CN105753910A - 一种卡格列净中间体的制备方法 - Google Patents

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贺莲
张静
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Abstract

本发明涉及一种卡格列净中间体：甲基1-C-(3-((5-(4-氟苯基)-2-噻吩基)甲基)-4-甲基苯基)-D-吡喃葡萄糖苷(I)的制备方法，包括以2-[(5-卤代-2-甲基苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩(II)和2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯(III)为起始原料，和镁粉制成格式试剂，经过亲核取代、脱三甲基硅基制备得到，该制备方法较之前报道的方法安全、收率高、易控制。

Description

一种卡格列净中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域。具体涉及用于治疗糖尿病的药卡格列净的一种中间体：甲基1-C-(3-((5-(4-氟苯基)-2-噻吩基)甲基)-4-甲基苯基)-D-吡喃葡萄糖苷(I)制备方法。
背景技术
卡格列净(canagliflozin)的化学名为1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯，分子式为C24H25FO5S，分子量为444.52。卡格列净作为一种钠依赖性葡萄糖运转蛋白(SGLT)抑制剂，2013年3月29日被美国食品和药物管理局(FDA)批准其片剂与饮食和运动配合，用于成人II型糖尿病患者控制血糖。
甲基1-C-(3-((5-(4-氟苯基)-2-噻吩基)甲基)-4-甲基苯基)-D-吡喃葡萄糖苷(I)的分子式为C25H27FO6S，分子量为474.15，是制备卡格列净的一种重要中间体，经过脱甲氧基，就能制备得到卡格列净。
目前甲基1-C-(3-((5-(4-氟苯基)-2-噻吩基)甲基)-4-甲基苯基)-D-吡喃葡萄糖苷(I)的制备路线国内外相关报道的主要有如下两种：
第一条路线，用到正丁基锂，需要-78℃的超低温反应条件，不容易实现且难控制，正丁基锂溶液有很强的还原性，遇水、氧化剂均易发热燃烧，存有一定的生产安全隐患。
第二条路线，用到异丙基氯化镁氯化锂络合试剂，不需要-78℃的超低温反应，反应容易控制，但收率偏低。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术中的不足之处，研究设计一种反应条件易实现、操作易控制，反应收率高，适合工业化的卡格列净的一种中间体：甲基1-C-(3-((5-(4-氟苯基)-2-噻吩基)甲基)-4-甲基苯基)-D-吡喃葡萄糖苷(I)的制备方法。
本发明的制备方法如下：
以式(II)的2-[(5-卤代-2-甲基苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩为起始原料，
其中X＝氯、溴、氟、碘，优选为溴、碘，
先将式(II)的2-[(5-卤代-2-甲基苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩和镁粉在溶剂条件下制备成格氏试剂，然后使用式(III)的2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯亲核取代，
再脱除三甲基硅基，制得式(I)的甲基1-C-(3-((5-(4-氟苯基)-2-噻吩基)甲基)-4-甲基苯基)-D-吡喃葡萄糖苷：
反应路线如下式所示：
2-[(5-X(卤代)-2-甲基苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩(II)和镁粉在溶剂条件下制备成格氏试剂，5-X为5-氯、5-溴、5-氟、5-碘，优选为5-溴、5-碘。溶剂可以为醚类溶剂(例如***、四氢呋喃、二氧六环等)、脂肪族烃类溶剂(如丁烷、戊烷、己烷)、脂环族烃类溶剂(如环己烷或环庚烷)或芳族烃类溶剂(苯、甲苯等)等。在X为溴、氯或氟的情况下，式(II)化合物和镁粉反应时，需要加入碘，目的是活化反应，使反应容易生成格氏试剂；优选的是，2-[(5-X(卤代)-2-甲基苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩(II)与碘的摩尔比是1:0.005～0.2，更优选1:0.01～0.1，再更优选1:0.045～0.1。2-[(5-X(卤代)-2-甲基苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩(II)和镁粉制备成格氏试剂的温度为0～50℃，优选13～25℃，更优选为18～25℃。2-[(5-X(卤代)-2-甲基苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩(II)和镁粉制备成格氏试剂的反应时间为2～10h，优选为5～8h，更优选5.5～7.5h。
2-[(5-X(卤代)-2-甲基苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩(II)和镁粉制备成格氏试剂时所使用的溶剂优选为***、四氢呋喃或1,4-二氧六环，更优选为四氢呋喃。
在2-[(5-X(卤代)-2-甲基苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩(II)和镁粉制备成格氏试剂的反应中，2-[(5-X(卤代)-2-甲基苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩(II)和镁粉的摩尔比为：1:1.1～10，优选为1:3～8，更优选为1:4～6
优选地，2-[(5-MgX(卤代)-2-甲基苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩(II)与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯(III)的摩尔比为1:0.6～3.0，优选1:1～2，更优选1:1.1～1.5；反应时间为1～5h，优选为2～3h。优选地，亲核取代在温度-50～25℃，优选-30～5℃，更优选为-10～0℃的条件下进行。脱三甲基硅基在温度-50～40℃，优选-10～25℃，更优选为10～25℃的条件下进行。
