CN114853754B - 一种硫代酰胺衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种硫代酰胺衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种具有通式(I)的硫代酰胺衍生物，其结构式为：
Figure DDA0003657542710000011
本发明还提供了上述衍生物的制备方法。本发明还提供了上述硫代酰胺衍生物或其异构体、或其可药用盐、或其前药分子在制备用于治疗癌症的药物中的用途。本发明的硫代酰胺衍生物为具有高活性抗肿瘤的新化合物，该类化合物单用或与其他药物联合用药可用于抗肿瘤治疗。与具有类似结构的非硫代酰胺化合物相比，本发明的硫代酰胺衍生物具有硫化氢供体的特点，其不仅有效抑制了体内芳基乙酰胺脱乙酰酶和胆碱酯酶对酰胺结构的水解作用，克服了抗肿瘤药物容易耐药的特性，而且作为独特的硫化氢供体，可以降低化合物的毒性、具有更好的MEK激酶活性和更强的抗肿瘤活性。

Description

一种硫代酰胺衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物化学药物领域，涉及一种硫代酰胺衍生物及其制备方法和应用。
技术背景
丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的表达上调通常是致癌转化和癌症发展的标志。丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路可以从细胞外感受器向细胞内感受器传递信号。Raf－MEK－ERK通路是其中最明确的通路之一，该通路的激活在癌细胞的增殖、分化、侵袭和转移等过程中发挥着重要作用，已成为抗癌药物研究的重要通路。
目前已确定的Raf有3个亚型：A-Raf，B-Raf和C-Raf。这3个Raf家族成员可磷酸化MAPK/ERK激酶(MEK)，其中B-Raf可能是黑色素瘤最危险的催化剂。MEK1/2双特异性蛋白激酶是唯一已知的B-Raf酶作用物。MEK突变在癌症中少见，但MEK的活动显现了B-Raf信号突变的危险。
在细胞中，多种细胞信号分子与酪氨酸受体结合，控制着细胞中原癌基因产物RAS的激活，随后根据级联信号方式磷酸化Raf、激活MEK(MEK1和MEK2)及其唯一底物ERK(ERK1和ERK2)，通过ERK作用于下游的不同底物调节细胞增殖、侵袭、血管生成及凋亡抵抗等一系列关键的细胞活动。人类约三分之一的癌症与RAS突变密切相关。
大多数恶性黑色素瘤、***状甲状腺癌中都存在B-Raf突变，这种突变90％以上是B-Raf基因1796位的胸苷酸被腺苷酸替代(T1796A)，引起B-Raf蛋白第600位的缬氨酸突变为谷氨酸(V600E)，突变后的B-Raf可以直接激活MEK。MEK抑制剂对于B-raf突变导致的恶性肿瘤有显著疗效，尤其是在B-Raf突变(V600E)的肿瘤细胞株中，MEK通路的负反馈机制不存在，使得此类瘤株对MEK抑制剂的敏感性大大增加。
目前，虽然对于MEK抑制剂的基础研究得到了较大进展，但临床疗效不足和耐药现象等限制了其进一步发展。在使用MEK抑制剂治疗癌症时总是不可避免地出现耐药。MEK抑制剂的耐药分为先天性耐药和获得性耐药两种。先天性耐药指患者对MEK抑制剂完全无效。而大部分患者在初期接受MEK抑制剂治疗时产生良好的效果，但很快由于药物疗效减退而导致疾病复发的情况为获得性耐药。获得性耐药严重影响了MEK抑制剂的疗效。在临床前研究中，使用mTOR、PI3K、AKT和Raf等抑制剂进行联合用药，使用ERK/MAPK级联通路与PI3K/AKT通路双通路抑制剂的方法被证明是有效的，并且这种方法正在用于临床治疗中。除此之外，MEK抑制剂在抑制ERK/MAPK通路的同时，可导致双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶(Dyrk1B)等大量其他激酶的表达水平上调，研发此类激酶的抑制剂也是解决MEK抑制剂耐药的可行方案之一。
曲美替尼(Trametinib)是由美国葛兰素史克(GSK)研发的一种治疗黑色素瘤新药，属MEK抑制剂，2013年获美国FDA批准上市，商品名：MEKINIST。MEKINIST作为一种单药口服片剂，适用于携带BRAF V600E或V600K突变的手术不可切除性黑色素瘤或转移性黑色素瘤成人患者的治疗。2014年美国FDA批准曲美替尼和BRAF抑制剂达拉菲尼联合治疗BRAFV600E或V600K突变的不可手术或转移性黑色素瘤。2017年FDA又批准了达拉非尼联合曲美替尼用于治疗BRAF V600E突变的非小细胞肺癌患者，有效率超过60％。
曲美替尼(Trametinib)结构式:
Figure BDA0003657542690000021
芳基乙酰胺脱乙酰酶(arylacetamide deacetylase,AADAC)是体内一种微粒体丝氨酸酯酶,相对分子质量为45kDa,主要表达部位为肝脏和肠道,其次是膀胱。芳基乙酰胺脱乙酰酶可促使酰胺类化合物在体内发生水解。同时，体内还存在多种胆碱酯酶，特别是丁酰胆碱酯酶，能够催化芳香酰胺的水解。而曲美替尼分子结构中的乙酰胺结构，由于氮原子上的孤对电子分散到了苯环上，降低了酰胺键水解需要的能量，在这些酶的作用下很容易发生水解。而且曲美替尼的乙酰基水解后具有较高的细胞毒性，并且容易出现耐药的问题(Acta Pharmaceutica Sinica 2018,53(2):177-185)。
本发明提供的一种硫代酰胺衍生物用硫原子取代乙酰基的氧原子之后，由于硫原子原子半径增大、电负性减弱，从而提高了C-N健的键能，有效抑制了体内芳基乙酰胺脱乙酰酶和胆碱酯酶对化合物酰胺结构的水解作用，不仅使得该类化合物毒性更低、具有更好的MEK激酶活性和更强的抗肿瘤活性，还克服了曲美替尼容易耐药的特性。
另一方面，本发明提供的一种硫代酰胺衍生物还是一种硫化氢分子的供体。1996年Abe和Kimura报道了硫化氢的内源性生成和信号传导能力，发现硫化氢是继一氧化氮和一氧化碳之后的第3种内源性气体信使分子，对人类的健康具有极其重要的作用，它可以在短时间内迅速地跨越细胞膜，不仅具有舒张血管、保护心脏、抗炎、抗氧化的生理学作用，还具有抗肿瘤的功能(PLoS One,2011,6(6):e21077；Antioxid Redox Signal,2014,20(5):831-846)，其抗肿瘤细胞的钟状模型(bell-shapled model)已被广泛证实(Nat Rev DrugDiscov,2016,15(3):185-203；Antioxid Redox Signal,2019,31(1):1-38)。含有硫化氢供体结构的化合物在水解后释放的硫化氢，不仅可以抑制NF-κB的激活，降低NF-κB靶向蛋白表达而诱导黑色素瘤B6F10细胞凋亡，还可以上调Fas相关死亡域蛋白(FADD)的表达而抑制体内黑色素瘤生长(Cell Death Dis.2020,11(1),33)。也有报道认为，硫化氢可以通过促进肿瘤细胞摄取葡萄糖而加快糖酵解并产生乳酸，扰乱细胞内的酸外排，引起肿瘤细胞内的酸化，从而抑制肿瘤细胞生长。其还可以抑制线粒体功能，激活细胞凋亡通路，阻滞细胞周期于G1/S期而发挥抗肿瘤效果。(Br.J.Pharmacol.,2014,171(18),4322-36)。本发明提供的硫代酰胺衍生物不仅可以抑制MEK激酶，而且在体内酶的作用下释放出硫化氢分子，进而对其MEK激酶抑制效果产生协同作用，起到减毒增效的作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种硫代酰胺衍生物的制备及其应用，为解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案实现的：
一种硫代酰胺衍生物，具有通式(I)的硫代酰胺衍生物或其异构体、或其可药用盐、或其前药分子，其通式(I)化学结构为：
Figure BDA0003657542690000031
其中，与苯环氨基相连的酰基为硫代酰基；
