RU2739024C2 - С-гликозидные производные, содержащие конденсированное фенильное кольцо, или их фармацевтически приемлемые соли, способ получения таковых и фармацевтическая композиция, содержащая таковые - Google Patents

С-гликозидные производные, содержащие конденсированное фенильное кольцо, или их фармацевтически приемлемые соли, способ получения таковых и фармацевтическая композиция, содержащая таковые Download PDF

Info

Publication number
RU2739024C2
RU2739024C2 RU2018127488A RU2018127488A RU2739024C2 RU 2739024 C2 RU2739024 C2 RU 2739024C2 RU 2018127488 A RU2018127488 A RU 2018127488A RU 2018127488 A RU2018127488 A RU 2018127488A RU 2739024 C2 RU2739024 C2 RU 2739024C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
pyran
tetrahydro
triol
hydroxymethyl
Prior art date
Application number
RU2018127488A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2018127488A (ru
RU2018127488A3 (ru
Inventor
Чоон Воо НАМ
Чон Юп КИМ
Кхюн Хоон КИМ
Чун Ми ЛИ
Чи Ёон КИМ
Чи Сон ПАК
Джозеф КИМ
Ёон Сун ПАК
Чон Мин КИМ
Original Assignee
Че Иль Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Че Иль Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Че Иль Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of RU2018127488A publication Critical patent/RU2018127488A/ru
Publication of RU2018127488A3 publication Critical patent/RU2018127488A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2739024C2 publication Critical patent/RU2739024C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A41—WEARING APPAREL
    • A41D—OUTERWEAR; PROTECTIVE GARMENTS; ACCESSORIES
    • A41D13/00—Professional, industrial or sporting protective garments, e.g. surgeons' gowns or garments protecting against blows or punches
    • A41D13/05—Professional, industrial or sporting protective garments, e.g. surgeons' gowns or garments protecting against blows or punches protecting only a particular body part
    • A41D13/11—Protective face masks, e.g. for surgical use, or for use in foul atmospheres
    • A41D13/1107—Protective face masks, e.g. for surgical use, or for use in foul atmospheres characterised by their shape
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A62—LIFE-SAVING; FIRE-FIGHTING
    • A62B—DEVICES, APPARATUS OR METHODS FOR LIFE-SAVING
    • A62B23/00—Filters for breathing-protection purposes
    • A62B23/02—Filters for breathing-protection purposes for respirators
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D46/00—Filters or filtering processes specially modified for separating dispersed particles from gases or vapours
    • B01D46/0002—Casings; Housings; Frame constructions
    • B01D46/0005—Mounting of filtering elements within casings, housings or frames
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D46/00—Filters or filtering processes specially modified for separating dispersed particles from gases or vapours
    • B01D46/42—Auxiliary equipment or operation thereof
    • B01D46/4227—Manipulating filters or filter elements, e.g. handles or extracting tools
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
    • C07H7/04—Carbocyclic radicals
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

