DE602005004286T2

DE602005004286T2 - 5-amino-2,4,7-trioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2h-pyridoä2,3-düpyrimidinderivate und verwandte verbindungen zur behandlung von krebs

Info

Publication number: DE602005004286T2
Application number: DE602005004286T
Authority: DE
Inventors: Toshiyuki Sakai; H. Kawasaki; H. Abe; K. Hayakawa; T. Iida; S. Kikuchi; T. Yamaguchi; T. Nanayama; H. Kurachi; M. Tamaru; Y. Hori; M. Takahashi; T. Yoshida
Original assignee: Japan Tobacco Inc
Current assignee: Japan Tobacco Inc
Priority date: 2004-06-11
Filing date: 2005-06-10
Publication date: 2009-01-02
Anticipated expiration: 2025-06-11
Also published as: DK2298768T3; CN101912400A; KR20070034581A; NO20070155L; LU92602I2; NO338355B1; RU2364596C2; RS50569B; AU2005252110B2; CY1113538T1; EP1761528B1; CA2569850A1; NL300701I2; CN101006086A; CA2569850C; JP2008501631A; CA2727841A1; KR100883289B1; NZ552090A; IL179671A0

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Pyrimidinverbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, das als ein Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung von Krankheiten, die durch unerwünschte Zellproliferation verursacht werden, nützlich ist, besonders ein Antitumormittel. Darüber hinaus betrifft die vorliegende Erfindung die neue Verwendung einer bestimmten Art Pyrimidinverbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon als ein Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung von einer Krankheit, die durch unerwünschte Zellproliferation verursacht wird, besonders als ein Antitumormittel. Ganz besonders betrifft die vorliegende Erfindung ein Arzneimittel, umfassend eine Pyrimidinverbindung, die eine induzierende Wirkung auf das p15 Protein und/oder eine induzierende Wirkung auf das p27 Protein und/oder eine hemmende Wirkung auf MEK zeigt, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
„Zellzyklus" bedeutet einen Zyklus, bei dem der Zeitraum für eine Zelle sich zu teilen und sich noch einmal zu teilen ein Zyklus ist, und dieser Zyklus wird ebenfalls als „Zellteilungszyklus" bezeichnet.
Ein Zellzyklus schließt vier Phasen in einer bestimmten Abfolge ein. Das sind die Vorbereitungsphase der DNA Duplikation (G1 Phase), die DNA Duplikationsphase (S Phase), die Vorbereitungsphase zur Teilung (G2 Phase) und die Teilungsphase (M Phase), und sie werden durch viele Faktoren reguliert. Unter ihnen ist die Kinaseaktivität eines Cyclin/Cyclinabhängigen Kinase (CDK)-Komplexes entscheidend für die Regulation des Zellzyklusses.
Als ein Protein zur Hemmung der Kinaseaktivität ist ein CDK hemmendes Protein bekannt. Bei den CDK-hemmenden Proteinen aus Säugetierzellen handelt es sich um die p21 Familie und p16 Familie, wobei man für beide annimmt, dass sie den Fortgang des Zellzyklusses negativ regulieren und für die Zelldifferenzierung, Apoptose und Reparatur einer DNA-Schädigung auf Grund von Röntgenstrahlung und dergleichen verantwortlich sind. Derzeit wird berichtet, dass p21, p27 und p57 zur p21 Familie und p16, p15, p18 und p19 zur p16 Familie gehören.
Wenn diese CDK hemmenden Proteine in der Zelle stark exprimiert werden, wird die Zellproliferation in der G1 Phase arretiert.
Die p21 Familie zeigt eine hemmende Aktivität in einem relativ großen Bereich und der Mehrzahl der Cyclin/CDK-Komplexe. Zum Beispiel kann Cyclin E/CDK 2, bei dem es sich um einen wichtigen Cyclin/CDK-Komplex aus der Übergangsphase von der G1 Phase zur G1/S Phase handelt, Cyclin B/Cdc2, das für die M Phase wichtig ist, und dergleichen erwähnt werden. Bei der p16 Familie handelt es sich um einen bestimmten hemmenden Faktor gegen Cyclin D/CDK 4 und Cyclin D/CDK 6, bei denen es sich um eine der Cyclin/CDKs in der G1 Phase handelt, und von der man annimmt, dass sie den Cyclin/CDK-Komplex durch Bindung mit CDK 4 bzw. CDK 6 dissoziiert.
Von der Untersuchung klinischer Materialien aus Speiseröhrenkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, nicht kleinzelligem Lungenkrebs, Hautkrebs und dergleichen ist ein sehr häufiges Auftreten einer genetischen Abweichung von p16 berichtet worden, und in Knock-out Mäusen ist ein starkes Auftreten von Krebs demonstriert worden, und deshalb ist die klinische Anwendung eines Induktors für p16 getestet worden.
Unter einer derartigen Situation ist festgestellt worden, dass es sich bei dem p15 Protein (auch bekannt als: INK4B, ebenfalls einfach als p15 bezeichnet) um die p16 Familie handelt. 1994 wurde die Induktion der p15 Expression durch TGF-β Stimulation in menschlichen Keratinocytenzellen (HaCaT) bestätigt, und p15 galt als einer der Faktoren, die den Zellzyklus negativ regulieren. Es ist bekannt, dass die Induktion des Zellzyklusarrestes in der G1 Phase in HaCaT durch TGF-β zur Suppression der Zellproliferation führt (Letters to Nature, 15. September 1994, Bd. 371, S. 257–261).
Während vom Histondeacetylase-(HDAC)-Inhibitor bekannt ist, dass er in menschlichen Krebszellen Zellzyklen an der G1 Phase oder G2 Phase arretiert, ist vor kurzem festgestellt worden, dass Trichostatin A, welches ein HDAC-Inhibitor ist, das p15-Gen in menschlichen Darmkrebszellen (HCT116p21 (–/–)) induziert und dass die Induktion von p15 durch Trichostatin A an der Hemmung der Zellproliferation von Krebszellen beteiligt ist (FEBS Letters, 2003, Bd. 554, S. 347–350).
Auf diese Weise wird von einer Verbindung, die p15 und/oder p27 induziert, erwartet, dass sie die Zellproliferation von Krebszellen und dergleichen hemmt.
Inzwischen ist von der Mitogen-aktivierten Protein-(MAP)-Kinase/von der durch extrazelluläre Signal-regulierten Kinase (ERK) Kinase (hierin nachstehend als MEK bezeichnet) bekannt, dass sie an der Regulation der Zellproliferation als eine Kinase beteiligt ist, die den Raf-MEK-ERK-Signalübertragungsweg vermittelt und dass die Raf-Familie (B-Raf, C-Raf usw.) die MEK Familie (MEK-1, MEK-2 usw.) aktiviert und die MEK-Familie die ERK-Familie (ERK-1 und ERK-2) aktiviert.
Die Aktivierung des Raf-MEK-ERK-Signalübertragungswegs bei Krebs ist häufig beobachtet worden, besonders bei kolorektalem Karzinom, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Lungenkrebs, Brustkrebs und dergleichen.
Da die Signale, die durch Signalmoleküle, wie Wachstumsfaktor, Cyctokin und dergleichen, hergestellt werden, zusätzlich zur Aktivierung von MEK-ERK zusammenlaufen, nimmt man an, dass die Hemmung dieser Funktionen die Raf-MEK-ERK-Signalübertragung wirksamer supprimiert als die Suppression der Funktion von RTK, Ras, Raf und dergleichen, die im Signalübertragungsweg stromaufwärts davon liegen.
In letzter Zeit ist darüber hinaus auch bekannt geworden, dass eine Verbindung mit einer MEK-hemmenden Aktivität die Hemmung der ERK1/2 Aktivität und die Suppression der Zellproliferation extrem wirksam induziert (The Journal of Biological Chemistry, Bd. 276, Nr. 4, S. 2686–2692, 2001), und von der Verbindung wird erwartet, dass sie auf die Krankheit, die durch unerwünschte Zellproliferation verursacht wird, wie auf einen Tumor und dergleichen, Wirkungen zeigt. Zusätzlich wird von einem MEK-Inhibitor erwartet, dass er die Infiltration oder Metastasierung von Zellen über die Förderung der Expression der Matrix-Metalloproteinase (MMP) und CD44 und die Angiogenese über die Förderung der Expression des vaskulären Endothelwachstumsfaktors (VEGF) hemmt.
Außerdem wird die Anwendung auf chronischen Schmerz ( JP 2003-504401 : WO 01/005393 ), Anwendung auf Krankheiten oder Symptome, die durch Neutrophile vermittelt werden ( JP 2002-332247 : CA-2385412 ), Anwendung auf Transplantatabstoßung ( JP 2002-532414 : WO 00/35435 ), Anwendung auf Arthritis ( JP 2002-532415 : WO 00/35436 ), Anwendung auf Asthma ( JP 2002-534380 : WO 00/40235 ), Anwendung auf virale Krankheiten ( JP 2002-534381 : WO 00/40237 ), Anwendung auf Krankheiten, die durch Deformation oder Verletzung des Knorpels verursacht werden ( WO 2002/087620 : US 2004/138285 ), Anwendung auf das Peutz-Jeghers-Syndrom ( WO 02/006520 ) erwartet.
Ein derartiges Arzneimittel ist vordem jedoch nicht beschrieben worden.
Als ein im Handel schon erhältliches Antitumormittel sind die folgende Verbindung (Gefitinib) und dergleichen bekannt (Iressa Tablette 250, Beipackzettel).
JP-A-2004-504294 (Patentfamilie: WO 2002/006213 ) beschreibt die folgende Verbindung und dergleichen als Verbindungen mit einer Antitumoraktivität. Zusätzlich wird die MEK-hemmende Aktivität derartiger Verbindungen beschrieben ( JP-A-2004-504294 , S. 123–124, Beispiel 39, Beispiel 241).
Bekannte Verbindungen, die dem erfindungsgemäßen Arzneimittel relativ ähnlich sind, werden nachstehend beschrieben.
In den 1991 herausgegebenen Schriften ist die Antitumoraktivität eines Pyrido[2,3-d]pyrimidinderivats untersucht worden, und es wird zum Beispiel beschrieben, dass einige der folgenden Verbindungen und dergleichen eine hemmende Aktivität in Sarkom-, Leukämiezellen aufweisen (Khimiia geterotsiklicheskikh soedinenii, 1991, Nr. 5, S. 674–680 (Englische Übersetzung S. 542, Zeile 4–7; S. 538, Verbindung IIIa)).
In den 1973 herausgegebenen Schriften werden neue synthetische Verfahren der folgenden Verbindung und dergleichen offenbart, und die Antitumoraktivität eines Pyrido[2,3-d]pyrimidinderivats wird beschrieben (Chem. Pharm. Bull., 1973, Nr. 21, Bd. 9, S. 2014–2018 (S. 2015, Schaubild 2, Verbindung VIII)).
In diesen Schriften wird die erfindungsgemäße Verbindung jedoch weder offenbart, noch ist dort eine dies andeutende Beschreibung davon zu finden.
Außerdem offenbart WO 2002/094824 die folgende Verbindung und dergleichen ( WO 2002/094824 , S. 55, Beispiel 9) als ein Therapeutikum mit einer Cytokin regulierenden Wirkung für eine Immun-, Entzündungs- oder allergische Krankheit.
In den 1996 herausgegebenen Schriften werden synthetische Verfahren der folgenden Verbindung und dergleichen offenbart (Journal für Praktische Chemie, 1996, Bd. 338, S. 151–156 (S. 154, Tabelle 1, Verbindung 8f)).
In den 1986 herausgegebenen Schriften werden synthetische Verfahren der folgenden Verbindung und dergleichen als ein synthetisches Zwischenprodukt für ein Aminopterinanalog mit einer Antitumoraktivität offenbart (Journal of Medicinal Chemistry, 1986, Bd. 29, Nr. 5, S. 709–715 (S. 709 Abstrakt; S. 712, Tabelle 1, Verbindung 9b)).
Diese Schriften enthalten jedoch keine Beschreibung, die sich auf die Verwendung dieser Verbindungen als Antitumormittel beziehen, die erfindungsgemäße Verbindung wird nicht offenbart und eine dies andeutende Beschreibung davon ist nicht zu finden.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Arzneimittel, das eine Pyrimidinverbindung enthält, die eine hemmende Wirkung auf unerwünschte Zellproliferation, besonders eine Antitumorwirkung zeigt, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon bereitzustellen.
Die Erfinder haben in dem Bestreben eine Verbindung zu finden, die eine derartige Wirkung aufweist, intensive Untersuchungen ausgeführt und schlossen die vorliegende Erfindung ab.
Die vorliegende Erfindung ist wie in den angefügten Ansprüchen definiert.
Unter anderem stellt die vorliegende Erfindung die folgenden Punkte (1) und (2) bereit.

(1) Verwendung einer Verbindung der folgenden Formel [I] oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Hydrats oder Solvats davon, als Wirkstoff zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Tumors:
wobei X¹ und X² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom bedeuten, eine
bedeutet, R¹, R² und R⁶ gleich oder verschieden sind und jeweils einen C_1-6-Alkylrest, einen C_2-6-Alkenylrest, wobei der C_1-6-Alkylrest und der C_2-6-Alkenylrest gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der folgenden Gruppe A, substituiert sind, oder
bedeuten, wobei m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, der Ring Cy ein C_3-12-Kohlenstoffringrest oder ein heterocyclischer Rest ist, wobei der heterocyclische Rest ein gesättigter oder ungesättigter Ringrest ist, der, neben Kohlenstoffatomen, 1 bis 4 Heteroatome aufweist, ausgewählt aus einem Sauerstoffatom, einem Stickstoffatom und einem Schwefelatom, der C_3-12-Kohlenstoffringrest und der heterocyclische Rest gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus der folgenden Gruppe B, substituiert ist, R³, R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein C_1-6-Alkylrest, ein C_1-6-Alkenylrest, wobei der C_1-6-Alkylrest und der C_2-6-Alkenylrest gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der folgenden Gruppe A, substituiert sind, ein C_3-12-Kohlenstoffringrest oder ein heterocyclischer Rest sind, wobei der heterocyclische Rest ein gesättigter oder ungesättigter Ringrest ist, der, neben Kohlenstoffatomen, 1 bis 4 Heteroatome aufweist, ausgewählt aus einem Sauerstoffatom, einem Stickstoffatom und einem Schwefelatom, und der C_3-12-Kohlenstoffringrest und der heterocyclische Rest gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus der folgenden Gruppe B, substituiert sind oder R² und R³ gegebenenfalls verbunden sind, um einen C_1-4-Alkylenrest zu bilden oder R⁴ und R⁵ gegebenenfalls verbunden sind, um einen C_1-4-Alkylenrest zu bilden, wobei Gruppe A eine Gruppe ist, die aus folgenden besteht: 1) einem Halogenatom, 2) einer Nitrogruppe, 3) einer Cyanogruppe, 4) einem C_1-4-Alkylrest, 5) -OR^A1, wobei R^A1 ein Wasserstoffatom oder ein C_1-4-Alkylrest ist, 6) -SR^A2, wobei R^A2 ein Wasserstoffatom oder ein C_1-4-Alkylrest ist, 7) -NR^A3R^A4, wobei R^A3 und R^A4 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder ein C_1-4-Alkylrest sind, 8) -COOR^A5, wobei R^A5 ein Wasserstoffatom oder ein C_1-4-Alkylrest ist, 9) NR^A6COR^A7, wobei R^A6 ein Wasserstoffatom oder ein C_1-4-Alkylrest ist, R^A7 ein C_1-4-Alkylrest, ein C_3-12-Kohlenstoffringrest oder ein heterocyclischer Rest ist, 10) NR^A8COOR^A9, wobei R^A8 und R^A9 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder ein C_1-4-Alkylrest sind, 11) einem C_3-12-Kohlenstoffringrest und 12) einem heterocyclischen Rest, wobei der heterocyclische Rest ein gesättigter oder ungesättigter Ringrest ist, der, neben Kohlenstoffatomen, 1 bis 4 Heteroatome aufweist, ausgewählt aus einem Sauerstoffatom, einem Stickstoffatom und einem Schwefelatom, jeder der C_1-4-Alkylreste des vorstehenden Punktes 4), R^A1, R^A2, R^A3, R^A4, R^A5, R^A6, R^A7, R^A8 und R^A9 gegebenenfalls mit den gleichen oder verschiedenen 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der folgenden Gruppe C, substituiert ist und jeder der C_3-12-Kohlenstoffringreste des vorstehenden Punktes 11) und R^A7, und die heterocyclischen Reste von Punkt 12) und R^A7 gegebenenfalls mit den gleichen oder verschiedenen 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus der folgenden Gruppe C, substituiert sind, wobei Gruppe B eine Gruppe ist, die aus folgenden besteht: 1) einem Halogenatom, 2) einer Nitrogruppe, 3) einer Cyanogruppe, 4) einem C_1-8-Alkylrest, 5) einem C_2-4-Alkenylrest, 6) einem C_2-4-Alkinylrest, 7) -OR^B1, wobei R^B1 ein Wasserstoffatom oder ein C_1-4-Alkylrest ist, 8) -SR^B2, wobei R^B2 ein Wasserstoffatom oder ein C_1-4-Alkylrest ist, 9) -NR^B3R^B4, wobei R^B3 ein Wasserstoffatom, ein C_1-4-Alkylrest, ein C_3-12-Kohlenstoffringrest oder ein heterocyclischer Rest ist, und R^B4 ein Wasserstoffatom oder ein C_1-4-Alkylrest ist, 10) -NR^B5COR^B6, wobei R^B5 ein Wasserstoffatom oder ein C_1-4-Alkylrest ist und R^B6 ein Wasserstoffatom, ein C_1-4-Alkylrest, ein C_3-12-Kohlenstoffringrest oder ein heterocyclischer Rest ist, 11) -NR^B7COOR^B8, wobei R^B7 und R^B8 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder ein C_1-4-Alkylrest sind, 12) -NR^B9CONR^B10R^B11, wobei R^B9, R^B10 und R^B11 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder ein C_1-4-Alkylrest sind, 13) -NR^B12CONR^B13R^B14, wobei R^B12, R^B13 und R^B14 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder ein C_1-4-Alkylrest sind, 14) -NR^B15SO₂R^B16, wobei R^B15 ein Wasserstoffatom oder ein C_1-4-Alkylrest ist, und R^B16 ein C_1-4-Alkylrest, ein C_3-12-Kohlenstoffringrest oder ein heterocyclischer Rest ist, 15) -SO₂-R^B17, wobei R^B17 ein C_1-4-Alkylrest oder ein heterocyclischer Rest ist, 16) -SO₂NR^B18R^B19, wobei R^B18 und R^B19 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder ein C_1-4-Alkylrest sind, 17) -P(=O)(R^B20)(R^B21), wobei R^B20 und R^B21 gleich oder verschieden sind und jeweils ein C_1-4-Alkylrest sind, 18) -COOR^B22, wobei R^B22 ein Wasserstoffatom oder ein C_1-4-Alkylrest ist, 19) -CONR^B23R^B24, wobei R^B23 und R^B24 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder ein C_1-4-Alkylrest sind, 20) -NR^B25SO₂NR^B26R^B27, wobei R^B25, R^B26 und R^B27 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder ein C_1-4-Alkylrest sind, 21) -NR^B28SO₂NR^B29CONR^B30R^B31, wobei R^B28, R^B29, R^B30 und R^B31 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder ein C_1-4-Alkylrest sind, 22) einem C_3-12-Kohlenstoffringrest und 23) einem heterocyclischen Rest wobei jeder der „C_1-8-Alkylreste" des vorstehenden Punktes 4) und die C_1-4-Alkylreste für R^B1 bis R^B31 gegebenenfalls mit den gleichen oder verschiedenen 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der vorstehenden Gruppe A, substituiert sind, jeder der C_2-4-Alkenylreste von Punkt 5) und die C_2-4-Alkinylreste von Punkt 6) gegebenenfalls mit den gleichen oder verschiedenen 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der vorstehenden Gruppe A, substituiert sind, der heterocyclische Rest ein gesättigter oder ungesättigter Ringrest ist, der, neben Kohlenstoffatomen, 1 bis 4 Heteroatome aufweist, ausgewählt aus einem Sauerstoffatom, einem Stickstoffatom und einem Schwefelatom, und jeder der C_3-12-Kohlenstoffringreste des vorstehenden Punktes 22), R^B3, R^B6 und R^B16 und der heterocyclische Rest des vorstehenden Punktes 23), R^B3, R^B6, R^B16 und R^B17 gegebenenfalls mit den gleichen oder verschiedenen 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus der folgenden Gruppe C, substituiert sind und Gruppe C eine Gruppe ist, die aus folgenden besteht: 1) einem Halogenatom, 2) einer Cyanogruppe, 3) einem C_1-4-Alkylrest, 4) -OR^C1, wobei R^C1 ein Wasserstoffatom oder ein C_1-4-Alkylrest ist, 5) -NR^C2R^C3, wobei R^C2 und R^C3 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder ein C_1-4-Alkylrest sind, 6) -COOR^C4, wobei R^C4 ein Wasserstoffatom oder ein C_1-4-Alkylrest ist und 7) einer Oxogruppe.
(2) Verbindung der folgenden Formel [I'] oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon:
wobei R^1', R^2' und R⁶ gleich oder verschieden sind und jeweils ein C_1-6-Alkylrest, ein C_2-6-Alkenylrest, wobei der C_1-6-Alkylrest und der C_2-6-Alkenylrest gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus Gruppe A des vorstehenden Punktes (1), substituiert sind, oder
sind, m eine ganze Zahl von 0 oder 1 bis 4 ist, der Ring Cy ein C_3-12-Kohlenstoffringrest oder ein heterocyclischer Rest ist, wobei der heterocyclische Rest ein gesättigter oder ungesättigter Ring ist, der, neben Kohlenstoffatomen, 1 bis 4 Heteroatome aufweist, ausgewählt aus einem Sauerstoffatom, einem Stickstoffatom und einem Schwefelatom, und der C_3-12-Kohlenstoffringrest und der heterocyclische Rest gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus Gruppe B des vorstehenden Punktes (1), substituiert sind, mit der Maßgabe, dass wenn die

steht, dann R^2' keine Methylgruppe ist, und wenn R^2' eine Phenylgruppe ist, dann R^1' keine Phenylgruppe ist, und andere Symbole wie in dem vorstehenden Punkt (1) definiert sind.