通式(I)中，R1为H、1-15个碳的烷基、烯基、炔基或其衍生物；3-8个碳的环烷基或其衍生物；含1-6个卤素的1-15碳的卤代烷基、卤代烯基或卤代炔基或其衍生物；6-20个碳原子的芳基、卤代芳基、酚或多元酚或其衍生物；1-15个碳原子的酰基或其衍生物；含有1-4个杂原子的5-8元的杂环或并杂环或其衍生物中的任意一种；
通式(I)中，R2为H、卤素、硝基、氰基、氨基或其衍生物，羟基或其衍生物，巯基或其衍生物，羧基或其衍生物；1-15个碳的烷基、烯基、炔基、羰基或其衍生物；3-8个碳的环烷基或其衍生物；含6-22个碳原子的单环或稠环芳基或其衍生物；含有1-4个杂原子的5-8元的杂环或并杂环或其衍生物；砜或亚砜衍生物；磺酸酯或磺酸盐；磷酸酯或磷酸盐中的任意一种；
或者通式(I)中，R2为苯环上的单取代基、或者苯环上的2-4个多取代基；
通式(I)中，R3为1-15个碳的烷基、烯基，炔基或其衍生物；含1-6个卤素的1-15碳的卤代烷基、卤代烯基或卤代炔基或其衍生物；3-8个碳的环烷基或取代的环烷基或其衍生物；含6-22个碳原子的芳环或稠环芳基或取代芳基或其衍生物；含有1-4个杂原子的5-8元的杂环或并杂环或其衍生物；1-15个碳的羧酸，羧酸酯，酰胺或其衍生物；含1-6个羟基的1-15碳的醇，醚或其衍生物；含1-6个巯基的1-15碳的硫醇，硫醚或其衍生物；含1-6个氨基，或胺基的1-15碳胺或其衍生物；1-15个碳的砜或亚砜衍生物；1-15个碳的磺酸酯或磺酸盐；1-15个碳的磷酸酯或磷酸盐中的任意一种。
本发明还提供了一种药物或药物组合物，由含有治疗有效量的具有硫代酰胺衍生物或其异构体、或其可药用盐、或其前药分子。
进一步，还含有一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明还提供了一种硫代酰胺衍生物的制备方法，可以按如下所示方法进行合成：
Figure BDA0003657542690000041
所述的硫代试剂为P2S5、劳森试剂、2,4-二(甲硫基)-1,3,2,4-二噻二磷杂丁环-2,4-二硫醚、2,4-双(苯基硫基)-1,3-二硫-2,4-二磷杂环丁烷-2,4二硫化物，或者2,4-双(4-苯氧基苯基)-1,3,2,4-二硫代二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物；硫代反应所使用的溶剂为质子溶剂或者非质子溶剂中的任意一种或者两种的混合：优选为二氯甲烷，二氯乙烷，四氢呋喃，乙腈，乙二醇二甲醚，1，4-二氧六环，N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜等；硫代反应温度在-78℃～180℃范围；
本发明还提供了一种硫代酰胺衍生物的制备方法，还可以按如下所示方法进行合成：
Figure BDA0003657542690000051
所述的氨基取代-OTf(Tf为三氟甲磺酰基)的反应所用缚酸剂为有机碱，有机碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、2,6-二甲基吡啶、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯等碱中的任意一种；该反应所用溶剂包括质子溶剂或者非质子溶剂中的任意一种或者两种的混合：优选为二氯甲烷，二氯乙烷，四氢呋喃，乙腈，乙二醇二甲醚，1，4-二氧六环，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜等；反应温度在-78℃～180℃范围。
所述的重排反应使用的碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、碳酸锂、二异丙基氨基锂、双(三甲基硅烷基)氨基锂中的任意一种；该重排反应所用溶剂包括质子溶剂或者非质子溶剂中的任意一种或者几种的混合：优选为甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇，二氯甲烷，二氯乙烷，四氢呋喃，乙腈，乙二醇二甲醚，1，4-二氧六环，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜等；反应温度在-78℃～180℃范围。
上述硫代反应、取代反应和重排反应中的粗产物可以用溶剂提取法，沉淀法，结晶法进一步纯化，也可以用柱层析法进行纯化，填料用硅胶，凝胶，大孔树脂或氧化铝，洗脱剂可以用石油醚-丙酮，石油醚-乙酸乙酯，石油醚-二氯甲烷等不同比例的混合。
所述的一种硫代酰胺衍生物的化学结构通式(I)中，优选结构如下：
Figure BDA0003657542690000052
Figure BDA0003657542690000061
一种硫代酰胺衍生物的应用，指的是所述硫代酰胺衍生物或其异构体、或其可药用盐、或其前药分子或所述药物组合物在制备治疗癌症的药物中的应用。
优选的，所述癌症包括为脑癌、脑胶质瘤、子宫内膜癌、卵巢癌、***、乳腺癌、结肠癌、肺癌、***癌、肝癌、白血病、淋巴癌、皮肤癌、基底细胞瘤、血管瘤、子宫癌、喉癌、胃癌、唇癌、食道癌、鼻咽癌、胆囊癌、胰腺癌、肾癌、舌癌、膀胱癌、黑素瘤、脂肪瘤、甲状腺癌、胸腺癌、骨癌中的任意一种：
优选的，所述硫代酰胺衍生物或其异构体、或其可药用盐、或其前药分子与至少一种另外的抗癌剂联用在制备治疗癌症的药物中的应用；
优选的，所述另外的抗癌剂为阿霉素类、博莱霉素、长春碱类、紫杉烷类、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、环磷酰胺、甲氨蝶呤、顺铂、维甲酸、替莫唑胺、放线菌素、伊马替尼、吉非替尼、索拉非尼、厄洛替尼、舒尼替尼、阿法替尼、卡博替尼、奥斯替尼、利妥昔单抗、西妥昔单抗、曲妥珠单抗、尼伏单抗、潘利珠单抗、阿替珠单抗、度伐单抗、阿维单抗中的任意一种或两种以上的组合。
本发明具有以下有益效果：和化合物曲美替尼(Trametinib)及其类似物相比较，本发明的硫代酰胺衍生物不仅有效抑制了体内芳基乙酰胺脱乙酰酶和胆碱酯酶对化合物酰胺结构的水解作用，克服了曲美替尼容易耐药的特性，而且其还是一种硫化氢供体分子，对抗肿瘤药物具有减毒增效的作用，从而该类化合物毒性更低、具有更好的MEK激酶活性和更强的抗肿瘤活性，因而应用前景非常广阔。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明具体实施例十六所述的动物试验小鼠体重变化曲线图；
图2为本发明具体实施例十六所述的动物试验小鼠肿瘤体积变化曲线图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：化合物1的制备
Figure BDA0003657542690000071
(1).化合物1-1的合成：
氮气保护下，将N,N'-羰基二咪唑(6.14g,37.86mmol)、三乙胺(5.28mL,37.98mmol)、甲胺盐酸盐(3.4g,50.92mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(30mL)搅拌混合均匀。在5℃下，滴加2-氟-4-碘苯胺(7.48g,31.56mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液。滴加完毕，缓慢升至室温并继续搅拌8小时。反应结束后，向反应液中加入水(400mL)，大量白色固体析出，继续搅拌1小时。过滤收集析出的固体，干燥后得8.6g白色固体1-1，收率93％。
MS(ESI):m/z[M+H]+:294.9
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):8.39(d,J＝1.8Hz,1H),7.95(t,J＝8.7Hz,1H),7.56(dd,J＝10.8,1.9Hz,1H),7.41(d,J＝8.7Hz,1H),6.48(dd,J＝8.8,4.2Hz,1H),2.64(d,J＝4.6Hz,3H).
