KR20200013718A - 바닌 억제제로서의 헤테로방향족 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 바닌에 관련된 질환을 치료하기 위해 적합한 화학식 (I)의 화합물, 및 이들 화합물의 제조 방법, 이들 화합물을 포함하는 약제학적 제제, 및 이들의 사용 방법을 포함한다:
화학식 (I)
상기 화학식 (I)에서, 그룹 A 및 B는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (I)
상기 화학식 (I)에서, 그룹 A 및 B는 본원에 정의된 바와 같다.
Description
발명의 배경
1. 기술 분야
본 발명은 바닌을 억제하는 신규한 화합물, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 의약로서의 용도에 관한 것이다.
2. 배경 정보
바닌 효소의 이소형 1 및 2는 판테틴 및 판테테인의 각각 판토텐산 및 시스타민 및 시스테아민으로의 절단하는 촉매하는 단일-도메인 세포외 판테테이나제이다 [참조: Martin, Immunogenetics, (2001 May-Jun) Vol. 53, No. 4, pp. 296-306]. 시스테아민의 생성은 조직 스트레스에서 감소된 글루타티온 수준으로부터 야기되는 증가된 산화에 연관되고, 이는 IBD [참조: Xavier, Nature. 2011 Jun 15;474 (7351):307-17], 암 [참조: Sosa, Ageing research reviews, (2013 Jan) Vol. 12, No. 1, pp. 376-90] 및 당뇨병 [참조: Lipinski, Journal of diabetes and its complications, (2001 Jul-Aug) Vol. 15, No. 4, pp. 203-10]을 포함하는 다수의 병리학적 상태의 특징적인 상태이다.
장 상피에서 증가된 바닌-1 활성은 뮤린 모델에서 산화 스트레스에 대한 저항을 감소시켜 조직 손상 및 염증을 촉진하는 것에 연관되었다 [참조: (Naquet, Biochem Soc Trans. 2014 Aug; 42(4):1094-100); (Berruyer, Molecular and cellular biology, (2004 Aug) Vol. 24, No. 16, pp. 7214-24); (Berruyer, The Journal of experimental medicine, (2006 Dec 25) Vol. 203, No. 13, pp. 2817-27); (Pouyet, Inflammatory bowel diseases, (2010 Jan) Vol. 16, No. 1, pp. 96-104)]. 동형접합 VNN1 녹-아웃 (KO) 마우스는 혈액 및 조직에서 주목할 만한 수준의 시스테아민이 결핍되고, 산화 스트레스에 대한 글루타티온-매개 조직 저항을 나타낸다 [참조: Berruyer, The Journal of experimental medicine, (2006 Dec 25) Vol. 203, No. 13, pp. 2817-27]. 추가로, 이들 마우스는 TNBS, DSS 및 주혈흡충-유도된 결장염 모델에서 장 손상으로부터 보호된다 [참조: Berruyer, The Journal of experimental medicine, (2006 Dec 25) Vol. 203, No. 13, pp. 2817-27; Pouyet, Inflammatory bowel diseases, (2010 Jan) Vol. 16, No. 1, pp. 96-104; Martin, The Journal of clinical investigation, (2004 Feb) Vol. 113, No. 4, pp. 591-7]. 설치류가 바닌-2가 결핍되고, 이들의 시스테아민의 유일한 공급원이 바닌-1로부터인 경우, 따라서 VNN1 KO 마우스의 보호 표현형은 시스테아민의 결핍에 기인한다.
사람에서, 바닌-1은 UC 및 CD 환자로부터의 조직 생검에서 장 상피에서 상향조절되는 것으로 관찰되었고, 증가된 VNN1 발현이 야기된 VNN1 유전자의 조절 영역에서 기능적 다형성(polymorphism)은 증가된 IBD 민감성에 연관되었다 (P=0.0003 이형 대 야생형)[참조: Gensollen, Inflammatory bowel diseases, (2013 Oct) Vol. 19, No. 11, pp. 2315-25].
추가로, 피부 및 혈액에서 바닌-1 활성의 상향조절은 전신경화증 환자에서 섬유증의 발병 및 중증도에 연관되고 [참조: Kavian, Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950), (20161015) Vol. 197, No. 8, pp. 3326-3335], 상승된 수준의 바닌-1은 만성 소아 특발성 혈소판감소증 [참조: Zhang, Blood, (2011 Apr 28) Vol. 117, No. 17, pp. 4569-79], 건선 및 아토피피부염 [참조: Jansen, The Journal of investigative dermatology, (2009 Sep) Vol. 129, No. 9, pp. 2167-74]에서 관찰된다.
상승된 바닌-1 발현 및 활성은 또한 췌장 암 관련 신규-발병 당뇨병의 바이오마커로서 존재하고 역할을 하고 [참조: Kang, Cancer Letters (New York, NY, United States) (2016), 373(2), 241-250], 또한 직장결장 암에서 열악한 예후 및 치료에 대한 반응과 상관관계가 있다 [참조: Chai, American journal of translational research, (2016) Vol. 8, No. 10, pp. 4455-4463].
WO2018011681은 일련의 질환, 예를 들면, 크론병 및 궤양결장염의 치료를 위한 바닌 억제제를 개시한다.
본 발명에 의해 해결되는 문제는 바닌 효소의 억제제로서, 바람직하게는 바닌-1 효소의 억제제로서 작용하는 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
놀랍게도 본 발명의 화합물은
ㆍ바람직하게는 VNN-1의 억제를 나타내는 잠재적 바닌-1 억제제 활성
IC50 [nM] < 100, 특히 바람직하게는 IC50 [nM] < 10을 갖는 것으로 발견되었다.
또한 본 발명의 화합물은 높은 용해도와 같은 이들의 약리학적 프로파일 및 일반적으로 목적하는 약동학적 성질, 예를 들면, 대사 안정성에 대해서 바람직한 능력을 나타낸다.
발명의 상세한 설명
놀랍게도 상기 언급된 문제는 본 발명의 화학식 I의 화합물에 의해 해결된다는 것이 발견되었다.
첫번째 일반 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 수화물이 제공된다:
화학식 (I)
상기 화학식 (I)에서,
A는 하기 화학식과 같고:
각각의 R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 독립적으로 H, C1 -4-알킬, 또는 하이드록실 또는 할로겐 그룹으로 치환된 C1 -4-알킬, 페닐, 5-6원 헤테로아릴이거나, R1 및 R2, R3 및 R4 또는 R5 및 R6은 함께 3-4원 카보사이클을 형성하고,
B는 하기 화학식과 같고:
R7은 H, C1 -3-알킬, 할로겐, C1 -3-알콕시, 5-6원 헤테로아릴이거나,
R8은 C1 -6-알킬, C3 -6-사이클로알킬, 또는 헤테로사이클이고, X는 CH2 또는 O이다.
첫번째 일반 실시형태에 관련된 하나의 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 수화물이 제공되고,
여기서, A는 하기 화학식과 같다:
첫번째 일반 실시형태에 관련된 또다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 수화물이 제공되고, 여기서, B는 하기 화학식과 같다:
첫번째 일반 실시형태에 관련된 또다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 수화물이 제공되고, 여기서, B는 하기 화학식과 같다:
첫번째 일반 실시형태에 관련된 또다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 수화물이 제공되고, 여기서, A는 하기 화학식과 같다:
첫번째 일반 실시형태에 관련된 또다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 수화물이 제공되고, 여기서, B는 하기 화학식과 같다:
첫번째 일반 실시형태에 관련된 또다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 수화물이 제공되고, 여기서, B는 하기 화학식과 같다:
두번째 일반 실시형태에서, 하기로부터 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 수화물이 제공된다:
*에난티오머적으로 순수한 화합물의 피롤리딘-환의 3-위치에서 입체화학은 측정되지 않았다.
두번째 일반 실시형태에 관련된 하나의 측면에서, 화합물은 하기 화학식 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 수화물이다:
세번째 일반 실시형태에서, 첫번째 실시형태 또는 이의 관련 실시형태 중 어느 것에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
네번째 일반 실시형태에서, 환자에게 첫번째 실시형태 또는 이의 관련 실시형태 중 어느 것에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, 크론병, 궤양결장염, 아토피피부염, 건선, 만성 신장 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환, 특발성 폐섬유증, 류마티스 관절염, 피부경화증, 천식, 알레르기비염, 알레르기습진, 소아 류마티스 관절염, 소아 특발성 관절염, 이식편대숙주 질환, 건선 관절염, 직장결장 암 및 췌장 암 관련 신규 발병 당뇨병으로부터 선택된 질환의 치료 방법이 제공된다.
다섯번째 일반 실시형태에서, 하기 나타낸 방법에 의해 첫번째 실시형태 또는 이의 관련 실시형태 중 어느 것에 따른 화합물의 제조 방법이 제공된다.
따라서 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다:
화학식 I
상기 화학식 I에서,
A는 화학식 A.1 또는 A.2의 그룹이고:
화학식 A.1
화학식 A.2
각각의 R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 독립적으로 H, C1 -4-알킬, 하이드록실 또는 할로겐 그룹으로 치환된 C1 -4-알킬, 페닐 및 5-6원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
R1 및 R2, R3 및 R4, 또는 R5 및 R6은 함께 3-4원 카보사이클을 형성하고,
B는 화학식 B.1, B.2 및 B.3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
화학식 B.1
화학식 B.2
화학식 B.3
R7은 H, C1 -3-알킬, 할로겐, C1 -3-알콕시, 5-6원 헤테로아릴이거나,
R7은 R7 .a, R7 .b 및 R7 .c로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
화학식 R7 .a
화학식 R7 .b
화학식 R7 .c
R8은 C1 -6-알킬, C3 -6-사이클로알킬 및 3-14원 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
X는 CH2 또는 O이다.
바람직한 실시형태
본 발명의 또다른 실시형태에서 A는 화학식 A.1의 그룹을 나타낸다.
화학식 A.1
본 발명의 또다른 실시형태에서
A는 화학식 A.1a 내지 A.1f 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
본 발명의 또다른 실시형태에서 A는 화학식 A.1a이다.
본 발명의 또다른 실시형태에서 A는 화학식 A.1b이다.
본 발명의 또다른 실시형태에서 A는 화학식 A.1c이다.
본 발명의 또다른 실시형태에서 A는 화학식 A.1d이다.
본 발명의 또다른 실시형태에서 A는 화학식 A.1e이다.
본 발명의 또다른 실시형태에서 A는 화학식 A.1f이다.
본 발명의 또다른 실시형태에서 A는 화학식 A.1b 또는 A.1c로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 실시형태에서 A는 화학식 A.1a 또는 A1.d로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 실시형태에서 A는 화학식 A.1e 또는 A.1f로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 실시형태에서 A는 화학식 A.2의 그룹을 나타낸다.