Andere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind wie in den angefügten Ansprüchen definiert.
Die Definitionen für jeden Substituenten und jede Einheit, die in der vorliegenden Beschreibung verwendeten werden, sind wie folgt:
X¹ und X² sind gleich oder verschieden und bedeuten jeweils ein Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom, eine
Das "Halogenatom" ist eine Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Iodatom, das für Punkt 1) der Gruppe A und Punkt 1) der Gruppe C vorzugsweise ein Fluoratom, ein Chloratom oder ein Bromatom, für Punkt 1) der Gruppe A stärker bevorzugt ein Fluoratom, für Punkt 1) der Gruppe C stärker bevorzugt ein Fluoratom oder ein Bromatom und für Punkt 1) der Gruppe B vorzugsweise ein Fluoratom oder ein Iodatom bedeutet.
Der "C_1-6-Alkylrest" ist ein Alkylrest mit einer geraden Kette oder einer verzweigten Kette, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, und besonders können eine Methylgruppe, Ethylgruppe, ein Propylrest, Isopropylrest, eine 2,2-Dimethylpropylgruppe, ein Butylrest, Isobutylrest, sec-Butylrest, tert-Butylrest, Pentylrest, Hexylrest und dergleichen erwähnt werden.
Als R¹, R^1', R², R^2' und R⁶ werden eine Methylgruppe, Ethylgruppe, ein Propylrest, Isopropylrest, eine 2,2-Dimethylpropylgruppe, ein Butylrest und Isobutylrest bevorzugt, stärker bevorzugt werden eine Methylgruppe und Ethylgruppe und eine Methylgruppe wird besonders bevorzugt. Als R³, R⁴ und R⁵ werden eine Methylgruppe, Ethylgruppe, ein Propylrest und Isobutylrest bevorzugt, und eine Methylgruppe wird stärker bevorzugt.
Der "C_1-4-Alkylrest" ist ein Alkylrest mit einer geraden Kette oder einer verzweigten Kette, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, und besonders können eine Methylgruppe, Ethylgruppe, ein Propylrest, Isopropylrest, Butylrest, Isobutylrest, sec-Butylrest, tert-Butylrest und dergleichen erwähnt werden.
Als Punkt 4) der Gruppe A und Punkt 3) der Gruppe C werden eine Methylgruppe und Ethylgruppe bevorzugt, und eine Methylgruppe wird stärker bevorzugt. Als R^A1, R^A2, R^A3, R^A4, R^A5, R^A6, R^A7, R^A8 und R^A9 werden eine Methylgruppe, Ethylgruppe und ein Butylrest bevorzugt, und eine Methylgruppe wird stärker bevorzugt. Als R^B1 bis R^B31 werden eine Methylgruppe, Ethylgruppe, ein Propylrest, Isopropylrest und Butylrest bevorzugt, und eine Methylgruppe, Ethylgruppe und ein Propylrest werden stärker bevorzugt. Als R^C1, R^C2, R^C3, R^C4 und R^C5 werden eine Methylgruppe und Ethylgruppe bevorzugt, und eine Methylgruppe wird stärker bevorzugt.
Der "C_1-8-Alkylrest" ist ein Alkylrest mit einer geraden Kette oder verzweigten Kette, der 1 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist, und besonders können eine Methylgruppe, Ethylgruppe, ein Propylrest, Isopropylrest, 1-Ethyl-1-propylgruppe, Butylrest, Isobutylrest, sec-Butylrest, tert-Butylrest, eine 3-Methylbutylgruppe, 1-Propyl-1-butylgruppe, ein Pentylrest, Isopentylrest, Hexylrest, Heptylrest, Octylrest und dergleichen erwähnt werden.
Als Punkt 2) der Gruppe B werden eine Methylgruppe, Ethylgruppe, ein Propylrest, Isopentylrest, eine 1-Ethyl-1-propylgruppe, 3-Methylbutylgruppe und 1-Propyl-1-butylgruppe bevorzugt, und eine Methylgruppe und Ethylgruppe werden stärker bevorzugt.
Der "C_2-6-Alkenylrest" ist ein Alkenylrest mit einer geraden Kette oder verzweigten Kette, der 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, und besonders können eine Vinylgruppe, 1-Propenylgruppe, 2-Propenylgruppe, ein Isopropenylrest, eine 1-Butenylgruppe, 2-Butenylgruppe, 3-Butenylgruppe, 1-Methyl-1-propenylgruppe, 1-Methyl-2-propenylgruppe, 2-Methyl-2-propenylgruppe, 1-Ethylvinylgruppe, 1-Pentenylgruppe, 2-Pentenylgruppe, 3-Pentenylgruppe, 4-Pentenylgruppe, 1,2-Dimethyl-1-propenylgruppe, 1,2-Dimethyl-2-propenylgruppe, 1-Ethyl-1-propenylgruppe, 1-Ethyl-2-propenylgruppe, 1-Methyl-1-butenylgruppe, 1-Methyl-2-butenylgruppe, 2-Methyl-1-butenylgruppe, 1-Isopropylvinylgruppe, 2,4-Pentadienylgruppe, 1-Hexenylgruppe, 2-Hexenylgruppe, 3-Hexenylgruppe, 4-Hexenylgruppe, 5-Hexenylgruppe, 2,4-Hexadienylgruppe, 1-Methyl-1-pentenylgruppe und dergleichen erwähnt werden.
Als R¹, R^1', R², R^2', R³, R⁴, R⁵ und R⁶ werden eine Vinylgruppe, 1-Propenylgruppe und 2-Propenylgruppe bevorzugt, und eine 2-Propenylgruppe wird stärker bevorzugt.
Der "C_2-4-Alkenylrest" ist ein Alkenylrest mit einer geraden Kette oder verzweigten Kette, der 2 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, und besonders können eine Vinylgruppe, 1-Propenylgruppe, 2-Propenylgruppe, Isopropenylgruppe, 1-Butenylgruppe, 2-Butenylgruppe, 3-Butenylgruppe, 1-Methyl-1-propenylgruppe, 1-Methyl-2-propenylgruppe, 2-Methyl-2-propenylgruppe, 1-Ethylvinylgruppe und dergleichen erwähnt werden.
Als Punkt 5) der Gruppe B wird eine Vinylgruppe und 1-Propenylgruppe bevorzugt, und eine Vinylgruppe wird stärker bevorzugt.
Der "C_2-4-Alkinylrest" ist ein Alkinylrest mit einer geraden Kette oder verzweigten Kette, der 2 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, und besonders können eine Ethinylgruppe, 1-Propinylgruppe, 2-Propinylgruppe, Isopropinylgruppe, 1-Butinylgruppe, 2-Butinylgruppe, 3-Butinylgruppe, 1-Methyl-1-propinylgruppe, 1-Methyl-2-propinylgruppe, 2-Methyl-2-propinylgruppe, 1-Ethylethinylgruppe und dergleichen erwähnt werden.
Als Punkt 6) der Gruppe B wird eine Ethinylgruppe, 1-Propinylgruppe und 1-Butinylgruppe bevorzugt, und eine Ethinylgruppe wird stärker bevorzugt.
Der "C_1-4-Alkylenrest", der gegebenenfalls durch R² in Verbindung mit R³ gebildet wird, und der "C_1-4-Alkylenrest", der gegebenenfalls durch R⁴ in Verbindung mit R⁵ gebildet wird, ist ein Alkylenrest mit einer geraden oder verzweigten Kette, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, und besonders können eine Methylengruppe, Ethylengruppe, Trimethylengruppe, 2-Methyltrimethylengruppe, Tetramethylengruppe und dergleichen erwähnt werden.
Der "C_1-4-Alkylenrest", der gegebenenfalls durch R² in Verbindung mit R³ gebildet wird, ist vorzugsweise eine Methylengruppe, Ethylengruppe oder Trimethylengruppe, stärker bevorzugt eine Trimethylengruppe.
Der "C_1-4-Alkylenrest", der gegebenenfalls durch R⁴ in Verbindung mit R⁵ gebildet wird, ist vorzugsweise eine Methylengruppe, Ethylengruppe oder Trimethylengruppe, stärker bevorzugt eine Ethylengruppe.
Als m wird 0 oder eine ganze Zahl von 1 oder 2 bevorzugt, stärker bevorzugt wird 0.
Der "C_3-12-Kohlenstoffringrest" ist ein gesättigter oder ungesättigter cyclischer Kohlenwasserstoffrest, der 3 bis 12 Kohlenstoffatome aufweist, was eine Phenylgruppe, Naphthylgruppe, einen C_3-8-Cycloalkylrest oder einen kondensierten Ringrest aus C_3-8-Cycloalkyl und Benzol bedeutet.
Der "C_3-8-Cycloalkylrest" ist ein gesättigter cyclischer Kohlenwasserstoffrest, der 3 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist, und besonders können ein Cyclopropylrest, Cyclobutylrest, Cyclopentylrest, Cyclohexylrest, Cycloheptylrest, Cyclooctylrest, Norbornanylrest und dergleichen, und vorzugsweise eine Cyclopropylrest, Cyclobutylrest, Cyclopentylrest oder ein Cyclohexylrest erwähnt werden.
Als der "kondensierte Ringrest aus einem C_3-8-Cycloalkylrest und Benzol" kann besonders ein Indanylrest, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylrest (eine 1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthylgruppe, 5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthylgruppe usw.) und dergleichen erwähnt werden, wobei ein Indanylrest, eine 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylgruppe und dergleichen bevorzugt wird und ein Indanylrest stärker bevorzugt wird.
Als R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ werden eine Phenylgruppe, ein Cyclopropylrest, Cyclobutylrest, Cyclopentylrest und Cyclohexylrest bevorzugt, und eine Phenylgruppe und ein Cyclopropylrest werden stärker bevorzugt. Als R¹ wird ein Cyclopropylrest besonders bevorzugt und als R² und R⁶ wird insbesondere eine Phenylgruppe bevorzugt. Als Punkt 11) der Gruppe A, R^A7, Punkt 22) der Gruppe B, R^B3, R^B6 und R^B16 werden eine Phenylgruppe, ein Cyclopropylrest, Cyclobutylrest, Cyclopentylrest und Cyclohexylrest bevorzugt, und eine Phenylgruppe und ein Cyclopropylrest werden stärker bevorzugt.
Der "heterocyclische Rest" ist ein gesättigter monocyclischer Ring oder ein ungesättigter monocyclischer Ring, der 5 oder 6 Ring-konstituierende Atome aufweist, welcher, neben dem Kohlenstoffatom, 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus einem Sauerstoffatom, einem Stickstoffatom und einem Schwefelatom, als Ring-konstituierendes Atom einen kondensierten Ring aus einem Monocyclus und einem Benzolring oder einem Spiroring dieser Monocyclen oder kondensierte Ringe und den vorstehenden C_3-12-Kohlenstoffring enthält, wobei jeder 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 Oxogruppen aufweisen kann.
Als der "heterocyclische Rest", der ein Monocyclus eines gesättigten Ringes ist, kann ein Pyrrolidinylrest, Tetrahydrofurylrest, Tetrahydrothienylrest, Imidazolidinylrest, eine 2-Oxoimidazolidinylgruppe, 2,4-Dioxoimidazolidinylgruppe, ein Pyrazolidinylrest, eine 1,3-Dioxolanylgruppe, 1,3-Oxathiolanylgruppe, ein Oxazolidinylrest, eine 2-Oxooxazolidinylgruppe, ein Thiazolidinylrest, Piperidinylrest, Piperazinylrest, eine 2-Oxopiperazinylgruppe, ein Tetrahydropyranylrest, Tetrahydrothiopyranylrest, Dioxanylrest, Morpholinylrest, Thiomorpholinylrest, eine 2-Oxopyrrolidinylgruppe, 2-Oxopiperidinylgruppe, 4-Oxopiperidinylgruppe, 2,6-Dioxopiperidinylgruppe, ein Thiadiazolidinylrest (z. B. eine 1,1-Dioxo-1,2,5-thiadiazolidin-2-yl-gruppe usw.) und dergleichen erwähnt werden. Vorzugsweise kann ein Pyrrolidinylrest, Piperidinylrest, Piperazinylrest und Morpholinylrest erwähnt werden.
Als der "heterocyclische Rest", der ein Monocyclus eines ungesättigten Ringes ist, kann ein Pyrrolylrest (z. B. eine 2-Pyrrolylgruppe usw.), Furylrest, Thienylrest, Imidazolylrest (z. B. eine 4-Imidazolylgruppe usw.), eine 1,2-Dihydro-2-oxoimidazolylgruppe, ein Pyrazolylrest (z. B. eine 5-Pyrazolylgruppe usw.), Diazolylrest, Oxazolylrest, Isoxazolylrest, Thiazolylrest, Isothiazolylrest, eine 1,2,4-Triazolylgruppe, eine 1,2,3-Triazolylgruppe, ein Tetrazolylrest, eine 1,3,4-Oxadiazolylgruppe, 1,2,4-Oxadiazolylgruppe, 1,3,4-Thiadiazolylgruppe, 1,2,4-Thiadiazolylgruppe, ein Furazanylrest, Pyridylrest (z. B. eine 3-Pyridylgruppe usw.), Pyrimidinylrest, eine 3,4-Dihydro-4-oxopyrimidinylgruppe, ein Pyridazinylrest, Pyrazinylrest, eine 1,3,5-Triazinylgruppe, ein Imidazolinylrest (z. B. eine 2-Imidazolinylgruppe usw.), ein Pyrazolinylrest, Oxazolinylrest (eine 2-Oxazolinylgruppe, 3-Oxazolinylgruppe, 4-Oxazolinyrest), Isoxazolinylrest, Thiophenylrest, Thiazolinylrest, Isothiazolinylrest, Pyranylrest, eine 2-Oxopyranylgruppe, 2-Oxo-2,5-dihydrofuranylgruppe, 1,1-Dioxo-1H-isothiazolylgruppe und dergleichen erwähnt werden. Bevorzugt können ein Pyrrolylrest, Thienylrest, Imidazolylrest, Pyrazolylrest, Oxazolylrest, Isooxazolylrest, Thiophenylrest, Thiazolylrest, Isothiazolylrest und Pyridylrest erwähnt werden.
Als der "heterocyclische Rest", der ein kondensierter Ring aus Monocyclus und einem Benzolring ist, können Indolylreste (z. B. eine 4-Indolylgruppe, 5-Indolylgruppe, 6-Indolylgruppe, 7-Indolylgruppe usw.), ein Isoindolylrest, eine 1,3-Dihydro-1,3-dioxoisoindolylgruppe und Benzofuranylreste (z. B. eine 4-Benzofuranylgruppe, 7-Benzofuranylgruppe usw.), ein Indazolylrest, Isobenzofuranylrest und Benzothiophenylreste (z. B. eine 4-Benzothiophenylgruppe, 5-Benzothiophenylgruppe, 7-Benzothiophenylgruppe usw.), Benzoxazolylreste (z. B. eine 4-Benzoxazolylgruppe, 7-Benzoxazolylgruppe usw.), Benzimidazolylreste (z. B. eine 4-Benzimidazolylgruppe, 5-Benzimidazolylgruppe, 7-Benzimidazolylgruppe usw.), Benzothiazolylreste (z. B. eine 4-Benzothiazolylgruppe, 7-Benzothiazolylgruppe usw.), ein Chinolylrest, Isochinolylrest, eine 1,2-Dihydro-2-oxochinolylgruppe, ein Chinazolinylrest, Chinoxalinylrest, Cinnolinylrest, Phthalazinylgruppe, eine 2,3-Dihydroindolylgruppe, ein Isoindolinylrest, eine 1,2,3,4-Tetrahydrochinolylgruppe, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolylgruppe, ein Benzo[1,3]dioxolylrest, Chromanylrest, Isochromanylrest,
und dergleichen erwähnt werden.
Als der Spiroring des vorstehenden Monocyclus oder kondensierten Ringes und des vorstehenden C_3-12-Kohlenstoffringes können zum Beispiel Gruppen, die durch die folgenden Formeln dargestellt werden, erwähnt werden.
Vorzugsweise ist es ein kondensierter Ringrest aus einem monocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Monocyclus und einem Benzolring, welcher besonders ein Indolylrest, Indazolylrest, Benzothiophenylrest, Benzimidazolylrest, eine 2,3-Dihydroindolylgruppe, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolylgruppe, ein Benzo[1,3]dioxolylrest und dergleichen ist.
Als R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ wird ein Pyrrolidinylrest, Piperidinylrest, Piperazinylrest, Morpholinylrest, Pyridinylrest, Thiophenylrest, Thiazolylrest, Indolylrest, Indazolylrest, Benzothiophenylrest, Benzimidazolylrest, 2,3-Dihydroindolylrest, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolylrest und Benzo[1,3]dioxolylrest bevorzugt, und stärker bevorzugt wird ein Piperidinylrest, Pyridinylrest, Thiophenylrest, Thiazolylrest, Indolylrest, Indazolylrest, Benzothiophenylrest, Benzimidazolylrest, 2,3-Dihydroindolylrest, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolylrest, Benzo[1,3]dioxolylrest. Als Punkt 12) der Gruppe A, R^A7 und Punkt 23) der Gruppe B, R^B3, R^B6, R^B16 und R^B17 wird ein Pyrrolidinylrest, Piperidinylrest, Piperazinylrest, Morpholinylrest, Pyridylrest und Oxazolinylrest bevorzugt und stärker bevorzugt wird ein Pyrrolidinylrest, Piperidinylrest, Piperazinylrest und Morpholinylrest.
Der "C_1-6-Alkylrest" und "C_2-6-Alkenylrest" für R¹, R² und R⁶ und R³, R⁴ und R⁵ sind gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe A, substituiert. Das heißt, dass der vorstehend definierte "C_1-6-Alkylrest" und "C_2-6-Alkenylrest" mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe A, substituiert sein kann und einen unsubstitutierten "C_1-6-Alkylrest" und unsubstitutierten "C_2-6-Alkenylrest" einschließt.
Jeder Rest aus dem vorstehend definierten "C_1-8-Alkylrest" für den nachstehend definierten Punkt 4) der Gruppe B und dem vorstehend definierten "C_1-4-Alkylrest" für R^B1 bis R^B31 ist gegebenenfalls mit den gleichen oder verschiedenen 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe A, substituiert.
Jeder Rest aus dem vorstehend definierten "C_2-4-Alkenylrest" für den nachstehend definierten Punkt 5) der Gruppe B und dem vorstehend definierten "C_2-4-Alkinylrest" für Punkt 6) ist gegebenenfalls mit den gleichen oder verschiedenen 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe A, substituiert.
Die "Gruppe A" ist eine Gruppe, die aus Punkt 1) dem vorstehend definierten „Halogenatom", Punkt 2) der Nitrogruppe, Punkt 3) Cyanogruppe, Punkt 4) dem vorstehend definierten "C_1-4-Alkylrest", Punkt 5) "-OR^A1", Punkt 6) "-SR^A2", Punkt 7) "-NR^A3R^A4", Punkt 8) "-COOR^A5", Punkt 9) "-NR^A6COR^A7", Punkt 10) "-NR^A8COOR^A9", Punkt 11) dem vorstehend definierten "C_3-12-Kohlenstoffringrest" und Punkt 12) dem vorstehend definierten "heterocyclischen Rest" besteht, wobei R^A1, R^A2, R^A3, R^A4, R^A5, R^A6, R^A8 und R^A9 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder der vorstehend definierte "C_1-4-Alkylrest" sind, R^A7 der vorstehend definierte "C_1-4-Alkylest", der vorstehend definierte "C_3-12-Kohlenstoffringrest" oder der vorstehend definierte "heterocyclische Rest" ist.
Als "-OR^A1" kann besonders eine Hydroxylgruppe, Methoxygruppe, Ethoxygruppe, ein Propoxyrest, Isopropyloxyrest, tert-Butoxyrest und dergleichen erwähnt werden.
Als "-SR^A2" kann besonders eine Mercaptogruppe, Methylsulfanylgruppe, Ethylsulfanylgruppe, ein Propylsulfanylrest, Isopropylsulfanylrest, tert-Butylsulfanylrest und dergleichen erwähnt werden.
Als "-NR^A3R^A4" kann besonders eine Aminogruppe, Methylaminogruppe, Ethylaminogruppe, ein Propylaminorest, Isopropylaminorest, tert-Butylaminorest, eine Dimethylaminogruppe, Diethylaminogruppe, N-Ethyl-N-methylaminogruppe, N-Methyl-N-propylaminogruppe, N-Isopropyl-N-methylaminogruppe und dergleichen erwähnt werden.
Als "-COOR^A5" kann besonders eine Carboxylgruppe, Methoxycarbonylgruppe, Ethoxycarbonylgruppe, ein Propoxycarbonylrest, Isopropoxycarbonylrest, tert-Butoxycarbonylrest und dergleichen erwähnt werden.
Als "-NR^A6COR^A7" kann besonders eine Acetylaminogruppe, ein Propionylaminorest, Butyrylaminorest, Isobutyrylaminorest, Pivaloylaminorest, eine N-Acetyl-N-methylaminogruppe, ein Butylcarbonylaminorest und dergleichen erwähnt werden.
Als "-NR^A8COOR^A9" kann besonders eine Carboxyaminogruppe, Carboxymethylaminogruppe, Carboxyethylaminogruppe, Methoxycarbonylaminogruppe, Methoxycarbonylmethylaminogruppe und dergleichen erwähnt werden.
Als "Gruppe A" kann besonders ein Fluoratom, Chloratom, Bromatom, eine Methylgruppe, Ethylgruppe, ein Propylrest, eine Hydroxylgruppe, Methoxygruppe, Ethoxygruppe, ein Propoxyrest, eine Aminogruppe, Methylaminogruppe, Ethylaminogruppe, Dimethylaminogruppe, Diethylaminogruppe, Carboxyaminogruppe, ein Butylcarbonylaminorest, eine Carboxygruppe, Phenylgruppe, 4-Morpholinylgruppe, 1-Pyrrolidinylgruppe, 1-Piperidinylgruppe und 1-Piperazinylgruppe erwähnt werden.
Als "Gruppe A" kann besonderes ein Fluoratom, Chloratom, eine Methylgruppe, Hydroxylgruppe, Methoxygruppe, Aminogruppe, Dimethylaminogruppe, Diethylaminogruppe, Carboxyaminogruppe, ein Butylcarbonylaminorest, eine Carboxygruppe, Phenylgruppe, 4-Morpholinylgruppe, 1-Pyrrolidinylgruppe, 1-Piperidinylgruppe und 1-Piperazinylgruppe erwähnt werden.
Die bevorzugte Anzahl des Substituenten ist 1, und der Substituent kann an jeder substituierbaren Position verwendet werden.
Der "C_3-12-Kohlenstoffringrest" und der "heterocyclische Rest" für den Ring Cy und der "C_3-12-Kohlenstoffringrest" und "heterocyclische Rest" für R³, R⁴ oder R⁵ sind gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe B, substituiert. Das heißt, der vorstehend definierte der "C_3-12-Kohlenstoffringrest" und der "heterocyclische Rest" können mit 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe B, substituiert sein und schließen einen nicht substituierten "C_3-12-Kohlenstoffringrest" und nicht substituierten "heterocyclischen Rest" ein.
Die „Gruppe B" ist eine Gruppe, die aus Punkt 1) dem vorstehend definierten "Halogenatom", Punkt 2) einer Nitrogruppe, Punkt 3) einer Cyanogruppe, Punkt 4) dem vorstehend definierten "C_1-8-Alkylrest", Punkt 5) dem vorstehend definierten "C_2-4-Alkenylrest", Punkt 6) dem vorstehend definierten "C_2-4-Alkinylrest", Punkt 7) "-OR^B1", Punkt 8) "-SR^B2", Punkt 9) "-NR^B3R^B4", Punkt 10) "-NR^B5COR^B6", Punkt 11) "-NR^B7COOR^B8", Punkt 12) "-NR^B9CONR^B10R^B11", Punkt 13) "-NR^B12CONR^B13OR^B14", Punkt 14) "-NR^B15SO₂R^B16", Punkt 15) "-SO₂-R^B17", Punkt 16) "-SO₂NR^B18R^B19", Punkt 17) "-P(=O)(R^B20)(R^B21)", Punkt 18) "-COOR^B22, Punkt 19) "-CONR^B23R^B24, Punkt 20) "-NR^B25SO₂NR^B20R^B27", Punkt 21) "-NR^B28SO₂NR^B29CONR^B30R^B31", Punkt 22) dem vorstehend definierten "C_3-12-Kohlenstoffringrest" und Punkt 23) dem vorstehend definierten "heterocyclischen Rest" besteht, wobei R^B1, R^B2, R^B4, R^B5, R^B7, R^B8, R^B9, R^B10, R^B11, R^B12, R^B13, R^B14, R^B15, R^B18, R^B19, R^B22, R^B23, R^B24, R^B25, R^B26, R^B27, R^B28, R^B29, R^B30 und R^B31 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder der vorstehend definierte "C_1-4-Alkylrest" sind, R^B3 und R^B6 jeweils ein Wasserstoffatom, der vorstehend definierte "C_1-4-Alkylrest", der vorstehend definierte "C_3-12-Kohlenstoffringrest" oder der vorstehend definierte "heterocyclische Rest" sind, R^B16 der vorstehend definierte "C_1-4-Alkylrest", der vorstehend definierte "C_3-12-Kohlenstoffringrest" oder der vorstehend definierte "heterocyclische Rest" ist, R^B17 der vorstehend definierte "C_1-4-Alkylrest" oder der vorstehend definierte "heterocyclische Rest" ist und R^B20 und R^B21 gleich oder verschieden sind und jeweils den vorstehend definierten "C_1-4-Alkylrest" bedeuten.
Als "-OR^B1" können besonders eine Hydroxylgruppe, Methoxygruppe, Ethoxygruppe, ein Propoxyrest, Isopropyloxyrest, tert-Butoxyrest und dergleichen erwähnt werden.
Als "-SR^B2" können besonders eine Mercaptogruppe, Methylsulfanylgruppe, Ethylsulfanylgruppe, ein Propylsulfanylrest, Isopropylsulfanylrest, tert-Butylsulfanylrest und dergleichen erwähnt werden.
Als "-NR^B3R^B4" können besonders eine Aminogruppe, Methylaminogruppe, Ethylaminogruppe, 2-Aminoethylaminogruppe, Propylaminogruppe, Isopropylaminogruppe, tert-Butylaminogruppe, Dimethylaminogruppe, Diethylaminogruppe, N-Ethyl-N-methylaminogruppe, N-Methyl-N-propylaminogruppe, N-Isopropyl-N-methylaminogruppe, N-(Imidazolin-2-yl)aminogruppe und dergleichen erwähnt werden.
Als "-NR^B5COR^B6" können besonders eine Aminogruppe, Formylaminogruppe, Acetylaminogruppe, Hydroxyacetylaminogruppe, Propionylaminogruppe, ein Butyrylaminorest, Isobutyrylaminorest, Pivaloylaminorest, eine N-Acetyl-N-methylaminogruppe, 3-Aminopropionylaminogruppe, 3-(Pentanoylamino)propionylaminogruppe, 4-Imidazolylcarbonylaminogruppe, (1-Methylpyrrol-2-yl)carbonylaminogruppe, 4-Pyrazolylcarbonylaminogruppe und dergleichen erwähnt werden.
Als "-NR^B7COOR^B8" können besonders eine Carboxyaminogruppe, Carboxymethylaminogruppe, Carboxyethylaminogruppe, Methoxycarbonylaminogruppe, Methoxycarbonylmethylaminogruppe und dergleichen erwähnt werden.
Als "-NR^B9CONR^B10R^B11" können besonders eine Aminocarbonylaminogruppe, Methylaminocarbonylaminogruppe, Dimethylaminocarbonylaminogruppe, (Methylaminocarbonyl)(methyl)aminogruppe, (Dimethylaminocarbonyl)(methyl)aminogruppe, [(2-Hydroxyethyl)carbamoyl]amino und dergleichen erwähnt werden.
Als "-NR^B12CONR^B13OR^B14" können besonders eine Methoxyaminocarbonylaminogruppe, (Methylmethoxyaminocarbonyl)(methyl)aminogruppe, (Methylmethoxyaminocarbonyl)aminogruppe und dergleichen erwähnt werden.
Als "-NR^B15SO₂R^B16" können besonders eine Sulfonylaminogruppe, Methylsulfonylaminogruppe, Ethyl sulfonylaminogruppe, Propylsulfonylaminogruppe, N-Methyl-N-sulfonylaminogruppe, N-Methyl-N-methylsulfonylaminogruppe, N-Ethyl-N-sulfonylaminogruppe, N-Ethyl-N-methylsulfonylaminogruppe, 3-Pyridylsulfonylaminogruppe, Morpholinosulfonylaminogruppe, Piperidinomorpholinosulfonylaminogruppe, 2-Morpholinoethylsulfonylaminogruppe und dergleichen erwähnt werden.
Als "-SO₂-R^B17" können besonders eine Sulfonylgruppe, Methylsulfonylgruppe, Ethylsulfonylgruppe, ein Propylsulfonylrest, Butylsulfonylrest und dergleichen erwähnt werden.
Als "-SO₂NR^B18R^B19 können besonders eine Aminosulfonylgruppe, Methylaminosulfonylgruppe, Dimethylaminosulfonylgruppe, Ethylmethylaminosulfonylgruppe und dergleichen erwähnt werden.
Als "-P(=O)(R^B20)(R^B21)" können besonders eine Phosphinoylgruppe, Methylphosphinoylgruppe, Dimethylphosphinoylgruppe, Ethylphosphinoylgruppe, Diethylphosphinoylgruppe und dergleichen erwähnt werden.
Als "-COOR^B22 können besonders eine Carboxylgruppe, Methoxycarbonylgruppe, Ethoxycarbonylgruppe, ein Propoxycarbonylrest, Isopropoxycarbonylrest, tert- Butoxycarbonylrest und dergleichen erwähnt werden.
Als "-CONR^B23R^B24 kann besonders ein Carbamoyl, Methylcarbamoyl, Dimethylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl, Diethylcarbamoyl, Propylcarbamoyl, Butylcarbamoyl und dergleichen erwähnt werden.
Als "-NR^B25SO₂NR^B26R^B27" können besonders eine Sulfamoylaminogruppe, Dimethylsulfamoylaminogruppe und dergleichen erwähnt werden.
Als "-NR^B28SO₂NR^B29CONR^B30R^B31" kann besonders eine {[(2-Hydroxyethyl)carbamoyl](2-hydroxyethyl)sulfamoyl}aminogruppe und dergleichen erwähnt werden.
Als "Gruppe B" kann vorzugsweise ein Fluoratom, Chloratom, Bromatom, Iodatom, eine Nitrogruppe, Cyanogruppe, Methylgruppe, Ethylgruppe, ein Propylrest, Isopropylrest, Butylrest, Isobutylrest, Pentylrest, Isopentylrest, Hexylrest, eine 1-Ethylpropylgruppe, 1-Propylbutylgruppe, Vinylgruppe, 1-Propenylgruppe, Ethinylgruppe, 1-Propinylgruppe, 1-Butinylgruppe, Hydroxylgruppe, Methoxygruppe, Ethoxygruppe, ein Propoxyrest, Isopropoxyrest, eine Methylthiogruppe, Ethylthiogruppe, Aminogruppe, Methylaminogruppe, Ethylaminogruppe, Dimethylaminogruppe, Diethylaminogruppe, Ethylmethylaminogruppe, Methylcarbonylaminogruppe, Ethylcarbonylaminogruppe, ein Propylcarbonylaminorest, Isopropylcarbonylaminorest, eine (Methylcarbonyl)(methyl)aminogruppe, Ethoxycarbonylaminogruppe, Methylaminocarbonylaminogruppe, Dimethylaminocarbonylaminogruppe, Methoxyaminocarbonylaminogruppe, Methylsulfonylaminogruppe, Ethylsulfonylaminogruppe, Propylsulfonylaminogruppe, Isopropylsulfonylaminogruppe, Phenylsulfonylaminogruppe, (Methylsulfonyl)(methyl)aminogruppe, Methylsulfonylgruppe, Piperazin-1-ylsulfonylgruppe, Morpholin-4-ylsulfonylgruppe, Piperidin-4-ylsulfonylgruppe, Pyrrolidin-4-ylsulfonylgruppe, Aminosulfonylgruppe, Methylaminosulfonylgruppe, Ethylaminosulfonylgruppe, Dimethylaminosulfonylgruppe, Dimethylphosphinoylgruppe, Carboxygruppe, Methoxycarbonylgruppe, Carbamoylgruppe, Methylaminocarbonylgruppe, Ethylaminocarbonylaminogruppe, Dimethylaminosulfonylaminogruppe, ein Cyclopropylrest, Cyclohexylrest, eine Phenylgruppe, ein Piperidinylrest, Pyrrolidinylrest, Piperidinylrest, Piperazinylrest und Morpholinylrest erwähnt werden.
Als "Gruppe B" können insbesondere bevorzugt ein Floratom, Chloratom, Bromatom, Iodatom, eine Nitrogruppe, Cyanogruppe, Methylgruppe, Ethylgruppe, ein Propylrest, Isopropylrest, Butylrest, eine 1-Ethylpropylgruppe, 1-Propylbutylgruppe, ein Butylrest, Isobutylrest, Isopentylrest, eine Vinylgruppe, Ethinylgruppe, 1-Propinylgruppe, 1-Butinylgruppe, Hydroxylgruppe, Methoxygruppe, ein Propoxyrest, Isopropoxyrest, eine Methylthiogruppe, Aminogruppe, Methylaminogruppe, Ethylaminogruppe, Dimethylaminogruppe, Diethylaminogruppe, Ethylmethylaminogruppe, Methylcarbonylaminogruppe, Ethylcarbonylaminogruppe, ein Propylcarbonylaminorest, Isopropylcarbonylaminorest, eine (Methylcarbonyl)(methyl)aminogruppe, Ethoxycarbonylaminogruppe, Methylaminocarbonylaminogruppe, Dimethylaminocarbonylaminogruppe, Methoxyaminocarbonylaminogruppe, Methylsulfonylaminogruppe, Ethylsulfonylaminogruppe, Propylsulfonylaminogruppe, Isopropylsulfonylaminogruppe, Phenylsulfonylaminogruppe, (Methylsulfonyl)(methyl)aminogruppe, Methylsulfonylgruppe, Piperazin-1-ylsulfonylgruppe, Morpholin-4-ylsulfonylgruppe, Piperidin-4-ylsulfonylgruppe, Pyrrolidin-4-ylsulfonylgruppe, Aminosulfonylgruppe, Methylaminosulfonylgruppe, Ethylaminosulfonylgruppe, Dimethylaminosulfonylgruppe, Dimethylphosphinoylgruppe, Carboxygruppe, Methoxycarbonylgruppe, Carbamoylgruppe, Methylaminocarbonylgruppe, Ethyl aminocarbonylaminogruppe, Dimethylaminosulfonylaminogruppe, Cyclopropylrest, Phenylgruppe, Piperidinylrest, Pyrrolidinylrest, Piperidinylrest, Piperazinylrest und Morpholinylrest erwähnt werden.
Die bevorzugte Anzahl an Substituenten ist 1 oder 2, und wenn der "C_3-12-Kohlenstoffringrest" eine Phenylgruppe ist, ist der Ring Cy vorzugsweise an der 2-Position mono-substituiert, an der 3-Position mono-substituiert, an der 4-Position mono-substituiert, an der 2,3-Position di-substituiert, an der 2,4-Position di-substituiert, an der 2,5-Position di-substituiert oder an der 2,6-Position di-substituiert, und insbesondere bevorzugt an der 4-Position mono-substituiert oder an der 2,4-Position di-substituiert, ist R² stärker bevorzugt an der 3-Position monosubstituiert und R⁶ ist stärker bevorzugt an der 2,4-Position di-substituiert.
Jeder Rest für den vorstehend definierten "C_1-4-Alkylrest" für Punkt 4) der vorstehend definierten Gruppe A und des vorstehend definierten "C_1-4-Alkylrestes" für R^A1, R^A2, R^A3, R^A4, R^A5, R^A6, R^A7, R^A8 oder R^A9 ist gegebenenfalls mit den gleichen oder verschiedenen 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der nachstehend definierten „Gruppe C", substituiert.
Jeder Rest für den vorstehend definierten "C_3-12-Kohlenstoffringrest" für Punkt 11) der Gruppe A und R^A7 und für den vorstehend definierten "heterocyclischen Rest" für Punkt 12) und R^A7 ist gegebenenfalls mit den gleichen oder verschiedenen 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus der nachstehend definierten „Gruppe C", substituiert.
Jeder Rest für den vorstehend definierten "C_3-12-Kohlenstoffringrest" für den vorstehend genannten Punkt 22) der Gruppe B, R^B3, R^B6 und R^B16 und den vorstehend definierten "heterocyclischen Rest" für den vorstehend genannten Punkt 23), R^B3, R^B6, R^B16 und R^B17 ist gegebenenfalls mit den gleichen oder verschiedenen 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus der nachstehend definierten „Gruppe C", substituiert.
Die „Gruppe C" ist eine Gruppe, die aus Punkt 1) dem vorstehend definierten "Halogenatom", Punkt 2) einer Cyanogruppe, Punkt 3) dem vorstehend definierten "C_1-4-Alkylrest", Punkt 4) "-OR^C1", Punkt 5) "-NR^C2R^C3", Punkt 6) "-COOR^C4" und Punkt 7) einer Oxogruppe besteht, wobei R^C1, R^C2, R^C3 und R^C4 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder den vorstehend definierten "C_1-4-Alkylrest" bedeuten.
Als "-OR^C1" kann besonders eine Hydroxylgruppe, Methoxygruppe, Ethoxygruppe, ein Propoxyrest, Isopropoxyrest, tert-Butoxyrest und dergleichen erwähnt werden.
Als "-NR^C2R^C3" kann besonders eine Aminogruppe, Methylaminogruppe, Ethylaminogruppe, ein Propylaminorest, Isopropylaminorest, tert-Butylaminorest, eine Dimethylaminogruppe, Diethylaminogruppe, N-Ethyl-N-methylaminogruppe, N-Methyl-N-propylaminogruppe, N-Isopropyl-N-methylaminogruppe und dergleichen erwähnt werden.
Als "-COOR^C4" kann besonders eine Carboxylgruppe, Methoxycarbonylgruppe, Ethoxycarbonylgruppe, ein Propoxycarbonylrest, Isopropyloxycarbonylrest, tert-Butoxycarbonylrest und dergleichen erwähnt werden.
Als „Gruppe C" wird die Gruppe bevorzugt, die aus Punkt 1) dem vorstehend definierten „Halogenatom", Punkt 2) einer Cyanogruppe, Punkt 3) dem vorstehend definierten "C_1-4-Alkylrest", Punkt 4) "-OR^C1", Punkt 5) "-NR^C2R^C3" und Punkt 6) "-COOR^C4" besteht, und besonders kann ein Fluoratom, Chloratom, Bromatom, eine Cyanogruppe, Methylgruppe, Ethylgruppe, ein Propylrest, eine Hydroxylgruppe, Methoxygruppe, Ethoxygruppe, Aminogruppe, Dimethylaminogruppe, Diethylaminogruppe, Carboxylgruppe und Methoxycarbonylgruppe erwähnt werden.
Als "Gruppe C" wird eine Methylgruppe besonders bevorzugt.
Die bevorzugte Anzahl des Substituenten ist 1, und der Substituent kann an jedweder substituierbaren Position verwendet werden.
Als "R¹" können vorzugsweise ein C_1-6-Alkylrest (wobei der C_1-6-Alkylrest gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe A, substituiert ist) oder
erwähnt werden, wobei jedes Symbol wie vorstehend definiert ist.
Hier ist m vorzugsweise 0, der "Ring Cy" ist vorzugsweise ein C_3-12-Kohlenstoffringrest und der "Kohlenstoffringrest" ist vorzugsweise ein Cycloalkylrest (wobei der "C_3-12-Kohlenstoffringrest" und der "Cycloalkylrest" gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe B, substituiert sind).
Als "R¹" wird besonders eine Methylgruppe, Ethylgruppe, 2,2,2-Trifluorethylgruppe, ein Propylrest, Isopropylrest, Butylrest, eine 2-Propenylgruppe, ein Cyclopropylrest, eine 2-Methylcyclopropylgruppe, ein Cyclobutylrest, Cyclopentylrest, Cyclohexylrest, eine Phenylgruppe, 4-Chlorphenylgruppe, 4-Fluorphenylgruppe, o-Tolylgruppe, m-Tolylgruppe, p-Tolylgruppe, 4-Methoxyphenylgruppe, Thiophen-3-ylgruppe, ein Cyclopropylmethylrest, eine 2-Methoxyethylgruppe, Carboxymethylgruppe, 2-Hydroxyethylgruppe, 2-(Dimethylamino)ethylgruppe und ein Benzylrest bevorzugt.
Stärker bevorzugt können eine Methylgruppe, Ethylgruppe, 2,2,2-Trifluorethylgruppe, ein Propylrest, Isopropylrest, Butylrest, Cyclopropylrest, eine 2-Methylcyclopropylgruppe, ein Cyclobutylrest, Cyclopentylrest, Cyclohexylrest, eine Phenylgruppe, 4-Chlorphenylgruppe, 4-Fluorphenylgruppe, o-Tolylgruppe, m-Tolylgruppe, p-Tolylgruppe, 4-Methoxyphenylgruppe, Thiophen-3-ylgruppe, 2-Methoxyethylgruppe, Carboxymethylgruppe, 2-Hydroxyethylgruppe und 2-(Dimethylamino)ethylgruppe, insbesondere bevorzugt eine Methylgruppe oder ein Cyclopropylrest erwähnt werden.
Als "R²" wird
bevorzugt, wobei jedes Symbol wie vorstehend definiert ist. Hier ist m vorzugsweise 0, der "Ring Cy" ist vorzugsweise ein C_3-12-Kohlenstoffringrest und der "Kohlenstoffringrest" ist vorzugsweise eine Phenylgruppe (wobei der "C_3-12-Kohlenstoffringrest" und die "Phenylgruppe" gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe B, substituiert sind, und als "Gruppe B" "-NR^B3R^B4", "-NR^B5COR^B6", "-NR^B7COOR^B8", "-NR^B9CONR^B10R^B11", "-NR^B12CONR^B13OR^B14", "-NR^B15SO₂R^B16", "-NR^B25SO₂NR^B26R^B27" und "-NR^B28SO₂NR^B29CONR^B30R^B31" bevorzugt werden).
Als "R²" werden besonders ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, Ethylgruppe, 2,2,2-Trifluorethylgruppe, ein Isopropylrest, Butylrest, Isobutylrest, eine 2-Propenylgruppe, ein Cyclopropylrest, Cyclobutylrest, Cyclopentylrest, eine Phenylgruppe, 4-Chlorphenylgruppe, 2-Fluorphenylgruppe, 4-Fluorphenylgruppe, 4-Bromphenylgruppe, 2,6-Difluorphenylgruppe, o-Tolylgruppe, m-Tolylgruppe, p-Tolylgruppe, 2,6-Dimethylphenylgruppe, 2-Ethylphenylgruppe, 3-(3-Hydroxypropyl)phenylgruppe, 3-(2-Carboxyethyl)phenylgruppe, 3-(3-Morpholin-4-ylpropyl)phenylgruppe, 3-Dimethylaminopropylphenylgruppe, 3-Hydroxyphenylgruppe, 4-Hydroxyphenylgruppe, 2-Methoxyphenylgruppe, 3-Methoxyphenylgruppe, 4-Methoxyphenylgruppe, 3-Dimethylaminoethoxyphenylgruppe, 3-Carboxymethoxyphenylgruppe, 3-(3-Dimethylaminopropoxy)phenylgruppe, 3-(2-Morpholin-4-ylethoxy)phenylgruppe, 3-(2-Pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylgruppe, 3-(2-Piperidin-1-ylethoxy)phenylgruppe, 3-(2-Diethylaminoethoxy)phenylgruppe, 3-[3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy]phenylgruppe, 3-Aminophenylgruppe, 3-Methylaminophenylgruppe, 3-Dimethylaminophenylgruppe, 3-(Methansulfonyl)methylaminophenylgruppe, 3-Methylcarbonylaminophenylgruppe, 3-Methansulfonylaminophenylgruppe, 4-Chlor-3-methansulfonylaminophenylgruppe, 3-Ethansulfonylaminophenylgruppe, 3-(Propan-1-sulfonylamino)phenylgruppe, 3-(Propan-2-sulfonylamino)phenylgruppe, 3-Chlormethansulfonylaminophenylgruppe, 3-Trifluormethansulfonylaminophenylgruppe, 3-(2,2,2-Trifluorethansulfonylamino)phenylgruppe, 3-(2-Methoxyethyl)methylaminophenylgruppe, 3-Methylcarbonylaminophenylgruppe, 3-Ethylcarbonylaminophenylgruppe, 3-Propylcarbonylaminophenylgruppe, 3-Isopropylcarbonylaminophenylgruppe, 3-Ethoxycarbonylaminophenylgruppe, 3-(Hydroxymethyl carbonyl)aminophenylgruppe, 3-(2-Hydroxyethylcarbonylamino)phenylgruppe, 3-Ethylaminocarbonylaminophenylgruppe, 3-(2-Dimethylaminoethylcarbonylamino)phenylgruppe, 3-(3-Di methylaminopropylcarbonylamino)phenylgruppe, 3-(Methoxymethylcarbonylamino)phenylgruppe, 3-(Butylcarbonylaminomethylcarbonylamino)-phenylgruppe, 3-(2-Butylcarbonylaminoethylcarbonylamino)phenylgruppe, 3-Methylaminocarbonylaminophenylgruppe, 3-Methoxyaminocarbonylaminophenylgruppe, 3-Dimethylaminocarbonylaminophenylgruppe, 3-(Dimethylaminomethylcarbonylamino)phenylgruppe, 3-(2-Morpholin-4-ylethylamino)phenylgruppe, 3-(2-Benzyloxycarbonylaminoethyl)sulfonylaminophenylgruppe, 3-(2-Aminoethyl)sulfonylaminophenylgruppe, 3-(2-Butylcarbonylaminoethyl)sulfonylaminophenylgruppe, 3-Dimethylaminosulfonylaminophenylgruppe, 3-Carboxyphenylgruppe, 3-Carbamoylphenylgruppe, 3-Methansulfonylphenylgruppe, 4-Methansulfonylphenylgruppe, 3-Ethansulfonylphenylgruppe, 3-Methylaminosulfonylphenylgruppe, 3-Ethylaminosulfonylphenylgruppe, 3-Benzolsulfonylaminophenylgruppe, 3-Aminosulfonylphenylgruppe, 3-Dimethylaminosulfonylphenylgruppe, 4-Dimethylaminosulfonylphenylgruppe, 3-(4-Methylpiperazin-1-sulfonyl)phenylgruppe, 3-(Morpholin-4-sulfonyl)phenylgruppe, 3-(Piperidin-1-sulfonyl)phenylgruppe, 3-(Pyrrolidin-1-sulfonyl)phenylgruppe, 3-Methylaminocarbonylphenylgruppe, 3-Morpholin-4-ylphenylgruppe, 3-Pyrrolidin-1-ylphenylgruppe, 3-Piperidin-1-ylphenylgruppe, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)phenylgruppe, 3-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)phenylgruppe, 3-(3-Oxomorpholin-4-yl)phenylgruppe, Thiophen-3-ylgruppe, Pyridin-3-ylgruppe, ein Benzylrest und die folgenden Gruppen:
Stärker bevorzugt können eine Phenylgruppe, 4-Chlorphenylgruppe, 2-Fluorphenylgruppe, 4-Fluorphenylgruppe, 4-Bromphenylgruppe, 2,6-Difluorphenylgruppe, o-Tolylgruppe, m-Tolylgruppe, p-Tolylgruppe, 2,6-Dimethylphenylgruppe, 2-Ethylphenylgruppe, 3-(3-Hydroxypropyl)phenylgruppe, 3-(2-Carboxyethyl)phenylgruppe, 3-(3-Morpholin-4-ylpropyl)phenylgruppe, 3-Dimethylaminopropylphenylgruppe, 3-Hydroxyphenylgruppe, 4-Hydroxyphenylgruppe, 2-Methoxyphenylgruppe, 3-Methoxyphenylgruppe, 4-Methoxyphenylgruppe, 3-Dimethylaminoethoxyphenylgruppe, 3-Carboxymethoxyphenylgruppe, 3-(3-Dimethylaminopropoxy)phenylgruppe, 3-(2-Morpholin-4-ylethoxy)phenylgruppe, 3-(2-Pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylgruppe, 3-(2-Piperidin-1-ylethoxy)phenylgruppe, 3-(2-Diethylaminoethoxy)phenylgruppe, 3-[3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy]phenylgruppe, 3-Aminophenylgruppe, 3-Methylaminophenylgruppe, 3-Dimethylaminophenylgruppe, 3-(Methansulfonyl)methylaminophenylgruppe, 3-Methylcarbonylaminophenylgruppe, 3-Methansulfonylaminophenylgruppe, 4-Chlor-3-methansulfonylaminophenylgruppe, 3-Ethansulfonylaminophenylgruppe, 3-(Propan-1-sulfonylamino)phenylgruppe, 3-(Propan-2-sulfonylamino)phenylgruppe, 3-Chlormethansulfonylaminophenylgruppe, 3-Trifluormethansulfonylaminophenylgruppe, 3-(2,2,2-Trifluor ethansulfonylamino)phenylgruppe, 3-(2-Methoxyethyl)methylaminophenylgruppe, 3-Methylcarbonylaminophenylgruppe, 3-Ethylcarbonylaminophenylgruppe, 3-Propylcarbonylaminophenylgruppe, 3-Isopropylcarbonylaminophenylgruppe, 3-Ethoxycarbonylaminophenylgruppe, 3-(Hydroxymethylcarbonyl)aminophenylgruppe, 3-(2-Hydroxyethylcarbonylamino)phenylgruppe, 3-Ethylaminocarbonylaminophenylgruppe, 3-(2-Dimethylaminoethylcarbonylamino)phenylgruppe, 3-(3-Dimethylaminopropylcarbonylamino)phenylgruppe, 3-(Methoxymethylcarbonylamino)phenylgruppe, 3-(Butylcarbonylaminomethylcarbonylamino)phenylgruppe, 3-(2-Butylcarbonylaminoethylcarbonylamino)phenylgruppe, 3-Methylaminocarbonylaminophenylgruppe, 3-Methoxyaminocarbonylaminophenylgruppe, 3-Dimethylaminocarbonylaminophenylgruppe, 3-(Dimethylaminomethylcarbonylamino)phenylgruppe, 3-(2-Morpholin-4-ylethylamino)phenylgruppe, 3-(2-Benzyloxycarbonylaminoethyl)sulfonylaminophenylgruppe, 3-(2-Aminoethyl)sulfonylaminophenylgruppe, 3-(2-Butylcarbonylaminoethyl)sulfonylaminophenylgruppe, 3-Dimethylaminosulfonylaminophenylgruppe, 3-Carboxyphenylgruppe, 3-Carbamoylphenylgruppe, 3-Methansulfonylphenylgruppe, 4-Methansulfonylphenylgruppe, 3-Ethansulfonylphenylgruppe, 3-Methylaminosulfonylphenylgruppe, 3-Ethylaminosulfonylphenylgruppe, 3-Benzolsulfonylaminophenylgruppe, 3-Aminosulfonylphenylgruppe, 3-Dimethylaminosulfonylphenylgruppe, 4-Dimethylaminosulfonylphenylgruppe, 3-(4-Methylpiperazin-1-sulfonyl)phenylgruppe, 3-(Morpholin-4-sulfonyl)phenylgruppe, 3-(Piperidin-1-sulfonyl)phenylgruppe, 3-(Pyrrolidin-1-sulfonyl)phenylgruppe, 3-Methylaminocarbonylphenylgruppe, 3-Morpholin-4-ylphenylgruppe, 3-Pyrrolidin-1-ylphenylgruppe, 3-Piperidin-1-ylphenylgruppe, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)phenylgruppe, 3-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)phenylgruppe und 3-(3-Oxomorpholin-4-yl)phenylgruppe erwähnt werden.
Als "R⁶" wird
bevorzugt, wobei jedes Symbol wie vorstehend definiert ist. Hier ist m vorzugsweise 0, der "Ring Cy" ist vorzugsweise ein C_3-12-Kohlenstoffringrest, und der "Kohlenstoffringrest" ist vorzugsweise eine Phenylgruppe (wobei der "C_3-12-Kohlenstoffringrest" und die "Phenylgruppe" gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe B, substituiert ist, wobei die „Gruppe B" vorzugsweise das vorstehend definierte „Halogenatom", den vorstehend definierten „C_1-8-Alkylrest" und den vorstehend definierten „C_2-4-Alkinylrest" einschließt).
Als "R⁶" werden besonders eine 2-Methoxyethylgruppe, 2,2-Dimethylpropylgruppe, 3-Dimethylaminopropylgruppe, Cyclopropylrest, Cyclohexylrest, Phenylgruppe, 2-Chlorphenylgruppe, 3-Chlorphenylgruppe, 4-Chlorphenylgruppe, 2,4-Dichlorphenylgruppe, 3,4-Dichlorphenylgruppe, 4-Bromphenylgruppe, 2-Fluorphenylgruppe, 4-Fluorphenylgruppe, 4-Iodphenylgruppe, o-Tolylgruppe, p-Tolylgruppe, 2-Ethylphenylgruppe, 4-Ethylphenylgruppe, 2-Propylphenylgruppe, 2-Isopropylphenylgruppe, 4-Isopropylphenylgruppe, 2-Butylphenylgruppe, 4-Butylphenylgruppe, 2-Isobutylphenylgruppe, 4-tert-Butylphenylgruppe, 2-(3-Methylbutyl)phenylgruppe, 4-Trifluormethylphenylgruppe, 4-(2-Fluorethyl)phenylgruppe, 4-(2,2-Difluorethyl)phenylgruppe, 4-(2,2,2-Trifluorethyl)phenylgruppe, 4-(1-Ethylpropyl)phenylgruppe, 4-(1-Propylbutyl)phenylgruppe, 4-Ethinylphenylgruppe, 2,4-Difluorphenylgruppe, 2,6-Difluorphenylgruppe, 2,4-Dichlorphenylgruppe, 4-Brom-2-fluorphenylgruppe, 4-Brom-3-fluorphenylgruppe, 4-Brom-2-chlorphenylgruppe, 4-Chlor-2-fluorphenylgruppe, 2-Fluor-4-iodphenylgruppe, 2-Chlor-4-methylphenylgruppe, 4-Chlor-2-methylphenylgruppe, 4-Brom-2-methylphenylgruppe, 4-Brom-3-methylphenylgruppe, 2-Fluor-4-methylphenylgruppe, 2-Fluor-4-trifluormethylphenylgruppe, 4-Brom-2-ethylphenylgruppe, 4-Ethyl-2-fluorphenyl-gruppe, 4-(2-Carboxyethyl)-2-fluorphenylgruppe, 2-Fluor-4-propylphenylgruppe, 2-Fluor-4-vinylphenylgruppe, 4-(2-Carboxyvinyl)-2-fluorphenylgruppe, 4-Ethinyl-2-fluorphenylgruppe, 2-Fluor-4-(Prop-1-inyl)phenylgruppe, 2-Fluor-4-(3-hydroxyprop-1-inyl)phenylgruppe, 2-Fluor-4-(3-methoxyprop-1-inyl)phenylgruppe, 4-Cyclopropyl-2-fluorphenylgruppe, 2-Fluor-4-(3-hydroxy-3-methylbut-1-inyl)phenylgruppe, 4-(3-Dimethylaminoprop-1-inyl)-2-fluorphenylgruppe, 4-Chlor-2-dimethylaminomethylphenylgruppe, 4-Dimethylamino-2-methylphenylgruppe, 4-Hydroxyphenylgruppe, 2-Methoxyphenylgruppe, 4-Methoxyphenylgruppe, 4-Trifluormethoxyphenylgruppe, 4-Isopropoxyphenylgruppe, 2,4-Dimethoxyphenylgruppe, 4-Methoxy-2-methylphenylgruppe, 2-Fluor-4-methoxyphenylgruppe, 4-Brom-2-hydroxyphenylgruppe, 4-Brom-2-methoxyphenylgruppe, 2-Brom-4-methoxyphenylgruppe, 4-Methylthiophenylgruppe, 4-Trifluormethylthiophenylgruppe, 2-Fluor-4-methylthiophenylgruppe, 4-Aminophenylgruppe, 4-Methylaminophenylgruppe, 2-Dimethylaminophenylgruppe, 3-Dimethylaminophenylgruppe, 4-Dimethylaminophenylgruppe, 4-Ethylaminophenylgruppe, 4-Diethylaminophenylgruppe, 4-Ethylmethylamino-2-fluorphenylgruppe, 4-Nitrophenylgruppe, 4-Cyanophenylgruppe, 6-Aminopyridin-3-ylgruppe, 6-Dimethylaminopyridin-3-ylgruppe, 6-Chlorpyridin-2-ylgruppe, 4-Chlorpyridin-3-ylgruppe, 4-Carboxyphenylgruppe, 4-Methoxycarbonylphenylgruppe, 4-Ethylaminophenylgruppe, 4-(Methylcarbonyl)methylaminophenylgruppe, 4-Methansulfonylphenylgruppe, 4-Trifluormethansulfonylphenylgruppe, 4-Dimethylamino-2-methylphenyl gruppe, 4-Dimethylamino-3-methylphenylgruppe, 4-Dimethylamino-3-trifluormethylphenylgruppe, 4-Dimethylamino-2-propylphenylgruppe, 4-Dimethylamino-2-fluorphenylgruppe, 4-Dimethylamino-3-fluorphenylgruppe, 4-Dimethylphosphinoylphenylgruppe, Benzo[1,3]dioxol-5-ylgruppe, 1,1'-Biphenyl-4-ylgruppe, 4-(Piperidin-1-yl)phenylgruppe, 4-Benzylphenylgruppe, 4-(Morpholin-4-yl)phenylgruppe, 1-Methylpiperidin-4-ylgruppe, 1-Isopropylpiperidin-4-ylgruppe, Thiazol-2-ylgruppe, 2-Dimethylaminothiazol-4-ylgruppe, 1-Methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylgruppe, 1H-Indol-5-ylgruppe, 1-Methyl-1H-indol-5-ylgruppe, 1-Ethyl-1H-indol-5-ylgruppe, 1-Methyl-1H-indol-6-ylgruppe, 1-Methyl-1H-indol-7-ylgruppe, 1,2-Dimethyl-1H-indol-5-ylgruppe, 1,2,3-Trimethyl-1H-indol-5-ylgruppe, 6-Fluor-1H-indol-5-ylgruppe, 1-Methyl-1H-benzimidazol-5-ylgruppe, 1-Methyl-1H-indazol-5-ylgruppe, 1-Methyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylgruppe, Benzo[b]thiophen-5-ylgruppe, 4-Chlorbenzylgruppe, 2-Brombenzylgruppe, 3-Brombenzylgruppe, 4-Brombenzylgruppe, 5-Brom-2-fluorbenzylgruppe, 2-Morpholin-4-ylethylgruppe und Pyridin-3-ylmethylgruppe bevorzugt.
Stärker bevorzugt können eine Phenylgruppe, 2-Chlorphenylgruppe, 3-Chlorphenylgruppe, 4-Chlorphenylgruppe, 2,4-Dichlorphenylgruppe, 3,4-Dichlorphenylgruppe, 4-Bromphenylgruppe, 2-Fluorphenylgruppe, 4-Fluorphenylgruppe, 4-Iodphenylgruppe, o-Tolylgruppe, p-Tolylgruppe, 2-Ethylphenylgruppe, 4-Ethylphenylgruppe, 2-Propylphenylgruppe, 2-Isopropylphenylgruppe, 4-Isopropylphenylgruppe, 2-Butylphenylgruppe, 4-Butylphenylgruppe, 2-Isobutylphenylgruppe, 4-tert-Butylphenylgruppe, 2-(3-Methylbutyl)phenylgruppe, 4-Trifluormethylphenylgruppe, 4-(2-Fluorethyl)phenylgruppe, 4-(2,2-Difluorethyl)phenylgruppe, 4-(2,2,2-Trifluorethyl)phenylgruppe, 4-(1-Ethylpropyl)phenylgruppe, 4-(1-Propylbutyl)phenylgruppe, 4-Ethinylphenylgruppe, 2,4-Difluorphenylgruppe, 2,6-Difluorphenylgruppe, 2,4-Dichlorphenylgruppe, 4-Brom-2-fluorphenylgruppe, 4-Brom-3-fluorphenylgruppe, 4-Brom-2-chlorphenylgruppe, 4-Chlor-2-fluorphenylgruppe, 2-Fluor-4-Iodphenylgruppe, 2-Chlor-4-methylphenylgruppe, 4-Chlor-2-methylphenylgruppe, 4-Brom-2-methylphenylgruppe, 4-Brom-3-methylphenylgruppe, 2-Fluor-4-methylphenylgruppe, 2-Fluor-4-trifluormethylphenylgruppe, 4-Brom-2-ethylphenylgruppe, 4-Ethyl-2-fluorphenylgruppe, 4-(2-Carboxyethyl)-2-fluorphenylgruppe, 2-Fluor-4-propylphenylgruppe, 2-Fluor-4-vinylphenylgruppe, 4-(2-Carboxyvinyl)-2-fluorphenylgruppe, 4-Ethinyl-2-fluorphenylgruppe, 2-Fluor-4-(prop-1-inyl)phenylgruppe, 2-Fluor-4-(3-hydroxyprop-1-inyl)phenylgruppe, 2-Fluor-4-(3-methoxyprop-1-inyl)phenylgruppe, 4-Cyclopropyl-2-fluorphenylgruppe, 2-Fluor-4-(3-hydroxy-3-methylbut-1-inyl)phenylgruppe, 4-(3-Dimethylaminoprop-1-inyl)-2-fluorphenylgruppe, 4-Chlor-2-dimethylaminomethylphenylgruppe, 4-Dimethylamino-2-methylphenylgruppe, 4-Hydroxyphenylgruppe, 2-Methoxy phenylgruppe, 4-Methoxyphenylgruppe, 4-Trifluormethoxyphenylgruppe, 4-Isopropoxyphenylgruppe, 2,4-Dimethoxyphenylgruppe, 4-Methoxy-2-methylphenylgruppe, 2-Fluor-4-methoxyphenylgruppe, 4-Brom-2-hydroxyphenylgruppe, 4-Brom-2-methoxyphenylgruppe, 2-Brom-4-methoxyphenylgruppe, 4-Methylthiophenylgruppe, 4-Trifluormethylthiophenylgruppe, 2-Fluor-4-methylthiophenylgruppe, 4-Aminophenylgruppe, 4-Methylaminophenylgruppe, 2-Dimethylaminophenylgruppe, 3-Dimethylaminophenylgruppe, 4-Dimethylaminophenylgruppe, 4-Ethylaminophenylgruppe, 4-Diethylaminophenylgruppe, 4-Ethylmethylamino-2-fluorphenylgruppe, 4-Nitrophenylgruppe, 4-Cyanophenylgruppe, 6-Aminopuridin-3-ylgruppe, 6-Dimethylaminopyridin-3-ylgruppe, 6-Chlorpyridin-2-ylgruppe, 4-Chlorpyridin-3-ylgruppe, 4-Carboxyphenylgruppe, 4-Methoxycarbonylphenylgruppe, 4-Ethylaminophenylgruppe, 4-(Methylcarbonyl)methylaminophenylgruppe, 4-Methansulfonylphenylgruppe, 4-Trifluormethansulfonylphenylgruppe, 4-Dimethylamino-2-methylphenylgruppe, 4-Dimethylamino-3-methylphenylgruppe, 4-Dimethylamino-3-trifluormethylphenylgruppe, 4-Dimethylamino-2-propylphenylgruppe, 4-Dimethylamino-2-fluorphenylgruppe, 4-Dimethylamino-3-fluorphenylgruppe, 4-Dimethylphosphinoylphenylgruppe, 1,1'-Biphenyl-4-ylgruppe, 4-(Piperidin-1-yl)phenylgruppe, 4-Benzylphenylgruppe und 4-(Morpholin-4-yl)phenylgruppe erwähnt werden.
Als "R³" kann vorzugsweise ein C_1-6-Alkylrest erwähnt werden (wobei der C_1-6-Alkylrest gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe A, substituiert ist).
Besonders werden ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, Ethylgruppe, ein Propylrest, Isobutylrest, eine 2-Methoxyethylgruppe, ein Cyclopropylrest, eine 2-Dimethylaminoethylgruppe und 2-Propenylgruppe bevorzugt, und insbesondere wird eine Methylgruppe bevorzugt.
Als "R⁴" kann vorzugsweise ein C_1-6-Alkylrest erwähnt werden (wobei der C_1-6-Alkylrest gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe A, substituiert ist).
Besonders werden ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, ein Propylrest und eine Hydroxygruppe bevorzugt, und insbesondere wird eine Methylgruppe bevorzugt.
Als "R⁵" wird ein Wasserstoffatom und eine Methylgruppe bevorzugt und insbesondere wird ein Wasserstoffatom bevorzugt.
Das "pharmazeutisch verträgliche Salz davon" kann jedwedes Salz sein, solange es ein nicht toxisches Salz mit den Verbindungen der vorstehend erwähnten Formel [I], [I'] und [I-1]–[I-3] bildet, und durch eine Umsetzung mit einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure und dergleichen; einer organischen Säure, wie Oxalsäure, Malonsäure, Citronensäure, Fumarsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und dergleichen; einer anorganischen Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Ammoniumhydroxid und dergleichen; einer organischen Base, wie Methylamin, Diethylamin, Triethylamin, Triethanolamin, Ethylendiamin, Tris(hydroxymethyl)methylamin, Guanidin, Cholin, Cinchonin und dergleichen; oder einer Aminosäure, wie Lysin, Arginin, Alanin und dergleichen, erhalten werden kann. Die vorliegende Erfindung umfasst ebenfalls ein Hydrat oder Solvat von jeder Verbindung.
Die vorliegende Erfindung umfasst ebenfalls Produgs und Metabolite von jeder Verbindung.
Mit "Prodrug" ist ein Derivat der erfindungsgemäßen Verbindung gemeint, das eine chemisch oder metabolisch abbaubare Gruppe enthält und das nach Verabreichung an einen Körper in die ursprüngliche Verbindung wiederhergestellt wird, um ihre inhärente Wirksamkeit zu zeigen, einschließlich eines Komplexes und eines Salzes, die keine kovalente Bindung einschließen.
Das Prodrug wird zum Beispiel für das Verbessern der Absorption bei oraler Verabreichung oder dem Targeting einer Zielstelle benutzt.
Als die zu modifizierende Stelle werden hoch reaktive funktionelle Gruppen in der erfindungsgemäßen Verbindung, wie eine Hydroxylgruppe, Carboxylgruppe, Aminogruppe, Thiolgruppe und dergleichen erwähnt.
Zum Beispiel können eine Verbindung, wobei eine Hydroxylgruppe mit -CO-Alkyl, -CO₂-Alkyl, -CONH-Alkyl, -CO-Alkenyl, -CO₂-Alkenyl, -CONH-Alkenyl, -CO-Aryl, -CO₂-Aryl, -CONH-Aryl, -CO-Heterocyclus, -CO₂-Heterocyclus, -CONH-Heterocyclus (wobei Alkyl, Alkenyl, Aryl und Heterocyclus gegebenenfalls mit einem Halogenatom, Alkylrest, einer Hydroxylgruppe, einem Alkoxyrest, Carboxyrest, einer Aminogruppe, einem Aminsäurerest, -PO₃H₂, -SO₃H, -OPO₃H₂, -OSO₃H und dergleichen substituiert sind) oder -PO₃H₂ und dergleichen substituiert ist, eine Verbindung, wobei ein Aminogruppe mit -CO-Alkyl, -CO₂-Alkyl, -CO-Alkenyl, -CO₂-Alkenyl, -CO₂-Aryl, -CO-Aryl, -CO-Heterocyclus, -CO₂-Heterocyclus (wobei Alkyl, Alkenyl, Aryl und Heterocyclus gegebenenfalls mit einem Halogenatom, Alkylrest, einer Hydroxylgruppe, einem Alkoxyrest, Carboxyrest, einer Aminogruppe, einem Aminsäurerest, -PO₃H₂, -SO₃H, -OPO₃H₂, -OSO₃H und dergleichen substituiert sind) oder -PO₃H₂ und dergleichen substituiert ist, und dergleichen erwähnt werden.
Als modifizierender Rest einer Hydroxylgruppe können besonders eine Acetylgruppe, ein Propionylrest, Isobutyrylrest, Pivaloylrest, Palmitoylrest, Benzoylrest, eine 4-Methylbenzoylgruppe, Dimethylcarbamoylgruppe, Dimethylaminomethylcarbonylgruppe, Sulfogruppe, Alanylgruppe, ein Fumarylrest und dergleichen erwähnt werden. Das Natriumsalz einer 3-Carboxybenzoylgruppe oder 2-Carboxyethylcarbonylgruppe und dergleichen können ebenfalls erwähnt werden.
Als modifizierender Rest einer Carboxylgruppe können besonders eine Methylgruppe, Ethylgruppe, ein Propylrest, Isopropylrest, Butylrest, Isobutylrest, tert-Butylrest, Pivaloyloxymethylrest, eine Carboxymethylgruppe, Dimethylaminomethylgruppe, 1-(Acetyloxy)ethylgruppe, 1-(Ethoxycarbonyloxy)ethylgruppe, 1-(Isopropyloxycarbonyloxy)ethylgruppe, 1-(Cyclohexyloxycarbonyloxy)ethylgruppe, Carboxylmethylgruppe, (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methylgruppe, ein Benzylrest, eine Phenylgruppe, o-Tolylgruppe, ein Morpholinethylrest, eine N,N-Diethylcarbamoylmethylgruppe, ein Phthalidylrest und dergleichen erwähnt werden.
Als modifizierender Rest einer Aminogruppe können besonders ein tert-Butylrest, Docosanoylrest, Pivaloylmethyloxyrest, eine Alanylgruppe, ein Hexylcarbamoylrest, Pentylcarbamoylrest, eine 3-Methylthio-1-(acetylamino)propylcarbonylgruppe, 1-Sulfo-1-(3-ethoxy-4-hydroxyphenyl)methylgruppe, (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methylgruppe, (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methoxycarbonylgruppe, ein Tetrahydrofuranylrest, Pyrrolidylmethylrest und dergleichen erwähnt werden.
Der in der vorliegenden Beschreibung verwendete „Tumor" schließt einen malignen Tumor ein und das „Antitumormittel" umfasst ein antineoplastisches Mittel und ist eine Verbindung, die eine Antiumoraktivität aufweist.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann an ein Säugetier (Mensch, Maus, Ratte, Hamster, Kaninchen, Katze, Hund, Rind, Schaf, Affe, usw.) und dergleichen als ein Antitumormittel und dergleichen verabreicht werden.
Wenn die erfindungsgemäße Verbindung als pharmazeutische Zubereitung verwendet wird, wird sie im Allgemeinen mit pharmazeutisch verträglichen Trägern, Exzipienten, Verdünnungsmitteln, Streckmitteln, Sprengmitteln, Stabilisatoren, Konservierungsmitteln, Puffer, Emulgatoren, Geschmacksstoffen, Farbstoffen, Süßstoffen, Verdickungsmitteln, Korrigens, Lösungshilfen und anderen Zusatzstoffe, die an sich bekannt sind, wie Wasser, pflanzliches Öl, Alkohol (z. B. Ethanol, Benzylalkohol usw.), Polyethylenglykol, Glyceroltriacetat, Gelatine, Kohlenhydrat (z. B. Lactose, Stärke usw.), Magnesiumstearat, Talk, Lanolin, Rohvaseline und dergleichen vermischt, mit einem herkömmlichen Verfahren zu einer Tablette, Pille, einem Pulver, Kügelchen, Zäpfchen, einer Injektion, Augentropfen, einer Flüssigkeit, Kapsel, Pastille, einem Aerosol, Elixier, einer Suspension, Emulsion, einem Sirup und dergleichen geformt und systemisch oder topisch und oral oder parenteral verabreicht.
Während die Dosis in Abhängigkeit vom Alter, Körpergewicht, Symptom, von der Behandlungswirkung, dem Verabreichungsverfahren und dergleichen variiert, beträgt sie im Allgemeinen 0,01 mg bis 1 g pro Dosis für einen Erwachsenen, welche einmal oder mehrmals am Tag oral oder in der Dosierungsform einer Injektion, wie intravenöser Injektion, und dergleichen, gegeben wird.
Ein Antitumormittel wird im Allgemeinen benötigt, um seine Wirkung über einen langen Zeitraum aufrecht zu erhalten, so dass es nicht nur zur temporalen Suppression der Proliferation von Krebszellen wirken kann, sondern ebenfalls zur Hemmung der erneuten Hemmung von Krebszellen. Dieses bedeutet, dass eine ausgedehnte Verabreichung notwendig ist und dass eine hohe Einzeldosis häufig unvermeidlich sein kann, um die Wirkung über einen längeren Zeitraum durch die Nacht hindurch aufrecht zu erhalten. Eine derartig ausgedehnte Verabreichung und Verabreichung von hohen Dosen erhöht das Risiko, Nebenwirkungen zu verursachen.
Im Hinblick darauf handelt es sich bei einer der Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung um eine derartige Verbindung, die eine hohe Absorption durch orale Verabreichung erlaubt, und um eine derartige Verbindung, die in der Lage ist, die Blutkonzentration der verabreichten Verbindung über einen ausgedehnten Zeitraum aufrecht zu erhalten.
Eine Verbindung, die in der Lage ist, eine p15 Protein Induktion und/oder p27 Protein Induktion und/oder MEK Hemmung in Kombination zu zeigen, wird bevorzugt.
Diese Verbindung ist zur Behandlung von Krankheiten, die durch unerwünschte Zellproliferation verursacht werden, nützlich.
Als die "Krankheiten, die durch unerwünschte Zellproliferation verursacht werden", können zum Beispiel Tumor, besonders Gehirntumor (Neurogliom, das eine maligne Astrogliom- und Oligodendrogliomkomponente und dergleichen aufweist), Speiseröhrenkrebs, Magenkrebs, Leberkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, kolorektales Karzinom (Darmkrebs, Rektalkrebs), Lungenkrebs (nicht kleinzelliger Lungenkrebs, kleinzelliger Lungenkrebs, primärer und metastasenbildender squamöser Krebs usw.), Nierenkrebs, Brustkrebs, Eierstockkrebs, Prostatakrebs, Hautkrebs, Neuroblastom, Sarkom, Osteochondrom, Osteom, Osteosarkom, Seminom, extragonadaler Tumor, Hodentumor, Uteruskrebs (Gebärmutterhalskrebs, Endometriumkrebs und dergleichen), Kopf- und Halstumor (Krebs des Oberkiefers, Kehlkopfkrebs, Pharynxkrebs, Zungenkrebs, intraoraler Krebs und dergleichen), multiples Myelom, malignes Lymphom, (Retikulosarcom, Lymphosarkom, Hodgkin's Krankheit usw.), Polycythaemia vera, Leukämie (akute myeloische Leukämie, chronische myeloische Leukämie, akute lymphatische Leukämie, chronische lymphatische Leukämie usw.), Kropf, Nierenbeckenkrebs, Harnleitertumor, Blasentumor, Gallenblasentumor, Gallengangkrebs, Choriom, malignes Melanom, Tumor bei Kindern (Swing-Sarkom, Wilms' Tumor, Rhabdomyosarkom, vaskuläres Sarkom, embryonaler Hodenkrebs, Neuroblastom, Retinoblastom, Hepatoblastom, Nephroblastom usw.) und dergleichen erwähnt werden.
Anwendung auf einen Gehirntumor (Neurogliom, das eine maligne Astrogliom- und Oligodendrogliomkomponente und dergleichen aufweist), Speiseröhrenkrebs, Magenkrebs, Leberkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, kolorektales Karzinom (Darmkrebs, Rektalkrebs), Lungenkrebs (nicht kleinzelliger Lungenkrebs, kleinzelliger Lungenkrebs, usw.), Nierenkrebs, Brustkrebs, Eierstockkrebs, Prostatakrebs, Hautkrebs, Neuroblastom, Sarkom und dergleichen kann erwähnt werden. Stärker bevorzugt wird die Anwendung auf Darmkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Nierenkrebs, Lungenkrebs und die Anwendung auf Brustkrebs ist bevorzugt, und insbesondere ist die Anwendung auf Darmkrebs und Bauchspeicheldrüsenkrebs bevorzugt.
Zusätzlich kann die Behandlung von chronischem Schmerz, besonders neuropathischem Schmerz, kataplektischem Schmerz, mit chronischem Alkoholismus assoziiertem Schmerz, Vitaminmangel, Urämie und Hypothyroidismus erwähnt werden. Außerdem können eine Krankheit oder Symptome, die durch Neutrophile vermittelt werden, besonders ischämische Reperfusionsverletzung, chronisch obstruktive Lungenkrankheit, akutes Atemwegssyndrom, cystische Fibrose, kataplektische Lungenfibrose, Sepsis, endogene Toxämie, Lungenemphysem und pulmonare Asbestose kann erwähnt werden. Außerdem kann die Transplantatabstoßung erwähnt werden. Darüber hinaus kann Arthritis, besonders rheumatoide Arthritis und Osteoarthritis, erwähnt werden. Zusätzlich kann Asthma erwähnt werden. Darüber hinaus können virale Krankheiten, besonders Infektion mit Herpesvirus (HSV-1), Infektion mit menschlichem Cytomegalovirus (HCMV), Infektion mit menschlichem Immunodefizienzvirus (HIV) erwähnt werden. Außerdem kann eine Krankheit, die durch den Abbau oder die Verletzung von Knorpel verursacht wird, besonders Osteoarthrose, rheumatoide Arthritis, Osteochondrosis dissecans, und eine Krankheit, die Chondrogenese benötigt, erwähnt werden.
Neben dem Vorstehenden kann die Anwendung auf Restenose, Psoriasis, Atherosklerose, Herzinsuffizienz, Apoplexie und dergleichen erwähnt werden.
Als die "Krankheiten, die durch unerwünschte Zellproliferation verursacht werden" werden Tumor und Rheumatismus bevorzugt.
Als anderes für die multiple Arzneimitteltherapie verwendetes "Antitumormittel" können ein Alkylierungsmittel, Platinkomplex, Metabolismusantagonist, Antibiotika, ein Pflanzenalkaloid, Interferon, ein Cyclooxygenase-2-(COX-2)-Inhibitor, hormonelles antineoplastisches Mittel, Impfstoff gegen Krebszellen, eine bakterielle Herstellung, Polysaccharide aus Pilzextrakt, ein Cytokinagonist, eine Interleukinzubereitung, ein Antikörper-Arzneimittel, Immunomodulator, Angiogenese-Inhibitor, Inhibitor der intrazellulären Röhrchenbildung (tube formation), Zellproliferationsinhibitor, Regulator des Zellzyklusses, Apoptose-Induktor, gentherapeutisches Mittel gegen Krebs und dergleichen erwähnt werden.
Als das Alkylierungsmittel können Cyclophosphamid, Ifosfamid, Melpharan, Buslfan, Nimustin, Ranimustin (MCNU), Stickstoff-senf-N-oxidhydrochlorid, Thiotepa, Procarbazinhydrochlorid, Carboquon, Mitobronitol, Improsulfantosylat, Estramustinphosphat-Natrium, Dacarbazin, Temozolomid, Dacarbazin (DTIC), Mustinhydrochlorid, Treosulfan, Temozolomid, MS-247, (–)-(S)-Bromfosfamid und dergleichen erwähnt werden.
Als Platinkomplex können Cisplatin, Carboplatin, Nedaplatin, Paraplatin, Etoposid, Oxaliplatin, Eptaplatin, Miriplatin, Lobaplatin, Picoplatin, Oxaliplatin, Satraplatin, SLIT-Cisplatin und dergleichen erwähnt werden.
Als Metabolismusantagonist können Methotrexat, 6-Mercaptopurin, Cytosin-Arabinosid, Enocitabin (BHAC), 5-Fluoruracil, Tegafur, Tegafururacil (UFT), Carmofur (HCFU), Doxifluridin, Gemcitabinhydrochlorid, Hydroxylcarbamid, Procarbazinhydrochlorid, Pemetrexed-Dinatrium, L-MDAM, Mercaptopurinribosid, Fludarabinphosphat, Tegafur-Gimestat-Otastat, Levofolinat-fluoruracil, Calciumfolinat-levofolinat, Bemcitabin, Calciumlevolecucovorin, Capecitabin, Cytarabin, Cytarabin-Ocfosfat, CS-682, 3'-Ethinylcytidin, TAS-102, Capecitabin, Fulvestrant, Idoxuridin, Hydroxyharnstoff, Pemetrexed-Dinatrium, 3-AP, Benspm, Lometrexol, Troxacitabin, ABT-510, AP-2/09, AR-726, AVI-4126, Belimumab, CA4P, Impfstoff gegen das kolorektale Karzinom, COU-1, Degarelix, DJ-927, DPC-974, EKB-569, Enzastaurinhydrochlorid, Fentanylcitrat, Fulvestrant, Galliummaltolat, HuMax-EGFR, IDD-1, LE-AON, MDX-070, MT-201, NK-911, NV-07, Oncomyc-NG, Pertuzumab, PX-103.1, Impfstoff gegen Nierenkrebs, SN-4071, TL-139, Topixantron-dihydrochlorid, ZYC-101a und dergleichen erwähnt werden.
Als die Antibiotika können Actinomycin D, Daunomycin, Doxorubicin (Adriamycin), Epirubicin, Aclacinomycin A, Mitomycin C, Bleomycin, Pirarubicinhydrochlorid, Idarubicinhydrochlorid, Aclarubicinhydrochlorid, Amrubicinhydrochlorid, Peplomycinsulfat, Neocarzinostatin, Zinostatin-Stimalamer, Valrubicin, Liposormal Doxorubicin, NK911, BMS-247550 (Epothilonderivat), KRN5500, KW-2170, Annamycin, Becatecarin, PK1, Sabarubicinhydrochlorid, CVS-10290 und dergleichen erwähnt werden.
Als das Pflanzenalkaloid können Vincristin, Vinblastin, Vindesin, Etoposid, Docetaxel, Paclitaxel, Irinotecanhydrochlorid, Vinorelbin-Tartrat, Mitoxantronhydrochlorid, Noscapin, Vinflunin, Docetaxel, E-7010, Polyglutaminiertes Paclitaxel, Soblidotin, Bay59-8862, E-7389, DJ-927, HTI-286, AC-7700, T-3782, ABI-007, Batabulin-Natrium, DHA-Paclitaxel, Deoxyepothilon B, Ixabepilon, MBT-0206, Ortataxel, SB-715992, AI-850, Synthadotin, Ixabepilon, Rubitecan, Nogitecanhydrochlorid, Topotecanhydrochlorid, Sobuzoxan, Etoposidphosphat-Dinatriumsalz, Dexrazoxanhydrochlorid, Rubitecan IST-622, Exatecan Mesylat, TOP-53, Edotecarin, Karenitecan, AG-7352, TAS-103, T-0128, NK-314, CKD-602, BNP-1350, Lurtotecan, Pegamotecan, Rubitecan, LE-SN38, CPT-11 und dergleichen erwähnt werden.
Als Interferon können Interferon α, Interferon α-2a, Interferon α-2b, Interferon β und Interferon γ, Interferon γ-1a, Interferon γ-1b, Interferon γ-n1, und dergleichen erwähnt werden.
Als der Cyclooxygenase-2-Inhibitor können Rofecoxib, Celecoxib, Lumiracoxib, Tiracoxib (Tilmacozib), CS-502, CS-706, Valdecoxib, Parecoxib, R-109339, Deguelin, ajulemische Säure, p-54, E-6087, LM-4108, R-109339, CBX-AC, CBX-PR, CBX-BU, L-748706, DMNQ-564, ON-09250, ON-09300 und dergleichen erwähnt werden.
Als das hormonelle antineoplastische Mittel können Leuprorelinacetat, Goserelinacetat, Aminoglutethimid, Triptorelin, Goserelin, Formestan, Fabrozol-Monohydrochlorid, Letrozol, Exemestan, Deslorelin, Buserelinacetat, Cetrorelixacetat, Histrelinacetat, Abarelix, Atrigel-Leuprolid, Estramustin-Natriumphosphat, Chlormadinonacetat, Fosfetrol, Flutamid, Bicartamid, Cyproteronacetat, Medroxyprogesteronacetat, Tamoxifencitrat, Toremifencitrat, Mepithiostan, Epithiostanol, Medroxyprogesteronacetat, Fluvestrant, Ormeloxifen, Raloxifenhydrochlorid, Miproxifenphosphat, TAS-108, FMPA, Fadrozol, Anastrozol, Exemestan, Letrozol, Formestan, Bosentan, Atrasentan, Dutasterid, ESI, KT5555, KAT-682 und dergleichen erwähnt werden.
Als der Impfstoff gegen Krebszellen können ein Impfstoff gegen Krebs, aktivierte Lymphocyten, UL56 defizientes HSV, Impfstoff für die Behandlung des kolorektalen Karzinoms, Peptidimpfstoff gegen Krebs und dergleichen erwähnt werden.
Als die bakterielle Zubereitung können BCG, eine gegen malignen Tumor gerichtete Streptokokkenzubereitung, LC9018, Heißwasserextrakt aus dem Tuberkelbazillus und dergleichen erwähnt werden.
Als die Polysaccharide aus Pilzextrakt können Lentinan, Polysaccharide aus Coriolus versicolor (Krestin), Sizofiran, CM6271 und dergleichen erwähnt werden.
Als der Cytokinagonist kann Ubenimex und dergleichen erwähnt werden.
Als die Interleukinzubereitung können Interleukin-2, Teceleukin, Interleukin-12 und dergleichen erwähnt werden.
Als Antikörper-Arzneimittel können ein Immunomodulator, Trastuzumab, Rituximab, Gemtuzumab-Ozogamicin, Iburitumomab-Tiuxetan, Cetuximab, Bevacizumab, Capromab-Pendetid, Capromab-Pendetid-Indium, Pemetrexed-Dinatrium, Yttrium 90 Ibritumab-Tiuxetan, Votumumab, humanisierter Antikörper für den IL-6 Rezeptor, monoklonaler menschlicher anti-TA226 Antikörper, menschlicher F(ab') Antikörper GAH, EMD72000, Partuzumab, Alemtuzumab, Antikörper für den VEGF-Rezeptor FLt-1, KW-2871, humanisierter anti-GM2 Antikörper, humanisierter anti-GD2 Antikörper, KM2760, monoklonaler Antikörper für den TRAIL Rezeptor-2, anti-TRAIL Rezeptor-DR5 Antikörper, TRAIL-R1mAb, humanisierter anti-HM1.24 Antikörper, humanisierter FasL Antikörper, humanisierter monoklonaler anti-CD26 Antikörper, α-Galactosylceramid, Diphtherietoxin modifzierte Transferrinbindung, monoklonaler CD47 Antikörper, monoklonaler anti-Mensch Melanom Antikörper, HoAKs-1 (monoklonaler anti-Lungenkrebs Antikörper) und dergleichen erwähnt werden.
Als der Angiogenese-Inhibitor können Gefitinib (Iressa), Thalidomid, Cetuximab, Semaxanib, TSU-68, KRN633, KRN951, Marimastat, S-3304, Erlotinibhydrochlorid, ZD6474, GW572016, S-3304, E7820, SU6668, E7080, NK4, TAS-101, Lapatinib, Priomastat, RPI-4610, Thalidomid, WX-UK1, 2-Methoxyestradiol, SG-292, FYK-1388 und dergleichen erwähnt werden.
Als der Inhibitor der intrazellulären Röhrchenbildung können TAC-01, E-7820 und dergleichen erwähnt werden.
Als der Zellproliferatiosinhibitor können Imatinibmesylat, Trastuzumab, Rituximab, Gemtuzumab, AHM, Mubritinib/TAK-165, KW-2871, KM8969, CP-724714 und dergleichen erwähnt werden.
Als der Regulator des Zellzyklusses können Boltezomib (NF-κβ Aktivierungsinhibitor), der Inhibitor der Histondeacetylase HDAC (FK-228, SAHA, CI-994, LAQ-824, Pyroxamid, AN-9, PBA, MS-275 und dergleichen), E-7070, Flavopiritol, UCN-01, CGP41251, CCI-779, KT5555, HMN-214, Y-27632, Vatalanib/PTK-787A, MGCD0130, Temsirolirnus, (R)-Roscovitin, Indisulam und dergleichen erwähnt werden.
Als der Apoptose-Induktor können Bortezomib, Arglabin, R-115777, KW-2401, BMS-214662, Tipifarnib, Lonafarnib, Arglabin, Bexaroten, Exisulind, Glufosfamid, Irofulven, MX-126374, MX-2167, GRN163, GM95, MST-312, (–)-EGCG (Teavigo) und dergleichen erwähnt werden.
Als gentherapeutisches Mittel gegen Krebs können A-007, Ad/Q5-H-sDd, Apaziquon, AVE-8062, MS-214662, Combretastatin A-4, Didox, Dolastatin-10, Gangliosid Impfstoff, GivaRex, ILX-23-7553, Interleukine, Itriglumid, KW-2401, MCC-465, Miriplatin, MUC-1 Impfstoff, OSI-7904L, Blutplättchenfaktor 4, SR-271425, ZK-230211 und dergleichen erwähnt werden.
Als andere Antitumormittel können antineoplastische Mittel, L-Asparaginase, Tretinoin, Levoleucovorin-Calcium, Ceimoleukin, 111In-Pentetreotid, Ibandronat-Natriumhydrat, Aminolävulinsäurehydrochlorid, Ukrain, Stammzell-Faktor, Denileukin-Difftitox, Menatetrenon, Methoxsalen, Trimetrexat-Glucuronat, IOR-R3, Everolimus, Cytokeratin 19, Doxercalciferol, Alitretionoin, Bexaroten, Verteporfin, Morphinsulfat mit verlängerter Freisetzung, Bacillus-Calmette-Guerin, Megestrolacetat, Menadion, Floxuridin, Thyrotropin alfa, Inositolhexaphosphat, Augmerosen, Thio-TEPA, Choriongonadotropin, Histamin-Dihydrochlorid, Lycopen, Talaporfin-Natrium, Tasonermin, Arsentrioxid, Levamisolhydrochrorid, Folsäure, Teniposid, Mebendazol, Morphinhydrochlorid, ALA-Me-Ester, Anethol-Dithiolethion, Testosteron-Propionat, Cinacalcethydrochlorid, Anethol-Dithiolethion, Testosteron, Mitotan, Natriumthiosulfat, Zevalin, Bexxar, Lachs-Calcitonin, Novobiocin, Aminoglutethimid, Eflornithinhydrochlorid, Lonidamin, Amoxnox, Pirarubicin, Vesnarinon, Pamidronat-Natrium, Clodronat-Dinatrium, Zoledronsäure Monohydrat, Ambamustinhydrochlorid, Ubestatin, Amifostinhydrat, Deoxyspergualinhydrochlorid, Pentostatin, Bisantren, Peplomycin, Iobenguan, Amsacrin, Trilostan, Tramadolhydrochlorid, Elliptiniumacetat, Ladakamycin, Bromebrat-Natrium, Nitracrin-Dihydrochloridhydrat, Altretamin, OROS-Oxyodon, Fentanylcitrat, Aspirin, AERx-Morphinsulfat, Carmustin, Metoclopramidhydrochlorid, Loperamidhydrochlorid, Nilutamid, Polysaccharid K, Ranimustin, Atvogen, Pipobroman, Imiquimod (Interferon-Induktoren), Cladribin, Tibolon, Suramin Natrium, Leflunomid, Fentanyl, Octreotidacetat, Inositol, Ursodiol, Feverfew, Lentinan, Tetranabinex, (Agonisten des Cannabinoidrezeptors), Pegaspargase, Triclosan, Carbohydrat-Antigen 19-9, Angiopeptinacetat, Fotemustin, Galliumnitrat, Trabectebin, Raltitrexed, Zinostatin-Stimalamer, Hexadecylphosphocholin, Tazaroten, Finasterid, Clofarabin, Temoporfin, SY-801, menschliches Angiotensin II, Efaproxiral-Natrium, Amonafid (mit DNA-interkalierender Arzneistoff), SP-1053C (mit DNA-interkalierender Arzneistoff), Antineoplaston AS2-1, Fenretinid (Retinoide), Trabectebin, Mammastatin, DOS-47, ECO-04601, Thymectacin, rhIGFBP-3, Carboxyamidotriazol, Co-Faktor, Davanat-1, Tariquidar, ONT-093, Minobronsäure, Minodronsäure, Dofequidarfumarat (Inhibitoren für MDR-1), Tariquidar (Inhibitoren für MDR-1), Davanat-1, Ranpirnase, Atrasentan, Meclinertant, Tacedinlin, Troxacitabin, DN-101, EB-1627, ACO-04601, MX-116407, STA-4783, Davanat-1, Moverastin, Mitoxantronhydrochlorid, Procarbazinhydrochlorid, Octreotidacetat, Porfimer-Natrium, Pentostatin, Cladribin, Sobuzoxan, Tretinoin, Aceglaton, Mitotan, Porfimer-Natrium, Elliptiniumacetat, AZD6126, Tirapazamin, Bay43-9006, Tipifarnib/R115777, Midostaurin, BMS-214662, EKB-569, E7107, CBP501, HMN-214, FK-866, WF-536, SU-11248, MKT-077, Phenoxodiol, NSC-330507, G-CSF, Edrecolomab (monoklonale Antikörper), Satumomab, Sargramostin (GM-CSF), Tamibaroten (Retinoidderivat), Arsentrioxid, Dutasterid, Menatetrenon, ZD4054, NIK-333, NS-9, ABT-510, S-2678, Methioninase, TAS-105, Metastin, TOP-008, NCO-700, BCA und dergleichen erwähnt werden.
Als "andere Antitumormittel", die für die multiple Arzneimitteltherapie mit der erfindungsgemäßen Verbindung verwendet werden, werden ein Platinkomplex, Alkylierungsmittel und Metabolismusantagonist bevorzugt. Es ist möglich, 2 oder 3 oder mehrere Arzneimittel in Kombination zu verwenden, wobei eine Kombination von Arzneimitteln, die einen verschiedenen Wirkungsmechanismus aufweisen, eine der bevorzugten Ausführungsformen darstellt. Darüber hinaus wird die Auswahl von Arzneimitteln bevorzugt, die keine überlappenden Nebenwirkungen aufweisen.
Für eine kombinierte Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung mit "anderen Antitumormittel" können diese zwei oder mehr Verbindungsarten in der selben Zusammensetzung enthalten sein. Zusätzlich kann eine Zusammensetzung, welche die erfindungsgemäße Verbindung enthält und eine Zusammensetzung, die „andere Antitumormittel" enthält, gleichzeitig oder nacheinander verabreicht werden.
Wenn zwei Mittel gleichzeitig verabreicht werden, schließt „gleichzeitig" die Verabreichung von 2 Mitteln ein, mit der Verabreichung von einem Mittel und dann dem anderen Mittel innerhalb von mehreren Minuten nach der ersten Verabreichung. Mit "nacheinander" ist das Verstreichen einer gegebenen Zeit gemeint. Zum Beispiel ist die Verabreichung des anderen Mittels mehrere Minuten bis zu mehreren Dutzend Minuten nach der Verabreichung des ersten Mittels und Verabreichung des anderen Mittels mehrere Stunden bis mehrere Tage nach der Verabreichung des ersten Mittels eingeschlossen, wobei das Verstreichen der Zeit nicht beschränkt ist. Zum Beispiel kann ein Mittel einmal am Tag verabreicht werden, und das andere Mittel kann 2 oder 3 Mal täglich verabreicht werden oder ein Mittel kann einmal wöchentlich verabreicht werden und das andere Mittel kann einmal täglich und dergleichen verabreicht werden.
Wenn die erfindungsgemäße Verbindung als ein Antitumormittel verwendet wird und wenn die erfindungsgemäße Verbindung in Kombination mit "anderen Antitumormitteln" verwendet wird, kann ferner eine Strahlentherapie, Lymphocytenaktivierungstherapie und dergleichen durchgeführt werden.
Einige Beispiele für die Herstellungsverfahren der Verbindung, die für die erfindungsgemäße Ausführungsform verwendet wird, werden im Folgenden gezeigt. Die Herstellungsverfahren der erfindungsgemäßen Verbindung sind jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.
Selbst bei Abwesenheit einer Beschreibung in den Herstellungsverfahren kann eine effiziente Herstellung durch Gestaltungen, wie gegebenenfalls das Einführen einer Schutzgruppe in eine funktionelle Gruppe, gefolgt von Entschützen in einem anschließenden Schritt; das Unterziehen einer funktionellen Gruppe auf jeder Stufe als Vorläufer und das Umwandeln des Restes in eine gewünschte funktionelle Gruppe in einem geeigneten Schritt; das Austauschen der Reihenfolge entsprechender Herstellungsverfahren und -schritte, und dergleichen erreicht werden.
Die Aufarbeitungsbehandlung bei jeder Stufe kann durch ein typisches Verfahren angewendet werden, wobei die Isolierung und Reinigung nach Bedarf durch Auswählen oder Kombinieren herkömmlicher Verfahren, wie Kristallisierung, Umkristallisierung, Destillation, Aufteilung, Silicagelchromatographie, präparative HPLC und dergleichen, durchgeführt wird. Herstellungsverfahren 1

wobei Hal ein Halogenatom, wie ein Chloratom, Bromatom und dergleichen, ist, R^c1, R^c2, R^c3 und R^c4 gleich oder verschieden sind, und jeweils ein Wasserstoffatom oder der vorstehend definierte "C_1-6-Alkylrest" ist, R^3' R³ ist, mit Ausnahme eines Wasserstoffatoms, R^c5 eine Abgangsgruppe, wie ein Halogenatom, p-Toluolsulfonyloxy, Methansulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy und dergleichen ist, und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind.

