ES2329639B1 - Nuevos derivados de 4,8-difenilpoliazanaftaleno. - Google Patents
Nuevos derivados de 4,8-difenilpoliazanaftaleno. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2329639B1 ES2329639B1 ES200701132A ES200701132A ES2329639B1 ES 2329639 B1 ES2329639 B1 ES 2329639B1 ES 200701132 A ES200701132 A ES 200701132A ES 200701132 A ES200701132 A ES 200701132A ES 2329639 B1 ES2329639 B1 ES 2329639B1
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- difluorophenyl
- chloro
- fluorophenyl
- naphthyridin
- dichlorophenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn - After Issue
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Abstract
Nuevos derivados de
4,8-difenilpoliazanaftaleno inhibidores de proteína
quinasa activada por mitógeno p38 que tienen la fórmula general
(I)
procedimientos para su preparación,
composiciones farmacéuticas que los comprenden y su uso en
terapia.
Description
Nuevos derivados de
4,8-difenilpoliazanaftaleno.
La presente invención se refiere a nuevos
inhibidores de la proteína quinasa activada por mitógeno p38.
Las MAP quinasas son enzimas conservadas
evolutivamente que traducen señales de membrana a respuestas de
expresión génica. En mamíferos, pueden distinguirse cuatro familias
de MAPK: quinasas relacionadas con señal extracelular (ERK1/2),
quinasas aminoterminales Jun (JNK1/2/3), proteínas p38 (alfa, beta,
gamma y delta) y ERK5. La regulación de estas proteínas se ejerce
mediante una cascada de tres niveles compuesta por MAPK, MAPK
quinasa y MAPK quinasa quinasa.
La MAPK p38 se identificó originalmente como la
diana de CSAIDs (fármacos antiinflamatorios supresores de
citoquina), que tiene un papel central en la ruta de transducción de
señal que conduce a la producción de TNF-alfa y
otras citoquinas (Lee et al, 1984). La p38 se activa mediante
la fosforilación en Thr y Tyr mediante MKK3, MKK4 o MKK6 (Kyriakis
y Avruch, 2001) en respuesta a estrés y estímulos proinflamatorios.
A su vez, la p38 fosforila sus efectores en los restos de Ser y
Thr, a saber, proteína quinasas fosfatasas y factores de
transcripción tales como ATF-2, MEF2, MAPKAPK2,
MSK1/2 o MNK1/2. En conjunto, esta cascada de activación da como
resultado el control de la expresión génica mediante cuatro
mecanismos diferentes: la activación del factor de transcripción;
la estabilización de ARNm, la traducción de ARNm y la fosforilación
de histona en sitios de unión NF-kB en cromatina
(Shi y Gaestel, 2002; Sacanni et al, 2001).
Existen cuatro isoformas diferentes de p38
codificadas por genes separados: p38 alfa, beta, gamma y delta,
mostrando cada uno un patrón de expresión de tejido distinto. Como
se evalúa mediante los niveles de ARNm y proteína (Beardmore et
al, 2005; Wang et al, 1997), las p38 alfa y beta se
expresan ubícuamente, siendo más relevante la expresión de p38 beta
en tejidos del SNC (cerebro, corteza, cerebelo, hipocampo, etc). La
expresión de p38 gamma es más destacada en el músculo esquelético,
mientras que p38 delta se localiza principalmente en corazón,
riñón, pulmón y glándula suprarrenal. A nivel celular, p38 alfa y
delta parecen ser las isoformas más relevantes en células inmunes
(monocitos, macrófagos, neutrófilos y células T) (Hale et al,
1999). La inhibición farmacológica con inhibidores específicos de
p38 alfa/beta, así como estudios de reconocimiento génico, han
indicado que la p38 alfa es la isoforma que regula las respuestas
inflamatorias, lo más probablemente mediante su sustrato
MAPKAP-K2 (Kotlyarov et al, 1999).
Igualmente, esta isoforma es necesaria en el desarrollo embriónico
temprano, ya que los ratones con deficiencia genética de p38 alfa
(ratones KO) mueren el día embriónico 12,5 debido a insuficiencia
placentaria y defectos vasculares (Allen et al, 2000; Tamura
et al, 2000; Adams et al, 2000), un fenotipo que se
reproduce también en los ratones con deficiencia genética doble de
MKK3/MKK6 (Brancho et al, 2003). En contraposición, los
ratones con deficiencia genética de p38 beta, gamma y delta no
muestran ninguna deficiencia de desarrollo (Beardmore et al
2005; Sabio et al, 2005). Los ratones KO de p38 parecen
responder de forma similar a estímulos proinflamatorios (LPS) que
los controles de tipo silvestre, indicando que esta isoforma no
tiene un papel en la inflamación (Beardmore et al 2005).
La contribución de la ruta de la MAPK p38 a la
inflamación se ha estudiado tanto in vitro como in
vivo empleando diferentes series químicas de inhibidores de p38
(Pargellis y Regan, 2003; Kumar et al, 2003). La molécula
inhibidora más ampliamente utilizada, SB203580, es de hecho un
inhibidor dual de p38 alfa/beta. La inhibición de p38 anula la
liberación de TNF-alfa, así como otras citoquinas
proinflamatorias tales como IL-1,
IL-6 e IL-8, en PBMC, sangre
completa o la línea celular monocítica humana
THP-1.
En virtud de la implicación de p38 en la
producción de TNF-alfa, se han ensayado inhibidores
de p38 en modelos animales de enfermedades en los que la
TNF-alfa tiene un papel patofisiológico. La
inhibición de p38 reduce la artritis inducida por colágeno en
murina y la gravedad de la artritis inducida por coadyuvante en rata
(Pargellis y Regan, 2003). Además, los inhibidores de p38 mejoran
también la resorción ósea en modelos animales de artritis,
probablemente debido a la implicación de la MAPK p38 en la
diferenciación de osteoclastos. La inhibición de p38 atenúa la
respuesta inflamatoria en un modelo de murina de enfermedad de Crohn
y reduce la producción de TNF-alfa en biopsias de
pacientes humanos con enfermedad de Crohn (Hollenbach et al
2005; Waetzig et al, 2002). Debido al uso exclusivo de la
ruta de p38 por neutrófilos, la p38 se ha considerado también una
diana para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) (Nick
et al, 2002). La inhibición de p38 reduce la neutrofilia,
las citoquinas inflamatorias, la MMP-9 y la fibrosis
en pulmón (Underwood et al, 2000). En modelos cutáneos de
irradiación, la inhibición de p38 protege la epidermis frente a la
exposición aguda a radiación ultravioleta bloqueando la apoptosis y
respuestas inflamatorias (Hildesheim et al, 2004). La
inhibición de p38 revierte también los defectos hematopoyéticos en
médula ósea de pacientes con síndromes mielodisplásticos, en los
que la sobreproducción de TNF-alfa tiene un papel
patofisiológico (Katsoulidis et al, 2005).
En malignidades hematopoyéticas, un estudio ha
mostrado que los inhibidores de p38 pueden bloquear la proliferación
de células de mieloma múltiple inhibiendo la producción de
IL-6 y VEGF en células de estroma de médula ósea
(Hideshima et al, 2002).
La p38 está implicada en mecanismos celulares
clave tales como apoptosis, fibrosis e hipertrofia celular, que son
comunes en patologías cardiacas y vasculares. La inhibición
farmacológica de p38 se ha probado ser útil para mejorar la lesión
por isquemia-reperfusión, isquemia focal cerebral,
síndrome coronario agudo, insuficiencia cardiaca crónica y
remodelación post-infarto de miocardio (See et
al, 2004).
La inhibición experimental de p38 se ha reseñado
eficaz para reducir el dolor en modelos animales de neuropatía que
se basan en la expresión de COX-2 y la producción de
TNF-alfa por células gliales (Schafers et al,
2003; Jin et al, 2003; Tsuda et al, 2004).
Por lo tanto, los compuestos de la invención
pueden ser útiles en la profilaxis o el tratamiento de cualquier
enfermedad o trastorno en el que la quinasa p38 desempeñe un papel,
incluyendo afecciones causadas por una producción excesiva o no
regulada de citoquina proinflamatoria incluyendo, por ejemplo,
producción excesiva o no regulada de TNF, IL-1,
IL-6 e IL-8 en un ser humano u otro
mamífero. La invención se extiende a dicho uso y al uso de los
compuestos para la fabricación de un medicamento para tratar dichas
enfermedades o trastornos mediados por citoquina. Además, la
invención se extiende a la administración a un ser humano de una
cantidad eficaz de un inhibidor de p38 para tratar dicha enfermedad
o trastorno.
Las enfermedades o trastornos en los que la
quinasa p38 desempeña un papel directamente o mediante citoquinas
proinflamatorias, incluyendo las citoquinas TNF,
IL-1, IL-6 e IL-8,
incluyen sin limitación enfermedades autoinmunes, enfermedades
inmunes e inflamatorias, trastornos destructivos óseos, trastornos
neoplásicos, trastornos neurodegenerativos, enfermedades víricas,
enfermedades infecciosas, enfermedades cardiovasculares, trastornos
relacionados con la angiogénesis y trastornos relacionados con el
dolor.
Las enfermedades autoinmunes que pueden
prevenirse o tratarse incluyen, pero sin limitación, psoriasis,
artritis reumatoide, artritis psoriásica, espondilitis
anquilosante, síndrome de Reiter, fibromialgia, enfermedad
intestinal inflamatoria tal como colitis ulcerosa y enfermedad de
Crohn, esclerosis múltiple, diabetes, glomerulonefritis, lupus
sistémico eritematoso, escleroderma, tiroiditis crónica, enfermedad
de Grave, anemia hemolítica, gastritis autoinmune, neutropenia
autoinmune, trombocitopenia, hepatitis activa crónica autoinmune,
miastenia grave o enfermedad de Addison.
Las enfermedades inmunes e inflamatorias que
pueden prevenirse o tratarse incluyen, pero sin limitación, asma,
EPOC, síndrome de dificultad respiratoria, pancreatitis aguda o
crónica, enfermedad de injerto contra huésped, síndrome de Behcet,
afecciones oculares inflamatorias tales como conjuntivitis y
uveitis, psoriasis, dermatitis de contacto, dermatitis atópica,
sarcoidosis, gota, piresis, rechazo de transplante, rinitis
alérgica, conjuntivitis alérgica.
Las enfermedades cardiovasculares que pueden
prevenirse o tratarse incluyen, pero sin limitación, lesión por
isquemia-reperfusión, isquemia focal cerebral,
síndrome coronario agudo, insuficiencia cardiaca congestiva,
cardiomiopatía, miocarditis, aterosclerosis, vasculitis y
reestenosis.
Los trastornos óseos destructivos que pueden
prevenirse o tratarse incluyen, pero sin limitación, osteoporosis,
osteoartritis y trastorno óseo relacionado con mieloma múltiple.
Los trastornos neoplásicos que pueden prevenirse
o tratarse incluyen, pero sin limitación, tumores sólidos tales
como sarcoma de Kaposi, melanoma metastásico y malignidades
hematopoyéticas tales como leucemia mielogenosa aguda o crónica y
mieloma múltiple.
Las enfermedades neurodegenerativas que pueden
prevenirse o tratarse incluyen, pero sin limitación, enfermedad de
Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad neurodegenerativa
causada por lesión traumática o enfermedad de Huntington.
Las enfermedades víricas que pueden prevenirse o
tratarse incluyen, pero sin limitación, infección por hepatitis
aguda (incluyendo hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C), infección
por VIH, infección por Epstein-Barr, retinitis por
CMV, SARS o infección por gripe aviar A.
Las enfermedades infecciosas que pueden
prevenirse o tratarse incluyen, pero sin limitación, sepsis, choque
séptico, choque endotóxico, sepsis gram negativa, síndrome de choque
tóxico, shigelosis o malaria cerebral.
Los trastornos relacionados con la angiogénesis
que pueden prevenirse o tratarse incluyen, pero sin limitación,
hemangiomas, neovascularización ocular, degeneración macular o
retinopatía diabética.
Los trastornos relacionados con el dolor que
pueden prevenirse o tratarse incluyen, pero sin limitación, dolor
neuropático (tal como neuropatía diabética, neuralgia postherpética
o trigeminal), dolor relacionado con cáncer, dolor crónico (tal
como síndrome del dolor de la parte inferior de la espalda) y dolor
inflamatorio.
Otras enfermedades o trastornos misceláneos que
pueden prevenirse o tratarse incluyen, pero sin limitación,
síndrome mielodisplásico, caquexia, endometriosis, lesiones cutáneas
agudas tales como quemaduras de sol, y curación de heridas.
A la vista de los efectos fisiológicos mediados
por la inhibición de la proteína quinasa activada por mitógeno p38,
se han dado a conocer recientemente varios compuestos para el
tratamiento o la prevención de artritis reumatoide, lesión por
isquemia-reperfusión, isquemia focal cerebral,
síndrome coronario agudo, EPOC, enfermedad de Crohn, síndrome del
intestino irritable, s índrome de dificultad respiratoria en el
adulto, osteoporosis, enfermedades neurodegenerativas tales como
enfermedad de Alzheimer, espondilitis reumatoide, psoriasis,
aterosclerosis, osteoartritis, mieloma múltiple. Véanse, por
ejemplo, los documentos WO 99/01449, WO 00/63204, WO 01/01986, WO
01/29042, WO 02/046184, WO 02/058695, WO 02/072576, WO 02/072579, WO
03/008413, WO 03/033502, WO 03/087087, WO 03/097062, WO 03/103590,
WO 2004/010995, WO 2004/014900, WO 2004/020438, WO 2004/020440, WO
2005/018624, WO 2005/032551, WO 2005/073219.
Se ha encontrado ahora que ciertos derivados de
1,7-naftiridina son potentes inhibidores novedosos
de la proteína quinasa activada por mitógeno p38 y, por lo tanto,
pueden utilizarse en el tratamiento o la prevención de estas
enfermedades.
Son objetivos adicionales de la presente
invención proporcionar un procedimiento para preparar dichos
compuestos; composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad
eficaz de dichos compuestos; el uso de los compuestos en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de afecciones
patológicas o enfermedades susceptibles de mejora mediante la
inhibición de la proteína quinasa activada por mitógeno p38; y
procedimientos de tratamiento de afecciones patológicas o
enfermedades susceptibles de mejora mediante la inhibición de la
proteína quinasa activada por mitógeno p38, que comprende la
administración de los compuestos de la invención a un sujeto
necesitado de tratamiento.
Por tanto, la presente invención se dirige a
nuevos derivados de 4,8-difenilpoliazanaftaleno de
fórmula (I)
en la
que:
- G
- representa un átomo de nitrógeno o un grupo =CH-,
- R^{1}
- representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno o un grupo alcoxi C_{1-4},
- R^{2}
- representa un átomo de halógeno o un grupo seleccionado de hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} - alcoxi C_{1-4}, morfolinalcoxi C_{1-4}, alcano C_{1-4} - sulfonamida y alcoxi C_{1-4} - alquilcarbamoílo C_{1-4},
- R^{3}
- se selecciona de los grupos constituidos por un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, grupos -NR^{4}R^{5}, -NH-(CH_{2})_{q}-NR^{4}R^{5}, -S-(CH_{2})_{q}-NR^{4}R^{5}, -O-(CH_{2})_{q}-NR^{4}R^{5}, -NHS(O)_{2}R^{4}, -NHCOR^{4}, -NHC(O)OR^{4}, o COOR^{4},
R^{4} y R^{5} se seleccionan
independientemente del grupo constituido por un átomo de hidrógeno y
un grupo alquilo
C_{1-4},
n es un número entero de 0 a 4,
m es un número entero de 0 a 4,
p tiene el valor de 0 ó 1,
q es un número entero de 1 a 4,
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Con la condición de que, cuando G es un grupo
=CH-, R^{3} no puede ser un átomo de hidrógeno.
Para evitar cualquier confusión, se aclara que
en la fórmula anterior, cuando p tiene el valor de 0, los compuestos
de fórmula (I) son 1,7-naftiridinas o
pirido[3,4-d]pirimidinas, y
cuando p tiene el valor de 1, los compuestos son 7-óxidos de
1,7-naftiridina o 7-óxidos de
pirido[3,4-d]pirimidinas.
Cuando R^{3} es un grupo hidroxi, los
compuestos de fórmula (I) pueden adoptar su forma tautomérica de
fórmula (Ia):
\vskip1.000000\baselineskip
Como se utiliza en la presente memoria, el
término alquilo abarca radicales lineales o ramificados
opcionalmente sustituidos que tienen 1 a 4, preferiblemente 1 a 3,
y más preferiblemente 1 a 2 átomos de carbono. Los sustituyentes en
dichos grupos alquilo se seleccionan de átomos de halógeno.