Изобретение относится к применимым в медицине соединениям, соответствующим общей формуле I, или их фармацевтически приемлемым солям:
Figure 00000152
[Формула I],
где X представляет собой -CH2; Y представляет собой -CH2 или -O-; m равняется 1; R1 представляет собой C1-C4алкил; R2 представляет собой галоген, C1-C3алкил, C2-C3алкенил, C1-C3алкокси, -OCF3 или -SR5, где каждый из по меньшей мере одного атома водорода в указанном C1-C3алкиле может быть независимо не замещен или замещен галогеном, и водород указанного С2-С3алкенила не замещен; R3 представляет собой водород; и R5 представляет собой C1алкил. Предложены новые соединения, эффективный способ их получения, фармацевтические композиции на их основе, эффективные для лечения или предупреждения диабета. 5 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл., 70 пр.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к C-гликозидным производным, содержащим конденсированное фенильное кольцо, или их фармацевтически приемлемым солям, способу получения таковых, фармацевтической композиции, содержащей таковые, их применению, а также способу двойного ингибирования натрий-глюкозного котранспортера 1-го типа (SGLT1) и натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2) с применением таковых.
Предпосылки создания изобретения
Диабет представляет собой заболевание, при котором развиваются осложнения, такие как аномалии периферических нервов и вегетативных нервов, симптомы заболевания глаз, стоп и почек, сосудистые заболевания или тому подобное, вследствие повышения уровня сахара в крови, обусловленного снижением секреции и функций инсулина.
Известно, что диабет обычно делят на два типа: I-го типа и II-го типа. I-й тип зачастую возникает у детей, главным образом вследствие врожденных факторов, и таким пациентам необходимо обеспечивать инъекции инсулина на протяжении всей жизни из-за недостаточности секреции инсулина поджелудочной железой, а также поддерживать уровень сахара в крови на соответствующем уровне посредством диетотерапии и периодических проверок. II-й тип главным образом возникает у взрослых в состоянии, когда секреция инсулина снижается или резистентность к инсулину повышается до уровня, достаточного для ограничения восприимчивости клеток к инсулину, вследствие образа жизни, предусматривающего, например, особенности питания, отсутствие физических упражнений, ожирение и т. д., а также факторов окружающей среды, при этом данный тип заболевания составляет от 90 до 95% случаев из 285 миллионов пациентов с диабетом по всему миру. Пациенты с диабетом II-го типа могут контролировать уровень сахара в крови посредством снижения веса, здорового питания и физических упражнений, но их симптомы ухудшаются вследствие особенностей данного прогрессирующего заболевания. Таким образом, у пациентов нет выбора, кроме как выполнять инъекцию инсулина, а основными симптомами являются полиурия, жажда, заторможенность, булимия, потеря веса и т. д., обусловленные высоким уровнем сахара в крови.
В качестве лекарственного средства, предназначенного для лечения диабета, обычно применяют инсулин и пероральное гипогликемическое средство. При диабете I-го типа применяют инъекцию инсулина, при этом при диабете II-го типа применяют пероральное гипогликемическое средство отдельно или в комбинации с инсулином. В качестве перорального гипогликемического средства в настоящее время применяют лекарственные средства на основе сульфонилмочевины и меглитинида для стимуляции секреции инсулина, лекарственные средства на основе бигуанида (метформина) и тиазолидиндиона (PPAR-γ) для улучшения восприимчивости к инсулину, лекарственное средство на основе ингибитора α-глюкозидазы для ингибирования усвоения углеводов, ингибитор DPP-4, который представляет собой препарат на основе инкретина, ингибитор SGLT2 для предотвращения реабсорбции глюкозы и т. д. Несмотря на назначение такого перорального гипогликемического средства, для многих пациентов снижение уровня гликозилированного гемоглобина до целевого уровня или меньше является затруднительным. В то же время в исследовании пациентов с диабетом в отношении регулирования факторов сосудистого риска только 37% данных участников были способны достичь уровня менее 7,0% гликозилированного гемоглобина (Saydah, S.H. et. al., J. Am. Med. Assoc. 2004, 291, 335-342). Кроме того, существующие пероральные гипогликемические средства проявляют побочные эффекты, такие как желудочно-кишечные проблемы, гипогликемия, увеличение веса, молочнокислый ацидоз, отек, кардиотоксичность и гепатотоксичность, наряду с ограниченной продолжительностью лечебных эффектов. Таким образом, по-прежнему остается медицинская потребность в области пероральных гипогликемических средств, где крайне необходимо разработать быстродействующее терапевтическое средство с новым механизмом действия, которое характеризуется превосходной эффективностью и продолжительностью лечебных эффектов, безопасностью и хорошей переносимостью лекарственного средства, которое, в частности, не вызывает гипогликемию. Следовательно, большое внимание было уделено разработке ингибиторов SGLT2 в виде перорального препарата с новым механизмом действия, который не относится к инсулину, но обладает соответствующей эффективностью и в то же время является способным к снижению веса.
Натрий-глюкозный котранспортер (SGLT), который представляет собой транспортер, выполняющий функцию всасывания глюкозы в нашем теле, делится на 6 подтипов и экспрессируется в нескольких частях нашего тела, при этом SGLT1 преимущественно экспрессируется в кишечнике и почках, тогда как SGLT2 преимущественно экспрессируется в почках. Кроме того, SGLT1 характеризуется высоким сродством к глюкозе, но характеризуется низкой транспортной способностью, тогда как SGLT2 характеризуется низким сродством к глюкозе, но при этом характеризуется высокой транспортной способностью. У здоровых людей реабсорбции подвергается 99% глюкозы, отфильтрованной клубочками почек, тогда как с мочой выводится лишь ее 1% или менее, при этом такая глюкоза реабсорбируется в соотношении 90% и 10% с помощью соответственно SGLT2 и SGLT1. Тем не менее, пациенты с диабетом II-го типа характеризуются высокой степенью экспрессии SGLT1 и SGLT2, таким образом, характеризуются повышением абсорбции глюкозы с помощью SGLT1 в кишечнике и реабсорбции глюкозы с помощью SGLT1/2 в почках, что обуславливает предпосылки повышения уровня сахара в крови. Таким образом, выполнили разработку гипогликемических средств с новым механизмом действия, при этом уровень сахара в крови нормализуется за счет ингибирования SGLT1/2 таким образом, чтобы восстановить секрецию инсулина поджелудочной железы и улучшить резистентность к инсулину в мышцах и печени.
Флоридзин экстрагируют из коры яблони, и он представляет собой вещество, прежде всего оцениваемое в качестве ингибитора SGLT, причем оно характеризуется противодиабетической эффективностью, но обладает низкой пероральной абсорбционной способностью и метаболизируется в кишечнике с обуславливанием желудочно-кишечных проблем или диареи, таким образом, он еще не был разработан в качестве лекарственного средства. Кроме того, в Tanabe Seiyaku разрабатывали препарат T-1095 в 1990-х годах в качестве перорально абсорбируемого лекарственного средства, действующего на SGLT2, но его разработку остановили в фазе II клинических испытаний, и разработку серглифлозина или ремоглифлозина, которые представляли собой O-глюкозид с аналогичной с ним структурой, остановили в фазе II клинических испытаний. Начали разработку C-глюкозидного лекарственного средства во избежание метаболизма посредством β-глюкозидазы, которая была слабым местом O-глюкозидного лекарственного средства. Поскольку компания Bristol-Myers Squibb начала клинический тест дапаглифлозина в 2004 году, многие фармацевтические компании начали разрабатывать лекарственное средство из этой серии. Затем было получено первое разрешение на продажу такого дапаглифлозина в Европе в 2012 году, после чего было получено первое разрешение на продажу канаглифлозина (Johnson & Johnson, Mitsubishi Tanabe) в Соединенных Штатах в 2013 году, а затем это было сделано для дапаглифлозина и эмпаглифлозина (Boehringer-Ingelheim) в США, при этом для ипраглифлозина (Astellas), лузеоглифлозина (Taisho) и тофоглифлозина (Chugai) это было сделано соответственно в Японии. В то же время известно, что SGLT1 играет важную роль в абсорбции глюкозы и галактозы в тонком кишечнике, а также в реабсорбции глюкозы в почках (Levin, R. J., Am. J. Clin. Nutr. 1994, 59(3), 690S-698S). Соответственно, считается, что абсорбцию глюкозы можно ингибировать в тонком кишечнике, а реабсорбцию глюкозы можно ингибировать в почках посредством ингибирования SGLT1 с проявлением, таким образом, эффективности в отношении контроля сахара в крови. Таким образом, двойной ингибитор SGLT1/2 может стать новым механизмом лечения диабета, причем сотаглифлозин, двойной ингибитор SGLT1/2, в настоящее время находится в фазе III клинических испытаний для диабета I-го типа и в подготовке к фазе III клинических испытаний для диабета II-го типа, при этом LIK-066, двойной ингибитор SGLT1/2 от Novartis, также в настоящее время находится в фазе II клинических испытаний.
Описание изобретения
Техническая задача
Целью настоящего изобретения является получение нового соединения или его фармацевтически приемлемых солей, проявляющих двойную ингибирующую активность в отношении SGLT1/2.
Другой целью настоящего изобретения является обеспечение способа получения таковых.
Другой целью настоящего изобретения является получение фармацевтической композиции для предупреждения или лечения заболевания, связанного с SGLT1/2, содержащей соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемые соли в качестве эффективного компонента.
Еще одна цель настоящего изобретения предусматривает их применение для получения лекарственного средства, предназначенного для предупреждения или лечения заболевания, связанного с SGLT1/2.
Еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение способа для предупреждения или лечения заболевания, связанного с SGLT1/2, включающего введение терапевтически эффективной дозы фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
Решение технической задачи
Для достижения вышеуказанных целей авторы настоящего изобретения приложили усилия и определили, что C-гликозидные производные, содержащие новое синтезированное конденсированное фенильное кольцо, проявляют двойную ингибирующую активность в отношении SGLT1/2, таким образом осуществляя настоящее изобретение.
C-гликозидное производное соединение, содержащее конденсированное фенильное кольцо
В настоящем изобретении предусмотрены соединение, представленное следующей формулой 1, или его фармацевтически приемлемые соли:
[Формула 1]
Figure 00000001
,
где
каждый из X и Y независимо представляет собой -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -C(=O)-, -O-, -S- или -NH-;
m представляет собой целое число от 1 до 3;
каждый из R1 - R3 независимо представляет собой водород, галоген, C1-C4алкил, C2-C4алкенил, C2-C4алкинил, C3-C7циклоалкил, -C(=O)R4, циано, гидрокси, C1-C4алкокси, -OCF3, -SR5, -S(=O)R6, -S(=O)2R7, нитро, -NR8R9, арил, гетероарил или гетероциклил (где каждый из по меньшей мере одного атома водорода в C1-C4алкиле, C2-C4алкениле, C2-C4алкиниле и C3-C7циклоалкиле может быть независимо не замещен или замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, нитро и амино, и каждый из по меньшей мере одного атома водорода в ариле, гетероариле и гетероциклиле может быть независимо не замещен или замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C1-C4алкила, гидрокси, C1-C4алкокси, циано, нитро и амино);
R4 представляет собой гидрокси, C1-C4алкокси, амино, моно- или ди-(C1-C4алкил)амино;
R5 представляет собой водород или C1-C4алкил;
каждый из R6 и R7 независимо представляет собой C1-C4алкил или арил (где арил может быть не замещен или замещен C1-C4алкилом);
каждый из R8 и R9 независимо представляет собой водород, C1-C4алкил, -C(=O)R10 или -S(=O)2R11;
R10 представляет собой C1-C4алкил; и
R11 представляет собой C1-C4алкил или арил; (где арил может быть не замещен или замещен C1-C4алкилом);
где, если m равняется 1, R1 представляет собой галоген, C1-C4алкил, C2-C4алкенил, C2-C4алкинил, C3-C7циклоалкил, -C(=O)R4, циано, гидрокси, C1-C4алкокси, -OCF3, -SR5, -S(=O)R6, -S(=O)2R7, нитро, -NR8R9, арил, гетероарил или гетероциклил.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения:
каждый из X и Y независимо представляет собой -CH2- или -O-;
m равняется 1 или 2;
каждый из R1 - R3 независимо представляет собой водород, галоген, C1-C4алкил, C2-C4алкенил, C3-C7циклоалкил, гидрокси, C1-C4алкокси, -OCF3, -SR5 или арил (где каждый из по меньшей мере одного атома водорода в C1-C4алкиле, C2-C4алкениле и C3-C7циклоалкиле может быть независимо не замещен или замещен галогеном или гидрокси, и каждый атом водорода в ариле может быть независимо не замещен или замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C1-C4алкила, гидрокси и C1-C4алкокси); и
R5 представляет собой C1-C4алкил.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения:
каждый из X и Y независимо представляет собой -CH2- или -O-;
m равняется 1 или 2;
R1 представляет собой водород, галоген, C1-C4алкил, C3-C7циклоалкил или C1-C4алкокси (где каждый из по меньшей мере одного атома водорода в C1-C4алкиле может быть независимо не замещен или замещен галогеном);
каждый из R2 и R3 независимо представляет собой водород, галоген, C1-C4алкил, C2-C4алкенил, C3-C7циклоалкил, C1-C4алкокси, -OCF3, -SR5 или арил (где каждый из по меньшей мере одного атома водорода в C1-C4алкиле, C2-C4алкениле и C3-C7циклоалкиле может быть независимо не замещен или замещен галогеном, и каждый из по меньшей мере одного атома водорода в ариле может быть независимо не замещен или замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C1-C4алкила и C1-C4алкокси); и
R5 представляет собой C1-C4алкил;
В настоящем изобретении в качестве примера галогена представлен фтор, хлор, бром или йод.
В настоящем изобретении алкил может относиться к одновалентному углеводороду с линейными или разветвленными цепями, при этом пример алкила может предусматривать метил, этил, н-пропил, изопропил и бутил.
В настоящем изобретении циклоалкил может предусматривать циклопропил, циклобутил, циклопентил, 3-метилциклопентил, 2,3-диметилциклопентил, циклогексил, 3-метилциклогексил, 4-метилциклогексил, 2,3-диметилциклогексил, 3,4,5-триметилциклогексил, 4-трет-бутилциклогексил и циклогептил.
В настоящем изобретении алкокси может относиться к линейной цепи, разветвленной цепи или кольцеобразной цепи и может предусматривать метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, изопропилокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси и втор-бутокси.
В настоящем изобретении алкенил может относиться к одновалентному углеводороду с линейными или разветвленными цепями, при этом пример алкенильной группы может предусматривать винил, 1-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и 3-бутенил.
В настоящем изобретении арил может относиться к моноциклическому или полициклическому арилу, при этом моноциклический арил может предусматривать фенил, бифенил и терфенил, и полициклический арил может предусматривать нафтил, антрацен, флуорен, пиренил и т. д.
В настоящем изобретении гетероарил может относиться к гетероарилу, содержащему в ариле по меньшей мере один гетероатом, отличный от углерода.
В настоящем изобретении гетероциклил может относиться к гетероциклилу, содержащему в циклоалкиле по меньшей мере один гетероатом, отличный от углерода.
В настоящем изобретении гетероатом может предусматривать O, S и N, а не углерод.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения X представляет собой -CH2-.
В соответствии с другим вариантом осуществления X представляет собой -O-.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения Y представляет собой -CH2-.
В соответствии с другим вариантом осуществления Y представляет собой -O-.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения X и Y представляют собой -CH2-.
В соответствии с другим вариантом осуществления X и Y представляют собой -O-.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения один из X и Y представляет собой -CH2-, а другой представляет собой -O-.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения R1 представляет собой водород.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения R1 представляет собой галоген. В частности, R1 может представлять собой хлор.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения R1 представляет собой C1-C4алкокси. В частности, указанный R1 представляет собой метоксигруппу.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения R1 представляет собой C1-C4алкил. C1-C4алкил может представлять собой метил, этил, пропил, бутил, изобутил или изопропил.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения R1 представляет собой C3-C7циклоалкил. C3-C7циклоалкил может представлять собой циклопентил.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения R4 представляет собой водород.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения R2 представляет собой C1-C4алкил. C1-C4алкил может представлять собой метил, этил, пропил, бутил, изобутил или изопропил. Каждый из по меньшей мере одного атома водорода в C1-C4алкиле может быть независимо не замещен или замещен галогеном, в частности фтором.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения R2 представляет собой C1-C4алкенил. C2-C4алкенил может представлять собой, в частности, винил.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения R2 представляет собой C1-C4алкокси. C1-C4алкокси может представлять собой метокси, этокси или изопропокси.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения R2 представляет собой -OCF3.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения R2 может представлять собой галоген. В частности, R2 может представлять собой фтор или хлор.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения R2 представляет собой -SR5, и R5 представляет собой C1-C4алкил.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения R2 представляет собой арил. В частности, арил может представлять собой фенил.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения R3 представляет собой водород.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения R3 представляет собой C1-C4алкокси. В частности, C1-C4алкокси может представлять собой метокси, этокси или изопропокси.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения R3 представляет собой C1-C4алкил. В частности, C1-C4алкил может представлять собой метил, этил, пропил, бутил, изобутил или изопропил.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения R3 может быть замещен в 3-ем положении бензольного кольца формулы i).
В соответствии с аспектом другого варианта осуществления настоящего изобретения, R3 может быть замещен во 2-ом положении бензольного кольца формулы i).
В соответствии с аспектом предпочтительного варианта осуществления настоящего изобретения соединение, представленное вышеприведенной формулой 1, может быть выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(7-(4-метоксибензил)-4-метил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-этоксибензил)-4-метил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(7-(4-изопропоксибензил)-4-метил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(4-метил-7-(4-метилбензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-этилбензил)-4-метил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(4-метил-7-(4-пропилбензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(7-(4-изопропилбензил)-4-метил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(4-метил-7-(4-винилбензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(4-метил-7-(4-трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(4-метил-7-(4-трифторметокси)бензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(3,4-диметоксибензил)-4-метил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(2,4-диметоксибензил)-4-метил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(4-метил-7-(4-метилтио)бензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-фторбензил)-4-метил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-фтор-3-метилбензил)-4-метил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-хлорбензил)-4-метил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-(4-этоксибензил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-(4-этилбензил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(7-(4-метоксибензил)бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(7-(4-(метилтио)бензил)бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-этилбензил)бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-этоксибензил)-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-этилбензил)-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(4-(4-метоксибензил)-1-метил-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(1-метил-4-(4-метилбензил)-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(1-метил-4-(4-трифторметил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(1-метил-4-(4-трифторметокси)бензил)-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(1-метил-4-(4-(метилтио)бензил)-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-хлорбензил)-1-метил-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(7-(4-метоксибензил)-4-метил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-этоксибензил)-4-метил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(4-метил-7-(4-(метилтио)бензил)-2,3-дигидробензофуран-5-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-этилбензил)-4-метил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(4-метил-7-(4-винилбензил)-2,3-дигидробензофуран-5-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-7-(4-этоксибензил)-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(4-(4-метоксибензил)-7-метил-2,3-дигидробензофуран-6-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(7-метил-4-(4-винилбензил)-2,3-дигидробензофуран-6-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(8-метокси-5-(4-метоксибензил)хроман-7-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(8-метокси-5-(4-метилбензил)хроман-7-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-(4-этоксибензил)-8-метилхроман-7-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-этил-7-(4-метилбензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-этил-7-(4-метоксибензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-этоксибензил)-4-этил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-этил-7-(4-этилбензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-этил-7-(4-фторбензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-хлорбензил)-4-этил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-этил-7-(4-трифторметокси)бензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-этил-7-(4-трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-изопропоксибензил)-4-этил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-изопропилбензил)-4-этил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(бифенил-3-илметил)-4-этил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(7-(4-метоксибензил)-4-пропил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(7-(4-метилбензил)-4-пропил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-этоксибензил)-4-пропил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-этилбензил)-4-пропил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-фторбензил)-4-пропил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-бутил-7-(4-метоксибензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-бутил-7-(4-метилбензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-бутил-7-(4-этоксибензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-бутил-7-(4-этилбензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(4-изопропил-7-(4-метоксибензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(4-изопропил-7-(4-метоксибензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-циклопентил-7-(4-метилбензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(4-изобутил-7-(4-метилбензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-этилбензил)-4-изобутил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола.
Соединение формулы 1 согласно настоящему изобретению может быть представлено в форме фармацевтически приемлемой соли. Соль присоединения кислоты, образованная с помощью фармацевтически приемлемой свободной кислоты, является пригодной в качестве соли. В настоящем изобретении термин «фармацевтически приемлемая соль» означает любую и все соли присоединения органических или неорганических кислот указанного соединения, при этом побочный эффект, обусловленный такими солями, не снижает предпочтительную эффективность соединения, представленного формулой 1, при их концентрации, характеризующейся относительно нетоксичным и безопасным эффективным действием на пациентов.
Соли присоединения кислот получают посредством общепринятых способов, например, таким образом, при котором соединение растворяют в избыточном количестве водного раствора кислоты, а затем полученные соли осаждают с помощью смешиваемого с водой органического растворителя, например, метанола, этанола, ацетона или ацетонитрила. Одинаковые молярные количества соединения и кислоты в воде или спирте (например, простом монометиловом эфире гликоля) можно нагревать, а затем указанную смесь можно выпаривать и высушивать или осажденные соли можно фильтровать с отсасыванием.
При этом органическую кислоту и неорганическую кислоту можно применять в виде свободной кислоты, причем хлористоводородную кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, винную кислоту или т. п. можно применять в качестве неорганической кислоты, тогда как в качестве органической кислоты можно применять следующие кислоты: метансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, малеиновую кислоту, янтарную кислоту, щавелевую кислоту, бензойную кислоту, винную кислоту, фумаровую кислоту, миндальную кислоту, пропионовую кислоту, лимонную кислоту, молочную кислоту, гликолевую кислоту, глюконовую кислоту, галактуроновую кислоту, глутаминовую кислоту, глутаровую кислоту, глюкуроновую кислоту, аспарагиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, угольную кислоту, ванилиновую кислоту, йодистоводородную кислоту или т. п. без ограничения ними.
Кроме того, фармацевтически приемлемые соли металлов могут быть получены с помощью основания. Соль щелочного металла или соль щелочноземельного металла получают, например, таким образом, при котором соединение растворяют в избыточном количестве раствора гидроксида щелочного металла или раствора гидроксида щелочноземельного металла, а затем нерастворенную соль соединения фильтруют, после чего оставшуюся жидкую часть раствора выпаривают и высушивают. При этом в качестве соли металла фармацевтически приемлемыми для получения являются, в частности, без ограничения соли натрия, калия или кальция. Кроме того, соль серебра, соответствующая этому, может быть получена таким образом, при котором соли щелочных металлов или щелочноземельных металлов вводят в реакцию с соответствующей солью серебра (например, нитратом серебра).
Фармацевтически приемлемые соли согласно настоящему изобретению предусматривают соль кислотной или основной группы, которая может присутствовать в соединении вышеприведенной формулы 1, если не указано иное. Например, фармацевтически приемлемые соли могут предусматривать соли натрия, кальция, калия и т. п., образованные с гидроксигруппой, тогда как в качестве других фармацевтически приемлемых солей, образованных с аминогруппой, представлены гидробромидные, сульфатные, гидросульфатные, фосфатные, гидрофосфатные, дигидрофосфатные, ацетатные, сукцинатные, цитратные, тартратные, лактатные, манделатные, метансульфонатные (мезилатные), п-толуолсульфонатные (тозилатные) соли и т. п., при этом они могут быть получены посредством способа получения солей, известного из уровня техники.
Способ получения C-гликозидного производного соединения, содержащего конденсированное фенильное кольцо
Настоящее изобретение относится к способу получения C-гликозидного производного соединения, содержащего конденсированное фенильное кольцо, представленного формулой 1, или его фармацевтически приемлемых солей.
Соединение формулы I согласно настоящему изобретению может быть получено с помощью следующих стадий:
(S1) осуществление реакции соединения следующей формулы II с соединением следующей формулы III с получением соединения следующей формулы IV и
(S2) проведение восстановления с удалением защитной группы или удаления защитной группы с восстановлением для соединения вышеприведенной формулы IV с получением соединения следующей формулы I:[Формула II]
Figure 00000002
,
[Формула III]
Figure 00000003
,
[Формула IV]
Figure 00000004
