KR20200005320A - 무정형의 다파글리플로진 l-프롤린을 포함하는 약학적 제제 및 이의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 메트포르민과 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 복합제를 제공한다. 본 발명은 다파글리플로진의 용출율 및 생체이용율이 우수하고 안정성이 높아 복약 편의성을 현저히 개선할 수 있다.
Description
본 발명은 메트포르민 및 다파글리플로진을 유효성분으로 포함하는 복합제에 대한 것이다. 보다 구체적으로는 본 발명은 메트포르민 및 다파글리플로진을 유효성분으로 포함하며 우수한 용출 패턴 및 생체이용율이 향상된 복합제에 대한 것이다.
전 세계적으로 당뇨병은 성인 사망의 중요한 원인의 하나가 되고 있고, 비만 인구의 증가에 따라 당뇨환자의 수도 급격하게 늘어나고 있으며, 이는 과도한 글루코스 생성 및 말초 인슐린 저항성으로 인한 과혈당증을 특징으로 한다.
혈장 글루코스는 통상적으로 신장 사구체에서 여과되고, 근위 세관에서 능동적으로 재흡수된다. SGLT-2는 이 부위에서 글루코스의 재흡수에 관여하는 주요 수송자로 판단된다.
따라서 당뇨병 환자에서 SGLT-2(Sodium-Glucose linked Transporter 2)의 선택적 억제는 유의한 위장 부작용 없이 소변 중의 글루코스 배출을 증대시켜 인슐린 민감성을 개선시키고 당뇨병 합병증의 발병을 지연시킴으로써 혈장 글루코스를 정상화시킬 수 있다. 이에, SGLT-2 억제제는 당뇨병, 당뇨병 관련 질환 및 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료제로 주목 받고 있다.
SGLT-2 억제제 중 하나인 다파글리플로진(Dapagliflozin, (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐]-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올)은 하기 화학식 1의 화합물로서, 미국특허 제6,515,117호에 개시되어 있다.
[화학식 1]
당뇨병은 만성질환으로서 그 병태가 복잡하기 때문에, 병의 증상이 다종의 합병증을 동반하면서 진행되는 경우가 많으며 질환의 특성상 장기간 약물의 복용이 요구된다. 따라서 개개의 환자의 그때의 병상에 가장 적합한 약제를 선택할 필요가 있으며, 개개의 약제를 단독으로 사용하는 경우 증상에 따라 충분한 효과가 얻어지지 않는 경우도 있고, 또한 투여량의 증대나 투여의 장기화에 따른 부작용의 발현 등 여러 가지 문제로 인해 임상 현장에서는 약물의 선택이 곤란한 경우가 많다.
따라서 당뇨병, 당뇨병 관련 질환 및 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료와 관련하여 한 가지 약물을 단독으로 투여하기 보다는 상이한 기전을 가진 2 이상의 약물을 병용 투여하는 방안이 제시되고 있다.
그러나, 2 이상의 약물을 혼합한 복합 제제를 제조할 시, 2 이상의 약물의 상호작용 등으로 인해 안정성에 문제가 생기거나 또는 각 성분이 단일 제제에서 나타내는 용출율보다 더 낮은 용출율을 나타내는 등 용출율이 저하되는 문제점이 발생할 수 있다.
본 발명은 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 코어; 및 무정형의 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 코팅층을 포함하는 복합제를 제공한다.
본 발명은 본 발명은 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 코어; 및 무정형의 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 코팅층을 포함하는 복합제를 제조하는 방법을 제공한다.
이하, 본 발명에 대하여 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명은
메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 코어; 및
무정형의 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 코팅층을 포함하는 복합제를 제공한다.
본 발명의 실시예들에 따르면, 상기 코팅층은
상기 코어 상에 형성된 제1 코팅층; 및
상기 제1 코팅층 상에 형성된 제2 코팅층을 포함하며,
상기 제2 코팅층은 무정형의 다파글리플로진 L-프롤린을 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 코어는 메트포르민 염산염을 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 복합제는 당뇨병, 당뇨병 관련 질환 또는 당뇨병 합병증의 예방 또는 치료용일 수 있다.
본 발명은
메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 코어; 및
무정형의 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 코팅층을 포함하는 복합제를 제공하는 방법을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 제조방법은,
메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 코어를 제조하는 단계; 및
상기 코어 상에 제1 코팅층을 형성하는 단계; 및
상기 제1 코팅층 상에 무정형의 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 제2 코팅층을 형성하는 단계를 포함하며,
상기 제2 코팅층은 다파글리플로진 L-프롤린의 공결정을 직쇄 또는 분지쇄의 C1 내지 C4 알코올 및 아세톤으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 용매에 용해시켜 제조된 코팅액을 사용하여 형성된 것일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 용매는 물을 더 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 제조방법은
메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 코어를 제조하는 단계; 및
상기 코어 상에 무정형의 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 코팅층을 형성하는 단계를 포함하며,
상기 코팅층은 다파글리플로진 L-프롤린의 공결정을 직쇄 또는 분지쇄의 C1 내지 C4 알코올 및 아세톤으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 용매에 용해시켜 제조된 코팅액을 사용하여 형성된 것일 수 있다.