Los ejemplos incluyen radicales metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo y
terc-butilo.
Como se utiliza en la presente memoria, el
término alcoxi abarca radicales que contienen oxi lineales o
ramificados opcionalmente sustituidos que tienen cada uno porciones
alquilo de 1 a 4, preferiblemente 1 a 3, y más preferiblemente 1 a
2 átomos de carbono. Los sustituyentes en dichos grupos alcoxi se
seleccionan de átomos de halógeno y grupos hidroxilo.
Los radicales alcoxi preferidos incluyen metoxi,
etoxi, n-propoxi, isopropoxi,
n-butoxi, sec-butoxi,
terc-butoxi, trifluorometoxi,
difluorometoxi, hidroximetoxi, 2-hidroxietoxi o
2-hidroxipropoxi.
Como se utiliza en la presente memoria, el
término alquiltio abarca radicales que contienen un radical alquilo
lineal o ramificado opcionalmente sustituido de 1 a 4,
preferiblemente 1 a 3, y más preferiblemente 1 a 2 átomos de
carbono. Los sustituyentes en dichos grupos alquiltio se seleccionan
de átomos de halógeno.
Los radicales alquiltio opcionalmente
sustituidos preferidos incluyen metiltio, etiltio,
n-propiltio, isopropiltio,
n-butiltio, sec-butiltio,
terc-butiltio, trifluorometiltio,
difluorometiltio, hidroximetiltio, 2-hidroxietiltio
o 2-hidroxipropiltio.
Como se utiliza en la presente memoria, el
término radical heteroarilo (también denominado heterociclo
aromático) abarca típicamente un sistema de anillo de 5 a 14
miembros que comprende al menos un anillo heteroaromático y que
contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N. Un
radical heteroarilo puede ser un anillo único o dos o más anillos
condensados, en el que al menos un anillo contiene un
heteroátomo.
Los ejemplos incluyen radicales piridilo,
pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furilo, oxadiazolilo,
oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo,
pirrolilo, piridinilo, benzotiazolilo, indolilo, indazolilo,
purinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo,
quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, cinolinilo,
triazolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, isoindolilo,
imidazolidinilo, pteridinilo y pirazolilo. Se prefieren los
radicales piridilo, tienilo, furanilo, piridazinilo, pirimidinilo y
quinolilo.
Cuando un radical heteroarilo porta 2 o más
sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o
diferentes.
Como se utiliza en la presente memoria, algunos
de los átomos, radicales, restos, cadenas y ciclos presentes en las
estructuras generales de la invención están "opcionalmente
sustituidos". Esto significa que estos átomos, radicales,
restos, cadenas o ciclos pueden estar no sustituidos o sustituidos
en cualquier posición con uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4,
sustituyentes, en los que los átomos de hidrógeno unidos a los
átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos no sustituidos se
reemplazan por átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos
químicamente aceptables. Cuando están presentes dos o más
sustituyentes, cada sustituyente puede ser el mismo o diferente.
Como se utiliza en la presente memoria
descriptiva, el término átomo de halógeno abarca átomos de cloro,
flúor, bromo o yodo, típicamente un átomo de flúor, cloro o bromo,
lo más preferiblemente cloro o flúor. Cuando el término halo se
utiliza como prefijo tiene el mismo significado.
Como se usa en la presente memoria, el término
sal farmacéuticamente aceptable abarca sales con un ácido o base
farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente
aceptables incluyen tanto ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido
clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico,
yodhídrico y nítrico como ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido
cítrico, fumárico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico,
succínico, tartárico, benzoico, acético, metanosulfónico,
etanosulfónico, bencenosulfónico o
p-toluenosulfónico. Las bases farmacéuticamente
aceptables incluyen hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo,
sodio o potasio) y de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio
o magnesio) y bases orgánicas, por ejemplo, alquilaminas,
arilalquilaminas y aminas heterocíclicas.
Otras sales preferidas según la invención son
compuestos de amonio cuaternario en los que se asocia un equivalente
de un anión (X-) con la carga positiva del átomo de N.
X- puede ser un anión de diversos ácidos minerales como
por ejemplo, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato o
un anión de un ácido orgánico como, por ejemplo acetato, maleato,
fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato,
trifluoracetato, metanosulfonato y
p-toluenosulfonato. X- es preferiblemente
un anión seleccionado de cloruro, bromuro, yoduro, sulfato,
nitrato, acetato, maleato, oxalato, succinato o trifluoroacetato.
Más preferiblemente X- es cloruro, bromuro,
trifluoracetato o metanosulfonato.
Como se utiliza en la presente memoria, se forma
un N-óxido a partir de aminas básicas terciarias o iminas
presentes en la molécula utilizando un agente oxidante
conveniente.
En una realización de la presente invención, los
compuestos son 7-óxidos de
4,8-difenilpoliazanaftaleno, concretamente,
compuestos de fórmula (I) en la que p tiene un valor de 1.
En otra realización de la presente invención, n
es 1 ó 2 y cada R^{1} representa independientemente un átomo de
halógeno o un grupo alquilo C_{1-4}. En una
realización más específica, al menos un grupo R^{1} está en
posición orto con respecto al átomo de carbono mediante el que el
grupo fenilo está unido al núcleo de naftiridina o
pirido[3,4-d]pirimidina. En una
realización aún más específica, R^{1} representa un átomo de
halógeno, preferiblemente seleccionado de átomos de cloro o flúor.
En una realización más específica adicional, n es 2 y ambos grupos
R^{1} son idénticos.
En otra realización de la presente invención, m
es 1 ó 2 y cada R^{2} representa independientemente un átomo de
halógeno o un grupo alquilo C_{1-4}. En una
realización más específica, al menos un grupo R^{2} está en
posición orto con respecto al átomo de carbono mediante el que el
grupo fenilo está unido al núcleo de naftiridina o
pirido[3,4-d]pirimidina. En una
realización todavía más específica, m es 2 y los dos grupos R^{2}
están en posición orto con respecto al átomo de carbono mediante el
que el grupo fenilo se une al núcleo de naftiridina o
pirido[3,4-d]pirimidina. En una
realización aún más específica, ambos grupos R^{2} son átomos de
halógeno, preferiblemente son idénticos y se seleccionan de átomos
de cloro o flúor.
En otra realización de la presente invención,
R^{3} representa un átomo de hidrógeno o se selecciona del grupo
constituido por hidroxi, grupos -NR^{4}R^{5},
-NH-(CH_{2})_{q}-NR^{4}R^{5} y
-NHS(O)_{2}R^{4}, en el que R^{4} y
R^{5} representan independientemente un átomo de hidrógeno o un
grupo metilo, y q tiene un valor de 2 a 4.
En aún otra realización de la presente
invención, R^{3} se selecciona del grupo constituido por
-NR^{4}R^{5},
-NH-(CH_{2})_{q}-NR^{4}R^{5}, en el
que R^{4} y R^{5} representan independientemente un átomo de
hidrógeno o un grupo metilo y q tiene un valor de 2
En una realización más específica de la presente
invención, R^{3} representa un grupo -NH_{2}.
Los compuestos individuales particulares de la
invención incluyen:
4-(2,4-difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-1,7-naftiridin-2-amina
7-óxido de
4-(2,4-difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-1,7-naftiridin-2-amina
4-(2,4-difluorofenil)-8-(2-metilfenil)-1,7-naftiridin-2(1H)-ona
7-óxido de
4-(2,4-difluorofenil)-8-(2-metilfenil)-1,7-naftiridin-2(1H)-ona
4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-1,7-naftiridin-2(1H)-ona
7-óxido de
4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-1,7-naftiridin
2(1H)-ona
N'-[4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-1,7-naftiridin-2-il]-N,N-dimetiletano-1,2-diamina
N'-[4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxido-1,7-naftiridin-2-il]-N,N-dimetiletano-1,2-diamina
4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)-1,7-naftiridin-2(1H)-ona
7-óxido de
4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)-1,7-naftiridin-2(1H)-ona
4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)-1,7-naftiridin-2-amina
7-óxido de
4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)-1,7-naftiridin-2-amina
4-(2-clorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-1,7-naftiridin-2(1H)-ona
7-óxido de
4-(2-clorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-1,7-naftiridin-2(1H)-ona
4-(2-clorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)-1,7-naftiridin-2(1H)-ona
7-óxido de
4-(2-clorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)-1,7-naftiridin-2(1H)-ona
7-óxido de
4-(2-clorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)-N-metil-1,7-naftiridin-2-amina
7-óxido de
4-(2-clorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)-N,N-dimetil-1,7-naftiridin-2-amina
N-[4-(2-clorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)-7-oxido-1,7-naftiridin-2-il]metano-sulfonamida
7-óxido de
4-(2-clorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)-1,7-naftiridin-2-amina
7-óxido de
4-(2-clorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)-1,7-naftiridin-2-carboxilato
de metilo
7-óxido de ácido
4-(2-clorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)-1,7-naftiridin-2-carboxílico
4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)pirido[3,4-d]pirimidina
7-óxido de
4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)pirido[3,4-d]pirimidina
4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
7-óxido de
4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)pirido[3,4-d]pirimidina
7-óxido de
4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)pirido[3,4-d]pirimidina
4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
7-óxido de
4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
4-(2,4-difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
7-óxido de
4-(2,4-difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
Son de especial interés:
7-óxido de
4-(2,4-difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-1,7-naftiridin-2-amina
N'-[4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxido-1,7-naftiridin-2-il]-N,N-dimetiletano-1,2-diamina
7-óxido de
4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)-1,7-naftiridin-2-amina
7-óxido de
4-(2-clorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)-1,7-naftiridin-2-amina
7-óxido de
4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
7-óxido de
4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina
7-óxido de
4-(2,4-difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina.
De acuerdo con una realización adicional de la
presente invención, los compuestos de fórmula general (I) en la que
G es =CH- y R^{3} es un grupo OH, se preparan siguiendo
el esquema sintético ilustrado en la Figura 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de 3-aminopiridina
(II) con un cloruro de acilo (III) tal como cloruro de pivaloílo en
presencia de una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina,
utilizando un disolvente halogenado tal como diclorometano o un
disolvente éter tal como dioxano a una temperatura de 0ºC a 110ºC,
proporciona el compuesto de fórmula (IV).
Los compuestos de fórmula (VI) pueden obtenerse
mediante litiación de los compuestos de fórmula (IV) con una
solución de BuLi en hexanos, posiblemente en presencia de un
codisolvente tal como
N,N,N',N'-tetrametiletano-1,2-diamina
y posterior adición de los correspondientes aldehídos de fórmula
(V) a una temperatura de -78ºC a temperatura
ambiente.
La oxidación del compuesto alcohol de fórmula
(VI) con un agente oxidante tal como dióxido de manganeso,
periodinano de Dess-Martin, perrutenato de
tetrapropilamonio o clorocromato de piridinio, preferiblemente con
dióxido de manganeso en un disolvente halogenado tal como
cloroformo a una temperatura de temperatura ambiente al punto de
ebullición del disolvente, proporciona los compuestos de fórmula
(VII).
La posterior hidrólisis del grupo pivaloilamida
en los compuestos de fórmula (VII) en condiciones ácidas, tal como
tratamiento con HCl 5 N utilizando un disolvente miscible con agua
tal como etanol a una temperatura de 100ºC a 150ºC, proporciona la
aminopiridina de fórmula (VIII).
La posterior oxidación de la aminopiridina de
fórmula (VIII) con un agente oxidante tal como Oxone®,
monoperoxiftalato de magnesio hexahidratado, peróxido de hidrógeno
o ácido meta-cloroperbenzoico,
preferiblemente con ácido
meta-cloroperbenzoico en un disolvente
halogenado tal como diclorometano y a una temperatura en el
intervalo de 0ºC al punto de ebullición del disolvente, proporciona
el N-óxido de piridina de fórmula (IX).
El intermedio de fórmula (X) puede obtenerse
haciendo reaccionar el N-óxido de piridina de fórmula (IX)
con oxibromuro de fósforo puro o en un disolvente halogenado tal
como diclorometano a una temperatura de 60ºC a 140ºC.
Los compuestos de fórmula (XII) pueden obtenerse
acoplando un derivado bromado de fórmula (X) con los
correspondientes ácidos borónicos (XIa) o boronatos de fórmula
(XIb) utilizando reacciones de Suzuki (Miyaura, N.; Suzuki, A.
Chem. Rev. 1995, 95, 2457). Estas reacciones
pueden catalizarse mediante un catalizador de paladio tal como
complejo de
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio
(II) con diclorometano (1:1),
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (II) o
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) en un
disolvente orgánico aprótico tal como dioxano, tolueno, DMF o
1,2-dimetoxietano y en presencia de una base tal
como carbonato de cesio, carbonato de sodio o fosfato de potasio a
una temperatura de 80ºC a 140ºC.
En el caso particular en que m es 2 y los grupos
R^{2} están ambos en posición orto y se seleccionan de grupos
alquilo, grupos alcoxi o halógenos, el derivado bromado de fórmula
(X) puede acoplarse con el correspondiente ácido borónico o
boronato mediante una reacción de Suzuki (Miyaura, N.; Suzuki, A.
Chem. Rev. 1995, 95, 2457) utilizando un
catalizador de paladio tal como
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) en presencia de
un ligando tal como
2-(diciclohexilfosfino)-2',6'-dimetoxi-1-1'-bifenilo
(S-PHOS) y una base tal como fosfato de potasio, y
en un disolvente tal como tolueno a una temperatura de 80ºC a 140ºC,
proporcionando el compuesto de fórmula (XII).
En el caso particular en que m es 2 y los dos
grupos R^{2} son átomos de flúor, el derivado bromado (X) puede
acoplarse con el correspondiente 1,3-difluorobenceno
mediante una reacción de Negishi (Negishi, E.-I.; Baba, S. J.
Chem. Soc., Chem Commun. 1976, 596), proporcionando el
compuesto (XII). En esta reacción, la primera etapa es la litiación
de 1,3-difluorobenceno mediante tratamiento con una
base tal como BuLi a-78ºC utilizando THF como
disolvente, después se lleva a cabo una etapa de transmetalación
mediante tratamiento del correspondiente derivado organolítico con
dicloruro de cinc a -50ºC y, finalmente, se acopla el
organocinc resultante con el derivado bromado de fórmula (III)
utilizando un catalizador de paladio tal como
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (0) o
tris(dibencildeneacetona)paladio (0) a una temperatura
entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del
disolvente.
La reacción de 3-aminopiridina
de fórmula (XII) con un cloruro de acilo (III) tal como cloruro de
pivaloílo, en presencia de una base tal como trietilamina, o
diispropiletilamina, utilizando un disolvente halogenado tal como
diclorometano o un disolvente éter tal como dioxano a una
temperatura de 0ºC a 110ºC, proporciona el compuesto de fórmula
(XIV).
Los compuestos de fórmula (XV) pueden obtenerse
mediante adición del enolato de litio de un acetato de alquilo tal
como acetato de terc-butilo al compuesto
intermedio (XIV) en un disolvente tal como THF a una temperatura
entre -78ºC y temperatura ambiente. Dichos enolatos de
litio pueden obtenerse mediante procedimientos bien conocidos en la
bibliografía, utilizando una base tal como LDA.
La reacción de compuestos (XV) con ácidos
orgánicos o inorgánicos tales como HCl 3 M acuoso a un intervalo de
temperatura de temperatura ambiente a 110ºC proporciona derivados de
naftiridonas de fórmula (Ib).
Los derivados de naftiridinonas de fórmula (Ib)
pueden hacerse reaccionar con un agente oxidante tal como Oxone®,
monoperoxiftalato de magnesio, peróxido de hidrógeno o ácido
meta-cloroperbenzoico, preferiblemente con
ácido meta-cloroperbenzoico en un disolvente
halogenado tal como diclorometano y a una temperatura de 0ºC al
punto de ebullición del disolvente, proporcionando compuestos de
fórmula (Ic).
La presente invención proporciona también un
procedimiento, siguiendo el esquema sintético ilustrado en la
Figura 2, para la preparación de compuestos de fórmula (I) en la que
G es =CH- y R^{3} se selecciona del grupo constituido
por -NR^{4}R^{5},
-NH-(CH_{2})_{q}-NR^{4}R^{5},
-S-(CH_{2})_{q}-NR^{4}R^{5},
-O-(CH_{2})_{q}-NR^{4}R^{5}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Por lo tanto, el tratamiento de naftiridonas
(Ib) o N-óxidos de naftiridonas (Ic) con un reactivo
halogenante tal como oxicloruro de fósforo puro o en un disolvente
halogenado a una temperatura en el intervalo de temperatura
ambiente a 150ºC, proporciona cloronaftiridinas (XVI) o
N-óxidos de cloronaftiridinas (XVIII).