,
[Формула I]
Figure 00000005
,
где
X, Y, m, R1, R2 и R3 определены в данном документе, и P представляет собой триметилсилил или бензил.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, если P представляет собой триметилсилил, соединение следующей формулы V может быть получено посредством удаления защитной группы из соединения формулы IV, и соединение формулы I может быть получено посредством восстановления соединения формулы V:
[Формула V]
Figure 00000006
,
где
X, Y, m, R1, R2 и R3 определены в данном документе.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, если P представляет собой бензил, соединение следующей формулы VI может быть получено посредством восстановления соединения формулы IV, и соединение формулы I может быть получено посредством удаления защитной группы из соединения формулы VI:
[Формула VI]
Figure 00000007
,
где
X, Y, m, R1, R2, R3 и P определены в данном документе.
Подробный способ получения соединения, представленного формулой 1 согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемых солей является таким, как показано в формуле реакции 1 и формуле реакции 2, при этом способ получения, который модифицирован для соответствия уровню специалистов в данной области техники, также включен в данный документ.
[Формула реакции 1]
Figure 00000008
Проводили реакцию обмена литий-галоген для бромированного соединения III, после чего полученный продукт вводили в реакцию с персилилированным глюконолактоновым соединением II-1 с получением лактольной смеси IV-1. Полученную смесь обрабатывали метансульфоновой кислотой из метанола в пределах той же реакционной системы с превращением, таким образом, в десилилированное O-метиллактольное соединение V. Восстановление аномерной метоксигруппы лактольного соединения V проводили с помощью триэтилсилана и диэтилэфирата трифторида бора с получением соответствующей смеси α,β-изомеров. Необходимый β-изомер I отделяли путем селективной кристаллизации перацетилированной смеси конечного соединения или путем препаративной HPLC.
[Формула реакции 2]
Figure 00000009
Затем лактольное соединение IV-2 получали с помощью пербензилированного глюконолактонового соединения II-2, после чего восстановление аномерной гидроксигруппы лактольного соединения IV-2 проводили с помощью триэтилсилана и диэтилэфирата трифторида бора с получением соответствующей смеси α,β-изомеров. Необходимый β-изомер соединения VI выделяли посредством селективной кристаллизации. Удаляли защитную бензильную группу из соединения VI с помощью Pd/C в атмосфере водорода с получением целевого соединения I.
Композиция, содержащая C-гликозидное производное соединение, содержащее конденсированное фенильное кольцо, ее применение и способ лечения с применением таковой
В настоящем изобретении представлена фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения заболевания, связанного с активностью SGLT, содержащая соединение, представленное следующей формулой 1, или его фармацевтически приемлемые соли в качестве эффективного компонента.
[Формула 1]
Figure 00000001
Вышеприведенная формула 1 определена выше.
Соединение формулы 1 по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемые соли могут проявлять ингибирующую активность в отношении SGLT1, SGLT2 или в отношении их обоих. Таким образом, соединение формулы 1 по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемые соли можно с пользой применять для лечения или предупреждения диабета.
Предназначенная для введения фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может дополнительно содержать по меньшей мере один из фармацевтически приемлемых носителей, в дополнение к соединению, представленному вышеприведенной формулой 1, или его фармацевтически приемлемым солям. Применяемые фармацевтически приемлемые носители могут представлять собой солевой раствор, стерилизованную воду, раствор Рингера, забуференный физиологический раствор, раствор декстрозы, раствор мальтодекстрина, глицерин, этанол и смесь по меньшей мере одного из них, при этом другие традиционные добавки, такие как антиоксидант, буферный раствор, бактериостат и т. д., могут быть также добавлены к ним, если это необходимо. Кроме того, разбавитель, диспергирующее средство, поверхностно-активное вещество, связующее средство и смазывающее вещество могут быть дополнительно добавлены в фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению, таким образом, она может быть составлена в виде лекарственной формы для инъекций, такой как водный раствор, суспензия, эмульсия и т. д., в виде пилюли, капсулы, гранулы, таблетки или т. п. Таким образом, композиция согласно настоящему изобретению может представлять собой пластырь, жидкость, пилюлю, капсулу, гранулу, таблетку, суппозиторий и т. д. Такие препараты могут быть получены посредством традиционного способа, применяемого для составления в уровне техники, или способа, раскрытого в Remington's Pharmaceutical Science (последнее издание), Mack Publishing Company, Истон, Пенсильвания, при этом композиция может быть составлена в виде различных препаратов в соответствии с каждым заболеванием или компонентом.
Композицию согласно настоящему изобретению можно вводить перорально или парентерально (например, применять внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно) в соответствии с целевым способом, при этом объем ее дозы варьируется в зависимости от веса, возраста, пола, состояния здоровья, режима питания пациента, времени введения, способа введения, скорости экскреции, тяжести заболевания и т. п. Суточная доза соединения, представленного формулой 1 согласно настоящему изобретению, может составлять от приблизительно 1 до 1000 мг/кг, предпочтительно от 5 до 100 мг/кг, при этом ее можно вводить один раз в сутки или разделить на несколько введений в сутки.
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может дополнительно содержать по меньшей мере один эффективный компонент, который проявляет такой же или аналогичный медицинский эффект, в дополнение к соединению, представленному вышеприведенной формулой 1, или его фармацевтически приемлемым солям.
В настоящем изобретении представлен способ предупреждения или лечения заболевания, связанного с активностью SGLT, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения, представленного вышеприведенной формулой 1, или его фармацевтически приемлемых солей.
Применяемый в данном документе термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству соединения, представленного вышеприведенной формулой 1, которое является эффективным в предупреждении или лечении заболевания, связанного с активностью SGLT.
Кроме того, решение в соответствии с настоящим изобретением может обеспечивать ингибирование SGLT1, SGLT2 или как SGLT1, так и SGLT2 посредством введения соединения, представленного вышеприведенной формулой 1, или его фармацевтически приемлемых солей млекопитающим, в том числе людям.
Заявляемый способ предупреждения или лечения заболевания, связанного с активностью SGLT, также включает лечение самого заболевания до проявления его симптомов, а также ингибирование или устранение его симптомов посредством введения соединения, представленного вышеприведенной формулой 1. При контроле течения заболеваний профилактическая или терапевтическая доза определенного активного компонента может варьироваться в зависимости от природы и тяжести заболевания или состояния и пути, которым вводят активный компонент. Доза и частота ее введения могут варьироваться в зависимости от возраста, веса и ответной реакции отдельного пациента. Подходящая доза и способ применения могут быть легко выбраны специалистами в данной области техники, естественно, с учетом таких факторов. Кроме того, заявляемый способ предупреждения или лечения заболевания, связанного с активностью SGLT, может дополнительно включать введение терапевтически эффективного количества дополнительного активного препарата, который является пригодным для лечения заболеваний, вместе с соединением, представленным вышеприведенной формулой 1, при этом такой дополнительный активный препарат может проявлять синергический эффект или вспомогательный эффект вместе с соединением вышеприведенной формулы 1.
В настоящем изобретении также представлено применение соединения, представленного вышеприведенной формулой 1, или его фармацевтически приемлемых солей с целью получения лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с активностью SGLT. Соединение, представленное вышеприведенной формулой 1, при получении лекарственного средства может быть объединено с приемлемым вспомогательным веществом, разбавителем, носителем и т. д., и может быть подготовлено в виде комплексного препарата вместе с другими активными препаратами с получением, таким образом, синергического действия активных компонентов.
Объекты, упомянутые в применении, композиции, способе лечения согласно настоящему изобретению, применяются одинаково, если они не противоречат друг другу.
Предпочтительные эффекты
Новые С-гликозидные производные согласно настоящему изобретению могут обеспечивать двойное ингибирование SGLT1 и SGLT2, таким образом, могут быть применяться с пользой в лечении или предупреждении диабета.
Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения
Далее в данном документе конфигурации и эффекты согласно настоящему изобретению будут более подробно описаны с помощью примеров. Тем не менее, следующие примеры представлены только с целью иллюстрации настоящего изобретения, и, таким образом, объем настоящего изобретения не ограничивается ими.
Пример 1. Получение (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(7-(4-метоксибензил)-4-метил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола
Стадия 1. Синтез этил-7-метил-2,3-дигидро-1H-инден-4-карбоксилата (1-1)
Figure 00000010
(1-1)
Смесь этилсорбата (25,0 мл, 170 ммоль, реагент TCI) в ксилоле (100 мл) и 1-пирролидино-1-циклопентена (24,8 мл, 170 ммоль, реагент TCI) перемешивали с обратным холодильником в течение ночи. После завершения реакции летучий растворитель выпаривали при пониженном давлении. К полученной смеси добавляли EtOAc. Органический слой промывали солевым раствором, после чего полученный продукт высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенное соединение применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. S8 (5,45 г, 170 ммоль) добавляли к неочищенному соединению. Реакционную смесь перемешивали при 250ºC в течение 2 часов. После завершения реакции полученную смесь перегоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1-1) (20,0 г, 97,9 ммоль, 58%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,76 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 7,03 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 4,34 (q, J = 7,2 Гц, 2H), 3,30 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 2,84 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,12-2,05 (m, 2H), 1,38 (t, J = 7,2 Гц, 3H)
Стадия 2. Синтез этил-6-бром-7-метил-2,3-дигидро-1H-инден-4-карбоксилата (1-2)
Figure 00000011
(1-2)
Br2 (6,0 мл, 117 ммоль) и AgNO3 (16,6 г, 97,9 ммоль) в воде (20 мл) добавляли по каплям к смеси соединения (1-1) (20,0 г, 97,9 ммоль) в AcOH (100 мл) и концентрированной HNO3 (4,4 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакцию завершали с помощью насыщенного раствора Na2S2O3 с проведением экстракции с помощью EtOAc. Органический слой высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (1-2) (22,1 г, 78,0 ммоль, 80%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,02 (s, 1H), 4,34 (q, J = 7,2 Гц, 2H), 3,25 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 2,90 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,11-2,07 (m, 2H), 1,39 (t, J = 7,2 Гц, 3H).
Стадия 3. Синтез 6-бром-7-метил-2,3-дигидро-1H-инден-4-карбоновой кислоты (1-3)
Figure 00000012
(1-3)
LiOH.H2O (9,82 г, 234 ммоль) добавляли в раствор соединения (1-2) (22,1 г, 78,0 ммоль) в смеси THF/MeOH/вода (120 мл/40 мл/40 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции летучее вещество удаляли при пониженном давлении. Водный раствор 1 н. HCl добавляли к остатку с проведением подкисления, в ходе которого полученную смесь перемешивали с осаждением неочищенного продукта. Неочищенный продукт фильтровали, промывали с помощью воды и высушивали в высоком вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1-3) (15,4 г, 60,4 ммоль, 77%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,08 (s, 1H), 3,28 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 2,91 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,13-2,09 (m, 2H).
Стадия 4. Синтез (6-бром-7-метил-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)(4-метоксифенил)метанона (1-4)
Figure 00000013
(1-4)
DMF (0,12 мл) и (COCl)2 (2,46 мл, 29,0 ммоль) добавляли по каплям в раствор 6-бром-7-метил-2,3-дигидро-1H-инден-4-карбоновой кислоты (1-3) (4,94 г, 19,3 ммоль) в DCM (45 мл) при 0ºC в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, после чего полученную смесь концентрировали под вакуумом с получением неочищенного оксихлорида. 4-Метоксибензол (2,52 мл, 23,2 ммоль) и AlCl3 (3,09 г, 23,2 ммоль) по частям добавляли в раствор неочищенного оксихлорида в DCM (45 мл) при 0ºC. Полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Полученную смесь выливали в ледяную воду с проведением экстракции с помощью EtOAc. Органический слой промывали солевым раствором, после чего полученный продукт высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (1-4) (4,84 г, 14,02 ммоль, 73%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,78 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 7,49 (s, 1H), 6,95 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,97-2,91 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,11-2,03 (m, 2H)
Стадия 5. Синтез 5-бром-7-(4-метоксибензил)-4-метил-2,3-дигидро-1H-индена (1-5)
Figure 00000014
(1-5)
Триэтилсилан (4,61 мл, 28,0 ммоль) и BF3.OEt2 (3,55 мл, 28,0 ммоль) добавляли по каплям в раствор соединения (1-4) (4,84 г, 14,0 ммоль) в смеси DCM/ацетонитрил (20 мл/20 мл) при 0ºC в атмосфере азота. Полученную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Насыщенный водный раствор NaHCO3 медленно добавляли к полученной смеси с проведением экстракции с помощью EtOAc. Органический слой промывали солевым раствором, после чего полученный продукт высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, с получением указанного в заголовке соединения (1-5) (4,21 г, 12,7 ммоль, 91%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,12 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 6,81 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,87 (t, J = 7,4 Гц, 2H), 2,75 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,08-2,00 (m, 2H)
Стадия 6. Синтез (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-трис(бензилокси)-2-(бензилоксиметил)-6-(7-(4-метоксибензил)-4-метил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)тетрагидро-2H-пирана (1-6)
Figure 00000015
(1-6)
В раствор соединения (1-5) (6,82 г, 20,6 ммоль) в смеси толуол/THF (70 мл/70 мл) при -78ºC в атмосфере азота добавляли n-BuLi (12,4 мл, 30,9 ммоль, 2,5 M в н-гексане). Через 30 минут к полученной смеси при -78ºC добавляли пербензилированный глюконолактон (14,4 г, 26,8 ммоль) в толуоле (70 мл). Полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Реакцию завершали с помощью воды с проведением экстракции с помощью EtOAc. Органический слой высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом, таким образом, получали неочищенное промежуточное соединение и его применяли без дополнительной очистки. В раствор промежуточного соединения в смеси DCM/ацетонитрил (100 мл/100 мл) при -78ºC в атмосфере азота добавляли триэтилсилан (10,1 мл, 61,8 ммоль) и BF3.OEt2 (7,83 мл, 61,8 ммоль). Полученную смесь нагревали до -60ºC в течение 1 часа. Насыщенный раствор NaHCO3 медленно добавляли к полученной смеси с проведением экстракции с помощью EtOAc. Органический слой высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (1-6) (8,78 г, 11,32 ммоль, 55%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,32-7,11 (m, 19H), 7,02 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 6,87 (d, J = 6,4 Гц, 2H), 6,71 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 4,96-4,87 (m, 3H), 4,68-4,63 (m, 2H), 4,54-4,49 (m, 2H), 4,35 (d, J = 10,4 Гц, 1H), 3,86-3,75 (m, 7H), 3,72 (s, 3H), 3,67-3,57 (m, 2H), 2,85-2,77 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 2,08-2,01 (m, 2H)
Стадия 7. Синтез целевого соединения
Figure 00000016
Суспензию соединения (1-6) (152 мг, 0,20 ммоль) в THF (3 мл) и MeOH (3 мл), а также Pd/C (20 вес. %, 30 мг) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали с помощью подушки из целита и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения (79 мг, 0,19 ммоль, 95%).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD); δ 7,11 (s, 1H), 7,04 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 6,78 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 4,45 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 3,88-3,84 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,68-3,64 (m, 1H), 3,56 (t, J = 8,8 Гц, 1H), 3,52-3,47 (m, 1H), 3,40-3,38 (m, 2H), 2,84 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 2,73 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,01-1,98 (m, 2H)
Примеры 2 и 3
Целевые соединения из примеров 2 и 3 получали посредством способа, показанного в примере 1.
Пример 2. Получение (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-этоксибензил)-4-метил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола
Figure 00000017
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD); δ 7,10 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 6,76 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 4,45 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 3,97 (q, J = 6,8 Гц, 2H), 3,88-3,84 (m, 3H), 3,67-3,48 (m, 4H), 3,40-3,38 (m, 2H), 2,84 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 2,73 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,02-1,97 (m, 2H), 1,35 (t, J = 6,8 Гц, 3H)
Пример 3. Получение (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(7-(4-изопропоксибензил)-4-метил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола
Figure 00000018
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD); δ 7,11 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 6,76 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 4,54-4,48 (m, 1H), 4,45 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 3,84-3,88 (m, 3H), 3,66 (dd, J = 11,6, 5,2 Гц, 1H), 3,59-3,48 (m, 2H), 3,41-3,38 (m, 2H), 2,85 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 2,74 (t, J = 7,4 Гц, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,04-1,96 (m, 2H), 1,27 (d, J = 6,0 Гц, 6H)
Пример 4. Получение (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(4-метил-7-(4-метилбензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола
Стадия 1. Синтез (6-бром-7-метил-2,3-дигидро-1H-инден-4-ил)метанола (4-1)
Figure 00000019
(4-1)
Комплекс BH3.SMe2 (13,7 мл, 137,2 ммоль, 10,0 M в метилсульфиде) медленно добавляли в раствор 6-бром-7-метил-2,3-дигидро-1H-инден-4-карбоновой кислоты (1-3) (3,50 г, 13,7 ммоль) в THF (50 мл) при 0ºC в атмосфере азота, после чего реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь охлаждали при 0ºC, после чего насыщенный водный раствор NaHCO3 медленно добавляли к полученной смеси с проведением экстракции с помощью EtOAc. Органический слой высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (4-1) (2,33 г, 9,66 ммоль, 70%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,39 (s, 1H), 4,60 (d, J = 6,0 Гц, 2H), 2,91-2,86 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,14-2,07 (m, 2H), 1,48 (t, J = 5,8 Гц, 1H)
Стадия 2. Синтез 5-бром-7-(бромметил)-4-метил-2,3-дигидро-1H-индена (4-2)
Figure 00000020
(4-2)
В раствор соединения (4-1) (2,33 г, 9,66 ммоль) в толуоле (45 мл) при 0ºC в атмосфере азота по каплям добавляли PBr3 (1,38 мл, 14,5 ммоль). Полученную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Насыщенный водный раствор NaHCO3 медленно добавляли к полученной смеси с проведением экстракции с помощью EtOAc. Органический слой высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (4-2) (2,14 г, 7,04 ммоль, 73%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,35 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 2,95-2,88 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,18-2,10 (m, 2H)
Стадия 3. Синтез 5-бром-4-метил-7-(4-метилбензил)-2,3-дигидро-1H-индена (4-3)
Figure 00000021
(4-3)
Соединение (4-2) (150 мг, 0,49 ммоль), 4-метилфенилбороновую кислоту (81 мг, 0,59 ммоль) и K2CO3 (136 мг, 0,99 ммоль) растворяли в смеси ацетон/вода (3 мл/1 мл), после чего к полученной смеси добавляли Pd2(dba)3 (90 мг, 0,10 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Полученную реакционную смесь фильтровали с помощью целита и распределяли между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc, после чего объединенный органический слой высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (4-3) (130 мг, 0,41 ммоль, 84%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,14 (s, 1H), 7,08 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 7,02 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 3,82 (s, 2H), 2,87 (t, J = 7,4 Гц, 2H), 2,75 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,08-2,02 (m, 2H)
Стадия 4. Синтез целевого соединения
Figure 00000022
В раствор соединения (4-3) (130 мг, 0,41 ммоль) в смеси толуол/THF (3 мл/1,5 мл) при -78ºC в атмосфере азота добавляли n-BuLi (0,25 мл, 0,62 ммоль, 2,5 M в н-гексане). Через 30 минут TMS-защищенный глюконолактон (231 мг, 0,49 ммоль) в толуоле (3 мл) добавляли к полученной смеси при -78ºC. Полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. В реакционную смесь при той же температуре добавляли метансульфоновую кислоту (0,2 мл) и MeOH (1,6 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78ºC в течение 2 часов. Реакцию завершали с помощью насыщенного раствора NaHCO3 с проведением экстракции с помощью EtOAc. Органический слой высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного промежуточного соединения, которое применяли без дополнительной очистки. В раствор промежуточного соединения в смеси DCM/ацетонитрил (2 мл/2 мл) при -78ºC в атмосфере азота добавляли триэтилсилан (0,14 мл, 0,82 ммоль) и BF3.OEt2 (0,11 мл, 0,82 ммоль). Полученную смесь нагревали до -50ºC в течение 1 часа. Насыщенный раствор NaHCO3 медленно добавляли к полученной смеси с проведением экстракции с помощью EtOAc. Органический слой высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали с помощью препаративной HPLC с получением целевого соединения (5,6 мг, 0,014 ммоль, 3,4%).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD); δ 7,11 (s, 1H), 7,04-6,99 (m, 4H), 4,45 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 3,88-3,86 (m, 3H), 3,66 (dd, J = 11,6, 5,6 Гц, 1H), 3,59-3,48 (m, 2H), 3,40-3,35 (m, 2H), 2,84 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 2,72 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,04-1,96 (m, 2H)
Примеры 5-16
Целевые соединения из примеров 5-16 получали посредством способа, показанного в примере 4.
Пример 5. Получение (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-этилбензил)-4-метил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола
Figure 00000023
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD); δ 7,12 (s, 1H), 7,06-7,02 (m, 4H), 4,45 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 3,88-3,86 (m, 3H), 3,68-3,48 (m, 3H), 3,40-3,39 (m, 2H), 2,85 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 2,73 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 2,58 (q, J = 7,6 Гц, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,01-1,98 (m, 2H), 1,19 (t, J = 8,0 Гц, 3H)
Пример 6. Получение (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(4-метил-7-(4-пропилбензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола
Figure 00000024
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD); δ 7,11 (s, 1H), 7,03 (s, 4H), 4,45 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 3,88-3,86 (m, 3H), 3,66 (dd, J = 11,6, 5,6 Гц, 1H), 3,59-3,48 (m, 2H), 3,41-3,39 (m, 2H), 2,85 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 2,74 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 2,52 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,04-1,96 (m, 2H), 1,65-1,55 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,2 Гц, 3H)
Пример 7. Получение (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(7-(4-изопропилбензил)-4-метил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола
Figure 00000025
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD); δ 7,12-7,03 (m, 5H), 4,45 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 3,88-3,86 (m, 3H), 3,66 (dd, J = 12,0, 5,6 Гц, 1H), 3,57 (t, J = 9,2 Гц, 1H), 3,52-3,48 (m, 1H), 3,41-3,39 (m, 2H), 2,87-2,81 (m, 3H), 2,74 (t, J = 7,2 Гц, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,04-1,98 (m, 2H), 1,21 (d, J = 7,2 Гц, 6H)
Пример 8. Получение (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(4-метил-7-(4-винилбензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола
Figure 00000026
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD); δ 7,33 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,10 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,66 (dd, J = 17,6, 11,2 Гц, 1H), 5,73 (d, J = 18,0 Гц, 1H), 5,17 (d, J = 10,0 Гц, 1H), 4,95-4,92 (m, 2H), 4,69 (d, J = 4,0 Гц, 1H), 4,38-4,37 (m, 1H), 4,22 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,70-3,65 (m, 1H), 3,30-3,16 (m, 1H), 2,76 (t, J = 7,2 Гц, 2H), 2,71-2,66 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,94-1,90 (m, 2H)
Пример 9. Получение (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(4-метил-7-(4-трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола
Figure 00000027
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD); δ 7,45 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,26 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,08 (s, 1H), 4,39 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,80 (d, J = 11,2 Гц, 1H), 3,59 (dd, J = 12,0, 5,2 Гц, 1H), 3,51-3,41 (m, 2H), 3,34-3,32 (m, 2H), 2,78 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 2,65 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,95-1,92 (m, 2H)
Пример 10. Получение (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(4-метил-7-(4-трифторметокси)бензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола
Figure 00000028
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD); δ 7,22 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 4,46 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,87 (d, J = 12,4 Гц, 1H), 3,68-3,62 (m, 1H), 3,55-3,46 (m, 2H), 3,40-3,39 (m, 2H), 2,85 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 2,72 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,02-1,99 (m, 2H)
Пример 11. Получение (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(3,4-диметоксибензил)-4-метил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола
Figure 00000029
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD); δ 7,12 (s, 1H), 6,81 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,68 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 4,45 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 3,88-3,85 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,66 (dd, J = 12,0, 5,2 Гц, 1H), 3,59-3,48 (m, 2H), 3,41-3,39 (m, 2H), 2,85 (t, J = 7,4 Гц, 2H), 2,76 (t, J = 7,4 Гц, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,05-1,97 (m, 2H)
Пример 12. Получение (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(2,4-диметоксибензил)-4-метил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола
Figure 00000030
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD); δ 7,17 (s, 1H), 6,91 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 6,60 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 6,47 (dd, J = 8,4, 2,4 Гц, 1H), 4,54 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 3,97 (d, J = 12,0 Гц, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,75 (dd, J = 12,0, 5,6 Гц, 1H), 3,67-3,57 (m, 2H), 3,50-3,45 (m, 2H), 2,96 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 2,87 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,16-2,10 (m, 2H)
Пример 13. Получение (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(4-метил-7-(4-метилтио)бензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола
Figure 00000031
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD); δ 7,14 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 4,46 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 3,87-3,86 (m, 3H), 3,67 (dd, J = 11,6, 5,2 Гц, 1H), 3,59-3,48 (m, 2H), 3,41-3,39 (m, 2H), 2,85 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 2,73 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,04-1,96 (m, 2H)
