EA028246B1 - Фармацевтическая композиция - Google Patents

Фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
EA028246B1
EA028246B1 EA201591047A EA201591047A EA028246B1 EA 028246 B1 EA028246 B1 EA 028246B1 EA 201591047 A EA201591047 A EA 201591047A EA 201591047 A EA201591047 A EA 201591047A EA 028246 B1 EA028246 B1 EA 028246B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
solution
dimethyl
drug
compound
solubilizer
Prior art date
Application number
EA201591047A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201591047A1 (ru
Inventor
Госсетт Кэмпбелл
Франциско Энрикес
Original Assignee
ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50828398&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA028246(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи filed Critical ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи
Publication of EA201591047A1 publication Critical patent/EA201591047A1/ru
Publication of EA028246B1 publication Critical patent/EA028246B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

В изобретении описаны составы порошка, обладающего способностью ингибировать МЕК активность, содержащего терапевтически эффективное количество сольвата N-{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-йодофениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамид-диметилсульфоксида и солюбилизатор, представляющий собой комбинацию сульфобутилэфир В-циклодекстрина и гипромеллозы. Кроме того, описаны пероральные растворы, полученные из этого порошка.

Description

Настоящее изобретение относится к порошку для приготовления перорального раствора (РОЗ), содержащему сольват Ν-{3-[3 -циклопропил-5-(2-фтор-4-йодофениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-б]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамид-диметилсульфоксид, представленный следующей формулой (I), известный как траметиниб-диметилсульфоксид, диметилсульфоксид МеΗπΐδΐ®, ОЗК1120212В и в дальнейшем в данном документе называемый соединением А
Предпосылки создания изобретения №{3-[3-Циклопропил-5-(2-фтор-4-йодофениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро2Н-пиридо[4,3-б]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамид в форме несольватированного соединения (в дальнейшем в данном документе называемый соединением В) представляет собой соединение, которое раскрывают и заявляют, наряду с его фармацевтически приемлемыми солями и сольватами, как являющиеся полезными в качестве ингибитора активности МЕК (тирозинкиназы), особенно в лечении рака, в международной заявке № РСТЛР2005/011082, имеющей дату подачи международной заявки 10 июня 2005 г.; номер международной публикации ΨΟ 2005/121142 и дату международной публикации 22 декабря 2005 г., полное раскрытие которой тем самым включено в настоящий документ посредством ссылки. Соединение В представляет собой соединение примера 4-1. Соединение В может быть получено таким же образом, как описано в международной заявке № РСТЛР2005/011082. Соединение В может быть получено так же, как это описано в публикации патента Соединенных Штатов № иЗ 2006/0014768, опубликованной 19 января 2006 г., полное раскрытие которой тем самым включено в настоящий документ посредством ссылки. Соединение В представляет собой соединение из примера 4-1.
Подходящим образом, соединение В находится в форме сольватированного диметилсульфоксида или представляет собой соединение А или траметиниб-диметилсульфоксид. В дальнейшем в данном документе траметиниб означает траметиниб-диметилсульфоксид. Подходящим образом, соединение В находится в форме сольвата, выбранного из гидрата, уксусной кислоты, этанола, нитрометана, хлорбензола, 1-пентанола, изопропилового спирта, этиленгликоля и 3-метил-1-бутанола. Сольватные и солевые формы могут быть получены специалистом в данной области, например, на основе описания, приведенного в международной заявке № РСТЛР2005/011082 или в публикации патента Соединенных Штатов № иЗ 2006/0014768. Получение соединения А приведено в примере 4-149 публикации патента Соединенных Штатов № иЗ 2006/0014768.
Твердые пероральные фармацевтические лекарственные формы представляют собой популярные и полезные формы лекарственных препаратов для дозирования фармацевтически активных соединений. Различные такие формы известны, включая таблетки, капсулы, пеллеты (микросферы), леденцы для рассасывания и порошки.
Однако состав приемлемой твердой фармацевтической лекарственной формы в промышленном масштабе является неэффективным. При введении ΐη νίνο каждое фармацевтическое соединение действует особым образом в отношении терапевтических уровней лекарственного средства. Кроме того, фармацевтически активные соединения, особенно противоопухолевые соединения, часто имеют нежелательные побочные эффекты, такие как токсичность (например, генотоксичность, тератогенность) и нежелательные физические или психологические проявления. В дополнение к сбалансированию уникальных химических свойств лекарственных средств с уникальными химическими свойствами эксципиентов, лекарственное средство должно вводиться в конкретном количестве, которое является достаточным для обеспечения желательного терапевтического уровня лекарственного средства, но которое составляет меньшее количество, чем то, которое предоставляет неприемлемый профиль побочных эффектов, или которое находится в пределах терапевтического окна для того конкретного лекарственного средства. Кроме того, состав и способ изготовления должны быть такими, которые позволят обеспечить составляющую единое целое лекарственную форму, которая сохраняет свою целостность вплоть до использования. Лекарственная форма должна также обладать приемлемыми характеристиками растворения и распадаемости с тем, чтобы обеспечивать желательный профиль при использовании. Фармацевтически активные соединения с низкой растворимостью и/или в сольватной форме могут создавать особые трудности в приготовлении лекарственных форм высокого качества. Эти сложности включают недостаточное и неправильное или противоречивое воздействие при введении ΐη νίνο и десольватацию, которая высвобождает несольватированное соединение, которое может проявлять слабые фармакодинамические свойства.
- 1 028246
Соединение А оценивалось в разнообразных типах опухоли и показало противоопухолевую активность у субъектов с положительной метастатической меланомой с мутациями в гене ВКАР У600 в недавнем исследовании ΙΙΙ-й фазы. В текущий момент соединение А разрабатывается как для монотерапии, так и в комбинации с другими противораковыми лекарственными препаратами, включающими цитотоксические лекарственные средства и низкомолекулярные ингибиторы направленного действия. В Государственное Управление по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств (ΡΌΑ) представлена заявка на регистрацию нового лекарственного средства (ΝΏΑ), таблеток на основе соединения А массой 0,5, 1,0 и 2,0 мг. Твердые лекарственные формы соединения А, и в особенности таблетки массой 0,5, 1,0 и 2,0 мг, раскрыты и заявлены в международной заявке № РСТ/и§2011/066021, имеющей дату подачи международной заявки 20 декабря 2011 г.; номер международной публикации \УО 2012/088033 и дату международной публикации 28 июня 2012 г.
Хотя раскрытые таблетки подходят для применения взрослыми, таблетки не являются предпочтительными для введения соединения А детям или индивидуумам, которые имеют трудности в проглатывании таблеток. Для пациентов педиатрического профиля, часто желательно, что лекарственное средство доступно в форме порошка для растворения с приготовлением пероральной суспензии или раствора. Для получения такого порошка необходимо стремиться смешать различные эксципиенты в сухом состоянии с активным веществом в ожидании обеспечить порошковую смесь с хорошими свойствами сыпучести и с хорошей однородностью содержимого.
Существует несколько дополнительных проблем, касающихся применения соединения А в составе для детей. Например, природа лекарственного вещества способствует превращению из сольватированного диметилсульфоксида в десольватированную форму в условиях высокой влажности или в водной среде, в результате чего стандартные составы имеют недостатки в обеспечении адекватной физической стабильности и водной растворимости. Кроме того, соединение А очень чувствительно к действию света и, следовательно, упаковка имеет большую важность для стабильности лекарственной формы. К тому же, лекарственное средство, как было обнаружено, имеет горький вкус.
Значительное проявление этих вызывающих опасения проблем будет иметь отрицательный эффект в отношении введения соединения Α ίη νίνο.
Было бы желательно предоставить соединение А в составе, подходящем для введения пациентам педиатрического профиля.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к полученному непосредственным смешением порошку для получения перорального раствора, обладающему способностью ингибировать МЕК активность, содержащему а) терапевтически эффективное количество лекарственного средства, которое представляет собой сольват ^{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-йодофениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-б]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамид-диметилсульфоксида, и солюбилизатор, представляющий собой комбинацию сульфобутилэфир В-циклодекстрина и гипромеллозы.
В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения солюбилизатор присутствует в количестве, составляющем более чем 60 мас.%.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к полученному непосредственным смешением порошку для получения перорального раствора, обладающему способностью ингибировать МЕК активность, содержащему:
a) терапевтически эффективное количество лекарственного средства, которое представляет собой сольват ^{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-йодофениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-б]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамид-диметилсульфоксида, солюбилизатор, представляющий собой комбинацию сульфобутилэфир В-циклодекстрина и гипромеллозы, буферный раствор и подсластитель; где
b) распределение частиц лекарственного средства по размеру является таким, при котором по меньшей мере 90% частиц имеют размер от 1 до 20 мкм.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к пероральному раствору, обладающему способностью ингибировать МЕК активность, содержащему а) терапевтически эффективное количество лекарственного средства, которое представляет собой сольват №{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4йодофениламино)-6,8-диметил-2,4,7 -триоксо-3,4,6,7 -тетрагидро-2Н-пиридо[4,3 -б]пиримидин-1 -ил] фенил}ацетамид-диметилсульфоксида, солюбилизатор, представляющий собой комбинацию сульфобутилэфир Вциклодекстрина и гипромеллозы, консервант, буферный раствор, подсластитель и водную среду-носитель; где раствор получен из порошка по настоящему изобретению.
В еще одном другом аспекте настоящее изобретение относится к пероральному раствору, обладающему способностью ингибировать МЕК активность, содержащему а) терапевтически эффективное количество лекарственного средства, которое представляет собой сольват ^{3-[3-циклопропил-5-(2фтор-4-йодофениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-б]пиримидин-1ил]фенил}ацетамид-диметилсульфоксида, солюбилизатор, представляющий собой комбинацию сульфобутилэфир В-циклодекстрина и гипромеллозы, и водную среду-носитель; где раствор получен из порошка по настоящему изобретению.
- 2 028246
В еще одном другом аспекте настоящее изобретение относится к пероральному раствору, обладающему способностью ингибировать МЕК активность, содержащему а) терапевтически эффективное количество лекарственного средства, которое представляет собой сольват Ы-{3-[3-циклопропил-5-(2фтор-4-йодофениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7 -тетрагидро-2Н-пиридо [4,3-б]пиримидин-1 ил]фенил}ацетамид-диметилсульфоксида, солюбилизатор, представляющий собой комбинацию сульфобутилэфир В-циклодекстрина и гипромеллозы, консервант, буферный раствор, подсластитель, ароматизатор вкуса и водную среду-носитель; где раствор получен из порошка по настоящему изобретению.
В еще одном другом аспекте настоящее изобретение относится к пероральному раствору, обладающему способностью ингибировать МЕК активность, содержащему а) терапевтически эффективное количество лекарственного средства, которое представляет собой сольват Ы-{3-[3-циклопропил-5-(2фтор-4-йодофениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7 -тетрагидро-2Н-пиридо [4,3-б]пиримидин-1 ил]фенил}ацетамид-диметилсульфоксида, солюбилизатор, представляющий собой комбинацию сульфобутилэфир В-циклодекстрина и гипромеллозы, консервант, буферный раствор, подсластитель, поверхностно-активное вещество, ароматизатор вкуса, и водную среду-носитель; где раствор получен из порошка по настоящему изобретению.