脱三甲基硅基采用甲磺酸的甲醇溶液或甲磺酸的乙醇溶液来进行，优选的是用甲磺酸的甲醇溶液来进行。甲磺酸的甲醇溶液或甲磺酸的乙醇溶液的浓度为0.8～2.5mol(甲磺酸)/L，优选为1～2.2mol/L，更优选为1.3～2.0mol/L。
具体实施方式
实施例1
将镁粉(14.4g，600mmol)、碘(1.3g，10.0mmol)加入到干燥的反应瓶中，氮气保护下将干燥的四氢呋喃(50mL)加入到反应瓶中，冷却至0℃，将2-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩(II)(36.1g100mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液缓慢滴加到反应瓶中，加毕升温至25℃，搅拌反应5～8h，降温至0℃，将上述反应溶液在0℃下，逐滴添加至2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯(III)(55.9g，120mmol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液中，加毕将反应混合物搅拌2～3h，并在冷却条件下用将含有甲基磺酸(26.4g，275mmol)的甲醇(150mL)溶液滴加到上面的反应液中，滴毕慢慢升温到室温搅拌过夜，反应结束后，将温度降至0℃，加入约300mL饱和碳酸氢钠溶液至pH7左右，分层，水层用200mL乙酸乙酯萃取一次，合并有机层，饱和食盐水(200mL)洗涤一次，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压蒸馏得到浅黄色固体粉末甲基1-C-(3-((5-(4-氟苯基)-2-噻吩基)甲基)-4-甲基苯基)-D-吡喃葡萄糖苷(I)43.6g收率91.8％。HPLC含量95.0％。
1HNMR(400MHz,CD3Cl)δ:2.28(s,3H),3.10(s,3H),3.80(s,2H)3.35～4.06(m,4H),4.55(s,2H),4.67(s,1H)4.90(s,3H),6.80～7.09(m,4H),7.19(s,1H),7.30(d,J＝8,2H),8.02(d,J＝8,2H)。
实施例2
将镁粉(14.4g，600mmol)加入到干燥的反应瓶中，氮气保护下将干燥的四氢呋喃(50mL)加入到反应瓶中，冷却至0℃，将2-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩(II)(41.0g100mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液缓慢滴加到反应瓶中，加毕升温至25℃，搅拌反应5～8h，降温至0℃，将上述反应溶液在0℃下，逐滴添加至2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯(III)(55.9g，120mmol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液中，加毕将反应混合物搅拌2～3h，并在冷却条件下用将含有甲基磺酸(26.4g，275mmol)的甲醇(150mL)溶液滴加到上面的反应液中，滴毕慢慢升温到室温搅拌过夜，反应结束后，将温度降至0℃，加入约300mL饱和NaHCO3溶液至pH7左右，分层，水层用200mL乙酸乙酯萃取一次，合并有机层，饱和食盐水(200mL)洗涤一次，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压蒸馏得到浅黄色固体粉末甲基1-C-(3-((5-(4-氟苯基)-2-噻吩基)甲基)-4-甲基苯基)-D-吡喃葡萄糖苷(I)44.3g收率93.4％。，HPLC含量96.7％。
实施例3
将镁粉(14.4g，600mmol)、碘(1.3g，1.0mmol)加入到干燥的反应瓶中，氮气保护下将干燥的***(50mL)加入到反应瓶中，冷却至0℃，将2-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩(II)(36.1g，100mmol)的***(100mL)溶液缓慢滴加到反应瓶中，加毕升温至25℃，搅拌反应5～8h，降温至0℃，将上述反应溶液在0℃下，逐滴添加至2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯(III)(55.9g，120mmol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液中，加毕将反应混合物搅拌2～3h，并在冷却条件下用将含有甲基磺酸(26.4g，275mmol)的甲醇(150mL)溶液滴加到上面的反应液中，滴毕慢慢升温到室温搅拌过夜，反应结束后，将温度降至0℃，加入约300mL饱和碳酸氢钠溶液至pH7左右，分层，水层用200mL乙酸乙酯萃取一次，合并有机层，饱和食盐水(200mL)洗涤一次，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压蒸馏得到浅黄色固体粉末甲基1-C-(3-((5-(4-氟苯基)-2-噻吩基)甲基)-4-甲基苯基)-D-吡喃葡萄糖苷(I)42.7g，收率90.0％。，HPLC含量95.5％。
实施例4
将镁粉(12.0g，500mmol)、碘(1.3g，10.0mmol)加入到干燥的反应瓶中，氮气保护下将干燥的四氢呋喃(50mL)加入到反应瓶中，冷却至0℃，将2-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩(II)(36.1g，100mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液缓慢滴加到反应瓶中，加毕升温至25℃，搅拌反应5～8h，降温至0℃，将上述反应溶液在0℃下，逐滴添加至2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯(III)(55.9g，120mmol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液中，加毕将反应混合物搅拌2～3h，并在冷却条件下用将含有甲基磺酸(26.4g，275mmol)的甲醇(150mL)溶液滴加到上面的反应液中，滴毕慢慢升温到室温搅拌过夜，反应结束后，将温度降至0℃，加入约300mL饱和碳酸氢钠溶液至pH7左右，分层，水层用200mL乙酸乙酯萃取一次，合并有机层，饱和食盐水(200mL)洗涤一次，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压蒸馏得到浅黄色固体粉末甲基1-C-(3-((5-(4-氟苯基)-2-噻吩基)甲基)-4-甲基苯基)-D-吡喃葡萄糖苷(I)42.0g收率92.1％，HPLC含量95.9％。
