DE60033307T2

DE60033307T2 - Heteroalkylamino-substituierte bicyclische stickstoffheterocyclen als p38-proteinkinase-inhibitoren

Info

Publication number: DE60033307T2
Application number: DE60033307T
Authority: DE
Inventors: Patrick James Los Altos DUNN; Emerson Lawrence Mountain View FISHER; Michael David San Jose GOLDSTEIN; William Harris; Huw Christopher BILL; Ian Edward David Smith; Rosanne Teresa Saratoga WELCH
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1999-10-21
Filing date: 2000-10-13
Publication date: 2007-07-12
Anticipated expiration: 2020-10-14
Also published as: EP1228070B1; RU2265606C2; MXPA02003950A; HK1051039A1; MA26837A1; CZ20021744A3; RU2002112753A; YU29102A; NO20021781L; AU7787300A; US6451804B1; CN1382144A; PE20010758A1; HUP0203564A3; HRP20020328A2; JP2003512378A; CA2388142C; IL149100A0; DE60033307D1; KR100523120B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft bicyclische Stickstoffheterocyclen. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf bestimmte heteroalkylaminosubstituierte Dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidinonderivate, Arzneimittelzubereitungen, die sie enthalten, Verfahren für ihre Verwendung als therapeutische Mittel und Verfahren für ihre Herstellung.
Mitogenaktivierte Proteinkinasen (MAP) sind eine Familie von prolingerichteten Serin/Threonin-Kinasen, die ihre Substrate durch zweifache Phosphorylierung aktivieren. Die Kinasen werden durch eine Vielzahl von Signalen, einschließlich Ernährungsstress und osmotischer Stress, UV-Licht, Wachstumsfaktoren, Endotoxin und entzündlicher Cytokine, aktiviert. Eine Gruppe von MAP-Kinasen ist die Gruppe der p38-Kinasen, die verschiedene Isoformen (z.B. p38α, p38β und p38γ) einschließt. Die p38-Kinasen sind für die Phosphorylierung und Aktivierung von Transkriptionsfaktoren sowie anderen Kinasen verantwortlich und werden selbst durch physikalischen und chemischen Stress, pro-entzündliche Cytokine und bakterielle Lipopolysaccharide aktiviert.
Was noch wichtiger ist, es wurde von den Produkten der p38-Phosphorylierung gezeigt, dass sie die Bildung entzündlicher Cytokine, einschließlich TNF und IL-1, und der Cyclooxygenase-2 hervorrufen. Jedes dieser Cytokine wurde mit zahlreichen Krankheitszuständen und Krankheiten in Verbindung gebracht. TNF-α ist zum Beispiel ein Cytokin, das in erster Linie durch aktivierte Monozyten und Makrophagen gebildet wird. Aus seiner übermäßigen oder unregulierten Bildung ergab sich, dass es eine ursächliche Rolle bei der Pathogenese rheumatoider Arthritis spielt. Erst kürzlich wurde von der Hemmung der TNF-Bildung gezeigt, dass sie eine breite Anwendung bei der Behandlung von Entzündung, entzündlicher Darmerkrankung, multipler Sklerose und Asthma aufweist.
TNF war auch an viralen Infektionen, wie HIV, Influenzavirus und Herpesvirus, einschließlich Herpes-simplex-Virus Typ 1 (HSV-1), Herpes-simplex-Virus Typ 2 (HSV-2), Zytomegalievirus (CMV), Varicella-Zoster-Virus (VZV), Epstein-Barr-Virus, menschliches Herpesvirus 6 (HHV-6), menschliches Herpesvirus 7 (HHV-7), menschliches Herpesvirus 8 (HHV-8), Pseudorabies und Rhinotracheitis unter anderen, beteiligt.
Auf ähnliche Weise wird IL-1 durch aktivierte Monozyten und Makrophagen gebildet und spielt bei vielen pathophysiologischen Antworten, einschließlich rheumatoider Arthritis, Fieber und Verringerung der Knochenresorption, eine Rolle.
Die Hemmung dieser Cytokine durch Hemmung der p38-Kinase ist bei der Regulierung, Verringerung und Linderung vieler dieser Krankheitszustände von Nutzen.
In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel:
wobei
der Index n eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist;
R¹ Acyl, Heteroalkyl, gegebenenfalls substituiertes Arylheteroalkyl, Heteroalkenyl, Heteroalkinyl, Heteroalkylcarbonyl, heterosubstituiertes Cycloalkyl, heterosubstituiertes Cycloalkylalkyl, heterosubstituiertes Cycloalkylalkenyl, heterosubstituiertes Cycloalkylalkinyl, heteroalkylsubstituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclylalkyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclylspirocycloalkyl, -(Alkylen)-C(O)-R¹¹ oder -(Heteroalkylen)-C(O)-R¹¹ ist;
wobei:
R¹¹ Alkyl, Halogenalkyl, Amino, monosubstituiertes Amino, disubstituiertes Amino, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkylalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaralkyl, Hydroxy oder Alkoxy ist;
R² jeweils unabhängig bei jedem Vorkommen Alkyl oder Halogen ist;
R³ Wasserstoff, Alkyl, Heteroalkyl, Phenyl, Phenylmethyl, Cycloalkyl, Halogenalkyl, Cyanoalkyl, heterosubstituiertes Cycloalkyl, Heterocyclyl oder -(Alkylen)-C(O)R³¹ ist;
wobei R³¹ Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Amino, monoalkylsubstituiertes Amino oder dialkylsubstituiertes Amino ist; und
R⁴ Wasserstoff, Alkyl oder -(Alkylen)-C(O)R³¹ ist;
und ihre einzelnen Stereoisomere, racemischen oder nicht-racemischen Gemische aus Stereoisomeren und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze bereit.
Die Verbindungen der Formel I und ihre vorstehend erwähnten Salze sind Inhibitoren von Proteinkinasen und zeigen eine überraschend effektive Wirksamkeit gegen p38 in vivo. Interessanterweise zeigen die Verbindungen der Formel I bei Konzentrationen von weniger als etwa 10 μM keine Wirksamkeit gegen die T-Zelltyrosinkinase p56^lck. Die Verbindungen können zur Behandlung von Krankheiten, die durch die pro-entzündlichen Cytokine, wie TNF und IL-1, hervorgerufen werden, verwendet werden.
Wie hier verwendet:
"Alkyl" bedeutet einen geradkettigen, gesättigten, einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen verzweigten, gesättigten, einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, tert-Butyl, Pentyl.
"Alkylen" bedeutet einen geradkettigen, gesättigten, zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen verzweigten, gesättigten, zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Methylen, Ethylen, Propylen, 2-Methylpropylen, Pentylen.
"Alkenylen" bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten, zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, der 2 bis 10 Kohlenstoffatome enthält und der auch mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält, z.B. -CH=CH-, -CH₂CH=CH-, -C(CH₃)=CH-, CH₂CH=CHCH₂- und dergleichen.
"Alkenyl" bedeutet einen geradkettigen, einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen verzweigten, einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, der mindestens eine Doppelbindung enthält, z.B. Ethenyl, Propenyl.
"Alkinyl" bedeutet einen geradkettigen, einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen verzweigten, einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, der mindestens eine Dreifachbindung enthält, z.B. Ethinyl, Propinyl.
"Gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl" bezieht sich auf einen gesättigten, einwertigen, cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 7 Ringkohlenstoffen. Das Cycloalkyl kann gegebenenfalls unabhängig mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert sein, ausgewählt aus Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Phenyl oder -C(O)R (wobei R Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Amino, monosubstituiertes Amino, disubstituiertes Amino, Hydroxy, Alkoxy oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist). Insbesondere schließt der Begriff Cycloalkyl zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclohexyl, Phenylcyclohexyl, 4-Carboxycyclohexyl, 2-Carboxamidocyclohexyl, 2-Dimethylaminocarbonylcyclohexyl ein.
"Gegebenenfalls substituiertes Cycloalkylalkyl" bedeutet einen Rest -R^aR^b, wobei R^a ein Alkylenrest ist, und R^b ein gegebenenfalls substituierter Cycloalkylrest, wie hier definiert, ist, z.B. Cyclopropylmethyl, Cyclohexylpropyl, 3-Cyclohexyl-2-methylpropyl.
"Acyl" bedeutet den Rest -C(O)R', wobei R' Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Heteroalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaralkyl ist.
"Alkoxy", "Aryloxy", "Aralkyloxy" oder "Heteroaralkyloxy" bedeutet einen Rest -OR, wobei R Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl beziehungsweise gegebenenfalls substituiertes Heteroaralkyl, wie hier definiert, ist, z.B. Methoxy, Phenoxy, Pyridin-2-ylmethyloxy, Benzyloxy.
"Halo" oder "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod, bevorzugt Fluor oder Chlor.
"Halogenalkyl" bedeutet Alkyl, das mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Halogenatomen substituiert ist, z.B. -CH₂Cl, -CF₃, -CH₂CF₃, -CH₂CCl₃, und schließt ferner Alkylreste, wie Perfluoralkyl, in dem alle Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sind, ein.
"Hydroxyalkyl" bedeutet einen Alkylrest, wie hier definiert, der mit einer oder mehreren, bevorzugt einer, zwei oder drei Hydroxygruppen substituiert ist, mit der Maßgabe, dass dasselbe Kohlenstoffatom nicht mehr als eine Hydroxygruppe trägt. Beispiele sind 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl, 1-(Hydroxymethyl)-2-methylpropyl, 2-Hydroxybutyl, 3-Hydroxybutyl, 4-Hydroxybutyl, 2,3-Dihydroxypropyl, 1-(Hydroxymethyl)-2-hydroxyethyl, 2,3-Dihydroxybutyl, 3,4-Dihydroxybutyl, 2-(Hydroxymethyl)-3-hydroxypropyl, 1-(Hydroxymethyl)ethyl, 2-Hydroxy-1,1-dimethylethyl, 2-(Hydroxymethyl)propyl, 1,1-(Dihydroxymethyl)ethyl, 1-Methyl-2,3-dihydroxypropyl, 1-(Hydroxymethyl)-2-hydroxypropyl, 1-Hydroxymethyl-2-methylpropyl, 1-Hydroxymethylbutyl, 1-Hydroxymethylpentyl, 1-Hydroxymethyl-3-methylbutyl, 1,1-Dimethyl-2-hydroxyethyl, 1-(Hydroxymethyl)ethyl, 2,3-(Dihydroxy)-1-methylpropyl, 2,3-(Dihydroxy)-1,1-dimethylpropyl, 1-(Hydroxymethyl)-2-hydroxypropyl und 1-(Hydroxymethyl)propyl, bevorzugt 2-Hydroxyethyl, 2,3-Dihydroxypropyl und 1-(Hydroxymethyl)-2-hydroxyethyl.
"Monosubstituiertes Amino" bedeutet einen Rest -NHR, wobei R Alkyl, Heteroalkyl, Halogenalkyl oder ein gegebenenfalls substituierter Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aralkenyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heteroaralkenyl-, Heterocyclyl- oder Heterocyclylalkylrest ist, z.B. Methylamino, Ethylamino, Phenylamino, Benzylamino.
"Disubstituiertes Amino" bedeutet einen Rest -NRR', wobei R und R' jeweils unabhängig voneinander Alkyl, Heteroalkyl, Halogenalkyl, Cycloalkyl oder ein gegebenenfalls substituierter Cycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aralkenyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heteroaralkenyl-, Heterocyclyl- oder Heterocyclylalkylrest sind, oder R und R' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclylring bilden. Beispiele schließen Dimethylamino, Methylethylamino, Di-(1-methylethyl)amino, Piperazin-1-yl ein.
"Gegebenenfalls substituiertes Aryl" bedeutet einen einwertigen, monocyclischen oder bicyclischen, aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit 6 bis 10 Ringatomen, der unabhängig mit einem oder mehr Substituenten, bevorzugt einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Alkyl, Halogenalkyl, Heteroalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Methylendioxy, Ethylendioxy, Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertem Phenyl, gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl, Halogenalkoxy, gegebenenfalls substituiertem Phenoxy, gegebenenfalls substituiertem Heteroaryloxy, -COR (wobei R Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist), -(CR'R'')_n-COOR (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, R' und R'' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl sind, und R Wasserstoff, Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Cycloalkylalkyl ist) oder -(CR'R'')_n-CONR^aR^b (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, R' und R'' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl sind, und R^a und R^b jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Cycloalkylalkyl sind, oder R^a und R^b zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclylring bilden). Beispiele schließen Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl und Derivate davon ein.
"Gegebenenfalls substituiertes Aralkyl" bedeutet einen Rest -R^aR^b, wobei R^a ein Alkylenrest ist, und R^b ein gegebenenfalls substituierter Arylrest, wie hier definiert, ist, z.B. Benzyl, Phenylethyl, 3-(3-Chlorphenyl)-2-methylpentyl.
"Gegebenenfalls substituiertes Aralkenyl" bedeutet einen Rest -R^aR^b, wobei R^a ein Alkenylenrest ist, und R^b ein gegebenenfalls substituierter Arylrest, wie hier definiert, ist, z.B. 3-Phenyl-2-propenyl.
"Gegebenenfalls substituiertes Arylheteroalkyl" bedeutet einen Rest -R^aR^b, wobei R^a ein Heteroalkylenrest ist, und R^b ein gegebenenfalls substituierter Arylrest, wie hier definiert, ist, z.B. 2-Hydroxy-2-phenylethyl, 2-Hydroxy-1-hydroxymethyl-2-phenylethyl.
"Gegebenenfalls substituiertes Phenyl" bedeutet einen Phenylring, der gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehr Substituenten, bevorzugt einem oder zwei Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Halogenalkyl, Heteroalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Methylendioxy, Ethylendioxy, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, -COR (wobei R Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist), -(CR'R'')_n-COOR (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, R' und R'' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl sind, und R Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl ist) oder -(CR'R'')_n-CONR^aR^b (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, R' und R'' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl sind, und R^a und R^b jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl sind, oder R^a und R^b zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclylring bilden).
"Gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl" bedeutet einen einwertigen, monocyclischen oder bicyclischen Rest mit 5 bis 12 Ringatomen, der mindestens einen aromatischen Ring aufweist, der ein, zwei oder drei Ringheteroatome, ausgewählt aus N, O oder S, enthält, und wobei die übrigen Ringatome C sind, mit der Maßgabe, dass die Bindungsstelle des Heteroarylrests an einem aromatischen Ring ist. Der Heteroarylring ist gegebenenfalls unabhängig mit einem oder mehr Substituenten, bevorzugt einem oder zwei Substituenten substituiert, ausgewählt aus Alkyl, Halogenalkyl, Heteroalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, gegebenenfalls substituiertem Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertem Cycloalkylalkyl, -COR (wobei R Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist), -(CR'R'')_n-COOR (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, R' und R'' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl sind, und R Wasserstoff, Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Cycloalkylalkyl ist), -NR^aR^b (wobei R^a und R^b unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Cycloalkylalkyl sind) oder -(CR'R'')_n-CONR^cR^d (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, R' und R'' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl sind, und R^c und R^d jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Cycloalkylalkyl sind, oder R^c und R^d zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclylring bilden). Beispiele schließen Pyridyl, Furanyl, Thienyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Benzofuranyl, Tetrahydrobenzofuranyl, Isobenzofuranyl, Benzothiazolyl, Benzoisothiazolyl, Benzotriazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzoxazolyl, Chinolyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolyl, Benzimidazolyl, Benzisoxazolyl oder Benzothienyl und Derivate davon ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
"Gegebenenfalls substituiertes Heteroaralkyl" bedeutet einen Rest -R^aR^b, wobei R^a ein Alkylenrest ist, und R^b ein Heteroarylrest, wie hier definiert, ist, z.B. Pyridin-3-ylmethyl, 3-(Benzofuran-2-yl)propyl und dergleichen.
"Gegebenenfalls substituiertes Heteroaralkenyl" bedeutet einen Rest -R^aR^b, wobei R^a ein Alkenylenrest ist, und R^b ein gegebenenfalls substituierter Heteroarylrest, wie hier definiert, ist, z.B. 3-(Pyridin-3-yl)propen-2-yl und dergleichen.
"Gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl" bedeutet einen gesättigten oder ungesättigten, nicht-aromatischen, cyclischen Rest mit 3 bis 8 Ringatomen, bei dem ein oder zwei Ringatome Heteroatome, ausgewählt aus N, O oder S(O)_n (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist), sind, und die übrigen Ringatome C sind, wobei ein oder zwei C-Atome gegebenenfalls durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können. Der Heterocyclylring kann gegebenenfalls unabhängig mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert sein, ausgewählt aus Alkyl, Halogenalkyl, Heteroalkyl, Halogen, Nitro, Cyanoalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Amino, monosubstituiertem Amino, disubstituiertem Amino, gegebenenfalls substituiertem Aralkyl, -(CR'R'')_n-COR (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, und R Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist), -(CR'R'')_n-COOR (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, R' und R'' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl sind, und R Wasserstoff, Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Cycloalkylalkyl ist), -(CR'R'')_n-CONR^aR^b (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, R' und R'' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl sind, und R^a und R^b jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Cycloalkylalkyl sind, oder R^a und R^b zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclylring bilden) oder -S(O)_nR^d (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, und R^d Wasserstoff (mit der Maßgabe, dass n 0 ist), Alkyl, Halogenalkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkylalkyl, Amino, monosubstituiertes Amino, disubstituiertes Amino oder Hydroxyalkyl ist). Insbesondere schließt der Begriff Heterocyclyl Tetrahydropyranyl, Piperidino, N-Methylpiperidin-3-yl, Piperazino, N-Methylpyrrolidin-3-yl, 3-Pyrrolidino, 2-Oxopyrrolidin-1-yl, Morpholino, Thiomorpholino, Thiomorpholino-1-oxid, Thiomorpholino-1,1-dioxid, 1,1-Dioxotetrahydrothiophen-3-yl, Pyrrolinyl, Imidazolinyl, 2-Oxoimidazolidinyl und die substituierten Derivate davon, wie 1-(Phenylmethyl)piperidin-4-yl, 1-(Aminocarbonylmethyl)piperidin-4-yl, 1-(Methylsulfonyl)piperidin-4-yl, 1-(Hydroxyethyl)piperidin-4-yl, 1-(2,3-Dihydroxypropyl)piperidin-4-yl, 1-(2-Cyanoethyl)piperidin-4-yl, 1-(1-Cyanomethyl)piperidin-4-yl, 1-(Aminocarbonylmethyl)piperidin-4-yl, 1-(Ethoxycarbonyl)piperidin-4-yl, 1-(2-Trifluorethyl)piperidin-4-yl, Piperidin-4-yl, 1-Methyl piperidin-3-yl und 1-Methylpiperidin-4-yl, ein.
"Gegebenenfalls substituiertes Heterocyclylalkyl" bedeutet einen Rest -R^aR^b, wobei R^a ein Alkylenrest ist, und R^b ein Heterocyclylrest, wie hier definiert, ist, z.B. Tetrahydropyran-2-ylmethyl, 4-Methylpiperazin-1-ylethyl, 3-Piperidinylmethyl, 1-(Dimethylaminocarbonylmethyl)piperidin-4-ylmethyl, 1-(2-Methoxycarbonylethyl)piperidin-4-ylmethyl, 1-(2-Trifluorethyl)piperidinyl-4-ylmethyl, 1-(Cyanomethyl)piperidinyl-4-ylmethyl, 1-(Aminocarbonylmethyl)piperidinyl-4-ylmethyl, 1-(Hydroxycarbonylmethyl)piperidinyl-4-ylmethyl, 2-(Piperidin-1-yl)ethyl, 3-(Piperidin-1-yl)propyl, 2-(Morpholin-1-yl)ethyl, 3-(Morpholin-1-yl)propyl, 2-(2-Oxoimidazolidon-1-yl)ethyl, 2-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)ethyl und Pyrrolidin-1-ylethyl.
"Heteroalkyl" bedeutet einen Alkylrest, wie hier definiert, mit einem, zwei oder drei Substituenten, die unabhängig voneinander aus -OR^a, -NR^bR^c und -S(O)_nR^d (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist) ausgewählt sind. R^a ist Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkylalkyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclylalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaralkyl, Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Aryloxycarbonyl, Carboxamido oder Mono- oder Dialkylcarbamoyl. R^b ist Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkylalkyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclylalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaralkyl. R^c ist Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkylalkyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclylalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, Alkylsulfonyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Aryloxycarbonyl, Carboxamido oder Mono- oder Dialkylcarbamoyl. R^d ist Wasserstoff (mit der Maßgabe, dass n 0 ist), Alkyl, Halogenalkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkylalkyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclylalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaralkyl, Amino, monosubstituiertes Amino, disubstituiertes Amino oder Hydroxyalkyl. Wenn R^a nur Wasserstoff ist, schließt der Begriff "Heteroalkyl" eine Untergruppe ein, die unter "Hydroxyalkyl" weiter definiert ist. Beispiele schließen 2-Methoxyethyl, Benzyloxymethyl, Thiophen-2-ylthiomethyl, 2-Hydroxyethyl, 2,3-Dihydroxypropyl, 3-Amino-2,2-dimethylpropyl, 3-Dimethylaminopropyl, 3-Methylcarbonylaminopropyl, 3-Amino-2-hydroxypropyl, 2-Ethoxy-1-ethoxymethylethyl, 2-Diethylaminoethyl, 2-Methylthioethyl, 3-Dimethylaminoethyl, 3-Dimethylamino-2,2-dimethylpropyl und 2-Hydroxyethyl ein.
"Heteroalkylen" bedeutet einen geradkettigen, gesättigten, zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen verzweigten, gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen mit einem, zwei oder drei Substituenten, die unabhängig voneinander aus -OR^a, -NR^bR^c und -S(O)_nR^d (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist) ausgewählt sind, wobei R^a, R^b, R^c und R^d wie hier für einen Heteroalkylrest definiert sind. Beispiele schließen 2-Hydroxyethan-1,1-diyl, 2-Hydroxypropan-1,1-diyl und dergleichen ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
"Heterosubstituiertes Cycloalkyl" bedeutet einen Cycloalkylrest, der gegebenenfalls unabhängig mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Hydroxy, Hydroxyimino (=NOH), Alkoxy, Amino, monosubstituiertem Amino, disubstituiertem Amino, Oxo (=O), -OC(O)R^a (wobei R^a Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Amino, monosubstituiertes Amino, disubstituiertes Amino, Hydroxy, Alkoxy oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist), -OR^b (wobei R^b Hydroxyalkyl, Halogenalkyl, Alkenyl oder Alkoxyalkyl ist), -S(O)_nR^c (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, und R^c Wasserstoff (mit der Maßgabe, dass n 0 ist), Alkyl, Halogenalkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkylalkyl, Amino, monosubstituiertes Amino, disubstituiertes Amino oder Hydroxyalkyl ist) oder -NS(O)₂R^d (wobei R^d Alkyl, Halogenalkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkylalkyl, Amino, monosubstituiertes Amino, disubstituiertes Amino oder Hydroxyalkyl ist). Beispiele schließen zum Beispiel 4-Hydroxycyclohexyl, 2-Aminocyclohexyl, (2-Methoxyethoxy)cyclohexyl, 4-Oxocyclohexyl, 4-(Methansulfonylamino)cyclohexyl, Allyloxycyclohexyl und dergleichen ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
"Heteroalkylsubstituiertes Cycloalkyl" bedeutet einen Cycloalkylrest, der gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Heteroalkylresten, wie hier definiert, substituiert sein kann. Beispiele schließen 1-Hydroxymethylcyclopent-1-yl, 2-Hydroxymethylcyclohex-2-yl ein.
"Heterocyclylspirocycloalkyl" bedeutet einen Spirorest, der aus einem Cycloalkylring und einem heterocyclischen Ring besteht, wobei jeder Ring 5 bis 8 Ringatome aufweist, und die zwei Ringe nur ein Kohlenstoffatom gemeinsam haben, mit der Maßgabe, dass die Bindungsstelle des Heterocyclylspirocycloalkylrests über den Cycloalkylring ist. Der Spirorest wird gebildet, wenn zwei Wasserstoffatome desselben Kohlenstoffatoms des Cycloalkylrests durch einen Heterocyclylrest, wie hier definiert, ersetzt werden, und kann gegebenenfalls mit Alkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl oder Oxo substituiert sein. Beispiele schließen 1,4-Dioxaspiro[4.5]decan-8-yl, 1,3-Diazaspiro[4.5]decan-8-yl, 2,4-Dion-1,3-diazaspiro[4.5]decan-8-yl, 1,5-Dioxaspiro[5.5]undecan-9-yl, (3-Hydroxymethyl-3-methyl)-1,5-dioxaspiro[5.5]undecan-9-yl ein.
"Abgangsgruppe" hat die Bedeutung, die herkömmlicherweise mit ihr in der synthetischen organischen Chemie in Verbindung gebracht wird, d.h. ein Atom oder eine Gruppe, das/die durch ein Nucleophil ersetzt werden kann, und schließt Halogen (wie Chlor, Brom, Iod), Alkansulfonyloxy, Arensulfonyloxy, Alkylcarbonyloxy (z.B. Acetoxy), Arylcarbonyloxy, Mesyloxy, Tosyloxy, Trifluormethansulfonyloxy, Aryloxy (z.B. 2,4-Dinitrophenoxy), Methoxy, N,O-Dimethylhydroxylamino und dergleichen ein.
"Isomerie" bedeutet Verbindungen, die identische Molekülformeln aufweisen, die sich jedoch in der Art oder der Sequenz der Bindung ihrer Atome oder in der räumlichen Anordnung ihrer Atome unterscheiden. Isomere, die sich in der räumlichen Anordnung ihrer Atome unterscheiden, werden als "Stereoisomere" bezeichnet. Stereoisomere, die keine Spiegelbilder zueinander sind, werden als "Diastereoisomere" bezeichnet, und Stereoisomere, die nicht deckungsgleiche Spiegelbilder sind, werden als "Enantiomere" oder manchmal optische Isomere bezeichnet. Ein Kohlenstoffatom, das an vier nicht identische Substituenten gebunden ist, wird als "Chiralitätszentrum" bezeichnet.
"Chirales Isomer" bedeutet eine Verbindung mit mindestens einem Chiralitätszentrum. Es weist zwei enantiomere Formen entgegengesetzter Chiralität auf und kann entweder als ein einzelnes Enantiomer oder als ein Gemisch aus Enantiomeren vorkommen. Ein Gemisch, das gleiche Mengen an einzelnen enantiomeren Formen entgegengesetzter Chiralität enthält, wird als ein "racemisches Gemisch" bezeichnet. Eine Verbindung, die mehr als ein Chiralitätszentrum hat, weist 2^n-1 Enantiomerenpaare auf, wobei n die Zahl an Chiralitätszentren ist. Verbindungen mit mehr als einem Chiralitätszentrum können entweder als einzelne Diastereomere oder als ein Gemisch aus Diastereomeren, das als ein "Diastereomerengemisch" bezeichnet wird, vorkommen. Wenn ein Chiralitätszentrum vorhanden ist, kann ein Stereoisomer durch die absolute Konfiguration (R oder S) dieses Chiralitätszentrums gekennzeichnet werden. Die absolute Konfiguration bezieht sich auf die räumliche Anordnung der an das Chiralitätszentrum gebundenen Substituenten. Die Substituenten, die an das betrachtete Chiralitätszentrum gebunden sind, werden gemäß der Sequenzregel von Cahn, Ingold und Prelog eingestuft (Cahn et al., Angew. Chem. Inter., Ausg. 1966, 5, 385; Druckfehlerverzeichnis 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn und Ingold, J. Chem. Soc. (London) 1951, 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116).
"Geometrische Isomere" bedeutet die Diastereomere, die ihre Exsistenz einer Hinderung der freien Drehbarkeit um Doppelbindungen verdanken. Diese Konfigurationen werden in ihren Namen durch die Vorsilben cis- und trans- oder Z und E unterschieden, die anzeigen, dass sich die Reste auf derselben Seite oder gegenüberliegenden Seiten einer Bezugsebene, von der erkennbar ist, dass sie den Stereoisomeren gemeinsam gehört, zum Beispiel einer Doppelbindung in dem Molekül, befinden, oder die Positionen von Substituenten an Ringen bezogen aufeinander gemäß den Cahn-Ingold-Prelog-Regeln bezeichnen.
"Pharmazeutisch verträglicher Exzipient" bedeutet einen Exzipienten, der bei der Herstellung eines Arzneimittels verwendbar ist, der im Allgemeinen sicher, nichttoxisch und weder biologisch noch anderweitig unerwünscht ist, und schließt einen Exzipienten ein, der für die tierärztliche Verwendung sowie für die pharmazeutische Verwendung bei Menschen annehmbar ist. Ein "pharmazeutisch verträglicher Exzipient", wie in der Beschreibung und in den Ansprüchen verwendet, schließt sowohl einen als auch mehr als einen solchen Exzipienten ein.
"Pharmazeutisch verträgliches Salz" einer Verbindung bedeutet ein Salz, das pharmazeutisch verträglich ist und das die gewünschte pharmakologische Wirksamkeit der Ausgangsverbindung besitzt. Solche Salze schließen ein:

(1) Säureadditionssalze, die mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen, gebildet werden; oder die mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Hexansäure, Cyclopentanpropionsäure, Glycolsäure, Brenztraubensäure, Milchsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, 3-(4-Hydroxybenzoyl)benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, 1,2-Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Chlorbenzolsulfonsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, 4-Toluolsulfonsäure, Camphersulfonsäure, 4-Methylbicyclo[2.2.2]oct-2-en-1-carbonsäure, Glucoheptonsäure, 3-Phenylpropionsäure, Trimethylessigsäure, tert-Butylessigsäure, Laurylschwefelsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, Hydroxynaphthoesäure, Salicylsäure, Stearinsäure, Muconsäure und dergleichen, gebildet werden; oder
(2) Salze, die gebildet werden, wenn ein in der Ausgangsverbindung vorhandenes saures Proton entweder durch ein Metallion, z.B. ein Alkalimetallion, ein Erdalkaliion oder ein Aluminiumion, ersetzt wird, oder eine organischen Base, wie Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Tromethamin, N-Methylglucamin und dergleichen, koordinativ anlagert.

(1) Vorbeugung der Erkrankung, d.h. die Entwicklung der klinischen Symptome der Krankheit in einem Säuger, welcher der Krankheit ausgesetzt oder dafür prädisponiert sein kann, jedoch noch nicht die Symptome der Krankheit erfährt oder zeigt, wird verhindert.
(2) Hemmung der Erkrankung, d.h. die Entwicklung der Krankheit oder ihrer klinischen Symptome wird aufgehalten oder verringert, oder
(3) Linderung der Erkrankung, d.h. die Regression der Krankheit oder ihrer klinischen Symptome wird bewirkt.

In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel:
bereit.