La reacción de los compuestos (XVI) o (XVIII)
con compuestos de fórmula (XVII) en disolventes próticos tales como
2-etoxietanol o en disolvente apróticos tales como
tolueno, en presencia o ausencia de una base tal como
diisopropiletilamina, trietilamina, carbonato de cesio, carbonato de
potasio, carbonato de sodio o fosfato de potasio, a una temperatura
entre temperatura ambiente y 160ºC proporciona naftiridinas (Id) o
N-óxidos de naftiridina (Ie).
En el caso particular de compuestos de fórmula
(I) en la que G es =CH- y R^{3} es un grupo amino no
sustituido, puede utilizarse el esquema sintético mostrado a
continuación en la Figura 3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las cloronaftiridinas (XVI) o sus
N-óxidos (XVIII) pueden acoplarse con
1,1-difenilmetanimina mediante una reacción de
acoplamiento de tipo Buchwald-Hartwig [a) Muci,
A.R.; Buchwald, S.L. Top. Curr. Chem. 2002, 219, 131; b)
Hartwig, J.F. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2046] e
hidrolizarse la imina resultante, proporcionando los compuestos de
fórmula (If) y (Ig), respectivamente. En la primera etapa, dichas
reacciones pueden catalizarse mediante un catalizador de paladio
tal como complejo de
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio
(II) con diclorometano (1:1),
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II),
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) o acetato de
paladio (II) en un disolvente orgánico aprótico tal como dioxano,
tolueno, DMF o 1,2-dimetoxietano en presencia de un
ligando tal como
2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
racémico (BINAP racémico) y una base tal como carbonato de cesio,
carbonato de sodio o fosfato de potasio a una temperatura en el
intervalo de 80ºC a 140ºC. En la segunda etapa, el intermedio iminio
puede hidrolizarse mediante tratamiento con un medio ácido acuoso
tal como ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético a una
temperatura en el intervalo de temperatura ambiente a 100ºC.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (If)
y (Ig) pueden prepararse siguiendo el esquema sintético ilustrado
en la Figura 4. Esta ruta puede utilizarse también para obtener los
compuestos en los que G es =CH- y R^{3} es un grupo
-COOH.
\vskip1.000000\baselineskip
Pueden prepararse la carboxinaftiridinas (Ih) y
sus N-óxidos (Ii) mediante una ciclación modificada de tipo
Friedländer catalizada con ácido (Cheng, C.C.; Yan, S.J. Org.
Recat. 1982, 28, 37) de la correspondiente
3-amino-4-oxo-piridina
(XII) o su N-óxido (XIX) y ácido pirúvico en presencia de un
ácido fuerte tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido
perclórico en un disolvente orgánico aprótico tal como tolueno o
xileno en presencia de un agente secante tal como sulfato de
magnesio o sulfato de sodio anhidros a una temperatura en el
intervalo de 80ºC a 140ºC.
La transposición de tipo Curtius (Mamouni, R.;
Aadil, M.; Akssira, M.; Lasri, J; Sepulveda-Arques,
J Tetrahedron Lett. 2003, 44, 2745) de (Ih) y
(Ii) utilizando una fuente de azida tal como difenilfosforilazida
(DPPA) en presencia de una base tal como trietilamina en un
disolvente prótico tal como terc-butanol y a
una temperatura en el intervalo de 25ºC al punto de ebullición del
disolvente, proporciona las correspondientes aminonaftiridinas
protegidas con
N-terc-butoxicarbonilo (no
mostradas).
La hidrólisis posterior del grupo
terc-butoxicarbonilo en condiciones ácidas
tales como tratamiento con HCl 4M en dioxano a una temperatura en
el intervalo de 0ºC a 110ºC proporciona compuestos de fórmula (If)
y (Ig), respectivamente.
Los compuestos de fórmula (Ij) y (Ik) en la que
G es =CH-, R^{3} es un grupo COOR^{4} y p es 1 pueden
prepararse siguiendo el esquema sintético ilustrado en la Figura
5.
Los compuestos de fórmula (Ij) o (Ik) pueden
prepararse mediante una ciclación modificada de tipo Friedländer
catalizada con ácido (Cheng, C.C.; Yan, S.J. Org. Recat.
1982, 28, 37) de la correspondiente
3-amino-4-oxopiridina
(XII) o su N-óxido (XIX) y éster metílico del ácido pirúvico
en presencia de un ácido fuerte tal como ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico o ácido perclórico en un disolvente orgánico aprótico tal
como tolueno o xileno en presencia de un agente secante tal como
sulfato de magnesio o sulfato de sodio anhidros a una temperatura
en el intervalo de 80ºC a 140ºC.
En el caso particular de compuestos de fórmula
(I) en la que G es =CH- y R^{3} es un grupo
-NH-CO-R^{4}, puede
utilizarse el esquema sintético mostrado a continuación en la Figura
6.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de aminonaftiridinas (If) o sus
N-óxidos (Ig) con un cloruro de acilo (XX) en presencia de
una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina, utilizando un
disolvente halogenado tal como diclorometano o un disolvente éter
tal como dioxano a una temperatura de 0ºC a 110ºC, proporciona
compuestos de fórmula (Il) y (Im), respectivamente.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (Il)
y (Im) pueden prepararse mediante una reacción de amidación de las
correspondientes aminonaftiridinas (If) y (Ig) con un ácido
carboxílico (XXI) en presencia de un reactivo de amidación tal como
hexafluorofosfato de
2-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HBTU), tetrafluoroborato de
2-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(TBTU) o clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC) y una base orgánica tal como diisopropiletilamina o
trietilamina en un disolvente orgánico aprótico tal como DMF o
acetonitrilo a temperatura ambiente.
En el caso particular de compuestos de fórmula
(I) en la que G es =CH- y R^{3} es un grupo
-NH-SO_{2}-R^{4},
puede utilizarse el esquema sintético mostrado a continuación en la
Figura 7.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Por tanto, los compuestos de fórmula (In) y (Io)
pueden obtenerse mediante tratamiento de cloronaftiridinas (XVI) o
sus N-óxidos (XVIII), respectivamente, con sulfonamidas de
fórmula (XXII) en presencia de una base tal como hidruro de sodio o
hidruro de potasio utilizando un disolvente orgánico aprótico tal
como dioxano, tolueno, DMF, THF o 1,2-dimetoxietano
a una temperatura en el intervalo de temperatura ambiente al punto
de ebullición del
disolvente.
disolvente.
La presente invención proporciona también un
procedimiento, siguiendo el esquema sintético ilustrado en la
Figura 8, para la preparación de compuestos de fórmula (I) en la que
G es =CH- y R^{3} es el grupo
-NH-CO-OR^{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La transposición de tipo Curtius (Mamouni, R.;
Aadil, M.; Akssira, M.; Lasri, J; Sepulveda-Arques,
J Tetrahedron Lett. 2003, 44, 2745) de (Ih) y
(Ii) utilizando una fuente de azida tal como difenilfosforilazida
(DPPA) en presencia de una base tal como trietilamina en un
disolvente orgánico aprótico tal como dioxano, tolueno, DMF o
1,2-dimetoxietano y a una temperatura en el
intervalo de 25ºC al punto de ebullición del disolvente, seguido de
la adición de alcoholes de fórmula (XXIII) proporciona los
carbamatos (Ip) y (Iq), respectivamente.
En el caso particular de compuestos de fórmula
(I) en la que G es =CH- y R^{3} es un grupo
-CO-NH-R^{4}, puede
utilizarse el esquema sintético mostrado a continuación en la Figura
9.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (Ir) y (Is) pueden
prepararse mediante una reacción de amidación de las
correspondientes carboxinaftiridinas (Ih) y (Ii) con una amina de
fórmula (XXIV) en presencia de un reactivo de amidación tal como
hexafluorofosfato de
2-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HBTU), tetrafluoroborato de
2-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(TBTU) o clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC) y una base orgánica tal como diisopropiletilamina o
trietilamina en un disolvente orgánico aprótico tal como DMF o
acetonitrilo a temperatura ambiente.
Según una realización adicional de la presente
invención, los compuestos de fórmula general (I) en la que G es
nitrógeno y R^{3} es un átomo de hidrógeno, pueden prepararse
siguiendo el esquema sintético ilustrado en la Figura 10.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de aminopiridinas (XII) con
dimetilacetal de N,N-dimetilformamida
utilizando acetonitrilo o un disolvente halogenado tal como
diclorometano a una temperatura en el intervalo de 0ºC a 110ºC
proporciona compuestos (XXV).
Los compuestos de fórmula (It) pueden obtenerse
mediante reacción de compuestos de fórmula (XXV) con una fuente de
amonio tal como acetato de amonio en un disolvente prótico tal como
metanol o etanol a una temperatura en el intervalo de 0ºC al punto
de ebullición del disolvente.
El átomo de nitrógeno del anillo de piridina de
fórmula (It) puede oxidarse selectivamente con un agente oxidante
tal como Oxone®, monoperoxiftalato de magnesio hexahidratado,
peróxido de hidrógeno o ácido
meta-cloroperbenzoico, preferiblemente con
ácido meta-cloroperbenzoico en un disolvente
halogenado tal como diclorometano, a una temperatura en el
intervalo de 0ºC al punto de ebullición del disolvente,
proporcionando los N-óxidos de piridina de fórmula (Iu).
En el caso particular de compuestos de fórmula
(I) en la que G es nitrógeno y R^{3} es un grupo amino, la
presente invención proporciona también un procedimiento, siguiendo
el esquema sintético ilustrado en la Figura 11, para la preparación
de compuestos de fórmula (XXXVI) y (XXXVII).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
Los intermedios de fórmula (XXVI) y (XXVII)
pueden obtenerse haciendo reaccionar las aminopiridinas de fórmula
(XII) y (XIX), respectivamente con
1,3-bis(terc-butoxicarbonil)-2-metil-2-tiopseudourea.
Estas reacciones pueden promoverse mediante un ácido de Lewis tal
como cloruro de mercurio (II) en un disolvente halogenado tal como
diclorometano y en presencia de una base tal como carbonato de
cesio, carbonato de sodio o trietilamina a una temperatura en el
intervalo de 0ºC al punto de ebullición del disolvente.
La reacción de los intermedios (XXVI) y (XXVII)
con ácidos orgánicos o inorgánicos tales como HCl 4 M en dioxano a
una temperatura en el intervalo de 0ºC a 110ºC proporciona, después
de una reacción de ciclación intramolecular, los compuestos de
fórmula (Iv) y (Iw), respectivamente.
La presente invención proporciona también un
procedimiento, siguiendo el esquema sintético ilustrado en la
Figura 12, para la preparación de compuestos de fórmula (I) en la
que G es nitrógeno y R^{3} se selecciona del grupo constituido
por -OH, -NR^{4}R^{5},
-NH-(CH_{2})q-NR^{4}R^{5},
-S-(CH_{2})_{q}-NR^{4}R^{5},
-O-(CH_{2})_{q}-NR^{4}R^{5}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de aminopiridopirimidinas (Iv) con
una fuente de nitrito tal como nitrito de sodio en un disolvente
prótico tal como ácido acético a una temperatura en el intervalo de
temperatura ambiente al punto de ebullición del disolvente
proporciona las piridopirimidonas (Ix).
La oxidación posterior de las piridopirimidonas
de fórmula (Ix) con un agente oxidante tal como Oxone®,
monoperoxiftalato de magnesio hexahidratado, peróxido de hidrógeno
o ácido meta-cloroperbenzoico,
preferiblemente con ácido
meta-cloroperbenzoico en un disolvente
halogenado tal como diclorometano y a una temperatura en el
intervalo de 0ºC al punto de ebullición del disolvente, proporciona
los N-óxidos de piridopirimidona de fórmula
(Iy).
(Iy).
Los intermedios de fórmula (XXVIII) y (XXIX)
pueden obtenerse haciendo reaccionar, las correspondientes
piridopirimidonas de fórmula (Ix) y (Iy), respectivamente con
oxibromuro de fósforo puro o en un disolvente halogenado tal como
diclorometano a una temperatura de 60ºC a 140ºC.
La reacción de compuestos (XXVIII) o (XXIX) con
compuestos de fórmula (XVII) en disolventes próticos tales como
2-etoxietanol o en disolventes apróticos tales como
tolueno, en presencia o ausencia de una base tal como
diisopropiletilamina, trietilamina, carbonato de cesio, carbonato de
potasio, carbonato de sodio o fosfato de potasio a una temperatura
entre temperatura ambiente y 160ºC proporciona, respectivamente,
piridopirimidinas (Iz) o N-óxidos de piridopirimidina
(Iaa).
Como alternativa, los compuestos de fórmula
(XXIX) pueden obtenerse mediante oxidación de las
cloropiridopirimidinas de fórmula (XXVIII) con un agente oxidante
tal como Oxone®, monoperoxiftalato de magnesio hexahidratado,
peróxido de hidrógeno o ácido
meta-cloroperbenzoico, preferiblemente con
ácido meta-cloroperbenzoico en un disolvente
halogenado tal como diclorometano y a una temperatura en el
intervalo de 0ºC al punto de ebullición del disolvente.
En el caso particular de compuestos de fórmula
(I) en la que G es nitrógeno y R^{3} es un grupo
-NH-CO-R^{4}, puede
utilizarse el esquema sintético mostrado a continuación en la Figura
13.
La reacción de aminopiridopirimidinas (Iv) o sus
N-óxidos (Iw) con un cloruro de acilo (XX) en presencia de
una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina, utilizando un
disolvente halogenado tal como diclorometano o un disolvente éter
tal como dioxano a una temperatura de 0ºC a 110ºC, proporciona
compuestos de fórmula (Ibb) y (Icc), respectivamente.
Como alternativa, los compuestos de fórmula
(Ibb) y (Icc) pueden prepararse mediante una reacción de amidación
de las correspondientes aminopiridopirimidinas (Iv) e (Iw) con un
ácido carboxílico (XXI) en presencia de un reactivo de amidación
tal como hexafluorofosfato de
2-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HBTU), tetrafluoroborato de
2-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(TBTU) o clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC) y una base orgánica tal como diisopropiletilamina o
trietilamina en un disolvente orgánico aprótico tal como DMF o
acetonitrilo a temperatura ambiente.
En el caso particular de compuestos de fórmula
(I) en la que G es nitrógeno y R^{3} es un grupo
-NH-SO_{2}-R^{4},
puede utilizarse el esquema sintético mostrado a continuación en la
Figura 14.
Por tanto, los compuestos de fórmula (Idd) y
(Iee) pueden obtenerse mediante tratamiento de
cloropiridopirimidinas (XXVIII) o sus N-óxidos (XXIX),
respectivamente con sulfonamidas de fórmula (XII) en presencia de
una base tal como hidruro de sodio o hidruro de potasio utilizando
un disolvente orgánico aprótico tal como dioxano, tolueno, DMF, THF
o 1,2-dimetoxietano a una temperatura en el
intervalo de temperatura ambiente al punto de ebullición del
disolvente.
La presente invención proporciona también un
procedimiento, siguiendo el esquema sintético ilustrado en la
Figura 15, para la preparación de compuestos de fórmula (I) en la
que G es nitrógeno y R^{3} se selecciona del grupo constituido
por -COOH y -COOR^{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los derivados de ciano (XXX) pueden obtenerse
haciendo reaccionar cloropiridopirimidinas (XXVIII) con una fuente
de cianuro tal como cianuro de potasio o cianuro de sodio en
presencia de un catalizador de paladio tal como complejo de
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio
(II) con diclorometano (1:1),
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II) o
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) en un
disolvente orgánico aprótico tal como dioxano, tolueno, DMF o
1,2-dimetoxietano a una temperatura de 80ºC a
140ºC.
La hidrólisis posterior del grupo ciano en
compuestos de fórmula (XXX) en condiciones básicas tales como
tratamiento con una solución acuosa de NaOH 1 M o KOH 1M a una
temperatura en el intervalo de temperatura ambiente a 110ºC
proporciona las carboxipiridopirimidinas de fórmula (Iff).
La oxidación de las carboxipiridopirimidinas de
fórmula (Iff) con un agente oxidante tal como Oxone®,
monoperoxiftalato de magnesio hexahidratado, peróxido de hidrógeno
o ácido meta-cloroperbenzoico,
preferiblemente con ácido
meta-cloroperbenzoico en un disolvente
halogenado tal como diclorometano y a una temperatura en el
intervalo de 0ºC al punto de ebullición del disolvente, proporciona
los N-óxidos de carboxipiridopirimidina de fórmula
(Ihh).
Por tanto, el tratamiento de compuestos de
fórmula (Iff) o (Ihh) con un alcohol de fórmula (XXXI) en presencia
de un reactivo de esterificación tal como clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC) y un catalizador tal como
N,N-dimetilaminopiridina (DMAP) en un
disolvente orgánico aprótico tal como THF, DMF o acetonitrilo a
temperatura ambiente proporciona, respectivamente, los compuestos
(Igg) y (Iii).