본 발명은 메트포르민 및 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 복합제로, 서로 상이한 작용 기전을 가지는 두 성분이 하나의 단위 제형에 포함되어 있음에도 불구하고 다파글리플로진의 초기 용출이 현저히 우수하며, 생체이용율이 향상될 수 있다. 그 결과 다파글플로진과 메트포르민의 약효는 최대화하면서 부작용은 최소화할 수 있고 환자의 복약 편의성을 현저히 향상시킬 수 있다.
도 1은 실시예들의 정제와 비교예들의 정제의 제조 시 사용된 코팅액을 성상을 보여주는 도이다.
도 2는 실시예들의 정제의 제조 시 사용된 코팅액에 의해 형성된 코팅층에 대한 분말 XRD 패턴을 보여주는 도이다.
도 3은 비교예들의 정제의 제조 시 사용된 코팅액에 의해 형성된 코팅층에 대한 분말 XRD 패턴을 보여주는 도이다.
도 4는 실시예들 및 비교들의 정제에 포함된 다파글리플로진의 함량을 보여주는 도이다.
도 5는 실시예들 및 비교예들의 정제에서 다파글리플로진의 용출을 보여주는 도이다.
도 2는 실시예들의 정제의 제조 시 사용된 코팅액에 의해 형성된 코팅층에 대한 분말 XRD 패턴을 보여주는 도이다.
도 3은 비교예들의 정제의 제조 시 사용된 코팅액에 의해 형성된 코팅층에 대한 분말 XRD 패턴을 보여주는 도이다.
도 4는 실시예들 및 비교들의 정제에 포함된 다파글리플로진의 함량을 보여주는 도이다.
도 5는 실시예들 및 비교예들의 정제에서 다파글리플로진의 용출을 보여주는 도이다.
본 명세서에서 상기 제1, 제2 등의 용어는 다양한 층, 막, 단계 등을 서로 각각 구분하기 위해 사용되는 것일 뿐 순서를 나타낸다거나 중요도를 나타내고자 하는 것은 아니며, 상기 제1, 제2 등의 용어에 의해 층, 막, 단계 등의 특징이 한정되지 않는다. 따라서, 상기 제1, 제2 등의 용어는 발명의 상세한 설명, 실시예, 청구항 등에서 모두 동일하게 사용되지 않을 수 있으며, 제1, 제2 등의 용어에 의해 각각이 서로 구별될 수 있으면 충분하다.
본 명세서에서 ‘약제학적으로 허용 가능한’이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않고 이 분야의 통상의 지식을 가진 자가 의약 제제 제조 시 통상적으로 사용하는 것을 의미할 수 있다.
본 명세서에서 ‘복합체’는 다파글리플로진, 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 약리학적 활성을 나타내지 않은 다른 분자와 분자간 힘으로 결합되어 있는 것으로 약리활성을 나타내지 않는 다른 분자를 화학양론적 양으로 포함할 수 있으며, 구체적으로 공결정, 용매화물 또는 이들의 수화물 뿐만 아니라 복합체의 무정형을 포함할 수 있다. 예를 들면, 다파글리플로진의 복합체는 무정형 형태의 다파글리플로진 복합체, 다파글리플로진의 공결정, 다파글리플로진 용매화물, 다파글리플로진 수화물 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 구체적으로는 다파글리플로진 L-프롤린의 공결정 또는 무정형의 다파글리플로진 L-프롤린일 수 있다.
본 명세서에서 ‘공결정’은 다파글리플로진, 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 등이 상온에서 액체가 아닌 고체 상태의 공형성제와 분자간 힘으로 결합되어 있는 것으로 공형정제를 화학양론적 양으로 포함할 수 있다. 구체적으로 상기 공결정은 활성성분 1 몰을 기준으로 공형성제를 약 0.25몰 내지 약 10몰 비로 포함할 수 있으며, 보다 구체적으로는 약 0.5몰, 약 1몰, 약 1.5몰, 약 2몰, 약 2.5몰, 약 3몰, 약 5몰 등으로 포함할 수 있다.
본 명세서에서 ‘용매화물’은 다파글리플로진, 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 등이 물이 아닌 용매와 분자간 힘으로 결합되어 있는 것으로, 용매를 화학양론적 양으로 포함할 수 있다. 구체적으로는, 상기 용매화물은 활성성분 1몰을 기준으로 용매분자를 약 0.25몰 내지 약 10몰 비로 포함할 수 있으며, 보다 구체적으로는 약 0.5몰, 약 1몰, 약 1.5몰, 약 2몰, 약 2.5몰, 약 3몰, 약 5몰 등으로 포함할 수 있다.