Schritt 1
Die Verbindung [3] kann durch Umsetzen von Verbindung [1] mit Verbindung [2] in einem Lösungsmittel, vorzugsweise unter einer Stickstoffatmosphäre mit Kühlen auf Raumtemperatur erhalten werden.
Als das Lösungsmittel können Etherlösungsmittel, wie 1,4-Dioxan, Diethylether, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran (THF) und dergleichen; Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan und dergleichen; und dergleichen erwähnt werden.
Schritt 2
Die Verbindung [5] kann durch Umsetzen von Verbindung [3] mit Verbindung [4] in einem Lösungsmittel vorzugsweise unter einer Stickstoffatmosphäre unter Erhitzen erhalten werden.
Als das Lösungsmittel können Essigsäureanhydrid, Acetylchlorid, Phosphoroxychlorid und dergleichen erwähnt werden.
Schritt 3
Hier ist Hal vorzugsweise ein Bromatom oder ein Chloratom. Die Verbindung [6] kann durch Umsetzen von Verbindung [5] mit einem Halogenierungsmittel, wie Phosphoroxychlorid, N-Bromsuccinimid, N-Iodsuccinimid und dergleichen, in einem Lösungsmittel, wie Trifluormethansulfonsäure, Essigsäure, konzentrierte Schwefelsäure, N,N-Dimethylformamid (DMF), Wasser und dergleichen, bei Raumtemperatur bis zur Heiztempertur erhalten werden.
Schritt 4
Die Verbindung [8] kann durch Umsetzen von Verbindung [6] mit Verbindung [7] in einem Lösungsmittel unter Erhitzen erhalten werden.
Als das Lösungsmittel können alkoholische Lösungsmittel, wie Wasser enthaltendes oder nicht wässriges Methanol, Ethanol und dergleichen; Etherlösungsmittel, wie 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran (THF) und dergleichen, und dergleichen erwähnt werden.
Schritt 5
Die Verbindung [10] kann durch Umsetzen von Verbindung [8] mit Verbindung [9] in einem Lösungsmittel unter Erhitzen erhalten werden.
Als das Lösungsmittel können Etherlösungsmittel, wie Diphenylether und dergleichen; Essigsäureanhydrid, Acetylchlorid und dergleichen erwähnt werden.
Schritt 6
Die Verbindung [11] kann durch Einführen einer Abgangsgruppe in Verbindung [10] mit einem herkömmlichen Verfahren erhalten werden.
Zum Beispiel kann Verbindung [11] durch Umsetzen von Verbindung [10] mit Methansulfonylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid, Trifluormethansulfonsäureanhydrid und dergleichen, in Gegenwart einer Base, wie Trimethylaminhydrochlorid, Triethylamin, Pyridin und dergleichen, nach Bedarf in einem Lösungsmittel, erhalten werden.
Als das Lösungsmittel können Acetonitril; Etherlösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und dergleichen; Halogenlösungsmittel, wie Dichlormethan und dergleichen, und dergleichen erwähnt werden.
Schritt 7
Die Verbindung [I-1-1] kann durch Umsetzen von Verbindung [11] mit Verbindung [12] unter Erhitzen nach Bedarf in einem Lösungsmittel erhalten werden.
Als das Lösungsmittel können N,N-Dimethylacetamid, Chloroform und dergleichen erwähnt werden.
Um die Umsetzungseffizienz zu verbessern, kann 2,6-Lutidin zugegeben werden. Herstellungsverfahren 1-1

wobei jedes Symbol wie vorstehend definiert ist.

Schritt 1
Die Verbindung [14] kann durch Umsetzen von Verbindung [1] mit Verbindung [13] auf die gleiche Weise wie in Herstellungsverfahren 1, Schritt 1, erhalten werden.
Schritt 2
Die Verbindung [15] kann durch Umsetzen von Verbindung [14] mit Verbindung [4] auf die gleiche Weise wie in Herstellungsverfahren 1, Schritt 2, erhalten werden.
Schritt 3
Die Verbindung [16] kann durch Umsetzen von Verbindung [15] auf die gleiche Weise wie in Herstellungsverfahren 1, Schritt 3, erhalten werden.
Schritt 4
Die Verbindung [17] kann durch Umsetzen von Verbindung [16] mit Verbindung [7] auf die gleiche Weise wie in Herstellungsverfahren 1, Schritt 4, erhalten werden.
Schritt 5
Die Verbindung [18] kann durch Umsetzen von Verbindung [17] mit Verbindung [9] auf die gleiche Weise wie in Herstellungsverfahren 1, Schritt 5, erhalten werden.
Schritt 6
Die Verbindung [19] kann durch Umsetzen von Verbindung [18] auf die gleiche Weise wie in Herstellungsverfahren 1, Schritt 6, erhalten werden.
Schritt 7
Die Verbindung [20] kann durch Reduzieren von Verbindung [19] mit einem herkömmlichen Verfahren, wie Reduktion mit Zink oder Eisen bei neutralen oder alkalischen Bedingungen; Eisen und Säure; Zinn oder Zinn(II)chlorid und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure; Alkalisulfid; alkalisches Hydrogensulfit und dergleichen, oder Hydrierung unter einer Wasserstoffatmosphäre und dergleichen erhalten werden.
Zum Beispiel kann Verbindung [20] durch Zugabe von Essigsäure und Zinkpulver zu Verbindung [19] unter Kühlen, um die Umsetzung bei Raumtemperatur zu erlauben, erhalten werden. In einer anderen Ausführungsform kann Verbindung [20] durch Zugabe von Palladium-Kohlenstoff zu einer Lösung aus Verbindung [19] in einem gemischten Lösungsmittel aus THF und Methanol unter einer Wasserstoffatmosphäre, um die Umsetzung bei Raumtemperatur zu erlauben, erhalten werden.
Schritt 8
Die Verbindung [I-1-2] kann durch Umsetzen von Verbindung [20] mit Verbindung [12] auf die gleiche Weise wie in Herstellungsverfahren 1, Schritt 7, erhalten werden.
Schritt 9
Die Verbindung [21] kann durch Umsetzen von Verbindung [20] mit Methansulfonylchlorid in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, Pyridin und dergleichen, unter Kühlen erhalten werden.
Als das Lösungsmittel können Acetonitril; Etherlösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und dergleichen; Halogenlösungsmittel, wie Dichlormethan und dergleichen, und dergleichen erwähnt werden.
Schritt 10
Die Verbindung [I-1-3] kann durch Umsetzen von Verbindung [21] mit Verbindung [12] auf die gleiche Weise wie in Herstellungsverfahren 1, Schritt 7, erhalten werden. Herstellungsverfahren 2

wobei R^c6 ein Wasserstoffatom oder ein C_1-4-Alkylrest ist, SR^c7 (R^c7 ist ein Niederalkyl, wie Methyl, Ethyl und dergleichen oder Benzyl) eine Abgangsgruppe ist und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind.

Schritt 1
Die Verbindung [24] kann durch Umsetzen von Verbindung [22], auf die gleiche Weise wie in Herstellungsverfahren 1, Schritt 1 bis Schritt 4, mit Verbindung [23] erhalten werden.
Schritt 2
Die Verbindung [25] kann durch Cyclisieren von Verbindung [24] durch ein herkömmliches Verfahren erhalten werden. Zum Beispiel kann Verbindung [25] durch Rühren von Verbindung [24] in einem Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid und dergleichen, in Gegenwart von Triethylamin bei Raumtemperatur erhalten werden.
Schritt 3
Die Verbindung [26] kann durch Umsetzen von Verbindung [25] mit einem Niederalkylhalogenid oder Benzylhalogenid in Gegenwart einer Base erhalten werden.
Als die Base können Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Lithiumhydrid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid und dergleichen erwähnt werden, wobei Kaliumcarbonat bevorzugt wird.
Als das Niederalkylhalogenid können Methyliodid, Ethyliodid, Benzyliodid und dergleichen erwähnt werden, wobei Methyliodid bevorzugt wird.
Schritt 4
Die Verbindung [I-2] kann durch Umsetzen von Verbindung [26] mit Verbindung [12] auf die gleiche Weise wie in Herstellungsverfahren 1, Schritt 7, erhalten werden. Herstellungsverfahren 3

wobei R^4' R⁴ ist, mit Ausnahme eines Wasserstoffatoms, und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind.

Schritt 1
Die Verbindung [28] kann durch Umsetzen von Verbindung [1] mit Verbindung [27] auf die gleiche Weise wie in Herstellungsverfahren 1, Schritt 1, erhalten werden.
Schritt 2
Die Verbindung [29] kann durch Umsetzen von Verbindung [28] mit Verbindung [4] auf die gleiche Weise wie in Herstellungsverfahren 1, Schritt 2, erhalten werden.
Schritt 3
Die Verbindung [30] kann durch Umsetzen von Verbindung [29] auf die gleiche Weise wie in Herstellungsverfahren 1, Schritt 3, erhalten werden.
Schritt 4
Die Verbindung [32] kann durch Umsetzen von Verbindung [30] mit Verbindung [31] auf die gleiche Weise wie in Herstellungsverfahren 1, Schritt 4, erhalten werden.
Schritt 5
Die Verbindung [34] kann durch Umsetzen von Verbindung [32] mit Verbindung [33] auf die gleiche Weise wie in Herstellungsverfahren 1, Schritt 5, erhalten werden.
Schritt 6
Die Verbindung [35] kann durch Umsetzen von Verbindung [34] auf die gleiche Weise wie in Herstellungsverfahren 1, Schritt 6, erhalten werden.
Schritt 7
Die Verbindung [37] kann durch Umsetzen von Verbindung [35] mit Verbindung [36] auf die gleiche Weise wie in Herstellungsverfahren 1, Schritt 7, erhalten werden.
Schritt 8
Die Verbindung [I-3-1] kann durch Rühren von Verbindung [37] in einem Lösungsmittel, in Gegenwart einer Base bei Raumtemperatur bis unter Rückfluss erhalten werden.
Als die Base können Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Lithiumhydrid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriummethoxid und dergleichen erwähnt werden, wobei Kaliumcarbonat und Natriummethoxid bevorzugt werden.
Als das Lösungsmittel können alkoholische Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol und dergleichen; gemischte Lösungsmittel dieser Lösungsmittel und Amid-Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen, Halogen-Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichlorethan und dergleichen oder Etherlösungsmittel, wie Tetrahydrofuran (THF) und dergleichen, und dergleichen erwähnt werden. Herstellungsverfahren 4-1

wobei jedes Symbol wie vorstehend definiert ist.

Schritt 1
Die Verbindung [3] kann durch Umsetzen von Verbindung [36] mit Carbonyldiimidazol in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Triethylamin und dergleichen unter einer Stickstoff- oder Argonatmosphäre mit Kühlen auf Raumtemperatur, und dann Umsetzen mit Verbindung [1] erhalten werden.
Als das Lösungsmittel können N,N-Dimethylformamid, Chloroform, Dichlormethan, Tetrahydrofuran und dergleichen erwähnt werden.
Schritt 2
Die Verbindung [39] kann durch Acylieren von Verbindung [3] mit Verbindung [38], vorzugsweise unter einer Stickstoffatmosphäre mit einem herkömmlichen Verfahren erhalten werden.
Zum Beispiel kann, wenn R^c1 Wasserstoff ist, Verbindung [38] mit Verbindung [3] unter Verwendung von Essigsäureanhydrid, Acetylchlorid, Pivaloylchlorid, Methansulfonylchlorid und dergleichen, insbesondere Methansulfonylchlorid, in einem Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen kondensiert werden.
Schritt 3
Die Verbindung [40] kann durch Umsetzen von Verbindung [39] in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base bei Raumtemperatur bis zur Heiztempertur erhalten werden.
Als das Lösungsmittel können Wasser, Ethanol-Wasser, Tetrahydrofuran-Wasser und dergleichen erwähnt werden, wobei Wasser bevorzugt wird.
Als die Base können Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Lithiumhydrid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid und dergleichen erwähnt werden, wobei Natriumhydroxid bevorzugt wird.
Schritt 4
Die Verbindung [41] kann durch Umsetzen von Verbindung [40] mit N,N-Dimethylformamiddimethylacetal in einem N,N-Dimethylformamid-Lösungsmittel, vorzugsweise unter einer Stickstoffatmosphäre, erhalten werden.
Schritt 5
Die Verbindung [42] kann durch Reduzieren von Verbindung [41] mit einem herkömmlichen Verfahren erhalten werden.
Zum Beispiel kann Verbindung [42] durch Behandeln mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid und dergleichen in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, tert-Butanol und dergleichen oder einem gemischten Lösungsmittel davon unter einer Stickstoffatmosphäre erhalten werden.
Schritt 6
Die Verbindung [43] kann durch Umsetzen von Verbindung [42] mit Verbindung [9] auf die gleiche Weise wie in Herstellungsverfahren 1, Schritt 5, erhalten werden.
Schritt 7
Die Verbindung [44] kann durch Umsetzen von Verbindung [43] auf die gleiche Weise wie in Herstellungsverfahren 1, Schritt 6, erhalten werden.
Schritt 8
Die Verbindung [I-1-4] kann durch Umsetzen von Verbindung [44] mit Verbindung [12] auf die gleiche Weise wie in Herstellungsverfahren 1, Schritt 7, erhalten werden. Herstellungsverfahren 4-2

wobei jedes Symbol wie vorstehend definiert ist.

Schritt 1
Die Verbindung [28] kann durch Umsetzen von Verbindung [45] mit Verbindung [1] auf die gleiche Weise wie in Herstellungsverfahren 4-1, Schritt 1, erhalten werden.
Schritt 2
Die Verbindung [46] kann durch Umsetzen von Verbindung [28] mit Verbindung [38] auf die gleiche Weise wie in Herstellungsverfahren 4-1, Schritt 2, erhalten werden.
Schritt 3
Die Verbindung [47] kann durch Umsetzen von Verbindung [46] auf die gleiche Weise wie in Herstellungsverfahren 4-1, Schritt 3, erhalten werden.
Schritt 4
Die Verbindung [48] kann durch Umsetzen von Verbindung [47] auf die gleiche Weise wie in Herstellungsverfahren 4-1, Schritt 4, erhalten werden.
Schritt 5
Die Verbindung [49] kann durch Umsetzen von Verbindung [48] auf die gleiche Weise wie in Herstellungsverfahren 4-1, Schritt 5, erhalten werden.
Schritt 6
Die Verbindung [50] kann durch Umsetzen von Verbindung [49] mit Verbindung [33] auf die gleiche Weise wie in Herstellungsverfahren 1, Schritt 5, erhalten werden.
Schritt 7
Die Verbindung [51] kann durch Umsetzen von Verbindung [50] auf die gleiche Weise wie in Herstellungsverfahren 1, Schritt 6, erhalten werden.
Schritt 8
Die Verbindung [52] kann durch Umsetzen von Verbindung [51] mit Verbindung [36] auf die gleiche Weise wie in Herstellungsverfahren 1, Schritt 7, erhalten werden.
Schritt 9
Die Verbindung [I-3-2] kann durch Umsetzen von Verbindung [52] auf die gleiche Weise wie in Herstellungsverfahren 3, Schritt 8, erhalten werden. Herstellungsverfahren 4-3

wobei R^c7 ein Halogenatom, wie Bromatom, Chloratom und dergleichen oder eine Hydroxylgruppe ist, und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind.