화학식 A.2
본 발명의 또다른 실시형태에서
A는 화학식 A.2a 내지 A.2g 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
본 발명의 또다른 실시형태에서 A는 화학식 A.2a이다.
본 발명의 또다른 실시형태에서 A는 화학식 A.2b이다.
본 발명의 또다른 실시형태에서 A는 화학식 A.2c이다.
본 발명의 또다른 실시형태에서 A는 화학식 A.2d이다.
본 발명의 또다른 실시형태에서 A는 화학식 A.2e이다.
본 발명의 또다른 실시형태에서 A는 화학식 A.2f이다.
본 발명의 또다른 실시형태에서 A는 화학식 A.2g이다.
본 발명의 또다른 실시형태에서 A는 화학식 A.2a 및 A.2b로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 실시형태에서 A는 화학식 A.2c 및 A.2d로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 실시형태에서 A는 화학식 A.2d 및 A.2e로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 실시형태에서 A는 화학식 A.2f 및 A.2g로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 실시형태에서
B는 B.1 또는 B.2를 나타낸다:
화학식 B.1
화학식 B.2
본 발명의 또다른 실시형태에서
B는 B.1을 나타낸다:
화학식 B.1
본 발명의 또다른 실시형태에서
B는 B.2를 나타낸다:
화학식 B.2
본 발명의 또다른 실시형태에서
B는 B.3을 나타낸다:
화학식 B.3
본 발명의 또다른 실시형태는 화학식 IA의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다:
화학식 IA
본 발명의 또다른 실시형태는 화학식 IB의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다:
화학식 IB
본 발명의 또다른 실시형태는 화학식 IC의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다:
화학식 IC
본 발명의 또다른 실시형태는 화학식 ID의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다:
화학식 ID
본 발명의 또다른 실시형태에서
각각의 R1 및 R2는 독립적으로
H, CH3 및 -CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 실시형태에서
R1은 H, CH3 및 -CH2OH로 이루어진 그룹 R1a로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 실시형태에서
R1은 R1 .b이고, R1 .b는 H를 나타낸다.
본 발명의 또다른 실시형태에서
R1은 R1c이고, R1c는 CH3을 나타낸다.
본 발명의 또다른 실시형태에서
R1은 R1B이고, R1B는 -CH2OH를 나타낸다.
본 발명의 또다른 실시형태에서
R2는 H, CH3 및 -CH2OH로 이루어진 그룹 R2a로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 실시형태에서
R2는 R2 .b이고, R2 .b는 H를 나타낸다.
본 발명의 또다른 실시형태에서
R2는 R2c이고, R2c는 CH3을 나타낸다.
본 발명의 또다른 실시형태에서
R2는 R2d이고, R2d는 -CH2OH를 나타낸다.
본 발명의 또다른 실시형태에서
R1 또는 R2는 H를 나타낸다.
본 발명의 또다른 실시형태에서
R1 및 R2는 함께 3-4원 카보사이클을 형성한다.
본 발명의 또다른 실시형태에서
R1 및 R2는 함께 사이클로프로필을 형성한다.
본 발명의 또다른 실시형태에서
R1 및 R2는 함께 사이클로부틸을 형성한다.
본 발명의 또다른 실시형태에서
각각의 R3 및 R4는 독립적으로
H, C1 -3-알킬 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 실시형태에서
R3은 R3a이고, R3a는
H, C1 -3-알킬 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 실시형태에서
R3은 R3b이고, R3b는 H를 나타낸다.
본 발명의 또다른 실시형태에서
R3은 R3c이고, R3c는 페닐이다.
본 발명의 또다른 실시형태에서
R3은 R3d이고, R3d는 메틸, 에틸 및 프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 실시형태에서
R4는 R4a이고, R4a는
H, C1 -3-알킬 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 실시형태에서
R4는 R4b이고, R4b는 H를 나타낸다.
본 발명의 또다른 실시형태에서
R4는 R4c이고, R4c는 페닐이다.
본 발명의 또다른 실시형태에서
R4는 R4d이고, R4d는 메틸, 에틸 및 프로필로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 실시형태에서
R3 또는 R4는 H를 나타낸다.
본 발명의 또다른 실시형태에서
R3 및 R4는 H를 나타낸다.
본 발명의 또다른 실시형태에서
R3 및 R4는 함께 3-4원 카보사이클을 형성한다.
본 발명의 또다른 실시형태에서
R3 및 R4는 함께 사이클로프로필을 형성한다.
본 발명의 또다른 실시형태에서
R3 및 R4는 함께 사이클로부틸을 형성한다.
본 발명의 또다른 실시형태에서
R5 및 R6은 H를 나타내거나,
R5 및 R6은 함께 3-4원 카보사이클을 형성한다.
본 발명의 또다른 실시형태에서
R5 및 R6은 H를 나타낸다.
본 발명의 또다른 실시형태에서
R5 및 R6은 함께 3-4원 카보사이클을 형성한다.
본 발명의 또다른 실시형태에서
R5 및 R6은 함께 사이클로프로필을 형성한다.
본 발명의 또다른 실시형태에서
R5 및 R6은 함께 사이클로부틸을 형성한다.
본 발명의 또다른 실시형태에서
R7은 5-6원 헤테로아릴이거나,
R7은 화학식 R7 .a, R7 .b 및 R7 .c로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
화학식 R7 .a
화학식 R7 .b
화학식 R7 .c
본 발명의 또다른 실시형태에서
R7은 R7d이고, R7d는 C1 -3-알킬, 할로겐 및 C1 -3-알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 실시형태에서
R7은 R7e이고, R7e는 R7a, R7b 및 R7c로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 실시형태에서
R7은 R7f이고, R7f는 6-원 헤테로아릴을 나타낸다.
본 발명의 또다른 실시형태에서
R7은 R7g이고, R7g는 피리디닐을 나타낸다.
본 발명의 또다른 실시형태에서
R7은 R7h이고, R7h는 5-원 헤테로아릴을 나타낸다.
본 발명의 또다른 실시형태에서
R8은 C1 -3-알킬, C3-C6-사이클로알킬 및 3-6원 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 실시형태에서
R8은 R8a이고, R8a는 메틸, 사이클로프로필 및 옥세타닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 실시형태에서
R8은 R8b이고, R8b는 메틸이다.
본 발명의 또다른 실시형태에서
R8은 R8c이고, R8c는 옥세타닐이다.
본 발명의 또다른 실시형태에서
R8은 R8d이고, R8d는 사이클로프로필이다.
본 발명의 또다른 실시형태에서
X는 CH2 또는 O이다.
본 발명의 또다른 실시형태에서
X는 CH2이다.
본 발명의 또다른 실시형태에서
X는 O이다.
하기 표는 화학식 I의 화합물의 추가 실시형태 I.1 내지 I.9를 나타낸다:
하기 표는 화학식 I의 화합물의 추가 실시형태 I.16 내지 I.21을 나타낸다:
A, B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 X의 정의 중 어느 것 및 각각은 서로 조합될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시형태는 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다:
화학식 (I)
상기 화학식 (I)에서,
A는 화학식 A.1 또는 A.2의 그룹이고:
화학식 A.1
화학식 A.2
B는 화학식 B.1, B.2 및 B.3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
화학식 B.1
화학식 B.2
화학식 B.3
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 H, CH3 및 -CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 R3 및 R4는 독립적으로 H, C1 -3-알킬 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
R3 및 R4는 함께 사이클로프로필을 형성하고;
R5 및 R6은 H를 나타내거나,
R5 및 R6은 함께 사이클로프로필을 형성하고;
R7은 6-원 헤테로아릴이거나,
R7은 화학식 R7 .a, R7 .b 및 R7 .c로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
화학식 R7 .a
화학식 R7 .b
화학식 R7 .c
R8은 C1 -3-알킬, C3 -6-사이클로알킬 및 3-6원 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
X는 CH2 또는 O이다.
본 발명의 추가로 바람직한 실시형태는 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다:
화학식 (I)
상기 화학식 (I)에서,
A는 화학식 A.1 또는 A.2의 그룹이고:
화학식 A.1
화학식 A.2
B는 화학식 B.1, B.2 및 B.3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
화학식 B.1
화학식 B.2
화학식 B.3
각각의 R1 및 R2는 독립적으로 H, CH3 및 -CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 R3 및 R4는 독립적으로 H, C1 -3-알킬 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
R3 및 R4는 함께 사이클로프로필을 형성하고;
R5 및 R6은 H를 나타내거나,
R5 및 R6은 함께 사이클로프로필을 형성하고;
R7은 피리디닐이거나,
R7은 화학식 R7 .a, R7 .b 및 R7 .c로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
화학식 R7 .a
화학식 R7 .b
화학식 R7 .c
R8은 R8a이고, R8a는 메틸, 사이클로프로필 및 옥세타닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
X는 CH2 또는 O이다.
본 발명의 추가로 바람직한 실시형태는:
A는 A.2이고,
B는 B.2이고,
R1 및 R2는 수소를 나타내고,
R3 및 R4는 수소를 나타내고,
R5 및 R6은 함께 사이클로프로필을 형성하고,
R7은 R7 .a인, 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가로 바람직한 실시형태는,
A는 A.1이고,
B는 B.2이고,
R1 및 R2는 수소를 나타내고,
R3 및 R4는 함께 사이클로프로필을 형성하고,
R7은 R7 .a인, 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가로 바람직한 실시형태는 실시예 14, 15, 16, 17, 21, 22, 25, 26, 37 및 42로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상기 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다:
*에난티오머적으로 순수한 화합물의 피롤리딘-환의 3-위치에서 입체화학은 측정되지 않았다.
본 발명의 추가로 바람직한 실시형태는 실시예 14, 15, 16, 17, 21, 22, 25, 26, 37 및 42로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상기 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가로 바람직한 실시형태는 실시예 14의 화합물이다.
본 발명의 추가로 바람직한 실시형태는 실시예 15의 화합물이다.
본 발명의 추가로 바람직한 실시형태는 실시예 16의 화합물이다.
본 발명의 추가로 바람직한 실시형태는 실시예 17의 화합물이다.
본 발명의 추가로 바람직한 실시형태는 실시예 21의 화합물이다.
본 발명의 추가로 바람직한 실시형태는 실시예 22의 화합물이다.
본 발명의 추가로 바람직한 실시형태는 실시예 25의 화합물이다.
본 발명의 추가로 바람직한 실시형태는 실시예 26의 화합물이다.
본 발명의 추가로 바람직한 실시형태는 실시예 37의 화합물이다.
본 발명의 추가로 바람직한 실시형태는 실시예 42의 화합물이다.