Настоящее изобретение также относится к применению порошка по настоящему изобретению для лечения ракового заболевания у человека и для ингибирования МЕК у человека.
Настоящее изобретение также относится к применению раствора по настоящему изобретению для лечения ракового заболевания у человека и для ингибирования МЕК у человека.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 показана растворимость в воде траметиниба в присутствии различных солюбилизаторов.
На фиг. 2 представлен профиль концентрации в виде зависимости как от времени, так и от концентрации кавитрона, начиная с концентрации 1 мг/мл траметиниба.
На фиг. 3 показан эффект гипромеллозы (НРМС) и различных солюбилизаторов в отношении растворимости в воде траметиниба, начиная с исходной концентрации 1 мг/мл траметиниба.
На фиг. 4 показан профиль растворимости соединения В при концентрации 0,05 мг/мл при использовании различных солюбилизаторов в зависимости от времени.
На фиг. 5 показаны значения расстояний между отличительными метками для содержащего активное вещество раствора и для плацебо-раствора траметиниба с различными вкусоароматизирующими системами и индексы их различения.
Подробное описание
Используемый в данном документе термин порошок для приготовления перорального раствора (ΡΟδ) означает фармацевтический состав, содержащий фармацевтические эксципиенты и соединение А.
Полученный непосредственным смешением состав порошка, содержащий соединение А, смешанное с эксципиентами, называют порошком для приготовления перорального раствора (ΡΟδ). Перед введением, порошок для приготовления перорального раствора (ΡΟδ) разводят в водной среде-носителе с получением прозрачного или слегка окрашенного раствора. Раствор дают дозами, основываясь на массе тела или площади поверхности тела пациента.
Было обнаружено, что соединение А может претерпевать фотонестабильность. Ситуация достижения неприемлемых уровней фоторазложения представляет особую важность, поскольку продукты фотокатализируемого разложения могут быть потенциально токсичными.
Было обнаружено, что соединение А может подвергаться десольватации во время обращения с ним и приготовления состава, что приводит к образованию несольватированного соединения В. Соединение В является намного менее растворимым, чем соединение А, что отрицательно сказывается на его фармакодинамических свойствах при высвобождении из фармацевтической композиции. Соответственно составы по настоящему изобретению содержат количество десольватированного соединения В, которое не превышает 30%, соответственно не превышает 25%, соответственно не превышает 20%, соответственно не превышает 15%, соответственно не превышает 10%, соответственно не превышает 5%, соответственно не превышает 2%, при сравнении с соединением А. Такие составы помогают обеспечить безопасное и эффективное лечение.
Было обнаружено, что соединение А может проявлять слабое воздействие (низкую концентрацию) и поглощение при введении ίη νίνο. Соответствующий порошок для приготовления перорального раствора (ΡΟδ) по настоящему изобретению содержит микронизированные частицы соединения А, где по меньшей мере 90% частиц соединения А имеют размер от 1 до 20 мкм, соответственно от 2,2 до 10,5 мкм, такие составы обеспечивают приемлемый профиль воздействия/поглощения. Соответствующий порошок для приготовления перорального раствора (ΡΟδ) по настоящему изобретению содержит микронизированные частицы соединения А, где по меньшей мере 50% частиц соединения А имеют размер от 1 до 6 мкм, соответственно от 1,5 до 4,3 мкм, такие составы обеспечивают приемлемый профиль воздействия/поглощения. Соответствующий порошок для приготовления перорального раствора (ΡΟδ) по настоящему изобретению содержит микронизированные частицы соединения А, где по меньшей мере 10% частиц соединения А имеют размер от 0,01 до 3,0 мкм, соответственно от 0,77 до 1,3 мкм, такие составы обеспечивают приемлемый профиль воздействия/поглощения. Такие составы помогают обеспечить
- 3 028246 безопасное и эффективное лечение.
Используемый в данном документе термин улучшенные свойства и его производные предусматривает несколько преимуществ в отношении фармакокинетического профиля высвобождения ίη νίνο соединения А из ΡΟ8, который реализует аспект настоящего изобретения по сравнению с составом, который не использует тот аспект настоящего изобретения, соответственно состав производят в промышленном масштабе. Примеры улучшенных свойств включают повышенную биодоступность при пероральном введении препарата, улучшенные физическую и химическую стабильность, улучшенную фотостабильность, правильный фармакокинетический профиль, улучшенный фармакокинетический профиль, целесообразную скорость растворения и стабильный пероральный фармацевтический состав при смешении ΡΘ8 с водной средой-носителем.
Используемый в данном документе термин лекарственное средство или активный ингредиент и его производные, если не определено иное, означает соединение А или Ы-{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор4-йодофениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-б]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамид-диметилсульфоксид.
Используемый в данном документе термин соединение В и его производные означает Ν-{3-[3циклопропил-5-(2-фтор-4-йодофениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-б]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамид, как соединение в свободной или несолевой и несольватированной форме. Соединение В также относится к количеству соединения в свободной или несолевой и несольватированной форме в количестве соединения А.
Под термином промышленный масштаб и его производными, используемыми в данном документе, подразумевают изготовление серии размером более приблизительно 20 кг ΡΟ8, соответственно более 50 г, соответственно более 75 кг, или серии размером, подходящим для приготовления по меньшей мере приблизительно 10000 доз ΡΟ8 соответственно, по меньшей мере 25000 доз соответственно, по меньшей мере 50000 доз.
Термин эффективное количество и его производные, означает то количество лекарственного средства или активного ингредиента, которое будет вызывать биологическую или лечебную реакцию ткани, системы, животного или человека, которой пытается добиться, например, исследователь или врачконсультант. Кроме того, термин терапевтически эффективное количество означает любое количество, которое, при сравнении с соответствующим субъектом, который не получил такое количество, дает в результате улучшенное лечение, излечивание, предупреждение, или уменьшение интенсивности симптомов заболевания, расстройства, или побочного эффекта, или снижение скорости развития заболевания или расстройства. Этот термин также включает в рамках своего объема количества, эффективные в усилении нормальной физиологической функции.
Под термином совместное введение, используемым в данном документе, подразумевают либо одновременное введение, либо любой способ раздельного последовательного введения твердой или жидкой пероральной фармацевтической лекарственной формы, содержащей соединение А, и дополнительное(ые) активное(ые) средство или средства, которое(ые), как известно, является(ются) полезным(и) в лечении ракового заболевания, включая химиотерапию и лучевую терапию. Термин дополнительное(ые) активное(ые) средство или средства, используемый в данном документе, включает любое соединение или терапевтическое средство, известное в лечении рака, или, которое демонстрирует преимущественные свойства при введении пациенту, нуждающемуся в лечении ракового заболевания. Используемый в данном документе, термин дополнительное(ые) активное(ые) средство или средства используют взаимозаменяемо с термином дополнительное(ые) антинеопластическое(ие) средство или средства. Предпочтительно, если введение является неодновременным, то соединения вводят непосредственно близко по времени друг за другом. К тому же, не имеет значения, вводят ли соединения в одинаковой лекарственной форме или нет, например одно соединение может быть введено путем инъекции, а другое соединение может быть введено перорально. Подходящим образом, совместное введение в основном будет состоять из жидкой пероральной фармацевтической лекарственной формы, содержащей соединение А, и второй фармацевтической лекарственной формы, содержащей дополнительное активное средство. Подходящим образом, совместное введение в основном будет состоять из жидкой пероральной фармацевтической лекарственной формы, содержащей соединение А, и второй фармацевтической лекарственной формы, содержащей дополнительное активное средство, и из третьей фармацевтической лекарственной формы, содержащей еще одно дополнительное активное средство.
Обычно антинеопластическое средство, которое обладает активностью в отношении чувствительной опухоли, подлежащей лечению, может быть совместно введено в лечении ракового заболевания в настоящем изобретении. Примеры таких средств могут быть обнаружены в Сапсег ΡΓίηοίρΙοδ апб ΡπιοΙίοο οί Опсо1оду Ьу ν.Τ. ОеуПа апб 8. Не11тап (авторы), 6-е изд. (15 февраля, 2001), ПрршсоЦ УйЬатз & УПкшз ΡώΙίδ^Γδ. Средний специалист в данной области сможет распознать, какие комбинации средств могут быть полезными, исходя из конкретных характеристик лекарственных средств и рассматриваемого ракового заболевания. Обычные антинеопластические средства, полезные в настоящем изобретении, включают анти-микротубулиновые средства, такие как дитерпеноиды и алкалоиды барвинка; координационные комплексы платины; алкилирующие средства, такие как азотистые иприты (хлорметины), окса- 4 028246 зафосфорины, алкилсульфонаты, нитрозомочевины, и триазсны: антибиотики, такие как антрациклины, актиномицины и блеомицины; ингибиторы топоизомеразы II, такие как эпиподофиллотоксины; антиметаболиты, такие как пуриновые и пиримидиновые аналоги и антифолатные соединения; ингибиторы топоизомеразы I, такие как камптотецины; гормоны и гормональные аналоги; ингибиторы пути трансдукции сигнала; ингибиторы ангиогенеза нерецепторной тирозинкиназы; иммунотерапевтические средства; проапоптотические средства; ингибиторы передачи сигнала клеточного цикла; ингибиторы протеасом; и ингибиторы метаболизма рака, но не ограничиваются этим.
Примеры дополнительного(ых) активного(ых) средства или средств (антинеопластического средства) для использования в комбинации или при совместном введении с фармацевтической лекарственной формой по настоящему изобретению, представляют собой химиотерапевтические средства.
Антимикротубулиновые или антимитотические средства представляют собой фазоспецифические агенты, активные в отношении микротрубочек опухолевых клеток во время фазы М или фазы митоза клеточного цикла. Примеры антимикротубулиновых средств включают дитерпеноиды и алкалоиды барвинка, но не ограничиваются этим.
Дитерпеноиды, которые получают из природных источников, представляют собой специфические противораковые средства, которые действуют в фазах С2/М клеточного цикла. Полагают, что дитерпеноиды стабилизируют субъединицу β-тубулина микротрубочек путем связывания с этим белком. Разборка белка, по-видимому, затем ингибируется задерживающимся митозом и последующей гибелью клеток. Примеры дитерпеноидов включают паклитаксел и его аналог доцетаксел, но не ограничиваются этим.
Паклитаксел, 13-сложный эфир 5в,20-эпокси-1,2а,4,7в,10в,13а-гекса-гидрокситакс-11-ен-9-он4,10-диацетат-2-бензоата с (2К,3§)-Ы-бензоил-3-фенилизосерином, является природным дитерпеновым продуктом, выделенным из тиса Тихого Тахик ЬгеугТойа (тиса коротколистного), и является коммерчески доступным в виде инъекционного раствора ТАХОЬ®. Паклитаксел был одобрен для клинического применения при лечении рефракторного рака яичников и рака груди в Соединенных Штатах.
Доцетаксел, 13-сложный эфир Ν-трет-бутилового сложного эфира (2К,3§)-Ы-карбокси-3фенилизосерина с тригидратом 5в-20-эпокси-1,2а,4,7в,10в,13а-гексагидрокситакс-11-ен-9-он-4-ацетат2-бензоата, коммерчески доступен в виде инъекционного раствора как ТАХОТЕКЕ®. Доцетаксел показан для лечения рака груди. Доцетаксел является полусинтетическим производным паклитаксела, ц.у.. получаемым с использованием природного предшественника, 10-деацетилбаккатина III, экстрагируемого из иголок ягодного или европейского тиса. Дозолимитирующей токсичностью доцетаксела является нейтропения.
Алкалоиды барвинка являются фазоспецифическими антинеопластическими агентами, происходящими из растения барвинок. Алкалоиды барвинка действуют в М фазе (митоза) клеточного цикла путем специфического связывания с тубулином. Впоследствии, связанная молекула тубулина не способна полимеризоваться в микротрубочки. Считается, что митоз задерживается в метафазе с последующей гибелью клеток. Примеры алкалоидов барвинка включают, но не ограничиваются ими, винбластин, винкристин и винорелбин.