Schritt 1
Die Verbindung [53] kann durch Umsetzen von Verbindung [45] mit Carbonyldiimadzol in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Triethylamin und dergleichen unter einer Stickstoff- oder Argonatmosphäre mit Kühlen auf Raumtemperatur, und dann Umsetzen mit Ammoniak erhalten werden.
Als das Lösungsmittel können N,N-Dimethylformamid, Chloroform, Dichlormethan, Tetrahydrofuran und dergleichen erwähnt werden.
Schritt 2
Die Verbindung [54] kann durch Umsetzen von Verbindung [53] mit Verbindung [38] auf die gleiche Weise wie in Herstellungsverfahren 4-1, Schritt 2, erhalten werden.
Schritt 3
Die Verbindung [55] kann durch Umsetzen von Verbindung [54] auf die gleiche Weise wie in Herstellungsverfahren 4-1, Schritt 3, erhalten werden.
Schritt 4
Die Verbindung [56] kann durch Umsetzen von Verbindung [55] auf die gleiche Weise wie in Herstellungsverfahren 4-1, Schritt 4, erhalten werden.
Schritt 5
Die Verbindung [57] kann durch Einführen einer Schutzgruppe in Verbindung [56] mit einem herkömmlichen Verfahren erhalten werden.
Schritt 6
Die Verbindung [58] kann durch Umsetzen von Verbindung [57] auf die gleiche Weise wie in Herstellungsverfahren 4-1, Schritt 5, erhalten werden
Schritt 7
Die Verbindung [59] kann durch Umsetzen von Verbindung [58] mit Verbindung [33] auf die gleiche Weise wie in Herstellungsverfahren 1, Schritt 5, erhalten werden.
Schritt 8
Die Verbindung [60] kann durch Umsetzen von Verbindung [59] auf die gleiche Weise wie in Herstellungsverfahren 1, Schritt 6, erhalten werden.
Schritt 9
Die Verbindung [61] kann durch Umsetzen von Verbindung [60] mit Verbindung [36] auf die gleiche Weise wie in Herstellungsverfahren 1, Schritt 7, erhalten werden.
Schritt 10
Die Verbindung [62] kann durch Umsetzen von Verbindung [61] auf die gleiche Weise wie in Herstellungsverfahren 3, Schritt 8, erhalten werden.
Schritt 11
Die Verbindung [63] kann durch Entschützen von Verbindung [62] mit einem herkömmlichen Verfahren erhalten werden.
Schritt 12
Die Verbindung [I-3-3] kann durch Umsetzen von Verbindung [63] mit Verbindung [64] mit einem herkömmlichen Verfahren erhalten werden.
Zum Beispiel wird, wenn R^c7 eine Hydroxylgruppe ist, Verbindung [63] mit einem Kondensationsmittel, wie Diethylazodicarboxylat, Diisopropylazodicarboxylat und dergleichen und Triphenylphosphin in einem Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, Acetonitril, Tetrahydrofuran und dergleichen unter einer Stickstoff- oder Argonatmosphäre gemäß einer Mitsunobu-Umsetzung umgesetzt werden.
Beispiele
Beispiel 1-1
Synthese von N-{3-[5-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-3-cyclopropyl-8-methyl-2,4,7-trioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl}methansulfonamid
Schritt 1 Synthese von 1-Cyclopropyl-3-(nitrophenyl)harnstoff
Zu einer Lösung aus Cyclopropylamin 1 (9 g) in Tetrahydrofuran (250 ml) wurde 3-Nitrophenylisocyanat 2 (25 g) in kleinen Portionen gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Std. lang gerührt. Der Feststoff, der aus dem Umsetzungsgemisch ausfiel, wurde durch Absaugen filtriert, mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet, um 1-Cyclopropyl-3-(nitrophenyl)harnstoff 3 (33 g, 99%) als einen gelben Feststoff zu geben.
Schritt 2 Synthese von 1-Cyclopropyl-3-(3-nitrophenyl)pyrimidin-2,4,6-trion
Zu 1-Cyclopropyl-3-(nitrophenyl)harnstoff 3 (33 g), erhalten in Schritt 1, wurden Essigsäureanhydrid (99 ml) und Malonsäure 4 (17 g) gegeben, und das Gemisch wurde unter Erhitzen bei 110°C 4 Std. lang gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert. Chloroform wurde zu dem Rückstand gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 10 min lang gerührt. In Chloroform unlösliches Material wurde durch Absaugen filtriert und getrocknet, um 1-Cyclopropyl-3-(3-nitrophenyl)pyrimidin-2,4,6-trion 5 (28 g, 65%) als einen braunen Feststoff zu geben.
Schritt 3 Synthese von 6-Chlor-3-cyclopropyl-1-(3-nitrophenyl)-1H-pyrimidin-2,4-dion
Zu 1-Cyclopropyl-3-(3-nitrophenyl)pyrimidin-2,4,6-trion 5 (28 g), erhalten in Schritt 2, wurde Wasser (3 ml) gegeben, Phosphoroxychlorid (72 ml) wurde tropfenweise in kleinen Portionen unter Rühren zugegeben, und das Gemisch wurde unter Erhitzen bei 110°C 1 Std. lang gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde in kleinen Portionen in Eiswasser gegossen, und der gefällte Feststoff wurde durch Absaugen filtriert. Das Filtrat wurde in Chloroform (300 ml) gelöst, mit Wasser (30 ml) und Salzlösung (30 ml) gewaschen, und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Chloroform:Aceton = 9:1), um ein 2:1 Gemisch (10 g, 34%) aus 6-Chlor-3-cyclopropyl-1-(3-nitrophenyl)-1H-pyrimidin-2,4-dion 6 und 4-Chlor-3-cyclopropyl-1-(3-nitrophenyl)-1H-pyrimidin-2,6-dion 7 als einen weißen Feststoff zu geben.
Schritt 4 Synthese von 3-Cyclopropyl-6-methylamino-1-(3-nitrophenyl)-1H-pyrimidin-2,4-dion
Zu dem Gemisch (30 g) aus 6-Chlor-3-cyclopropyl-1-(3-nitrophenyl)-1H-pyrimidin-2,4-dion 6 und 4-Chlor-3-cyclopropyl-1-(3-nitrophenyl)-1H-pyrimidin-2,6-dion 7, erhalten in Schritt 3, wurden Ethanol (300 ml) und eine 40% Lösung (150 ml) aus Methylamin in Methanol gegeben, und das Gemisch wurde unter Erhitzen bei 80°C 4,5 Std. lang gerührt, eisgekühlt, und der gefällte Feststoff wurde durch Absaugen filtriert. Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen (1 Liter) und getrocknet, um 3-Cyclopropyl-6-methylamino-1-(3-nitrophenyl)-1H-pyrimidin-2,4-dion 8 (16 g, 55%) als einen weißen Feststoff zu geben.
Schritt 5 Synthese von 3-Cyclopropyl-5-hydroxy-8-methyl-1-(3-nitrophenyl)-1H,8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4,7-trion
Zu 3-Cyclopropyl-6-methylamino-1-(3-nitrophenyl)-1H-pyrimidin-2,4-dion 8 (16 g), erhalten in Schritt 4, wurden Diphenylether (160 ml) und Diethylmalonat 9 (40 ml) gegeben, und das Gemisch wurde unter Erhitzen bei 230°C 11 Std. lang gerührt, während das sich ergebende Ethanol eingedampft wurde. Das Umsetzungsgemisch wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Chloroform → Chloroform:Aceton = 9:1), um 3-Cyclopropyl-5-hydroxy-8-methyl-1-(3-nitrophenyl)-1H,8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4,7-trion 10 (10 g, 51%) als ein schaumiges braunes Öl zu geben.
Schritt 6 Synthese von Toluol-4-sulfonsäure-3-cyclopropyl-8-methyl-1-(3-nitrophenyl)-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-5-ylester
Zu 3-Cyclopropyl-5-hydroxy-8-methyl-1-(3-nitrophenyl)-1H,8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4,7-trion 10 (18 g), erhalten in Schritt 5, wurden Acetonitril (180 ml), Tosylchlorid 11 (11 g) und Triethylamin (8 ml) gegeben, und das Gemisch wurde unter Erhitzen bei Rückfluss bei 110°C 1 Std. lang gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert. Wasser (100 ml) wurde zu dem Rückstand gegeben, und das Gemisch wurde mit Chloroform (800 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen (50 ml), über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus Chloroform:Diethylether = 1:5 umkristallisiert, um Toluol-4-sulfonsäure-3-cyclopropyl-8-methyl-1-(3-nitrophenyl)-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-5-ylester 12 (21 g, 82%) als einen weißen Feststoff zu geben.
Schritt 7 Synthese von Toluol-4-sulfonsäure-1-(3-aminophenyl)-3-cyclopropyl-8-methyl-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-5-ylester
Zu einer Suspension aus Toluol-4-sulfonsäure-3-cyclopropyl-8-methyl-1-(3-nitrophenyl)-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-ylester 12 (21 g), erhalten in Schritt 6 in Tetrahydrofuran, wurde Zinnchloriddihydrat (45 g) gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 4 Std. lang gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat alkalisch gemacht, ein unlösliches anorganisches Produkt wurde unter Verwendung von Celite als eine Filterhilfe abfiltriert, und das Filtrat wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Chloroform:Aceton = 9:1), um Toluol-4-sulfonsäure-1-(3-aminophenyl)-3-cyclopropyl-8-methyl-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-ylester 13 (15 g, 74%) als einen weißen Feststoff zu geben.
Schritt 8
Synthese von Toluol-4-sulfonsäure-3-cyclopropyl-1-(3-methansulfonylaminophenyl)-8-methyl-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-5-ylester
Zu Toluol-4-sulfonsäure-1-(3-aminophenyl)-3-cyclopropyl-8-methyl-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-ylester 13 (5 g), erhalten in Schritt 7, wurde Pyridin (40 ml) gegeben, eine Lösung aus Methansulfonylchlorid 14 (0,9 ml) in Chloroform (10 ml) wurde tropfenweise unter Rühren unter Eiskühlung zugegeben, und das Gemisch wurde 3 Std. lang in einem Eisbad gekühlt. Das Umsetzungsgemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert, 2 N Chlorwasserstoffsäure wurde zugegeben, und das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der sich ergebende Feststoff wurde in Diethylether:Hexan = 1:1 suspendiert und durch Absaugen filtriert, um Toluol-4-sulfonsäure-3-cyclopropyl-1-(3-methansulfonylaminophenyl)-8-methyl-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-5-ylester 15 (5,5 g, 95%) als einen weißen Feststoff zu geben.
Schritt 9 Synthese von N-{3-[5-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-3-cyclopropyl-8-methyl-2,4,7-trioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl}-methansulfonamid
Zu Toluol-4-sulfonsäure-3-cyclopropyl-1-(3-methansulfonylaminophenyl)-8-methyl-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-5-ylester 15 (3,5 g), erhalten in Schritt 8, wurde 2-Fluor-4-bromanilin 16 (23 g) gegeben, und das Gemisch wurde unter Erhitzen bei 135°C 3 Std. lang gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Chloroform:Aceton = 9:1), um N-{3-[5-(4-Brom-2-fluorphenylamino)-3-cyclopropyl-8-methyl-2,4,7-trioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl}-methansulfonamid 17 (3,0 g, 83%) als einen weißen Feststoff zu geben.
MS ESI m/e: 590, 592 (M+H), 588, 590 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,71-0,79 (m, 2H), 0,99-1,08 (m, 2H), 2,66 (s, 1H), 3,02 (s, 1H), 5,36 (s, 1H), 7,13 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,24-7,30 (m, 2H), 7,43-7,54 (m, 3H), 7,74 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 10,00 (brs, 1H), 10,53 (brs, 1H).
Beispiele 1-2 bis 1-343
Die Verbindungen der Beispiele 1-2 bis 1-343 wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1-1 erhalten. Die Strukturformeln davon werden in den Tabellen 1-1 bis 1-58 mit Beispiel 1-1 gezeigt.
Tabelle 1-1
Tabelle 1-2
Tabelle 1-3
Tabelle 1-4
Tabelle 1-5
Tabelle 1-6
Tabelle 1-7
Tabelle 1-8
Tabelle 1-9
Tabelle 1-10
Tabelle 1-11
Tabelle 1-12
Tabelle 1-13
Tabelle 1-14
Tabelle 1-15
Tabelle 1-16
Tabelle 1-17
Tabelle 1-18
Tabelle 1-19
Tabelle 1-20
Tabelle 1-21
Tabelle 1-22
Tabelle 1-23
Tabelle 1-24
Tabelle 1-25
Tabelle 1-26
Tabelle 1-27
Tabelle 1-28
Tabelle 1-29
Tabelle 1-30
Tabelle 1-31
Tabelle 1-32
Tabelle 1-33
Tabelle 1-34
Tabelle 1-35
Tabelle 1-36
Tabelle 1-37
Tabelle 1-38
Tabelle 1-39
Tabelle 1-40
Tabelle 1-41
Tabelle 1-42
Tabelle 1-43
Tabelle 1-44
Tabelle 1-45
Tabelle 1-46
Tabelle 1-47
Tabelle 1-48
Tabelle 1-49
Tabelle 1-50
Tabelle 1-51
Tabelle 1-52
Tabelle 1-53
Tabelle 1-54
Tabelle 1-55
Tabelle 1-56
Tabelle 1-57
Tabelle 1-58
Beispiel 2-1
Synthese von 5-(4-Chlorphenylamino)-8-methyl-1,3-diphenyl-1H,8H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2,4,7-trion
Schritt 1 Synthese von 1,3-Diphenylpyrimidin-2,4,6-trion
Essigsäureanhydrid (290 ml) wurde zu 1,3-Diphenylharnstoff 18 (148 g) gegeben, Malonsäure 4 (81,6 g) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben, und das Gemisch wurde bei 90°C 3 Std. lang gerührt. Das Gemisch wurde bei 100°C 1,5 Std. lang gerührt, und man ließ es auf Raumtemperatur kühlen. Das Umsetzungsgemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert. Ethanol (500 ml) wurde zu dem Rückstand gegeben, und das Gemisch wurde bei 90°C gerührt. Als das Gemisch auf 40°C gekühlt war, wurden die Kristalle durch Filtration gesammelt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet, um 1,3-Diphenylpyrimidin-2,4,6-trion 19 (78,0 g, Ausbeute 40%) zu geben.
Schritt 2 Synthese von 6-Chlor-1,3-diphenyl-1H-pyrimidin-2,4-dion
Zu 1,3-Diphenylpyrimidin-2,4,6-trion 19 (78,0 g), erhalten in Schritt 1, wurde Wasser (16 ml) gegeben. Phosphoroxychlorid (422 ml) wurde tropfenweise über 50 min hinweg unter Rühren bei Raumtemperatur zugegeben. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde das Gemisch unter Erhitzen bei 110°C 3 Std. lang gerührt. Nachdem man auf Raumtemperatur kühlen ließ, wurde das Umsetzungsgemisch in kleinen Portionen in Eiswasser gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung und gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das wasserfreie Natriumsulfat wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Hexan:Ethylacetat = 2:1 → 3:2), um 6-Chlor-1,3-diphenyl-1H-pyrimidin-2,4-dion 20 (61,5 g, Ausbeute 74%) als blass-gelbe Kristalle zu geben.
Schritt 3 Synthese von 6-Methylamino-1,3-diphenyl-1H-pyrimidin-2,4-dion
Auf die gleiche Weise wie in Schritt 4 von Beispiel 1-1 und unter Verwendung von 6-Chlor-1,3-diphenyl-1H-pyrimidin-2,4-dion 20 (5,0 g), erhalten in Schritt 2, Ethanol (25 ml), einer 40% Lösung (21,7 ml) aus Methylamin in Methanol wurde 6-Methylamino-1,3-diphenyl-1H-pyrimidin-2,4-dion 21 (4,42 g, Ausbeute 90%) als farblose Kristalle erhalten.
Schritt 4 Synthese von Ethyl-(6-methylamino-2,4-dioxo-1,3-diphenyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-thiocarbonyl)carbamat
Zu 6-Methylamino-1,3-diphenyl-1H-pyrimidin-2,4-dion 21 (1,18 g), erhalten in Schritt 3, wurde N,N-Dimethylformamid (5,9 ml) gegeben, Ethylisothiocyanatformiat 22 (0,52 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Std. lang gerührt. Wasser (30 ml) wurde zu dem Umsetzungsgemisch gegeben, und die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen, um rohes Ethyl-(6-methylamino-2,4-dioxo-1,3-diphenyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-thiocarbonyl)carbamat 23 (1,68 g) als blass-gelbe Kristalle zu geben, welche für den nächsten Schritt ohne Reinigung verwendet wurden.
Schritt 5 Synthese von 5-Mercapto-8-methyl-1,3-diphenyl-1H,8H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2,4,7-trion
Zu rohem Ethyl-(6-methylamino-2,4-dioxo-1,3-diphenyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-thiocarbonyl)carbamat 23 (1,58 g), erhalten in Schritt 4, wurde N,N-Dimethylformamid (8,4 ml) gegeben, Triethylamin (0,63 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt. Wasser (25 ml) wurde zugegeben, das Gemisch wurde gerührt, 1 N Chlorwasserstoffsäure (5,0 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Std. lang gerührt. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um rohes 5-Mercapto-8-methyl-1,3-diphenyl-1H,8H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2,4,7-trion 24 (1,53 g, Überschuss) als gelbe Kristalle zu geben, welche für den nächsten Schritt ohne Reinigung verwendet wurden.
Schritt 6 Synthese von 8-Methyl-5-methylsulfanyl-1,3-diphenyl-1H,8H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2,4,7-trion
Zu rohem 5-Mercapto-8-methyl-1,3-diphenyl-1H,8H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2,4,7-trion 24 (100 mg), erhalten in Schritt 5, wurde N,N-Dimethylformamid (0,5 ml) gegeben. Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden Kaliumcarbonat (44 mg) und Methyliodid 25 (20 μl) aufeinander folgend gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur for 3 Std. lang gerührt. Wasser wurde zugegeben, und das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das wasserfreie Natriumsulfat wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Hexan: Ethylacetat = 4:1 → 3:1), um 8-Methyl-5-methylsulfanyl-1,3-diphenyl-1H,8H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2,4,7-trion 26 (91 mg, Ausbeute 89%) als braune Kristalle zu geben.
Schritt 7 Synthese von 5-(4-Chlorphenylamino)-8-methyl-1,3-diphenyl-1H,8H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2,4,7-trion
Zu 8-Methyl-5-methylsulfanyl-1,3-diphenyl-1H,8H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2,4,7-trion 26 (149 mg), erhalten in Schritt 6, wurde Toluol (2 ml) gegeben, 4-Chloranilin 27 (97 mg) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde unter Rückfluss 3,5 Std. lang gerührt. Nachdem man auf Raumtemperatur kühlen ließ, wurde Diethylether zugegeben. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, um 5-(4-Chlorphenylamino)-8-methyl-1,3-diphenyl-1H,8H-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2,4,7-trion 28 (94 mg, Ausbeute 53%) als farblose Kristalle zu geben.
MS ESI m/e: 472 (M+H), 470 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 2,68 (s, 3H), 7,34-7,39 (m, 2H), 7,41-7,61 (m, 10H), 7,80-7,87 (m, 2H), 11,34 (s, 1H).
Beispiel 2-2
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 2-1 wurden die Verbindungen von Beispiel 2-2 erhalten. Die Strukturformeln davon werden in Tabelle 2-1 mit Beispiel 2-1 gezeigt.
Tabelle 2-1
Beispiel 3-1
Synthese von 5-(4-Bromphenylamino)-3-cyclopropyl-6,8-dimethyl-1-phenylamino-1H,6H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-2,4,7-trion
Schritt 1 Synthese von 1-(4-Bromphenyl)-3-cyclopropylharnstoff
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Tetrahydrofuran (80 ml) zu 4-Bromphenylisocyanat 30 (10,0 g) gegeben, und eine Lösung aus Cyclopropylamin 1 (3,17 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde tropfenweise unter Rühren unter Eiskühlung zugegeben. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde das Gemisch bei Raumtemperatur 3 Std. lang gerührt, und das Umsetzungsgemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert. Diethylether-Hexan [1:1 (Volumenverhältnis), 100 ml] wurde zu dem Rückstand gegeben und, nach Rühren, wurden die Kristalle durch Filtration gesammelt und getrocknet, um 1-(4-Bromphenyl)-3-cyclopropylharnstoff 31 (12,9 g, Überschuss) als farblose Kristalle zu geben, welche für den nächsten Schritt ohne Reinigung verwendet wurden.
Schritt 2 Synthese von 1-(4-Bromphenyl)-3-cyclopropylpyrimidin-2,4,6-trion
Zu 1-(4-Bromphenyl)-3-cyclopropyl-harnstoff 31 (12,9 g), erhalten in Schritt 1, wurde Essigsäureanhydrid (25,8 ml) gegeben, Malonsäure 4 (5,79 g) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben, und das Gemisch wurde bei 100°C 3 Std. lang gerührt. Nachdem man auf Raumtemperatur kühlen ließ, wurde das Umsetzungsgemisch unter verringertem Druck konzentriert. Diethylether-Ethanol [4:1 (Volumenverhältnis), 100 ml] wurde zu dem Rückstand gegeben und, nach Rühren, wurden die Kristalle durch Filtration gesammelt und getrocknet, um 1-(4-Bromphenyl)-3-cyclopropylpyrimidin-2,4,6-trion 32 (11,9 g, Ausbeute 73%) als blass-gelbe Kristalle zu geben.
Schritt 3 Synthese von 1-(4-Bromphenyl)-6-chlor-3-cyclopropyl-1H-pyrimidin-2,4-dion
Zu 1-(4-Bromphenyl)-3-cyclopropylpyrimidin-2,4,6-trion 32 (11,8 g), erhalten in Schritt 2, wurde Wasser (1,31 ml) gegeben und Phosphoroxychlorid (17,0 ml) wurde tropfenweise bei Raumtemperatur zugegeben. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde das Gemisch bei 110°C 3 Std. lang gerührt. Nachdem man auf Raumtemperatur kühlen ließ, wurde das Umsetzungsgemisch in kleinen Portionen zu Eiswasser gegeben, und das Gemisch wurde gerührt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getocknet. Das wasserfreie Magnesiumsulfat wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Hexan:Ethylacetat = 2:1 → Chloroform:Aceton = 30:1), um ein 1:1,4 Gemisch (11,6 g, Ausbeute 93%) aus 1-(4-Bromphenyl)-6-chlor-3-cyclopropyl-1H-pyrimidin-2,4-dion 33 und 3- (4-Bromphenyl)-6-chlor-1-cyclopropyl-1H-pyrimidin-2,4-dion 34 als ein schaumiges blass-gelbes Öl zu geben.
Schritt 4 Synthese von 1-(4-Bromphenyl)-3-cyclopropyl-6-methylamino-1H-pyrimidin-2,4-dion
Ein 1:1,3 Gemisch (5,34 g, Ausbeute 78%) aus 1-(4-Bromphenyl)-3-cyclopropyl-6-methylamino-1H-pyrimidin-2,4-dion 35 und 3-(4-Bromphenyl)-1-cyclopropyl-6-methylamino-1H-pyrimidin-2,4-dion 36 wurde als farblose Kristalle auf die gleiche Weise wie die Synthese von Verbindung 8 und unter Verwendung eines 1:1,4 Gemisches (7,00 g) aus 1-(4-Bromphenyl)-6-chlor-3-cyclopropyl-1H-pyrimidin-2,4-dion 33 und 3-(4-Bromphenyl)-6-chlor-1-cyclopropyl-1H-pyrimidin-2,4,-dion 34, erhalten in Schritt 3, Ethanol (20,9 ml) und einer 40% Lösung (10,5 ml) aus Methylamin in Methanol erhalten.
Schritt 5 Synthese von 1-(4-Bromphenyl)-3-cyclopropyl-5-hydroxy-6,8-dimethyl-1H,8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4,7-trion
1-(4-Bromphenyl)-3-cyclopropyl-5-hydroxy-6,8-dimethyl-1H,8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4,7-trion 38 (0,40 g, Ausbeute 32%) wurde auf die gleiche Weise wie in Schritt 5 von Beispiel 1-1 und unter Verwendung eines 1:1,3 Gemisches (1,00 g) aus 1-(4-Bromphenyl)-3-cyclopropyl-6-methylamino-1H-pyrimidin-2,4-dion 35 und 3-(4-Bromphenyl)-1-cyclopropyl-6-methylamino-1H-pyrimidin-2,4-dion 36, erhalten in Schritt 4, 2-Methyldiethylmalonat 37 (2,56 ml) und Diphenylether (1,49 g) als blass-gelbe Kristalle erhalten.
Schritt 6 Synthese von Toluol-4-sulfonsäure-1-(4-bromphenyl)-3-cyclopropyl-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-5-ylester
Zu 1-(4-Bromphenyl)-3-cyclopropyl-5-hydroxy-6,8-dimethyl-1H,8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4,7-trion 38 (400 mg), erhalten in Schritt 5, wurde Acetonitril (8,0 ml) gegeben, Tosylchlorid 11 (458 mg) und Triethylamin (0,34 ml) wurden unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben, und das Gemisch wurde unter Rückfluss 30 Std. lang gerührt. Nachdem man auf Raumtemperatur kühlen ließ, wurde das Gemisch unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Chloroform:Aceton = 25:1 → 20:1), um Toluol-4-sulfonsäure-1-(4-bromphenyl)-3-cyclopropyl-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-5-ylester 39 (407 mg, Ausbeute 74%) als ockerfarbene Kristalle zu geben.
Schritt 7 Synthese von 1-(4-Bromphenyl)-3-cyclopropyl-6,8-dimethyl-5-phenylamino-1H,8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4,7-trion
Zu Toluol-4-sulfonsäure-1-(4-bromphenyl)-3-cyclopropyl-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-5-ylester 39 (100 mg), erhalten in Schritt 6, wurde Anilin 40 (0,64 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei 150°C 2,5 Std. lang gerührt. Nachdem man auf Raumtemperatur kühlen ließ, wurde Diethylether-Hexan [1:1 (Volumenverhältnis), 30 ml] zu dem Umsetzungsgemisch gegeben, und die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Säulenchromatographie gereinigt (Chloroform:Aceton = 15:1), um 1-(4-Bromphenyl)-3-cyclopropyl-6,8-dimethyl-5-phenylamino-1H,8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4,7-trion 41 (81 mg, Ausbeute 93%) als blass- gelbe Kristalle zu geben.
Schritt 8 Synthese von 5-(4-Bromphenylamino)-3-cyclopropyl-6,8-dimethyl-1-phenylamino-1H,6H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-2,4,7-trion
Zu 1-(4-Bromphenyl)-3-cyclopropyl-6,8-dimethyl-5-phenylamino-1H,8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4,7-trion 41 (78 mg), erhalten in Schritt 7, wurde Chloroform-Methanol [1:1 (Volumenverhältnis), 2,0 ml] gegeben, Kaliumcarbonat (22 mg) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 10 Std. lang gerührt. Das Gemisch wurde ferner unter Rückfluss 2 Std. lang gerührt, und man ließ es auf Raumtemperatur kühlen. Das Gemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert und durch Säulenchromatographie gereinigt (Chloroform:Aceton = 50:1), um 5-(4-Bromphenylamino)-3-cyclopropyl-6,8-dimethyl-1-phenylamino-1H,6H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-2,4,7-trion 42 (23 mg, Ausbeute 26%) als farblose Kristalle zu geben.
MS ESI m/e: 493, 495 (M+H), 491, 493 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 0,77-0,82 (m, 2H), 1,09-1,15 (m, 2H), 1,36 (s, 3H), 2,72-2,74 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 6,86 (d, 2H), 7,28-7,32 (m, 2H), 7,34-7,51 (m, 5H), 11,36 (s, 1H).
Beispiel 3-7
Synthese von N-{3-[3-Cyclopropyl-5-(2-fluor-4-iodphenylamino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl}methansulfonamid
Schritt 1 Synthese von N-{3-[3-Cyclopropyl-1-(2-fluor-4-iodphenyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-5-ylamino]phenyl}methansulfonamid
Zu Trifluormethansulfonsäure-3-cyciopropyl-1-(2-fluor-4-iodphenyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-5-ylester 43 (30,0 g), auf die gleiche Weise in Beispiel 4-2, Schritt 6, erhalten, was später erwähnt werden soll, und N-(3-Aminophenyl)methansulfonamid 44 (10,9 g) wurden N,N-Dimethylacetamid (60,0 ml) und 2,6-Lutidin (6,82 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei 130°C 3,5 Std. lang gerührt. Nachdem man auf Raumtemperatur kühlen ließ, wurde Methanol (60 ml) unter Rühren zugegeben, und das Gemisch wurde 2 Std. lang gerührt. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, um N-{3-[3-Cyclopropyl-1-(2-fluor-4-iodphenyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-5-ylamino]phenyl}methansulfonamid 45 (30,5 g, Ausbeute 96%) als farblose Kristalle zu geben.
Schritt 2 Synthese von N-{3-[3-Cyclopropyl-5-(2-fluor-4-iodphenylamino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl}methansulfonamid
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde zu einer Lösung (18,5 g) aus 28% Natriummethoxid in Methanol Tetrahydrofuran (284 ml) gegeben, N-{3-[3-Cyclopropyl-1-(2-fluor-4-iodphenyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-5-ylamino]phenyl}methansulfonamid 45 (28,4 g), erhalten in Schritt 1, wurde zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Std. lang gerührt. Essigsäure (12,5 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Std. lang gerührt und unter verringertem Druck konzentriert. Ein 9:1 gemischtes Lösungsmittel (426 ml) aus 1-Butanol und Wasser wurde zu dem erhaltenen Feststoff gegeben, und das Gemisch wurde unter Erhitzen unter Rückfluss 3 Std. lang gerührt. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur zurückkehren und rührte über Nacht, und die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet. Ein 9:1 gemischtes Lösungsmittel (426 ml) aus 1-Butanol und Wasser wurde wieder zu den erhaltenen Kristallen gegeben, und das Gemisch wurde unter Erhitzen unter Rückfluss 3 Std. lang gerührt. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur zurückkehren und rührte über Nacht. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit einem 9:1 gemischten Lösungsmittel aus Methanol und Wasser gewaschen und getrocknet, um N-{3-[3-Cyclopropyl-5-(2-fluor-4-iodphenylamino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl}methansulfonamid 46 (26,35 g, Ausbeute 93%) als weiße Kristalle zu geben.
MS ESI m/e: 652 (M+H), 650 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,62-0,72 (m, 2H), 0,91-1,01 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 2,57-2,67 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 6,92 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,09-7,14 (m, 1H), 7,20-7,26 (m, 2H), 7,37-7,45 (m, 1H), 7,52-7,58 (m, 1H), 7,79 (dd, J = 1,8, 9,0 Hz, 1H), 9,89 (s, 1H), 11,08 (s, 1H).
Beispiele 3-2 bis 3-6, 3-8 und 3-9
Auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 3-1 und 3-7 wurden die Verbindungen der Beispiele 3-2 bis 3-6, 3-8 und 3-9 erhalten. Die Strukturformeln davon werden in Tabelle 3-1 und 3-7 gezeigt.
Tabelle 3-1
Tabelle 3-2
Beispiel 3-10
Durch Behandeln von N-{3-[3-Cyclopropyl-5-(2-fluor-4-iodphenylamino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl}methansulfonamid 46 gemäß herkömmlichen Verfahren wurden das Natriumsalz und Kaliumsalz davon erhalten.
N-{3-[3-Cyclopropyl-5-(2-fluor-4-iodphenylamino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl}methansulfonamid-Natriumsalz:
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,47 (brs, 2H), 0,70-0,90 (m, 2H), 1,23 (s, 3H), 2,35 (brs, 1H), 2,82 (s, 3H), 3,22 (s, 3H) 6,69 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,10-7,30 (m, 2H), 7,38 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 10,22 (brs, 1H).
MS (ESI) m/z 652 [MH]⁺.
N-{3-[3-Cyclopropyl-5-(2-fluor-4-iodphenylamino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl}methansulfonamid-Kaliumsalz:
Beispiel 4-1 N-{3-[3-Cyclopropyl-5-(2-fluor-4-iodphenylamino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl}acetamid
Schritt 1 Synthese von 1-Cyclopropyl-3-(2-fluor-4-iodphenyl)harnstoff
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden zu N,N-Carbonyldiimidazol (39,9 g) N,N-Dimethylformamid (200 ml) und Triethylamin (34,3 ml) gegeben, und eine Lösung aus 2-Fluor-4-iodanilin 47 (48,5 g) in N,N-Dimethylformamid (50 ml) wurde tropfenweise unter Rühren unter Eiskühlung zugegeben. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde das Gemisch bei Raumtemperatur 18 Std. lang gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde eisgekühlt, und Cyclopropylamin (21,3 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Std. lang gerührt und tropfenweise unter Rühren zu Wasser-Toluol [2:1 (Volumenverhältnis), 750 ml] gegeben. Die gefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, um 1-Cyclopropyl-3-(2-fluor-4-iodphenyl)harnstoff 48 (61,3 g, Ausbeute 93,4%) als farblose Kristalle zu geben.
Schritt 2 Synthese von 1-Cyclopropyl-3-(2-fluor-4-iodphenyl)pyrimidin-2,4,6-trion
Zu 1-Cyclopropyl-3-(2-fluor-4-iodphenyl)harnstoff 48 (61,0 g), erhalten in Schritt 1, und Malonsäure 4 (19,9 g) wurden Essigsäureanhydrid (300 ml) und Acetylchlorid (27,2 ml) gegeben, und das Gemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei 60°C 3 Std. lang gerührt. Nachdem man auf Raumtemperatur kühlen ließ, wurde das Umsetzungsgemisch tropfenweise zu Wasser-Toluol [2:1 (Volumenverhältnis), 900 ml] unter Rühren gegeben. Die gefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, um 1-Cyclopropyl-3-(2-fluor-4-iodphenyl)pyrimidin-2,4,6-trion 49 (60,9 g, Ausbeute 82%) als blass-gelbe Kristalle zu geben.
Schritt 3 Synthese von 6-Chlor-3-cyclopropyl-1-(2-fluor-4-iodphenyl)-1H-pyrimidin-2,4-dion
Zu 1-Cyclopropyl-3-(2-fluor-4-iodphenyl)pyrimidin-2,4,6-trion 49 (59,0 g), erhalten in Schritt 2, wurden Phosphoroxychlorid (85,0 ml) und Dimethylanilin (29,0 ml) gegeben, und Wasser (8,3 ml) wurde tropfenweise zu dem Gemisch bei Raumtemperatur unter Rühren gegeben. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde das Gemisch unter Erhitzen bei 110°C 1 Std. lang gerührt. Nachdem man auf Raumtemperatur kühlen ließ, wurde das Umsetzungsgemisch unter Rühren tropfenweise zu Wasser-Toluol [2:1 (Volumenverhältnis), 900 ml] gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Std. lang gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und aufeinander folgend mit Wasser (300 ml) und Salzlösung (300 ml) gewaschen. Wasserfreies Magnesiumsulfat und Aktivkohle wurden zugegeben, und das Gemisch wurde gerührt. Das wasserfreie Magnesiumsulfat und die Aktivkohle wurden abfiltriert, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert, um ein 1:2 Gemisch (62,9 g) aus 6-Chlor-3-cyclopropyl-1-(2-fluor-4-iodphenyl)-1H-pyrimidin-2,4-dion 50 und 6-Chlor-1-cyclopropyl-3-(2-fluor-4-iodphenyl)-1H-pyrimidin-2,4-dion 51 als ein schaumiges gelbes Öl zu geben, welches für den nächsten Schritt ohne Reinigung verwendet wurde.
Schritt 4 Synthese von 3-Cyclopropyl-1-(2-fluor-4-iodphenyl)-6-methylamino-1H-pyrimidin-2,4-dion
Zu einem 1:2 Gemisch (62,9 g) aus 6-Chlor-3-cyclopropyl-1-(2-fluor-4-iodphenyl)-1H-pyrimidin-2,4-dion 50 und 6-Chlor-1-cyclopropyl-3-(2-fluor-4-iodphenyl)-1H-pyrimidin-2,4-dion 51, erhalten in Schritt 3, wurden Methanol (189 ml) und eine Lösung (126 ml) aus 40% Methylamin in Methanol gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Std. lang gerührt. Die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Chloroform (200 ml) und Wasser (200 ml) extrahiert, und die organische Schicht wurde mit Salzlösung (200 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das wasserfreie Magnesiumsulfat wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert, um ein 2:1 Gemisch (34,55 g) aus 3-Cyclopropyl-1-(2-fluor-4-iodphenyl)-6-methylamino-1H-pyrimidin-2,4-dion 52 und 1-Cyclopropyl-3-(2-fluor-4-iodphenyl)-6-methylamino-1H-pyrimidin-2,4,-dion 53 als gelbe Kristalle zu geben, welche für den nächsten Schritt ohne Reinigung verwendet wurden.
Schritt 5 Synthese von 3-Cyclopropyl-1-(2-fluor-4-iodphenyl)-5-hydroxy-6,8-dimethyl-1H,8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4,7-trion
Zu einem 2:1 Gemisch (34,6 g) aus 3-Cyclopropyl-1-(2-fluor-4-iodphenyl)-6-methylamino-1H-pyrimidin-2,4-dion 52 und 1-Cyclopropyl-3-(2-fluor-4-iodphenyl)-6-methylamino-1H-pyrimidin-2,4,-dion 53, erhalten in Schritt 4, und 2-Methylmalonsäure 54 (10,2 g) wurde Essigsäureanhydrid (173 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei 100°C 2 Stunden lang gerührt. Nachdem man auf Raumtemperatur kühlen ließ, wurde das Umsetzungsgemisch unter verringertem Druck konzentriert. Aceton (104 ml) wurde zu dem Rückstand gegeben, und das Gemisch wurde unter Erhitzen unter Rückfluss 30 min lang gerührt. Nachdem man auf Raumtemperatur kühlen ließ, wurden die ausgefällten Kristalle durch Filtration gesammelt und getrocknet, um 3-Cyclopropyl-1-(2-fluor-4-iodphenyl)-5-hydroxy-6,8-dimethyl-1H,8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4,7-trion 55 (15,1 g, Ausbeute von 48,21%) als farblose Kristalle zu geben.
Schritt 6 Synthese von Trifluormethansulfonsäure-3-cyclopropyl-1-(2-fluor-4-iodphenyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-5-ylester
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden zu 3-Cyclopropyl-1-(2-fluor-4-iodphenyl)-5-hydroxy-6,8-dimethyl-1H,8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4,7-trion 55 (33,0 g), erhalten in Schritt 5, Chloroform (165 ml) und 2,6-Lutidin (10,4 ml) gegeben, und Trifluormethansulfonsäureanhydrid 56 (14,4 ml) wurde tropfenweise unter Eiskühlung unter Rühren zugegeben. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde das Gemisch bei der gleichen Temperatur 30 min lang und bei Raumtemperatur 2 Std. lang gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde aufeinander folgend mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat (165 ml), 1 N Salzsäure (165 ml) und Salzlösung (165 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das wasserfreie Magnesiumsulfat wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. 2-Propanol (198 ml) wurde zu dem Rückstand gegeben, und das Gemisch wurde unter Erhitzen unter Rückfluss gerührt, und man ließ es auf Raumtemperatur zurückkehren. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, um Trifluormethansulfonsäure-3-cyclopropyl-1-(2-fluor-4-iodphenyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-5-ylester 43 (31,9 g, Ausbeute 93%) als farblose Kristalle zu geben.
Schritt 7 Synthese von N-{3-[3-Cyclopropyl-1-(2-fluor-4-iodphenyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-5-ylamino]phenyl}acetamid
Zu Trifluormathansulfonsäure-3-cyclopropyl-1-(2-fluor-4-iodphenyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-5-ylester 43 (25,0 g), erhalten in Schritt 6, und 3'-Aminoacetanilid 57 (7,33 g) wurden N,N-Dimethylacetamid (50,0 ml) und 2,6-Lutidin (5,68 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei 130°C 5 Std. lang gerührt. Nachdem man auf Raumtemperatur kühlen ließ, wurde Methanol-Wasser [1:2 (Volumenverhältnis), 150 ml] unter Rühren zugegeben. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, um N-{3-[3-Cyclopropyl-1-(2-fluor-4-iodphenyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-5-ylamino]phenyl}acetamid 58 (24,8 g, Ausbeute 99%) als farblose Kristalle zu geben.
Schritt 8 Synthese von N-{3-[3-Cyclopropyl-5-(2-fluor-4-iodphenylamino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl}acetamid
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde zu einer Lösung (1,57 g) 28% Natriummethoxid in Methanol Tetrahydrofuran (40 ml) gegeben, N-{3-[3-Cyclopropyl-1-(2-fluor-4-iodphenyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-5-ylamino]phenyl}acetamid 58 (5,00 g), erhalten in Schritt 7, gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 4 Std. lang gerührt. Essigsäure (0,56 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt. Wasser (40 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde eine weitere Stunde lang gerührt. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, um N-{3-[3-Cyclopropyl-5-(2-fluor-4-iodphenylamino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl}acetamid 59 (4,75 g, Ausbeute 95%) als farblose Kristalle zu geben.
MS ESI m/e: 616 (M+H), 614 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 0,63-0,70 (m, 2H), 0,91-1,00 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,58-2,66 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 6,92 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,00-7,05 (m, 1H), 7,36 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,52-7,63 (m, 3H), 7,79 (dd, J = 2,0, 10,4 Hz, 1H), 10,10 (s, 1H), 11,08 (s, 1H).
Beispiel 4-1 (Alternatives Verfahren)
N-{3-[3-Cyclopropyl-5-(2-fluor-4-iodphenylamino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl}acetamid
Schritt 1 Synthese von 1-Cyclopropyl-3-(2-fluor-4-iodphenyl)harnstoff
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden zu N,N-Carbonyldiimidazol (82,1 g) N,N-Dimethylformamid (400 ml) und Triethylamin (70,5 ml) gegeben, und eine Lösung aus 2-Fluor-4-iodanilin 47 (100 g) in N,N-Dimethylformamid (100 ml) wurde tropfenweise unter Eiskühlung zugegeben. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde das Gemisch bei Raumtemperatur 5 Std. lang gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde eisgekühlt, und Cyclopropylamin (44,0 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Std. lang gerührt, und das Umsetzungsgemisch wurde tropfenweise zu Wasser-Toluol [2:1 (Volumenverhältnis), 1500 ml] unter Rühren gegeben. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, um 1-Cyclopropyl-3-(2-fluor-4-iodphenyl)harnstoff 48 (129 g, Ausbeute 95,5%) als farblose Kristalle zu geben.
Schritt 2 Synthese von 1-(2-Cyanoacetyl)-1-cyclopropyl-3-(2-fluor-4-iodphenyl)harnstoff
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde zu 1-Cyclopropyl-3-(2-fluor-4-iodphenyl)harnstoff 48 (167 g) und Cyanoessigsäure 73 (80,0 g) gegeben, N,N-Dimethylformamid (836 ml), und Methansulfonylchlorid (72,8 ml) wurde tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 4 Std. lang gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde mit Wasser gekühlt, und Wasser-Isopropanol [2:1 (Volumenverhältnis), 1670 ml] wurde tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde unter Wasserkühlung 1 Std. lang gerührt, und die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, um 1-(2-Cyanoacetyl)-1-cyclopropyl-3-(2-fluor-4-iodphenyl)harnstoff 74 (192 g) zu geben.
Schritt 3 Synthese von 6-Amino-3-cyclopropyl-1-(2-fluor-4-iodphenyl)-1H-pyrimidin-2,4-dion
Zu 1-(2-Cyanoacetyl)-1-cyclopropyl-3-(2-fluor-4-iodphenyl)harnstoff 74 (192 g) wurden Wasser (962 ml) und eine 2 N wässrige Natriumhydroxidlösung (24,9 ml) gegeben, und das Gemisch wurde unter Erhitzen bei 80°C 1 Std. lang gerührt. Nachdem man auf Raumtemperatur kühlen ließ, wurden die Kristalle durch Filtration gesammelt und getrocknet, um 6-Amin-3-cyclopropyl-1-(2-fluor-4-iodphenyl)-1H-pyrimidin-2,4-dion 75 (178 g, Ausbeute von 48,88%) als blass-gelbe Kristalle zu geben.
Schritt 4 Synthese von N'-[1-Cyclopropyl-3-(2-fluor-4-iodphenyl)-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-4-yl]-N,N-dimethylformamidin
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden zu 6-Amino-3-cyclopropyl-1-(2-fluor-4-iodphenyl)-1H-pyrimidin-2,4-dion 75 (178 g) N,N-Dimethylformamid (356 ml) und N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (178 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Std. lang gerührt. Isopropanol (178 ml) wurde unter Rühren bei Raumtemperatur zugegeben, und Wasser (1068 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Std. lang gerührt, und die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, um N'-[1-Cyclopropyl-3-(2-fluor-4-iodphenyl)-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-4-yl]-N,N-dimethylformamidin 76 (188 g, Ausbeute 92%) als gelbe Kristalle zu geben.
Schritt 5 Synthese von 3-Cyclopropyl-1-(2-fluor-4-iodphenyl)-6-methylamino-1H-pyrimidin-2,4-dion
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde zu t-Butanol-Ethanol [2:1 (Volumenverhältnis), 250 ml] Natriumborhydrid (6,41 g) gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Std. lang gerührt. Unter Wasserkühlung wurde N'-[1-Cyclopropyl-3-(2-fluor-4-iodphenyl)-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-4-yl]-N,N-dimethylformamidin 76 (50,0 g) zugegeben, und das Gemisch wurde 2,5 Std. lang gerührt. Unter Wasserkühlung wurden Wasser (225 ml) und eine 10% wässrige Zitronensäurelösung (175 ml) aufeinander folgend tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wurde 3 Std. lang gerührt. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, um rohe Kristalle (34,5 g, LC-Reinheit 91%) von 3-Cyclopropyl-1- (2-fluor-4-iodphenyl)-6-methylamino-1H-pyrimidin-2,4-dion 52 zu geben, welche für die nächste Umsetzung ohne Reinigung verwendet wurden.
Schritt 6 Synthese von 3-Cyclopropyl-1-(2-fluor-4-iodphenyl)-5-hydroxy-6,8-dimethyl-1H,8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4,7-trion
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde zu 3-Cyclopropyl-1-(2-fluor-4-iodphenyl)-6-methylamino-1H-pyrimidin-2,4-dion 52 (34,4 g) und 2-Methylmalonsäure 54 (15,2 g) Essigsäureanhydrid (34,4 ml) gegeben, und das Gemisch wurde unter Erhitzen bei 100°C 3 Std. lang gerührt. Nachdem man es auf 50°C kühlen ließ, wurde Aceton (68,8 ml) tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wurde wie es war 30 min lang gerührt. Wasser (172 ml) wurde ferner tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wurde 1 Std. lang gerührt. Nachdem man es unter Rühren auf Raumtemperatur kühlen ließ, wurden die ausgefällten Kristalle durch Filtration gesammelt und getrocknet, um rohe Kristalle (37,7 g, LC-Reinheit 91%) von 3-Cyclopropyl-1-(2-fluor-4-iodphenyl)-5-hydroxy-6,8-dimethyl-1H,8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4,7-trion 55 zu geben. Isopropanol (92,0 ml) wurde zu den erhaltenen rohen Kristallen (30,7 g) gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 4 Std. lang gerührt. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, um 3-Cyclopropyl-1-(2-fluor-4-iod-phenyl)-5-hydroxy-6,8-dimethyl-1H,8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4,7-trion 55 (25,9 g, Ausbeute von 76,58%) als blass-gelbe Kristalle zu geben.
Schritt 7 Synthese von p-Toluolsulfonsäure-3-cyclopropyl-1-(2-fluor-4-iodphenyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-5-ylester
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde zu 3-Cyclopropyl-1-(2-fluor-4-iodphenyl)-5-hydroxy-6,8-dimethyl-1H,8H-pyrido[2‚3-d]pyrimidin-2,4,7-trion 55 (23,9 g) Acetonitril (167 ml) gegeben, und das Gemisch wurde unter Eiskühlung gerührt. Triethylamin (11,0 ml) und Trimethylaminhydrochlorid (2,37 g) wurden zugegeben, und eine Lösung aus p-Toluolsulfonylchlorid 11 (12,3 g) in Acetonitril (72,0 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Std. lang unter Eiskühlung gerührt, und bei Raumtemperatur 3 Std. lang gerührt. Methanol (239 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Std. lang gerührt. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, um p-Toluolsulfonsäure-3-cyclopropyl-1-(2-fluor-4-iodphenyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-5-ylester 77 (28,7 g, Ausbeute 91%) als farblose Kristalle zu geben.
Schritt 8 Synthese von N-{3-[3-Cyclopropyl-1-(2-fluor-4-iodphenyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-5-ylamino]phenyl}acetamid
Zu p-Toluolsulfonsäure-3-cyclopropyl-1-(2-fluor-4-iodphenyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-5-ylester 77 (28,0 g) und 3'-Aminoacetanilid 57 (13,2 g) wurden N,N-Dimethylacetamid (84,0 ml) und 2,6-Lutidin (15,3 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei 130°C 4 Std. lang gerührt. Nachdem man es unter Rühren kühlen ließ, wurde Methanol (196 ml) tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, um N-{3-[3-Cyclopropyl-1-(2-fluor-4-iodphenyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-5-ylamino]phenyl}acetamid 58 (25,2 g, Ausbeute 93%) als farblose Kristalle zu geben.
Schritt 9 Synthese von N-(3-[3-Cyclopropyl-5-(2-fluor-4-iodphenylamino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl}acetamid
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde zu N-{3-[3-Cyclopropyl-1-(2-fluor-4-iodphenyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-5-ylamino]phenyl}acetamid 58 (45,7 g) Tetrahydrofuran (366 ml) gegeben, und eine Lösung (15,7 g) aus 28% Natriummethoxid in Methanol wurde tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 4 Std. lang gerührt. Essigsäure (5,61 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt. Unter Rühren bei 70°C in einem Ölbad, wurde Wasser (366 ml) tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wurde 1 Std. lang gerührt. Nachdem man es unter Rühren kühlen ließ, wurden die Kristalle durch Filtration gesammelt und getrocknet, um Kristall 1 (46,0 g) von N-{3-[3-Cyclopropyl-5-(2-fluor-4-iodphenylamino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl}acetamid 59 zu geben.
N,N-Dimethylacetamid (184 ml) wurde zu Kristall 1 (46,0 g) gegeben, und das Gemisch wurde unter Erhitzen bei 130°C gerührt. Nach vollständiger Auflösung wurde die Lösung durch Absaugen unter Verwendung von Papier (5B) filtriert und mit N,N-Dimethylacetamid (92,0 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde unter Erhitzen bei 130°C gerührt, 1-Butanol (138 ml) und Wasser (96,0 ml) wurden aufeinander folgend tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wurde 30 min lang gerührt. Ferner wurde Wasser (46,0 ml) tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wurde 30 min lang gerührt und man ließ es unter Rühren kühlen. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, um Kristall 2 (41,7 g) von N-{3-[3-Cyclopropyl-5-(2-fluor-4-iodphenylamino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl}acetamid 59 als farblose Kristalle zu geben.
Zu Kristall 2 (41,5 g) wurde 1-Butanol-Wasser [19:1 (Volumenverhältnis), 415 ml] gegeben, und das Gemisch wurde bei 130°C 18 Std. lang gerührt. Nachdem man es unter Rühren kühlen ließ, wurden die Kristalle durch Filtration gesammelt und getrocknet, um N-{3-[3-Cyclopropyl-5-(2-fluor-4-iodphenylamino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl}acetamid 59 (40,7 g, Ausbeute 89%) als farblose Kristalle zu geben.
Beispiel 4-3
N-{3-[3-Cyclopropyl-5-(4-ethinyl-2-fluorphenylamino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl}acetamid
Schritt 1 Synthese von N-{3-[3-Cyclopropyl-5-(2-fluor-4-trimethylsilanylethinylphenylamino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl}acetamid
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden zu N-{3-[3-Cyclopropyl-5-(2-fluor-4-iodphenylamino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl}acetamid 59 (14,5 g), erhalten in Beispiel 4-1, Chloroform (145 ml), Trimethylsilylacetylen 60 (4,99 ml) und Triethylamin (13,1 ml) gegeben. Kupfer(I)iodid (22 mg) und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid (83 mg) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 20 Std. lang gerührt. Das Gemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert, Aktivkohle (435 mg) und Methanol (435 ml) wurden zu dem Rückstand gegeben, und das Gemisch wurde unter Erhitzen unter Rückfluss 2 Std. lang gerührt. Die Aktivkohle wurde, während sie heiß war, abfiltriert, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Chloroform:Aceton = 10:1 → 4:1) gereinigt und Toluol-Aceton [5:1 (Volumenverhältnis), 87 ml] wurde zu den erhaltenen Kristallen gegeben. Das Gemisch wurde bei 80°C 1 Std. lang gerührt. Nachdem man auf Raumtemperatur kühlen ließ, wurden die Kristalle durch Filtration gesammelt und getrocknet, um N-{3-[3-Cyclopropyl-5-(2-fluor-4-trimethylsilanylethinylphenylamino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl}acetamid 61 (12,9 g, Ausbeute 93%) als blass-gelbe Kristalle zu geben.
Schritt 2 Synthese von N-{3-[3-Cyclopropyl-5-(4-ethinyl-2-fluorphenylamino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl}acetamid
Zu N-{3-[3-Cyclopropyl-5-(2-fluor-4-trimethylsilanylethinylphenylamino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl}acetamid 61 (1,00 g) erhalten in Schritt 2, und Kaliumcarbonat (236 mg), Methanol/N,N-Dimethylformamid [1:1 (Volumenverhältnis), 10,0 ml] wurde zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 20 Std. lang gerührt. Das Gemisch wurde mit 2 N Salzsäure neutralisiert, Wasser (10,0 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Std. lang gerührt. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, um N-{3-[3-Cyclopropyl-5-(4-ethinyl-2-fluorphenylamino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl}acetamid 62 (815 mg, Ausbeute 93%) als blass-gelbe Kristalle zu geben.
MS ESI m/e: 514 (M+H), 512 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 0,63-0,70 (m, 2H), 0,91-0,99 (m, 2H), 1,26 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,58-2,66 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 4,30 (s, 3H), 7,01-7,06 (m, 1H), 7,09 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 1,6, 11,6 Hz, 1H), 7,57-7,63 (m, 2H), 10,10 (s, 1H), 11,10 (s, 1H).
Beispiel 4-16
N-{3-[5-(2-Fluor-4-iodphenylamino)-3,6,8-trimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl}methansulfonamid
Schritt 1 Synthese von 1-(2-Fluor-4-iodphenyl)-3-methylharnstoff
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden zu N,N-Carbonyldiimidazol (61,4 g) N,N-Dimethylformamid (300 ml) und Triethylamin (52,8 ml) gegeben, und eine Lösung aus 2-Fluor-4-iodanilin 47 (74,8 g) in N,N-Dimethylformamid (75 ml) wurde tropfenweise unter Rühren unter Eiskühlung zugegeben. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde das Gemisch bei Raumtemperatur 5 Std. lang gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde eisgekühlt, und eine Lösung (60 ml) aus 40% Methylamin in Methanol wurde tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Std. lang gerührt, und das Umsetzungsgemisch wurde tropfenweise unter Rühren zu Wasser-Toluol gegeben [2:1 (Volumenverhältnis), 1125 ml]. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, um 1-(2-Fluor-4-iodphenyl)-3-methylharnstoff 63 (87,9 g, Ausbeute 94,8%) als farblose Kristalle zu geben.
Schritt 2 Synthese von 1-(2-Fluor-4-iodphenyl)-3-methylpyrimidin-2,4,6-trion
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden zu 1-(2-Fluor-4-iodphenyl)-3-methylharnstoff 63 (87,9 g), erhalten in Schritt 1, und Malonsäure 4 (31,1 g) Essigsäureanhydrid (264 ml) und Acetylchlorid (42,5 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei 65°C 3 Std. lang gerührt. Nachdem man auf Raumtemperatur kühlen ließ, wurde das Umsetzungsgemisch unter Rühren tropfenweise zu Wasser-Toluol gegeben [2:1 (Volumenverhältnis), 800 ml], und Hexan (132 ml) wurde anschließend zugegeben. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, um 1-(2-Fluor-4-iodphenyl)-3-methylpyrimidin-2,4,6-trion 64 (75,3 g, Ausbeute 69,5%) als blass-gelbe Kristalle zu geben.
Schritt 3 Synthese von 6-Chlor-1-(2-fluor-4-iodphenyl)-3-methyl-1H-pyrimidin-2,4-dion
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden zu 1-(2-Fluor-4-iodphenyl)-3-methylpyrimidin-2,4,6-trion 64 (75,3 g) Phosphoroxychlorid (116,3 ml) und Dimethylanilin (39,5 ml) gegeben, und Wasser (11,6 ml) wurde tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur zugegeben. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde das Gemisch bei 125°C 1 Std. lang gerührt. Nachdem man es auf Raumtemperatur kühlen ließ, wurde das Umsetzungsgemisch tropfenweise unter Rühren zu Eiswasser (500 ml)/Chloroform (150 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Std. lang gerührt, und Chloroform (150 ml) wurde zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, aufeinander folgend mit Wasser (300 ml) und Salzlösung (300 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Das wasserfreie Natriumsulfat wurden abfiltriert, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. Zu einer Lösung aus dem Rückstand in Chloroform (250 ml) wurde Silicagel (200 ml) gegeben, und das Gemisch wurde gerührt. Das Silicagel wurde abfiltriert und mit Chloroform/Ethylacetat [10:1 (Volumenverhältnis), 1 l] gewaschen. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert, um ein 6:5 Gemisch (75,7 g, Ausbeute 95,6%) aus 6-Chlor-1-(2-fluor-4-iodphenyl)-3-methyl-1H-pyrimidin-2,4-dion 65 und 6-Chlor-3-(2-fluor-4-iodphenyl)-1-methyl-1H-pyrimidin-2,4-dion 66 als blass-gelbe Kristalle zu geben.
Schritt 4 Synthese von 1-(2-Fluor-4-iodphenyl)-3-methyl-6-methylamino-1H-pyrimidin-2,4-dion
Zu einem 6:5 Gemisch (75,7 g) aus 6-Chlor-1-(2-fluor-4-iodphenyl)-3-methyl-1H-pyrimidin-2,4-dion 65 und 6-Chlor-3-(2-fluor-4-iodphenyl)-1-methyl-1H-pyrimidin-2,4-dion 66, erhalten in Schritt 3, wurden Methanol (227 ml) und eine 40% Lösung (152 ml) aus Methylamin in Methanol gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2,5 Std. lang gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert, und Toluol (150 ml) und Wasser (150 ml) wurden zu dem Rückstand gegeben, und das Gemisch wurde unter Erhitzen bei Rückfluss 30 min lang gerührt. Nachdem man es auf Raumtemperatur zurückkehren ließ, wurden die Kristalle durch Filtration gesammelt und getrocknet, um ein 6:5 Gemisch (59,6 g, Ausbeute 79,9%) aus 1-(2-Fluor-4-iodphenyl)-3-methyl-6-methylamino-1H-pyrimidin-2,4-dion 67 und 3-(2-Fluor-4-iodphenyl)-1-methyl-6-methylamino-1H-pyrimidin-2,4-dion 68 als blass-gelbe Kristalle zu geben.
Schritt 5 Synthese von 1-(2-Fluor-4-iodphenyl)-5-hydroxy-3,6,8-trimethyl-1H,8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4,7-trion
Zu einem 6:5 Gemisch (59,6 g) aus 1-(2-Fluor-4-iodphenyl)-3-methyl-6-methylamino-1H-pyrimidin-2,4-dion 67 und 3-(2-Fluor-4-iodphenyl)-1-methyl-6-methylamino-1H-pyrimidin-2,4-dion 68, erhalten in Schritt 4, und 2-Methylmalonsäure 54 (20,7 g) wurde Essigsäureanhydrid (180 ml) gegeben, und das Gemisch wurde unter Erhitzen bei 95°C 1 Std. lang gerührt. Nachdem man auf Raumtemperatur kühlen ließ, wurde das Gemisch unter verringertem Druck konzentriert. Tetrahydrofuran (350 ml) wurde zu dem Rückstand gegeben, und das Gemisch wurde unter Erhitzen unter Rückfluss 1 Std. lang gerührt. Nachdem man auf Raumtemperatur kühlen ließ, wurden die Kristalle abfiltriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert, und der Rücksand wurde durch Säulenchromatographie (Chloroform:Tetrahydrofuran = 18:1) gereinigt. Toluol (150 ml) wurde zu dem erhaltenen Feststoff gegeben, und das Gemisch wurde unter Erhitzen unter Rückfluss 30 min lang gerührt. Nachdem man es auf Raumtemperatur zurückkehren ließ, wurden die Kristalle durch Filtration gesammelt und getrocknet, um 1-(2-Fluor-4-iodphenyl)-5-hydroxy-3,6,8-trimethyl-1H,8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4,7-trion 69 (27,0 g, Ausbeute 37%) als farblose Kristalle zu geben.
Schritt 6 Synthese von Trifluormethansulfonsäure-1-(2-fluor-4-iodphenyl)-3,6,8-trimethyl-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-5-ylester
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden zu 1-(2-Fluor-4-iodphenyl)-5-hydroxy-3‚6,8-trimethyl-1H,8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4,7-trion 69 (27,0 g), erhalten in Schritt 5, Chloroform (200 ml) und 2,6-Lutidin (11,1 ml) gegeben, und Trifluormethansulfonsäureanhydrid 56 (14,9 ml) wurde tropfenweise unter Eiskühlung unter Rühren zugegeben. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe, wurde das Gemisch bei der gleichen Temperatur 30 min lang und bei Raumtemperatur 3 Std. lang gerührt. Unter Rühren unter Eiskühlung wurde Wasser (200 ml) zu dem Umsetzungsgemisch gegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, aufeinander folgend mit Wasser (300 ml) und Salzlösung (300 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das wasserfreie Magnesiumsulfat wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert. 2-Propanol (150 ml) wurde zu dem Rückstand gegeben, und Impfkristalle wurden bei Raumtemperatur zugegeben, um die Ausfällung der Kristalle zu gestatten. Das Gemisch wurde unter Erhitzen unter Rückfluss 30 min lang gerührt, und man ließ es auf Raumtemperatur kühlen. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, um Trifluormethansulfonsäure-1-(2-fluor-4-iodphenyl)-3,6,8-trimethyl-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-5-ylester 70 (22,9 g, Ausbeute 66%) als farblose Kristalle zu geben.
Schritt 7 Synthese von N-{3-[1-(2-Fluor-4-iodphenyl)-3,6,8-trimethyl-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-5-ylamino]phenyl}methansulfonamid
Zu Trifluormethansulfonsäure-1-(2-fluor-4-iodphenyl)-3,6,8-trimethyl-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-5-ylester 70 (3,00 g), erhalten in Schritt 6, und N-(3-Aminophenyl)methansulfonamid 44 (1,14 g) wurden N,N-Dimethylacetamid (6,00 ml) und 2,6-Lutidin (0,712 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei 130°C 4 Std. lang gerührt. Nachdem man auf Raumtemperatur kühlen ließ, wurde Methanol/Wasser [1:2 (Volumenverhältnis), 18,0 ml] unter Rühren zugegeben. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, um N-{3-[1-(2-Fluor-4-iodphenyl)-3,6,8-trimethyl-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-5-ylamino]phenyl}methansulfonamid 71 (3,13 g, Ausbeute 98%) als einen blass-grauen Feststoff zu geben.
Schritt 8 Synthese von N-{3-[5-(2-Fluor-4-iodphenylamino)-3,6,8-trimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl}methansulfonamid
Unter Eiskühlung wurde zu einer Suspension aus N-{3-[1-(2-Fluor-4-iodphenyl)-3,6,8- trimethyl-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-5-ylamino]phenyl}-methansulfonamid 71 (3,10 g), erhalten in Schritt 7, in Tetrahydrofuran (31,0 ml) tropfenweise ein Gemisch aus Kalium-t-butoxid (1,33 g), Methanol (0,482 ml) und Tetrahydrofuran (15,5 ml) gegeben, und das Gemisch wurde unter Eiskühlung 2 Std. lang gerührt. Essigsäure (1,36 ml) wurde zugegeben, man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur wärmen und rührte 1 Std. lang. Das Umsetzungsgemisch wurde konzentriert, Methanol/Wasser [1:2 (Volumenverhältnis), 45,0 ml] wurde zugegeben, und das Gemisch wurde eine weitere 1 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, um N-{3-[5-(2-Fluor-4-iodphenylamino)-3,6,8-trimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl}methansulfonamid 72 (3,01 g, Ausbeute 97%) als einen blass-grauen Feststoff zu geben.
MS ESI m/e: 626 (M+H), 624 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 1,26 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 6,93 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,11-7,15 (m, 1H), 7,20-7,28 (m, 2H), 7,42 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,52-7,57 (m, 1H), 7,76-7,81 (m, 1H), 9,94 (brs, 1H), 11,21 (brs, 1H).
Beispiel 4-144
N-{3-[5-(2-Fluor-4-iodphenylamino)-3-(4-hydroxybutyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl}acetamid
Schritt 1 Synthese von (2-Fluor-4-iodphenyl)harnstoff
Unter Argonatmosphäre wurde zu einer Lösung aus 2-Fluor-4-iodanilin 47 (20,0 g) und Triethylamin (23,6 ml) in Chloroform (200 ml) N,N-Carbonyldiimidazol (27,4 g) unter Rühren unter Eiskühlung gegeben. Nach der Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch unter Eiskühlung 15 min lang und bei Raumtemperatur 4 Std. lang gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde eisgekühlt, und 28% wässriger Ammoniak (100 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1,5 Std. lang gerührt. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um (2-Fluor-4-iodphenyl) harnstoff 78 (23,5 g, Ausbeute 98,8%) als blass-pinke Kristalle zu geben.
Schritt 2 Synthese von 1-(2-Cyanoacetyl)-3-(2-fluor-4-iodphenyl)harnstoff
Zu einem Gemisch aus (2-Fluor-4-iodphenyl)harnstoff 78 (21,7 g) und Cyanoessigsäure 73 (7,88 g) wurde N,N-Dimethylformamid (108 ml) gegeben, und Methansulfonylchlorid (7,17 ml) wurde tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Std. lang gerührt, und Wasser-Isopropylalkohol [1:2 (Volumenverhältnis), 210 ml] wurde tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Std. lang gerührt. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen, um 1-(2-Cyanoacetyl)-3-(2-fluor-4-iodphenyl)harnstoff 79 (nasse Kristalle) zu geben, der für den nächsten Schritt in Form von nassen Kristallen verwendet wurde.
Schritt 3 Synthese von 6-Amino-1-(2-fluor-4-iodphenyl)-1H-pyrimidin-2,4-dion
Zu einer Suspension aus 1-(2-Cyanoacetyl)-3-(2-fluor-4-iodphenyl)harnstoff 79 (nasse Kristalle) in Wasser (110 ml) wurde 2 N wässrige Natriumhydroxidlösung (3,96 ml) gegeben, und das Gemisch wurde unter Erhitzen bei 85°C 1 Std. lang gerührt. Nachdem man es auf Raumtemperatur kühlen ließ, wurden 2 N Salzsäure (3,96 ml) und Isopropylalkohol (44,0 ml) aufeinander folgend tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1,5 Std. lang gerührt, die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Isopropylalkohol gewaschen, und getrocknet, um ein Gemisch aus 6-Amino-1-(2-fluor-4- iodphenyl)-1H-pyrimidin-2,4-dion 80 und 78 (21,8 g) als farblose Kristalle zu geben, welche für die nächste Umsetzung ohne Reinigung verwendet wurden.
Schritt 4 Synthese von N'-[3-(2-Fluor-4-iodphenyl)-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-4-yl]-N,N-dimethylformamidin
Zu einem Gemisch (21,8 g) aus 6-Amino-1-(2-fluor-4-iodphenyl)-1H-pyrimidin-2,4-dion 80 und 78 wurde N,N-Dimethylformamid (42,0 ml) und N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (21,0 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 4,5 Std. lang gerührt. Isopropylalkohol (20,0 ml) wurde unter Rühren bei Raumtemperatur zugegeben, und Wasser (100 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 45 min lang gerührt, und die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um N'-[3-(2-Fluor-4-iodphenyl)-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-4-yl]-N,N-dimethylformamidin 81 (21,7 g, Ausbeute 67,7% aus 78) als farblose Kristalle zu geben.
Schritt 5 Synthese von N'-[3-(2-Fluor-4-iodphenyl)-1-(4-methoxybenzyl)-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-4-yl]-N,N-dimethylformamidin
Zu einer Lösung aus N'-[3-(2-Fluor-4-iodphenyl)-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-4-yl]-N,N-dimethylformamidin 81 (20,0 g) in N,N-Dimethylformamid (150 ml) wurde 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (14,9 ml) und 4-Methoxybenzylchlorid 82 (10,1 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde unter Erhitzen bei 75°C 2,5 Std. lang gerührt, 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (7,50 ml) und 4-Methoxybenzylchlorid (4,00 ml) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde unter Erhitzen bei der gleichen Temperatur 2,5 Std. lang gerührt. Nachdem man es auf Raumtemperatur kühlen ließ, wurden Isopropylalkohol (150 ml) und Wasser (300 ml) aufeinander folgend tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, und die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, um N'-[3-(2-Fluor-4-iodphenyl)-1-(4-methoxybenzyl)-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-4-yl]-N,N-dimethylformamidin 83 (20,2 g, Ausbeute 77,8%) als gelbe Kristalle zu geben.
Schritt 6 Synthese von 1-(2-Fluor-4-iodphenyl)-3-(4-methoxybenzyl)-6-methylamino-1H-pyrimidin-2,4-dion
Zu einer Suspension aus Natriumborhydrid (326 mg) in t-Butanol/Ethanol [2:1 (Volumenverhältnis), 18,0 ml] wurde N'-[3-(2-Fluor-4-iodphenyl)-1-(4-methoxybenzyl)-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-4-yl]-N,N-dimethylformamidin 83 (3,00 g) unter Rühren bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Std. lang, und bei 65°C 2 Std. lang gerührt. Unter Rühren bei der gleichen Temperatur wurden Wasser (30,0 ml) und Ammoniumchlorid (461 mg) aufeinander folgend zugegeben, und das Gemisch wurde gerührt, um das Kühlen auf Raumtemperatur zu gestatten. Die Umsetzungslösung wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, aufeinander folgend mit gesättigter wässriger Hydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, um 1-(2-Fluor-4-iodphenyl)-3-(4-methoxybenzyl)-6-methylamino-1H-pyrimidin-2,4-dion 84 (2,57 g, Ausbeute 93,1%) als einen blass-gelben Feststoff zu geben.
Schritt 7 Synthese von 1-(2-Fluor-4-iodphenyl)-5-hydroxy-3-(4-methoxybenzyl)-6,8-dimethyl-1H,8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4,7-trion
Zu einer Suspension aus 1-(2-Fluor-4-iodphenyl)-3-(4-methoxybenzyl)-6-methylamino-1H-pyrimidin-2,4-dion 84 (13,3 g) in Essigsäureanhydrid (13,0 ml) wurde 2-Methylmalonsäure 54 (4,90 g) gegeben, und das Gemisch wurde unter Erhitzen bei 90°C 3 Std. lang und bei 100°C 1 Std. lang gerührt. Nachdem man es auf etwa 50°C kühlen ließ, wurde Aceton (13,3 ml) tropfenweise zugegeben, und Wasser (75,0 ml) wurde ferner zugegeben. Nach Animpfen mit Verbindung 85 wurde Aceton (30,0 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde 1,5 Std. lang gerührt. Wasser (30,0 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 45 min lang gerührt, und man ließ es auf Raumtemperatur kühlen. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 1-(2-Fluor-4-iodphenyl)-5-hydroxy-3-(4-methoxybenzyl)-6,8-dimethyl-1H,8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4,7-trion 85 (14,1 g, Ausbeute 90,7%) als blass-ockerfarbene Kristalle zu geben.
Schritt 8 Synthese von Trifluormethansulfonsäure-1-(2-fluor-4-iodphenyl)-3-(4-methoxybenzyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-5-ylester
Unter einer Argonatmosphäre wurden zu einer Lösung aus 1-(2-Fluor-4-iodphenyl)-5-hydroxy-3-(4-methoxybenzyl)-6,8-dimethyl-1H,8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4,7-trion 85 (14,1 g) in Chloroform (70,0 ml) 2,6-Lutidin (3,79 ml) und Trifluormethansulfonsäureanhydrid 56 (5,47 ml) unter Eiskühlung gegeben, und das Gemisch wurde unter Eiskühlung 1 Std. lang und bei Raumtemperatur 1,5 Std. lang gerührt. Zu dem Umsetzungsgemisch wurde gesättigte wässrige Hydrogencarbonatlösung und Chloroform gegeben, um ein Aufteilen zu gestatten. Die organische Schicht wurde einmal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung, zweimal mit 1 N Salzsäure, einmal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Filtrat unter verringertem Druck konzentriert. Zu dem so erhaltenen Rohprodukt wurde Isopropylalkohol (35,0 ml) gegeben, und das Gemisch wurde unter Erhitzen bei einer äußeren Temperatur von 95°C 30 min lang gerührt. Nachdem man es unter Rühren auf Raumtemperatur kühlen ließ, wurde Isopropylalkohol (35,0 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde 1 Std. lang gerührt. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Isopropylalkohol gewaschen und getrocknet, um Trifluormethansulfonsäure-1-(2-fluor-4-iodphenyl)-3-(4-methoxybenzyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-5-ylester 86 (14,4 g, Ausbeute 82,8%) als braune Kristalle zu geben.
Schritt 9 Synthese von N-{3-[1-(2-Fluor-4-iodphenyl)-3-(4-methoxybenzyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-5-ylamino]-phenyl}-acetamid
Zu Trifluormethansulfonsäure-1-(2-fluor-4-iodphenyl)-3-(4-methoxybenzyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-5-ylester 86 (1,10 g) und 3'-Aminoacetanilid 57 (285 mg) wurden N,N-Dimethylacetamid (2,20 ml) und 2,6-Lutidin (221 μl) gegeben, und das Gemisch wurde bei 130°C 2 Std. lang gerührt. Nachdem man es auf Raumtemperatur zurückkehren ließ, wurde Methanol (12,0 ml) tropfenweise unter Rühren zugegeben. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Methanol gewaschen und getrocknet, um N-{3-[1-(2-Fluor-4-iodphenyl)-3-(4-methoxybenzyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-5-ylamino]phenyl}-acetamid 87 (1,04 g, Ausbeute 94,6%) als farblose Kristalle zu geben.
Schritt 10 Synthese von N-{3-[5-(2-Fluor-4-iodphenylamino)-3-(4-methoxybenzyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl}acetamid
Zu einer Lösung (305 mg) aus 28% Natriummethoxid in Methanol wurden Tetrahydrofuran (4,00 ml) und N-{3-[1-(2-Fluor-4-iodphenyl)-3-(4-methoxybenzyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-5-ylamino]phenyl}acetamid 87 (1,00 g) gegeben. Die innere Wand wurde mit Tetrahydrofuran (4,00 ml) gewaschen. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1,5 Std. lang gerührt. 2 N Salzsäure (900 μl) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand wurden Isopropylalkohol, Methanol und Wasser gegeben, und nach Erhitzen unter Rückfluss ließ man das Gemisch unter Rühren auf Raumtemperatur kühlen. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Methanol gewaschen und getrocknet, um N-{3-[5-(2-Fluor-4-iodphenylamino)-3-(4-methoxybenzyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl}acetamid 88 (974 mg, Ausbeute 97,2%) als farblose Kristalle zu geben.
Schritt 11 Synthese von N-{3-[5-(2-Fluor-4-iodphenylamino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl}acetamid
Zu einer Suspension aus N-{3-[5-(2-Fluor-4-iodphenylamino)-3-(4-methoxybenzyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl}acetamid 88 (960 mg) in Anisol (10,0 ml) wurde Aluminiumchlorid (1,94 g) unter Rühren in einem Wasserbad gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 37 Std. lang gerührt, Methanol (12,0 ml) wurde tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde in Methanol (12,0 ml) gelöst, und 2 N Salzsäure (20,0 ml) wurde tropfenweise unter Rühren in einem Wasserbad zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Std. lang gerührt, Hexan (10,0 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 1 Std. lang gerührt. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Hexan, Wasser und Methanol gewaschen und getrocknet, um N-{3-[5-(2-Fluor-4-iodphenylamino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl}acetamid 89 (620 mg, Ausbeute 78,1%) als farblose Kristalle zu geben.
Schritt 12 Synthese von N-{3-[3-(4-Benzyloxybutyl)-5-(2-fluor-4-iodphenylamino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl}acetamid
Unter einer Argonatmosphäre wurde zu einer Suspension aus N-{3-[5-(2-Fluor-4-iodphenylamino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl}acetamid 89 (75,0 mg), 4-Benzyloxybutylalkohol 90 (25,0 μl) und Triphenylphosphin (37,0 mg) in Tetrahydrofuran (1,00 ml) wurde Diisopropylazodicarboxylat (28,0 μl) unter Rühren unter Eiskühlung gegeben. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 2 Std. lang gerührt, und 4-Benzyloxybutylalkohol (13,0 μl), Triphenylphosphin (19,0 mg) und Diisopropylazodicarboxylat (14,0 μl) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 1 Std. lang gerührt, und Wasser und Ethylacetet wurden zugegeben, um das Aufteilen zu gestatten. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Chloroform:Ethylacetat = 2:1 → 1:1) und Dünnschichtchromatographie (Hexan:Aceton = 1:1) zur weiteren Reinigung gereinigt, um N-{3-[3-(4-Benzyloxybutyl)-5-(2-fluor-4-iodphenylamino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl}acetamid 91 (74 mg, Ausbeute 77%) in einer blass-gelben amorphen Form zu geben.
Schritt 13 Synthese von N-{3-[5-(2-Fluor-4-iodphenylamino)-3-(4-hydroxybutyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]-phenyl}-acetamid
N-{3-[3-(4-Benzyloxybutyl)-5-(2-fluor-4-iodphenylamino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl}acetamid 91 (74 mg) wurde unter Rückfluss 5,5 Std. lang in Trifluoressigsäure (1,00 ml) gerührt. Das Umsetzungsgemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert, und Ethylacetat und gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurden zu dem Rückstand gegeben, um das Aufteilen zu gestatten. Die organische Schicht wurde aufeinander folgend mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand wurde Diisopropylether (1,00 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei 60°C gerührt, um unter Rühren auf Raumtemperatur kühlen zu lassen. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Diisopropylether gewaschen und getrocknet, um Verbindung 93 (26 mg) als farblose Kristalle zu geben. Verbindung 93 wurde in einer gemischten Lösung aus gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (300 μl), Methanol (300 μl) und Ethylacetat (300 μl) bei Raumtemperatur 1 Std. lang gerührt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand wurden Ethylacetat, Hexan und Diethylether gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Std. lang gerührt. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Hexan gewaschen und getrocknet, um N-{3-[5-(2-Fluor-4-iodphenylamino)-3-(4-hydroxybutyl)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]-phenyl}-acetamid 92 (5 mg, Ausbeute 8%) als farblose Kristalle zu geben.
Beispiele 4-2, 4-4-15, 4-17-143 und 4-145-148
Die Verbindungen der Beispiele 4-2, 4-4-15, 4-17-133 und 4-138-4-140 wurden auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 4-1, 4-3 und 4-16 erhalten. Zusätzlich wurden auf die gleiche Weise die Verbindungen der Beispiele 4-83-86, der Beispiele 4-134-137, 4-141-143 und 4-145-148 wie in Beispiel 4-144 erhalten. Die Strukturformeln davon werden in Tabelle 4-1 bis 4-25 mit den Beispielen 4-1, 4-3, 4-16 und 4-144 gezeigt.
Tabelle 4-1
Tabelle 4-2
Tabelle 4-3
Tabelle 4-4
Tabelle 4-5
Tabelle 4-6
Tabelle 4-7
Tabelle 4-8
Tabelle 4-9
Tabelle 4-10
Tabelle 4-11
Tabelle 4-12
Tabelle 4-13
Tabelle 4-14
Tabelle 4-15
Tabelle 4-16
Tabelle 4-17
Tabelle 4-18
Tabelle 4-19
Tabelle 4-20
Tabelle 4-21
Tabelle 4-22
Tabelle 4-23
Tabelle 4-24
Tabelle 4-25
Beispiel 4-149
Durch Behandeln von N-{3-[3-Cyclopropyl-5-(2-fluor-4-iodphenylamino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl}acetamid 59 mit einem herkömmlichen Verfahren wurden das Natriumsalz, Hydrat, Essigsäuresolvat, Dimethylsulfoxidsolvat, Ethanolsolvat, Nitromethansolvat, Chlorbenzolsolvat, 1-Pentanolsolvat, Isopropylalkoholsolvat, Ethylenglykolsolvat und 3-Methylbutanolsolvat davon erhalten.
N-{3-[3-Cyclopropyl-5-(2-fluor-4-iod-phenylamino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl}acetamid-Natriumsalz:

¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 0,35-0,41 (m, 2H), 0,71-0,77 (m, 2H), 1,16 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,18-2,24 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 6,59 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 10,00 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 616 [MH]⁺.

N-{3-[3-Cyclopropyl-5-(2-fluor-4-iodphenylamino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl}acetamid-Hydrat:

¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 0,63-0,70 (m, 2H), 0,91-1,00 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,58-2,66 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 6,92 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,00-7,05 (m, 1H), 7,36 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,52-7,63 (m, 3H), 7,79 (dd, J = 2,0, 10,4 Hz, 1H), 10,09 (s, 1H), 11,08 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 616 [MH]⁺.

N-{3-[3-Cyclopropyl-5-(2-fluor-4-iodphenylamino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl}acetamid-Essigsäuresolvat:

¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 0,63-0,70 (m, 2H), 0,92-0,98 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,59-2,65 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 6,92 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,00-7,05 (m, 1H), 7,36 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,53-7,62 (m, 3H), 7,79 (dd, J = 10,4 Hz, 1H), 10,08 (s, 1H), 11,07 (s, 1H), 11,94 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 616 [MH]⁺.

N-{3-[3-Cyclopropyl-5-(2-fluor-4-iodphenylamino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl}acetamid-Dimethylsulfoxidsolvat:

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 0,76-0,82 (m, 2H), 1,09-1,15 (m, 2H), 1,41 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,62 (s, 6H), 2,71-2,77 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 6,70 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,00 (brs, 1H), 7,32 (brs, 2H), 7,43-7,47 (m, 1H), 7,52 (dd, J = 2,0, 9,6 Hz, 1H), 7,71 (brs, 2H), 11,30 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 616 [MH]⁺.

N-{3-[3-Cyclopropyl-5-(2-fluor-4-iodphenylamino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl}acetamid-Ethanolsolvat:

¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,63-0,70 (m, 2H), 0,91-1,00 (m, 2H), 1,06 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,25 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,58-2,66 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 3,40-3,49 (m, 2H), 4,33 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,00-7,05 (m, 1H), 7,36 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,52-7,63 (m, 3H), 7,79 (dd, J = 2,0, 10,4 Hz, 1H), 10,08 (s, 1H), 11,07 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 616 [MH]⁺.

N-{3-[3-Cyclopropyl-5-(2-fluor-4-iodphenylamino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl}acetamid-Nitromethansolvat:

¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,63-0,70 (m, 2H), 0,91-1,00 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,58-2,66 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 6,92 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,00-7,05 (m, 1H), 7,36 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,52-7,63 (m, 3H), 7,79 (dd, J = 2,0, 10,4 Hz, 1H), 10,08 (s, 1H), 11,07 (s, 1H).

N-{3-[3-Cyclopropyl-5-(2-fluor-4-iodphenylamino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl}acetamid-Chlorbenzolsolvat:

¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,63-0,70 (m, 2H), 0,91-1,00 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,58-2,66 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 6,92 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,00-7,05 (m, 1H), 7,29-7,45 (m, 5H), 7,50-7,63 (m, 3H), 7,79 (dd, J = 2,0, 10,4 Hz, 1H), 10,08 (s, 1H), 11,07 (s, 1H).

N-{3-[3-Cyclopropyl-5-(2-fluor-4-iodphenylamino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl}acetamid-1-Pentanolsolvat:

¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,62-0,70 (m, 2H), 0,86 (t, J = 7,0 Hz, 1,5H), 0,90-0,99 (m, 2H), 1,22-1,30 (m, 5H), 1,35-1,44 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,56-2,67 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,33-3,41 (m, 1H), 4,30 (t, J = 5,1 Hz, 0,5H), 6,91 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,00-7,06 (m, 1H), 7,36 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,52-7,62 (m, 3H), 7,74-7,81 (m, 1H), 10,08 (s, 1H), 11,07 (s, 1H).

N-{3-[3-Cyclopropyl-5-(2-fluor-4-iodphenylamino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl}acetamid-Isopropylalkoholsolvat:

¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 0,63-0,69 (m, 2H), 0,91-0,98 (m, 2H), 1,04 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 1,25 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,58-2,66 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 3,73-3,81 (m, 1H), 4,34 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,00-7,05 (m, 1H), 7,36 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,52-7,62 (m, 3H), 7,79 (dd, J = 1,8, 10,2 Hz, 1H), 10,10 (s, 1H), 11,08 (s, 1H).

N-{3-[3-Cyclopropyl-5-(2-fluor-4-iodphenylamino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl}acetamid-Ethylenglycolsolvat:

¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,63-0,70 (m, 2H), 0,91-1,00 (m, 2H), 1,24 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,58-2,66 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 3,36-3,41 (m, 4H), 4,37-4,44 (m, 2H), 6,92 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,00-7,05 (m, 1H), 7,36 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,52-7,63 (m, 3H), 7,79 (dd, J = 2,0, 10,4 Hz, 1H), 10,10 (s, 1H), 11,08 (s, 1H).

N-{3-[3-Cyclopropyl-5-(2-fluor-4-iodphenylamino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl}acetamid-3-Methyl-1-butanolsolvat:

¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 0,64-0,69 (m, 2H), 0,85 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 0,92-0,98 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 1,31 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 1,60-1,70 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,59-2,66 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,38-3,44 (m, 2H), 4,26 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,01-7,05 (m, 1H), 7,35 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52-7,62 (m, 3H), 7,78 (dd, J = 1,9, 10,2 Hz, 1H), 10,08 (s, 1H), 11,07 (s, 1H).

Beispiel 4-150
Durch Behandeln von N-{3-[3-Cyclopropyl-5-(4-ethinyl-2-fluorphenylamino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl}acetamid 62 gemäß einem herkömmlichen Verfahren wurde das Essigsäuresolvat erhalten.
N-{3-[3-Cyclopropyl-5-(4-ethinyl-2-fluorphenylamino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl}acetamid-Essigsäuresolvat:

¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 0,60-0,70 (m, 2H), 0,90-1,00 (m, 2H), 1,26 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,59-2,66 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 4,29 (s, 1H), 7,01-7,05 (m, 1H), 7,08 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 1,6, 8,3 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 1,6, 11,3 Hz, 1H), 7,57-7,62 (m, 2H), 10,09 (s, 1H), 11,09 (s, 1H), 11,94 (s, 1H).
MS (ESI) m/z 514 [MH]⁺.

Beispiel 4-151
Durch Behandeln von N-{3-[5-(2-Fluor-4-iodphenylamino)-3,6,8-timethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl}methansulfonamid 72 gemäß einem herkömmlichen Verfahren wurde ein Natriumsalz erhalten.
N-{3-[5-(2-Fluor-4-iodphenylamino)-3,6,8-trimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl}methansulfonamid-Natriumsalz:

¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 1,25 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 6,68 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,90-7,00 (m, 2H), 7,10-7,30 (m, 2H), 7,37 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 10,30 (brs, 1H).
MS (ESI) m/z 626 [MH]⁺.

Beispiel 5 (Evaluierung der hemmenden Wirkung gegen Krebszelllinien)
Eine Zelle der renalen Krebszelllinie ACHN oder Zellen der kolorektalen Krebszelllinie HT-29 wurden in einer Platte mit 96 Vertiefungen mit 1,0 × 10⁴ cells/90 μl/Vertiefung 24 Std. lang gezüchtet, dann wurde eine Testsubstanz, gelöst in DMSO (Dimethylsulfoxid) zugegeben. Nach 18 Std. wurde ³H-Thymidin (0,25 μCi/Vertiefung) zugegeben und die Zellen wurden 6 Std. lang gezüchtet. Unter Verwendung eines Zellernters wurden die Zellen auf einem UniFilter-96 GF/B Glasfilter gewonnen und die von den Zellen aufgenommene ³H-Radioaktivität wurde durch TopCount (Packard) gemessen. Als eine Kontrolle wurde DMSO verwendet und die Aktivität der Testsubstanz wurde als die Konzentration (IC₅₀), die für das Hemmen der durch die Zelle aufgenommene ³H Radioaktivität auf 50% von jener der Kontrollgruppe notwendig ist, ausgedrückt. Die Messungen wurden in dreifacher Ausführung durchgeführt.
Die Ergebnisse werden in den Tabellen 5-1 bis 5-8 gemäß dem Folgenden durchgeführt.