(2).化合物1-2的合成：
氮气保护下，在反应瓶中加入化合物1-1(8.4g,28.57mmol)、氰基乙酸(4.37g,51.42mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(38mL)，搅拌至完全溶解。在5℃下，向反应液中缓慢滴加甲磺酰氯(5.9g,51.42mmol)。滴加完毕，缓慢升至室温，继续搅拌8小时。反应结束后，在5℃下，保持搅拌，依次滴加水(100mL)和异丙醇(50mL)。滴加完毕，继续搅拌2小时后过滤收集析出的固体，干燥后得8.8g棕红色固体1-2，收率86％。
MS(ESI):m/z[M+H]+:361.9
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):11.03(s,1H),7.85–7.69(m,2H),7.57(d,J＝8.5Hz,1H),4.42(s,2H),3.20(s,3H).
(3).化合物1-3的合成：
将化合物1-2(8.5g,23.54mmol)和纯水(50mL)搅拌混匀，然后滴加氢氧化钠水溶液(2M,10mL)。滴加完毕，升温至80～85℃并持续搅拌2小时。反应结束后，将反应液冷至5℃，过滤收集析出的固体，然后将所得固体用异丙醚(30mL)打浆2小时。过滤收集固体，干燥后得7.5g白色固体1-3，收率88％。
MS(ESI):m/z[M+H]+:361.9
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):7.90(dd,J＝9.3,1.8Hz,1H),7.77–7.69(m,1H),7.27(t,J＝8.2Hz,1H),6.48(s,2H),4.80(s,1H),3.08(s,3H).
(4).化合物1-4的合成：
氮气保护下，将化合物1-3(7.3g,20.22mmol)、DMF-DMA(N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，7.5g,62.68mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物在室温下搅拌2.5小时。反应结束后，在5℃下，依次滴加异丙醇(10mL)和水(50mL)，大量固体析出，继续搅拌1小时。过滤收集析出的固体，干燥后得7.2g淡黄色固体1-4，收率86％。
MS(ESI):m/z[M+H]+:417.0
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):8.09(s,1H),7.77(dd,J＝9.3,1.8Hz,1H),7.66–7.59(m,1H),7.15(t,J＝8.1Hz,1H),5.33(s,1H),3.14(s,3H),3.02(s,3H),2.59(s,3H).
(5).化合物1-5的合成：
氮气保护下，向乙醇(35mL)和叔丁醇(70mL)的混合溶液中分批加入硼氢化钠(0.96g,24.24mmol)后室温搅拌1小时。在5℃下，向反应液中加入化合物1-4(7g,16.83mmol)，缓慢升温至室温后继续搅拌10小时。反应结束后，在5℃下滴加水(120mL)，然后用10％柠檬酸水溶液调节pH＝5～6。过滤收集析出的固体，干燥后得4.95g白色固体1-5，收率78％。
MS(ESI):m/z[M+H]+:376.0
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):7.91(dd,J＝9.3,1.8Hz,1H),7.73(dd,J＝8.3,1.1Hz,1H),7.26(t,J＝8.2Hz,1H),6.11(d,J＝4.5Hz,1H),4.72(s,1H),3.10(s,3H),2.57(d,J＝4.5Hz,3H).
(6).化合物1-6的合成：
氮气保护下，将化合物1-5(4.8g,12.8mmol)、甲基丙二酸(2.27g,19.2mmol)和乙酸酐(5.88g,57.6mmol)的混合物在105℃下加热搅拌4小时。反应完全后，将反应液冷却至50℃，依次滴加丙酮(15mL)和水(50mL)。降温至5℃搅拌1小时。过滤收集析出的固体，然后将该固体继续用异丙醇(35mL)打浆2小时。过滤收集固体，干燥后得3.58g灰白色固体1-6，收率61％。
MS(ESI):m/z[M+H]+:458.0
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):12.27(s,1H),7.98(dd,J＝9.5,1.8Hz,1H),7.83–7.69(m,1H),7.27(t,J＝8.1Hz,1H),3.25(s,3H),2.72(s,3H),1.85(s,3H).
(7).化合物1-7的合成：
氮气保护下，将化合物1-6(3.2g,7.0mmol)、2,6-二甲基吡啶(1.2g,11.2mmol)和氯仿(30mL)的混合物搅拌至溶。在5℃下滴加三氟甲磺酸酐(3.16g,11.2mmol)。滴加完毕后，缓慢升至室温并继续搅拌2小时。反应完全后，反应液用水洗涤，水相用二氯甲烷萃取(100mL×2)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩。残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝6/1)，得3.3g白色泡沫状固体1-7，收率79％。
MS(ESI):m/z[M+H]+:589.9
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):7.97(dd,J＝9.5,1.6Hz,1H),7.73(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.32(t,J＝8.1Hz,1H),3.23(s,3H),2.79(s,3H),2.01(d,J＝15.4Hz,3H).
(8).化合物1-8的合成：
氮气保护下，将化合物1-7(3.2g,5.36mmol)、间氨基乙酰苯胺(0.97g,6.43mmol)和2,6-二甲基吡啶(1.72g,16.1mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(40mL)后，在130℃下搅拌5小时。反应结束后，反应液冷至室温，加入水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)。分液，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×2)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析得2.85g白色固体1-8，收率90％。
MS(ESI):m/z[M+H]+:590.1
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):10.25(s,1H),9.93(s,1H),7.97(dd,J＝9.5,1.8Hz,1H),7.74(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.34–7.08(m,4H),6.64(d,J＝7.6Hz,1H),3.23(s,3H),2.94(s,3H),2.01(s,3H),1.95(s,3H).
(9).化合物1-9的合成：
氮气保护下，将化合物1-8(1.5g,2.55mmol)溶解在四氢呋喃(20ml)中，冷至5℃后，滴加甲醇钠的甲醇溶液(30％，4mL)。滴加完毕，缓慢升至室温后继续搅拌2小时。反应完全后，加水(100mL)淬灭反应后，用乙酸乙酯萃取(80mL×2)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝80/1)，得1.2g白色固体1-9，收率81％。
MS(ESI):m/z[M+H]+:590.1
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):11.21(s,1H),10.11(s,1H),7.78(dd,J＝10.3,1.6Hz,1H),7.67(d,J＝1.8Hz,1H),7.55(t,J＝7.2Hz,2H),7.37(t,J＝8.1Hz,1H),7.06(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),6.92(t,J＝8.6Hz,1H),3.20(s,3H),3.08(s,3H),2.04(s,3H),1.26(s,3H).