Винбластин, сульфат винкалейкобластина, коммерчески доступен как νΕΕΒΑΝ® в виде инъекционнго раствора. Хотя он имеет возможные показания в качестве второй линии терапии разнообразных солидных опухолей, в первую очередь он показан при лечении тестикулярного рака и различных лимфом, включающих болезнь Ходжкина, и лимфоцитарную и гистиоцитарную лимфомы. Миелосуппрессия является дозолимитирующим побочным действием винбластина.
Винкристин, винкалейкобластин, 22-оксосульфат, является коммерчески доступным как ΟΝΟΟνΝ® в виде инъекционного раствора. Винкристин показан для лечения острых лейкемий и обнаружено также, что он полезен в лечебных режимах при злокачественных лимфомах Ходжкина и неходжкинских лимфомах. Алопеция и неврологические эффекты являются наиболее обычным побочным действием винкристина, и в меньшей степени имеют место эффекты миелосупрессии и воспаления слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта.
Винорелбин, 3',4'-дидегидро-4'-деокси-С'-норвинкалейкобластин [К-(К*,К*)-2,3-дигидроксибутандиоат (1:2) (соль)], коммерчески доступный как инъекционный раствор винорелбинтартрата (ΝΑνΕΕΒΓΝΕ®), является полусинтетическим алкалоидом барвинка. Винорелбин показан как единственный агент или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами, такими как цисплатин, при лечении различных солидных опухолей, в частности немелкоклеточного рака легких, прогрессирующего рака груди, и гормональнорефракторного рака простаты. Миелосупрессия является наиболее обычным дозолимитирующим побочным действием винорелбина.
Координационные комплексы платины являются нефазоспецифическими противораковыми агентами, которые взаимодействуют с ДНК. Платиновые комплексы входят в опухолевые клетки, подвергаются гидратации и образуют внутри- и межнитевые поперечные связи с ДНК, вызывая пагубные для опухоли биологические действия. Примеры координационных комплексов платины включают цисплатин и карбоплатин, но не ограничиваются ими.
Цисплатин, цис-диаминдихлорплатина, коммерчески доступен в виде инъекционного раствора как
- 5 028246
РЬЛТГНОЬ®. Цисплатин прежде всего показан при лечении метастатического тестикулярного рака и рака яичников и прогрессирующего рака мочевого пузыря. Побочными действиями цисплатина, ограничивающими прайминг-дозу, являются нефротоксичность, которая может регулироваться гидратацией и диурезом, и ототоксичность.
Карбоплатин, диамин [1,1-циклобутандикарбоксилат(2-)-О,О']платины, коммерчески доступен как ΡΑΚΑΡΕΑΤΙΝ® в виде инъекционного раствора. Карбоплатин показан прежде всего в терапии первой и второй линии прогрессирующей карциномы яичников. Подавление костного мозга показывает дозолимитирующую токсичность карбоплатина.
Алкилирующие агенты являются нефазовыми противораковыми специфическими агентами и сильными электрофилами. Обычно алкилирующие агенты образуют ковалентные связи, путем алкилирования, с ДНК через нуклеофильные фрагменты молекулы ДНК, такие как фосфатная, амино-, сульфгидрильная, гидроксильная, карбоксильная и имидазольная группы. Такое алкилирование прерывает функцию нуклеиновой кислоты, что приводит к гибели клеток. Примеры алкилирующих агентов включают, но не ограничиваются ими, азотистые иприты, такие как циклофосфамид, мелфалан и хлорамбуцил; алкилсульфонаты, такие как бусульфан; нитрозомочевины, такие как кармустин; и триазены, такие как дакарбазин.
Циклофосфамид, моногидрат 2-оксида2-[бис-(2-хлорэтил)амино]тетрагидро-2Н-1,3,2оксазафосфорина, коммерчески доступен в виде инъекционного раствора или таблеток как СУТОХЛЖ®. Циклофосфамид показан в качестве единственного агента или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами, при лечении злокачественных лимфом, рассеянной миеломы и лейкемий. Алопеция, тошнота, рвота и лейкопения являются наиболее обычными дозолимитирующими побочными действиями циклофосфамида.
Мелфалан, 4-[бис-(2-хлорэтил)амино]-Ь-фенилаланин, коммерчески доступен в виде инъекционного раствора или таблеток как ΑΣΚΕΚΑΝ®. Мелфалан показан для паллиативного лечения рассеянной миеломы и неоперабельной эпителиальной карциномы яичников. Подавление костного мозга является наиболее обычным дозолимитирующим побочным действием мелфалана.
Хлорамбуцил, 4-[бис-(2-хлорэтил)амино]бензолбутановая кислота, коммерчески доступен в виде таблеток ΕΕΠΚΕΚΑΝ®. Хлорамбуцил показан для паллиативного лечения хронической лимфатической лейкемии и злокачественных лимфом, таких как лимфосаркома, гигантская фолликулярная лимфома и болезнь Ходжкина. Подавление костного мозга является наиболее обычным дозолимитирующим побочным действием хлорамбуцила.
Бусульфан, диметансульфонат 1,4-бутандиола, является коммерчески доступным в виде таблеток ΜΥΣΕΚΑΝ®. Бусульфан показан для паллиативного лечения хронической миелогенной лейкемии. Подавление костного мозга является наиболее обычным дозолимитирующим побочным действием бусульфана.
Кармустин, 1,3-[бис-(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевина, коммерчески доступен в виде отдельных ампул лиофилизованного материала как Βίί','Νυ®. Кармустин показан для паллиативного лечения в форме единственного агента или в комбинации с другими средствами лечения опухолей головного мозга, рассеянной миеломы, болезни Ходжкина и неходжинских лимфом. Задерживающаяся миелосупрессия является наиболее обычным дозолимитирующим побочным действием кармустина.
Дакарбазин, 5-(3,3-диметил-1-триазено)имидазол-4-карбоксамид, является коммерчески доступным в виде отдельных ампул материала как НТ1С-Ооте®. Дакарбазин показан для лечения метастатической злокачественной меланомы и в комбинации с другими агентами для терапии второй линии болезни Ходжкина. Тошнота, рвота и анорексия являются наиболее обычными дозолимитирующими побочными действиями дакарбазина.
Антибиотические антинеопластические агенты являются нефазовыми специфическими агентами, которые связываются или интеркалируются с ДНК. Обычно такое действие приводит в результате к стабильным комплексам с ДНК или разрыву нитей, что прерывает обычную функцию нуклеиновых кислот, приводя к гибели клеток. Примеры антибиотических антинеопластических агентов включают, но не ограничиваются ими, актиномицины, такие как дактиномицин, антроциклины, такие как даунорубицин и доксорубицин; и блеомицины.
Дактиномицин, известный также как актиномицин Ό, коммерчески доступен в инъекционной форме как СΟ8ΜΕСΕN®. Дактиномицин показан для лечения опухоли Вильма и рабдомиосаркомы. Тошнота, рвота и анорексия являются наиболее обычными дозолимитирующими побочными действиями дактиномицина.
Даунорубицин, гидрохлорид (88-цис-)-8-ацетил-10-[(3-амино-2,3,6-тридеокси-а-Ь-ликсогексопиранозил)окси]-7,8,9,10-тетрагидро-6,8,11-тригидрокси-1-метокси-5,12-нафтацендиона, является коммерчески доступным в виде липосомной инъекционной формы как ΌΑυΝΟΧΟΜΕ® или в виде инъекционного средства как ί,ΈΡυΒΙΟΙΝΕ®. Даунорубицин показан для индукции ремиссии при лечении острой нелимфоцитарной лейкемии и прогрессирующей ВИЧ ассоциированной саркомы Капоши. Миелосупрессия является наиболее обычным дозолимитирующим побочным действием даунорубицина.
- 6 028246
Доксорубицин, гидрохлорид (88,108)-10-[(3-амино-2,3,6-тридеокси-а-Ь-ликсогексопиранозил)окси]-8-гликолоил-7,8,9,10-тетрагидро-6,8,11-тригидрокси-1-метокси-5,12-нафтацендиона, коммерчески доступен в виде инъекционной формы как КИВЕХ® или ΑΌΚΙΑΜΥΟΙΝ КЭР®. Доксорубицин прежде всего показан для лечения острой лимфобластомной лейкемии и острой миелобластомной лейкемии, а также как полезный компонент при лечении некоторых солидных опухолей и лимфом. Миелосупрессия является наиболее обычным дозолимитирующим побочным действием доксорубицина.
Блеомицин, смесь цитотоксичных гликопептидных антибиотиков, выделенных из штамма 81гер1ошусев усгБсШив. является коммерчески доступным как ΒΡΕΝΟΧΑΝΕ®. Блеомицин показан в качестве паллиативного лечения, в виде единственного агента или в комбинации с другими агентами, карциномы сквамозных клеток, лимфом и тестикулярных карцином. Легочная токсичность и кожная токсичность являются наиболее обычными дозолимитирующими побочными действиями блеомицина.
Ингибиторы топоизомеразы II включают эпиподофиллотоксины, но не ограничиваются ими.
Эпиподофиллотоксины являются фазоспецифическими антинеопластическими агентами, производимыми из растения мандрагоры. Эпиподофиллотоксины обычно воздействуют на клетки в фазах 8 и С2 клеточного цикла путем образования тройных комплексов с топоизомеразой II и ДНК, что вызывает разрывы нитей ДНК. Разрывы нитей накапливаются, и следует гибель клеток. Примеры эпиподофиллотоксинов включают, но не ограничиваются ими, этопозид и тенипозид.
Этопозид, 4'-деметил-эпиподофиллотоксин 9-[4,6-0-(К)-этилиден-в-Э-глюкопиранозида], коммерчески доступен в виде инъекционного раствора или капсул как УеРЕ8ГО® и обычно известен как УР-16. Этопозид показан в качестве единственного агента или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами при лечении тестикулярного и немелкоклеточного рака легких. Миелосуппрессия является наиболее обычным побочным эффектом этопозида. Случаи лейкопении обычно бывают более тяжелыми, чем тромбоцитопения.
Тенипозид, 4'-деметил-эпиподофиллотоксин 9-[4,6-0-(К)-тенилиден-в-Э-глюкопиранозида], является коммерчески доступным в виде инъекционного раствора как νϋΜΟΝ® и обычно известен как УМ-26. Тенипозид показан в качестве одиночного агента или в комбинации с другими агентами химиотерапии при лечении острой лейкемии у детей. Миелосуппрессия является наиболее обычным дозолимитирующим побочным действием тенипозида. Тенипозид может вызывать и лейкопению и тромбоцитопению.
Антиметаболические неопластические агенты являются фазоспецифическими антинеопластическими агентами, которые действуют в фазе 8 (синтез ДНК) клеточного цикла путем ингибирования синтеза ДНК или путем ингибирования синтеза пуринового или пиримидинового основания, посредством чего ограничивают синтез ДНК. Следовательно, фаза 8 не развивается, и следует гибель клеток. Примеры антиметаболических антинеопластических агентов включают, но не ограничиваются ими, фторурацил, метотрексат, цитарабин, мекаптопурин, тиогуанин и гемцитабин.
5-Фторурацил-5-фтор-2,4-(1Н,3Н)-пиримидиндион коммерчески доступен как фторурацил. Введение 5-фторурацила ведет к ингибированию синтеза тимидилата, а также к внедрению как в РНК, так и в ДНК. Результатом обычно является гибель клеток. 5-фторурацил показан в виде одиночного агента или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами при лечении карцином груди, ободочной кишки, прямой кишки, желудка и поджелудочной железы. Миелосуппрессия и мукозит являются дозолимитирующими побочными эффектами 5-фторурацила. Другие фторпиримидиновые аналоги включают 5фтордезоксиуридин (флоксуридин) и монофосфат 5-фтордезоксиуридина.
Цитарабин, 4-амино-1-3-Э-арабинофуранозил-2 (1Н)-пиримидинон, является коммерчески доступным как ΟΥΤΟ8ΑΡ-ϋ® и обычно известен как Ага-С. Считается, что цитарабин проявляет фазоспецифичность клеток в 8-фазе путем ингибирования удлинения цепей ДНК в результате терминального внедрения цитарабина в растущую цепь ДНК. Цитарабин показан в виде одиночного агента или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами при лечении острой лейкемии. Другие аналоги цитидина включают 5-азацитидин и 2',2'-дифтордезоксицитидин (гемцитабин). Цитарабин вызывает лейкопению, тромбоцитопению и мукозит.
Меркаптопурин, моногидрат 1,7-дигидро-6Н-пурин-6-тиона, является коммерчески доступным как ΡΡΗΙΝΕΤΉΟΕ®. Меркаптопурин проявляет фазоспецифичность клеток в 8-фазе ингибированием синтеза ДНК по еще точно не установленному механизму. Меркаптопурин показан в виде одиночного агента или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами при лечении острой лейкемии. Миелосуппрессия и мукозит желудочно-кишечного тракта являются ожидаемыми побочными эффектами меркаптопурина в высоких дозах. Полезным аналогом меркаптопурина является азатиоприн.
Тиогуанин, 2-амино-1,7-дигидро-6Н-пурин-6-тион, коммерчески доступен как ΤΑΒΡΟΓΟ®. Тиогуанин проявляет фазоспецифичность клеток в 8-фазе ингибированием синтеза ДНК по еще точно не установленному механизму. Тиогуанин показан в виде одиночного агента или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами при лечении острой лейкемии. Миелосуппрессия, включая лейкопению, тромбоцитопению и анемию, является наиболее обычным дозолимитирующим побочным эффектом введения тиогуанина. Однако случаются побочные эффекты в желудочно-кишечном тракте и могут быть показателями ограничения дозы. Другие аналоги пурина включают пентостатин, эритрогидроксинонила- 7 028246 денин, фосфат флударабина и кладрибин.
