JP2012528170A - 別の抗糖尿病薬を用いた先の治療に抵抗性を有する2型糖尿病患者をsglt2阻害剤およびその組成物を用いて治療する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(a)1日当たり約0.5から約200mgの投与量のダパグリフロジンまたはダパグリフロジン−PGSは、医師により処方される投与量またはPDRに記載される投与量のインスリンと組み合わせて投与されるか;
(b)1日当たり約0.5から約200mgの投与量のダパグリフロジンまたはダパグリフロジン−PGSは、医師により処方される投与量またはPDRに記載される投与量のインスリン、および1日当たり約500から約2000mgの投与量のメトホルミンと組み合わせて投与されるか;
(c)1日当たり約0.5から約200mgの投与量のダパグリフロジンまたはダパグリフロジン−PGSは、医師により処方される投与量またはPDRに記載される投与量のインスリン、および1日当たり約0.5から約75mgの投与量のピオグリタゾン(ACTOS(登録商標)、Takeda Pharmaceuticals America, Inc.)もしくは1日当たり約0.5から約25mgの投与量のロシグリタゾン(AVANDIA(登録商標)、Glaxo−Wellcome)と組み合わせて投与されるか;
(d)1日当たり約0.5から約200mgの投与量のダパグリフロジンまたはダパグリフロジン−PGSは、医師により処方される投与量またはPDRに記載される投与量のインスリン、1日当たり約500から2000mgの投与量のメトホルミン、および1日当たり約0.5から約75mgの投与量のピオグリタゾンもしくは1日当たり約0.5から約25mgの投与量のロシグリタゾンと組み合わせて投与される。
別の治療薬は降圧剤(ベータアドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬(L−タイプおよび/またはT−タイプ)、利尿薬、レニン阻害剤、ACE阻害剤、AT−1受容体アンタゴニスト、ET受容体アンタゴニスト、デュアルET/AIIアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤(デュアルNEP−ACE阻害剤)または硝酸塩であるか;あるいは
別の治療薬は、血小板凝集抑制剤(クロピドグレルまたはチクロピジンまたはプラスグレルまたはアスピリン)である)の組み合わせの使用である。
a)単位格子パラメーターは下記とほぼ同様である:
格子定数:
a=11.2688(8)オングストローム
b=4.8093(3)オングストローム
c=46.723(3)オングストローム
α=90度
β=90度
γ=90度
空間群=P212121
分子/非対称単位=1
ここで、該結晶構造の測定は室温で行われ、米国仮出願番号第60/817,118号、表4および米国非仮出願番号第11/765,481号(US 2008/0004336 A1)に記載されているように、主に分率座標により特徴付けを行った。
b)室温において、3.8±0.1、7.6±0.1、8.1±0.1、8.7±0.1、15.2±0.1、15.7.4±0.1、17.1±0.1、18.9±0.1および20.1±0.1からなる群より選択される2θ値(CuKα λ=1.5418オングストローム)を含む粉末X線結晶回折パターン;
c)400MHz分光計でTMSを0とした相対的比較により決定した固体13C NMRスペクトルにおける、16.2、17.6、39.3、60.9、63.3、69.8、76.9、78.7、79.4、113.8、123.6、129.3、130.5、132.0、135.7、139.1および158.0ppmとほぼ同様のピーク;
d)約50℃から78℃の、または米国仮出願番号第60/817,118号、図7および米国非仮出願番号第11/765,481号(US 2008/0004336 A1)に示されるような吸熱ピークを有する示差走査熱量測定サーモグラム;
e)室温から約240℃の間で約18.7%である、または米国仮出願番号第60/817,118号、図5および米国非仮出願番号第11/765,481号(US 2008/0004336 A1)に示されるような重量損失を有する熱重量測定曲線;または
f)米国仮出願番号第60/817,118号、表1Aおよび米国非仮出願番号第11/765,481号(US 2008/0004336 A1)に示されるのとほぼ同様のピーク位置を有するプロトンNMRを有すること。
1)米国特許番号第6,515,117号およびPCT/US03/15591に開示されるC−アリールグルコシド類(引用によりその全体を目的に応じて本明細書中に取り込む)。実施態様の1つにおいて、該C−アリールグルコシド類はダパグリフロジンまたは(2S,3R,4R,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−エトキシベンジル)フェニル)−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオール、化合物IIとして下に示される化合物:
R1、R2およびR2aは独立して水素、OH、OR5、アルキル、CF3、OCHF2、OCF3、SR5iまたはハロゲンであるか、R1、R2およびR2aの内の2つはそれらが結合した炭素と共に縮環した5、6または7員の炭素環またはヘテロシクリル(N、O、S、SO、および/またはSO2である1から4個のヘテロ原子を環に含んでいてもよい)を形成してもよく;
R3およびR4は独立して水素、OH、OR5a、Oアリール、OCH2アリール、アルキル、シクロアルキル、CF3、−OCHF2、−OCF3、ハロゲン、−CN、−CO2R5b、−CO2H、−COR6b、−CH(OH)R6c、−CH(OR5h)R6d、−CONR6R6a、−NHCOR5c、−NHSO2R5d、−NHSO2アリール、アリール、−SR5e、−SOR5f、−SO2R5g、−SO2アリール、または5、6もしくは7員のヘテロシクリル(N、O、S、SO、および/またはSO2である1から4個のヘテロ原子を環に含んでいてもよい)であるか、R3およびR4はそれらが結合した炭素と共に縮環した5、6または7員の炭素環またはヘテロシクリル(N、O、S、SO、および/またはSO2である1から4個のヘテロ原子を環に含んでいてもよい)を形成し;
R5、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g、R5hおよびR5iは独立してアルキルであり;
R6、R6a、R6b、R6cおよびR6dは独立して水素、アルキル、アリール、アルキルアリールまたはシクロアルキルであるか、R6およびR6aはそれらが結合した窒素と共に縮環した5、6または7員のヘテロシクリル(N、O、S、SO、および/またはSO2である1から4個のヘテロ原子を含んでいてもよい)を形成し;
AはO、S、NH、または(CH2)n(ここで、nは0−3である)、その医薬的に許容される塩ならびに全ての立体異性体、および全てのプロドラッグエステルであり、ただし、Aが(CH2)n(ここで、nは0、1、2、または3である)であるかAがOであり、R1、R2、およびR2aの少なくとも1つがOHまたはOR5であるとき、R1、R2、およびR2aの少なくとも1つはCF3、OCF3、もしくはOCHF2および/またはR3およびR4の少なくとも1つはCF3、−OCHF2、−OCF3、CH(OR5h)R6d、CH(OH)R6c、COR6b、−CN、−CO2R5b、−NHCOR5c、−NHSO2R5d、−NHSO2アリール、アリール、−SR5e、−SOR5f、−SO2R5gもしくは−SO2アリールである]