In der Hauptausführungsform der Verbindungen der Formel (I) stellt R¹ ein Acyl, Heteroalkyl, gegebenenfalls substituiertes Arylheteroalkyl, Heteroalkenyl, Heteroalkinyl, Heteroalkylcarbonyl, heterosubstituiertes Cycloalkyl, heterosubstituiertes Cycloalkylalkyl, heterosubstituiertes Cycloalkylalkenyl, heterosubstituiertes Cycloalkylalkinyl, heteroalkylsubstituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclylalkyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclylspirocycloalkyl, -(Alkylen)-C(O)R¹¹ oder -(Heteroalkylen)-C(O)-R¹¹ dar; wobei R¹¹ einen Alkylrest, einen Halogenalkylrest, eine Hydroxygruppe, einen Alkoxyrest, eine Aminogruppe, eine monosubstituierte Aminogruppe, eine disubstituierte Aminogruppe, einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkylalkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Arylrest, einen gegebenenfalls substituierten Aralkylrest, einen gegebenenfalls substituierten Heteroarylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Heteroaralkylrest darstellt. In einer bevorzugten Ausführungsform ist R¹ Acyl, Heteroalkyl, gegebenenfalls substituiertes Arylheteroalkyl, Heteroalkenyl, Heteroalkinyl, Heteroalkylcarbonyl, heterosubstituiertes Cycloalkyl, heterosubstituiertes Cycloalkylalkyl, heterosubstituiertes Cycloalkylalkenyl, heterosubstituiertes Cycloalkylalkinyl, heteroalkylsubstituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclylalkyl, -(Alkylen)-C(O)-R¹¹ oder -(Heteroalkylen)-C(O)-R¹¹; wobei R¹¹ Alkyl, Halogenalkyl, Amino, monosubstituiertes Amino, disubstituiertes Amino, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkylalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaralkyl, Hydroxy oder Alkoxy ist.
In einer stärker bevorzugten Ausführungsform der vorstehenden Hauptausführungsform und bevorzugten Ausführungsform ist R¹ Heteroalkyl, gegebenenfalls substituiertes Arylheteroalkyl, heterosubstituiertes Cycloalkyl, heterosubstituiertes Cycloalkylalkyl, heteroalkylsubstituiertes Cycloalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl, stärker bevorzugt Heteroalkyl oder heterosubstituiertes Cycloalkyl. In der Ausführungsform, in der R¹ Heteroalkyl ist, ist das Alkyl bevorzugt mit einem oder zwei Substituenten substituiert, die unabhängig voneinander aus -OR^a oder -NR^bR^c ausgewählt sind, wobei R^a Wasserstoff ist, R^b Wasserstoff oder Alkyl ist, und R^c Wasserstoff, Alkyl und Alkylcarbonyl ist. Besondere Reste R¹ sind 3-Amino-2,2-dimethylpropyl, 3-Dimethylaminopropyl, 3-Methylcarbonylaminopropyl und 3-Amino-2-hydroxypropyl. In einer bevorzugten Ausführungsform des Heteroalkyls ist R¹ Hydroxyalkyl.
In der bevorzugten Ausführungsform des Heteroalkyls, in der R¹ Hydroxyalkyl ist (R^a Wasserstoff ist), ist dieser Rest bevorzugt ausgewählt aus 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl, 1-(Hydroxymethyl)-2-methylpropyl, 2-Hydroxybutyl, 3-Hydroxybutyl, 4-Hydroxybutyl, 2,3-Dihydroxypropyl, 1-(Hydroxymethyl)-2-hydroxyethyl, 2,3-Dihydroxybutyl, 3,4-Dihydroxybutyl, 2-(Hydroxymethyl)-3-hydroxypropyl, 1-(Hydroxymethyl)ethyl, 2-Hydroxy-1,1-dimethylethyl, 2-(Hydroxymethyl)propyl, 1,1-(Dihydroxymethyl)ethyl, 1-Methyl-2,3-dihydroxypropyl, 1-(Hydroxymethyl)-2-hydroxypropyl, 1-Hydroxymethyl-2-methylpropyl, 1-Hydroxymethylbutyl, 1-Hydroxymethylpentyl, 1-Hydroxymethyl-3-methylbutyl, 1,1-Dimethyl-2-hydroxyethyl, 1-(Hydroxymethyl)ethyl, 2,3-(Dihydroxy)-1-methylpropyl, 2,3-(Dihydroxy)-1,1-dimethylpropyl, 1-(Hydroxymethyl)-2-hydroxypropyl und 1-(Hydroxymethyl)propyl. In noch anderen bevorzugten Ausführungsformen ist R¹ ein Rest mit einem tetraedrischen Kohlenstoffatom, das an das Stickstoffatom gebunden ist, stärker bevorzugt mit Niederalkylresten, die an dieses Kohlenstoffatom gebunden sind. Stärker bevorzugt ist das Hydroxyalkyl in R¹ 1-Hydroxy-2-methyl-2-propyl und 1-Hydroxy-2-propyl.
In der Ausführungsform, in der R¹ "heterosubstituiertes Cycloalkyl" ist, ist der Cycloalkylrest bevorzugt gegebenenfalls unabhängig mit einem, zwei oder drei, bevorzugt einem Substituenten substituiert, ausgewählt aus Hydroxy, Hydroxyimino (=NOH), Alkoxy, Amino, monoalkylsubstituiertem Amino, dialkylsubstituiertem Amino, Oxo (=O), -OC(O)R^a (wobei R^a Wasserstoff, Alkyl, Amino, monoalkylsubstituiertes Amino oder dialkylsubstituiertes Amino ist), -OR^b (wobei R^b Hydroxyalkyl, Alkenyl oder Alkoxyalkyl ist), -S(O)_nR^c (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2, bevorzugt 2 ist, und R^c Wasserstoff (mit der Maßgabe, dass n 0 ist) oder Alkyl ist) oder -NS(O)₂R^d (wobei R^d Alkyl, Amino, monoalkylsubstituiertes Amino oder dialkylsubstituiertes Amino ist). Stärker bevorzugt ist das heterosubstituierte Cycloalkyl 4-Hydroxycyclohexyl, 2-Aminocyclohexyl, (2-Methoxyethoxy)cyclohexyl, 4-Oxocyclohexyl, 4-(Methansulfonylamino)cyclohexyl, Allyloxycyclohexyl, 2-Hydroxycyclohexyl, 4-Methoxycycloalkyl, 4-Methylcarbonyloxycyclohexyl, 2,3-Dihydroxypropyloxycyclohexyl, 4-(Hydroxyimino)cyclohexyl, 4-(Methylsulfonylamino)cyclohexyl, 4-(Dimethylaminosulfonylamino)cyclohexyl, 4-Formyloxycyclohexyl, 4-(Methoxycarbonyloxy)cyclohexyl, 4-(Aminocarbonyloxy)cyclohexyl oder 4-(N-Methylcarbonyloxy)cyclohexyl, wobei 4-Hydroxycyclohexyl (einschließlich cis- oder trans-4-Hydroxycyclohexyl) am meisten bevorzugt ist.
Wenn R¹ "gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl" ist, ist der Heterocyclylring bevorzugt gegebenenfalls unabhängig mit einem, zwei oder drei, bevorzugt einem Substituenten substituiert, ausgewählt aus Alkyl, Halogenalkyl, Heteroalkyl, bevorzugt Hydroxyalkyl, Cyanoalkyl, Aralkyl, bevorzugt Phenylalkyl, -(CR'R'')_n-COR (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, und R Alkyl ist), -(CR'R'')_n-COOR (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, R' und R'' Wasserstoff sind, und R Wasserstoff oder Alkyl ist), -(CR'R'')_n-CONR^aR^b (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, R' und R'' Wasserstoff sind, und R^a und R^b jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl sind) oder -S(O)_nR^d (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2, bevorzugt 2 ist, und R^d Wasserstoff (mit der Maßgabe, dass n 0 ist) oder Alkyl ist). Insbesondere ist "Heterocyclyl" Tetrahydropyranyl, Piperidino, Piperazino, N-Methylpyrrolidin-3-yl, 3-Pyrrolidino, 2-Oxopyrrolidin-1-yl, Morpholino, Thiomorpholino, Thiomorpholino-1-oxid, Thiomorpholino-1,1-dioxid, 1,1-Dioxotetrahydrothiophen-3-yl, Pyrrolinyl, Imidazolinyl und 2-Oxoimidazolidinyl, die gegebenenfalls, wie vorstehend erwähnt, substituiert sind; wobei Piperidinoderivate, wie N-Methylpiperidin-3-yl, 1-(Phenylmethyl)piperidin-4-yl, 1-(Aminocarbonylmethyl)piperidin-4-yl, 1-(Methylsulfonyl)piperidin-4-yl, 1-(Hydroxyethyl)piperidin-4-yl, 1-(2,3-Dihydroxypropyl)piperidin-4-yl, 1-(2-Cyanoethyl)piperidin-4-yl, 1-(1-Cyanomethyl)piperidin-4-yl, 1-(Aminocarbonylmethyl)piperidin-4-yl, 1-(Ethoxycarbonyl)piperidin-4-yl, 1-(2-Trifluorethyl)piperidin-4-yl, 1-(Dimethylamino carbonylmethyl)piperidin-4-yl, 1-(2-Methoxycarbonylethyl)piperidin-4-yl und 1-(Hydroxycarbonylmethyl)piperidin-4-yl, stärker bevorzugt sind.
Wenn R¹ "gegebenenfalls substituiertes Heterocyclylalkyl" ist, ist der Heterocyclylrest bevorzugt wie für "Heterocyclyl" definiert, wie für R¹ nachstehend definiert. Am meisten bevorzugt ist das Heterocyclylalkyl 1-(Dimethylaminocarbonylmethyl)piperidin-4-ylmethyl, 1-(2-Methoxycarbonylethyl)piperidin-4-ylmethyl, 1-(2-Trifluorethyl)piperidinyl-4-ylmethyl, 1-(Cyanomethyl)piperidinyl-4-ylmethyl, 1-(Aminocarbonylmethyl)piperidinyl-4-ylmethyl, 1-(Hydroxycarbonylmethyl)piperidinyl-4-ylmethyl, 2-(Piperidin-1-yl)thyl, 3-(Piperidin-1-yl)propyl, 2-(Morpholin-1-yl)ethyl, 3-(Morpholin-1-yl)propyl, 2-(2-Oxoimidazolidin-1-yl)ethyl und 2-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)ethyl.
Wenn R¹ "heteroalkylsubstituiertes Cycloalkyl" ist, kann der Cycloalkylrest gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Heteroalkylresten, bevorzugt einem Heteroalkylrest, bevorzugt Hydroxyalkylresten, wie vorstehend definiert, substituiert sein. Bevorzugt sind solche Reste 1-Hydroxymethylcyclopent-1-yl und 2-Hydroxymethylcyclohex-2-yl.
Wenn R¹ "gegebenenfalls substituiertes Heterocyclylspirocycloalkyl" ist, ist es bevorzugt 1,4-Dioxaspiro[4.5]decan-8-yl, 1,3-Diozaspiro[4.5]decan-8-yl, 2,4-Dion-1,3-diazaspiro[4.5]decan-8-yl, 1,5-Dioxaspiro[5.5]undecan-9-yl und (3-Hydroxymethyl-3-methyl)-1,5-dioxaspiro[5.5]undecan-9-yl.
Kehrt man zur Formel I zurück, stellt R² Alkyl oder Halogen dar, und kann an einer beliebigen der übrigen fünf Valenzen, die sonst von Wasserstoff besetzt sind, an den Phenylring gebunden sein. Der Index n ist eine ganze Zahl von 0 bis 3, was anzeigt, dass der Phenylring mit null bis drei Resten R² substituiert ist. In den Ausführungsformen, in denen zwei oder drei Reste R² vorhanden sind, kann jeder von dem/den anderen unabhängig sein. In einer bevorzugten Ausführungsform der Verbindungen der Formel I und in der bevorzugten Ausführungsform von R¹, die vorstehend erwähnt wurde, ist n 1 oder 2, und ist R² jeweils Halogen oder Alkyl, besonders Methyl, stärker bevorzugt ist R² Halogen. Noch weiter bevorzugt innerhalb dieser Ausführungsform sind die Ausführungsformen, in denen -(R²)_n 2-Halogen oder 2,6-Dihalogen, stärker bevorzugt 2-Chlor oder 2,6-Dichlor darstellt, oder wenn -(R²)_n 2-Methyl darstellt.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist R³ aus Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Halogenalkyl, Heteroalkyl, Heterocyclyl und heterosubstituiertem Cycloalkyl ausgewählt. Stärker bevorzugt ist R³ Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl oder Heteroalkyl. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist R³ Wasserstoff. In einer anderen besonders bevorzugten Ausführungsform ist R³ Methyl. In noch einer anderen Gruppe von besonders bevorzugten Ausführungsformen ist R³ Halogenalkyl, besonders 2,2,2-Trifluorethyl, oder ist R³ Heteroalkyl, wobei 2-Ethoxy-1-ethoxymethylethyl, 2-Diethylaminoethyl, 2-Methylthioethyl, 3-Dimethylaminoethyl, 3-Dimethylamino-2,2-dimethylpropyl und 2-Hydroxyethyl besonders bevorzugte Heteroalkylreste sind.
In der Verbindung der Formel (I) stellt R⁴ Wasserstoff, Alkyl und -Alkylen-COR³¹ dar. In einer bevorzugten Ausführungsform, besonders hinsichtlich der Hauptausführungsform und bevorzugten Ausführungsform von R¹, die vorstehend erwähnt wurden, stellt R⁴ Wasserstoff dar. Wenn R⁴ -Alkylen-COR³¹ darstellt, ist es bevorzugt -CH₂CONH₂.
Zusätzlich zu den vorstehend beschriebenen Verbindungen schließt die vorliegende Erfindung alle pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen zusammen mit allen Stereoisomeren, ob in einer reinen chiralen Form oder einem racemischen Gemisch oder einer anderen Form eines Gemisches, ein.
Noch weiter bilden Kombinationen der bevorzugten Reste, die vorstehend beschrieben wurden, andere bevorzugte Ausführungsformen. In einer Gruppe der Hauptausführungsform, der bevorzugten und der stärker bevorzugten Ausführungsform von R¹ ist R¹ Heteroalkyl, ist R² Halogen oder Methyl, ist R³ Methyl, und ist n 1 oder 2.
In einer anderen Gruppe, in der R¹ heterosubstituiertes Cycloalkyl ist, besonders in der R¹ Hydroxycycloalkyl, einschließlich cis- oder trans-Hydroxycycloalkyl, im besonderen cis- oder trans-4-Hydroxycyclohexyl, ist, ist R² Halogen oder Methyl, ist R³ Methyl, und ist n 1 oder 2.
In einer weiteren Gruppe, in der R¹ Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl ist, ist R² Halogen oder Methyl, ist R³ Methyl oder Wasserstoff, und ist n 1 oder 2, oder in der R² Halogen oder Methyl ist, ist R³ Heteroalkyl, und ist n 1 oder 2.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind ausgewählt aus 7-(trans-4-Hydroxycyclohexylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on, 3-(2-Chlorphenyl)-7-(tetrahydropyran-4-ylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on, 7-[1-(2-Hydroxyethyl)piperidin-4-ylamino]-1-methyl-3-ortho-tolyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on, 3-(2-Chlorphenyl)-7-[(trans-4-methoxycyclohexyl)methylamino]-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on und 3-(2-Chlorphenyl)-7-(4-oxocyclohexylamino)-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon.
In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Herstellungsverfahren der vorstehend beschriebenen Verbindungen bereit.
In einem Verfahren können die Verbindungen der Formel I durch ein Verfahren hergestellt werden, umfassend

(a) Behandeln einer Verbindung der Formel II
wobei n, R² und R³ die für die Verbindungen der Formel I vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, mit der Maßgabe, dass jeder vorhandene störende reaktive Rest gegebenenfalls in geschützter Form vorliegt, und L eine Abgangsgruppe ist, mit einem Amin der Formel III R¹R⁴-NH (III)wobei R¹ und R⁴ die für die Verbindungen der Formel I vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit der Maßgabe, dass jeder vorhandene störende reaktive Rest gegebenenfalls in geschützter Form vorliegt, und, falls erforderlich, Entschützen aller Schutzgruppen, die in dem Reaktionsprodukt vorhanden sind.

Falls gewünscht, kann die Verbindung in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umgewandelt werden.
In einem anderen Verfahren können die Verbindungen der Formel I durch ein Verfahren hergestellt werden, umfassend

(a) Behandeln einer Verbindung der Formel IV
wobei X Halogen ist, R Alkyl ist, und R² und R³ die für die vorstehend erwähnten Verbindungen der Formel I angegebene Bedeutung haben, in der Gegenwart einer Base, wobei sich eine Verbindung der Formel V
ergibt,
(b) Behandeln einer Verbindung der Formel V mit einem Oxidationsmittel, gefolgt von einem Amin der Formel R¹R⁴NH (wobei R¹ und R⁴ die für die vorstehend erwähnten Verbindungen der Formel I angegebene Bedeutung haben), wobei sich eine Verbindung der Formel (I) ergibt.

Falls gewünscht, kann die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umgewandelt werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch eine Vielzahl von Methoden unter Verwendung von Verfahren, die Fachleuten allgemein bekannt sind, hergestellt werden. Hinsichtlich der vorstehend erwähnten Verfahren werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, wie in Schema 1 ausführlicher dargestellt oder wie in Schema 4 dargestellt, hergestellt.
Schema 1
Die Behandlung einer Verbindung der Formel Ia (wobei R ein Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest ist) mit einem primären Amin (R³-NH₂) stellt eine Verbindung der Formel Ib bereit. Diese Reaktion wird günstigerweise in einem Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, bevorzugt einem offenkettigen oder cyclischen Ether (wie Tetrahydrofuran), einem halogenierten, aliphatischen Kohlenwasserstoff, besonders Dichlormethan, einem gegebenenfalls halogenierten, aromatischen Kohlenwasserstoff, einem Formamid, einem Niederalkanol oder Wasser, durchgeführt. Geeigneterweise wird die Reaktion bei etwa –20°C bis etwa 120°C durchgeführt.
Die Reduktion einer Verbindung der Formel Ib stellt einen Alkohol der Formel Ic bereit. Diese Reduktion wird typischerweise unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid auf eine Art und Weise, die Fachleuten allgemein bekannt ist (z.B. in einem Lösungsmittel, das unter den Reduktionsbedingungen inert ist, bevorzugt einem offenkettigen oder cyclischen Ether, besonders Tetrahydrofuran, bei etwa –20°C bis etwa 70°C, bevorzugt bei etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur), durchgeführt.
Die Oxidation eines Alkohols der Formel Ic in dem nächsten Schritt stellt einen Carboxaldehyd der Formel Id bereit. Die Oxidation wird typischerweise mit Mangandioxid durchgeführt, obwohl zahlreiche andere Verfahren auch verwendet werden können (siehe zum Beispiel ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 4. Aufl., März, John Wiley & Sons, New York (1992)). Abhängig von dem verwendeten Oxidationsmittel wird die Reaktion günstigerweise in einem Lösungsmittel, das unter den speziellen Oxidationsbedingungen inert ist, bevorzugt einem halogenierten, aliphatischen Kohlenwasserstoff, besonders Dichlormethan, oder einem gegebenenfalls halogenierten, aromatischen Kohlenwasserstoff durchgeführt. Geeigneterweise wird die Oxidation bei etwa 0°C bis etwa 60°C durchgeführt.
Die Reaktion eines Carboxaldehyds der Formel Id mit einem substituierten Anilin (R²)_n-C₆H_5-nNH₂ stellt eine Verbindung der Formel Ie bereit. Diese Reaktion kann in Gegenwart einer Säure, z.B. einer aromatischen Sulfonsäure, bevorzugt 4-Toluolsulfonsäure, unter azeotroper Entfernung des während der Reaktion gebildeten Wassers durchgeführt werden. Günstigerweise wird die Reaktion in einem Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, bevorzugt einem aromatischen Kohlenwasserstoff, besonders Toluol oder Xylol, oder einem gegebenenfalls halogenierten, aromatischen Kohlenwasserstoff, und bei einer Temperatur von etwa 70°C bis etwa 150°C, besonders bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt, um die erwähnte azeotrope Entfernung von Wasser zu unterstützen.
Die Reduktion einer Verbindung der Formel Ie, wobei sich eine Verbindung der Formel If ergibt, kann unter Verwendung von zum Beispiel Hydridreduktionsmitteln, wie Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid, unter Bedingungen, die Fachleuten allgemein bekannt sind, durchgeführt werden. Die Verbindung der Formel Ie wird bevorzugt nicht gereinigt, sondern vielmehr wird das Reaktionsgemisch, in dem sie hergestellt wird, konzentriert, und das erhaltene Konzentrat wird in einem Lösungsmittel, das unter den Reduktionsbedingungen inert ist, bevorzugt einem offenkettigen oder cyclischen Ether, besonders Tetrahydrofuran, oder einem gegebenenfalls halogenierten, aromatischen Kohlenwasserstoff oder einem Niederalkanol aufgenommen und dann mit den vorstehend erwähnten Reduktionsmitteln behandelt. Die Reduktion wird geeigneterweise bei etwa –10°C bis etwa 100°C, bevorzugt bei 0°C durchgeführt.
Die Cyclisierung einer Verbindung der Formel If stellt einen bicyclischen Stickstoffheterocyclus der Formel Ig bereit. Die Cyclisierung kann durch die Reaktion von If mit einem Carbonylierungsmittel, wie Phosgen oder Trichlormethylchlorformiat (oder einem anderen Phosgenäquivalent), günstigerweise in Gegenwart einer tertiären, organischen Base, bevorzugt einem Tri(niederalkyl)amin, besonders Triethylamin, durchgeführt werden. Insbesondere wird die Cyclisierung in einem Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, bevorzugt einem offenkettigen oder cyclischen Ether, besonders Tetrahydrofuran, einem gegebenenfalls halogenierten, aromatischen Kohlenwasserstoff oder einem halogenierten, aliphatischen Kohlenwasserstoff durchgeführt. Günstigerweise wird die Reaktion bei etwa –20°C bis etwa 50°C, bevorzugt bei etwa –20°C bis 0°C durchgeführt.
Die Oxidation von Ig mit einer Peroxysäure, wie 3-Chlorperbenzoesäure, oder mit Oxone^® (Kaliummonopersulfattripelsalz) in einem wässrigen, aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, stellt ein Sulfon (Ih) (oder, falls gewünscht, das entsprechende Sulfoxid durch Steuerung der Oxidationsbedingungen) bereit, das in eine Vielzahl von Zielverbindungen umgewandelt werden kann. Typischerweise wird die Oxidation von Ig in einem Lösungsmittel, das unter den Oxidationsbedingungen inert ist, bevorzugt einem halogenierten, aliphatischen Kohlenwasserstoff, besonders Chloroform oder Dichlormethan, und bei etwa –20°C bis etwa 50°C, bevorzugt bei etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur durchgeführt.
Schließlich stellt die Behandlung von Ih mit einem Amin (R¹R⁴-NH) die Zielverbindungen für Formel I bereit. Die Reaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmittel durchgeführt werden. Lösungsmittel, die verwendet werden können, schließen polare, aprotische Lösungsmittel, einschließlich Ethern, wie Dimethoxyethan, Dimethoxyethylether und Tetrahydrofuran, und dipolare, aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid und N,N-Dimethylpyrrolidinon, ein. Günstigerweise wird die Reaktion bei Temperaturen von etwa 0°C bis etwa 200°C, stärker bevorzugt etwa Raumtemperatur bis etwa 150°C durchgeführt.
Folglich stellt die vorliegende Erfindung ein Herstellungsverfahren der Verbindungen der Formel I durch Behandeln einer Verbindung der allgemeinen Formel Ii mit einem Amin (R¹R⁴-NH) bereit.
In der Verbindung Ii haben die Symbole R², R³, R⁴ und der Index n die Bedeutungen, die unter Bezugnahme auf Formel I vorstehend angegeben wurden. Der Buchstabe L bedeutet eine Abgangsgruppe, die ein Halogen, ein Niederalkansulfonyl- oder Alkansulfinylrest (z.B. Methansulfonyl, Methansulfinyl oder Trifluormethansulfonyl) oder eine aromatische Sulfonyl- oder Sulfinylgruppe (z.B. Benzolsulfonyl, Benzolsulfinyl oder 4-Toluolsulfonyl) sein kann. Andere geeignete Abgangsgruppen sind Fachleuten bekannt und können zum Beispiel in ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 4. Aufl., März, John Wiley & Sons, New York (1992), gefunden werden. Geeignete Amine (R¹-NH₂) sind die, in denen R¹ einen beliebigen der Reste R¹, die für Formel I angegeben wurden, darstellt.
In einer anderen Ausführungsform kann der bicyclische Stickstoffheterocyclus zuerst konstruiert werden, und R³ kann in einer späteren Synthesestufe, wie in Schema 2 gezeigt, eingeführt werden.
Schema 2
Verbindung IIa, das Ausgangsmaterial in Schema 2, kann durch die Substitutionsreaktion an im Handel erhältlichen Verbindungen der Formel Ia hergestellt werden, wobei die Verbindungen der Formel Ib, wie zuvor in Schema I beschrieben, bereitgestellt werden. Kurz gesagt, die Behandlung der Mercaptoverbindung mit einem geeigneten Amin stellt eine Verbindung der Formel Ib (R³ = H) bereit. Die Umwandlung von Ib (R³ = H) in IIa kann nach den in Schema 1 angegebenen Schritten erfolgen.
Die Cyclisierung von IIa stellt einen bicyclischen Stickstoffheterocyclus der Formel IIb bereit. Die Cyclisierung kann durch die Reaktion von IIa mit Phosgen oder Trichlormethylchlorformiat (oder einem Phosgenäquivalent), typischerweise in Gegenwart einer tertiären, organischen Base, bevorzugt einem Tri(niederalkyl)amin, besonders Triethylamin, durchgeführt werden. Insbesondere wird die Cyclisierung in einem Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, bevorzugt einem offenkettigen Ether oder cyclischen Ether, besonders Tetrahydrofuran, einem gegebenenfalls halogenierten, aromatischen Kohlenwasserstoff oder einem halogenierten, aliphatischen Kohlenwasserstoff durchgeführt. Günstigerweise wird die Reaktion bei etwa –20°C bis etwa 50°C, bevorzugt bei etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur durchgeführt.
Die Einführung eines Restes R³, um eine Verbindung der Formel IIc bereitzustellen, kann unter einer Vielzahl von Bedingungen erfolgen. IIb kann zum Beispiel mit einem Alkalimetallhydrid, besonders Natriumhydrid, und durch die anschließende Reaktion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R³-L, wobei R³ einen beliebigen der Werte gemäß R³ vorstehend, außer Wasserstoff, Aryl oder Heteroaryl, aufweist, und L eine Abgangsgruppe (z.B. Halogen, Methansulfonat, Trifluormethansulfonat und dergleichen) darstellt, behandelt werden. Die N-Substitution wird günstigerweise in einem Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, bevorzugt einem Formamid, besonders N-Methylpyrrolidinon oder Dimethylformamid, einem offenkettigen oder cyclischen Ether oder einem gegebenenfalls halogenierten, aromatischen Kohlenwasserstoff, durchgeführt. Geeigneterweise wird die Reaktion bei etwa 50°C bis etwa 200°C, bevorzugt bei etwa 50°C bis etwa 150°C durchgeführt. In einer anderen Ausführungsform kann die Alkylierung mit einer anorganischen Base, wie Kaliumcarbonat, in einem Formamidlösungsmittel, wie N-Methylpyrrolidinon, bei Temperaturen von etwa 0°C bis etwa 25°C durchgeführt werden.
Ein alternatives und bevorzugtes Verfahren für die Einführung von R³ umfasst eine Alkylierung des Pyrimidinonstickstoffs durch die Mitsunobu-Reaktion. In diesem Verfahren wird ein Alkohol der allgemeinen Formel R³-OH mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IIb in Gegenwart von zum Beispiel Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat oder Diphenylpyridylphosphin und tert-Butylazodicarboxylat vereinigt (siehe Tetrahedron Lett., 40: 4497–4500 (1999). Die Alkylierung wird günstigerweise in einem Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, bevorzugt einem offenkettigen oder cyclischen Ether, bei Temperaturen von etwa –20°C bis etwa 100°C, bevorzugt bei etwa 0°C bis etwa 30°C (oder Raumtemperatur) durchgeführt. Wie bei anderen Alkylierungsverfahren sind primäre und sekundäre Alkohole die für eine Reaktion unter diesen Bedingungen am meisten geeigneten.
Nach der Einführung von R³ können die Schritte der Oxidation und Substitution (um R¹R⁴N-einzuführen), wie in Schema 1 vorstehend dargestellt, erfolgen, wobei die Zielverbindungen der Formel I bereitgestellt werden.
In noch anderen Ausführungsformen können die Verbindungen hergestellt werden, indem die Reihenfolge des Alkylierungs- und Substitutionsschritts umgekehrt wird, wodurch, wie in Schema 3 gezeigt, die Reihenfolge der Einführung von -R³ und -NR¹R⁴ umgekehrt wird.
Schema 3
Folglich kann eine Verbindung der Formel IIa zu IIb cyclisiert werden (wie vorstehend in Schema 2 gezeigt). Die Oxidation von IIb zu IIIa stellt die Vorlage für den anschließenden Substitutions- und Alkylierungschritt bereit. Somit stellt die Behandlung von IIIa mit R¹-NH₂ unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen IIIb bereit, das unter Verwendung von R³-L (wobei L die vorstehend erwähnte Bedeutung hat) oder R³-OH unter Verwendung einer Mitsunobu-Reaktion, wie vorstehend beschrieben, alkyliert werden kann, wobei die Zielverbindungen der Formel I bereitgestellt werden.
Schema 4
Schema 4 stellt ein alternatives Herstellungsverfahren der Verbindungen der Formel I bereit.
Verbindung Ia, das Ausgangsmaterial in den Schemata 1 und 4, ist im Handel erhältlich. Die Behandlung einer Verbindung der Formel Ia mit einem geeigneten Aminierungsmittel oder Nucleophil, wie in Schema 1 beschrieben, stellt eine Verbindung der Formel Ib bereit.
Die Behandlung einer Verbindung der Formel Ib mit einem substituierten oder unsubstituierten Phenylisocyanat stellt eine Amidverbindung der Formel IVa bereit. Diese Reaktion wird in einem inerten, organischen Lösungsmittel, bevorzugt einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Toluol oder Xylolen, und bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 150°C durchgeführt.
Die Reduktion einer Verbindung der Formel IVa stellt einen Alkohol der Formel IVb bereit. Diese Reduktion wird unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid auf eine Art und Weise, die Fachleuten allgemein bekannt ist, durchgeführt (z.B. in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie einem offenkettigen oder cyclischen Ether, besonders Tetrahydrofuran, bei etwa –60°C bis etwa 90°C, bevorzugt bei etwa –20°C bis etwa Raumtemperatur).
Die Reaktion eines Alkohols der Formel IVb mit einem Halogenierungsmittel stellt eine Verbindung der Formel IVc bereit, wobei X Brom, Chlor oder Iod, bevorzugt Brom ist. Obwohl zahlreiche Halogenierungverfahren angewendet werden können (siehe zum Beispiel ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 4. Aufl., März, John Wiley & Sons, New York (1992)), kann diese Reaktion unter Verwendung von Phosphortribromid oder Phosphorpentachlorid durchgeführt werden, wobei die entsprechende Brom- beziehungsweise Chlorverbindung erhalten wird. Günstigerweise wird die Reaktion in einem Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, bevorzugt einem offenkettigen oder cyclischen Ether, besonders Tetrahydrofuran, oder einem halogenierten, aliphatischen Kohlenwasserstoff und bei etwa 0°C bis etwa 60°C durchgeführt.