(10).化合物1的合成：
氮气保护下，将化合物1-9(589mg,1.0mmol)和劳森试剂(1.21g,3.0mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，然后在70℃加热回流6小时。反应完全后，向反应液中加入二氯甲烷(100mL)后用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤，水相用二氯甲烷萃取(50mL×2)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得500mg黄色固体1，收率83％。
MS(ESI):m/z[M+H]+:606.0
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):11.70(s,1H),11.18(s,1H),7.84(s,1H),7.82–7.72(m,2H),7.55(d,J＝8.3Hz,1H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),7.28(d,J＝7.8Hz,1H),6.93(t,J＝8.6Hz,1H),3.21(s,3H),3.08(s,3H),2.60(s,3H),1.30(s,3H).
实施例2：化合物2的制备
Figure BDA0003657542690000111
(1).化合物2-1的制备：
氮气保护下，将N,N-二甲基甲酰胺(300mL)和三乙胺(60mL,406mmol)的混合物冷却到0℃,滴加N,N'-羰基二咪唑(80g,406mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(80mL)溶液。滴加完毕，反应液在室温下搅拌5小时。将反应液冷却到0℃,滴加环丙胺(50mL,507mmol)。滴加完毕，反应液在室温下搅拌1小时。反应结束后，保持搅拌，室温下向反应液中滴加入水(500mL)和甲苯(250mL)的混合溶液。收集析出的沉淀，干燥，得到85克白色固体产品2-1，收率78％。
MS(ESI):m/z[M+H]+:321.0
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):8.21(s,1H),7.95(t,J＝8.7Hz,1H),7.57(dd,J＝12.0,2.0Hz,1H),7.43(m,1H),6.82(d,J＝3.0Hz,1H),2.48-2.60(m,1H),0.60-0.70(m,2H),0.30–0.45(m,2H).
(2).化合物2-2的制备：
氮气保护下，将化合物2-1(85g,265mmol)、氰基乙酸(41g,478mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(150mL)，然后室温下滴加甲磺酰氯(37mL,478mmol)。滴加完毕，反应液继续在室温下搅拌4小时。保持室温，在搅拌下向反应液中滴加水(600mL)和异丙醇(200mL)的混合溶液。滴加完毕，继续在室温下搅拌1小时。收集析出的沉淀，干燥，得到83克黄色固体产品2-2，收率81％。
MS(ESI):m/z[M+H]+:388.0
(3).化合物2-3的制备：
向化合物2-2(83g,0.21mmol)和水(415mL)的混悬液中加入NaOH水溶液(2.0M,11mL),然后在80℃下搅拌1小时。将反应液冷却到室温，收集析出的沉淀，干燥，得到77克白色固体产品2-3，收率92％。
MS(ESI):m/z[M+H]+:388.0
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):7.88(dd,J＝9.2,1.8Hz,1H),7.71(ddd,J＝8.2,1.8,0.8Hz,1H),7.25(t,J＝8.2Hz,1H),6.40(s,2H),4.74(s,1H),2.45–2.55(m,1H),0.95-0.82(m,2H),0.55-0.70(m,2H).
(4).化合物2-4的制备：
氮气保护下，在反应瓶中依次加入化合物2-3(77g,198mmol)、DMF-DMA(N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，74mL,497mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(150mL)，室温搅拌2小时。依次向反应液中滴加异丙醇(80mL)、纯水(500mL)并保持不超过室温。滴加完毕，继续搅拌1小时。过滤收集生成的沉淀，干燥后得81克淡黄色固体2-4，收率92％。
MS(ESI):m/z[M+H]+:442.8
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):8.04(s,1H),7.75(dd,J＝9.2,1.9Hz,1H),7.66–7.52(m,1H),7.14(t,J＝8.1Hz,1H),5.24(s,1H),3.01(s,3H),2.58(s,3H),2.50-2.60(m,1H),0.98–0.85(m,2H),0.75–0.61(m,2H).
(5).化合物2-5的制备：
氮气保护下，向乙醇(150mL)和叔丁醇(300mL)的混合溶液中，分批加入硼氢化钠(10.39g,274mmol)，然后室温搅拌1小时。用冰水浴控制温度不超过10℃，向反应液中分批加入化合物2-4(81g,183mmol)，然后缓慢升温至室温并继续搅拌2.5小时。反应结束后，在5℃下向反应液中依次滴加纯水(365mL)、10％柠檬酸水溶液(283mL)，然后搅拌3小时。过滤收集析出的固体，干燥，得到50克浅黄色固体2-5，收率为68％。
MS(ESI):m/z[M+H]+:402.0
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):7.89(dd,J＝9.3,1.9Hz,1H),7.72(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.24(t,J＝8.2Hz,1H),6.03(q,J＝4.5Hz,1H),4.64(s,1H),2.54(d,J＝4.5Hz,3H),2.45-2.51(m,1H),0.96–0.83(m,2H),0.55-0.70(m,2H).
(6).化合物2-6的制备：
氮气保护下，向反应瓶中依次加入化合物2-5(50g,125mmol)、甲基丙二酸(22g,187mmol)和乙酸酐(50mL)，然后在100℃加热搅拌3小时。反应完全后，将反应液冷却至50℃，滴加丙酮(100mL)后继续搅拌0.5小时。再滴加纯水(250mL)后在5℃搅拌1小时。过滤收集析出的固体，将其用异丙醇(133mL)在室温下打浆4小时。过滤收集固体，干燥后得到32克浅黄色固体2-6，收率57％。
MS(ESI):m/z[M+H]+:484.0
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):12.26(s,1H),7.96(dd,J＝9.4,1.9Hz,1H),7.73(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.24(t,J＝8.1Hz,1H),2.55-2.65(m,4H),1.84(s,3H),1.11–0.94(m,2H),0.83–0.64(m,2H).
(7).化合物2-7的制备：
氮气保护下，在反应瓶中依次加入2-6(32g,72mmol)、2,6-二甲基吡啶(10mL,87mmol)和氯仿(165mL)。保持搅拌，在5℃下向反应液中滴加三氟甲磺酸酐(13mL,79mmol)。滴加完毕后，缓慢升至室温并继续搅拌2小时。反应完全后，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(165mL)和饱和食盐水(165mL)洗涤反应液。有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。粗产物用异丙醇重结晶(200mL)，得22克灰白色固体2-7，收率60％。
MS(ESI):m/z[M+H]+:616.0
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):7.95(dd,J＝9.5,1.9Hz,1H),7.72(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.31(t,J＝8.1Hz,1H),2.76(s,3H),2.65-2.74(m,1H),2.02(s,3H),0.95-1.14(m,2H),0.68–0.54(m,2H).