对比例1
按照US7943582的实施例1的方法。取干净干燥的反应瓶，氩气保护下，加入2-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩(II)(28.9g)到反应瓶里面，放入温度为-78℃低温反应槽中，使反应瓶内的温度维持在-67～-70℃，然后加入THF(480mL)和甲苯(480mL)，溶解澄清，开始缓慢滴加n-BuLi正己烷溶液(1.6M，50mL)到反应瓶中，滴加完毕，恒温搅拌反应20min；将2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯(III)(34.0g)的甲苯(240mL)溶液中，缓慢滴加到上面的反应液中，加毕，在相同的温度下搅拌反应1h，最后将含有甲基磺酸(21.0g)的甲醇(480mL)溶液滴加到反应液中，升温到室温搅拌反应17h，将温度降至0℃左右，加入饱和NaHCO3溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机层，食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得到油状物，将油状物中加入用100mL甲苯和400mL正己烷，并不断搅拌，过滤，干燥，得到甲基1-C-(3-((5-(4-氟苯基)-2-噻吩基)甲基)-4-甲基苯基)-D-吡喃葡萄糖苷(I)31.6g，收率83.3％。
从以上对比例可以看出，该对比例需要在-78℃的超低温下进行，不容易控制，使用正丁基锂存有一定的安全隐患。
需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种式(I)的甲基1-C-(3-((5-(4-氟苯基)-2-噻吩基)甲基)-4-甲基苯基)-D-吡喃葡萄糖苷的制备方法，
其特征在于所述方法包括如下制备步骤：以式(II)的2-[(5-卤代-2-甲基苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩为起始原料，
其中X＝氯、溴、氟、碘，优选为溴、碘，
先将式(II)的2-[(5-卤代-2-甲基苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩和镁粉在溶剂条件下制备成格氏试剂，然后使用式(III)的2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯亲核取代，
再脱除三甲基硅基，得到式(I)的甲基1-C-(3-((5-(4-氟苯基)-2-噻吩基)甲基)-4-甲基苯基)-D-吡喃葡萄糖苷。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在X为溴、氯或氟的情况下，在制备格氏试剂时加入碘，2-[(5-X(卤代)-2-甲基苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩(II)与碘的摩尔比是1:0.005～0.2，更优选1:0.01～0.1，再更优选1:0.045～0.1。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于制备格氏试剂时所用溶剂为醚类溶剂，例如***、四氢呋喃或二氧六环，脂肪族烃类溶剂，例如丁烷、戊烷或己烷，脂环族烃类溶剂，例如环己烷或环庚烷，或芳族烃类溶剂，例如苯或甲苯，优选为***、四氢呋喃或1,4-二氧六环，更优选四氢呋喃。
4.如权利要求1-3所述的制备方法，其特征在于2-[(5-卤代-2-甲基苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩(II)和镁粉的摩尔比为：1:1.1～10，优选为1:3～8，更优选为1:4～6。
5.如权利要求1-4所述的制备方法，其特征在于制备格氏试剂的反应温度为0～50℃，优选为13～25℃，更优选为18～25℃；制备格氏试剂的反应时间为2～10h，优选为5～8h，更优选5.5～7.5h。
6.如权利要求1-5所述的制备方法，其特征在于，2-[(5-MgX(卤代)-2-甲基苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩(II)与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯(III)的摩尔比为1:0.6～3.0，优选1:1～2，更优选1:1.1～1.5；亲核取代反应时间为1～5h，优选为2～3h。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的制备方法，其特征在于，亲核取代在温度-50～25℃，优选-30～5℃，更优选为-10～0℃的条件下进行。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的制备方法，其特征在于，脱三甲基硅基在温度-50～40℃，优选-10～25℃，更优选为10～25℃的条件下进行。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的制备方法，其特征在于，脱三甲基硅基用甲磺酸的甲醇溶液或甲磺酸的乙醇溶液进行，优选的是用甲磺酸的甲醇溶液来进行。
10.根据权利要求9所述的方法，其中甲磺酸的甲醇溶液或或甲磺酸的乙醇溶液的浓度为0.8～2.5mol/L，优选为1～2.2mol/L，更优选为1.3～2.0mol/L。
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