Пример 14. Получение (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-фторбензил)-4-метил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола
Figure 00000032
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD); δ 7,24-7,21 (m, 3H), 7,05-7,00 (m, 2H), 4,54 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,96 (d, J = 12,0 Гц, 1H), 3,79-3,73 (m, 1H), 3,65-3,59 (m, 2H), 3,49-3,48 (m, 2H), 2,94 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 2,81 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,11-2,07 (m, 2H)
Пример 15. Получение (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-фтор-3-метилбензил)-4-метил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола
Figure 00000033
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD); δ 7,12 (s, 1H), 6,99 (d, J = 7,2 Гц, 1H), 6,96-6,93 (m, 1H), 6,88-6,84 (m, 1H), 4,47 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 3,90-3,86 (m, 3H), 3,68-3,64 (m, 1H), 3,61-3,49 (m, 2H), 3,42-3,40 (m, 2H), 2,86 (t, J = 7,2 Гц, 2H), 2,73 (t, J = 7,2 Гц, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,03-1,99 (m, 2H)
Пример 16. Получение (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-хлорбензил)-4-метил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола
Figure 00000034
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD); δ 7,21 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,12 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,11 (s, 1H), 4,46 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 3,90-3,86 (m, 3H), 3,67 (dd, J = 11,6, 5,2 Гц, 1H), 3,58-3,48 (m, 2H), 3,39-3,43 (m, 2H), 2,85 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 2,72 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,04-1,97 (m, 2H)
Пример 17. Получение (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-(4-этоксибензил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола
Стадия 1. Синтез 5-бром-2,3-дигидробензойной кислоты (17-1)
Figure 00000035
(17-1)
К 2,3-дигидробензойной кислоте (10,0 г, 64,9 ммоль, реагент Aldrich) в AcOH (120 мл) по каплям добавляли Br2 (3,32 мл, 64,9 ммоль), после чего полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакцию завершали с помощью насыщенного водного раствора Na2S2O3, после чего полученную смесь высушивали при пониженном давлении с удалением летучего вещества. Полученный остаток распределяли между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc, после чего объединенный органический слой высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Указанное в заголовке соединение (17-1) (14,1 г, 60,3 ммоль, 93%) применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,47 (s, 1H), 7,37 (s, 1H)
Стадия 2. Синтез метил-5-бром-2,3-дигидробензоата (17-2)
Figure 00000036
(17-2)
В раствор соединения (17-1) (14,1 г, 60,3 ммоль) в MeOH (200 мл) при 0ºC в атмосфере азота по каплям добавляли SOCl2 (13,1 мл, 180,9 ммоль). Полученную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение ночи. После завершения реакции летучий растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (17-2) (12,5 г, 50,6 ммоль, 84%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 10,85 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 5,69 (s, 1H), 3,96 (s, 3H)
Стадия 3. Синтез метил-7-бром-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-карбоксилата (17-3)
Figure 00000037
(17-3)
1,2-Дибромэтан (8,2 мл, 94,9 ммоль) добавляли по каплям к смеси соединения (17-2) (15,6 г, 63,3 ммоль) в DMF (200 мл), а также K2CO3 (26,2 г, 95,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100ºC в течение ночи, после чего реакцию в ней завершали с помощью воды. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc, после чего объединенный органический слой промывали солевым раствором, таким образом, полученный продукт высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (17-3) (11,0 г, 40,4 ммоль, 64%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,52 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 7,16 (d, J = 2,8 Гц, 1H), 4,37-4,28 (m, 4H), 3,88 (s, 3H).
Стадия 4. Синтез 7-бром-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-карбоновой кислоты (17-4)
Figure 00000038
(17-4)
К соединению (17-3) (5,0 г, 15,4 ммоль) в смеси THF/MeOH (20 мл/40 мл) при комнатной температуре добавляли 1 н. водный раствор NaOH (30,7 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции летучее вещество удаляли при пониженном давлении. Водный раствор 1 н. HCl добавляли к остатку с проведением подкисления, в ходе которого полученную смесь перемешивали с осаждением неочищенного продукта. Неочищенный продукт фильтровали, промывали с помощью воды и высушивали в высоком вакууме с получением указанного в заголовке соединения (17-4) (3,4 г, 13,0 ммоль, 85%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,00 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 4,52-4,50 (m, 4H)
Стадия 5. Синтез 7-бром-5-(4-этоксибензил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксина (17-5)
Figure 00000039
(17-5)
Указанное в заголовке соединение (17-5) получали с помощью соединения (17-4) посредством способа, показанного на стадиях 4-5 примера 1.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,09 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 6,88 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 6,81 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 6,73 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 4,26-4,22 (m, 4H), 4,01 (q, J = 7,2 Гц, 2H), 3,81 (s, 2H), 1,40 (t, J = 6,8 Гц, 3H)
Стадия 6. Синтез целевого соединения
Figure 00000040
Целевое соединение получали с помощью соединения (17-5) посредством способа, показанного на стадиях 6-7 примера 1.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD); δ 7,10 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 6,78-6,74 (m, 4H), 4,21 (dd, J = 10,0, 4,8 Гц, 4H), 4,00-3,95 (m, 3H), 3,87-3,78 (m, 3H), 3,66 (dd, J = 12,0, 5,6 Гц, 1H), 3,44-3,29 (m, 4H), 1,35 (t, J = 6,8 Гц, 3H)
Пример 18. Получение (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(8-(4-этилбензил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола
Стадия 1. Синтез 7-бром-5-(4-этилбензил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксина (18-1)
Figure 00000041
(18-1)
Указанное в заголовке соединение (18-1) получали с помощью соединения (17-4), полученного на стадии 4 примера 17, посредством способа, показанного на стадиях 1-3 примера 4.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,13-7,10 (m, 4H), 6,88 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 6,75 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 4,28-4,22 (m, 4H), 3,85 (s, 2H), 2,62 (q, J = 7,6 Гц, 2H), 1,22 (t, J = 7,6 Гц, 3H)
Стадия 2. Синтез целевого соединения
Figure 00000042
Целевое соединение получали с помощью соединения (18-1) посредством способа, показанного на стадии 4 примера 4.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD); δ 7,10 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 7,05 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 6,78 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 6,75 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 4,24-4,20 (m, 4H), 3,96 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 3,91-3,81 (m, 4H), 3,66 (dd, J = 12,0, 5,6 Гц, 1H), 3,42-3,32 (m, 3H), 2,58 (q, J = 7,6 Гц, 2H), 1,19 (t, J = 7,6 Гц, 3H)
Пример 19. Получение (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(7-(4-метоксибензил)бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола
Стадия 1. Синтез метил-6-бромбензо[d][1,3]диоксол-4-карбоксилата (19-1)
Figure 00000043
(19-1)
Дибромметан (3,2 мл, 45,3 ммоль) добавляли по каплям к смеси соединения (17-2) (7,5 г, 30,2 ммоль), полученного на стадии 2 примера 17 в DMF (100 мл), а также K2CO3 (12,5 г, 95,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100ºC в течение ночи, после чего реакцию в ней завершали с помощью воды. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc, после чего объединенный органический слой промывали солевым раствором, таким образом, полученный продукт высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (19-1) (7,6 г, 29,3 ммоль, 97%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,55 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 7,08 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 6,12 (s, 2H), 3,92 (s, 3H)
Стадия 2. Синтез 6-бромбензо[d][1,3]диоксол-4-карбоновой кислоты (19-2)
Figure 00000044
(19-2)
К соединению (19-1) (7,6 г, 29,3 ммоль) в смеси THF/MeOH (40 мл/80 мл) при комнатной температуре добавляли 1 н. водный раствор NaOH (58,7 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После завершения реакции летучее вещество удаляли при пониженном давлении. Водный раствор 1 н. HCl добавляли к остатку с проведением подкисления, в ходе которого полученную смесь перемешивали с осаждением неочищенного продукта. Неочищенный продукт фильтровали, промывали с помощью воды и высушивали в высоком вакууме с получением указанного в заголовке соединения (19-2) (7,2 г, 29,3 ммоль, 99%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,59 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 7,13 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 6,16 (s, 2H).
Стадия 3. Синтез 6-бром-4-(4-метоксибензил)бензо[d][1,3]диоксола (19-3)
Figure 00000045
(19-3)
Указанное в заголовке соединение (19-3) получали с помощью соединения (19-2) посредством способа, показанного на стадиях 4-5 примера 1.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,13 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 6,85-6,81 (m, 3H), 6,75 (s, 1H), 5,96 (s, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,79 (s, 3H)
Стадия 4. Синтез целевого соединения
Figure 00000046
Целевое соединение получали с помощью соединения (19-3) посредством способа, показанного на стадии 4 примера 4.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD); δ 7,14 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 6,81-6,79 (m, 3H), 6,73 (s, 1H), 5,92 (s, 2H), 4,00 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 3,87-3,82 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 3,69-3,64 (m, 1H), 3,42-3,32 (m, 3H)
Пример 20. Получение (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(7-(4-(метилтио)бензил)бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола
Стадия 1. Синтез 6-бром-4-(4-метилтио)бензил)бензо[d][1,3]диоксола (20-1)
Figure 00000047
(20-1)
Указанное в заголовке соединение (20-1) получали с помощью соединения (19-2), полученного на стадии 2 примера 18, посредством способа, показанного на стадиях 1-3 примера 4.
1H NMR (400 МГц, CDCl3); δ 7,20 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,14 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,97 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 2,47 (s, 3H)
Стадия 2. Синтез целевого соединения
Figure 00000048
Целевое соединение получали с помощью соединения (20-1) посредством способа, показанного на стадии 4 примера 4.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD); δ 7,16 (s, 4H), 6,80 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,93 (s, 2H), 4,00 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 3,86-3,84 (m, 3H), 3,69-3,64 (m, 1H), 3,43-3,28 (m, 4H), 2,43 (s, 3H)
Пример 21. Получение (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-этилбензил)бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола
Figure 00000049
Целевое соединение получали посредством способа, показанного в примере 20.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD); δ 7,13 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,07 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,92 (s, 2H), 4,00 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 3,90-3,81 (m, 3H), 3,67 (dd, J = 12,0, 5,6 Гц, 1H), 3,45-3,29 (m, 4H), 2,58 (q, J = 7,6 Гц, 2H), 1,19 (t, J = 7,6 Гц, 3H)
Пример 22. Получение (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-этоксибензил)-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола
Стадия 1. Синтез метил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-карбоксилата (22-1)
Figure 00000050
(22-1)
SOCl2 (4,1 мл, 56,7 ммоль) добавляли по каплям в раствор 5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-карбоновой кислоты (2,0 г, 11,3 ммоль, реагент TCI) в MeOH (30 мл) при 0ºC в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение ночи. После завершения реакции летучий растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (22-1) (1,98 г, 10,4 ммоль, 92%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,64 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 7,21 (d, J = 7,2 Гц, 1H), 7,13 (t, J = 7,6 Гц, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,06-3,03 (m, 2H), 2,83-2,79 (m, 2H), 1,80-1,77 (m, 4H)
Стадия 2. Синтез метил-3-бром-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-карбоксилата (22-2)
Figure 00000051
(22-2)
Концентрированную HNO3 (0,4 мл, 8,91 ммоль) и Br2 (3,32 мл, 64,9 ммоль) добавляли по каплям в перемешанный раствор с соединением (22-1) (1,13 г, 5,94 ммоль) в AcOH (10 мл), а также AgNO3 (1,51 г, 8,91 ммоль) в воде (5 мл), после чего полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакцию завершали с помощью насыщенного водного раствора Na2S2O3, после чего полученную смесь высушивали при пониженном давлении с удалением летучего вещества. Полученный остаток распределяли между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc, после чего объединенный органический слой высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (22-2) (1,41 г, 5,24 ммоль, 88%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,78 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 7,36 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,99-2,96 (m, 2H), 2,81-2,77 (m, 2H), 1,81-1,74 (m, 4H)
Стадия 3. Синтез 3-бром-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-карбоновой кислоты (22-3)
Figure 00000052
(22-3)
К соединению (22-2) (1,41 г, 5,24 ммоль) в смеси THF/MeOH/вода (15 мл/5 мл/5 мл) при комнатной температуре добавляли LiOH.H2O (0,67 г, 15,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции летучее вещество удаляли при пониженном давлении. Водный раствор 1 н. HCl добавляли к остатку с проведением подкисления, в ходе которого полученную смесь перемешивали с осаждением неочищенного продукта. Неочищенный продукт фильтровали, промывали с помощью воды и высушивали в высоком вакууме с получением указанного в заголовке соединения (22-3) (1,31 г, 5,14 ммоль, 98%).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD); δ 7,72 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 3,06-3,01 (m, 2H), 2,86-2,80 (m, 2H), 1,83-1,74 (m, 4H)
Стадия 4. Синтез 7-бром-5-(4-этоксибензил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина (22-4)
Figure 00000053
(22-4)
Указанное в заголовке соединение (22-4) получали с помощью соединения (22-3) посредством способа, показанного на стадиях 4-5 примера 1.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,12 (s, 1H), 7,03-6,98 (m, 3H), 6,81 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 4,01 (q, J = 7,2 Гц, 2H), 3,82 (t, J = 5,6 Гц, 2H), 2,74 (t, J = 5,6 Гц, 2H), 2,53 (t, J = 6,0 Гц, 2H), 1,73-1,70 (m, 4H), 1,40 (t, J = 7,2 Гц, 3H)
Стадия 5. Синтез целевого соединения
Figure 00000054
Целевое соединение получали с помощью соединения (22-4) посредством способа, показанного на стадиях 6-7 примера 1.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD); δ 7,02-6,99 (m, 4H), 6,77 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 4,04 (d, J = 9,6 Гц, 1H), 3,97 (q, J = 6,8 Гц, 2H), 3,89-3,87 (m, 3H), 3,69 (dd, J = 12,0, 5,2 Гц, 1H), 3,46-3,36 (m, 4H), 2,78-2,76 (m, 2H), 2,56-2,54 (m, 2H), 1,73-1,34 (m, 4H), 1,35 (t, J = 6,8 Гц, 3H)
Пример 23. Получение (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-этилбензил)-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола
Стадия 1. Синтез 7-бром-5-(4-этилбензил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина (23-1)
Figure 00000055
(23-1)
Указанное в заголовке соединение (23-1) получали с помощью соединения (22-3), полученного на стадии 3 примера 22, посредством способа, показанного на стадиях 1-3 примера 4.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,12-7,10 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 7,01 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 3,85 (s, 2H), 2,73 (t, J = 6,4 Гц, 2H), 2,62 (q, J = 7,6 Гц, 2H), 2,53 (t, J = 6,0 Гц, 2H), 1,78-1,70 (m, 4H), 1,22 (t, J = 7,6 Гц, 3H)
Стадия 2. Синтез целевого соединения
Figure 00000056
Целевое соединение получали с помощью соединения (23-1) посредством способа, показанного на стадии 4 примера 4.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD); δ 7,06-6,99 (m, 6H), 4,03 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 3,89-3,85 (m, 3H), 3,69-3,67 (m, 1H), 3,45-3,34 (m, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,60-2,55 (m, 4H), 1,71 (s, 4H), 1,18 (t, J = 7,6 Гц, 3H)
Пример 24. Получение (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(4-(4-метоксибензил)-1-метил-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола
Стадия 1. Синтез этил-4-метил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-карбоксилата (24-1)
Figure 00000057
(24-1)
Смесь этилсорбата (49,5 мл, 0,33 моль, реагент TCI) в ксилоле (330 мл), а также 1-пирролидино-1-циклогексен (50,24 г, 0,33 моль, реагент TCI) перемешивали с обратным холодильником в течение ночи. После завершения реакции летучий растворитель выпаривали при пониженном давлении. К полученной смеси добавляли EtOAc. Органический слой промывали солевым раствором, после чего полученный продукт высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенное соединение применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. S8 (10,7 г, 0,33 моль) добавляли к неочищенному соединению. Реакционную смесь перемешивали при 250ºC в течение 2 часов. После завершения реакции полученную смесь перегоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (24-1) (24,7 г, 0,11 моль, 34%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,58 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 7,02 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 4,32 (q, J = 7,2 Гц, 2H), 3,06 (t, J = 6,4 Гц, 2H), 2,64 (t, J = 6,4 Гц, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,85-1,73 (m, 4H), 1,37 (t, J = 7,2 Гц, 3H)
Стадия 2. Синтез этил-3-бром-4-метил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-карбоксилата (24-2)
Figure 00000058
(24-2)
Br2 (3,5 мл, 68,6 ммоль) и AgNO3 (11,64 г, 68,6 ммоль) в воде (60 мл) добавляли по каплям к смеси соединения (24-1) (11,5 г, 68,6 ммоль) в AcOH (450 мл), а также концентрированной HNO3 (5,2 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакцию завершали с помощью насыщенного раствора Na2S2O3 с проведением экстракции с помощью EtOAc. Органический слой высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенное соединение (24-2) применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,87 (s, 1H), 4,32 (q, J = 7,2 Гц, 2H), 3,00 (t, J = 6,4 Гц, 2H), 2,70 (t, J = 6,4 Гц, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,82-1,71 (m, 4H), 1,38 (t, J = 7,2 Гц, 3H).
Стадия 3. Синтез 3-бром-4-метил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-карбоновой кислоты (24-3)
Figure 00000059
(24-3)
LiOH.H2O (3,6 г, 86,2 ммоль) добавляли в раствор соединения (24-2) (12,8 г, 43,1 ммоль) в смеси THF/MeOH/вода (150 мл/50 мл/50 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции летучее вещество удаляли при пониженном давлении. Водный раствор 1 н. HCl добавляли к остатку с проведением подкисления, в ходе которого полученную смесь перемешивали с осаждением неочищенного продукта. Неочищенный продукт фильтровали, промывали с помощью воды и высушивали в высоком вакууме с получением указанного в заголовке соединения (24-3) (9,3 г, 34,4 ммоль, 80%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,07 (s, 1H), 3,07 (t, J = 6,4 Гц, 2H), 2,71 (t, J = 6,4 Гц, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,83-1,72 (m, 4H).
Стадия 4. Синтез 6-бром-8-(4-метоксибензил)-5-метил-1,2,3,4-тетрагидронафталина (24-4)
Figure 00000060
(24-4)
Указанное в заголовке соединение (24-4) получали с помощью соединения (24-3) посредством способа, показанного на стадиях 4-5 примера 1.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,16 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 6,82 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,67 (t, J = 6,4 Гц, 2H), 2,54 (t, J = 6,4 Гц, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,77-1,68 (m, 4H).
Стадия 5. Синтез целевого соединения
Figure 00000061
Целевое соединение получали с помощью соединения (24-4) посредством способа, показанного на стадиях 6-7 примера 1.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD); δ 7,13 (s, 1H), 7,00 (d, J = 9,2 Гц, 2H), 6,77 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 4,51 (d, J = 9,6 Гц, 1H), 3,89-3,85 (m, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,67 (dd, J = 11,6, 5,6 Гц, 1H), 3,60 (t, J = 8,8 Гц, 1H), 3,51 (t, J = 8,8 Гц, 1H), 3,41-3,39 (m, 2H), 2,65 (t, J = 6,4 Гц, 2H), 2,54 (t, J = 6,0 Гц, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,75-1,64 (m, 4H)
Пример 25. Получение (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(1-метил-4-(4-метилбензил)-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола
Стадия 1. Синтез 6-бром-5-метил-8-(4-метилбензил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина (25-1)
Figure 00000062
(25-1)
Указанное в заголовке соединение (25-1) получали с помощью соединения (24-3), полученного на стадии 3 примера 24, посредством способа, показанного на стадиях 1-3 примера 4.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,17 (s, 1H), 7,08 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 3,84 (s, 2H), 2,67 (t, J = 6,4 Гц, 2H), 2,54 (t, J = 6,4 Гц, 2H), 2,31 (s, 6H), 1,76-1,68 (m, 4H)
Стадия 2. Синтез целевого соединения
Figure 00000063
Целевое соединение получали с помощью соединения (25-1) посредством способа, показанного на стадии 4 примера 4.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD); δ 7,13 (s, 1H), 7,02 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 6,97 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 4,51 (d, J = 9,6 Гц, 1H), 3,86-3,89 (m, 3H), 3,67 (dd, J = 11,6, 6,0 Гц, 1H), 3,60 (t, J = 9,2 Гц, 1H), 3,51 (t, J = 8,8 Гц, 1H), 3,42-3,40 (m, 2H), 2,65 (t, J = 6,4 Гц, 2H), 2,54 (t, J = 6,4 Гц, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,75-1,64 (m, 4H)
Примеры 26-29
Целевые соединения из примеров 26-29 получали посредством способа, показанного в примере 25.
Пример 26. Получение (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(1-метил-4-(4-трифторметил)бензил)-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола
Figure 00000064
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD); δ 7,51 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 7,29 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,18 (s, 1H), 4,52 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,87 (dd, J = 11,6, 5,6 Гц, 1H), 3,69-3,65 (m, 1H), 3,59 (t, J = 8,8 Гц, 1H), 3,52 (t, J = 8,8 Гц, 1H), 3,42-3,40 (m, 2H), 2,66 (t, J = 6,0 Гц, 2H), 2,51 (t, J = 5,6 Гц, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,76-1,65 (m, 4H)
Пример 27. Получение (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(1-метил-4-(4-трифторметокси)бензил)-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола
Figure 00000065
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD); δ 7,19 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 4,52 (d, J = 9,6 Гц, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,87 (dd, J = 11,6, 2,0 Гц, 1H), 3,67 (dd, J = 11,6, 5,6 Гц, 1H), 3,58 (t, J = 9,2 Гц, 1H), 3,51 (t, J = 7,6 Гц, 1H), 3,42-3,40 (m, 2H), 2,66 (t, J = 6,0 Гц, 2H), 2,53 (t, J = 6,0 Гц, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,76-1,66 (m, 4H)
Пример 28. Получение (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(1-метил-4-(4-(метилтио)бензил)-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола
Figure 00000066
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD); δ 7,14 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,04 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 4,51 (d, J = 9,6 Гц, 1H), 3,86-3,90 (m, 3H), 3,67 (dd, J = 11,6, 5,6 Гц, 1H), 3,59 (t, J = 9,2 Гц, 1H), 3,51 (t, J = 8,8 Гц, 1H), 3,39-3,41 (m, 2H), 2,66 (t, J = 6,0 Гц, 2H), 2,54 (t, J = 5,6 Гц, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,75-1,65 (m, 4H)
Пример 29. Получение (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-(4-хлорбензил)-1-метил-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола
Figure 00000067
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD); δ 7,20 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 4,51 (d, J = 9,6 Гц, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,87 (dd, J = 11,6, 2,0 Гц, 1H), 3,67 (dd, J = 11,6, 5,6 Гц, 1H), 3,59 (t, J = 9,2 Гц, 1H), 3,52 (t, J = 8,8 Гц, 1H), 3,42-3,40 (m, 2H), 2,66 (t, J = 6,0 Гц, 2H), 2,52 (t, J = 6,0 Гц, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,76-1,65 (m, 4H)
Пример 30. Получение (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(7-(4-метоксибензил)-4-метил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола
Стадия 1. Синтез метил-2-гидрокси-4-метилбензоата (30-1)
Figure 00000068
(30-1)
SOCl2 (10,9 мл, 150 ммоль) добавляли по каплям в раствор 4-метилсалициловой кислоты (5,0 г, 32,9 ммоль, реагент TCI) в MeOH (80 мл) при 0ºC в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение ночи. После завершения реакции летучий растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (30-1) (5,18 г, 31,2 ммоль, 95%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 10,70 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,69 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,34 (s, 3H)
Стадия 2. Синтез метил-2-(аллилокси)-4-метилбензоата (30-2)
Figure 00000069
(30-2)
Аллилбромид (3,2 мл, 37,4 ммоль) добавляли по каплям к смеси соединения (30-1) (5,18 г, 31,2 ммоль) в DMF (40 мл), а также K2CO3 (5,17 г, 37,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, после чего реакцию в ней завершали с помощью воды. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc, после чего объединенный органический слой промывали солевым раствором, таким образом, полученный продукт высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (30-2) (6,35 г, 30,8 ммоль, 99%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,73 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 6,79 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,15-6,02 (m, 1H), 5,53 (dd, J = 17,2, 1,6 Гц, 1H), 5,30 (dd, J = 10,4, 1,6 Гц, 1H), 4,61 (dd, J = 3,2, 1,6 Гц, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,36 (s, 3H)
Стадия 3. Синтез метил-3-аллил-2-гидрокси-4-метилбензоата (30-3)
Figure 00000070
(30-3)
Соединение (30-2) (6,65 г, 32,2 ммоль) перемешивали в микроволновом реакторе при 250ºC в течение 1 часа. Неочищенное соединение (30-3) применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 11,07 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 6,71 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 5,99-5,88 (m, 1H), 4,99 (dd, J = 10,0, 1,6 Гц, 1H), 4,93 (dd, J = 17,2, 2,0 Гц, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,46 (dt, J = 5,6, 1,6 Гц, 2H), 2,32 (s, 3H)
Стадия 4. Синтез метил-2-гидрокси-4-метил-3-(2-оксоэтил)бензоата (30-4)
Figure 00000071
(30-4)
N-оксид N-метилморфолина (3,51 г, 30,0 ммоль) и OsO4 (1,3 мл, 0,200 ммоль, 4 вес. % в H2O) добавляли в раствор соединения (30-3) (2,06 г, 10,0 ммоль) в смеси THF/вода (24 мл/8 мл) в атмосфере азота. После перемешивания полученной реакционной смеси при комнатной температуре в течение 8 часов реакцию с реагентом завершали с помощью насыщенного водного раствора Na2S2O3 с проведением экстракции полученной смеси с помощью EtOAc. Органический слой высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного промежуточного соединения, которое применяли без дополнительной очистки. NaIO4 (10,7 г, 50,0 ммоль) добавляли к раствору неочищенного промежуточного соединения в смеси THF/вода (48 мл/16 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. После перемешивания полученной реакционной смеси при комнатной температуре в течение 5 часов реакцию с реагентом завершали с помощью насыщенного водного раствора Na2S2O3 с проведением экстракции полученной смеси с помощью EtOAc. Органический слой высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом, после чего полученный концентрат очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (30-4) (2,00 г, 9,61 ммоль, 96%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 11,16 (s, 1H), 9,70 (t, J = 1,6 Гц, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 6,77 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,81 (s, 2H), 2,29 (s, 3H)