En el caso particular de compuestos de fórmula
(I) en la que G es nitrógeno y R^{3} es un grupo
-NH-CO-OR^{4}, puede
utilizarse el esquema sintético mostrado a continuación en la Figura
16.
La transposición de tipo Curtius (Mamouni, R.;
Aadil, M.; Akssira, M.; Lasri, J; Sepulveda-Arques,
J Tetrahedron Lett. 2003, 44, 2745) de (Iff) y (Ihh)
utilizando una fuente de azida tal como difenilfosforilazida (DPPA)
en presencia de una base tal como trietilamina en un disolvente
orgánico aprótico tal como dioxano, tolueno, DMF o
1,2-dimetoxietano y a una temperatura en el
intervalo de 25ºC al punto de ebullición del disolvente, seguido de
la adición de alcoholes de fórmula (XXIII), proporciona carbamatos
(Ijj) y (Ikk), respectivamente.
En el caso particular de compuestos de fórmula
(I) en la que G es nitrógeno y R^{3} es un grupo
-CO-NH-R^{4}, puede
utilizarse el esquema sintético mostrado a continuación en la Figura
17.
Los compuestos de fórmula (Ill) y (Imm) pueden
prepararse mediante una reacción de amidación de las
correspondientes carboxipiridopirimidinas (Iff) y (Ihh) con una
amina de fórmula (XXIV) en presencia de un reactivo de amidación
tal como hexafluorofosfato de
2-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HBTU), tetrafluoroborato de
2-benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(TBTU) o clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC) y una base orgánica tal como diisopropiletilamina o
trietilamina en un disolvente orgánico aprótico tal como DMF o
acetonitrilo a temperatura ambiente.
Los derivados de 1,7-naftiridina
o pirido[3,4-d]pirimidina de
fórmula (I) pueden convertirse mediante procedimientos conocidos
per se en sales o N-óxidos farmacéuticamente
aceptables. Las sales preferidas son sales de adición de ácido
obtenibles mediante tratamiento con ácidos orgánicos o inorgánicos
tales como ácido fumárico, tartárico, succínico o clorhídrico.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó el ensayo de actividad enzimática en
placas de microvaloración de 96 pocillos (Corning, número de
catálogo 3686) utilizando un volumen total de 50 \mul de un tampón
de ensayo compuesto por HEPES 50 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 10 mM,
Na_{3}VO_{4} 1,75 mM.
Se preincubaron diversas concentraciones del
compuesto de ensayo o controles de vehículo durante una hora con
0,055 \mug/ml de la enzima p38 alfa humana (SAPKa) (obtenida en la
Universidad de Dundee). Se inició la reacción mediante la adición
de sustrato ATF2 biotinilado y ATP a concentraciones alrededor de
sus valores de Km (concentración final 0,62 \muM y 60 \muM,
respectivamente) y tuvo lugar durante una hora a 25ºC. La adición
de los reactivos de detección, estreptavidina-XL665
y anticuerpo anti-resto de fósforo acoplado a
criptato de europio, causó la yuxtaposición del criptato y el
fluoróforo XL665, dando como resultado una transferencia de energía
de fluorescencia (FRET). La intensidad de FRET depende de la
cantidad de anticuerpo criptato unido, que es proporcional a la
extensión de la fosforilación del sustrato. Se midió la intensidad
de FRET utilizando un espectrofluorómetro Victor
2V.
2V.
Se analizaron los datos mediante regresión no
lineal (ecuación de Hill), generando una curva de respuesta a la
dosis. El valor de CI_{50} calculado es la concentración del
compuesto de ensayo que causaba un 50% de reducción de la
intensidad máxima de FRET.
\vskip1.000000\baselineskip
Se midió la actividad de los compuestos en la
inhibición de la producción de TNF\alpha en un ensayo celular
utilizando la línea celular monocítica humana THP-1.
Con este fin, se sembraron 2x10^{5} células/pocillo en placas de
96 pocillos de fondo redondo tratadas con cultivo de tejido en RPMI
(que contiene 10% de FCS, L-Gln 2 mM, tampón Hepes
10 mM, piruvato de sodio 1 mM, glucosa 4,5 g/l, HNaCO_{3} 1,5 g/l
y beta-mercaptoetanol 50 \muM), junto con
compuestos a la concentración de ensayo deseada y LPS (Sigma, L2630)
a una concentración final de 10 \mug/ml. Se resuspendieron los
compuestos en 100% de DMSO a una concentración de 1 mM y se
titularon los mismos en diluciones 10 x en medio. Los controles
incluyeron células estimuladas solas y células estimuladas tratadas
con la concentración más alta de vehículo de compuesto (1% de DMSO).
Se incubaron las células durante 5 h a 37ºC en una atmósfera de 5%
de CO_{2}. Se recuperó el supernadante celular mediante
centrifugación y se diluyó 5 veces antes de ensayar en un ELISA de
TNF\alpha humano estándar (RnD Systems).
Se analizaron los datos mediante regresión no
lineal (ecuación de Hill), generando una curva de respuesta a la
dosis. El valor de CI_{50} calculado es la concentración del
compuesto de ensayo que causaba un 50% de reducción de la
producción máxima de TNF\alpha.
Los compuestos de la presente invención son
buenos inhibidores de la producción de TNF\alpha. Los derivados
preferidos de 1,7-naftiridina o
pirido[3,4-d]pirimidina de la
invención poseen un valor de CI_{50} para la inhibición de la
producción de TNF\alpha de menos de 10 \muM, preferiblemente
menos de 1 \muM, y siendo el más preferible menos de 100 nM.
La Tabla 1 muestra las actividades en el ensayo
de p38 de algunos compuestos de la presente invención.
Puede observarse a partir de la Tabla 1 que los
compuestos de fórmula (I) son potentes inhibidores de la proteína
quinasa activada por mitógeno p38. Los derivados de
1,7-naftiridina o
pirido[3,4-d]pirimidina
preferidos de la invención poseen un valor de CI_{50} de
inhibición de p38\alpha de menos de 1 \muM, preferiblemente
menos de 100 nM, más preferiblemente menos de 80 nM y siendo el más
preferible menos de 50 nM.
Los derivados de 1,7-naftiridina
o pirido[3,4-d]pirimidinas de
la invención son útiles en el tratamiento o la prevención de
enfermedades conocidas por ser susceptibles de mejora mediante la
inhibición de la proteína quinasa activada por mitógeno p38. Dichas
enfermedades son, por ejemplo, artritis reumatoide, lesión por
isquemia-reperfusión, isquemia focal cerebral,
síndrome coronario agudo, EPOC, enfermedad de Crohn, síndrome del
intestino irritable, síndrome de dificultad respiratoria en el
adulto, osteoporosis, enfermedad de Alzheimer, espondilitis
reumatoide, psoriasis, aterosclerosis, osteoartritis o mieloma
múltiple.
En consecuencia, los derivados de
1,7-naftiridina o
pirido[3,4-d]pirimidinas de la
invención y las composiciones farmacéuticas que comprenden dicho
compuesto y/o sales del mismo pueden utilizarse en un procedimiento
de tratamiento de trastornos del cuerpo humano o animal, que
comprende administrar a un sujeto que requiera dicho tratamiento
una cantidad eficaz del derivado de 1,7-naftiridina
o pirido[3,4-d]pirimidinas de
la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención proporciona también
composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo,
al menos un derivado de naftiridina o
pirido[3,4-d]pirimidina de
fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en
asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable tal como un
vehículo o diluyente. El ingrediente activo puede comprender de
0,001% a 99% en peso, preferiblemente de 0,01% a 90% en peso de la
composición, dependiendo de la naturaleza de la formulación y de si
se realiza una dilución adicional antes de la admi-
nistración.
nistración.
Los diluyentes que se pueden utilizar en la
preparación de las composiciones incluyen los diluyentes líquidos y
sólidos que son compatibles con el ingrediente activo, si se desea
junto con agentes colorantes o aromatizantes. Los comprimidos o
cápsulas pueden contener convenientemente de 2 a 500 mg de
ingrediente activo o la cantidad equivalentes de una de sus
sales.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables que
se mezclan con el compuesto activo o sales de dicho compuesto,
formando las composiciones de esta invención, son bien conocidos
per se y los excipientes reales utilizados dependen, entre
otros, del procedimiento pretendido de administración de las
composiciones.
Los derivados de 1,7-naftiridina
o pirido[3,4-d]pirimidina de la
invención pueden combinarse también con otros compuestos activos en
el tratamiento de enfermedades conocidas por ser susceptibles de
mejora mediante tratamiento con un inhibidor de proteína quinasa
activada por mitógeno p38.
Las combinaciones de la invención pueden
comprender opcionalmente una o más sustancias activas adicionales
que son conocidas por ser útiles en el tratamiento de trastornos
respiratorios o inflamatorios, tales como antagonistas de
receptores muscarínicos M3, agonistas de \beta2, inhibidores de
PDE4, corticosteroides o glucocorticoides, antagonistas de CysLT1
y/o CysLT2 (también conocidos como antagonistas de leucotrieno D4),
inhibidores de quinasa egfr, antagonistas del receptor de adenosina
A2b, antagonistas del receptor NK1, antagonistas de CRTh2,
inhibidores de quinasa syk, antagonistas de CCR3, antagonistas de
VLA-4 y fármacos antirreumáticos modificadores de
la enfermedad (DMARDs) tales como metotrexato.
Cuando se utilizan los derivados de
1,7-naftiridina o
pirido[3,4-d]pirimidina de la
invención para el tratamiento de enfermedades respiratorias tales
como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis
pulmonar, enfisema, puede ser ventajoso utilizarlos en combinación
con otros compuestos activos conocidos por ser útiles en el
tratamiento de enfermedades respiratorias tales como (1)
antagonistas de receptores muscarínicos M3, (2) agonistas de
\beta2, (3) inhibidores de PDE4, (4) corticosteroides, (5)
antagonistas de CysLT1 y/o CysLT2, (6) inhibidores de quinasa egfr,
(7) antagonistas de A2b, (8) agonistas de receptor NK1, (9)
antagonistas de CRTh2, (10) inhibidores de quinasa syk, (11)
antagonistas de CCR3, (12) antagonistas de VLA-4 y
(13) fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad
(DMARDs) tales como metotrexato.
Cuando se utilizan derivados de
1,7-naftiridina o
pirido[3,4-d]pirimidina de la
invención para el tratamiento de enfermedades autoinmunes tales
como psoriasis, artritis reumatoide, artritis psoriásica,
espondilitis anquilosante, síndrome de Reiter, fibromialgia,
enfermedad intestinal inflamatoria tal como colitis ulcerosa y
enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, diabetes,
glomerulonefritis, lupus sistémico eritematoso, escleroderma,
tiroiditis crónica, enfermedad de Grave, anemia hemolítica,
gastritis autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia,
hepatitis activa crónica autoinmune, miastenia grave o enfermedad de
Addison, puede ser ventajoso utilizarlos en combinación con otros
compuestos activos conocidos por ser útiles en el tratamiento de
enfermedades autoinmunes tales como inhibidores de PDE4,
antagonistas de CysLT1 y/o CysLT2, inhibidores de quinasa egfr,
antagonistas de A2b, agonistas de receptor NK1, antagonistas de
CCR3, antagonistas de VLA-4 y fármacos
antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDs).
Los ejemplos de antagonistas de M3 adecuados
(anticolinérgicos) que pueden combinarse con los inhibidores de
proteína quinasa activada por mitógeno p38 de la presente invención
son sales de tiotropio, sales de oxitropio, sales de flutropio,
sales de ipratropio, sales de glicopirronio, sales de trospio,
revatropato, espatropato, sales de
3-[2-hidroxi-2,2-bis(2-tienil)acetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano,
sales de
1-(2-feniletil)-3-(9H-xanten-9-ilcarboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano,
sales de éster
endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ílico
del ácido
2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-3-carboxílico
(DAU-5884),
3-(4-bencilpiperazin-1-il)-1-ciclobutil-1-hidroxi-1-fenilpropan-2-ona
(NPC-14695),
N-[1-(6-aminopiridin-2-ilmetil)piperidin-4-il]-2(R)-[3,3-difluoro-1(R)-ciclopentil]-2-hidroxi-2-fenilacetamida
(J-104135),
2(R)-ciclopentil-2-hidroxi-N-[1-[4(S)-metilhexil]piperidin-4-il]-2-fenilacetamida
(J-106366),
2(R)-ciclopentil-2-hidroxi-N-[1-(4-metil-3-pentenil)-4-piperidinil]-2-fenilacetamida
(J-104129),
1-[4-(2-aminoetil)piperidin-1-il]-2(R)-[3,3-difluorociclopent-1(R)-il]-2-hidroxi-2-feniletan-1-ona
(Banyu-280634),
N-[N-[2-[N-[1-(ciclohexilmetil)piperidin-3(R)-ilmetil]carbamoil]etil]carbamoilmetil]-3,3,3-trifenilpropionamida
(Banyu CPTP), éster
4-(3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-2-butinílico
del ácido
2(R)-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetico
(Ranbaxy 364057), UCB-101333, OrM3 de Merck, sales
de
7-endo-(2-hidroxi-2,2-difenilacetoxi)-9,9-dimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo[3.3.1.0(2,4)]nonano,
sales de
7-(2,2-difenilpropioniloxi)-7,9,9-trimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo[3.3.1.0*2,4*]nonano,
7-hidroxi-7,9,9-trimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo[3.3.1.0*2,4*]nonano,
sales de éster del ácido
9-metil-9H-fluoreno-9-carboxílico,
todos ellos opcionalmente en forma de sus racematos, sus
enantiómeros, sus diastereoisómeros y mezclas de los mismos, y
opcionalmente en forma de sus sales de adición de ácido
farmacológicamente compatibles. Entre las sales, se prefieren
cloruros, bromuros, yoduros y metanosulfonatos.
Los ejemplos de agonistas de \beta2 adecuados
que pueden combinarse con los inhibidores de proteína quinasa
activada por mitógeno p38 de la presente invención son:
arformoterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol,
clenbuterol, dopexamina, fenoterol, formoterol, hexoprenalina,
ibuterol, isoetarina, isoprenalina, levosalbutamol, mabuterol,
meluadrina, metaprotenerol, nolomirol, orciprenalina, pirbuterol,
procaterol, reproterol, ritodrina, rimoterol, salbutamol,
salmefamol, salmeterol, sibenadet, sotenerot, sulfonterol,
terbutalina, tiaramida, tulobuterol, GSK-597901,
GSK-159797, HOKU-81, clorhidrato de
(-)-2-[7(S)-[2(R)-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftiloxi]-N,N-dimetilacetamida
monohidratada, carmoterol, QAB-149 y
5-[2-(5,6-dietilindan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona,
4-hidroxi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletoxi)propil]sulfonil}
etil]amino}etil]-2(3H)-benzotiazolona,
1-(2-fluoro-4-hidroxifenil)-2-[4-(1-bencimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol,
1-[3-(4-metoxibencilamino)-4-hidroxifenil]-2-[4-(1-bencimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol,
1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol,
1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol,
1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol,
1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol,
5-hidroxi-8-(1-hidroxi-2-isopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-ona,
1-(4-amino-3-cloro-5-trifluorometilfenil)-2-terc-butilamino)etanol
y
1-(4-etoxicarbonilamino-3-ciano-5-fluorofenil)-2-(terc-butilamino)etanol,
opcionalmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus
diastereoisómeros y mezclas de los mismos, y opcionalmente sus sales
de adición de ácido farmacológicamente compatibles y los compuestos
reivindicados en las solicitudes de patente española números
P200501229 y P200601082. Cuando los agonistas de \beta2 están en
forma de una sal o derivado, se prefiere particularmente que estén
en una forma seleccionada de sales de sodio, sulfobenzoatos,
fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos,
dihidrogenofosfatos, palmitatos, pivalatos, fumaratos, furoatos,
xinafoatos o mezclas de los mismos.
Los siguientes agonistas de \beta2 son de
especial interés para la combinación con los compuestos de fórmula
(I): arformoterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol,
clenbuterol, dopexamina, fenoterol, formoterol, hexoprenalina,
ibuterol, isoprenalina, levosalbutamol, mabuterol, meluadrina,
nolomirol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol,
(R,R)-formoterol, reproterol, ritodrina,
rimoterol, salbutamol, salmeterol, sibenadet, sulfonterol,
terbutalina, tulobuterol, GSK-597901,
GSK-159797, KUL-1248,
TA-2005 y QAB-149, opcionalmente en
forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y
mezclas de los mismos, y opcionalmente sus sales de adición de
ácido farmacológicamente compatibles.