の化合物も含まれる。
実施態様の別の1つにおいて、該化合物は、米国特許出願番号第11/233,617号およびUS 2006/0063722に開示される(2S,3R,4R,5S,6R)−2−(4−クロロ−3−(4−エチルベンジル)フェニル)−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリオールであり、以下の化合物IIIAとして示される:
R1、R2およびR2aは独立して水素、OH、OR5、アルキル、−OCHF2、−OCF3、−SR5aまたはハロゲンであり;
R3およびR4は独立して水素、OH、OR5b、アルキル、シクロアルキル、CF3、−OCHF2、−OCF3、ハロゲン、−CONR6R6a、−CO2R5c、−CO2H、−COR6b、−CH(OH)R6c、−CH(OR5d)R6d、−CN、−NHCOR5e、−NHSO2R5f、−NHSO2アリール、−SR5g、−SOR5h、−SO2R5f、または5、6もしくは7員のヘテロシクリル(N、O、S、SO、および/またはSO2である1から4個のヘテロ原子を環に含んでいてもよい)であるか、R3およびR4はそれらが結合した炭素と共に縮環した5、6または7員の炭素環またはヘテロシクリル(N、O、S、SO、SO2である1から4個のヘテロ原子を環に含んでいてもよい)を形成し;
R5、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g、R5hおよびR5iは独立してアルキルであり;
R6、R6a、R6b、R6cおよびR6dは独立して水素、アルキル、アリール、アルキルアリールまたはシクロアルキルであるか、R6およびR6aはそれらが結合した窒素と共に縮環した5、6または7員のヘテロシクリル(N、O、S、SO、および/またはSO2である1から4個のヘテロ原子を環に含んでいてもよい)を形成する]
の結晶性D−またはL−アミノ酸錯体(肥満に治療に有用であるとして開示された)を含む。
実施態様の1つにおいて、該結晶性アミノ酸錯体は、L−プロリン、L−フェニルアラニン、およびD−フェニルアラニン錯体(ここで、R2a、R2、およびR4は水素であり、R1は4−Clであり、R3は4−C2H5または4−OC2H5である)を含む。
4)式V:
5)式VI:
6)式VII:
7)式VIII
8)式IX
9)式X
10)式XI:
1)式XII
2)式XIII
R1は水素、ヒドロキシル、適宜置換されていてもよいアミノ、シアノ、カルバモイル、適宜置換されていてもよい低級アルキル、適宜置換されていてもよい低級アルコキシ、または適宜置換されていてもよい環状アミノを表し;
R2は水素または低級アルキルを表し;
R3は適宜置換されていてもよいアリール、適宜置換されていてもよいシクロアルキル、適宜置換されていてもよい脂肪族ヘテロ環基、または適宜置換されていてもよい芳香族ヘテロ環基を表す]
のグルコピラニルオキシベンゼン誘導体、その医薬的に許容される塩またはプロドラッグ(WO 03/01180に開示され、該開示の全体を目的に応じて引用により本明細書中に取り込む)。
3)式XIVまたはXV:
Xはβ−D−グルコピラノシル基を表し(ここで、1つまたはそれ以上のヒドロキシル基はアシル化されていてもよい);
Yは低級アルキル基またはペルフルオロ低級アルキル基を表し;
Zは、置換基(単数または複数)を有していてもよい環状アルキル基、置換基(単数または複数)を有していてもよい環状不飽和アルキル基、置換基(単数または複数)を有していてもよい環状アルキル基を有する低級アルキル基、または置換基(単数または複数)を有していてもよい環状不飽和アルキル基を有する低級アルキル基を表し;
R1からR5は、同一または異なってそれぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、ペルフルオロ低級アルキル基、低級アルキルオキシ基、ペルフルオロアルコキシル基、低級アルキルチオ基、ペルフルオロ低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、ハロゲン基、低級アルカノイル基、アルケニル基、環状アルケニル基、アルキニル基、置換基(単数または複数)を有していてもよいフェニル基、または低級アルコキシカルボニル基であり;nは0から3の整数である]
のピラゾール誘導体(以下の化合物:
4)式XVIまたはXVII:
Xはβ−D−グルコピラノシル基(1つまたはそれ以上のヒドロキシル基がアシル化されていてもよい)またはβ−D−グルクロニル基(1つまたはそれ以上のヒドロキシル基がアシル化されていてもよく、カルボキシル基がエステル化されていてもよい)を表し;
Yは低級アルキル基またはペルフルオロ低級アルキル基を表し;
Zは水素原子、低級アルキル基、ペルフルオロ低級アルキル基、アラルキル基またはフェニル基を表し;
R1、R2、R4およびR5は同一または異なっていてもよく、それぞれ水素原子、低級アルキル基、ペルフルオロ基、低級アルコキシ基、フルオロ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ペルフルオロ低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、ハロゲン基、低級アルカノイル基、低級アルケニル基または低級アルキニル基を表し;nは0から3の整数を表し、
ここで、R1、R2、R4およびR5の少なくとも1つは、1から6個の炭素原子を有する低級アルキル基、1から6個の炭素原子を有する低級アルキルチオ基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルケニル基または低級アルキニル基を表し;R3は1から6個の炭素原子を有する低級アルキル基、1から6個の炭素原子を有する低級アルキルチオ基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、または低級アルキニル基を表す]
のピラゾール化合物またはその医薬的に許容される塩(米国特許番号第6,815,428号に開示され、該開示の全体を目的に応じて引用により本明細書中に取り込む)。
5)式XVIII:
nは0、1または2であり;
Aは
R1は水素、OR5、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、NHCOR5、NR6R6a、またはハロゲンから選択され;
R2は水素、OH、OR5a、または低級アルキルから選択され;
R3およびR4は同一または異なって独立して水素、OH、OR5b、Oアリール、OCH2アリール、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、CF3、−SCF3、−OCHF2、−OCF3、ハロゲン、−CN、−CO2R5c、−CO2H、−CONR6b、R6c、−NR6dR6e、−SO2NH2、−NHCOR5d、−NHSO2R5e、−NHSO2アリール、−SR5f、−SOR5g、−SO2R5h、−SO2アリール、−OCH2CO2R5i、−OCH2CO2H、−OCH2CONR6fR6g、−OCH2CH2NR6hR6i、または5、6または7員のヘテロシクリル(N、O、S、SO、および/またはSO2である1から4個のヘテロ原子を環に含んでいてもよい)から選択されるか、R3およびR4はそれらが結合した炭素と共に縮環した5、6または7員の炭素環またはヘテロシクリル(N、O、S、SO、および/またはSO2である1から4個のヘテロ原子を環に含んでいてもよい)を形成し;