(8).化合物2-8的制备：
氮气保护下，将化合物2-7(3.3g,5.36mmol)、间氨基乙酰苯胺(0.97g,6.43mmol)、2,6-二甲基吡啶(1.72g,16.1mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(40mL)的混合物在130℃搅拌5小时。反应完全后，反应液冷却到室温，加入水(200mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤后经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝80/1)，得2.86克白色固体2-8，收率87％。
MS(ESI):m/z[M+H]+:616.1
(9).化合物2-9的制备：
氮气保护下，在5℃下，向化合物2-8(1.5g,2.44mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)中滴加甲醇钠的甲醇溶液(4mL,30％,22.2mmol)。滴加完毕，反应液缓慢升至室温后继续搅拌2小时。反应完全后，向反应液中加水(100mL)后，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤后经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝80/1)，得1.2克白色固体2-9，收率81.2％。
MS(ESI):m/z[M+H]+:616.1
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):11.21(s,1H),10.11(s,1H),7.78(dd,J＝10.3,1.9Hz,1H),7.57-7.67(m,3H),7.37(t,J＝8.1Hz,1H),7.02-7.08(m,1H),6.92(t,J＝8.6Hz,1H),3.07(s,3H),2.56-2.68(m,1H),2.04(s,3H),1.26(s,3H),0.90-1.00(m,2H),0.60-0.72(m,2H).
(10).化合物2的制备：
氮气保护下，在将化合物2-9(615mg,1.0mmol)、劳森试剂(1.21g,3.0mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，在100℃下搅拌2小时。反应完全后，将反应液冷至室温，加入乙酸乙酯(100mL)。有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤后，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得510毫克浅黄色固体产品2，收率81％。
MS(ESI):m/z[M+H]+:632.1
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):11.70(s,1H),11.07(s,1H),7.70-7.90(m,3H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),6.93(t,J＝8.4Hz,1H),3.08(s,3H),2.61(s,3H),2.59-2.66(m,1H),1.29(s,3H),0.90-1.00(m,2H),0.64-0.72(m,2H).
实施例3：化合物3的制备
Figure BDA0003657542690000141
按照上述具体实施例一和具体实施例二类似的方法，可以合成得到化合物3-1。
氮气保护下，将化合物3-1(500mg,0.81mmol)和劳森试剂(982.7mg,2.43mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，在70℃加热回流3小时。反应结束后，加入乙酸乙酯(50mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/＝3/1～2/1)，得431g黄色固体3，收率84％。
MS(ESI):m/z[M+H]+:634.1
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):11.69(s,1H),11.19(s,1H),7.93–7.67(m,3H),7.55(d,J＝8.2Hz,1H),7.47(t,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝7.7Hz,1H),6.94(t,J＝8.5Hz,1H),4.95(dt,J＝13.6,6.7Hz,1H),3.07(s,3H),2.59(s,3H),1.38(d,J＝6.8Hz,6H),1.28(s,3H).
实施例4：化合物4的制备
Figure BDA0003657542690000151
按照具体实施例一和具体实施例二类似的方法，可以合成得到化合物4-1。
氮气保护下，将化合物4-1(578.8mg,0.9mmol)和劳森试剂(1.09g,2.7mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，在70℃加热回流3小时。反应结束后，向反应液中加入乙酸乙酯(300mL)，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤。水相用乙酸乙酯萃取(100mL×2)。合并有机相，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1～2/1)，得480mg淡黄色固体4，收率81％。
MS(ESI):m/z[M+H]+:660.1
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):11.66(s,1H),11.14(s,1H),7.76(dd,J＝15.9,10.1Hz,3H),7.51(d,J＝8.3Hz,1H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),7.25(d,J＝7.9Hz,1H),6.90(t,J＝8.6Hz,1H),5.17–5.01(m,1H),3.04(s,3H),2.57(s,3H),2.00–1.90(m,2H),1.85–1.70(m,4H),1.60–1.40(m,2H),1.26(s,3H).
实施例5：化合物5的制备
Figure BDA0003657542690000152
按照具体实施例一和具体实施例二类似的方法，可以合成得到化合物5-1。
氮气保护下，将化合物5-1(600mg,0.95mmol)和劳森试剂(771g,1.91mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，在100℃加热2小时。反应结束后，浓缩反应液。残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1～1/1)，得500mg淡黄色固体5，收率80％。
MS(ESI):m/z[M+H]+:646.1
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):11.62(s,1H),11.06(s,1H),7.70-7.90(m,3H),7.55(d,J＝8.3Hz,1H),7.47(t,J＝8.0Hz,1H),7.25(d,J＝9.0Hz,1H),6.92(t,J＝8.6Hz,1H),3.08(s,3H),2.74(q,J＝7.4Hz,2H),2.52-2.66(m,1H),1.29(s,3H),1.26(t,J＝7.4Hz,3H),0.85-0.95(m,2H),0.60-0.70(m,2H).
实施例6：化合物6的制备
Figure BDA0003657542690000161
按照具体实施例一和具体实施例二类似的方法，可以合成得到化合物6-1。
氮气保护下，将化合物6-1(700mg,1.09mmol)和劳森试剂(881g,2.18mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，在100℃加热2小时。反应结束后，浓缩反应液。残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1～1/1)，得600mg淡黄色固体6，收率80％。
MS(ESI):m/z[M+H]+:658.1
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):11.82(s,1H),11.06(s,1H),7.70-7.90(m,3H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(t,J＝8.0Hz,1H),7.25(d,J＝9.0Hz,1H),6.92(t,J＝8.6Hz,1H),3.07(s,3H),2.55-2.70(m,1H),2.20-2.35(m,1H),1.30(s,3H),1.05-1.20(m,2H),0.75-0.90(m,4H),0.55-0.70(m,2H).
实施例7：化合物7的制备
Figure BDA0003657542690000171
按照具体实施例一和具体实施例二类似的方法，可以合成得到化合物7-1。
氮气保护下，将化合物7-1(800mg,1.24mmol)和劳森试剂(1.0g,2.48mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)中，在100℃加热2小时。反应结束后，浓缩反应液。残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1～1/1)，得680mg淡黄色固体7，收率84％。
MS(ESI):m/z[M+H]+:660.1
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):11.56(s,1H),11.08(s,1H),7.65-7.85(m,3H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(t,J＝8.0Hz,1H),7.20-7.30(m,1H),6.92(t,J＝8.4Hz,1H),3.08(s,3H),2.95-3.20(m,1H),2.50-2.70(m,1H),1.47(s,3H),1.21and 1.20(2s,6H),0.80-1.00(m,2H),0.55-0.75(m,2H).
实施例8：化合物8的制备
Figure BDA0003657542690000172
(1).化合物8-2的合成：
氮气保护下，将化合物8-1(2.31g,9.7mmol,1.0eq)和劳森试剂(3.92g,9.7mmol,1.0eq)溶于无水四氢呋喃(25mL)的混合液在70℃下搅拌12小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(25mL×3)。合并有机相，依次用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得2.18g黄色固体8-2，收率为88.5％。
MS(+ESI):m/z[M+H]+＝255.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d6，δ，ppm)：11.83(s,1H),8.81(t,J＝2.1Hz,1H),8.15(m,2H),7.72(t,J＝8.2Hz,1H),4.95(s,2H),2.16(s,3H).