Гемцитабин, моногидрохлорид 2'-дезокси-2',2'-дифторцитидина (β-изомер), является коммерчески доступным как ΟΕΜΖΑΚ®. Гемцитабин проявляет фазоспецифичность клеток в 8-фазе путем блокирования продвижения клеток через границу 01/8. Гемцитабин показан в комбинации с цисплатином при лечении локально развивающегося немелкоклеточного рака легких и как таковой - при лечении локально развивающегося рака поджелудочной железы. Миелосуппрессия, включая лейкопению, тромбоцитопению и анемию, является наиболее обычным дозолимитирующим побочным эффектом введения гемцитабина.
Метотрексат, \-[4-[[(2.4-диамино-6-птеридинил)метил|метиламино|бензоил|-к-гл\гаминовая кислота, коммерчески доступен как метотрексат натрия. Метотрексат проявляет специфично фазоклеточные эффекты в 8-фазе путем ингибирования синтеза ДНК, репарации и/или репликации через ингибирование редуктазы дигидрофолиевой кислоты, которая требуется для синтеза пуриновых нуклеотидов и тимидилата. Метотрексат показан как одиночный агент или в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами при лечении хориокарциномы, менингеальной лейкемии, неходжинской лимфомы и карцином груди, головы, шеи, яичников и мочевого пузыря. Миелосуппрессия (лейкопения, тромбоцитопения и анемия) и мукозит являются ожидаемыми побочными эффектами введения метотрексата.
Камптотецины, включающие камптотецин и производные камптотецина, являются доступными для приобретения или разрабатываются как ингибиторы топоизомеразы I. Считается, что цитотоксическая активность камптотецинов связана с их ингибирующей активностью в отношении топоизомеразы I. Примеры камптотецинов включают, но не ограничиваются ими, иринотекан, топотекан и разнообразные оптические формы 7-(4-метилпиперазино-метилен)-10,11-этилендиокси-20-камптотецина, описанного ниже.
Иринотекан НС1, гидрохлорид (48)-4,11-диэтил-4-гидрокси-9-[(4-пиперидинопиперидино)карбонилокси]-1Н-пирано[3',4',6,7]индолизино[1,2-Ь]хинолин-3,14-(4Н,12Н)-диона, коммерчески доступен в виде инъекционного раствора САМРТ08АК®.
Иринотекан является производным камптотецина, которое связывается, наряду с его активным метаболитом 8Ν-38, с комплексом топоизомераза Ι-ДНК. Считается, что случаи цитотоксичности имеют место в результате невосстанавливаемых разрывов двойных нитей, вызываемых взаимодействием тройного комплекса топоизомераза 1:ДНК:иринотекан или 8Ν-38 с ферментами репликации. Иринотекан показан для лечения метастатического рака ободочной кишки или прямой кишки. Дозолимитирующими побочными действиями иринотекана НС1 являются миелосуппрессия, в том числе нейтропения, и эффекты ΟΙ, в том числе диарея.
Топотекан НС1, моногидрохлорид (8)-10-[(диметиламино)метил]-4-этил-4,9-дигидрокси-1Нпирано[3',4',6,7]индолизино[1,2-Ь]хинолин-3,14-(4Н,12Н)-диона, является коммерчески доступным в виде инъекционного раствора НУСАМТШ®. Топотекан является производным камптотецина, которое связывается с комплексом топоизомераза Ι-ДНК и предотвращает религирование разрывов одиночных нитей, вызванное топоизомеразой I в ответ на деформацию кручения молекулы ДНК. Топотекан показан для терапии второй линии метастатической карциномы яичников и мелкоклеточного рака легких. Дозолимитирующим побочным действием топотекана НС1 является миелосуппрессия, прежде всего, нейтропения.
Представляет интерес также производное камптотецина формулы А, приведенной ниже, в том числе форма рацемической смеси (К,8), а также энантиомеры К и 8
ЫМе
известное под химическим названием 7-(4-метилпиперазино-метилен)-10,11-этилендиокси20(К,8)-камптотецин (рацемическая смесь) или 7-(4-метилпиперазино-метилен)-10,11-этилендиокси20(К)-камптотецин (К-энантиомер) или 7-(4-метилпиперазино-метилен)-10,11-этилендиокси-20(8)камптотецин (8-энантиомер). Такое соединение, также как и родственные соединения, описаны, включая способы получения, в патентах США №№ 6063923; 5342947; 5559235 и 5491237.
Гормоны и гормональные аналоги являются полезными соединениями для лечения раковых заболеваний, где имеется взаимосвязь между гормоном(ами) и ростом и/или недостатком роста рака. Примеры гормонов и гормональных аналогов, полезных для лечения рака, включают, но не ограничиваются ими, адренокортикостероиды, такие как преднизон и преднизолон, которые полезны при лечении злокачественной лимфомы и острой лейкемии у детей; аминоглютетимид и другие ингибиторы ароматазы, такие как анастрозол, летразол, воразол и эксеместан, полезные при лечении адренокортикальной карциномы и
- 8 028246 гормонально-зависимой карциномы груди, содержащей эстрогеновые рецепторы; прогестрины, такие как мегестролацетат, полезные при лечении гормонально-зависимого рака груди и эндометриальной карциномы; эстрогены, андрогены и антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, ацетат ципротерона и 5а-редуктазы, такие как финастерид и дутастерид, полезные при лечении карциномы простаты и доброкачественной гипертрофии простаты; и антиэстрогены, такие как тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен, йодоксифен, а также селективные эстроген-рецепторные модуляторы (8ЕКМ8), такие как 8ЕКМ8, описанные в патентах США №№ 5681835; 5877219 и 6207716, полезные при лечении гормонально-зависимой карциномы груди и других чувствительных раковых заболеваний; и гонадотропин-высвобождающий гормон (ОиКН) и его аналоги, которые стимулируют высвобождение лютеинизирующего гормона (ЬН) и/или фолликулостимулирующего гормона (Р8Н), для лечения карциномы простаты, например агонисты и антагонисты ЬНКН, такие как гозерелинацетат и лупролид.
Ингибиторы пути сигнальной трансдукции являются теми ингибиторами, которые блокируют или ингибируют химический процесс, который вызывает внутриклеточные изменения. В используемом в данном документе смысле такие изменения означают пролиферацию или дифференциацию клеток. Ингибиторы сигнальной трансдукции, полезные в настоящем изобретении, включают ингибиторы рецепторных тирозинкиназ, нерецепторных тирозинкиназ, блокаторов домена 8Н2/8Н3, серин/треонинкиназ, фосфатидилинозитол-3 киназ, сигнальной системы мио-инозитола и онкогенов Как.
Некоторые протеинтирозинкиназы катализируют фосфорилирование специфических тирозильных остатков в разнообразных белках, участвующих в регулировании роста клеток. Такие протеинтирозинкиназы могут широко классифицироваться как рецепторные и нерецепторные киназы.
Рецепторные тирозинкиназы являются трансмембранными белками, имеющими внеклеточный лиганд-связывающий домен, трансмембранный домен и домен тирозинкиназы. Рецепторные тирозинкиназы вовлекаются в регуляцию клеточного роста и, как правило, называются рецепторами фактора роста. Показано, что неподходящая или неконтролируемая активация многих из данных киназ, то есть аберрантная активность киназного рецептора фактора роста, например, путем сверхэкспрессии или мутации, приводит в результате к неконтролируемому росту клеток. В соответствии с этим, аберрантная активность таких киназ была связана со злокачественным ростом ткани. Следовательно, ингибиторы таких киназ могут предоставить методы лечения рака. Рецепторы фактора роста включают, например, рецептор эпидермального фактора роста (ЕОРг), рецептор тромбоцитарного фактора роста (РИОРг), рецепторную тирозинкиназу егЬВ2, рецепторную тирозинкиназу егЬВ4, рецептор сосудисто-эндотелиального фактора роста (УЕОРг), тирозинкиназу с иммуноглобулин-подобными доменами и с доменами с гомологией эпидермального фактора роста (Т1Е-2), рецептор инсулинового фактора роста-1 (ΙΟΡΙ), фактор стимуляции колонии макрофага (е1шк), тирозинкиназу Брутона (ВТК), екй-киназу, рецепторную тирозинкиназу стер рецепторы фактора роста фибробластов (РОР), Тгк рецепторы (ТгкА, ТгкВ и ТгкС), рецепторы эфрина (ерЬ) и протоонкоген КЕТ. Некоторые ингибиторы рецепторов роста находятся на стадии разработки и включают антагонисты лигандов, антитела, ингибиторы тирозинкиназы и антисмысловые олигонуклеотиды. Рецепторы фактора роста и агенты, которые ингибируют рецепторную функцию фактора роста, описаны, например, в публикации Ка!Ь, 1ойи С., Ехр. Ορίη. ТЬег. Ра1еи1к (2000) 10 (6): 803-818; 8Ьа\ууег е! а1. ИИТ Уо1. 2, Νο 2, февраль 1997 и Ьойк, Р.1. е! а1., ОгоМЬ £ас1ог гесер!огк ак !агде!к, Иете Мо1еси1аг Тагде!к £ог Саисег СЬето!Ьегару, еб. ХУогктаи. Раи1 аиб Кегг, Иау1б, СКС ргекк 1994, Ьоибои.
Тирозинкиназы, которые не являются рецепторными киназами фактора роста, называются нерецепторными тирозинкиназами. Нерецепторные тирозинкиназы для использования в настоящем изобретении, которые являются мишенями или вероятными целями противораковых лекарственных средств, включают с8гс, Ьск, Руи, Уек, 1ак, сАЬ1, РАК (фокальная адгезионная киназа), тирозинкиназа Вги1оик, и Всг-АЬ1. Такие нерецепторные киназы и агенты, которые ингибируют функцию нерецепторных тирозинкиназ, описаны в публикации 8πι1ι, 8. аиб Согеу, 8.1., (1999) 1оигиа1 о£ Нета1о1Ьегару аиб 8!ет Се11 КекеагсЬ 8 (5): 465-80 и Во1еи, ТВ., Вгидде, 1.8., (1997) Аиииа1 ге\ае\у о£ 1ттиио1оду, 15: 371-404.
Блокаторы домена 8Н2/8Н3 являются агентами, которые разрывают связь домена 8Н2 или 8Н3 в широком множестве ферментов или адаптерных белков, включающих субъединицы Р13-К р85, киназы семейства 8гс, адаптерные молекулы (8Ьс, Сгк, №к, ОгЬ2) и Как-ОАР. Домены 8Н2/8Н3 в качестве мишени для противораковых лекарственных средств описаны в публикации 8тйЬда11, Т.Е. (1995), 1оита1 о£ РЬагтасо1одюа1 аиб Тохюо1одюа1 Ме!Ьобк, 34(3) 125-32.
Ингибиторы серин/треонинкиназ, включая блокаторы каскада киназы МАР, которые включают блокаторы Ка£-киназ (га£к), митоген или внеклеточно регулируемые киназы (МЕКк) и внеклеточные регулируемые киназы (ЕККк); и блокаторы членов семейства протеинкиназы С, включающие блокаторы РКСк (альфа, бета, гамма, эпсилон, мю, лямбда, йота, зета), семейство 1кВ-киназ (1ККа, 1ККЬ), киназы семейства РКВ, члены семейства ас!-киназ и РИК1-и ТОР-бета рецепторные киназы. Такие серин/треонинкиназы и их ингибиторы описаны в публикациях Уатато!о, Т., Тауа, 8., Ка1ЬисЫ, К., (1999), 1оита1 о£ ВюсЬетШгу, 126 (5) 799-803; Вгоб!, Р, 8атат, А., аиб №-1уаЬ, К, (2000), ВюсЬетюа1 РЬагтасо1оду, 60, 1101-1107; Маккадие, 1., ^е1к-Оагс1а, Р. (1996) Саисег 8игуеук, 27:41-64; РЫЬр, Р.А., аиб Натк, А.Ь. (1995), Саисег Тгеа1теи! аиб КекеагсЬ, 78: 3-27, Ьаскеу, К. е! а1., Вюогдатс аиб Меб1с1иа1 СЬетщЬу Ье!!егк, (10), 2000, 223-226; в патенте США № 6268391; в публикациях Реагсе, Ь.К. е! а1., №Лиге Ре\ае\ук
- 9 028246
Мо1еси1аг Се11 В1о1о§у (2010) 11, 9-22 и Магбпе/-1асаск Ь., е1 а1., Ιηί. 1. Сапсег (2000), 88(1), 44-52.
Подходящим образом, фармацевтически активное соединение по изобретению используют в комбинации с ингибитором В-КаГ Соответственно применяют Ы-{3-[5-(2-амино-4-пиримидинил)-2-(1,1диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил]-2-фторфенил}-2,6-дифторбензолсульфонамид, или его фармацевтически приемлемую соль, который(ую) раскрывают и заявляют, в международной заявке № РСТ/и§2009/042682, имеющей дату подачи международной заявки 4 мая 2009 г., полное раскрытие которой тем самым включено в настоящий документ посредством ссылки. Ы-{3-[5-(2-Амино-4пиримидинил)-2-( 1,1 -диметилэтил)-1,3-тиазол-4-ил] -2-фторфенил}-2,6-дифторбензолсульфонамид может быть получен таким образом, как описано в международной заявке № РСТ/и§2009/042682.
Подходящим образом, фармацевтически активное соединение по изобретению используют в комбинации с ингибитором протеинкиназы В (Ак±). Соответственно используют Ы-{(1§)-2-амино-1-[(3,4дифторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, который(ую) раскрывают и заявляют в международной заявке № РСТ/и§2008/053269, имеющей дату подачи международной заявки 7 февраля, 2008 г.; номер международной публикации АО 2008/098104 и дату международной публикации 14 августа 200 8 г., полное раскрытие которой тем самым включено в настоящий документ посредством ссылки. Ы-{(1§)-2-Амино-1[(3,4-дифторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-фуранкарбоксамид является соединением примера 224 и может быть получен таким же образом, как описано в международной заявке № РСТ/И82008/053269.
Подходящим образом, фармацевтически активное соединение по изобретению используют в комбинации с ингибитором Акр Соответственно используют Ы-{(1§)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, который(ую) раскрывают и заявляют в международной заявке № РСТ/и§2008/053269, имеющей дату подачи международной заявки 7 февраля, 2008 г.; номер международной публикации АО 2008/098104 и дату международной публикации 14 августа 2008 г., полное раскрытие которой тем самым включено в настоящий документ посредством ссылки. Ы-{(1§)-2-Амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5хлор-4-(4-хлор-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамид является соединением примера 96 и может быть получен таким же образом, как описано в международной заявке № РСТ/и§2008/053269. Соответственно N-{(1 §)-2-амино-1-[(3 -фторфенил)метил]этил}-5 -хлор-4-(4-хлор-1 -метил-1Н-пиразол-5 -ил)-2тиофенкарбоксамид находится в форме хлористоводородной соли. Солевая форма может быть получена специалистом в данной области с использованием описания в международной заявке № РСТ/и§2010/022323, имеющей дату подачи международной заявки 28 января 2010 г.