R5、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g、R5h、およびR5iは独立して低級アルキルであり;
R6、R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R6f、R6g、R6h、およびR6iは同一または異なって独立して水素、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはシクロアルキルから選択される]
のO−グルコシル化ベンズアミド化合物またはその医薬的に許容される塩(米国特許番号第6,555,519号に開示され、該開示の全体を目的に応じて引用により本明細書中に取り込む)。
6)式XIX:
Yが
R1、R2、R3、およびR4は同一または異なって独立して水素、OH、OR7、低級アルキル、またはハロゲンから選択されるか、R1、R2、R3、およびR4の内の2つはそれらが結合した炭素と共に縮環した5、6または7員の炭素環またはヘテロシクリル(N、O、S、SO、および/またはSO2である1から4個のヘテロ原子を環に含んでいてもよい)を形成し;
R5およびR6は同一または異なって独立して水素、OH、OR7a、−Oアリール、−OCH2アリール、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、CF3、アリールアルケニル、−OCHF2、−OCF3、ハロゲン、−CN、−CO2R7b、−CO2H、COR8f、CHOHR8g、CH(OR7h)R8h、−CONR8R8a、−NHCOR7c、−NHSO2R7d、−NHSO2アリール、−SR7e、−SOR7f、−SO2R7g、−SO2アリール、−OCH2CO2R7i、−OCH2CO2H、−OCH2CONR8bR8c、−OCH2CH2NR8dR8e、または5、6もしくは7員のヘテロシクリル(N、O、S、SO、および/またはSO2である1から4個のヘテロ原子を環に含んでいてもよい)から選択されるか、R5およびR6はそれらが結合した炭素と共に縮環した5、6または7員の炭素環またはヘテロシクリル(N、O、S、SO、および/またはSO2である1から4個のヘテロ原子を環に含んでいてもよい)を形成し;
R7、R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R7g、R7h、およびR7iは独立して低級アルキルであり;
R8、R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、R8g、およびR8hは同一または異なって独立して水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルから選択されるか、それらが結合した窒素と共に縮環した5、6または7員のヘテロシクリル(N、O、S、SO、および/またはSO2である1から4個のヘテロ原子を環に含んでいてもよい)を形成し;
AはO(CH2)m、S、NH(CH2)m、または(CH2)nである(ここで、nは0−3であり、mは0−2である)]
のO−アリールグルコシド化合物またはその医薬的に許容される塩(米国特許番号第6,683,056号に開示され、該開示の全体を目的に応じて引用により本明細書中に取り込む)。
1)EP 598359 A1(JP 035988およびUS 5,731,292、該開示を目的に応じて引用により本明細書中に取り込む)は、式XX:
2)EP 0850948 A1(US 6,048,842、該開示の全体を目的に応じて引用により本明細書中に取り込む)は、式XXI:
の化合物を開示する。
4)JP 09124685 A(該開示の全体を目的に応じて引用により本明細書中に取り込む)は、式XXIII:
5)JP 09124684(該開示の全体を目的に応じて引用により本明細書中に取り込む)は、式XXIV:
6)EP 773226 A1(US 5,767,094、該開示の全体を目的に応じて引用により本明細書中に取り込む)は、式XXV:
7)JP 08027006 A(該開示の全体を目的に応じて引用により本明細書中に取り込む)は、様々な組み合わせのグルコースのヒドロキシルを有する、EP 598359 A1に開示されるものに類似の式XXVの誘導体を開示する。
8)EP 684254 A1(該開示の全体を目的に応じて引用により本明細書中に取り込む)は、JP 09188625 Aに開示されるものに類似した式XXII(前記)の化合物を開示する。
9)Tsujihara, K. et al., Chem. Pharm. Bull., 44:1174−1180 (1996);
10)Hongu, M. et al., Chem. Pharm. Bull., 46:22−33 (1998);
11)Hongu, M. et al., Chem. Pharm. Bull., 46:1545−1555 (1998);および
12)Oku, A. et al., Diabetes, 48:1794−1800 (1999)。
13)JP 10245391(Dainippon)は500個の構造を糖尿病治療のための血糖降下薬として開示する。これらはヒドロキシル化クマリンのO−グルコシド類である。
a)不活性成分をSGLT2阻害剤(例えば、ダパグリフロジン−PGS)と混合する;
b)顆粒を製造する;
c)顆粒を乾燥および/または篩過する;
d)顆粒を混合する;
e)(d)で得られた混合物を打錠する
a)不活性成分を混合および粉砕のプロセスの組み合わせを用いて薬物と混合する;
b)顆粒を製造する;
c)顆粒を乾燥および/または篩過する;
d)顆粒をカプセルに充填する
ダパグリフロジン/ダパグリフロジン−PGSカプセル、2.5mgの製造
10%ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン−PGSを含む250mgのストック顆粒を製造し、灰色、不透明、サイズ#0のカプセル殻に充填した。
A.ストック顆粒の組成
B.実施例1のストック顆粒の製造方法
1.ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン−PGSを篩過する。
2.二酸化ケイ素を篩過する。
3.二酸化ケイ素をダパグリフロジンまたはダパグリフロジン−PGSと適切なブレンダーで混合する。
4.アルファ化デンプンおよび結晶セルロースを、必要ならば篩過する。
5.工程4の成分を適切なブレンダーに加える。
6.工程3の混合物を工程5の混合物に加え、混合する。
7.デンプングリコール酸ナトリウムを篩過する。
8.工程7の成分を工程6の混合物に加え、混合する。
9.工程8の混合物を篩過し、混合する。
10.ステアリン酸マグネシウムの一部を篩過する。
11.工程10の成分を工程9の混合物に加え、混合する。
12.工程11の混合物を圧縮する。
13.工程12で圧縮した混合物を粉末化する。
14.残りのステアリン酸マグネシウムを篩過する。
15.工程14の成分を工程13の顆粒に加え、混合する。