Die Cyclisierung einer Verbindung der Formel IVc stellt einen bicyclischen Stickstoffheterocyclus der Formel IVd bereit. Die Cyclisierung kann in Gegenwart einer Base, bevorzugt Hexamethyldisilazan durchgeführt werden. Typischerweise wird die Cyclisierung in Gegenwart eines Lösungsmittels, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, bevorzugt eines dipolaren, organischen Lösungsmittels, wie 1-Methyl-2-pyrrolidinon, N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxid, und bei etwa 10°C bis etwa 200°C etwa 1 bis 50 Stunden durchgeführt. Bevorzugt wird das Reaktionsgemisch etwa 1 bis 10 Stunden auf etwa 60°C bis etwa 150°C erhitzt.
Schließlich stellt die Behandlung von Id mit einem Oxidationsmittel, wie N-Chlorsuccinimid oder Chlor und Wasser, und einem Amin (R¹R⁴-NH) die Zielverbindungen der Formel I über eine Sulfoxidzwischenverbindung der Formel A bereit. Die Oxidations-/Substitutionsreaktion in situ wird in Gegenwart eines Lösungsmittels, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, bevorzugt dipolaren, aprotischen Lösungsmitteln, wie 1-Methyl-2-pyrrolidinon, N,N-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, durchgeführt. Günstigerweise wird die Reaktion bei etwa 0°C bis etwa 120°C, stärker bevorzugt bei etwa Raumtemperatur durchgeführt.
Ein Fachmann versteht, dass bestimmte Modifikationen bezüglich der vorstehenden Schemata beabsichtigt sind und innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung liegen. Bestimmte Schritte umfassen zum Beispiel den Schutz und die Entfernung der Schutzgruppe von reaktiven, funktionellen Resten, die mit den besonderen Reaktionsbedingungen nicht kompatibel sind.
In einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Arzneimittel, welche die Verbindungen der Formel I enthalten.
Die Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch verträglichen Salze von basischen Verbindungen der Formel I mit Säuren können als Medikamente, z.B. in Form von Arzneimittelzubereitungen, verwendet werden. Die Arzneimittelzubereitungen können enteral, z.B. oral in Form von Tabletten, überzogenen Tabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, nasal, z.B. in Form von Nasensprays, oder rektal, z.B. in Form von Suppositorien, verabreicht werden. Sie können jedoch auch parenteral, z.B. in Form von Injektionslösungen, verabreicht werden.
Die Verbindungen der Formel I und ihre vorstehend erwähnten pharmazeutisch verträglichen Salze können zur Herstellung von Arzneimittelzubereitungen mit pharmazeutisch inerten, organischen oder anorganischen Trägern verarbeitet werden. Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder ihre Salze und dergleichen können zum Beispiel als solche Träger für Tabletten, überzogene Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln verwendet werden. Für Weichgelatinekapseln geeignete Träger sind zum Beispiel pflanzliche Öle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole und dergleichen; abhängig von der Art des Wirkstoffs sind jedoch im Fall von Weichgelatinekapseln in der Regel keine Träger erforderlich. Zur Herstellung von Lösungen und Sirupen geeignete Träger sind zum Beispiel Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glucose und dergleichen. Für Suppositorien geeignete Träger sind zum Beispiel natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole und dergleichen.
Die Arzneimittelzubereitungen können auch Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Stabilisatoren, Netzmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, farbgebende Stoffe, Geschmacksstoffe, Salze zur Änderung des osmotischen Drucks, Puffer, Maskierungsmittel oder Antioxidationsmittel enthalten. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen als die Verbindungen der Formel I und ihre vorstehend erwähnten pharmazeutisch verträglichen Salze enthalten.
Medikamente, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz einer basischen Verbindung der Formel I mit einer Säure in Verbindung mit einem kompatiblen pharmazeutischen Trägermaterial enthalten, sind auch eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung. Eine andere Ausführungsform ist ein Verfahren zur Herstellung solcher Medikamente, welches das Einbringen einer oder mehrerer dieser Verbindungen oder Salze zusammen mit einem kompatiblen pharmazeutischen Träger in eine galenische Verabreichungsform umfasst. Falls gewünscht, kann das Medikament eine oder mehrere andere therapeutisch wertvolle Substanzen, die während des Herstellungsverfahrens des Medikaments zugegeben werden können, enthalten.
Wie vorstehend erwähnt, können die Verbindungen der Formel I und ihre vorstehend erwähnten pharmazeutisch verträglichen Salze gemäß der Erfindung als therapeutisch wirksame Substanzen, besonders als entzündungshemmende Mittel oder zur Vorbeugung von Transplantatabstoßung nach einer Transplantationsoperation, verwendet werden. Die Dosierung kann innerhalb weiter Grenzen variieren und wird natürlich den individuellen Anforderungen in jedem besonderen Fall angepasst. Im Allgemeinen sollte im Fall der Verabreichung an Erwachsene eine günstige tägliche Dosierung etwa 0,1 mg/kg bis etwa 100 mg/kg, bevorzugt etwa 0,5 mg/kg bis etwa 5 mg/kg betragen. Die tägliche Dosierung kann als Einzeldosis oder in geteilten Dosen verabreicht werden, und zusätzlich kann die vorstehend angegebene obere Dosierungsgrenze überschritten werden, wenn sich dieses als angezeigt erweist.
Schließlich ist die Verwendung der Verbindungen der Formel I und ihrer vorstehend erwähnten pharmazeutisch verträglichen Salze zur Herstellung von Medikamenten, besonders bei der Behandlung oder Prophylaxe von entzündlichen, immunologischen, onkologischen, bronchopulmonalen, dermatologischen und kardiovaskulären Erkrankungen, bei der Behandlung von Asthma, Erkrankungen des Zentralnervensystems oder diabetischen Komplikationen oder zur Vorbeugung von Transplantatabstoßung nach einer Transplantationsoperation auch eine Aufgabe der Erfindung.
Die Verbindungen der Formel I sind zur Behandlung einer beliebigen Erkrankung oder eines Krankheitszustandes in einem Menschen oder einem anderen Säuger, die/der durch eine übermäßige oder unkontrollierte Bildung von TNF und/oder IL-1 oder p38-Kinase durch diesen Säuger verschlimmert oder hervorgerufen wird, verwendbar, jedoch nicht darauf beschränkt. Folglich stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung einer durch Cytokin hervorgerufenen Krankheit bereit, welches das Verabreichen einer wirksamen Cytokin beeinflussenden Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Tautomers davon umfasst.
Insbesondere können die Verbindungen der Formel I bei der Behandlung von Arthritis, Crohn-Krankheit, Reizkolon, Schocklunge, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung, Osteoporose oder Alzheimer-Krankheit verwendet werden. Die Verbindungen der Formel I sind auch zur Behandlung von Entzündung in einem Patienten und zur Verwendung als Antipyretika für die Behandlung von Fieber verwendbar, jedoch nicht darauf beschränkt. Die Verbindungen der Erfindung sind zur Behandlung von Arthritis, die rheumatoide Arthritis, Spondyloarthropathien, Gichtarthritis, Osteoarthritis, systemischen Lupus erythematodes und juvenile Arthritis, Arthritis und andere arthritische Zustände einschließt, jedoch nicht darauf beschränkt ist, verwendbar. Diese Verbindungen sind zur Behandlung von Lungenstörungen oder Lungenentzündung, einschließlich Schocklunge, Lungensarkoidose, Asthma, Silikose und chronischer entzündlicher Lungenkrankheit, verwendbar. Die Verbindungen sind auch zur Behandlung von viralen und bakteriellen Infektionen, einschließlich Sepsis, septischen Schocks, gramnegativer Sepsis, Malaria, Meningitis, Kachexie nach einer Infektion oder malignen Erkrankung, Kachexie nach erworbenem Immundefektsyndrom (AIDS), AIDS, ARC (AIDS-verwandter Komplex), Pneumonie und Herpesvirus, verwendbar. Die Verbindungen sind auch zur Behandlung von Knochenresorptionskrankheiten, wie Osteoporose, Endotoxinschock, toxischem Schocksyndrom, Reperfusionsschädigung, Autoimmunkrankheit, einschließlich Transplantat-Wirt-Reaktion und Allotransplantatabstoßungen, kardiovaskulären Krankheiten, einschließlich Atherosklerose, Thrombose, Stauungsinsuffizienz und Reperfusionsschädigung des Herzens, Reperfusionsschädigung der Niere, Leberkrankheit und Nephritis und Myalgien infolge einer Infektion verwendbar.
Die Verbindungen sind auch zur Behandlung von Grippe, multipler Sklerose, Krebs, Diabetes, systemischem Lupus erythematodes (SLE), Hautkrankheiten, wie Psoriasis, Ekzem, Verbrennungen, Dermatitis, Keloidbildung und Narbengewebebildung, verwendbar. Die Verbindungen der Erfindung sind auch zur Behandlung von gastrointestinalen Krankheiten, wie entzündlicher Darmerkrankung, Crohn-Krankheit, Gastritis, Reizkolon und Colitis ulcerosa, verwendbar. Die Verbindungen sind auch bei der Behandlung von Augenkrankheiten, wie Retinitis, Retinopathien, Uveitis, okularer Photophobie, und akuter Verletzung des Augengewebes, verwendbar. Die Verbindungen der Erfindung sind auch zur Behandlung von Angiogenese, einschließlich Neoplasie; Metastasen; ophthalmologischen Krankheiten, wie Hornhauttransplantatabstoßung, okularer Gefäßneubildung, retinaler Gefäßneubildung, einschließlich Gefäßneubildung nach einer Verletzung oder Infektion, diabetischer Retinopathie, retrolentaler Fibroplasie und neovaskulärem Glaukom; Geschwürkrankheiten, wie Magengeschwür; pathologischen, jedoch nicht malignen Zuständen, Hämangiomen, einschließlich infantiler Hämangiome, Angiofibrom des Nasenrachenraums und avaskulärer Knochennekrose; diabetischer Nephropathie und Cardiomyopathie; und Erkrankungen des weiblichen Fortpflanzungssystems, wie Endometriose, verwendbar. Die Verbindungen der Erfindung können auch verwendet werden, um die Bildung von Cyclooxygenase-2 zu verhindern, und von den Verbindungen dieser Erfindung wird auch erwartet, dass sie bei der Vorbeugung und Behandlung von Krebs, im besonderen Dickdarmkrebs, verwendbar sind. Von den Verbindungen dieser Erfindung wird auch erwartet, dass sie bei der Vorbeugung und Behandlung von Alzheimer-Krankheit verwendbar sind.
Abgesehen davon, dass diese Verbindungen zur Behandlung von Menschen verwendbar sind, sind sie auch zur Tierbehandlung von Begleittieren, exotischen Tieren und landwirtschaftlichen Nutztieren, einschließlich Säugern, Nagern und dergleichen, verwendbar.
Stärker bevorzugte Tiere schließen Pferde, Hunde und Katzen ein.
Die vorliegenden Verbindungen können auch teilweise oder vollständig anstelle von anderen herkömmlichen entzündungshemmenden Mitteln, wie zusammen mit Steroiden, Cyclooxygenase-2-inhibitoren, NSAIDs, DMARDS, Immunsuppressiva, 5-Lipoxygenaseinhibitoren, LTB₄-Antagonisten und LTA₄-Hydrolaseinhibitoren, bei Co-Therapien verwendet werden.
Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff "durch TNF hervorgerufene Erkrankung" auf eine beliebige und alle Erkrankungen und Krankheitszustände, bei denen TNF entweder durch die Kontrolle von TNF selbst oder indem TNF die Freisetzung eines anderen Monokins, wie, jedoch nicht beschränkt auf IL-1, IL-6 oder IL-8, hervorruft, eine Rolle spielt. Ein Krankheitszustand, bei dem beispielsweise IL-1 eine Hauptkomponente ist, und dessen Bildung oder Wirkung als Antwort auf TNF gesteigert oder das als Antwort auf TNF sezerniert wird, wird daher als eine durch TNF hervorgerufene Erkrankung angesehen.
Wie hier verwendet, bezieht sich der Begriff "durch p38 hervorgerufene Erkrankung" auf eine beliebige und alle Erkrankungen und Krankheitszustände, bei denen p38 entweder durch die Kontrolle von p38 selbst oder indem p38 die Freisetzung eines anderen Faktors, wie, jedoch nicht beschränkt auf IL-1, IL-6 oder IL-8, hervorruft, eine Rolle spielt. Ein Krankheitszustand, bei dem beispielsweise IL-1 eine Hauptkomponente ist, und dessen Bildung oder Wirkung als Antwort auf p38 gesteigert oder das als Antwort auf p38 sezerniert wird, wird daher als eine durch p38 hervorgerufene Erkrankung angesehen.
Da TNF-β eine enge strukturelle Homologie zu TNF-α (auch als Cachectin bekannt) aufweist, und da jedes ähnliche biologische Antworten auslöst und an denselben Zellrezeptor bindet, wird die Synthese von sowohl TNF-α als auch TNF-β durch die Verbindungen der vorliegenden Erfindung gehemmt, und somit werden sie hier gemeinsam als "TNF" bezeichnet, wenn es nicht speziell anders beschrieben ist.
BEISPIELE
Die folgenden Beispiele werden zur Veranschaulichung, jedoch nicht zur Einschränkung der beanspruchten Erfindung aufgeführt.
In den nachstehenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden (°C) angegeben, wenn es nicht anders angegeben ist; die Verfahren wurden bei Raum- oder Umgebungstemperatur (typischerweise ein Bereich von etwa 18–25°C) durchgeführt; die Abdampfung des Lösungsmittels wurde unter Verwendung eines Rotationsverdampfers unter reduziertem Druck (typischerweise 4,5–30 mmHg) bei einer Badtemperatur von bis zu 60°C durchgeführt; die Reaktionsverläufe wurden typischerweise durch DC verfolgt, und die Reaktionszeiten werden nur zur Veranschaulichung angegeben; die Schmelzpunkte sind unkorrigiert; die Produkte zeigten zufriedenstellende ¹H-NMR- und/oder mikroanalytische Daten; die Ausbeuten werden nur zur Veranschaulichung angegeben; und die folgenden herkömmlichen Abkürzungen werden ebenfalls verwendet: Smp (Schmelzpunkt), 1 (Liter), ml (Milliliter), mmol (Millimol), g (Gramm), mg (Milligramm), min (Minuten) und h (Stunden).
DEAD steht für Diethylazodicarboxylat
DIAD steht für Diisopropylazodicarboxylat
DMPU steht für 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon
Beispiel 1 (Referenzbeispiel)
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-methansulfonyl-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on, beginnend mit Ethyl-4-chlor-2-methylthiopyrimidin-5-carboxylat.
1.1 Herstellung von Ethyl-4-methylamino-2-methylthiopyrimidin-5-carboxylat
Eine Lösung von Ethyl-4-chlor-2-methylthiopyrimidin-5-carboxylat (20 g, 86 mmol) (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USA) in 250 ml Dichlormethan wurde auf 0°C gekühlt und langsam mit einer 33%igen Lösung von Methylamin in Ethanol (35 ml, 281 mmol) behandelt. Nach 30-minütigem Rühren wurden 150 ml Wasser zugegeben, und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft, wobei sich 19 g (97%) Ethyl-4-methylamino-2-methylthiopyrimidin-5-carboxylat als ein weißer Feststoff ergaben.
1.2 Herstellung von 4-Methylamino-2-methylthiopyrimidin-5-methanol
Lithiumaluminiumhydrid (9 g, 237 mmol) wurde in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran gerührt und tropfenweise mit einer Lösung von Ethyl-4-methylamino-2-methylthiopyrimidin-5-carboxylat (34 g, 143 mmol) in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran behandelt und 15 Minuten stehen gelassen. Das Gemisch wurde in Eis gekühlt und vorsichtig tropfenweise mit 18 ml Wasser behandelt. 36 ml 2 M Natriumhydroxidlösung wurden tropfenweise zugegeben, gefolgt von 48 ml Wasser. Die so erhaltene Suspension wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Der Filterrückstand wurde zweimal mit jeweils 100 ml Ethylacetat gewaschen, und das mit den Waschlösungen vereinigte Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in 200 ml Dichlormethan/Hexan (2:1) suspendiert, und der Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wobei sich 23,5 g (86%) 4-Methylamino-2-methylthiopyrimidin-5-methanol als ein gelber Feststoff ergaben.
1.3 Herstellung von 4-Methylamino-2-methylthiopyrimidin-5-carboxaldehyd
4-Methylamino-2-methylthiopyrimidin-5-methanol (20 g, 108 mmol) und 1 l Dichlormethan wurden unter Rühren vereinigt und mit Mangandioxid (87 g, 1 mol) behandelt. Die so erhaltene Suspension wurde 24 Stunden gerührt und dann durch eine Filterhilfe filtriert. Der Filterrückstand wurde mit 100 ml Dichlormethan gewaschen, und das mit den Waschlösungen vereinigte Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft, wobei sich 15,8 g (80%) 4-Methylamino-2-methylthiopyrimidin-5-carboxaldehyd als ein weißer Feststoff ergaben.
1.4 Herstellung von 5-(2,6-Dichlorphenyl)aminomethyl-4-methylamino-2-methylthiopyrimidin
Ein Gemisch aus 4-Methylamino-2-methylthiopyrimidin-5-carboxaldehyd (6 g, 32,8 mmol), 2,6-Dichloranilin (5,5 g, 33,9 mmol) und 4-Toluolsulfonsäure (1 g, 5,3 mmol) in 70 ml Toluol wurde unter azeotroper Entfernung von Wasser 17 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck bis zu einem Volumen von etwa 10 ml konzentriert und dann mit 120 ml Ethanol behandelt. Die erhaltene Suspension wurde auf 75°C erwärmt und während einer Dauer von 15 Minuten mit 6,2 g (160 mmol) Natriumborhydridpellets behandelt. Das Gemisch wurde weitere 15 Minuten gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde in einem Gemisch aus 200 ml 2 M Natriumhydroxidlösung und 200 ml Ethylacetat 1 Stunde gerührt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Eindampfen des Filtrats unter reduziertem Druck und eine Flashchromatographie des Rückstands unter Verwendung von Diethylether/Hexan, 3:7, für die Elution ergaben 5,2 g (48%) 5-(2,6-Dichlorphenyl)aminomethyl-4-methylamino-2-methylthiopyrimidin als einen weißen Feststoff.
1.5 Herstellung von 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-methylthio-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on
Eine in Eis gekühlte Lösung von 12 ml Phosgen (20%ige Lösung in Toluol; 23 mmol) in 100 ml Tetrahydrofuran wurde unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 5-(2,6-Dichlorphenyl)aminomethyl-4-methylamino-2-methylthiopyrimidin (5 g, 15,2 mmol) und Triethylamin (4 ml, 29 mmol) in 80 ml Tetrahydrofuran behandelt. Nach 1-stündigem Rühren wurde das Gemisch mit 100 ml gesättigter, wässriger Ammoniumchloridlösung behandelt, und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit 100 ml Tetrahydrofuran extrahiert, und die vereinigten organischen Lösungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich 4,8 g (89%) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-methylthio-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (Sulfid 1.1) als ein weißer Feststoff ergaben.
1.6 Herstellung von 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-methansulfonyl-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on
Eine Lösung von 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-methylthio-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (1.1) (5 g, 14,1 mmol) in 200 ml Dichlormethan wurde in Eis gekühlt und mit 3-Chlorperbenzoesäure (10 g, 28,9 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 17 Stunden gerührt, dann mit 2 ml Dimethylsulfoxid behandelt und 10 Minuten stehen gelassen. Gesättigte, wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) wurde dann zugegeben, und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Konzentrieren des Filtrats unter reduziertem Druck ergab 5 g (92%) 3-(2,6-Dichlorphenyl)-7-methansulfonyl-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (Sulfon 1.2) als einen weißen Feststoff.
Eine verwandte Verbindung, 3-(2-Chlorphenyl)-7-methansulfonyl-1-methyl-3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-on (Sulfon 1.3), wurde unter Verwendung von 2-Chloranilin anstelle von 2,6-Dichloranilin in dem vorstehenden Schritt 1.4 hergestellt.
Sulfon 1.3
Auf ähnliche Weise wurde 7-Methansulfonyl-3-ortho-tolyl-1-methyl-3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-on (Sulfon 1.4) unter Verwendung von o-Toluidin anstelle von 2,6-Dichloranilin in dem vorstehenden Schritt 1.4 hergestellt.
Sulfon 1.4
Beispiel 2
Verbindung 1-7
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(2-hydroxy-1,1-dimethylethylamino)-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on, wobei die Austauschreaktion in Abwesenheit von Lösungsmittel durchgeführt wird.
Das Sulfon 1.3 (0,200 g, 0,57 mmol) wurde mit 2-Amino-2-methyl-1-propanol (0,11 ml, 1,2 mmol) vereinigt. Das Gemisch wurde 1 Stunde auf 100–110°C erwärmt, und dann wurde es auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Rückstand wurde durch eine Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Hexan/Aceton, 25:15, gereinigt. Die Säulenfraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum bis zu einem Öl konzentriert, das in Ethylacetat erneut gelöst wurde. Die Zugabe von Salzsäure (1,0 M/Et₂O, 1,0 Äquivalent) ergab das Salz, das abfiltriert und getrocknet wurde, wobei sich 0,150 g des Hydrochloridsalzes von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(2-hydroxy-1,1-dimethylethylamino)-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on ergaben.
Der Ersatz von 2-Amino-2-methyl-1-propanol durch das erforderliche Amin R¹R⁴NH ergab zusätzliche Verbindungen der Erfindung, wie in den Tabellen 1–3 aufgeführt.
Beispiel 3
Verbindung 1-13
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-((1S,2R)-2-hydroxy-1-hydroxymethylpropylamino)-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
Das Sulfon 1.3 (0,800 g, 2,27 mmol) wurde mit 2-Methoxyethylether (3 ml) und D-Allothreoninol ((2R,3S)-2-Amino-3-hydroxybutanol) (0,480 g, 4,56 mmol) vereinigt. Das Gemisch wurde eine Stunde auf 100°C erwärmt, und dann wurde die Temperatur auf 130°C erhöht, da die Reaktion nicht beendet war. Nach 30 Minuten war die Reaktion beendet, und das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde durch eine Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Isopropylamin, 70:5:1, gereinigt. Die Säulenfraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und bis zu einem Öl konzentriert, das in Ethylacetat erneut gelöst wurde. Die Zugabe von Salzsäure (1,0 M/Et₂O, 1,0 Äquivalent) ergab das Salz, das abfiltriert und getrocknet wurde, wobei sich 0,448 g des Hydrochloridsalzes von 3-(2-Chlorphenyl)-7-((1S,2R)-2-hydroxy-1-hydroxymethylpropylamino)-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on ergaben.
Der Ersatz von D-Allothreoninol durch das erforderliche Amin R¹R⁴NH ergab zusätzliche Verbindungen der Erfindung, wie in den Tabellen 1–3 aufgeführt.
Beispiel 4
Verbindung 1-2
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(2-hydroxy-1-methylethylamino)-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
Das Sulfon 1.3 (0,200 g, 0,57 mmol) wurde mit D,L-2-Amino-1-propanol (0,09 ml, 1,13 mmol) vereinigt und 30 Minuten auf 100–110°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, und das Gemisch wurde durch eine Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol, 9:1, als Elutionsmittel gereinigt. Die Säulenfraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum bis zu einem Öl konzentriert, das in Ethylacetat erneut gelöst wurde. Die Zugabe von Salzsäure (1,0 M/Et₂O, 1,0 Äquivalent) ergab das Salz, das abfiltriert und getrocknet wurde, wobei sich 0,142 g des Hydrochloridsalzes von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(2-hydroxy-1-methylethylamino)-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on ergaben.
Beispiel 5
Verbindung 1-3
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(2-hydroxypropylamino)-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
Das Sulfon 1.3 (0,200 g, 0,57 mmol) wurde mit 1-Amino-2-propanol (0,09 ml, 1,17 mmol) vereinigt und 30 Minuten auf 100–110°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, und das Gemisch wurde durch eine Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol, 9:1, als Elutionsmittel gereinigt. Die Säulenfraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum bis zu einem Öl konzentriert, das in Ethylacetat erneut gelöst wurde. Die Zugabe von Salzsäure (1,0 M/Et₂O, 1,0 Äquivalent) ergab das Salz, das abfiltriert und getrocknet wurde, wobei sich 0,165 g des Hydrochloridsalzes von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(2-hydroxypropylamino)-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on ergaben.
Beispiel 6
Verbindung 3-28
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(2,3-dihydroxy-1,1-dimethylpropylamino)-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
Herstellung von 3-Amino-3-methylbutan-1,2-diol
Natriumhydrogencarbonat (42,5 g, 0,5 mol) wurde zu einer Lösung von 3-Methyl-2-buten-1-ol (20 ml, 0,2 mol) in 800 ml Wasser gegeben. Die Lösung wurde auf 5°C gekühlt, und 3-Chlorperbenzoesäure (54 g, 0,22 mol) wurde während einer Dauer von 1 Stunde portionsweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt, dann mit Natriumchlorid gesättigt und mit Dichlormethan extrahiert. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch eine Flashchromatographie unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat, 2:1, als Elutionsmittel gereinigt, wobei sich 10,02 g (3,3-Dimethyloxiranyl)methanol als ein Öl ergaben.
Eine Lösung von (3,3-Dimethyloxiranyl)methanol (10 g, 98 mmol) in Dichlormethan (735 ml) wurde mit einer Lösung von Titanisopropoxid (50 ml, 169,4 mmol) in Dichlormethan (100 ml) und einer Lösung von Aminodiphenylmethan (40,6 ml, 235 mmol) in Dichlormethan (100 ml) vereinigt, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 48 Stunden gerührt. Eine Lösung von 10% Natriumhydroxid in Salzlösung wurde zugegeben, und die Suspension wurde zusätzliche 12 Stunden gerührt, filtriert und mit 0,2 M Salzsäure gewaschen. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch eine Säulenchromatographie unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat, 4:1, als Elutionsmittel gereinigt, wobei sich 5,1 g 3-(Benzhydrylamino)-3-methylbutan-1,2-diol ergaben.
3-(Benzhydrylamino)-3-methylbutan-1,2-diol (5,1 g, 17,9 mmol) und Palladiumhydroxid (1,2 g) in Methanol (25 ml) wurden in einem Parr-Apparat unter Wasserstoff bei 49 psi 18 Stunden geschüttelt. Die Suspension wurde filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Hexan suspendiert, 2 Minuten gerührt, und die Hexanschicht wurde dekantiert. Der Rückstand wurde im Vakuum konzentriert, wobei sich 1,74 g 3-Amino-3-methyl-1,2-butandiol ergaben.
Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(2,3-dihydroxy-1,1-dimethylpropylamino)-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on
Das Sulfon 1.3 (700 mg, 1,7 mmol) wurde mit 3-Amino-3-methyl-1,2-butandiol (500 mg, 2,1 mmol) und 2-Methoxyethylether (2 ml) vereinigt. Das Gemisch wurde 6 Stunden auf 100°C erwärmt, dann wurde es auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch eine Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol, 99:1, als Elutionsmittel gereinigt. Die Säulenfraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum bis zu der Titelverbindung als Öl konzentriert, das in Ethylacetat erneut gelöst wurde. Die Zugabe von Salzsäure (1,0 M/Et₂O, 2,0 Äquivalente) ergab das Salz, das abfiltriert und getrocknet wurde, wobei sich 256 mg des Hydrochloridsalzes von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(2,3-dihydroxy-1,1-dimethylpropylamino)-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on ergaben.
Beispiel 7
Verbindung 3-43
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-[(1-hydroxymethylcyclohexyl)amino]-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
Das Sulfon 1.3 (500 mg, 1,2 mmol) wurde mit 1-Amino-1-cyclohexanmethanol (602 mg, 4,6 mmol) (das, wie in J. Med. Chem., 1966, 9(6), 911–920, beschrieben, hergestellt wurde) und 1-Methyl-2-pyrrolidinon (1 ml) vereinigt. Das Gemisch wurde 3 Stunden auf 120°C erwärmt, und dann wurde es auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Rückstand wurde durch eine Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol, 98:2, als Elutionsmittel gereinigt. Die Säulenfraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum bis zu einem Feststoff konzentriert, der mit Wasser verrieben, filtriert, getrocknet und in Ethylacetat suspendiert wurde. Die Zugabe von Salzsäure (1,0 M/Et₂O, 2,0 Äquivalente) ergab das Salz, das abfiltriert und getrocknet wurde, wobei sich 328 mg des Hydrochloridsalzes von 3-(2-Chlorphenyl)-7-[(1-hydroxymethylcyclohexyl)amino]-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on ergaben.
Beispiel 8
Verbindung 3-45
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-ylamino)-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
Herstellung von 1,4-Dioxaspiro[4,5]dec-8-ylamin
Natriumcarbonat (102,4 g, 966,2 mmol) wurde portionsweise zu einem Gemisch aus 1,4-Dioxaspiro[4,5]decan-8-on (50,3 g, 322,1 mmol) und Hydroxylaminhydrochlorid (89,5 g, 100,3 mmol) in Wasser (450 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei sich 68,2 g rohes 1,4-Dioxaspiro[4,5]decan-8-onoxim ergaben.
Raney-Nickel wurde als eine Suspension in Ethanol (52 ml) zu einer Lösung von 1,4-Dioxaspiro[4,5]decan-8-onoxim (68 g, 400 mmol) in Ethanol (200 ml) gegeben. Das so erhaltene Gemisch wurde mit Wasserstoff bei 50 psi 18 Stunden geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei sich 57,5 g 1,4-Dioxaspiro[4,5]dec-8-ylamin ergaben.
Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-ylamino)-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on
Das Sulfon 1.3 (3,6 g, 10 mmol) wurde mit 1,4-Dioxaspiro[4,5]dec-8-ylamin (6,4 g, 41 mmol) in 20 ml 1-Methyl-2-pyrrolidinon vereinigt und 5 Stunden auf 100°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert und durch eine Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 0,5% Ammoniumhydroxid in Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Die Säulenfraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich 1,3 g 3-(2-Chlorphenyl)-7-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-ylamino)-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als ein grauweißer Feststoff ergaben.
Beispiel 9
Verbindung 3-47
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(3-hydroxymethyl-3-methyl-1,5-dioxaspiro[5,5]undec-9-ylamino)-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
Ein Gemisch aus 3-(2-Chlorphenyl)-7-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-ylamino)-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (0,30 g, 0,70 mmol) (das, wie in Beispiel 8 beschrieben, hergestellt wurde), p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,17 g, 0,91 mmol) und 1,1,1-Tris(hydroxymethyl)ethan (0,84 g, 7,0 mmol) in 40 ml Toluol wurde unter Rückfluss erhitzt, und man ließ es über Nacht unter Rückfluss rühren. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann mit Ethylacetat und gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat verdünnt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet, unter reduziertem Druck konzentriert und durch eine Flashchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 50–60% Aceton in Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Die Säulenfraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und konzentriert, wobei sich 0,32 g der Titelverbindung als ein weißer Schaum ergaben. Die Zugabe von 1 M Salzsäure in Diethylether ergab das Salz, das abfiltriert wurde, wobei sich 160 mg des Hydrochloridsalzes von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(3-hydroxymethyl-3-methyl-1,5-dioxaspiro[5,5]undec-9-ylamino)-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on ergaben.
Beispiel 10
Verbindung 3-46
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(4-oxocyclohexylamino)-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
Eine Lösung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-ylamino)-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (6,0 g, 14 mmol) (das, wie in Beispiel 8 beschrieben, hergestellt wurde) in 60 ml 80%iger Essigsäure wurde über Nacht auf 65°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser, Ethylacetat und Salzlösung verdünnt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgenommen und durch eine Flashchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 4% Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, wobei sich 2,2 g der Titelverbindung als ein weißer Schaum ergaben. Ein Teil der Titelverbindung (0,30 g, 0,78 mmol) wurde in Ethylacetat gelöst und dann mit 1 M Salzsäure in Diethylether behandelt, wobei sich 150 mg des Hydrochloridsalzes von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(4-oxocyclohexylamino)-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als ein weißer Niederschlag ergaben, der abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen und unter reduziertem Druck konzentriert wurde.
Beispiel 11
Verbindung 3-50
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(4-hydroxyiminocyclohexylamino)-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
Ein Gemisch aus 3-(2-Chlorphenyl)-7-(4-oxocyclohexylamino-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-on (0,31 g, 0,80 mmol) (das, wie in Beispiel 10 beschrieben, hergestellt wurde) und Hydroxylaminhydrochlorid (0,22 g, 3,2 mmol) in 5 ml Pyridin wurde 90 Minuten auf 65°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser und Ethylacetat verdünnt, und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde filtriert, unter reduziertem Druck getrocknet und in Methanol suspendiert. Die Zugabe von 1 M Salzsäure in Diethylether ergab das Hydrochloridsalz von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(4-hydroxyiminocyclohexylamino)-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als einen gelben Schaum, der unter reduziertem Druck konzentriert wurde.
Beispiel 12
Verbindung 3-54
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 8-[6-(2-Chlorphenyl)-8-methyl-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-ylamino]-1,3-diazaspiro[4,5]decan-2,4-dion.
Ein Gemisch aus 3-(2-Chlorphenyl)-7-(4-oxocyclohexylamino)-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (0,33 g, 0,86 mmol) (das, wie in Beispiel 10 beschrieben, hergestellt wurde), Kaliumcyanid (0,084 g, 1,3 mmol) und Ammoniumcarbonat (0,25 g, 2,6 mmol) in 25 ml Wasser/Ethanol, 1:1, wurde über Nacht bei 65°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 40 ml Wasser verdünnt, und man ließ es 15 Minuten kochen, dann wurde es auf Raumtemperatur abgekühlt und in 100 ml eiskaltes Wasser gegossen. Dieses Gemisch wurde filtriert, und der Rückstand wurde in Methanol aufgeschlämmt. Die Zugabe von 1 M Salzsäure in Diethylether ergab das Salz, das unter einem Stickstoffstrom konzentriert wurde, wobei sich 39 mg des Hydrochloridsalzes von 8-[6-(2-Chlorphenyl)-8-methyl-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-ylamino]-1,3-diazaspiro[4,5]decan-2,4-dion als ein gelbes Pulver ergaben.
Beispiel 13
Verbindung 3-42
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 7-(trans-4-Allyloxycyclohexylamino)-3-(2-chlorphenyl)-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
Das Sulfon 1.3 (2,6 g, 7,48 mmol) wurde mit trans-4-Aminocyclohexanol (1,63 g, 14,2 mmol) in 10 ml 1-Methyl-2-pyrrolidinon vereinigt und bei 120°C 4 Stunden gerührt, dann in Wasser gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch eine Flashchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 2–4% Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, wobei sich ein gelbes Öl auf der Basis von 1-Methyl-2-pyrrolidinon ergab. Dieses Öl wurde in Ethylacetat erneut gelöst, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei sich 3-(2-Chlorphenyl)-7-(trans-4-hydroxycyclohexylamino)-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als ein grauweißer Schaum (2,80 g, 7,21 mmol) ergab.
Ein Teil des 7-(trans-4-Hydroxycyclohexylamino)-3-(2-chlorphenyl)-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-ons (0,274 g, 0,706 mmol) wurde mit Kalium-tert-butoxid (0,119 g, 1,06 mmol) in 5 ml Tetrahydrofuran aufgenommen. Allylbromid (0,061 ml, 0,706 mmol) wurde zu dieser Lösung gegeben, die über Nacht auf 50°C erwärmt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und durch eine Flashchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 10–25% Aceton/Hexan als Elutionsmittel gereinigt wurde. Die Säulenfraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum konzentriert. Das Konzentrat wurde in Methanol aufgenommen, mit Salzsäure (1,0 M/Et₂O, 1,0 Äquivalent) behandelt, erneut bis zur Trockene eingedampft, dann mit Ethylether gewaschen, filtriert und getrocknet, wobei sich 0,102 g des Hydrochloridsalzes von 7-(trans-4-Allyloxycyclohexylamino)-3-(2-chlorphenyl)-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on ergaben.
Beispiel 14
Verbindungen 3-38 und 3-39
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(trans-4-methoxycyclohexylamino)-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on und 3-(2-Chlorphenyl)-7-[(trans-4-methoxycyclohexyl)methylamino]-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
3-(2-Chlorphenyl)-7-(trans-4-hydroxycyclohexylamino)-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (0,300 g, 0,773 mmol) (das, wie in Beispiel 13 beschrieben, hergestellt wurde) wurde mit Kalium-tert-butoxid (0,174 g, 1,55 mmol) in 5 ml Tetrahydrofuran vereinigt. Methyliodid (0,053 ml, 0,851 mmol) wurde zu dieser Lösung gegeben, die bei Raumtemperatur 3 Tage gerührt wurde. Zusätzliches Methyliodid (0,053 ml, 0,851 mmol) und Kalium-tert-butoxid (0,174 g, 1,55 mmol) wurden zugegeben, gefolgt von weiterem Kalium-tert-butoxid (0,350 g, 3,12 mmol) nach 4 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde bei 60°C über Nacht gerührt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und durch eine Flashchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 25–35% Aceton/Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei sich ein Gemisch aus den zwei Produkten ergab. Die getrennten Säulenfraktionen wurden jeweils getrennt und im Vakuum konzentriert. Die getrennten Konzentrate wurden jeweils in Methanol aufgenommen, mit Salzsäure (1,0 M/Et₂O, 1,0 Äquivalent) behandelt, erneut bis zur Trockene eingedampft, mit Ethylether gewaschen, filtriert und getrocknet, wobei sich 0,049 g 3-(2-Chlorphenyl)-7-(trans-4-methoxycyclohexylamino)-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on und 0,217 g 3-(2-Chlorphenyl)-7-[(trans-4-methoxycyclohexyl)methylamino]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on ergaben.
Beispiel 15
Verbindung 3-40
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-[trans-4-(2-methoxyethoxy)cyclohexylamino]-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
3-(2-Chlorphenyl)-7-(trans-4-hydroxycyclohexylamino)-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (0,300 g, 0,773 mmol) (das, wie in Beispiel 13 beschrieben, hergestellt wurde) wurde mit Kalium-tert-butoxid (0,174 g, 1,55 mmol) in 2 ml Tetrahydrofuran vereinigt. 2-Bromethylmethylether (0,15 ml, 1,55 mmol) wurde zu dieser Lösung gegeben, die 3 Tage auf Raumtemperatur erwärmt wurde. Zusätzliches Kalium-tert-butoxid wurde zugegeben (0,174 g, 1,55 mmol), und die Temperatur wurde allmählich auf 80°C erhöht. Der Reaktionsrückstand wurde in 2 ml N,N-Dimethylformamid erneut gelöst, zusätzliches Kalium-tert-butoxid (0,348 g, 3,10 mmol) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 80°C gerührt. Natriumhydrid (60% in Öl; 0,031 g, 0,773 mmol) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde einen Tag bei 100°C und den folgenden Tag bei 140°C gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch eine Flashchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 25–50% Aceton/Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Die Säulenfraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum konzentriert, und das Konzentrat wurde in Methanol aufgenommen, mit Salzsäure (1,0 M/Et₂O, 1,0 Äquivalent) behandelt, erneut bis zur Trockene eingedampft, mit Ethylether gewaschen, filtriert und getrocknet, wobei sich 0,040 g des Hydrochloridsalzes von 3-(2-Chlorphenyl)-7-[trans-4-(2-methoxyethoxy)cyclohexylamino]-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on ergaben.
Beispiel 16
Verbindung 3-41
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-[(trans-4-methylcarbonyloxy)cyclohexylamino]-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
3-(2-Chlorphenyl)-7-(trans-4-hydroxycyclohexylamino)-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (0,200 g, 0,516 mmol) (das, wie in Beispiel 13 beschrieben, hergestellt wurde) wurde in 2 ml Dichlormethan aufgenommen und mit Acetylchlorid (0,074 ml, 1,03 mmol) vereinigt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann durch eine Flashchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 1–5% Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt. Die Säulenfraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum konzentriert. Das Konzentrat wurde in Methanol aufgenommen, mit Salzsäure (1,0 M/Et₂O, 1,0 Äquivalent) behandelt und erneut bis zur Trockene eingedampft, mit Ethylether gewaschen, filtriert und getrocknet, wobei sich 0,200 g des Hydrochloridsalzes von 3-(2-Chlorphenyl)-7-[(trans-4-methylcarbonyloxy)-cyclohexylamino]-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on ergaben.
Beispiel 17
Verbindung 3-44
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-[trans-4-(2,3-dihydroxypropoxy)cyclohexylamino]-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
Die freie Base von 7-(trans-4-Allyloxycyclohexylamino)-3-(2-chlorphenyl)-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (0,40 g, 0,935 mmol) (das, wie vorstehend in Beispiel 13 beschrieben, hergestellt wurde) wurde in 4,9 ml tert-Butanol aufgenommen, wobei eine wässrige Lösung von AD-mix β (Adrich Chemicals) (2,91 g in 4,9 ml) zugegeben wurde, bevor 2 Tage auf 100°C und dann 3 Tage auf 80°C erwärmt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in eine gesättigte Salzlösung gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, mit Magnesiumsulfat getrocknet, und im Vakuum eingedampft. Der rohe Rückstand wurde durch eine Flashchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 3–5% Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt. Die Säulenfraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum konzentriert. Das Konzentrat wurde in Methanol aufgenommen, mit Salzsäure (1,0 M/Et₂O, 1,0 Äquivalent) behandelt und erneut bis zur Trockene eingedampft, dann mit Ethylether gewaschen, filtriert und getrocknet, wobei sich 0,019 g des Hydrochloridsalzes von 3-(2-Chlorphenyl)-7-[trans-4-(2,3-dihydroxypropoxy)cyclohexylamino]-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on ergaben.
Beispiel 18
Verbindung 3-59
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 7-(trans-4-Aminocyclohexylamino)-3-(2-chlorphenyl)-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
Das Sulfon 1.3 (605 mg, 1,71 mmol) wurde mit trans-1,4-Diaminocyclohexan (1,61 g, 14,1 mmol) und 5 ml 1-Methyl-2-pyrrolidinon vereinigt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 85°C 4 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 50 ml Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei sich 654 mg (99%) der freien Base des Produkts als ein blassgelber Schaum ergaben. Die freie Base wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit einer 1 M Lösung von HCl/Et₂O behandelt, wobei das Dihydrochloridsalz von 7-(trans-4-Aminocyclohexylamino)-3-(2-chlorphenyl)-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als ein weißes Pulver gebildet wurde.
Beispiel 19
Verbindung 3-57
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 7-(trans-4-Methylsulfonylamidocyclohexylamino)-3-(2-chlorphenyl)-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
Triethylamin (0,40 ml, 0,29 mmol) und Methansulfonsäureanhydrid (60 mg, 0,34 mmol) wurden zu einer Lösung von 7-(trans-4-Aminocyclohexylamino)-3-(2-chlorphenyl)-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (88 mg, 0,227 mmol) (das, wie vorstehend in Beispiel 18 beschrieben, hergestellt wurde) in 8 ml Dichlormethan gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, und die Reinigung durch eine Chromatographie unter Verwendung von 5% Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel ergab 86 mg (81%) der freien Base des Produkts als ein weißes Pulver. Die freie Base wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit einer 1 M Lösung von HCl/Et₂O behandelt, wobei das Hydrochloridsalz von 7-(trans-4-Methylsulfonylamidocyclohexylamino)-3-(2-chlorphenyl)-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als ein weißes Pulver gebildet wurde.
Beispiel 20
Verbindung 3-58
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 7-[trans-4-(N,N-Dimethylsulfamoylamido)cyclohexylamino]-3-(2-chlorphenyl)-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
Triethylamin (0,11 ml, 0,79 mmol) und eine Lösung von Dimethylsulfamoylchlorid (0,31 g, 0,21 mmol) in 5 ml Dichlormethan wurden zu einer Lösung von 7-(trans-4-Aminocyclohexylamino)-3-(2-chlorphenyl)-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (171 mg, 0,442 mmol) (das, wie vorstehend in Beispiel 18 beschrieben, hergestellt wurde) in 15 ml Dichlormethan gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur 19 Stunden gerührt und im Vakuum konzentriert. Die Reinigung durch eine Chromatographie unter Verwendung von 5% Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel ergab 143 mg (65%) der freien Base des Produkts als ein weißes Pulver. Die freie Base wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit HCl/Et₂O behandelt, wobei das Hydrochloridsalz von 7-[trans-4-(N,N-Dimethylsulfamoylamido)cyclohexylamino]-3-(2-chlorphenyl)-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als ein weißes Pulver gebildet wurde.
Beispiel 21
Verbindung 3-9
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 7-(trans-4-Hydroxycyclohexylamino)-1-methyl-3-ortho-tolyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
Das Sulfon 1.4 (300 mg, 0,903 mmol) wurde mit trans-4-Aminocyclohexanol (312 mg, 2,71 mmol) vereinigt, bei 120°C gerührt und durch DC (5% Methanol/Dichlormethan) überwacht. Als die Reaktion beendet war, wurde das Reaktionsgemisch unter Vakuum konzentriert und durch eine Chromatographie mit 5–10% Methanol/Dichlormethan gereinigt, wobei die Titelverbindung (263 mg, 0,716 mmol, Ausbeute 79%) bereitgestellt wurde, die in Ethylacetat aufgenommen und mit 1 Äquivalent HCl/Et₂O behandelt wurde, wobei das HCl-Salz von 7-(trans-4-Hydroxycyclohexylamino)-1-methyl-3-ortho-tolyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on gefällt wurde.
Beispiel 22
Verbindung 3-23
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 7-((R,R)-2,3-Dihydroxy-1-methylpropylamino)-3-ortho-tolyl-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
Das Sulfon 1.4 (455 mg, 1,37 mmol) und (R,R)-3-Amino-1,2-butandiol (180 mg, 1,71 mmol) in 1,2-Dimethoxyethan (1 ml) wurden unter Argon 2 Stunden auf 100°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Dichlormethan/Methanol, 9:1, verdünnt und durch eine Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol, 96:4, und Dichlormethan/Methanol, 9:1, als Elutionsmittel gereinigt, wobei sich 175 mg der Titelverbindung als ein farbloses Öl ergaben, das in Ethylacetat gelöst und mit 1 Äquivalent Salzsäure (1,0 M in Ether) behandelt wurde. Der Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration aufgenommen, mit Ethylacetat gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei sich 190 mg 7-((R,R)-2,3-Dihydroxy-1-methylpropylamino)-3-ortho-tolyl-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als ein weißer Feststoff ergaben.
Beispiel 23
Verbindung 3-33
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 7-(2,3-Dihydroxy-1,1-dimethylpropylamino)-3-ortho-tolyl-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
Das Sulfon 1.4 (400 mg, 1,2 mmol) wurde mit 3-Amino-3-methyl-1,2-butandiol (305 mg, 2,1 mmol) und 1-Methyl-2-pyrrolidinon (1 ml) vereinigt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden auf 100°C erwärmt, dann wurde es auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch eine Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol, 99:1, als Elutionsmittel gereinigt. Die Säulenfraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum konzentriert, wobei sich die Titelverbindung als ein Öl ergab, das in Ethylacetat erneut gelöst wurde. Die Zugabe von Salzsäure (1,0 M/Et₂O, 2,0 Äquivalente) ergab das Salz, das abfiltriert und getrocknet wurde, wobei sich 71 mg des Hydrochloridsalzes von 7-(2,3-Dihydroxy-1,1-dimethylpropylamino)-3-ortho-tolyl-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on ergaben.
Beispiel 24
Verbindung 2-9
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 7-(1-Benzylpiperidin-4-ylamino)-1-methyl-3-ortho-tolyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
Das Sulfon 1.4 (1 g, 3 mmol) wurde mit 4-Amino-1-benzylpiperidin (687 mg, 3,6 mmol) und 2-Methoxyethylether (1 ml) vereinigt. Das Gemisch wurde 4 Stunden auf 120°C erwärmt, dann wurde es auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch eine Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol, 97:3, als Elutionsmittel gereinigt. Die Säulenfraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum bis zu einem Öl konzentriert, das in Ethylacetat erneut gelöst wurde. Die Zugabe von Salzsäure (1,0 M/Et₂O, 2,0 Äquivalente) ergab das Salz, das abfiltriert und getrocknet wurde, wobei sich 198 mg des Hydrochloridsalzes von 7-(1-Benzylpiperidin-4-ylamino)-1-methyl-3-ortho-tolyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on ergaben.
Beispiel 25
Verbindung 2-8
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 7-(Piperidin-4-ylamino)-1-methyl-3-ortho-tolyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
In einen Dreihalskolben wurde unter Stickstoff 10% Palladium auf Kohle (3,0 g) gefüllt, und 7-(1-Benzylpiperidin-4-ylamino)-1-methyl-3-ortho-tolyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (3,0 g, 6,78 mmol) (das, wie in Beispiel 24 beschrieben, hergestellt wurde) in 60 ml Methanol wurde unter Stickstoff mit einer Spritze zugegeben. Ammoniumformiat (2,1 g, 34 mmol) wurde dann auf einmal zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt, bis die Reaktion beendet war. Der Katalysator wurde durch Celite abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wobei sich 1,937 g (81%) 7-(Piperidin-4-ylamino)-1-methyl-3-ortho-tolyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als ein weißer Feststoff ergaben.
Beispiel 26
Verbindung 2-14
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von (R)-7-[1-(2,3-Dihydroxypropyl)piperidin-4-ylamino]-1-methyl-3-ortho-tolyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
Ein Gemisch aus 7-(Piperidin-4-ylamino)-1-methyl-3-ortho-tolyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (0,2 g, 0,568 mmol) (das, wie in Beispiel 25 beschrieben, hergestellt wurde), Piperidin-L-isopropylidenglycerin-γ-tosylat (0,264 g, 0,92 mmol) und Kaliumcarbonat (0,12 g, 1,1 mmol) in 5 ml N,N-Dimethylformamid wurde 17 Stunden auf 100°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 75 ml Wasser verdünnt und mit Toluol/Ethylacetat, 1:1, extrahiert, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert, unter reduziertem Druck konzentriert und durch eine Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Methanol/Isopropylamin, 95:5:0,2, als Elutionsmittel gereinigt. Die Säulenfraktionen (0,157 g, 0,34 mmol), die das Produkt enthielten, wurden dann in 10 ml Isopropanol, 1 ml Wasser und 0,2 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt, bis die Hydrolyse beendet war. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde in Methanol aufgenommen und erneut konzentriert. Der Rückstand wurde durch eine Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Isopropylamin, 18:2:0,5, als Elutionsmittel gereinigt, wobei sich 90 mg des Produkts ergaben, das in 1,5 ml Ethylacetat und 1,5 ml Methanol gelöst wurde. Die Zugabe von 1 M Salzsäure in Ether ergab 113 mg (72,5%) des Hydrochloridsalzes von (R)-7-[1-(2,3-Dihydroxypropyl)piperidin-4-ylamino]-1-methyl-3-ortho-tolyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
Beispiel 27
Verbindung 2-13
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 7-[1-(2-Hydroxyethyl)piperidin-4-ylamino]-1-methyl-3-ortho-tolyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
Ein Gemisch aus 7-(Piperidin-4-ylamino)-1-methyl-3-ortho-tolyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (0,1 g, 0,284 mmol) (das, wie in Beispiel 25 beschrieben, hergestellt wurde), 2-Bromethanol (0,024 ml, 0,34 mmol) und Triethylamin (0,047 ml, 0,34 mmol) in 10 ml Toluol und 1,5 ml DMPU wurde 17 Stunden auf 100°C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde durch eine Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Methanol/Isopropylamin, 40:10:2, als Elutionsmittel gereinigt, wobei sich 70 mg (52%) 7-[1-(2-Hydroxyethyl)piperidin-4-ylamino]-1-methyl-3-ortho-tolyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on ergaben.
Beispiel 28
Verbindung 2-15
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 7-[1-(2-Cyanoethyl)piperidin-4-ylamino]-1-methyl-3-ortho-tolyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
Ein Gemisch aus 7-(Piperidin-4-ylamino)-1-methyl-3-o-tolyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (0,184 g, 0,52 mmol) (das, wie in Beispiel 25 beschrieben, hergestellt wurde), 1,5 ml Acrylonitril, 0,5 ml Triethylamin, 0,5 ml 1-Methyl-2-pyrrolidinon und 5 ml Tetrahydrofuran wurde 1,5 Stunden auf 75°C erwärmt, bis die Reaktion beendet war. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert und durch eine Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 10% Methanol in Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, wobei sich 0,157 g (75%) des Produkts ergaben. 1 M Salzsäure wurde zu 75 mg des in Ethylacetat gelösten Produkts gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, und der Rückstand wurde unter Stickstoff filtriert, wobei sich das Hydrochloridsalz von 7-[1-(2-Cyanoethyl)piperidin-4-ylamino]-1-methyl-3-ortho-tolyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on ergab.
Beispiel 29
Verbindung 2-16
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 7-[1-(2-Cyanoethyl)piperidin-4-ylamino]-1-methyl-3-ortho-tolyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
Das 7-[(1-Ethoxycarbonylpiperidin-4-yl)amino]-1-methyl-3-ortho-tolyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (52 mg, 1,28 mmol) wurde in 5 ml Dichlormethan mit Iodtrimethylsilan (0,88 ml, 6,18 mmol) aufgenommen und über Nacht unter Rückfluss erhitzt, dann mit 1 ml Methanol gelöscht und im Vakuum eingedampft. Der trockene Rückstand wurde in Methanol erneut gelöst, wobei 1,28 ml 0,5 M Natriummethoxid/Methanol zugegeben wurden, bevor erneut im Vakuum eingedampft und durch eine Flashchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 10–40% Methanol/Dichlormethan mit 1% Ammoniumhydroxid als Elutionsmittel gereinigt wurde. Die Säulenfraktionen, die 7-Piperidin-4-ylamino-1-methyl-3-ortho-tolyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]yrimidin-2(1H)-on enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum konzentriert.
7-(Piperidin-4-ylamino)-1-methyl-3-ortho-tolyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (0,035 g, 0,099 mmol) in 1 ml N,N-Dimethylformamid wurde mit Bromacetonitril (0,014 ml, 0,199 mmol) vereinigt, bei 40°C über Nacht gerührt und dann durch eine Flashchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 3–10% (Ammoniumhydroxid/Methanol, 1:9)/Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt. Die Säulenfraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum konzentriert. Das Produkt wurde in Methanol aufgenommen, mit Salzsäure (1,0 M/Et₂O, 1,0 Äquivalent) behandelt, erneut bis zur Trockene eingedampft, dann mit Ethylether gewaschen, filtriert und getrocknet, wobei sich 0,007 g des Hydrochloridsalzes von 7-[1-(2-Cyanomethyl)piperidin-4- ylamino]-1-methyl-3-ortho-tolyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on ergaben.
Beispiel 30
Verbindung 2-20
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 7-[1-(2-Methoxycarbonylethyl)piperidin-4-ylamino]-1-methyl-3-ortho-tolyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
Ein Gemisch aus 7-(Piperidin-4-ylamino)-1-methyl-3-ortho-tolyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (0,19 g, 0,54 mmol) (das, wie in Beispiel 25 beschrieben, hergestellt wurde), 1,0 ml Methylacrylat, 0,5 ml Triethylamin, 0,5 ml 1-Methyl-2-pyrrolidinon und 5 ml Tetrahydrofuran wurde 17 Stunden auf 75°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde durch eine Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 5% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, wobei sich 132 mg (Ausbeute 56%) des Produkts ergaben. 1 M Salzsäure in Ether wurde zu einer Lösung des Produkts in Ethylacetat gegeben, und die Suspension wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingedampft, wobei sich das Hydrochloridsalz von 7-[1-(2-Methoxycarbonylethyl)piperidin-4-ylamino]-1-methyl-3-ortho-tolyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on ergab.
Beispiel 31
Verbindung 2-18
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 7-[(1-Carbamoylmethylpiperidin-4-yl)carbamoylmethylamino]-1-methyl-3-ortho-tolyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
7-(Piperidin-4-ylamino)-1-methyl-3-ortho-tolyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (0,030 g, 0,080 mmol) (das, wie in Beispiel 25 beschrieben, hergestellt wurde) wurde in 1 ml N,N-Dimethylformamid mit Bromacetamid (0,022 g, 0,161 mmol) aufgenommen und bei 50°C über Nacht gerührt. Eine weitere Portion Bromacetamid (0,022 g) wurde zugegeben, bevor das Reaktionsgemisch eine zweite Nacht wieder auf 50°C eingestellt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde durch eine Flashchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 6–20% (Animoniumhydroxid/Methanol, 1:9)/Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt. Die Säulenfraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum konzentriert. Das Endprodukt wurde in Methanol aufgenommen, mit Salzsäure (1,0 M/Et₂O, 1,0 Äquivalent) behandelt, erneut bis zur Trockene eingedampft, dann mit Ethylether gewaschen, filtriert und getrocknet, wobei sich 0,001 g des Hydrochloridsalzes von 7-[(1-Carbamoylmethylpiperidin-4-yl)carbamoylmethylamino]-1-methyl-3-ortho-tolyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on ergaben.
Beispiel 32
Verbindung 2-12
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 7-(1-Methansulfonylpiperidin-4-yl)-1-methyl-3-ortho-tolyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
7-(Piperidin-4-ylamino)-1-methyl-3-ortho-tolyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (0,200 g, 0,567 mmol) (das, wie in Beispiel 25 beschrieben, hergestellt wurde) wurde in 5 ml Pyridin aufgenommen, und die Lösung wurde auf 0°C gekühlt, bevor Methansulfonylchlorid (0,046 ml, 0,596 mmol) zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C 2 Stunden gerührt, dann mit Eiswasser gelöscht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser und gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, dann mit Wasser erneut gewaschen und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch eine Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Methanol/Dichlormethan, 1:15, als Elutionsmittel gereinigt. Die Säulenfraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum konzentriert, und das Endprodukt wurde in einem minimalen Volumen von Ethylacetat und Methanol erneut gelöst. Die Zugabe von Salzsäure (1,0 M/Et₂O, 1,0 Äquivalent) ergab das Salz, das abfiltriert und getrocknet wurde, wobei sich 0,124 g des Hydrochloridsalzes von 7-(1-Methansulfonylpiperidin-4-yl)-1-methyl-3-ortho-tolyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on ergaben.
Beispiel 33
Verbindung 2-17
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(1-cyanomethylpiperidin-4-ylamino)-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
3-(2-Chlorphenyl)-7-(piperidin-4-ylamino)-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (0,030 g, 0,080 mmol) (das auf ähnliche Art und Weise, wie in Beispiel 29 beschrieben, hergestellt wurde) wurde in 1 ml N,N-Dimethylformamid mit Bromacetonitril (0,011 ml, 0,161 mmol) aufgenommen und bei 50°C über Nacht gerührt. Weitere 0,011 ml Bromacetonitril wurden zugegeben, bevor das Reaktionsgemisch eine zweite Nacht wieder auf 50°C eingestellt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde durch eine Flashchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 1–20% (Ammoniumhydroxid/Methanol, 1:9)/Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt. Die Säulenfraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum konzentriert, und das Produkt wurde in Methanol aufgenommen, mit Salzsäure (1,0 M/Et₂O, 1,0 Äquivalent) behandelt, erneut bis zur Trockene eingedampft, dann mit Ethylether gewaschen, filtriert und getrocknet, wobei sich 0,002 g des Hydrochloridsalzes von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(1-cyanomethylpiperidin-4-ylamino)-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on ergaben.
Beispiel 34 (Referenzbeispiel) 4-Amino-2-benzylthiopyrimidin-5-carboxaldehyd
34.1 Herstellung von 4-Amino-5-carbethoxypyrimidin-2-thiol
Natriumethoxid (272 g, 4,0 mol) (Lancaster) wurde in 1 l Ethanol gerührt und mit Thioharnstoff (304 g, 4,0 mol) (Avocado) behandelt. Ethylethoxymethylencyanoacetat (676 g, 4,0 mol) (Avocado) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur über Nacht wurde das Reaktionsgemisch nacheinander mit 2 l Wasser und 400 ml Essigsäure behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, und die Suspension wurde filtriert. Der Feststoff wurde mit 3 Portionen à 500 ml Wasser, 2 Portionen à 500 ml Aceton und 500 ml Diethylether gewaschen. Das Produkt wurde getrocknet, wobei sich 473,3 g (60%) 4-Amino-5-carbethoxypyrimidin-2-thiol als ein cremefarbener Feststoff mit einem Schmelzpunkt > 250°C ergaben.
34.2 Herstellung von 4-Amino-2-benzylthiopyrimidin-5-carboxylat
Eine Suspension von 4-Amino-5-carbethoxypyrimidin-2-thiol (473 g, 2,377 mol) in 3,5 l Ethanol wurde unter Rühren mit Kaliumcarbonat (180,4 g, 1,307 mol) und Benzylbromid (447,1 g, 2,615 mol) behandelt. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, und dann ließ man es über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen. Die Suspension wurde filtriert, und der Feststoff wurde mit 2 Portionen à 500 ml Ethanol, 2 l Wasser und 2 Portionen à 500 ml Wasser gewaschen. Das Produkt wurde im Vakuum über Phosphorpentoxid bei 50°C getrocknet, wobei sich 416 g (61%) Ethyl-4-amino-2-benzylthiopyrimidin-5-carboxylat als ein cremefarbener Feststoff mit dem Schmelzpunkt 117–118°C ergaben.
34.3 Herstellung von 4-Amino-2-benzylthiopyrimidin-5-methanol
Eine Lösung von Ethyl-4-amino-2-benzylthiopyrimidin-5-carboxylat (462,4 g, 1,6 mol) in 2,3 l über Molekularsieb getrocknetem Tetrahydrofuran wurde langsam unter Rühren, Stickstoffatmosphäre und Kühlen mit Eis zu einer 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (1,6 l, 1,6 mol) in Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wurde mit einer Geschwindigkeit zugegeben, dass eine Temperatur von 18–20°C aufrechterhalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch auf 60°C erwärmt und während 1,5 Stunden vorsichtig mit 60,8 ml Wasser behandelt. 15%iges, wässriges Natriumhydroxid (60,8 ml) wurde während 30 Minuten zugegeben, gefolgt von 182,5 ml Wasser während 30 Minuten. Die Suspension wurde bei 60°C über Nacht gerührt und dann durch eine Hyflo-Filterhilfe filtriert, während sie noch heiß war, und der Feststoff wurde mit 2 Portionen à 1 l Tetrahydrofuran gewaschen. Das Eindampfen des Filtrats bis zur Trockene ergab 392,5 g (99%) 4-Amino-2-benzylthiopyrimidin-5-methanol als einen grauweißen Feststoff, der in dem nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
34.4 Herstellung von 4-Amino-2-benzylthiopyrimidin-5-carboxaldehyd
Eine Suspension von 4-Amino-2-benzylthiopyrimidin-5-methanol (392,5 g, 1,59 mol) in 7,75 l Dichlormethan unter Stickstoffatmosphäre wurde mit aktiviertem Mangandioxid (1,382 kg, 15,9 mol) (Acros) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt und dann durch eine Hyflo-Filterhilfe filtriert. Der Feststoff wurde mit 3 Portionen à 1 l Dichlormethan gewaschen, und die vereinigten Filtrate wurden eingedampft, wobei sich 340,5 g (88%) 4-Amino-2-benzylthiopyrimidin-5-carboxaldehyd als ein blassgelber Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 136–139°C ergaben.
Beispiel 35 (Referenzbeispiel) 3-(2-Chlorphenyl)-7-benzylthio-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on
35.1 Herstellung von 5-(2-Chlorphenyl)aminomethyl-4-amino-2-benzylthiopyrimidin
Ein Gemisch aus 4-Amino-2-benzylthiopyrimidin-5-carboxaldehyd (5 g, 20,4 mmol), 2-Chloranilin (2,25 ml, 21,4 mmol) und 4-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,1 g, 0,5 mmol) in 60 ml Toluol wurde unter azeotroper Entfernung von Wasser 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt, und der Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration aufgenommen, mit Hexan gewaschen und an der Luft getrocknet. Dieser Feststoff wurde dann in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wurde auf 0°C gekühlt. Lithiumaluminiumhydrid (0,735 g, 18,8 mmol) wurde während 45 Minuten in kleinen Portionen zugegeben. Sobald die Zugabe beendet war, wurde das Gemisch weitere 15 Minuten gerührt und vorsichtig nacheinander mit 0,8 ml Wasser, 0,8 ml 15%igem, wässrigem Natriumhydroxid und dann 2,4 ml Wasser behandelt. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt, durch Celite filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Feststoff wurde mit Diethylether gerührt, filtriert und an der Luft getrocknet, wobei sich 6,1 g 5-(2-Chlorphenyl)aminomethyl-4-amino-2-benzylthiopyrimidin als ein weißer Feststoff ergaben.
35.2 Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-benzylthio-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on
Triethylamin (3,1 ml, 22,2 mmol) wurde unter Rühren zu einer auf –10°C gekühlten Lösung von 5-(2-Chlorphenyl)aminomethyl-4-amino-2-benzylthiopyrimidin (4,3 g, 12,1 mmol) in 100 ml Tetrahydrofuran gegeben. Diese Lösung wurde dann tropfenweise mit einer Lösung von Phosgen (6,15 ml einer 20%igen Lösung in Toluol; 11,8 mmol) behandelt. Nach 30-minütigem Rühren wurden zusätzliches Triethylamin (1,0 ml, 7,1 mmol), gefolgt von Phosgen (2,0 ml einer 20%igen Lösung in Toluol; 3,8 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, mit 0,5 ml Wasser behandelt und 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert, und die Mutterlauge wurde konzentriert und mit Dichlormethan gerührt. Das Produkt wurde dann durch Vakuumfiltration aufgenommen und im Vakuum getrocknet, wobei sich 3,83 g 3-(2-Chlorphenyl)-7-benzylthio-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als ein weißer Feststoff (Sulfid 8.1) ergaben.
Beispiel 36 (Referenzbeispiel) 3-(2-Chlorphenyl)-7-benzylsulfonyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on
Eine Suspension des Sulfids 8.1 (1 g, 2,61 mmol) in 10 ml Dichlormethan wurde in Eis gekühlt und mit 70%iger 3-Chlorperbenzoesäure (1,29 g, 5,23 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt, dann mit 25 ml 10%igem, wässrigem Natriumthiosulfat behandelt, und man ließ es 30 Minuten rühren. Das so erhaltene Gemisch wurde mit 100 ml Dichlormethan verdünnt, und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit 10%igem, wässrigem Kaliumcarbonat und dann Salzlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Konzentrieren des Filtrats unter reduziertem Druck ergab 0,73 g 3-(2-Chlorphenyl)-7-benzylsulfonyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (Sulfon 9.1) als einen weißen Feststoff.
Eine verwandte Verbindung, 7-Benzylsulfonyl-3-ortho-tolyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (Sulfon 9.2), wurde unter Verwendung von ortho-Toluidin anstelle von 2-Chloranilin in Beispiel 35 hergestellt.
Sulfon 9.2
Beispiel 37
Verbindung 3-26
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(trans-4-hydroxycyclohexylamino)-1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
37.1 Herstellung von 7-Benzylthio-3-(2-chlorphenyl)-1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on
Das Sulfid 8.1 (500 mg, 1,31 mmol) wurde in 2 ml Tetrahydrofuran aufgenommen und mit 1-(2-Hydroxyethyl)pyrrolidin (0,23 ml, 1,96 mmol), Triphenylphosphin (514 mg, 1,96 mmol) und DEAD (0,31 ml, 1,96 mmol) vereinigt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt, und dann wurden zusätzliche Mengen an 1-(2-Hydroxyethyl)pyrrolidin, Triphenylphosphin und DEAD zugegeben (jeweils weitere 1,96 mmol). Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und durch eine Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 2,5–10% Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel halb gereinigt, wobei > 1 g eines Gemisches aus dem Produkt 7-Benzylthio-3-(2-chlorphenyl)-1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on und verbliebenen Ausgangsmaterialien bereitgestellt wurden.
37.2 Herstellung von 7-Benzylsulfonyl-3-(2-chlorphenyl)-1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on
Die Oxidation von 7-Benzylthio-3-(2-chlorphenyl)-1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on erfolgte unter Verwendung von 3-Chlorperoxybenzoesäure (0,94 g, 3,92 mmol) in Dichlormethan unter einstündigem Rühren bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigtem Natriumsulfit (wässrig, 1 ml) gelöscht und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei 7-Benzylsulfonyl-3-(2-chlorphenyl)-1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on bereitgestellt wurde, das ohne Reinigung verwendet wurde.
37.3 Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(trans-4-hydroxycyclohexylamino)-1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on
Das rohe 7-Benzylsulfonyl-3-(2-chlorphenyl)-1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurde in 6 ml Diglyme mit trans-4-Aminocyclohexanol (165 mg, 1,44 mmol) aufgenommen und bei 120°C 3 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde durch eine Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 3–30% Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, wobei die Titelverbindung (45 mg, 0,096 mmol) bereitgestellt wurde. Das gereinigte Produkt wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit 1 Äquivalent HCl/Et₂O behandelt, wobei das Hydrochloridsalz von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(trans-4-hydroxycydohexylamino)-1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on gefällt wurde.
Beispiel 38
Verbindung 3-27
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(trans-4-hydroxycyclohexylamino)-1-(2-diethylaminoethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
38.1 Herstellung von 7-Benzylthio-3-(2-chlorphenyl)-1-(2-diethylaminoethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on
Das Sulfid 8.1 (500 mg, 1,31 mmol) wurde in 2 ml Tetrahydrofuran mit N,N-Diethylethanolamin (0,26 ml, 1,96 mmol), Triphenylphosphin (514 mg, 1,96 mmol) und DEAD (0,31 ml, 1,96 mmol) aufgenommen und bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt, und dann wurden zusätzliche Mengen an Diethylethanolamin, Triphenylphosphin und DEAD zugegeben (jeweils weitere 1,96 mmol). Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und durch eine Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 1–3,5% Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel halb gereinigt, wobei > 1 g eines Gemisches aus 7-Benzylthio-3-(2-chlorphenyl)-1-(2-diethylaminoethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on und verbliebenen Ausgangsmaterialien bereitgestellt wurden.
38.2 Herstellung von 7-Benzylsulfinyl-3-(2-chlorphenyl)-1-(2-diethylaminoethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on
Die Oxidation von 7-Benzylthio-3-(2-chlorphenyl)-1-(2-diethylaminoethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on erfolgte unter Verwendung von 3-Chlorperoxybenzoesäure (0,339 g, 1,96 mmol) in Dichlormethan unter einstündigem Rühren bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10%iger Natriumsulfitlösung (wässr., 5 ml) gelöscht, in gesättigtes wässriges Natriumhydrogencarbonat gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei 7-Benzylsulfinyl-3-(2-chlorphenyl)-1-(2-diethylaminoethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on bereitgestellt wurde, das ohne Reinigung verwendet wurde.
38.3 Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-1-(2-diethylaminoethyl)-7-(trans-4-hydroxycyclohexylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on
Das rohe 7-Benzylsulfinyl-3-(2-chlorphenyl)-1-(2-diethylaminoethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurde in 2 ml Diglyme mit trans-4-Aminocyclohexanol (150 mg, 1,31 mmol) aufgenommen und bei 120°C 4 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde durch eine Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 5–35% Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, wobei die Titelverbindung (52 mg, 0,110 mmol) bereitgestellt wurde. Das gereinigte Produkt wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit 1 Äquivalent HCl/Et₂O behandelt, wobei das Hydrochloridsalz von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(trans-4-hydroxycyclohexylamino)-1-(2-diethylaminoethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on gefällt wurde.
Beispiel 39
Verbindung 3-30
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-1-(2-dimethylaminoethyl)-7-(trans-4-hydroxycyclohexylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
39.1 Herstellung von 7-Benzylthio-3-(2-chlorphenyl)-1-(2-dimethylaminoethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on
Das Sulfid 8.1 in 5 ml Tetrahydrofuran wurde mit N,N-Dimethylethanolamin (0,39 ml, 3,92 mmol), Triphenylphosphin (1,04 g, 3,92 mmol) und DEAD (0,62 ml, 3,92 mmol) vereinigt und bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wurde durch eine Chromatographie auf Silicagel mit 1–3% Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel halb gereinigt, wobei > 1 g eines Gemisches aus 7-Benzylthio-3-(2-chlorphenyl)-1-(2-dimethylaminoethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on und verbliebenem Triphenylphosphinoxid bereitgestellt wurden.
39.2 Herstellung von 7-Benzylsulfonyl-3-(2-chlorphenyl)-1-(2-dimethylaminoethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on
Die Oxidation des Sulfids erfolgte unter Verwendung von 3-Chlorperoxybenzoesäure (1,35 g, 7,84 mmol) in Dichlormethan unter einstündigem Rühren bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigtem Natriumsulfit (wässrig, 1 ml) gelöscht und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei 7-Benzylsulfonyl-3-(2-chlorphenyl)-1-(2-dimethylaminoethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on bereitgestellt wurde, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
39.3 Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-1-(2-dimethylaminoethyl)-7-(trans-4-hydroxycyclohexylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on
Das rohe 7-Benzylsulfonyl-3-(2-chlorphenyl)-1-(2-dimethylaminoethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurde in 2 ml Diglyme mit trans-4-Aminocyclohexanol (331 mg, 2,87 mmol) aufgenommen und bei 120°C 4 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde durch eine Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 10–30% Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, wobei die Titelverbindung (180 mg, 0,405 mmol) bereitgestellt wurde. Das gereinigte Produkt wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit 1 Äquivalent HCl/Et₂O behandelt, wobei das Hydrochloridsalz von 3-(2-Chlorphenyl)-1-(2-dimethylaminoethyl)-7-(trans-4-hydroxycyclohexylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on gefällt wurde.
Beispiel 40
Verbindung 3-22
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von (S)-3-(2-Chlorphenyl)-7-(2-hydroxy-1-methylethylamino)-1-(piperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
40.1 Herstellung von 7-Benzylthio-3-(2-chlorphenyl)-1-(piperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on
tert-Butyl-4-hydroxy-1-piperidincarboxylat (411 mg, 2,22 mmol) und Diphenyl-2-pyridylphosphin (878 mg, 3,3 mmol) wurden zu einer Suspension des Sulfids 8.1 (850 mg, 2,22 mmol) in Tetrahydrofaran (10 ml) gegeben. Nach 5 Minuten wurde Di-tert-butylazodicarboxylat (768 mg, 3,33 mmol) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über das Wochenende gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt auf eine Flashsilicasäule unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat, 3:1–2:1, und Hexan/Ethylacetat, 1:1, als Elutionsmittel gegeben, wobei sich 930 mg 7-Benzylthio-3-(2-chlorphenyl)-1-(piperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on ergaben.
40.2 Herstellung von 7-Benzylsulfinyl-3-(2-chlorphenyl)-1-(piperidin-4yl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on
3-Chlorperbenzoesäure (403 mg, 1,64 mmol) wurde zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 7-Benzylthio-3-(2-chlorphenyl)-1-(piperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (920 mg, 1,62 mmol) in Dichlormethan (16 ml) gegeben. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wurden 5 ml 10%iges Natriumthiosulfat zugegeben. Nach 10 Minuten wurde die Dichlormethanschicht abgetrennt und mit 10%igem Kaliumcarbonat und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei sich 650 mg 3-(2-Chlorphenyl)-7-benzylsulfinyl-1-(piperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als ein weißer Schaum ergaben.
40.3 Herstellung von (S)-3-(2-Chlorphenyl)-7-(2-hydroxy-1-methylethylamino)-1-(piperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on
(S)-(+)-2-Amino-1-propanol (250 mg, 3,33 mmol) wurde zu einer Suspension von 7-Benzylsulfinyl-3-(2-chlorphenyl)-1-(piperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (650 mg, 1,136 mmol) in 1,2-Dimethoxyethan (0,5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Argon 2 Stunden auf 100°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt auf eine Flashsilicasäule unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol, 92:8–90:10, als Elutionsmittel gegeben, wobei sich 300 mg (S)-3-(2-Chlorphenyl)-7-(2-hydroxy-1-methylethylamino)-1-(piperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on ergaben, das in 5 ml Dichlormethan und 5 ml Trifluoressigsäure erneut gelöst wurde. Nach 5 Stunden wurden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und 5 ml Ethylacetat und 5 ml 10%iges Natriumhydrogencarbonat wurden zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei sich 130 mg der Titelverbindung als ein weißer Schaum ergaben, der in Ethylacetat gelöst und mit 1 Äquivalent 1,0 M Salzsäure in Ether behandelt wurde. Der Niederschlag wurde aufgenommen, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei sich 115 mg des Hydrochloridsalzes von (S)-3-(2-Chlorphenyl)-7-(2-hydroxy-1-methylethylamino)-1-(piperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on ergaben.
Beispiel 41
Verbindung 3-21
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von (R)-3-(2-Chlorphenyl)-7-[(2-hydroxy-1-methylethyl)amino]-1-(2-ethoxy-1-ethoxymethylethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
41.1 Herstellung von 7-Benzylthio-3-(2-chlorphenyl)-1-(2-ethoxy-1-ethoxymethylethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on
Ein Gemisch aus dem Sulfid 8.1 (600 mg, 2,4 mmol), Diphenyl-2-pyridylphosphin (619 mg, 2,4 mmol) und 1,3-Diethoxy-2-propanol (232 mg, 0,6 mmol) wurde unter Stickstoff in Tetrahydrofuran gelöst. Di-tert-butylazodicarboxylat (542 mg, 2,4 mmol) wurde auf einmal zu dieser Lösung gegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur einen Tag gerührt. 1 M Salzsäure in Ether wurde zugegeben, und das überschüssige Lösungsmittel wurde nach einstündigem Rühren des Gemisches abgedampft. Der Rückstand wurde in Ether gelöst und mit wässriger Salzsäure gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, und der Rückstand wurde durch eine Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 30% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Die Säulenfraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum konzentriert, wobei sich 566 mg 7-Benzylthio-3-(2-chlorphenyl)-1-(2-ethoxy-1-ethoxymethylethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on ergaben.
41.2 Herstellung von 7-Benzylsulfinyl-3-(2-chlorphenyl)-1-(2-ethoxy-1-ethoxymethylethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on
Eine Suspension von 7-Benzylthio-3-(2-chlorphenyl)-1-(2-ethoxy-1-ethoxymethylethyl)-3,4- dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (566 mg, 1,1 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde in einem Eisbad gekühlt, und 3-Chlorperbenzoesäure wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde gerührt, im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde durch eine Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol, 98:2, gereinigt. Die Säulenfraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum konzentriert, wobei sich 425 mg 7-Benzylsulfinyl-3-(2-chlorphenyl)-1-(2-ethoxy-1-ethoxymethylethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on ergaben.
41.3 Herstellung von (R)-3-(2-Chlorphenyl)-7-[(2-hydroxy-1-methylethyl)amino]-1-(2-ethoxy-1-ethoxymethylethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on
7-Benzylsulfinyl-3-(2-chlorphenyl)-1-(2-ethoxy-1-ethoxymethylethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (425 mg, 0,8 mmol) in (R)-2-Amino-1-propanol (1 ml) wurde 18 Stunden auf 140°C erwärmt, dann wurde es auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch eine Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol, 98:2, gereinigt. Die Säulenfraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum konzentriert, wobei sich ein Öl ergab, das in Ethylacetat erneut gelöst wurde. Die Zugabe von Salzsäure (1,0 M/Et₂O, 2,0 Äquivalente) ergab das Salz, das filtriert und bis zu 156 mg des Hydrochloridsalzes von (R)-3-(2-Chlorphenyl)-7-(2-hydroxy-1-methylethylamino)-1-(2-ethoxy-1-ethoxymethylethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on getrocknet wurde.
Beispiel 42
Verbindung 3-60
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(trans-4-hydroxycyclohexylamino)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
42.1 Herstellung von 7-Benzylthio-3-(2-chlorphenyl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on
Natriumhydrid (60%ig, 0,1 g, 2,5 mmol) wurde bei 0°C zu dem Sulfid 8.1 (0,563 g, 1,47 mmol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (3 ml) gegeben. Nach 30-minütigem Rühren des Gemisches bei Raumtemperatur wurde 2,2,2-Trifluormethansulfonat (1 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Ethylacetat wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und die Lösung wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der so erhaltene Ölrückstand wurde mit Hexan verrieben, wobei sich 0,65 g rohes 7-Benzylthio-3-(2-chlorphenyl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on ergaben, das ohne Reinigung direkt in dem nächsten Schritt verwendet wurde.
42.2 Herstellung von 7-Benzylsulfonyl-3-(2-chlorphenyl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on
Eine Lösung von Oxone^® (2,27 g) in Wasser (7 ml) wurde bei 0°C zu 7-Benzylthio-3-(2-chlorphenyl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (0,67 mg) in Tetrahydrofuran (7 ml) gegeben. Das Gemisch wurde dann bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt. Zusätzliches Oxone^® (0,8 g) in 2 ml Wasser wurde zugegeben, und das Gemisch wurde eine weitere Stunde gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 0,65 g rohes 7-Benzylsulfonyl-3-(2-chlorphenyl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als ein weißer Feststoff ergaben, der ohne Reinigung direkt in dem nächsten Schritt verwendet wurde.
42.3 Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(trans-4-hydroxycyclohexylamino)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on
7-Benzylsulfonyl-3-(2-chlorphenyl)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (300 mg, 0,604 mmol), trans-4-Aminocyclohexanol (208 mg, 3 Äquivalente) und 1-Methyl-2-pyrrolidinon (0,3 ml) wurden unter Rühren 20 Minuten auf 110°C erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Rückstand wurde unter Verwendung einer präparativen Dünnschichtchromatographie, indem Ethylacetat als Elutionsmittel verwendet wurde, gereinigt, wobei sich 155 mg 3-(2-Chlorphenyl)-7-(trans-4-hydroxycyclohexylamino)-1-(2,2,2-trifluorethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als ein grauweißes Pulver ergaben.
Beispiel 43
Verbindung 3-32
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(trans-4-hydroxycyclohexylamino)-1-(dimethylaminocarbonylmethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
43.1 Herstellung von 7-Benzylthio-3-(2-chlorphenyl)-1-(ethoxycarbonylmethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on
Das Sulfid 8.1 (2,0 g, 5,22 mmol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde mit Natriumhydrid (230 mg, 5,75 mmol) vereinigt, das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten gerührt, und dann wurde Ethylbromacetat (1,16 ml, 10,45 mmol) zugegeben. Nach 3 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gelöscht und in Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert, im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde durch eine Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 30% Aceton/Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Die Säulenfraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum konzentriert, wobei sich 1,438 g 7-Benzylthio-3-(2-chlorphenyl)-1-(ethoxycarbonylmethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on ergaben.
43.2 Herstellung von 7-Benzylthio-3-(2-chlorphenyl)-1-(hydroxycarbonylmethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on
Ein Gemisch aus 7-Benzylthio-3-(2-chlorphenyl)-1-(ethoxycarbonylmethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (1,435 g, 3,36 mmol) und Lithiumhydroxidmonohydrat (481 mg, 11,5 mmol) in Methanol (10 ml) und Wasser (30 ml) wurde 48 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ethylacetat/Wasser verdünnt. Die wässrige Schicht wurde auf einen pH-Wert von 4 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei sich 1,2 g 7-Benzylthio-3-(2-chlorphenyl)-1-(hydroxycarbonylmethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on ergaben.
43.3 Herstellung von 7-Benzylthio-3-(2-chlorphenyl)-1-(dimethylaminocarbonylmethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on
In eine Lösung von 7-Benzylthio-3-(2-chlorphenyl)-1-(hydroxycarbonylmethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (500 mg, 1,13 mmol) und Benzotriazol-1-yloxytris(pyrrolidino)phosphoniumhexafluorophosphat (885 mg, 1,70 mmol) in N,N-Dimethylformamid (15 ml) wurde 2 Minuten Dimethylamingas eingeleitet, und dann wurde 2 Stunden in einem verschlossenen Röhrchen gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gelöscht und in Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert, im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde durch eine Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol, 36:1, als Elutionsmittel gereinigt. Die Säulenfraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum konzentriert, wobei sich 490 mg 7-Benzylthio-3-(2-chlorphenyl)-1-(dimethylaminocarbonylmethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on ergaben.
43.4 Herstellung von 7-Benzylsulfonyl-3-(2-chlorphenyl)-1-(dimethylaminocarbonylmethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on
3-Chlorperoxybenzoesäure (780 mg, 4,52 mmol) wurde zu einer Lösung von 7-Benzylthio-3-(2-chlorphenyl)-1-(dimethylaminocarbonylmethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (490 mg, 1,13 mmol) in Chloroform gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt, dann mit einer 10%igen Lösung von Natriumsulfit in Wasser und einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei sich 550 mg 7-Benzylsulfonyl-3-(2-chlorphenyl)-1-(dimethylaminocarbonylmethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on ergaben.
43.5 Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(trans-4-hydroxycycloxylamino)-1-(dimethylaminocarbonylmethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on
7-Benzylsulfonyl-3-(2-chlorphenyl)-1-(dimethylaminocarbonylmethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (550 mg, 1,1 mmol) wurde mit trans-4-Aminocyclohexanol (253 mg, 2,2 mmol) vereinigt. Das Gemisch wurde 3 Stunden auf 100–105°C erwärmt, und dann wurde es auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Rückstand wurde durch eine Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol, 9:1, als Elutionsmittel gereinigt. Die Säulenfraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum bis zu einem Feststoff konzentriert, der mit Methanol verrieben, filtriert, getrocknet und in Ethylacetat suspendiert wurde. Die Zugabe von Salzsäure (1,0 M/Et₂O, 2,0 Äquivalente) ergab das Salz, das abfiltriert und getrocknet wurde, wobei sich 90 mg des Hydrochloridsalzes von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(trans-4-hydroxycycloxylamino)-1-(dimethylaminocarbonylmethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on ergaben.
Beispiel 44
Verbindung 4-1
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-1-methylethylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
Das Sulfon 9.1 (0,500 g, 1,21 mmol) wurde mit 2-Amino-2-methyl-1,3-propandiol (0,253 g, 2,41 mmol) vereinigt. Das Gemisch wurde 2 Stunden auf 120–130°C erwärmt, und dann wurde es auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan/Methanol verrieben. Die Aufschlämmung wurde filtriert, wobei sich das freie Amin der Titelverbindung ergab, das dann in Methanol aufgeschlämmt wurde. Die Zugabe von Salzsäure (1,0 M/Et₂O, 1,0 Äquivalent) ergab das Salz, das in Methanol gelöst wurde. Die Lösung wurde filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, wobei sich ein hygroskopischer Feststoff ergab, der in Ether verrieben, filtriert und getrocknet wurde, wobei sich 0,195 g 3-(2-Chlorphenyl)-7-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-1-methylethylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on ergaben.
Beispiel 45
Verbindung 4-6
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-((R,R)-2-hydroxy-1-hydroxymethylpropylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
Das Sulfon 9.1 (776 mg, 1,9 mmol) wurde mit (R,R)-3-Amino-1,2-butandiol (238 mg, 2,3 mmol) und 2-Methoxyethylether (5 ml) vereinigt. Das Gemisch wurde 3 Stunden auf 120°C erwärmt, dann wurde es auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch eine Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol, 97:3, als Elutionsmittel gereinigt. Die Säulenfraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum konzentriert, wobei sich ein Öl ergab, das in Ethylacetat erneut gelöst wurde. Die Zugabe von Salzsäure (1,0 M/Et₂O, 2,0 Äquivalente) ergab das Salz, das abfiltriert und getrocknet wurde, wobei sich 159 mg des Hydrochloridsalzes von 3-(2-Chlorphenyl)-7-((R,R)-2-hydroxy-1-hydroxymethylpropylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on ergaben.
Beispiel 46
Verbindung 4-8
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(4-hydroxycyclohexylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
Das Sulfon 9.1 (0,500 g, 1,21 mmol) wurde mit einem racemischen Gemisch von 4-Aminocyclohexanol (0,70 g, 6,0 mmol; aus 50%iger, wässriger Lösung (ICN) lyophilisiert) in 2 ml N-Methylpyrrolidinon vereinigt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden auf 120°C erwärmt, und dann wurde es auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Rückstand wurde durch eine Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 1–5% Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt. Die Säulenfraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum konzentriert, wobei sich die Titelverbindung als gelbe Granulatkörner ergab, die in Ethylacetat erneut gelöst wurden. Die Zugabe von Salzsäure (1,0 M/Et₂O, 1,0 Äquivalent) ergab das Salz, das abfiltriert und getrocknet wurde, wobei sich 0,258 g des Hydrochloridsalzes von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(4-hydroxycyclohexylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on ergaben.
Beispiel 47
Verbindung 2-10
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(tetrahydropyran-4-ylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
Herstellung von 4-Aminotetrahydropyran
Hydroxylaminhydrochlorid (4,19 g, 59,9 mmol) wurde bei Raumtemperatur in 13 ml Ethanol aufgenommen, und die so erhaltene Aufschlämmung wurde mit weiteren 15 ml Ethanol in eine Lösung von Tetrahyropyran-4-on (5 g, 49,9 mmol) in 30 ml Pyridin gewaschen. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum zu einem dicken Sirup auf Pyridinbasis eingedampft, der in gesättigtes, wässriges Kupfersulfat gegossen und mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden mit Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingedampft und mit Ethylacetat eluiert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, wobei sich Tetrahydropyran-4-onoxim als ein grünlicher Feststoff (5,05 g, 0,44 mmol) ergab.
Ein Teil des Tetrahydropyran-4-onoxims (2,8 g, 24,3 mmol) wurde in 50 ml Tetrahydrofuran aufgenommen und auf 0°C gekühlt, bevor Lithiumaluminiumhydrid (4,6 g, 122 mmol) langsam portionsweise zugegeben wurde. Sobald die Zugabe beendet war, wurde das Reaktionsgemisch aus dem Eisbad entfernt, unter Rückfluss über Nacht gerührt und dann durch die vorsichtige Zugabe von Wasser und 10%igem, wässrigem Natriumhydroxid gelöscht. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, bevor die Aluminiumsalze abfiltriert und mit Dichlormethan gespült wurden. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, wobei sich 4-Aminotetrahydropyran als eine dunkelbraune Flüssigkeit (1,74 g, 0,17 mmol) ergab.
Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(tetrahydropyran-4-ylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on
Das Sulfon 9.1 (0,205 g, 0,494 mmol) in 5 ml 1-Methyl-2-pyrrolidinon wurde mit 4-Aminotetrahydropyran (0,100 g, 0,988 mmol) vereinigt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 100°C 24 Stunden gerührt und durch eine Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 3–7% Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt. Die Säulenfraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum konzentriert, wobei sich die Titelverbindung als ein brauner Gummi ergab, der in Methanol erneut gelöst wurde. Die Zugabe von Salzsäure (1,0 M/Et₂O, 1,0 Äquivalent) ergab 0,026 g des Hydrochloridsalzes von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(tetrahydropyran-4-ylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
Beispiel 48
Verbindung 4-14
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-[(1-hydroxymethylcycylopentyl)amino]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
Das Sulfon 9.1 (500 mg, 1,2 mmol) wurde mit 1-Amino-1-cyclopentylmethanol (550 mg, 4,8 mmol) und 1 ml 1-Methyl-2-pyrrolidinon vereinigt. Das Gemisch wurde 3 Stunden auf 120°C erwärmt, und dann wurde es auf Raumtemperatur abgekühlt. 3 ml Methanol wurden zugegeben, und die Suspension wurde 10 Minuten gerührt, filtriert, und der Rückstand wurde mit Methanol gewaschen, getrocknet und in Ethylacetat suspendiert. Die Zugabe von Salzsäure (1,0 M/Et₂O, 2,0 Äquivalente) ergab das Salz, das abfiltriert und getrocknet wurde, wobei sich 260 mg des Hydrochloridsalzes von 3-(2-Chlorphenyl)-7-[(1-hydroxymethylcycylopentyl)amino]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on ergaben.
Beispiel 49
Verbindung 4-16
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-[(1-hydroxymethylcyclohexyl)amino]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
Das Sulfon 9.1 (500 mg, 1,2 mmol) wurde mit 1-Amino-1-cyclohexanmethanol (623 mg, 4,8 mmol) (das, wie in J. Med. Chem., 1966, 9(6), 911–920, beschrieben, hergestellt wurde) und 1-Methyl-2-pyrrolidinon (1 ml) vereinigt. Das Gemisch wurde 3 Stunden auf 120°C erwärmt, und dann wurde es auf Raumtemperatur abgekühlt.
Methanol (3 ml) wurde zugegeben, die Suspension wurde 10 Minuten gerührt und filtriert. Der Niederschlag wurde gründlich mit Methanol gewaschen, getrocknet und in Ethylacetat suspendiert. Die Zugabe von Salzsäure (1,0 M/Et₂O, 2,0 Äquivalente) ergab das Salz, das abfiltriert und getrocknet wurde, wobei sich 328 mg des Hydrochloridsalzes von 3-(2-Chlorphenyl)-7-[(1-hydroxymethylcyclohexyl)amino]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on ergaben.
Beispiel 50
Verbindung 2-25
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methylamino]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
Das Sulfon 9.1 (0,512 g, 1,2 mmol) wurde mit 1-Methyl-4-(methylamino)piperidin (2 ml) (Aldrich Chemicals) in 0,3 ml 1-Methyl-2-pyrrolidinon vereinigt. Das Gemisch wurde 3 Stunden auf 100°C erwärmt, dann wurde es auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ethylacetat verdünnt und mit Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch eine Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 2–10% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel und schließlich 1% Triethylamin/10% Methanol in Dichlormethan gereinigt. Die erhaltenen Feststoffe wurden in 5 ml Methanol suspendiert, Chlorwasserstoff wurde 30 Sekunden hindurchgeleitet, und die Lösungsmittel wurden abgedampft. Die Feststoffe wurden dann in Ethylacetat gerührt und filtriert, wobei sich 190 mg des Dichloridsalzes von 3-(2-Chlorphenyl)-7-[(1-methylpiperidin-4-yl)methylamino]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on ergaben.
Beispiel 51
Verbindung 4-18
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(cis-4-hydroxycyclohexylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
Das Sulfon 9.1 (0,81 g, 1,95 mmol) wurde mit cis-4-Aminocyclohexanol (0,45 g, 3,9 mmol) (das, wie in Aust. J. Chem., 1961, 14, 610, beschrieben, hergestellt wurde) in 2,0 ml 1-Methyl-2-pyrrolidinon vereinigt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 120°C 24 Stunden gerührt, und dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde in wasserfreiem Methanol suspendiert, aufgenommen und bis zu einem Niederschlag getrocknet, wobei sich 0,400 g der Titelverbindung als ein weißer Feststoff (Smp. 263,7–264,6°C) ergaben. Der weiße Feststoff wurde in Chloroform/Methanol, 10:1, gelöst, und 1 M Salzsäure in Ether wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde gerührt, konzentriert und im Vakuum getrocknet, und der Rückstand wurde aus Methanol/Ether kristallisiert, wobei sich 0,285 g des Hydrochloridsalzes von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(cis-4-hydroxycyclohexylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als ein weißer Feststoff ergaben.
Beispiel 52
Verbindung 2-26
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-[(1-carbamoylmethylpiperidin-4-yl)amino]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
Das Sulfon 9.1 (1,0 g, 2,41 mmol) wurde in 5 ml Ethyl-4-amino-1-piperidincarboxylat (29 mmol) aufgenommen und bei 150°C gerührt. Nach 1 Stunde wurde die Reaktionsaufschlämmung auf Raumtemperatur abgekühlt, in 50 ml Methanol gegossen und filtriert, um einen weißen Feststoff aufzunehmen. Der Feststoff wurde mit zusätzlichen 50 ml Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei sich 0,569 g 3-(2-Chlorphenyl)-7-(1-ethoxycarbonylpiperidin-4-ylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on ergaben.
3-(2-Chlorphenyl)-7-(1-ethoxycarbonylpiperidin-4-ylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurde in 2 ml Dichlormethan mit Iodtrimethylsilan (0,94 ml, 6,60 mmol) aufgenommen und 2 Stunden auf 60°C erwärmt, mit Methanol gelöscht und im Vakuum eingedampft. Der trockene Rückstand wurde in minimalem Methanol erneut aufgenommen, mit Natriummethoxid (0,5 Äquivalente, handelsübliche 0,5 M Lösung in Methanol) behandelt und erneut eingedampft. Der trockene Rückstand wurde durch eine Flashchromatographie unter Verwendung von 5, 10% (Ammoniumhydroxid/Methanol, 1:9)/Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt. Die Säulenfraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum konzentriert, wobei sich 0,280 g (7,80 mmol) der abgespaltenen Piperidinzwischenverbindung, 3-(2-Chlorphenyl)-7-(piperidin-4-ylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on, ergaben.
3-(2-Chlorphenyl)-7-(piperidin-4-ylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (0,050 g, 0,139 mmol) wurde in 1 ml N,N-Dimethylformamid mit Bromacetamid (0,029 g, 0,209 mmol) aufgenommen und bei Raumtemperatur 2,5 Stunden, dann bei 40°C eine Stunde und bei 80°C über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch eine Flashchromatographie unter Verwendung von 5–40% Methanol/Dichlormethan +1% Ammoniumhydroxid als Elutionsmittel gereinigt. Die Säulenfraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum konzentriert, und das Endprodukt wurde in einem minimalen Volumen von Methanol erneut gelöst. Die Zugabe von Salzsäure (1,0 M/Et₂O, 1,0 Äquivalent) ergab das Salz, das abfiltriert und getrocknet wurde, wobei sich 0,007 g des Hydrochloridsalzes von 3-(2-Chlorphenyl)-7-[(1-carbamoylmethylpiperidin-4-yl)amino]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on ergaben.
Beispiel 53
Verbindung 2-27
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-[1-(2,2,2-trifluorethyl)piperidin-4-ylamino]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
Herstellung von 1-(2,2,2-Trifluorethyl)piperidin-4-ylamin
Piperidin-4-ylcarbaminsäure-tert-butylester (von ASTATECH im Handel erhältlich) (5 g, 24,96 mmol), 2,2,2-Trifluorethyltrichlormethansulfonat (7,03 g, 1 Äquivalent) und Kaliumcarbonat (4,1 g, 1,2 Äq.) wurden in Aceton (80 ml) aufgenommen und 17 Stunden unter Rühren und Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck bei 40°C entfernt, und Ethylacetat und Wasser wurden zu dem Rückstand gegeben. Die Schichten wurden aufgeteilt und dann getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei sich ein dunkel gefärbter Feststoff ergab. Die Reinigung durch eine Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 15% Ethylacetat in Hexan als das Elutionsmittel ergab [1-(2,2,2-Trifluorethyl)piperidin-4-yl]carbaminsäure-tert-butylester (4,45 g) als ein grauweißes Pulver, Smp. 99,2–99,8°C, (M + H)⁺ = 283.
[1-(2,2,2-Trifluorethyl)piperidin-4-yl]carbaminsäure-tert-butylester wurde dann in Dioxan (80 ml) aufgenommen, und Chlorwasserstoffgas wurde 10 Minuten durch die Lösung geleitet. Das Reaktionsgefäß wurde fest verschlossen, und es wurde 1,5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck bei 40°C entfernt. Der Rückstand wurde in 42 ml 0,5 M Natriummethoxid in Methanol aufgenommen, bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, in Ethylacetat aufgenommen, filtriert und konzentriert, wobei sich 1,0 g 1-(2,2,2-Trifluorethyl)piperidin-4-ylamin als dunkel gefärbtes Öl ergab, (M + H)⁺ = 183.
Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-[1-(2,2,2-trifluorethyl)piperidinyl-4ylamino]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on
Das Sulfon 9.1 (200 mg, 0,482 mmol) und 1-(2,2,2-Trifluorethyl)piperidin-4-ylamin (263 mg, 3 Äquivalente) wurden mit 1-Methyl-2-pyrolidinon (0,3 ml) vereinigt, und das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren 2 Stunden auf 110°C erwärmt, und dann wurde es auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Reinigung durch eine präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von 60% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel ergab 12 mg 3-(2-Chlorphenyl)-7-[1-(2,2,2-trifluorethyl)piperidinyl-4-ylamino]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als ein grauweißes Pulver.
Beispiel 54
Verbindung 4-17
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-[(4-hydroxycyclohexylmethyl)amino]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
Das Sulfon 9.1 (400 mg, 0,96 mmol) wurde mit 4-Aminomethylcyclohexanol (470 mg, 3,6 mmol) und 0,4 ml 1-Methyl-2-pyrrolidinon vereinigt. Das Gemisch wurde 3 Stunden auf 120°C erwärmt, und dann wurde es auf Raumtemperatur abgekühlt. Methanol (3 ml) wurde zugegeben, die Suspension wurde 10 Minuten gerührt, filtriert, und der Niederschlag wurde mit Methanol gewaschen, getrocknet und in Ethylacetat suspendiert. Die Zugabe von Salzsäure (1,0 M/Et₂O, 2,0 Äquivalente) ergab das Salz, das abfiltriert und getrocknet wurde, wobei sich 198 mg des Hydrochloridsalzes von 3-(2-Chlorphenyl)-7-[(4-hydroxycycylohexylmethyl)amino]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on ergaben.
Beispiel 55
Verbindung 2-21
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-[1-(2,2,2-trifluorethyl)piperidin-4-ylamino]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
Herstellung von 4-Aminomethyl-N-(2,2,2-trifluorethyl)piperidin
Ein Gemisch aus (4-Benzyloxycarbonylaminomethyl)piperidin (4 g, 16,1 mmol), 2,2,2-Trifluorethyltrichlormethansulfonat (5,58 g, 20 mmol) und Kaliumcarbonat (2,67 g, 19 mmol) in 40 ml Aceton wurde 17 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft und mit Ethylacetat und Salzlösung behandelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die rohen Feststoffe wurden durch eine Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 10–20% Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel gereinigt, wobei sich 2,25 g 4-Benzyloxyaminomethyl-1-(2,2,2-trifluorethyl)piperidin, Smp. 93,8–95,1°C, ergaben.
4-Benzyloxyaminomethyl-1-(2,2,2-trifluorethyl)piperidin wurde in Ethanol (50 ml) gelöst und über 10% Palladium auf Kohle (0,5 g) 10 Stunden hydriert. Das Gemisch wurde durch ein Celite-Kissen filtriert und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft, wobei sich 1,17 g 4-Aminomethyl-1-(2,2,2-trifluorethyl)piperidin als ein halbfester Stoff ergaben.
Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-[1-(2,2,2-trifluorethyl)piperidin-4-ylamino]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on
Das Sulfon 9.1 (0,389 g, 1 mmol) wurde mit 4-Aminomethyl-1-(2,2,2-trifluorethyl)piperidin (0,50 g, 2,5 mmol) in 0,4 ml 1-Methyl-2-pyrrolidinon vereinigt und 4 Stunden auf 100°C erwärmt. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Methanol, Ethylacetat und Ether behandelt. Die gebildeten Feststoffe wurden abfiltriert und mit Ethylacetat gewaschen. Die so erhaltenen Feststoffe (0,22 g) wurden in 5 ml Methanol gelöst, und Chlorwasserstoff wurde 1 Minute durch die Lösung geleitet. Die Lösungsmittel wurden entfernt, und der Rückstand wurde mit 2 ml Methanol und 40 ml Ether verrieben, wobei sich 210 mg des Dihydrochloridsalzes von 3-(2-Chlorphenyl)-7-[1-(2,2,2-trifluorethyl)piperidin-4-ylamino]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on ergaben.
Beispiel 56
Verbindung 2-22
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-[(1-cyanomethylpiperidin-4-ylmethyl)amino]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
Das Sulfon 9.1 (2,24 g, 5,4 mmol) wurde mit N-tert-Butoxycarbonyl-4-aminomethylpiperidin (5,6 g, 16,2 mmol) und 1-Methyl-2-pyrrolidinon (9 ml) vereinigt. Das Gemisch wurde 2 Stunden auf 100–110°C erwärmt, und dann wurde es auf Raumtemperatur abgekühlt, und Ethylacetat wurde zugegeben. Der so erhaltene weiße Feststoff wurde abfiltriert und mit Ethylacetat gewaschen, wobei sich 2,3 g 3-(2-Chlorphenyl)-7-[(1-tert-butoxycarbonylpiperidin-4-ylmethyl)amino]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (MH⁺ = 473) ergaben. Chlorwasserstoffgas wurde in 2,1 g des geschützten Amins, das in 1,4-Dioxan (22 ml) suspendiert war, eingeleitet, und die Suspension wurde 1 Stunde gerührt, im Vakuum konzentriert und getrocknet, wobei sich die Zwischenverbindung 3-(2-Chlorphenyl)-7-[(piperidin-4-ylmethyl)amino]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als ein weißer Feststoff ergab.
3-(2-Chlorphenyl)-7-[(piperidin-4-ylmethyl)amino]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (0,23 g, 0,52 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (8 ml) gelöst. Wasserfreies Natriumcarbonat (0,175 g, 1,6 mmol) und Chloracetonitril (0,036 ml, 0,57 mmol) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und in Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde durch eine Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 10% Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt. Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden im Vakuum konzentriert und in 40 ml 1,4-Dioxan gelöst. Chlorwasserstoffgas wurde eingeleitet, und das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde in Ether verrieben, filtriert und getrocknet, wobei sich 0,107 g des Hydrochloridsalzes von 3-(2-Chlorphenyl)-7-[(1-cyanomethylpiperidin-4-ylmethyl)amino]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on ergaben.
Beispiel 57
Verbindung 2-19
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-[(1-dimethylaminocarbonylmethylpiperidin-4-ylmethyl)amino]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
3-(2-Chlorphenyl)-7-[(piperidin-4-ylmethyl)amino]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (das, wie in Beispiel 56 beschrieben, hergestellt wurde) (0,3 g, 0,67 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (7 ml) gelöst. Wasserfreies Natriumcarbonat (0,26 g, 2,4 mmol) und 2-Chlor-N,N-dimethylacetamid (0,098 g, 0,81 mmol) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat und 10% Isopropanol/Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen im Vakuum wurde der weiße Feststoff in 50% Methanol/1,2-Dichlorethan gelöst. Chlorwasserstoffgas wurde eingeleitet, und die Lösung wurde im Vakuum eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde in Ether verrieben, filtriert und getrocknet, wobei sich 0,182 g des Hydrochloridsalzes von 3-(2-Chlorphenyl)-7-[(1-dimethylaminocarbonylmethylpiperidin-4-ylmethyl)amino]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on ergaben.
Beispiel 58
Verbindung 2-23
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-[(1-aminocarbonylmethylpiperidin-4-ylmethyl)amino]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
3-(2-Chlorphenyl)-7-[(piperidin-4-ylmethyl)amino]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (das, wie in Beispiel 56 beschrieben, hergestellt wurde) (0,3 g, 0,67 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (7 ml) gelöst. Wasserfreies Natriumcarbonat (0,26 g, 2,4 mmol) und 2-Bromacetamid (0,111 g, 0,81 mmol) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat und 10% Isopropanol/Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen im Vakuum wurde der weiße Feststoff in 1,4-Dioxan suspendiert. Chlorwasserstoffgas wurde eingeleitet, und die Lösung wurde im Vakuum eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde in Ether verrieben, filtriert und getrocknet, wobei sich 0,185 g des Hydrochloridsalzes von 3-(2-Chlorphenyl)-7-[(1-aminocarbonylmethylpiperidin-4-ylmethyl)amino]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on ergaben.
Beispiel 59
Verbindung 2-24
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-[(1-hydroxycarbonylmethylpiperidin-4-ylmethyl)amino]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
3-(2-Chlorphenyl)-7-[(piperidin-4-ylmethyl)amino]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (das, wie in Beispiel 56 beschrieben, hergestellt wurde) (0,3 g, 0,67 mol) wurde in N,N-Dimethylformamid (7 ml) gelöst. Wasserfreies Natriumcarbonat (0,26 g, 2,4 mmol) und tert-Butyl-2-bromacetat (0,12 ml, 0,81 mmol) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat und 10% Isopropanol/Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen im Vakuum wurden die vereinigten weißen Feststoffe in 1,4-Dioxan suspendiert. Chlorwasserstoffgas wurde eingeleitet, und die Lösung wurde 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde in Ether verrieben, filtriert und getrocknet, wobei sich 0,195 g des Hydrochloridsalzes von 3-(2-Chlorphenyl)-7-[(1-hydroxycarbonylmethylpiperidin-4-ylmethyl)amino]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on ergaben.
Beispiel 60
Verbindung 3-29
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(trans-4-hydroxycyclohexylamino)-1-(2-methylthioethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
Das Sulfon 9.1 (500 mg, 1,21 mmol) wurde in 2 ml Tetrahydrofuran mit 1-(2-Methylthio)ethanol (0,16 ml, 1,81 mmol), Triphenylphosphin (474 mg, 1,81 mmol) und DEAD (0,28 ml, 1,81 mmol) aufgenommen und bei Raumtemperatur 2 Tage gerührt. Das Rohprodukt, 3-(2-Chlorphenyl)-7-benzylsulfonyl-1-(2-methylthioethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on, wurde im Vakuum eingedampft und ohne weitere Reinigung verwendet.
Das rohe 3-(2-Chlorphenyl)-7-benzylsulfonyl-1-(2-methylthioethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurde in 2 ml Diglyme mit trans-4-Aminocyclohexanol (139 mg, 1,21 mmol) aufgenommen und bei 120°C 4 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde durch eine Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 2,5–4,5% Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, wobei die Titelverbindung (226 mg, 0,511 mmol) bereitgestellt wurde. Das gereinigte Produkt wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit 1 Äquivalent HCl/Et₂O behandelt, wobei das Hydrochloridsalz von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(trans-4-hydroxycydohexylamino)-1-(2-methylthioethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on gefällt wurde.
Beispiel 61
Verbindung 3-31
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(trans-4-hydroxycyclohexylamino)-1-(3-dimethylamino-2,2-dimethylpropyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
Das Sulfon 9.1 (500 mg, 1,21 mmol) wurde in 2 ml Tetrahydrofuran mit 3-Dimethylamino-2,2-dimethyl-1-propanol (0,28 ml, 1,81 mmol), Triphenylphosphin (474 mg, 1,81 mmol) und DEAD (0,28 ml, 1,81 mmol) aufgenommen und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde durch eine Chromatographie auf Silicagel mit 3–15% Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel halb gereinigt, wobei > 1 g eines Gemisches aus 3-(2-Chlorphenyl)-7-benzylsulfonyl-1-(3-dimethylamino-2,2-dimethylpropyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on und verbliebenes Triphenylphosphinoxid bereitgestellt wurden.
3-(2-Chlorphenyl)-7-benzylsulfonyl-1-(3-dimethylamino-2,2-dimethylpropyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurde in 3 ml Diglyme mit trans-4-Aminocyclohexanol (139 mg, 1,21 mmol) aufgenommen und bei 120°C 4 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde durch eine Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 4–25% Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, wobei die Titelverbindung (52 mg, 0,107 mmol) bereitgestellt wurde. Das gereinigte Produkt wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit 1 Äquivalent HCl/Et₂O behandelt, wobei das Hydrochloridsalz von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(trans-4-hydroxycyclohexylamino)-1-(3-dimethylamino-2,2-dimethylpropyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on gefällt wurde.
Beispiel 62
Verbindung 3-36
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(trans-4-hydroxycyclohexylamino)-1-(1-methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
Ein Gemisch aus dem Sulfon 9.1 (1,0 g, 2,4 mmol), Diphenyl-2-pyridylphosphin (1,9 g, 7,23 mmol) und 4-Hydroxy-1-methylpiperidin (0,555 g, 4,8 mmol) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Stickstoffatmosphäre gelöst. Di-tert-butylazodicarboxylat (1,67 g, 7,23 mmol) wurde zu dieser Lösung gegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch eine Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol, 9:1, als Elutionsmittel gereinigt. Die Säulenfraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum konzentriert, wobei sich 354 mg 7-Benzylsulfonyl-3-(2-chlorphenyl)-1-(1-methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on ergaben.
7-Benzylsulfonyl-3-(2-chlorphenyl)-1-(1-methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (354 mg, 0,69 mmol) wurde mit trans-4-Aminocyclohexanol (160 mg, 1,38 mmol) und 1 ml 1-Methyl-2-pyrrolidinon vereinigt. Das Gemisch wurde 1 Stunde auf 110°C erwärmt, und dann wurde es auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Rückstand wurde durch eine Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol/Diisopropylamin, 9:1:0,5, als Elutionsmittel gereinigt. Die Säulenfraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt, im Vakuum konzentriert und in Ethylacetat suspendiert. Die Zugabe von Salzsäure (1,0 M/Et₂O, 1,0 Äquivalent) ergab das Salz, das abfiltriert und getrocknet wurde, wobei sich 135 mg des Hydrochloridsalzes von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(trans-4-hydroxycyclohexylamino)-1-(1-methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on ergaben.
Beispiel 63
Verbindung 4-4
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von (R,R)-7-(2,3-Dihydroxy-1-methylpropylamino)-3-ortho-tolyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
Herstellung von (R,R)-3-Aminobutan-1,2-diol
3-Aminobutan-1,2-diol wurde auf ähnliche Weise, wie in Tetrahedron: Asymmetry, 1995, 6(9), 2329–2342, beschrieben, hergestellt. Kurz gesagt, eine Lösung von (2S,3S)-trans-3-Methyloxiran-2-methyl-4-nitrobenzoat (10,0 g, 42,2 mmol) (Fluka) in Dichlormethan (150 ml) wurde unter Argon mit Titanisopropoxid (25 ml, 84,3 mmol) vereinigt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Aminodiphenylmethan (14,5 ml, 84,4 mmol) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Eine Lösung von 10% Natriumhydroxid in gesättigter Salzlösung wurde zugegeben, und die Suspension wurde 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und mit 0,2 M Salzsäure extrahiert. Die sauren Schichten wurden mit Dichlormethan extrahiert und verworfen. Die saure Schicht wurde mit Natriumhydroxidpellets bis zu einem pH-Wert von 9 basisch eingestellt und dann in Dichlormethan extrahiert. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei sich ein Öl ergab, das durch eine Flashsäulenchromatographie unter Verwendung von Hexan:Ethylacetat, 2:1 bis 1:1, und Ethylacetat:Hexan, 2:1, als Elutionsmittel gereinigt wurde, wobei sich 2,6 g (R,R)-3-(Benzhydrylamino)butan-1,2-diol ergaben.
Palladiumhydroxid auf Kohle (260 mg) wurde zu einer entgasten Lösung von (R,R)-3-(Benzhydrylamino)butan-1,2-diol (2,6 g, 9,59 mmol) in Methanol (20 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde evakuiert und dreimal mit Wasserstoff beschickt und dann mit Wasserstoff bei 50 psi beschickt und auf einem Hydrierapparat über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und konzentriert, wobei sich 922 mg (R,R)-3-Aminobutan-1,2-diol als ein Öl ergaben, das mit Hexan gewaschen und dann im Vakuum getrocknet wurde.
Herstellung von (R,R)-7-(2,3-Dihydroxy-1-methylpropylamino)-3-ortho-tolyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on
Das Sulfon 9.2 (622 mg, 1,58 mmol) wurde mit (R,R)-3-Aminobutan-1,2-diol (250 mg, 1,9 mmol) in 1,2-Dimethoxyethan (1 ml) vereinigt und unter Argon 2 Stunden auf 100°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Dichlormethan/Methanol, 9:1, verdünnt und direkt auf eine Flashsilicasäule unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol, 96:4, und Dichlormethan/Methanol, 9:1, als Elutionsmittel gegeben, wobei sich 120 mg eines farblosen Öls ergaben, das in Ethylacetat (10 ml) gelöst und mit 1 Äquivalent Salzsäure (1,0 M in Ether) behandelt wurde. Der Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration aufgenommen, mit Ethylacetat gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei sich 118 mg (R,R)-7-(2,3-Dihydroxy-1-methylpropylamino)-3-ortho-tolyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als ein weißer Feststoff ergaben.
Beispiel 64 (Referenzbeispiel) 3-(2-Chlorphenyl)-7-methylthio-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on
64.1 Herstellung von 5-(2-Chlorphenyl)aminomethyl-4-amino-2-methylthiopyrimidin
Ein Gemisch aus 4-Amino-2-methylthiopyrimidin-5-carboxaldehyd (9,5 g, 56,1 mmol), 2-Chloranilin (6,7 ml, 63,7 mmol) und 4-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,85 g, 4,5 mmol) in 350 ml Xylol wurde unter azeotroper Entfernung von Wasser 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde auf 25°C abgekühlt, und der Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration aufgenommen, mit Hexan gewaschen und an der Luft getrocknet. Dieser Feststoff wurde dann in 300 ml Tetrahydrofuran gelöst, und das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt. Lithiumaluminiumhydrid (2,3 g, 60,6 mmol) wurde während 45 Minuten in kleinen Portionen zugegeben. Sobald die Zugabe beendet war, wurde das Gemisch weitere 15 Minuten gerührt und vorsichtig nacheinander mit 4,5 ml Wasser, 4,5 ml 15%igem, wässrigem Natriumhydroxid und dann 20 ml Wasser behandelt. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt, durch Celite filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Feststoff wurde durch eine Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 25% Aceton/Hexan gereinigt. Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden unter reduziertem Druck bis zu einem Feststoff konzentriert, der aus Ethyl umkristallisiert wurde, wobei sich 7,0 g 5-(2-Chlorphenyl)aminomethyl-4-amino-2-methylthiopyrimidin als ein weißer Feststoff ergaben.
64.2 Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-methylthio-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on
Triethylamin (10 ml, 71,7 mmol) wurde unter Rühren zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 5-(2-Chlorphenyl)aminomethyl-4-amino-2-methylthiopyrimidin (7,0 g, 24,9 mmol) in 200 ml Tetrahydrofuran gegeben. Diese Lösung wurde dann tropfenweise mit einer Lösung von Phosgen (14,2 ml einer 20%igen Lösung in Toluol, 27,2 mmol) behandelt. Nach 2-stündigem Rühren wurden zusätzliche 5,0 ml Triethylamin (35,9 mmol), gefolgt von Phosgen (6,5 ml einer 20%igen Lösung in Toluol; 12,5 mmol) zugegeben. Nach weiterem 2-stündigen Rühren wurden zusätzliches Triethylamin (2 ml, 14,3 mmol), gefolgt von Phosgen (3 ml einer 20%igen Lösung in Toluol; 5,8 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde eine zusätzliche Stunde gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und auf eine heterogene Lösung von 75 ml Wasser und 150 ml Ethylacetat gegossen. Das Gemisch wurde dann filtriert, und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit 150 ml Ethylacetat erneut extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat gerührt. Das Produkt wurde dann durch Vakuumfiltration aufgenommen und im Vakuum getrocknet, wobei sich 3,2 g 3-(2-Chlorphenyl)-7-methylthio-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (Sulfid 10.1) als ein weißer Feststoff ergaben.
Beispiel 65 (Referenzbeispiel) Alternative Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-methylthio-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on 65.1 Herstellung von Ethyl-4-amino-2-methylthiopyrimidin-5-carboxylat
Eine Lösung von Ethyl-4-chlor-2-methylthiopyrimidin-5-carboxylat (1450 g, 6,23 mol) (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USA) in 2987 ml Tetrahydrofuran wurde auf 5–10°C gekühlt und langsam mit einem Gemisch aus 2407 ml einer 37%igen Lösung von Ammoniumhydroxid in 2978 ml Triethylamin behandelt. Nach 16-stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum auf ungefähr 5 l konzentriert und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Hexan gewaschen und in einem Vakuumofen bei 60–65°C getrocknet. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft, wobei sich 1314 g (94%) Ethyl-4-amino-2-methylthiopyrimidin-5-carboxylat als ein weißer Feststoff, Smp. 130,1–130,7°C, ergaben.
65.2 Herstellung von Ethyl-4-{[(2-chlorphenyl)amino]carbonylamino}-2-methylthiopyrimidin-5-carboxylat
2-Chlorphenylisocyanat (956,5 g, 6,23 mol) wurde so zu einer auf 100–105°C erwärmten Suspension von Ethyl-4-amino-2-methylthiopyrimidin-5-carboxylat (1215 g, 5,7 mol) in 2600 ml Xylol gegeben, dass die Temperatur bei ~100°C gehalten wurde. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde auf 120°C erhöht, und es wurde 14 Stunden gerührt. Das Erwärmen wurde gestoppt und ein langsames Abkühlen auf 110°C eingeleitet. Als die Kristallisation begann, beendete eine langsame Zugabe von 5256 ml Ethylacetat die Kristallisation. Das Gemisch wurde auf 20°C abgekühlt und filtriert. Der Kuchen wurde mit Ethylacetat gewaschen, in einen Vakuumofen gegeben und 10–12 Stunden bei 60° bis 80°C getrocknet, wobei sich 1895 g (90,7%) Ethyl-4-{[(2-chlorphenyl)amino]carbonylamino}-2-methylthiopyrimidin-5-carboxylat, Smp. 172,3–172,6°C, ergaben.
65.3 Herstellung von [(2-Chlorphenyl)amino]-N-[5-(hydroxymethyl)-2-methylthiopyrimidin-4-yl]carboxamid
Eine 1,0 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran (2730 ml, 3,19 mol) wurde bei –25°C unter Stickstoff und Rühren während einer Dauer von 3 Stunden zu einer Suspension von Ethyl-4-{[(2-chlorphenyl)amino]carbonylamino}-2-methylthiopyrimidin-5-carboxylat (1000 g, 2,73 mol) in 4,7 l wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Die so erhaltene gelbe, homogene Lösung wurde zusätzliche 45 Minuten bei –25°C gehalten, und dann ließ man sie während der nächsten 90 Minuten auf 0°C erwärmen. Eine HPLC-Analyse zeigte die Abwesenheit des Ausgangsesters. Die Lösung wurde dann unter Rühren in einer 1,0 M Lösung von Rochelle-Salz (8,0 l) gelöscht und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte, die das suspendierte unlösliche, gelbe Produkt enthielten, wurden konzentriert und filtriert. Der gelbe Feststoff wurde mit Hexan gewaschen und dann im Vakuum bei 60°C getrocknet, wobei sich 69,3% (617 g) [(2-Chlorphenyl)amino]-N-[5-(hydroxymethyl)-2-methylthiopyrimidin-4-yl]carboxamid als gelbe Kristalle ergaben; Smp. 182,5°C bis 182,9°C. Dieser Lauf wurde mit 1168 g Substrat wiederholt, wobei sich 717,8 g der Titelverbindung ergaben.
65.4 Herstellung von [(2-Chlorphenyl)amino]-N-[5-(brommethyl)-2-methylthiopyrimidin-4-yl]carboxamid
[(2-Chlorphenyl)amino]-N-[5-(hydroxymethyl)-2-methylthiopyrimidin-4-yl]carboxamid (1363 g) wurde mit 8 l Tetrahydrofuran gemischt und unter Stickstoff mechanisch gerührt. Dann wurde Phosphortribromid (135 ml) in 800 ml Tetrahydrofuran während 15 Minuten zu dem Gemisch gegeben. Es wurde 4 Stunden weiter gerührt, dann wurde die Reaktion gestoppt, und es wurde filtriert. Der Filterkuchen wurde einmal mit Tetrahydrofuran gewaschen und über Nacht bei 55°C in einem Vakuumofen getrocknet, wobei sich 1360 g (71%) [(2-Chlorphenyl)amino]-N-[5-(brommethyl)-2-methylthiopyrimidin-4-yl]carboxamid (M + 1 = 377) ergaben.
65.5 Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-methylthio-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on
136 ml Hexamethyldisilazan wurden zu einer Suspension von [(2-Chlorphenyl)amino]-N-[5-(brommethyl)-2-methylthiopyrimidin-4-yl]carboxamid (1360 g, 3,62 mol) in 10 l 1-Methyl-2-pyrrolidinon gegeben. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden auf eine Innentemperatur von 105–115°C erwärmt. Das Gemisch wurde dann auf 30°C abgekühlt und mit 20 l Wasser behandelt. Das Gemisch wurde dann bei 5–8°C 2 Stunden gerührt und filtriert. Die Filter wurden gesammelt und nacheinander mit Wasser und Hexan gewaschen. Das Produkt wurde in einen Trockenofen gegeben und 16 Stunden unter Vakuum erwärmt, wobei sich 780 g (70,1%) 3-(2-Chlorphenyl)-7-methylthio-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (Sulfid 10.1) als ein grauweißer Feststoff (M + 1 = 308) ergaben.
Eine verwandte Verbindung, 7-Methylthio-3-ortho-tolyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (Sulfid 10.2) (M + 1 = 287), wurde unter Verwendung von ortho-Tolylisocyanat anstelle von 2-Chlorphenylisocyanat in dem vorstehenden Schritt 65.2 hergestellt.
Sulfid 10.2
Beispiel 66 (Referenzbeispiel) 3-(2-Chlorphenyl)-7-methylsulfonyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on
Eine Suspension von 3-(2-Chlorphenyl)-7-methylthio-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (4,1 g, 12,8 mmol) in 50 ml Chloroform wurde in Eis gekühlt und mit 70%iger 3-Chlorperbenzoesäure (9,8 g, 39,8 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt, dann zweimal mit 100 ml 10%igem, wässrigem Natriumthiosulfat behandelt, und man ließ es 30 Minuten rühren. Das Reaktionsgemisch wurde mit 400 ml Dichlormethan verdünnt, und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten, wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Konzentrieren des Filtrats unter reduziertem Druck ergab einen Feststoff, der mit Ethylacetat gerührt und dann filtriert wurde, wobei sich 2,6 g 3-(2-Chlorphenyl)-7-methylsulfonyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (Sulfon 11.1) als ein weißer Feststoff (MH⁺ = 364) ergaben.
Beispiel 67
Verbindung 4-19
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(4-hydroxymethylcyclohexylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
Das Sulfon 11.1 (350 mg, 1,04 mmol) wurde mit 4-Aminocyclohexylmethanol (cis/trans, 1:1) (400 mg, 3,3 mmol) (das, wie in Chem. Ber.; GE; 96; 1963; 2377–2386, beschrieben, hergestellt wurde) und mit 0,3 ml 1-Methyl-2-pyrrolidinon vereinigt. Das Gemisch wurde 2 Stunden auf 100° erwärmt, und dann wurde es auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde zu Wasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch eine Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Methanol/Dichlormethan, 10:90, als Elutionsmittel gereinigt. Die Säulenfraktionen, die das Produkt enthielten, wurden bis zu einem Schaum konzentriert, der in Methanol resuspendiert wurde. Die Zugabe von Salzsäure (1,0 M/Et₂O, 1,0 Äquivalent) ergab ein Salz, das filtriert wurde, wobei sich das Hydrochloridsalz von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(4-hydroxymethylcyclohexylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on ergab.
Beispiel 68
Verbindung 2-28
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(1-ethoxycarbonylpiperidin-4-ylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
Das Sulfon 11.1 (1,3 g, 3,75 mmol) wurde in Ethyl-4-amino-1-piperidincarboxylat (3,7 ml, 21 mmol) aufgenommen und auf 120°C erwärmt, wobei sich bei dieser Temperatur die anfängliche Suspension vollständig löste, und dann 10 Minuten später erneut in Suspension gefällt. Diese sekundäre Suspension wurde 1 Stunde auf 150°C erwärmt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und in Wasser gegossen, wobei eine gummiartige Masse gebildet wurde. Beim Rühren mit 50 ml Ether erzeugte der Gummi eine kleine Menge an weißem Feststoff, der beiseite gestellt wurde. Der verbliebene Gummi wurde mit 10–15 ml Methanol behandelt, wobei ein weißer Feststoff gebildet wurde. Die vereinigten weißen Feststoffe betrugen insgesamt 0,685 g (1,59 mmol), von denen 30 mg als die freie Base vorlagen.
Beispiel 69
Verbindung 4-25
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 7-(trans-4-Aminocyclohexylamino)-3-(2-chlorphenyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
Das Sulfon 11.1 (196 mg, 0,579 mmol) und 0,36 g (3,2 mmol) trans-1,4-Diaminocyclohexan wurden in 5 ml 1-Methyl-2-pyrrolidinon gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde bei 80°C 3 Stunden gerührt und abgekühlt, und dann wurden 30 ml Ethylacetat und 30 ml Wasser zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mit 30 ml Dichlormethan erneut extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden im Vakuum konzentriert, und die rohe Flüssigkeit bildete beim Stehenlassen einen weißen Niederschlag. Die Feststoffe wurden abfiltriert und mit Ethylacetat gewaschen, wobei sich 28 mg (13%) der Titelverbindung als ein weißes Pulver, Smp. > 300°C, ergaben. Das Produkt wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit HCl/Et₂O behandelt, wobei das Hydrochloridsalz von 7-(trans-4-Aminocyclohexylamino)-3-(2-chlorphenyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als ein weißes Pulver gebildet wurde.
Beispiel 70
Verbindung 4-26
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-[trans-4-(N,N-dimethylsulfamoylamido)cyclohexylamino]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
Triethylamin (0,10 ml, 0,72 mmol) und eine Lösung von Dimethylsulfamoylchlorid (0,12 g, 0,84 mmol) in 5 ml Dichlormethan wurden zu einer Lösung von 7-(trans-4-Aminocyclohexylamino)-3-(2-chlorphenyl)-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (318 mg, 0,632 mmol) (das, wie in Beispiel 87 beschrieben, hergestellt wurde) in 20 ml Dichlormethan gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und dann im Vakuum konzentriert. Die Reinigung durch eine Chromatographie unter Verwendung von 5% Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel ergab 271 mg (70%) 3-(2-Chlorphenyl)-7-[trans-4-(N,N-dimethylsulfamoylamido)cyclohexylamino]-1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als einen weißen Schaum (MH⁺ = 610, Smp. 106,5–110,0°C).
Das 3-(2-Chlorphenyl)-7-[trans-4-(N,N-dimethylsulfamoylamido)cyclohexylamino]-1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (250 mg, 0,410 mmol) wurde in 10 ml Methanol gelöst und mit 10 ml 10%iger, wässriger Salzsäure behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 50°C gerührt und durch DC (5% Methanol/Dichlormethan) überwacht. Die Reaktionstemperatur wurde 3 Stunden auf 85°C erhöht, und das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert. Die so erhaltene Suspension wurde filtriert, wobei sich ein weißer Feststoff ergab, der mit Ethylacetat gewaschen wurde, wobei sich 125 mg (59%) des Hydrochloridsalzes von 3-(2-Chlorphenyl)-7-[trans-4-(N,N-dimethylsulfamoylamido)cyclohexylamino]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als ein weißes Pulver ergaben.
Beispiel 71
Verbindung 4-24
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-ylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
Das Sulfon 11.1 (4,6 g, 13 mmol) wurde mit 1,4-Dioxaspiro[4,5]dec-8-ylamin (4,2 g, 27 mmol) (das, wie in Beispiel 8 beschrieben, hergestellt wurde) in 40 ml 1-Methyl-2-pyrrolidinon vereinigt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf 100°C erwärmt, dann wurde es auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ethylacetat und Wasser verdünnt und filtriert, wobei sich ein grauweißer Feststoff ergab. 1 M Salzsäure in Diethylether wurde zu einer Aufschlämmung des Produkts (0,12 g, 0,29 mmol) in Methanol gegeben, und die so erhaltene Lösung wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Methanol/Dichlormethan aufgenommen und durch eine Flashchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 2% Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, wobei sich die reine Titelverbindung als die freie Base ergab. 1 M Salzsäure in Diethylether wurde zu einer Aufschlämmung des Produkts in Methanol gegeben. Die so erhaltene Lösung wurde unter einem Stickstoffstrom konzentriert und dann unter reduziertem Druck eingedampft, wobei sich 80 mg des Hydrochloridsalzes von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-ylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als ein gelber Feststoff ergaben.
Beispiel 72
Verbindung 4-23
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(4-oxocyclohexylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
Ein Gemisch aus 3-(2-Chlorphenyl)-7-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-ylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (0,17 g, 0,41 mmol) (das, wie Beispiel 71 beschrieben, hergestellt wurde) in Tetrahydrofuran/3 N wässriger Salzsäure, 1:1, wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat behandelt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst und durch eine Flashchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von 2% Ammoniumhydroxid in 35% Aceton/Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und unter reduziertem Druck bis zu einem weißen Feststoff konzentriert, der in Methanol suspendiert wurde. Die Zugabe von 1 M Salzsäure in Diethylether ergab das Salz, das unter reduziertem Druck konzentriert und eingedampft wurde, wobei sich 80 mg des reinen Hydrochloridsalzes von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(4-oxocyclohexylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als ein gelber Schaum ergaben.
Beispiel 73
Verbindung 4-2
Dieses Beispiel veranschaulicht die alternativen Herstellungen von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(trans-4-hydroxycyclohexylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
73.1 Herstellung
Das Sulfon 11.1 (0,400 g, 1,18 mmol) wurde mit trans-4-Aminocyclohexanol (0,272 g, 2,36 mmol) und 2-Methoxyethylether (0,4 ml) vereinigt. Das Gemisch wurde 1 Stunde auf 100–105°C erwärmt, dann wurde es auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch eine Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol, 9:1, gereinigt. Die Säulenfraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum bis zu einem Öl konzentriert, das in Ethylacetat und Methanol erneut gelöst wurde. Die Zugabe von Salzsäure (1,0 M/Et₂O, 1,0 Äquivalent) ergab das Salz, das sich in den Lösungsmitteln löste. Die Lösung wurde im Vakuum bis zu einem Feststoff konzentriert. der in Ether verrieben, filtriert und getrocknet wurde, wobei sich 0,220 g 3-(2-Chlorphenyl)-7-(trans-4-hydroxycyclohexylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on ergaben.
73.2 Alternative Herstellung
Eine Lösung des Sulfids 10.1 (700 g) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (3000 ml) wurde mit N-Chlorsuccinimid (350 g) in 500 ml 1-Methyl-2-pyrrolidinon und 40 g Wasser vereinigt, und das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei 25°C gerührt. trans-4-Aminocyclohexanol (865 g) wurde zu dieser Lösung gegeben. Das Gemisch wurde 12–26 Stunden auf 60°C erwärmt, auf 20–25°C abgekühlt und mit 10500 ml Wasser behandelt. Dieses Gemisch wurde auf 5–8°C gekühlt und 2 Stunden gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration aufgenommen, mit Wasser und Hexan gewaschen und bei 65°C in einem Vakuumofen getrocknet, wobei 3-(2-Chlorphenyl)-7-(trans-4-hydroxycyclohexlamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on bereitgestellt wurde. Das Hydrochloridsalz wird durch die Wirkung von ethanolischer Salzsäure/Wasser auf die freie Base gebildet.
Beispiel 74
Verbindung 4-5
Dieses Beispiel veranschaulicht eine alternative Herstellung von 7-(trans-4-Hydroxycyclohexylamino)-3-ortho-tolyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
Eine Lösung des Sulfids 10.2 (2 g) in 4 ml 1-Methyl-2-pyrrolidinon wurde mit N-Chlorsuccinimid (1,03 g) in 4 ml 1-Methyl-2-pyrrolidinon und 0,125 g Wasser vereinigt, und das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei 25°C gerührt. trans-4-Aminocyclohexanol (2,65 g) wurde zu dieser Lösung gegeben. Das Gemisch wurde 48 Stunden auf 60°C erwärmt, auf 20–25°C abgekühlt und mit 10 ml Wasser behandelt. Dieses Gemisch wurde auf 5°C abgekühlt und 2 Stunden gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration aufgenommen, mit Wasser und Hexan gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde durch eine Flashsäulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol, 95/5–90/10, als Elutionsmittel gereinigt, wobei sich 614 mg 7-(trans-4-Hydroxycyclohexylamino)-3-ortho-tolyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on ergaben. Der so erhaltene Feststoff wurde durch die Wirkung von etherischer Salzsäure/Ethylacetat auf die freie Base in das Hydrochloridsalz umgewandelt.
Beispiel 75
Verbindung 4-15
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(trans-4-formyloxycyclohexylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
Ein Gemisch aus 3-(2-Chlorphenyl)-7-(trans-4-hydroxycyclohexylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (300 mg, 0,8 mol) (das, wie in Beispiel 73 beschrieben, hergestellt wurde) und 96%iger Ameisensäure (2 ml) wurde bei 60°C 3 Stunden gerührt und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Ether verrieben, filtriert und getrocknet, wobei sich 250 mg 3-(2-Chlorphenyl)-7-(trans-4-formyloxycyclohexylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on ergaben.
Beispiel 76
Verbindung 4-13
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 7-(trans-4-Acetyloxycyclohexylamino)-3-(2-chlorphenyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
Eine Suspension von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(trans-4-hydroxycyclohexylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (400 mg, 1,07 mmol) (das, wie in Beispiel 73 beschrieben, hergestellt wurde), Essigsäureanhydrid (0,3 ml, 3,2 mmol) und Pyridin (0,34 ml, 4,3 mmol) in 5 ml Dichlormethan wurde bei 25°C 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und der Niederschlag wurde mit Dichlormethan gewaschen, getrocknet und in Ethylacetat suspendiert. Die Zugabe von Salzsäure (1,0 M/Et₂O, 2,0 Äquivalente) ergab das Salz, das abfiltriert und getrocknet wurde, wobei sich 200 mg des Hydrochloridsalzes von 7-(trans-4-Acetyloxycyclohexylamino)-3-(2-chlorphenyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on ergaben.
Beispiel 77
Verbindung 4-20
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(trans-4-methoxycarbonyloxycyclohexylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
Eine Suspension von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(trans-4-hydroxycyclohexylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (200 mg, 0,5 mmol) (das, wie in Beispiel 73 beschrieben, hergestellt wurde) und 4-Dimethylaminopyridin (6,5 mg, 0,05 mmol) in Tetrahydrofuran wurde in einem Eisbad gekühlt. Dimethylpyrocarbonat (0,6 ml, 5,35 mmol) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde bei 25°C 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und der Niederschlag wurde durch eine Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol, 98:2, als Elutionsmittel gereinigt, wobei 30 mg der Titelverbindung erhalten wurden. Die Zugabe von Salzsäure (1,0 M/Et₂O, 2,0 Äquivalente) ergab das Salz, das abfiltriert und getrocknet wurde, wobei sich 34 mg des Hydrochloridsalzes von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(trans-4-methoxycarbonyloxycyclohexylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on ergaben.
Beispiel 78
Verbindung 4-21
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 7-(trans-4-Carbamoyloxycyclohexylamino)-3-(2-chlorphenyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
Eine Suspension von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(trans-4-hydroxycyclohexylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (285 mg, 0,77 mmol) (das, wie in Beispiel 73 beschrieben, hergestellt wurde) in 3 ml Dichlormethan wurde in einem Eisbad gekühlt, und Chlorsulfonylisocyanat (0,09 ml, 1,01 mmol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25°C 18 Stunden gerührt und dann mit 0,5 ml Wasser behandelt. Das zweiphasige Gemisch wurde 8 Stunden gerührt, filtriert, und der Niederschlag wurde durch eine Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol, 97:3, gereinigt, wobei 110 mg der Titelverbindung erhalten wurden. Die Zugabe von Salzsäure (1,0 M/Et₂O, 2,0 Äquivalente) ergab das Salz, das abfiltriert und getrocknet wurde, wobei sich 94 mg des Hydrochloridsalzes von 7-(trans-4-Carbamoyloxycyclohexylamino)-3-(2-chlorphenyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on ergaben.
Beispiel 79
Verbindung 4-22
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(trans-4-methylaminocarbonyloxycyclohexylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
Eine Suspension von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(trans-4-hydroxycyclohexylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (350 mg, 0,94 mmol) (das, wie vorstehend in Beispiel 73 beschrieben, hergestellt wurde) in 3 ml Dichlormethan wurde mit 1 ml (überschüssigem) Methylisocyanat und 1 ml Triethylamin behandelt. Das Gemisch wurde unter Stickstoffatmosphäre eine Woche gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und der Niederschlag wurde mit Dichlormethan gewaschen, getrocknet und in Ethylacetat suspendiert. Die Zugabe von Salzsäure (1,0 M/Et₂O, 2,0 Äquivalente) ergab das Salz, das abfiltriert und getrocknet wurde, wobei sich 250 mg des Hydrochloridsalzes von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(trans-4-methylaminocarbonyloxycyclohexylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on ergaben.
Beispiel 80
Verbindung 4-3
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 7-(3-Carboxyisopropylamino)-3-(2-chlorphenyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
Das Sulfon 11.1 (1,0 g, 2,97 mmol) wurde mit Ethyl-3-aminobutyrat (0,87 ml, 5,94 mmol) vereinigt. Das Gemisch wurde 1 Stunde auf 110–115°C erwärmt, und dann wurde es auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Rückstand wurde durch eine Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol, 10:1, gereinigt. Die Säulenfraktionen, die das Esterprodukt, 7-(3-Carbethoxyisopropylamino)-3-(2-chlorphenyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on, enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum bis zu einem Feststoff (1,10 g) konzentriert. Der Ester (0,500 g, 1,24 mmol) wurde in Methanol gelöst. Die Zugabe von Natriumhydroxid (0,05 g, 1,24 mmol) und Wasser (1 ml) ergab das Natriumsalz. Die Lösung wurde im Vakuum bis zu einem Feststoff konzentriert, der 1 Stunde in Ethylacetat verrieben, filtriert und getrocknet wurde, wobei sich 0,41 g 7-(3-Carboxyisopropylamino)-3-(2-chlorphenyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (MH⁺ = 376, Smp. 170,0–185,5°C) ergaben.
Beispiel 81
Verbindung 3-48
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 1-Benzyl-3-(2-chlorphenyl)-7-(trans-4-hydroxycyclohexylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
81.1 Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(trans-4-tert-butyldimethylsilyloxycyclohexylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on
Eine Suspension von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(trans-4-hydroxycyclohexylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (1,86 g, 5 mmol) (das, wie in Beispiel 73 beschrieben, hergestellt wurde) wurde mit tert-Butyldimethylsilylchlorid (1,05 g, 7 mmol) und Imidazol (0,75 g, 11 mmol) in Dimethylformamid (35 ml) vereinigt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden auf 50°C erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und zu Wasser gegeben, 30 Minuten gerührt, filtriert und getrocknet, wobei sich 1,88 g 3-(2-Chlorphenyl)-7-(trans-4-tert-butyldimethylsilyloxycyclohexylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on, Smp. 289–294°C, ergaben.
81.2 Herstellung von 1-Benzyl-3-(2-chlorphenyl)-7-(trans-4-tert-butyldimethylsilyloxycyclohexylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on
Natriumhydrid (44 mg, 1,1 mmol (60%ige Dispersion in Öl)) wurde zu einer Suspension von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(trans-4-tert-butyldimethylsilyloxycyclohexylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (486 mg, 1 mmol) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon gegeben und bei Raumtemperatur 25 Minuten gerührt. Benzylbromid (0,12 ml, 1 mmol) wurde zu dieser Lösung gegeben und bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu Wasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch eine Säulenchromatographie unter Verwendung von Aceton/Hexan, 25:75, als Elutionsmittel gereinigt, wobei sich 1-Benzyl-3-(2-chlorphenyl)-7-(trans-4-tert-butyldimethylsilyloxycyclohexylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als ein Öl ergab.
81.3 Herstellung von 1-Benzyl-3-(2-chlorphenyl)-7-(trans-4-hydroxycyclohexylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on
1-Benzyl-3-(2-chlorphenyl)-7-(trans-4-tert-butyldimethylsilyloxycyclohexylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurde in Tetrahydrofuran gelöst, und Tetrabutylammoniumfluorid (1,0 M/Tetrahydrofuran, 1,0 Äquivalent) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt, zu Wasser gegeben, mit Ethylacetat extrahiert, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch eine Säulenchromatographie auf Silicagel in Dichlormethan/Methanol, 90:10, als Elutionsmittel gereinigt. Die Säulenfraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum konzentriert, wobei sich die Titelverbindung ergab. Das Produkt wurde in Methanol suspendiert, und Salzsäure (1,0 M/Et₂O, 1,0 Äquivalent) wurde zugegeben, es wurde 30 Minuten gerührt und dann eingedampft, wobei sich ein Schaum ergab. Der Schaum wurde mit Methanol/Diethylether gerührt, filtriert und getrocknet, wobei sich 130 mg des Hydrochloridsalzes von 1-Benzyl-3-(2-chlorphenyl)-7-(trans-4-hydroxycyclohexylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on ergaben.
Beispiel 82
Verbindung 3-55
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(trans-4-hydroxycyclohexylamino)-1-cyanomethyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
3-(2-Chlorphenyl)-7-(trans-4-tert-butyldimethylsilyloxycyclohexylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (486 mg, 1,0 mmol) (das, wie in Beispiel 81 beschrieben, hergestellt wurde) wurde in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (7 ml) suspendiert, und Natriumhydrid (44 mg, 1,1 mmol (60%ige Dispersion in Öl)) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 25 Minuten gerührt. Iodacetonitril (0,167 mg, 1,0 mmol) wurde zu dieser Lösung gegeben, und es wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu Wasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft, wobei sich ein Öl ergab. Das Öl wurde durch eine Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Aceton/Hexan, 25:75, als Elutionsmittel gereinigt. Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und unter reduziertem Druck eingedampft, wobei sich 510 mg 3-(2-Chlorphenyl)-7-(trans-4-tert-butyldimethylsilyloxycyclohexylamino)-1-cyanomethyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als ein weißer Feststoff, (M + H)⁺ = 527, Smp. 100,2–148,7°C, ergaben.
Das 3-(2-Chlorphenyl)-7-(trans-4-tert-butyldimethylsilyloxycyclohexylamino)-1-cyanomethyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (510 mg, 0,97 mmol) wurde in Tetrahydrofuran gelöst, und Tetrabutylammoniumfluorid (1,0 M in THF, 1,0 Äquivalent) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt, zu Wasser gegeben, mit Ethylacetat extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft, wobei sich die Titelverbindung als ein Öl ergab. Dieser Rückstand wurde durch eine Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol, 90:10, als Elutionsmittel gereinigt. Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden im Vakuum eingedampft, wobei sich 249 mg 3-(2-Chlorphenyl)-7-(trans-4-hydroxycyclohexylamino)-1-cyanomethyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als ein Schaum ergaben.
Beispiel 83
Verbindung 3-49
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(trans-4-hydroxycyclohexylamino)-1-methoxycarbonylmethyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
3-(2-Chlorphenyl)-7-(trans-4-tert-butyldimethylsilyloxycyclohexylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (972 mg, 2 mmol) (das, wie in Beispiel 81 beschrieben, hergestellt wurde) wurde in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (15 ml) suspendiert, und Natriumhydrid (88 mg, 2,2 mmol (60%ige Dispersion in Öl)) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt, und Methylbromacetat (0,190 ml, 2 mmol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 6 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu Wasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch eine Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Hexan/Aceton, 70:30, als Elutionsmittel gereinigt. Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und unter reduziertem Druck eingedampft, wobei sich 425 mg 3-(2-Chlorphenyl)-7-(trans-4-tert-butyldimethylsilyloxycyclohexylamino)-1-methoxycarbonylmethyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als ein weißer Feststoff ((M + H)⁺ = 560, Smp. 165,7–167,4°C) ergaben.
Das 3-(2-Chlorphenyl)-7-(trans-4-tert-butyldimethylsilyloxycyclohexylamino)-1-methoxycarbonylmethyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on wurde in Tetrahydrofuran gelöst, und Tetrabutylammoniumfluorid (1,0 M, 1,0 Äquivalent) wurde zugegeben, und es wurde bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu Wasser gegeben, mit Ethylacetat extrahiert, mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch eine Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol, 90:10, als Elutionsmittel gereinigt. Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und unter reduziertem Druck eingedampft, wobei sich die Titelverbindung als ein Schaum ergab. Dieses Produkt wurde in Methanol gelöst, und Salzsäure (1,0 M, 1,0 Äquivalent) wurde zugegeben, es wurde 30 Minuten gerührt und unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methanol/Ethylether 4 Stunden gerührt, filtriert und getrocknet, wobei sich 294 mg 3-(2-Chlorphenyl)-7-(trans-4-hydroxycyclohexylamino)-1-methoxycarbonylmethyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als ein weißer Feststoff ergaben.
Beispiel 84
Verbindung 3-53
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(trans-4-hydroxycyclohexylamino)-1-hydroxycarbonylmethyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
Das 3-(2-Chlorphenyl)-7-(trans-4-hydroxycyclohexylamino)-1-methoxycarbonylmethyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (395 mg, 0,88 mmol) (das, wie in Beispiel 83 beschrieben, hergestellt wurde) wurde in Ethanol (5 ml) suspendiert, und eine Lösung von wässrigem Natriumhydroxid (0,85 ml, 1,037 N, 0,88 mmol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 72 Stunden gerührt und dann unter reduziertem Druck eingedampft, wobei sich die Titelverbindung als ein Schaum ergab. Dieser Rückstand wurde in einem Gemisch aus Methanol/Diethylether 2 Stunden gerührt, filtriert und getrocknet, wobei sich 327 mg 3-(2-Chlorphenyl)-7-(trans-4-hydroxycyclohexylamino)-1-hydroxycarbonylmethyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als ein weißer Feststoff ergaben.
Beispiel 85
Verbindung 3-56
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(trans-4-hydroxycyclohexylamino)-1-(2-hydroxyethyl)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
85.1 Herstellung von 1-(2-Triisopropylsilyloxyethyl)-3-(2-chlorphenyl)-7-(trans-4-tert-butyldimethylsilyloxycyclohexylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on
Natriumhydrid (44 mg, 1,1 mmol (60%ige Dispersion in Öl)) wurde zu einer Suspension von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(trans-4-tert-butyldimethylsilyloxycyclohexylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (486 mg, 1,0 mmol) (das, wie in Beispiel 81 beschrieben, hergestellt wurde) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (7 ml) gegeben, und es wurde bei Raumtemperatur 25 Minuten gerührt. 2-(Iodethoxy)triisopropylsilan (328 mg, 1,0 mmol) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Die Lösung wurde zu Wasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft, wobei sich die silylgeschützte Zwischenverbindung als ein Öl ergab. Der Rückstand wurde durch eine Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Aceton/Hexan, 25:75, als Elutionsmittel gereinigt, und die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden unter reduziertem Druck eingedampft, wobei sich 604 mg 1-(2-Triisopropylsilyloxyethyl)-3-(2-chlorphenyl)-7-(trans-4-tert-butyldimethylsilyloxycyclohexylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als ein Öl, (M + H)⁺ = 688, ergaben.
85.2 Herstellung von 1-(2-Hydroxyethyl)-3-(2-chlorphenyl)-7-(trans-4-hydroxycyclohexylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on
1-(2-Triisopropylsilyloxyethyl)-3-(2-chlorphenyl)-7-(trans-4-tert-butyldimethylsilyloxycyclohexylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (604 mg, 0,88 mmol) wurde in Tetrahydrofuran gelöst. Tetrabutylammoniumfluorid (1,0 M in Tetrahydrofuran) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und es wurde bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt. Die Lösung wurde zu Wasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft, wobei sich die Titelverbindung als ein Öl ergab. Der Rückstand wurde durch eine Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan, 90:10, gereinigt, und die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden im Vakuum konzentriert, wobei sich 145 mg 1-(2-Hydroxyethyl)-3-(2-chlorphenyl)-7-(trans-4-hydroxycyclohexylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als ein Schaum ergaben.
Beispiel 86
Verbindung 3-52
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(trans-4-hydroxycyclohexylamino)-1-phenyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
86.1 Herstellung von Ethyl-4-phenylamino-2-methylthiopyrimidin-5-carboxylat
Ein Gemisch aus Ethyl-4-chlor-2-methylthiopyrimidin-5-carboxylat (15 g, 64,5 mmol) und Anilin (12 ml, 132 mmol) in 200 ml Acetonitril wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde dann eingedampft, und Ethylacetat und 2 M wässrige Salzsäure wurden zu dem Rückstand gegeben. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit wässriger Salzsäure gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der so erhaltene Feststoff wurde durch Verreiben mit Ether/Hexan, 1:3, gereinigt, wobei sich 14,2 g (64%) Ethyl-4-phenylamino-2-methylthiopyrimidin-5-carboxylat als ein weißer Feststoff, Smp. 88,2–88,7°C, ergaben.
86.2 Herstellung von 4-Phenylamino-2-methylthiopyrimidin-5-methanol
Eine Lösung von Ethyl-4-phenylamino-2-methylthiopyrimidin-5-carboxylat (14,2 g, 49 mmol) in 100 ml Tetrahydrofuran wurde bei 0°C tropfenweise zu Lithiumaluminiumhydrid (1,9 g) in 50 ml Tetrahydrofuran gegeben, und dann wurde das Gemisch bei Raumtemperatur 9 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde dann in Eis gekühlt und vorsichtig tropfenweise mit 3,3 ml Wasser, 3,3 ml 2 M wässrigem Natriumhydroxid, 4,4 ml Wasser und 500 ml Ethylacetat behandelt. Die so erhaltene Suspension wurde durch eine Filterhilfe filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Das Produkt wurde abfiltriert und mit Ether gewaschen, wobei sich 7 g 4-Phenylamino-2-methylthiopyrimidin-5-methanol als ein schwach gefärbter Feststoff, Smp. 142,2–143,2°C, ergaben.
86.3 Herstellung von 4-Phenylamino-2-methylthiopyrimidin-5-carboxaldehyd
4-Phenylamino-2-methylthiopyrimidin-5-methanol (7 g, 28,3 mmol) wurde in 130 ml Dichlormethan gerührt und mit Mangandioxid (25 g, 289 mmol) behandelt. Die Suspension wurde 7 Stunden gerührt und dann filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ether/Hexan, 1:3, verrieben, wobei sich 6,4 g 4-Phenylamino-2-methylthiopyrimidin-5-carboxaldehyd als ein weißer Feststoff, Smp. 105,6–106,2°C, ergaben.
86.4 Herstellung von 5-(2-Chlorphenyl)aminomethyl-4-phenylamino-2-methylthiopyrimidin
Ein Gemisch aus 4-Phenylamino-2-methylthiopyrimidin-5-carboxaldehyd (6,4 g, 26,5 mmol), 3 ml 2-Chloranilin und 4-Toluolsulfonsäure (300 mg) in 150 ml Toluol wurde unter azeotroper Entfernung von Wasser 2,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und filtriert, wobei sich 6,6 g Feststoffe ergaben. 20 ml 1 M Lithiumaluminiumhydridlösung in Tetrahydrofuran wurden zu diesem Feststoff in 50 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach 1,5-stündigem Rühren wurden 1,2 ml Wasser, 1,2 ml 15%iges Natriumhydroxid und 3,8 ml Wasser zu dem Gemisch gegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt und filtriert und mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde mit Ether/Hexan, 1:1, verrieben, wobei sich 6 g 5-(2-Chlorphenyl)aminomethyl-4-phenylamino-2-methylthiopyrimidin als ein weißer Feststoff, Smp. 131,1–131,5°C, ergaben.
86.5 Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-1-methyl-7-phenylthio-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on
Eine gekühlte Lösung von 5-(2-Chlorphenyl)aminomethyl-4-phenylamino-2-methylthiopyrimidin (6 g) und 5,2 ml Triethylamin in 75 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu 8,5 ml Phosgen (20% in Toluol) in 35 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Zusätzliche 3 ml Phosgen (20% in Toluol) wurden zu dem Gemisch gegeben. Nach 15-minütigem Rühren wurde das Gemisch mit Wasser und Ethylacetat behandelt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch eine Säulenchromatographie unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan, 10:45, als Elutionsmittel gereinigt, wobei sich 2,1 g 3-(2-Chlorphenyl)-7-methylthio-1-phenyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als ein weißer Feststoff, Smp. 79,5–82,4°C, ergaben.
86.6 Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-methansulfonyl-1-phenyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on
Eine Lösung von 8,1 g Oxone^® in 24 ml Wasser wurde bei 0°C zu 3-(2-Chlorphenyl)-7-methylthio-1-phenyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (2 g) in 20 ml Tetra hydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Ethylacetat verdünnt, mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 2 g 3-(2-Chlorphenyl)-7-methansulfonyl-1-phenyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on, Smp. 185,8–186,3°C, ergaben.
86. Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-methansulfonyl-1-phenyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on
Eine Suspension von 3-(2-Chlorphenyl)-7-methansulfonyl-1-phenyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (0,212 g) und 1-Amino-4-cyclohexanol (0,19 g) in 0,3 ml 1-Methyl-2-pyrrolidinon wurde 2 Stunden auf 100°C erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit Ether/Hexan, 1:2, behandelt und filtriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von 10% Methanol in Dichlormethan gereinigt, wobei sich 149 mg der Titelverbindung ergaben, die in 10 ml Ethanol aufgenommen wurden. Chlorwasserstoffgas wurde 5 Minuten durch die Lösung geleitet, sie wurde konzentriert und mit Methanol und Ether behandelt. Die so erhaltenen Feststoffe wurden abfiltriert und mit Ether gewaschen, wobei sich 100 mg des Hydrochloridsalzes von 3-(2-Chlorphenyl)-7-(trans-4-hydroxycyclohexylamino)-1-phenyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on ergaben.
Beispiel 87
Verbindung 4-28
Dieses Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-[trans-4-(methansulfonylamino)cyclohexylamino]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on.
87.1 Herstellung von 7-(trans-4-Aminocyclohexylamino)-3-(2-chlorphenyl)-1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on
60%iges Natriumhydrid (390 mg, 9,76 mmol, Mineralöl) wurde zu einer Lösung des Sulfons 11.1 (3,0 g, 8,87 mmol) in 10 ml 1-Methyl-2-pyrrolidinon gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurde 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid (1,57 ml, 8,87 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. 5,06 g trans-1,4-Diaminocyclohexan, das zuvor in 15 ml 1-Methyl-2-pyrrolidinon gelöst wurde, wurden dann zu dieser Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 24 Stunden auf 60°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde in Salzlösung gegossen, und das Produkt wurde in Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei sich ein hellbraunes Öl ergab. Die Reinigung durch eine Chromatographie unter Verwendung von 2% Methanol/Dichlormethan bis 5% Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel ergab 2,8 g 7-(trans-4-Aminocyclohexylamino)-3-(2-chlorphenyl)-1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als einen blassgelben Schaum (MH⁺ = 502).
87.2 Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-[trans-4-(methansulfonylamino)cyclohexylamino]-1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on
Triethylamin (0,29 ml, 0,207 mmol) und eine Lösung von Methansulfonsäureanhydrid (0,2 g, 1,14 mmol) in 5 ml Dichlormethan wurden zu einer Lösung von 7-(trans-4-Aminocyclohexylamino)-3-(2-chlorphenyl)-1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (500 mg, 1,04 mmol) in 5 ml Dichlormethan gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt, mit Ethylacetat verdünnt und mit 10%igem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die organischen Extrakte wurden im Vakuum konzentriert und durch eine Chromatographie unter Verwendung von 2% Methanol/Dichlormethan bis 3% Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, wobei sich 292 mg 3-(2-Chlorphenyl)-7-[trans-4-(methansulfonylamino)cyclohexylamino]-1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on als ein weißer Schaum (MH⁺ = 581) ergaben.
87.3 Herstellung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-[trans-4-(methansulfonylamino)cyclohexylamino]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on
4,0 ml 10%ige, wässrige Salzsäure wurden zu einer Lösung von 3-(2-Chlorphenyl)-7-[trans-4-(methansulfonylamino)cyclohexylamino]-1-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on (290 mg, 0,5 mmol) in 5 ml Methanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 40°C 24 Stunden gerührt und im Vakuum konzentriert. Wiederholtes Verreiben des farblosen Öls mit Ethylacetat ergab 3-(2-Chlorphenyl)-7-[trans-4-(methansulfonylamino)cyclohexylamino]-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on, ein weißer Feststoff, der durch Vakuumfiltration aufgenommen wurde.
TABELLE I 7-hydroxyalkylamino- und 7-hydroxycycloalkylaminosubstituierte 1-Methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onderivate
Die IC₅₀-Werte der Verbindungen 1-1 bis 1-23 in dem in-vitro-p38-Test betrugen weniger als 10 μM.
TABELLE 2 7-heterocyclylamino- und 7-heterocyclylalkylaminosubstituierte 3,4-Dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onderivate
Die IC₅₀-Werte der Verbindungen 2-1 bis 2-11, 2-13 bis 2-24 und 2-28 in dem in-vitro-p38-Test betrugen weniger als 10 μM.
TABELLE 3 7-heteroallcylamino- und 7-heterosubstituierte-cycloalkylaminosubstituierte 3,4-Dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onderivate
Die IC₅₀-Werte der Verbindungen 3-1, 3-3, 3-5 bis 3-10, 3-12, 3-14 bis 3-23, 3-27 bis 3-36, 3-38, 3-39, 3-41 bis 3-58 und 3-60 in dem in-vitro-p38-Test betrugen weniger als 10 μM.
TABELLE 4 7-heteroalkylamino- und 7-heterosubstituierte-cycloalkylaminosubstitutierte 3,4-Dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-onderivate
Die IC₅₀-Werte der Verbindungen 4-1 bis 4-8 und 4-10 bis 4-28 in dem in-vitro-p38-Test betrugen weniger als 10 μM.
Beispiel 88
In-vitro-Test der p38-MAP-Kinasehemmung
Dieses Beispiel veranschaulicht einen p38-(MAP)-Kinase-in-vitro-Test, der zur Beurteilung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendbar ist.
Die Hemmwirkung der Verbindungen dieser Erfindung auf die p-38-MAP-Kinase in vitro wurde durch die Messung der Übertragung des γ-Phosphats von γ-³³P-ATP auf das basische Myelinprotein (MBP) durch die p-38-Kinase unter Verwendung einer geringfügigen Modifikation des in Ahn et al., J. Biol. Chem. 266: 4220–4227 (1991), beschriebenen Verfahrens bestimmt.
Die phosphorylierte Form der rekombinanten p38-MAP-Kinase wurde mit SEK-1 und MEKK in E. Coli co-exprimiert (siehe Khokhlatchev et al., J. Biol. Chem. 272: 11057–11062 (1997)) und dann durch eine Affinitätschromatographie unter Verwendung einer Nickelsäule gereinigt.
Die phosphorylierte p38-MAP-Kinase wurde in Kinasepuffer (20 mM 3-(N-Morpholino)propansulfonsäure, pH 7,2, 25 mM β-Glycerinphosphat, 5 mM Ethylenglycol-bis-(β-aminoethylether)-N,N,N',N'-tetraessigsäure, 1 mM Natriumorthovanadat, 1 mM Dithiothreitol, 40 mM Magnesiumchlorid) verdünnt. Die in DMSO gelöste Testverbindung oder nur DMSO (Kontrolle) wurde zugegeben, und die Proben wurden 10 min bei 30°C inkubiert. Die Kinasereaktion wurde durch die Zugabe einer Substratmischung, die MBP und γ-³³P-ATP enthielt, eingeleitet. Nach zusätzlichem 20-minütigen Inkubieren bei 30°C wurde die Reaktion durch die Zugabe von 0,75%iger Phosphorsäure beendet. Das phosphorylierte MBP wurde dann unter Verwendung einer Phosphocellulosemembran (Millipore, Bedford, MA) von dem verbliebenen γ-³³P-ATP abgetrennt und unter Verwendung eines Szintillationszählers (Packard, Meriden, CT) quantitativ bestimmt.
Beispiel 89
In-vitro-Test der TNF-α-Hemmung
Dieses Beispiel veranschaulicht einen in-vitro-Test zur Beurteilung der Hemmung von LPS-induzierter TNF-α-Bildung in THP1-Zellen.
Die Fähigkeit der Verbindungen dieser Erfindung, die TNF-α-Freisetzung zu hemmen, wurde unter Verwendung einer geringfügigen Modifikation der in Blifeld et al., Transplantation 51: 498–503 (1991), beschriebenen Verfahren bestimmt.
(a) Induktion der TNF-Biosynthese:
THP-1-Zellen wurden mit einer Konzentration von 2,5 × 10⁶ Zellen/ml in Kulturmedium [RPMI (Gibco-BRL, Gailthersburg, MD), das 15% fötales Rinderserum und 0,02 mM 2-Mercaptoethanol enthielt] suspendiert und dann auf einer Platte mit 96 Vertiefungen (aliquote Teile von 0,2 ml in jeder Vertiefung) ausgestrichen. Die Testverbindungen wurden in DMSO gelöst und dann mit dem Kulturmedium so verdünnt, dass die Endkonzentration von DMSO 5% betrug. Aliquote Teile von 25 μl der Testlösung oder nur Medium mit DMSO (Kontrolle) wurden in jede Vertiefung gegeben. Die Zellen wurden 30 min bei 37°C inkubiert. LPS (Sigma, St. Louis, MO) wurde mit einer Endkonzentration von 0,5 μg/ml in die Vertiefungen gegeben, und die Zellen wurden zusätzliche 2 h inkubiert. Am Ende der Inkubationszeit wurden die Kulturüberstände aufgenommen, und die Menge an vorhandenem TNF-α wurde unter Verwendung eines ELISA-Tests, wie nachstehend beschrieben, bestimmt.
(b) ELISA-Test:
Die Menge an vorhandenem menschlichen TNF-α wurde durch einen spezifischen ELISA-Abfangtest unter Verwendung von zwei anti-TNF-α-Antikörpern (2TNF-H12 und 2TNF-H34), die in Reimund, J. M., et al., GUT, Bd. 39(5), 684–689 (1996), beschrieben sind, bestimmt.
Polystyrolplatten mit 96 Vertiefungen wurden mit 50 μl Antikörper 2TNF-H12 in PBS (10 μg/ml) pro Vertiefung beschichtet und in einer Befeuchtungskammer bei 4°C über Nacht inkubiert. Die Platten wurden mit PBS gewaschen und dann mit 5%iger Trockenmagermilch in PBS 1 Stunde bei Raumtemperatur blockiert und mit 0,1% BSA (Rinderserumalbumin) in PBS gewaschen.
TNF-Standards wurden aus einer Stammlösung von menschlichem, rekombinantem TNF-α (R & D Systems, Minneapolis, MN) hergestellt. Die Konzentration der Standards in dem Test begann bei 10 ng/ml, gefolgt von 6 halblogarithmischen Reihenverdünnungen.
Aliquote Teile von 25 μl der vorstehenden Kulturüberstände oder TNF-Standards oder nur Medium (Kontrolle) wurden mit aliquoten Teilen von 25 μl des biotinylierten monoklonalen Antikörpers 2TNF-H34 (2 μg/ml in PBS, das 0,1% BSA enthielt) gemischt und dann in jede Vertiefung gegeben. Die Proben wurden 2 h bei Raumtemperatur unter schwachem Schütteln inkubiert und dann dreimal mit 0,1% BSA in PBS gewaschen. 50 μl einer Peroxidase-Streptavidin-Lösung (Zymed, S., San Francisco, CA), die 0,416 μg/ml Peroxidase-Streptavidin und 0,1% BSA in PBS enthielt, wurden in jede Vertiefung gegeben. Die Proben wurden eine zusätzliche h bei Raumtemperatur inkubiert und dann viermal mit 0,1% BSA in PBS gewaschen. 50 μl O-Phenylendiaminlösung (1 μg/ml O-Phenylendiamin und 0,03% Wasserstoffperoxid in 0,2 M Citratpuffer, pH 4,5) wurden in jede Vertiefung gegeben, und die Proben wurden im Dunkeln 30 min bei Raumtemperatur inkubiert. Die optische Dichte der Probe und der Vergleichsprobe wurden bei 450 nm beziehungsweise 650 nm abgelesen. Die Konzentrationen von TNF-α wurden aus einem Diagramm, das die optische Dichte bei 450 nm zu der verwendeten Konzentration in Beziehung setzt, bestimmt.
Der IC₅₀-Wert wurde als die Konzentration der Testverbindung definiert, die der halbmaximalen Reduktion der Extinktion bei 450 nm entspricht.
Beispiel 90
Dieses Beispiel veranschaulicht einen in vivo-Test zur Beurteilung der Hemmung von LPS-induzierter TNF-α-Bildung in Mäusen (oder Ratten).
Die Fähigkeit der Verbindungen dieser Erfindung, die Freisetzung von TNF-α in vivo zu hemmen, wurde unter Verwendung einer geringfügigen Modifikation der in Zanetti et al., J. Immunol. 148: 1890 (1992), und Sekut et al., J. Lab. Clin. Med. 124: 813 (1994), beschriebenen Verfahren bestimmt.
Man ließ weibliche BALB/c-Mäuse mit einem Gewicht von 18 bis 21 g (Charles River, Hollister, CA) sich eine Woche eingewöhnen. Gruppen, die jeweils 8 Mäuse enthielten, wurden orale Dosen entweder der Testverbindungen, die in einem wässrigen Vehikel, das 0,9% Natriumchlorid, 0,5% Natriumcarboxymethylcellulose, 0,4% Polysorbat 80, 0,9% Benzylalkohol (CMC-Vehikel) enthielt, suspendiert oder gelöst waren, oder nur des Vehikels (Kontrollgruppe) verabreicht. Nach 30 min wurde den Mäusen 20 μg LPS (Sigma, St. Louis, MO) intraperitoneal injiziert. Nach 1,5 h wurden die Mäuse durch CO₂-Inhalation getötet, und Blut wurde durch eine Herzpunktion entnommen. Das Blut wurde durch 5-minütige Zentrifugation mit 15600 × g geklärt, und die Seren wurden in saubere Röhrchen überführt und bei –20°C eingefroren, bis sie durch einen ELISA-Test (Biosource International, Camarillo, CA) nach der Vorschrift des Herstellers auf TNF-α analysiert wurden.

Claims

Verbindung, ausgewählt aus Verbindungen der Formel I:
wobei der Index n eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist; R¹ Acyl, Heteroalkyl, gegebenenfalls substituiertes Arylheteroalkyl, Heteroalkenyl, Heteroalkinyl, Heteroalkylcarbonyl, heterosubstituiertes Cycloalkyl, heterosubstituiertes Cycloalkylalkyl, heterosubstituiertes Cycloalkylalkenyl, heterosubstituiertes Cycloalkylalkinyl, heteroalkylsubstituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclylalkyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclylspirocycloalkyl, -(Alkylen)-C(O)-R¹¹ oder -(Heteroalkylen)-C(O)-R¹¹; wobei R¹¹ Alkyl, Halogenalkyl, Amino, monosubstituiertes Amino, disubstituiertes Amino, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkylalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaralkyl, Hydroxy oder Alkoxy ist; R² jeweils unabhängig bei jedem Vorkommen Alkyl oder Halogen ist; R³ Wasserstoff, Alkyl, Heteroalkyl, Phenyl, Phenylmethyl, Cycloalkyl, Halogenalkyl, Cyanoalkyl, heterosubstituiertes Cycloalkyl, Heterocyclyl oder -(Alkylen)-C(O)R³¹ ist; wobei R³¹ Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Amino, monoalkylsubstituiertes Amino oder dialkylsubstituiertes Amino ist; und R⁴ Wasserstoff, Alkyl oder -(Alkylen)-C(O)R³¹ ist; "Alkyl" einen geradkettigen gesättigten einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen verzweigten gesättigten einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; "Alkylen" einen geradkettigen gesättigten zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen verzweigten gesättigten zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; "Alkenylen" einen geradkettigen oder verzweigten zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, der 2 bis 10 Kohlenstoffatome enthält und der auch mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält; "Alkenyl" einen geradkettigen einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen verzweigten einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die mindestens eine Doppelbindung enthalten; "Alkinyl" einen geradkettigen einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen verzweigten einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die mindestens eine Dreifachbindung enthalten; "Cycloalkyl" sich auf einen gesättigten einwertigen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 7 Ringkohlenstoffen bezieht; "gegebenenfalls substituiertes Cycloalkylalkyl" einen Rest -R^aR^b bedeutet, wobei R^a ein Alkylenrest ist und R^b ein gegebenenfalls substituierter Cycloalkylrest, wie hierin definiert, ist; "Acyl" den Rest -C(O)R' bedeutet, wobei R' Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Heteroalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaralkyl bedeutet; "Alkoxy", "Aryloxy", "Aralkyloxy" oder "Heteroaralkyloxy" einen Rest -OR bedeutet, wobei R Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl bzw. gegebenenfalls substituiertes Heteroaralkyl ist; "Halo" oder "Halogen" Fluor, Chlor, Brom oder Iod bedeutet; "Halogenalkyl" Alkyl bedeutet, das mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Halogenatomen substituiert ist; "Hydroxyalkyl" einen Alkylrest, wie hierin definiert, bedeutet, der mit einer oder mehreren, vorzugsweise einer, zwei oder drei, Hydroxygruppen substituiert ist, mit der Maßgabe, dass das gleiche Kohlenstoffatom nicht mehr als eine Hydroxygruppe trägt; "monosubstituiertes Amino" einen Rest -NHR bedeutet, wobei R Alkyl, Heteroalkyl, Halogenalkyl oder ein gegebenenfalls substituierter Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aralkenyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heteroaralkenyl-, Heterocyclyl- oder Heterocyclylalkylrest ist; "disubstituiertes Amino" einen Rest -NRR' bedeutet, wobei R und R' jeweils unabhängig voneinander Alkyl, Heteroalkyl, Halogenalkyl, Cycloalkyl oder ein gegebenenfalls substituierter Cycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aralkenyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heteroaralkenyl-, Heterocyclyl- oder Heterocyclylalkylrest sind, oder R und R' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclylring bilden; "gegebenenfalls substituiertes Aryl" einen einwertigen monocyclischen oder bicyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit 6 bis 10 Ringatomen bedeutet, der unabhängig mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Alkyl, Halogenalkyl, Heteroalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, Methylendioxy, Ethylendioxy, Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertem Phenyl, gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl, Halogenalkoxy, gegebenenfalls substituiertem Phenoxy, gegebenenfalls substituiertem Heteroaryloxy, -COR (wobei R Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist), -(CR'R'')_n-COOR (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, R' und R'' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl sind, und R Wasserstoff, Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Cycloalkylalkyl ist) oder -(CR'R'')_n-CONR^aR^b (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, R' und R'' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl sind, und R^a und R^b jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Cycloalkylalkyl sind, oder R^a und R^b zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclylring bilden); "gegebenenfalls substituiertes Aralkyl" einen Rest -R^aR^b bedeutet, wobei R^a ein Alkylenrest ist und R^b ein gegebenenfalls substituierter Arylrest ist; "gegebenenfalls substituiertes Aralkenyl" einen Rest -R^aR^b bedeutet, wobei R^a ein Alkenylenrest ist und R^b ein gegebenenfalls substituierter Arylrest ist; "gegebenenfalls substituiertes Arylheteroalkyl" einen Rest -R^aR^b bedeutet, wobei R^a ein Heteroalkylenrest ist und R^b ein gegebenenfalls substituierter Arylrest ist; "gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl" einen einwertigen monocyclischen oder bicyclischen Rest mit 5 bis 12 Ringatomen bedeutet, der mindestens einen aromatischen Ring aufweist, der ein, zwei oder drei Ringheteroatome, ausgewählt aus N, O oder S, enthält, und wobei die übrigen Ringatome C sind, mit der Maßgabe, dass die Bindungsstelle des Heteroarylrests an einem aromatischen Ring ist, wobei der Heteroarylring gegebenenfalls unabhängig mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Alkyl, Halogenalkyl, Heteroalkyl, Halogen, Nitro, Cyano, gegebenenfalls substituiertem Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertem Cycloalkylalkyl, -COR (wobei R Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist), -(CR'R'')_n-COOR (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, R' und R'' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl sind, und R Wasserstoff, Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Cycloalkylalkyl ist), -NR^aR^b (wobei R^a und R^b unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Cycloalkylalkyl sind) oder -(CR'R'')_n-CONR^cR^d (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, R' und R'' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl sind, und R^c und R^d jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Cycloalkylalkyl sind, oder R^c und R^d zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring bilden); "gegebenenfalls substituiertes Heteroaralkyl" einen Rest -R^aR^b bedeutet, wobei R^a ein Alkylenrest ist und R^b ein Heteroarylrest, wie hierin definiert, ist; "gegebenenfalls substituiertes Heteroaralkenyl" einen Rest -R^aR^b bedeutet, wobei R^a ein Alkenylenrest ist und R^b ein gegebenenfalls substituierter Heteroarylrest ist; "gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl" einen gesättigten oder ungesättigten nicht-aromatischen cyclischen Rest mit 3 bis 8 Ringatomen bedeutet, bei dem ein oder zwei Ringatome Heteroatome, ausgewählt aus N, O oder S(O)_n (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist), sind, die übrigen Ringatome C sind, wobei ein oder zwei C-Atome gegebenenfalls durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein können, wobei der Heterocyclylring gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Alkyl, Halogenalkyl, Heteroalkyl, Halogen, Nitro, Cyanoalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Amino, monosubstituiertem Amino, disubstituiertem Amino, gegebenenfalls substituiertem Aralkyl, -(CR'R'')_n-COR (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, und R Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist), -(CR'R'')_n-COOR (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, R' und R'' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl sind, und R Wasserstoff, Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Cycloalkylalkyl ist), -(CR'R'')_n-CONR^aR^b (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist, R' und R'' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl sind, und R^a und R^b jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Cycloalkylalkyl sind, oder R^a und R^b zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclylring bilden) oder -S(O)_nR^d (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist und R^d Wasserstoff (mit der Maßgabe, dass n 0 ist), Alkyl, Halogenalkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkylalkyl, Amino, monosubstituiertes Amino, disubstituiertes Amino oder Hydroxyalkyl ist); "gegebenenfalls substituiertes Heterocyclylalkyl" einen Rest -R^aR^b bedeutet, wobei R^a ein Alkylenrest ist und R^b ein Heterocyclylrest ist; "Heteroalkyl" einen Alkylrest mit einem, zwei oder drei Substituenten ist, die unabhängig voneinander aus -OR^a, NR^bR^c und -S(O)_nR^d (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist) ausgewählt sind, wobei R^a Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkylalkyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclylalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaralkyl, Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Aryloxycarbonyl, Carboxamido oder Mono- oder Dialkylcarbamoyl ist, R^b Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkylalkyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclylalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaralkyl ist, R^c Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkylalkyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclylalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, Alkylsulfonyl, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Aryloxycarbonyl, Carboxamido oder Mono- oder Dialkylcarbamoyl ist und R^d Wasserstoff (mit der Maßgabe, dass n 0 ist), Alkyl, Halogenalkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkylalkyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclylalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaralkyl, Amino, monosubstituiertes Amino, disubstituiertes Amino oder Hydroxyalkyl ist; und nur wenn R^a Wasserstoff ist, der Begriff "Heteroalkyl" eine Untergruppe einschließt, die weiter unter "Hydroxyalkyl" definiert ist; "Heteroalkylen" einen geradkettigen gesättigten zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen mit einem, zwei oder drei Substituenten bedeutet, die unabhängig voneinander aus -OR^a, -NR^bR^c und -S(O)_nR^d (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist) ausgewählt sind, wobei R^a, R^b, R^c und R^d wie hierin für einen Heteroalkylrest definiert sind; "heterosubstituiertes Cycloalkyl" einen Cycloalkylrest bedeutet, der gegebenenfalls unabhängig mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus Hydroxy, Hydroxyimino (=NOH), Alkoxy, Amino, monosubstituiertem Amino, disubstituiertem Amino, Oxo (=O), -OC(O)R^a (wobei R^a Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Amino, monosubstituiertes Amino, disubstituiertes Amino, Hydroxy, Alkoxy oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist), -OR^b (wobei R^b Hydroxyalkyl, Halogenalkyl, Alkenyl oder Alkoxyalkyl ist), -S(O)_nR^c (wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist und R^c Wasserstoff (mit der Maßgabe, dass n 0 ist), Alkyl, Halogenalkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkylalkyl, Amino, monosubstituiertes Amino, disubstituiertes Amino oder Hydroxyalkyl ist) oder -NS(O)₂R^d (wobei R^d Alkyl, Halogenalkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkylalkyl, Amino, monosubstituiertes Amino, disubstituiertes Amino oder Hydroxyalkyl ist); "heteroalkylsubstituiertes Cycloalkyl" einen Cyclalkylrest bedeutet, der gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Heteroalkylresten substituiert sein kann; "Heterocyclylspirocycloalkyl" einen Spirorest bedeutet, der aus einem Cycloalkylring und einem Heterocyclylring besteht, wobei jeder Ring 5 bis 8 Ringatome aufweist und die zwei Ringe nur ein Kohlenstoffatom gemeinsam haben, mit der Maßgabe, dass die Bindungsstelle des Heterocyclylspirocycloalkylrests über den Cycloalkylring ist; wobei der Spirorest gebildet ist, wenn zwei Wasserstoffatome desselben Kohlenstoffatoms des Cycloalkylrests durch einen Heterocyclylrest, der gegebenenfalls mit Alkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl oder Oxo substituiert ist, ersetzt sind; und ein einzelnes Stereoisomer, ein racemisches oder nicht-racemisches Gemisch von Stereoisomeren, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ Acyl, Heteroalkyl, gegebenenfalls substituiertes Arylheteroalkyl, Heteroalkenyl, Heteroalkinyl, Heteroalkylcarbonyl, heterosubstituiertes Cycloalkyl, heterosubstituiertes Cycloalkylalkyl, heterosubstituiertes Cycloalkylalkenyl, heterosubstituiertes Cycloalkylalkinyl, heteroalkylsubstituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclylalkyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclylspirocycloalkyl, -(Alkylen)-C(O)R¹¹ oder -(Heteroalkylen)-C(O)R¹¹ ist; wobei R¹¹ Alkyl, Halogenalkyl, Amino, monosubstituiertes Amino, disubstituiertes Amino, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkylalkyl, Aryl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertes Heteroaralkyl, Hydroxy oder Alkoxy ist.
Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei R⁴ Wasserstoff ist.
Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei -(R²)_n 2-Halogen oder 2,6-Dihalogen bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei -(R²)_n 2-Methyl bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei R³ Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl oder Heteroalkyl bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 6, wobei R³ Wasserstoff, Alkyl oder Heteroalkyl ist.
Verbindung nach Anspruch 6 oder Anspruch 7, wobei R³ Wasserstoff oder Methyl ist.
Verbindung nach Anspruch 6, wobei R³ 2,2,2-Trifluorethyl ist.
Verbindung nach Anspruch 6 oder Anspruch 7, wobei R³ Heteroalkyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei R¹ Heteroalkyl, gegebenenfalls substituiertes Arylheteroalkyl, heterosubstituiertes Cycloalkyl, heterosubstituiertes Cycloalkylalkyl, heteroalkylsubstituiertes Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl oder gegebenenfalls substituiertes Heterocyclylalkyl ist.
Verbindung nach Anspruch 11, wobei R¹ gegebenenfalls substituiertes Heteroalkyl ist.
Verbindung nach Anspruch 12, wobei R¹ Hydroxyalkyl ist.
Verbindung nach Anspruch 13, wobei R² Halogen oder Methyl ist und R³ Methyl ist.
Verbindung nach Anspruch 11, wobei R¹ heterosubstituiertes Cycloalkyl ist.
Verbindung nach Anspruch 15, wobei R² Halogen oder Methyl ist und R³ Methyl ist.
Verbindung nach Anspruch 16, wobei R¹ Hydroxycycloalkyl ist.
Verbindung nach Anspruch 11, wobei R¹ gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl oder gegebenenfalls substituiertes Heterocyclylalkyl ist.
Verbindung nach Anspruch 18, wobei R² Halogen oder Methyl ist und R³ Methyl ist.
Verbindung nach Anspruch 17, wobei R² Halogen oder Methyl ist und R³ Heteroalkyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1, die 3-(2-Chlorphenyl)-7-(trans-4-hydroxycyclohexylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on ist, und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus 3-(2-Chlorphenyl)-7-(tetrahydropyran-4-ylamino)-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on, 7-[1-(2-Hydroxyethyl)-piperidin-4-ylamino]-1-methyl-3-ortho-tolyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on, 3-(2-Chlorphenyl)-7-[(trans-4-methoxycyclohexyl)methylamino]-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on, und 3-(2-Chlorphenyl)-7-(4-oxo-cyclohexylamino)-1-methyl-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1H)-on; und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, wobei R¹ bis R⁴ wie in Anspruch 1 definiert sind, wobei das Verfahren umfasst: (a) Behandeln einer Verbindung der Formel II
wobei n, R² und R³ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit der Maßgabe, dass jeder vorhandene störende reaktive Rest gegebenenfalls in geschützter Form vorliegt, und L eine Abgangsgruppe ist, mit einem Amin der Formel III R¹R⁴-NH (III)wobei R¹ und R⁴ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit der Maßgabe, dass jeder vorhandene störende reaktive Rest gegebenenfalls in geschützter Form vorliegt, und, falls benötigt, Entschützen aller Schutzgruppen, die in dem Reaktionsprodukt vorhanden sind, und, falls gewünscht, gegebenenfalls Umwandeln der Verbindung in ein pharmazeutisch verträgliches Salz.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, wobei R¹ bis R⁴ wie in Anspruch 1 definiert sind, wobei das Verfahren umfasst: (a) Behandeln einer Verbindung der Formel IV
wobei X Halogen ist, R Alkyl ist, und R² und R³ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in der Gegenwart einer Base, um eine Verbindung der Formel V zu ergeben
(b) Behandeln einer Verbindung der Formel V mit einem Oxidationsmittel, gefolgt von einem Amin der Formel R¹R⁴NH (wobei R¹ und R⁴ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben), um eine Verbindung der Formel (I) zu ergeben, und, falls gewünscht, gegebenenfalls Umwandeln der Verbindung in ein pharmazeutisch verträgliches Salz.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Verwendung als Medikamente.
Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 oder ein Stereoisomer, racemisches oder nicht-racemisches Gemisch von Stereoisomeren, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, als Gemisch mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Verwendung bei der Behandlung von Arthritis, Crohn-Krankheit, Reizkolon, Schocklunge, chronisch-obstruktiver Atemwegserkrankung, Osteoporose oder Alzheimer-Krankheit.
Verfahren zur Herstellung eines Medikaments, umfassend Einbringen einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon in eine galenische Verabreichungsform zusammen mit einem kompatiblen pharmazeutischen Träger.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Arthritis, Crohn-Krankheit, Reizkolon, Schocklunge, chronisch-obstruktiver Atemwegserkrankung, Osteoporose oder Alzheimer-Krankheit.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22, erhältlich durch ein Verfahren nach Anspruch 23 oder Anspruch 24.