A:: nicht weniger als 0,1 μM und weniger als 1 μM
B:: nicht weniger als 0,01 μM und weniger als 0,1 μM
C:: weniger als 0,01 μM

Beispiel Nr.	IC₅₀		Beispiel Nr.	IC₅₀
Beispiel Nr.	ACHN-Zelle	HT-29-Zelle	Beispiel Nr.	ACHN-Zelle	HT-29-Zelle
1-1	B	C	1-117		A
1-2		A	1-126		A
1-7		A	1-127		A
1-11		A	1-129		A
1-55		A	1-132		A
1-88	A	A	1-133		A
1-89	A	B	1-136		A
1-95		A	1-138		A
1-96		A	1-140		A
1-97		A	1-142		A
1-99		A	1-143		A
1-100		A	1-151		A
1-106	A	A	1-152	A	B
1-111		A	1-153		A
1-112	A	B	1-156		A
1-113	A	A	1-159		A
1-114	A	A	1-163		A
1-116		A	1-164		B

Beispiel Nr.	IC₅₀		Beispiel Nr.	IC₅₀
Beispiel Nr.	ACHN-Zelle	HT-29-Zelle	Beispiel Nr.	ACHN-Zelle	HT-29-Zelle
1-165		A	1-205	A	C
1-166		B	1-206		A
1-168		B	1-207	B	C
1-171		B	1-208	B	C
1-175		A	1-211		A
1-176	A	B	1-212	A	C
1-183		A	1-213	A	B
1-185	A	B	1-214		B
1-186		B	1-215		A
1-188	A	B	1-216		A
1-189		A	1-217		A
1-190		A	1-218		B
1-191	A	B	1-219	A	B
1-192	A	B	1-221	B	C
1-193	A	C	1-222	A	B
1-199	A	B	1-223	A	B
1-200	A	B	1-224	A	C
1-201		A	1-225		A

Beispiel Nr.	IC₅₀		Beispiel Nr.	IC₅₀
Beispiel Nr.	ACHN-Zelle	HT-29-Zelle	Beispiel Nr.	ACHN-Zelle	HT-29-Zelle
1-226	A	B	1-253	A	B
1-227		B	1-255		A
1-228	A	B	1-257	C	C
1-229		A	1-258		A
1-230		A	1-259	A	C
1-232	A	B	1-260	C	C
1-233		A	1-262	B	C
1-234		A	1-263	A	C
1-235		A	1-264	A	B
1-236		A	1-265	A	B
1-240	B	B	1-266	A	C
1-242	A	B	1-267	A	B
1-243	A	B	1-268	B	B
1-244		A	1-270	A	B
1-245	B	C	1-271	B	C
1-246	A	B	1-272	B	B
1-249	A	B	1-273		A
1-252		B	3-1	A	A

Beispiel Nr.	IC₅₀		Beispiel Nr.	IC₅₀
Beispiel Nr.	ACHN-Zelle	HT-29-Zelle	Beispiel Nr.	ACHN-Zelle	HT-29-Zelle
1-274	C	C	1-295	A	B
1-275	B	C	1-296	A	C
1-276	A	B	1-297	B	C
1-277		B	1-298	B	C
1-278	A	B	1-299	A	B
1-279	A	B	1-301	A	B
1-282	A	B	1-302	B	C
1-283	A	B	1-303	A	B
1-284	A	B	1-304	A	B
1-285	B	B	1-305		B
1-286	B	C	1-307	A	B
1-287	A	B	1-308	A	B
1-288		B	1-309	B	C
1-289	C	C	1-310	B	C
1-290	B	C	1-311	C	C
1-292		B	1-313		B
1-293	A	A	1-313		B
1-294	B		1-315	A	B

Beispiel Nr.	IC₅₀		Beispiel Nr.	IC₅₀
Beispiel Nr.	ACHN-Zelle	HT-29-Zelle	Beispiel Nr.	ACHN-Zelle	HT-29-Zelle
1-316	A	B	1-339	A
1-317	A	B	1-340	B	C
1-318	A	C	1-341	B	C
1-319	C	C	1-342	A	C
1-320	B	C	1-343	A	B
1-321	B	C	3-4	B	C
1-322	B	C	3-5	B	C
1-324		B	3-6	A	C
1-325	A	B	3-7	C	C
1-326		A	3-8	B	C
1-327	A	B	4-1	C	C
1-328	A	B	4-2	C	C
1-333	B	C	4-3	B	C
1-334		A	4-4		A
1-335	A	B	4-5	A	B
1-336	B	C	4-6	B	C
1-337	B	C	4-7		A
1-338	B	C	4-9	B	C

Beispiel Nr.	IC₅₀		Beispiel Nr.	IC₅₀
Beispiel Nr.	ACHN-Zelle	HT-29-Zelle	Beispiel Nr.	ACHN-Zelle	HT-29-Zelle
4-10	A	B	4-42	B	C
4-11	B	C	4-43	A	B
4-12	B	C	4-44	A	B
4-13		A	4-45	A	B
4-15	B	C	4-46	A	B
4-16	C	C	4-47	A
4-19	B	C	4-48	B	C
4-20	B	C	4-49	B	C
4-21	B	C	4-50	A	B
4-25	B	C	4-51	B	C
4-26	B	C	4-52	A	A
4-27	A		4-53	A	B
4-33	C	C	4-54	C	C
4-34	C	C	4-55	B	C
4-37	A	B	4-56	A	B
4-39	A		4-57		A
4-40	B	C	4-58	B	C
4-41	B	B	4-59	B	C

Beispiel Nr.	IC₅₀		Beispiel Nr.	IC₅₀
Beispiel Nr.	ACHN-Zelle	HT-29-Zelle	Beispiel Nr.	ACHN-Zelle	HT-29-Zelle
4-60	B	C	4-85		A
4-61	B	B	4-87	A	B
4-63		B	4-88	C	C
4-64	A	B	4-89	A	B
4-66	A	B	4-90	A	B
4-67	B	C	4-91	B	C
4-70	B	C	4-92	B	C
4-71	A	B	4-93	B	C
4-72	B	C	4-94	A	B
4-73	B	C	4-95	A	B
4-74	B	C	4-96	A	B
4-75		B	4-97	B	C
4-76	B	C	4-98	B	C
4-77	B	C	4-99	A	C
4-78	A	B	4-101	B	C
4-80	B	C	4-102	A	B
4-81	B	C	4-103	A	C
4-82	B	C	4-104	C	C

Beispiel Nr.	IC₅₀		Beispiel Nr.	IC₅₀
Beispiel Nr.	ACHN-Zelle	HT-29-Zelle	Beispiel Nr.	ACHN-Zelle	HT-29-Zelle
4-105	B	C	4-121	B	C
4-106	B	C	4-122	B	C
4-107	B	C	4-123	A	C
4-108	B	C	4-124	B	C
4-109	B	C	4-125	C	C
4-110	B	C	4-126	C	C
4-111	A	B	4-127	B	C
4-112	A	C	4-128	B	C
4-113	C	C	4-133		A
4-114	B	C	4-135		A
4-115	B	C	4-138		A
4-116	A	C	4-140		A
4-117	A	C	4-145		A
4-118	B	C	4-146		A
4-119	B	C	4-147		A
4-120	B	C	4-148		A

Beispiel 6 (Evaluierung der p15-Induktionsaktivität)
ACHN-Zellen oder HT-29-Zellen wurden in einer Platte mit 6 Vertiefungen mit 2,5 × 10⁵ Zellen/1,8 ml/Vertiefung 24 Std. lang gezüchtet, dann wurde eine Testverbindung (0,1 μM), gelöst in DMSO, zugegeben. Nach 24 Std. wurden die Zellen unter Verwendung von Trypsin-EDTA (Ethylendiamintetraessigsäure) abgelöst und mit NuPAGE LDS Probenpuffer (Invitrogen) solubilisiert. Unter Verwendung eines RC DC Proteinassaykits (BIO-RAD) wurde die Proteinkonzentration der Probe quantifiziert, und eine Probe wurde in einer Menge, die 10 μg BSA (Rinderserumalbumin) entspricht, durch Western-Blotting unter Verwendung eines anti-p15-Antikörpers gemessen. Die Dichte der mit dem anti-p15 Antikörper gefärbten Bande wurde mit einem Densitometer gemessen, um die Menge von p15-Protein zu bestimmen. Als eine Kontrolle wurde DMSO verwendet und der Test wurde mit n = 2 durchgeführt, und die durchschnittliche Proteinmenge wurde bestimmt.
Die Ergebnisse werden in den Tabellen 6-1 bis 6-6 gemäß dem Folgenden gezeigt.

+:: im Vergleich zu DMSO nicht weniger als die 1,5-fache Induktion des p15-Proteins

Beispiel Nr.	Induktion des p15-Proteins	Beispiel Nr.	Induktion des p15-Proteins
1-1	+	1-43	+
1-4	+	1-46	+
1-6	+	1-49	+
1-7	+	1-51	+
1-8	+	1-53	+
1-9	+	1-55	+
1-11	+	1-65	+
1-12	+	1-77	+
1-16	+	1-78	+
1-17	+	1-79	+
1-26	+	1-80	+
1-33	+	1-81	+
1-34	+	1-84	+
1-35	+	1-85	+
1-36	+	1-86	+
1-37	+	1-88	+
1-38	+	1-89	+
1-40	+	1-92	+

Beispiel Nr.	Induktion des p15-Proteins	Beispiel Nr.	Induktion des p15-Proteins
1-93	+	1-114	+
1-94	+	1-116	+
1-95	+	1-117	+
1-96	+	1-126	+
1-97	+	1-127	+
1-99	+	1-131	+
1-100	+	1-132	+
1-102	+	1-133	+
1-103	+	1-136	+
1-104	+	1-137	+
1-106	+	1-138	+
1-107	+	1-142	+
1-108	+	1-143	+
1-109	+	1-146	+
1-110	+	1-151	+
1-111	+	1-152	+
1-112	+	1-153	+
1-113	+	1-154	+

Beispiel Nr.	Induktion des p15-Proteins	Beispiel Nr.	Induktion des p15-Proteins
1-156	+	1-199	+
1-157	+	1-200	+
1-162	+	1-205	+
1-163	+	1-207	+
1-165	+	1-208	+
1-166	+	1-212	+
1-167	+	1-213	+
1-168	+	1-218	+
1-172	+	1-219	+
1-173	+	1-221	+
1-175	+	1-222	+
1-176	+	1-223	+
1-183	+	1-224	+
1-185	+	1-226	+
1-186	+	1-240	+
1-188	+	1-242	+
1-191	+	1-243	+
1-192	+	1-245	+
1-193	+	1-246	+

Beispiel Nr.	Induktion des p15-Proteins	Beispiel Nr.	Induktion des p15-Proteins
1-264	+	1-301	+
1-265	+	1-317	+
1-266	+	1-318	+
1-268	+	1-319	+
1-271	+	1-320	+
1-272	+	1-321	+
1-282	+	1-322	+
1-283	+	1-325	+
1-284	+	1-327	+
1-285	+	1-328	+
1-286	+	1-333	+
1-287	+	1-336	+
1-289	+	1-337	+
1-290	+	1-338	+
1-293	+	1-340	+
1-295	+	1-341	+
1-296	+	1-342	+
1-297	+	3-4	+
1-298	+	3-6	+

Beispiel Nr.	Induktion des p15-Proteins	Beispiel Nr.	Induktion des p15-Proteins
3-7	+	4-53	+
3-8	+	4-54	+
4-1	+	4-55	+
4-2	+	4-56	+
4-3	+	4-58	+
4-6	+	4-59	+
4-9	+	4-60	+
4-10	+	4-61	+
4-11	+	4-64	+
4-12	+	4-66	+
4-15	+	4-67	+
4-16	+	4-70	+
4-21	+	4-71	+
4-43	+	4-72	+
4-45	+	4-73	+
4-48	+	4-74	+
4-49	+	4-76	+
4-50	+	4-77	+
4-51	+	4-78	+

Beispiel Nr.	Induktion des p15-Proteins	Beispiel Nr.	Induktion des p15-Proteins
4-80	+	4-110	+
4-81	+	4-111	+
4-82	+	4-112	+
4-88	+	4-113	+
4-89	+	4-114	+
4-90	+	4-115	+
4-91	+	4-116	+
4-92	+	4-117	+
4-93	+	4-118	+
4-97	+	4-119	+
4-98	+	4-120	+
4-101	+	4-121	+
4-102	+	4-122	+
4-103	+	4-123	+
4-104	+	4-124	+
4-105	+	4-125	+
4-106	+	4-126	+
4-107	+	4-127	+
4-108	+	4-128	+
4-109	+

Beispiel 7 (Zellzyklusanalyse)
ACHN-Zellen oder HT-29-Zellen wurden in einer Platte mit 6 Vertiefungen mit 2,5 × 10⁵ Zellen/1,8 ml/Vertiefung 24 Std. lang gezüchtet, dann wurde eine Testverbindung (weniger als 10 μM), gelöst in DMSO, zugegeben. Nach 24 Std. wurden die Zellen unter Verwendung von Trypsin-EDTA abgelöst, und der DNA-Gehalt einer einzelnen Zelle wurde im Durchflusszytometrie-Verfahren unter Verwendung eines CycleTEST PLUS (BECKTON DICKINSON) Kits analysiert, und der Anteil der Zellen in der G0/G1-Phase·S-Phase·G2/M-Phase wurde berechnet. Als eine Kontrolle wurde DMSO verwendet und der Test wurde mit n = 2 durchgeführt.

Die Ergebnisse werden in den Tabellen 7-1 und 7-2 gemäß dem Folgenden gezeigt. G1: das Verhältnis der Zellen in der G0/G1-Phase war nicht weniger als das 1,2-fache verglichen mit jenem von DMSO. Tabelle 7-1

Beispiel Nr.	ZELLVERHÄLTNIS DER G0/G1 PHASE	Beispiel Nr.	ZELLVERHÄLTNIS DER G0/G1 PHASE
1-2	G1	1-78	G1
1-4	G1	1-84	G1
1-6	G1	1-85	G1
1-7	G1	1-86	G1
1-9	G1	1-88	G1
1-11	G1	1-89	G1
1-21	G1	1-90	G1
1-25	G1	1-91	G1
1-26	G1	1-92	G1
1-33	G1	1-93	G1
1-34	G1	1-94	G1
1-38	G1	1-95	G1
1-43	G1	1-97	G1
1-49	G1	1-99	G1
1-50	G1	1-100	G1
1-51	G1	1-101	G1
1-55	G1	1-102	G1
1-69	G1	1-103	G1
1-77	G1	1-104	G1

Tabelle 7-2

Beispiel Nr.	ZELLVERHÄLTNIS DER G0/G1 PHASE	Beispiel Nr.	ZELLVERHÄLTNIS DER G0/G1 PHASE
3-7	G1	4-70	G1
4-1	G1	4-82	G1
4-3	G1	4-104	G1
4-16	G1	4-126	G1

Beispiel 8 (Evaluierung am Nacktmaus-Xenotransplantat-Modell)
HT-29-Zellen (5,0 × 10⁶ Zellen/100 μl/Kopf, suspendiert in HBSS (Hanks' Lösung)) in der logarithmischen Wachstumsphase wurde in eine Maus (Balb/c-nu/nu) am rechten lateralen Abdomen unter Etheranästhesie implantiert. Nach 5 Implantierungstagen wurden der Längsdurchmesser und der Querdurchmesser des Tumors gemessen, und die Mäuse wurden in Gruppen eingeteilt, sodass jede Gruppe ein gleichartiges durchschnittliches Tumorvolumen aufweist. Für die Gruppenbildung wurde grouping soft (general grouping system (Vision) verwendet. Vom nächsten Tag der Gruppenbildung an wurde eine Testsubstanz, suspendiert in 0,5% MC (Methylcellulose) wiederholt zweimal am Tag 10 Tage lang (30 mg/kg) oral verabreicht. Das Tumorvolumen wurde zweimal pro Woche gemessen und als ein Index für die Antitumoraktivität verwendet Als eine Kontrolle wurde 0,5% MC verwendet, und der Test wurde mit n = 6–8 durchgeführt.
Der Index (T/C (%)) der Antitumoraktivität wurde gemäß der folgenden Formel berechnet. T/C (%) = (Das durchschnittliche Tumorvolumen der mit einer Testsubstanz behandelten Gruppe)/(Das durchschnittliche Tumorvolumen der Vehikelgruppe) × 100
Das Tumorvolumen wurde gemäß der folgenden Formel berechnet. Tumorvolumen (mm3) = L × W × W/2 (L: Längsdurchmesser (mm) des Tumors, W: Querdurchmesser (mm) des Tumors) Tabelle 8

Beispiel Nr T/C (%)

1-257 26

3-8 27

4-1 3

4-15 31

4-16 10

4-49 35

4-54 11

4-70 31
Beispiel 9 (Test zur Induktion von p27-Protein)
ACHN-Zellen oder HT-29-Zellen wurden in einer Platte mit 6 Vertiefungen mit 2,5 × 10⁵ Zellen/1,8 ml/Vertiefung 24 Std. lang gezüchtet, eine Testsubstanz (0,1 μM), gelöst in DMSO, wurde zugegeben. Nach 24 Std. wurden die Zellen unter Verwendung von Trypsin-EDTA (Ethylendiamintetraessigsäure) abgelöst und mit NuPAGE LDS Probenpuffer (Invitrogen) solubilisiert. Unter Verwendung eines RC DC Proteinassaykits (BIO-RAD) wurde die Proteinkonzentration der Probe quantifiziert, und eine Probe wurde in einer Menge, die 10 μg BSA (Rinderserumalbumin) entspricht, durch Western-Blotting unter Verwendung eines anti-p27-Antikörpers analysiert. Die Dichte der mit dem anti-p27-Antikörper gefärbten Bande wurde mit einem Densitometer gemessen, um die Menge von p27-Protein zu bestimmen. Als eine Kontrolle wurde DMSO verwendet und der Test wurde mit n = 2 durchgeführt, und die durchschnittliche Proteinmenge wurde bestimmt.
Die Ergebnisse werden in den Tabellen 9-1 bis 9-4 gemäß dem Folgenden gezeigt.

+:: im Vergleich zu DMSO nicht weniger als die 1,5-fache Induktion von p27-Protein

Beispiel Nr.	Induktion von p27-Protein	Beispiel Nr.	Induktion von p27-Protein
1-1	+	1-243	+
1-89	+	1-245	+
1-112	+	1-249	+
1-114	+	1-253	+
1-142	+	1-257	+
1-152	+	1-259	+
1-175	+	1-260	+
1-182	+	1-262	+
1-185	+	1-263	+
1-186	+	1-264	+
1-218	+	1-265	+
1-219	+	1-266	+
1-221	+	1-268	+
1-222	+	1-271	+
1-224	+	1-272	+
1-226	+	1-274	+
1-228	+	1-275	+
1-240	+	1-279	+
1-242	+	1-282	+

Beispiel Nr.	Induktion von p27-Protein	Beispiel Nr.	Induktion von p27-Protein
1-283	+	1-311	+
1-284	+	1-315	+
1-285	+	1-316	+
1-286	+	1-317	+
1-287	+	1-318	+
1-289	+	1-319	+
1-290	+	1-320	+
1-293	+	1-322	+
1-295	+	1-325	+
1-296	+	1-327	+
1-297	+	1-328	+
1-298	+	1-336	+
1-299	+	1-337	+
1-301	+	1-338	+
1-302	+	1-340	+
1-303	+	1-341	+
1-307	+	1-342	+
1-309	+	3-4	+
1-310	+	3-5	+

Beispiel Nr	Induktion von p27-Protein	Beispiel Nr	Induktion von p27-Protein
3-6	+	4-51	+
3-7	+	4-53	+
3-8	+	4-54	+
4-1	+	4-55	+
4-2	+	4-56	+
4-3	+	4-58	+
4-6	+	4-59	+
4-9	+	4-60	+
4-10	+	4-61	+
4-11	+	4-64	+
4-12	+	4-66	+
4-15	+	4-67	+
4-16	+	4-70	+
4-21	+	4-71	+
4-43	+	4-72	+
4-45	+	4-73	+
4-48	+	4-74	+
4-49	+	4-76	+
4-50	+	4-77	+

Beispiel Nr.	Induktion von p27-Protein	Beispiel Nr.	Induktion von p27-Protein
4-78	+	4-108	+
4-80	+	4-109	+
4-81	+	4-110	+
4-82	+	4-113	+
4-88	+	4-114	+
4-89	+	4-115	+
4-90	+	4-116	+
4-91	+	4-117	+
4-92	+	4-118	+
4-93	+	4-119	+
4-97	+	4-120	+
4-98	+	4-121	+
4-99	+	4-122	+
4-101	+	4-123	+
4-102	+	4-124	+
4-103	+	4-125	+
4-104	+	4-126	+
4-105	+	4-127	+
4-106	+	4-128	+
4-107	+

Beispiel 10 (Evaluierung der hemmenden MEK-Enzymaktivität)
Zu einem Evaluierungssystem, bei dem Raf (B-Raf or c-Raf) und MEK (MEK1 oder MEK2) gemischt wurden, oder MEK (MEK1 oder MEK2) und ERK2 gemischt wurden, wurde eine Testsubstanz, gelöst in DMSO, gegeben, und eine ATP-Lösung, welche [γ-32P]-ATP enthält, wurde zugegeben, um die Enzymumsetzung zu starten. Nach 20 min langer Umsetzung bei 30°C wurde das Umsetzungsgemisch einer SDS-PAGE (Natriumdodecylsulfat-Polyacrylamidgel- Elektrophorese) unterzogen, und die Radioaktivität von phosphoryliertem MEK oder ERK2 wurde durch einen Bio Imaging Analyzer (BAS2000, Fuji Photo Film) gemessen.
Mit der Radioaktivität des zugegebenen Lösungsmittels zur Kontrolle als 100% wurde die Hemmrate (%) durch die Testverbindung bestimmt, und der IC₅₀-Wert wurde berechnet.
Der Test wurde mit n = 1 durchgeführt, und die Mittelwerte von zwei- oder dreimaligen Testen werden gezeigt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 10 zusammengefasst. Tabelle 10 IC₅₀ von verschiedenen Enzym-Umsetzungssystemen (μM)

Enzym. Beispiel Nr. 1-257 Beispiel Nr. 4-1

B-Raf MEK1 0,0060 0,0067

B-Raf MEK2 0,0188 0,0128

c-Raf MEK1 - -

c-Raf MEK2 0,0078 0,0130

MEK1 ERK2 1,3 0,290

MEK2 ERK2 1,6 0,190
Beispiel 11 (Evaluierung am Maus-Kollagenarthritismodell)
Rinderkollagen vom Typ II (100 μg) wurde mit Freund's vollständigem Adjuvans resuspendiert und intracutan in den Schwanzkopf einer Maus (DBA/1) verabreicht (anfängliche Immunisierung). Drei Wochen später wurde das gleiche Kollagen in den Schwanzkopf als Auffrischung gegeben, wobei multiple Arthritis induziert wurde. Die Testsubstanz wurde gewaltsam einmal am Tag, 38 Tage lang, oral verabreicht, von unmittelbar vor der anfänglichen Immunisierung an, und die Arthritis Punktebewertung nach der Auffrischung wurde zweimal pro Woche berechnet, um die supprimierende Wirkung des Arthritis-Beginns zu untersuchen.
Für die Arthritis Punktebewertungen wurde der Schwellungsgrad für jede der vier Pfoten der Mäuse in 4 Graden bewertet, und der Mittelwert der Punktebewertungen der vier Pfoten als die Arthritis Punktebewertung von jedem Individuum genommen. Der Test wurde mit n = 16 durchgeführt.
Die Arthritis Punktebewertung bei Tag 17 nach der Auffrischung (nach fortlaufender, 38 Tage langer Verabreichung) war 2,2 für die Medium-Verabreichungsgruppe und 0,57 (p < 0,001, Wilcoxsontest) für die Verabreichungsgruppe von 1 mg/kg Essigsäuresolvat der Verbindung von Beispiel 4-1, wobei somit eine signifikante supprimierende Wirkung des Arthritis-Beginns gezeigt wird.
Beispiel 12 (Evaluierung der Herstellung von entzündlichem Cytokin)
Die Verbindungen von Beispiel 4-1 und Beispiel 4-16 supprimierten die Herstellung von TNF-α oder IL-6 nach Stimulierung von menschlichen peripheren vom Blut abgeleiteten mononukleären Zellen (PBMC) mit LPS.
Die in den Tabellen 11-1 bis 11-9 gezeigten Verbindungen können ferner auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 1-1 bis 1-148 oder durch andere nach Bedarf angewendete herkömmliche Verfahren erhalten werden.
Tabelle 11-1
Tabelle 11-2
Tabelle 11-3
Tabelle 11-4
Tabelle 11-5
Tabelle 11-6
Tabelle 11-7
Tabelle 11-8
Tabelle 11-9
Die MS- und NMR-Daten der Beispielverbindungen, die in der vorstehenden Tabelle 1-1 bis Tabelle 4-25 erwähnt werden, werden nachstehend gezeigt.
Beispiel 1-1

MS ESI m/e: 590, 592 (M+H), 588, 590 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,71-0,79 (m, 2H), 0,99-1,08 (m, 2H), 2,64-2,70 (m, 4H), 3,02 (s, 3H), 5,36 (s, 1H), 7,13 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,24-7,30 (m, 2H), 7,43-7,54 (m, 3H), 7,74 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 10,00 (brs, 1H), 10,53 (brs, 1H).

Beispiel 1-2
Beispiel 1-3
Beispiel 1-4

MS ESI m/e: 470, 471 (M+H), 473, 474, 469 (M-H), 470, 471.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 2,68 (s, 3H), 5,47 (s, 1H), 7,24-7,63 (m, 14H), 10,63 (brs, 1H)

Beispiel 1-5

MS ESI m/e: 470, 471 (M+H), 473, 474, 469 (M-H), 470, 471,
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 2,68 (s, 3H), 5,60 (s, 1H), 7,25-7,57 (m, 14H), 10,52 (brs, 1H).

Beispiel 1-6

MS ESI m/e: 451 (M+H), 449 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 2,34 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 5,79 (s, 1H), 7,08-7,18 (m, 4H), 7,27-7,32 (m, 2H), 7,37-7,54 (m, 8H), 10,24 (s, 1H).

Beispiel 1-7

MS ESI m/e: 480 (M+H).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 2,87 (s, 3H), 2,95 (s, 6H), 5,66 (s, 1H), 6,67-6,73 (m, 2H), 7,05-7,11 (m, 2H), 7,27-7,32 (m, 2H), 7,37-7,55 (m, 8H), 10,24 (s, 1H).

Beispiel 1-8

MS ESI m/e: 455 (M+H), 453 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 2,88 (s, 3H), 5,69 (s, 1H), 7,03-7,10 (m, 2H), 7,17-7,23 (m, 2H), 7,27-7,32 (m, 2H), 7,37-7,55 (m, 8H), 10,24 (s, 1H).

Beispiel 1-9

MS ESI m/e: 467 (M+H), 465 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 2,88 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 5,67 (s, 1H), 6,86-6,95 (m, 2H), 7,12-7,20 (m, 2H), 7,28-7,34 (m, 2H), 7,37-7,58 (m, 8H), 10,14 (s, 1H).

Beispiel 1-10

MS ESI m/e: 485 (M+H), 483 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 2,86 (s, 3H), 4,32 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 5,39 (s, 1H), 7,23-7,31 (m, 6H), 7,34-7,38 (m, 2H), 7,39-7,52 (m, 6H), 9,03 (t, J = 6,0 Hz, 1H).

Beispiel 1-11

MS ESI m/e: 515, 517 (M+H), 513, 515 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 2,67 (s, 3H), 5,56 (s, 1H), 7,25-7,29 (m, 2H), 7,34-7,38 (m, 2H), 7,41-7,55 (m, 8H), 7,57-7,61 (m, 2H), 10,48 (s, 1H).

Beispiel 1-12
Beispiel 1-13
Beispiel 1-14

MS ESI m/e: 485 (M+H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 2,74 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 6,03 (s, 1H), 6,99-7,05 (m, 4H), 7,21-7,25 (m, 2H), 7,32-7,40 (m, 3H), 7,44-7,54 (m, 5H).

Beispiel 1-15

MS ESI m/e: 443 (M+H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 1,17-1,95 (m, 11H), 2,63 (s, 3H), 5,28 (s, 1H), 7,31-7,55 (m, 10H), 8,76 (d, J = 6,0 Hz, 1H).

Beispiel 1-16

MS ESI m/e: 481 (M+H), 479 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 2,88 (s, 3H), 5,69 (s, 1H), 5,99 (s, 2H), 6,85-6,82 (m, 3H), 7,28-7,34 (m, 2H), 7,37-7,58 (m, 8H), 10,12 (s, 1H).

Beispiel 1-17

MS ESI m/e: 505, 507 (M+H), 503, 505 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 2,90 (s, 3H), 5,87 (s, 1H), 7,07-7,11 (m, 1H), 7,26-7,31 (m, 2H), 7,35-7,56 (m, 10H), 10,45 (s, 1H).

Beispiel 1-18

MS ESI m/e: 499 (M+H), 497 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,56 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,05-1,12 (m, 2H), 3,30-3,40 (m, 2H), 5,54 (s, 1H), 7,31-7,56 (m, 14H), 10,52 (s, 1H).

Beispiel 1-19

MS ESI m/e: 513 (M+H), 511 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,62 (s, 3H), 0,64 (s, 3H), 1,04 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 1,94-2,06 (m, 1H), 3,13 (brs, 1H), 5,56 (s, 1H), 7,32-7,60 (m, 14H), 10,58 (s, 1H).

Beispiel 1-20

MS ESI m/e: 515 (M+H), 513 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 3,04 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,61 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 5,53 (s, 1H), 7,32-7,60 (m, 14H), 10,52 (s, 1H).

Beispiel 1-21

MS ESI m/e: 465 (M+H), 463 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 1,19 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 2,61 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 5,46 (s, 1H), 7,17-7,21 (m, 2H), 7,25-7,29 (m, 2H), 7,34-7,38 (m, 2H), 7,41-7,55 (m, 8H), 10,37 (s, 1H).

Beispiel 1-22

MS ESI m/e: 451 (M+H), 449 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 2,21 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 5,12 (s, 1H), 7,18-7,55 (m, 14H), 10,22 (s, 1H).

Beispiel 1-23

MS ESI m/e: 513 (M+H), 511 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 2,68 (s, 3H), 5,65 (s, 1H), 7,33-7,56 (m, 15H), 7,66-7,74 (m, 4H), 10,56 (s, 1H).

Beispiel 1-24

MS ESI m/e: 467 (M+H), 465 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 2,89 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 5,83 (s, 1H), 6,91-6,98 (m, 2H), 7,137,19 (m, 1H), 7,27-7,33 (m, 2H), 7,37-7,54 (m, 9H), 10,21 (s, 1H).

Beispiel 1-25

MS ESI m/e: 479 (M+H), 477 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1,25 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 2,85-2,95 (m, 1H), 2,88 (s, 3H), 5,80 (s, 1H), 7,12-7,17 (m, 2H), 7,19-7,24 (m, 2H), 7,27-7,32 (m, 2H), 7,37-7,55 (m, 8H), 10,24 (s, 1H).

Beispiel 1-26

MS ESI m/e: 505, 507 (M+H), 503, 505 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 2,89 (s, 3H), 5,70 (s, 1H), 7,22-7,32 (m, 3H), 7,37-7,55 (m, 10H), 10,39 (s, 1H).

Beispiel 1-27

MS ESI m/e: 520 (M+H).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1,54-1,62 (m, 4H), 1,67-1,75 (m, 4H), 2,87 (s, 3H), 3,14 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 5,70 (s, 1H), 6,87-6,93 (m, 2H), 7,06-7,11 (m, 2H), 7,27-7,32 (m, 2H), 7,37-7,54 (m, 8H), 10,09 (s, 1H).

Beispiel 1-28

MS ESI m/e: 508 (M+H), 506 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 2,87 (s, 3H), 3,34 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 5,65 (s, 1H), 6,60-6,65 (m, 2H), 7,00-7,06 (m, 2H), 7,27-7,31 (m, 2H), 7,36-7,54 (m, 8H), 9,98 (s, 1H).

Beispiel 1-29

MS ESI m/e: 527 (M+H), 525 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 2,88 (s, 3H), 3,97 (s, 2H), 5,83 (s, 1H), 7,12-7,58 (m, 19H), 10,29 (s, 1H).

Beispiel 1-30

MS ESI m/e: 522 (M+H), 520 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 2,66 (s, 3H), 3,10-3,13 (m, 4H), 3,73-3,76 (m, 4H), 5,32 (s, 1H), 7,01 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,35-7,57 (m, 10H), 10,20 (brs, 1H).

Beispiel 1-31

MS ESI m/e: 493 (M+H), 491 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 0,90 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 1,26-1,36 (m, 2H), 1,52-1,60 (m, 2H), 2,58 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 5,46 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,35-7,37 (m, 2H), 7,41-7,54 (m, 8H), 10,36 (brs, 1H).

Beispiel 1-32

MS ESI m/e: 409 (M+H), 407 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 3,46 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 5,49 (s, 1H), 7,28-7,34 (m, 4H), 7,41-7,53 (m, 5H), 10,44 (brs, 1H).

Beispiel 1-33

MS ESI m/e: 505 (M+H), 503 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 2,67 (s, 3H), 5,78 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,40-7,53 (m, 10H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 10,75 (brs, 1H).

Beispiel 1-34

MS ESI m/e: 485 (M+H), 483 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 2,32 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 5,35 (s, 1H), 7,23-7,56 (m, 13H), 10,48 (brs, 1H).

Beispiel 1-35

MS ESI m/e: 409 (M+H), 407 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 2,61 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 5,50 (s, 1H), 7,35 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,44-7,54 (m, 5H), 7,49 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 10,62 (brs, 1H).

Beispiel 1-36

MS ESI m/e: 431 (M+H).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1,00 (s, 9H), 2,86 (s, 3H), 2,92 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,43 (s, 1H), 7,24-7,29 (m, 2H), 7,34-7,53 (m, 8H), 8,78 (t, J = 6,0 Hz, 1H).

Beispiel 1-37

MS ESI m/e: 481 (M+H), 479 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 2,70 (s, 3H), 5,85 (s, 1H), 7,36-7,54 (m, 10H), 7,43 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 10,81 (brs, 1H).

Beispiel 1-38

MS ESI m/e: 465 (M+H), 463 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,18 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,63 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,88 (s, 3H), 5,43 (s, 1H), 7,20-7,36 (m, 6H), 7,39-7,57 (m, 8H), 10,07 (s, 1H).

Beispiel 1-39

MS ESI m/e: 507 (M+H), 505 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,78 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 1,44-1,77 (m, 4H), 2,25-2,38 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 5,85 (s, 1H), 7,10-7,19 (m, 4H), 7,28-7,34 (m, 2H), 7,38-7,57 (m, 8H), 10,28 (s, 1H).

Beispiel 1-40

MS ESI m/e: 535 (M+H), 533 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,85 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,08-1,24 (m, 4H), 1,45-1,64 (m, 4H), 2,45-2,58 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 5,84 (s, 1H), 7,10-7,18 (m, 4H), 7,28-7,34 (m, 2H), 7,38-7,57 (m, 8H), 10,27 (s, 1H).

Beispiel 1-41

MS ESI m/e: 497 (M+H), 495 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 0,79-1,00 (m, 4H), 1,70-1,78 (m, 1H), 5,73 (s, 1H), 7,12-7,18 (m, 2H), 7,26-7,34 (m, 4H), 7,35-7,55 (m, 8H), 10,35 (s, 1H).

Beispiel 1-42

MS ESI m/e: 539, 541 (M+H), 537, 539 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 2,92 (s, 3H), 5,80 (s, 1H), 7,14-7,19 (m, 2H), 7,19-7,24 (m, 2H), 7,30-7,36 (m, 4H), 7,45-7,51 (m, 4H), 10,24 (s, 1H).

Beispiel 1-43

MS ESI m/e: 485 (M+H), 483 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 1,57 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 6,93 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,31-7,54 (m, 12H), 10,07 (brs, 1H).

Beispiel 1-44

MS ESI m/e: 477 (M+H), 475 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 1,07-1,85 (m, 11H), 2,60 (s, 3H), 4,65-4,65 (m, 1H), 5,49 (s, 1H), 7,35-7,54 (m, 5H), 10,63 (brs, 1H).

Beispiel 1-45

MS ESI m/e: 485 (M+H), 483 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 2,63 (s, 3H), 5,10 (brs, 2H), 5,51 (s, 1H), 7,24-7,56 (m, 14H), 10,57 (s, 1H).

Beispiel 1-46

MS ESI m/e: 452 (M+H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 2,67 (s, 3H), 5,47 (s, 1H), 7,19 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,35-7,40 (m, 2H), 7,41-7,57 (m, 8H), 10,40 (s, 1H).

Beispiel 1-47

MS ESI m/e: 421 (M+H), 419 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 2,19-2,30 (m, 2H), 4,09-4,20 (m, 4H), 5,73 (s, 1H), 7,11-7,19 (m, 2H), 7,23-7,36 (m, 4H), 7,45-7,60 (m, 3H), 10,49 (s, 1H).

Beispiel 1-48

MS ESI m/e: 453 (M+H), 451 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 2,65 (s, 3H), 5,08 (s, 1H), 6,07 (brs, 2H), 6,52 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,29-7,57 (m, 11H), 7,80 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 9,94 (brs, 1H).

Beispiel 1-49

MS ESI m/e: 466 (M+H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 2,67 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 5,50 (s, 1H), 7,33-7,57 (m, 14H), 10,44 (brs, 1H).

Beispiel 1-50

MS ESI m/e: 479 (M+H), 477 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,51-1,66 (m, 2H), 2,57 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,88 (s, 3H), 5,43 (s, 1H), 7,17-7,30 (m, 4H), 7,30-7,37 (m, 2H), 7,39-7,58 (m, 8H), 10,07 (s, 1H).

Beispiel 1-51

MS ESI m/e: 493 (M+H), 491 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,88 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 1,26-1,38 (m, 2H), 1,49-1,61 (m, 2H), 2,55-2,61 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 5,43 (s, 1H), 7,14-7,34 (m, 6H), 7,39-7,56 (m, 8H), 10,07 (brs, 1H).

Beispiel 1-52

MS ESI m/e: 528 (M+H), 526 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 2,15 (s, 6H), 2,12-2,22 (m, 2H), 3,72 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 5,81 (s, 1H), 7,15-7,21 (m, 2H), 7,26-7,35 (m, 4H), 7,40-7,56 (m, 8H), 10,35 (s, 1H).

Beispiel 1-53

MS ESI m/e: 485 (M+H), 483 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 2,24 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 5,39 (s, 1H), 7,17-7,20 (m, 2H), 7,28-7,33 (m, 2H), 7,37-7,55 (m, 9H), 10,04 (s, 1H).

Beispiel 1-54

MS ESI m/e: 472 (M+H), 470 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 2,68 (s, 3H), 5,50 (s, 1H), 7,34-7,38 (m, 2H), 7,41-7,57 (m, 9H), 7,87 (dd, J = 4,0, 8,0 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 10,49 (s, 1H).

Beispiel 1-55

MS ESI m/e: 494 (M+H), 492 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 2,15 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,90 (s, 6H), 4,92 (s, 1H), 6,63 (dd, J = 3,0, 9,0 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,36-7,57 (m, 10H), 9,89 (s, 1H).

Beispiel 1-56

MS ESI m/e: 497 (M+H), 495 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 4,24 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 4,87 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 5,40-5,51 (m, 1H), 5,83 (s, 1H), 7,16-7,21 (m, 2H), 7,26-7,30 (m, 2H), 7,31-7,36 (m, 2H), 7,36-7,41 (m, 2H), 7,43-7,55 (m, 6H), 10,40 (s, 1H).

Beispiel 1-57

MS ESI m/e: 482 (M+H), 480 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 2,93 (s, 3H), 6,20 (s, 1H), 7,28-7,33 (m, 2H), 7,35-7,44 (m, 4H), 7,46-7,59 (m, 6H), 8,20-8,27 (m, 2H), 10,95 (s, 1H).

Beispiel 1-58

MS ESI m/e: 451 (M+H), 449 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,83 (d, J = 9,0 Hz, 6H), 1,90-2,04 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,98 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,50 (s, 1H), 7,28-7,34 (m, 4H), 7,43-7,55 (m, 5H), 10,30 (brs, 1H).

Beispiel 1-59

MS ESI m/e: 444 (M+H), 442 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 3,14 (s, 3H), 5,22 (s, 1H), 6,96-7,03 (m, 2H), 7,17-7,41 (m, 5H), 7,41-7,55 (m, 3H), 7,60 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 11,57 (s, 1H).

Beispiel 1-60

MS ESI m/e: 457 (M+H), 455 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 5,70 (s, 1H), 7,14-7,12 (m, 2H), 7,30-7,43 (m, 6H), 7,43-7,65 (m, 6H), 10,48 (s, 1H).

Beispiel 1-61

MS ESI m/e: 466 (M+H), 464 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 2,95 (s, 3H), 5,56 (s, 1H), 6,65-6,75 (m, 2H), 7,02-7,14 (m, 2H), 7,29-7,67 (m, 10H), 10,18 (s, 1H).

Beispiel 1-62

MS ESI m/e: 506 (M+H), 504 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 2,96 (6H, s), 4,23 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 4,88 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 5,40-5,55 (m, 1H), 5,69 (s, 1H), 6,68-6,75 (m, 2H), 7,07-7,14 (m, 2H), 7,27-7,33 (m, 2H), 7,37-7,56 (m, 8H), 10,10 (s, 1H).

Beispiel 1-63

MS ESI m/e: 472 (M+H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 2,72 (s, 3H), 7,16 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,34-7,42 (m, 2H), 7,43-7,60 (m, 10H), 7,82 (dd, J = 3,0, 6,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 11,68 (s, 1H).

Beispiel 1-64

MS ESI m/e: 487 (M+H).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 2,94 (s, 3H), 3,12 (s, 6H), 7,26-7,32 (m, 2H), 7,34-7,54 (m, 8H), 7,68 (s, 1H), 9,00 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 10,26 (d, J = 5,8 Hz, 1H).

Beispiel 1-65

MS ESI m/e: 480 (M+H), 478 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 1,24 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,68 (s, 3H), 3,27 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 5,53 (s, 1H), 7,29-7,60 (m, 16H), 10,46 (s, 1H).

Beispiel 1-66

MS ESI m/e: 478 (M+H), 477 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 1,16 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,65 (s, 3H), 3,05-3,15 (m, 1H), 5,00 (s, 1H), 7,27-7,54 (m, 14H), 10,19 (brs, 1H).

Beispiel 1-67

MS ESI m/e: 485 (M+H), 483 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,56 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,55 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 5,53 (s, 1H), 7,10-7,13 (m, 2H), 7,32-7,56 (m, 12H), 10,49 (brs, 1H).

Beispiel 1-68

MS ESI m/e: 528 (M+H), 526 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 2,15 (s, 6H), 2,88 (s, 3H), 3,31 (s, 2H), 5,65 (s, 1H), 7,21-7,54 (m, 13H), 10,50 (s, 1H).

Beispiel 1-69

MS ESI m/e: 493 (M+H), 491 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,84 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,78-1,88 (m, 1H), 2,45 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H), 5,15 (s, 1H), 7,20-7,53 (m, 14H), 10,24 (brs, 1H).

Beispiel 1-70

MS ESI m/e: 499, 501 (M+H), 497, 499 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 2,37 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 5,54 (s, 1H), 7,21-7,50 (m, 12H), 10,51 (brs, 1H).

Beispiel 1-71

MS ESI m/e: 507, 508 (M+H), 505, 506 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,85 (d, J = 6,5 Hz, 6H,), 1,37-1,42 (m, 2H), 1,49-1,53 (m, 1H), 2,50-2,58 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 5,12 (s, 1H), 7,24-7,55 (m, 14H), 10,23 (brs, 1H).

Beispiel 1-72

MS ESI m/e: 499 (M+H), 497 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 2,12-2,44 (m, 6H), 2,84 (s, 3H), 5,83 (brs, 1H), 7,05-7,48 (m, 12H), 10,47-10,57 (m, 1H).

Beispiel 1-73

MS ESI m/e: 522 (M+H), 520 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,49-1,66 (m, 2H), 2,50 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,95 (s, 6H), 5,33 (s, 1H), 6,54-6,63 (m, 2H), 7,01-7,08 (m, 1H), 7,30-7,37 (m, 2H), 7,38-7,58 (m, 8H), 9,80 (s, 1H).

Beispiel 1-74

MS ESI m/e: 506 (M+H), 504 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,91-2,03 (m, 2H), 2,73 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 3,22 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 5,68 (s, 1H), 6,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,79-6,85 (m, 1H), 6,87-6,93 (m, 1H), 7,28-7,34 (m, 2H), 7,36-7,58 (m, 8H), 10,00 (s, 1H).

Beispiel 1-75

MS ESI m/e: 531, 533 (M+H), 529, 531 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 2,63 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 5,45 (s, 1H), 6,97 (t, J = 9,1 Hz, 4H), 7,16-7,42 (m, 8H), 10,46 (brs, 1H).

Beispiel 1-76

MS ESI m/e: 499, 501 (M+H), 497, 499 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 2,26 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 5,46 (s, 1H), 7,09-7,42 (m, 12H), 10,42 (brs, 1H).

Beispiel 1-77

MS ESI m/e: 483, 485 (M+H), 481, 483 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 2,68 (s, 3H), 5,45 (s, 1H), 7,00-7,64 (m, 10H), 10,35 (brs, 1H).

Beispiel 1-78

MS ESI m/e: 423 (M+H), 421 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1,30 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 2,82 (s, 3H), 4,08 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 5,77 (s, 1H), 7,19-7,25 (m, 2H), 7,31-7,39 (m, 4H), 7,41-7,54 (m, 3H), 10,53 (s, 1H).

Beispiel 1-79

MS ESI m/e: 507, 508 (M+H), 505, 503 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 2,64 (s, 3H), 5,46 (s, 1H), 7,23-7,51 (m, 12H), 10,37 (brs, 1H).

Beispiel 1-80

MS ESI m/e: 463 (M+H), 461 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,52-1,67 (m, 2H), 1,82-2,02 (m, 4H), 2,04-2,20 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 5,21-5,37 (m, 1H), 5,75 (s, 1H), 7,18-7,28 (m, 2H), 7,30-7,56 (m, 7H), 10,54 (s, 1H).

Beispiel 1-81

MS ESI m/e: 437 (M+H), 435 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,51 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 2,81 (s, 3H), 5,09-5,23 (m, 1H), 5,75 (s, 1H), 7,18-7,28 (m, 2H), 7,29-7,55 (m, 7H), 10,53 (s, 1H).

Beispiel 1-82

MS ESI m/e: 437 (M+H), 435 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,66-1,79 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 3,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 5,77 (s, 1H), 7,20-7,25 (m, 2H), 7,32-7,40 (m, 4H), 7,41-7,54 (m, 3H), 10,54 (s, 1H).

Beispiel 1-83

MS ESI m/e: 451 (M+H), 449 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,34-1,47 (m, 2H), 1,62-1,73 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 3,99 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 5,76 (s, 1H), 7,18-7,24 (m, 2H), 7,31-7,39 (m, 4H), 7,41-7,52 (m, 3H), 10,53 (s, 1H).

Beispiel 1-84

MS ESI m/e: 435 (M+H), 433 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 0,81-0,90 (m, 2H), 1,14-1,24 (m, 2H), 2,71-2,81 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 5,77 (s, 1H), 7,17-7,24 (m, 2H), 7,27-7,39 (m, 4H), 7,39-7,52 (m, 3H), 10,38 (s, 1H).

Beispiel 1-85

MS ESI m/e: 423 (M+H), 421 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 2,25-2,30 (m, 3H), 2,51-2,57 (m, 3H), 3,26-3,31 (m, 3H), 5,48-5,52 (m, 1H), 7,24-7,55 (m, 8H), 10,74 (s, 1H).

Beispiel 1-86

MS ESI m/e: 423 (M+H), 421 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 2,35 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 5,51 (s, 1H), 7,23-7,32 (m, 3H), 7,32-7,45 (m, 3H), 7,46-7,54 (m, 2H), 10,64 (s, 1H).

Beispiel 1-87

MS ESI m/e: 423 (M+H), 421 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 2,37 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 5,50 (s, 1H), 7,29-7,39 (m, 6H), 7,46-7,53 (m, 2H), 10,64 (s, 1H).

Beispiel 1-88

MS ESI m/e: 444 (M+H), 442 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,82-0,91 (m, 2H), 1,13-1,23 (m, 2H), 2,71-2,80 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,97 (s, 6H), 5,62 (s, 1H), 6,69-6,77 (m, 2H), 7,08-7,16 (m, 2H), 7,29-7,35 (m, 2H), 7,38-7,52 (m, 3H), 10,07 (s, 1H).

Beispiel 1-89

MS ESI m/e: 479, 481 (M+H), 477, 479 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,81-0,91 (m, 2H), 1,15-1,26 (m, 2H), 2,71-2,82 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 5,80 (s, 1H), 7,13-7,21 (m, 2H), 7,28-7,36 (m, 2H), 7,39-7,56 (m, 5H), 10,41 (s, 1H).

Beispiel 1-90

MS ESI m/e: 477 (M+H), 475 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 2,84 (s, 3H), 4,75 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 5,76 (s, 1H), 7,19-7,28 (m, 2H), 7,31-7,42 (m, 4H), 7,43-7,57 (m, 3H), 10,20 (s, 1H).

Beispiel 1-91

MS ESI m/e: 513 (M+H), 511 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,64 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 1,21-1,41 (m, 2H), 2,15 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,76 (s, 3H), 6,93-7,07 (m, 2H), 7,27-7,37 (m, 4H), 7,39-7,64 (m, 8H), 9,92 (s, 1H).

Beispiel 1-92

MS ESI m/e: 521, 523 (M+H), 519, 521 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 2,85 (s, 3H), 4,75 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 5,78 (s, 1H), 7,14-7,22 (m, 2H), 7,32-7,40 (m, 2H), 7,44-7,58 (m, 5H), 10,20 (s, 1H).

Beispiel 1-93

MS ESI m/e: 486 (M+H), 484 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 2,83 (s, 3H), 2,97 (s, 6H), 4,75 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 5,61 (s, 1H), 6,67-6,81 (m, 2H), 7,08-7,18 (m, 2H), 7,32-7,40 (m, 2H), 7,41-7,56 (m, 3H), 9,92 (s, 1H).

Beispiel 1-94

MS ESI m/e: 457 (M+H), 455 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 1,18 (t, J = 6,7 Hz, 3H), 2,66 (s, 3H), 3,93 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 5,50 (s, 1H), 7,36 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,46-7,56 (m, 4H), 7,57-7,66 (m, 2H), 10,62 (s, 1H).

Beispiel 1-95

MS ESI m/e: 467, 469 (M+H), 465, 467 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 2,28 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 5,51 (s, 1H), 7,23-7,35 (m, 4H), 7,38-7,44 (m, 2H), 7,58-7,65 (m, 2H), 10,72 (s, 1H).

Beispiel 1-96

MS ESI m/e: 467, 469 (M+H), 465, 467 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,81 (s, 3H), 4,07 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 5,78 (s, 1H), 7,14-7,19 (m, 2H), 7,31-7,36 (m, 2H), 7,40-7,53 (m, 5H), 10,53 (s, 1H).

Beispiel 1-97

MS ESI m/e: 432 (M+H).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,96 (s, 6H), 4,07 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 5,59 (s, 1H), 6,69-6,75 (m, 2H), 7,08-7,14 (m, 2H), 7,31-7,36 (m, 2H), 7,38-7,50 (m, 3H), 10,19 (s, 1H).

Beispiel 1-98

MS ESI m/e: 435 (M+H), 433 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,80-0,91 (m, 2H), 1,25-1,35 (m, 2H), 3,38-3,49 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 5,76 (s, 1H), 7,09-7,18 (m, 2H), 7,20-7,37 (m, 4H), 7,44-7,60 (m, 3H), 10,23 (s, 1H).

Beispiel 1-99

MS ESI m/e: 432 (M+H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 2,27 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,92 (s, 6H), 3,27 (s, 3H), 5,21 (s, 1H), 6,76-6,84 (m, 2H), 7,06-7,14 (m, 2H), 7,23-7,38 (m, 2H), 7,38-7,44 (m, 2H), 10,35 (s, 1H).

Beispiel 1-100

MS ESI m/e: 453 (M+H), 451 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,83-0,92 (m, 2H), 1,14-1,24 (m, 2H), 2,74-2,83 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 5,76 (s, 1H), 7,18-7,33 (m, 5H), 7,33-7,40 (m, 2H), 7,45-7,55 (m, 1H), 10,41 (s, 1H).

Beispiel 1-101

MS ESI m/e: 503 (M+H), 501 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,78-0,91 (m, 2H), 1,14-1,26 (m, 2H), 2,73-2,86 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 5,76 (s, 1H), 7,19-7,29 (m, 2H), 7,32-7,41 (m, 2H), 7,42-7,50 (m, 1H), 7,61-7,79 (m, 2H), 7,80-7,89 (m, 1H), 10,50 (s, 1H).

Beispiel 1-102

MS ESI m/e: 449 (M+H), 447 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,74-0,96 (m, 2H), 1,11-1,31 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,76-2,85 (m, 1H), 5,76 (s, 1H), 7,04-7,12 (m, 1H), 7,18-7,43 (m, 7H), 10,53 (s, 1H).

Beispiel 1-103

MS ESI m/e: 463 (M+H), 461 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,76-0,90 (m, 2H), 1,11-1,27 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,40-2,67 (m, 2H), 2,71-2,84 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 5,76 (s, 1H), 7,08-7,14 (m, 1H), 7,18-7,47 (m, 7H), 10,54 (s, 1H).

Beispiel 1-104

MS ESI m/e: 465 (M+H), 463 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,79-0,94 (m, 2H), 1,11-1,28 (m, 2H), 2,71-2,83 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 5,76 (s, 1H), 7,00-7,13 (m, 2H), 7,19-7,30 (m, 3H), 7,32-7,40 (m, 2H), 7,41-7,52 (m, 1H), 10,52 (s, 1H).

Beispiel 1-105

MS ESI m/e: 445 (M+H), 443 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,36 (sext, J = 7,5 Hz, 2H), 1,59 (quint, J = 7,5 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,62 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 5,43 (s, 1H), 7,08-7,45 (m, 8H), 10,37 (s, 1H).

Beispiel 1-106

MS ESI m/e: 458 (M+H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,77-0,92 (m, 2H), 1,14-1,27 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,74-2,85 (m, 1H), 2,96 (s, 6H), 5,60 (s, 1H), 6,69-6,79 (m, 2H), 7,03-7,18 (m, 3H), 7,22-7,42 (m, 3H), 10,20 (s, 1H).

Beispiel 1-107

MS ESI m/e: 493, 495 (M+H), 491, 493 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 1,68-1,79 (m, 2H), 2,19-2,32 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,60-2,75 (m, 2H), 4,88-4,98 (m, 1H), 5,49 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,41-7,53 (m, 5H), 7,60 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 10,52 (brs, 1H).

Beispiel 1-108

MS ESI m/e: 535, 537 (M+H), 533, 535 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 2,27 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 4,62-4,88 (m, 2H), 5,49 (s, 1H), 7,28-7,30 (m, 4H), 7,41-7,42 (m, 2H), 7,62 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 10,40 (brs, 1H).

Beispiel 1-109

MS ESI m/e: 437 (M+H), 435 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,30 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 4,09 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 5,75 (s, 1H), 7,12 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,19-7,43 (m, 7H), 10,65 (s, 1H).

Beispiel 1-110

MS ESI m/e: 446 (M+H), 444 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,96 (s, 6H), 4,09 (q, J = 2,3 Hz, 2H), 4,84 (q, J = 149,0 Hz, 2H), 6,68-6,77 (m, 2H), 7,08-7,17 (m, 3H), 7,25-7,32 (m, 1H), 7,33-7,38 (m, 2H), 10,31 (brs, 1H).

Beispiel 1-111

MS ESI m/e: 481, 483 (M+H), 479, 481 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,30 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 2,30 (s, 1H), 2,75 (s, 1H), 4,09 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 5,77 (s, 1H), 7,08-7,22 (m, 3H), 7,26-7,42 (m, 3H), 7,49-7,56 (m, 2H), 10,66 (brs, 1H).

Beispiel 1-112

MS ESI m/e: 458 (M+H), 456 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,83-0,93 (m, 2H), 1,14-1,24 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,71-2,82 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,95 (s, 6H), 5,29 (s, 1H), 6,55-6,64 (m, 2H), 7,02-7,10 (m, 1H), 7,29-7,36 (m, 2H), 7,38-7,53 (m, 3H), 9,86 (s, 1H).

Beispiel 1-113

MS ESI m/e: 497, 499 (M+H), 495, 497 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,82-0,92 (m, 2H), 1,14-1,24 (m, 2H), 2,73-2,83 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 5,78 (s, 1H), 7,12-7,21 (m, 2H), 7,21-7,34 (m, 3H), 7,45-7,55 (m, 3H), 10,41 (s, 1H).

Beispiel 1-114

MS ESI m/e: 462 (M+H), 460 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,83-0,93 (m, 2H), 1,13-1,25 (m, 2H), 2,72-2,84 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,96 (s, 6H), 5,60 (s, 1H), 6,69-6,77 (m, 2H), 7,08-7,15 (m, 2H), 7,17-7,31 (m, 3H), 7,43-7,53 (m, 1H), 10,09 (s, 1H).

Beispiel 1-115

MS ESI m/e: 441 (M+H), 439 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,31 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,86 (s, 3H), 4,08 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 5,75 (s, 1H), 7,18-7,40 (m, 7H), 7,46-7,56 (m, 1H), 10,54 (s, 1H).

Beispiel 1-116

MS ESI m/e: 485, 487 (M+H), 483, 485 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,31 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,86 (s, 3H), 4,08 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 5,77 (s, 1H), 7,13-7,21 (m, 2H), 7,24-7,34 (m, 3H), 7,46-7,56 (m, 3H), 10,55 (s, 1H).

Beispiel 1-117

MS ESI m/e: 450 (M+H), 448 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,31 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,96 (s, 6H), 4,08 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 5,59 (s, 1H), 6,69-6,77 (m, 2H), 7,08-7,17 (m, 2H), 7,22-7,34 (m, 3H), 7,43-7,54 (m, 1H), 10,21 (s, 1H).

Beispiel 1-118

MS ESI m/e: 472 (M+H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,79-0,89 (m, 2H), 1,14-1,25 (m, 2H), 2,16 (s, 6H), 2,71 (s, 3H), 2,77-2,87 (m, 1H), 2,96 (s, 6H), 5,59 (s, 1H), 6,68-6,77 (m, 2H), 7,08-7,19 (m, 4H), 7,23-7,31 (m, 1H), 10,31 (s, 1H).

Beispiel 1-119

MS ESI m/e: 480 (M+H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,71-0,79 (m, 2H), 0,99-1,10 (m, 2H), 2,68-2,79 (m, 1H), 2,71 (s, 1H), 5,21 (s, 1H), 6,79 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,39 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 7,65-7,75 (m, 1H), 10,11 (brs, 1H).

Beispiel 1-120

MS ESI m/e: 515, 517 (M+H), 513, 515 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,71-0,79 (m, 2H), 1,00-1,10 (m, 2H), 2,71-2,80 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 5,51 (s, 1H), 7,32 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,41 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,64-7,76 (m, 1H), 10,47 (brs, 1H).

Beispiel 1-121

MS ESI m/e: 471 (M+H), 469 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,71-0,79 (m, 2H), 1,03-1,07 (m, 2H), 2,70-2,80 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 5,49 (s, 1H), 7,36-7,43 (m, 4H), 7,50 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,65-7,76 (m, 1H), 10,47 (brs, H).

Beispiel 1-122

MS ESI m/e: 460 (M+H), 458 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 1,16 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,18 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 2,52 (q, J = 4,0 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,92 (s, 6H), 3,94 (q, J = 5,0 Hz, 2H), 5,20 (s, 1H), 6,79 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 7,47 (s, 2H), 10,35 (brs, H).

Beispiel 1-123

MS ESI m/e: 495, 497 (M+H), 493, 495 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 1,16 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,18 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 2,50-2,56 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 3,96 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 5,51 (s, 1H), 7,29-7,34 (m, 4H), 7,46-7,48 (m, 2H), 7,62 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 10,74 (brs, H).

Beispiel 1-124

MS ESI m/e: 451 (M+H), 499 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 1,16 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 1,18 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 2,50-2,55 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 3,95 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 5,49 (s, 1H), 7,33-7,38 (m, 4H), 7,48-7,51 (m, 4H), 10,73 (brs, H).