Стадия 5. Синтез метил-2-гидрокси-3-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензоата (30-5)
Figure 00000072
(30-5)
NaBH4 (436 мг, 11,5 ммоль) добавляли в раствор соединения (30-4) (2,00 г, 9,61 ммоль) в EtOH (30 мл) при 0ºC в атмосфере азота. После перемешивания полученной реакционной смеси при 0ºC в течение 1 часа реакцию с реагентом завершали с помощью насыщенного водного раствора NH4Cl с проведением экстракции полученной смеси с помощью EtOAc. Органический слой высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (30-5) (1,82 г, 9,04 ммоль, 94%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 11,19 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 6,73 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,84 (dd, J = 12,0, 6,4 Гц, 2H), 3,01 (t, J = 6,4 Гц, 2H), 2,37 (s, 3H)
Стадия 6. Синтез метил-4-метил-2,3-дигидробензофуран-7-карбоксилата (30-6)
Figure 00000073
(30-6)
DIAD (1,7 мл, 8,66 ммоль) медленно добавляли по каплям к смеси соединения (30-5) (910 мг, 4,33 ммоль) в THF (30 мл), а также PPh3 (2,27 г, 8,66 ммоль) при 0ºC в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции летучий растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (30-6) (813 мг, 4,23 ммоль, 98%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,65 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 6,70 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 4,74 (t, J = 8,8 Гц, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,13 (t, J = 8,8 Гц, 2H), 2,28 (s, 3H)
Стадия 7. Синтез метил-5-бром-4-метил-2,3-дигидробензофуран-7-карбоксилата (30-7)
Figure 00000074
(30-7)
Br2 (0,66 мл, 12,8 ммоль) добавляли по каплям в раствор соединения (30-6) (1,23 г, 6,40 ммоль) в AcOH (20 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, после чего реакцию с реагентом завершали с помощью насыщенного раствора Na2S2O3 с проведением экстракции с помощью EtOAc. Органический слой высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (30-7) (1,58 г, 5,83 ммоль, 91%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,92 (s, 1H), 4,76 (t, J = 8,8 Гц, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,19 (t, J = 8,8 Гц, 2H), 2,33 (s, 3H)
Стадия 8. Синтез 5-бром-4-метил-2,3-дигидробензофуран-7-карбоновой кислоты (30-8)
Figure 00000075
(30-8)
LiOH.H2O (489 мг, 11,7 ммоль) добавляли в раствор соединения (30-7) (1,58 г, 5,83 ммоль) в смеси THF/MeOH/вода (12 мл/4 мл/4 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После завершения реакции летучее вещество удаляли при пониженном давлении. Водный раствор 1 н. HCl добавляли к остатку с проведением подкисления, в ходе которого полученную смесь перемешивали с осаждением неочищенного продукта. Неочищенный продукт фильтровали, промывали с помощью воды и высушивали в высоком вакууме с получением указанного в заголовке соединения (30-8) (1,02 г, 3,97 ммоль, 68%).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD); δ 7,81 (s, 1H), 4,70 (t, J = 8,8 Гц, 2H), 3,23 (t, J = 8,8 Гц, 2H), 2,34 (s, 3H)
Стадия 9. Синтез 5-бром-7-(4-метоксибензил)-4-метил-2,3-дигидробензофурана (30-9)
Figure 00000076
(30-9)
Указанное в заголовке соединение (30-9) получали с помощью соединения (30-8) посредством способа, показанного на стадиях 4-5 примера 1.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,13 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,82 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 4,59 (t, J = 8,4 Гц, 2H), 3,78 (s, 5H), 3,16 (t, J = 8,8 Гц, 2H), 2,25 (s, 3H)
Стадия 10. Синтез целевого соединения
Figure 00000077
Целевое соединение получали с помощью соединения (30-9) посредством способа, показанного на стадиях 6-7 примера 1.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD); δ 7,11 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,76 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 4,54 (t, J = 8,8 Гц, 2H), 4,36 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 3,86-3,83 (m, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,66-3,62 (m, 1H), 3,51-3,44 (m, 2H), 3,37-3,35 (m, 2H), 3,14 (t, J = 8,8 Гц, 2H), 2,27 (s, 3H)
Пример 31. Получение (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-этоксибензил)-4-метил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола
Figure 00000078
Целевое соединение получали посредством способа, показанного в примере 30.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD); δ 7,10 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,75 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 4,53 (t, J = 8,8 Гц, 2H), 4,36 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 3,96 (q, J = 7,2 Гц, 2H), 3,85 (d, J = 11,6 Гц, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,66-3,62 (m, 1H), 3,54-3,45 (m, 2H), 3,37-3,35 (m, 2H), 3,13 (t, J = 8,6 Гц, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,34 (t, J = 6,8 Гц, 3H)
Пример 32. Получение (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(4-метил-7-(4-(метилтио)бензил)-2,3-дигидробензофуран-5-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола
Стадия 1. Синтез 5-бром-4-метил-7-(4-(метилтио)бензил)-2,3-дигидробензофурана (32-1)
Figure 00000079
(32-1)
Указанное в заголовке соединение (32-1) получали с помощью соединения (30-8), полученного на стадии 8 примера 30, посредством способа, показанного на стадиях 1-3 примера 4.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,18 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 7,14 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,04 (s, 1H), 4,59 (t, J = 8,8 Гц, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,17 (t, J = 8,8 Гц, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,25 (s, 3H)
Стадия 2. Синтез целевого соединения
Figure 00000080
Целевое соединение получали с помощью соединения (32-1) посредством способа, показанного на стадии 4 примера 4.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD); δ 7,16-7,11 (m, 4H), 7,04 (s, 1H), 4,54 (t, J = 8,4 Гц, 2H), 4,36 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 3,85 (d, J = 12,0 Гц, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,64 (dd, J = 12,0, 5,2 Гц, 1H), 3,54-3,45 (m, 2H), 3,38-3,36 (m, 2H), 3,14 (t, J = 8,4 Гц, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,27 (s, 3H)
Примеры 33 и 34
Целевые соединения из примеров 33 и 34 получали посредством способа, показанного в примере 32.
Пример 33. Получение (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-этилбензил)-4-метил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола
Figure 00000081
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD); δ 7,11 (d, J = 7,2 Гц, 2H), 7,05 (s, 3H), 4,54 (t, J = 8,4 Гц, 2H), 4,36 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 3,86-3,80 (m, 3H), 3,68-3,61 (m, 1H), 3,46-3,54 (m, 2H), 3,38 (s, 2H), 3,14 (t, J = 8,4 Гц, 2H), 2,58 (q, J = 7,6 Гц, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,18 (t, J = 7,2 Гц, 3H)
Пример 34. Получение (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(4-метил-7-(4-винилбензил)-2,3-дигидробензофуран-5-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола
Figure 00000082
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD); δ 7,27 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 7,16 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,66 (dd, J = 17,6, 11,2 Гц, 1H), 5,68 (dd, J = 17,6, 1,2 Гц, 1H), 5,13 (dd, J = 10,8, 0,8 Гц, 1H), 4,54 (t, J = 8,8 Гц, 2H), 4,36 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 3,86-3,83 (m, 3H), 3,66-3,53 (m, 1H), 3,51-3,44 (m, 2H), 3,39-3,34 (m, 2H), 3,14 (t, J = 8,8 Гц, 2H), 2,27 (s, 3H)
Пример 35. Получение (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-хлор-7-(4-этоксибензил)-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола
Стадия 1. Синтез метил-4-хлор-2-гидроксибензоата (35-1)
Figure 00000083
(35-1)
SOCl2 (12,6 мл, 174 ммоль) добавляли по каплям в раствор 4-хлорсалициловой кислоты (10,0 г, 58,0 ммоль, реагент TCI) в MeOH (200 мл) при 0ºC в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 4 часов. После завершения реакции летучий растворитель выпаривали при пониженном давлении. Насыщенный водный раствор NaHCO3 медленно добавляли к полученному остатку, после чего водный слой экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промывали солевым раствором, после чего полученный продукт высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (35-1) (7,6 г, 40,7 ммоль, 70%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,76 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,01 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 6,87 (dd, J = 8,4, 2,0 Гц, 1H), 3,95 (s, 3H)
Стадия 2. Синтез метил-2-(аллилокси)-4-хлорбензоата (35-2)
Figure 00000084
(35-2)
Аллилбромид (5,3 мл, 61,0 ммоль) добавляли по каплям к смеси соединения (35-1) (7,59 г, 40,7 ммоль) в DMF (114 мл), а также K2CO3 (8,43 г, 61,0 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, после чего реакцию в ней завершали с помощью воды. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc, после чего органический слой промывали солевым раствором, таким образом, полученный продукт высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (35-2) (8,50 г, 37,5 ммоль, 92%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,78 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,26-6,95 (m, 2H), 6,07-6,02 (m, 1H), 5,53 (dd, J = 17,2, 1,6 Гц, 1H), 5,34 (dd, J = 10,4, 1,2 Гц, 1H), 4,63-4,61 (m, 2H), 3,89 (s, 3H)
Стадия 3. Синтез метил-3-аллил-4-хлор-2-гидроксибензоата (35-3)
Figure 00000085
(35-3)
Соединение (35-2) (2,10 г, 9,27 ммоль) перемешивали в микроволновом реакторе при 250ºC в течение 1 часа. Неочищенное соединение (35-3) (2,01 г, 8,87 ммоль, 96%) применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 11,26 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,92 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 5,98-5,91 (m, 1H), 5,07-5,02 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,59 (d, J = 6,0 Гц, 2H)
Стадия 4. Синтез метил-4-хлор-2-гидрокси-3-(2-оксоэтил)бензоата (35-4)
Figure 00000086
(35-4)
N-оксид N-метилморфолина (1,55 г, 13,2 ммоль) и OsO4 (22,4 мл, 0,09 ммоль) добавляли в раствор соединения (35-3) (2,00 г, 8,82 ммоль) в смеси ацетон/вода (30 мл/3 мл) в атмосфере азота. После перемешивания полученной реакционной смеси при комнатной температуре в течение 8 часов реакцию с реагентом завершали с помощью насыщенного водного раствора Na2S2O3 с проведением экстракции полученной смеси с помощью EtOAc. Органический слой высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного промежуточного соединения, которое применяли без дополнительной очистки. NaIO4 (5,61 г, 26,3 ммоль) добавляли к раствору неочищенного промежуточного соединения в смеси THF/вода (50 мл/30 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. После перемешивания полученной реакционной смеси при комнатной температуре в течение 5 часов реакцию с реагентом завершали с помощью насыщенного водного раствора Na2S2O3 с проведением экстракции полученной смеси с помощью EtOAc. Органический слой высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением неочищенного соединения (35-4) (1,90 г, 8,31 ммоль, 95%), которое применяли без дополнительной очистки.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 11,32 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 3,97 (s, 5H)
Стадия 5. Синтез метил-4-хлор-2-гидрокси-3-(2-гидроксиэтил)бензоата (35-5)
Figure 00000087
(35-5)
NaBH4 (628 мг, 16,6 ммоль) добавляли в раствор соединения (35-4) (1,90 г, 8,31 ммоль) в MeOH (30 мл) при 0ºC в атмосфере азота. После перемешивания полученной реакционной смеси при 0ºC в течение 1 часа реакцию с реагентом завершали с помощью насыщенного водного раствора NH4Cl с проведением экстракции полученной смеси с помощью EtOAc. Органический слой высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (35-5) (1,45 г, 6,29 ммоль, 76%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 11,37 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,94 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,87 (dd, J = 12,8, 6,0 Гц, 2H), 3,16 (t, J = 6,4 Гц, 2H)
Стадия 6. Синтез метил-4-хлор-2,3-дигидробензофуран-7-карбоксилата (35-6)
Figure 00000088
(35-6)
DIAD (2,47 мл, 12,6 ммоль) медленно добавляли по каплям к смеси соединения (35-5) (1,45 г, 6,29 ммоль) в THF (30 мл), а также PPh3 (3,30 г, 12,6 ммоль) при 0ºC в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции летучий растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (35-6) (1,31 г, 6,16 ммоль, 98%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,69 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 6,88 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 4,79 (t, J = 8,8 Гц, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,27 (t, J = 8,8 Гц, 2H)
Стадия 7. Синтез метил-5-бром-4-хлор-2,3-дигидробензофуран-7-карбоксилата (35-7)
Figure 00000089
(35-7)
Br2 (0,4 мл, 8,01 ммоль) добавляли по каплям в раствор соединения (35-6) (1,31 г, 6,16 ммоль) в AcOH (20 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, после чего реакцию с реагентом завершали с помощью насыщенного раствора Na2S2O3 с проведением экстракции с помощью EtOAc. Органический слой высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенное соединение (35-7) (1,70 г, 5,83 ммоль, 95%) применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 8,00 (s, 1H), 4,81 (t, J = 8,8 Гц, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,31 (t, J = 8,8 Гц, 2H)
Стадия 8. Синтез 5-бром-4-хлор-2,3-дигидробензофуран-7-карбоновой кислоты (35-8)
Figure 00000090
(35-8)
LiOH.H2O (490 мг, 11,2 ммоль) добавляли в раствор соединения (35-7) (1,70 г, 5,83 ммоль) в смеси THF/MeOH/вода (15 мл/5 мл/5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После завершения реакции летучее вещество удаляли при пониженном давлении. Водный раствор 1 н. HCl добавляли к остатку с проведением подкисления, в ходе которого полученную смесь перемешивали с осаждением неочищенного продукта. Неочищенный продукт фильтровали, промывали с помощью воды и высушивали в высоком вакууме с получением указанного в заголовке соединения (35-8) (1,54 г, 5,54 ммоль, 95%).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD); δ 7,93 (s, 1H), 4,76 (t, J = 8,8 Гц, 2H), 3,35-3,30 (m, 2H)
Стадия 9. Синтез целевого соединения
Figure 00000091
Целевое соединение получали с помощью соединения (35-8) посредством способа, показанного на стадиях 4-7 примера 1.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD); δ 7,14-7,10 (m, 3H), 6,77 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 4,63-4,59 (m, 3H), 3,97 (q, J = 6,8 Гц, 2H), 3,86-3,78 (m, 3H), 3,68-3,64 (m, 1H), 3,49-3,47 (m, 2H), 3,39-3,37 (m, 2H), 3,25 (t, J = 8,8 Гц, 2H), 1,35 (t, J = 6,8 Гц, 3H)
Пример 36. Получение (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(4-(4-метоксибензил)-7-метил-2,3-дигидробензофуран-6-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола
Стадия 1. Синтез 6-бром-7-метил-2,3-дигидробензофуран-4-карбоновой кислоты (36-1)
Figure 00000092
(36-1)
Указанное в заголовке соединение (36-1) получали с помощью 3-гидрокси-4-метилбензойной кислоты (реагент TCI) посредством способа, показанного на стадиях 1-8 примера 30.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,15 (s, 1H), 4,52 (t, J = 8,8 Гц, 2H), 3,36 (t, J = 8,8 Гц, 2H), 2,20 (s, 3H)
Стадия 2. Синтез 6-бром-4-(4-метоксибензил)-7-метил-2,3-дигидробензофурана (36-2)
Figure 00000093
(36-2)
Указанное в заголовке соединение в соответствии с названием изобретения (36-2) получали с помощью соединения (36-1) посредством способа, показанного на стадиях 4-5 примера 1.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,18 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 6,80 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 4,52 (t, J = 8,8 Гц, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,04 (t, J = 8,8 Гц, 2H), 2,16 (s, 3H)
Стадия 3. Синтез целевого соединения
Figure 00000094
Целевое соединение получали с помощью соединения (36-2) посредством способа, показанного на стадиях 6-7 примера 1.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD); δ 7,11 (s, 1H), 7,04 (d, J = 9,2 Гц, 2H), 6,78 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 4,47 (t, J = 9,2 Гц, 2H), 4,35 (d, J = 9,6 Гц, 1H), 4,13 (d, J = 12,0 Гц, 1H), 3,89 (d, J = 16,0 Гц, 1H), 3,73 (dd, J = 12,0, 2,4 Гц, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,62-3,56 (m, 2H), 3,44-3,35 (m, 2H), 3,19-3,15 (m, 1H), 3,04-2,92 (m, 2H), 2,16 (s, 3H)
Пример 37. Получение (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(7-метил-4-(4-винилбензил)-2,3-дигидробензофуран-6-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола
Стадия 1. Синтез 6-бром-7-метил-4-(4-винилбензил)-2,3-дигидробензофурана (37-1)
Figure 00000095
(37-1)
Указанное в заголовке соединение (37-1) получали с помощью соединения (36-1), полученного на стадии 1 примера 36, посредством способа, показанного на стадиях 1-3 примера 4.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,31 (d, J = 7,2 Гц, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,09 (d, J = 7,2 Гц, 2H), 6,68 (dd, J = 17,6, 10,8 Гц, 1H), 5,69 (d, J = 17,6 Гц, 1H), 5,41 (d, J = 10,8 Гц, 1H), 4,53 (t, J = 8,8 Гц, 2H), 4,06 (s, 2H), 3,09 (t, J = 8,8 Гц, 2H), 2,17 (s, 3H)
Стадия 2. Синтез целевого соединения
Figure 00000096
Целевое соединение получали с помощью соединения (37-1) посредством способа, показанного на стадии 4 примера 4.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD); δ 7,29 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,09 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 6,67 (dd, J = 17,6, 10,8 Гц, 1H), 5,69 (d, J = 17,6 Гц, 1H), 5,14 (d, J = 10,8 Гц, 1H), 4,48 (t, J = 8,8 Гц, 2H), 4,33 (d, J = 9,6 Гц, 1H), 4,19 (d, J = 16,0 Гц, 1H), 3,95 (d, J = 16,4 Гц, 1H), 3,71 (dd, J = 12,0, 2,4 Гц, 1H), 3,61-3,52 (m, 2H), 3,43-3,35 (m, 2H), 3,17-3,14 (m, 1H), 3,07-2,92 (m, 2H), 2,16 (s, 3H)
Пример 38. Получение (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(8-метокси-5-(4-метоксибензил)хроман-7-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола
Стадия 1. Синтез метил-3-(аллилокси)-4-метоксибензоата (38-1)
Figure 00000097
(38-1)
Аллилбромид (2,8 мл, 32,9 ммоль) добавляли по каплям к смеси метилизованилата (5,00 г, 27,4 ммоль, реагент TCI) в DMF (30 мл), а также K2CO3 (4,55 г, 32,9 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, после чего реакцию в ней завершали с помощью воды. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc, после чего органический слой промывали солевым раствором, таким образом, полученный продукт высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (38-1) (5,80 г, 26,1 ммоль, 95%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,68 (dd, J = 8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,90 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,17-6,04 (m, 1H), 5,44 (dd, J = 17,6, 1,2 Гц, 1H), 5,31 (dd, J = 10,4, 1,2 Гц, 1H), 4,66 (d, J = 5,6 Гц, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,89 (s, 3H)
Стадия 2. Синтез метил-2-аллил-3-гидрокси-4-метоксибензоата (38-2)
Figure 00000098
(38-2)
Соединение (38-1) (1,00 г, 4,50 ммоль) перемешивали в микроволновом реакторе при 250ºC в течение 1 часа. Неочищенное соединение (38-2) (0,99 г, 4,45 ммоль, 99%) применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,52 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 6,76 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,08-5,98 (m, 1H), 5,77 (s, 1H), 5,04-4,97 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,82 (d, J = 6,0 Гц, 2H)
Стадия 3. Синтез метил-3-гидрокси-2-(3-гидроксипропил)-4-метоксибензоата (38-3)
Figure 00000099
(38-3)
Комплекс BH3.SMe2 (1,0 мл, 10,0 ммоль, 10,0 M в метилсульфиде) медленно добавляли в раствор соединения (38-2) (1,91 г, 8,59 ммоль) в THF (40 мл) при -10ºC в атмосфере азота, после чего реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К ней медленно добавляли раствор H2O2 (1,2 мл) в насыщенном растворе NaHCO3 (20 мл). Полученную реакционную смесь охлаждали при 0ºC и перемешивали в течение 30 минут. К полученной смеси добавляли EtOAc. Органический слой промывали солевым раствором, после чего полученный продукт высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенное соединение (38-3) (2,06 г, 8,57 ммоль, 99%) применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD); δ 7,44 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 6,85 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,57 (t, J = 6,8 Гц, 2H), 3,03 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 1,85-1,77 (m, 2H)
Стадия 4. Синтез метил-8-метоксихроман-5-карбоксилата (38-4)
Figure 00000100
(38-4)
DIAD (3,40 мл, 17,15 ммоль) медленно добавляли к смеси соединения (38-3) (2,06 г, 8,57 ммоль) в THF (20 мл), а также PPh3 (4,5 г, 17,2 ммоль) при 0ºC в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После завершения реакции летучий растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (38-4) (1,87 г, 8,41 ммоль, 98%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,58 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 6,74 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 4,27 (t, J = 5,2 Гц, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,14 (t, J = 6,4 Гц, 2H), 2,05-1,99 (m, 2H)
Стадия 5. Синтез 8-метоксихроман-5-карбоновой кислоты (38-5)
Figure 00000101
(38-5)
Смесь соединения (38-4) (1,87 г, 8,41 ммоль) в THF (5 мл), а также 1 н. водного раствора NaOH (13 мл) перемешивали с обратным холодильником в течение 2 часов. Полученную реакционную смесь охлаждали при комнатной температуре, после чего полученную смесь подкисляли с помощью 1 н. раствора HCl с проведением экстракции с помощью EtOAc. Объединенный органический слой высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (38-5) (1,72 г, 8,26 ммоль, 96%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,59 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,84 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 4,19 (t, J = 5,2 Гц, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,12 (t, J = 6,4 Гц, 2H), 2,01-1,95 (m, 2H)
Стадия 6. Синтез 7-бром-8-метоксихроман-5-карбоновой кислоты (38-6)
Figure 00000102
(38-6)
Br2 (0,28 мл, 10,7 ммоль) добавляли по каплям в раствор соединения (38-5) (1,72 г, 8,26 ммоль) в AcOH (20 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, после чего реакцию с реагентом завершали с помощью насыщенного раствора Na2S2O3 с проведением экстракции с помощью EtOAc. Органический слой высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенное соединение (38-6) (1,86 г, 6,18 ммоль, 75%) применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD); δ 6,99 (s, 1H), 4,19 (t, J = 5,2 Гц, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,77 (t, J = 6,4 Гц, 2H), 2,02-1,96 (m, 2H)
Стадия 7. Синтез 7-бром-8-метокси-5-(4-метоксибензил)хромана (38-7)
Figure 00000103
(38-7)
Указанное в заголовке соединение (38-7) получали с помощью соединения (38-6) посредством способа, показанного на стадиях 4-5 примера 1.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 6,99-6,97 (m, 3H), 6,80 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 4,17 (t, J = 4,8 Гц, 2H), 4,06 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 2,60 (t, J = 6,4 Гц, 2H), 1,96-1,91 (m, 2H)
Стадия 8. Синтез целевого соединения
Figure 00000104
Целевое соединение получали с помощью соединения (38-7) посредством способа, показанного на стадиях 6-7 примера 1.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD); δ 7,01-6,99 (m, 3H), 6,78 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 4,38 (d, J = 9,6 Гц, 1H), 4,16-4,06 (m, 3H), 3,91-3,87 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,78-3,74 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,65-3,57 (m, 2H), 3,43-3,40 (m, 2H), 3,21-3,17 (m, 1H), 2,68-2,62 (m, 1H), 2,53-2,47 (m, 1H), 1,92-1,88 (m, 2H)
Пример 39. Получение (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(8-метокси-5-(4-метилбензил)хроман-7-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола
Стадия 1. Синтез 7-бром-8-метокси-5-(4-метилбензил)хромана (39-1)
Figure 00000105
(39-1)
Указанное в заголовке соединение (39-1) получали с помощью соединения (38-6), полученного на стадии 6 примера 38, посредством способа, показанного на стадиях 1-3 примера 4.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,07 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 6,99 (s, 1H), 6,95 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 4,17 (t, J = 5,2 Гц, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,59 (t, J = 6,4 Гц, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,96-1,92 (m, 2H)
Стадия 2. Синтез целевого соединения
Figure 00000106
Целевое соединение получали с помощью соединения (39-1) посредством способа, показанного на стадии 4 примера 4.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD); δ 7,03 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 6,99 (s, 1H), 6,96 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 4,38 (d, J = 9,6 Гц, 1H), 4,17 (d, J = 16,8 Гц, 1H), 4,12-4,03 (m, 2H), 3,88 (d, J = 10,0 Гц, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,75 (dd, J = 12,0, 2,4 Гц, 1H), 3,65-3,57 (m, 2H), 3,44-3,39 (m, 2H), 3,20-3,16 (m, 1H), 2,67-2,61 (m, 1H), 2,52-2,44 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,91-1,87 (m, 2H)
Пример 40. Получение (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(5-(4-этоксибензил)-8-метилхроман-7-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола
Стадия 1. Синтез 7-бром-5-(4-этоксибензил)-8-метилхромана (40-1)
Figure 00000107
(40-1)
Указанное в заголовке соединение (40-1) получали с помощью 3-гидрокси-4-метилбензойной кислоты (реагент TCI) посредством способа, показанного на стадиях 1-7 примера 38.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,24 (s, 1H), 6,97 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 6,78 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 4,10 (t, J = 8,8 Гц, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,96 (q, J = 6,8 Гц, 2H), 2,60 (t, J = 8,8 Гц, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,94-1,87 (m, 2H), 1,39 (t, J = 6,8 Гц, 3H)
Стадия 2. Синтез целевого соединения
Figure 00000108
Целевое соединение получали с помощью соединения (40-1) посредством способа, показанного на стадиях 6-7 примера 1.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD); δ 7,14 (s, 1H), 6,98 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 6,76 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 4,33 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 4,15-4,06 (m, 3H), 3,99-3,90 (m, 3H), 3,74 (dd, J = 12,0, 2,0 Гц, 1H), 3,62-3,57 (m, 2H), 3,40-3,35 (m, 2H), 3,17-3,15 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,68-2,47 (m, 2H), 1,90-1,87 (m, 2H), 1,34 (t, J = 6,8 Гц, 3H)
Пример 41. Получение (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-этил-7-(4-метилбензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола
Стадия 1. Синтез (E)-пент-2-еналя (41-1)
Figure 00000109
(41-1)
DCM (104 мл) охлаждали при -78ºC, после чего к полученному продукту по каплям добавляли (COCl)2 (24 мл, 278,64 ммоль) и DMSO (2,06 мл, 464,44 ммоль), таким образом, полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Транс-2-пентен-1-ол (16,00 г, 185,76 ммоль) разбавляли в DCM (40 мл), после чего полученный раствор медленно добавляли в реакционную колбу в течение 15 минут, таким образом, полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, а затем дополнительно перемешивали в течение 1 часа с повышением температуры до 0ºC. Воду выливали к полученной смеси с завершением реакции и проведением экстракции с помощью диэтилового эфира. Органический слой промывали солевым раствором, после чего полученный продукт высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (41-1). Полученное соединение применяли непосредственно в следующей реакции без дополнительной очистки.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 9,52 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 6,86 (dt, J = 15,6, 6,2 Гц, 1H), 6,16-6,09 (m, 1H), 2,41-2,34 (m, 2H), 1,13 (t, J = 7,2 Гц, 3H)
Стадия 2. Синтез 5(2E,4E)-этилгепта-2,4-диеноата (41-2)
Figure 00000110
(41-2)