Ингибиторы членов семейства фосфатидилинозитол-3-киназы (Р13-к1иакек), включающие блокаторы Р13-киназы, АТМ, ДНК-РК и Ки-белки, также могут быть полезными в настоящем изобретении. Такие киназы рассмотрены в публикациях АЬгакат, К.Т. (1996), С’иггеШ Ορίηίοη ίη 1ттипо1о§у, 8(3) 412-8; Саптап, С.Е., Вт, Ό.δ. (1998), Опсодепе 17(25) 3301-3308; 1асккои, §.Р. (1997), 1п1егпаОопа1 1оигиа1 οί Вюскеткку апб Се11 Вю1оду, 29(7): 935-8 и 2копд, Н. еί а1., Сапсег гек., (2000) 60(6), 1541-1545.
Кроме того, в рамках настоящего изобретения представляют интерес ингибиторы передачи сигнала с участием мио-инозитола, такие как блокаторы фосфолипазы С и аналоги мио-инозитола. Такие ингибиторы сигнала описаны в публикации Ро\\А. С., апб 1<о/1ко\ук1б А., (1994) №\у Мо1еси1аг Тагде(к Гог Сапсег Скето(кегару еб., Раи1 Аогктап апб Эаутб Кегг, СКС ргекк 1994, Ьопбоп.
Другой группой ингибиторов путей сигнальной трансдукции являются ингибиторы онкогена Как. В число этих ингибиторов входят ингибиторы фарнезилтрансферазы, геранил-геранил трансферазы и протеаз СААХ, а также антисмысловые олигонуклеотиды, рибозимы и иммунотерапевтические средства. Показано, что такие ингибиторы блокируют активацию онкогена гак в клетках, содержащих мутантный онкоген Как дикого типа, тем самым действуя в качестве антипролиферативных агентов. Ингибирование онкогена Как рассмотрено в публикациях Зсйагоукку, О.С., Ко/абок, У.К., Сегуакош, δ.Ι. Ма(аг, Р. (2000), 1оигпа1 оГ Вютебюа1 δ№ι^, 7(4) 292-8; АккЬу, М.К (1998), Сиггей Ортюп ш Ыр1бо1оду 9(2) 99-102 и ВюСЫт. Вюркук. Ас(а, (1999) 1423(3): 19-30.
Как указано выше, антагонисты антител в отношении связывания рецепторной киназы с лигандом также могут выполнять функцию ингибиторов сигнальной трансдукции. Данная группа ингибиторов пути сигнальной трансдукции включает использование гуманизированных антител к внеклеточному лиганд-связывающему домену рецепторных тирозинкиназ. Например, ЕСРК-специфичное антитело 1тс1опе С225 (см. Сгееп, М.С. еί а1., Мопос1опа1 АпОЬобу Тйегару Гог 5оПб Титогк, Сапсег ТгеаГ Кеу., (2000), 26(4), 269-286); антитело против егЬВ2 НегсерОп®® и УЕСРК2-специфичные антитела 2СВ (см. Вгеккеп, К.А. еί а1., δе1есί^νе 1п1иЫ0оп оГ УЕСРК2 АсОуку Ьу а топос1опа1 Апк-УЕСР апкЬобу Ь1оскк (итог дгоуГк ш тке, Сапсег Кек. (2000) 60, 5117-5124).
Ингибиторы ангиогенеза нерецепторной киназы могут быть также полезными в настоящем изобретении. Ингибиторы связанных с ангиогенезом УЕСРК и Т1Е2 обсуждены выше в связи с ингибиторами сигнальной трансдукции (оба рецептора являются рецепторными тирозинкиназами). Ангиогенез, как правило, связан с передачей сигнала егЬВ2/ЕСРК, поскольку было показано, что ингибиторы егЬВ2 и ЕСРК ингибируют ангиогенез, прежде всего экспрессию УЕСР. Соответственно ингибиторы нерецеп- 10 028246 торной тирозинкиназы могут использоваться в комбинации с соединениями по настоящему изобретению. Например, анти-УЕОР антитела, которые не распознают УЕОРК (рецепторная тирозинкиназа), но связываются с лигандом; низкомолекулярные ингибиторы интегрина (альфа и бетаЗ), которые будут ингибировать ангиогенез; эндостатин и ангиостатин (не-КТК) также могут оказаться полезными в комбинации с раскрываемыми соединениями.
Агенты, используемые в иммунотерапевтических схемах лечения, также могут быть полезными в комбинации с соединениями формулы (I). Существует ряд иммунологических стратегий генерирования иммунного ответа. Эти стратегии, как правило, относятся к области вакцинации опухолей. Эффективность иммунологических подходов может быть в значительной мере улучшена путем комбинированного ингибирования сигнальных путей с использованием низкомолекулярных ингибиторов. Обсуждение подхода с применением иммунологических/опухолевых вакцин против егЬВ2/ЕОРК дается в публикациях КеШу К.Т. е! а1. (2000), Сапсег Кез. 60: 3569-3576 и Сйеп Υ., Ни Ό., Ейпд Ό.Ι., КоЬЬтз I., ап' Κΐρρ8 Т.1. (1998), Сапсег Кез. 58: 1965-1971.
Агенты, используемые в проапоптотических схемах лечения (например, антисмысловые олигонуклеотиды Ьс1-2), могут быть также полезны в комбинации по настоящему изобретению. Члены семейства белков Вс1-2 блокируют апоптоз. Поэтому повышающее регулирование Ьс1-2 связывают с химиорезистентностью. Исследования показали, что эпидермальный фактор роста (ЕОР) стимулирует антиапоптотических членов семейства Ьс1-2 (т.е. тс1-1). Следовательно, стратегии, предназначенные для понижающего регулирования экспрессии Ьс1-2 в опухолях, продемонстрировали клиническую пользу, причем конкретно речь идет об антисмысловом олигонуклеотиде для Ьс1-2 Оеп1а'з О3139. Такие проапоптотические стратегии, в которых применяется антисмысловой олигонуклеотид для белка Ьс1-2, обсуждаются в публикациях \\'а1ег 1.8. е! а1. (2000), I. Сйп. Опсо1. 18: 1812-1823 и Кйа'а 8. е! а1. (1994), Лпйзепзе Кез. Эеу, 4: 71-79.
Ингибиторы передачи сигнала клеточного цикла ингибируют молекулы, вовлекаемые в контролирование клеточного цикла. Семейство протеинкиназ, называемое циклинзависимыми киназами (СЭКз), и их взаимодействие с семейством белков, называемых циклинами, управляет развитием клеточного цикла эукариотических клеток. Координированная активация и инактивация различных комплексов циклин/СЭК необходима для нормального продвижения по клеточному циклу. Разрабатывается несколько ингибиторов передачи сигнала клеточного цикла. Например, примеры циклинзависимых киназ, включая С1Ж2, С1Ж4 и С1Ж6, и их ингибиторов описаны, например, в публикации Козаша е! а1., Ехр. Орт. Тйег. Ра1еп1з (2000) 10(2): 215-230. Кроме того, р21\\'АР1С1Р1 описан в качестве сильнодействующего и универсального ингибитора циклинзависимых киназ (С'кз) (Ва11 е! а1., Ргодгезз т Се11 Сус1е Рез., 3: 125 (1997)). Соединения, которые, как известно, индуцируют экспрессию р21\\'АР1С1Р1, вовлечены в подавление пролиферации клеток и в качестве соединений, обладающих активностью в отношении подавления опухоли (Ктсйоп е! а1., Ргос. Ха!. Аса'. 8сг и.8.А. 97(18): 10014-10019 (2000)), и включены в качестве ингибиторов передачи сигнала клеточного цикла. Ингибиторы гистондеацетилазы (НЭАС) вовлечены в транскрипционную активацию р21\\'АР1С1Р1 (У1дизЫп е! а1., Апйсапсег Эгидз, 13(1): 1-13 (1ап 2002)) и являются подходящими ингибиторами передачи сигнала клеточного цикла для применения в данном изобретении.
Примеры таких ингибиторов НЭАС включают в себя следующее.
1. Вориностат, в том числе его фармацевтически приемлемые соли; Магкз е! а1., ИаРиге Вю!есЬпо1оду 25, 84-90 (2007); 8!епдег, Соттипйу Опсо1оду 4, 384-386 (2007).
Вориностат имеет следующую химическую структуру и название:
И-гидрокси-И'-фенил-октандиамид.
2. Ромидепсин, в том числе его фармацевтически приемлемые соли; Уто'Ькитаг е! а1., Вюте'юте & РЬагтасо!Ьегару 62 (2008) 85-93.
Ромидепсин имеет следующую химическую структуру и название:
;О (18,48,72,108,16Е,21К)-7-этилиден-4,21-ди(пропан-2-ил)-2-окса-12,13-дитиа-5,8,20,23-тетразабицикло[8.7.6]трикоз-16-ен-3,6,9,19,22-пентон.
- 11 028246
3. Панобиностат, в том числе его фармацевтически приемлемые соли; Вгицз о£ Ше Еи1иге 32(4): 315322 (2007).
Панобиностат имеет следующую химическую структуру и название:
(2Е)-Ы-гидрокси-3-[4-({[2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)этил]амино}метил)фенил]акриламид.
4. Вальпроевую кислоту, в том числе ее фармацевтически приемлемые соли; ОоННсНег, е! а1., ЕМВО
I. 20(24): 6969-6978 (2001).
Вальпроевая кислота имеет следующую химическую структуру и название:
2-пропилпентановая кислота.
5. Моцетиностат (МОСП0103), в том числе его фармацевтически приемлемые соли; Ва1а5иЪгашашап, е! а1., Сапсег РеИегз 280: 211-221 (2009).
Моцетиностат имеет следующую химическую структуру и название:
Ы-(2-аминофенил)-4-[[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]метил]бензамид.
Дополнительные примеры таких ингибиторов НИАС включены в ВеНгапб Еигореап 1оигпа1 о£ МеФста1 СНеш151гу 45, (2010) 2095-2116, особенно соединения из табл. 3, которая представлена ниже в данном документе.
- 12 028246 : Гидроксиаминовые кислоты 1 н ,.·
1. Трихостатин А (ТЗА)
О
V Λ.,.Οχ /4<Η^ζχ/4νΛ'Ν о 2. ЗАНА н
О
ОК к
|Оэ
К ги чАн-О-н н
4.1АС1824
О но.
О, ,А,Л о
Х^,) к 5. Сульфонамид но
7. СВНА ; Циклические тетрапептиды > К Н ·ν\/'
ТРИ ί О’-М ί V
НК
А ,Мн О
.....<
о
9. РК228
Бензамиды о
ί;
л,
НН 4
Л
Ϊ су '0
А, ,.5., ,.н
3. Тубацин
Ч\
РК £' '-улл х, ..-'ίΑχ к л ..л, ,<о
К
Οί ?Г ж, 1
N ' И .--·χ·, ЛА*. Ак. •х-' чх·' N ц
;. Скриптаид р
^чЛ„4>,н й
8. Оксамфлатин
Короткоцепочечные карбоновые кислоты ,х ,, Ч ,,.он П о
Η НН :
) м νΧ° > \ ? θ 10. Апицидин
11. Вальпроевая кислота .АН Λ
12. Фенилмасляная кислота
н....................................................
ГГ-'г'
4^4 о и « ил.
н%'н
14. С1-994 £
ΛΑ
Кето-производные ί~{ ; ,Н.
С/р
15. Трифторметилкетон
Н О ,, N , ч х к Й ί у у - - X..-· ¥
Л-А 016 Дльфа-кетоамид
Ингибиторы протеасом представляют собой лекарственные средства, которые блокируют действие протеасом, клеточных комплексов, которые разрушают белки, например белок р53. Некоторые ингибиторы протеасом имеются в продаже или находятся в стадии изучения при использовании в лечении рака. Подходящие ингибиторы протеасом для применения в данном изобретении включают в себя:
1. Бортезомиб (Уе1сабе®), в том числе его фармацевтически приемлемые соли; Абашз I., КаиГГшап М. (2004), Сапсег 1пуез! 22 (2): 304-11.
[(1 К)-3 -метил-1-(((28)-3 -фенил-2-[(пиразин-2-илкарбонил)амино]пропаноил}амино)бутил] бороновая кислота.
2. Дисульфирам, в том числе его фармацевтически приемлемые соли; Войта е! а1. (1998). I. Апйш1сгоЬ. СйетоШег. 42(6): 817-20.
Дисульфирам имеет следующую химическую структуру и название:
ΊΜ
1,1',1,1 '-[дисульфандиил-бис-(карбонотиоилнитрило)]тетраэтан.
3. Эпигаллокатехин-галлат (БОСО), в том числе его фармацевтически приемлемые соли; ^ййашзоп е! а1., (ИесешЬег 2006), Тйе 1оигпа1 о£ А11егду апб СНшса1 1тшипо1оду 118(6): 1369-74.
- 13 028246
Эпигаллокатехин-галлат имеет следующую химическую структуру и название:
[(2Р,3Р)-5,7-дигидрокси-2-(3,4,5-тригидроксифенил)хроман-3-ил]3,4,5-тригидроксибензоат.
4. Салиноспорамид А, в том числе его фармацевтически приемлемые соли; РеНпд е! а1. (2003), Апдеи. СНет. 1п!. Ей. Епд1. 42(3): 355-7.
Салиноспорамид А имеет следующую химическую структуру и название:
(4Р,55)-4-(2-хлорэтил)-1-((15)-циклогекс-2-енил(гидрокси)метил)-5-метил-6-окса-2-азабицикло[3.2.0] гептан-3,7 -дион.
Ингибиторы метаболизма раковых клеток.
Многие опухолевые клетки показывают метаболизм, значительно отличающийся от метаболизма нормальных тканей. Например, скорость гликолиза, метаболический процесс, который превращает глюкозу в пируват, увеличивается, и вырабатываемый пируват восстанавливается в лактат, а не дополнительно окисляется в митохондриях через цикл трикарбоновых кислот (ТСА). Этот эффект часто наблюдается даже в аэробных условиях и известен как эффект Варбурга (У'агЪигд).
Лактат-дегидрогеназа А (ЬИН-А), изоформа лактат-дегидрогеназы, экспрессируемой в мышечных клетках, играет ключевую роль в метаболизме опухолевых клеток в результате осуществления восстановления пирувата в лактат, который затем может быть выведен из клетки. Фермент, как было показано, подвергается повышающему регулированию во многих типах опухоли. Изменение метаболизма глюкозы, описываемого в эффекте Варбурга, является решающим фактором для роста и пролиферации раковых клеток, и разборка на части ШН-А с использованием РНК-интерференции (КИАл), как было показано, приводит к снижению пролиферации клеток и роста опухоли в ксенотрансплантатных моделях опухоли.
И.А. Теппап! е! а1., Иа!иге Ремеиз, 2010, 267.
Р. Ьейег, е! а1., Сапсег Се11, 2006, 9, 425.
Ингибиторы метаболизма раковых клеток, включая ингибиторы ШН-А, подходят для применения в комбинации с составами по этому изобретению.
Примеры солюбилизаторов, поверхностно-активных веществ, буферных растворов, консервантов, подсластителей и ароматизаторов вкуса изучены в данной области, такие компоненты, как правило, описаны, например, в словарях Магйпйа1е - ТНе Ех!га Рйагтасорое1а, Рйагтасеийса1 Ргезз, Ьопйоп (1993), и Магйп (ей.), Кеттд!оп'з Рйагтасеийса1 Зслепсез, и в справочнике НапйЪоок о£ Рйагтасеийса1 Ехс1р1еп!з.