Beispiel 1-125

MS ESI m/e: 463 (M+H), 461 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,78-0,88 (m, 2H), 1,16-1,29 (m, 2H), 2,15 (s, 6H), 2,72 (s, 3H), 2,77-2,88 (m, 1H), 5,74 (s, 1H), 7,11-7,40 (m, 7H), 10,64 (s, 1H).

Beispiel 1-126

MS ESI m/e: 458 (M+H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,83-0,90 (m, 2H), 1,13-1,23 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,71-2,78 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,96 (s, 6H), 5,60 (s, 1H), 6,68-6,78 (m, 2H), 7,07-7,32 (m, 6H), 10,08 (brs, 1H).

Beispiel 1-127

MS ESI m/e: 458 (M+H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,81-0,93 (m, 2H), 1,13-1,23 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,71-2,81 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,96 (s, 6H), 5,62 (s, 1H), 6,70-6,76 (m, 2H), 7,08-7,16 (m, 4H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,31-7,39 (m, 1H), 10,08 (brs, 1H).

Beispiel 1-128

MS ESI m/e: 472 (M+H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,82-0,92 (m, 2H), 1,14-1,25 (m, 2H), 1,18 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 2,71-2,82 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 3,36 (q, J = 7,0 Hz, 4H), 5,62 (s, 1H), 6,63-6,71 (m, 2H), 7,03-7,13 (m, 2H), 7,28-7,36 (m, 2H), 7,37-7,53 (m, 3H), 10,03 (s, 1H).

Beispiel 1-129

MS ESI m/e: 431 (M+H), 429 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 0,84-0,90 (m, 2H), 1,15-1,23 (m, 2H), 2,72-2,80 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 5,61 (s, 1H), 6,88-6,94 (m, 2H), 7,14-7,21 (m, 2H), 7,28-7,33 (m, 2H), 7,38-7,50 (m, 3H), 10,15 (s, 1H).

Beispiel 1-130

MS ESI m/e: 408 (M+H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,68-0,73 (m, 4H), 0,96-1,02 (m, 2H), 1,05-1,12 (m, 2H), 2,54-2,63 (m, 1H), 2,91 (s, 6H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,48 (s, 3H), 5,14 (s, 1H), 6,77 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 10,04 (brs, H).

Beispiel 1-131

MS ESI m/e: 468, 470 (M+H), 466, 468 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,62 (s, 3H), 3,95 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 5,53 (s, 1H), 7,32 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,52-7,64 (m, 3H), 7,97 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 15 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 15 Hz, 1H), 10,62 (brs, H).

Beispiel 1-132

MS ESI m/e: 462 (M+H), 460 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 0,82-0,89 (m, 2H), 1,15-1,22 (m, 2H), 2,72-2,79 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,96 (s, 6H), 5,60 (s, 1H), 6,69-6,75 (m, 2H), 7,07-7,21 (m, 4H), 7,27-7,33 (m, 2H), 10,03 (s, 1H).

Beispiel 1-133

MS ESI m/e: 462 (M+H), 460 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 0,83-0,89 (m, 2H), 1,15-1,23 (m, 2H), 2,72-2,80 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,96 (s, 6H), 5,61 (s, 1H), 6,69-6,75 (m, 2H), 7,03-7,19 (m, 5H), 7,39-7,46 (m, 1H), 10,01 (s, 1H).

Beispiel 1-134

MS ESI m/e: 444 (M+H), 442 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,82-0,93 (m, 2H), 1,13-1,24 (m, 2H), 2,72-2,82 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,96 (s, 6H), 5,90 (s, 1H), 6,55-6,62 (m, 2H), 6,63-6,69 (m, 1H), 7,19-7,24 (m, 1H), 7,30-7,35 (m, 2H), 7,38-7,53 (m, 3H), 10,31 (s, 1H).

Beispiel 1-135

MS ESI m/e: 416 (M+H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,70-0,82 (m, 2H), 0,99-1,09 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,63-2,74 (m, 1H), 5,52 (s, 1H), 7,36-7,57 (m, 9H), 10,61 (s, 1H).

Beispiel 1-136

MS ESI m/e: 430 (M+H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,71-0,80 (m, 2H), 0,98-1,08 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,63-2,72 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 5,51 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,38-7,56 (m, 9H), 10,59 (brs, 1H).

Beispiel 1-137

MS ESI m/e: 444 (M+H), 442 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,71-0,80 (m, 2H), 0,98-1,08 (m, 2H), 1,27 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,64-2,72 (m, 1H), 3,31 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 5,54 (s, 1H), 7,07-7,19 (m, 2H), 7,38-7,57 (m, 9H), 10,62 (brs, 1H).

Beispiel 1-138

MS ESI m/e: 454 (M+H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,71-0,80 (m, 2H), 0,99-1,08 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,62-2,75 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 5,26 (s, 1H), 6,44 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 3,0, 3,0 Hz, 1H), 7,37-7,52 (m, 8H), 10,37 (brs, H).

Beispiel 1-139

MS ESI m/e: 444 (M+H),
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 2,59 (s, 3H), 2,92 (s, 6H), 4,49 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 5,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,22 (dd, J = 3,0, 9,0 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,48-7,50 (m, 5H), 10,19 (brs, H).

Beispiel 1-140

MS ESI m/e: 444 (M+H), 442 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 2,60 (s, 3H), 3,03 (s, 6H), 4,50 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 5,17 (dd, J = 21,0, 24,0 Hz, 2H), 5,38 (s, 1H), 5,79-5,92 (m, 1H), 7,19-7,38 (m, 4H), 7,41-7,55 (m, 5H), 10,42 (brs, H).

Beispiel 1-141

MS ESI m/e: 456 (M+H), 454 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,70-0,79 (m, 2H), 0,99-1,08 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,61-2,68 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,89 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 3,28 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 5,18 (s, 1H), 6,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,39-7,50 (m, 5H), 10,13 (brs, H).

Beispiel 1-142

MS ESI m/e: 476 (M+H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,85-0,93 (m, 2H), 1,14-1,24 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,74-2,83 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,95 (s, 6H), 5,27 (s, 1H), 6,55-6,65 (m, 2H), 7,02-7,09 (m, 1H), 7,18-7,32 (m, 3H), 7,43-7,54 (m, 1H), 9,89 (s, 1H).

Beispiel 1-143

MS ESI m/e: 462 (M+H), 460 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,81-0,92 (m, 2H), 1,14-1,25 (m, 2H), 2,71-2,81 (m, 1H), 2,81 (s, 1H), 2,87 (s, 6H), 5,71 (s, 1H), 6,86-7,02 (m, 3H), 7,27-7,35 (m, 2H), 7,41-7,54 (m, 3H), 10,22 (brs, 1H).

Beispiel 1-144

MS ESI m/e: 454 (M+H), 452 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,72-0,80 (m, 2H), 1,00-1,09 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,64-2,71 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 5,40 (s, 1H), 6,45 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,34-7,51 (m, 7H), 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,30 (brs, H).

Beispiel 1-145

MS ESI m/e: 479 (M+H), 477 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,82-0,91 (m, 2H), 1,15-1,26 (m, 2H), 2,73-2,83 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 6,08 (s, 1H), 7,29-7,37 (m, 2H), 7,41-7,56 (m, 5H), 7,92-8,00 (m, 2H), 10,87 (s, 1H).

Beispiel 1-146

MS ESI m/e: 461 (M+H), 459 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,82-0,92 (m, 2H), 1,13-1,24 (m, 2H), 2,72-2,83 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 5,60 (s, 1H), 6,45-6,58 (m, 2H), 7,19-7,26 (m, 1H), 7,28-7,35 (m, 2H), 7,38-7,52 (m, 3H), 10,01 (s, 1H).

Beispiel 1-147

MS ESI m/e: 458 (M+H), 456 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,81-0,91 (m, 2H), 1,13-1,23 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,67-2,84 (m, 1H), 2,71 (s, 6H), 2,81 (s, 3H), 5,72 (s, 1H), 6,99-7,10 (m, 3H), 7,28-7,36 (m, 2H), 7,38-7,53 (m, 3H), 10,19 (s, 1H).

Beispiel 1-148

MS ESI m/e: 512 (M+H), 510 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 0,84-0,90 (m, 2H), 1,16-1,24 (m, 2H), 2,73-2,79 (m, 1H), 2,75 (s, 6H), 2,81 (s, 3H), 5,66 (s, 1H), 7,29-7,37 (m, 3H), 7,39-7,52 (m, 5H), 10,33 (brs, 1H).

Beispiel 1-149

MS ESI m/e: 472 (M+H), 470 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 0,84-0,91 (m, 2H), 1,17-1,25 (m, 2H), 1,91 (s, 3H), 2,74-2,81 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 5,84 (s, 1H), 7,18-7,24 (m, 2H), 7,29-7,35 (m, 4H), 7,40-7,52 (m, 3H), 10,47 (s, 1H).

Beispiel 1-150

MS ESI m/e: 493, 495 (M+H), 491, 493 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,39-0,57 (m, 4H), 1,24-1,36 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 3,91 (d, J 7,0 Hz, 2H), 5,80 (s, 1H), 7,15-7,21 (m, 2H), 7,33-7,39 (m, 2H), 7,42-755 (m, 5H), 10,57 (s, 1H).

Beispiel 1-151

MS ESI m/e: 497, 499 (M+H), 495, 497 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,73-0,79 (m, 2H), 1,01-1,09, (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,68-2,71 (m, 1H), 5,65 (s, 1H), 7,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,40-7,52 (m, 6H), 773 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 10,67 (brs, H).

Beispiel 1-152

MS ESI m/e: 497, 499 (M+H), 495, 497 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,72-0,79 (m, 2H), 1,01-1,09 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,62-2,72 (m, 1H), 5,37 (s, 1H), 7,42-7,52 (m, 7H), 7,73 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 10,55 (brs, H).

Beispiel 1-153

MS ESI m/e: 493, 495 (M+H), 491, 493 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,81-1,17 (m, 6H), 2,29-2,35 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 5,50 (s, 1H), 7,29 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,39-7,52 (m, 5H), 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 10,56 (brs, H).

Beispiel 1-154

MS ESI m/e: 445 (M+H), 443 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,84-0,93 (m, 2H), 1,16-1,24 (m, 2H), 226 (s, 3H), 2,74-2,80 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 5,27 (s, 1H), 6,73-6,84 (m, 2H), 7,14 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,30-7,35 (m, 2H), 7,39-7,52 (m, 3H), 9,94 (brs, 1H).

Beispiel 1-155

MS ESI m/e: 444 (M+H), 442 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,71-0,79 (m, 2H), 1,00-1,10 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,64-2,76 (m, 1H), 2,76 (brs, 6H), 5,51 (brs, 1H), 7,09-7,58 (m, 8H), 10,46 (brs, 1H).

Beispiel 1-156

MS ESI m/e: 493, 495 (M+H), 491, 493 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,82-0,92 (m, 2H), 1,15-1,25 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,73-2,85 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 5,41 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30-7,39 (m, 3H), 7,40-7,53 (m, 4H), 10,13 (s, 1H).

Beispiel 1-157

MS ESI m/e: 495 (M+H), 491, 493 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,82-0,91 (m, 2H), 1,14-1,24 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,71-2,82 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 5,81 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 2,6, 8,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,28-7,36 (m, 2H), 7,39-7,57 (m, 4H), 10,37 (s, 1H).

Beispiel 1-158

MS ESI m/e: 454 (M+H), 452 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,72-0,80 (m, 2H), 1,01-1,09 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,63-2,72 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,71 (s, 1H), 6,48 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,41-7,56 (m, 6H), 10,37 (brs, H).

Beispiel 1-159

MS ESI m/e: 509, 511 (M+H), 507, 509 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,61-0,79 (m, 2H), 0,96-1,08 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,61-2,74 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 5,49 (s, 1H), 7,07 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 10,60 (brs, H).

Beispiel 1-160

MS ESI m/e: 455 (M+H), 453 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,85-0,93 (m, 2H), 1,15-1,26 (m, 2H), 2,74-2,84 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 5,65 (s, 1H), 7,22-7,29 (m, 1H), 7,30-7,37 (m, 2H), 7,37-7,54 (m, 4H), 7,70 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 10,36 (s, 1H).

Beispiel 1-161

MS ESI m/e: 455 (M+H), 453 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,85-0,94 (m, 2H), 1,15-1,26 (m, 2H), 2,74-2,84 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 5,65 (s, 1H), 7,28-7,37 (m, 3H), 7,39-7,54 (m, 4H), 7,60-7,64 (m, 1H), 7,95-7,98 (m, 1H), 10,36 (s, 1H).

Beispiel 1-162

MS ESI m/e: 437 (M+H), 435 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 0,83-0,91 (m, 2H), 1,15-1,24 (m, 2H), 2,73-2,81 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 5,49 (s, 1H), 6,88-6,98 (m, 2H), 7,28-7,38 (m, 3H), 7,39-7,52 (m, 3H), 10,15 (s, 1H).

Beispiel 1-163

MS ESI m/e: 469, 471 (M+H), 467, 469 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 0,83-0,90 (m, 2H), 1,16-1,24 (m, 2H), 2,74-2,81 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 5,70 (s, 1H), 7,24-7,34 (m, 3H), 7,39-7,52 (m, 5H), 10,50 (s, 1H).

Beispiel 1-164

MS ESI m/e: 485, 487 (M+H), 483, 485 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,82 (s, 3H), 4,08 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 5,66 (s, 1H), 7,28-7,39 (m, 5H), 7,41-7,53 (m, 3H), 10,48 (s, 1H).

Beispiel 1-165

MS ESI m/e: 440 (M+H), 438 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,71-0,81 (m, 2H), 1,00-1,10 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,62-2,78 (m, 1H), 5,28 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 7,01 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,40-7,68 (m, 8H), 10,37 (brs, H), 11,22 (brs, H).

Beispiel 1-166

MS ESI m/e: 527, 529 (M+H), 525, 527 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,62-0,81 (m, 2H), 0,99-1,09 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,66-2,75 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 5,34 (s, 1H), 7,09 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 6; 0 Hz, 1H), 7,43-7,54 (m, 3H), 7,73 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 10,58 (brs, H).

Beispiel 1-167

MS ESI m/e: 468 (M+H), 466 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,82-0,94 (m, 2H), 1,14-1,26 (m, 2H), 1,49 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,72-2,84 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 4,19 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 5,68 (s, 1H), 6,47 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 1,9, 8,6 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,29-7,38 (m, 3H), 7,38-7,55 (m, 4H), 10,27 (brs, 1H).

Beispiel 1-168

MS ESI m/e: 433 (M+H), 431 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,75-0,90 (m, 2H), 1,10-1,25 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,77 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 5,59 (s, 1H), 6,90-7,05 (m, 2H), 7,25 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,30-7,35 (m, 2H), 7,40-7,50 (m, 3H), 10,16 (s, 1H).

Beispiel 1-169

MS ESI m/e: 438 (M+H), 436 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,75-0,85 (m, 2H), 1,10-1,25 (m, 2H), 2,50-2,55 (m, 4H), 2,65-2,80 (m, 3H), 2,80 (s, 3H), 3,26 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 3,70-3,80 (m, 4H), 5,37 (s, 1H), 7,25-7,35 (m, 2H), 7,35-7,50 (m, 3H), 8,90 (brs, 1H).

Beispiel 1-170

MS ESI m/e: 477 (M+H), 475 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,82-0,92 (m, 2H), 1,15-1,26 (m, 2H), 1,76 (d, J = 12,8 Hz, 6H), 2,72-2,82 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 5,99 (s, 1H), 7,29-7,36 (m, 2H), 7,39-7,56 (m, 5H), 7,70-7,82 (m, 2H), 10,67 (s, 1H).

Beispiel 1-171

MS ESI m/e: 453 (M+H), 451 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,68-0,79 (m, 2H), 0,98-1,09 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,61-2,71 (m, 1H), 5,32 (s, 1H), 7,34-7,63 (m, 8H), 10,52 (brs, H).

Beispiel 1-172

MS ESI m/e: 417 (M+H), 415 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,68-0,78 (m, 2H), 0,97-1,06 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,61- 2,69 (m, 1H), 5,19 (s, 1H), 6,82 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,39-7,50 (m, 5H), 9,53 (brs, H), 10,18 (brs, H).

Beispiel 1-173

MS ESI m/e: 419 (M+H), 417 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 2,71-2,80 (m, 2H), 1,01-1,09 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,64-2,72 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 7,28-7,54 (m, 9H), 10,53 (brs, H).

Beispiel 1-174

MS ESI m/e: 437 (M+H), 435 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,69-0,78 (m, 2H), 0,96-1,08 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,61-2,72 (m, 1H), 4,84 (s, 1H), 7,24-7,52 (m, 8H), 10,15 (brs, H).

Beispiel 1-175

MS ESI m/e: 449 (M+H), 447 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 0,83-0,92 (m, 2H), 1,15-1,24 (m, 2H), 2,72-2,81 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 5,46 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,69-6,79 (m, 2H), 7,19-7,29 (m, 1H), 7,29-7,36 (m, 2H), 7,39-7,54 (m, 3H), 10,01 (brs, 1H).

Beispiel 1-176

MS ESI m/e: 513, 515 (M+H), 511, 513 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,83-0,91 (m, 2H), 1,16-1,24 (m, 2H), 2,75-2,82 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 5,73 (s, 1H), 7,30-7,36 (m, 2H), 7,38-7,53 (m, 4H), 7,41 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 10,53 (brs, 1H).

Beispiel 1-177

MS ESI m/e: 507, 509 (M+H), 505, 507 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 0,85-0,89 (m, 2H), 1,17-1,22 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,63 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,74-2,79 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 5,40 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,29-7,36 (m, 3H), 7,40-7,51 (m, 4H), 10,11 (brs, 1H).

Beispiel 1-178

MS ESI m/e: 459 (M+H), 457 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,73-0,79 (m, 2H), 1,00-1,09 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,65-2,72 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 5,84 (s, 1H), 7,42-7,56 (m, 6H), 7,99-8,03 (m, 2H), 10,96 (brs, 1H).

Beispiel 1-179

MS ESI m/e: 383 (M+H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,79-0,87 (m, 2H), 1,12-1,21 (m, 2H), 2,69-2,76 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 3,36 (q, J = 5,4 Hz, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,66 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 5,39 (s, 1H), 7,23-7,31 (m, 2H), 7,37-7,51 (m, 3H), 8,80-8,88 (m, 1H).

Beispiel 1-180

MS ESI m/e: 422 (M+H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,65-0,74 (m, 2H), 0,95-1,05 (m, 2H), 1,42-1,56 (m, 2H), 1,88-1,98 (m, 2H), 2,10-2,21 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,58-2,70 (m, 3H), 3,33-3,44 (m, 1H), 5,23 (s, 1H), 7,34-7,41 (m, 2H), 7,42-7,53 (m, 3H), 8,77-8,84 (m, 1H).

Beispiel 1-181

MS ESI m/e: 365 (M+H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,59-0,67 (m, 2H), 0,77-0,89 (m, 4H), 1,11-1,21 (m, 2H), 2,42-2,50 (m, 1H), 2,66-2,76 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 5,81 (s, 1H), 7,24-7,28 (m, 1H), 7,29-7,31 (m, 1H), 7,37-7,51 (m, 3H), 8,68 (brs, 1H).

Beispiel 1-182

MS ESI m/e: 450 (M+H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,77-0,86 (m, 2H), 1,01-1,12 (m, 6H), 1,12-1,21 (m, 2H), 1,54-1,74 (m, 2H), 2,03-2,15 (m, 2H), 2,25-2,41 (m, 2H), 2,66-2,76 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,82-2,94 (m, 2H), 3,25-3,41 (m, 1H), 5,40 (s, 1H), 7,25-7,28 (m, 1H), 7,29-7,32 (m, 1H), 7,37-7,51 (m, 3H), 8,71-8,79 (m, 1H).

Beispiel 1-183

MS ESI m/e: 509, 511 (M+H), 507, 509 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,81-0,90 (m, 2H), 1,13-1,24 (m, 2H), 2,71-2,81 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 5,78 (s, 1H), 6,93-7,00 (m, 2H), 7,13-7,19 (m, 2H), 7,19-7,23 (m, 2H), 7,47-7,53 (m, 2H), 10,42 (brs, 1H).

Beispiel 1-184

MS ESI m/e: 410 (M+H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,75-0,88 (m, 2H), 1,09-1,22 (m, 2H), 1,85 (tt, J = 7,0, 14,0 Hz, 2H), 2,26 (s, 6H), 2,40 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,67-2,77 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 3,22 (dt, J = 5,5, 6,2 Hz, 3H), 5,40 (s, 1H), 7,25-7,33 (m, 2H), 7,37-7,52 (m, 3H), 8,74 (t, J = 4,8 Hz, 1H).

Beispiel 1-185

MS ESI m/e: 471, 473 (M+H), 469, 471 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 2,62 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 5,37 (s, 1H), 7,40-7,60 (m, 7H), 7,70-7,80 (m, 1H), 10,61 (s, 1H).

Beispiel 1-186

MS ESI m/e: 527, 529 (M+H), 525, 527 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,81-0,90 (m, 2H), 1,13-1,24 (m, 2H), 2,71-2,82 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 5,64 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,94-7,01 (m, 2H), 7,17-7,24 (m, 2H), 7,29-7,33 (m, 2H), 7,34-7,40 (m, 1H), 10,35 (brs, 1H).

Beispiel 1-187

MS ESI m/e: 459 (M+H), 457 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,82-0,92 (m, 2H), 1,13-1,24 (m, 2H), 1,35 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 2,72-2,82 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 4,54 (sept, J = 6,0 Hz, 1H), 5,63 (s, 1H), 6,85-6,94 (m, 2H), 7,12-7,20 (m, 2H), 7,29-7,35 (m, 2H), 7,38-7,53 (m, 3H), 10,15 (brs, 1H).

Beispiel 1-188

MS ESI m/e: 513, 515 (M+H), 511, 513 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,69-0,79 (m, 2H), 0,99-1,08 (m, 2H), 2,62-2,72 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 5,35 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,79-6,89 (m, 2H), 7,15-7,23 (m, 2H), 7,43-7,55 (m, 2H), 7,70-7,76 (m, 1H), 9,90 (brs, 1H), 10,57 (brs, 1H).

Beispiel 1-189

MS ESI m/e: 509, 511 (M+H), 507, 509 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,82-0,90 (m, 2H), 1,14-1,25 (m, 2H), 2,73-2,80 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 5,80 (s, 1H), 7,07-7,13 (m, 2H), 7,23-7,35 (m, 3H), 7,39-7,53 (m, 3H), 10,29 (brs, 1H).

Beispiel 1-190

MS ESI m/e: 509, 511 (M+H), 507, 509 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,71-0,79 (m, 2H), 0,99-1,08 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,66-2,68 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 5,53 (s, 1H), 6,97-7,06 (m, 3H), 7,31 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,41 (dd, J = 9,0, 9,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 10,58 (brs, H).

Beispiel 1-191

MS ESI m/e: 527, 529 (M+H), 525, 527 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,71-0,79 (m, 2H), 1,01-1,09 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,66-2,67 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 5,37 (s, 1H), 6,97-7,06 (m, 3H), 7,39-7,51 (m, 3H), 7,73 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 10,55 (brs, H).

Beispiel 1-192

MS ESI m/e: 462 (M+H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,71-0,79 (m, 2H), 0,99-1,08 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,60-2,71 (m, 1H), 2,92 (s, 6H), 5,01 (s, 1H), 6,56-6,66 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 12,0, 9,0 Hz, 1H), 7,39-7,51 (m, 5H), 10,00 (brs, H).

Beispiel 1-193

MS ESI m/e: 582, 584 (M+H), 580, 582 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,75 (m, 2H), 1,03 (m, 2H), 2,60-2,75 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 3,11 (brs, 4H), 3,73 (brs, 4H), 5,38 (s, 1H), 6,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,02 (brs, 2H), 7,34 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,40-7,55 (m, 2H), 7,73 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 10,57 (s, 1H).

Beispiel 1-194

MS ESI m/e: 493, 495 (M+H), 491, 493 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,80-0,89 (m, 2H), 1,12-1,23 (m, 2H), 2,68-2,80 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 4,37 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,33 (s, 1H), 7,18-7,33 (m, 4H), 7,39-7,52 (m, 5H), 9,14 (t, J = 5,6 Hz, 1H).

Beispiel 1-195

MS ESI m/e: 493, 495 (M+H), 491, 493 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,79-0,89 (m, 2H), 1,12-1,22 (m, 2H), 2,68-2,76 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 4,34 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,34 (s, 1H), 7,20-7,31 (m, 4H), 7,39-7,53 (m, 5H), 9,11 (t, J = 5,3 Hz, 1H).

Beispiel 1-196

MS ESI m/e: 493, 495 (M+H), 491, 493 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,79-0,89 (m, 2H), 1,12-1,22 (m, 2H), 2,69-2,77 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 4,46 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,36 (s, 1H), 7,17 (dt, J = 1,9, 7,5 Hz, 1H), 7,24-7,33 (m, 3H), 7,35 (dt, J = 1,1, 7,7 Hz, 1H), 7,39-7,51 (m, 3H), 7,59 (dd, J = 1,1, 7,9 Hz, 1H), 9,16 (t, J = 5,7 Hz, 1H).

Beispiel 1-197

MS ESI m/e: 445 (M+H), 443 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,83-0,92 (m, 2H), 1,14-1,25 (m, 2H), 2,72-2,83 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 3,11 (s, 6H), 5,44 (s, 1H), 6,53 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,29-7,34 (m, 2H), 7,37 (dd, J = 2,6, 9,0 Hz, 1H), 7,39-7,52 (m, 3H), 8,07 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 9,96 (brs, 1H).

Beispiel 1-198

MS ESI m/e: 495, 497 (M+H), 493, 495 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,69-0,78 (m, 2H), 0,98-1,08 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,61-2,72 (m, 1H), 5,50 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 2,3, 8,3 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,38-7,55 (m, 5H), 10,45 (s, 1H), 10,48 (brs, 1H).

Beispiel 1-199

MS ESI m/e: 540, 542 (M+H), 538, 540 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,82-0,91 (m, 2H), 1,14-1,23 (m, 2H), 2,71-2,82 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,96 (s, 6H), 5,66 (s, 1H), 6,52 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 1,9, 8,3 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 2,6, 8,6 Hz, 1H), 7,26-7,40 (m, 4H), 10,39 (brs, 1H).

Beispiel 1-200

MS ESI m/e: 487, 489 (M+H), 485, 487 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 2,62 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 5,47 (s, 1H), 7,40-7,60 (m, 6H), 7,63 (dd, J = 2,1, 8,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 10,83 (s, 1H).

Beispiel 1-201

MS ESI m/e: 569, 571 (M+H), 567, 569 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,75 (m, 2H), 1,03 (m, 2H), 2,45-2,60 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,67 (m, 1H), 2,85 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 5,36 (s, 1H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,32 (brs, 2H), 7,41 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,45-7,55 (m, 2H), 7,73 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 10,54 (s, 1H), 12,15 (brs, 1H).

Beispiel 1-202

MS ESI m/e: 499, 501 (M+H), 497, 499 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,74-0,82 (m, 2H), 0,98-1,06 (m, 2H), 2,63-2,70 (m, 1H), 5,74 (s, 1H), 7,25-7,33 (m, 2H), 7,38-7,55 (m, 4H), 7,63 (dd, J = 2,2, 8,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 10,90 (brs, 1H), 11,14 (brs, 1H).

Beispiel 1-203

MS ESI m/e: 482 (M+H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,77-0,79 (m, 2H), 1,02-1,17 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,65-2,68 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 5,24 (s, 1H), 6,98 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,40-7,56 (m, 6H), 10,35 (brs, H).

Beispiel 1-204

MS ESI m/e: 468 (M+H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,72-0,80 (m, 2H), 1,00-1,09 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,62-2,71 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 5,26 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 6,97 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,42-7,52 (m, 6H), 10,35 (brs, H).

Beispiel 1-205

MS ESI m/e: 547 (M+H), 545 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,86 (m, 2H), 1,18 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,97 (s, 6H), 3,16 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,85 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 5,45 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,49 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,75-6,80 (m, 2H), 6,91 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 9,89 (s, 1H).

Beispiel 1-206

MS ESI m/e: 595, 597 (M+H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,69-0,77 (m, 2H), 0,98-1,07 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,40-2,46 (m, 4H), 2,61-2,71 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 3,09-3,16 (m, 4H), 5,37 (s, 1H), 6,79-6,84 (m, 1H), 6,96-7,03 (m, 2H), 7,29-7,34 (m, 1H), 7,44-7,54 (m, 2H), 7,69-7,77 (m, 1H), 10,58 (brs, 1H).

Beispiel 1-207

MS ESI m/e: 545 (M+H), 543 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,81-0,92 (m, 2H), 1,14-1,25 (m, 2H), 2,72-2,82 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 5,69 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,28-7,36 (m, 2H), 7,40-7,59 (m, 6H), 10,36 (s, 1H).

Beispiel 1-208

MS ESI m/e: 443 (M+H), 441 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 0,81-0,91 (m, 2H), 1,16-1,23 (m, 2H), 2,73-2,80 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 3,12 (s, 1H), 5,80 (s, 1H), 7,26-7,33 (m, 3H), 7,35-7,52 (m, 5H), 10,50 (s, 1H).

Beispiel 1-209

MS ESI m/e: 416 (M+H), 414 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,79-0,88 (m, 2H), 1,12-1,22 (m, 2H), 2,68-2,77 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 4,42 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,37 (s, 1H), 7,26-7,35 (m, 3H), 7,38-7,52 (m, 3H), 7,65-7,72 (m, 1H), 8,57 (dd, J = 1,5, 4,9 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 9,15 (t, J = 5,3 Hz, 1H).

Beispiel 1-210

MS ESI m/e: 511, 513 (M+H), 509, 511 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,80-0,90 (m, 2H), 1,13-1,23 (m, 2H), 2,70-2,78 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 4,43 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,33 (s, 1H), 6,98 (dd, J = 9,0, 9,1 Hz, 1H), 7,28-7,33 (m, 2H), 7,35-7,53 (m, 5H), 9,12 (t, J = 6,0 Hz, 1H).

Beispiel 1-211

MS ESI m/e: 509, 511 (M+H), 507, 509 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,83-0,92 (m, 2H), 1,14-1,25 (m, 2H), 2,73-2,84 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 5,46 (s, 1H), 6,89 (dd, J = 3,0, 8,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,29-7,36 (m, 3H), 7,38-7,54 (m, 3H), 10,17 (brs, 1H).

Beispiel 1-212

MS ESI m/e: 580, 581 (M+H), 578, 580 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,87 (m, 2H), 1,18 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,63 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,88 (s, 3H), 3,88 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 5,66 (s, 1H), 7,07 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,30-7,35 (m, 2H), 7,37 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 10,34 (s, 1H).

Beispiel 1-213

MS ESI m/e: 513, 515 (M+H), 511, 513 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,71-0,79 (m, 2H), 0,99-1,09 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,61-2,71 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 2,79-2,89 (m, 3H), 7,27 (dd, J = 9,0, 9,0 Hz, 1H), 7,48-7,52 (m, 2H), 7,72 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 9,83 (brs, H), 10,53 (brs, H).

Beispiel 1-214

MS ESI m/e: 594, 596 (M+H), 592, 594 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,75 (m, 2H), 1,03 (m, 2H), 1,85 (brs, 4H), 2,39 (m, 2H), 2,67 (m, 4H), 3,62 (m, 2H), 5,36 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,35-7,40 (m, 2H), 7,45-7,55 (m, 3H), 7,74 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 10,54 (s, 1H).

Beispiel 1-215

MS ESI m/e: 566, 568 (M+H), 564, 566 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,70-0,80 (m, 2H), 0,99-1,11 (m, 2H), 1,90-2,01 (m, 4H), 2,64-2,74 (m, 1H), 2,74-2,75 (m, 1H), 3,13-3,27 (m, 4H), 5,39 (s, 1H), 6,54-6,65 (m, 3H), 7,20-7,30 (m, 1H), 7,45-7,55 (m, 2H), 7,71-7,78 (m, 1H), 10,60 (brs, 1H).

Beispiel 1-216

MS ESI m/e: 580, 582 (M+H), 578, 580 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,69-0,78 (m, 2H), 0,98-1,08 (m, 2H), 1,48-1,65 (m, 6H), 2,63-2,71 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 3,09-3,17 (m, 4H), 5,37 (s, 1H), 6,72-6,79 (m, 1H), 6,95-7,02 (m, 2H), 7,25-7,32 (m, 1H), 7,46-7,54 (m, 2H), 7,69-7,77 (m, 1H), 10,59 (brs, 1H).

Beispiel 1-217

MS ESI m/e: 476 (M+H), 474 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,71-0,80 (m, 2H), 1,01-1,13 (m, 5H), 2,58 (s, 3H), 2,61-2,72 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 3,42 (q, J = 2,0 Hz, 2H), 5,04 (s, 1H), 6,62 (dd, J = 9,0, 15,0 Hz, 2H), 7,18 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,40-7,59 (m, 5H), 10,01 (brs, 1H).

Beispiel 1-218

MS ESI m/e: 584, 586 (M+H), 582, 584 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,69-0,78 (m, 2H), 0,98-1,09 (m, 2H), 2,18 (s, 6H), 2,59 (t, J = 3,0 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,65-2,66 (m, 1H), 4,01 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 5,37 (s, 1H), 6,96-7,08 (m, 3H), 7,38-7,51 (m, 3H), 7,71 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 10,55 (brs, 1H).

Beispiel 1-219

MS ESI m/e: 596, 598 (M+H), 594, 596 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,75 (m, 2H), 1,03 (m, 2H), 2,67 (s, 4H), 3,75 (m, 2H), 3,98 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 4,21 (s, 2H), 5,36 (s, 1H), 7,37 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,40-7,60 (m, 5H), 7,73 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 10,53 (s, 1H).

Beispiel 1-220

MS ESI m/e: 571, 573 (M+H), 569, 571 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,74-0,76 (m, 2H), 0,99-1,10 (m, 2H), 2,65-2,67 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 4,71 (s, 2H), 5,37 (s, 1H), 6,99-7,08 (m, 3H), 7,41 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,45-7,52 (m, 2H), 7,74 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 10,55 (brs, 1H), 13,04 (brs, 1H).

Beispiel 1-221

MS ESI m/e: 527 (M+H), 525 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,81-0,91 (m, 2H), 1,14-1,25 (m, 2H), 2,71-2,82 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 5,82 (s, 1H), 7,01-7,09 (m, 2H), 7,28-7,35 (m, 2H), 7,39-7,54 (m, 3H), 7,66-7,74 (m, 2H), 10,42 (s, 1H).

Beispiel 1-222

MS ESI m/e: 425 (M+H), 423 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,81-0,91 (m, 2H), 1,15-1,24 (m, 2H), 2,71-2,83 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 3,09 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 7,22-7,29 (m, 2H), 7,29-7,35 (m, 2H), 7,40-7,57 (m, 5H), 10,54 (s, 1H).

Beispiel 1-223

MS ESI m/e: 575, 577 (M+H), 573, 575 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 0,84-0,91 (m, 2H), 1,17-1,26 (m, 2H), 2,73-2,80 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 3,11 (s, 3H) 5,65 (s, 1H), 7,27-7,35 (m, 2H), 7,35-7,40 (m, 1H), 7,51-7,56 (m, 1H), 7,68-7,75 (m, 1H), 8,00-8,05 (m, 2H), 10,22 (s, 1H).

Beispiel 1-224

MS ESI m/e: 604, 606 (M+H), 602, 604 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,82-0,91 (m, 2H), 1,15-1,27 (m, 2H), 2,72-2,81 (m, 1H), 2,76 (s, 6H), 2,81 (s, 3H), 5,65 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,29-7,34 (m, 2H), 7,35-7,43 (m, 1H), 7,45-7,51 (m, 1H), 7,63-7,72 (m, 1H), 7,83-7,89 (m, 2H), 10,25 (s, 1H).

Beispiel 1-225

MS ESI m/e: 575, 577 (M+H), 573, 575 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,82-0,91 (m, 2H), 1,16-1,27 (m, 2H), 2,72-2,83 (m, 1H), 2,83 (brs, 3H), 3,10 (s, 3H), 5,63 (brs, 1H), 7,28-7,35 (m, 2H), 7,36-7,42 (m, 1H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 10,22 (s, 1H).

Beispiel 1-226

MS ESI m/e: 604, 606 (M+H), 602, 604 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 0,83-0,91 (m, 2H), 1,17-1,25 (m, 2H), 2,71-2,81 (m, 1H), 2,75 (s, 6H), 2,84 (brs, 3H), 5,58 (brs, 1H), 7,26-7,35 (m, 2H), 7,35-7,40 (m, 1H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 10,21 (s, 1H).

Beispiel 1-227

MS ESI m/e: 598, 600 (M+H), 596, 598 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,70-0,78 (m, 2H), 0,99-1,09 (m, 2H), 1,84 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,13 (s, 6H), 2,34 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,66-2,68 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 4,00 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 5,37 (s, 1H), 6,96-7,09 (m, 3H), 7,40 (dd, J = 6,0, 6,0 Hz, 1H), 7,48-7,51 (m, 2H), 7,74 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 10,56 (brs, 1H).

Beispiel 1-228

MS ESI m/e: 604, 606 (M+H), 602, 604 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,71-0,80 (m, 2H), 0,98-1,10 (m, 2H), 2,61-2,71 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 5,37 (s, 1H), 7,39 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,45-7,58 (m, 5H), 7,74 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 10,53 (brs, 1H).

Beispiel 1-229

MS ESI m/e: 443 (M+H), 441 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,81-0,90 (m, 2H), 1,14-1,24 (m, 2H), 1,27 (d, J = 7,1 Hz, 6H), 2,72-2,81 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,92 (sept, J = 6,8 Hz, 1H), 5,77 (s, 1H), 7,16-7,22 (m, 2H), 7,22-7,28 (m, 2H), 7,29-7,35 (m, 2H), 7,39-7,53 (m, 3H), 10,28 (brs, 1H).

Beispiel 1-230

MS ESI m/e: 429 (M+H), 427 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,82-0,91 (m, 2H), 1,15-1,24 (m, 2H), 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,66 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,72-2,81 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 5,76 (s, 1H), 7,15-7,24 (m, 4H), 7,29-7,36 (m, 2H), 7,39-7,53 (m, 3H), 10,29 (brs, 1H).

Beispiel 1-231

MS ESI m/e: 426 (M+H), 424 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,81-0,90 (m, 2H), 1,15-1,25 (m, 2H), 2,72-2,82 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 6,07 (s, 1H), 7,28-7,34 (m, 2H), 7,36-7,42 (m, 2H), 7,44-7,55 (m, 3H), 7,64-7,70 (m, 2H), 10,84 (brs, 1H).

Beispiel 1-232

MS ESI m/e: 626, 628 (M+H), 624, 626 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,71-0,79 (m, 2H), 1,01-1,09 (m, 2H), 2,41-2,48 (m, 4H), 2,67 (s, 3H), 2,64-2,70 (m, 3H), 3,45-3,60 (m, 4H), 4,06-4,10 (m, 2H), 5,36 (s, 1H), 7,00 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,03-7,05 (m, 2H), 7,38-7,53 (m, 3H), 7,72 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 10,54 (brs, 1H).

Beispiel 1-233

MS ESI m/e: 610, 612 (M+H), 608, 610 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,71-0,79 (m, 2H), 1,00-1,09 (m, 2H), 1,62-1,71 (m, 4H), 2,43-2,55 (m, 4H), 2,64 (s, 3H), 2,61-2,70 (m, 1H), 2,77 (t, J = 3,0 Hz, 2H), 4,06 (t, J = 3,0 Hz, 2H), 5,37 (s, 1H), 6,99 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,02-7,04 (m, 2H), 7,39 (dd, J = 3,0, 3,0 Hz, 1H), 7,50-7,52 (m, 2H), 7,74 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 10,54 (brs, 1H).

Beispiel 1-234

MS ESI m/e: 624, 626 (M+H), 622, 624 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,71-0,79 (m, 2H), 1,01-1,09 (m, 2H), 1,32-1,41 (m, 2H), 1,41-1,52 (m, 4H), 2,37-2,46 (m, 4H), 2,60-2,71 (m, 3H), 2,67 (s, 3H), 4,07 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 5,38 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 6,0, 9,0 Hz, 1H), 7,05-7,06 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 9,0, 9,0 Hz, 1H), 7,49-7,51 (m, 2H), 7,74 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 10,55 (brs, 1H).

Beispiel 1-235

MS ESI m/e: 612, 614 (M+H), 610, 612 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,71-0,79 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 0,99-1,09 (m, 2H), 2,46-2,59 (m, 5H), 2,68 (s, 3H), 2,75 (t, J = 3,0 Hz, 2H), 4,00 (t, J = 3,0 Hz, 2H), 5,37 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 3,0, 3,0 Hz, 1H), 7,01-7,06 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 6,0, 3,0 Hz, 1H), 7,49-7,52 (m, 2H), 7,74 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 10,56 (brs, 1H).

Beispiel 1-236

MS ESI m/e: 653, 655 (M+H), 651, 653 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,71-0,79 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 0,99-1,09 (m, 2H), 1,80-1,91 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,46-2,59 (m, 10H), 2,60-2,73 (m, 4H), 4,00 (t, J = 3,0 Hz, 2H), 5,37 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 3,0, 3,0 Hz, 1H), 7,01-7,06 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 6,0, 3,0 Hz, 1H), 7,49-7,52 (m, 2H), 7,74 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 10,56 (brs, 1H).

Beispiel 1-237

MS ESI m/e: 444 (M+H), 442 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,81-0,92 (m, 2H), 1,16-1,26 (m, 2H), 2,73-2,83 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 6,01 (s, 1H), 7,29-7,35 (m, 2H), 7,43-7,56 (m, 5H), 7,60-7,70 (m, 1H), 10,93 (s, 1H).

Beispiel 1-238

MS ESI m/e: 473 (M+H), 471 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 0,71-0,79 (m, 2H), 1,00-1,08 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,63-2,71 (m, 1H), 4,31 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 5,38 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 5,50 (s, 1H), 7,29-7,35 (m, 1H), 7,39-7,58 (m, 7H), 10,71 (s, 1H).

Beispiel 1-239

MS ESI m/e: 501 (M+H), 499 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 0,82-0,90 (m, 2H), 1,15-1,24 (m, 2H), 1,63 (s, 6H), 2,07 (s, 1H), 2,73-2,81 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 5,78 (s, 1H), 7,16-7,25 (m, 2H), 7,28-7,33 (m, 2H), 7,34-7,52 (m, 4H), 10,46 (s, 1H).

Beispiel 1-240

MS ESI m/e: 445 (M+H), 443 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 0,84-0,90 (m, 2H), 1,16-1,24 (m, 2H), 2,73-2,82 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 5,31 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,72 (s, 1H), 6,66 (dd, J = 10,9, 17,8 Hz, 1H), 7,14-7,25 (m, 2H), 7,28-7,39 (m, 3H), 7,40-7,51 (m, 3H), 10,34 (s, 1H).

Beispiel 1-241

MS ESI m/e: 487 (M+H), 485 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,81-0,91 (m, 2H), 1,15-1,24 (m, 2H), 2,73-2,83 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 4,33 (s, 2H), 5,79 (s, 1H), 7,22-7,35 (m, 4H), 7,35-7,56 (m, 4H), 10,49 (s, 1H).

Beispiel 1-242

MS ESI m/e: 447 (M+H), 445 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 0,84-0,90 (m, 2H), 1,15-1,22 (m, 2H), 1,25 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,66 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,73-2,81 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 5,59 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,96-7,04 (m, 2H), 7,23-7,34 (m, 3H), 7,39-7,51 (m, 3H), 10,16 (s, 1H).

Beispiel 1-243

MS ESI m/e: 555, 557 (M+H), 553, 555 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,81-0,92 (m, 2H), 1,14-1,25 (m, 2H), 1,43 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 1,88 (quint, J = 7,3 Hz, 2H), 2,72-2,81 (m, 1H), 2,76 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,82 (s, 3H), 3,65 (q, J = 5,7 Hz, 2H), 5,66 (s, 1H), 7,10-7,19 (m, 2H), 7,26-7,33 (m, 3H), 7,35-7,45 (m, 2H), 10,34 (brs, 1H).

Beispiel 1-244

MS ESI m/e: 486, 488 (M+H), 484, 486 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 1,19 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 2,50-2,53 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 3,95 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 5,37 (s, 1H), 7,48-7,52 (m, 2H), 7,60 (dd, J = 3,0, 3,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 45,0 Hz, 1H), 10,58 (brs, 1H).

Beispiel 1-245

MS ESI m/e: 554, 556 (M+H), 552, 554 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,69-0,79 (m, 2H), 0,99-1,09 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,63-2,68 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 5,35 (s, 1H), 7,08 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 6,0, 6,0 Hz, 1H), 7,49-7,51 (m, 2H), 7,61-7,77 (m, 3H), 10,18 (brs, 1H), 10,54 (brs, 1H).

Beispiel 1-246

MS ESI m/e: 500 (M+H), 498 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,82-0,91 (m, 2H), 1,14-1,25 (m, 2H), 2,38 (s, 6H), 2,72- 2,83 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 5,77 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,20-7,55 (m, 8H), 10,45 (s, 1H).

Beispiel 1-247

MS ESI m/e: 489 (M+H), 487 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,71-0,81 (m, 2H), 0,99-1,10 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,64-2,74 (m, 1H), 5,57 (s, 1H), 6,58 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 7,40-7,64 (m, 8H), 7,81 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 10,80 (s, 1H), 12,44 (brs, 1H).

Beispiel 1-248

MS ESI m/e: 491 (M+H), 489 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 0,72-0,78 (m, 2H), 0,99-1,07 (m, 2H), 2,59 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,63-2,70 (m, 1H), 2,86 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 5,25 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,12-7,17 (m, 1H), 7,24-7,30 (m, 1H), 7,35-7,54 (m, 6H), 10,40 (s, 1H), 12,18 (s, 1H).

Beispiel 1-249

MS ESI m/e: 447 (M+H), 445 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,72-0,79 (m, 2H), 0,99-1,07 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,63-2,70 (m, 1H), 5,45 (s, 1H), 7,25-7,30 (m, 2H), 7,31-7,37 (m, 2H), 7,41-7,55 (m, 5H), 10,49 (brs, 1H).

Beispiel 1-250

MS ESI m/e: 501 (M+H), 499 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,71-0,78 (m, 2H), 1,00-1,08 (m, 2H), 2,62 (s, 1H), 2,66-2,71 (m, 1H), 5,76 (s, 1H), 7,41-7,55 (m, 7H), 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 10,86 (brs, 1H).

Beispiel 1-251

MS ESI m/e: 458 (M+H), 456 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,72-0,82 (m, 2H), 0,99-1,09 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,63- 2,74 (m, 1H), 5,13 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,45-6,50 (m, 1H), 7,33-7,61 (m, 8H), 10,28 (brs, 1H), 11,28 (brs, 1H).

Beispiel 1-252

MS ESI m/e: 582, 584 (M+H), 580, 582 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,82-0,91 (m, 2H), 1,14-1,25 (m, 2H), 1,76-1,90 (m, 2H), 2,26-2,38 (m, 2H), 2,26 (brs, 6H), 2,65-2,73 (m, 2H), 2,74-2,80 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 5,65 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,10-7,16 (m, 2H), 7,24-7,29 (m, 1H), 7,30-7,34 (m, 2H), 7,34-7,44 (m, 2H), 10,34 (brs, 1H).

Beispiel 1-253

MS ESI m/e: 584, 586 (M+H), 582, 584 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,82-0,90 (m, 2H), 1,15-1,23 (m, 2H), 2,73-2,80 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,44-3,56 (m, 4H), 5,66 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 6,55-6,60 (m, 2H), 6,70-6,76 (m, 1H), 7,22-7,40 (m, 4H), 10,39 (brs, 1H).

Beispiel 1-254

MS ESI m/e: 457 (M+H), 455 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 0,82-0,89 (m, 2H), 1,15-1,23 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,72-2,80 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 5,74 (s, 1H), 7,14-7,21 (m, 2H), 7,28-7,36 (m, 3H), 7,39-7,51 (m, 3H), 10,38 (s, 1H).

Beispiel 1-255

MS ESI m/e: 624, 626 (M+H), 622, 624 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,81-0,91 (m, 2H), 1,13-1,24 (m, 2H), 1,74-1,90 (m, 2H), 2,28-2,38 (m, 2H), 2,38-2,46 (m, 4H), 2,65-2,72 (m, 2H), 2,73-2,80 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 3,68-3,74 (m, 4H), 5,65 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,10-7,17 (m, 2H), 7,23-7,28 (m, 1H), 7,29-7,33 (m, 2H), 7,34-7,44 (m, 2H), 10,33 (brs, 1H).

Beispiel 1-256

MS ESI m/e: 549 (M+H), 547 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,66-0,77 (m, 2H), 0,89-1,05 (m, 2H), 2,54-2,61 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 7,36-7,45 (m, 4H), 7,53-7,63 (m, 3H), 7,65-7,71 (m, 2H), 12,88 (brs, 1H).

Beispiel 1-257

MS ESI m/e: 638 (M+H), 636 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,74 (m, 2H), 1,03 (m, 2H), 2,65 (s, 4H), 3,02 (s, 3H), 5,38 (s, 1H), 7,13 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,20-7,40 (m, 3H), 7,46 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 10,00 (s, 1H), 10,54 (s, 1H).

Beispiel 1-258

MS ESI m/e: 461 (M+H), 459 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,83-0,91 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,14-1,25 (m, 2H), 1,58-1,72 (m, 2H), 2,60 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,72-2,82 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 5,61 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,94-7,04 (m, 2H), 7,24-7,36 (m, 3H), 7,41-7,53 (m, 3H), 10,18 (s, 1H).

Beispiel 1-259

MS ESI m/e: 521 (M+H), 519 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,83-0,92 (m, 2H), 1,17-1,27 (m, 2H), 2,72-2,82 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,14 (s, 1H), 5,80 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,28-7,36 (m, 2H), 7,37-7,45 (m, 1H), 7,51-7,57 (m, 1H), 7,68-7,77 (m, 1H), 8,01-8,07 (m, 2H), 10,40 (s, 1H).

Beispiel 1-260

MS ESI m/e: 536 (M+H), 534 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,82-0,93 (m, 2H), 1,29-1,28 (m, 2H), 2,71-2,81 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,15 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 6,81-6,88 (m, 1H), 7,08 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,21-7,39 (m, 3H), 7,39-7,51 (m, 2H), 10,49 (brs, H).

Beispiel 1-261

MS ESI m/e: 499, 501 (M+H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,30 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,63 (s, 3H), 4,13 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 5,57 (s, 2H), 5,78 (s, 1H), 7,20-7,50 (m, 8H), 10,33 (s, 1H).

Beispiel 1-262

MS ESI m/e: 604, 606 (M+H), 602, 604 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,71-0,78 (m, 2H), 0,99-1,07 (m, 2H), 1,18 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,61-2,70 (m, 4H), 3,13 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 5,35 (s, 1H), 7,08-7,14 (m, 1H), 7,25-7,34 (m, 2H), 7,41-7,54 (m, 3H), 7,71-7,77 (m, 1H), 10,04 (brs, 1H), 10,53 (s, 1H).

Beispiel 1-263

MS ESI m/e: 570, 572 (M+H), 568, 570 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,71-0,79 (m, 2H), 0,99-1,07 (m, 2H), 2,63-2,73 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 3,99 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,36 (s, 1H), 5,65 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,10-7,15 (m, 1H), 7,39-7,52 (m, 3H), 7,71-7,85 (m, 3H), 9,91 (brs, 1H), 10,54 (brs, 1H).

Beispiel 1-264

MS ESI m/e: 512, 514 (M+H), 510, 512 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,69-0,77 (m, 2H), 0,97-1,08 (m, 2H), 2,62-2,71 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 5,35 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,38 (brs, 2H), 6,47-6,53 (m, 1H), 6,54-6,57 (m, 1H), 6,58-6,63 (m, 1H), 7,11 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,44-7,53 (m, 2H), 7,70-7,77 (m, 1H), 10,55 (brs, 1H).

Beispiel 1-265

MS ESI m/e: 459 (M+H), 457 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,66-0,74 (m, 2H), 0,83-0,91 (m, 2H), 0,97-1,06 (m, 2H), 1,14-1,24 (m, 2H), 1,85-1,96 (m, 1H), 2,72-2,81 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 5,58 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,82-6,92 (m, 2H), 7,21-7,29 (m, 1H), 7,29-7,36 (m, 2H), 7,39-7,53 (m, 3H), 10,16 (s, 1H).

Beispiel 1-266

MS ESI m/e: 584, 586 (M+H), 582, 584 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,71-0,78 (m, 2H), 0,99-1,08 (m, 2H), 2,63-2,71 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 4,00 (brs, 2H), 5,36 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,10-7,16 (m, 1H), 7,40-7,52 (m, 3H), 7,71-7,80 (m, 3H), 10,00 (brs, 1H), 10,54 (brs, 1H).

Beispiel 1-267

MS ESI m/e: 658, 660 (M+H), 656, 658 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,70-0,79 (m, 2H), 0,99-1,10 (m, 2H), 2,62-2,76 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 4,48-4,64 (m, 2H), 5,36 (s, 1H), 7,17 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,28-7,33 (m, 2H), 7,43-7,52 (m, 3H), 7,74 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 10,52 (brs, 1H), 10,72 (brs, 1H).

Beispiel 1-268

MS ESI m/e: 554 (M+H), 552 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,83-0,92 (m, 2H), 1,14-1,24 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,7 Hz, 3H), 1,37 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,67 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,71-2,81 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 3,17 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 5,60 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,94-7,08 (m, 4H), 7,22-7,33 (m, 3H), 7,38-7,47 (m, 1H), 10,15 (s, 1H).

Beispiel 1-269

MS ESI m/e: 541, 543 (M+H), 539, 541 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,70-0,79 (m, 2H), 0,98-1,10 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,62-2,71 (m, 1H), 5,37 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,43-7,57 (m, 2H), 7,61-7,78 (m, 3H), 7,95-8,05 (m, 2H), 10,54 (brs, 1H), 13,34 (brs, 1H).

Beispiel 1-270

MS ESI m/e: 540, 542 (M+H), 538, 540 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,71-0,80 (m, 2H), 0,98-1,09 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,63-2,74 (m, 1H), 5,38 (s, 1H), 7,45-7,58 (m, 3H), 7,58-7,65 (m, 2H), 7,70-7,78 (m, 1H), 7,90 (brs, 1H), 7,94-8,00 (m, 1H), 8,11 (brs, 1H), 10,54 (brs, 1H).

Beispiel 1-271

MS ESI m/e: 618, 620 (M+H), 616, 618 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,71-0,77 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,00-1,07 (m, 2H), 1,66 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,62-2,70 (m, 4H), 3,05-3,13 (m, 2H), 5,36 (s, 1H), 7,09-7,13 (m, 1H), 7,23-7,32 (m, 2H), 7,41-7,53 (m, 3H), 7,71-7,77 (m, 1H), 10,05 (brs, 1H), 10,53 (s, 1H).

Beispiel 1-272

MS ESI m/e: 618, 620 (M+H), 616, 618 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,71-0,78 (m, 2H), 0,99-1,08 (m, 2H), 1,23 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 2,62-2,70 (m, 4H), 3,19-3,29 (m, 1H), 5,36 (s, 1H), 7,07-7,13 (m, 1H), 7,26-7,34 (m, 2H), 7,39-7,54 (m, 3H), 7,71-7,76 (m, 1H), 10,00 (brs, 1H), 10,53 (s, 1H).

Beispiel 1-273

MS ESI m/e: 469 (M+H), 467 (M-1).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,80-0,90 (m, 2H), 1,10-1,30 (m, 2H), 2,78 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 5,97 (s, 1H), 7,30-7,35 (m, 2H), 7,35-7,55 (m, 5H), 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 10,67 (s, 1H).

Beispiel 1-274

MS ESI m/e: 652 (M+H), 650 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,70-0,79 (m, 2H), 0,98-1,08 (m, 2H), 1,17 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,61-2,71 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 3,13 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 5,38 (brs, 1H), 7,09-7,15 (m, 2H), 7,24-7,38 (m, 3H), 7,40-7,49 (m, 1H), 7,60-7,67 (m, 1H), 7,81 (dd, J = 1,8, 9,9 Hz, 1H), 10,04 (s, 1H).

Beispiel 1-275

MS ESI m/e: 540 (M+H), 538 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 0,83-0,91 (m, 2H), 1,15-1,23 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,67 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,72-2,80 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 5,60 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,98-7,05 (m, 2H), 7,05-7,10 (m, 1H), 7,23-7,31 (m, 4H), 7,40-7,47 (m, 1H), 10,16 (s, 1H).

Beispiel 1-276

MS ESI m/e: 653, 655 (M+H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,70-0,79 (m, 2H), 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,00-1,08 (m, 2H), 1,22-1,36 (m, 2H), 1,43-1,54 (m, 2H), 2,15 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,63-2,72 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 3,86 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 5,36 (s, 1H), 7,05-7,12 (m, 1H), 7,40-7,52 (m, 3H), 7,61-7,77 (m, 3H), 8,08-8,15 (m, 1H), 10,20 (brs, 1H), 10,54 (brs, 1H).