C.実施例1の製剤:ダパグリフロジン/ダパグリフロジン−PGSカプセル、2.5mg
1.十分な量の実施例1、パートAのカプセル用ストック顆粒(非溶媒和型として10.0%(w/w))を空のカプセル殻に充填し、2.5mgカプセルを得る。
2.カプセルを除塵する。
ダパグリフロジン/ダパグリフロジン−PGSカプセル、10mgの製造
A.ストック顆粒の組成
ストック顆粒は実施例1Aに記載の組成で製造した。
ストック顆粒の造粒は実施例1Bの記載に従い行った。
C.実施例2の製剤:ダパグリフロジン/ダパグリフロジン−PGSカプセル、10mg
1.実施例1、パートAのカプセル用ストック顆粒(非溶媒和型として10.0%(w/w))を空のカプセル殻に充填し、10mgカプセルを得る。
2.カプセルを除塵する。
3.カプセルを重量選別する。
ダパグリフロジン/ダパグリフロジン−PGSカプセル、100mgの製造
組成物:438.6mgのダパグリフロジン(実施例3、パートA)のカプセル用ストック顆粒(22.8%w/w)を灰色、不透明、サイズ#0のカプセル殻に充填して製造した。
A.ストック顆粒の組成
B.ストック顆粒の製造方法
1.二酸化ケイ素を篩過する。
2.二酸化ケイ素とダパグリフロジンまたはダパグリフロジン−PGSを適切なブレンダーで混合する。
3.工程2の混合物を篩過し、再度混合する。
4.アルファ化デンプンおよび結晶セルロースを、必要ならば篩過する。
5.工程4の成分を工程3の混合物に加え、混合する。
6.デンプングリコール酸ナトリウムを篩過する。
7.工程6の成分を工程5の混合物に加え、混合する。
8.ステアリン酸マグネシウムの一部を篩過する。
9.工程8の成分を工程7の混合物に加え、混合する。
10.工程9の混合物を圧縮する。
11.工程10で圧縮した混合物を粉末化する。
12.残りのステアリン酸マグネシウムを篩過する。
13.工程12の成分を工程11の顆粒に加え、混合する。
C.実施例3の製剤:ダパグリフロジン/ダパグリフロジン−PGSカプセル、100mg
1.空のカプセル殻に実施例3のカプセル用ストック顆粒(非溶媒和型として22.8%w/w)を充填する。
2.カプセルを除塵する。
3.カプセルを重量選別する。
ダパグリフロジン/ダパグリフロジン−PGS錠剤、2.5mgの製造
構造Ia(ダパグリフロジン(S)−プロピレングリコール溶媒和物)のSGLT2阻害剤を含む錠剤を、2.5mg(実施例4)、10mg(実施例5)および50mg(実施例6)の力価において以下のように製造した。
製剤:ダパグリフロジン/ダパグリフロジン−PGS錠剤、2.5mg
A.錠剤の組成
B.ストック顆粒の製造方法
1.適切な篩を用い、ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物およびステアリン酸マグネシウムを別々に脱塊する。
2.適切なミキサーでダパグリフロジンプロピレングリコール水和物を結晶セルロースの一部と混合し;臼で挽き;適切なブレンダーに移す。
3.工程2の混合に用いたミキサーを結晶セルロースの一部により「乾燥下で洗浄(Dry Rinse)」する。
4.工程3の混合物を工程2の混合物に加える。
5.工程4の混合物を残りの結晶セルロース、クロスポビドンの一部、クロスカルメロースナトリウムの一部、二酸化ケイ素の一部および無水乳糖と混合する。
6.工程5の混合物にタルクおよび粒状ステアリン酸マグネシウムを加え、混合する。
7.工程6の粉末混合物を圧縮する。
8.工程7で圧縮した混合物を造粒する。
9.工程8の顆粒を残りのクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムおよび二酸化ケイ素と混合する。
10.工程9の顆粒と残りのステアリン酸マグネシウムを混合する。
C.実施例4の製剤:ダパグリフロジン/ダパグリフロジン−PGS錠剤、2.5mg
1.打錠装置を準備する。
2.実施例4のストック顆粒を打錠する。
ダパグリフロジン/ダパグリフロジン−PGS錠剤、10mg
製剤:ダパグリフロジン/ダパグリフロジン−PGS錠剤、10mg
A.錠剤の組成
B.ストック顆粒の製造方法
1.適切な篩を用い、ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物およびステアリン酸マグネシウムを別々に脱塊する。
2.結晶セルロース、ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物、クロスポビドンの一部、クロスカルメロースナトリウムの一部、二酸化ケイ素の一部および無水乳糖を適切なブレンダーで混合する。
3.タルクおよび粒状のステアリン酸マグネシウムを工程2の混合物に加え、適切なブレンダーで混合する。
4.工程3の粉末混合物を圧縮する。
5.工程4で圧縮した混合物を造粒する。
6.工程5の顆粒を残りのクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムおよび二酸化ケイ素と混合する。
7.工程6の顆粒を残りのステアリン酸マグネシウムと混合する。
C.実施例5の製剤:ダパグリフロジン/ダパグリフロジン−PGS錠剤、10mg
1.打錠装置を準備する。
2.実施例5のストック顆粒を打錠する。
ダパグリフロジン/ダパグリフロジン−PGS錠剤、50mgの製造
製剤:ダパグリフロジン/ダパグリフロジン−PGS錠剤、50mg
A.錠剤の組成
B.ストック顆粒の製造方法
1.ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物、結晶セルロース、無水乳糖、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、タルクおよび二酸化ケイ素を適切なブレンダーで混合する。
2.工程1の混合物を適切な臼で挽く。
3.工程1の収率を決定し、必要なステアリン酸マグネシウムの量を算出する。
4.工程2の混合物を適切なブレンダーで混合する。
5.工程4の混合物をステアリン酸マグネシウムと混合する。
6.工程5の粉末混合物を乾燥する。
7.工程6の顆粒を区分する。
8.工程7に基づき収率を決定する。
9.工程8の顆粒を残りのクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムおよび二酸化ケイ素と混合する。
10.工程9の顆粒を残りのステアリン酸マグネシウムと混合する。
C.実施例6の製剤:ダパグリフロジン/ダパグリフロジン−PGS錠剤、50mg
1.打錠装置を準備する。
2.実施例6のストック顆粒を打錠する。
ダパグリフロジンを用いた2型糖尿病の治療
2型糖尿病(T2DM)が進行するにつれ、多くの糖尿病患者はインスリンおよび経口抗糖尿病薬(OAD)の組み合わせを必要とする。不運なことに、かかる治療の効果は体重の増加、インスリン抵抗性および低血糖によりしばしば制限される。ダパグリフロジンは腎近位尿細管におけるグルコースの再吸収を選択的に阻害し、故にインスリン非依存性療法に用いることができる。
研究のデザイン
本研究は、インスリンに高い抵抗性を有するT2DM患者(インスリンならびにメトホルミンおよび/またはチアゾリジンジオンではうまく管理できない患者)において、ダパグリフロジンが効果的に高血糖を低下させるかどうかを決定するための無作為化、単盲検化および二重盲検化された、3群間並行比較を行う、プラセボ対照試験であった。該治験は、10から21日間の認定期間、12週間の治療フェーズ、および4週間のフォローアップフェーズから構成される。認定期間中および1日目までは、患者には既定量のオープンラベルのOADおよび処方されたインスリンの既定量の投与が維持された。