본 발명의 추가로 바람직한 실시형태는 실시예 14, 15, 16, 17, 21, 22, 25, 26, 37 및 42로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상기 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가로 바람직한 실시형태는 실시예 14의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가로 바람직한 실시형태는 실시예 15의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가로 바람직한 실시형태는 실시예 16의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가로 바람직한 실시형태는 실시예 17의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가로 바람직한 실시형태는 실시예 21의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가로 바람직한 실시형태는 실시예 22의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가로 바람직한 실시형태는 실시예 25의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가로 바람직한 실시형태는 실시예 26의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가로 바람직한 실시형태는 실시예 37의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가로 바람직한 실시형태는 실시예 42의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가 실시형태는 치료학적 유효량의 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 추가 실시형태는 의약으로서의 용도를 위한 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
본 발명의 추가 실시형태는 크론병, 궤양결장염, 아토피피부염, 전신경화증, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 건선, 만성 신장 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환, 특발성 폐섬유증, 류마티스 관절염, 피부경화증, 천식, 알레르기비염, 알레르기습진, 소아 류마티스 관절염, 소아 특발성 관절염, 이식편대숙주 질환, 건선 관절염, 직장결장 암 또는 췌장 암 관련 신규 발병 당뇨병을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가 실시형태는 크론병, 궤양결장염, 전신경화증, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 만성 폐쇄성 폐 질환 또는 아토피피부염, 바람직하게는 크론병, 궤양결장염, 전신경화증, 비-알콜성 지방간염 (NASH) 또는 아토피피부염, 특히 바람직하게는 크론병 또는 궤양결장염을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가 실시형태는 중등도 내지 중증 크론병을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가 실시형태는 궤양결장염을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가 실시형태는 아토피피부염을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도이다.
추가 실시형태에서, 첫번째 실시형태 또는 이의 관련 실시형태 중 어느 것에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 치료학적 유효량을 환자에게 투여함을 포함하는, 크론병, 궤양결장염, 아토피피부염, 전신경화증, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 건선, 만성 신장 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환, 특발성 폐섬유증, 류마티스 관절염, 피부경화증, 천식, 알레르기비염, 알레르기습진, 소아 류마티스 관절염, 소아 특발성 관절염, 이식편대숙주 질환, 건선 관절염, 직장결장 암 및 췌장 암 관련된 신규 발병 당뇨병으로부터 선택된 질환의 치료 방법을 제공한다.
추가 실시형태에서, 하기 나타낸 방법에 의해 첫번째 실시형태 또는 이의 관련 실시형태 중 어느 것에 따른 화합물의 제조 방법이 제공된다.
실제 약제학적 유효량 또는 치료학적 투여량(dosage)은 보통 환자의 연령 및 체중, 투여 경로 및 질환 중증도와 같은 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 인자에 좌우될 것이다. 임의의 경우, 화합물은 투여량으로 그리고 약제학적 유효량이 환자의 고유한 상태를 기초로 하여 전달되도록 하는 방식으로 투여될 것이다.
본 발명의 추가 실시형태는, 화학식 I의 화합물에 추가하여, 면역 조절제, 소염제, 또는 화학요법제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 약제학적 활성 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이다. 이러한 제제의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 사이클로포스파미드, 마이코페놀레이트 (MMF), 하이드록시클로로퀸, 글루코코르티코이드, 코르티코스테로이드, 면역억제제, NSAIDs, 비-특이 및 COX-2 특이 사이클로옥시게나제 효소 억제제, 종양 괴사 인자 수용체 (TNF) 수용체 길항제 및 메토트렉세이트, 뿐만 아니라 2개 또는 3개의 활성 물질의 병용물을 포함한다.
정의
본원에 구체적으로 정의되지 않은 용어는 모든 개시 내용 및 전체 맥락의 관점에서 숙련가에게 명백한 의미를 갖는다.
본원에 사용된 하기 정의는 달리 나타내지 않는 한 적용된다:
접두사 Cx -y (여기서, x 및 y 각각은 자연수를 나타낸다)의 사용은, 직접 회합으로 명시되거나 언급된 전체적으로 쇄 또는 환 구조 또는 쇄 및 환 구조의 조합이 최대 y 및 최소 x의 탄소원자로 이루어질 수 있음을 나타낸다.
별표는 정의된 코어 분자에 연결된 결합을 나타내기 위해 하위-화학식에서 사용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은 지정된 원자 상 임의의 하나 이상의 수소가 지시된 그룹으로부터 선택된 것으로 대체되는 것을 의미하고, 단, 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않고, 치환은 안정한 화합물을 야기한다.
알킬은 일가, 포화 탄화수소 쇄를 나타내고, 이는 직쇄 (비분지형) 및 분지형 둘 다로 존재할 수 있다. 알킬이 치환되는 경우, 치환은 모든 수소-함유 탄소원자 상에서 각각의 경우 일- 또는 다치환 형태로 서로 독립적으로 일어날 수 있다.
예를 들면, 용어 "C1 -5-알킬"은, 예를 들면, H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- 및 H3C-CH2-CH(CH2CH3)-을 포함한다.
알킬의 추가 예는 메틸 (Me; -CH3), 에틸 (Et; -CH2CH3), 1-프로필 (n-프로필; n-Pr; CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr; 이소-프로필; -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-부틸; n-Bu; CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (이소-부틸; i-Bu; -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (2급-부틸; 2급-Bu; -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (3급-부틸; t-Bu; -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸; -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (이소-펜틸; CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 2,2-디메틸-1-프로필 (네오-펜틸; -CH2C(CH3)3), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (n-헥실; CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3), 2,3-디메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH3), 2,2-디메틸-1-부틸 (-CH2C(CH3)2CH2CH3), 3,3-디메틸-1-부틸 (-CH2CH2C(CH3)3), 2-메틸-1-펜틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-메틸-1-펜틸 (-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헵틸 (n-헵틸), 2-메틸-1-헥실, 3-메틸-1-헥실, 2,2-디메틸-1-펜틸, 2,3-디메틸-1-펜틸, 2,4-디메틸-1-펜틸, 3,3-디메틸-1-펜틸, 2,2,3-트리메틸-1-부틸, 3-에틸-1-펜틸, 1-옥틸 (n-옥틸), 1-노닐 (n-노닐); 1-데실 (n-데실) 등이다.
용어 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등은 임의의 추가 정의 없이 상응하는 수의 탄소원자를 갖는 포화 탄화수소 그룹을 의미하고, 여기서, 모든 이성체 형태가 포함된다.
알킬이, 예를 들면, Cx -y 알킬아미노 또는 Cx -y 알콕시와 같이 또다른 (결합된) 그룹의 부분인 경우, 알킬에 대한 상기 정의가 또한 적용된다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 및/또는 요오드 원자를 나타낸다.
사이클로알킬은 하위그룹 모노사이클릭 탄화수소 환, 바이사이클릭 탄화수소 환 및 스피로-탄화수소 환으로 구성된다. 시스템은 포화되어 있다. 바이사이클릭 탄화수소 환에서 2개의 환은 함께 연결되어 이들은 적어도 2개의 탄소원자를 함께 갖는다.
용어 "C3 -n 사이클로알킬" (여기서, n은 4 내지 n의 정수이다)은, 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합하여 3 내지 n개의 C 원자를 갖는 사이클릭, 포화, 비분지형 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들면, 용어 C3 -7 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다.
사이클로알킬이 치환되는 경우, 치환은 모든 수소-함유 탄소원자 상에서 각각의 경우 일- 또는 다치환 형태로 서로 독립적으로 일어날 수 있다. 사이클로알킬 자체는 환 시스템의 모든 적합한 위치를 통해 분자에 대한 치환체로서 링크될 수 있다.
사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸이다.
상응하는 그룹은 하기 예와 같다:
스피로사이클은 하나의 탄소원자 (스피로원자)가 두 환에 함께 속하는 스피로-탄화수소 환이다.
아릴은 적어도 하나의 방향족 카보사이클을 갖는 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭 카보사이클을 나타낸다. 바람직하게는, 이는 6개의 탄소원자를 갖는 모노사이클릭 그룹 (페닐) 또는 9 또는 10개의 탄소원자를 갖는 바이사이클릭 그룹 (2개의 6-원 환 또는 5-원 환을 갖는 1개의 6-원 환)을 나타내고, 여기서, 두번째 환은 또한 방향족일 수 있거나, 그러나, 또한 포화 또는 부분 포화될 수 있다.
아릴이 치환되는 경우, 치환은 모든 수소-함유 탄소원자 상에서 각각의 경우 일- 또는 다치환 형태로 서로 독립적으로 일어날 수 있다. 아릴 자체는 환 시스템의 모든 적합한 위치를 통해 분자에 대한 치환체로서 링크될 수 있다.
아릴의 예는 페닐 및 나프틸이다.
아릴이, 예를 들면, 아릴아미노, 아릴옥시 또는 아릴알킬과 같이 또다른 (결합된) 그룹의 부분인 경우, 아릴에 대한 상기 정의가 또한 적용된다.
용어 헤테로사이클 또는 헤테로사이클릴은 탄화수소 환에서 하나 이상의 그룹 -CH2-을 서로 독립적으로 그룹 -O-, -S- 또는 -NH-에 의해 대체하여 상기 정의된 사이클로알킬 또는 스피로사이클로부터 유도된 환 시스템을 나타내고, 여기서, 총 5 이하의 헤테로원자가 존재할 수 있고, 적어도 하나의 탄소원자는 2개의 산소 원자 사이에 및 2개의 황 원자 사이에 또는 하나의 산소와 하나의 황 원자 사이에 존재할 수 있고, 전체적으로 환은 화학적 안정성을 가져야 한다. 헤테로원자는 임의로 가능한 산화 스테이지 모두로 존재할 수 있다 (황 -> 설폭사이드 -SO-, 설폰 -SO2-; 질소 -> N-옥사이드).
헤테로사이클릴이 치환되는 경우, 치환은 모든 수소-함유 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 각각의 경우 일- 또는 다치환 형태로 서로 독립적으로 일어날 수 있다. 헤테로사이클릴 자체는 환 시스템의 모든 적합한 위치를 통해 분자에 대한 치환체로서 링크될 수 있다.
헤테로사이클릴의 예는 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐,
또는 하기 헤테로사이클릭 스피로사이클이다:
헤테로아릴은 모노사이클릭 헤테로방향족 환 또는 적어도 하나의 헤테로방향족 환을 갖는 폴리사이클릭 환을 나타내고, 상응하는 아릴 또는 사이클로알킬과 비교하여, 하나 이상의 탄소원자 대신에, 질소, 황 및 산소 중에서 서로 독립적으로 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 갖고, 여기서, 수득한 그룹은 화학적으로 안정하여야 한다. 헤테로아릴의 존재에 대한 전제조건은 헤테로원자 및 헤테로방향족 시스템이다.