Используемый в данном документе термин солюбилизатор представляет собой вещество (жидкость или твердое вещество), которое помогает поддерживать однородность лекарственного средства, диспергированного и растворенного в растворе. Солюбилизатор предотвращает перекристаллизацию и выпадение в осадок растворенного лекарственного средства из раствора. Для использования в настоящем изобретении, подходящие солюбилизаторы включают гипромеллозу, поливинилпирролидон, сульфобутилэфир В-циклодекстрин (Сарйзо1) и гидроксипропил В-циклодекстрин (Сау1!гоп), но не ограничиваются этим. Также может быть использована комбинация солюбилизаторов. Например, гипромеллоза и гидроксипропил В-циклодекстрин дают хорошую водную растворимость соединения А. Полиэтиленгликоль и пропиленгликоль признаны негодными по причине очень низкой водной растворимости соединения А в этих солюбилизаторах. Подходящим образом, количество солюбилизатора в составе согласно изобре- 14 028246 тению будет выбрано из приблизительно 30-95; соответственно приблизительно 50-80; соответственно приблизительно 65-75 мас.% конечного продукта. Соответственно количество солюбилизатора в составе согласно изобретению будет выбрано из приблизительно 30; соответственно приблизительно 35, соответственно приблизительно 40, соответственно приблизительно 45, соответственно приблизительно 50, соответственно приблизительно 55, соответственно приблизительно 60, соответственно приблизительно 65, соответственно приблизительно 70, соответственно приблизительно 75, соответственно приблизительно 80, соответственно приблизительно 85, соответственно приблизительно 90 и соответственно приблизительно 95 мас.% конечного продукта.
Используемый в данном документе термин поверхностно-активное вещество представляет собой активное вещество, которое понижает поверхностное натяжение жидкости, межфазное натяжение между двумя жидкостями, и межфазное натяжение между жидкостью и твердым веществом, в результате чего повышается смачиваемость частиц лекарственного средства, что облегчает растворение. Например, подходящие поверхностно-активные вещества включают гипромеллозу (НРМС), полисорбат 80, полисорбат 20 и лаурилсульфат натрия (ЗЬЗ), но не ограничиваются этим. Предпочтительным поверхностноактивным веществом является гипромеллоза, так как, в этом случае, было обнаружено, что она действует и как поверхностно-активное вещество, и как солюбилизатор.
Соответственно количество поверхностно-активного вещества в составе согласно изобретению будет выбрано из приблизительно 0-5; соответственно приблизительно 0,5-4; соответственно приблизительно 0,5-2 мас.% конечного продукта. Соответственно в случае присутствия количество поверхностноактивного вещества в составе согласно изобретению будет выбрано из приблизительно 0,5; соответственно приблизительно 1; соответственно приблизительно 1,5 мас.% конечного продукта.
Используемый в данном документе термин буферный раствор представляет собой смесь слабой кислоты и ее сопряженного основания или слабого основания и его сопряженной кислоты, которую используют для того, чтобы препятствовать изменению рН путем добавления небольшого количества кислоты или основания. Подходящие буферные растворы для использования в данном изобретении включают моногидрат лимонной кислоты и фосфат натрия, двухосновный, безводный или их комбинацию. Подходящим образом, количество совокупного буферного раствора в составе согласно изобретению будет выбрано из приблизительно 5-25; соответственно приблизительно 8-20; соответственно приблизительно 10-20 мас.% конечного продукта. Соответственно количество совокупного буферного раствора в составе согласно изобретению будет выбрано из приблизительно 5; соответственно приблизительно 10; соответственно приблизительно 15; соответственно приблизительно 20 мас.% конечного продукта.
Используемый в данном документе термин консервант используют для предотвращения роста бактерий и/или грибков в составе жидкости. Например, подходящие консерванты включают парабены (метил-, этил-, пропил- и бутил-), натриевую соль парабенов, сорбат калия, бензоат натрия и сорбиновую кислоту, но не ограничиваются этим. Подходящим образом, количество совокупного консерванта в составе согласно изобретению будет выбрано из: приблизительно 0,5-4; соответственно приблизительно 13; соответственно приблизительно 1-2,5 мас.% конечного продукта. Подходящим образом, количество совокупного консерванта в составе согласно изобретению будет выбрано из приблизительно 0,5; соответственно приблизительно 1; соответственно приблизительно 1,5; соответственно приблизительно 2 мас.% конечного продукта.
Используемый в данном документе термин подсластитель представляет собой вещество (твердое вещество или жидкость), которое используют для улучшения вкусовой привлекательности состава. Например, подходящие подсластители включают ксилитаб, ксилит, маннит, сахарозу, сукралозу, сахарин, глицирризинат аммония и натрия, аспартам, и сорбит, но не ограничиваются этим. Подходящим образом, количество подсластителя в составе согласно изобретению будет выбрано из приблизительно 5-25; соответственно приблизительно 8-20; соответственно приблизительно 10-20 мас.% конечного продукта. Соответственно, количество подсластителя в составе согласно изобретению будет выбрано из приблизительно 5; соответственно приблизительно 10; соответственно приблизительно 15; соответственно приблизительно 20 мас.% конечного продукта.
Используемый в данном документе термин ароматизатор вкуса представляет собой вещество (жидкость или твердое вещество), которое обеспечивает отчетливый вкус и запах составу. Ароматизаторы вкуса также помогают улучшить вкусовую привлекательность состава. Подходящим образом, ароматизатор вкуса представляет собой земляничный ароматизатор вкуса. Соответственно количество ароматизатора вкуса в составе согласно изобретению будет выбрано из: приблизительно 0,5-4; соответственно приблизительно 1-3; соответственно приблизительно 1-2,5 мас.% конечного продукта. Подходящим образом, количество ароматизатора вкуса в составе согласно изобретению будет выбрано из приблизительно 0,5; соответственно приблизительно 1; соответственно приблизительно 1,5; соответственно приблизительно 2 мас.% конечного продукта.
Используемый в данном документе термин среда-носитель представляет собой жидкость, которую используют для разведения порошка с получением пероральной суспензии или перорального раствора. Необходимо, чтобы среда-носитель была совместима с составом с тем, чтобы можно было добиться стабильности и поддерживать ее. Например, подходящие среды-носители включают очищенную воду,
- 15 028246 стерилизованную воду для инъекционного состава, и стерилизованную воду для состава для спринцевания, но не ограничиваются этим. Согласно одному из вариантов осуществления, среда-носитель представляет собой очищенную или стерилизованную воду.
Растворимость траметиниба.
На фиг. 1 продемонстрирована водная растворимость траметиниба, добавленного к составу, содержащему гидроксипропил В-циклодекстрин (СауПгоп), сульфобутилэфир В-циклодекстрин (СарЙ8о1), полиэтиленгликоль (ΡΕΟ) и пропиленгликоль. СауПгоп показал самую большую растворимость, за ним следует сарЙ8о1. Траметиниб, как правило, не растворим в растворе ΡΕΟ или пропиленгликоля.
Концентрация траметиниба.
Эффект концентрации гидроксипропил В-циклодекстрина (СауПгоп) и времени на растворимость траметиниба продемонстрирован на фиг. 2. В этом эксперименте исходная концентрация траметиниба составляет 1 мг/мл, и по истечении пяти дней концентрация траметиниба снижается до ~7-10% от исходной концентрации. Результаты на фиг. 2 указывают на то, что в условиях, применяемых в экспериментах настоящего изобретения, когда исходная концентрации соединения В составляет ~0,05 мг/мл, никакое значительное количество лекарственного средства не будет выпадать в осадок из раствора.
Добавление НРМС.
Фиг. 3 демонстрирует то, что присутствие гипромеллозы (НРМС) в растворе, содержащем сауПгоп, повышает стабильность раствора траметиниба в результате ингибирования выпадения в осадок траметиниба из раствора.
Профиль растворимости траметиниба.
Фиг. 4 демонстрирует профиль растворимости траметиниба в растворах, содержащих сауПгоп и сар115о1, в зависимости от времени. Оба солюбилизирующих агента могут поддерживать растворимость и стабилизировать раствор в течение 30 дней в условиях хранения при 25°С и 60%-ной относительной влажности.
Впоследствии, испытание на антимикробную эффективность показало, что сауПгоп, в присутствии траметиниба, способствует росту грибков (плесени), и для микробиальной стабильности требуются более высокие уровни консервантов.
Внесение ароматизатора вкуса.
Вкус траметиниба оценивают в целом как являющийся горьким. Восприятие вкуса состава на основе раствора оценивают с помощью электронного языка (е-языка) ЛЧгсс®. е-язык измеряет и сопоставляет относительное перераспределение и близость вкуса для активного состава на основе суспензии и его соответствующего плацебо. Данные измерений е-языка анализируют с применением анализа основных компонентов (РСА). Предполагается, что плацебо предоставляет идеальный целевой вкусовой профиль, поскольку горький активный компонент не присутствует. Поэтому, маскировку горечи или вкусовую близость количественно оценивают с использованием евклидова расстояния между активными и плацебо-составами на диаграмме соответствия РСА, где меньшее расстояние указывает на ароматизатор вкуса, который выполняет более хорошую работу по маскировке и, следовательно, делает отличительные метки, полученные с помощью е-языка, для активного и плацебо-составов ближе друг к другу. Индекс различения (ΌΙ в %) учитывает различие центровки выхода датчиков для каждой пары состава, а также дисперсию в пределах выхода датчиков для составов. Чем более высокое значение индекса различения (ближе к 100%), тем более слабое сходство между составами и более слабая маскировка возникают.
Пять различных ароматизаторов вкуса (земляника, ваниль, лимон, виноград и вишня) подвергают испытаниям при концентрации 0,3% в составе на основе раствора траметиниба в диметилсульфоксиде и в его соответствующем плацебо-составе для оценивания их эффективности маскировки. Результаты показаны на фиг. 5. Не все ароматизаторы вкуса уменьшают расстояние до отличительной метки раствора траметиниба в диметилсульфоксиде без ароматизатора вкуса. Конкретно, составы 4 (с добавлением ароматизатора вкуса лимон) и 5 (с добавлением ароматизатора вкуса виноград) показывают увеличение как расстояния, так и индекса различения, и, следовательно, считаются менее эффективными в маскировке вкуса раствора. Составы 1 (земляника), 2 (ваниль) и 6 (вишня) показывают меньшие значения расстояния и индексов различения по сравнению с составом без добавления ароматизатора вкуса (Р0), что указывает на улучшение вкуса активного раствора. Индекс различения для составов Р1, Р2 и Р6 имеет значение менее 20%, что позволяет предположить сходство эффективности маскировки вкуса этих трех составов. На основании этих результатов ароматизаторы вкуса могут быть расположены в ряд с учетом эффективности маскировки вкуса для раствора траметиниба в диметилсульфоксиде в таком порядке ваниль > вишня > земляника. Ароматизатор вкуса земляника имеет дополнительное преимущество благодаря его сильному аромату. Оценивание вкуса человеком проводят в исследовании относительной биодоступности путем проведения опроса, и общий ответ составляет то, что состав является приемлемым, и вкус не является горьким.
Компоненты получаемого непосредственным смешением состава порошка могут быть скомбинированы в любом порядке, либо по отдельности, либо в виде двух или более компонентов смеси, приготовленной в результате предварительного смешения.
- 16 028246
Порошок для приготовления перорального раствора (РО8) по изобретению может быть введен в терапевтически эффективных количествах для лечения или предупреждения болезненного состояния, например, которое описано в вышеупомянутой в качестве ссылки международной заявке № РСТ/1Р2005/011082 и в публикации патента Соединенных Штатов № υδ2006/0014768.
Изобретение также предусматривает применение соединения А в изготовлении получаемого непосредственным смешением состава порошка по настоящему изобретению для использования в лечении ракового заболевания.
Изобретение также предусматривает применение соединения А в изготовлении получаемого непосредственным смешением состава порошка по настоящему изобретению для использования в ингибировании МЕК.
Без дополнительной проработки полагают, что специалист в данной области сможет в результате использования предшествующего описания применить настоящее изобретение в его самой полной степени. Все эксципиенты, используемые в данном изобретении, представляют собой эксципиенты стандартной фармацевтической степени чистоты, доступные у многих производителей, хорошо известных специалистам в данной области.