適格な患者は、T2DMの男性および女性、18から75歳、BMI≦45kg/m2であり、血糖コントロールが適切に行われていない(HbA1c≧7.5%および≦10%で定義される)患者である。全ての患者は登録の少なくとも6週間前からインスリン増感剤療法中であり、少なくとも12週間前からインスリン療法中である。本研究のプロトコルは、インスリン増感剤療法をメトホルミン(継続投与量≧1000mg)および/またはピオグリタゾン(継続投与量≧30mg)もしくはロシグリタゾン(継続投与量4mg)と定義した。インスリン療法は、登録前の少なくとも12週間にわたり1日当たり50単位(全試験群中の中央値は85から93単位)に相当するU100インスリンを少なくとも1日2回皮下投与されていることと定義した。インスリンレジメンは少なくとも6週間は継続していなければならないこととした。1日当たり10mgダパグリフロジンもしくは20mgダパグリフロジンまたはプラセボに加え、74.6%の患者がメトホルミン(≧1000mg/日)およびインスリン;16.9%の患者がメトホルミン(≧1000mg/日)およびピオグリタゾン(≧30mg/日)またはロシグリタゾン(4mg/日)およびインスリン、8.5%の患者がピオグリタゾン(≧30mg/日)またはロシグリタゾン(4mg/日)およびインスリンを投与された。
コホート1の患者においては安全性のみが評価された。コホート2の患者では、安全性および有効性が評価された。主要治療効果指標は、12週目(最終観察の引き延ばし補完法(Last Observation Carried Forward、LOCF))におけるHbA1cのベースラインからの変化である。12週目の評価が利用可能でない場合、12週以前で最も直近のデータが用いられた。第2の治療効果指標は、例えば、FPGおよびインスリン投与量の12週目(LOCF)におけるベースラインからの変化、12週目(LOCF)においてHbA1cのベースラインから>0.5%の減少を達成した患者の割合、および12週目(LOCF)においてHbA1c<7%を達成した患者の割合である。第3のエンドポイントは、例えば、総体重のベースラインからの変化、および経口ブドウ糖負荷試験(OGTT)で測定した食後血糖値(PPG)のベースラインからの変化である。
コホート2において、目標被験者数(治療群あたり22人の患者)を、主要エンドポイントの95%信頼区間を各治療群において0.42%の半値幅で算出できるよう選択した。これはダパグリフロジンおよびプラセボ各群における主要エンドポイントの標準偏差を1%と想定したものである。同様の想定により、いずれの2群における変化の平均値の差の95%信頼区間の半値幅は0.59%と推定された。主要治療効果データは、治療フェーズ中に少なくとも1回の二重盲検薬の投与を受けた全ての無作為化された患者を含むよう設定された。治療効果変数の解析(インスリン投与量のベースラインからの変化は除く)はインスリン漸増後のデータを排除して行われた。12週目(LOCF)のHbA1c、FPG、インスリン投与量、および総体重のベースラインからの変化の解析は、治療群を治療効果およびベースラインの共変数として用いて共分散分析(ANCOVA)モデルにより行った。点推定値および95%信頼区間は、各治療群の変化の平均値ならびにダパグリフロジンおよびプラセボ群間の変化の平均値の差について算出した。
12週目(最終観察の引き延ばし補完法(LOCF))における糖化ヘモグロビン(HbA1c)のベースラインからの変化。
患者集団
総患者の内11人をコホート1に、163人を米国およびカナダの26拠点におけるコホート2に選抜した。コホート1の4人の患者に単盲検のダパグリフロジン20mgを割り当てた。コホート2の71人の患者をプラセボ、10mgおよび20mgダパグリフロジン群(それぞれ23、24、および24人)に無作為に分けた。
12週目において(LOCF)、ダパグリフロジン10および20mg群でHbA1cのベースラインからの変化のプラセボに比べての平均値の差が−0.70%および−0.78%であることが示された。両方のダパグリフロジン群において、65.2%がHbA1cのベースラインからの減少≧0.5%を達成した(プラセボ群では15.8%)。12週目(LOCF)における空腹時血糖値(FPG)のベースラインからの変化の平均値は17.8mg/dL、2.4mg/dL、および−9.6mg/dL(プラセボ、10および20mgダパグリフロジン群)であった。食後120分においてOGTTにより測定された食後血糖値(PPG)のダパグリフロジンによる減少も、用量依存性を示した。12週目(LOCF)における総体重の変化の平均値は−1.9kg、−4.5kg、および−4.3kg(プラセボ、10および20mgダパグリフロジン群)であった。
表1にコホート2の治療効果アウトカムの概要を示す。10mgおよび20mgダパグリフロジン治療群において、12週目(LOCF)のHbA1cにおいてベースラインからの減少が起こり、プラセボと比較して−0.70%および−0.78%(表1)の変化の平均値の差が生じた。表1に12週目(LOCF)におけるHbA1cの変化の平均値を示す。12週目(LOCF)では、両方のダパグリフロジン群において65.2%の患者がHbA1cの少なくとも0.5%の減少を達成したが、プラセボ群で達成したのは15.8%であった(表1)。1日当たりのインスリンの総投与量におけるベースラインからの有意な変化は見られなかった。5人の患者(ダパグリフロジン20mgおよびプラセボ群から各1人ずつ、ならびに10mgダパグリフロジン群から3人)がHbA1c<7%で定義される治療反応を示した(表1)。12週間の二重盲検期間を通し、プラセボ群の4人の患者がインスリンの漸増を必要としたが、それに比べ、ダパグリフロジン10mg群では1人、ダパグリフロジン20mg群では3人であった。両方のダパグリフロジン群において、66.7%の患者がインスリンの漸増前に≧84日間の試験薬物の曝露を受けたが、プラセボ群では39.1%であった。
プラセボ群において、12週目で立位血圧にわずかな上昇が認められたが、両方のダパグリフロジン群においては、立位収縮期および拡張期血圧において平均して改善が認められた(−7.2収縮期/−1.2拡張期mmHg[10mgダパグリフロジン]、−6.1収縮期/−3.9拡張期mmHg[20mgダパグリフロジン])。20mgダパグリフロジン群において、臥位血圧は低下した(変化の平均値:−5.5収縮期/−5.8拡張期mmHg)。
副作用は全ての群において同様に認められ、プラセボ、10mgおよび20mgダパグリフロジン群においてそれぞれ65.2%、75.0%および66.7%の患者で報告された。プラセボ群の3人の患者、ダパグリフロジン10mg群の7人の患者、および20mgダパグリフロジン群の6人の患者において、低血糖の出現が報告された。これらの内、プラセボ群の1人の患者において重篤な低血糖症が報告された。本治験において死亡は確認されず、2人の患者で重篤な副作用(プラセボ群で1人、ダパグリフロジン20mg群で1人)が見られた。3つの各治療群の1人の患者において中止に繋がる副作用が見られた。