Son aún más preferidos los siguientes agonistas
de \beta2: formoterol, salmeterol y GSK-597901,
GSK-159797, QAB-149, opcionalmente
en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereómeros y
mezclas de los mismos, y opcionalmente sus sales de adición de
ácido farmacológicamente compatibles. Son aún más preferidos
salmeterol y formoterol.
Ejemplos de inhibidores de PDE4 adecuados que
pueden combinarse con los inhibidores de proteína quinasa activada
por mitógeno p38 de la presente invención son denbufilina, rolipram,
cipamfilina, arofilina, filaminast, piclamilast, mesopram,
clorhidrato de drotaverina, lirimilast, cilomilast, ácido
6-[2-(3,4-dietoxifenil)tiazol-4-il]piridin-2-carboxílico,
(R)-(+)-4-[2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-feniletil]piridina,
N-(3,5-dicloro-4-piridinil)-2-[1-(4-fluorobencil)-5-hidroxi-1H-indol-3-il]-2-oxoacetamida,
9-(2-fluorobencil)-N6-metil-2-(trifluorometil)adenina,
N-(3,5-dicloro-4-piridinil)-8-metoxiquinolin-5-carboxamida,
N-[9-metil-4-oxo-1-fenil-3,4,6,7-tetrahidropirrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepin-3(R)-il]piridin-4-carboxamida,
clorhidrato de
3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxibencil]-6-(etilamino)-8-isopropil-3H-purina,
4-[6,7-dietoxi-2,3-bis(hidroximetil)naftalen-1-il]-1-(2-metoxietil)piridin-2(1H)-ona,
2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ona,
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol,
ONO-6126 (Eur Respir J, 2003, 22 (supl. 45):
Abst 2557) y los compuestos reivindicados en las solicitudes de
patente PCT números WO03/097613, WO2004/058729 A1 y WO 2005/049581
A1.
Ejemplos de corticosteroides y glucocorticoides
que pueden combinarse con los inhibidores de la proteína quinasa
activada por mitógeno p38 de la presente invención son prednisolona,
metilprednisolona, dexametasona, naflocort, deflazacort, acetato de
halopredona, budesonida, dipropionato de beclometasona,
hidrocortisona, acetonido de triamcinolona, acetonido de
fluocinolona, fluocinonida, pivalato de clocortolona, aceponato de
metilprednisolona, palmitato de dexametasona, tipredano, aceponato
de hidrocortisona, prednicarbato, dipropionato de alclometasona,
halometasona, suleptanato de metilprednisolona, furoato de
mometasona, rimexolona, farnesilato de prednisolona, ciclesonida,
propionato de deprodona, propionato de fluticasona, propionato de
halobetasol, etabonato de loteprednol, propionato de betametasona
butirato, flunisolida, prednisona, fosfato sódico de dexametasona,
triamcinolona, 17-valerato de betametasona,
betametasona, dipropionato de betametasona, acetato de
hidrocortisona, succinato sódico de hidrocortisona, fosfato sódico
de prednisolona y probutato de hidrocortisona.
Ejemplos de antagonistas de CysLT1 y/o CysLT2
adecuados que pueden combinarse con los inhibidores de proteína
quinasa activada por mitógeno p38 de la presente invención son
tomelukast, Ibudilast, pobilukast, pranlukast hidratado,
zafirlukast, ritolukast, verlukast, sulukast, tipelukast,
cinalukast, iralukast de sodio, masilukast, montelukast de sodio,
5-[3-[3-(2-quinolinilmetoxi)fenoxi]propil]-1H-tetrazol,
sal de sodio de
(E)-8-[2-[4-[4-(4-fluorofenil)butoxi]fenil]vinil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-4H-benzopiran-4-ona,
ácido
2-[N-[4-(4-clorofenilsulfonamido)butil]-N-[3-(4-isopropiltiazol-2-ilmetoxi)bencil]sulfamoil]benzoico,
ácido
(3R,4R)-3-[6-(5-fluorobenzotiazol-2-ilmetoxi)-4-hidroxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-ilmetil]benzoico,
clorhidrato de ácido
2-[2-[2-(4-terc-butiltiazol-2-il)benzofuran-5-iloximetil]fenil]acético,
5-[2-[4-(quinolin-2-ilmetoxi)fenoximetil]bencil]-1H-tetrazol,
ácido
(E)-2,2-dietil-3'-[2-[2-(4-isopropil)tiazolil]etenil]succinanílico;
ácido
4-[4-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propilsulfonil]fenil]-4-oxobutírico;
ácido
[[5-[[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propil]tio]-1,3,4-tiadiazol-2-il]tio]acético;
9-[(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propilfenoxi)metil]-3-(1H-tetrazol-5-il)-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona;
sal de sodio del ácido
5-[3-[2-(7-cloroquinolin-2-il)vinil]fenil]-8-(N,N-dimetilcarbamoil)-4,6-ditiaoctanoico;
sal de sodio del ácido
3-[1-[3-[2-(7-cloroquinolin-2-il)vinil]fenil]-1-[3-(dimetilamino)-3-oxopropilsulfanil]metilsulfanil]propiónico,
6-(2-ciclohexiletil)-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-9(1H)-ona,
(R)-3-[2-metoxi-4-[N-(2-metilfenilsulfonil)carbamoil]bencil]-1-metil-N-(4,4,4-trifluoro-2-metilbutil)indol-5-carboxamida;
MCC-847 (de AstraZeneca); ácido
(+)-4(S)-(4-carboxifeniltio)-7-[4-(4-fenoxibutoxi)fenil]-5(Z)-heptenoico
y los compuestos reivindicados en la solicitud de patente PCT
WO2004/043966A1
Ejemplos de inhibidores de quinasa egfr
adecuados que pueden combinarse con los inhibidores de la proteína
quinasa activada por mitógeno p38 de la presente invención son
palifermina, cetuximab, gefitinib, repifermina, clorhidrato de
erlotinib, diclorhidrato de canertinib, lapatinib y
N-[4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-ciano-7-etoxiquinolin-6-il]-4-(dimetilamino)-2(E)-butenamida.
Ejemplos de agonistas de receptor de adenosina
A2b adecuados que pueden combinarse con los inhibidores de proteína
quinasa activada por mitógeno p38 de la presente invención son
CVT-6883 de CV Therapeutics, ácido
4-(1-butilxantin-8-il)benzoico,
8-[1-[3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-ilmetil]-1H-pirazol-4-il]-1,3-dipropilxantina,
N-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-[5-(1,3-dipropilxantin-8-il)-1-metil-1H-pirazol-3-iloxi]acetamida,
8-[4-[5-(2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-ilmetoxi]fenil]-1,3-dipropilxantina,
3-[5-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-2-(pirazin-2-ilamino)tiazol-4-il]benzonitrilo,
ácido
4-(2,6-dioxo-1-propil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)bencenosulfónico,
clorhidrato de
1-[2-[8-(3-fluorofenil)-9-metil-9H-adenin-2-il]etinil]ciclopentanol,
N-(2-acetilfenil)-2-[4-(1,3-dipropilxantin-8-il)-fenoxi]acetamida,
N-(4-acetilfenil)-2-[4-(1,3-dipropilxantin-8-il)fenoxi]acetamida,
N-(4-cianofenil)-2-[4-(1,3-dipropilxantin-8-il)fenoxi]acetamida,
4-(3,4-diclorofenil)-5-(4-piridinil)tiazol-2-amina
o los compuestos de las solicitudes de patente internacional WO
2005/040155 A1, WO2005/100353 A1 y las solicitudes de patente
española P200502433 y P200501876.
Ejemplos de antagonistas de receptor
NK-1 adecuados que pueden combinarse con los
inhibidores de proteína quinasa activada por mitógeno p38 de la
presente invención son besilato de nolpitantio, dapitant,
lanepitant, clorhidrato de vofopitant, aprepitant, ezlopitant,
C-1,7-O-3,1-lactona
de
N-[3-(2-pentilfenil)propionil]-treonil-N-metil-2,3-deshidrotirosil-leucil-D-fenilalanilalotreo-nilasparaginilserina,
N-bencil-N-metilamida
de
1-metilindol-3-ilcarbonil-[4(R)-hidroxi]-L-prolil-[3-(2-naftil)]-L-alanina,
(+)-(2S,3S)-3-[2-metoxi-5-(trifluoro-metoxi)bencilamino]-2-fenilpiperidina,
(2R,4S)-N-[1-[3,5-bis(trifluorometil)-benzoil]-2-(4-clorobencil)piperidin-4-il]quinolin-4-carboxamida,
sal de
bis(N-metil-D-glucamina)
del ácido
3-[2(R)-[1(R)-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi]-3(S)-(4-fluorofenil)morfolin-4-ilmetil]-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-fosfínico;
sal de
1-desoxi-1-(metilamino)-D-glucitol
(1:2) del ácido
[3-[2(R)-[1(R)-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi]-3(S)-(4-fluorofenil)-4-morfolinilmetil]-2,5-dihidro-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-il]fosfónico,
clorhidrato de 2(S)-óxido de
1'-[2-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)morfolin-2-il]etil]espiro[benzo[c]tiofen-1(3H)-4'-piperidina]
y el compuesto CS-003 descrito en Eur Respir
J, 2003, 22 (supl. 45): Abst P2664.
Ejemplos de antagonistas de CRTh2 adecuados que
pueden combinarse con los inhibidores de proteína quinasa activada
por mitógeno p38 de la presente invención son ácido
2-[5-fluoro-2-metil-1-[4-(metilsulfonil)fenilsulfonil]-1H-indol-3-il]acético,
ramatrobán, ácido
(3R)-4-(4-clorobencil)-7-fluoro-5-(metilsulfonil)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il]acético
y ácido
(1R,2R,3S,5S)-7-[2-(5-hidroxibenzotiofen-3-ilcarboxamido)-6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]-5(Z)-heptenoico.
Ejemplos de inhibidores de quinasa Syk adecuados
que pueden combinarse con los inhibidores de la proteína quinasa
activada por mitógeno p38 de la presente invención son piceatanol,
2-(2-aminoetilamino)-4-[3-(trifluoro-metil)fenilamino]pirimidin-5-carboxamida,
R-091 (de Rigel), R-112 (de Rigel),
R-343 (de Rigel), R-788 (de Rigel),
bencenosulfonato de
6-[5-fluoro-2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)pirimidin-4-ilamino]-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona,
1-(2,4,6-trihidroxifenil)-2-(4-metoxifenil)etan-1-ona,
N-[4-[6-(ciclobutilamino)-9H-purin-2-ilamino]fenil]-N-metilacetamida,
diclorhidrato de
2-[7-(3,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-ilamino]piridina-3-carboxamida
y AVE-0950 (de Sanofi-Aventis).
Ejemplos de antagonistas de CCR3 que pueden
combinarse con los inhibidores de proteína quinasa activada por
mitógeno p38 de la presente invención son
4-[3-[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2(S)-ilmetil]ureidometil]benzamida,
N-[1(R)-[4-(3,4-diclorobencil)piperidin-1-ilmeti]-2-metilpropil]-N'-(3,4,5-trimetoxifenil)urea,
N-[1(S)-[4-(4-clorobencil)piperidin-1-ilmetil]-2-hidroxipropil]-N'-(3,4,5-trimetoxi-fenil)urea,
3-[3-(3-acetilfenil)ureido]-2-[4-(4-fluorobencil)piperidin-1-ilmetil]-N-metilbenzamida,
cloruro de
4-(3,4-diclorobencil)-1-metil-1-[3-metil-2(R)-[3-(3,4,5-trimetoxifenil)ureido]butil]piperidinio,
N-[2-[4(R)-(3,4-diclorobencil)-pirrolidin-2(S)-il]etil]-2-[5-(3,4-dimetoxifenil]pirimidin-2-ilsulfanil]acetamida,
CRIC-3 (de IPF Pharmaceuticals), ácido
2(R)-[1-[1-(2,4-diclorobencil)-4(S)-(3-tienil)pirrolidin-3(S)-ilmetil]piperidin-4-ilmetil]pentanoico,
ácido
8-[1-(2,4-dicloro-bencil)-4(S)-(3-tienil)pirrolidin-3(S)-ilmetil]-3,3-dipropil-1-oxa-8-azaspiro[4.5]-decano-2(S)-carboxílico,
ácido
11-[1-(2,4-diclorobencil)-4(S)-(3-tienil)pirrolidin-3(S)-ilmetil]-3,14-dioxa-11-azadiespiro[5.1.5.2]pentadecano-15(S)-carboxílico,
W-56750 (de Mitsubishi Pharma),
N-[1(S)-[3-endo-(4-clorobencil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-ilmetil]-2(S)-hidroxipropil]-N'-(3,4,5-trimetoxifenil)urea,
bencenosulfonato de
N-(3-acetilfenil)-N'-[(1R,2S)-2-[3(S)-(4-fluorobencil)-piperidin-1-ilmetil]ciclohexil]urea,
yoduro de
trans-1-(cicloheptilmetil)-4-(2,7-dicloro-9H-xanten-9-ilcarboxamido)-1-metilpiperidinio,
GW-782415 (de GlaxoSmithKline),
GW-824575 (de GlaxoSmithKline),
N-[1'-(3,4-diclorobencil)-1,4'-bipiperidin-3-ilmetil]quinolin-6-carboxamida,
fumarato de
N-[1-(6-fluoronaftalen-2-ilmetil)pirrolidin-3(R)-yl]-2-[1-(3-hidroxi-5-metilpiridin-2-ilcarbonil)piperidin-4-iliden]acetamida
y DIN-106935 (de Bristol-Myers
Squibb).
Ejemplos de antagonistas de
VLA-4 que pueden combinarse con los inhibidores de
la proteína quinasa activada por mitógeno p38 de la presente
invención son
N-[4-[3-(2-metilfenil)ureido]fenilacetil]-L-leucil-L-aspartil-L-valil-L-prolina,
ácido
3(S)-[2(S)-[4,4-dimetil-3-[4-[3-(2-metilfenil)ureido]bencil]-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]-4-metilpentanoilamino]-3-fenilpropiónico,
ácido
2(S)-(2,6-diclorobenzamido)-3-(2',6'-dimetoxibifenil-4-il))propiónico,
RBx-4638 (de Ranbaxy), R-411 (de
Roche), RBx-7796 (de Ranbaxy),
SB-683699 (de GlaxoSmithKline),
DW-908e (de Daiichi Pharmaceutical),
RO-0270608 (de Roche), AJM-300 (de
Ajinomoto), PS-460644 (de Pharmacopeia) y los
compuestos reivindicados en las solicitudes de patente PCT números
WO 02/057242 A2 y WO 2004/099126 A1.
Ejemplos de fármacos antirreumáticos
modificadores de la enfermedad (DMARDs) que pueden combinarse con
los inhibidores de proteína quinasa activada por mitógeno p38 de la
presente invención son auranofina, azatioprina, bucilamina,
ciclosporina, iguratimod, leflunomida, metotrexato, pentostatina,
rimacalib clorhidrato, romazarit, salazodina, sulfasalazina,
teriflunomida, 1,1-dióxido de
(E)-5-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxibenciliden)-2-etilisotiazolidina,
cis-2-(4-clorofenil)-4,5-difenil-4,5-dihidro-1H-imidazol
clorhidrato, ácido
2-[8-[2-[6-(metilamino)piridil-2-iletoxi]-3-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-4-(S)-il]acético,
4-acetoxi-2-(4-metilfenil)benzotiazol,
3-[4-metil-3-[N-metil-N-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]piperidin-1-il]-3-oxopropionitrilo
(CP-690550), 3-desazaadenosina,
bencenosulfonato de
6-[5-fluoro-2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)pirimidin-4-ilamino]-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona
(R-406), AD-452 de Sosei,
AD-827 de Arakis, BB-2983 de British
Biotech, SC-12267 de 4SC, CPH-82 de
Conpharm, R-1295 de Roche, R-1503
de Roche y clorhidrato de
N2-[3-[1(S)-(2-fluorobifenil-4-il)etil]isoxazol-5-il]morfolin-4-carboxamidina
(SMP-114).
Las combinaciones de la invención pueden
utilizarse en el tratamiento de trastornos que son susceptibles de
mejora mediante la inhibición de la proteína quinasa activada por
mitógeno p38. Por tanto, la presente invención abarca
procedimientos de tratamiento de estos trastornos, así como el uso
de combinaciones de la invención en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de estos trastornos.