본 명세서에서 ‘수화물’은 다파글리플로진, 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 등과 물이 비공유적 분자간 힘으로 결합되어 있는 것으로 화학양론적 양의 물을 포함하는 것일 수 있다. 구체적으로는, 상기 수화물은 활성성분 1 몰을 기준으로 물을 약 0.25몰 내지 약 10몰 비로 포함할 수 있으며, 보다 구체적으로는 약 0.5몰, 약 1몰, 약 1.5몰, 약 2몰, 약 2.5몰, 약 3몰, 약 5몰 등을 포함할 수 있다.
본 명세서에서, ‘다파글리플로진을 유효성분으로 포함하는’은 ‘다파글리플로진 그 자체(결정형 또는 무정형), 또는 다파글리플로진의 복합체(무정형, 공결정, 수화물 또는 용매화물, 또는 이의 혼합물)을 포함하는’을 의미할 수 있다. 예를 들면, ‘다파글리플로진을 유효성분으로 포함하는 층’은 다파글리플로진 그 자체, 또는 다파글리플로진의 복합체(무정형, 공결정, 수화물 또는 용매화물, 또는 이의 혼합물)을 포함하는 층을 지칭하는 것일 수 있다.
본 명세서에서, ‘메트포르민을 유효성분으로 포함하는’은 ‘메트포르민 유리염기 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는’을 의미할 수 있다. 예를 들면, ‘메트포르민을 유효성분으로 포함하는 층’은 메트포르민의 유리염기 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 층을 지칭하는 것일 수 있다.
본 발명은
메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 코어; 및
무정형의 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 코팅층을 포함하는 복합제에 관한 것이다.
본 발명의 복합제는 다파글리플로진이 우수한 용출율을 나타낸다. 특히 본 발명의 복합제는 다파글리플로진의 초기 용출이 현저히 우수하며, 생체이용율을 향상시킬 수 있다. 그 결과 다파글플로진과 메트포르민의 약효는 최대화하면서 부작용은 최소화할 수 있고 환자의 복약 편의성을 현저히 향상시킬 수 있다. 또한, 본 발명의 복합제는 우수한 안정성을 나타낼 수 있다.
또한 본 발명에 따른 제제는 제제화 시 충분한 함량을 나타내면 함량 균일성이 현저히 우수하다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 코팅층에 포함된 다파글리플로진 L-프롤린은 하기의 화학식 1로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 1]
상기 화학식 2에서 x는 1 또는 2이고, y는 0 내지 1이다. 구체적으로 상기 화학식 2에서 x는 2이며, y는 0일 수 있다.
메트포르민은 인슐린 비의존성 진성당뇨병(type II, non-insulin dependent diabetes mellitus, NIDDM)을 치료하는데 사용되는 비구아나이드계 항고혈당제이다. 메트포르민은 말초조직에서 인슐린에 대한 감도를 증가하고 위장관에서 당분의 흡수를 억제하며 간장에서 혈당의 생성을 감소시킨다. 메트포르민은 인슐린의 분비를 촉진하지 않으며 혈액 중의 인슐린 양을 감소시키는 작용이 있고 혈관을 보호하는 작용도 있다. 또한 체내 지방을 감소하고 저혈당 등을 초래하지 않으므로 비만증, 고지질증 또는 음식 조절로서 이상적인 혈당조절을 못하는 환자에게 사용하기 적당한 약물이다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 메트포르민의 약제학적으로 허용 가능한 염은 메트프로민의 산 부가염일 수 있다. 구체적으로 상기 메트포르민의 약제학적으로 허용 가능한 염은 염산염, 숙신산염, 푸마르산염, 메탄설폰산염, 벤젠설폰산염 또는 톨루엔설폰산염일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니며, 보다 구체적으로는 메트포르민 염산염일 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 복합제는 단위 제제가 무정형의 다파글리플로진 L-프롤린과 메트포르민 염산염을 포함할 수 있다. 구체적으로 본 발명의 복합제는 코어에 메트포르민 염산염을 포함하고 코팅층은 무정형의 다파글리플로진 L-프롤린을 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 메트포르민을 유효성분으로 포함하는 코어 상에 바로 무정형의 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 코팅층이 바로 형성될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 코어는 메트포르민을 유효성분으로 포함하는 과립을 포함할 수 있으며, 상기 과립은 습식과립화에 의해 형성될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 코어에 포함된 과립은 고분자 중합체를 더 포함할 수 있다. 상기 고분자 중합체는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC-L), 정제 쉘락, 메타아크릴레이트중합체, 아크릴레이트공중합체, 천연검, 구아검, 트라가칸타, 아카시아검, 로커스트빈검, 잔탄검 또는 이들의 혼합물일 수 있으며 이에 한정되지 않는다. 구체적으로는 상기 고분자 중합체는 HPMC 2208, HPMC 2910, HPC-L, 로커스트빈검 또는 이들은 혼합물일 수 있으며, 보다 구체적으로는 HPMC 2208, HPMC 2910, 로커스트빈검 또는 이들은 혼합물일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 코팅층은
상기 코어 상에 형성되는 제1 코팅층; 및
상기 제1 코팅층 상에 형성되는 제2 코팅층을 포함하며,
상기 제2 코팅층은 무정형의 다파글리플로진 L-프롤린을 포함할 수 있으며, 제1 코팅층은 약리학적으로 활성을 나타내는 성분을 포함하지 않을 수 있다.