(2).化合物8-3的合成：
氮气保护下，化合物8-2(1g,3.94mmol,1.0eq)、乙醇(7.5mL)、饱和氯化铵水溶液(7.5mL)和铁粉(1.1g,19.7mmol,5.0eq)的混合物在90℃回流搅拌10分钟。反应结束后，将反应液冷却至室温，过滤除去铁粉。滤液中加入水(25mL)，然后用二氯甲烷萃取(25mL×3)。合并有机相，依次用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物进一步真空干燥，得0.81g白色粗产物8-3。粗产物未经纯化直接用于下一步反应。
MS(+ESI)：m/z[M+1]+＝225.1
1H NMR(400MHz,DMSO,δ,ppm)：11.29(s,1H),7.02(t,J＝8.0Hz,1H),6.93(t,J＝2.1Hz,1H),6.79(m,1H),6.46(m,1H),5.22(s,2H),4.87(s,2H),2.13(s,3H).
(3).化合物8-4的合成：
在0℃下，将化合物8-3(810mg,3.62mmol,1.0eq)、化合物2-7(2.34g,3.8mmol,1.05eq)和2,6-二甲基吡啶(780mg,7.23mmol,2.0eq)的N,N-二甲基乙酰胺(6.5mL)反应液在130℃搅拌2小时。反应完全后，将反应液冷却至室温，加入柠檬酸水溶液(25mL)，然后用二氯甲烷萃取(25mL×3)。合并有机相，依次用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/2)，得2.3g黄色固体8-4，收率为84.3％。
MS(+ESI)：m/z[M+1]+＝690.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):11.52(s,1H),10.17(s,1H),7.95(dd,J＝9.4,1.8Hz,1H),7.73(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.57–7.06(m,4H),6.89(d,J＝7.9Hz,1H),4.89(s,2H),2.72(d,J＝22.1Hz,3H),2.66(m,1H),2.13(s,3H),1.59(d,J＝9.4Hz,3H),1.08–0.91(m,2H),0.81–0.54(m,2H).
(4).化合物8的合成：
氮气保护下，将化合物8-4(1.72g,2.5mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(100mL)，搅拌下缓慢滴加甲醇钠的甲醇溶液(5mL,30％)，然后继续室温搅拌0.5小时。反应结束后，加入乙酸乙酯(100mL)和柠檬酸水溶液(100mL)。分液，有机相依次用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，残余物进一步经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1～1/1)，得412mg淡黄色固体8，收率为25.5％。
MS(+ESI)：m/z[M+1]+＝648.0
1H NMR(400MHz,DMSO,δ,ppm):11.34(s,1H),11.05(s,1H),7.76–7.90(m,3H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),7.28(d,J＝6.8Hz,1H),6.93(t,J＝8.6Hz,1H),4.33(s,2H),3.08(s,3H),2.55-2.70(m,1H),1.31(s,3H),0.90-1.00(m,2H),0.60-0.70(m,2H).
实施例9：化合物9的制备
Figure BDA0003657542690000191
按照具体实施例一和具体实施例二类似的方法，可以合成得到化合物9-1。
氮气保护下，将化合物9-1(800mg,1.26mmol)和劳森试剂(1.0g,2.48mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液在70℃下加热3小时。反应结束后，浓缩反应液。残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1～1/1)，得664mg淡黄色固体9，收率81％。
MS(ESI):m/z[M+H]+:649.8
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):11.67(s,1H),11.06(s,1H),7.89–7.77(m,2H),7.71(dd,J＝6.7,2.4Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(t,J＝9.3Hz,1H),6.94(t,J＝8.6Hz,1H),3.07(s,3H),2.55-2.65(m,1H),2.58(s,3H),1.35(s,3H),0.80-1.00(m,2H),0.55–0.80(m,2H).
实施例10：化合物10的制备
Figure BDA0003657542690000192
按照具体实施例一和具体实施例二类似的方法，可以合成得到化合物10-1。
氮气保护下，将化合物10-1(700mg,1.10mmol)和劳森试剂(875mg,2.20mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液在70℃下加热3小时。反应结束后，浓缩反应液。残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1～1/1)，得589mg淡黄色固体10，收率82％。
MS(ESI):m/z[M+H]+:649.8
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):11.83(s,1H),11.02(s,1H),8.06(d,J＝10.7Hz,1H),7.79(d,J＝10.2Hz,1H),7.45-7.60(m,2H),7.25(d,J＝9.2Hz,1H),6.94(t,J＝8.6Hz,1H),3.08(s,3H),2.50-2.65(m,1H),2,61(s,3H),1.35(s,3H),0.80-1.00(m,2H),0.55-0.70(m,2H).
实施例11：化合物11的制备
Figure BDA0003657542690000201
按照具体实施例一和具体实施例二类似的方法，可以合成得到化合物11-1。
氮气保护下，将化合物11-1(800mg,1.25mmol)和劳森试剂(1.0g,2.50mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液在70℃下加热3小时。反应结束后，浓缩反应液。残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1～1/1)，得665mg淡黄色固体11，收率82％。
MS(ESI):m/z[M+H]+＝650.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):11.49(s,1H),11.04(s,1H),7.79(dd,J＝10.3,1.8Hz,1H),7.50-7.60(m,2H),7.41(d,J＝8.0Hz,2H),6.92(t,J＝8.7Hz,1H),3.07(s,3H),2.50–2.65(m,1H),2.60(s,3H),1.34(s,3H),0.86-1.00(m,2H),0.60-0.75(m,2H).
实施例12：化合物12的制备
Figure BDA0003657542690000211
(1).化合物12-1的合成：
氮气保护下，将间硝基苯胺(3.45g,25.0mmol)、Boc-甘氨酸(5.25g,30.0mmol)、EDCI(9.6g,50.0mmol)和DMAP(1.5g,12.5mmol)溶于干燥二氯甲烷(100mL)中，室温搅拌1小时。反应完全后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，水相用二氯甲烷萃取(50mL×2)。合并有机相，依次用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得6.85g黄色油状物12-1，收率为92.8％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ,ppm)：9.29(s,1H),8.38(s,1H),7.83(dd,J＝14.0,8.2Hz,2H),7.38(t,J＝8.2Hz,1H),5.81(s,1H),4.03(d,J＝5.5Hz,2H),1.45(s,9H).
(2).化合物12-2的合成：
氮气保护下，化合物12-1(5.9g,20.0mmol)、劳森试剂(16.1g,40.0mmol)和干燥四氢呋喃(100mL)的混合物在70℃加热回流12小时。反应完全后将反应液冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)后，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并的有机相依次用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得4.27g淡黄色油状物12-2，收率为68.6％。
MS(ESI):m/z[M-Boc+H]+＝312.1
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ,ppm)：10.71(s,1H),8.77(t,J＝2.1Hz,1H),8.09(ddd,J＝9.8,2.0,1.3Hz,2H),7.54(t,J＝8.2Hz,1H),5.65(t,J＝6.0Hz,1H),4.32(d,J＝6.2Hz,2H),1.48(s,9H).
(3).化合物12-3的合成：
氮气保护下，化合物12-2(2.18g,7.0mmol)、铁粉(1.96g,35.0mmol)、饱和氯化铵水溶液(10mL)和乙醇(50mL)的混合物在90℃回流搅拌10分钟。反应完全后，将反应液冷却至室温，过滤，用适量二氯甲烷洗涤滤饼。滤液分液后，水相用二氯甲烷萃取(50mL×2)。合并的有机相依次用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得1.62g黄色油状物12-3，收率为82.4％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ,ppm)：10.05(s,1H),7.17(s,1H),7.09(t,J＝8.0Hz,1H),6.92(dd,J＝8.0,0.9Hz,1H),6.51(dd,J＝8.0,0.9Hz,1H),5.81(d,J＝5.6Hz,1H),4.19(d,J＝6.0Hz,2H),3.80(s,2H),1.44(s,9H).