Los ejemplos preferidos de dichos trastornos son
aquellas enfermedades respiratorias en las que se espera que el uso
de agentes broncodilatadores tenga un efecto beneficioso, por
ejemplo, asma, bronquitis aguda o crónica, enfisema o enfermedad
pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
Los compuestos activos en las combinaciones de
la invención pueden administrarse mediante cualquier vía adecuada,
dependiendo de la naturaleza del trastorno que se vaya a tratar, por
ejemplo, por vía oral (como jarabes, comprimidos, cápsulas,
pastillas masticables, preparaciones de liberación controlada,
preparacionde de disolución rápida, etc.), por vía tópica (como
cremas, ungüentos, lociones, pulverizadores nasales o aerosoles,
etc.), mediante inyección (subcutánea, intradérmica, intramuscular,
intravenosa, etc.) o por inhalación (como un polvo seco, una
solución, una dispersión, etc.).
Los compuestos activos en la combinación, es
decir los inhibidores de la proteína quinasa activada por mitógeno
p38 de la invención, y los otros compuestos activos opcionales
pueden administrarse conjuntamente en la misma composición
farmacéutica o en diferentes composiciones pretendidas para
administración separada, simultánea, concomitante o secuencial por
la misma vía u otra diferente.
Una ejecución de la presente invención consiste
en un kit de piezas que comprende un inhibidor de la proteína
quinasa activada por mitógeno p38 de la presente invención junto con
instrucciones para uso simultáneo, concomitante, separado o
secuencial en combinación con otro compuesto activo útil en el
tratamiento de una enfermedad respiratoria que responde a la
inhibición de la proteína quinasa activada por mitógeno p38.
Otra ejecución de la presente invención consiste
en un paquete que comprende un inhibidor de la proteína quinasa
activada por mitógeno p38 de fórmula (I) y otro compuesto activo
útil en el tratamiento de una enfermedad respiratoria para uso
simultáneo, concomitante, separado o secuencial en el tratamiento de
una enfermedad respiratoria que responde a la inhibición de la
proteína quinasa activada por mitógeno p38.
En una realización preferida de la invención,
los compuestos activos en la combinación se administran por
inhalación a través de un dispositivo de suministro común, en el que
pueden formularse en la misma o en diferentes composiciones
farmacéuticas.
En la realización más preferida, los inhibidores
de la proteína quinasa activada por mitógeno p38 de la invención y
el otro compuesto activo tal como se define anteriormente están
ambos presentes en la misma composición farmacéutica y se
administran mediante inhalación a través de un dispositivo de
suministro común.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden
presentar convenientemente en forma de dosificación unitaria y se
pueden preparar medianter cualquiera de los procedimientos bien
conocidos en la técnica farmacéutica. Todos los procedimientos
incluyen la etapa de poner el(los) ingrediente(s)
activo(s) en contacto con el vehículo. En general, las
formulaciones se preparan poniendo en contacto de modo uniforme e
íntimo el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos
sólidos finamente divididos o ambos y a continuación, si se
considera necesario, conformando el producto en la formulación
deseada.
Las formulaciones de la presente invención
adecuadas para administración oral se pueden presentar como unidades
discretas tales como cápsulas, sellos o comprimidos, conteniendo
cada una una cantidad predeterminada del ingrediente activo, como
un polvo o granulado; como una solución o suspensión en un líquido
acuoso o en un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida de
aceite en agua o emulsión líquida de agua en aceite. El ingrediente
activo también puede presentarse en forma de inyección intravenosa
rápida, electuario o pasta
Una formulación de jarabe consistirá por lo
general en una suspensión o solución del compuesto o sal en un
vehículo líquido, por ejemplo, etanol, aceite de cacahuete, aceite
de oliva, glicerina o agua con un agente aromatizante o
colorante.
Cuando la composición está en forma de un
comprimido, se puede usar cualquier vehículo farmacéutico usado de
forma rutinaria para preparar formulaciones sólidas. Los ejemplos de
tales vehículos incluyen estearato de magnesio, talco, gelatina,
goma arábiga, ácido esteárico, almidón, lactosa y sacarosa.
Se puede preparar un comprimido por compresión o
moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes adicionales. Los
comprimidos preparados por compresión se pueden preparar
comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en forma
fluida tal como un polvo o granulado, opcionalmente mezclado con un
aglutinante, lubricante, diluyente inerte, agente tensioactivo o de
dispersión. Los comprimidos preparados por moldeo se pueden preparar
moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo
humedecido con un diluyente líquido inerte. Opcionalmente, los
comprimidos se pueden recubrir o se les puede practicar una ranura y
se pueden formular para proporcionar una liberación lenta o
controlada del ingrediente activo en los mismos.
Cuando la composición está en forma de una
cápsula, es adecuada cualquier encapsulación de rutina, por ejemplo,
utilizando los vehículos anteriormente citados en una cápsula de
gelatina dura. Cuando la composición está en forma de una cápsula
de gelatina blanda, se puede considerar cualquier vehículo
farmacéutico utilizado de forma rutinaria para preparar
dispersiones o suspensiones, por ejemplo, gomas acuosas, celulosas,
silicatos o aceites, y se incorporan a una cápsula de gelatina
blanda.
Las composiciones de polvo seco para suministro
tópico en el pulmón por inhalación pueden presentarse, por ejemplo,
en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina o blísteres de,
por ejemplo, una hoja de aluminio laminada para uso en un inhalador
o insuflador. Las formulaciones contienen por lo general una mezcla
de polvo para inhalación del compuesto de la invención y una base
de polvo adecuada (sustancia vehículo) tal como lactosa o almidón.
Se prefiere el uso de lactosa. Cada cápsula o cartucho puede
contener por lo general de 2 \mug a 150 \mug de cada uno de los
ingredientes terapéuticamente activos. Como alternativa,
el(los) ingrediente(s) activo(s)
puede(n) presentarse sin excipientes.
El acondicionamiento de la formulación puede ser
adecuado para la administración de dosis unitarias o de dosis
múltiples. En el caso de la administración de dosis múltiples, la
formulación puede estar dosificada previamente o dosificarse
durante el uso. Así, los inhaladores de polvo seco se clasifican en
tres grupos: dispositivos de (a) dosis única, (b) dosis unitarias
múltiples y (c) dosis múltiples.
Para los inhaladores del primer tipo, las dosis
únicas han sido pesadas por el fabricante en recipientes pequeños,
que son principalmente cápsulas de gelatina dura. Una cápsula debe
tomarse de una caja o recipiente separado e insertarse en una zona
receptáculo del inhalador. Después, la cápsula debe abrirse o
perforarse con agujas o cuchillas para permitir que parte de la
corriente de aire de inspiración pase a través de la cápsula para
arrastrar el polvo o para descargar el polvo de la cápsula a través
de estas perforaciones por medio de la fuerza centrífuga durante la
inhalación. Después de la inhalación, la cápsula vaciada debe
retirarse del inhalador de nuevo. En la mayoría de los casos, es
necesario desmontar el inhalador para insertar y retirar la cápsula,
lo que es una operación que puede ser difícil y molesta para
algunos pacientes. Otras desventajas relacionadas con el uso de las
cápsulas de gelatina dura para polvos de inhalación son (a)
protección deficiente contra la captación de humedad del aire
ambiental, (b) problemas con la apertura o perforación después de
que las cápsulas han sido previamente expuestas a una humedad
relativa extrema, lo que provoca fragmentación o formación de
abolladuras, y (c) posible inhalación de fragmentos de las cápsulas.
Además, para numerosos inhaladores de cápsulas, se ha descrito la
expulsión incompleta (por ejemplo Nielsen y cols., 1997).
Algunos inhaladores de cápsula tienen un
depósito del que pueden transferirse cápsulas individuales a una
cámara de recepción, en la que tiene lugar la perforación y vaciado
como se describe en el documento WO 92/03175. Otros inhaladores de
cápsula tienen carruseles giratorios con cámaras de cápsula que
pueden alinearse con el conducto de aire durante la descarga de
dosis (por ejemplo, documentos WO91/02558 y GB 2242134). dichos
inhaladores comprenden el tipo de inhaladores de dosis unitarias
múltiples con inhaladores de blíster, que tienen un número limitado
de dosis unitarias suministradas en un disco o en una tira.
Los inhaladores de blíster proporcionan al
medicamento mejor protección contra la humedad que los inhaladores
de cápsula. El acceso al polvo se consigue perforando la cubierta,
así como la lámina del blíster, o despegando la lámina de la
cubierta. Cuando se usa una tira blíster en lugar de un disco, puede
aumentarse el número de dosis, pero resulta incomodo para el
paciente reemplazar la tira vacía. Por lo tanto, dichos dispositivos
son con frecuencia desechables con el sistema de dosis incorporado,
incluyendo la técnica utilizada para transportar la tira y abrir
los cavidades del blíster.
Los inhaladores dosis múltiples no contienen
cantidades previamente medidas de la formulación de polvo. Estos
consisten en un contenedor relativamente grande y un principio de
medida de dosis que debe ser accionado por el paciente. El
contenedor porta múltiples dosis que se aíslan individualmente del
resto del polvo por desplazamiento volumétrico. Existen diversos
principios de medición de la dosis, incluyendo membranas rotatorias
(por ejemplo, el documento EP0069715) o discos (por ejemplo, los
documentos GB 2041763; EP 0424790; DE 4239402 y EP 0674533),
cilindros rotatorios (por ejemplo, los documentos EP 0166294; GB
2165159 y WO 92/09322) y conos truncados rotatorios (por ejemplo,
el documento WO 92/00771), disponiendo todos ellos de cavidades que
tienen que llenarse con polvo desde el contenedor. Otros
dispositivos dosis múltiples tienen placas correderas de medida (por
ejemplo, los documentos US 5201308 y WO 97/00703) o émbolos de
medida con una cavidad local o circunferencial para desplazar un
cierto volumen de polvo desde el contenedor a una cámara de entrega
o a un conducto de aire, por ejemplo, los documentos EP 0505321, WO
92/04068 y WO 92/04928.
La medida reproducible de dosis es uno de los
problemas principales para los dispositivos de inhalación
multidosis.
La formulación de polvo tiene que presentar unas
propiedades de flujo buenas y estables, debido a que el llenado de
las copas o cavidades de medida de dosis está basado
fundamentalmente en la influencia de la fuerza de la gravedad.
Para la recarga de inhaladores de dosis única y
de dosis unitaria múltiple, la exactitud en la medida de la dosis y
la reproducibilidad se pueden garantizar por el fabricante. Por otro
lado, los inhaladores de dosis múltiples pueden contener un número
mucho mayor de dosis, mientras que el número de actuaciones para el
llenado de una dosis es por lo general menor.
Debido a que la corriente de aire de inspiración
en los dispositivos de dosis múltiples está con frecuencia dirigida
a través de la cavidad de medida de la dosis y, debido a que los
sistemas de medida de dosis sólidos y rígidos de los inhaladores de
dosis múltiples no se pueden agitar por esta corriente de aire de
inspiración, la masa de polvo es arrastrada simplemente de la
cavidad y se obtiene poca desaglomeración durante la descarga.
Por consiguiente, son necesarios medios de
disgregación separada. No obstante, en la práctica, éstos no forman
parte siempre del diseño del inhalador. Debido al alto número de
dosis en los dispositivos de dosis múltiples, se debe minimizar la
adhesión de polvo sobre las paredes internas de los conductos de
aire y de los medios de desaglomeración y/o debe ser posible la
limpieza regular de estas partes sin afectar a las dosis restantes
en el dispositivo. Algunos inhaladores de dosis múltiples tienen
recipientes de fármaco desechables que se pueden reemplazar después
de que se ha tomado el número prescrito de dosis (por ejemplo, el
documento WO 97/000703). Para dichos inhaladores de dosis múltiples
semipermanentes con recipientes de fármaco desechables, los
requisitos para evitar la acumulación de fármaco son aún más
estrictos.
Aparte de las aplicaciones mediante inhaladores
de polvo seco, las composiciones de la invención se pueden
administrar en aerosoles que funcionan mediante gases propulsores o
mediante los denominados atomizadores, a través de los cuales se
pueden pulverizar soluciones de sustancias farmacológicamente
activas a alta presión de modo que se produce una niebla de
partículas inhalables. La ventaja de estos atomizadores es que se
puede evitar totalmente el uso de gases propulsores.
Se describen dichos atomizadores, por ejemplo,
en la solicitud de patente PCT nº. W0 91/14468 y la solicitud de
patente internacional No. WO 97/12687, haciéndose aquí referencia a
los contenidos de las mismas.
Las composiciones en pulverizador para
suministro tópico al pulmón por inhalación se pueden formular, por
ejemplo, como soluciones o suspensiones acuosas o como aerosoles
suministrados desde envases a presión, tales como un inhalador de
dosis medida, utilizando un propulsor licuado adecuado. Las
composiciones de aerosol adecuadas para inhalación pueden ser una
suspensión o una solución y por lo general contienen el(los)
ingrediente(s) activo(s)
y un propulsor adecuado tal como un fluorocarbono o clorofluorocarbono que contiene hidrógeno o mezclas de los mismos, en particular hidrofluoroalcanos, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, en especial 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano o una mezcla de los mismos. También se puede utilizar como propulsor dióxido de carbono u otro gas adecuado. La composición de aerosol puede estar exenta de excipientes o puede contener opcionalmente excipientes de formulación adicionales bien conocidos en la técnica tales como tensioactivos, por ejemplo, ácido oleico o lecitina y codisolventes tales como etanol. Las formulaciones a presión estarán contenidas por lo general en un recipiente (por ejemplo, un recipiente de aluminio) cerrado con una válvula (por ejemplo una válvula de medida) y acoplado a un pulsador dotado de una boquilla.
y un propulsor adecuado tal como un fluorocarbono o clorofluorocarbono que contiene hidrógeno o mezclas de los mismos, en particular hidrofluoroalcanos, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, en especial 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano o una mezcla de los mismos. También se puede utilizar como propulsor dióxido de carbono u otro gas adecuado. La composición de aerosol puede estar exenta de excipientes o puede contener opcionalmente excipientes de formulación adicionales bien conocidos en la técnica tales como tensioactivos, por ejemplo, ácido oleico o lecitina y codisolventes tales como etanol. Las formulaciones a presión estarán contenidas por lo general en un recipiente (por ejemplo, un recipiente de aluminio) cerrado con una válvula (por ejemplo una válvula de medida) y acoplado a un pulsador dotado de una boquilla.
Los medicamentos para administración por
inhalación tienen de forma deseable un tamaño de partícula
controlado. El tamaño de partícula óptimo para inhalación en el
sistema bronquial varía normalmente de 1 a 10 \mum,
preferiblemente de 2 a 5 \mum. Por lo general, las partículas con
un tamaño superior a 20 \mum son demasiado grandes cuando se
inhalan para llegar a las vías respiratorias pequeñas. Para
conseguir estos tamaños de partícula, se puede reducir el tamaño de
las partículas del ingrediente activo producido por medios
convencionales, por ejemplo, por micronización. La fracción deseada
se puede separar por clasificación con aire o tamizado.
Preferiblemente, las partículas serán cristalinas.
Conseguir una alta reproducibilidad de dosis con
polvos micronizados es difícil debido a su pobre fluidez y la
extrema tendencia a la aglomeración. Para mejorar la eficacia de las
composiciones de polvo seco, las partículas serán grandes mientras
están en el inhalador, pero pequeñas cuando se descargan al tracto
respiratorio. Por tanto, se emplea por lo general un excipiente tal
como lactosa o glucosa. El tamaño de partícula del excipiente
normalmente será mucho mayor que el del medicamento inhalado en de
la presente invención. Cuando el excipiente es lactosa, estará
presente típicamente en forma de lactosa molida, preferiblemente
alfa lactosa monohidratada cristalina.
Las composiciones de aerosol a presión se
llenarán por lo general en recipientes acoplados a una válvula, en
especial una válvula de medida. Los recipientes pueden recubrirse
opcionalmente con un material plástico, por ejemplo, un polímero de
fluorocarbono como se describe en el documento W096/32150. Los
recipientes se acoplarán con un pulsador adaptado para suministro
bucal.
Las composiciones típicas para suministro nasal
incluyen las mencionadas anteriormente para inhalación e incluyen
además composiciones sin presión en forma de una solución o
suspensión en un vehículo inerte tal como agua, opcionalmente en
combinación con excipientes convencionales tales como tampones,
antimicrobianos, agentes modificadores de la tonicidad y agentes
modificadores de la viscosidad, que se pueden administrar por
bombeo
nasal.
nasal.
Las formulaciones dérmicas y transdérmicas
típicas comprenden un vehículo acuoso o no acuoso convencional, por
ejemplo, una crema, ungüento, loción o pasta, o están en forma de un
emplasto, parche o membrana medicado.
Preferiblemente, la composición está en forma de
dosificación unitaria, por ejemplo, un comprimido, cápsula o dosis
de aerosol medida, de modo que el paciente puede administrar una
única dosis.