К THF (200 мл) добавляли гидрид натрия (13,00 г, 325,08 ммоль), после чего полученный раствор охлаждали при -78ºC. К полученному продукту в течение 5 минут медленно добавляли триэтилфосфоноацетат (65 мл, 325,08 ммоль), после чего полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. Соединение (41-1) в THF (60 мл) медленно добавляли по каплям к полученной смеси, после чего полученную смесь перемешивали в течение 30 минут, а затем дополнительно перемешивали в течение 1 часа с повышением температуры до -40ºC. Полученный продукт разбавляли диэтиловым эфиром, после чего в полученный раствор медленно добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, таким образом, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Органический слой промывали дважды солевым раствором, после чего слой полученного продукта высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (41-2) (21,86 г, 141,75 ммоль, 76%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,29-7,23 (m, 1H), 6,18-6,10 (m, 2H), 5,79 (d, J = 12,8 Гц, 1H), 4,19(q, J = 6,8 Гц, 2H), 2,24-2,18 (m, 2H), 1,29 (t, J = 7,2 Гц, 3H), 1,05 (t, J = 7,2 Гц, 3H)
Стадия 3. Синтез этил-7-этил-2,3-дигидро-1H-инден-4-карбоксилата (41-3)
Figure 00000111
(41-3)
Соединение (41-2) (21,80 г, 141,36 ммоль) и 1-пирролидино-1-циклопентен (22,67 мл, 155,50 мл) растворяли в ксилоле (64 мл), после чего полученный раствор перемешивали с обратным холодильником в течение 24 часов. После охлаждения при комнатной температуре в полученный раствор по каплям добавляли 1 н. HCl с проведением экстракции с помощью EtOAc, после чего полученный экстракт высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (41-3) (12,20 г, 55,89 ммоль, 59%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,80 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,06 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 4,34 (q, J = 7,2 Гц, 2H), 3,30 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 2,88 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 2,08 (q, J = 7,6 Гц, 2H), 2,12-2,04 (m, 2H), 1,38 (t, J = 7,2 Гц, 3H), 0,88 (t, J = 7,2 Гц, 3H)
Стадия 4. Синтез 7-этил-2,3-дигидро-1H-инден-4-карбоновой кислоты (41-4)
Figure 00000112
(41-4)
Соединение (41-3) (11,50 г, 52,68 ммоль) растворяли в метаноле (230 мл), после чего 2 н. водный раствор гидроксида натрия (115 мл) добавляли по каплям в полученный раствор, таким образом, полученную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 5 часов. Метанол концентрировали при пониженном давлении, после чего полученный концентрат охлаждали при 0ºC, таким образом, в него медленно добавляли по каплям 1 н. HCl, пока значение pH смешанного раствора не достигало 6. Полученное твердое вещество фильтровали и высушивали в атмосфере азота с получением указанного в заголовке соединения (41-4) (7,60 г, 39,95 ммоль, 76%).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD); δ 7,69 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,01 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 3,21 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 2,85 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 2,61 (q, J = 7,6 Гц, 2H), 2,07-2,02 (m, 2H), 1,17 (t, J = 7,6 Гц, 3H)
Стадия 5. Синтез 6-бром-7-этил-2,3-дигидро-1H-инден-4-карбоновой кислоты (41-5)
Figure 00000113
(41-5)
Соединение (41-4) (7,60 г, 39,95 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (140 мл), после чего в полученный смешанный раствор по порядку по каплям добавляли азотную кислоту (4,56 мл, 59,92 ммоль) и бром (3,07 мл, 59,92 ммоль). Нитрат серебра (10,18 г, 59,92 ммоль) растворяли в воде (50 мл), после чего полученный раствор медленно добавляли по каплям в реакционную смесь, после чего полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь охлаждали при 0ºC, после чего насыщенный раствор тиосульфата натрия медленно добавляли по каплям к полученной смеси с завершением реакции. Полученную смесь экстрагировали дважды с помощью EtOAc, после чего органический слой высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Концентрированный раствор высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (41-5), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 6. Синтез 5-бром-4-этил-7-(4-метилбензил)-2,3-дигидро-1H-индена (41-6)
Figure 00000114
(41-6)
Указанное в заголовке соединение (41-6) получали с помощью соединения (41-5) посредством способа, показанного на стадиях 1-3 примера 4.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,13 (s, 1H), 7,10-7,02 (m, 4H), 3,82 (s, 2H), 2,90 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 2,75 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 2,71 (q, J = 7,6 Гц, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,08-2,01 (m, 2H), 1,25 (t, J = 7,6 Гц, 3H)
Стадия 7. Синтез целевого соединения
Figure 00000115
Целевое соединение получали с помощью соединения (41-6) посредством способа, показанного на стадиях 6-7 примера 1.
1H ЯМР(400 МГц, CD3OD); δ 7,08 (s, 1H), 6,98 (s, 4H), 4,39 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 3,82-3,79 (m, 3H), 3,63-3,59 (m, 1H), 3,55 (t, J = 9,2 Гц, 1H), 3,47-3,43 (m, 1H), 3,35 (d, J = 6,0 Гц, 2H), 2,84 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 2,78-2,71 (m, 1H), 2,67 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 2,63-2,58 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,99-1,91 (m, 2H), 1,10 (t, J = 7,6 Гц, 3H)
Примеры 42-60
Целевые соединения примеров 42-60 получали посредством способа, показанного в примере 41.
Пример 42. Получение (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-этил-7-(4-метоксибензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола
Figure 00000116
1H ЯМР(400 МГц, CD3OD); δ 7,07 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 6,75 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 4,41 (d, J = 9,6 Гц, 1H), 3,83-3,80 (m, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,61 (dd, J = 11,2, 3,7 Гц, 1H), 3,55 (t, J = 9,2 Гц, 1H), 3,47-3,43 (m, 1H), 3,35 (d, J = 5,2 Гц, 2H), 2,84 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 2,78-2,73 (m, 1H), 2,68 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 2,64-2,58 (m, 1H), 1,99-1,92 (m, 2H), 1,11 (t, J = 7,2 Гц, 3H)
Пример 43. Получение (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-этоксибензил)-4-этил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола
Figure 00000117
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD); δ 7,12 (s, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 6,78 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 4,45 (d, J = 9,6 Гц, 1H), 4,00 (dd, J = 7,2, 6,8 Гц, 2H), 3,67-3,54 (m, 2H), 3,51-3,48 (m, 1H), 3,43-41 (m, 2H), 2,88 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 2,83-2,61 (m, 5H), 2,04-1,96 (m, 3H), 1,35 (t, J = 6,8 Гц, 4H), 1,15 (t, J = 7,6 Гц, 3H)
Пример 44. Получение (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-этил-7-(4-этилбензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола
Figure 00000118
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD); δ 7,13 (s, 1H), 7,05 (s, 4H), 4,43 (d, J = 9,6 Гц, 1H), 3,84 (d, J = 4,8 Гц, 3H), 3,76-3,57 (m, 3H), 3,52-3,48 (m, 3H), 2,89 (t, J = 7,2 Гц, 2H), 2,83-2,78 (m, 1H), 2,73 (t, J = 6,8 Гц, 2H), 2,68-2,61 (m, 1H), 2,59 (dd, J = 8,0, 7,6 Гц, 3H), 2,04-1,96 (m, 3H), 1,21-1,07 (m, 5H)
Пример 45. Получение (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-этил-7-(4-фторбензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола
Figure 00000119
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD); δ 7,17-7,13 (m, 3H), 6,97-6,92 (m, 2H), 4,45 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 3,90-3,84 (m, 3H), 3,68-3,64 (m, 1H), 3,64-3,57 (m, 1H), 3,52-3,48 (m, 1H), 3,43-3,40 (m, 2H), 2,89 (t, J = 7,4 Гц, 2H), 2,83-2,76 (m, 1H), 2,73-2,63 (m, 3H), 2,04-1,97 (m, 2H), 1,15 (t, J = 7,6 Гц, 3H)
Пример 46. Получение (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-хлорбензил)-4-этил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола
Figure 00000120
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD); δ 7,22 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,14 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 7,13 (s, 1H), 4,45 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,86 (d, J = 11,6 Гц, 1H), 3,63 (dd, J = 11,6, 4,0 Гц, 1H), 3,56 (t, J = 9,2 Гц, 1H), 3,52-3,48 (m, 1H), 3,40 (d, J = 5,2 Гц, 2H), 2,89 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 2,84-2,78 (m, 1H), 2,71 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 2,68-2,65 (m, 1H), 2,05-1,97 (m, 2H), 1,15 (t, J = 7,6 Гц, 3H)
Пример 47. Получение (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-этил-7-(4-трифторметокси)бензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола
Figure 00000121
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD); δ 7,24 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 4,45 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 3,95 (s, 2H) 3,86 (d, J = 12,0 Гц, 1H), 3,66 (dd, J = 12,0, 4,0 Гц, 1H), 3,59 (t, J = 9,2 Гц, 1H), 3,56-3,48 (m, 1H), 3,41 (d, J = 5,6 Гц, 2H), 2,89 (t, J = 7,2 Гц, 2H), 2,84-2,79 (m, 1H), 2,72 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 2,69-2,63 (m, 1H), 2,05-1,98 (m, 2H), 1,16 (t, J = 7,6 Гц, 3H)
Пример 48. Получение (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-этил-7-(4-трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола
Figure 00000122
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD); δ 7,53 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 7,35 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 7,17 (s, 1H), 4,46 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,86 (d, J = 11,6 Гц, 1H), 3,69-3,65 (m, 1H), 3,62-3,57 (m, 1H), 3,53-3,48 (m, 1H), 3,41-3,40 (m, 2H), 2,92-2,88 (m, 2H), 2,84-2,77 (m, 1H), 2,77-2,64 (m, 3H), 2,05-1,98 (m, 2H), 1,16 (t, J = 7,6 Гц, 3H)
Пример 49. Получение (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-изопропоксибензил)-4-этил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола
Figure 00000123
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD); δ 7,12 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 6,76 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 4,55-4,48 (m, 1H) 4,44 (d, J = 9,6 Гц, 1H), 3,87 (s, 1H), 3,68-3,57 (m, 2H), 3,52-3,48 (m, 1H), 3,43-3,39 (m, 2H), 3,31-3,18 (m, 2H), 2,88 (t, J = 7,2 Гц, 2H), 2,83-2,63 (m, 4H), 2,04-1,97 (m, 2H), 1,27 (d, J = 6,0 Гц, 6H), 1,15 (t, J = 7,2 Гц, 3H)
Пример 50. Получение (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-изопропилбензил)-4-этил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола
Figure 00000124
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD); δ 7,14 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 8,4, 4,8 Гц, 4H), 4,44 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 3,88-3,81 (m, 2H), 3,68-3,58 (m, 2H), 3,52-3,48 (m, 1H), 3,41-3,39 (m, 2H), 3,28-3,03 (m, 2H), 2,89 (t, J = 7,2 Гц, 2H), 2,85-2,78 (m, 1H), 2,74 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 2,68-2,63 (m, 1H), 2,04-1,98 (m, 2H), 1,21 (d, J = 6,8 Гц, 6H), 1,15 (t, J = 7,2 Гц, 3H)
Пример 51. Получение (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(бифенил-3-илметил)-4-этил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола
Figure 00000125
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD); δ 7,52 (d, J = 7,6 Гц, 2H), 7,37 (t, J = 7,6 Гц, 4H), 7,27 (d, J = 7,2 Гц, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,10 (d, J = 6,8 Гц, 1H), 4,42 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 3,96 (s, 1H), 3,84-3,81 (dd, J = 12,4, 11,2, 1H), 3,62-3,55 (m, 2H), 3,47 (t, J = 8,4 Гц, 1H), 3,67-3,58 (m, 2H), 2,86 (t, J = 6,8 Гц, 2H), 2,80-2,73 (m, 3H), 2,65-2,60 (m, 2H), 2,00-1,95 (m, 2H), 1,12 (t, J = 7,2 Гц, 3H)
Пример 52. Получение (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(7-(4-метоксибензил)-4-пропил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола
Figure 00000126
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD); δ 7,07 (s, 1H), 7,01 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 6,74 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 4,38 (d, J = 9,6 Гц, 1H), 3,82-3,80 (m, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,61 (dd, J = 12,0, 5,6 Гц, 1H), 3,55 (t, J = 8,8 Гц, 1H), 3,45 (t, J = 8,8 Гц, 1H), 3,34 (d, J = 6,8 Гц, 2H), 2,83 (t, J = 6,8 Гц, 2H), 2,75-2,66 (m, 3H), 2,57-2,50 (m, 1H), 1,99-1,91 (m, 2H), 1,55-1,48 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,6 Гц, 3H)
Пример 53. Получение (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(7-(4-метилбензил)-4-пропил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола
Figure 00000127
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD); δ 7,08 (s, 1H), 6,99 (s, 4H), 4,38 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 3,83-3,80 (m, 3H), 3,64-3,59 (m, 1H), 3,55 (t, J = 8,8 Гц, 1H), 3,45 (t, J = 8,8 Гц, 1H), 3,35 (d, J = 5,6 Гц, 2H), 2,83 (t, J = 7,2 Гц, 2H), 2,75-2,66 (m, 3H), 2,56-2,50 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,99-1,91 (m, 2H), 1,55-1,50 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,6 Гц, 3H)
Пример 54. Получение (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-этоксибензил)-4-пропил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола
Figure 00000128
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD); δ 7,08 (s, 1H), 7,01 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 6,74 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 4,40 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 3,96 (dd, J = 7,2, 6,8 Гц, 2H), 3,83-3,82 (m, 1H), 3,62 (dd, J = 6,4, 5,2 Гц, 1H), 3,55 (t, J = 8,4 Гц, 1H), 3,45 (t, J = 8,4 Гц, 1H) 3,38-3,36 (m, 2H), 3,27 (s, 2H), 2,83 (t, J = 7,2 Гц, 2H), 2,74-2,67 (m, 3H), 2,58-2,52 (m, 1H), 1,99-1,93 (m, 2H), 1,56-1,50 (m, 2H), 1,31 (t, J = 7,2 Гц, 3H), 0,97 (t, J = 7,2 Гц, 3H)
Пример 55. Получение (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-этилбензил)-4-пропил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола
Figure 00000129
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD); δ 7,13 (s, 1H), 7,05 (s, 4H), 4,44 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,67-3,63 (m, 1H), 3,59 (t, J = 4,8 Гц, 1H), 3,49 (t, J = 7,6 Гц, 1H), 2,88 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 2,79-2,71 (m, 3H), 2,61-2,55 (m, 4H), 2,03-1,95 (m, 3H), 1,59-1,54 (m, 3H), 1,19 (t, J = 7,6 Гц, 3H), 1,01 (t, J = 7,2 Гц, 3H)
Пример 56. Получение (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-фторбензил)-4-пропил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола
Figure 00000130
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD); δ 7,17-7,13 (m, 3H), 6,97-6,92 (m, 2H), 4,43 (d, J = 9,6 Гц, 1H), 3,90-3,84 (m, 3H), 3,68-3,63 (m, 1H), 3,60-3,56 (m, 1H), 3,51-3,47 (m, 1H), 3,43-3,39 (m, 2H), 2,88 (t, J = 7,4 Гц, 2H), 2,80-2,70 (m, 3H), 2,62-2,54 (m, 1H), 2,03-1,96 (m, 2H), 1,59-1,52 (m, 2H), 1,01 (t, J = 7,2 Гц, 3H)
Пример 57. Получение (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-бутил-7-(4-метоксибензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола
Figure 00000131
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,03-7,01 (m, 3H), 6,76 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 4,45 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 4,19 (br s, 1H), 4,05 (br s, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,75-3,66 (m, 6H), 3,46-3,40 (m, 1H), 2,85 (t, J = 7,2 Гц, 2H), 2,72 (t, J = 7,2 Гц, 2H), 2,70-2,63 (m, 1H), 2,60-2,51 (m, 1H), 2,03-1,97 (m, 2H), 1,46-1,35 (m, 4H), 0,92 (t, J = 6,8 Гц, 3H)
Пример 58. Получение (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-бутил-7-(4-метилбензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола
Figure 00000132
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,05-6,98 (m, 5H), 4,45 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 4,30 (br s, 1H), 4,15 (br s, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,80-3,69 (m, 3H), 3,43 (m, 1H), 2,85 (t, J = 7,2 Гц, 2H), 2,72 (t, J = 7,2 Гц, 2H), 2,68-2,62 (m, 1H), 2,60-2,51 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,03-1,95 (m, 2H), 1,50-1,38 (m, 4H), 0,92 (t, J = 6,8 Гц, 3H)
Пример 59. Получение (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-бутил-7-(4-этоксибензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола
Figure 00000133
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD); δ 7,07 (s, 1H), 7,01 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 6,72 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 4,38 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 3,94 (q, J = 7,2 Гц, 2H), 3,83-3,79 (m, 3H), 3,63-3,59 (m, 1H), 3,58-3,53 (m, 1H), 3,46-3,42 (m, 1H), 3,35-3,34 (m, 2H), 2,83 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 2,78-2,51 (m, 1H), 2,67 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 2,59-2,52 (m, 1H), 1,99-1,93 (m, 2H), 1,52-1,44 (m, 2H), 1,44-1,37 (m, 2H), 1,31 (t, J = 6,8 Гц, 3H), 0,93 (t, J = 6,8 Гц, 3H)
Пример 60. Получение (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-бутил-7-(4-этилбензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола
Figure 00000134
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD); δ 7,08 (s, 1H), 7,01 (s, 4H), 4,38 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 3,83-3,79 (m, 3H), 3,63-3,59 (m, 1H), 3,58-3,53 (m, 1H), 3,46-3,42 (m, 1H), 3,35-3,34 (m, 2H), 2,83 (t, J = 7,6 Гц, 2H), 2,78-2,67 (m, 3H), 2,59-2,50 (m, 3H), 1,98-1,91 (m, 2H), 1,54-1,44 (m, 2H), 1,44-1,34 (m, 2H), 1,14 (t, J = 7,2 Гц, 3H), 0,93 (t, J = 7,2 Гц, 3H)
Пример 61. Получение (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(4-изопропил-7-(4-метоксибензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола
Стадия 1. Синтез (E)-этил-4-метилпент-2-еноата (61-1)
Figure 00000135
(61-1)
(Карбэтоксиметилен)трифенилфосфоран (24,10 г, 69,34 ммоль) растворяли в DCM (101 мл), после чего полученный раствор охлаждали при 0ºC, таким образом, изомасляный альдегид (5,0 г, 69,34 ммоль, Aldrich) медленно добавляли по каплям к полученному продукту, а затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Растворитель реакционной смеси концентрировали при пониженном давлении, после чего в полученный концентрат по каплям добавляли простой эфир, таким образом, полученное твердое вещество фильтровали и удаляли. Полученный фильтрат собирали и концентрировали при пониженном давлении, после чего полученный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (61-1) (8,48 г, 59,63 ммоль, 86%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 6,95 (dd, J = 15,6, 6,8 Гц, 1H), 5,77 (dd, J = 15,6, 1,2 Гц, 1H), 4,19 (q, J = 7,2 Гц, 2H), 2,50-2,42 (m, 1H), 1,29 (t, J = 7,2 Гц, 3H), 1,06 (d, J = 6,8 Гц, 6H)
Стадия 2. Синтез (E)-4-метилпент-2-ен-1-ола (61-2)
Figure 00000136
(61-2)
Алюмогидрид лития (6,79 г, 178,9 ммоль) и хлорид алюминия (7,95 г, 59,63 ммоль) разбавляли в диэтиловом эфире (500 мл), после чего полученный раствор охлаждали при -78ºC. Соединение в соответствии с названием изобретения (61-1) (8,48 г, 59,63 ммоль) в диэтиловом эфире (50 мл) медленно добавляли по каплям в реакционную смесь, после чего полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. К полученной смеси медленно по каплям добавляли воду, после чего реакцию завершали, таким образом, полученное твердое вещество фильтровали и удаляли. Органический слой промывали солевым раствором, после чего полученный продукт высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Концентрированный раствор высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (61-2), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); 5,65 (d, J = 6,4 Гц, 1H), 5,60 (t, J = 6,0 Гц, 1H), 4,09 (d, J = 5,2 Гц, 2H), 2,35-2,27 (m, 1H), 1,00 (d, J = 6,8 Гц, 6H)
Стадия 3. Синтез целевого соединения
Figure 00000137
Целевое соединение получали с помощью соединения (61-2) посредством способа, показанного на стадиях 1-7 примера 41.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD); δ 7,13 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 6,78 (d, J = 8,4 Гц, 2H), 4,55 (br s, 1H), 3,87-3,85 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,68-3,64 (m, 1H), 3,62-3,56 (m, 1H), 3,51-3,47 (m, 2H), 3,40-3,38 (m, 2H), 3,02 (t, J = 7,2 Гц, 2H), 2,67-2,61 (m, 2H), 1,99-1,92 (m, 2H), 1,32-1,30 (m, 6H)
Примеры 62 и 63
Целевые соединения из примеров 62 и 63 получали посредством способа, показанного в примере 61.
Пример 62. Получение (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(4-изопропил-7-(4-метилбензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола
Figure 00000138
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD); δ 7,14 (s, 1H), 7,02 (s, 4H), 4,55 (br s, 1H), 3,86-3,84 (m, 3H), 3,67-3,64 (m, 1H), 3,62-3,57 (m, 1H), 3,52-3,48 (m, 2H), 3,40-3,38 (m, 2H), 3,00 (t, J = 7,2 Гц, 2H), 2,67-2,63 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,98-1,91 (m, 2H), 1,32-1,30 (m, 6H)
Пример 63. Получение (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-циклопентил-7-(4-метилбензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола
Figure 00000139
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD); δ 7,10 (br s, 1H), 7,98 (s, 4H), 4,50 (br s, 1H), 3,82-3,79 (m, 3H), 3,63-3,59 (m, 1H), 3,58-3,48 (m, 1H), 3,46-3,42 (m, 1H), 3,35-3,33 (m, 2H), 2,89 (t, J = 7,2 Гц, 2H), 2,61 (t, J = 7,2 Гц, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,97-1,78 (m, 9H), 1,74-1,64 (m, 2H)
Пример 64. Получение (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(4-изобутил-7-(4-метилбензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола
Стадия 1. Синтез (2E,4E)-этил-7-метилокта-2,4-диеноата (64-1)
Figure 00000140
(64-1)
В раствор изопентилтрифенилфосфония бромида (15,0 г, 36,29 ммоль) в THF (50 мл) при -78ºC в атмосфере азота добавляли n-BuLi (14,5 мл, 36,29 ммоль, 2,5 M в н-гексане), после чего полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. К полученной смеси медленно по каплям добавляли этил-4-оксобут-2-еноат (1,55 г, 12,09 ммоль), после чего полученную смесь перемешивали в течение 30 минут с повышением температуры до комнатной температуры. Реакционную смесь охлаждали при 0ºC, после чего насыщенный раствор хлорида аммония добавляли по каплям к полученному продукту с завершением реакции и проведением экстракции с помощью диэтилового эфира. Органический слой высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный концентрат очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (64-1) (1,89 г, 10,37 ммоль, 86%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); 5,60 (dd, J = 15,2, 11,2 Гц, 1H), 6,17 (t, J = 11,2 Гц, 1H), 5,91-5,84 (m, 2H), 4,21 (q, J = 7,2 Гц, 2H), 2,20 (t, J = 7,2 Гц, 2H), 1,72-1,65 (m, 1H), 1,29 (t, J = 7,2 Гц, 3H), 0,93 (d, J = 6,8 Гц, 6H)
Стадия 2. Синтез целевого соединения
Figure 00000141
Целевое соединение получали с помощью соединения (64-1) посредством способа, показанного на стадиях 3-7 примера 41.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,07-7,01 (m, 5H), 4,49 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 3,88-3,85 (m, 3H), 3,78-3,74 (m, 1H), 3,72-3,65 (m, 3H), 3,49-3,44 (m, 1H), 2,88 (t, J = 7,2 Гц, 2H), 2,80-2,75 (m, 2H), 2,66-2,61 (m, 1H), 2,49-2,44 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,03-1,98 (m, 2H), 1,86-1,79 (m, 1H), 0,94 (d, J = 6,4 Гц, 6H)
Пример 65. Получение (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-этилбензил)-4-изобутил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола
Figure 00000142
Целевое соединение получали с помощью соединения (64-1) посредством способа, показанного на стадии 2 примера 64.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3); δ 7,11-7,05 (m, 5H), 4,50 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 3,89-3,87 (m, 3H), 3,81-3,74 (m, 1H), 3,73-3,66 (m, 3H), 3,51-3,46 (m, 1H), 2,88 (t, J = 7,2 Гц, 2H), 2,82-2,76 (m, 2H), 2,66-2,58 (m, 3H), 2,49-2,44 (m, 1H), 2,03-1,97 (m, 2H), 1,86-1,79 (m, 1H), 1,21 (t, J = 7,2 Гц, 3H), 0,94 (d, J = 6,4 Гц, 6H)
Экспериментальный пример 1. Клонирование генов SGLT1, SGLT2 человека и разработка клеточных линий для экспрессии SGLT1, SGLT2 человека
Гены SGLT1 человека (hSGLT1), SGLT2 человека (hSGLT2) амплифицировали из библиотеки кДНК человека Marathon-ready (Clontech) посредством метода ПЦР, после чего полученные амплифицированные последовательности объединяли с вектором pcDNA 3.1(+), который представлял собой вектор экспрессии млекопитающих, с получением рекомбинантных векторов экспрессии pcDNA3.1(+)/hSGLT1, pcDNA3.1(+)/hSGLT2. Полученные рекомбинантные векторы экспрессии трансформировали в клетки яичника китайского хомячка, после чего стабильно трансформированных клонов отбирали посредством метода отбора колоний с помощью резистентности к G418, селективному маркеру, содержащемуся в векторе. Из выбранных клонов выбирали клонов, экспрессирующих hSGLT1 и hSGLT2, на основании активности в анализе транспорта 14C-α-метил-D-глюкопиранозида (14C-AMG).
Экспериментальный пример 2. Ингибирующий эффект на активность SGLT1, SGLT2 человека
Для анализа натрий-зависимого транспорта глюкозы клетки, экспрессирующие hSGLT1 и hSGLT2, высевали при концентрации 1 x 105 клеток на лунку в 96-луночный культуральный планшет, после чего полученные клетки культивировали в среде RPMI 1640, содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки (FBS). Через 1 сутки после культивирования полученные клетки культивировали в буферном растворе для предварительной обработки (10 мМ HEPES, 5 мМ трис, 140 мМ хлорида холина, 2 мМ KCl, 1 мМ CaCl2 и 1 мМ MgCl2, pH 7,4) при условиях 37ºC/5% CO2 в течение 10 минут. Затем полученные клетки культивировали в буферном растворе, предназначенном для измерения поглощения (10 мМ HEPES, 5 мМ трис, 140 мМ NaCl, 2 мМ KCl, 1 мМ CaCl2, 1 мМ MgCl2 и 1 мМ AMG, pH 7,4), содержащем 14C-AMG (8 мкМ) и соединение согласно настоящему изобретению или среду-носитель на основе диметилсульфоксида (DMSO) при условиях 37ºC/5% CO2 в течение 2 часов. После культивирования клетки дважды промывали промывочным буферным раствором (буферный раствор для предварительной обработки, содержащий 10 мМ AMG при комнатной температуре), после чего измеряли его излучение посредством применения жидкостного сцинтилляционного счетчика. IC50 для каждого соединения измеряли в соответствии с нелинейным регрессионным анализом посредством применения SigmaPlot (Document Analytical Biochemistry 429: 70-75, Molecular and Cellular Biochemistry 280: 91–98, 2005). Результаты in-vitro анализа SGLT1/2 показаны в следующей таблице 1.[Таблица 1]
Figure 00000143
Экспериментальный пример 3. Эксперимент по измерению экскреции глюкозы с мочой (тест UGE)
Что касается фармацевтической эффективности соединения, полученного в примере, 1 мг/кг такого соединения перорально вводили обычной мыши, после чего проводили тест UGE. В результате было установлено, что соединение согласно настоящему изобретению увеличивало уровень глюкозы в моче (мг/24 ч.) и снижало уровень глюкозы в крови (мг/дл).
Соответственно ожидается, что соединение согласно настоящему изобретению будет применяться с пользой в лечении или предупреждении диабета.
Экспериментальный пример 4. Эксперимент по измерению противодиабетической активности
Что касается фармацевтической эффективности соединения, полученного в примере, 2 мг/кг такого соединения перорально вводили каждой db/db-мыши и DIO-мыши в течение 4 недель, после чего измеряли изменение уровня сахара в крови. В результате было установлено, что уровень сахара в крови значительно снижался.
Кроме того, что касается фармацевтической эффективности соединения, полученного в примере выше, такое соединение вводили OB/OB-мыши в течение 2 недель, после чего измеряли изменение уровня сахара в крови. В результате было установлено, что уровень сахара в крови значительно снижался.
Соответственно ожидается, что соединение согласно настоящему изобретению будет применяться с пользой в лечении или предупреждении диабета.
Экспериментальный пример 5. Эксперимент в виде перорального теста толерантности к глюкозе
Чтобы установить фармацевтическую эффективность соединения, полученного в примере, измеряли уровень глюкозы после приема пищи для обычной мыши. В результате было установлено, что уровень глюкозы в крови, AUC 0-4 ч.: мг·ч./дл, через 4 часа после введения соединения (1 мг/кг) в значительной степени снижался.
Такой результат также выявляли в эксперименте с db/db-мышью, таким образом, было установлено, что уровень глюкозы в крови, AUC 0-4 ч.: мг·ч./дл, через 4 часа после введения соединения (2 мг/кг) в значительной степени снижался.
Кроме того, в эксперименте с db/db-мышью также было установлено, что уровень глюкозы в крови, AUC 0-4 ч.: мг·ч./дл, через 4 часа после введения соединения (10 мг/кг) также в значительной степени снижался.
Соответственно ожидается, что соединение согласно настоящему изобретению будет применяться с пользой в лечении или предупреждении диабета.
Несмотря на то, что конкретные части настоящего изобретения были подробно описаны выше, специалистам в данной области техники очевидно, что такие подробные описания изложены лишь для иллюстрации иллюстративных вариантов осуществления, но не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения. Таким образом, следует понимать, что фактический объем настоящего изобретения определен прилагаемыми пунктами формулы изобретения и их эквивалентами.