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Полученный непосредственным смешением порошок для получения перорального раствора, обладающий способностью ингибировать МЕК активность, содержащий а) терапевтически эффективное количество лекарственного средства, которое представляет собой сольват Ы-{3-[3-циклопропил-5-(2фтор-4-йодофениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-б]пиримидин-1ил]фенил}ацетамид-диметилсульфоксида, и солюбилизатор, представляющий собой комбинацию сульфобутилэфир В-циклодекстрина и гипромеллозы.
  2. 2. Полученный непосредственным смешением порошок для получения перорального раствора по п.1, где солюбилизатор присутствует в количестве, составляющем более чем 60 мас.%.
  3. 3. Полученный непосредственным смешением порошок, обладающий способностью ингибировать МЕК активность, содержащий:
    a) терапевтически эффективное количество лекарственного средства, которое представляет собой сольват Ы-{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-йодофениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-б]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамид-диметилсульфоксида, солюбилизатор, представляющий собой комбинацию сульфобутилэфир В-циклодекстрина и гипромеллозы, буферный раствор и подсластитель; где
    b) распределение частиц лекарственного средства по размеру является таким, при котором по меньшей мере 90% частиц имеют размер от 1 до 20 мкм.
  4. 4. Пероральный раствор, обладающий способностью ингибировать МЕК активность, содержащий а) терапевтически эффективное количество лекарственного средства, которое представляет собой сольват Ы-{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-йодофениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро2Н-пиридо[4,3-б]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамид-диметилсульфоксида, солюбилизатор, представляющий собой комбинацию сульфобутилэфир В-циклодекстрина и гипромеллозы, консервант, буферный раствор, подсластитель и водную среду-носитель; где раствор получен из порошка по любому из пп.1-3.
  5. 5. Пероральный раствор, обладающий способностью ингибировать МЕК активность, содержащий а) терапевтически эффективное количество лекарственного средства, которое представляет собой сольват Ы-{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-йодофениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро2Н-пиридо[4,3-б]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамид-диметилсульфоксида, солюбилизатор, представляющий собой комбинацию сульфобутилэфир В-циклодекстрина и гипромеллозы, и водную среду-носитель; где раствор получен из порошка по любому из пп.1-3.
  6. 6. Пероральный раствор, обладающий способностью ингибировать МЕК активность, содержащий а) терапевтически эффективное количество лекарственного средства, которое представляет собой сольват Ы-{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-йодофениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро2Н-пиридо[4,3-б]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамид-диметилсульфоксида, солюбилизатор, представляющий собой комбинацию сульфобутилэфир В-циклодекстрина и гипромеллозы, консервант, буферный раствор, подсластитель, ароматизатор вкуса и водную среду-носитель; где раствор получен из порошка по любому из пп.1-3.
  7. 7. Пероральный раствор, обладающий способностью ингибировать МЕК активность, содержащий а) терапевтически эффективное количество лекарственного средства, которое представляет собой сольват Ы-{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-йодофениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро2Н-пиридо[4,3-б]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамид-диметилсульфоксида, солюбилизатор, представляющий собой комбинацию сульфобутилэфир В-циклодекстрина и гипромеллозы, консервант, буферный раствор, подсластитель, поверхностно-активное вещество, ароматизатор вкуса и водную среду-носитель; где раствор получен из порошка по любому из пп.1-3.
  8. 8. Применение порошка по п.1 в лечении ракового заболевания у человека.
    - 17 028246
  9. 9. Применение порошка по п.1 для ингибирования ΜΕΚ у человека.
  10. 10. Применение раствора по п.4 в лечении ракового заболевания у человека.
  11. 11. Применение раствора по п.4 для ингибирования ΜΕΚ у человека.
EA201591047A 2012-11-30 2013-11-26 Фармацевтическая композиция EA028246B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261731597P 2012-11-30 2012-11-30
US61/731,597 2012-11-30
PCT/US2013/071816 WO2014085371A1 (en) 2012-11-30 2013-11-26 Novel pharmaceutical composition