헤테로아릴이 치환되는 경우, 치환은 모든 수소-함유 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 각각의 경우 일- 또는 다치환 형태로 서로 독립적으로 일어날 수 있다. 헤테로아릴 자체는 환 시스템, 탄소 및 질소 둘 다의 모든 적합한 위치를 통해 분자에 대한 치환체로서 링크될 수 있다.
헤테로아릴의 예는 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 벤즈옥사졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 등이다.
따라서, 용어 "헤테로아릴"은, 적합한 원자가가 유지되는 한, 각각의 형태가 공유 결합을 통해 임의의 원자에 임의로 부착된 라디칼로 도시되지 않은 하기 예시적인 구조를 포함한다:
헤테로원자는 임의로 가능한 산화 스테이지 모두로 존재할 수 있다 (황 -> 설폭사이드 -SO-, 설폰 -SO2-; 질소 -> N-옥사이드).
카보사이클은 3 내지 12개의 탄소원자를 함유하는 탄화수소 환을 포함한다. 이들 카보사이클은 방향족 또는 비-방향족 환 시스템 중 어느 하나일 수 있다. 비-방향족 환 시스템은 일- 또는 다불포화될 수 있다. 바람직한 카보사이클은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵타닐, 사이클로헵테닐, 페닐, 인다닐, 인데닐, 벤조사이클로부타닐, 디하이드로나프틸, 테트라하이드로나프틸, 나프틸, 데카하이드로나프틸, 벤조사이클로헵타닐 및 벤조사이클로헵테닐을 포함한다.
상기 이러한 섹션에서 정의된 모든 사이클릭 및 아사이클릭 시스템은 가능한 경우 그리고 달리 지시하지 않는 한 임의로 부분적으로 또는 완전히 할로겐화되는 것으로 이해하여야 한다.
입체화학/용매화물/수화물: 달리 지시하지 않는 한, 명세서 및 첨부된 청구범위에 걸쳐서, 제공된 화학식 또는 명칭은 호변체 및 모든 입체, 광학 및 기하 이성체 (예를 들면, 에난티오머, 부분입체이성체, E/Z 이성체, 등.) 및 이의 라세미체 뿐만 아니라 개별적인 에난티오머의 상이한 비율의 혼합물, 부분입체이성체의 혼합물, 또는 이러한 이성체 및 에난티오머가 존재하는 상기한 형태 중 어느 것, 뿐만 아니라 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 염의 혼합물을 포함하여야 한다. 본 발명의 화합물 및 염은 용매화되지 않은 형태 뿐만 아니라 약제학적으로 허용되는 용매, 예를 들면, 물, 에탄올 등으로 용매화물 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화물 형태, 예를 들면, 수화물은 본 발명의 목적을 위해 용매화되지 않은 형태와 동등한 것으로 고려된다.
본 발명의 화합물은 또한 이들의 동위원소-표지된 형태를 포함한다. 본 발명의 병용물의 활성제의 동위원소-표지된 형태는, 상기 활성제 중 하나 이상의 원자가 보통 자연에서 발견되는 상기 원자의 원자 질량 또는 질량수가 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자 또는 원자들에 의해 교체되어 있는 사실 외에는 상기 활성제와 동일하다. 용이하게 시판되고, 잘 확립된 절차에 따라 본 발명의 병용물의 활성제 내로 도입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들면, 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl를 포함한다. 상기 언급한 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소 중 하나 이상을 포함하는 어느 하나의 본 발명의 활성제, 이의 프로드럭, 또는 약제학적으로 허용되는 염의 병용물은 본 발명의 범위 내인 것으로 고려된다.
일반적으로, 실질적으로 순수한 입체이성체는 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 합성 원리에 따라서, 예를 들면, 상응하는 혼합물의 분리에 의해, 입체화학적으로 순수한 출발 물질을 사용하여 및/또는 입체선택적 합성에 의해 수득할 수 있다. 예를 들면, 라세미 형태의 분해에 의해 또는 예를 들면, 광학 활성 출발 물질로부터 출발하는 합성에 의해, 및/또는 키랄 시약을 사용함에 의해 광학 활성 형태를 제조하는 방법이 당해 기술 분야에 공지되어 있다.
본 발명의 에난티오머적으로 순수한 화합물 또는 중간체는 비대칭 합성을 통해, 예를 들면, 적합한 부분입체이성체성 화합물 또는 중간체의 제조 및 공지된 방법 (예를 들면, 크로마토그래피 분리 또는 결정화에 의해) 및/또는 키랄 시약, 예를 들면, 키랄 출발 물질, 키랄 촉매 또는 키랄 보조제를 사용하여 분리될 수 있는 후속적인 분리에 의해 제조될 수 있다.
추가로, 예를 들면, 키랄 정지 상 상응하는 라세미 혼합물의 크로마토그래피의 분리에 의해; 또는 예를 들면, 광학 활성 산 또는 염기를 사용한 라세미 화합물의 부분입체이성체성 염 형성을 통한 적합한 분해 시약을 사용하는 라세미 혼합물의 분해, 염의 후속적인 분해 및 염으로부터 목적하는 화합물의 방출에 의해; 또는 광학 활성 키랄 보조 시약을 사용한 상응하는 라세미 화합물의 유도체화, 후속적인 부분입체이성체 분리 및 키랄 보조 그룹의 제거에 의해; 또는 라세미체의 운동학적 분해에 의해 (예를 들면, 효소적 분해에 의해); 적합한 조건하에 거울상이성체(enantiomorphous) 결정의 집합체(conglomerate)로부터의 에난티오머선택적 결정화에 의해; 또는 광학 활성 키랄 보조의 존재하에 적합한 용매로부터 (분별) 결정화에 의해 상응하는 라세미 혼합물로부터 에난티오머적으로 순수한 화합물을 제조하는 방법이 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
염: 구절 "약제학적으로 허용되는"은 건전한 의학적 판단 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 사람 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이득/위험 비에 적합한 이들 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태(dosage form)를 언급하기 위해 본원에 사용된다.
본원에 사용된 "약제학적으로 허용되는 염"은 개시된 화합물의 유도체를 언급하고, 여기서, 모 화합물을 변형시켜 이의 산 또는 염기 염, 바람직하게는 산 염을 제조한다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 염기성 잔기, 예를 들면, 아민의 무기 또는 유기 산 염; 산성 잔기, 예를 들면, 카복실산의 알칼리 또는 유기 염; 등을 포함한다.
예를 들면, 이러한 염은 아세테이트, 아스코르베이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 베실레이트, 비카보네이트, 비타르트레이트, 브로마이드/하이드로브로마이드, Ca-에데테이트/에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드/하이드로클로라이드, 시트레이트, 에디실레이트, 에탄 디설포네이트, 에스톨레이트 에실레이트, 푸마레이트, 글루세프테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 글리콜릴아르스닐레이트, 헥실레조르시네이트, 하이드라바민, 하이드록시말레에이트, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메탄설포네이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 무케이트, 나프실레이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 페닐 아세테이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 설파미드, 설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 톨루엔설포네이트, 트리에트요오다이드, 암모늄, 벤자틴, 클로로프로케인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 및 프로카인을 포함한다.
예를 들면, 이러한 염은 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 겐티스산, 하이드로브롬산, 하이드로클로르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 4-메틸-벤젠설폰산, 인산, 살리실산, 석신산, 황산 및 타르타르산으로부터의 염을 포함한다.
추가의 약제학적으로 허용되는 염은 암모니아, L-아르기닌, 칼슘, 2,2'-이미노비스에탄올, L-리신, 마그네슘, N-메틸-D-글루카민, 칼륨, 나트륨 및 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄으로부터의 양이온과 함께 형성될 수 있다.
추가 약제학적으로 허용되는 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연 등과 같은 금속으로부터의 양이온과 함께 형성될 수 있다 [참조: Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19].
본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 염기성 또는 산성 모이어티(moiety)를 포함하는 모 화합물로부터 종래의 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 충분한 양의 적합한 염기 또는 산과, 물 중에서 또는 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴와 같은 유기 희석제 중에서, 또는 이들의 혼합물 중에서 반응시켜 제조할 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 화합물을 정제 또는 단리하는데 유용한 상기 언급된 것 이외의 다른 산의 염 (예를 들면, 트리플루오로아세테이트)이, 또한 본 발명의 부분에 포함된다.
일부 축약된 표기 및 이들의 구조는 하기와 기재된다:
예를 들면, 
와 같은 예시에서,
실선은 환 시스템이 탄소원자 1, 2 또는 3을 통해 분자에 부착될 수 있음을 의미하고, 하기 예시와 동등하다:
본 발명의 목적을 위한 치료학적 유효량은 질병의 증상을 제거하거나 이들 증상을 완화할 수 있거나 치료된 환자의 생존을 연장시키는 물질의 수량을 의미한다.
약어 목록
본 발명의 특징 및 이점은 이의 범위를 제한하지 않고 예의 방식으로 본 발명의 기준을 예시하는 하기 상세한 실시예로부터 명확해질 것이다:
본 발명에 따른 화합물의 제제
일반적인 합성 방법
본 발명에 따른 화합물 및 이들의 중간체는 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지되고 유기 합성 문헌에 기술된 합성 방법을 사용하여 수득할 수 있다. 바람직하게는, 화합물은 하기 보다 완전하게 설명되는 특히 실험 섹션에 기재된 제조 방법과 유사한 방식으로 수득된다. 일부 경우, 반응 단계를 수행할 때의 순서는 변형될 수 있다. 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지되지만 본원에 상세하게 기술되지 않은 반응 방법의 변형이 또한 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 방법은 하기 반응식을 연구하여 당해 기술 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 출발 물질은 문헌 또는 본원에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있거나, 유사하거나 비슷한 방식으로 제조될 수 있다. 출발 물질 또는 중간체에서 임의의 관능성 그룹은 종래의 보호 그룹을 사용하여 보호될 수 있다. 이들 보호 그룹은 당해 기술 분야의 숙련가에게 친숙한 방법을 사용하여 반응 순서 내에 적합한 스테이지에서 다시 절단될 수 있다.