Claims (65)

1. Соединение, представленное следующей формулой I, или его фармацевтически приемлемая соль:
[Формула I]
Figure 00000144
,
где
X представляет собой -CH2;
Y представляет собой -CH2 или -O-;
m равняется 1;
R1 представляет собой C1-C4алкил;
R2 представляет собой галоген, C1-C3алкил, C2-C3алкенил, C1-C3алкокси, -OCF3 или -SR5, где каждый из по меньшей мере одного атома водорода в указанном C1-C3алкиле может быть независимо не замещен или замещен галогеном, и водород указанного С2-С3алкенила не замещен;
R3 представляет собой водород; и
R5 представляет собой C1алкил,
где соединение выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(7-(4-метоксибензил)-4-метил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-этоксибензил)-4-метил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(7-(4-изопропоксибензил)-4-метил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(4-метил-7-(4-метилбензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-этилбензил)-4-метил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(4-метил-7-(4-пропилбензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(4-метил-7-(4-винилбензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(4-метил-7-(4-трифторметил)бензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(4-метил-7-(4-трифторметокси)бензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(4-метил-7-(4-метилтио)бензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-фторбензил)-4-метил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-хлорбензил)-4-метил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(7-(4-метоксибензил)-4-метил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-этоксибензил)-4-метил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(4-метил-7-(4-(метилтио)бензил)-2,3-дигидробензофуран-5-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(7-(4-этилбензил)-4-метил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(4-метил-7-(4-винилбензил)-2,3-дигидробензофуран-5-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-этил-7-(4-метилбензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-этил-7-(4-метоксибензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(7-(4-метоксибензил)-4-пропил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(7-(4-метилбензил)-4-пропил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-бутил-7-(4-метилбензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола;
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(4-изопропил-7-(4-метоксибензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола; и
(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(гидроксиметил)-6-(4-изопропил-7-(4-метилбензил)-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триола.
2. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения или предупреждения диабета, содержащая в качестве активного компонента терапевтически эффективное количество соединения формулы I по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
3. Фармацевтическая композиция по п. 2, где композиция обеспечивает ингибирование SGLT1, SGLT2 или как SGLT1, так и SGLT2.
4. Способ получения соединения по п. 1, представленного формулой I, или его фармацевтически приемлемой соли, где способ включает следующие стадии:
(S1) осуществление реакции соединения следующей формулы II с соединением следующей формулы III с получением соединения следующей формулы IV и
(S2) проведение восстановления с удалением защитной группы или удаления защитной группы с восстановлением для соединения вышеприведенной формулы IV с получением соединения следующей формулы I:
[Формула II]
Figure 00000145
,
[Формула III]
Figure 00000146
,
[Формула IV]
Figure 00000147
,
[Формула I]
Figure 00000148
,
где
X, Y, m, R1, R2 и R3 определены в п. 1, и P представляет собой триметилсилил или бензил.
5. Способ по п. 4, где, если P представляет собой триметилсилил, соединение следующей формулы V получают из соединения формулы IV в соответствии со схемой:
Figure 00000149
и соединение формулы I получают посредством восстановления соединения формулы V:
[Формула V]
Figure 00000150
,
где
X, Y, m, R1, R2 и R3 определены в п. 1.
6. Способ по п. 4, где, если P представляет собой бензил, соединение следующей формулы VI получают посредством восстановления соединения формулы IV и соединение формулы I получают посредством удаления защитной группы из соединения формулы VI:
[Формула VI]
Figure 00000151
,
где
X, Y, m, R1, R2 и R3 определены в п. 1, и P представляет собой бензил.
7. Способ лечения диабета, предусматривающий введение в качестве активного компонента терапевтически эффективного количества соединения формулы I по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
8. Применение соединения формулы I по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного препарата, предназначенного для лечения или предупреждения диабета.
RU2018127488A 2016-01-04 2017-01-03 С-гликозидные производные, содержащие конденсированное фенильное кольцо, или их фармацевтически приемлемые соли, способ получения таковых и фармацевтическая композиция, содержащая таковые RU2739024C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2016-0000610 2016-01-04
KR20160000610 2016-01-04
PCT/KR2017/000065 WO2017119700A1 (ko) 2016-01-04 2017-01-03 융합 페닐 환이 포함된 c-글루코시드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018127488A RU2018127488A (ru) 2020-01-28
RU2018127488A3 RU2018127488A3 (ru) 2020-01-28
RU2739024C2 true RU2739024C2 (ru) 2020-12-21