(4).化合物12-4的合成：
氮气保护下，将化合物12-3(703mg,2.5mmol)、化合物2-7(1.69g,2.75mmol,)、2,6-二甲基吡啶(804mg,7.5mmol)和DMA(30mL)的混合物在130℃搅拌3小时。反应完全后将反应液冷却至室温，加入纯水(100mL)后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并的有机相依次用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得680mg淡黄色固体12-4，收率为36.5％。
MS(ESI):m/z m/z[M+H]+＝747.1
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ,ppm)：10.24(s,1H),10.19(s,1H),7.70–7.57(m,2H),7.52(s,1H),7.29(d,J＝7.2Hz,2H),6.95(t,J＝7.9Hz,1H),6.80(d,J＝7.0Hz,1H),5.52(s,1H),4.25(d,J＝6.2Hz,2H),2.94(s,3H),2.80–2.70(m,1H),1.68(s,3H),1.46(s,9H),1.15(d,J＝7.3Hz,2H),0.81(dd,J＝8.0,3.4Hz,2H).
(5).化合物12-5的合成：
氮气保护下，将化合物12-4(597mg,0.8mmol)溶解在四氢呋喃(5mL)中，然后加入30％的甲醇钠的甲醇溶液(1.5mL),室温搅拌0.5小时。反应完全后，向反应液中加入纯水(15mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并的有机相依次用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得413mg黄色固体12-5，收率为69.2％。
MS(ESI):m/z[M+H]+＝747.1
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ,ppm)：11.26(s,1H),10.33(s,1H),8.02(s,1H),7.60–
7.48(m,2H),7.44(d,J＝8.5Hz,1H),7.40(t,J＝8.1Hz,1H),7.14(d,J＝8.1Hz,1H),6.69(t,J＝8.3Hz,1H),5.58(s,1H),4.21(d,J＝6.1Hz,2H),3.19(s,3H),2.78–2.68(m,1H),1.46(s,9H),1.43(s,3H),1.11(q,J＝6.6Hz,2H),0.78(q,J＝7.1Hz,2H).
(6).化合物12的合成：
将化合物12-5(400mg,0.536mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，0℃下滴加三氟乙酸(7mL)。滴毕，反应液升温到室温并持续搅拌3小时。反应结束后，浓缩反应液。残余物用20毫升乙酸乙酯溶解后，搅拌下滴加过量饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)。分液，水相用乙酸乙酯萃取(10mL×2)。合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝60/1)，得260mg淡黄色固体12，收率75％。
MS(+ESI)：m/z[M+1]+＝647.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm)：11.27(s,1H),8.05(t,J＝2.0Hz,1H),7.96(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),7.51(dd,J＝9.7,1.8Hz,1H),7.46(t,J＝8.1Hz,2H),7.17(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),6.69(t,J＝8.3Hz,1H),3.88(s,2H),3.19(s,3H),2.66-2.76(m,1H),1.45(s,3H),1.06-1.16(m,2H),0.75-0.85(m,2H).
实施例13：化合物13的制备
Figure BDA0003657542690000231
(1).化合物13-1的合成：
氮气保护下，将间硝基苯胺(1.4g,10.1mmol)、草酸单乙酯(1.8g,15.2mmol)、TBTU(6.5g,20.2mmol)、DIEA(3.1g,24.4mmol)溶解在干燥二氯甲烷(25mL)中，室温搅拌5小时。反应完全后，向反应液中加入水(25mL)，用二氯甲烷萃取(25mL×3)。合并的有机相依次用10％柠檬酸水溶液(25mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)和饱和食盐水(25mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得2.01g浅黄色固体13-1，收率为83.6％。
MS(ESI):m/z[M+H]+＝239.1
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ,ppm):9.17(s,1H),8.51(t,J＝2.1Hz,1H),8.15–8.00(m,2H),7.57(t,J＝8.2Hz,1H),4.44(q,J＝7.1Hz,2H),1.44(t,J＝7.1Hz,3H).
(2).化合物13-2的合成：
氮气保护下，将化合物13-1(1.4g,6.3mmol)、劳森试剂(7.6g,18.9mmol)和干燥四氢呋喃(40mL)的混合液在70℃下搅拌12小时。反应完全后将反应液冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)，用乙酸乙酯萃取(45mL×3)。合并的有机相依次用饱和食盐水(100mL)洗涤、无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得1.15g红色固体13-2，收率为71.9％。
MS(ESI):m/z[M+H]+＝255.04
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ,ppm):10.74(s,1H),8.99(t,J＝2.2Hz,1H),8.28(ddd,J＝8.1,2.1,0.6Hz,1H),8.15(ddd,J＝8.3,2.2,0.9Hz,1H),7.65–7.57(m,1H),4.44(q,J＝7.1Hz,2H),1.44(t,J＝7.1Hz,3H).
(3).化合物13-3的合成：
氮气保护下，将化合物13-2(850mg,3.3mmol)、铁粉(1.1g,19.8mmol)、饱和氯化铵水溶液(2mL)和乙醇(20mL)的混合液在90℃回流搅拌1小时。反应完全后，将反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝8/1)，得490mg黄色固体13-3，收率为66.4％。
MS(ESI):m/z[M+H]+＝225.0
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ,ppm):10.51(s,1H),7.66(t,J＝2.1Hz,1H),7.26–7.00(m,2H),6.61(ddd,J＝7.9,2.2,0.9Hz,1H),4.42(q,J＝7.1Hz,2H),3.81(s,2H),1.44(t,J＝7.1Hz,3H).
(4).化合物13-4的合成：
氮气保护下，将化合物13-3(200mg,0.91mmol)、化合物2-7(615mg,1.0mmol)、2,6-二甲基吡啶(205mg,1.91mmol)和DMA(5mL)的混合液在100℃下搅拌10小时。反应完全后，将反应液冷却至室温，加入水(50mL)后用二氯甲烷萃取(50mL×3)。合并的有机相依次用10％柠檬酸水溶液(100mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤后，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得363mg浅黄色固体13-4，收率为57.9％。
MS(ESI):m/z[M+H]+＝690.1
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ,ppm):10.52(s,1H),10.21(s,1H),7.70(t,J＝2.0Hz,1H),7.68–7.60(m,2H),7.56(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.34(t,J＝8.1Hz,1H),6.99–6.92(m,1H),6.85(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),4.43(q,J＝7.1Hz,2H),2.96(s,3H),2.80–2.73(m,1H),1.70(s,3H),1.59(s,3H),0.99–0.75(m,4H).
(5).化合物13的合成：
氮气保护下，将化合物13-4(100mg,0.15mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，缓慢滴加28％甲醇钠的甲醇溶液(0.5mL)后，室温搅拌0.5小时。反应完全后，向反应液中加入纯水(30mL)，用二氯甲烷进行萃取(30mL×3)。合并的有机相依次用10％柠檬酸水溶液(50mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/乙酸＝25/1/0.1)，得23mg黄色固体13，收率为23.2％。
MS(ESI):m/z[M+H]+＝662.0
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ,ppm):11.28(s,1H),10.87(s,1H),8.14–7.89(m,2H),7.49(dd,J＝23.0,8.5Hz,3H),7.27(s,1H),6.71(t,J＝8.3Hz,1H),3.20(s,3H),2.81–2.71(m,1H),1.42(s,3H),1.02–0.67(m,4H).