이와 같은 경우, 본 발명의 복합제는 하기의 구성을 포함할 수 있다.
메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 코어;
상기 코어 상에 형성되는 제1 코팅층; 및
상기 제1 코팅층 상에 형성되며 무정형의 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 제2 코팅층.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 제1 코팅층은 약리학적 활성을 나타내는 성분을 포함하지 않을 수 있다. 구체적으로 상기 제1 코팅층은 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈-폴리에틸렌글리콜 그라프트 중합체 또는 이의 혼합물의 코팅기제를 포함할 수 있으며, 보다 구체적으로는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜 또는 이들의 혼합물의 코팅기제를 포함할 수 있다.
상기 제1 코팅층은 약리학적 활성성분을 포함하지 않으며, 코어에 유효성분으로 포함된 메트포르민과 제2 코팅층에 포함된 다파글리플로진 L-프롤린을 분리시키는 기능을 할 수 있으며, 복합제의 안정성을 보다 더 향상시킬 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 제2 코팅층은 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈-폴리에틸렌글리콜 그라프트 중합체 또는 이의 혼합물의 코팅기제를 더 포함할 수 있으며, 구체적으로는 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈-폴리에틸렌글리콜 그라프트 중합체 또는 이의 혼합물의 코팅기제를 더 포함할 수 있다.
본 발명은 무정형의 다파글리플로진 L-프롤린을 제공한다.
본 발명은 무정형의 다파글리플로진 L-프롤린 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 고체 분산체를 제공한다. 상기 약학적으로 허용 가능한 담체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈-폴리에틸렌글리콜 그라프트 중합체 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 구체적으로는 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈-폴리에틸렌글리콜 그라프트 중합체 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 상기 무정형의 다파글리플로진 L-프롤린 또는 다파글리플로진 L-프롤린를 포함하는 고체 분산체는 제제에 포함될 시 다파글리플로진이 우수한 초기 용출을 나타낼 수 있으며, 우수한 생체이용율을 나타낼 수 있다. 따라서 본 발명의 다파글리플로진 L-프롤린 또는 다파글리플로진 L-프롤린를 포함하는 고체 분산체는 다파글플로진의 약효는 최대화하면서 부작용은 최소화할 수 있고 환자의 복약 편의성을 현저히 향상시킬 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 복합제는 당뇨병, 당뇨병 관련 질환 또는 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 복합제는 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 메트포르민으로서 약 100 mg 내지 3000mg으로 포함될 수 있으며, 다파글리플로진 L-프롤린이 다파글리플로진으로서 약 2 mg 내지 30mg으로 포함될 있있다. 구체적으로는 상기 복합제는 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 메트포르민으로서 약 500 mg 내지 2000mg으로 포함될 수 있으며, 다파글리플로진 L-프롤린이 다파글리플로진으로서 약 5 mg 내지 20mg으로 포함될 수 있다. 예를 들면, 상기 복합제는 단위제형당 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 메트포르민으로서 약 500 mg 내지 2000mg으로 포함될 수 있으며, 다파글리플로진은 약 5 mg 내지 20mg으로 포함될 있다.
본 발명의 실시예들에 따르면, 발명의 약제학적 복합제는 통상의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 결합제, 붕해제 등을 첨가하여, 약제학적 분야에서 통상적인 제제, 예를 들면 정제, 캅셀제, 비드, 산제, 비들렛, 과립, 환제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구용 제제 또는 비경구용 제제로 제형화될 수 있으며, 구체적으로는 경구용 제제로 제형화될 수 있고, 보다 구체적으로는 정제, 캡슐, 산제 등으로 제형화될 수 있고 보다 더 구체적으로는 정제로 제형화될 수 있다.