Family

ID=59274089

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018127488A RU2739024C2 (ru) 2016-01-04 2017-01-03 С-гликозидные производные, содержащие конденсированное фенильное кольцо, или их фармацевтически приемлемые соли, способ получения таковых и фармацевтическая композиция, содержащая таковые

Country Status (21)

Country Link
US (1) US10752604B2 (ru)
EP (1) EP3404033B1 (ru)
JP (1) JP6667008B2 (ru)
KR (1) KR101987403B1 (ru)
CN (1) CN108699098B (ru)
AU (1) AU2017205545B2 (ru)
BR (1) BR112018013408B1 (ru)
CA (1) CA3010323C (ru)
DK (1) DK3404033T3 (ru)
ES (1) ES2827795T3 (ru)
HU (1) HUE051212T2 (ru)
IL (1) IL260379B (ru)
MX (1) MX2018008153A (ru)
MY (1) MY194941A (ru)
NZ (1) NZ743987A (ru)
PT (1) PT3404033T (ru)
RU (1) RU2739024C2 (ru)
TR (1) TR201810664T1 (ru)
UA (1) UA122083C2 (ru)
WO (1) WO2017119700A1 (ru)
ZA (1) ZA201804663B (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2017205545B2 (en) 2016-01-04 2019-11-21 Je Il Pharmaceutical Co., Ltd. C-glucoside derivative containing fused phenyl ring or pharmaceutically acceptable salt thereof, process for preparing same, and pharmaceutical composition comprising same
AR119011A1 (es) 2019-05-29 2021-11-17 Syngenta Crop Protection Ag DERIVADOS DE [1,3]DIOXOLO[4,5-c]PIRIDIN-4-CARBOXAMIDA, COMPOSICIONES AGROQUÍMICAS QUE LOS COMPRENDEN Y SU EMPLEO COMO FUNGICIDA PARA CONTROLAR O PREVENIR LA INFESTACIÓN DE PLANTAS ÚTILES
EP4249479A1 (en) * 2020-11-19 2023-09-27 Beijing Increase Innovative Drug Co., Ltd. Glucoside derivative, and preparation method therefor and application thereof

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030114390A1 (en) * 2001-03-13 2003-06-19 Washburn William N. C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
RU2262507C2 (ru) * 1999-10-12 2005-10-20 Бристол-Маерс Сквибб Компани С-арилглюкозидные ингибиторы sglt2
WO2008116195A3 (en) * 2007-03-22 2008-11-20 Bristol Myers Squibb Compositions comprising an sglt2 ingibitor for treating obesity
EA201100266A1 (ru) * 2008-08-28 2011-10-31 Пфайзер Инк. Диокса-бицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триольные производные
WO2012033390A2 (en) * 2010-09-10 2012-03-15 Green Cross Corporation Novel thiophene derivative as sglt2 inhibitor and pharmaceutical composition comprising same
WO2012041898A1 (en) * 2010-09-29 2012-04-05 Celon Pharma Sp. Z O.O. Combination of sglt2 inhibitor and a sugar compound for the treatment of diabetes
WO2012165356A1 (ja) * 2011-05-27 2012-12-06 国立大学法人九州大学 感温性ポリアミノ酸またはその塩
RU2497526C2 (ru) * 2007-08-23 2013-11-10 Теракос, Инк. Производные бензилбензола и способы их применения
RU2013107748A (ru) * 2010-08-10 2014-09-20 Шанхай Хэнжуй Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные с-арилглюкозидов, способ их получения и фармацевтическое применение
WO2015174695A1 (en) * 2014-05-13 2015-11-19 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Bicyclic derivatives and pharmaceutical composition including the same

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6515117B2 (en) * 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
EA009768B1 (ru) 2003-08-01 2008-04-28 Янссен Фармацевтика Нв Замещенные конденсированные гетероциклические с-гликозиды
CN102134226B (zh) 2010-01-26 2013-06-12 天津药物研究院 一类苯基c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN103596564B (zh) * 2011-06-01 2016-05-04 株式会社绿十字 作为sglt2抑制剂的二苯基甲烷衍生物
WO2015032272A1 (zh) * 2013-09-09 2015-03-12 江苏豪森药业股份有限公司 C-芳基葡糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN106349201B (zh) 2014-01-03 2018-09-18 山东轩竹医药科技有限公司 光学纯的苄基-4-氯苯基的c-糖苷衍生物
KR20150130177A (ko) 2014-05-13 2015-11-23 한미약품 주식회사 Sglt 저해제로서 2,3-다이하이드로벤조퓨란 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
AU2017205545B2 (en) 2016-01-04 2019-11-21 Je Il Pharmaceutical Co., Ltd. C-glucoside derivative containing fused phenyl ring or pharmaceutically acceptable salt thereof, process for preparing same, and pharmaceutical composition comprising same
MX2019007172A (es) 2016-12-20 2019-09-05 Arcelormittal Un metodo para la fabricacion de una hoja de acero tratado termicamente.

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2262507C2 (ru) * 1999-10-12 2005-10-20 Бристол-Маерс Сквибб Компани С-арилглюкозидные ингибиторы sglt2
US20030114390A1 (en) * 2001-03-13 2003-06-19 Washburn William N. C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
WO2008116195A3 (en) * 2007-03-22 2008-11-20 Bristol Myers Squibb Compositions comprising an sglt2 ingibitor for treating obesity
RU2497526C2 (ru) * 2007-08-23 2013-11-10 Теракос, Инк. Производные бензилбензола и способы их применения
EA201100266A1 (ru) * 2008-08-28 2011-10-31 Пфайзер Инк. Диокса-бицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триольные производные
RU2013107748A (ru) * 2010-08-10 2014-09-20 Шанхай Хэнжуй Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные с-арилглюкозидов, способ их получения и фармацевтическое применение
WO2012033390A2 (en) * 2010-09-10 2012-03-15 Green Cross Corporation Novel thiophene derivative as sglt2 inhibitor and pharmaceutical composition comprising same
WO2012041898A1 (en) * 2010-09-29 2012-04-05 Celon Pharma Sp. Z O.O. Combination of sglt2 inhibitor and a sugar compound for the treatment of diabetes
WO2012165356A1 (ja) * 2011-05-27 2012-12-06 国立大学法人九州大学 感温性ポリアミノ酸またはその塩
WO2015174695A1 (en) * 2014-05-13 2015-11-19 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Bicyclic derivatives and pharmaceutical composition including the same

Also Published As

Publication number Publication date
CN108699098B (zh) 2022-01-25
RU2018127488A (ru) 2020-01-28
US20190002425A1 (en) 2019-01-03
EP3404033A4 (en) 2019-09-04
EP3404033B1 (en) 2020-08-05
AU2017205545B2 (en) 2019-11-21
DK3404033T3 (da) 2020-11-02
RU2018127488A3 (ru) 2020-01-28
UA122083C2 (uk) 2020-09-10
JP2019502757A (ja) 2019-01-31
CA3010323C (en) 2021-08-10
MX2018008153A (es) 2018-11-29
BR112018013408B1 (pt) 2024-01-30
CN108699098A (zh) 2018-10-23
KR20170081574A (ko) 2017-07-12
WO2017119700A1 (ko) 2017-07-13
BR112018013408A2 (pt) 2018-12-11
TR201810664T1 (tr) 2018-08-27
IL260379B (en) 2021-04-29
EP3404033A1 (en) 2018-11-21
NZ743987A (en) 2019-10-25
MY194941A (en) 2022-12-27
US10752604B2 (en) 2020-08-25
KR101987403B1 (ko) 2019-06-10
HUE051212T2 (hu) 2021-03-01
CA3010323A1 (en) 2017-07-13
AU2017205545A1 (en) 2018-07-19
PT3404033T (pt) 2020-10-30
ES2827795T3 (es) 2021-05-24
ZA201804663B (en) 2019-09-25
JP6667008B2 (ja) 2020-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101837488B1 (ko) 광학적으로 순수한 벤질-4-클로로페닐-c-글루코사이드 유도체
RU2667060C2 (ru) Производные маннозы для лечения бактериальных инфекций
KR101862891B1 (ko) C-아릴 글루코시드 유도체, 그 제조 방법 및 약제학적 용도
AU2006243859B2 (en) Crystalline form of 1-chloro-4-(beta-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
EP3056507B1 (en) C-aryl glucoside derivative, preparation method for same, and medical applications thereof
KR20050088041A (ko) 아줄렌 유도체 및 이의 염
JP6309566B2 (ja) デオキシグルコース構造を有するフェニルｃ−グルコシド誘導体、その調製方法および使用方法
EA021983B1 (ru) Производные диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триола
JP2013518065A (ja) フェニルｃ−グルコシド誘導体並びにその調製方法及び使用
RU2739024C2 (ru) С-гликозидные производные, содержащие конденсированное фенильное кольцо, или их фармацевтически приемлемые соли, способ получения таковых и фармацевтическая композиция, содержащая таковые
WO2012025857A1 (en) Cycloalkyl methoxybenzyl phenyl pyran derivatives as sodium dependent glucose co transporter (sglt2) inhibitors
FR2929615A1 (fr) Composes c-aryl glycosides pour le traitement du diabete et de l'obesite.
RU2678327C2 (ru) Производные маннозы для лечения бактериальных инфекций
CN108285439B (zh) 一种碳糖苷类钠葡萄糖转运蛋白体2抑制剂
CN114599643B (zh) 一种芳基葡糖苷衍生物
CN115003661B (zh) 芳基葡糖苷衍生物及其在药物中的用途
NZ711932B2 (en) Mannose derivatives for treating bacterial infections