T2DMの疾患進行は、しばしば、ベータ細胞の機能低下および進行性のインスリン分泌不全による血糖コントロール不良、既存のインスリン抵抗性を悪化させる体重の増加、ならびに、さらなる治療の必要性のサイクルを伴う。インスリン供給または分泌に依存する治療は低血糖、体重増加、インスリン感受性の低下、および最終的には有効性の喪失を伴う。故に、有効な治療様式の発見は困難である。このような失望を伴う臨床状況の最も劇的な例は、持続性の血糖コントロール不良、インスリン抵抗性の上昇およびインスリン必要用量の上昇のサイクルを伴うにもかかわらず、血糖コントロールを維持するための高用量のインスリン(しばしば、メトホルミンおよび/またはTZDなどの経口薬との組み合わせで)を必要とする末期T2DM患者である。最終的には、25%を超える患者がインスリンに基づくレジメン(しばしば、OADと組み合わされる)に行き着く(Koro、C.E. et al., “Glycetnic control from 1988 to 2000 among U.S. adults diagnosed with type 2 diabetes: a preliminary report”, Diabetes Care, 27(1):17−20 (2004))。インスリンと独立して糖血症をコントロールする新しいストラテジーは、グルコースがSGLT2受容体を介して再吸収される腎近位尿細管においてグルコースの再吸収を制限することに関連する。ダパグリフロジンはSGLT2を選択的に阻害し、故に、グルコースの再吸収を阻害し、用量依存的な糖尿を引き起こす。
Claims (15)
- 1つもしくはそれ以上の経口抗糖尿病薬および/または1つもしくはそれ以上の注射用抗糖尿病薬による治療を既に受け、該治療が失敗した2型糖尿病の哺乳類の患者の治療方法であって、治療上の有効量のSGLT2阻害剤を治療が必要な該患者に投与することを特徴とする方法。
- 治療対象の患者が既にインスリンおよび/または1つもしくはそれ以上の抗糖尿病薬による治療を受けていた患者である請求項1で定義される方法。
- 該患者が既にメトホルミンおよび/またはチアゾリジンジオンおよび/またはインスリンによる治療を受けていた患者である請求項1で定義される方法。
- 該患者が1つもしくはそれ以上の経口抗糖尿病薬および/または1つもしくはそれ以上の注射用抗糖尿病薬と組み合わせて、SGLT2阻害剤により治療される請求項1で定義される方法。
- 該SGLT2阻害剤が1日当たり約0.5から約350mgの範囲の量で投与される請求項1で定義される方法。
- 該患者が
a)インスリン;または
b)インスリンおよびメトホルミン;または
c)インスリンおよびチアゾリジンジオン;または
d)インスリンおよびメトホルミンおよびチアゾリジンジオン
と組み合わせて、SGLT2阻害剤により治療される請求項4で定義される方法。 - 該SGLT2阻害剤が構造:
R1、R2およびR2aは独立して水素、OH、OR5、アルキル、CF3、OCHF2、OCF3、SR5iまたはハロゲンであるか、R1、R2およびR2aの内の2つはそれらが結合した炭素と共に縮環した5、6または7員の炭素環またはヘテロシクリル(N、O、S、SO、および/またはSO2である1から4個のヘテロ原子を環に含んでいていてもよい)を形成してもよく;
R3およびR4は独立して水素、OH、OR5a、Oアリール、OCH2アリール、アルキル、シクロアルキル、CF3、−OCHF2、−OCF3、ハロゲン、−CN、−CO2R5b、−CO2H、COR6b、−CH(OH)R6c、−CH(OR5h)R6d、−CONR6R6a、−NHCOR5c、−NHSO2R5d、−NHSO2アリール、アリール、−SR5e、−SOR5f、−SO2R5g、−SO2アリール、または5、6もしくは7員のヘテロシクリル(N、O、S、SO、および/またはSO2である1から4個のヘテロ原子を環に含んでいてもよい)であるか、R3およびR4はそれらが結合した炭素と共に縮環した5、6または7員の炭素環またはヘテロシクリル(N、O、S、SO、および/またはSO2である1から4個のヘテロ原子を環に含んでいてもよい)を形成し;
R5、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g、R5hおよびR5iは独立してアルキルであり;
R6、R6a、R6b、R6c、およびR6dは独立して水素、アルキル、アリール、アルキルアリールまたはシクロアルキルであるか、R6およびR6aはそれらが結合した窒素と共に縮環した5、6または7員のヘテロシクリル(N、O、S、SO、および/またはSO2である1から4個のヘテロ原子を環に含んでいてもよい)を形成し;
AはO、S、NH、または(CH2)n(ここで、nは0−3である)である]
を有するか、またはその医薬的に許容される塩、立体異性体もしくはプロドラッグであり;
ただし、Aが(CH2)n(ここで、nは0、1、2、または3である)であるかAがOであり、R1、R2、およびR2aの少なくとも1つがOHまたはOR5である場合、R1、R2、およびR2aの少なくとも1つがCF3、OCF3、またはOCHF2であり、および/またはR3およびR4の少なくとも1つがCF3、−OCHF2、−OCF3、−CN、−CO2R5b、CH(OR5h)R6d、CH(OH)R6c、COR6b、−NHCOR5c、−NHSO2R5d、−NHSO2アリール、アリール、−SR5e、−SOR5f、−SO2R5gもしくは−SO2アリールである構造を有するか、あるいはその医薬的に許容される塩、全ての立体異性体、またはそのプロドラッグエステルもしくは溶媒和物である、請求項1に記載の方法。 - 該SGLT2阻害剤がダパグリフロジンまたはダパグリフロジン−PGSであって、
(a)ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン−PGSが、1日当たり約0.5から約200mgの投与量において、医師の処方またはPDRに記載の投与量のインスリンと組み合わせて投与されるか;
(b)ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン−PGSが、1日当たり約0.5から約200mgの投与量において、医師の処方またはPDRに記載の投与量のインスリンおよび1日当たり約500から約2000mgの投与量のメトホルミンと組み合わせて投与されるか;
(c)ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン−PGSが、1日当たり約0.5から約200mgの投与量において、医師の処方またはPDRに記載の投与量のインスリン、1日当たり約0.5から約75mgの投与量のピオグリタゾン(Actos、Takeda Pharmaceuticals America、Inc.)、または1日当たり約0.5から約25mgの投与量のロシグリタゾン(Avandia、Glaxo−Wellcome)と組み合わせて投与されるか;あるいは
(d)ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン−PGSが、1日当たり約0.5から約200mgの投与量において、医師の処方またはPDRに記載の投与量のインスリン、1日当たり約500から約2000mgの投与量のメトホルミン、および1日当たり約0.5から約75mgの投与量のピオグリタゾンもしくは1日当たり約0.5から25mgの投与量のロシグリタゾンと組み合わせて投与される、
請求項6で定義される方法。 - 該患者が1つまたはそれ以上の抗肥満薬で治療されている請求項1で定義される方法。