Beispiel 1-277

MS ESI m/e: 597, 599 (M+H), 595, 597 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,70-0,78 (m, 2H), 0,99-1,07 (m, 2H), 2,28 (s, 6H), 2,64-2,70 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 3,09 (brs, 2H), 5,36 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,10-7,14 (m, 1H), 7,40-7,52 (m, 3H), 7,71-7,79 (m, 3H), 9,97 (brs, 1H), 10,54 (brs, 1H).

Beispiel 1-278

MS ESI m/e: 568, 570 (M+H), 566, 568 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,71-0,78 (m, 2H), 0,99-1,11 (m, 5H), 2,33 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,63-2,71 (m, 4H), 5,36 (s, 1H), 7,04-7,10 (m, 1H), 7,42 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,46-7,54 (m, 2H), 7,61-7,67 (m, 1H), 7,70-7,77 (m, 2H), 10,08 (s, 1H), 10,54 (s, 1H).

Beispiel 1-279

MS ESI m/e: 582, 584 (M+H), 580, 582 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,71-0,78 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,99-1,07 (m, 2H), 1,60 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 2,29 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,63-2,71 (m, 4H), 5,36 (s, 1H), 7,42 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,46-7,54 (m, 2H), 7,62-7,76 (m, 3H), 10,09 (s, 1H), 10,54 (s, 1H).

Beispiel 1-280

MS ESI m/e: 644, 646 (M+H), 642, 644 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,68-0,80 (m, 2H), 0,97-1,08 (m, 2H), 2,61-2,72 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 5,36 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 6,88-7,01 (m, 1H), 7,05-7,17 (m, 2H), 7,23-7,34 (m, 1H), 7,47 (dd, J = 2,3, 8,7 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 1,5, 10,2 Hz, 1H), 10,56 (brs, 1H).

Beispiel 1-281

MS ESI m/e: 485 (M+H), 483 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,71-0,81 (m, 2H), 1,00-1,10 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,61-2,72 (m, 1H), 5,52 (s, 1H), 7,41-7,56 (m, 9H), 10,62 (brs, 1H).

Beispiel 1-282

MS ESI m/e: 624, 626 (M+H), 622, 624 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,71-0,81 (m, 2H), 0,97-1,10 (m, 2H), 2,61-2,72 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 5,07 (s, 2H), 5,36 (s, 1H), 7,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,28-7,38 (m, 2H), 7,42-7,56 (m, 3H), 7,74 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 10,53 (brs, 1H), 10,64 (brs, 1H).

Beispiel 1-283

MS ESI m/e: 526, 528 (M+H), 524, 526 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,71-0,79 (m, 2H), 0,99-1,09 (m, 2H), 2,66 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 2,64-2,67 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 5,36 (s, 1H), 5,92-5,98 (m, 1H), 6,50-6,60 (m, 3H), 7,19 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,49-7,54 (m, 2H), 7,74 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 10,57 (brs, 1H).

Beispiel 1-284

MS ESI m/e: 652, 654 (M+H), 650, 652 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,68-0,80 (m, 2H), 0,99-1,09 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,61-2,70 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 7,04 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,30-7,38 (m, 2H), 7,49-7,62 (m, 5H), 7,73-7,80 (m, 3H), 10,48 (brs, 1H), 10,52 (brs, 1H).

Beispiel 1-285

MS ESI m/e: 465 (M+H), 463 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,71-0,78 (m, 2H), 1,01-1,07 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,64-2,72 (m, 1H), 5,25 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 1,9, 8,7 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 1,9, 11,3 Hz, 1H), 7,39-7,55 (m, 6H), 10,41 (brs, 1H).

Beispiel 1-286

MS ESI m/e: 558 (M+H), 556 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,72-0,78 (m, 2H), 0,99-1,07 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,63-2,69 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 5,25 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,11-7,19 (m, 2H), 7,24-7,35 (m, 3H), 7,39-7,50 (m, 2H), 9,99 (brs, 1H), 10,39 (brs, 1H).

Beispiel 1-287

MS ESI m/e: 582, 584 (M+H), 580, 582 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,70-0,78 (m, 2H), 0,99-1,12 (m, 8H), 2,53-2,70 (m, 5H), 5,36 (s, 1H), 7,05-7,11 (m, 1H), 7,42 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,46-7,55 (m, 2H), 7,62-7,68 (m, 1H), 7,70-7,77 (m, 2H), 10,05 (s, 1H), 10,54 (s, 1H).

Beispiel 1-288

MS ESI m/e: 576, 578 (M+H), 574, 576 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,72-0,80 (m, 2H), 1,00-1,08 (m, 2H), 2,60-2,70 (m, 4H), 5,37 (s, 1H), 7,47-7,58 (m, 4H), 7,65-7,77 (m, 3H), 7,88-7,93 (m, 2H), 10,52 (s, 1H).

Beispiel 1-289

MS ESI m/e: 550 (M+H), 548 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,70-0,78 (m, 2H), 0,99-1,09 (m, 2H), 1,18 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,63-2,71 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 3,13 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 4,32 (s, 1H), 5,51 (s, 1H), 7,09-7,15 (m, 1H), 7,24-7,35 (m, 2H), 7,36-7,41 (m, 1H), 7,41-7,49 (m, 1H), 7,50-7,61 (m, 2H), 10,04 (s, 1H), 10,72 (s, 1H).

Beispiel 1-290

MS ESI m/e: 518 (M+H), 516 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 0,71-0,78 (m, 2H), 1,00-1,08 (m, 2H), 2,61-2,71 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 4,19 (s, 1H), 5,64 (s, 1H), 7,11-7,16 (m, 1H), 7,24-7,29 (m, 1H), 7,30-7,37 (m, 3H), 7,43-7,49 (m, 1H), 7,51-7,56 (m, 2H), 10,01 (s, 1H), 10,70 (s, 1H).

Beispiel 1-291

MS ESI m/e: 483 (M+H), 481 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,70-0,80 (m, 2H), 0,98-1,10 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,62-2,73 (m, 1H), 3,68 (q, J = 11,6 Hz, 2H), 5,54 (s, 1H), 7,30-7,38 (m, 2H), 7,39-7,56 (m, 7H), 10,60 (brs, 1H).

Beispiel 1-292

MS ESI m/e: 554, 556 (M+H), 552, 554 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,71-0,81 (m, 2H), 0,98-1,09 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,63-2,71 (m, 1H), 2,79 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 5,38 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,45-7,55 (m, 2H), 7,57-7,65 (m, 2H), 7,71-7,77 (m, 1H), 7,84-7,89 (m, 1H), 7,89-7,95 (m, 1H), 8,57 (q, J = 5,3 Hz, 1H), 10,53 (brs, 1H).

Beispiel 1-293

MS ESI m/e: 447 (M+H), 445 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,71-0,80 (m, 2H), 0,99-1,08 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,62-2,73 (m, 1H), 3,00 (dt, J = 25,2, 6,0 Hz, 2H), 4,67 (dt, J = 47,1, 6,4 Hz, 2H), 5,46 (s, 1H), 7,23-7,29 (m, 2H), 7,33-7,39 (m, 2H), 7,40-7,56 (m, 5H), 10,51 (brs, 1H).

Beispiel 1-294

MS ESI m/e: 590, 592 (M+H), 588, 590 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,71-0,79 (m, 2H), 1,00-1,09 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,58-2,70 (m, 4H), 5,37 (s, 1H), 7,45-7,54 (m, 2H), 7,70-7,80 (m, 3H), 7,82-7,88 (m, 2H), 10,51 (s, 1H).

Beispiel 1-295

MS ESI m/e: 604, 606 (M+H), 602, 604 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,72-0,79 (m, 2H), 0,96 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 1,01-1,08 (m, 2H), 2,58-2,71 (m, 4H), 2,74-2,84 (m, 2H), 5,37 (s, 1H), 7,46-7,55 (m, 2H), 7,69-7,79 (m, 4H), 7,84-7,90 (m, 2H), 10,51 (s, 1H).

Beispiel 1-296

MS ESI m/e: 504 (M+H), 502 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,81-0,91 (m, 2H), 1,12-1,23 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,66 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,72-2,82 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 5,59 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,95-7,08 (m, 3H), 7,22-7,32 (m, 1H), 7,33-7,55 (m, 3H), 7,70 (s, 1H), 10,18 (s, 1H).

Beispiel 1-297

MS ESI m/e: 602 (M+H), 600 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,68-0,79 (m, 2H), 0,98-1,09 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,63-2,71 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 5,38 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,04-7,10 (m, 1H), 7,29-7,38 (m, 1H), 7,38-7,46 (m, 1H), 7,60-7,72 (m, 3H), 7,81 (dd, J = 1,8, 10,2 Hz, 1H), 10,15 (s, 1H), 10,55 (s, 1H).

Beispiel 1-298

MS ESI m/e: 532 (M+H), 530 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,70-0,80 (m, 2H), 0,98-1,09 (m, 2H), 1,18 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,61-2,72 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 3,13 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 4,18 (s, 1H), 5,65 (s, 1H), 7,08-7,15 (m, 1H), 7,24-7,31 (m, 1H), 7,31-7,38 (m, 3H), 7,41-7,49 (m, 1H), 7,51-7,57 (m, 2H), 10,04 (s, 1H), 10,70 (s, 1H).

Beispiel 1-299

MS ESI m/e: 667, 669 (M+H), 665, 667 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,71-0,77 (m, 2H), 0,83 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,98-1,07 (m, 2H), 1,19-1,29 (m, 2H), 1,39-1,49 (m, 2H), 2,04 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,45-2,53 (m, 2H), 2,63-2,70 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 3,27-3,35 (m, 2H), 5,35 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,05-7,11 (m, 1H), 7,42 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,47-7,52 (m, 2H), 7,60-7,67 (m, 1H), 7,70-7,77 (m, 2H), 7,87-7,94 (m, 1H), 10,17 (brs, 1H), 10,54 (brs, 1H).

Beispiel 1-300

MS ESI m/e: 457 (M+H), 455 (M-1).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,80-0,90 (m, 2H), 1,10-1,30 (m, 2H), 1,34 (s, 9H), 2,77 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 5,79 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,30-7,35 (m, 2H), 7,35-7,55 (m, 5H), 10,29 (s, 1H).

Beispiel 1-301

MS ESI m/e: 580 (M+H), 578 (M-1).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,75 (brs, 2H), 1,05 (m, 2H), 2,68 (s, 4H), 3,03 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 5,68 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,75-7,90 (m, 2H), 10,01 (s, 1H), 10,95 (s, 1H).

Beispiel 1-302

MS ESI m/e: 620 (M+H), 618 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 0,71-0,78 (m, 2H), 0,99-1,07 (m, 2H), 2,62-2,69 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 5,54 (s, 1H), 7,10-7,19 (m, 3H), 7,23-7,28 (m, 1H), 7,29-7,32 (m, 1H), 7,42-7,49 (m, 1H), 7,74-7,80 (m, 2H), 10,00 (s, 1H), 10,57 (s, 1H).

Beispiel 1-303

MS ESI m/e: 625, 627 (M+H), 623, 625 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,69-0,78 (m, 2H), 0,99-1,09 (m, 2H), 2,34-2,56 (m, 6H), 2,61-2,71 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 3,08-3,19 (m, 2H), 3,50-3,62 (m, 4H), 5,36 (s, 1H), 5,77 (brs, 1H), 6,53-6,70 (m, 3H), 7,18 (dd, J = 9,0, 6,0 Hz, 1H), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,74 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 10,56 (brs, 1H).

Beispiel 1-304

MS ESI m/e: 572, 574 (M+H), 570, 572 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,74-0,79 (m, 2H), 1,00-1,08 (m, 2H), 2,62-2,68 (m, 4H), 3,02 (s, 3H), 5,53 (s, 1H), 7,12-7,14 (m, 1H), 7,22-7,35 (m, 4H), 7,42-7,44 (m, 1H), 7,60-7,62 (m, 2H), 10,00 (brs, 1H), 10,57 (brs, 1H).

Beispiel 1-305

MS ESI m/e: 584, 586 (M+H), 582, 584 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,69-0,80 (m, 2H), 0,97-1,08 (m, 2H), 2,47 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,62-2,71 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 3,70 (q, J = 5,9 Hz, 2H), 4,69 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 5,36 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 2,6, 7,9 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,48-7,55 (m, 2H), 7,62-7,69 (m, 1H), 7,71-7,77 (m, 2H), 10,13 (brs, 1H), 10,54 (brs, 1H).

Beispiel 1-306

MS ESI m/e: 611, 613 (M+H), 609, 611 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,69-0,79 (m, 2H), 0,98-1,08 (m, 2H), 2,16 (s, 6H), 2,39-2,48 (m, 2H), 2,51-2,59 (m, 2H), 2,63-2,72 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 5,35 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,05-7,11 (m, 1H), 7,42 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,47-7,55 (m, 2H), 7,61-7,67 (m, 1H), 7,69-7,77 (m, 2H), 10,22 (brs, 1H), 10,54 (brs, 1H).

Beispiel 1-307

MS ESI m/e: 583, 585 (M+H), 581, 583 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,70-0,79 (m, 2H), 0,98-1,08 (m, 2H), 1,04 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,62-2,74 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 3,09 (quint, J = 6,8 Hz, 2H), 5,35 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,16 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 6,88-6,95 (m, 1H), 7,32 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,36-7,42 (m, 1H), 7,45-7,57 (m, 3H), 7,71-7,77 (m, 1H), 8,73 (brs, 1H), 10,55 (brs, 1H).

Beispiel 1-308

MS ESI m/e: 584, 586 (M+H), 582, 584 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,70-0,78 (m, 2H), 0,98-1,08 (m, 2H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,61-2,72 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 4,12 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 5,36 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,00-7,05 (m, 1H), 7,39 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43-7,55 (m, 3H), 7,60-7,65 (m, 1H), 7,70-7,78 (m, 1H), 9,85 (brs, 1H), 10,54 (brs, 1H).

Beispiel 1-309

MS ESI m/e: 619, 621 (M+H), 617, 619 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,68-0,80 (m, 2H), 0,98-1,07 (m, 2H), 2,60-2,71 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,67 (s, 6H), 5,35 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,09-7,15 (m, 1H), 7,21-7,27 (m, 2H), 7,43 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,47-7,54 (m, 2H), 7,70-7,76 (m, 1H), 10,11 (brs, 1H), 10,54 (brs, 1H).

Beispiel 1-310

MS ESI m/e: 500 (M+H), 498 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,70-0,79 (m, 2H), 0,98-1,08 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,63-2,72 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 4,32 (s, 1H), 5,51 (brs, 1H), 7,04-7,12 (m, 1H), 7,35-7,46 (m, 2H), 7,50-7,61 (m, 2H), 7,62-7,67 (m, 1H), 7,67-7,72 (m, 1H), 10,16 (s, 1H), 10,75 (s, 1H).

Beispiel 1-311

MS ESI m/e: 666 (M+H), 664 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 0,71-0,77 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,00-1,07 (m, 2H), 1,59-1,71 (m, 2H), 2,62-2,70 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 3,09 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 5,38 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,08-7,14 (m, 1H), 7,23-7,37 (m, 3H), 7,41-7,48 (m, 1H), 7,61-7,66 (m, 1H), 7,79-7,84 (m, 1H), 10,54 (s, 1H).

Beispiel 1-312

MS ESI m/e: 753, 755 (M+H), 751, 753 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,81-0,89 (m, 2H), 1,14-1,22 (m, 2H), 2,70-2,79 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 3,21-3,32 (m, 2H), 3,57-3,68 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 5,57-5,67 (m, 1H), 5,65 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,04-7,09 (m, 1H), 7,21-7,40 (m, 11H), 7,74-7,80 (m, 1H), 10,34 (brs, 1H).

Beispiel 1-313

MS ESI m/e: 619, 621 (M+H), 617, 619 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,72-0,79 (m, 2H), 0,99-1,09 (m, 2H), 2,63-2,70 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 3,09-3,19 (m, 2H), 3,37-3,49 (m, 2H), 5,36 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,17-7,24 (m, 1H), 7,30-7,39 (m, 2H), 7,47-7,54 (m, 3H), 7,73-7,77 (m, 1H), 7,93-8,14 (m, 3H), 10,39 (brs, 1H), 10,52 (brs, 1H).

Beispiel 1-314

MS ESI m/e: 703, 705 (M+H), 701, 703 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,71-0,78 (m, 2H), 0,82 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,99-1,08 (m, 2H), 1,15-1,27 (m, 1H), 1,37-1,47 (m, 2H), 2,01 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,62-2,70 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 3,17-3,25 (m, 2H), 3,33-3,43 (m, 2H), 5,36 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,11-7,18 (m, 1H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,33-7,36 (m, 1H), 7,42-7,54 (m, 3H), 7,72-7,77 (m, 1H), 7,87-7,94 (m, 1H), 10,08 (brs, 1H), 10,53 (brs, 1H).

Beispiel 1-315

MS ESI m/e: 659, 661 (M+H), 657, 659 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,72-0,79 (m, 2H), 1,01-1,09 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,32-2,39 (m, 4H), 2,60-2,72 (m, 4H), 2,83-2,97 (m, 4H), 5,37 (s, 1H), 7,46-7,55 (m, 2H), 7,71-7,87 (m, 5H), 10,51 (s, 1H).

Beispiel 1-316

MS ESI m/e: 646, 648 (M+H), 644, 646 (M-H).
¹H-NMR DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,72-0,79 (m, 2H), 1,01-1,10 (m, 2H), 2,60-2,71 (m, 4H), 2,81-2,94 (m, 4H), 3,58-3,67 (m, 4H), 5,38 (s, 1H), 7,47-7,55 (m, 2H), 7,71-7,88 (m, 5H), 10,50 (s, 1H).

Beispiel 1-317

MS ESI m/e: 644, 646 (M+H), 642, 644 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,71-0,79 (m, 2H), 1,00-1,09 (m, 2H), 1,32-1,41 (m, 2H), 1,47-1,58 (m, 4H), 2,58-2,73 (m, 4H), 2,82-2,92 (m, 4H), 5,37 (s, 1H), 7,46-7,54 (m, 2H), 7,71-7,84 (m, 5H), 10,51 (s, 1H).

Beispiel 1-318

MS ESI m/e: 630, 632 (M+H), 628, 630 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,71-0,79 (m, 2H), 1,01-1,10 (m, 2H), 1,59-1,69 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 2,63-2,71 (m, 1H), 3,03-3,22 (m, 4H), 5,37 (s, 1H), 7,46-7,55 (m, 2H), 7,71-7,82 (m, 3H), 7,87-7,92 (m, 2H), 10,51 (s, 1H).

Beispiel 1-319

MS ESI m/e: 666 (M+H), 664 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,70-0,79 (m, 2H), 0,99-1,08 (m, 2H), 1,23 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 2,61-2,71 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 5,38 (s, 1H), 7,08-7,15 (m, 1H), 7,27-7,38 (m, 3H), 7,39-7,47 (m, 1H), 7,60-7,66 (m, 1H), 7,78-7,84 (m, 1H), 9,99 (brs, 1H), 10,54 (s, 1H).

Beispiel 1-320

MS ESI m/e: 564 (M+H), 562 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,70-0,79 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,99-1,09 (m, 2H), 1,58-1,74 (m, 2H), 2,62-2,72 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 3,05-3,14 (m, 2H), 4,32 (s, 1H), 5,51 (s, 1H), 7,09-7,16 (m, 1H), 7,24-7,34 (m, 2H), 7,35-7,50 (m, 2H), 7,50-7,61 (m, 2H), 10,04 (brs, 1H), 10,73 (s, 1H).

Beispiel 1-321

MS ESI m/e: 564 (M+H), 562 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,70-0,79 (m, 2H), 0,99-1,08 (m, 2H), 1,23 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 2,62-2,71 (m, 1H), 2,65 (s, 1H), 3,18-3,30 (m, 1H), 4,31 (s, 1H), 5,51 (s, 1H), 7,08-7,14 (m, 1H), 7,26-7,35 (m, 2H), 7,35-7,48 (m, 2H), 7,50-7,61 (m, 2H), 10,00 (brs, 1H), 10,73 (s, 1H).

Beispiel 1-322

MS ESI m/e: 655 (M+H), 653 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,69-0,79 (m, 2H), 0,99-1,09 (m, 2H), 2,61-2,71 (m, 4H), 3,02 (s, 3H), 5,49 (s, 1H), 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,25-7,31 (m, 2H), 7,38-7,49 (m, 2H), 7,74-7,77 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 9,99 (brs, 1H), 10,76 (brs, 1H).

Beispiel 1-323

MS ESI m/e: 625, 627 (M+H), 623, 625 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,70-0,79 (m, 2H), 0,98-1,09 (m, 2H), 1,70 (quint, J = 7,2 Hz, 2H), 2,11 (s, 6H), 2,21 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,33 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,62-2,72 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 5,35 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,04-7,11 (m, 1H), 7,41 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,45-7,54 (m, 2H), 7,60-7,67 (m, 1H), 7,69-7,78 (m, 2H), 10,13 (brs, 1H), 10,54 (brs, 1H).

Beispiel 1-324

MS ESI m/e: 583, 585 (M+H), 581, 583 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,69-0,79 (m, 2H), 0,97-1,08 (m, 2H), 2,62-2,74 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,92 (s, 6H), 5,35 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,94-7,01 (m, 1H), 7,34 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,46-7,54 (m, 2H), 7,54-7,61 (m, 2H), 7,70-7,77 (m, 1H), 8,51 (brs, 1H), 10,54 (brs, 1H).

Beispiel 1-325

MS ESI m/e: 569, 571 (M+H), 567, 569 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,69-0,80 (m, 2H), 0,98-1,09 (m, 2H), 2,63 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 2,65-2,73 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 5,35 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,00-6,08 (m, 1H), 6,89-6,95 (m, 1H), 7,33 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,38-7,45 (m, 1H), 7,46-7,52 (m, 2H), 7,52-7,56 (m, 1H), 7,69-7,77 (m, 1H), 8,77 (brs, 1H), 10,55 (brs, 1H).

Beispiel 1-326

MS ESI m/e: 465 (M+H), 463 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,70-0,80 (m, 2H), 0,99-1,08 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,62-2,72 (m, 1H), 3,21 (dt, J = 4,5, 18,3 Hz, 2H), 5,50 (s, 1H), 6,27 (tt, J = 4,3, 56,3 Hz, 1H), 7,26-7,34 (m, 2H), 7,34-7,56 (m, 7H), 10,55 (brs, 1H).

Beispiel 1-327

MS ESI m/e: 585, 587 (M+H), 583, 585 (M-1).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,75 (brs, 2H), 1,03 (m, 2H), 2,68 (s, 4H), 3,61 (s, 3H), 5,36 (s, 1H), 7,00-7,10 (m, 1H), 7,38 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,45-7,55 (m, 2H), 7,65-7,80 (m, 3H), 9,12 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 10,54 (s, 1H).

Beispiel 1-328

MS ESI m/e: 457 (M+H), 455 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,74-0,81 (m, 2H), 1,01-1,10, (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,65-2,74 (m, 1H), 5,50 (s, 1H), 7,32 (dd, J = 1,9, 8,7 Hz, 1H), 7,40-7,56 (m, 6H), 7,82-7,87 (m, 2H), 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 10,63 (brs, 1H).

Beispiel 1-329

MS ESI m/e: 437 (M+H), 435 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 2,89 (s, 3H), 7,15-7,55 (m, 5H), 10,35 (s, 1H).

Beispiel 1-330

MS ESI m/e: 347 (M+H), 345 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 3,41 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 7,15-7,23 (m, 2H), 7,32-7,38 (m, 2H), 10,45 (s, 1H).

Beispiel 1-331

MS ESI m/e: 458 (M+H), 456 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,40-0,57 (m, 4H), 1,24-1,37 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,97 (s, 6H), 3,91 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 5,61 (s, 1H), 6,70-6,77 (m, 2H), 7,10-7,17 (m, 2H), 7,33-7,54 (m, 5H), 10,22 (s, 1H).

Beispiel 1-332

MS ESI m/e: 495 (M+H), 496, 493 (M-H), 494.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 2,70 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 5,88 (s, 1H), 7,36-7,55 (m, 10H), 7,46 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 10,85 (brs, 1H).

Beispiel 1-333

MS ESI m/e: 604, 606 (M+H), 602, 604 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 0,66-0,74 (m, 2H), 0,98-1,06 (m, 2H), 1,56 (s, 3H), 2,60-2,69 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 6,80 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,10-7,15 (m, 1H), 7,25-7,36 (m, 3H), 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59-7,64 (m, 1H), 9,99 (s, 1H), 10,17 (s, 1H).

Beispiel 1-334

MS ESI m/e: 556 (M+H), 554 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,69-0,78 (m, 2H), 0,99-1,08 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,61-2,72 (m, 1H), 2,69-2,79 (m, 2H), 2,98-3,09 (m, 2H), 5,36 (s, 1H), 5,92 (brs, 1H), 6,51-6,68 (m, 3H), 7,15-7,20 (m, 1H), 7,49-7,50 (m, 2H), 7,72-7,75 (m, 1H), 10,60 (brs, 1H).

Beispiel 1-335

MS ESI m/e: 654 (M+H), 652 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,67-0,81 (m, 2H), 0,96-1,09 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,61-2,69 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 7,08 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,31-7,39 (m, 2H), 7,48-7,53 (m, 2H), 7,57-7,62 (m, 1H), 7,74 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,77-8,80 (m, 1H), 8,88-8,90 (m, 1H), 10,52 (brs, 1H), 10,69 (brs, 1H).

Beispiel 1-336

MS ESI m/e: 532 (M+H), 530 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,71-0,80 (m, 2H), 0,99-1,09 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,61-2,73 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 4,17 (s, 1H), 5,27 (s, 1H), 7,14-7,48 (m, 7H), 9,98 (brs, 1H), 10,50 (brs, 1H).

Beispiel 1-337

MS ESI m/e: 552 (M+H), 550 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,68-0,78 (m, 2H), 0,99-1,10 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,61-2,76 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 4,31 (s, 1H), 5,61 (s, 1H), 7,13 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,22-7,32 (m, 2H), 7,41-7,51 (m, 2H), 7,61 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 9,98 (brs, 1H), 10,90 (brs, 1H).

Beispiel 1-338

MS ESI m/e: 558 (M+H), 556 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,70-0,81 (m, 2H), 0,99-1,08 (m, 2H), 2,61-2,71 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 3,02 (dt, 3,4 Hz, 2H), 3,02 (s, 3H), 4,69 (dt, J = 47,1, 3,0 Hz, 2H), 5,28 (s, 1H), 7,10-7,16 (m, 1H), 7,17-7,23 (m, 1H), 7,23-7,29 (m, 1H), 7,29-7,39 (m, 2H), 7,41-7,50 (m, 2H), 10,00 (brs, 1H), 10,43 (s, 1H).

Beispiel 1-339

MS ESI m/e: 690 (M+H), 688 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,69-0,79 (m, 2H), 0,98-1,09 (m, 2H), 2,22-2,32 (m, 4H), 2,64 (s, 3H), 2,60-2,71 (m, 3H), 3,25-3,41 (m, 2H), 3,41-3,51 (m, 4H), 5,34 (s, 1H), 7,09 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,23-7,35 (m, 2H), 7,40-7,51 (m, 3H), 7,73 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 10,08 (brs, 1H), 10,52 (brs, 1H).

Beispiel 1-340

MS ESI m/e: 634 (M+H), 632 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,70-0,79 (m, 2H), 0,98-1,09 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,60-2,69 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 5,14 (s, 1H), 7,13 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,22-7,30 (m, 2H), 7,41-7,48 (m, 1H), 7,61-7,64 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 9,98 (brs, 1H), 10,32 (brs, 1H).

Beispiel 1-341

MS ESI m/e: 522 (M+H), 520 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,70-0,80 (m, 2H), 0,97-1,09 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,63-2,72 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 5,23-5,26 (m, 1H), 7,05-7,20 (m, 2H), 7,28-7,49 (m, 3H), 7,61-7,73 (m, 2H), 10,17 (brs, 1H), 10,41 (brs, 1H).

Beispiel 1-342

MS ESI m/e: 522 (M+H), 520 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,69-0,79 (m, 2H), 0,97-1,10 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,60-2,73 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 3,02 (dt, J = 25,2, 2,8 Hz, 2H), 4,69 (dt, J = 47,1, 3,2 Hz, 2H), 5,27 (s, 1H), 7,02-7,11 (m, 1H), 7,16-7,23 (m, 1H), 7,29-7,49 (m, 3H), 7,61-7,71 (m, 2H), 10,16 (brs, 1H), 10,44 (brs, 1H).

Beispiel 1-343

MS ESI m/e: 475 (M+H), 473 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,85-0,94 (m, 2H), 1,16-1,24 (m, 2H), 2,75-2,83 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 5,54-5,58 (m, 1H), 7,30-7,38 (m, 3H), 7,43-7,54 (m, 5H), 7,63-7,69 (m, 1H), 10,28 (brs, 1H).

Beispiel 2-1

MS ESI m/e: 472 (M+H), 470 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 2,68 (s, 3H), 7,34-7,39 (m, 2H), 7,41-7,61 (m, 10H), 7,80-7,87 (m, 2H), 11,34 (s, 1H).

Beispiel 2-2

MS ESI m/e: 592 (M+H), 590 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,70-0,82 (m, 2H), 1,01-1,13 (m, 2H), 2,64-2,75 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 7,19-7,27 (m, 1H), 7,27-7,34 (m, 1H), 7,35-7,39 (m, 1H), 7,45-7,54 (m, 2H), 7,71 (dd, J = 3,0, 12,0 Hz, 1H), 8,51 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 10,05 (s, 1H), 11,61 (d, J = 3,0 Hz, 1H).

Beispiel 3-1

MS ESI m/e: 493, 495 (M+H), 491, 493 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 0,77-0,82 (m, 2H), 1,09-1,15 (m, 2H), 1,36 (s, 3H), 2,72-2,74 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 6,86 (d, 2H), 7,28-7,32 (m, 2H), 7,34-7,51 (m, 5H), 11,36 (s, 1H).

Beispiel 3-2

MS ESI m/e: 479, 481 (M+H), 477, 479 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 0,83-0,90 (m, 2H), 1,10-1,18 (m, 2H), 2,67-2,76 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 5,00 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,10-7,15 (m, 2H), 7,19-7,25 (m, 1H), 7,34-7,41 (m, 2H), 7,63-7,70 (m, 2H), 11,71 (s, 1H).

Beispiel 3-3

MS ESI m/e: 479, 481 (M+H), 477, 479 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,83-0,92 (m, 2H), 1,09-1,19 (m, 2H), 2,67-2,78 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 5,06 (s, 1H), 6,87-6,94 (m, 2H), 7,21-7,28 (m, 2H), 7,45-7,60 (m, 5H), 11,68 (s, 1H).

Beispiel 3-4

MS ESI m/e: 604 (M+H), 606, 602 (M-H), 604,
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,65-0,69 (m, 2H), 0,93-0,98 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 2,59-2,64 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 7,08-7,13 (m, 2H), 7,21-7,25 (m, 2H), 7,39-7,43 (m, 2H), 7,70-7,74 (m, 1H), 9,90 (brs, 1H), 11,09 (brs, 1H).

Beispiel 3-5

MS ESI m/e: 618 (M+H), 620, 616 (M-H), 618,
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,64-0,69 (m, 2H), 0,92-0,98 (m, 2H), 1,19 (t, J = 9,8 Hz, 3H), 1,24 (s, 3H), 2,58-2,64 (m, 1H), 3,11 (q, J = 9,8 Hz, 2H), 3,08 (s, 3H), 7,07-7,13 (m, 2H), 7,21-7,25 (m, 2H), 7,37-7,42 (m, 2H), 7,70-7,74 (m, 2H), 9,95 (brs, 1H), 11,09 (brs, 1H).

Beispiel 3-6

MS ESI m/e: 604 (M+H), 606, 602 (M-H), 604.
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,64-0,69 (m, 2H), 0,92-0,99 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,58-2,66 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 7,01-7,13 (m, 2H), 7,33-7,43 (m, 2H), 7,58-7,60 (m, 2H), 7,70-7,74 (m, 1H), 10,10 (brs, 1H), 11,09 (brs, 1H).

Beispiel 3-7

MS ESI m/e: 652 (M+H), 650 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,62-0,72 (m, 2H), 0,91-1,01 (m, 2H), 1,25 (s, 314), 2,57-2,67 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 6,92 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,09-7,14 (m, 1H), 7,20-7,26 (m, 2H), 7,37-7,45 (m, 1H), 7,52-7,58 (m, 1H), 7,79 (dd, J = 1,8, 9,0 Hz, 1H), 9,89 (s, 1H), 11,08 (s, 1H).

Beispiel 3-8

MS ESI m/e: 550 (M+H), 548 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,62-0,71 (m, 2H), 0,90-1,01 (m, 214), 1,26 (s, 3H), 2,56-2,66 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 3,10 (s, 314), 4,30 (s, 1H), 7,05-7,16 (m, 2H), 7,20-7,27 (m, 2H), 7,32 (dd, J = 1,7, 9,0 Hz, 1H), 7,37-7,45 (m, 1H), 7,52 (dd, J = 1,7, 12,0 Hz, 1H), 9,90 (s, 1H), 11,10 (s, 1H).

Beispiel 3-9

MS ESI m/e: 639 (M+H), 638, 637 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,65-0,73 (m, 2H), 0,93-0,98 (m, 2H), 1,26 (s, 3H), 2,58-2,65 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 7,11 (dd, J = 10,1 Hz, 13,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,63 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 9,65 (brs, 1H), 11,08 (brs, 1H).

Beispiel 4-1

MS ESI m/e: 616 (M+H), 614 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 0,63-0,70 (m, 2H), 0,91-1,00 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,58-2,66 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 6,92 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,00-7,05 (m, 1H), 7,36 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,52-7,63 (m, 3H), 7,79 (dd, J = 2,0, 10,4 Hz, 1H), 10,10 (s, 1H), 11,08 (s, 1H).

Beispiel 4-2

MS ESI m/e: 666 (M+H), 664 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,62-0,71 (m, 2H), 0,91-1,01 (m, 2H), 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,24 (s, 3H), 2,56-2,67 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,11 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 6,92 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,21-7,28 (m, 2H), 7,40 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 1,8, 10,5 Hz, 1H), 9,94 (s, 1H), 11,08 (s, 1H).

Beispiel 4-3

MS ESI m/e: 514 (M+H), 512 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 0,63-0,70 (m, 2H), 0,91-0,99 (m, 2H), 1,26 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,58-2,66 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 4,30 (s, 1H), 7,01-7,06 (m, 1H), 7,09 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31 (dd, 8,4 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 1,6, 11,6 Hz, 1H), 7,57-7,63 (m, 2H), 10,10 (s, 1H), 11,10 (s, 1H)

Beispiel 4-4

MS ESI m/e: 568, 570 (M+H), 566, 568 (M-H)
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) 0,61-0,65 (m, 2H), 0,90-0,95 (m, 2H), 1,20 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,56-2,61 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 7,07 (dd, J = 8,6, 10,7 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,07 (s, 1H), 11,05 (s, 1H)

Beispiel 4-5

MS ESI m/e: 556, 558 (M+1).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 0,63-0,67 (m, 2H), 0,91-0,96 (m, 2H), 1,17 (s, 3H), 2,56-2,62 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 7,11 (dd, J = 8,6, 10,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,69 (dd, J = 2,1, 10,4 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 10,94 (s, 1H)

Beispiel 4-6

MS ESI m/e: 564 (M+H), 562 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 0,64-0,70 (m, 2H), 0,92-0,99 (m, 2H), 1,19 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,25 (s, 3H), 2,57-2,65 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,11 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 4,31 (s, 1H), 7,06-7,12 (m, 2H), 7,22-7,27 (m, 2H), 7,32 (dd, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 1,6, 11,6 Hz, 1H), 9,95 (s, 1H), 11,10 (s, 1H).

Beispiel 4-7

MS ESI m/e: 490 (M+H), 488 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 0,64-0,71 (m, 2H), 0,91-0,99 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,60-2,67 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 7,02-7,06 (m, 1H), 7,13-7,19 (m, 1H), 7,20-7,29 (m, 2H), 7,33-7,41 (m, 2H), 7,57-7,63 (m, 2H), 10,10 (s, 1H), 11,23 (s, 1H).

Beispiel 4-8

MS ESI m/e: 604, 606 (M+H), 602, 604 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,63-0,69 (m, 2H), 0,92-0,99 (m, 3H), 1,23 (s, 3H), 2,57-2,67 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 7,08-7,14 (m, 1H), 7,26 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,39-7,44 (m, 1H), 7,70-7,75 (m, 1H), 9,96 (s, 1H), 11,08 (s, 1H)

Beispiel 4-9

MS ESI m/e: 518 (M+H), 516 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 0,64-0,71 (m, 2H), 0,92-1,00 (m, 2H), 1,19 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,24 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,59-2,67 (m, 1H), 2,62 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,03 (s, 3H), 7,01-7,11 (m, 3H), 7,23 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,56-7,63 (m, 2H), 10,10 (s, 1H), 11,23 (s, 1H).

Beispiel 4-10

MS ESI m/e: 603, 605 (M+H), 601, 603 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,77-0,84 (m, 2H), 1,11-1,18 (m, 2H), 1,32 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,33 (s, 3H), 2,70-2,78 (m, 1H), 3,15 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,20 (s, 3H), 6,89 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,28-7,32 (m, 1H), 7,36 (dd, J = 2,3, 9,8 Hz, 1H), 7,60-7,69 (m, 2H), 7,86-7,93 (m, 2H), 11,28 (s, 1H).

Beispiel 4-11

MS ESI m/e: 516 (M+H), 514 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 0,64-0,71 (m, 2H), 0,92-1,00 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,59-2,67 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 5,32 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 10,9, 17,6 Hz, 1H), 7,01-7,06 (m, 1H), 7,11 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,28-7,33 (m, 1H), 7,33-7,40 (m, 1H), 7,51-7,57 (m, 1H), 7,57-7,63 (m, 2H), 10,10 (s, 1H), 11,22 (s, 1H).

Beispiel 4-12

MS ESI m/e: 729 (M+H), 727 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,65-0,68 (m, 2H), 0,83 (t, J 7,3 Hz, 3H), 0,93-0,97 (m, 2H), 1,23-1,26 (m, 5H), 1,40-1,50 (m, 2H), 2,04 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,48-2,50 (m, 2H), 2,59-2,64 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,28-3,33 (m, 2H), 6,92 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,56-7,59 (m, 2H), 7,64-7,66 (m, 1H), 7,79 (dd, J = 10,4, 1,7 Hz, 1H), 7,90 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 10,10 (s, 1H), 11,08 (s, 1H).

Beispiel 4-13

MS ESI m/e: 603 (M+H), 601 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,66-0,69 (m, 2H), 0,83 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,93-0,98 (m, 2H), 1,17-1,29 (m, 5H), 1,40-1,50 (m, 2H), 2,04 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,47-2,51 (m, 2H), 2,61-2,65 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 3,29-3,33 (m, 2H), 7,04 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,19-7,34 (m, 5H), 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,91 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 10,10 (s, 1H), 11,23 (s, 1H).

Beispiel 4-14

MS ESI m/e: 685 (M+H), 683 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,64-0,70 (m, 2H), 0,82 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,90-0,98 (m, 2H), 1,14-1,28 (m, 4H), 1,25 (s, 3H), 1,37-1,49 (m, 2H), 1,45 (s, 6H), 2,04 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,58-2,65 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 3,27-3,34 (m, 2H), 5,49 (brs, 1H), 6,99-7,11 (m, 2H), 7,18-7,25 (m, 1H), 7,31-7,42 (m, 2H), 7,55-7,67 (m, 2H), 7,85-7,93 (m, 1H), 10,09 (s, 1H), 11,14 (s, 1H).

Beispiel 4-15

MS ESI m/e: 590 (M+H), 588 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,42 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 6,69 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,04-7,10 (m, 1H), 7,31-7,55 (m, 5H), 7,70 (s, 1H), 11,41 (s, 1H).

Beispiel 4-16

MS ESI m/e: 626 (M+H), 624 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 1,26 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 6,93 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,11-7,15 (m, 1H), 7,20-7,28 (m, 2H), 7,42 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,52-7,57 (m, 1H), 7,76-7,81 (m, 1H), 9,94 (br, 1H), 11,21 (br, 1H).

Beispiel 4-17

MS ESI m/e: 630 (M+H), 628 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,75-0,81 (m, 2H), 1,05-1,15 (m, 5H), 1,41 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,68-2,77 (m, 1H), 3,90-4,00 (m, 2H), 6,72 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,97-7,03 (m, 1H), 7,30-7,54 (m, 5H), 7,65-7,69 (m, 1H), 11,07 (s, 1H).

Beispiel 4-18

MS ESI m/e: 666 (M+H), 664 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,75-0,81 (m, 2H), 1,06-1,15 (m, 5H), 1,39 (s, 3H), 2,68-2,76 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 3,90-4,00 (m, 2H), 6,74 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,93-6,99 (m, 1H), 7,07-7,13 (m, 1H), 7,20-7,26 (m, 2H), 7,38-7,54 (m, 3H), 11,07 (s, 1H).

Beispiel 4-19

MS ESI m/e: 654 (M+H), 652 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 1,13 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,25 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,12 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 3,87 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 6,94 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,41 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 9,98 (s, 1H), 11,24 (s, 1H).

Beispiel 4-20

MS ESI m/e: 640 (M+H), 638 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 1,13 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,26 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 3,88 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 6,95 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,11-7,18 (m, 1H), 7,21-7,30 (m, 2H), 7,43 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,76-7,82 (m, 1H), 9,94 (brs, 1H), 11,24 (brs, 1H).

Beispiel 4-21

MS ESI m/e: 604 (M+H), 602 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 1,13 (t, J = 6, 8 Hz, 3H), 1,26 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,87 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 6,94 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,05-7,11 (m, 1H), 7,37 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,51-7,60 (m, 2H), 7,65-7,71 (m, 1H), 7,78 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 10,10 (brs, 1H), 11,23 (brs, 1H).

Beispiel 4-22

MS ESI m/e: 666 (M+H), 664 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 0,47 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,63-0,69 (m, 2H), 0,90-0,97 (m, 2H), 1,76-1,94 (m, 2H), 2,57-2,63 (m, 1H), 3,00 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 6,93 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,12-7,16 (m, 1H), 7,23-7,30 (m, 2H), 7,42 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53-7,58 (m, 1H), 7,79 (dd, J = 1,6, 10,0 Hz, 1H), 9,91 (s, 1H), 11,07 (s, 1H).

Beispiel 4-23

MS ESI m/e: 680 (M+H), 678 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,47 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,61-0,70 (m, 2H), 0,89-0,98 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,74-1,95 (m, 2H), 2,55-2,65 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 3,11 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 6,92 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,22-7,31 (m, 2H), 7,40 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 9,97 (s, 1H), 11,07 (s, 1H).

Beispiel 4-24

MS ESI m/e: 630 (M+H), 628 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,47 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,60-0,69 (m, 2H), 0,87-0,98 (m, 2H), 1,79-1,93 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,56-2,66 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 6,92 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,53-7,69 (m, 3H), 7,79 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 10,09 (s, 1H), 11,07 (s, 1H).

Beispiel 4-25

MS ESI m/e: 554 (M+H), 552 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,64-0,73 (m, 2H), 0,91-1,01 (m, 2H), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,24 (s, 3H), 2,57-2,68 (m, 1H), 2,62 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 3,01 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 7,03-7,15 (m, 3H), 7,19-7,27 (m, 3H), 7,41 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 9,89 (s, 1H), 11,24 (s, 1H).

Beispiel 4-26

MS ESI m/e: 568 (M+H), 566 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,62-0,73 (m, 2H), 0,91-1,01 (m, 2H), 1,18 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,23 (s, 3H), 2,57-2,68 (m, 1H), 2,62 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,03 (s, 3H), 3,11 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 7,03-7,13 (m, 3H), 7,19-7,27 (m, 3H), 7,40 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 9,94 (s, 1H), 11,24 (s, 1H).

Beispiel 4-27

MS ESI m/e: 528 (M+H), 526 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,48 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,60-0,70 (m, 2H), 0,88-0,98 (m, 2H), 1,77-1,92 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,55-2,66 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 4,30 (s, 1H), 7,04-7,14 (m, 2H), 7,28-7,41 (m, 2H), 7,52 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 7,58-7,68 (m, 2H), 10,09 (s, 1H), 11,08 (s, 1H).

Beispiel 4-28

MS ESI m/e: 564 (M+H), 562 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 0,48 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,63-0,69 (m, 2H), 0,90-0,97 (m, 2H), 1,78-1,93 (m, 2H), 2,56-2,64 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 4,31 (s, 1H), 7,09 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,13-7,17 (m, 1H), 7,23-7,34 (m, 3H), 7,42 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 2,0, 11,6 Hz, 1H), 9,92 (s, 1H), 11,08 (s, 1H).

Beispiel 4-29

MS ESI m/e: 578 (M+H), 576 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,47 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,61-0,70 (m, 2H), 0,88-0,98 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,75-1,95 (m, 2H), 2,55-2,64 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,11 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,30 (s, 1H), 7,04-7,14 (m, 2H), 7,23-7,35 (m, 3H), 7,40 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 9,97 (s, 1H), 11,08 (s, 1H).

Beispiel 4-30

MS ESI m/e: 532 (M+H), 530 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 0,46 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,64-0,70 (m, 2H), 0,90-0,97 (m, 2H), 1,19 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,80-1,90 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,57-2,67 (m, 1H), 2,63 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,02 (s, 3H), 7,04-7,13 (m, 3H), 7,23 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 10,09 (s, 1H), 11,24 (s, 1H).

Beispiel 4-31

MS ESI m/e: 568 (M+H), 566 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 0,47 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,63-0,71 (m, 2H), 0,90-0,98 (m, 2H), 1,19 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,74-1,96 (m, 2H), 2,57-2,67 (m, 1H), 2,63 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 3,01 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 7,06-7,11 (m, 2H), 7,12-7,17 (m, 1H), 7,20-7,30 (m, 3H), 7,42 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 9,91 (s, 1H), 11,24 (s, 1H).

Beispiel 4-32

MS ESI m/e: 582 (M+H), 580 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 0,46 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,64-0,70 (m, 2H), 0,90-0,98 (m, 2H), 1,19 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,75-1,93 (m, 2H), 2,58-2,68 (m, 1H), 2,63 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,02 (s, 3H), 3,10 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 7,05-7,14 (m, 3H), 7,20-7,31 (m, 3H), 7,40 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 9,97 (s, 1H), 11,23 (s, 1H).

Beispiel 4-33

MS ESI m/e: 681 (M+H), 679 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,61-0,69 (m, 2H), 0,90-1,00 (m, 2H), 1,22 (s, 3H), 2,52-2,63 (m, 1H), 2,67 (s, 6H), 3,06 (s, 3H), 6,88-6,94 (m, 1H), 7,02-7,09 (m, 1H), 7,18-7,21 (m, 2H), 7,31-7,39 (m, 1H), 7,51-7,56 (m, 1H), 7,75-7,81 (m, 1H), 10,01 (brs, 1H), 11,06 (brs, 1H).

Beispiel 4-34

MS ESI m/e: 723 (M+H), 721 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,61-0,70 (m, 2H), 0,90-0,99 (m, 2H), 1,24 (s, 3H), 2,55-2,64 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,99-3,10 (m, 4H), 3,43-3,53 (m, 4H), 6,88-6,92 (m, 1H), 7,05-7,09 (m, 2H), 7,14-7,22 (m, 1H), 7,31-7,40 (m, 1H), 7,51-7,59 (m, 1H), 7,75-7,81 (m, 1H), 10,21 (brs, 1H), 11,08 (brs, 1H).

Beispiel 4-35

MS ESI m/e: 519 (M+H), 517 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,64-0,71 (m, 2H), 0,92-1,00 (m, 2H), 1,26 (s, 3H), 2,59-2,67 (m, 1H), 2,73 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,02-3,12 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 7,04-7,43 (m, 6H), 7,58-7,63 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,77-7,88 (m, 3H), 10,39 (s, 1H), 11,23 (s, 1H).

Beispiel 4-36

MS ESI m/e: 645 (M+H), 643 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,62-0,70 (m, 2H), 0,92-0,98 (m, 2H), 1,26 (s, 3H), 2,59-2,66 (m, 1H), 2,72 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,03-3,13 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 6,93 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,03-7,08 (m, 1H), 7,39 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53-7,68 (m, 3H), 7,72-7,85 (m, 4H), 10,37 (s, 1H), 11,08 (s, 1H).

Beispiel 4-37

MS ESI m/e: 650 (M+H), 648 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,64-0,69 (m, 2H), 0,92-0,99 (m, 2H), 1,31 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,57-2,64 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 6,93 (dd, J = 9,3, 11,1 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,55 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 11,03 (s, 1H).

Beispiel 4-38

MS ESI m/e: 564 (M+H), 562 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,75-0,81 (m, 2H), 1,06-1,16 (m, 5H), 1,40 (s, 3H), 2,69-2,76 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 3,13 (s, 1H), 3,92-4,01 (m, 2H), 6,77-6,84 (m, 1H), 6,92 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,08-7,13 (m, 1H), 7,18-7,33 (m, 4H), 7,42 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 11,11 (s, 1H).

Beispiel 4-39

MS ESI m/e: 568 (M+H), 566 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,75-0,83 (m, 2H), 1,02 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,07-1,15 (m, 2H), 1,24 (t, J = 7,7 Hz, 3H), 1,38 (s, 3H), 2,60-2,76 (m, 3H), 3,02 (s, 3H), 3,90-4,00 (m, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,94-7,03 (m, 3H), 7,08-7,13 (m, 1H), 7,19-7,27 (m, 2H), 7,41 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 11,19 (s, 1H).

Beispiel 4-40

MS ESI m/e: 552 (M+H), 550 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 1,13 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,20 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,26 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,12 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 3,87 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,30 (s, 1H), 7,05-7,15 (m, 2H), 7,20-7,35 (m, 3H), 7,41 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 9,99 (s, 1H), 11,25 (s, 1H).

Beispiel 4-41

MS ESI m/e: 556 (M+H), 554 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 1,10-1,25 (m, 12H), 2,62 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,03 (s, 3H), 3,12 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,88 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 7,05-7,15 (m, 3H), 7,20-7,30 (m, 3H), 7,41 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 9,98 (s, 1H), 11,41 (s, 1H).

Beispiel 4-42

MS ESI m/e: 538 (M+H), 536 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,27 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,87 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,30 (s, 1H), 7,05-7,18 (m, 2H), 7,20-7,35 (m, 3H), 7,43 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 9,94 (brs, 1H), 11,25 (brs, 1H).

Beispiel 4-43

MS ESI m/e: 502 (M+H), 500 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,27 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,87 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,30 (s, 1H), 7,04-7,15 (m, 2H), 7,28-7,34 (m, 1H), 7,37 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,49-7,60 (m, 2H), 7,66-7,70 (m, 1H), 10,10 (brs, 1H), 11,24 (brs, 1H).

Beispiel 4-44

MS ESI m/e: 542 (M+H), 540 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,25 (s, 3H), 2,63 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,02 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 3,89 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 7,04-7,18 (m, 3H), 7,20-7,30 (m, 3H), 7,42 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 9,93 (brs, 1H), 11,41 (brs, 1H).

Beispiel 4-45

MS ESI m/e: 506 (M+H), 504 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 1,14 (t, J = 6,2 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,25 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,63 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,03 (s, 3H), 3,89 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 7,04-7,15 (m, 3H), 7,23 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,53-7,60 (m, 1H), 7,65-7,70 (m, 1H), 0,10 (brs, 1H), 11,41 (brs, 1H).

Beispiel 4-46

MS ESI m/e: 528 (M+H), 526 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,75-0,82 (m, 2H), 1,06-1,16 (m, 5H), 1,42 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,68-2,78 (m, 1H), 3,13 (s, 1H), 3,92-4,01 (m, 2H), 6,90 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,99-7,06 (m, 1H), 7,22-7,46 (m, 5H), 7,63-7,68 (m, 1H), 11,10 (s, 1H).

Beispiel 4-47

MS ESI m/e: 532 (M+H), 530 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,75-0,83 (m, 2H), 1,02 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,08-1,16 (m, 2H), 1,24 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,40 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,61-2,77 (m, 3H), 3,91-4,00 (m, 2H), 6,93-7,05 (m, 4H), 7,26-7,48 (m, 3H), 7,59-7,64 (m, 1H), 11,19 (s, 1H).

Beispiel 4-48

MS ESI m/e: 488 (M+H), 486 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,42 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 3,13 (s, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 6,86 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,03-7,10 (m, 1H), 7,22-7,41 (m, 5H), 7,70 (s, 1H), 11,46 (s, 1H).

Beispiel 4-49

MS ESI m/e: 524 (M+H), 522 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,41 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 3,14 (s, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 6,75 (s, 1H), 6,89 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,11-7,17 (m, 1H), 7,18-7,33 (m, 4H), 7,43 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 11,47 (s, 1H).

Beispiel 4-50

MS ESI m/e: 492 (M+H), 490 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) 8 1,24 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,41 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,65 (q, J = 7,7 Hz, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 6,88-7,11 (m, 4H), 7,32-7,46 (m, 3H), 7,63-7,69 (m, 1H), 11,45 (s, 1H).

Beispiel 4-51

MS ESI m/e: 528 (M+H), 526 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,24 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,39 (s, 3H), 2,65 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,03 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 6,84 (s, 1H), 6,90-7,03 (m, 3H), 7,11-7,17 (m, 1H), 7,19-7,30 (m, 2H), 7,42 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 11,46 (s, 1H).

Beispiel 4-52

MS ESI m/e: 528 (M+H), 526 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 0,64-0,70 (m, 2H), 0,91-0,99 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,58-2,66 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 7,01-7,10 (m, 2H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,32-7,43 (m, 2H), 7,57-7,63 (m, 2H), 10,10 (s, 1H), 11,14 (s, 1H).

Beispiel 4-53

MS ESI m/e: 532 (M+H), 530 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 0,64-0,71 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,92-0,99 (m, 2H), 1,24 (s, 3H), 1,54-1,65 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,57 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,60-2,67 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 7,01-7,12 (m, 3H), 7,18-7,24 (m, 1H), 7,33-7,39 (m, 1H), 7,58-7,62 (m, 2H), 10,10 (s, 1H), 11,24 (s, 1H).

Beispiel 4-54

MS ESI m/e: 653 (M+H), 651 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,60-0,71 (m, 2H), 0,90-1,01 (m, 2H), 1,27 (s, 3H), 2,58-2,67 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 6,89-7,01 (m, 2H), 7,09-7,23 (m, 4H), 7,30-7,39 (m, 1H), 7,51-7,59 (m, 1H), 7,73-7,83 (m, 1H), 9,69 (brs, 1H), 11,09 (brs, 1H).

Beispiel 4-55

MS ESI m/e: 637 (M+H), 635 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,69 (m, 2H), 0,96 (m, 2H), 1,17 (s, 3H), 2,62 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 6,95 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,70-7,85 (m, 3H), 7,90-8,00 (m, 2H), 11,04 (s, 1H).

Beispiel 4-56

MS ESI m/e: 504 (M+H), 502 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 0,65-0,71 (m, 2H), 0,92-0,99 (m, 2H), 1,24 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,58-2,67 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 7,00-7,10 (m, 3H), 7,20 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,56-7,63 (m, 2H), 10,10 (s, 1H), 11,24 (s, 1H).

Beispiel 4-57

MS ESI m/e: 558 (M+H), 556 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 0,64-0,71 (m, 2H), 0,90-0,99 (m, 2H), 1,24 (s, 3H), 1,46-1,57 (m, 2H), 1,58-1,69 (m, 2H), 1,71-1,83 (m, 2H), 1,97-2,07 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,58-2,68 (m, 1H), 2,93-3,06 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 7,00-7,14 (m, 3H), 7,24 (dd, J = 1,2, 12,0 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,57-7,63 (m, 1H), 10,10 (s, 1H), 11,22 (s, 1H).

Beispiel 4-58

MS ESI m/e: 651 (M+H), 649 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,65-0,71 (m, 2H), 0,93-1,00 (m, 2H), 1,10 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,17 (s, 3H), 2,56-2,66 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 3,29-3,40 (m, 2H), 6,95 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,52-7,58 (m, 1H), 7,73-7,82 (m, 3H), 7,88-7,95 (m, 2H), 11,04 (s, 1H).

Beispiel 4-59

MS ESI m/e: 721 (M+H), 719 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,61-0,71 (m, 2H), 0,91-1,01 (m, 2H), 1,26 (s, 3H), 1,35-1,60 (m, 6H), 2,59-2,67 (m, 1H), 2,99-3,12 (m, 4H), 3,07 (s, 3H), 6,89-6,94 (m, 1H), 7,04-7,06 (m, 1H), 7,13-7,17 (m, 2H), 7,34-7,39 (m, 1H), 7,54-7,57 (m, 1H), 7,77-7,80 (m, 1H), 10,06 (brs, 1H), 11,06 (brs, 1H).