최적 반응 조건 및 반응 시간은 사용되는 특정 반응물에 좌우되어 변할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 용매, 온도, 압력 및 다른 반응 조건은 당해 기술 분야의 숙련가에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 구체적인 절차는 합성 실시예 섹션에 제공된다. 중간체 및 생성물은 실리카 겔 상 크로마토그래피, 재결정화 및/또는 역상 HPLC (RHPLC)로 정제될 수 있다. 별개의 에난티오머는 키랄 HPLC를 사용하는 라세미 생성물의 분해에 의해 수득될 수 있다. RHPLC 정제 방법은 0.1% 포름산, 0.1% TFA, 또는 2.5mM 수성 중탄산암모늄를 포함하는 물 중 0-100% 아세토니트릴 중 어느 것을 사용하고, 하기 컬럼 중 하나를 사용하였다:
a) Waters Sunfire OBD C18 5 μm 30x150 mm 컬럼
b) Waters XBridge OBD C18 5 μm 30x150 mm 컬럼
c) Waters ODB C8 5 μm 19x150 mm 컬럼
d) Waters Atlantis ODB C18 5 μm 19x50 mm 컬럼
e) Waters Atlantis T3 OBD 5 μm 30x100 mm 컬럼
f) Phenomenex Gemini Axia C18 5 μm 30x100 mm 컬럼
g) Kinetex 1.7 um EVO C18, 50 x 2.1mm
HPLC 방법:
표 1: 분석적 HPLC 방법 A
표 2: 분석적 HPLC 방법 B
표 3: 분석적 HPLC 방법 C
표 4: 분석적 HPLC 방법 D
표 5: 분석적 HPLC 방법 E (Z017_S04)
표 6: 분석적 HPLC 방법 F (Z018_S04)
표 7: 분석적 HPLC 방법 G (Z0111_S03)
표 8: 분석적 HPLC 방법 H
본 발명의 화합물을 하기에 기재된 합성 방법으로 제조하고, 여기서, 화학식의 치환체는 상기 제공된 의미를 갖는다. 이들 방법은 실시예에 본 발명의 주제 및 주장된 화합물의 범위를 제한하지 않고 본 발명을 예시하기 위해 의도된다. 출발 화합물의 제조가 기재되지 않는 경우, 이들은 상업적으로 입수할 수 있거나, 공지된 화합물 또는 본원에 기재된 방법과 유사하게 제조할 수 있다. 문헌에 기재된 물질은 공개된 합성 방법에 따라 제조한다.
화학식 I의 화합물을 하기 반응식 I에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
반응식 I:
반응식 I에서, 피리딘 A를, 적합한 염기 및 할로겐화제 (X2는 브로모, 클로로, 또는 요오도이다)로 처리하여 피리딘 B를 생성하고, 이를 적합한 염기 및 Boc-보호된 아민 함유 이탈 그룹 (LG)으로 처리하여 C를 수득한다. C의 탈보호, 이어서, 팔라듐 촉매된 분자내 환화는 헤테로사이클 D를 수득한다. 헤테로사이클 D의 에스테르를 가수분해하고, 이어서, 아미드 커플링 단계를 수행하여 화학식 (I)의 화합물을 수득한다.
합성 실시예:
방법 A
중간체 I-1의 합성
R-1 (103 g, 671 mmol)의 물 (1.3 L) 중 용액에 Na2CO3 (149 g, 1410 mmol), 이어서, 요오드 (170 g, 671 mmol)를 첨가한다. 반응물을 밤새 주위 온도에서 교반하고, 이어서, 진한 HCl로 중화시킨다. 고체를 여과하고, 수집하고, 건조시켜 I-1 (161 g, 86%) m/z = 280.7 [M+H], Rf= 0.4 (SiO2, EtOAc/페트롤 에테르 3/7)을 수득한다
방법 B
중간체 I-2의 합성
R-1 (5.00 g, 33 mmol) 함유 차가운 (0℃) 용기에 나트륨 하이포클로라이트 (30 mL)의 수성 (6wt%) 용액을 첨가한다. 혼합물을 30 min 동안 교반하고, 이어서, 1M 수성 HCl (50 mL)로 처리하고, 밤새 교반한다. 추가 수성 나트륨 하이포클로라이트를 첨가하고, 이어서, 8 h 시간 동안 교반하고, 이어서, 고체를 여과하고, 수집하고, 건조시켜 I-2 (1.8 g, 27%), m/z = 188.0 [M+H], Rf= 0.6 (SiO2, EtOAc/페트롤 에테르 1/1)를 수득한다
방법 C-1
중간체 I-5의 합성
I-2 (100 mg, 0.53 mmol), R-2 (111 mg, 0.59 mmol), 및 트리페닐포스핀 (210 mg, 0.80 mmol)의 혼합물을 DEAD (0.13 mL, 0.80 mmol)로 처리하고, 주위 온도에서 2 h 동안 교반한다. 혼합물을 농축시키고, 섬광 크로마토그래피 (SiO2, Hep 중 0-20% EtOAc)로 정제하여 I-3 (181 mg, 95%)을 수득한다. I-3 (181 mg, 0.5 mmol)의 디옥산 (4 mL) 중 용액을 디옥산 (1.0 mL) 중 4.0M HCl 용액으로 처리한다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 유리 아민 (114 mg, 0.44 mmol)을 수득하고, 이를 디옥산 (10 mL)에 용해시키고, 이어서, Pd2(dba)3 (40 mg, 0.044 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐 (51 mg, 0.088 mmol) 및 Cs2CO3 (431 mg, 1.3 mmol)로 처리한다. 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하고, 이어서, 냉각시키고, 물로 붓고, EtOAc로 추출하고, 진공에서 농축하여 I-4 및 I-5의 혼합물을 수득한다. 혼합물을 MeOH (1 mL), 물 (0.25 mL) 및 LiOH-H2O (10 mg)로 처리하고, 60℃에서 4 h 동안 가열한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 이어서, 물로 붓고, 1 M 수성 HCl로 산성화시키고, EtOAc로 추출하여 진공에서 농축 후 I-5 (105 mg, 84%), m/z = 209.02 [M+H], RT = 0.41 min (HPLC-방법 A)를 수득한다.
하기 중간체를 적합한 Boc-보호된 아미노 알콜로부터 유사한 방식으로 제조한다:
방법 C-2
중간체 I-16의 합성
메틸 5-하이드록시-6-요오도피리딘-3-카복실레이트 (6.66 g; 23.9 mmol) 및 DMF (45 ml)의 혼합물에 rt에서 K2CO3 (3.63 g; 26.3 mmol)를 첨가하고, 3급-부틸 4,4-디메틸-2,2-디옥소-옥사티아졸리딘-3-카복실레이트 (4.50 g; 17.9 mmol)를 첨가하기 전에, 혼합물을 5 min 동안 rt에서 교반하고, 반응물을 70℃로 가열한다. 1.5 h 동안 교반한 후, 혼합물을 rt으로 냉각시키고, 또다른 4.50 g (17.9 mmol) 3급-부틸 4,4-디메틸-2,2-디옥소-옥사티아졸리딘-3-카복실레이트를 첨가한다. 반응 온도를 70℃로 다시 상승시키고, 교반을 밤새 계속한다. 반응 혼합물을 rt으로 냉각시키고, 600 mL의 물에 붓는다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출한다. 유기 층을 합하고, aq. K2CO3 용액 (15%)으로 세척하고, 활성탄 상에서 여과하고, 용매를 진공에서 제거한다. 잔류하는 조 생성물을 추가 정제 없이 사용한다.
상기 언급한 조 생성물을 140 mL DCM에 첨가하고, 28 mL TFA를 첨가하기 전에 rt에서 교반한다. 교반을 2 h 동안 rt에서 계속한다. 이어서, 용매를 진공에서 제거하고, 잔사에 50 mL의 포화 aq. NaHCO3-용액을 첨가한다. 추가 고체 NaHCO3 (5 g)를 첨가한다. 그리고, aq. 혼합물을 150 mL EtOAc로 2회 추출한다. 유기 층을 합하고, 용매를 진공에서 제거한다. 잔류하는 조 생성물을 디이소프로필에테르로 연마한다.
m/z = 351 [M+H], RT = 0.73 min (HPLC-방법 E)
상기 언급한 생성물을 디옥산 (112 mL)에 첨가하고, 20.4 g (62,5 mmol) 세슘 카보네이트로 채운다. 탈기 후 1.94 g Pd2(dba)3 (2.09 mml) 및 1.21 g (2.09) 크산트포스(Xantphos)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 3 h 동안 교반한다. 이후에, 반응 혼합물을 500 mL 물에 붓고, EtOAc로 2회 추출한다. 유기 층을 합하고, 활성탄 상에서 여과하고, 용매를 진공에서 제거한다. 잔류하는 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 페트롤 에테르/EtOAc 70/30 -> 50/50)로 정제한다.
m/z = 223 [M+H], RT = 0.68 min (HPLC-방법 E)
상기 언급한 생성물 (1.90 g , 8.55 mmol)을 307.8 mg LiOH (12.8 mmol)의 25 mL의 물 중 용액에 첨가한다. 이어서, 30 mL 메탄올을 첨가한다. 혼합물을 50℃에서 3 h 동안 교반한다. 메탄올을 진공에서 제거하고, 혼합물을 추가로 50 mL의 물로 희석한다. 이후에, 12.8 mL의 aq. HCl-용액 (conc.= 1 mol/L)을 첨가하고, 혼합물을 빙욕(ice bath)을 사용하여 냉각하고, 30 min 동안 교반한다. 이후에, 침전물을 여과하고, 냉수로 세척하고, 진공에서 48 h 동안 40℃에서 건조시켜 I-16 (1.90 g, 7.73 mmol)을 수득한다.
m/z = 209 [M+H], RT = 0.58 min (HPLC-방법 E)
방법 D
중간체 I-20의 합성
I-1 (40 g, 143 mmol)의 아세톤 (1 L) 및 DMF (60 mL) 중 용액에 K2CO3 (59 g, 430 mmol) 및 R-3 (52 g, 208 mmol)을 첨가한다. 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하고, 이어서, 주위 온도로 냉각하고, 물 (2.5 L)에 서서히 첨가한다. 수득한 고체를 여과하고, 수집하고, 건조시켜 I-17 (53 g, 83%)을 수득한다. I-17 (53 g, 119 mmol)의 CH2Cl2 (500 mL) 중 용액에 TFA (104 g, 913 mmol)를 첨가한다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고, 이어서, 진공에서 농축시켜 유리 아민 I-18 (33.6 g, 81%). m/z = 349 [M+H], RT = 0.70 min (HPLC-방법 E)을 수득한다.