- 投与される該SGLT2阻害剤が約0.5から約350mgの投与量のダパグリフロジンまたはダパグリフロジン−PGSであって、
別の1つの抗糖尿病薬および/または別の治療薬(ここで、抗糖尿病薬はビグアナイド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、PPARγアゴニスト、PPARαアゴニスト、PPARδアンタゴニストもしくはアゴニスト、PPARα/γデュアルアゴニスト、11−β−HSD−1阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP4)阻害剤、SGLT2阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、メグリチニド、グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)、GLP−1受容体アゴニスト、および/またはPTP−1B阻害剤(プロテインチロシンホスファターゼ−1B阻害剤)もしくはインスリン、グルコキナーゼ活性化薬、DGAT阻害剤、CCR2アンタゴニストもしくは11−β−HSDであるインスリン分泌促進剤もしくはインスリン増感剤であり;
別の治療薬は抗高脂血症薬もしくはアテローム動脈硬化症の治療に用いられる薬剤、降圧薬もしくは血小板凝集抑制薬であるか、抗肥満薬であり、ならびに、ここで、別の治療薬は抗高脂血症薬、またはアテローム動脈硬化症の治療に用いられる薬剤(HMG−CoA還元酵素阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブリン酸誘導体、アスピリン、胆汁酸分泌促進剤、ACAT阻害剤、LDL受容体活性増強剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステリルエステル転送タンパク(CETP)阻害剤、回腸Na+/胆汁酸共輸送体阻害剤、フィトエストロゲン、β−ラクタム系コレステロール吸収阻害剤、HDL増加薬、PPARα−アゴニストおよび/またはFXRアゴニスト;LDL代謝促進剤、例えばナトリウム−プロトン交換阻害剤、LDL受容体誘導剤もしくはステロイド配糖体、抗酸化剤、または抗ホモシステイン薬、イソニアジド、HMG−CoA合成酵素阻害剤、またはラノステロール脱メチル化酵素阻害剤、PPARδアゴニスト、またはステロール調節エレメント結合タンパク質−1(SREBP−1))であるか;
別の薬剤は降圧薬(ベータアドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬(L−タイプおよび/またはT−タイプ)、利尿薬、レニン阻害剤、ACE阻害剤、AT−1受容体アンタゴニスト、ET受容体アンタゴニスト、デュアルET/AIIアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤(デュアルNEP−ACE阻害剤)または硝酸塩)であるか;
別の治療薬は血小板凝集抑制薬(クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレルまたはアスピリンである)であるか;あるいは
別の治療薬は抗肥満薬(SGLT2阻害剤、β−3アドレナリンアゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン(およびドパミン)再取込阻害剤、甲状腺ベータ化合物、食欲低下薬、NPYアンタゴニスト、レプチンアナログ、MC4アゴニスト、MCH−1受容体アンタゴニスト、または5−HT2c受容体アゴニストもしくはカンナビノイド受容体アンタゴニスト)である)と組み合わせて投与される、請求項1で定義される方法。 - 別の抗糖尿病薬がメトホルミン、グリブリド、インスリン、グリピジド、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、サクサグリプチン、ビルダグリプチン、シタグリプチンまたはエクセナチド(Byetta)であるか;あるいは
別の治療薬がアトルバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチンカルシウム、フルバスタチン、クロピドグレル、アスピリン、チクロピジンまたはプラスグレルであり、また別の治療薬がオルリスタット、シブトラミン、MCHR1アンタゴニスト、フェンテルミン、リモナバン、ベンズフェタミン、ジエチルプロピオン、メタンフェタミン、フェンジメトラジン、ATL−962、AJ9677、L750355、CP331648、トピラメート、アキソキン、デクスアンフェタミン、フェニルプロパノールアミンおよびマジンドールから選択される抗肥満薬である請求項11で定義される方法。 - ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン−PGSが、
a)メトホルミン;
b)ピオグリタゾンもしくはロシグリタゾン;
c)インスリン;
d)メトホルミンおよびインスリン;
e)ピオグリタゾンもしくはロシグリタゾンおよびメトホルミン;
f)ピオグリタゾンもしくはロシグリタゾンおよびインスリン;あるいは
g)メトホルミン、ピオグリタゾンもしくはロシグリタゾンおよびインスリン
と組み合わせて用いられる請求項11に記載の方法。 - 該SGLT2阻害剤ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン−PDSが、1日当たり約0.5から約200mgの範囲の投与量において、医師の処方またはフィジシャンズ デスク リファレンス(PDR)最新版に開示の投与量のインスリン、および/または1日当たり約500から約2000mgの範囲の投与量のメトホルミン、および/または1日当たり約0.5から約25mgの範囲の投与量のロシグリタゾン(Avandia、Glaxo−Wellcome)または1日当たり約0.5から約75mgの範囲の投与量のピオグリタゾン(Actos、Takeda Pharmaceuticals America、Inc.)と組み合わせて投与される請求項13で定義される方法。
- ダパグリフロジンもしくはダパグリフロジン−PGSおよびメトホルミンおよび/またはピオグリタゾンもしくはロシグリタゾン、ならびに医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
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Cited By (3)
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JP2013523681A (ja) * | 2010-03-30 | 2013-06-17 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Sglt2インヒビター及びppar−ガンマアゴニストを含む医薬組成物並びにその使用 |
JP2019503983A (ja) * | 2016-05-20 | 2019-02-14 | センター ラボラトリーズ, インク.Center Laboratories, Inc. | 高血糖症を処置する方法 |
JP2019504090A (ja) * | 2016-02-03 | 2019-02-14 | ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド | ダサチニブの固体状態形態およびそれらの調製プロセス |