实施例14：化合物对MEK1和MEK2的抑制活性
实验目的：通过重组蛋白的Raf-MEK-ERK级联激酶试验检测化合物对MEK1和MEK2的抑制活性；
实验方法:将两微克去磷酸化的髓鞘碱性蛋白(MBP)分散在0.2M碳酸钠(pH＝9.4)水溶液中，然后将其涂覆在ELISA板(U形底板)上，在4℃下静置过夜。化合物最高浓度设置为3.0μM,用DMSO向下3倍稀释，一共10个浓度：3.0μM,1.0μM,0.33μM,0.11μM,0.037μM,0.012μM,0.0041μM,0.0014μM,0.00045μM,0.00015μΜ,按照三复孔方式测试。在室温下将2ng的灭活MEK1(或4ng的MEK2)和50ng灭活的ERK2用缓冲液(20mM MOPS[pH＝7.4]、0.1％2-巯基乙醇、0.1％BSA)稀释后，在平底板上用上述各浓度的化合物进行处理，用1％的牛血清白蛋白(BSA)覆盖后预孵育10分钟。通过添加活性B-Raf(V599E)(含10μM ATP和12.5mMMgCl2)开始激酶反应。在30℃下孵育30分钟后，用过氧化物酶标记的抗磷酸化MBP抗体检测ERK2对MBP的磷酸化。利用XLFit绘制数据曲线并计算IC50值。
结果如表1所示：
表1.化合物对MEK1/MEK2的抑制IC50数据
Figure BDA0003657542690000261
结果显示，化合物1～13作为MEK1/2抑制剂，其活性是曲美替尼的2倍以上，具有更好的激酶活性。
实施例15：化合物对肿瘤细胞的增殖抑制作用
实验目的：利用CCK-8法验证化合物1～13及曲美替尼对A375细胞(人恶性黑素瘤细胞)、HCT-15细胞(人结肠癌细胞)、A549细胞(人非小细胞肺癌细胞)、HCT116(人结肠癌细胞)以及PC-3(人***癌细胞)的增殖毒性。
实验方法：将样品配成20μM，向下依次稀释5倍，得到10个浓度：20000nM，4000nM,800nM,160nM,32nM,6.4nM,1.28nM,0.256nM,0.0512nM,0.01024nM。细胞处理72小时后，每孔加10μL CCK-8溶液。放回培养箱继续培养2小时后，用全自动酶标仪于450nm波长处测定O.D值。用GraphPad Prism 7处理数据，算出IC50。
实验结果见表2：
表2.化合物对各种肿瘤细胞增殖抑制的IC50数据
Figure BDA0003657542690000271
结果显示，对于所测试的5个肿瘤细胞，化合物1～13在体外肿瘤细胞增殖抑制活性都高于参比化合物曲美替尼。
实施例16：化合物体内抗肿瘤实验
实验目的：研究化合物对人HCT116细胞皮下异种移植瘤在BALB/c裸小鼠模型体内的药效。
实验方法：采用人结肠癌HCT116裸小鼠皮下移植瘤模型，通过测量动物瘤径，计算肿瘤体积(Tumor Volume，TV)、相对肿瘤体积(Relative Tumor Volume，RTV)和相对肿瘤增殖率T/C(％)、化合物的抑瘤疗效TGI(％)，评价供试品灌胃给药对人结肠癌HCT116裸鼠皮下移植瘤生长的抑制作用。实验分组及给药方案如表3所示：
表3.分组及给药方案
Figure BDA0003657542690000281
化合物在3mg/kg剂量下，连续灌胃给药30天后，小鼠体重变化如附图1所示。
附图1显示，试验终点时曲美替尼组体重降低幅度明显高于其他组，说明曲美替尼的毒副作用高于硫代衍生物2、8、12。
小鼠肿瘤体积变化如附图2所示。
附图2显示，试验终点时曲美替尼组和其他硫代化合物均能有效抑制小鼠肿瘤的增长，但硫代物2、8、12的抑制效果更好。
化合物的抑瘤疗效用TGI(％)或相对肿瘤增殖率T/C(％)评价。TGI(％)，反映肿瘤生长抑制率。TGI(％)的计算：TGI(％)＝【1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积)/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积－溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)】×100％。
相对肿瘤增殖率T/C(％)：计算公式如下：T/C％＝TRTV/CRTV×100％(TRTV：治疗组RTV；CRTV：阴性对照组RTV)。根据肿瘤测量的结果计算出相对肿瘤体积(relative tumorvolume，RTV)，计算公式为RTV＝Vt/V0，其中V0是分组给药时(即d0)测量所得平均肿瘤体积，Vt为某一次测量时的平均肿瘤体积，TRTV与CRTV取同一天数据。
p值根据肿瘤体积计算。
曲美替尼及硫代化合物对异种移植瘤模型的抑瘤药效评价如表4所示：
表4.抑瘤药效评价
Figure BDA0003657542690000291
以上所述实施例仅表达了本发明的实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (6)

1.一种硫代酰胺衍生物，其特征在于，为下述任意一种结构式或其可药用盐：
Figure FDA0004100840840000011
2.一种药物组合物，其特征在于：含有治疗有效量的权利要求1所述的硫代酰胺衍生物或其可药用盐。
3.根据权利要求2所述的一种药物组合物，其特征在于：还含有一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
4.权利要求1所述硫代酰胺衍生物或其可药用盐在制备治疗癌症的药物中的应用，所述癌症为脑癌、脑胶质瘤、子宫内膜癌、卵巢癌、***、乳腺癌、结肠癌、肺癌、***癌、肝癌、白血病、淋巴癌、皮肤癌、基底细胞瘤、血管瘤、子宫癌、喉癌、胃癌、唇癌、食道癌、鼻咽癌、胆囊癌、胰腺癌、肾癌、舌癌、膀胱癌、黑素瘤、脂肪瘤、甲状腺癌、胸腺癌、骨癌中的任意一种。
5.权利要求1中所述的一种硫代酰胺衍生物或其可药用盐与另外的抗癌剂联用在制备治疗癌症的药物中的应用，所述癌症为脑癌、脑胶质瘤、子宫内膜癌、卵巢癌、***、乳腺癌、结肠癌、肺癌、***癌、肝癌、白血病、淋巴癌、皮肤癌、基底细胞瘤、血管瘤、子宫癌、喉癌、胃癌、唇癌、食道癌、鼻咽癌、胆囊癌、胰腺癌、肾癌、舌癌、膀胱癌、黑素瘤、脂肪瘤、甲状腺癌、胸腺癌、骨癌中的任意一种。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述另外的抗癌剂为阿霉素类、博莱霉素、长春碱类、紫杉烷类、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、环磷酰胺、甲氨蝶呤、顺铂、维甲酸、替莫唑胺、放线菌素、伊马替尼、吉非替尼、索拉非尼、厄洛替尼、舒尼替尼、阿法替尼、卡博替尼、奥斯替尼、利妥昔单抗、西妥昔单抗、曲妥珠单抗、尼伏单抗、潘利珠单抗、阿替珠单抗、度伐单抗、阿维单抗中的任意一种或者两种以上的组合。
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