아민 I-18 (66 g, 190 mmol)을 디옥산 (300 mL)에 용해시키고, 이어서, Pd2(dba)3 (8.7 g, 9.5 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐 (11 g, 19 mmol) 및 Cs2CO3 (185 g, 569 mmol)로 처리하고, 100℃에서 1 h 동안 가열한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 이어서, EtOAc (500 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공에서 농축시킨다. 잔사를 CH2Cl2 중 10% MeOH (100 mL)에 용해시키고, 2 L의 CH2Cl2 중 10% MeOH로 용리하는 실리카 겔의 패드를 통해 여과하고, 이어서, 진공에서 농축시킨다. 잔사를 CH2Cl2 (150 mL)에 용해시키고, 1.5L의 헵탄에 서서히 붓는다. 수득한 고체를 여과하고, 수집하고, 건조시켜 I-19 (27.3 g, 65%)를 수득한다. 에스테르 I-19 (27.3 g, 124 mmol)를 THF (200 mL) 및 물 (100 mL)에 용해시키고, LiOH (5.9 g, 248 mmol)로 처리한다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고, 이어서, THF를 진공에서 제거하고, 고체를 여과한다. 수성 여액을 4M 수성 HCl로 중성이 될 때까지 산성화하고, 고체를 여과한다. 모든 고체를 수집하고, 건조시켜 I-20 (21.4 g, 84%), m/z = 207.9 [M+H], RT = 0.59 min (HPLC-방법 E)을 수득한다.
하기 중간체를 적합한 Boc-보호된 아미노 알콜로부터 유사한 방식으로 제조한다:
방법 E
중간체 I-25의 합성
I-1 (80 g, 287 mmol) 및 R-4 (63.5 g, 315 mmol)의 THF (900 mL) 중 용액에 트리페닐포스핀 (113 g, 430 mmol) 및 DEAD (196 mL, 430 mmol)의 THF (300 mL) 중 용액을 첨가한다. 혼합물을 주위 온도에서 1 h 동안 교반하고, 이어서, 진공에서 농축시킨다. 잔사를 Et2O (600 mL)로 연마하고, 실리카 겔의 패드를 통해 여과한다. 여액을 농축하고, 이어서, EtOAc (200 mL)로 연마한다. 고체를 여과하고, 수집하고, 건조시켜 I-22 (102 g, 77%)를 수득한다. I-22 (102 g, 221 mmol)의 MeOH (200 mL) 중 용액에 TFA (1 L)를 첨가한다. 혼합물을 60℃에서 4 h 동안 가열하고, 진공에서 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 Et2O로 연마한다. 수득한 고체를 여과하고, 수집하고, 건조시켜 TFA 염 I-23 (101 g, 96%). m/z = 363.2 [M+H], RT = 0.38 min (HPLC-방법 A)을 수득한다.
I-23 (50 g, 106 mmol)의 DMA (500 mL) 중 용액에 Cs2CO3 (93 g, 285 mmol), 이어서, Pd(OAc)2 (1.9 g, 8.5 mmol) 및 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐 (4.9 g, 8.5 mmol)을 첨가한다. 혼합물을 90℃에서 2 h 동안 가열하고, 이어서, 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과한다. 여액을 진공에서 농축시키고, 이어서, 실리카 겔의 패드를 통해 Hep 중 25% EtOAc로 여과한다. 여액을 진공에서 농축시키고, 이어서, Et2O/Hep로 연마한다. 고체를 여과하고, 수집하고, 건조시켜 I-24 (17 g, 69%)를 수득한다. I-24 (45 g, 192 mmol)의 EtOH (600 mL) 중 용액을 LiOH (6 g, 251 mmol)로 처리하고, 혼합물을 80℃에서 1 h 동안 가열하고, 이어서, 냉각시키고, 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 여액을 농축하고, 수득한 고체를 EtOAc로 연마하고, 이어서, 고체를 여과하고, 수집하고, 건조시켜 I-25 (43 g, 99%) m/z = 221.1 [M+H], RT = 0.62 min (HPLC-방법 F)를 수득한다.
하기 중간체를 적합한 Boc-보호된 아미노 알콜로부터 유사한 방식으로 제조한다:
방법 F
중간체 I-28의 합성
R-5 (10.0 g, 54 mmol)의 CH2Cl2 (80 mL) 및 50% 수성 NaOH (21 mL) 중 용액에 R-6 (6.8 g, 48 mmol)을 첨가한다. 혼합물을 3 h 동안 교반하고, 이어서, 테트라부틸암모늄 하이드록사이드의 1.5M 수성 용액 (36 mL)으로 처리하고, 추가 15 h 동안 교반한다. 혼합물을 이어서, 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 섬광 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2 중 1.5% MeOH)로 정제하여 I-27 (10 g, 73%), m/z = 255.0 [M+H], RT = 0.83 min (HPLC-방법 G)을 수득한다.
Boc-아민 I-27 (82 g, 322 mmol)을 디옥산 (150 mL)에 용해시키고, 디옥산 중 4.0M HCl 용액(240 mL)으로 처리한다. 혼합물을 4 h 동안 교반하고, 이어서, 휘발성 물질을 진공에서 제거하여 I-28 (58.4 g, 95%) m/z = 155.0 [M+H], RT = 0.27 min (HPLC-방법 G)을 수득한다.
하기 중간체를 유사한 방식으로 2-클로로에틸 클로로포르메이트로부터 제조한다:
방법 G
실시예
21의 합성
I-20 (50.0 g, 242 mmol)의 DMF (500 mL) 중 용액에 R-7 (47.7 g, 267 mmol), TEA (73.6 g, 727 mmol), 및 HATU (101 g, 267 mmol)를 첨가한다. 혼합물을 밤새 교반하고, 이어서, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공에서 농축시킨다. 잔사를 EtOAc 이어서, EtOAc 중 15% MeOH로 용리하는 실리카 겔의 패드를 통해 정제하여 잔사를 수득하고, 이를 EtOAc 중 10% MeOH로 용리하는 KP-NH 실리카 겔의 패드를 통해 통과시킨다. SFC (Luna HILIC 컬럼, CO2 중 20%IPA 40℃ 및 140 bar에서)로 정제하여 실시예 21 (21.6 g, 28%)을 제공한다.
하기 실시예를 방법 C-E: 실시예 1, 2, 4, 9, 13, 14, 29, 30, 31, 32, 35, 41에서 적합한 산 중간체로부터 유사한 방식으로 제조한다.
방법 H
실시예
37의 합성
I-25 (79 g, 359 mmol), HATU (150 g, 395 mmol) 및 R-7 (83 g, 466 mmol)의 DMA (400 mL) 중 용액에 TEA (99 mL, 717 mmol)를 첨가한다. 혼합물을 30 min 동안 교반하고, 이어서, 진공에서 농축시켜 잔사를 수득하고, 이를 EtOAc로 용리하는 실리카 겔의 패드를 통해 통과시킨다. 휘발성 물질의 제거 후 수득한 잔사를 EtOAc 중 10% MeOH로 용리하는 KP-NH 실리카 겔의 패드를 통해 통과시킨다. 휘발성 물질의 제거 후 수득한 잔사를 아세톤으로 연마하고, 이어서, 고체를 여과하고, 수집하고, 건조시켜 실시예 37 (40 g, 32%)을 수득한다.
하기 실시예를 방법 C-E: 실시예 42에서 적합한 산 중간체로부터 유사한 방식으로 제조한다.
방법 I
실시예
3의 합성
마이크로파 바이알에 R-8 (100 mg, 0.47 mmol), R-9 (44 mg, 0.047 mmol), HP(t-Bu)3-BF4 (27 mg, 0.093 mmol), Mo(CO)6 (123 mg, 0.47 mmol) 및 피페리딘 (0.14 mL, 1.4 mmol)을 첨가한다. 내용물을 디옥산 (3 mL)에 용해시키고, 이어서, DBU (0.14 mL, 0.93 mmol) 및 DIEA (0.33 mL, 1.86 mmol)로 처리하고, 150℃에서 마이크로파에서 30 min 동안 가열한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 이어서, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 농축하고, RHPLC로 정제하여 실시예 3 (35 mg, 30%)를 제공한다.
방법 J
실시예 22의 합성
라세미 화합물 R-11을 하기 조건을 사용하여 분취용(preparative) SFC에 의해 에난티오머적으로 순수한 R-10 및 R-12로 분리할 수 있다:
분취용 SFC 방법:
컬럼 : 2.0 x 25.0 cm ChromegaChiral CCS 제조원: ES Industries (WestBerlin, NJ)
CO2 공-용매 : 0.25% 이소프로필아민을 포함하는 이소프로판올
등용매 방법: 25% 공-용매 80 g/min에서.
시스템 압력: 115 bar
컬럼 온도: 25℃
샘플 희석제: 이소프로판올.
분석적 SFC 방법
컬럼 : 4.6 x 100 mm ChromegaChiral CCS 제조원: ES Industries (WestBerlin, NJ)
CO2 공-용매 : 0.1% 이소프로필아민을 포함하는 이소프로판올
등용매 방법: 15% 공-용매 4 mL/min에서.
시스템 압력: 180 bar
컬럼 온도: 25℃
샘플 희석제: 이소프로판올.
R-10:
RT = 3.2 min (분석적 SFC 방법)
R-12:
RT = 4.6 min (분석적 SFC 방법)
* 에난티오머적으로 순수한 R-10 및 R-12의 절대 배치는 측정되지 않았다.
I-20 (30 mg, 0.15 mmol), HATU (61 mg, 0.16 mmol) 및 R-10 (24 mg, 0.16 mmol)의 DMA (2 mL) 중 용액에 DIEA (0.1 mL, 0.6 mmol)를 첨가한다. 혼합물을 1 h 동안 교반하고, 이어서, RHPLC로 정제하여 *실시예 22 (12 mg, 24%)를 수득한다.
하기 실시예를 적합한 산 및 아민으로부터 유사한 방식으로 제조한다:
* 에난티오머적으로 순수한 화합물의 피롤리딘-환의 3-위치에서 입체화학은 측정되지 않았다.
방법 K
실시예 15의 합성
I-20 (100 mg, 0.47 mmol), HATU (197 mg, 0.52 mmol) 및 I-28 (180 mg, 0.94 mmol)의 DMF (1 mL) 중 용액에 DIEA (0.4 mL)를 첨가한다. 혼합물을 1 h 동안 교반하고, 이어서, 농축하고, EtOAc 내지 EtOAc 중 10% (28% 수성 암모늄 하이드록사이드) MeOH로 용리하는 KP-NH 실리카 겔의 패드를 통해 통과시켜 표제 실시예 15 (84 mg, 52%)를 수득한다.