본 발명에 첨가될 수 있는 부형제는 락토오스, 전분, 셀락토오스, 덱스트린, 미결정셀룰로오스, 인산일수소칼륨, 탄산칼슘, 당류 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
결합제로는 포비돈, 코포비돈과 같은 폴리비닐피롤리돈 유도체, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메칠셀룰로오스, 에칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스 나트륨과 같은 셀룰오로스 유도체, 전분, 젤라틴 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
붕해제로는 크로스포비돈, 전호화전분, 옥수수전분, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 전분 글리콘산 나트륨, 크로스카르멜로즈 나트륨, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분, 전호화전분, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
이 밖에도, 본 발명의 약제학적 제제는 필요에 따라 pH 조절제, 현탁화제, 보존제, 착향제, 착색제, 감미제, 흡착제 등을 더 포함할 수 있다. 이러한 첨가제의 함량은 본 발명에서 특별히 제한되지 않고 필요에 따라 적절히 조절될 수 있다.
본 발명에 실시예들에 따르면, 코팅층은 안정화제를 더 포함할 수 있으며, 구체적으로는 상기 무정형의 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 제2 코팅층은 안정화제를 더 포함할 수 있다.
상기 안정화제는 부틸 히드록시톨루엔, 갈르산프로필, 탄산수소나트륨, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 메글루민, 시트르산나트륨 또는 이의 혼합물일 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 복합제는 단위 제형이 1일 1회 내지 수회 투여될 수 있으며, 구체적으로는 1일 1회 내지 1일 3회, 보다 구체적으로는 1일 1회 또는 1일 2회, 보다 더 구체적으로는 1일 1회 투여될 수 있으나, 이에 한정되지 않으며 환자의 상태에 따라 적절하게 조절될 수 있다.
본 발명은 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 코어; 상기 코어 상에 형성되는 제1 코팅층; 및 상기 제1 코팅층 상에 형성되며 무정형의 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 제2 코팅층을 포함하는 복합제의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 제조방법은,
메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 코어를 제조하는 단계; 및
상기 코어 상에 제1 코팅층을 형성하는 단계; 및
상기 제1 코팅층 상에 무정형의 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 제2 코팅층을 형성하는 단계를 포함한다.
본 발명에 있어서, 상기 제2 코팅층은 다파글리플로진 L-프롤린을 직쇄 또는 분지쇄의 C1 내지 C4 알코올 및 아세톤으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 용매에 용해시켜 제조된 코팅액을 사용하여 형성된 것이다.
본 발명의 방법에 따르면, 우수한 용출특성, 생체이용율 및 안정성을 나타내는 복합제를 단순한 공정으로 용이하게 제조할 있다. 또한 상기 방법은 우수한 수율을 나타내며, 대량 생산에 적합하다.
본 발명의 실시예들에 있으며, 상기 직쇄 또는 분지쇄의 C1 내지 C4 알코올은 메탄올, 에탄올 또는 직쇄 또는 분지쇄의 프로판올 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 구체적으로는 에탄올, 이소프로판올 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 제2 코팅층을 위한 상기 코팅액은 물을 포함하지 않을 수 있다.
본 발명의 다른 실시예들에 따르면, 상기 제2 코팅층을 위한 상기 코팅액은 물을 더 포함할 수 있다. 구체적으로 상기 코팅액은 직쇄 또는 분지쇄의 C1 내지 C4 알코올 및 아세톤으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 유기용매 및 물을 포함하는 혼합용매에 다파글리플로진 L-프롤린을 첨가하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 상기 혼합용매는 에탄올, 이소프로판올 및 아세톤으로부터 선택된 적어도 하나의 유기 용매와 물을 포함하는 혼합용매일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 제2 코팅층을 위한 상기 코팅액의 제조 시 사용되는 용매가 유기용매과 물을 포함하는 혼합 용매인 경우, 상기 혼합 용매는 물과 유기 용매를 1~6: 1~10의 부피비로 포함할 수 있으며, 보다 구체적으로는 2~5: 1~8의 부피비로 포함할 수 있으며, 보다 더 구체적으로는 4: 1~6의 부피비로 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 제2 코팅층을 위한 상기 코팅액은 상기 용매에 하기 화학식 2로 표시되는 다파글리플로진 L-프롤린의 결정질 복합체(다파글리플로진의 L-프롤린 공결정)가 첨가되어 형성될 수 있다.
[화학식 2]
상기 화학식 2에서 x는 1 또는 2이고, y는 0 내지 1이다. 구체적으로 상기 화학식 2에서 x는 2이며, y는 0일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 제2 코팅층을 위한 코팅액은 첨가된 물질들이 모두 용해된 용액 상태일 수 있다. 따라서 첨가된 다파글리플로진 L-프롤린의 형태, 결정형인지 여부와 무관하게 상기 코팅액을 사용하여 형성된 코팅층은 다파글리플로진 L-프롤린의 무정형을 포함한다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 제2 코팅층을 위한 코팅액은 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈-폴리에틸렌글리콜 그라프트 중합체 또는 이의 혼합물을 더 포함할 수 있으며, 보다 구체적으로는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜 또는 이들의 혼합물을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 제1 코팅층은 약리학적으로 활성을 나타내는 물질을 포함하지 않을 수 있다.