La cantidad de cada ingrediente activo que se
requiere para conseguir un efecto terapéutico variará naturalmente
con el ingrediente activo particular, la vía de administración, el
sujeto bajo tratamiento y el trastorno o enfermedad particular que
se esté tratando.
Las dosis eficaces están, normalmente, en el
intervalo de 2-2000 mg de ingrediente activo al día.
La dosificación diaria se puede administrar en uno o más
tratamientos, preferiblemente de 1 a 4 tratamientos al día. Los
ingredientes activos se administran preferiblemente una o dos veces
al día.
Cada unidad de dosificación puede contener, por
ejemplo, de 0,1 mg a 1000 mg y, preferiblemente, de 1 mg a 100 mg
de un derivado de 1,7-naftiridina o
pirido[3,4-d]pirimidina de la
invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Cuando se utilizan combinaciones de principios
activos, se contempla que todos los agentes activos se administren
al mismo tiempo o muy cercanos en el tiempo. Como alternativa, se
pueden tomar uno o dos ingredientes activos por la mañana y
el(los) otro(s) a lo largo del día. O en otro
escenario, se pueden tomar uno o dos ingredientes activos dos veces
al día y el(los) otro(s) una vez al día, al mismo
tiempo que uno de los que se dosifican dos veces al día o por
separado. Preferiblemente, se tomarán juntos al mismo tiempo al
menos dos y, más preferiblemente, todos los ingredientes activos.
Preferiblemente, se administrarán en forma de mezcla al menos dos y,
más preferiblemente, todos los ingredientes activos.
Las composiciones de sustancia activa según la
invención se administran preferiblemente en forma de composiciones
para inhalación suministradas con la ayuda de inhaladores,
especialmente inhaladores de polvo seco, sin embargo, es posible
cualquier otra forma o aplicación parenteral u oral. Aquí, la
aplicación de composiciones inhaladas constituye la realización de
la forma de aplicación preferida, especialmente en la terapia de
enfermedades pulmonares obstructivas o para el tratamiento de
asma.
Las síntesis de los compuestos de la invención y
de los intermedios para uso en la misma se ilustran mediante los
siguientes ejemplos (1 a 96) incluyendo los ejemplos de preparación
(preparaciones 1-56), que no limitan el ámbito de
la invención en modo alguno.
Los espectros de Resonancia Magnética Nuclear de
protón (RMN de ^{1}H) se registraron en un espectrómetro Varian
Gemini 300. Los puntos de fusión se registraron utilizando un
aparato Büchi B-540. Las separaciones
cromatográficas se obtuvieron utilizando un sistema Waters 2795
equipado con una columna Symmetry C18 (2,1 x 100 mm, 3,5 mm). Como
detectores se utilizaron un espectrómetro de masas Micromass ZMD que
utiliza ionización ES y un detector de fila de diodos Waters 996.
La fase móvil fue ácido fórmico (0,46 ml), amoniaco (0,115 ml) y
agua (1000 ml) (A) y ácido fórmico (0,4 ml), amoniaco (0,1 ml),
metanol (500 ml) y acetonitrilo (500 ml) (B): inicialmente de 0% a
95% de B en 20 min, y después 4 min con 95% de B. El tiempo de
reequilibrado entre dos inyecciones fue de 5 min. El caudal fue de
0,4 ml/min. El volumen de inyección fue de 5 \mul. Los
cromatogramas de fila de diodos se procesaron a 210 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cuidadosamente cloruro de pivaloílo
(7,92 ml, 64,4 mmol) en 16 ml de diclorometano a una solución
enfriada con hielo de 3-aminopiridina (6 g, 63,8
mmol) y trietilamina (9,72 ml, 70,2 mmol) en 124 ml de diclorometano
en atmósfera de argón. Después de completar la adición, se agitó la
mezcla de reacción a 0ºC durante 15 minutos y después a temperatura
ambiente durante 18 horas. Se lavó la mezcla con agua, bicarbonato
de sodio acuoso al 4%, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y
se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, utilizando
hexano/acetato de etilo (85:15) como eluyente, proporcionando el
compuesto del título (8,5 g, 75%) en forma de un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota n-BuLi
(2,5 M en hexanos, 56 ml, 140 mmol) a una solución del compuesto del
título de la preparación 1a (10 g, 56,2 mmol) en THF seco (140 ml)
a -78ºC en atmósfera de argón, y se agitó la mezcla
resultante a esa temperatura durante 15 minutos y después a 0ºC
durante 3 horas. Después, se enfrió la mezcla de reacción a
-78ºC y se añadió cuidadosamente
2,4-difluorobenzaldehído (11,9 g, 84 mmol) en 14 ml
de tetrahidrofurano. Después de 15 minutos, se retiró el baño de
refrigeración y se agitó la mezcla durante una noche a temperatura
ambiente. Posteriormente, se vertió la mezcla en agua (600 ml) y se
extrajo con acetato de etilo (3 x 300 ml). Se lavó la solución
orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se
eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, utilizando
n-hexano/acetato de etilo (1:4 a 100% de acetato de
etilo) como eluyente, proporcionando el compuesto del título (9,5
g, 53%) en forma de un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el compuesto del título de la
preparación 1b (20,1 g, 62,81 mmol) en cloroformo (550 ml) y se
añadieron en porciones óxido de manganeso (IV) activado (54,8 g,
628,1 mmol) durante un periodo de 1 hora. Se agitó después la
suspensión a temperatura ambiente durante 16 horas. Se filtró la
mezcla a través de Celite®, se lavó la torta de filtrado con más
cloroformo y se evaporaron el filtrado y los lavados combinados,
proporcionando el compuesto del título (19,9 g, 99%) en forma de un
sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una solución del compuesto del título
de la preparación 1c (19,9 g, 62,7 mmol) en 190 ml de etanol con
HCl acuoso 5 N (550 ml) y se calentó a 98ºC durante 7 horas. Se
enfrió la mezcla de reacción, se vertió en agua con hielo y se
ajustó el pH a 9-10 con amoniaco acuoso concentrado.
Se extrajo la solución con acetato de etilo (4 x 200 ml) y se lavó
la fase orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se
eliminó el disolvente a presión reducida, proporcionando el
compuesto del título (12,2 g, 83%) en forma de un sólido
amarillento.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió en porciones ácido
meta-cloroperbenzoico (77%) (17,9 g, 79,82
mmol) a una solución del compuesto del título de la preparación 1d
(12,2 g, 52,07 mmol) en diclorometano (290 ml) a 0ºC, y se agitó la
mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente.
Después, se añadió más diclorometano (2 l) y se lavó la solución
con bicarbonato de sodio acuoso al 4% (4 x 200 ml) y salmuera. Se
secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró a
presión reducida, proporcionando un residuo que se trituró en una
mezcla de hexano y acetato de etilo (9:1) y se filtró,
proporcionando el compuesto del título (9,4 g, 72%) en forma de un
sólido amarillo brillante.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el compuesto del título de la
preparación 1e (9,4 g, 37,6 mmol) en 350 ml de diclorometano seco y
se añadió en porciones oxibromuro de fósforo (31,3 g, 109,2 mmol).
Se agitó la mezcla a 60ºC durante 3 horas. Se enfrió la reacción,
se vertió en agua con hielo y se ajustó el pH a
10-11 con amoniaco acuoso concentrado. Se extrajo
la solución con acetato de etilo (2 x 500 ml) y se lavó la fase
orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se eliminó
el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice, utilizando
n-hexano/acetato de etilo (4:1) como eluyente,
proporcionando el compuesto del título (6,85 g, 58%) en forma de un
sólido amarillo brillante.
- \quad
- ^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3}): 6,75 (s a, 2H), 6,88-7,09 (m, 2H), 7,12 (dd, J=2 y 4 Hz, 1H), 7,45-7,56 (m, 1H), 7,70 (d, J=6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota n-BuLi
(2,5 M en hexanos, 0,56 ml) a una solución de
1,3-difluorobenceno (146 mg, 1,28 mmol) en
tetrahidrofurano seco (2 ml) a -78ºC en atmósfera de
argón y se agitó la mezcla resultante a esa temperatura durante 30
minutos. Después, se calentó la mezcla de reacción a
-50ºC y se añadió cuidadosamente ZnCl_{2} (0,5 M en
THF, 2,8 ml). Después de 20 minutos, se añadieron secuencialmente el
compuesto del título de la preparación 1f (200 mg, 0,64 mmol, en
1,5 ml de THF) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0)
(66 mg, 0,06 mmol). Se sometió después la mezcla a tres ciclos de
vacío-argón y se calentó en primer lugar a
temperatura ambiente durante 15 minutos y después a 40ºC durante 48
horas. Después de este tiempo, se enfrió la reacción y se evaporó
el disolvente a presión reducida. Se purificó el material bruto
resultante mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
utilizando hexano/acetato de etilo (8:2 a 7:3) como eluyente,
proporcionando el compuesto del título (150 mg, 68%) en forma de un
sólido amarillo.
- \quad
- EMBR (m/z): 347 (M+1)^{+}.
- \quad
- Tiempo de retención: 15 min.
- \quad
- ^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3}): 6,20 (s a, 2H), 6,93-7,14 (m, 4H), 7,22 (dd, J=5,4 y 3,1 Hz, 1H), 7,39-7,59 (m, 2H), 8,08 (d, J=5,5 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió en porciones ácido
meta-cloroperbenzoico (77%) (482 mg, 2,16 mmol) a
una solución del compuesto del título de la preparación 1g (500 mg,
1,44 mmol) en diclorometano (5,3 ml) a 0ºC y se agitó la mezcla de
reacción durante una noche a temperatura ambiente. Después, se
añadió más diclorometano (50 ml) y se lavó la solución con
bicarbonato de sodio acuoso al 4% (3 x 30 ml) y salmuera. Se secó la
fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró a presión
reducida, proporcionando un residuo que se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice, utilizando
hexano/acetato de etilo (1:4) como eluyente, proporcionando el
compuesto del título (380 mg, 73%) en forma de un sólido
amarillo.
- \quad
- EMBR (m/z): 363 (M+1)^{+}.
- \quad
- Tiempo de retención: 13 min.
- \quad
- ^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3}): 6,49 (s a, 2H), 6,92-7,17 (m, 4H), 7,27 (m, 1H), 7,46-7,60 (m, 2H), 7,67 (d, J=7,1 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargaron en un tubo Schlenk el compuesto de
la preparación 1f (700 mg, 2,23 mmol), ácido
2-metilfenilborónico (456 mg, 3,39 mmol), carbonato
de cesio (solución acuosa 2 M, 3,35 ml, 6,7 mmol) y dioxano (18 ml).
Se sometió la mezcla a tres ciclos de vacío-argón,
después se añadió complejo de
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio
(II) con diclorometano (1:1) (127 mg, 0,15 mmol) y se purgó la
mezcla del mismo modo. Se agitó la reacción a 80ºC en atmósfera de
argón durante 17 h. Posteriormente, se añadió agua a la mezcla de
reacción fría, se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) y se
lavó la solución orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de
sodio y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el
residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice,
utilizando hexano/acetato de etilo (5:1) como eluyente,
proporcionando el compuesto del título (656 mg, 90%) en forma de un
sólido amarillo.
- \quad
- EMBR (m/z): 325 (M+1)^{+}.
- \quad
- Tiempo de retención: 16 min.
- \quad
- ^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3}): 2,21 (s, 3H), 6,17 (s a, 2H), 6,91-7,09 (m, 2H), 7,13 (dd, J=5,1 y 2,7 Hz, 1H), 7,31-7,37 (m, 4H), 7,48-7,59 (m, 1H), 8,00 (d, J=5,1 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cuidadosamente cloruro de pivaloílo
(1,75 ml, 14,18 mmol) a una solución del compuesto del título de la
preparación 3a (2,3 g, 7,09 mmol) y diisopropiletilamina (2,6 ml,
14,89 mmol) en dioxano (26 ml) en atmósfera de argón. Después de
completar la adición, se agitó la mezcla de reacción en un reactor
sellado a 110ºC durante 6 horas. Se permitió enfriar la mezcla
hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (500
ml), se lavó con bicarbonato de sodio acuoso al 4%, salmuera, se
secó sobre sulfato de sodio y se eliminó el disolvente a presión
reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna
sobre gel de sílice, utilizando hexano/acetato de etilo (3:1) como
eluyente, proporcionando el compuesto del título (2,62 g, 89%) en
forma de un sólido amarillo.
- \quad
- EMBR (m/z): 409 (M+1)^{+}.
- \quad
- ^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3}): 0,79 (s, 9H), 2,12 (s, 3H), 6,80-6,87 (m, 1H), 6,97-7,03 (m, 1H), 7,15 (s a, 1H), 7,26-7,28 (m, 1H), 7,32-7,42 (m, 4H), 7,90-7,98 (m, 1H), 8,65 (d, J=6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota n-BuLi
(1,6 M en hexanos, 15,9 ml) a una solución de diisopropilamina (3,62
ml, 25,4 mmol) en tetrahidrofurano seco (20 ml) a -78ºC
en atmósfera de argón, y se agitó la mezcla resultante a esa
temperatura durante 10 minutos. Se agitó la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante 20 minutos y se enfrió de nuevo a
-78ºC. Después, se añadió cuidadosamente acetato de
terc-butilo (3,42 ml, 25,4 mmol) en 10 ml de
tetrahidrofurano seco y se agitó la mezcla de reacción a
-78ºC durante 15 minutos. Se añadió gota a gota el
compuesto del título de la preparación 3b (2,62 g, 6,35 mmol en 20
ml de tetrahidrofurano) y se agitó la reacción durante una noche,
permitiéndola alcanzar lentamente la temperatura ambiente. Después
de este periodo de tiempo, se evaporó el disolvente, se añadió agua
a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50
ml), se lavaron las soluciones orgánicas combinadas con salmuera, se
secaron sobre sulfato de sodio y se eliminó el disolvente a presión
reducida, proporcionando el compuesto del título (3,77 g, 98%) en
forma de un aceite amarronado.
- \quad
- EMBR (m/z): 525 (M+1)^{+}.
- \quad
- ^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3}): 0,72 (s, 9H), 1,44 (s, 9H), 2,26 (s, 3H), 3,29-3,36 (m, 2H), 6,31 (s a, 1H), 6,74 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 7,10-7,23 (m, 4H), 7,52 (m, 1H), 8,08 (s a, 1H), 8,55 (d, J=6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota n-BuLi
(2,5 M en hexanos, 56,2 ml, 140,5 mmol) a una solución del compuesto
del título de la preparación 1a (10 g, 56,2 mmol) y
N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (TMEDA)
(20,9 ml, 140,5 mmol) en dietiléter (338 ml) a -78ºC en
atmósfera de argón, y se agitó la mezcla resultante a esa
temperatura durante 15 minutos, y después a -10ºC
durante 2 horas. Después, se enfrió la mezcla de reacción a
-78ºC y se añadió cuidadosamente
2-cloro-4-fluorobenzaldehído
(20 g, 140,5 mmol) en 34 ml de tetrahidrofurano seco. Después de 15
minutos, se retiró el baño de refrigeración y se agitó la mezcla
durante una noche a temperatura ambiente. Posteriormente, se añadió
agua (100 ml) al matraz y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200
ml), se lavó la solución orgánica con salmuera, se secó sobre
sulfato de sodio y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se
purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de
sílice, utilizando diclorometano/acetato de etilo (7:3) como
eluyente, proporcionando el compuesto del título (6,15 g, 33%) en
forma de un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenida en forma de un sólido amarilllo (99%) a
partir del compuesto del título de la preparación 4a siguiendo el
procedimiento experimental descrito en la preparación 1c.
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenida en forma de un sólido amarillo
brillante (92%) a partir del compuesto del título de la preparación
4b siguiendo el procedimiento experimental descrito en la
preparación 1d.
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenida en forma de un sólido amarillo
brillante (83%) a partir del compuesto del título de la preparación
4c siguiendo el procedimiento experimental descrito en la
preparación 1e.
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenida en forma de un sólido amarillo
brillante (46%) a partir del compuesto del título de la preparación
4d siguiendo el procedimiento experimental descrito en la
preparación 1f.
- \quad
- ^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3}): 6,88 (s a, 2H), 6,96 (d, J=6 Hz, 1H), 7,08-7,17 (m, 1H), 7,23 (dd, J=2 y 8 Hz, 1H), 7,34 (dd, J=6 y 10 Hz, 1H), 7,65 (d, J=6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenida en forma de un sólido amarillo (93%) a
partir del compuesto del título de la preparación 4e y
1,3-difluorobenceno siguiendo el procedimiento
experimental descrito en la preparación 1g.
- \quad
- ^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3}): 6,32 (s a, 2H), 7,03-7,18 (m, 4H), 7,27 (dd, J=2 y 8 Hz, 1H), 7,36-7,55 (m, 2H), 8,03 (d, J=6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenida en forma de un sólido amarillo
brillante (87%) a partir del compuesto del título de la preparación
4f siguiendo el procedimiento experimental descrito en la
preparación 3b.