하기 실시예를 적합한 산 및 아민으로부터 유사한 방식으로 제조한다:
방법 L
실시예 17의 합성
I-20 (100 mg, 0.47 mmol)의 DMF (1 mL) 및 DIEA (0.3 mL) 중 용액에 R-15 (223 mg, 0.94 mmol), 이어서, HATU (197 mg, 0.52 mmol)를 첨가한다. 혼합물을 1 h 동안 교반하고, 이어서, 농축하고, EtOAc 내지 5% (28% 수성 암모늄 하이드록사이드) EtOAc 중 MeOH로 용리하는 KP-NH 실리카 겔의 패드를 통해 통과시켜 I-30을 수득하고, 이를 CH2Cl2 (5 mL)에 용해시키고, 디옥산 (3 mL) 중 4.0 M HCl 용액으로 처리한다. 혼합물을 밤새 교반하고, 이어서, 진공에서 농축시켜 I-31 (153 mg, 0.47 mmol)을 수득하고, 이를 CH2Cl2 (10 mL) 및 TEA (2 mL)에 용해시킨다. 이 혼합물을 R-16 (49 mg, 0.47 mmol)로 처리하고, 밤새 교반하고, 이어서, 진공에서 농축하고, EtOAc 내지 5% (28% 수성 암모늄 하이드록사이드) EtOAc 중 MeOH로 용리하는 KP-NH 실리카 겔의 패드를 통해 통과시켜 실시예 17 (67 mg, 40%)을 수득한다.
하기 실시예를 I-31 및 적합한 아실화제로부터 유사한 방식으로 제조한다:
방법 M
실시예 18의 합성
DMF (3 mL) 중 I-31 (130 mg, 0.4 mmol) 및 R-18 (53 mg, 0.52 mmol) 및 DIEA (129 mg, 1 mmol)의 용액에 HATU (183 mg, 0.48 mmol)를 첨가한다. 혼합물을 밤새 교반하고, 이어서, 농축하고, EtOAc 내지 10% (28% 수성 암모늄 하이드록사이드) EtOAc 중 MeOH로 용리하는 KP-NH 실리카 겔의 패드를 통해 통과시켜 실시예 18 (45 mg, 30%)을 수득한다.
방법 N
실시예
23 및 24의 합성
3급-부틸 2-옥소-1,7-디아자스피로[4,4]노난-7-카복실레이트 (500 mg, 2.1 mmol)의 2 mL DMF 중 교반된 용액에 91.5 mg (24.0 mmol) NaH를 0℃에서 첨가하였다. 15 min 후 383.9 mg (2.7 mmol) 요오도메탄을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 EtOAc에 흡수시키고, 물로 세척하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 조 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
상기 언급한 생성물을 디옥산 중 2.5 mL의 4 M HCl-용액으로 충전시키고, rt에서 밤새 교반한다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 DCM로 연마하여 R-19 (402 mg, 2.1 mmol), m/z = 155.0 [M+H], RT = 0.29 min (HPLC-방법 G)를 수득한다.
I-25 (180 mg, 0.82 mmol)의 DMA (5 mL) 중 용액에 HATU (342 mg, 0.90 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30 min 동안 교반한다. 이 용액을 이어서, DIEA (317 mg, 2.5 mmol) 및 R-19 (203 mg, 1.1 mmol)의 DMA (5 mL) 중 용액에 첨가한다. 혼합물을 15 min 동안 교반하고, 이어서, 진공에서 농축시키고, RHPLC로 정제하여 실시예 27 (206 mg, 71%)을 수득한다.
실시예 23 및 실시예 24는 2.0 x 25.0 cm Chromegachiral CCS 컬럼 (제조원: ES Industries) 및 0.25% 이소프로필 아민 함유 45% MeOH를 갖는 CO2를 사용하여 80 g/min 및 각각 120 bar 및 25℃의 압력 및 온도에서 실시예 27의 키랄 SFC 분리로 수득한다.
방법 O
실시예 39의 합성
R-20 (44 mg, 0.24 mmol), R-7 (48 mg, 0.27 mmol) 및 TBTU (94 mg, 0.29 mmol)의 CH3CN (2 mL) 중 용액에 TEA (0.12 mL)를 첨가한다. 혼합물을 밤새 교반하고, 이어서, 진공에서 농축시키고, RHPLC로 정제하여 실시예 39 (49 mg, 66%)를 수득한다.
하기 실시예를 적합한 아민으로부터 유사한 방식으로 제조한다:
* 에난티오머적으로 순수한 화합물의 입체화학은 측정되지 않았다.
방법 P
실시예
43의 합성
산 I-15 (132 mg, 0.24 mmol), 아민 R-10 (39 mg, 0.26 mmol) 및 TBTU (92 mg, 0.29 mmol)의 2 mL ACN 중 혼합물을 DIEA (117 μL, 0.84 mmol)로 처리하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 희석된 aq. Na2CO3 용액에 붓고, DCM으로 추출하였다. 합한 추출물을 상 분리기를 통해 통과시키고, 농축하였다. 조 생성물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. (m/z = 679.6 [M+H], RT = 1.32 min (HPLC-방법 C)).
상기 언급한 생성물 (141 mg, 0.21 mmol)의 2 mL 디옥산 중 용액에 1 mL의 4M HCl 디옥산 중 용액을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 질소의 스트림하에 농축시켜 건조시키고, 잔사를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
2 mL의 THF 중 상기 언급한 생성물에 TBAF (THF 중 1M, 95 μL, 0.095 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시켜 건조시키고, 2 mL DMF에 수집하고, 여과하고, RHPLC로 정제하여 *실시예 43 (14 mg, 0.04 mmol, 16% 3 단계에 걸쳐서)를 수득하였다.
* 에난티오머적으로 순수한 화합물의 피롤리딘-환의 3-위치에서 입체화학은 측정되지 않았다.
치료학적 용도
이들의 생물학적 성질을 기초로 하여, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 이들의 호변체, 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체, 이의 혼합물 및 모든 상기 언급한 형태의 염은 이들의 바닌-1에 대한 우수한 억제 효과를 나타내는 점에서 염증 장애 및 상피 장벽 조직의 장애를 치료하기에 적합하다.
이러한 질환은, 예를 들면: 크론병, 궤양결장염, 아토피피부염, 전신경화증, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 건선, 만성 신장 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환, 특발성 폐섬유증, 류마티스 관절염, 피부경화증, 천식, 알레르기비염, 알레르기습진, 소아 류마티스 관절염, 소아 특발성 관절염, 이식편대숙주 질환, 건선 관절염, 직장결장 암 및 췌장 암 관련 신규 발병 당뇨병을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은 이들 자체로 또는 본 발명에 따른 적어도 하나의 다른 활성 물질과 병용하여, 및/또는 임의로 또한 적어도 하나의 다른 약리학적 활성 물질과 병용하여 사용될 수 있다. 다른 약리학적 활성 물질은 면역조절제, 소염제, 또는 화학요법제일 수 있다. 이러한 제제의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 사이클로포스파미드, 마이코페놀레이트 (MMF), 하이드록시클로로퀸, 글루코코르티코이드, 코르티코스테로이드, 면역억제제, NSAIDs, 비-특이 및 COX-2 특이 사이클로옥시게나제 효소 억제제, 종양 괴사 인자 수용체 (TNF) 수용체 길항제 및 메토트렉세이트를 포함한다.
화학식 1의 화합물을 투여하기 위해 적합한 제제는 당해 기술 분야의 숙련가에게 명백할 것이고, 예를 들면, 정제, 알약, 캡슐, 좌제, 로젠지제, 트로키제, 용액제, 시럽, 엘릭서제, 사쉐제, 주사제, 흡입제 및 산제 등을 포함한다.
적합한 정제는, 예를 들면, 하나 이상의 화학식 I에 따른 화합물을 공지된 부형제, 예를 들면, 불활성 희석제, 담체, 붕해제, 보조제, 계면활성제, 결합제 및/또는 윤활제와 혼합하여 수득할 수 있다.
적합한 제제는, 예를 들면, 정제, 캡슐, 좌제, 용액제 - 특히 주사 (s.c., i.v., i.m.) 및 주입를 위한 용액 - 엘릭서제, 에멀젼제 또는 분산성 산제를 포함한다. 약제학적 활성 화합물(들)의 함량은 전체 조성물의 0.1 내지 90 wt.-%, 바람직하게는 0.5 내지 50 wt.-%의 범위 내이어야 하고, 즉, 하기 명시된 투여량 범위(dosage range)를 성취하기에 충분한 양이어야 한다. 명시된 투여량(doses)은, 필요한 경우, 1일 수회 제공될 수 있다.
적합한 정제는, 예를 들면, 활성 물질(들)을 공지된 부형제, 예를 들면, 불활성 희석제, 예를 들면, 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 락토스, 붕해제, 예를 들면, 옥수수 전분 또는 알긴산, 결합제, 예를 들면, 전분 또는 젤라틴, 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 또는 탈크 및/또는 지연 방출제, 예를 들면, 카복시메틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 또는 폴리비닐 아세테이트와 혼합하여 수득할 수 있다. 정제는 또한 수개의 층을 포함할 수 있다.
코팅된 정제는 정제를 정제 코팅을 위해 일반적으로 사용되는 물질, 예를 들면, 콜리돈 또는 쉘락, 아라비아 검, 탈크, 티타늄 디옥사이드 또는 당을 사용하여 유사하게 제조된 코어를 코팅하여 제조할 수 있다. 지연 방출을 성취하기 위해 또는 비혼화성(incompatibilities)을 방지하기 위해 코어는 또한 다수의 층으로 이루어질 수 있다. 유사하게는 정제 코팅은 가능하게는 정제를 위한 상기 언급된 부형제를 사용하여 지연 방출을 성취하기 위해 다수의 층으로 이루어질 수 있다.
본 발명에 따른 활성 물질 또는 이의 병용물을 함유하는 시럽 또는 엘릭서제는 추가로 감미제, 예를 들면, 삭카린, 사이클라메이트, 글리세롤 또는 당 및 풍미 증진제, 예를 들면, 향미제, 예를 들면, 바닐린 또는 오렌지 추출물을 함유할 수 있다. 이들은 또한 현탁 보조제 또는 증점제, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 습윤제, 예를 들면, 지방 알콜의 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물, 또는 보존제, 예를 들면, p-하이드록시벤조에이트를 함유할 수 있다.
주사 또는 주입을 위한 용액은 일반적인 방식으로, 예를 들면, 등장성 제제, 보존제, 예를 들면, p-하이드록시벤조에이트, 또는 안정화제, 예를 들면, 에틸렌디아민 테트라아세트산의 알칼리 금속 염을 첨가하여 임의로 유화제 및/또는 분산제를 사용하여 제조하는 반면, 물이 희석제로서 사용되는 경우, 예를 들면, 유기 용매는 임의로 용매화제 또는 용해조제로서 사용될 수 있고, 주사 바이알 또는 앰풀 또는 주입 병으로 옮길 수 있다.