Beispiel 4-60

MS ESI m/e: 630 (M+H), 628 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,63-0,72 (m, 2H), 0,91-1,01 (m, 2H), 1,09 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,27 (s, 3H), 2,34 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,59-2,70 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 6,91-7,08 (m, 2H), 7,34-7,40 (m, 1H), 7,56-7,69 (m, 3H), 7,78-7,82 (m, 1H), 10,03 (brs, 1H), 11,09 (brs, 1H).

Beispiel 4-61

MS ESI m/e: 533 (M+H), 531 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,64-0,73 (m, 2H), 0,91-1,01 (m, 2H), 1,22 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,58-2,68 (m, 1H), 2,92 (s, 6H), 2,98 (s, 3H), 6,55 (dd, J = 3,0, 9,1 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 2,6, 14,3 Hz, 1H), 6,99-7,11 (m, 2H), 7,35 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,55-7,62 (m, 2H), 10,09 (brs, 1H), 11,27 (brs, 1H).

Beispiel 4-62

MS ESI m/e: 673 (M+H), 671 (M-H)
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,63-0,69 (m, 2H), 0,91-0,98 (m, 2H), 1,33 (s, 3H), 2,03 (s, 6H), 3,08 (s, 3H), 6,91 (dd, J = 10,5, 9,6 Hz, 1H), 7,28 (s, 2H), 7,55 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 10,09 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 11,09 (s, 1H)

Beispiel 4-63

MS ESI m/e: 646,0 (M+H), 644,0 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,63-0,69 (m, 2H), 0,91-0,98 (m, 2H), 1,28 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,57-2,65 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,91 (dd, J = 12,0, 9,0 Hz, 1H), 7,07 (s, 2H), 7,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 9,27 (s, 1H), 11,12 (s, 1H).

Beispiel 4-64

MS ESI m/e: 685,9, 687,9, 684,0, 685,9
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,64-0,70 (m, 2H), 0,92-0,99 (m, 2H), 1,31 (s, 3H), 2,57-2,63 (m, 1H), 3,08 (s, 6H), 6,94 (dd, J = 9,0, 12,0 Hz, 1H), 7,22-7,22 (m, 1H), 7,27-7,27 (m, 2H), 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 10,16 (s, 1H), 11,04 (s, 1H)

Beispiel 4-65

MS ESI m/e: 571,1 (M+H), 569,2 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,64-0,69 (m, 2H), 0,93-1,00 (m, 2H), 1,35 (s, 3H), 2,04 (s, 6H), 2,59-2,67 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 4,32 (s, 1H), 7,09 (dd, J = 9,0, 12,0 Hz, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,33 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 10,11 (s, 2H), 11,12 (s, 1H).

Beispiel 4-66

MS ESI m/e: 616,0 (M+H), 614,0 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,63-0,68 (m, 2H), 0,92-0,99 (m, 2H), 1,23 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,58-2,66 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 6,92 (dd, J = 9,0, 9,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 10,10 (s, 1H), 11,06 (s, 1H)

Beispiel 4-67

MS ESI m/e: 530 (M+H), 528 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,62-0,76 (m, 4H), 0,90-1,03 (m, 4H), 1,24 (s, 3H), 1,88-2,02 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,58-2,68 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 6,92-7,11 (m, 4H), 7,35 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,55-7,64 (m, 2H), 10,09 (s, 1H), 11,23 (s, 1H).

Beispiel 4-68

MS ESI m/e: 660 (M+H), 658 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,56-0,64 (m, 2H), 0,85-0,95 (m, 2H), 1,26 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,46-2,60 (m, 1H), 3,20 (brs, 3H), 3,46-3,55 (m, 2H), 4,01-4,11 (m, 2H), 6,91 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,97-7,07 (m, 1H), 7,35 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,54-7,67 (m, 2H), 7,73 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 10,09 (s, 1H), 10,13 (s, 1H).

Beispiel 4-69

MS ESI m/e: 696 (M+H), 694 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,56-0,66 (m, 2H), 0,81-0,97 (m, 2H), 1,26 (s, 3H), 2,50-2,59 (m, 1H), 3,00 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,50 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 4,05 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 6,90 (t, 1H), 7,07-7,15 (m, 1H), 7,18-7,27 (m, 2H), 7,35-7,50 (m, 2H), 7,69-7,78 (m, 1H), 9,90 (brs, 1H), 10,16 (brs, 1H).

Beispiel 4-70

MS ESI m/e: 652,0 (M+H), 650,0 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 0,60-0,64 (m, 2H), 0,89-0,94 (m, 2H), 1,19 (s, 3H), 2,55-2,62 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 6,88 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,91 (s, 1H), 11,02 (s, 1H)

Beispiel 4-71

MS ESI m/e: 514,1 (M+H), 512,2 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,63-0,69 (m, 2H), 0,91-0,99 (m, 2H), 1,24 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,59-2,66 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 4,30 (s, 1H), 7,09 (dd, J = 8,7, 8,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 10,10 (s, 1H), 11,08 (s, 1H)

Beispiel 4-72

MS ESI m/e: 559 (M+H), 557 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,62-0,72 (m, 2H), 0,90-1, 01 (m, 2H), 1,18 (s, 3H), 2,57-2,67 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 6,93 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,34-7,50 (m, 5H), 7,52-7,58 (m, 1H), 7,79 (dd, J = 1,5, 10,2 Hz, 1H), 11,06 (brs, 1H).

Beispiel 4-73

MS ESI m/e: 668 (M+H), 666 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,62-0,72 (m, 2H), 0,92-1,01 (m, 2H), 1,30 (s, 3H), 2,60-2,69 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 6,91-6,99 (m, 1H), 7,06-7,11 (m, 1H), 7,38-7,42 (m, 1H), 7,52-7,60 (m, 1H), 7,75-7,95 (m, 5H), 9,98 (brs, 1H), 11,09 (brs, 1H), 12,68 (brs, 1H).
MS ESI m/e: 681 (M+H), 679 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,64-0,72 (m, 2H), 0,90-1,02 (m, 2H), 1,31 (s, 3H), 2,60-2,69 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,09-6,11 (m, 1H), 6,90-6,97 (m, 1H), 7,01-7,11 (m, 3H), 7,37-7,42 (m, 1H), 7,52-7,60 (m, 1H), 7,73-7,84 (m, 3H), 9,90 (brs, 1H), 11,10 (brs, 1H).

Beispiel 4-74

MS ESI m/e: 647 (M+H), 645 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,64-0,69 (m, 2H), 0,92-0,99 (m, 2H), 1,27 (s, 3H), 2,58-2,66 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 6,92 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,99-7,02 (m, 1H), 7,33 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,54-7,57 (m, 1H), 7,61-7,66 (m, 2H), 7,79 (dd, J = 1,8, 10,2 Hz, 1H), 9,05 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 11,08 (s, 1H).

Beispiel 4-75

MS ESI m/e: 518,0 (M+H), 516,0 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,64-0,70 (m, 2H), 0,92-1,00 (m, 2H), 1,19 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 1,23 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,57-2,65 (m, 1H), 2,63 (q, J = 7,8 Hz, 2H), 3,02 (s, 3H), 7,07-7,09 (m, 2H), 7,21-7,25 (m, 1H), 7,28 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 10,10 (s, 1H), 11,22 (s, 1H)

Beispiel 4-76

MS ESI m/e: 550,1 (M+H), 548,1 (M-H)
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,63-0,69 (m, 2H), 0,91-0,99 (m, 2H), 1,24 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,59-2,66 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 4,30 (s, 1H), 7,09 (dd, J = 8,7, 8,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 (d, 2H), 10,10 (s, 1H), 11,08 (s, 1H)

Beispiel 4-77

MS ESI m/e: 666,0 (M+H), 664,0 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,63-0,69 (m, 2H), 0,92-0,99 (m, 2H), 1,21 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,23 (s, 3H), 2,58-2,65 (m, 1H), 3,14 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 6,92 (dd, 10,5 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 9,98 (s, 1H), 11,06 (s, 1H)

Beispiel 4-78

MS ESI m/e: 554,2 (M+H), 552,1 (M-H)
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,64-0,70 (m, 2H), 0,92-0,99 (m, 2H), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,22 (s, 3H), 2,55-2,63 (m, 1H), 2,63 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,02 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 7,07-7,09 (m, 2H), 7,21-7,25 (m, 1H), 7,25 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,34 (d, 2H), 9,95 (s, 1H), 11,22 (s, 1H)

Beispiel 4-79

MS ESI m/e: 664 (M+H), 662 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 0,28-0,34 (m, 2H), 0,69-0,77 (m, 2H), 1,06 (brs, 3H), 2,30-2,37 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 4,21 (t, J = 9,2 Hz, 2H), 4,72 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 6,50-6,57 (m, 1H), 7,06-7,11 (m, 1H), 7,14-7,24 (m, 3H), 7,29-7,35 (m, 1H), 7,35-7,41 (m, 1H), 9,91 (brs, 1H).

Beispiel 4-80

MS ESI m/e: 661 (M+H), 659 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,65-0,69 (m, 2H), 0,93-0,98 (m, 2H), 1,27 (s, 3H), 2,60-2,65 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 6,92 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,00-7,03 (m, 1H), 7,34 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,54-7,57 (m, 1H), 7,61-7,67 (m, 2H), 7,77-7,81 (m, 1H), 9,24 (s, 1H), 11,08 (s, 1H).

Beispiel 4-81

MS ESI m/e: 617 (M+H), 615 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,63-0,70 (m, 2H), 0,92-0,98 (m, 2H), 1,28 (s, 3H), 2,59-2,66 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 5,89 (s, 2H), 6,87-6,94 (m, 2H), 7,28 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,35-7,45 (m, 2H), 7,53-7,56 (m, 1H), 7,75-7,81 (m, 1H), 8,71 (s, 1H), 11,09 (s, 1H).

Beispiel 4-82

MS ESI m/e: 632 (M+H), 630 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,64-0,69 (m, 2H), 0,92-0,98 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 2,60-2,64 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,99 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,64 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,05-7,08 (m, 1H), 7,37 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,53-7,56 (m, 1H), 7,71-7,81 (m, 3H), 9,83 (s, 1H), 11,07 (s, 1H).

Beispiel 4-83

MS ESI m/e: 511, 513 (M+H), 509, 511 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 1,20 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,50 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,04 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,35-7,51 (m, 5H), 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 11,06 (s, 1H).

Beispiel 4-84

MS ESI m/e: 511, 513 (M+H), 509, 511 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 1,22 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 4,50 (s, 2H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,38-7,52 (m, 7,55 (d, 2H), 10,89 (s, 1H).

Beispiel 4-85

MS ESI m/e: 497, 499 (M+H), 495, 497 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 1,20 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,53 (q, J = 6,3 Hz, 2H), 3,94 (t, J = 6, 4 Hz, 2H), 4,77 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,37-7,51 (m, 5H), 7,55 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 11,10 (s, 1H).

Beispiel 4-86

MS ESI m/e: 524, 526 (M+H), 522, 524 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 1,20 (s, 3H), 2,16 (s, 6H), 2,42 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,94 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,37-7,51 (m, 5H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 11,07 (s, 1H).

Beispiel 4-87

MS ESI m/e: 681 (M+H), 679 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,64-0,72 (m, 2H), 0,90-1,02 (m, 2H), 1,31 (s, 3H), 2,60-2,69 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,09-6,11 (m, 1H), 6,90-6,97 (m, 1H), 7,01-7,11 (m, 3H), 7,37-7,42 (m, 1H), 7,52-7,60 (m, 1H), 7,73-7,84 (m, 3H), 9,90 (brs, 1H), 11,10 (brs, 1H).

Beispiel 4-88

MS ESI m/e: 614 (M+H), 612 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,62-0,72 (m, 2H), 0,91-1,01 (m, 2H), 1,31 (s, 3H), 2,55-2,68 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 6,87-6,96 (m, 3H), 7,25-7,28 (m, 1H), 7,55-7,58 (m, 1H), 7,78-7,81 (m, 1H), 10,49 (brs, 1H), 11,08 (brs, 1H).

Beispiel 4-89

MS ESI m/e: 668 (M+H), 666 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,62-0,71 (m, 2H), 0,91-1,01 (m, 2H), 1,29 (s, 3H), 2,60-2,70 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 6,93 (dd, J = 9,0, 9,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 9,0, 9,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,80 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,96 (brs, 1H), 11,08 (brs, 1H), 13,27 (brs, 1H).

Beispiel 4-90

MS ESI m/e: 603 (M+H), 601 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,64-0,71 (m, 2H), 0,93-1,00 (m, 2H), 1,19 (s, 3H), 2,58-2,66 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 6,95 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,46-7,58 (m, 3H), 7,79 (dd, J = 1,5, 10,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 11,01 (s, 1H), 13,14 (br, 1H).

Beispiel 4-91

MS ESI m/e: 602 (M+H), 600 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,64-0,71 (m, 2H), 0,92-1,00 (m, 2H), 1,19 (s, 3H), 2,59-2,65 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 6,94 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,42-7,49 (m, 3H), 7,53-7,58 (m, 1H), 7,76-7,81 (m, 1H), 7,94 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,07 (brs, 1H), 11,02 (s, 1H).

Beispiel 4-92

MS ESI m/e: 616 (M+H), 614 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,64-0,70 (m, 2H), 0,92-1,00 (m, 2H), 1,18 (s, 3H), 2,58-2,66 (m, 1H), 2,81 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 3,08 (s, 3H), 6,94 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,52-7,58 (m, 1H), 7,76-7,82 (m, 1H), 7,90 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,51-8,56 (m, 1H), 11,02 (brs, 1H).

Beispiel 4-93

MS ESI m/e: 630 (M+H), 628 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,64-0,70 (m, 2H), 0,92-1,00 (m, 2H), 1,22 (s, 3H), 2,59-2,66 (m, 1H), 2,93 (brs, 3H), 3,00 (brs, 3H), 3,08 (s, 3H), 6,94 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,42-7,49 (m, 4H), 7,53-7,57 (m, 1H), 7,77-7,81 (m, 1H), 11,04 (s, 1H).

Beispiel 4-94

MS ESI m/e: 617 (M+H), 615 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,64-0,69 (m, 2H), 0,92-0,99 (m, 2H), 1,19 (s, 314), 2,58-2,65 (m, 1H), 3,07 (s, 314), 3,63 (s, 2H), 6,92 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,28-7,36 (m, 4H), 7,53-7,57 (m, 1H), 7,75-7,81 (m, 1H), 11,07 (br, 1H), 12,39 (br, 1H).

Beispiel 4-95

MS ESI m/e: 661 (M+H), 659 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,61-0,71 (m, 2H), 0,90-1,00 (m, 2H), 1,28 (s, 3H), 2,55-2,68 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,14 (q, J = 5,6 Hz, 2H), 3,43 (q, J = 5,6 Hz, 2H), 4,74 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,20 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,83-6,97 (m, 2H), 7,22-7,38 (m, 7,48 (s, 1H), 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 11,08 (s, 1H).

Beispiel 4-96

MS ESI m/e: 784 (M+H), 782 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,62-0,71 (m, 214), 0,90-1,02 (m, 2H), 1,24 (s, 3H), 2,57-2,69 (m, 1H), 3,00 (q, J = 6,7 Hz, 4H), 3,07 (s, 3H), 3,35 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 3,89 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,60 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,86-7,05 (m, 3H), 7,10-7,21 (m, 2H), 7,35 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 1,8, 9,6 Hz, 1H), 9, 88 (s, 1H), 11,09 (s, 1H).

Beispiel 4-97

MS ESI m/e: 530 (M+H), 528 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,63-0,71 (m, 2H), 0,91-1,00 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,58-2,68 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 5,16 (s, 1H), 5,52 (s, 1H), 7,04 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,32-7,40 (m, 2H), 7,51 (dd, 12,6 Hz, 1H), 7,56-7,63 (m, 2H), 10,10 (s, 1H), 11,22 (s, 1H).

Beispiel 4-98

MS ESI m/e: 532 (M+H), 530 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 0,60-0,73 (m, 2H), 0,89-1,00 (m, 2H), 1,20 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1,24 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,56-2,68 (m, 1H), 2,84-2,97 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 6,97-7,16 (m, 3H), 7,19-7,29 (m, 1H), 7,35 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53-7,66 (m, 2H), 10,10 (s, 1H), 11,22 (s, 1H).

Beispiel 4-99

MS ESI m/e: 634,0 (M+H), 632,1 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,63-0,69 (m, 2H), 0,91-0,98 (m, 2H), 1,28 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,57-2,66 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 6,92 (dd, J = 9,0, 8,7 Hz, 1H), 7,14-7,19 (m, 1H), 7,33 (dd, J = 8,7, 10,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,88-7,92 (m, 1H), 9,87 (s, 1H), 11,09 (s, 1H).

Beispiel 4-100

MS ESI m/e: 646 (M+H), 644 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,52-0,62 (m, 2H), 0,82-0,96 (m, 2H), 1,28 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,44-2,59 (m, 1H), 3,58-3,65 (m, 2H), 4,01-4,08 (m, 2H), 5,58 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,99-7,08 (m, 1H), 7,30-7,45 (m, 2H), 7,57-7,65 (m, 2H), 7,66-7,75 (m, 1H), 10,09 (brs, 1H), 10,12 (brs, 1H).

Beispiel 4-101

MS ESI m/e: 670,0 (M+H), 668,0 (M-H)
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,60-0,67 (m, 2H), 0,89-0,96 (m, 2H), 1,35 (s, 3H), 2,56-2,62 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 6,49-6,56 (m, 1H), 6,84-6,99 (m, 3H), 7,22 (dd, J = 2,4, 7,5 Hz, 1H), 7,46-7,52 (m, 1H)

Beispiel 4-102

MS ESI m/e: 532,1 (M+H), 530,2 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,65-0,69 (m, 2H), 0,92-0,94 (m, 2H), 1,29 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,59-2,63 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 4,29 (s, 1H), 7,06-7,54 (m, 5H), 7,90 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 9,86 (s, 1H), 11,11 (s, 1H).

Beispiel 4-103

MS ESI m/e: 615,1 (M+H), 613,1 (M-H)
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,63-0,71 (m, 2H), 0,91-0,98 (m, 2H), 1,23 (s, 3H), 2,57-2,65 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 6,88-6,96 (m, 4H), 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 10,76 (s, 1H), 10,79 (s, 1H), 11,10 (s, 1H)

Beispiel 4-104

MS ESI m/e: 638 (M+H), 636 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,64-0,70 (m, 2H), 0,93-0,99 (m, 2H), 1,19 (s, 3H), 2,57-2,65 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 6,90-6,98 (m, 1H), 7,48 (s, 2H), 7,52-7,61 (m, 3H), 7,75-7,82 (m, 1H), 7,89 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 11,00 (s, 1H).

Beispiel 4-105

MS ESI m/e: 536 (M+H), 534 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,63-0,71 (m, 2H), 0,91-1,00 (m, 2H), 1,24 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,59-2,65 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 7,00-7,14 (m, 3H), 7,27-7,40 (m, 2H), 7,56-7,62 (m, 2H), 10,09 (brs, 1H), 11,22 (brs, 1H).

Beispiel 4-106

MS ESI m/e: 572 (M+H), 570 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,62-0,72 (m, 2H), 0,91-1,01 (m, 2H), 1,24 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,60-2,67 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 7,05-7,15 (m, 3H), 7,20-7,34 (m, 3H), 7,40 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 9,88 (s, 1H), 11,22 (s, 1H).

Beispiel 4-107

MS ESI m/e: 599 (M+H), 597 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,66-0,72 (m, 2H), 0,93-0,98 (m, 2H), 1,12 (d, J = 3,0 Hz, 3H), 2,60-2,67 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 6,90-6,97 (m, 1H), 7,15-7,25 (m, 1H), 7,54-7,57 (m, 2H), 7,64-7,69 (m, 1H), 7,77-7,81 (m, 1H), 8,31 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 11,12 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 12,60 (d, J = 14,3 Hz, 1H).

Beispiel 4-108

MS ESI m/e: 657 (M+H), 655 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,62-0,74 (m, 2H), 0,90-1,01 (m, 2H), 1,26 (s, 3H), 2,58-2,70 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 4,06 (s, 2H), 6,92 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,36-7,47 (m, 3H), 7,51-7,60 (m, 7,78 (dd, 10,2 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 11,04 (s, 1H).

Beispiel 4-109

MS ESI m/e: 657 (M+H), 655 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,62-0,71 (m, 2H), 0,90-0,99 (m, 2H), 1,26 (s, 3H), 2,56-2,67 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 4,44 (s, 2H), 6,93 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,50-7,58 (m, 2H), 7,71-7,82 (m, 2H), 11,10 (s, 1H), 11,23 (s, 1H).

Beispiel 4-110

MS ESI m/e: 643 (M+H), 641 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,62-0,72 (m, 2H), 0,90-1,00 (m, 2H), 1,27 (s, 3H), 2,58-2,67 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,60-3,86 (m, 2H), 4,16-4,32 (m, 2H), 6,84-6,97 (m, 2H), 7,28 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,40-7,73 (m, 2H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 1,5, 10,2 Hz, 1H), 9,15-9,51 (brs, 1H), 11,09 (s, 1H).

Beispiel 4-111

MS ESI m/e: 613 (M+H), 611 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,65-0,74 (m, 2H), 0,91-1,01 (m, 2H), 1,11 (s, 3H), 2,58-2,69 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 6,94 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26-7,34 (m, 1H), 7,51-7,58 (m, 1H), 7,59-7,67 (m, 2H), 7,74-7,84 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 11,10 (brs, 1H).

Beispiel 4-112

MS ESI m/e: 613 (M+H), 611 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,63-0,74 (m, 2H), 0,91-1,02 (m, 2H), 1,13 (s, 3H), 2,57-2,69 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 6,94 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,39-7,47 (m, 1H), 7,51-7,60 (m, 1H), 7,66-7,74 (m, 2H), 7,75-7,83 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 11,10 (brs, 1H).

Beispiel 4-113

MS ESI m/e: 602 (M+H), 600 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz, 120°C) δ 0,72 (m, 2H), 0,95 (m, 2H), 1,30 (s, 3H), 2,67 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 6,88 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 1,8, 8,8 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,40-7,55 (m, 3H), 7,67 (dd, J = 1,8, 10,3 Hz, 1H), 8,39 (brs, 1H), 9,84 (brs, 1H), 10,90 (s, 1H).

Beispiel 4-114

MS ESI m/e: 679 (M+H), 677 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 0,62-0,72 (m, 2H), 0,91-1,01 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 2,59-2,66 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,48-3,56 (m, 2H), 3,84 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 6,92 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16-7,26 (m, 2H), 7,44 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,74-7,83 (m, 2H), 11,10 (s, 1H).

Beispiel 4-115

MS ESI m/e: 599 (M+H), 597 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,65-0,73 (m, 2H), 0,91-1,00 (m, 2H), 1,14 (s, 3H), 2,59-2,67 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 6,92 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 7,11-7,16 (m, 1H), 7,53-7,59 (m, 2H), 7,76-7,83 (m, 2H), 8,14 (s, 1H), 11,10 (s, 1H), 13,20 (s, 1H).

Beispiel 4-116

MS ESI m/e: 685,9 (M+H), 684,0 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,62-0,70 (m, 2H), 0,92-0,98 (m, 2H), 1,26 (s, 3H), 2,57-2,65 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 6,94 (dd, J = 9,0, 8,7 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 2,3, 8,6 Hz, 1H), 7,51-7,57 (m, 3H), 7,63 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 1,5, 10,2 Hz, 1H), 9,59 (s, 1H), 11,01 (s, 1H)

Beispiel 4-117

MS ESI m/e: 666,0 (M+H), 664,1 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,61-0,68 (m, 2H), 0,90-0,97 (m, 2H), 1,23 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,55-2,63 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 6,88-6,95 (m, 1H), 7,15-7,34 (m, 3H), 7,47-7,57 (m, 2H), 7,70-7,80 (m, 2H).

Beispiel 4-118

MS ESI m/e: 630 (M+H), 628 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,75-0,81 (m, 2H), 1,09-1,15 (m, 2H), 1,47 (s, 3H), 2,70-2,77 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 4,66 (s, 2H), 6,70 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,81-6,88 (m, 2H), 7,00 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,43-7,55 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 11,31 (s, 1H).

Beispiel 4-119

MS ESI m/e: 612 (M+H), 610 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 1,21 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 6,96 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,48 (s, 2H), 7,53-7,64 (m, 3H), 7,76-7,81 (m, 1H), 7,90 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 11,13 (s, 1H).

Beispiel 4-120

MS ESI m/e: 573 (M+H), 571 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,66-0,69 (m, 2H), 0,94-0,98 (m, 2H), 1,26 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,61-2,66 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 6,98 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,10-7,19 (m, 6H), 7,31-7,33 (m, 2H), 9,66 (s, 1H), 11,23 (s, 1H).

Beispiel 4-121

MS ESI m/e: 600 (M+H), 598 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,80-0,90 (m, 2H), 1,11-1,20 (m, 2H), 1,27 (s, 3H), 2,74-2,83 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 6,75 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 1,9, 8,7 Hz, 1H), 7,45-7,57 (m, 2H), 7,80 (brs, 3H), 11,37 (s, 1H).

Beispiel 4-122

MS ESI m/e: 671 (M+H), 669 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 0,60-0,67 (m, 2H), 0,87-0,95 (m, 2H), 1,21 (s, 3H), 2,24 (brs, 3H), 2,54-2,61 (m, 1H), 2,69 (brs, 2H), 3,04 (s, 3H), 3,07 (brs, 2H), 3,62 (brs, 2H), 6,89 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,24-7,29 (m, 1H), 7,30-7,35 (m, 2H), 7,40-7,46 (m, 1H), 7,48-7,53 (m, 1H), 7,72-7,77 (m, 1H), 11,01 (s, 1H).

Beispiel 4-123

MS ESI m/e: 628 (M+H), 626 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,61-0,71 (m, 2H), 0,90-1,00 (m, 2H), 1,30 (s, 3H), 2,50 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,55-2,67 (m, 1H), 2,95 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,09 (s, 3H), 6,87-6,95 (m, 3H), 7,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 10,11 (brs, 1H), 11,07 (brs, 1H).

Beispiel 4-124

MS ESI m/e: 643 (M+H), 641 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,63-0,72 (m, 2H), 0,90-1,00 (m, 2H), 1,27 (s, 3H), 2,58-2,67 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,41 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 3,85 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 6,92 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,37 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67-7,71 (m, 1H), 7,79 (dd, 10,5 Hz, 1H), 11,11 (s, 1H).

Beispiel 4-125

MS ESI m/e: 644 (M+H), 642 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,62-0,72 (m, 2H), 0,89-1,01 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 2,56-2,68 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 4,07 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 4,45 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,92 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,51-7,60 (m, 2H), 7,65-7,69 (m, 1H), 7,78 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 11,10 (s, 1H).

Beispiel 4-126

MS ESI m/e: 616 (M+H), 614 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,62-0,73 (m, 2H), 0,90-1,00 (m, 2H), 1,24 (s, 3H), 2,57-2,67 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 6,93 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 1,5, 10,5 Hz, 1H), 11,08 (s, 1H), 11,80 (s, 1H).

Beispiel 4-127

MS ESI m/e: 638 (M+H), 636 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,64-0,72 (m, 2H), 0,90-1,01 (m, 2H), 1,19 (s, 3H), 2,57-2,66 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 6,94 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,51 (brs, 2H), 7,53-7,58 (m, 1H), 7,61-7,70 (m, 2H), 7,76-7,88 (m, 3H), 11,05 (brs, 1H).

Beispiel 4-128

MS ESI m/e: 642 (M+H), 640 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,59-0,72 (m, 2H), 0,88-1,01 (m, 2H), 1,27 (s, 3H), 1,29 (s, 6H), 2,55-2,67 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 6,86-6,97 (m, 2H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 1,1, 7,9 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 1,1, 10,6 Hz, 1H), 10,44 (brs, 1H), 11,07 (s, 1H).

Beispiel 4-129

MS ESI m/e: 574 (M+H), 572 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,59-0,69 (m, 2H), 0,89-0,99 (m, 2H), 1,35 (s, 3H), 2,52-2,66 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 5,25 (brs, 2H), 6,46 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 9,0, 9,0 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 9,0, 9,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 11,06 (brs, 1H).

Beispiel 4-130

MS ESI m/e: 640 (M+H), 638 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,60-0,71 (m, 2H), 0,89-1,00 (m, 2H), 1,29 (s, 3H), 1,47-1,55 (m, 2H), 1,58-1,68 (m, 2H), 2,55-2,68 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 6,87-6,96 (m, 3H), 7,02 (d, 1H), 7,52-7,58 (m, 1H), 7,78 (dd, J = 1,9, 10,2 Hz, 1H), 10,66 (brs, 1H), 11,07 (brs, 1H).

Beispiel 4-131

MS ESI m/e: 472 (M+H), 470 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,59-0,70 (m, 2H), 0,89-1,01 (m, 2H), 1,36 (s, 3H), 2,56-2,67 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 4,28 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 6,42-6,62 (m, 3H), 6,99-7,14 (m, 2H), 7,26-7,36 (m, 1H), 7,46-7,57 (m, 1H), 11,08 (s, 1H).

Beispiel 4-132

MS ESI m/e: 716 (M+H), 714 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,62-0,74 (m, 2H), 0,91-1,04 (m, 2H), 1,28 (s, 3H), 1,36 (s, 9H), 2,48 (s, 3H), 2,59-2,69 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 6,94 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,17-7,24 (m, 2H), 7,38-7,57 (m, 3H), 7,79 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 11,0 (brs, 1H).

Beispiel 4-133

MS ESI m/e: 694 (M+H), 692 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 0,62-0,71 (m, 2H), 0,92-1,01 (m, 2H), 1,17 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 2,59-2,69 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 6,94 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,52-7,60 (m, 5H), 7,79 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 11,0 (brs, 1H).

Beispiel 4-134

MS ESI m/e: 620 (M+H), 618 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 1,27 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,49-3,60 (m, 2H), 3,89-4,01 (m, 2H), 4,78 (brs, 1H), 6,95 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,03-7,10 (m, 1H), 7,41 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51-7,60 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,78-7,82 (m, 1H), 10,1 (brs, 1H), 11,3 (brs, 1H).

Beispiel 4-135

MS ESI m/e: 634 (M+H), 632 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 1,27 (s, 3H), 2,65-2,79 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 3,39-3,50 (m, 2H), 3,82-3,94 (m, 2H), 4,46 (brs, 1H), 6,95 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,07-7,10 (m, 1H), 7,38 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55-7,58 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,78-7,81 (m, 1H), 10,1 (brs, 1H), 11,3 (brs, 1H).

Beispiel 4-136

MS ESI m/e: 650 (M+H), 648 (m-1):
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 1,27 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 3,70-3,90 (m, 2H), 4,02 (q, J = 7,8 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 1,5, 10,2 Hz, 1H), 10,10 (s, 1H), 11,30 (s, 1H).

Beispiel 4-137

MS ESI m/e: 650 (M+H), 648 (m-1).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 1,27 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 3,70-3,90 (m, 2H), 4,02 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 4,55 (brs, 1H), 4,77 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 2,4, 10,8 Hz, 1H), 10,10 (s, 1H), 11,30 (s, 1H).

Beispiel 4-138

MS ESI m/e: 723 (M+H), 721 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0,65-0,72 (m, 2H), 0,91-1,01 (m, 2H), 1,27 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 2,59-2,69 (m, 1H), 2,93 (s, 6H), 3,10 (s, 3H), 6,98 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,43-7,60 (m, 5H), 7,80 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 11,0 (brs, 1H).

Beispiel 4-139

MS ESI m/e: 630 (M+H), 628 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 0,63-0,71 (m, 2H), 0,92-1,00 (m, 2H), 1,26 (s, 3H), 1,82 (brs, 3H), 2,58-2,67 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,16 (brs, 3H), 6,94 (t, 1H), 7,30-7,46 (m, 3H), 7,47-7,60 (m, 2H), 7,76-7,82 (m, 1H), 11,02 (s, 1H).

Beispiel 4-140

MS ESI m/e: 658 (M+H), 656 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 0,61-0,72 (m, 2H), 0,92-1,01 (m, 2H), 1,28 (s, 3H), 2,20 (s, 6H), 2,58-2,66 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 6,94 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,29-7,35 (m, 1H), 7,36-7,40 (m, 1H), 7,42-7,48 (m, 1H), 7,51-7,58 (m, 2H), 7,75-7,82 (m, 1H), 11,00 (s, 1H).

Beispiel 4-141

MS ESI m/e: 633 (M+H), 631 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 1,27 (s, 3H), 1,81-1,93 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,75-2,87 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,91 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 6,93 (t, 1H, J = 8,5 Hz), 7,04-7,10 (m, 1H), 7,38 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,48-7,59 (m, 2H), 7,69-7,86 (m, 5H), 10,18 (s, 1H), 11,21 (s, 1H).

Beispiel 4-142

MS ESI m/e: 664 (M+H), 662 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 1,26 (s, 3H), 1,46-1,57 (m, 1H), 1,65-1,80 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,15-3,36 (m, 2H), 3,40-3,51 (m, 1H), 3,78-3,91 (m, 1H), 3,98-4,11 (m, 1H), 4,46-4,56 (m, 2H), 6,94 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 7,04-7,10 (m, 1H), 7,37 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,52-7,59 (m, 2H), 7,65-7,69 (m, 1H), 7,79 (dd, 1H, J = 1,9,10,5 Hz), 10,10 (s, 1H), 11,28 (s, 1H).

Beispiel 4-143

MS ESI m/e: 664 (M+H), 662 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 1,26 (s, 3H), 1,43-1,59 (m, 1H), 1,67-1,79 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,15-3,32 (m, 2H), 3,40-3,50 (m, 1H), 3,78-3,91 (m, 1H), 3,97-4,10 (m, 1H), 4,45-4,54 (m, 2H), 6,94 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 7,04-7,09 (m, 1H), 7,37 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,53-7,59 (m, 2H), 7,65-7,69 (m, 1H), 7,79 (dd, 1H, J = 1,9, 10,2 Hz), 10,10 (s, 1H), 11,27 (s, 1H).

Beispiel 4-144

MS ESI m/e: 648 (M+H), 646 (M-H).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,42 (s, 3H), 1,53-1,82 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,68 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,96-4,04 (m, 2H), 6,70 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 7,05-7,12 (m, 1H), 7,22-7,56 (m, 6H), 7,70 (s, 1H), 11,47 (s, 1H).

Beispiel 4-145

MS ESI m/e: 670 (M+H), 668 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 1,26 (s, 3H), 1,66-1,75 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,42 (q, 2H, J = 5,9 Hz), 3,88-3,91 (m, 2H), 4,45 (t, 1H, J = 5,1 Hz), 6,94 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 7,12-7,15 (m, 1H), 7,23-7,29 (m, 2H), 7,42 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,54-7,57 (m, 1H), 7,78 (dd, 1H, J = 10,5, 1,7 Hz), 9,92 (s, 1H), 11,26 (s, 1H).

Beispiel 4-146

MS ESI m/e: 634 (M+H), 632 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 1,25 (s, 3H), 1,66-1,75 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,42 (q, 2H, J = 4,5 Hz), 3,86-3,93 (m, 2H), 4,46 (t, 1H, J = 3,8 Hz), 6,95 (t, 1H, J = 6,4 Hz), 7,11 (dd, 1H, J = 1,7, 6,4 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 7,53-7,58 (m, 1H), 7,79 (dd, 1H, J = 1,4, 7,8 Hz), 11,27 (s, 1H), 11,84 (s, 1H).

Beispiel 4-147

MS ESI m/e: 577 (M+H), 575 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 1,19 (s, 3H), 1,65-1,76 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,43 (q, J = 5,9 Hz), 3,86-3,94 (m, 4,46 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 6,95 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 7,38-7,51 (m, 5H), 7,52-7,58 (m, 1H), 7,79 (dd, 1H, J = 1,9, 10,2 Hz), 11,25 (s, 1H).

Beispiel 4-148

MS ESI m/e: 650 (M+H), 648 (M-H).
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 1,26 (s, 3H), 1,70-1,72 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,42 (q, 2H, J = 5,7 Hz), 3,89-3,91 (m, 2H), 3,99 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 4,44 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 5,64 (t, 1H, J = 6,1 Hz), 6,94 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,39 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,70-7,81 (m, 3H), 9,83 (s, 1H), 11,25 (s, 1H).

Industrielle Anwendbarkeit
Die erfindungsgemäße Verbindung zeigt eine ausgezeichnete p15 Protein-induzierende Wirkung und/oder p27 Protein-induzierende Wirkung und/oder hemmende Wirkung auf MEK. Zusätzlich zeigt die erfindungsgemäße Verbindung eine bessere Antitumoraktivität und Rheumatismus-hemmende Aktivität.
Daher kann die Verbindung ein pharmazeutischer Wirkstoff sein, der für die Prophylaxe oder Behandlung von einer Erkrankung, die durch unerwünschte Zellproliferation verursacht wird, insbesondere von einem Tumor oder von Rheumatismus, wirksam ist.
Diese Anmeldung beruht auf den Patentanmeldungen Nr. 174770/2004 und 327111/2004 , eingereicht in Japan.

Claims

Verwendung einer Verbindung der folgenden Formel [I] oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Hydrats oder Solvats davon, als Wirkstoff zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Tumors:
wobei X¹ und X² gleich oder verschieden sind und jeweils ein Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom bedeuten, eine
bedeutet, R¹, R² und R⁶ gleich oder verschieden sind und jeweils einen C_1-6-Alkylrest, einen C_2-6-Alkenylrest, wobei der C_1-6-Alkylrest und der C_2-6-Alkenylrest gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der folgenden Gruppe A, substituiert sind, oder
bedeuten, wobei m 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, der Ring Cy ein C_3-12-Kohlenstoffringrest oder ein heterocyclischer Rest ist, wobei der heterocyclische Rest ein gesättigter oder ungesättigter Ringrest ist, der, neben Kohlenstoffatomen, 1 bis 4 Heteroatome aufweist, ausgewählt aus einem Sauerstoffatom, einem Stickstoffatom und einem Schwefelatom, der C_3-12-Kohlenstoffringrest und der heterocyclische Rest gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus der folgenden Gruppe B, substituiert ist, R³, R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein C_1-6-Alkylrest, ein C_2-6-Alkenylrest, wobei der C_1-6-Alkylrest und der C_2-6-Alkenylrest gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der folgenden Gruppe A, substituiert sind, ein C_3-12-Kohlenstoffringrest oder ein heterocyclischer Rest sind, wobei der heterocyclische Rest ein gesättigter oder ungesättigter Ringrest ist, der, neben Kohlenstoffatomen, 1 bis 4 Heteroatome aufweist, ausgewählt aus einem Sauerstoffatom, einem Stickstoffatom und einem Schwefelatom, und der C_3-12-Kohlenstoffringrest und der heterocyclische Rest gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus der folgenden Gruppe B, substituiert sind oder R² und R³ gegebenenfalls verbunden sind, um einen C_1-4-Alkylenrest zu bilden oder R⁴ und R⁵ gegebenenfalls verbunden sind, um einen C_1-4-Alkylenrest zu bilden, wobei Gruppe A eine Gruppe ist, die aus folgenden besteht: 1) einem Halogenatom, 2) einer Nitrogruppe, 3) einer Cyanogruppe, 4) einem C_1-4-Alkylrest, 5) -OR^A1, wobei R^A1 ein Wasserstoffatom oder ein C_1-4-Alkylrest ist, 6) -SR^A2, wobei R^A2 ein Wasserstoffatom oder ein C_1-4-Alkylrest ist, 7) -NR^A3R^A4, wobei R^A3 und R^A4 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder ein C_1-4-Alkylrest sind, 8) -COOR^A5, wobei R^A5 ein Wasserstoffatom oder ein C_1-4-Alkylrest ist, 9) -NR^A6COR^A7, wobei R^A6 ein Wasserstoffatom oder ein C_1-4-Alkylrest ist, R^A7 ein C_1-4-Alkylrest, ein C_3-12-Kohlenstoffringrest oder ein heterocyclischer Rest ist, 10) -NR^A8COOR^A9, wobei R^A8 und R^A9 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder ein C_1-4-Alkylrest sind, 11) einem C_3-12-Kohlenstoffringrest und 12) einem heterocyclischen Rest, wobei der heterocyclische Rest ein gesättigter oder ungesättigter Ringrest ist, der, neben Kohlenstoffatomen, 1 bis 4 Heteroatome aufweist, ausgewählt aus einem Sauerstoffatom, einem Stickstoffatom und einem Schwefelatom, jeder der C_1-4-Alkylreste des vorstehenden Punktes 4), R^A1, R^A2, R^A3, R^A4, R^A5, R^A6, R^A7, R^A8 und R^A9 gegebenenfalls mit den gleichen oder verschiedenen 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der folgenden Gruppe C, substituiert ist und jeder der C_3-12-Kohlenstoffringreste des vorstehenden Punktes 11) und R^A7, und die heterocyclischen Reste von Punkt 12) und R^A7 gegebenenfalls mit den gleichen oder verschiedenen 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus der folgenden Gruppe C, substituiert sind, wobei Gruppe B eine Gruppe ist, die aus folgenden besteht: 1) einem Halogenatom, 2) einer Nitrogruppe, 3) einer Cyanogruppe, 4) einem C_1-8-Alkylrest, 5) einem C_2-4-Alkenylrest, 6) einem C_2-4-Alkinylrest, 7) -OR^B1, wobei R^B1 ein Wasserstoffatom oder ein C_1-4-Alkylrest ist, 8) -SR^B2, wobei R^B2 ein Wasserstoffatom oder ein C_1-4-Alkylrest ist, 9) -NR^B3R^B4, wobei R^B3 ein Wasserstoffatom, ein C_1-4-Alkylrest, ein C_3-12-Kohlenstoffringrest oder ein heterocyclischer Rest ist, und R^B4 ein Wasserstoffatom oder ein C_1-4-Alkylrest ist, 10) -NR^B5COR^B6, wobei R^B5 ein Wasserstoffatom oder ein C_1-4-Alkylrest ist und R^B6 ein Wasserstoffatom, ein C_1-4-Alkylrest, ein C_3-12-Kohlenstoffringrest oder ein heterocyclischer Rest ist, 11) -NR^B7COOR^B8, wobei R^B7 und R^B8 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder ein C_1-4-Alkylrest sind, 12) -NR^B9CONR^B10R^B11, wobei R^B9, R^B10 und R^B11 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder ein C_1-4-Alkylrest sind, 13) -NR^B12CONR^B13OR^B14, wobei R^B12, R^B13 und R^B14 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder ein C_1-4-Alkylrest sind, 14) -NR^B15SO₂R^B16, wobei R^B15 ein Wasserstoffatom oder ein C_1-4-Alkylrest ist, und R^B16 ein C_1-4-Alkyrest, ein C_3-12-Kohlenstoffringrest oder ein heterocyclischer Rest ist, 15) -SO₂-R^B17, wobei R^B17 ein C_1-4-Alkylrest oder ein heterocyclischer Rest ist, 16) -SO₂NR^B18R^B19, wobei R^B18 und R^B19 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder ein C_1-4-Alkylrest sind, 17) -P(=O)(R^B20)(R^B21), wobei R^B20 und R^B21 gleich oder verschieden sind und jeweils ein C_1-4-Alkylrest sind, 18) -COOR^B22, wobei R^B22 ein Wasserstoffatom oder ein C_1-4-Alkylrest ist, 19) -CONR^B23R^B24, wobei R^B23 und R^B24 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder ein C_1-4-Alkylrest sind, 20) -NR^B25SO₂NR^B26R^B27, wobei R^B25, R^B26 und R^B27 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder ein C_1-4-Alkylrest sind, 21) -NR^B28SO₂NR^B29CONR^B30R^S31, wobei R^B28, R^B29, R^B30 und R^B31 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder ein C_1-4-Alkylrest sind, 22) einem C_3-12-Kohlenstoffringrest und 23) einem heterocyclischen Rest wobei jeder der „C_1-8-Alkylreste" des vorstehenden Punktes 4), und die C_1-4-Alkylreste für R^B1 bis R^B31 gegebenenfalls mit den gleichen oder verschiedenen 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der vorstehenden Gruppe A, substituiert sind, jeder der C_2-4-Alkenylreste von Punkt 5) und die C_2-4-Alkinylreste von Punkt 6) gegebenenfalls mit den gleichen oder "verschiedenen 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der vorstehenden Gruppe A, substituiert sind, der heterocyclische Rest ein gesättigter oder ungesättigter Ringrest ist, der, neben Kohlenstoffatomen, 1 bis 4 Heteroatome aufweist, ausgewählt aus einem Sauerstoffatom, einem Stickstoffatom und einem Schwefelatom, und jeder der C_3-12-Kohlenstoffringreste des vorstehenden Punktes 22), R^B3, R^B6 und R^B16 und der heterocyclische Rest des vorstehenden Punktes 23), R^B3, R^B6, R^B16 und R^B17 gegebenenfalls mit den gleichen oder verschiedenen 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus der folgenden Gruppe C, substituiert sind und Gruppe C eine Gruppe ist, die aus folgenden besteht: 1) einem Halogenatom, 2) einer Cyanogruppe, 3) einem C_1-4-Alkylrest, 4) -OR^C1, wobei R^C1 ein Wasserstoffatom oder ein C_1-4-Alkylrest ist, 5) -NR^C2R^C3, wobei R^C2 und R^C3 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder ein C_1-4-Alkylrest sind, 6) -COOR^C4, wobei R^C4 ein Wasserstoffatom oder ein C_1-4-Alkylrest ist und 7) einer Oxogruppe.
Verbindung der folgenden Formel [I'] oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon:
wobei R^1', R^2' und R⁶ gleich oder verschieden sind und jeweils ein C_1-6-Alkylrest, ein C_1-6-Alkenylrest, wobei der C_1-6-Alkylrest und der C_2-6-Alkenylrest gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus Gruppe A nach Anspruch 1, substituiert sind, oder
sind, m eine ganze Zahl von 0 oder 1 bis 4 ist, der Ring Cy ein C_3-12-Kohlenstoffringrest oder ein heterocyclischer Rest ist, wobei der heterocyclische Rest ein gesättigter oder ungesättigter Ring ist, der, neben Kohlenstoffatomen, 1 bis 4 Heteroatome aufweist, ausgewählt aus einem Sauerstoffatom, einem Stickstoffatom und einem Schwefelatom, und der C_3-12-Kohlenstoffringrest und der heterocyclische Rest gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus Gruppe B nach Anspruch 1, substituiert sind, mit der Maßgabe, dass wenn die
steht, dann R^2' keine Methylgruppe ist, und wenn R^2' eine Phenylgruppe ist, dann R^1' keine Phenylgruppe ist, und andere Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung durch die folgende Formel [I-1] dargestellt ist oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon:
wobei jedes Symbol in der Formel wie in Anspruch 1 definiert ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung durch die folgende Formel [I-2] dargestellt ist oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon:
wobei jedes Symbol in der Formel wie in Anspruch 1 definiert ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung durch die folgende Formel [I-3] dargestellt ist oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon:
wobei jedes Symbol in der Formel wie in Anspruch 1 definiert ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei R¹ ein C_1-6-Alkylrest ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei R¹
ist, wobei m 0 ist und der Ring Cy ein C_3-12-Kohlenstoffringrest ist, wobei der C_3-12-Kohlenstoffringrest gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus Gruppe B nach Anspruch 1, substituiert ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei R¹ ein C_3-8-Cycloalkylrest ist.
Verwendung nach Anspruch 8, wobei R¹ ein Cyclopropylrest ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei R²
ist, wobei m 0 ist und der Ring Cy ein C_3-12-Kohlenstoffringrest oder ein heterocyclischer Rest ist, wobei der C_3-12-Kohlenstoffringrest und der heterocyclische Rest gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus Gruppe B nach Anspruch 1, substituiert sind.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei R³ ein C_1-6-Alkylrest ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei R⁴ ein Wasserstoffatom ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei R⁵ ein Wasserstoffatom ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei R⁶
ist, wobei m 0 ist und der Ring Cy ein C_3-12-Kohlenstoffringrest oder ein heterocyclischer Rest ist, wobei der C_3-12-Kohlenstoffringrest und der heterocyclische Rest gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe B nach Anspruch 1, substituiert sind.
Verwendung einer Verbindung der Formel [I] nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Hydrats oder Solvats davon als Wirkstoff zur Herstellung eines Antitumormittels.
Verwendung einer Verbindung der Formel [I] nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Hydrats oder Solvats davon als Wirkstoff zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Hemmung von MEK in der Lage ist.
Verwendung einer Verbindung der Formel [I] nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Hydrats oder Solvats davon als Wirkstoff zur Herstellung eines Arzneimittels, das zum Induzieren von p15 Protein in der Lage ist.
Verwendung einer Verbindung der Formel [I] nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Hydrats oder Solvats davon als Wirkstoff zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Krankheit, die durch eine unerwünschte Zellproliferation verursacht wird.
Verwendung nach Anspruch 18, wobei die Krankheit, die durch unerwünschte Zellproliferation verursacht wird, Rheumatismus ist.
Verwendung einer Verbindung der Formel [I] nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Hydrats oder Solvats davon als Wirkstoff zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Hemmung unerwünschter Zellproliferation in der Lage ist.
Verwendung einer Verbindung der Formel [I] nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Hydrats oder Solvats davon als Wirkstoff zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Regulation des Zellzyklusses in der Lage ist.
Arzneimittel, umfassend eine Verbindung der Formel [I'] nach Anspruch 2 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Arzneimittel zur Behandlung eines Tumors, umfassend eine Verbindung der Formel [I] nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Arzneimittel zur Behandlung einer Krankheit, die durch eine unerwünschte Zellproliferation verursacht wird, umfassend eine Verbindung der Formel [I] nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Handelspackung, umfassend ein Arzneimittel nach Anspruch 23 und ein zugehöriges Schriftstück, wobei das Schriftstück angibt, dass das Arzneimittel zur Behandlung eines Tumors verwendet werden kann oder soll.
Handelspackung, umfassend ein Arzneimittel nach Anspruch 24 und ein zugehöriges Schriftstück, wobei das Schriftstück angibt, dass das Arzneimittel zur Behandlung einer Krankheit, die durch unerwünschte Zellproliferation verursacht wird, verwendet werden kann oder soll.
Verwendung von (a) einer Verbindung der Formel [I] nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Hydrats oder Solvats davon als Wirkstoff, der in Kombination mit (b) mindestens einer anderen Antitumorverbindung zur Herstellung eines Antitumormittels verwendet wird.
Verwendung von (a) einer Verbindung der Formel [I] nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Hydrats oder Solvats davon als Wirkstoff und (b) mindestens einer anderen Antitumorverbindung in Kombination zur Herstellung eines Antitumormittels.
Arzneimittel, umfassend als Wirkstoff (a) eine Verbindung der Formel [I] nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon und (b) mindestens eine andere Antitumorverbindung und einen pharmazeutisch verträglichen Träger in Kombination.
Kit zur Behandlung eines Tumors, umfassend (a) ein Arzneimittel, umfassend als Wirkstoff eine Verbindung der Formel [I] nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon, und (b) ein Arzneimittel, umfassend als Wirkstoff mindestens ein anderes Antitumormittel in Kombination.
Verbindung nach Anspruch 2, wobei die Verbindung durch die folgende Formel [I'-1] dargestellt ist oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon:
wobei jedes Symbol in der Formel wie in Anspruch 2 definiert ist.
Verbindung nach Anspruch 2, wobei die Verbindung durch die folgende Formel [I'-2] dargestellt ist oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon:
wobei jedes Symbol in der Formel wie in Anspruch 2 definiert ist.
Verbindung nach Anspruch 2, wobei die Verbindung durch die folgende Formel [I'-3] dargestellt ist oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon:
wobei jedes Symbol in der Formel wie in Anspruch 2 definiert ist.
Verbindung nach Anspruch 2, wobei R^1' ein C_1-6-Alkylrest oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon ist.
Verbindung nach Anspruch 2, wobei R^1'
ist, wobei m 0 ist und der Ring Cy ein C_3-12-Kohlenstoffringrest ist, wobei der C_3-12-Kohlenstoffringrest gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus Gruppe B nach Anspruch 1, substituiert ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon.
Verbindung nach Anspruch 2, wobei R^1' ein C_3-8-Cycloalkylrest ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon.
Verbindung nach Anspruch 2, wobei R^1' ein Cyclopropylrest ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon.
Verbindung nach Anspruch 2, wobei R^2'
ist, wobei m 0 ist und der Ring Cy ein C_3-12-Kohlenstoffringrest oder ein heterocyclischer Rest ist, wobei der C_3-12-Kohlenstoffringrest und der heterocyclische Rest gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus Gruppe B nach Anspruch 1, substituiert sind, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon.
Verbindung nach Anspruch 2, wobei R³ ein C_1-6-Alkylrest ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon.
Verbindung nach Anspruch 2, wobei R⁴ ein Wasserstoffatom ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon.
Verbindung nach Anspruch 2, wobei R⁵ ein Wasserstoffatom ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon.
Verbindung nach Anspruch 2, wobei R⁶
ist, wobei m 0 ist und der Ring Cy ein C_3-12-Kohlenstoffringrest oder ein heterocyclischer Rest ist, wobei der C_3-12-Kohlenstoffringrest und der heterocyclische Rest gegebenenfalls mit 1 bis 5 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe B nach Anspruch 1, substituiert sind, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon.
Verbindung nach Anspruch 2, bei welcher es sich um N-{3-[3-Cyclopropyl-5-(2-fluor-4-iodphenylamino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl}acetamid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon handelt.
Verbindung nach Anspruch 43, wobei die Verbindung das Natriumsalz derselben ist.
Verbindung nach Anspruch 43, wobei die Verbindung das Hydrat derselben ist.
Verbindung nach Anspruch 43, wobei die Verbindung das Essigsäuresolvat derselben ist.
Verbindung nach Anspruch 43, wobei die Verbindung das Dimethylsulfoxidsolvat derselben ist.
Verbindung nach Anspruch 43, wobei die Verbindung das Ethanolsolvat derselben ist.
Verbindung nach Anspruch 43, wobei die Verbindung das Nitromethansolvat derselben ist.
Verbindung nach Anspruch 43, wobei die Verbindung das Chlorbenzolsolvat derselben ist.
Verbindung nach Anspruch 43, wobei die Verbindung das 1-Pentanolsolvat derselben ist.
Verbindung nach Anspruch 43, wobei die Verbindung das Isopropylalkoholsolvat derselben ist.
Verbindung nach Anspruch 43, wobei die Verbindung das Ethylenglykolsolvat derselben ist.
Verbindung nach Anspruch 43, wobei die Verbindung das 3-Methyl-1-butanolsolvat derselben ist.
Verbindung nach Anspruch 2, bei welcher es sich um N-{3-[3-Cyclopropyl-5-(4-ethinyl-2-fluorphenylamino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl}acetamid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon handelt.
Verbindung nach Anspruch 55, wobei die Verbindung das Essigsäuresolvat derselben ist.
Verbindung nach Anspruch 2, bei welcher es sich um N-{3-{5-(2-Fluor-4-iodphenylamino)-3,6,8-trimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl}methansulfonamid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon handelt.
Verbindung nach Anspruch 57, wobei die Verbindung das Natriumsalz derselben ist.
Verbindung nach Anspruch 2, bei welcher es sich um N-{3-[3-Cyclopropyl-5-(2-fluor-4-iodphenylamino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl}methansulfonamid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon handelt.
Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 14 und 31 bis 59 definiert oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon zur Behandlung eines Tumors, MEK-Hemmung, p15-Protein-Induzierung, Behandlung einer durch unerwünschte Zellproliferation verursachten Krankheit, insbesondere Rheumatismus, Hemmung unerwünschter Zellproliferation oder Regulation des Zellzyklusses.
Verwendung nach Anspruch 18, wobei die Krankheit Gehirntumor, Speiseröhrenkrebs, Magenkrebs, Leberkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, kolorektales Karzinom, Lungenkrebs, Nierenkrebs, Brustkrebs, Eierstockkrebs, Prostatakrebs, Hautkrebs, Neuroblastom, Sarkom, Osteochondrom, Osteom, Osteosarkom, Seminom, extragonadaler Tumor, Hodentumor, Uteruskrebs, Kopf- und Halstumor, multiples Myelom, malignes Lymphom, Polycythaemia vera, Leukämie, Kropf, Nierenbeckenkrebs, Harnleitertumor, Blasentumor, Gallenblasentumor, Gallengangkrebs, Choriom, malignes Melanom oder Tumor bei Kindern ist.
Verwendung nach Anspruch 61, wobei die Krankheit Gehirntumor, Speiseröhrenkrebs, Magenkrebs, Leberkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, kolorektales Karzinom, Lungenkrebs, Nierenkrebs, Brustkrebs, Eierstockkrebs, Prostatakrebs, Hautkrebs, Neuroblastom oder Sarkom ist.
Verwendung nach Anspruch 62, wobei die Krankheit Darmkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Nierenkrebs, Lungenkrebs oder Brustkrebs ist.
Verwendung nach Anspruch 63, wobei die Krankheit Darmkrebs oder Bauchspeicheldrüsenkrebs ist.