상기 제1 코팅층은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올 등의 직쇄 또는 분지쇄의 C1 내지 C4 알코올, 아세톤 또는 이들의 혼합물 등의 유기 용매와 물의 혼합용매에 코팅기제를 첨가하여 제조된 코팅액을 사용하여 형성될 수 있다. 상기 코팅기제는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈-폴리에틸렌글리콜 그라프트 중합체 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있으며, 구체적으로는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 코어를 제조하는 단계는,
메트프로민 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 과립을 제조하는 단계;
상기 과립에 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 첨가하여 타정용 혼합물을 제조하는 단계; 및
상기 혼합물을 타정하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 코어를 제조하는 단계에 있어서, 상기 과립은 습식과립화 방법에 의해 제조된 것일 수 있다.
본 발명은 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 코어; 및 무정형의 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 코팅층을 포함하는 복합제를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 복합제의 제조방법은,
메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 코어를 제조하는 단계; 및
상기 코어 상에 무정형의 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 코팅층을 형성하는 단계를 포함하며,
상기 코팅층은 다파글리플로진 L-프롤린을 직쇄 또는 분지쇄의 C1 내지 C4 알코올 및 아세톤으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 용매에 용해시켜 제조된 코팅액을 사용하여 형성된다.
본 발명의 방법에 따르면, 우수한 용출특성, 생체이용율 및 안정성을 나타내는 복합제를 단순한 공정으로 용이하게 제조할 있다. 또한 상기 방법은 우수한 수율을 나타내며, 대량 생산에 적합하다.
본 발명의 상기 코팅층에 포함되는 성분, 상기 코팅층에 제조에 사용되는 코팅액, 상기 코팅액에 포함되는 성분 등은 앞서 기재된 제2 코팅층의 경우와 동일할 수 있다.
본 발명의 복합제에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 상기 제조방법들에서도 동일하게 적용될 수 있다.
본 발명은 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 코어; 상기 코어 상에 형성되는 제1 코팅층; 및 상기 제1 코팅층 상에 형성되며 무정형의 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 제2 코팅층을 포함하는 당뇨병, 당뇨병 관련 질환 또는 당뇨병성 합병증을 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 코어; 상기 코어 상에 형성되는 제1 코팅층; 및 상기 제1 코팅층 상에 형성되며 무정형의 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 제2 코팅층을 포함하는 약학적 조성물을 치료학적으로 유효한 양으로 투여하여 당뇨병, 당뇨병 관련 질환 또는 당뇨병성 합병증을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 코어; 상기 코어 상에 형성되는 제1 코팅층; 및 상기 제1 코팅층 상에 형성되며 무정형의 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 제2 코팅층을 포함하는 약학적 조성물의 당뇨병, 당뇨병 관련 질환 또는 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료 용도를 제공한다.
본 발명의 복합제에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 약학적 조성물, 치료 방법 및 치료 용도에 동일하게 적용될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
제조예 1.
메트포르민 염산염 포함 정제 제조
메트포르민 염산염(Metformin *?*Hydrochloride)을 히프로멜로오스 2208(HPMC2208), 히프로멜로오스 2910(HPMC2910) 및 로커스트빈검과 혼합한 후, 정제수를 넣어 고전단 연합기를 이용하여 연합한 뒤, 20 메쉬 체로 정립하여 1차 과립을 제조하였다.
상기 1차 과립에 이산화규소, 스테아르산 마그네슘을 가하고 혼합하여 최종과립을 제조하였다.
상기 최종 과립을 로타리 타정기(GRC-18, 세종기계, 한국)를 이용하여 메트포르민 염산염을 포함하는 코어 정제를 제조하였다.
상기 코어 정제에 히프로멜로오스 2910(HPMC 2910), 폴리에틸렌글리콜(PEG 6000)을 에탄올과 물의 혼합 용매에 용해시켜 제조된 코팅액을 코팅기(SFC-30F, 세종파마텍, 한국)로 코팅층을 제조하였다.
상기 코팅층이 형성된 정제의 제조에 사용된 각 성분 및 함량은 하기 표 1과 같다.
[표 1]
실시예 1 내지 7
상기 제조예 1에서 제조된 정제에 하기 표 2의 조성으로 혼합된 코팅액을 코팅기(SFC-30F, 세종파마텍, 한국)를 이용하여 코팅하여, 다파글리플로진 L-프롤린이 15.6mg(다파글리플로진으로서 10mg)이 함유된 실시예 1 내지 7의 복합정제를 제조하였다.
즉, 다파글리플로진 L-프롤린 공결정(다파글리플로진: L-프롤린의 몰비= 1:2), 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체(Kollicoat IR, BASF), 폴리비닐피롤리돈(K-30)을 유기용매(에탄올, 아세톤, 이소프로필알코 중 선택된 하나)와 물의 혼합용매에 용해시켜 코팅액을 제조하고 코팅기를 사용하여 코팅하여 복합제를 제조하였다.
실시예 1 내지 7의 복합 정제의 제조에 사용된 코팅액의 성분 및 각 성분의 함량은 하기 표 2와 같다.
[표 2]
비교예 1 내지 4
표 3의 조성 및 함량으로 코팅액을 제조한 점을 제외하고 상기 실시예과 동일한 방법으로 코팅층을 형성하여 비교예 1 내지 4의 복합 정제를 제조하였다.
비교예 1 내지 4의 복합제 제조에 사용된 코팅액의 성분 및 함량을 하기 표 3과 같다.
[표 3]
실험예 1: 코팅액의 성상 확인
상기 표 2의 실시예 정제 제조시 사용된 코팅액 및 표 3의 비교예 정제 제조시 사용된 코팅액을 제조하고 그 성상을 확인하였으며, 그 결과는 도 1에 도시하였다.
상기 도 1에서 확인되는 바와 같이, 표 2의 조성을 가지는 코팅액은 첨가된 물질이 모두 용매에 용해되어 투명한 용액이 형성된 것을 알 수 있었다.
반면 표 3의 조성을 가지는 코팅액은 첨가된 물질이 용해되지 않아 불투명한 상태였으며, 첨가된 다파글리플로진 L-프롤린이 녹지 않고 겔을 형성한 것을 알 수 있었다.
실험예 2: 결정형 확인
상기 실시예 1 내지 7의 표 2 및 비교예 1 내지 4의 표 3의 조성을 가지는 코팅액을 페트리 접시(petri dish) 표면에 분무하여 건조하여 페트리 접시 상에 코팅막을 형성하였다. 상기 막을 페트리 접시로부터 분리한 후 상기 분리된 코팅막에 대하여 X-ray Powder Diffractometer (Bruker, D8 Advance)를 이용하여 하기 조건에 따라 결정형을 확인하였다. 또한 코팅액 제조 시 사용한 다파글리플로진 L-프롤린에 대해서도 X-ray Powder Diffractometer를 이용하여 결정형을 확인하였다.
상기 결과는 도 2 및 도 3에 도시하였다.
(Anode : Cu, Generator : 40kV, 40mA, 2theta range : 2° ~ 35°, Scan speed: 분당 3°)
상기 도 2에서 확인되는 바와 같이, 실시예 1 내지 7의 표 2에 따른 코팅액으로부터 형성된 코팅층에 대해 결정형을 확인한 결과, 분말 XRD 패턴이 할로 패턴을 나타내었다. 이로부터 실시예 1 내지 7의 표 2에 따른 코팅액으로부터 형성된 코팅층은 결정형을 포함하지 않으며, 따라서 표 2에 따른 코팅액으로부터 형성된 코팅층은 다파글리플로진 L-프롤린의 무정형이 포함되어 있음을 알 수 있었다.
반면 상기 도 3에서 확인되는 바와 같이 비교예 1 내지 4의 표 3에 따른 코팅액으로부터 형성된 코팅층에 대해 결정형을 확인한 결과, 상기 코팅층은 코팅액에 제조를 위해 첨가된 다파글리플로진 L-프롤린 공결정과 동일한 분말 XRD 패턴을 나타내었다. 이로부터 비교예 1 내지 4의 표 3에 따른 코팅액으로부터 형성된 코팅층은 다파글리플로진 L-프롤린 공결정을 포함하고 있음을 알 수 있었다.
실험예 3: 함량 평가
실시예 1 내지 7 및 비교예 1 내지 4의 정제를 각각 20정씩 취하여 이동상 A: 이동상 B = 6:4(v:v)인 용매 1000m에 용해시켜 용액을 제조한 후, 상기 용액 25mL를 취하여 100mL 플라스크에 넣은 후 하기 액체 크로파토그래피 법으로 다파글리플로진의 함량을 분석하였으며, 그 결과는 하기 표 4 및 도 4에 나타내었다.
<액체 크로마토그래피 조건>
- 컬럼: 안지름 4.6 mm, 길이 150 mm의 스테인레스관에 2.7 μm의 액체크로마토그래프용 Amide phases를 충진한 칼럼 또는 이와 동등한 칼럼 (Ascentis Express RP-Amide (SUPELCO)
- 컬럼 온도: 30℃
- 시료 주입량: 20 μL
- 이동상: 이동상 A : 이동상 B = 60 : 40 (v/v)
* 이동상 A :
인산이수소칼륨 2.72 g을 1000 mL 용량플라스크에 넣고 정제수를 넣어 1000.0 mL로 한 후 인산을 넣어 pH 2.5로 조정한다.
* 이동상 B : 아세토니트릴
- 유속: 1.0 mL/분
- 검출기: 자외부 흡광 광도계 (측정파장 220 nm)
[표 4]
표 4 및 도 4에서 확인되는 바와 같이, 실시예 1 내지 7에 따른 복합제는 다파글리플로진의 함량이 95% 내지 105% 이내에 도달하였으며, 제제간 함량 편차가 거의 없었다. 그러나 비교예 1 내지 4의 복합제는 다파글리플로진의 함량이 85% 이하인 것으로 확인되었으며, 제제간 함량 편차가 실시예의 정제들과 비교하여 현저히 높았다.
이로부터 본 발명에 따른 복합제는 제제로 개발하기에 적합한 함량 결과를 나타내었지만 비교예에 따른 정제는 제제로 개발하기에 부적합한 것을 알 수 있었다.
실험예 4: 용출율 평가
미국약전(USP) 용출시험(Dissolution test) 항목의 제1법(Basket)에 따라 pH 6.8 인산염 용액 1000 mL을 이용하여 용출 온도 37℃, 회전수 100 rpm 으로 실시예 1 내지 7, 비교예 1내지 4의 복합제들에 대한 용출시험을 실시하였다.
시험 시작 후 5, 10 및 15 분에 용출시험액 샘플을 채취하여 아래와 같은 조건으로 액체 크로마토그래피법으로 분석하였으며, 그 결과는 표 5, 표 6 및 도 5에 나타내었다.
<액체 크로마토그래피 조건>
- 컬럼: 안지름 4.6 mm, 길이 150 mm의 스테인레스관에 2.7 μm의 액체크로마토그래프용 Amide phases를 충진한 칼럼 또는 이와 동등한 칼럼 (Ascentis Express RP-Amide (SUPELCO)
- 컬럼 온도: 30℃
- 시료 주입량: 20 μL
- 이동상: 이동상 A : 이동상 B = 60 : 40 (v/v)
* 이동상 A : 인산이수소칼륨 2.72 g을 1000 mL 용량플라스크에 넣고 정제수를 넣어 1000.0 mL로 한 후 인산을 넣어 pH 2.5로 조정한다.
* 이동상 B : 아세토니트릴
- 유속: 1.0 mL/분
- 검출기: 자외부 흡광 광도계 (측정파장 220 nm)
[표 5]
[표 6]
위 표에서 확인되는 바와 같이, 실시예 1 내지 7의 복합제는 5분까지 용출율이 60% 이상으로 매우 빠른 용출 양상을 보였다. 또한, 15분까지의 용출도 모두 90%를 초과하였다.
반면에 비교예 1 내지 4의 복합제는 5분까지의 용출율이 45% 이하로 실시예 1 내지 7의 복합제에 비해 낮은 용출양상을 보였다.
이로부터 무정형의 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 정제가 결정형의 다파글리플로진 L-프롤린과 비교하여 우수한 용출을 나타냄을 알 수 있었다.
Tmax가 2 시간 이내이고 생체이용율이 78%인 다파글리플로진의 약물동태학적 특성을 고려할 때 초기의 빠른 용출이 높은 흡수율을 보장할 수 있다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 발명을 한정하는 것이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (8)
- 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 코어; 및
무정형의 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 코팅층을 포함하는 복합제. - 제1항에 있어서, 상기 코팅층은
상기 코어 상에 형성되는 제1 코팅층; 및
상기 제1 코팅층 상에 형성되는 제2 코팅층을 포함하며,
상기 제2 코팅층은 무정형의 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 것인, 복합제. - 제1항에 있어서, 상기 코어는 메트포르민 염산염을 포함하는 것인 복합제.
- 제1항에 있어서, 당뇨병, 당뇨병 관련 질환 또는 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료를 위한 복합제.
- 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 코어를 제조하는 단계; 및
상기 코어 상에 제1 코팅층을 형성하는 단계; 및
상기 제1 코팅층 상에 무정형의 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 제2 코팅층을 형성하는 단계를 포함하며,
상기 제2 코팅층은 다파글리플로진 L-프롤린의 공결정을, 직쇄 또는 분지쇄의 C1 내지 C4 알코올 및 아세톤으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 용매에 용해시켜 제조된 코팅액을 사용하여 형성된 것인,
복합제의 제조방법. - 제5항에 있어서, 상기 용매는 물을 더 포함하는 것인 제조방법.
- 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 코어를 제조하는 단계; 및
상기 코어 상에 무정형의 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 코팅층을 형성하는 단계를 포함하며,
상기 코팅층은 다파글리플로진 L-프롤린 공결정을, 직쇄 또는 분지쇄의 C1 내지 C4 알코올 및 아세톤으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 용매에 용해시켜 제조된 코팅액을 사용하여 형성된 것인,
복합제의 제조방법. - 제7항에 있어서, 상기 용매는 물을 더 포함하는 것인 제조방법.
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