하나 이상의 활성 물질 또는 활성 물질의 병용물 함유 캡슐은, 예를 들면, 활성 물질을 불활성 담체, 예를 들면, 락토스 또는 소르비톨과 혼합하고 이들을 젤라틴 캡슐에 팩킹하여 제조할 수 있다.
적합한 좌제는, 예를 들면, 이러한 목적을 위해 제공된 담체, 예를 들면, 천연 지방 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 유도체와 혼합하여 제조할 수 있다.
사용될 수 있는 부형제는, 예를 들면, 물, 약제학적으로 허용되는 유기 용매, 예를 들면, 파라핀 (예를 들면, 페트롤레움 분획), 식물성 오일 (예를 들면, 땅콩유 또는 참기름), 일- 또는 다관능성 알콜 (예를 들면, 에탄올 또는 글리세롤), 담체, 예를 들면, 천연 광물성 분말 (예를 들면, 카올린, 클레이, 탈크, 초크), 합성 광물성 분말 (예를 들면, 고분산 실릭산 및 실리케이트), 당 (예를 들면, 사탕수수, 락토스 및 글루코스), 유화제 (예를 들면, 리그닌, 설파이트 폐액, 메틸셀룰로스, 전분 및 폴리비닐피롤리돈) 및 윤활제 (예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 스테아르산 및 나트륨 라우릴 설페이트)를 포함한다.
제제는 일반적인 방법으로, 바람직하게는 경구 또는 경피 경로, 가장 바람직하게는 경구 경로로 투여된다. 경구 투여를 위해 정제는 물론 상기 언급한 담체 이외에, 첨가제, 예를 들면, 나트륨 시트레이트, 칼슘 카보네이트 및 디칼슘 포스페이트를 다양한 첨가제, 예를 들면, 전분, 바람직하게는 감자 전분, 젤라틴 등과 함께 함유할 수 있다. 또한, 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 탈크를 동시에 정제화 공정을 위해 사용할 수 있다. 수성 현탁액의 경우 활성 물질을 상기 언급된 부형제에 더하여 다양한 풍미 증진제 또는 착색제와 배합할 수 있다.
비경구 사용을 위해, 적합한 액체 담체를 사용한 활성 물질의 용액을 사용할 수 있다.
정맥내 사용을 위한 투여량은 시간당 1 내지 1000 mg, 바람직하게는 시간당 5 내지 500 mg이다.
그러나, 때때로 체중, 투여 경로, 약물에 대한 개별적인 반응, 이의 제형의 특성 및 약물이 투여되는 시간 또는 간격에 좌우되어 명시된 양에서 벗어날 필요가 있을 수 있다. 따라서, 일부 경우 상기 제공된 최소 용량(dose) 미만을 사용하는 것이 충분할 수 있는 반면, 다른 경우에 상한을 초과하여야 할 수 있다. 대량 투여하는 경우 이들을 하루 동안 분산시켜 다수의 더 적은 용량으로 나누는 것이 바람직하다.
생물학적 성질의 기술
바닌 -1 효소적 검정:
시험 화합물을 100% DMSO에 10 mM의 농도로 용해시키고, 첫번째 단계에서 DMSO로 5 mM의 농도까지 희석하고, 이어서, 100% DMSO 중 연속 희석 단계를 수행한다. 희석 배율 및 희석 단계의 수는 필요에 따라서 가변될 수 있다. 1:5 희석으로 전형적으로 8개의 상이한 농도를 제조하고, 물질의 추가 중간 희석을 검정 완충액으로 수행하여 검정에서 1% 최종 DMSO 농도를 수득하였다.
방법 1): 0.15 nM의 FLAG-태그된 바닌-1 (AA 22-493, T26I, 내부적으로 제조) 및 시험 화합물을 실온에서 15 분 동안 검정 완충액 (1 mM DTT, 0.0025% Brij-35, 50 mM HEPES, pH7.5)에서 인큐베이팅한다. 3 μM D-판테틴 (Sigma, Cat# P2125-5G)을 검정 완충액 중에 첨가하고, 추가 30 분 동안 실온에서 인큐베이팅한다. 반응 혼합물이 5 nM Nevirapine (내부 표준으로서) 및 0.5% TFA에 도달하면 반응을 동일한 용적의 정지 용액을 첨가하여 중지시킨다. 검정 플레이트를 2 분 동안 원심분리하고, 판토텐산의 형성을 RapidFire 질량 분광분석 (이동상 A: 물 중 0.1% 포름산, 이동상 B: 100% 메탄올)으로 흑연 탄소 카트리지 (Agilent Cat #G9206A)를 사용하여 검출한다.
방법 2): 0.1 nM의 FLAG-태그된 바닌-1 (AA 22-493, T26I, 내부적으로 제조) 및 시험 화합물을 실온에서 20 분 동안 검정 완충액 (1 mM DTT, 0.0025% Brij-35, 50 mM HEPES, pH7.5)에서 인큐베이팅한다. 검정 완충액 중 D-판테틴 (Sigma, Cat# P2125-5G)을 첨가하고 (최종 농도 3 μM), 추가 30 분 동안 실온에서 인큐베이팅한다. 총 검정 용적은 전형적으로 40μl이지만, 필요에 따라 조정할 수 있다. 반응 혼합물이 100 nM HD-판토텐산 (내부 표준으로서) 및 1% TFA에 도달하면 반응을 동일한 용적의 정지 용액을 첨가하여 중지시킨다. 검정 플레이트를 2 분 동안 원심분리하고, 판토텐산의 형성을 RapidFire 질량 분광분석 (이동상 A: 물 중 0.1% 포름산 및 0.01% 트리플루오로아세트산; 이동상 B: 물 중 47.5% 아세토니트릴, 47.5% 메탄올, 0.1% 포름산 및 0.01% 트리플루오로아세트산)으로 C18, 12 μL 카트리지 (Agilent Cat #G9205A)를 사용하여 검출한다.
결과에 대해서는 표 I을 참조한다.
표 I에 제공된 값은 하나 이상의 샘플의 측정으로부터의 결과이다. 다중 측정의 경우, 방법 1 및/또는 방법 2에 의해 측정된 기하 평균 값이 제공된다.
사람 전혈 검정: 250 μl 사람 전혈 및 RPMI 1640 배지에 7 μl 사전-희석된 화합물을 실온에서 15 분 동안 오비탈 진탕기에서 인큐베이팅한다. 10 μl의 D-판테틴 (Sigma, Cat# P2125-5G)을 첨가하고, 10 μM 최종 농도를 수득하고, 추가 30 분 동안 실온에서 인큐베이팅한다. 반응을 5 분 동안 얼음에 위치시켜 중지한다. 검정 플레이트를 1800 rpm에서 4℃에서 10 분 동안 원심분리한다. 80 μl의 혈장을 80 μl의 빙냉 아세토니트릴과 혼합하고, 5 분 동안 얼음에 방치한다. 반응 혼합물을 4000 rpm에서 10 min 동안 4℃에서 원심분리한다. 50 μl의 상청액을 150 μl의 빙냉 H2O와 혼합한다. 상기 용액은 동일한 용적의 정지 용액과 혼합하여 5 nM Nevirapine (내부 표준으로서) 및 0.4% TFA에 도달한다. 혼합물을 4000 rpm에서 10 분 동안 원심분리한다. 판토텐산의 형성을 RapidFire 질량 분광분석 (이동상 A: 물 중 0.1% 포름산, 이동상 B: 100% 메탄올)으로 흑연 탄소 카트리지 (Agilent Cat #G9206A)를 사용하여 검출한다. 표 I의 결과를 참조한다. 표 I에 제공된 값은 하나 이상의 샘플의 측정으로부터의 결과이다. 다중 측정의 경우, 기하평균 값을 제공한다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 하기 보다 상세한 실시예로부터 명백해 질 것이고, 실시예는 예의 방식으로 본 발명의 원리를 예시한다.
표 I, 본 발명의 대표적인 생물학적 및 물리학적 성질
*에난티오머적으로 순수한 화합물의 피롤리딘-환의 3-위치에서 입체화학은 측정되지 않았다.
Claims (17)
- 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
화학식 (I)
상기 화학식 (I)에서,
A는 화학식 A.1 또는 A.2의 그룹이고:
화학식 A.1
화학식 A.2
각각의 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 H, C1 -4-알킬, 하이드록실 또는 할로겐 그룹으로 치환된 C1 -4-알킬, 페닐 및 5-6원 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
R1 및 R2, R3 및 R4, 또는 R5 및 R6은 함께 3-4원 카보사이클을 형성하고,
B는 화학식 B.1, B.2 및 B.3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
화학식 B.1
화학식 B.2
화학식 B.3
R7은 H, C1 -3-알킬, 할로겐, C1 -3- 알콕시, 5-6원 헤테로아릴이거나,
R7은 R7 .a, R7 .b 및 R7 .c로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
화학식 R7 .a
화학식 R7 .b
화학식 R7 .c
R8은 C1 -6-알킬, C3 -6-사이클로알킬, 및 3-14원 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
X는 CH2 또는 O이다. - 제1항에 있어서,
A가 화학식 A.1a 내지 A.1f로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
- 제1항에 있어서,
A가 화학식 A.2a 내지 A.2g로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
B가 B.1 또는 B.2를 나타내는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
화학식 B.1
화학식 B.2
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
B가 B.2를 나타내는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
화학식 B.2
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
각각의 R1 및 R2가 독립적으로
H, CH3 및 -CH2OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
R1 및 R2가 함께 3-4원 카보사이클을 형성하는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
각각의 R3 및 R4가 독립적으로
H, C1 -3-알킬 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
R3 및 R4가 함께 3-4원 카보사이클을 형성하는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
R5 및 R6이 H를 나타내거나,
R5 및 R6이 함께 3-4원 카보사이클을 형성하는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
R7이 5-6원 헤테로아릴이거나,
R7이 화학식 R7 .a, R7 .b 및 R7 .c로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
화학식 R7 .a
화학식 R7 .b
화학식 R7 .c
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
R8이 C1 -3-알킬, C3 -6-사이클로알킬 및 3-6원 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
X가 CH2 또는 O인, 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염. - 제1항에 있어서, 실시예 14, 15, 16, 17, 21, 22, 25 , 26, 37 및 42로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염:
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 치료학적 유효량 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 크론병, 궤양결장염, 아토피피부염, 전신경화증, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 건선, 만성 신장 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환, 특발성 폐섬유증, 류마티스 관절염, 피부경화증, 천식, 알레르기비염, 알레르기습진, 소아 류마티스 관절염, 소아 특발성 관절염, 이식편대숙주 질환, 건선 관절염, 직장결장 암 또는 췌장 암 관련 신규 발병 당뇨병을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
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