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CL2008002427A1 (es) | 2007-08-16 | 2009-09-11 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2. |
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US20130035281A1 (en) * | 2011-02-09 | 2013-02-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof |
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WO2013095316A1 (en) * | 2011-12-19 | 2013-06-27 | Mahmut Bilgic | Synergic combination comprising anti-diabetic agent |
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US9320727B2 (en) * | 2012-08-30 | 2016-04-26 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd | Combinations of SGLT 2 inhibitors and antihypertensive drugs |
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CN112955966A (zh) * | 2018-06-14 | 2021-06-11 | 阿斯利康(英国)有限公司 | 用吉列净钠(gliflozin Sodium)-葡萄糖共转运剂2抑制剂医药组合物降低血糖的方法 |
AU2020413580A1 (en) * | 2019-12-24 | 2022-06-30 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Complex formulation comprising sitagliptin and dapagliflozin, and preparation method therefor |
CN115916197A (zh) | 2020-04-22 | 2023-04-04 | 拜耳公司 | 用于治疗和/或预防心血管和/或肾脏疾病的非奈利酮和sglt2抑制剂的组合 |
KR20220007446A (ko) * | 2020-07-10 | 2022-01-18 | 한미약품 주식회사 | 시타글립틴 및 다파글리플로진을 포함하는 복합제제 및 그 제조방법 |
US20230398137A1 (en) * | 2020-10-30 | 2023-12-14 | Resverlogix Corp. | Methods for lowering hba1c level with a combination of a bet bromodomain inhibitor and a sodium dependent glucose transport 2 inhibitor |
CN114671839B (zh) * | 2020-12-25 | 2024-01-09 | 天地恒一制药股份有限公司 | 达格列净的固体形式复合物及其制备方法与应用 |
WO2023144722A1 (en) * | 2022-01-26 | 2023-08-03 | Astrazeneca Ab | Dapagliflozin for use in the treatment of prediabetes or reducing the risk of developing type 2 diabetes |
WO2023177654A1 (en) * | 2022-03-14 | 2023-09-21 | University Of Virginia Patent Foundation | Combination sodium-glucose cotransporter inhibitor (sglti)- insulin therapy for glycemic control in type 1 diabetes |
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---|---|---|---|---|
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Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
JPN6013003120; J.MED.CHEM. VOL.51, 2008, P.1145-1149 * |
JPN6013003122; DIABETES VOL.57, 2008, P.1723-1729 * |
JPN6014028225; ABDUL-GHANI M A: 'INHIBITION OF RENAL GLUCOSE REABSORPTION: A NOVEL STRATEGY FOR ACHIEVING GLUCOSE 以下備考' ENDOCRINE PRACTICE V14 N6, 200809, P782-790 * |
JPN6014028228; ISAJI MASAYUKI: 'SODIUM-GLUCOSE COTRANSPORTER INHIBITORS FOR DIABETES' CURRENT OPINION IN INVESTIGATIONAL DRUGS V8 N4, 20070401, P285-292, PHARMAPRESS * |
JPN6015013221; 膜(MEMBRANE) 33(3), (2008), pp.102-107 * |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013523681A (ja) * | 2010-03-30 | 2013-06-17 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Sglt2インヒビター及びppar−ガンマアゴニストを含む医薬組成物並びにその使用 |
JP2019504090A (ja) * | 2016-02-03 | 2019-02-14 | ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド | ダサチニブの固体状態形態およびそれらの調製プロセス |
JP2019503983A (ja) * | 2016-05-20 | 2019-02-14 | センター ラボラトリーズ, インク.Center Laboratories, Inc. | 高血糖症を処置する方法 |
JP2020100651A (ja) * | 2016-05-20 | 2020-07-02 | センター ラボラトリーズ, インク.Center Laboratories, Inc. | 高血糖症を処置する方法 |
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