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201591047A1 EA201591047A1 (ru) 2015-11-30
EA028246B1 true EA028246B1 (ru) 2017-10-31

Family

ID=50828398

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201591047A EA028246B1 (ru) 2012-11-30 2013-11-26 Фармацевтическая композиция
EA201791411A EA201791411A1 (ru) 2012-11-30 2013-11-26 Новая фармацевтическая композиция

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201791411A EA201791411A1 (ru) 2012-11-30 2013-11-26 Новая фармацевтическая композиция

Country Status (29)

Country Link
US (2) US20150328320A1 (ru)
EP (2) EP2925299B1 (ru)
JP (1) JP6232443B2 (ru)
KR (1) KR102206432B1 (ru)
CN (2) CN107970214A (ru)
AR (1) AR093648A1 (ru)
AU (1) AU2013352369B2 (ru)
BR (1) BR112015012111A8 (ru)
CA (1) CA2891346A1 (ru)
CL (1) CL2015001459A1 (ru)
EA (2) EA028246B1 (ru)
ES (1) ES2686730T3 (ru)
HK (1) HK1209047A1 (ru)
IL (3) IL266415B2 (ru)
IN (1) IN2015DN04094A (ru)
MA (1) MA38121A1 (ru)
MX (1) MX2015006867A (ru)
MY (1) MY170427A (ru)
NZ (1) NZ628395A (ru)
PE (1) PE20151024A1 (ru)
PH (1) PH12015501168A1 (ru)
PL (1) PL2925299T3 (ru)
PT (1) PT2925299T (ru)
SG (1) SG11201503688SA (ru)
TN (1) TN2015000198A1 (ru)
TW (2) TW201434468A (ru)
UY (1) UY35157A (ru)
WO (1) WO2014085371A1 (ru)
ZA (1) ZA201503346B (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102293907B1 (ko) 2015-06-30 2021-08-26 한미약품 주식회사 이리노테칸 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법
US20200178569A1 (en) * 2016-04-29 2020-06-11 Alvin Kershman Method of Coating an Edible Thermoplastic Pet Chew
CA3041561A1 (en) 2016-11-25 2018-05-31 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Pyridone derivative pharmaceutical composition and preparation method thereof
KR102230721B1 (ko) * 2019-02-01 2021-03-22 주식회사 오스코텍 피리도피리미딘계 염산염을 포함하는 경구용 고형제제 및 이의 제조방법
BR112022007603A2 (pt) * 2019-10-22 2022-07-19 Chemistryrx Métodos para o tratar hiperplasia epidermica congênita
WO2023219465A1 (ko) * 2022-05-12 2023-11-16 주식회사 지뉴브 안정한 액상 제약 제제

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6077871A (en) * 1997-11-26 2000-06-20 Pfizer Inc. Droloxifene pharmaceutical compositions
US20060014768A1 (en) * 2004-06-11 2006-01-19 Japan Tobacco Inc. Pyrimidine compound and medical use thereof
US20060128611A1 (en) * 2004-12-07 2006-06-15 Proteolix, Inc. Composition for enzyme inhibition
US20120183613A1 (en) * 2010-12-20 2012-07-19 Demarini Douglas J Novel Pharmaceutical Composition
WO2012136776A1 (en) * 2011-04-07 2012-10-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Imidazopyridazines as akt kinase inhibitors

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5559235A (en) 1991-10-29 1996-09-24 Glaxo Wellcome Inc. Water soluble camptothecin derivatives
US5342947A (en) 1992-10-09 1994-08-30 Glaxo Inc. Preparation of water soluble camptothecin derivatives
US5681835A (en) 1994-04-25 1997-10-28 Glaxo Wellcome Inc. Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
US5491237A (en) 1994-05-03 1996-02-13 Glaxo Wellcome Inc. Intermediates in pharmaceutical camptothecin preparation
GB9716557D0 (en) 1997-08-06 1997-10-08 Glaxo Group Ltd Benzylidene-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives having anti-cancer activity
CN101006086B (zh) 2004-06-11 2010-09-29 日本烟草产业株式会社 用于治疗癌症的5-氨基-2,4,7-三氧代-3,4,7,8-四氢-2H-吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物和相关化合物
CN1872055A (zh) * 2005-06-01 2006-12-06 李�杰 适合儿童应用的阿莫西林与盐酸氨溴索的复方制剂及其处方和制备方法
PL2335707T3 (pl) * 2005-10-26 2015-10-30 Cydex Pharmaceuticals Inc Kompozycje eteru sulfoalkilowego cyklodekstryny i sposoby ich wytwarzania
JP2010516626A (ja) * 2007-01-16 2010-05-20 バイパー サイエンシズ，インコーポレイティド ガン治療剤
UY30892A1 (es) 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
CN101352419B (zh) * 2007-07-26 2010-08-11 天津药物研究院 一种醋溴茶碱无糖型颗粒剂及其制备方法
KR101478779B1 (ko) * 2007-11-22 2015-01-05 에스케이케미칼주식회사 재수화시간이 향상된 택산 유도체 함유 동결건조 조성물 및이의 제조방법
SI2488033T1 (sl) * 2009-10-16 2019-10-30 Novartis Ag Kombinacija, ki vsebuje inhibitor MEK in inhibitor B-RAF
CA2817287A1 (en) * 2010-11-11 2012-05-18 Bayer Intellectual Property Gmbh Arylaminoalcohol-substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinolines
US20130023531A1 (en) * 2011-01-27 2013-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimido[5,4-d]pyrimidylamino phenyl sulfonamides as serine/threonine kinase inhibitors
ES2590778T3 (es) * 2011-02-28 2016-11-23 Calitor Sciences, Llc Compuestos de quinolina sustituida
CN102600132B (zh) * 2012-03-13 2014-05-14 齐鲁制药有限公司 一种含氨磺必利的口服制剂
CN102626394A (zh) * 2012-03-15 2012-08-08 合肥科大生物技术有限公司 一种精氨酸布洛芬颗粒剂及其制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6077871A (en) * 1997-11-26 2000-06-20 Pfizer Inc. Droloxifene pharmaceutical compositions
US20060014768A1 (en) * 2004-06-11 2006-01-19 Japan Tobacco Inc. Pyrimidine compound and medical use thereof
US20060128611A1 (en) * 2004-12-07 2006-06-15 Proteolix, Inc. Composition for enzyme inhibition
US20120183613A1 (en) * 2010-12-20 2012-07-19 Demarini Douglas J Novel Pharmaceutical Composition
WO2012136776A1 (en) * 2011-04-07 2012-10-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Imidazopyridazines as akt kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201503346B (en) 2016-01-27
IL266415A (en) 2019-06-30
PT2925299T (pt) 2018-10-16
IL238971B (en) 2019-05-30
JP6232443B2 (ja) 2017-11-15
IL266415B1 (en) 2023-11-01
PE20151024A1 (es) 2015-07-27
CA2891346A1 (en) 2014-06-05
TN2015000198A1 (en) 2016-10-03
MX2015006867A (es) 2015-10-05
IL266415B2 (en) 2024-03-01
AU2013352369A1 (en) 2015-05-28
WO2014085371A1 (en) 2014-06-05
MA38121A1 (fr) 2016-10-31
CN107970214A (zh) 2018-05-01
US20170189408A1 (en) 2017-07-06
CN104902876A (zh) 2015-09-09
EP2925299A4 (en) 2016-06-29
US20150328320A1 (en) 2015-11-19
EP2925299A1 (en) 2015-10-07
KR20150091352A (ko) 2015-08-10
HK1209047A1 (en) 2016-03-24
PH12015501168A1 (en) 2015-08-10
EA201791411A1 (ru) 2018-03-30
BR112015012111A8 (pt) 2018-01-23
JP2016501874A (ja) 2016-01-21
ES2686730T3 (es) 2018-10-19
CN104902876B (zh) 2018-01-19
UY35157A (es) 2014-06-30
PL2925299T3 (pl) 2018-11-30
KR102206432B1 (ko) 2021-01-22
BR112015012111A2 (pt) 2017-07-11
IL300664A (en) 2023-04-01
AR093648A1 (es) 2015-06-17
EP3400933A1 (en) 2018-11-14
IN2015DN04094A (ru) 2015-10-09
IL238971A0 (en) 2015-07-30
NZ628395A (en) 2016-10-28
AU2013352369B2 (en) 2016-07-28
EP2925299B1 (en) 2018-06-06
CL2015001459A1 (es) 2015-12-18
TW201434468A (zh) 2014-09-16
EA201591047A1 (ru) 2015-11-30
SG11201503688SA (en) 2015-06-29
TW201831187A (zh) 2018-09-01
MY170427A (en) 2019-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA028246B1 (ru) Фармацевтическая композиция
US20150313906A1 (en) Combination
EA018907B1 (ru) Кристаллический гидрохлорид n-{(1s)-2-амино-1-[(3-фторфенил)метил]этил}-5-хлор-4-(4-хлор-1-метил-1h-пиразол-5-ил)-2-тиофенкарбоксамида
BR112013015602B1 (pt) Comprimido farmacêutico compreendendo solvato de dimetil sulfóxido de n-{3-[3- ciclopropil-5-(2-fluoro-4-iodo-fenilamino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro-2h-pirido[4,3-d]pirimidin-1-il]fenil}acetamida, e seu processo de preparação
US20180344699A1 (en) Enzalutamide in combination with afuresertib for the treatment of cancer
US20230105887A1 (en) Novel pharmaceutical composition
CN107613984A (zh) 药物组合物及其用途
US20160228456A1 (en) Combination
CN104902896A (zh) 组合
US20190151319A1 (en) Combination comprising a btk inhibitor and an akt inhibitor
US20150306099A1 (en) Combination
EP1682119A1 (en) Discodermolide compositions

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ

PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment