JP2002534381A

JP2002534381A - Ｍｅｋ阻害剤を用いた抗ウィルス法

Info

Publication number: JP2002534381A
Application number: JP2000591994A
Authority: JP
Inventors: アレグザンダー・ジェイムズ・ブリッジェズ; デイヴィッド・トマス・ダドリー; スティーヴン・ジョウゼフ・グラチェック; アネット・リン・マイアー; アラン・ロバート・サールティール; ジューディス・セボールト−リーアポールド; ピーター・クレイグ・ウェーバー
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1999-01-07
Filing date: 1999-12-21
Publication date: 2002-10-15
Also published as: IL144103A0; EP1140067A1; HUP0104933A2; ZA200104000B; AU2203800A; WO2000040237A1; CA2358438A1; HUP0104933A3

Abstract

(57)【要約】本発明はＭＥＫ阻害剤、特に式（Ｉ）および（II）のフェニルアミンの有効量を治療の必要な患者に投与することによる、ウィルス感染症を予防または治療するための方法を提供する。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【技術分野】

本発明は基質のホスホリル化を調節するＭＡＰ（ミトゲン関連蛋白キナーゼ）
およびＥＲＫ（細胞外シグナル調節キナーゼ）酵素の群であるＭＥＫキナーゼと
して知られる酵素のファミリーの阻害剤として特徴的づけられる化合物を投与す
ることを包含する哺乳類におけるウィルス感染症を防止および治療するための方
法に関する。

【０００２】

【背景技術】

ウィルスにより引き起こされる疾患の一部は相対的には軽度であり、大きな健
康上の問題には至らない。例えば、４０株を超える数が存在するライノウィルス
は感冒の原因である。一般的には致命的とは考えられないが、ライノウィルスを
防止したり、または、むしろ抑制する際に有効な薬剤は未だ存在しない。更にま
た、全てのウィルスが無害であるわけではなく、一部のウィルスは実際に多大な
苦痛と最終的な死亡をもたらす過酷な疾患を誘発する。

【０００３】ＨＩＶはレトロウィルスとして知られるウィルスのクラスの一員である。レト
ロウィルスゲノムは逆転写によりＤＮＡに変換されるＲＮＡよりなる。このレト
ロウィルスＤＮＡは宿主細胞の染色体に組み込まれる。宿主細胞の複製過程を経
て生産されるため、レトロウィルス粒子は感染を他の細胞にまで伝播させる。Ｈ
ＩＶは身体の免疫系における重要な役割を演じるヒトＴ−４リンパ球に対する特
定の親和性を有していると考えられる。これらのリンパ球のＨＩＶ感染はこの白
血球の数を減少させる。最終的にはニューモシスティスカリニ肺炎、カポジ肉腫
およびリンパ系の癌のような種々の日和見疾患に対して免疫系が機能できなくな
るか、無効になる。

【０００４】治療に対して抵抗性のある別の種類のウィルスはヘルペスウィルスである。ヘ
ルペスウィルスは多くの動物種に存在するＤＮＡウィルスの大きな群である。核
酸は二重鎖ＤＮＡの単一の分子であり、約１５２,０００塩基対よりなる。これ
らのウィルスは感染細胞の核内で成熟し、そこで原形質の細胞封入体の形成を誘
発する。ヘルペスウィルスはヒトの口腔単純疱疹、性器単純疱疹、水痘、帯状疱
疹、および巨細胞性封入体病を起こし、動物の仮性狂犬病および他の疾患を起こ
す。サイトメガロウィルスはヒト、サルおよびげっ歯類に感染する高度に宿主特
異的なヘルペスウィルスの群の一員であり、一般的に感染性単核球症に類似した
症候群をもたらす。

【０００５】ウィルスはまた一般的には疣贅と称される乳頭腫ウィルスにより引き起こされ
る表皮腫瘍をもたらす。大部分の皮膚上の疣贅は大きな問題とならないが、性器
の疣贅は大きな健康上の問題となる。

【０００６】ウィルスは完全な破壊に対しては本質的に免疫を有しており、ウィルスにより
起こる疾患は診療費用と人的苦痛の双方において破壊的であるため、ウィルスに
よる疾患を治療するだけではなく実際に疾患を防止するための新しい良好な薬剤
を発見することがなお望まれている。今回本発明者らは新しいクラスのＭＥＫ阻
害剤が哺乳類における広範なウィルス性疾患および感染症を防止および治療する
ために特に適していることを発見した。これらのＭＥＫ阻害剤の大部分は、例え
ばＷＯ９８／３７８８１に記載の通り、敗血症性ショックを治療するために有用
であることがわかっている。

【０００７】

【発明の概要】

本発明は哺乳類におけるウィルス感染を防止および治療するための方法を提供
する。方法はＭＥＫ阻害剤の抗ウィルス有効量をウィルスに感染していて治療の
必要な哺乳類に、または、ウィルス性の感染症または疾患を発症する危険性のあ
る哺乳類に投与する工程を包含する。好ましい実施態様においては、本発明は選
択的ＭＥＫ阻害剤を投与することによる哺乳類におけるウィルス感染を防止また
は治療するための方法を提供する。選択的ＭＥＫ阻害剤は他の酵素を実質的に阻
害することなくＭＥＫ１およびＭＥＫ２酵素を阻害する化合物である。別の実施
態様において、本発明はその選択的ＭＥＫ阻害剤が２−（２−アミノ−３−メト
キシフェニル）−４−オキソ−４Ｈ−［１］ベンゾピランである参考のために本
明細書に組み込まれる米国特許５,５２５,６２５号記載の選択的ＭＥＫ阻害剤の
有効量を投与することを包含するウィルス感染を防止および／または治療するた
めの方法を提供する。

【０００８】別の好ましい実施態様においては、投与されるＭＥＫ阻害剤は下記式Ｉ：

【化３】のフェニルアミン誘導体である。

【０００９】式（Ｉ）において、Ｒ₁は水素、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈ア
ルコキシ、ハロ、トリフルオロメチルまたはＣＮである。Ｒ₂は水素である。Ｒ₃ 、Ｒ₄およびＲ₅は独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ₁
−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、ニトロ、ＣＮまたは−(ＯまたはＮＨ)_m−
(ＣＨ₂)_n−Ｒ₉から選択される。Ｒ₉は水素、ヒドロキシ、ＣＯＯＨまたはＮＲ₁₀ Ｒ₁₁であるものであり；ｎは０〜４であり；ｍは０または１である。Ｒ₁₀および
Ｒ₁₁の各々は独立して水素およびＣ₁−Ｃ₈アルキルから選択されるか、またはそ
れらが結合している窒素と一緒になってＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−（Ｃ₁−Ｃ₈アル
キル）から選択される別のヘテロ原子１、２または３個を場合により含む３〜１
０員の環を形成する。ＺはＣＯＯＲ₇、テトラゾリル、ＣＯＮＲ₆Ｒ₇、ＣＯＮＨ
ＮＲ₁₀Ｒ₁₁またはＣＨ₂ＯＲ₇である。Ｒ₆およびＲ₇は独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₈ア
ルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₈アルキニル、(ＣＯ)−Ｃ₁−Ｃ₈アルキル
、アリール、ヘテロアリール、Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキルまたはＣ₃−Ｃ₁₀（場
合によりＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮアルキルから選択されるヘテロ原子１、２または
３個を含むシクロアルキル）であるか；または、Ｒ₆とＲ₇はそれらが結合してい
る窒素原子と一緒になってＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮアルキルから選択される別のヘ
テロ原子１、２または３個を場合により含む３〜１０員の環を形成する。式（Ｉ
）において、上記したアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素
環およびアルキニル基の何れも、未置換であるか、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ アルコキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキ
ルアミノ、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、Ｃ₃−Ｃ₅ヘテロア
リールまたは複素環基、または、Ｃ₃−Ｃ₅ヘテロアリールオキシまたは複素環基
−オキシで置換されていることができる。本発明はまた、開示したＭＥＫ阻害剤
の各々の製薬上許容しうるその塩、エステル、アミド、またはプロドラッグを提
供する。

【００１０】式（Ｉ）の好ましい実施態様は、(ａ)Ｒ₁が水素、メチル、メトキシ、フルオ
ロ、クロロまたはブロモであり；(ｂ)Ｒ₂が水素であり；(ｃ)Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅ が独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシまたは
ニトロであり；(ｄ)Ｒ₁₀およびＲ₁₁は独立して水素またはメチルであり；(ｅ)Ｚ
はＣＯＯＲ₇、テトラゾリル、ＣＯＮＲ₆Ｒ₇、ＣＯＮＨＮＲ₁₀Ｒ₁₁またはＣＨ₂Ｏ
Ｒ₇であり；Ｒ₆およびＲ₇は独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ヘテロアリール
またはＯ、ＳまたはＮＨから選択されるヘテロ原子１または２個を場合により含
むＣ₃−Ｃ₅シクロアルキルであるか；または、Ｒ₆とＲ₇はそれらが結合している
窒素原子と一緒になってＯ、ＮＨまたはＮ−アルキルから選択される別のヘテロ
原子１または２個を場合により含む５〜６員の環を形成し；ここで、上記したア
ルキルまたはアリール基の何れも、未置換であるか、ハロ、ヒドロキシ、メトキ
シ、エトキシ、またはヘテロアリールオキシで置換されていることができ（例え
ば２,３,４,５,６−ペンタフルオロフェニル等）；(ｆ)ＺはＣＯＯＲ₇であり；(
ｇ)Ｒ₇はＨ、ペンタフルオロフェニルまたはテトラゾリルであり；(ｈ)Ｒ₃、Ｒ₄ およびＲ₅が独立してＨ、フルオロまたはクロロであり；(ｉ)Ｒ₄はフルオロであ
り；(ｊ)Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅の２つはフルオロであり；あるいは、(ｋ)上記条件
の組み合わせである構造を有する。式（Ｉ）の別の好ましい実施態様においては
、Ｒ₁はメチル、フルオロ、クロロまたはブロモである。

【００１１】より好ましい実施態様において、ＭＥＫ阻害剤は以下に示す式（Ｉ）化合物表
の化合物から選択される。式（Ｉ）化合物表［４−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル−（４−ヨー
ド−２−メチル−フェニル）−アミン（４−ヨード−２−メチル−フェニル）−［２−（１Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル）−フェニル］アミン［４−ニトロ−２−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−フェニル−（４−ヨー
ド−２−メチル−フェニル）−アミン４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）安息香酸３,４,５−トリフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−安息香酸３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安
息香酸５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−安息香酸５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）安息香酸ナト
リウム５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−安息香酸４−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸５−フルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−安息香酸５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸２,３,５−トリフルオロ−４−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−安息香酸２−（４−ヨード−２−フェニルアミノ）−５−メトキシ−安息香酸５−メチル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸

【００１２】２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−４−ニトロ−安息香酸２−(４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ)−４−フルオロ−安息香酸２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−ニトロ−安息香酸２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−安
息香酸５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−ヨード−２−メチル
−フェニルアミノ）ベンズアミド４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）ベンズアミ
ド４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチ
ル−ベンズアミドＮ−エチル−４−フルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)
−ベンズアミド４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ,Ｎ−
ジメチル−ベンズアミド４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（１
Ｈ−テトラゾル−５−イル）−ベンズアミド５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミ
ド５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ,Ｎ−ジ
メチル−ベンズアミド［５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンゾイ
ルアミノ］−酢酸４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−プロ
ピル−ベンズアミド５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミドＮ,Ｎ−ジエチル−４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド

【００１３】４−フルオロ−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−
１−イル］−プロピル｝−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−
ベンズアミドＮ,Ｎ−ジエチル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−
ニトロ−ベンズアミドＮ−ブチル−４−フルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)
−ベンズアミド５−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルア
ミノ）−ベンズアミド５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ,Ｎ−ジ
メチルベンズアミド５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（
４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミドＮ−（２,３−ジヒドロキシ−プロピル）−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨ
ード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）ベンズアミド３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−
２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミドＮ−（２,３−ジヒドロキシ−プロピル）−４−フルオロ−２−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ベンズアミド４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド

【００１４】５−ブロモ−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３,４−ジフルオロ−
２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−ベンズアミド５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ベンズアミドＮ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨ
ード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミドＮ−ベンジル−４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−ベンズアミド２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３
−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−チオフェン−２−イル−エチル）−ベンズアミド４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド

【００１５】５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−ピリジン−４−イルメチル−ベンズアミド２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−ピリ
ジン−４−イルメチル−ベンズアミド４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−ピリジン−４−イル−エチル）−ベンズアミド２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ベンズアミド２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−（３−ヒドロキシプロピル）−ベンズアミド２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−フェ
ネチル−ベンズアミド２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−ベンズアミド２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−ピリジン−４−イルメチル−ベンズアミド２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−フェネチル−ベンズアミド２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド５−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１
−イル］−プロピル｝−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベ
ンズアミド

【００１６】５−フルオロ−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−
１−イル］−プロピル｝−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−
ベンズアミド２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−Ｎ−ピリジ
ン−４−イルメチルベンズアミド５−ブロモ−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１
−イル］−プロピル｝−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベ
ンズアミド５−クロロ−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［５−ニトロ−２−（４−ヨー
ド−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル｝−メタノン５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド５−ブロモ−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミドＮ−｛２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−５−
クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミドＮ−｛２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−５−
ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミドＮ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−プ
ロピル｝−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−ピリ
ジン−４−イルメチル−ベンズアミド５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−エチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド

【００１７】５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド５−クロロ−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミドＮ−｛２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−５−
フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−クロロ−Ｎ−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド５−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−
ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミドＮ−｛２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド５−クロロ−Ｎ−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−クロロ−Ｎ−（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−２−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−
ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド

【００１８】２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−Ｎ−（２−
ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
ピペラジン−１−イル−エチル）−ベンズアミドＮ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−ブロモ−Ｎ−（３−ジメチルアミノープロピル）−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミドＮ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド５−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミドＮ−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−５−フルオロ−２−（４−ヨード−
２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミドＮ−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−２−（４−ヨード−２−メチル−フ
ェニルアミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−Ｎ−（３−
ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド［５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニ
ル］−（２または３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−メタノン５−ブロモ−Ｎ−（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−２−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３
−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド

【００１９】［５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニ
ル］−［４−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル］−メタノンＮ−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−フルオロ−２
−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミドＮ−シクロプロピル−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−ベンズアミド５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−ベンズアミドＮ−ベンジルオキシ−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−ベンズアミドＮ−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−Ｎ−（４−
スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミド５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミドＮ−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミドＮ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−エチル−フェニル
アミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル−５−ニトロ
−Ｎ−フェニル−ベンズアミド５−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−フェニル−ベンズアミド

【００２０】Ｎ−アリル−５−フルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)
−ベンズアミドＮ−ベンジルオキシ−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（４
−スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミドＮ−アリル−５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−ベンズアミドＮ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５
−ニトロ−ベンズアミド５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル
−Ｎフェニル−ベンズアミド５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（４−
スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミド５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（４−
スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミドＮ−アリル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ
−ベンズアミド２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−Ｎ−（４−
スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミドＮ−アリル−５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−ベンズアミド５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３
−メチル−ベンジル）−ベンズアミド

【００２１】Ｎ−シクロプロピル−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル
−Ｎ−フェニル−ベンズアミドＮ−ベンジルオキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５
−ニトロ−ベンズアミドＮ−シクロヘキシル−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミドＮ−アリル−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−ベンズアミド５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−
メチル−ベンジル）−ベンズアミド２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチル−ベン
ジル）−５−ニトロ−ベンズアミド５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル
−Ｎ−フェニル−ベンズアミドＮ−シクロヘキシル−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−ベンズアミド５−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−
メチル−ベンジル）−ベンズアミド５−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−
メチル−ベンジル）−ベンズアミドＮ−シクロヘキシル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５
−ニトロ−ベンズアミドＮ−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド

【００２２】Ｎ−ベンジルオキシ−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−ベンズアミド５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル−５−ニトロ
−Ｎ−フェニル−ベンズアミド５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル
−Ｎ−フェニル−ベンズアミドＮ−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミドＮ−アリル−５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−ベンズアミド５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−フェニル−ベンズアミドＮ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミドＮ−シクロプロピル−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−ベンズアミド５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（４
−スルファモイル−ベンジル）ベンズアミド

【００２３】Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５
−ニトロ−ベンズアミドＮ−アリル−５−フルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)
−ベンズアミドＮ−ベンジルオキシ−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミドＮ−アリル−５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−ベンズアミド５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（４−
スルファモイル−ベンジル）ベンズアミドＮ−アリル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ
−ベンズアミド４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンジル
アルコール［５−クロロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−フェニル］
−メタノール［２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−５−ニトロ−フェニル］
−メタノール［５−ブロモ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−フェニル］
−メタノールＮ−アリル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ
−ベンズアミド。

【００２４】別の好ましい実施態様においては、ＭＥＫ阻害剤は下記式II：

【化４】の化合物である。

【００２５】式（II）においてＲ_1aは水素、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アル
コキシ、ハロ、トリフルオロメチルまたはＣＮである。Ｒ_2aは水素である。Ｒ_3a 、Ｒ_4aおよびＲ_5aは各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル
、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、ニトロ、ＣＮおよび−（ＯまたはＮ
Ｈ)_m−(ＣＨ₂)_n−Ｒ_9aから選択される。Ｒ_9aは水素、ヒドロキシ、ＣＯ₂Ｈまた
はＮＲ_10aＲ_11aであり；ｎは０〜４であり；そしてｍは０または１である。Ｒ₁₀ _a およびＲ_11aの各々は独立して水素またはＣ₁−Ｃ₈アルキルであるか、またはそ
れらが結合している窒素と一緒になってＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−（Ｃ₁−Ｃ₈アル
キル）から選択される別のヘテロ原子１、２または３個を場合により含む３〜１
０員の環を形成する。Ｒ_6aは水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、(ＣＯ)−Ｃ₁−Ｃ₈アルキ
ル、アリール、アラルキルまたはＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルである。Ｒ_7aは水素
、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₈アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₁₀（
シクロアルキルまたは場合によりＯ、ＳまたはＮＲ_9aから選択されるヘテロ原子
を含むシクロアルキル）である。式（II）において、上記したアルキル、アルケ
ニル、アリール、ヘテロアリール、複素環およびアルキニル基の何れも、未置換
であるか、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₄ アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、フ
ェニル、フェノキシ、Ｃ₃−Ｃ₅ヘテロアリールまたは複素環基、または、Ｃ₃−
Ｃ₅ヘテロアリールオキシまたは複素環基−オキシで置換されていることができ
るか；または、Ｒ_6aとＲ_7aはそれらが結合しているＮと一緒になってＯ、Ｓまた
はＮＲ_10aＲ_11aから選択される別のヘテロ原子１、２または３個を場合により含
む５〜１０員の環を形成する。本発明はまた、開示した化合物各々の製薬上許容
しうる塩、エステル、アミドまたはプロドラッグも包含する。

【００２６】式（II）の好ましい実施態様は、(ａ)Ｒ_1aがＨ、メチル、フルオロまたはクロ
ロであり；(ｂ)Ｒ_2aがＨであり；Ｒ_3a、Ｒ_4aおよびＲ_5aが各々Ｈ、Ｃｌ、ニトロ
またはＦであり；(ｃ)Ｒ_6aがＨであり；(ｄ)Ｒ_7aがメチル、エチル、２−プロペ
ニル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロ
ブチルメチル、シクロプロピルメチルまたはシクロプロピルエチルであり；(ｅ)
４′位はＢｒではなくＩであり、(ｆ)Ｒ_4aが４位、ＣＯ−Ｎ−Ｒ_6a−ＯＲ_7a基に
対してパラ位および架橋窒素に対してメタ位にあるＦであり；(ｆ)Ｒ_3aまたはＲ _5a がＦであり；(ｇ)Ｒ_3a、Ｒ_4aおよびＲ_5aの少なくとも１つがＦであり；(ｈ)Ｒ _1a はメチルまたはクロロであり；或いは、(ｉ)上記の組み合わせである構造のも
のである。

【００２７】更に好ましい実施態様においては、ＭＥＫ阻害剤は下記の式（II）化合物表か
ら選択される化合物である。式（II）化合物表４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルア
ミノ）−ベンズアミド４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（メ
トキシ）−ベンズアミド４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（プ
ロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−フェノキシエトキシ）−ベンズアミド４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−チエニルメトキシ）−ベンズアミド４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（プ
ロパ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（シ
クロプロピルメトキシ）−ベンズアミド４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（シ
クロペントキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−フリルメトキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−エトキシ−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（ブタ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（シクロプロピル−メトキシ）−ベンズアミド

【００２８】３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（１−メチルプロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−フェニルプロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−メチル−５−フェニルペンタ−２−エン−４−イニルオキシ）−ベンズ
アミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（プロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（プロポキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（シクロブチルオキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−チエニルメトキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−メチル−プロパ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−フェノキシエトキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（ブタ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（ブタ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（シクロペンチルオキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−（２−フルオロフェニル）−プロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミ
ド

【００２９】５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（ｎ−プロポキシ）−ベンズアミド５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（フラン−３−イルメトキシ）−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−ブロモ−Ｎ−（ブタ−２−エニルオキシ）−３,４−ジフルオロ−２−（
４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−ブロモ−Ｎ−ブトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（３−メチル−ブタ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（３−メチル−ペンタ−２−エン−４−イニルオキシ）−ベンズ
アミド５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−ベンジル)
−Ｎ−［５−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ペンタ−２−エン−４
−イニルオキシ］−ベンズアミド５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（プロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−［３−(３−メトキシ−フェニル)−プロパ−２−イニルオキシ］
−ベンズアミド５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメトキシ）−ベンズアミド５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンズアミド５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（３−（２−フルオロフェニル）−プロパ−２−イニルオキシ）
−ベンズアミド

【００３０】５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（エトキシ）−ベンズアミド５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメトキシ）−ベンズアミド５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（イソプロポキシ）−ベンズアミド５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−ブタ−３−イニルオキシ）−ベンズアミド５−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−ベンズアミド５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（テト
ラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メトキ
シ−ベンズアミド４−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−フェニ
ルメトキシ−ベンズアミド４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−フェ
ニルメトキシ−ベンズアミド５−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルア
ミノ）−ベンズアミド５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−フェニ
ルメトキシ−ベンズアミド５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−フェニルプロパ−２−イルオキシ）−ベンズアミド

【００３１】３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−フリルメトキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−チエニルメトキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（ブタ−３−イニルオキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−メチル−プロパ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（ブタ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（メトキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（エトキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（シクロブトキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（イソプロポキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−フェノキシエトキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（シクロプロピル−メトキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（ｎ−プロポキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（１−メチル−プロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−（３−フルオロフェニル）−プロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミ
ド

【００３２】３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（４,４−ジメチルペンタ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（シクロペントキシ）−ベンズアミド３,４,５−トリフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−
フェニルアミノ）−ベンズアミド５−クロロ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニ
ルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミドＮ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−４−ニ
トロ−ベンズアミド３,４,５−トリフルオロ−２−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)
−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド５−クロロ−３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニ
ルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド５−ブロモ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジ
フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−
ニトロ−ベンズアミド２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４,５−トリフルオロ
−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド５−クロロ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジ
フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド５−ブロモ−２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジ
フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−メ
チル−ベンズアミド

【００３３】２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４,５−トリフルオロ
−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−クロロ−３,４−ジ
フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ニ
トロ−ベンズアミド４−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒ
ドロキシ−ベンズアミド３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−
Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−フルオロ−Ｎ−ヒド
ロキシ−ベンズアミド２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−ヒドロキシ−ベンズアミド２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−フルオロ−Ｎ−ヒド
ロキシ−ベンズアミド２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−ヒドロキシ−ベンズアミドＮ−シクロプロピルメトキシ−３,４,５−トリフルオロ−２−（４−ヨード−
２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−
ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（２−
フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミドＮ−シクロプロピルメトキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−４−ニトロ−ベンズアミドＮ−シクロプロピルメトキシ−３,４,５−トリフルオロ−２−（２−フルオロ
−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド

【００３４】５−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（２−
フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド５−ブロモ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロ
プロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミドＮ−シクロプロピルメトキシ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルア
ミノ）−４−ニトロ−ベンズアミド２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−３,４,５−トリフルオロ−ベンズアミド５−クロロ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロ
プロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド５−ブロモ−２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−エトキ
シ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−エトキシ−４−ニト
ロ−ベンズアミド２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−３,４,５−トリフルオロ−ベンズアミド２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−クロロ−Ｎ−シクロ
プロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−４−ニトロ−ベンズアミドＮ−シクロプロピルメトキシ−４−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨー
ド−フェニルアミノ）−ベンズアミドＮ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４
−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−４−フルオロ−ベンズアミド２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−４−フルオロ−ベンズアミド２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド。

【００３５】本発明の最も好ましい実施態様においては、下記：２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキ
シ−３,４−ジフルオロベンズアミド（ＰＤ１８４３５２）；２−（２−メチル
−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−フルオロベンズアミド（
ＰＤ１７０６１１）；２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−
ヒドロキシ−３,４−ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（ＰＤ１７１９８４
）；２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−３,４−ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（ＰＤ１７７１６８）；２
−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロブチルメトキシ−３
,４−ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（ＰＤ１８０８４１）；２−（２−
クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−
ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（ＰＤ１８４１６１）；２−（２−クロ
ロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３,４−ジフルオロ−５−
ブロモベンズアミド（ＰＤ１８４３８６）；２−（２−クロロ−４−ヨードフ
ェニルアミノ）−Ｎ−シクロブチルメトキシ−３,４−ジフルオロベンズアミド
（ＰＤ１８５６２５）；２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ
−ヒドロキシ−４−フルオロベンズアミド（ＰＤ１８５８４８）；２−（２−
メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３,４−ジフルオロベ
ンズアミド（ＰＤ１８８５６３）；２−（２−メチル−４−ヨードフェニルア
ミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４,５−トリフルオロベンズアミド（
ＰＤ１９８３０６）；および、２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ
）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−フルオロベンズアミド（ＰＤ２０３３
１１）；およびこれらの安息香酸誘導体より選択される化合物を関節リューマチまたは変形性関節炎を予防または治療す
るために有効な量で患者（即ち哺乳類）に投与する。例えば、ＰＤ１９８３０
６の安息香酸誘導体は２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−３,４,
５−トリフルオロ安息香酸である。

【００３６】別の好ましい化合物には、２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−
５−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロベンズアミド（
ＰＤ２９７１８９）；２−（４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピ
ルメトキシ−５−クロロ−３,４−ジフルオロベンズアミド（ＰＤ２９７１９０
）；２−（４−ヨードフェニルアミノ）−５−クロロ−３,４−ジフルオロ安息
香酸（ＰＤ２９６７７１）；２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）
−５−クロロ−３,４−ジフルオロ安息香酸（ＰＤ２９６７７０）；５−クロロ
−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−安息
香酸（ＰＤ２９６７６７）；および、５−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメトキ
シ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−ベ
ンズアミド（ＰＤ２９８１２７）が包含される。

【００３７】本発明は更に以下に開示する合成方法および合成中間体を提供する。本発明の別の特徴および利点は記載する詳細な説明、実施例および請求項より
明らかである。

【００３８】

【発明の詳述】

本発明はＭＥＫ阻害剤の抗ウィルス有効量をウィルスに感染していて治療の必
要な患者に、または、ウィルス性疾患を発症する危険性のある患者に投与するこ
とを包含する、患者におけるウィルス感染を予防または治療するための方法を提
供する。本発明は全ての形態のウィルス性疾患を予防および治療し、そして、疾
患に伴う症状および変性を緩解する方法を提供する。本発明は好ましくはＨＩＶ
感染症の治療を意図しており、そして、好ましくは式Ｉまたは式IIのフェニルア
ミンＭＥＫ阻害剤を投与することにより実施される。好ましくは、このようなＭ
ＥＫフェニルアミン化合物は選択的ＭＥＫ１およびＭＥＫ２阻害剤である。これ
らのＭＥＫ阻害剤はＷＯ９８／３７８８１に記載されており、その内容は参考の
ために本明細書に組み込まれる。

【００３９】本発明により治療される哺乳類はウィルス性疾患を発症し、そして疾患に伴う
症状を有するか、または、ウィルス感染を起こす危険性のある、例えばウィルス
性疾患に接触する実質的な危険性に患者をさらすような生活様式を有する患者で
ある。医療分野の当業者はウィルス感染症を有する個々の患者、特に小児および
青年並びにウィルスにより起こされる疾患を発症しやすい者を容易に発見するこ
とができる。

【００４０】敗血症ショックを治療するために使用できる本発明の化合物はＭＥＫ阻害剤で
ある。ＭＥＫ阻害剤は米国特許５,５２５,６２５号の第６欄３５行に記載の「酵
素アッセイ」と題されたアッセイにおいて試験した場合にＭＥＫ阻害を示す化合
物である。米国特許５,５２５,６２５号の完全な開示内容は参考のために本明細
書に組み込まれる。ＭＥＫ阻害剤の例は２−（２−アミノ−３−メトキシフェニ
ル）−４−オキソ−４Ｈ−［１］ベンゾピランである。特に、ある化合物が米国
特許５,５２５,６２５号の第６欄３６行〜第７コラム４行に記載の「ＭＡＰキナ
ーゼ経路の阻害剤のカスケードアッセイ」と題されたアッセイにおいて活性を示
すか、そして／または、上記特許の第７欄４行〜２７行に記載の「in vitro Ｍ
ＥＫアッセイ」と題されたアッセイにおいて活性を示す場合、その化合物はＭＥ
Ｋ阻害剤とされる。

【００４１】Ａ．用語本明細書で使用される用語の一部を、下記の通り、そして、明細書を通じた使
用法に基づき、定義する。「患者」という用語はヒトを含む全ての哺乳類を指すものとする。患者の例は
、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ウマおよびブタを包含する。

【００４２】本明細書においては、「アリール」という用語は炭素原子５〜１２個を有する
環式、２環式または３環式の芳香族環を指す。典型的なアリール基の例にはフェ
ニル、ナフチルおよびフルオレニルが包含される。アリールはフルオロ、クロロ
、ブロモ、ヨーロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アル
キルアミノまたはジアルキルアミノから選択される基１、２または３個で置換さ
れていてよい。典型的な置換されたアリール基は３−フルオロフェニル、３,５
−ジメトキシフェニル、４−ニトロナフチル、２−メチル−４−クロロ−７−ア
ミノフルオレニル等を包含する。

【００４３】「アリールオキシ」という用語は酸素原子を介して結合したアリール基、例え
ばフェノキシ、３−ブロモフェノキシ、ナフチルオキシおよび４−メチル−１−
フルオレニルオキシを指す。

【００４４】「ヘテロアリール」とは、炭素原子４〜１１個およびＯ、ＳまたはＮから選択
されるヘテロ原子１、２または３個を有する、環式、２環式または３環式の芳香
族環部分を指す。例としては、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミ
ダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、キサンテニル、ピロニル
、インドリル、ピリミジル、ナフチリジル、ピリジル、ベンズインニダゾリルお
よびトリアジニルが挙げられる。ヘテロアリール基は未置換であるか、フルオロ
、クロロ、ブロモ、ヨード、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、アミ
ノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノから選択される基１、２または３個
で置換されていることができる。置換されたヘテロアリール基の例には、クロロ
ピラニル、メチルチエニル、フルオロピリジル、アミノ−１,４−ベンズイソキ
サジニル、ニトロイソキノリニルおよびヒドロキシインドリルが包含される。

【００４５】ヘテロアリール基は酸素を介して結合することによりヘテロアリールオキシ基
、例えばチエニルオキシ、イソチアゾリルオキシ、ベンゾフラニルオキシ、ピリ
ジルオキシおよび４−メチルイソキノリニルオキシを形成することができる。

【００４６】「アルキル」という用語は直鎖および分枝鎖の脂肪族基を指す。典型的なアル
キル基にはメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、２,３−ジメチルヘキ
シルおよび１,１−ジメチルペンチルが包含される。アルキル基は未置換である
か、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロ
アリールオキシにより置換されていることができ、これらの用語も本明細書で定
義されるとおりである。典型的な置換されたアルキル基には、クロロメチル、３
−ヒドロキシプロピル、２−ジメチルアミノブチルおよび２−（ヒドロキシメチ
ルアミノ）エチルが包含される。アリールおよびアリールオキシ置換アルキル基
の例には、フェニルメチル、２−フェニルエチル、３−クロロフェニルメチル、
１,１−ジメチル−３−（２−ニトロフェノキシ）ブチルおよび３,４,５−トリ
フルオロナフチルメチルが包含される。ヘテロアリールまたはヘテロアリールオ
キシにより置換されたアルキル基の例には、チエニルメチル、２−フリルエチル
、６−フリルオキシオクチル、４−メチルキノリルオキシメチルおよび６−イソ
チアゾリルへキシルが包含される。シクロアルキル置換アルキル基にはシクロプ
ロピルメチル、２−シクロヘキシルエチル、ピペリジル−２−メチル、２−（ピ
ペリジン−１−イル）−エチル、３−（モルホリン−４−イル）プロピルが包含
される。

【００４７】「アルケニル」とは２重結合１つまたは２つ以上を有する直鎖または分枝鎖の
炭素鎖を指す。例としては、ブタ−２−エニル、２−メチル−プロパ−２−エニ
ル、１,１−ジメチル−ヘキサ−４−エニル、３−エチル−４−メチル−ペンタ
−２−エニルおよび３−イソプロピル−ペンタ−４−エニルが挙げられる。アル
ケニル基はハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキ
ルアミノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロイルオキシ
で置換されることができ、例えば２−ブロモエテニル、３−ヒドロキシ−２−ブ
テニル、１−アミノエテニル、３−フェニルプロパ−２−エニル、６−チエニル
−ヘキサ−２−エニル、２−フリルオキシ−ブタ−２−エニルおよび４−ナフチ
ルオキシ−ヘキサ−２−エニルであることができる。

【００４８】「アルキニル」とは３重結合少なくとも１つを有する直鎖または分枝鎖の炭素
鎖を指す。典型的なアルキニル基にはプロパ−２−イニル、２−メチル−ヘキス
−５−イニル、３,４−ジメチル−ヘキス−５−イニルおよび２−エチル−ブト
−３−イニルが包含される。アルキニル基は、アルキルおよびアルケニル基の場
合と同様に、例えばアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールまたはヘテロア
リールオキシで置換されていることができ、例えば４−（２−フルオロフェニル
）−ブト−３−イニル、３−メチル−５−チエニルペンタ−４−イニル、３−フ
ェノキシ−ヘキサ−４−イニルおよび２−フリルオキシ−３−メチル−ヘキサ−
４−イニルであることができる。

【００４９】アルケニルおよびアルキニル基はそれぞれ２重結合および３重結合を１つ以上
有することができ、或いは２重結合および３重結合の組み合わせを有することが
できる。例えば、２重結合および３重結合の両方を有する典型的な基にはヘキサ
−２−エン−４−イニル、３−メチル−５−フェニルペンタ−２−エン−４−イ
ニルおよび３−チエニルオキシ−ヘキサ−３−エン−５−イニルが包含される。

【００５０】「シクロアルキル」という用語は非芳香族環または縮合環を指す。例としては
、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、ビシクロ
ヘプチル、アダマンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。環は場合によりＯ
、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子１、２または３個を含むことができる。
このような基にはテトラヒドロフリル、テトラヒドロピロリル、オクタヒドロベ
ンゾフラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オ
クタヒドロインドリルおよびオクタヒドロベンゾチオフラニルが包含される。シ
クロアルキル基はアルキルおよびアルケニル基の場合と同様の置換基、例えばハ
ロ、ヒドロキシ、アリールおよびヘテロアリールオキシで置換されていることが
できる。例としては３−ヒドロキシシクロヘキシル、２−アミノシクロプロピル
、２−フェニルピロリジニルおよび３−チエニルモルホリン−１−イルが挙げら
れる。

【００５１】選択的ＭＥＫ１またはＭＥＫ２阻害剤は、ＭＫＫ３、ＰＫＣ、Ｃｄｋ２Ａ、ホ
スホリラーゼキナーゼ、ＥＧＦ、およびＰＤＧＦ受容体キナーゼおよびＣ−ｓｒ
ｃのような他の酵素を実質的に阻害することなくＭＥＫ１またはＭＥＫ２酵素を
それぞれ阻害する化合物である。一般的に、選択的ＭＥＫ１またはＭＥＫ２阻害
剤は上記した他の酵素に対するそのＩＣ₅₀の少なくとも５０分の１のＭＥＫ１ま
たはＭＥＫ２に対するＩＣ₅₀を有する。好ましくは、選択的阻害剤は上記した酵
素の１つ以上に対するそのＩＣ₅₀の少なくとも１／１００、より好ましくは１／
５００、さらに好ましくは１／１０００、１／５０００以下のＩＣ₅₀を有する。

【００５２】Ｂ．投与および製剤本方法のＭＥＫ阻害剤は製薬上許容しうる組成物の一部として患者に投与する
ことができる。組成物はヒトまたは動物に対し、経口、直腸内、非経腸（静脈内
、筋肉内または皮下）、くも膜内、膣内、腹腔内、嚢胞内、局所（粉末、軟膏ま
たは滴剤）または口腔内に、または点鼻スプレー剤として投与することができる
。

【００５３】非経腸注射に適する組成物は、生理学的に許容される滅菌された水性または非
水性の溶液、分散液、懸濁液または乳液、および、希釈調製することにより滅菌
された注射用の溶液または分散液として用いる滅菌粉末を包含する。適当な水性
および非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、水、エタノール、
ポリオール類（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール
等）、これらの適当な混合物、植物油（例えばオリーブ油）および注射可能な有
機エステル、例えばオレイン酸エチルが包含される。適切な流動性はレシチンの
ようなコーティングを用いることにより、分散液の場合は所望の粒径を維持する
ことにより、そして界面活性剤を使用することによるなどして維持することがで
きる。

【００５４】これらの組成物はまた保存料、湿潤剤、乳化剤および分散剤のような補助剤を
含有してもよい。微生物の活動の防止は種々の抗菌剤および抗カビ剤、例えばパ
ラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等により確実に行うことが
できる。浸透圧調節剤、例えば糖類、塩化ナトリウム等を含有させることが望ま
しい場合もある。注射用の剤形を長時間に渡って吸収させるためには、吸収を遅
延させる物質、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使用する
。

【００５５】経口投与用の固体剤形にはカプセル、錠剤、丸剤、散剤および顆粒が包含され
る。このような固体剤形においては、活性化合物を、クエン酸ナトリウムまたは
リン酸２カルシウムのような不活性で慣用的な賦形剤（または担体）少なくとも
一種、または、(ａ)充填剤または増量剤、例えば澱粉、乳糖、ショ糖、グルコー
ス、マンニトールおよびケイ酸、(ｂ)結合剤、例えばカルボキシメチルセルロー
ス、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアラビアゴ
ム、(ｃ)保湿剤、例えばグリセロール、(ｄ)錠剤崩壊剤、例えば寒天、炭酸カル
シウム、バレイショまたはタピオカの澱粉、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩類
および炭酸ナトリウム、(ｅ)溶解遅延剤、例えばパラフィン、(ｆ)吸収促進剤、
例えば第４アンモニウム化合物、(ｇ)湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモ
ノステアリン酸グリセロール、(ｈ)吸着剤、例えばカオリンおよびベントナイト
、および、(ｉ)滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸
マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、または
これらの混合物と混合する。カプセル、錠剤および丸剤の場合は、剤形には緩衝
剤も包含される。

【００５６】同様の種類の固体組成物はまた、乳糖やミルクシュガーのような賦形剤並びに
高分子量ポリエチレングリコール等を用いてソフトまたはハードのゼラチンカプ
セルの充填剤として使用してもよい。

【００５７】錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒のような固体剤形はコーティングお
よびシェル材、例えば腸溶性コーティングおよび当該分野でよく知られた他の物
質を用いて調製することができる。これらは不透明化剤を含有して良く、遅延さ
れた態様で腸管内の特定の部分で活性化合物を放出する組成物であることもでき
る。使用することのできる包埋組成物の例は重合体物質およびワックスである。
活性化合物はまた、適切には上記した賦形剤１種以上と共にマイクロカプセル化
された形態とすることもできる。

【００５８】経口投与用の液体剤形には製薬上許容しうる乳液、溶液、懸濁液、シロップお
よびエリキシルが包含される。活性化合物に加えて、液体剤形は当該分野で一般
的に使用されている不活性の希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および
乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸
エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１,
３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿実油、ピーナッツ
油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ひまし油およびゴマ油、グリセロール、
テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン
脂肪酸エステルまたはこれらの物質の混合物等を含有してよい。

【００５９】上記した不活性希釈剤の他に、組成物はまた補助剤、例えば湿潤剤、乳化剤お
よび懸濁剤、甘味料、フレーバー剤および芳香剤を含有することができる。懸濁液は活性化合物のほかに懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアル
コール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セ
ルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカントガ
ムまたはこれらの物質の混合物等を含有してよい。

【００６０】直腸内投与のための組成物は好ましくは本発明の化合物と、常温では固体であ
るが体温では液体となるため直腸内または膣内で融解して活性化合物を放出する
適当な非刺激性の賦形剤または担体、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール
または坐剤用ワックスとを混合することにより調製できる坐剤である。

【００６１】本発明の化合物の局所投与用の剤型は軟膏、粉末、スプレー剤および吸入剤を
包含する。活性成分を滅菌条件下生理学的に許容される担体および何れかの保存
料、緩衝剤、または、噴射剤と適宜混合する。眼科用製剤、眼軟膏、粉末および
溶液も本発明の範囲に包含される。

【００６２】本方法の化合物は一日当たり約０.１〜約１０００mgの範囲の用量範囲で患者
に投与することができる。体重約７０kgの健常者の場合、一日当たり約０.０１
〜約１００mg／kg体重の範囲の用量が好ましい。しかしながら典型的な使用量は
変動することができる。例えば、用量は患者における必要性、治療すべき症状の
重症度、および使用する化合物の薬理学的活性を含む多くの要因に応じる。特定
の患者のための至適用量の決定は当業者の知るとおりである。

【００６３】本方法の化合物は製薬上許容しうる塩、エステル、アミドまたはプロドラッグ
として投与することができる。「製薬上許容しうる塩、エステル、アミドおよび
プロドラッグ」という用語は、本明細書においては、調和の取れた医療上の判断
の範囲内で、予定外の毒性、刺激性、アレルギー応答等を伴うことなく患者の組
織との接触に適し、合理的な利益／危険性の比率を有し、そして、意図する用途
のために効果的であるような本発明の化合物のカルボキシレート塩、アミノ酸付
加塩、エステル、アミドおよびプロドラッグ、並びに、本発明の化合物の両性イ
オン形態があり得る場合にはこれも含めて意味するものとする。

【００６４】「塩」という用語は本発明の化合物の相対的に非毒性の無機および有機の酸付
加塩を指すものとする。これらの塩は化合物の最終的な単離および精製の段階で
容器内で調製するか、または、別途、遊離の塩基の形態の精製された化合物を適
当な有機または無機の酸と反応させ、形成した塩を単離することにより調製する
ことができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝
酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステア
リン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレー
ト、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル
酸塩、メシレート、グルコヘプトン酸塩、ラクチオビオン酸塩およびラウリルス
ルホン酸塩等が包含される。これらはアルカリおよびアルカリ土類金属、例えば
ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等に由来するカチ
オン、並びに非毒性のアンモニウム、第４アンモニウムおよびアミンのカチオン
、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム
、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチ
ルアミン等を含有してよい（例えばS.M. Berge等,“Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977; 66: 1-19参照、参考のために本明細書に組み込まれる）。

【００６５】本発明の化合物の製薬上許容しうる非毒性のエステルの例には、アルキル基が
直鎖または分枝鎖であるＣ₁−Ｃ₆アルキルエステルが包含される。許容されるエ
ステルには更に、Ｃ₅−Ｃ₇シクロアルキルエステル並びにアリールアルキルエス
テル、例えばベンジルが包含されるがこれに限定されない。Ｃ₁−Ｃ₄アルキルエ
ステルが好ましい。本発明の化合物のエステルは従来の方法に従って調製してよ
い。

【００６６】本発明の化合物の製薬上許容しうる非毒性のアミドの例はアンモニア、アルキ
ル基が直鎖または分枝鎖である第１Ｃ₁−Ｃ₆アルキルアミンおよび第２Ｃ₁−
Ｃ₆ジアルキルアミンから誘導されたアミドを包含する。第２アミンの場合は、
アミンは窒素原子１個を含む５または６員の複素環の形態であってもよい。アン
モニア、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル第１アミンおよびＣ₁−Ｃ₂ジアルキル第２アミンから
誘導されたアミドが好ましい。本発明の化合物のアミドは従来の方法に従って調
製してよい。

【００６７】「プロドラッグ」という用語は例えば血中の加水分解により急速にin vivoで
変換されて上記式の親化合物を生じる化合物を指す。詳細な記述はT. Higuchiお
よびV. Stellaの“Pro-drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S Symposium S
eries Vol.14および、Bioreversible Carriers in Drug Design, ed/Edward B.R
oche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に記載
されており、これらは双方とも参考のために本明細書に組み込まれる。

【００６８】更にまた、本発明の方法の化合物は未溶媒和並びに水、エタノール等の製薬上
許容しうる溶媒との溶媒和の形態で存在することもできる。一般的に、溶媒和さ
れた形態は本発明の目的のためには未溶媒和の形態と同等と見なす。

【００６９】本発明の方法の化合物の一部はキラル中心の存在により種々の立体異性体とし
て存在することができる。化合物の全ての立体異性体並びにその混合物はラセミ
混合物を含めて本発明の部分を構成するものとする。

【００７０】Ｃ．合成以下に示す例は本発明の特定の実施態様を説明するものであり、請求項を含む
明細書の範囲を限定する意図は無い。本発明の開示の優先日以降は関連する合成
およびＭＥＫ阻害剤のデータはＷＯ９９／０１４２１およびＷＯ９９／０１４２
６においても開示し、それは参考のために本明細書に組み込まれる。

【００７１】式（Ｉ）の２−（４−ブロモおよび４−ヨードフェニルアミノ）−安息香酸誘
導体は有機化学分野で当業者によく知られている合成法を用いて市販の出発物質
から調製することができる。典型的な合成は２位に脱離基を有する安息香酸に４
−ブロモまたは４−ヨードアニリンを反応させて２−（フェニルアミノ）−安息
香酸を得ることにより行う。この方法をスキーム１に示す。

【００７２】

【化５】式中Ｌは脱離基、例えばフルオロのようなハロである。

【００７３】アニリンおよび安息香酸誘導体の反応は一般的には安息香酸を等モル量または
過剰量のアニリンと、非反応性の有機溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはト
ルエン中、塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチルリチウム、
水素化ナトリウム、トリエチルアミンおよびHunig塩基の存在下に混合すること
により行なう。反応は一般的には約−７８℃〜約１００℃の温度で行ない、通常
は約２時間〜約４日間で終了する。生成物は例えば減圧下蒸留するなどして溶媒
を除去することにより単離でき、そして所望によりクロマトグラフィー、結晶化
または蒸留のような定法に従って更に精製する。

【００７４】２−（フェニルアミノ）−安息香酸（例えばＲ₇が水素である式Ｉ）は有機ま
たは無機の塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン、炭酸カルシウムまたは水
酸化ナトリウムと反応させることにより製薬上許容しうる塩を生成することがで
きる。遊離の酸はまた式ＨＯＲ₇（式中Ｒ₇は水素ではないもの、例えばメチルで
ある）のアルコールと反応させることにより相当するエステルとすることができ
る。安息香酸とアルコールとの反応は、カップリング剤の存在下に行なうことが
できる。典型的なカップリング剤には２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−
１,２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（ＤＣＣ）、ブロモ−トリス（ピロリジノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホ
スフェート（ＰｙＢｒＯＰ）および（ベンゾトリアゾリルオキシ）トリピロリジ
ノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）が包含される。フェ
ニルアミノ安息香酸およびアルコール誘導体は通常はほぼ等モル量で非反応性の
有機溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、クロロホルムまたはキ
シレン中で混合し、そして、等モル量のカップリング剤を添加する。所望により
酸捕獲剤として作用させるためにトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチル
アミンのような塩基を添加することができる。一般的にカップリング反応は約１
０分〜２時間後に終了し、生成物は、例えば減圧下の蒸留により反応溶媒を除去
し、そして、生成物をクロマトグラフィー、またはアセトン、ジエチルエーテル
またはエタノールのような溶媒からの結晶化のような定法により精製することに
より、容易に単離される。

【００７５】本発明のベンズアミド即ちＺがＣＯＮＲ₆Ｒ₇である式（Ｉ）の化合物は式ＨＮ
Ｒ₆Ｒ₇のアミンに上記した安息香酸を反応させることにより容易に調製される。
反応はほぼ等モル量の安息香酸およびアミンを非反応性の有機溶媒中、カップリ
ング剤の存在下に反応させることにより行なう。典型的な溶媒はクロロホルム、
ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエンおよびキシレンであ
る。典型的なカップリング剤にはＤＣＣ、ＥＥＤＱ、ＰｙＢｒＯＰおよびＰｙＢ
ＯＰが包含される。反応は約０℃〜約６０℃の温度で行う場合は一般的には約１
０分〜約２時間で終了する。生成物のアミドは例えば蒸発により反応溶媒を除去
することにより容易に単離され、その後の精製はクロマトグラフィー、結晶化ま
たは蒸留のような定法により行なうことができる。ヒドラジド（ｚ＝ＣＯＮＨＮ
Ｒ₁₀Ｒ₁₁）は同様にして安息香酸を式Ｈ₂ＨＮＲ₁₀Ｒ₁₁のヒドラジンとカップリ
ングさせることにより調製する。

【００７６】本発明のベンジルアルコール、即ちＺがＣＨ₂ＯＲ₆でありＲ₆が水素である式
（Ｉ）の化合物は、以下に示すスキーム２に従って相当する安息香酸の還元によ
り容易に調製される。

【化６】

【００７７】一般的に使用される典型的な還元剤にはテトラヒドロフラン中のボランが包含
される。還元は通常はテトラヒドロフランのような非反応性の有機溶媒中で行な
い、約０℃〜約４０℃の温度で実施する場合は一般的には約２時間〜約２４時間
で終了する。以下に詳述する実施例は本発明により得られる特定の化合物を説明するもので
ある。

【００７８】実施例１４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）安息香酸 −７８℃のテトラヒドロフラン５ml中の２−アミノ−５−ヨードトルエン３．
１６ｇ（０.０１３３モル）よりなる攪拌溶液に、テトラヒドロフラン／ヘプタ
ン／エテニルベンゼン（Aldrich）溶液中２.０Ｍのリチウムジイソプロピルアミ
ド１０ml（０.０２０モル）を添加した。得られた緑色の懸濁液を１５分間激し
く攪拌し、その後テトラヒドロフラン１０ml中の２,４−ジフルオロ安息香酸１.
００ｇ（０.００６３２モル）の溶液を添加した。反応温度をゆっくり室温に戻
し、この温度で２日間攪拌した。反応混合物を濃縮した。水性ＨＣｌ（１０％）
を濃縮物に添加し、溶液をジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ ₄ ）し、次にスチームバス上で煮沸して容量を減少させ、室温に冷却した。オフ
ホワイトの繊維状物質を真空濾過により回収し、ヘキサンですすぎ、真空炉（７
６℃；約１０mmHg）で乾燥し、所望の物質１.１０ｇ（４７％）を得た。融点２
２４〜２２９.５℃。 ¹H NMR (400 MHz; DMSO): δ 9.72(s, 1H), 7.97(dd, 1H, J=7.0, 8.7Hz), 7.
70(d, 1H, J=1.5Hz), 7.57(dd, 1H, J=8.4, 1.9Hz), 7.17(d, 1H, J=8.2Hz), 6.
61-6.53(m, 2H), 2.18(s, 3H) ¹³C NMR (100 MHz; DMSO): δ 169.87, 167.60, 165.12, 150.17, 150.05, 13
9.83, 138.49, 136.07, 135.31, 135.20, 135.07, 125.60, 109.32, 105.09, 10
4.87, 99.72, 99.46, 89.43, 17.52 ¹⁹F NMR (376 MHz; DMSO): δ -104.00〜-104.07 (m) IK (KBr) 1670 (C=O伸縮)cm^-1 MS (CI) M+1=372 元素分析値: C₁₄H₁₁FINO₂ 計算値: C, 45.31; H, 2.99; N, 3.77 測定値: C, 45.21; H, 2.77; N, 3.64

【００７９】実施例２〜３０実施例１の一般的方法に従って、以下の安息香酸および式（Ｉ）の塩を調製し
た。

【００８０】

【表１】

【００８１】

【表２】

【００８２】実施例３１５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−ヨード−２−メチル−
フェニルアミノ）−ベンズアミド１：１（ｖ／ｖ）テトラヒドロフラン−ジクロロメタン５ml中の５−クロロ−
２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸０.１０２０ｇ（
０.２６３２ミリモル）、エタノールアミン０.１mL（１.７ミリモル）、および
ジイソプロピルエチルアミン０.０５mL（０.２９ミリモル）よりなる攪拌溶液に
固体ＰｙＢＯＰ粉末０.１５ｇ（０.２９ミリモル）を直接添加した。反応混合物
を室温で一夜攪拌した。溶媒を真空下に除去した。粗製の残存物をエーテル（５
０mL）と１０％塩酸水溶液（５０mL）との間に分配した。有機相を１０％水酸化
ナトリウム水溶液（５０mL）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空下に濃縮し
、得られた黄茶色油状物をヘキサンエーテルから結晶化させ、緑黄色粉末０.０
８３１ｇ（７３％）を得た。融点１２０〜１２１℃。 ¹H NMR (400 MHz; CDCl₃): δ 9.11(s, 1H), 7.56(d, 1H, J=1.4Hz), 7.46-7.
41(m, 2H), 7.20(dd, 1H, J=8.9, 2.4Hz), 7.00(t, 2H, J=9.6Hz), 6.55(ブロー
ドt, 1H), 3.86(t, 2H, J=5.0Hz), 3.61(dd, 2H, J=10.1, 5.5Hz), 2.23(s, 3H)
, 1.56(ブロードs, 1H) IR (KBr) 3297 (O-H伸縮), 1627 (C=O伸縮)cm^-1 MS (CI) M+1=431 元素分析値: C₁₆H₁₆ClIN₂O₂ 計算値: C, 44.62; H, 3.74; N, 6.50 測定値: C, 44.63; H, 3.67; N, 6.30

【００８３】実施例３２〜４８実施例３１の一般的方法に従って、相当する安息香酸と相当するアミンを反応
することにより以下のベンズアミドを調製した。

【００８４】

【表３】

【００８５】

【表４】

【００８６】実施例４９４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンジルア
ルコール４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸
（０.５０ｇ，１.３５ミリモル）をテトラヒドロフラン溶液中の冷１.０Ｍボラ
ン−テトラヒドロフラン複合体６mL（６ミリモル）に溶解した。反応混合物を窒
素雰囲気下室温で一夜攪拌した。反応混合物をメタノール８０mLでクエンチング
した。真空下に濃縮して得られた透明な褐色の油状物をＭＰＬＣにより精製した
。ジクロロメタンで溶離し、白色固体０.４２８５ｇ（８９％）を得た。融点９
９〜１００.５℃。 ¹H NMR (400 MHz; DMSO): δ 7.57(d, 1H, J=1.7Hz), 7.45(dd, 1H, J=8.4, 1
.9Hz), 7.39(s, 1H), 7.29(t, 1H, J=7.5Hz), 6.89(d, 1H, J=8.4Hz), 6.67-6.6
0(m, 1H), 5.47(t, 1H, J=5.5Hz), 4.49(d, 2H, 5.1Hz), 2.14(s, 3H) IR (KBr) 3372 (O-H伸縮)cm^-1 MS (CI) M+1=358 元素分析値: C₁₄H₁₃FINO 計算値: C, 47.08; H, 3.67; N, 3.92 測定値: C, 47.17; N, 3.75; N, 3.72

【００８７】実施例５０〜５２実施例４９の一般的方法に従って、以下のベンジルアルコールを調製した。

【００８８】

【表５】

【００８９】式Ｉの数種の本発明の化合物を組み合わせ合成法により調製した。一般的方法
は以下に記載する。金属ブロック中の０.８mL容のオートサンプラーバイアルにＤＭＦ中の酸０.５
Ｍ溶液４０μLと試薬アミン４０μL（ＤＭＦ中のHunig塩基２Ｍ溶液と１Ｍアミ
ン）とを添加した。PyBrop ０.５Ｍ溶液を新たに調製し、５０μLをオートサン
プラーバイアルに添加した。反応混合物を２４時間放置した。

【００９０】反応混合物を２ドラムバイアルに移し、酢酸エチル２mLで希釈した。有機層を
蒸留水３mLで洗浄し、水層を酢酸エチル２mLで再び洗浄した。合わせた有機層を
開放蒸発フード内に放置して蒸発乾固させた。

【００９１】残存物を水中５０％アセトニトリル２mlに溶解し、semi-prepの逆相カラム（
１０mm×２５cm、５μM球状シリカ、Ｃ−１８から誘導した孔径１１５Ａ、試料
は８.５分間に渡り１００％アセトニトリルまでの直線勾配で４.７mL／分で溶離
した。１００％アセトニトリルによる溶離は８分継続した）。２１４nMでモニタ
リングすることにより画分を収集した。残存物をクロロホルムに溶解し、予め計
量したバイアルに移し、蒸発し、再度計量し、収量を測定した。

【００９２】実施例５３〜２０６式Ｉの以下の化合物を組み合わせ合成法により調製した。

【００９３】

【表６】

【００９４】

【表７】

【００９５】

【表８】

【００９６】

【表９】

【００９７】

【表１０】

【００９８】

【表１１】

【００９９】

【表１２】

【０１００】

【表１３】

【０１０１】

【表１４】

【０１０２】

【表１５】

【０１０３】

【表１６】

【０１０４】

【表１７】

【０１０５】

【表１８】

【０１０６】実施例２０７［４−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル） −（４−ヨード−２−
メチル−フェニル）−アミンの調製工程ａ：５−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒドの調製ＴＨＦ（１８０mL）中の１−クロロ−４−フルオロベンゼン（１３.０６ｇ，
０.１モル）溶液に、−７８℃でＬＤＡ（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液，５０mL，０.１モ
ル）を滴加した。−７８℃で１.５時間攪拌後、ＤＭＦ（８mL）を反応混合物に
添加し、一夜放置して室温まで加温する。反応混合物を水とＥｔ₂Ｏとの間に分
配した。Ｅｔ₂Ｏ層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を真空下に除去し、粗製のアル
デヒド１４.９５ｇ（９４％）収量を得た。 ¹H NMR (CDCl₃): δ 10.3(s, -C(=O)H)

【０１０７】工程ｂ：５−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒドオキシムの調製ＥｔＯＨ（１００mL）中の５−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（１
０ｇ，０.０６３１モル）、塩酸ヒドロキシアミン（６.５７ｇ，０.０９４６モ
ル）、およびピリジン（８.３mL，０.１０１０モル）溶液を７５℃（オイルバス
温度）に１時間加温し、溶媒を真空下に除去し、油状物を得た。油状物を水とＣ
Ｈ₂Ｃｌ₂の間に分配した。ＣＨ₂Ｃｌ₂層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を真空下
に除去して粗製アルドキシムを固体として得た。固体をシリカ上の中圧液体クロ
マトグラフィーにより精製した。ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶離し白色固体としてアルドキシ
ム４.８７ｇ（２８％）を得た。融点９５〜９７℃。元素分析値: C₇H₅NOFCl 計算値: C, 48.44; H, 2.90; N, 8.07 測定値: C, 48.55; H, 2.69; N, 7.90

【０１０８】工程ｃ：５−クロロ−２−フルオロ−ベンゾニトリルの調製無水酢酸（１５０mL）中の５−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒドオキ
シム（３.１５ｇ，０.０１８２モル）溶液を１６時間還流した。反応混合物を室
温まで冷却し、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液（２００mL）に注ぎ込んだ。混合物をＥ
ｔ₂Ｏで抽出した。Ｅｔ₂Ｏ層を乾燥し（Ｋ₂ＣＯ₃）、溶媒を除去し油状の固体と
して生成物を得た。生成物を更に精製することなく次の工程で使用した。

【０１０９】工程ｄ：５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−テトラゾールの
調製５−クロロ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（２.８４ｇ，０.０１８２３モル
）、ブタノール（１５mL）、アジ化ナトリウム（１.５４３ｇ，０.０２３７モル
）、酢酸（１.３６mL，０.０２３７モル）の混合物を２４時間還流した。反応混
合物を室温まで冷却し、さらにアジ化ナトリウム１.５４３ｇを添加し、反応混
合物をさらに２４時間還流した。室温まで冷却後、順次Ｅｔ₂Ｏ（１００mL）お
よび１０％ＮａＯＨ水溶液（２００mL）を添加した。混合物を激しく攪拌した。
水層を分離し、アイスメタノールバス（−１５℃）で冷却し、濃ＨＣｌで酸性化
しｐＨ１に調節した。灰色固体が沈殿した。固体を真空下５０℃で乾燥し、５−
（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−テトラゾール１.７６ｇ（４
９％）を得た。融点１１０℃で一部融解、１２４℃で完全に融解。 ¹H (400 Mz, CDCl₃): δ 8.19-8.08(m, 1H), 7.77-7.71(m, 1H), 7.61-7.52(m
, 1H) ¹³C (100 Mz, CDCl₃): δ 159.00, 156.49, 140.88, 133.02, 132.93, 130.73
, 129.23, 129.21, 129.08, 126.05, 118.96, 118.73, 114.50 MS (CI) M+1=199 (100), M=198 (6)

【０１１０】工程ｅ：［４−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（４−ヨード
−２−メチル−フェニル）−アミンの調製 −７８℃でＴＨＦ（２５mL）中の２−メチル−４−ヨードアニリン（３.５２
ｇ，０.０１５１モル）溶液にＬＤＡ（ＴＨＦ中の２モル溶液，１１.３３mL，０
.０２２６７モル）を滴加した。０.５時間攪拌後、ＴＨＦ（１５mL）中の１−（
テトラゾール−５−イル）−２−フルオロ−５−クロロベンゼン（１.５ｇ，０.
００７５６モル）を滴加した。反応混合物を室温まで加温しながら１６時間攪拌
した。反応生成物を濃ＮＨ₄Ｃｌ水溶液でクエンチングし、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し
た。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を除去し、油状物として粗生成物を得
た。ＣＨ₂Ｃｌ₂−＞ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ（９.７：０.３）を用いて油状物を処
理することにより所望の生成物１.５ｇ（４８％）を得た。融点２０５〜２０８
℃。 ¹H (400 Mz, DMSO): δ 9.13(s, 1H), 8.00-7.99(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.55
-7.52(m, 1H), 7.43-7.40(m, 1H), 7.12-7.05(m, 1H), 2.24(s, 3H) ¹³C (100 Mz, CDCl₃): δ 141.87, 139.28, 138.88, 135.47, 133.71, 131.65
, 128.15, 123.69, 121.94, 116.68, 87.79, 17.22 MS (CI) M+2=413 (44), M+1=412 (85), M=411 (100) 元素分析値: C₁₄H₁₁N₅ClI・0.5H₂O 計算値: C, 39.97; H, 2.87; N, 16.65 測定値: C, 38.87; H, 2.77; N, 16.47

【０１１１】実施例２０７の一般的方法に従って、以下のテトラゾール置換フェニルアミン
を調製した。実施例２０８（４−ヨード−２−メチル−フェニル）−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−フェニル］アミン，融点２３１℃（分解）

【０１１２】実施例２０９［４−ニトロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニル）−アミン，融点２０５〜２０８℃ 式IIの４−ブロモおよび４−ヨードフェニルアミノベンズヒドロキサム酸誘導
体は有機化学の当該技術者のよく知る合成方法を用いて市販の出発物質から調製
することができる。典型的な合成は４−ブロモまたは４−ヨードアニリンを２位
に脱離基を有する安息香酸と反応させてフェニルアミノ安息香酸とし、次に安息
香酸フェニルアミノ誘導体をヒドロキシルアミン誘導体と反応させることにより
行なう（スキーム３）が、ここで、式中Ｌは脱離基、例えばフルオロ、クロロ、
ブロモまたはヨードのようなハロであるか、ジエチルホスフェート、トリメチル
シリルオキシ、ｐ−ニトロフェノキシまたはフェニルスルホニルオキシのような
活性化ヒドロキシ基である。

【０１１３】アニリンおよび安息香酸誘導体の反応は一般的には安息香酸を等モル量または
過剰量のアニリンと非反応性の有機溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはトル
エン中、塩基例えばリチウムジイソプロピルアミン、ｎ−ブチルリチウム、水素
化ナトリウムおよびナトリウムアミドの存在下に混合することにより行なう。反
応は一般的には約−７８℃〜約２５℃の温度で行い、そして通常は約２時間〜約
４日間内に終了する。生成物は例えば減圧下に蒸発させることによるなどして溶
媒を除去することにより単離でき、そして更に所望によりクロマトグラフィー、
結晶化または蒸留のような標準的方法により精製することができる。

【０１１４】

【化７】

【０１１５】フェニルアミノ安息香酸を次にヒドロキシルアミン誘導体ＨＮＲ_6aＯＲ_7aとペ
プチドカップリング試薬の存在下に反応させる。使用することのできるヒドロキ
シルアミン誘導体にはメトキシルアミン、Ｎ−エチル−イソプロポキシアミンお
よびテトラヒドロオキサジンが包含される。典型的なカップリング試薬には２−
エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、
１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ブロモ−トリス（ピロリ
ジノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）および（ベ
ンゾトリアゾリルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェ
ート（ＰｙＢＯＰ）が包含される。フェニルアミノ安息香酸およびヒドロキシア
ミノ誘導体は通常はほぼ等モル量で非反応性の有機溶媒、例えばジクロロメタン
、テトラヒドロフラン、クロロホルムまたはキシレン中で混合し、そして、等モ
ル量のカップリング試薬を添加する。所望により酸捕獲剤として作用させるため
にトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基を添加する
ことができる。一般的にカップリング反応は約１０分〜２時間後に終了し、生成
物は、例えば減圧下の蒸留により反応溶媒を除去し、そして、生成物をクロマト
グラフィー、またはアセトン、ジエチルエーテルまたはエタノールのような溶媒
からの結晶化のような定法により精製することにより、容易に単離される。本発
明の化合物を調製するための代替法ではまず安息香酸をヒドロキサム酸誘導体に
変換し、次にヒドロキサム酸誘導体をアニリンと反応させる。この合成過程をス
キーム４に示すが、ここで、式中Ｌは脱離基である。スキーム４の工程双方に関
する一般的な反応条件はスキーム３に関して上記したものと同様である。

【０１１６】

【化８】

【０１１７】本発明の化合物を調製するための更に別の方法は、スキーム５に記載する通り
フェニルアミノベンズヒドロキサム酸をエステル形成基と反応させることを包含
するが、ここで、式中Ｌは脱離基、例えばハロであり、塩基はトリエチルアミン
またはジイソプロピルアミンである。

【０１１８】

【化９】

【０１１９】式（II）の化合物の合成は更に以下に詳述する実施例により説明する。実施例１ａ４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−ベンズアミド (ａ) ４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息
香酸の調製 −７８℃のテトラヒドロフラン５mL中の２−アミノ−５−ヨードトルエン３.
１６ｇ（０.０１３３モル）よりなる攪拌溶液にテトラヒドロフラン／ヘプタン
／エチルベンゼン（Aldrich）溶液中２.０Ｍのリチウムジイソプロピルアミド１
０mL（０.０２０モル）を添加した。得られた緑色の懸濁液を１５分間激しく攪
拌し、その後テトラヒドロフラン１０mL中の２,４−ジフルオロ安息香酸１.００
ｇ（０.００６３２モル）の溶液を添加した。反応温度をゆっくり室温に戻し、
この温度で混合物を２日間攪拌した。反応混合物を減圧下に溶媒を蒸発して濃縮
した。水性ＨＣｌ（１０％）を濃縮物に添加し、溶液をジクロロメタンで抽出し
た。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、次にスチームバス上で低容量（１０mL）ま
で濃縮し、室温に冷却した。オフホワイトの繊維状物質を真空濾過により回収し
、ヘキサンですすぎし、真空炉（７６℃；約１０mmHg）で乾燥し、所望の物質１
.１０ｇ（４７％）を得た。融点２２４〜２２９.５℃ ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.72(s, 1H), 7.97(dd, 1H, J=7.0, 8.7Hz), 7.
70(d, 1H, J=1.5Hz), 7.57(dd, 1H, J=8.4, 1.9Hz), 7.17(d, 1H, J=8.2Hz), 6.
61-6.53(m, 2H), 2.18(s, 3H) ¹³C NMR (100 MHz, DMSO): δ 169.87, 166.36(d, J_C-F=249.4Hz), 150.11(d,
J_C-F=11.4Hz), 139.83, 138.49, 136.07, 135.26(d, J_C-F=11.5Hz), 135.07, 1
25.60, 109.32, 104.98(d, J_C-F=21.1Hz), 99.54(d, J_C-F=26.0Hz), 89.43, 17.
52 ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO): δ -104.00〜-104.07 (m) IR (KBr) 1670 (C=O伸縮)cm^-1 MS (CI) M+1=372 元素分析値: C₁₄H₁₁FINO₂ 計算値: C, 45.31; H, 2.99; N, 3.77 測定値: C, 45.21; H, 2.77; N, 3.64

【０１２０】 (ｂ) ４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−ベンズアミドの調製等容量のテトラヒドロフラン−ジクロロメタン溶液３１ml中の４−フルオロ−
２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸（０.６４９５ｇ
，０.００１７５０モル）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−
ヒドロキシルアミン（０.２５９０ｇ，０.００２２１１モル）、およびジイソプ
ロピルエチルアミン（０.４０mL，０.００２３モル）よりなる攪拌溶液に固体Ｐ
ｙＢＯＰ（［ベンゾトリアゾリルオキシ］トリピロリジノホスホニウムヘキサフ
ルオロホスフェート，Advanced ChemTech）１.１８ｇ（０.００２２７モル）を
直接添加した。反応混合物を３０分間攪拌し、その後真空下に濃縮した。褐色油
状物を１０％塩酸水溶液で処理した。懸濁液をエーテルで抽出した。有機抽出物
を１０％水酸化ナトリウムで洗浄し、さらに別の１０％塩酸で洗浄し、乾燥し（
ＭｇＳＯ₄）、真空下に濃縮し、明褐色の泡状物１.０ｇを得た。この中間生成物
をエタノール性塩化水素２５mLに溶解し、溶液を１５分間室温に放置した。反応
混合物を真空下に濃縮し、得られた褐色油状物をフラッシュシリカクロマトグラ
フィーにより精製した。勾配（１００％ジクロロメタンからジクロロメタン中の
０.６％メタノールまで）で分配し、明褐色の粘稠な油状物０.２２８４ｇを得た
。ペンタン−ヘキサンで掻き取り、高真空下に乾燥し、オフホワイトの泡状物０
.１５４１ｇ（２３％）を得た。融点６１〜７５℃。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.34(s, 1H), 9.68(s, 1H), 9.18(s, 1H), 7.6
5(d, 1H, J=1.5Hz), 7.58(dd, 1H, J=8.7, 6.8Hz), 7.52(dd, 1H, J=8.4, 1.9Hz
), 7.15(d, 1H, J=8.4Hz), 6.74(dd, 1H, J=11.8, 2.4Hz), 6.62(ddd, 1H, J=8.
4, 8.4, 2.7Hz), 2.18(s, 3H) ¹³C NMR (100 MHz, DMSO): δ 165.91, 164.36(d, J_C-F=247.1Hz), 146.78, 1
39.18, 138.77, 135.43, 132.64, 13.60(d, J_C-F=11.5Hz), 122.23, 112.52, 10
4.72(d, J=22.1Hz), 100.45(d, J_C-F=25.2Hz), 86.77, 17.03 ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO): δ8 -107.20〜-107.27 (m) IR (KBr) 3307 (ブロード, O-H伸縮), 1636 (C=O伸縮)cm^-1 MS (CI) M+1=387 元素分析値: C₁₄H₁₂FIN₂O₂ 計算値: C, 43.54; H, 3.13; N, 7.25 測定値: C, 43.62; H, 3.24; N, 6.98

【０１２１】実施例２ａ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド (ａ) ５−ブロモ−２,３,４−トリフルオロ安息香酸の調製 −７８℃まで冷却した無水テトラヒドロフラン９５mL中の１−ブロモ−２,３,
４−トリフルオロベンゼン（Aldrich，９９％；５.３０ｇ，０.０２４９モル）
よりなる攪拌溶液にヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン溶液（Aldr
ich）中の２.０Ｍリチウムジイソプロピルアミド１２.５mLをゆっくり添加した
。混合物を１時間攪拌し、カヌーラにより−７８℃まで冷却した攪拌飽和エーテ
ル性二酸化炭素溶液７００mL中に移した。冷却バスを除去し、反応混合物を周囲
温度で１８時間攪拌した。希（１０％）塩酸水溶液（約５００mL）を反応混合物
に注ぎ込み、続いて混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、粗製の固体を得
た。固体の生成物をジエチルエーテル（１５０mL）と水性ＨＣｌ（３３０mL，pH
０）の間に分配した。水相をジエチルエーテル（１００mL）で再度抽出し、合わ
せたエーテル性抽出物を５％水性水酸化ナトリウム（２００mL）と水（１００mL
，pH１２）で洗浄した。これらの合わせたアルカリ性の水性抽出液を濃塩酸水溶
液でpH０まで酸性化した。得られた懸濁液をエーテル（２×２００mL）で抽出し
た。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空下に濃縮し、恒量に達す
るまで高真空に付し、オフホワイトの粉末５.６０ｇ（８８％収量）を得た。融
点１３９〜１４２.５℃。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 13.97(ブロードs, 1H, 8.00-7.96(m, 1H) ¹³C NMR (100 MHz, DMSO): δ 162.96, 129.34, 118.47, 104.54(d, J_C-F=22.
9Hz) ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO): δ -120.20〜-120.31 (m), -131.75〜-131.86 (m)
, -154.95〜155.07 (m) IR (KBr) 1696 (C=O伸縮)cm^-1 MS (CI) M+1=255 元素分析値: C₇₄H₂₁BrF₃O₂ 計算値: C, 32.97; H, 0.79; N, 0.00; Br, 31.34; F, 22.35 測定値: C, 33.18; H, 0.64; N, 0.01; Br, 30.14; F, 22.75

【０１２２】 (ｂ) ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェ
ニルアミノ）−安息香酸の調製 −７８℃のテトラヒドロフラン１０mL中の２−アミノ−５−ヨードトルエン１
.８８ｇ（０.００７９１モル）よりなる攪拌溶液にテトラヒドロフラン／ヘプタ
ン／エチルベンゼン溶液（Aldrich）中２.０Ｍのリチウムジイソプロピルアミド
６mL（０.０１２モル）を添加した。得られた緑色の懸濁液を１０分間激しく攪
拌し、その後テトラヒドロフラン１５mL中の５−ブロモ−２,３,４−トリフルオ
ロ安息香酸１.００ｇ（０.００３９２モル）溶液を添加した。続いて冷却バスを
除去し、反応混合物を１８時間攪拌した。混合物を濃縮し、濃縮物を希（１０％
）塩酸水溶液１００mLで処理した。得られた懸濁液をエーテル（２×１５０mL）
で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空下に濃縮し、橙色
の固体を得た。固体を煮沸したジクロロメタンで磨砕し、周囲温度まで冷却し、
ろ過により収集した。固体をジクロロメタンですすぎし、真空炉（８０℃）で乾
燥し、黄緑色粉末１.３９ｇ（７６％）を得た。融点２５９.５〜２６２℃。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.03(s, 1H), 7.99(dd, 1H, J=7.5, 1.9Hz), 7.
57(dd, 1H, J=1.5Hz), 7.42(dd, 1H, J=8.4, 1.9Hz), 6.70(dd, 1H, J=8.4, 6.0
Hz), 2.24(s, 3H) ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO):δ -123.40〜-123.47 (m), -139.00〜-139.14 (m) IR (KBr) 1667 (C=O伸縮)cm^-1 MS (CI) M+1=469 元素分析値: C₁₄H₉BrF₂INO₂ 計算値: C, 35.93; H, 1.94; N, 2.99; Br, 17.07; F, 8.12; I, 27.11 測定値: C, 36.15; H, 1.91; N, 2.70; Br, 16.40; F, 8.46; I, 26.05

【０１２３】 (ｃ) ５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−
２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミドの調製等容量のテトラヒドロフラン−ジクロロメタン溶液２０ml中の５−ブロモ−３
,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香
酸（０.５１ｇ，０.００１１モル）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−
イル）−ヒドロキシルアミン（０.１５ｇ，０.００１３モル）、およびジイソプ
ロピルエチルアミン（０.２５mL，０.００１４モル）よりなる攪拌溶液に固体Ｐ
ｙＢＯＰ（Advanced ChemTech）０.６７９４ｇ（０.００１３０６モル）を直接
添加した。反応混合物を２４℃で１０分間攪拌し、次に真空下に乾燥して濃縮し
た。濃縮物を１０％塩酸水溶液１００mLで懸濁した。懸濁液をジエチルエーテル
１２５mLで抽出した。エーテル層を分離し、１０％水酸化ナトリウム水溶液７５
mLで洗浄し、次に希酸１００mLで洗浄した。エーテル溶液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）
し、真空下に濃縮してオフホワイトの泡状物０.６２ｇ（１００％）を得た。泡
状物をメタノール性塩化水素約１５mLに溶解した。５分後、溶液を真空下に濃縮
して、油状物とし、得られた油状物をフラッシュシリカクロマトグラフィーで精
製した。ジクロロメタン：ジクロロメタン−メタノール（９９：１）で溶離し、
黄色粉末０.２２３３ｇ（４２％）を得た。粉末をジエチルエーテルに溶解し、
希塩酸で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空下に濃縮し、泡状物０.
２００ｇを得た。生成物をペンタンで磨砕し、粉末０.１５２５ｇを得、フラッ
シュシリカクロマトグラフィーで再精製した。ジクロロメタンで溶離し、分析的
に純粋な標題化合物０.０７８３ｇ（１５％）を得た。融点８０〜９０℃。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.53(s, 1H), 9.38(s, 1H), 8.82(s, 1H), 7,7
0(dd, 1H, J=7.0, 1.9Hz), 7.53(s, 1H), 7.37(dd, 1H, J=8.4, 1.9Hz), 6.55(d
d, 1H, J=8.2, 6.5Hz), 2.22(s, 3H) ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO):δ -126.24〜-126.29 (m), -137.71〜-137.77 (m) IR (KBr) 3346 (ブロード, O-H伸縮), 1651 (C=O伸縮)cm^-1 MS (CI) M+1=484 元素分析値: C₁₄H₁₀BrF₂IN₂O₂ 計算値: C, 34.81; H, 2.09; N, 5.80 測定値: C, 34.53; H, 1.73; N, 5.52

【０１２４】以下に記載の表の実施例３ａから１２ａは実施例１ａと２ａの一般的方法で調
製された。実施例１３ａ〜７７ａ実施例１３ａ〜７７ａは適切な置換フェニルアミノ安息香酸（例えばスキーム
１に示す）とヒドロキシルアミン（例えば(ＮＨＲ_6a)−Ｏ−Ｒ_7a）の反応により
、組み合わせ合成法を利用して調製した。金属ブロック中の０.８mL容のオートサンプラーバイアルにＤＭＦ中の酸０.５
Ｍ溶液４０μLとヒドロキシアミン４０μL（ＤＭＦ中のＨｕｎｉｇ塩基２Ｍ溶液
と１Ｍアミン）とを添加した。ＰｙＢｒＯＰ０.５Ｍ溶液を新たに調製し、５０
μLをオートサンプラーバイアルに添加した。反応混合物を２４時間放置した。反応混合物を２ドラムバイアルに移し、酢酸エチル２mLで希釈した。有機層を
蒸留水３mLで洗浄し、水層を酢酸エチル２mLで再び洗浄した。合わせた有機層を
開放蒸発フード内に放置して蒸発乾固させた。残存物を水中５０％アセトニトリル２mlに溶解し、semi-prepの逆相カラム（
１０mm×２５cm，５μM球状シリカ，Ｃ−１８から誘導した孔径１１５Ａ，試料
は８.５分間に渡り１００％アセトニトリルまでの直線勾配で４.７mL／分で溶離
した。１００％アセトニトリルによる溶離は８分継続した）。２１４nMでモニタ
リングすることにより画分を収集した。所望の画分をZymark Turbovapを使用し
て蒸発した。生成物をクロロホルムに溶解し、予め計量したバイアルに移し、蒸
発し、再度計量し、収量を測定した。構造は質量分析により確認した。

【０１２５】実施例３ａ〜７７ａ

【表１９】

【０１２６】

【表２０】

【０１２７】

【表２１】

【０１２８】

【表２２】

【０１２９】

【表２３】

【０１３０】

【表２４】

【０１３１】

【表２５】

【０１３２】

【表２６】

【０１３３】選択された化合物の物理データＰＤ０１７１９８４融点８０〜９０℃ＰＤ０１８４１６１融点１７４〜１７５℃ＰＤ０２０３３１１融点１４１〜１４４℃

【０１３４】ＰＤ０２９７１８９融点１６７〜１６９℃ ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.70(s, 1H), 8.59(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.4
3(d, 1H, J=6.5Hz), 7.27(d, 1H, J=8.7Hz), 6.46(m, 1H), 3.42(d, 2H, J=7.0H
z), 0.84(m, 1H), 0.27(m, 2H), 0.00(m, 2H)

【０１３５】ＰＤ０２９７１９０融点１２５.５〜１３３℃ ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.48(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.34(d, 1H, J=7.
5Hz), 7.28(d, 2H, J=8.2Hz), 6.48(d, 2H, J=7.7Hz), 3.32(d, 2H, J=6.8Hz),
0.81(m, 1H), 0.28(m, 2H), 0.00(m, 2H)

【０１３６】ＰＤ０２９６７７１融点２６６.７〜２６８.９℃ ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 13.85(ブロードs, 1H), 8.99(s, 1H), 7.87(dd,
1H, J=7.9, 2.1Hz), 7.55(d, 2H, J=8.6Hz), 6.82(dd, 2H, J=8.7, 2.8Hz)

【０１３７】ＰＤ０２９６７７０融点２９３.２〜２９６.３℃ ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 14.05(ブロードs, 1H), 9.21(s, 1H), 7.93(dd,
1H, J=7.8, 2.2Hz), 7.82(d, 1H, J=1.9Hz), 7.54(dd, 1H, J=8.6, 1.9Hz), 6.
82(dd, 1H, J=8.6, 6.7Hz)

【０１３８】ＰＤ０２９６７６７融点２４９〜２５１℃ ¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 13.99(ブロードs, 1H), 9.01(s, 1H), 7.90(dd,
1H, J=7.9, 2.3Hz), 7.58(d, 1H, J=1.6Hz), 7.42(dd, 1H, J=8.4, 1.9Hz), 6.
69(dd, 1H, J=8.4, 6.0Hz), 2.24(s, 3H)

【０１３９】ＰＤ２９８１２７融点１２７〜１３５℃ ５−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−［４−ヨ
ード−２−メチルフェニルアミノ］ベンズアミド ¹H NMR (440 MHz, DMSO): δ 11.64(s, 1H), 8.28(s, 1H), 7.38(dd, 1H, J=7
.6, 1.7Hz), 7.31(d, 1H, J=1.2Hz), 7.15(dd, 1H, J=8.5, 1.7Hz), 3.35(d, 2H
, J=7.3Hz), 2.01(s, 3H), 0.83(m, 1H), 0.28(m, 2H), 0.01(m, 2H)

【０１４０】生物学的アッセイ哺乳類におけるウィルス感染を予防および治療する選択的ＭＥＫ阻害剤の能力
は抗ウィルス有用性を測定するために考案された標準的な試験法において明らか
にされている。ヘルペスウィルス（ＨＳＶ）に対する活性を測定するための典型
的なスクリーニングは“ＡＶＵＳ”スクリーニングと称される。このスクリーニ
ングは吸収および移行から後期の遺伝子発現に至るライフサイクルの段階におい
てＨＳＶ−１を抑制する化合物を同定するように考案されている。一次スクリー
ニングＡＶＵＳ１では単一の化合物をＶｅｒｏ細胞の単層に対し、最終濃度２５
μg／mlとなるように添加し、次に細胞に組み換えＨＳＶ−１，Ｕｓ３::Ｔｎ５
−ｌａｃＺを感染させる。このウィルスにはＨＳＶ−１のＵＳ３蛋白キナーゼ遺
伝子におけるウィルス後期プロモーターにより支配されるＬａｃＺ遺伝子が挿入
されている。２０時間感染させた後、“Ｚ”緩衝液中のTriton Ｘ−１００およ
びＣＰＲＧの溶液で細胞を溶解し、β−ガラクトシダーゼ活性を定量する。使用
する陽性対照は被験化合物を含まない溶媒単独とし、これを０％抑制とし、そし
て、陰性対照はウイルス未添加ウェルまたはTriton Ｘ−１００添加ウェルとし
、これらを１００％抑制とする。次にウィルス生育の％抑制を陽性および陰性対
照を用いて計算する。

【０１４１】ＡＶＵＳ１試験において少なくとも８０％抑制をもたらした被験化合物は更に
第２のスクリーニングであるＡＶＵＳ２の対象とし、ここではＡＶＵＳ１の凍結
希釈保存液からの被験化合物の希釈液を、同様のβ−ガラクトシラーゼに基づく
ＨＳＶ−１抑制、および、ウィルス不存在下の１日ＸＴＴアッセイに基づく毒性
に関して測定する。良好な活性（２μg／ml）、良好な治療指数（＞１０倍）を
示し、そして、プラナー（planar）化合物ではない化合物を更に第３のスクリー
ニングであるＡＶＵＳ３の対象とする。ＡＶＵＳ３試験では、被験化合物を２０
nMのＭｅＯＨに溶解する。次に化合物の希釈液を同じβ−ガラクトシダーゼウィ
ルス複製抑制アッセイおよび５日ＸＴＴ毒性試験に付す。ＡＶＵＳスクリーニン
グの上記コアセットに続くフォローアップスクリーニングは抗ウィルス活性を評
価するための野生型ＨＳＶ−１を用いたプラーク減数および収量減少アッセイ、
および、考えられる作用機序を分析するために開始すべき追加試験計画を含む。

【０１４２】数種類の選択的ＭＥＫ阻害剤はヒトサイトメガロウィルス（ＨＣＭＶ）および
ヘルペスウィルス（ＨＳＶ−１）の生育を予防し、抑制するその能力を測定する
アッセイにおいて評価されている。上記した通り、代表的な化合物の毒性も測定
されている。以下に示す表１は上記した化合物のいくつかに関する上記アッセイ
の結果を示している。表中、抗ウィルス活性はＩＣ₅₀（ウィルスの生育を５０％
抑制するために必要な被験化合物の濃度）で示し、毒性はＴＣ₅₀（細胞の５０％
を死滅させる被験化合物の濃度）で示す。

【０１４３】

【表２７】

【０１４４】選択的ＭＥＫ阻害剤はＨＩＶ感染症を予防し治療するその能力を測定するため
の標準的な試験法において評価されている。ＨＩＶウィルスに対する活性を測定
するために用いられる試験法の１つは、参照により本明細書に組み込まれるWeis
lowら, J.Natl. Cancer Inst., 1989; 81: 577-587に記載されている米国国立癌
研究所（US national Cancer Institute）により採用されている方法である。一
般的に使用されている他のアッセイにはＣＥＭまたはＭＴ２細胞を用いたＭＴＴ
細胞培養法が包含される。このアッセイは、代謝的に活性な細胞におけるミトコ
ンドリア酵素によるテトラゾリウム染料ＭＴＴから着色ホルマザン生成物への変
換に係る。これらのアッセイは化合物の一次抗ウィルス活性を測定するための確
立されたプログラムにおいてSouthern Research Institute (SRI）により日常的
に使用されている。これらの試験は参照により本明細書に組み込まれる米国特許
５,４８４,９２６号に詳細に記載されている。

【０１４５】 Weislowらの方法を以下に記載する。方法はウィルスの生殖サイクルの何れかの段階において作用する薬剤を発見す
るように考案されている。アッセイは基本的にはＨＩＶによるＴ４リンパ球の殺
滅に基づく。少量のＨＩＶを細胞に添加し、所望の細胞殺滅を達成するためには
少なくとも２回の完全なウィルス生殖サイクルが必要である。ビリオン、細胞ま
たはウィルスの遺伝子産物と相互作用を起こしてウィルスの活性を妨害する薬剤
は細胞溶解から細胞を保護する。システムは多数の候補薬剤を収容するために幾
つかの特徴において自動化されており、一般的には抗ＨＩＶ活性を検出するよう
に設計されている。しかしながら、培養条件下で変性したり、急速に代謝される
化合物はこのスクリーニングにおいては活性を示さない。

【０１４６】本発明の化合物を評価するための別の試験系はＨＩＶＨ９アッセイと称され
る。ＨＩＶＨ９細胞アッセイはＨＩＶ−１ウィルスの複製を抑制するために必
要な阻害剤の濃度を測定する。この系では、ウィルスの生育は複数回のライフサ
イクルを通じて起こる。複製動態の何らかの抑制によりウィルスの生産は幾何級
数的に減少する。その結果、このアッセイはＨＩＶ−１ウィルス複製を抑制する
化合物の能力を測定する高感度の手段となる。

【０１４７】Ｈ９Ｔ−細胞系統は０.０１のＭＯＩでＨＩＶウィルスにバッチ感染させる。
２時間の吸収の後、細胞を洗浄し、ＲＰＭＩ−１６４０／１０％ウシ胎児血清中
に再懸濁し、９６穴プレートに５×１０−３細胞／ウェルで播種する。未感染の
Ｈ９細胞のプレートを２連で調製し、細胞毒性アッセイに用いる。薬剤はＤＭＳ
Ｏにより１／３.１６で連続希釈し、×８濃度となるように培地に移し、その後
３連で培地に添加する。最終ＤＭＳＯ濃度は０.００２（０.２％）である。

【０１４８】ウィルスの生産はＲＴアッセイで測定し、細胞毒性は感染後７日にＸＴＴアッ
セイにより測定する。ＲＴアッセイはBorroto-EsodaおよびBoone, J.Virol., 19
91; 65: 1952-1959の変法として行ない、Molecular Dynamics Phosphoimagerを
用いてImagequantソフトウエアにより定量する。ＸＴＴアッセイはRoehmら，J.I
mmuno. Methods., 1991; 142: 257-265の変法として行ない、分子Devices Therm
omaxプレートリーダーを用いてSoftmaxソフトウエアにより定量する。

【０１４９】データは電子的にMicrosoft Excellスプレッドシートに転送し、分析する。ウ
ィルス生産の５０％および９０％抑制に相当するＲＴ試験値を未投与の対照群か
ら計算する。これらのＲＴ活性にはさまれたデータポイントから上記数値（ＩＣ ₅₀ およびＩＣ₉₀）を得るために必要な阻害剤の濃度を内挿する。５０％細胞毒性
に相当するＸＴＴアッセイの数値を未投与の対照群から計算する。これらのＸＴ
Ｔ数値にはさまれたデータポイントから上記数値を得るために必要な阻害剤の濃
度を内挿する。

【０１５０】抗ウィルス活性を測定するための更に別の試験系はＣＥＭ細胞アッセイと称さ
れる。Ｔ４リンパ球（ＣＥＭ細胞系統）を約０.０５のウィルス対細胞の比率でＨＩ
Ｖに曝露し、９６穴のマイクロプレートに未感染対照群と共に平板培養する。候補薬剤を（特段の記載のない限り）ジメチルスルホキシドに溶解し、次に細
胞培養培地で１：２００に希釈する。更に希釈（片対数）した後、感染または未
感染の細胞の何れかを含有する等容量の培地に添加する。

【０１５１】培養物は６または７日間５％二酸化炭素雰囲気下３７℃でインキュベートする
。テトラゾリウム塩、ＸＴＴ、を全ウェルに添加し、培養物をインキュベートす
ることにより生存細胞によるホルマザン発色を起こさせる（J.National Cancer
Institute, 1989; 81: 577-586）。個々のウェルを分光分析してホルマザン生成
を定量し、さらに顕微鏡で観察することにより生存細胞を検出し、防御活性を確
認する。

【０１５２】薬剤投与ウィルス感染細胞を薬剤投与未感染細胞および他の適切な対照群（未
投与感染および未投与未感染細胞、細胞非含有薬剤含有ウェル等）と同プレート
上で比較する。同時に実施した他の試験と比較しながらデータを検討し、活性に
関して評価する。表２は幾つかの選択的ＭＥＫ阻害剤の抗ＨＩＶ活性を示すものである。表はＥ
Ｃ₅₀（CEMss-HIV １Rf）およびＴＣ₅₀値を示す。

【０１５３】

【表２８】

【０１５４】化合物１７７１６８は優れた用量反応を示し、その他の物質は抗ウィルス活性
については変化を示さなかった。マクロファージ中のＢａ−Ｌに対する試験は進
行中であり、約１０日以内にデータが得られる。

【０１５５】選択的ＭＥＫ阻害剤の幾つかを更にマクロファージ中のＢａ−Ｌに対して評価
し、ＣＥＭ−ＸＴＴおよびマクロファージＸＴＴアッセイにおいて再検討し、Ｈ
ＦＦチミジン取り込みも測定した。結果を以下の表３に示す。

【０１５６】

【表２９】

【０１５７】上記したデータはウィルス感染の予防およびウィルス感染により誘発された疾
患の制御または治療の双方においてＭＥＫ阻害剤は活性であることを明らかにし
ている。従って化合物は***ヘルペス（単純疱疹Ｉにより起こる）および性器ヘ
ルペスのような疾患の予防において、そしてまた、感染の活動的な段階における
ウィルスにより引き起こされた疾患に伴う症状の治療および軽減に有用である。
本発明により予防および治療される典型的なウィルス感染症はＨＩＶ、Ｂ型肝炎
、乳頭種ウィルスおよびレトロウィルスを包含する。化合物の毒性作用はわずか
であるか、まったくなく、従ってＡＩＤＳを含む小児並びに成人のウィルス感染
症の治療および抑制に特に適している。化合物はエアロゾルデリバリー、経皮デ
リバリー、或いは坐薬を含む好都合な経口または非経口投与のために製剤され、
治療が必要であるか望ましい特定のウィルスおよびその重症度を予防および／ま
たは治療するために有効な量である抗ウィルス有効量で投与する。例えば化合物
は局所用クリームまたは経口用カプセルとして製剤され、ウィルス感染症にいた
る可能性のある活動に従事している個人に対し、一日１〜３回投与する。このよ
うな活動には、特に口内および口部周囲に***ヘルペスをもたらす単純疱疹１の
活性化を定着させることの多い大量の紫外線太陽光への曝露が含まれる。

【０１５８】開示したＭＥＫ阻害剤は他の臨床上有効な抗ウィルス剤と組み合わせて使用す
ることもできる。このような複合療法はＨＩＶ感染患者の治療において特に有用
であることが解かっている。一般的にＭＥＫ阻害剤と組み合わせて使用される薬
剤にはアシクロビル、ＡＺＴ（アジドチミジン、ジドブジン）、リバビリン、ビ
ダラビン、ガンシクロビル、ジデオキシイノシン（ｄｄＩ）および多くのプロテ
アーゼ阻害剤の何れか、例えばネルフィナビルメシレートおよびレトロウィルス
抗原、例えばレミューン（remune, 米国特許５,２５６,７６７記載、参照により
本明細書に組み込まれる）が包含される。

【０１５９】表３に記載するＢａｌ抗ウィルス活性はＭＥＫ阻害剤の幾つかが優れた抗ウィ
ルス効力を有することを明らかにしている。ＨＩＶ感染症を治療および予防する
ために使用する特に好ましい化合物は２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルア
ミノ）−Ｎ−シクロブチルメトキシ−３,４−ジフルオロベンズアミド（ＰＤ１
８５６２５）；２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプ
ロピルメトキシ−４−フルオロベンズアミド（ＰＤ２０３３１１）；２−（２
−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−フルオロベンズ
アミド（ＰＤ１８５８４８）；２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ)
−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４,５−トリフルオロベンズアミド（ＰＤ
１９８３０６）である。これらのＭＥＫ阻害剤は細胞毒性を伴うことなく優れた
抗ウィルス活性を有している。

【０１６０】本発明の１つの特徴は患者におけるウィルス感染症が確認されるよりも前にＭ
ＥＫ阻害剤を投与することを包含するウィルス感染症の治療または予防のための
方法である。表３に示すＨＩＶＢａＬ／Ｍａｃｒｏのデータは活性化後である
がＨＩＶ感染前にＭＥＫ阻害剤を添加することにより得られた。

【０１６１】Ｄ．他の実施態様上記開示内容および実施例から、そして記載した請求項から、本発明の本質的
特徴は容易に明確化される。本発明の範囲は当業者の知識の範囲内の種々の変更
および応用も包含するものとする。実施例には保護基の付加または除去により修
飾された開示化合物、または、開示化合物のエステル、製薬上許容し得る塩、水
和物、酸またはアミドも包含される。本明細書で引用した文献はその全体が参照
によって組み込まれる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/198 Ａ６１Ｋ 31/198 ４Ｃ２０６ 31/245 31/245 31/265 31/265 31/352 31/352 31/381 31/381 31/40 31/40 31/41 31/41 31/4409 31/4409 31/4453 31/4453 31/495 31/495 31/5375 31/5375 Ａ６１Ｐ 31/12 Ａ６１Ｐ 31/12 31/16 31/16 31/18 31/18 31/22 31/22 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 213/40 Ｃ０７Ｄ 213/40 257/06 257/06 Ａ 295/12 295/12 ＡＺ 333/20 333/20 // Ｃ０７Ｄ 311/30 311/30 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＭ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者デイヴィッド・トマス・ダドリーアメリカ合衆国ミシガン州48103．アンアーバー．ウォーターズロ−ド3700 (72)発明者スティーヴン・ジョウゼフ・グラチェックアメリカ合衆国ミシガン州48103．アンアーバー．ホイットマンサークル4730 (72)発明者アネット・リン・マイアーアメリカ合衆国ミシガン州48116．ブライトン．クリフォード4577 (72)発明者アラン・ロバート・サールティールアメリカ合衆国ミシガン州48105．アンアーバー．ヴァレーヴュードライブ2002 (72)発明者ジューディス・セボールト−リーアポールドアメリカ合衆国ミシガン州48103．アンアーバー．エス・セヴンスストリート2020 (72)発明者ピーター・クレイグ・ウェーバーアメリカ合衆国ミシガン州48188．カントン．ターンベリーコート45056 Ｆターム(参考） 4C023 CA05 4C055 AA01 BA02 BA53 BB10 CB14 DA39 4C062 EE59 4C084 AA17 NA14 ZB33 ZC20 ZC55 ZC61 4C086 AA01 AA02 BA08 BB02 BC07 BC17 BC21 BC50 BC62 BC73 MA01 MA04 NA14 ZB33 ZC20 ZC55 ZC61 4C206 AA01 AA02 FA31 FA33 FA51 GA17 GA22 GA23 GA26 GA30 GA31 HA01 JA14 JA66 MA01 MA04 NA14 ZB33 ZC20 ZC55 ZC61

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ＭＥＫ阻害剤の抗ウィルス有効量をウィルスに感染していて
治療の必要な哺乳類に、または、ウィルス性疾患を発症する危険性のある哺乳類
に投与する処置を包含する、哺乳類におけるウィルス感染を予防および治療する
ための方法。
【請求項２】ＭＥＫ阻害剤が２−（２−アミノ−３−メトキシフェニル）
−４−オキソ−４Ｈ−［１］ベンゾピランである請求項１記載の方法。
【請求項３】下記式Ｉ：【化１】［式中、Ｒ₁は水素、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、ハロ、ト
リフルオロメチルまたはＣＮであり；Ｒ₂は水素であり；Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル
、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、ニトロ、ＣＮまたは（ＯまたはＮＨ
)_m−(ＣＨ₂)_n−Ｒ₉、ただしＲ₉が水素、ヒドロキシ、ＣＯＯＨまたはＮＲ₁₀Ｒ₁₁ であるものであり；ｎは０〜４であり；ｍは０または１であり；Ｒ₁₀およびＲ₁₁は独立して水素またはＣ₁−Ｃ₈アルキルであるか、またはそれ
らが結合している窒素と一緒になってＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−Ｃ₁−Ｃ₈アルキル
から選択される別のヘテロ原子１、２または３個を場合により含む３〜１０員の
環を形成し；ＺはＣＯＯＲ₇、テトラゾリル、ＣＯＮＲ₆Ｒ₇、ＣＯＮＨＮＲ₁₀Ｒ₁₁またはＣ
Ｈ₂ＯＲ₇であり；Ｒ₆およびＲ₇は独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂
−Ｃ₈アルキニル、(ＣＯ)−Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ₃ −Ｃ₁₀−シクロアルキルまたはＣ₃−Ｃ₁₀（場合によりＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮア
ルキルから選択されるヘテロ原子１、２または３個を含むシクロアルキル）であ
るか；または、Ｒ₆とＲ₇はそれらが結合している窒素原子と一緒になってＯ、Ｓ
、ＮＨまたはＮアルキルから選択される別のヘテロ原子１、２または３個を場合
により含む３〜１０員の環を形成し；ここで、上記したアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環
およびアルキニル基の何れも、未置換であるか、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ア
ルコキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル
アミノ、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、Ｃ₃−Ｃ₅ヘテロアリ
ールまたは複素環基、または、Ｃ₃−Ｃ₅ヘテロアリールオキシまたは複素環基−
オキシで置換されていることができる］のフェニルアミン化合物または製薬上許容しうるその塩、エステル、アミド、ま
たはプロドラッグの抗ウィルス有効量を、ウィルスに感染していて治療の必要な
哺乳類に、または、ウィルス性疾患を発症する危険性のある哺乳類に投与する処
置を包含する、哺乳類におけるウィルス感染を予防および治療するための方法。
【請求項４】式（Ｉ）の化合物が(ａ)Ｒ₁が水素、メチル、メトキシ、フ
ルオロ、クロロまたはブロモであり；(ｂ)Ｒ₂が水素であり；(ｃ)Ｒ₃、Ｒ₄およ
びＲ₅が独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシ
またはニトロであり；(ｄ)Ｒ₁₀およびＲ₁₁は独立して水素またはメチルであり；
(ｅ)ＺはＣＯＯＲ₇、テトラゾリル、ＣＯＮＲ₆Ｒ₇、ＣＯＮＨＮＲ₁₀Ｒ₁₁または
ＣＨ₂ＯＲ₇であり；Ｒ₆およびＲ₇は独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ヘテロア
リールまたはＯ、ＳまたはＮＨから選択されるヘテロ原子１または２個を場合に
より含むＣ₃−Ｃ₅シクロアルキルであるか；または、Ｒ₆とＲ₇はそれらが結合し
ている窒素原子と一緒になってＯ、ＮＨまたはＮアルキルから選択される別のヘ
テロ原子１または２個を場合により含む５〜６員の環を形成し；ここで、上記し
たアルキルまたはアリール基の何れも、未置換であるか、ハロ、ヒドロキシ、メ
トキシ、エトキシ、またはヘテロアリールオキシで置換されていることができ；
(ｆ)ＺはＣＯＯＲ₇であり；(ｇ)Ｒ₇はＨ、ペンタフルオロフェニルまたはテトラ
ゾリルであり；(ｈ)Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅が独立してＨ、フルオロまたはクロロで
あり；(ｉ)Ｒ₄はフルオロであり；(ｊ)Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅の２つはフルオロであ
り；あるいは、(ｋ)上記条件の組み合わせである構造を有する請求項３記載の方
法。
【請求項５】フェニルアミンが下記化合物：［４−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル−（４−ヨ
ード−２−メチル−フェニル）−アミン；（４−ヨード−２−メチル−フェニル）−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）−フェニル］アミン；［４−ニトロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル−（４−ヨ
ード−２−メチル−フェニル）−アミン；４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）安息香酸；３,４,５−トリフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−安息香酸；３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安
息香酸；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−安息香酸；５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸; ５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）安息香酸ナト
リウム；５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸; ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−安息香酸; ４−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸; ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸；５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸
；５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸; ２,３,５−トリフルオロ−４−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−安息香酸；２−（４−ヨード−２−フェニルアミノ）−５−メトキシ−安息香酸；５−メチル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸; ２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−４−ニトロ−安息香酸; ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−４−フルオロ−安息香酸
；２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−ニトロ−安息香酸; ２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−安
息香酸；５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−ヨード−２−メチル
−フェニルアミノ）ベンズアミド；４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）ベンズアミ
ド；４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチ
ル−ベンズアミド；Ｎ−エチル−４−フルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)
−ベンズアミド；４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ,Ｎ−
ジメチル−ベンズアミド；４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド；５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミ
ド；５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ,Ｎ−ジ
メチル−ベンズアミド；［５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンゾイ
ルアミノ］−酢酸；４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−プロ
ピル−ベンズアミド；５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド；４−フルオロ−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−
１−イル］−プロピル｝−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−
ベンズアミド；Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−
ニトロ−ベンズアミド；Ｎ−ブチル−４−フルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)
−ベンズアミド；５−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルア
ミノ）−ベンズアミド；５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ,Ｎ−ジ
メチルベンズアミド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（
４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−（２,３−ジヒドロキシ−プロピル）−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨ
ード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−
２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−（２,３−ジヒドロキシ−プロピル）−４−フルオロ−２−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−ブロモ−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３,４−ジフルオロ−
２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨ
ード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−ベンジル−４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−ベンズアミド；２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド；４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３
−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド；４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−チオフェン−２−イル−エチル）−ベンズアミド；４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−ピリジン−４−イルメチル−ベンズアミド；２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド；４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−ピリ
ジン−４−イルメチルーベンズアミド；４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−ピリジン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−（３−ヒドロキシプロピル）−ベンズアミド；２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−フェ
ネチル−ベンズアミド；２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−ベンズアミド；２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−ピリジン−４−イルメチル−ベンズアミド；２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−フェネチル−ベンズアミド；２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；５−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１
−イル］−プロピル｝−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベ
ンズアミド；５−フルオロ−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−
１−イル］−プロピル｝−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−
ベンズアミド；２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−Ｎ−ピリジ
ン−４−イルメチルベンズアミド；５−ブロモ−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１
−イル］−プロピル｝−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベ
ンズアミド；５−クロロ−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−フェニル］；５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；５−ブロモ−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−｛２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−５−
クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−｛２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−５−
ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）ピペラジン−１−イル］−プロ
ピル｝−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−ピリ
ジン−４−イルメチル−ベンズアミド；５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−エチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；５−クロロ−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−｛２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−５−
フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド; ５−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−クロロ−Ｎ−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；５−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−
ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド；Ｎ−｛２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド；５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；５−クロロ−Ｎ−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−クロロ−Ｎ−（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−２−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−
ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド；２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−Ｎ−（２−
ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
ピペラジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−ブロモ−Ｎ−（３−ジメチルアミノープロピル）−２−（４−ヨード−２
−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド；５−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−５−フルオロ−２−（４−ヨード−
２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−２−（４−ヨード−２−メチル−フ
ェニルアミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド；５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−Ｎ−（３−
ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド；［５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニ
ル］−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−メタノン；５−ブロモ−Ｎ−（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−２−（４−ヨード
−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３
−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド；［５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニ
ル］−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
；Ｎ−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−フルオロ−２
−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−ベンズアミド；５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−ベンジルオキシ−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド；２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−Ｎ−（４−
スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミド；５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−エチル−フェニル
アミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド；２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル−５−ニトロ
−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；５−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド；５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；Ｎ−アリル−５−フルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)
−ベンズアミド；Ｎ−ベンジルオキシ−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド；５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（４
−スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミド；Ｎ−アリル−５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５
−ニトロ−ベンズアミド；５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド；５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル
−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（４−
スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミド；５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（４−
スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミド；Ｎ−アリル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ
−ベンズアミド；２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−Ｎ−（４−
スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミド；Ｎ−アリル−５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−ベンズアミド；５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３
−メチル−ベンジル）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピル−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド；５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル
−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；Ｎ−ベンジルオキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５
−ニトロ−ベンズアミド；Ｎ−シクロヘキシル−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド；Ｎ−アリル−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−ベンズアミド；５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−
メチル−ベンジル）−ベンズアミド；２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチル−ベン
ジル）−５−ニトロ−ベンズアミド；５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル
−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；Ｎ−シクロヘキシル−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−ベンズアミド；５−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド；５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−
メチル−ベンジル）−ベンズアミド；５−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド；５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−
メチル−ベンジル）−ベンズアミド；Ｎ−シクロヘキシル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５
−ニトロ −ベンズアミド；Ｎ−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド；Ｎ−ベンジルオキシ−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−ベンズアミド；５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル−５−ニトロ
−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル
−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチ
ル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド；Ｎ−アリル−５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−ベンズアミド；５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド；５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−ベンズアミド；５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（４
−スルファモイル−ベンジル）ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５
−ニトロ−ベンズアミド；Ｎ−アリル−５−フルオロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)
−ベンズアミド；Ｎ−ベンジルオキシ−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−ベンズアミド；Ｎ−アリル−５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−ベンズアミド；５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（４−
スルファモイル−ベンジル）ベンズアミド；５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル
−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；Ｎ−アリル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ
−ベンズアミド；４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンジル
アルコール；［５−クロロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−フェニル］
−メタノール；［２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−５−ニトロ−フェニル］
−メタノール；［５−ブロモ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−フェニル］
−メタノールおよびＮ−アリル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ
−ベンズアミドから選択される請求項３記載の方法。
【請求項６】下記式II：【化２】［式中、Ｒ_1aは水素、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、ハロ、ト
リフルオロメチルまたはＣＮであり；Ｒ_2aは水素であり；Ｒ_3a、Ｒ_4aおよびＲ_5aは独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチ
ル、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ、ニトロ、ＣＮまたは（ＯまたはＮ
Ｈ)_m−(ＣＨ₂)_n−Ｒ_9a、ただしＲ_9aが水素、ヒドロキシ、ＣＯ₂ＨまたはＮＲ_10a Ｒ_11aであるものであり；ｎは０〜４であり；ｍは０または１であり；Ｒ_10aおよびＲ_11aは独立して水素またはＣ₁−Ｃ₈アルキルであるか、またはそ
れらが結合している窒素と一緒になってＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−Ｃ₁−Ｃ₈アルキ
ルから選択される別のヘテロ原子１、２または３個を場合により含む３〜１０員
の環を形成し；Ｒ_6aは水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、(ＣＯ)−Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、アリール、アラ
ルキルまたはＣ₃−Ｃ₁₀シクロアルキルであり；Ｒ_7aは水素、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₈アルキニル、
Ｃ₃−Ｃ₁₀（シクロアルキルまたは場合によりＯ、ＳまたはＮＲ_9aから選択され
るヘテロ原子を含むシクロアルキル）であり；そしてここで、上記したアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、
複素環およびアルキニル基の何れも、未置換であるか、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ₁
−Ｃ₆アルコキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）
アルキルアミノ、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、Ｃ₃−Ｃ₅ヘ
テロアリールまたは複素環基またはＣ₃−Ｃ₅ヘテロアリールオキシまたは複素環
基−オキシで置換されていることができるか；または、Ｒ_6aとＲ_7aはそれらが結
合しているＮと一緒になってＯ、ＳまたはＮＲ_10aＲ_11aから選択される別のヘテ
ロ原子１、２または３個を場合により含む５〜１０員の環を形成する］のフェニルアミンまたは製薬上許容しうるその塩、エステル、アミドまたはプロ
ドラッグの抗ウィルス有効量をウィルスに感染していて治療の必要な哺乳類に、
または、ウィルス性疾患を発症する危険性のある哺乳類に投与する処置を包含す
る、哺乳類におけるウィルス感染を予防および治療するための方法。
【請求項７】 (ａ)Ｒ_1aがＨ、メチル、フルオロまたはクロロであり；(ｂ)
Ｒ_2aがＨであり；Ｒ_3a、Ｒ_4aおよびＲ_5aが各々Ｈ、Ｃｌ、ニトロまたはＦであり
；(ｃ)Ｒ_6aがＨであり；(ｄ)Ｒ_7aがメチル、エチル、２−プロペニル、プロピル
、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、
シクロプロピルメチルまたはシクロプロピルエチルであり；そして(ｅ)４′位は
ＢｒではなくＩであるものである式（II）の構造を有する化合物を含む請求項６
記載の方法。
【請求項８】Ｒ_4aが４位、ＣＯ−Ｎ−Ｒ_6a−ＯＲ_7a基に対してパラ位およ
び架橋窒素に対してメタ位にあるＦであり；Ｒ_3aおよびＲ_5aの少なくとも１つが
ＦまたはＣｌであり；そしてＲ_1aがメチルまたはクロロである構造を有する式（
II）の化合物を含む請求項６記載の方法。
【請求項９】下記：４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルア
ミノ）−ベンズアミド；４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（メ
トキシ）−ベンズアミド；４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（プ
ロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド；４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−フェノキシエトキシ）−ベンズアミド；４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２
−チエニルメトキシ）−ベンズアミド；４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（プ
ロパ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド；４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（シ
クロプロピルメトキシ）−ベンズアミド；４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（シ
クロペントキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−フリルメトキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−エトキシ−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（ブタ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（シクロプロピル−メトキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（１−メチルプロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−フェニルプロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−メチル−５−フェニルペンタ−２−エン−４−イニルオキシ）−ベンズ
アミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（プロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（プロポキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（シクロブチルオキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−チエニルメトキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−メチル−プロパ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−フェノキシエトキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（ブタ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（ブタ−３−イニルオキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（シクロペンチルオキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−（２−フルオロフェニル）−プロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミ
ド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（ｎ−プロポキシ）−ベンズアミド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（フラン−３−イルメトキシ）−２−
（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−ブロモ−Ｎ−（ブタ−２−エニルオキシ）−３,４−ジフルオロ−２−（
４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−ブロモ−Ｎ−ブトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メ
チル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（３−メチル−ブタ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（３−メチル−ペンタ−２−エン−４−イニルオキシ）−ベンズ
アミド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−ペンジル)
−Ｎ−［５−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ペンタ−２−エン−４
−イニルオキシ］−ベンズアミド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（プロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−［３−(３−メトキシ−フェニル)−プロパ−２−イニルオキシ］
−ベンズアミド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメトキシ）−ベンズアミド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンズアミド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（３−（２−フルオロフェニル）−プロパ−２−イニルオキシ）
−ベンズアミド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（エトキシ）−ベンズアミド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメトキシ）−ベンズアミド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−（イソプロポキシ）−ベンズアミド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニル
アミノ）−Ｎ−ブタ−３−イニルオキシ）−ベンズアミド；５−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−ベンズアミド；５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（テト
ラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メトキ
シ−ベンズアミド；４−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−フェニ
ルメトキシ−ベンズアミド；４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−フェ
ニルメトキシ−ベンズアミド；５−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルア
ミノ）−ベンズアミド；５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−フェニ
ルメトキシ−ベンズアミド；５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−フェニルプロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−フリルメトキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−チエニルメトキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（ブタ−３−イニルオキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−メチル−プロパ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（ブタ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（メトキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（エトキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（シクロブトキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（イソプロポキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（２−フェノキシエトキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（シクロプロピル−メトキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（ｎ−プロポキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（１−メチル−プロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（３−（３−フルオロフェニル）−プロパ−２−イニルオキシ）−ベンズアミ
ド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（４,４−ジメチルペンタ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ
−（シクロペントキシ）−ベンズアミド；３,４,５−トリフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−
フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−クロロ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−
メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニ
ルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド；Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−４−ニ
トロ−ベンズアミド；３,４,５−トリフルオロ−２−(２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ)
−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド；５−クロロ−３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニ
ルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド；５−ブロモ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−
ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド；２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−
ニトロ−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４,５−トリフルオロ
−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド；５−クロロ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジ
フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド；５−ブロモ−２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジ
フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−メ
チル−ベンズアミド；２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４,５−トリフルオロ
−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド；２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−クロロ−３,４−ジ
フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド；２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ニ
トロ−ベンズアミド；４−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒ
ドロキシ−ベンズアミド；３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−
Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−フルオロ−Ｎ−ヒド
ロキシ−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−ヒドロキシ−ベンズアミド；２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−フルオロ−Ｎ−ヒド
ロキシ−ベンズアミド；２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ
−ヒドロキシ−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４,５−トリフルオロ−２−（４−ヨード−
２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−
ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（２−
フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミ
ノ）−４−ニトロ−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４,５−トリフルオロ−２−（２−フルオロ
−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（２−
フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド；５−ブロモ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロ
プロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルア
ミノ）−４−ニトロ−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−３,４,５−トリフルオロ−ベンズアミド；５−クロロ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロ
プロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド；５−ブロモ−２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−エトキ
シ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−エトキシ−４−ニト
ロ−ベンズアミド；２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−３,４,５−トリフルオロ−ベンズアミド；２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−クロロ−Ｎ−シクロ
プロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド；２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−４−ニトロ−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨー
ド−フェニルアミノ）−ベンズアミド；Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４
−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−４−フルオロ−ベンズアミド；２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド；２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−４−フルオロ−ベンズアミド；および２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメト
キシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミドから選択される式を有するＭＥＫ阻害剤を含む請求項６記載の方法。
【請求項１０】下記化合物：２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−クロロ−Ｎ−シクロプ
ロピルメトキシ−３,４−ジフルオロベンズアミド（ＰＤ２９７１８９）；２−
（４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−５−クロロ−３
,４−ジフルオロベンズアミド（ＰＤ２９７１９０）；２−（４−ヨードフェニ
ルアミノ）−５−クロロ−３,４−ジフルオロ安息香酸（ＰＤ２９６７７１）；
２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−クロロ−３,４−ジフル
オロ安息香酸（ＰＤ２９６７７０）；５−クロロ−３,４−ジフルオロ−２−（
４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−安息香酸（ＰＤ２９６７６７）；
および、５−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−
（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−ベンズアミド（ＰＤ２９８１２
７）から選択される構造を有するＭＥＫ阻害剤を含む請求項１記載の方法。
【請求項１１】下記化合物：２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキ
シ−３,４−ジフルオロベンズアミド（ＰＤ１８４３５２）；２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−フル
オロベンズアミド（ＰＤ１７０６１１）；２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３,４−
ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（ＰＤ１７１９８４）；２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキ
シ−３,４−ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（ＰＤ１７７１６８）；２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロブチルメトキシ
−３,４−ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（ＰＤ１８０８４１）；２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキ
シ−３,４−ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（ＰＤ１８４１６１）；２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３,４−
ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（ＰＤ１８４３８６）；２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロブチルメトキシ
−３,４−ジフルオロベンズアミド（ＰＤ１８５６２５）；２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−フル
オロベンズアミド（ＰＤ１８５８４８）；２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３,４−
ジフルオロベンズアミド（ＰＤ１８８５６３）；２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキ
シ−３,４,５−トリフルオロベンズアミド（ＰＤ１９８３０６）；および２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキ
シ−４−フルオロベンズアミド（ＰＤ２０３３１１）から選択される化合物の抗ウィルス有効量をウィルスに感染していて治療の必要
な哺乳類に、または、ウィルス性疾患を発症する危険性のある哺乳類に投与する
工程を包含する、哺乳類におけるウィルス感染を予防および治療するための方法
。
【請求項１２】予防または治療すべきウィルス感染症がＨＩＶである請求
項１、３および６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】予防または治療すべきウィルス感染症がＢ型肝炎である請
求項１、３および６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】ＭＥＫ阻害剤が下記化合物：２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキ
シ−３,４−ジフルオロベンズアミド（ＰＤ１８４３５２）；２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−フル
オロベンズアミド（ＰＤ１７０６１１）；２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３,４−
ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（ＰＤ１７１９８４）；２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキ
シ−３,４−ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（ＰＤ１７７１６８）；２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロブチルメトキシ
−３,４−ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（ＰＤ１８０８４１）；２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキ
シ−３,４−ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（ＰＤ１８４１６１）；２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３,４−
ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド（ＰＤ１８４３８６）；２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロブチルメトキシ
−３,４−ジフルオロベンズアミド（ＰＤ１８５６２５）；２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−フル
オロベンズアミド（ＰＤ１８５８４８）；２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３,４−
ジフルオロベンズアミド（ＰＤ１８８５６３）；２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキ
シ−３,４,５−トリフルオロベンズアミド（ＰＤ１９８３０６）；および２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキ
シ−４−フルオロベンズアミド（ＰＤ２０３３１１）；およびその安息香酸誘
導体から選択される請求項１記載の方法。
【請求項１５】ウィルス感染の治療のために製剤された請求項１、３およ
び６のいずれか１項に記載の医薬組成物。