- \quad
- EMBR (m/z): 447, 449 (M+1)^{+}.
- \quad
- ^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3}): 0,97 (s, 9H), 7,01-7,13 (m, 3H), 7,23 (dd, J=3 y 9 Hz, 1H), 7,34 (d, J=6 Hz, 1H), 7,38-7,44 (m, 1H), 7,67 (dd, J=6 y 9 Hz, 1H), 8,16 (s a, 1H), 8,72 (d, J=6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenido en forma de un sólido blanco (93%) a
partir del compuesto del título de la preparación 4g siguiendo el
procedimiento experimental descrito en la preparación 3c.
- \quad
- EMBR (m/z): 563, 565 (M+1)^{+}.
- \quad
- ^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3}): 0,71 (s, 9H), 1,47 (s, 9H), 3,21-3,37 (m, 2H), 6,30 (s a, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,92-6,98 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 8,25 (s a, 1H), 8,58 (d, J=6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió el compuesto del título del ejemplo
7 (152 mg, 0,37 mmol) en oxicloruro de fósforo (1,60 ml) y se agitó
la mezcla a 110ºC durante 19 horas. Posteriormente, se vertió la
mezcla de reacción enfriada en una mezcla de acetato de
etilo-hielo y se alcalinizó a pH 7-8
con carbonato de potasio acuoso saturado. Se extrajo la fase acuosa
con acetato de etilo (3 x 50 ml), se lavaron las fases orgánicas
combinadas con agua, salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio
anhidro. La eliminación del disolvente a presión reducida
proporcionó el compuesto del título (140 mg, 91%) en forma de un
sólido beis.
- \quad
- EMBR (m/z): 405, 407, 409 (M+1)^{+}.
- \quad
- ^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3}): 7,05-7,12 (m, 2H), 7,18-7,24 (m, 1H), 7,34-7,40 (m, 3H), 7,42-7,50 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,72 (d, J=6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenido en forma de un sólido marrón claro
(26%) a partir del compuesto del título del ejemplo 8 siguiendo el
procedimiento experimental descrito en la preparación 5.
EMBR (m/z): 421, 423, 425
(M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargaron en un tubo Schlenk el compuesto de
la preparación 4e (7,33 g, 22,24 mmol), ácido
2,6-diclorofenilborónico (8,6 g, 45,07 mmol),
fosfato de potasio (14,2 g, 66,9 mmol) y tolueno (140 ml). Se
sometió la mezcla a tres ciclos de vacío-argón,
después se añadieron
2-(diciclohexilfosfino)-2',6'-dimetoxi-1-1'-bifenilo
(S-PHOS) (0,92 g, 2,24 mmol) y
tris(dibencilidenacetona)-dipaladio (0) (1,24
g, 1,35 mmol) y se purgó la mezcla del mismo modo. Se agitó la
reacción a 110ºC en atmósfera de argón durante 3 días.
Posteriormente, se filtró la mezcla de reacción fría a través de
Celite® y se lavó con más tolueno (60 ml). Se purificó directamente
el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice,
utilizando hexano/dietiléter (9:1 a 2:8) como eluyente,
proporcionando el compuesto del título (3,01 g, 34%) en forma de un
sólido amarillo.
- \quad
- EMBR (m/z): 395, 397, 399, 401 (M+1)^{+}.
- \quad
- ^{1}H-RMN\delta (CDCl_{3}): 6,16 (s a, 2H), 7,07 (d, J=6 Hz, 1H), 7,11-7,18 (m, 1H), 7,25-7,29 (m, 1H), 7,35-7,45 (m, 2H), 7,48-7,52 (m, 2H), 8,04 (d, J=6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenida en forma de un sólido marrón claro
(73%) a partir del compuesto del título de la preparación 7a
siguiendo el procedimiento experimental descrito en la preparación
3b.
- \quad
- EMBR (m/z): 479, 481, 483, 485 (M+1)^{+}.
- \quad
- ^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3}): 0,85 (s, 9H), 7,04-7,10 (m, 1H), 7,17 (d, J=9 Hz, 1H), 7,33-7,39 (m, 2H), 7,46-7,50 (m, 3H), 7,71-7,76 (m, 1H), 8,74 (d, J=6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenido en forma de un sólido amarronado (99%)
a partir del compuesto del título de la preparación 7b siguiendo el
procedimiento experimental descrito en la preparación 3c.
- \quad
- EMBR (m/z): 595. 597, 599, 601 (M+1)^{+}.
- \quad
- ^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3}): 0,70 (s, 9H), 1,43 (s, 9H), 3,20 (d, J=15 Hz, 1H), 3,39 (d, J=15 Hz, 1H), 6,29 (s a, 1H), 6,97-7,08 (m, 2H), 7,16-7,21 (m, 1H), 7,30 (d, J=9 Hz, 1H), 7,35-7,38 (m, 2H), 7,70-7,75 (m, 2H), 8,63 (d, J=6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenida en forma de un sólido blanco (80%) a
partir del compuesto del título del ejemplo 11 siguiendo el
procedimiento experimental descrito en la preparación 5.
- \quad
- EMBR (m/z): 437, 439, 441, 443 (M+1)^{+}.
- \quad
- ^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3}): 7,20-7,25 (m, 1H), 7,37-7,44 (m, 4H), 7,47-7,52 (m, 3H), 8,73 (d, J=6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenida en forma de un sólido marrón claro
(67%) a partir del compuesto del título del ejemplo 12 siguiendo el
procedimiento experimental descrito en la preparación 5.
- \quad
- EMBR (m/z): 453, 455, 457, 459 (M+1)^{+}.
- \quad
- ^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3}): 7,20-7,24 (m, 1H), 7,35-7,48 (m, 5H), 7,50-7,55 (m 2H), 8,30 (d, J=6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota n-BuLi
(2,5 M en hexanos, 30 ml, 75 mmol) a una solución del compuesto del
título de la preparación 1a (5 g, 28,3 mmol) en tetrahidrofurano
seco (70 ml) a -78ºC en atmósfera de argón, y se agitó
la mezcla resultante a esa temperatura durante 15 minutos y después
a 0ºC durante 3 horas. Después, se enfrió la mezcla de reacción a
-78ºC y se añadió cuidadosamente
2-clorobenzaldehído (4,93 g, 43,4 mmol) en 7 ml de
tetrahidrofurano. Después de 15 minutos, se retiró el baño de
refrigeración y se agitó la mezcla durante una noche a temperatura
ambiente. Posteriormente, se vertió la mezcla en agua (300 ml) y se
extrajo con acetato de etilo (3 x 300 ml). Se lavó la solución
orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se
eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, utilizando
n-hexano/acetato de etilo (1:4) como eluyente,
proporcionando el compuesto del título (2,98 g, 33%) en forma de un
sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenida en forma de un sólido amarillo (97%) a
partir del compuesto del título de la preparación 10a siguiendo el
procedimiento experimental descrito en la preparación 1c.
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenida en forma de un sólido amarillo
brillante (95%) a partir del compuesto del título de la preparación
10b siguiendo el procedimiento experimental descrito en la
preparación 1d.
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenida en forma de un sólido amarillo
brillante (88%) a partir del compuesto del título de la preparación
10c siguiendo el procedimiento experimental descrito en la
preparación 1e.
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenida en forma de un sólido amarillo
brillante (57%) a partir del compuesto del título de la preparación
10d siguiendo el procedimiento experimental descrito en la
preparación 1f.
- \quad
- ^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3}): 6,90 (s a, 2H), 6,98 (d, J=6 Hz, 1H), 7,29-7,49 (m, 4H), 7,64 (d, J=6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenida en forma de un sólido amarillo (46%) a
partir del compuesto del título de la preparación 10e y
1,3-difluorobenceno siguiendo el procedimiento
experimental descrito en la preparación 1g.
- \quad
- EMBR (m/z): 345-347 (M+1)^{+}.
- \quad
- Tiempo de retención: 15 min.
- \quad
- ^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3}): 6,34 (s a, 2H), 7,05-7,13 (m, 3H), 7,38-7,51 (m, 5H), 8,03 (d, J=6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenida en forma de un sólido naranja (99%) a
partir del compuesto del título de la preparación 10f siguiendo el
procedimiento experimental descrito en la preparación 3b.
- \quad
- EMBR (m/z): 429, 431 (M+1)^{+}.
- \quad
- ^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3}): 0,97 (s, 9H), 6,99-7,05 (m, 2H), 7,35-7,41 (m, 3H), 7,47-7,49 (m, 2H), 7,59 (d, J=6 Hz, 1H), 8,45 (s a, 1H), 8,71 (d, J=6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenido en forma de un sólido beis (93%) a
partir del compuesto del título de la preparación 10g siguiendo el
procedimiento experimental descrito en la preparación 3c.
- \quad
- EMBR (m/z): 545, 547 (M+1)^{+}.
- \quad
- ^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3}): 0,68 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 3,26-3,39 (m, 2H), 6,27 (s a, 1H), 6,86 (t, J=9 Hz, 1H), 6,95 (t. J=9 Hz, 1H), 7,20-7,33 (m, 4H), 7,52-7,55 (m, 1H), 8,28 (s a, 1H), 8,57 (d, J=6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenida en forma de un sólido amarillo (46%) a
partir del compuesto del título de la preparación 10e y ácido
2,6-diclorofenilborónico siguiendo el procedimiento
experimental descrito en la preparación 7a.
- \quad
- EMBR (m/z): 377, 379, 381, 383 (M+1)^{+}.
- \quad
- ^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3}): 6,18 (s a, 2H), 7,09 (d, J=4 Hz, 1H), 7,34-7,43 (m, 3H), 7,47-7,53 (m, 4H), 8,03 (d, J=4 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenida en forma de un sólido amarillo
brillante (97%) a partir del compuesto del título de la preparación
11a siguiendo el procedimiento experimental descrito en la
preparación 3b.
EMBR (m/z): 461, 463, 465, 467
(M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenido en forma de un sólido blanco (99%) a
partir del compuesto del título de la preparación 11b siguiendo el
procedimiento experimental descrito en la preparación 3c.
EMBR (m/z): 577, 579, 581, 583
(M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenida en forma de un sólido amarillo (67%) a
partir del compuesto del título del ejemplo 18 siguiendo el
procedimiento descrito en la preparación 5.
- \quad
- EMBR (m/z): 435, 437, 439, 441 (M+1)^{+}.
- \quad
- ^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3}): 7,36-7,41 (m, 3H), 7,44-7,57 (m, 5H), 7,58-7,64 (m, 1H), 8,28 (d, J=6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenida en forma de un sólido amarillo (61%) a
partir del compuesto del título de la preparación 11a siguiendo el
procedimiento experimental descrito en la preparación 2a.
- \quad
- EMBR (m/z): 393, 395, 397, 399 (M+1)^{+}.
- \quad
- ^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3}): 6,42 (s a, 2H), 7,13 (d, J=6 Hz, 1H), 7,40-7,57 (m, 7H), 7,61 (d, J=6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenida en forma de un sólido amarillo (98%) a
partir del compuesto del título de la preparación 4f siguiendo el
procedimiento experimental descrito en la preparación 2a.
- \quad
- EMBR (m/z): 379 (M+1)^{+}.
- \quad
- ^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3}): 6,56 (s a, 2H), 7,10-7,20 (m, 4H), 7,27 (dd, J=2 y 8 Hz, 1H), 7,36-7,44 (m, 1H), 7,49-7,61 (m, 1H), 7,65 (d, J=8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenida en forma de un sólido amarillo (76%) a
partir del compuesto del título de la preparación 7a siguiendo el
procedimiento experimental descrito en la preparación 2a.
- \quad
- ^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3}): 6,40 (s a, 2H), 7,12 (d, J=8 Hz, 1H), 7,11-7,20 (m, 1H), 7,26 (dd, J=2 y 8 Hz, 1H), 7,39-7,57 (m, 4H), 7,63 (d, J=8 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido sulfúrico al 98% (0,053 ml, 1
mmol) a una suspensión del compuesto del título como se describe en
la preparación 1g (87 mg, 0,25 mmol), sulfato de magnesio anhidro
(180 mg) y ácido pirúvico (66 mg, 0,75 mmol) en 2,5 ml de tolueno,
y se agitó vigorosamente la mezcla en un baño de aceite precalentado
a 115ºC. Después de 60 minutos, se enfrió la reacción y se decantó
el disolvente. Se disolvió el residuo en acetonitrilo y se filtró a
través de vidrio sinterizado para eliminar la mayoría de las sales
inorgánicas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se
purificó el material aceitoso mediante cromatografía en columna (gel
de sílice C-18 de Waters©, fase inversa de
agua/acetonitrilo como eluyente [tamponado con 0,1% v/v de formiato
de amoniaco, pH=3] de 0% a 70%). Se evaporó el acetonitrilo de las
fracciones apropiadas, se filtró el sólido y se secó a presión
reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de un
sólido blanquecino (60 mg, 60% de rendimiento).
EMBR (m/z): 399 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenido en forma de un sólido blanquecino (55%)
a partir del compuesto del título de la preparación 2 siguiendo el
procedimiento experimental descrito en el ejemplo 1.
EMBR (m/z): 415 (M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron difenilfosforilazida (DPPA) (0,07
ml, 0,32 mmol) y trietilamina (0,045 ml, 0,32 mmol) a una suspensión
del compuesto del título del ejemplo 1 (100 mg, 0,25 mmol) en
terc-butanol (2,4 ml). Se calentó la mezcla
a 100ºC durante 75 minutos. Se evaporó el disolvente, se redisolvió
la mezcla en HCl (4M en dioxano, 2 ml) y se agitó a temperatura
ambiente durante 2,5 horas. Posteriormente, se añadió bicarbonato de
sodio acuoso al 4% (40 ml) a la mezcla y se extrajo con acetato de
etilo (3 x 25 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con
salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se eliminó el
disolvente a presión reducida, proporcionando 106 mg de un aceite
amarillento. Se purificó la mezcla mediante cromatografía en columna
(sílice C-18 de Waters©, fase inversa de
agua/(acetonitrilo/metanol 50:50) como eluyente [tamponado con 0,1%
v/v de formiato de amonio] de 0% a 100%). Se evaporó el disolvente
orgánico de las fracciones apropiadas y se alcalinizó la fase acuosa
a pH 10 con hidróxido de amonio. Se extrajo éste con acetato de
etilo, se secó sobre sulfato de sodio y se eliminó el disolvente a
presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de
un sólido blanco (55 mg, 60%).
- \quad
- EMBR (m/z): 370 (M+1)^{+}.
- \quad
- Tiempo de retención: 14 min.
- \quad
- ^{1}H-RMN \delta (DMSO-d_{6}): 6,97 (s a, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,22-7,31 (m, 3H), 7,35-7,41 (m, 1H), 7,53-7,64 (m, 2H), 7,67-7,74 (m, 1H), 8,34 (d, J=6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenida en forma de un sólido marrón claro
(44%) a partir del compuesto del título del ejemplo 2 siguiendo el
procedimiento experimental descrito en el ejemplo 3.
- \quad
- EMBR (m/z): 386 (M+1)^{+}.
- \quad
- Tiempo de retención: 12 min.
- \quad
- ^{1}H-RMN \delta (DMSO-d_{6}): 6,80 (s, 1H), 7,11 (s a, 2H), 7,27-7,41 (m, 4H), 7,56-7,74 (m, 3H), 8,10 (d, J=6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó vigorosamente una suspensión del
compuesto del título de la preparación 3 (3,71 g, 6,35 mmol) en
ácido clorhídrico acuoso 6 N (55 ml) a 110ºC durante 16 horas.
Después de este periodo de tiempo, se enfrió la mezcla a
temperatura ambiente y se vertió cuidadosamente en carbonato de
sodio acuoso al 10% enfriado con hielo (200 ml). Se filtró el
precipitado sólido, se lavó con agua fría y se secó, proporcionando
el compuesto del título (1,94 g, 88%) en forma de un sólido
blanquecino.
- \quad
- EMBR (m/z): 349 (M+1)^{+}.
- \quad
- ^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3}): 2,17 (s, 3H), 6,81 (s, 1H), 7,03-7,18 (m, 3H), 7,29-7,46 (m, 5H), 8,47 (s a, 1H), 8,48 (d, J=6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido
meta-cloroperbenzoico (77%) (1,37 g, 6,12
mmol) en porciones a una solución del compuesto del título del
ejemplo 5 (1,40 g, 4,02 mmol) en diclorometano (22 ml) a 0ºC y se
agitó la mezcla de reacción durante una noche a temperatura
ambiente. Después, se añadió más diclorometano (100 ml) y se lavó la
solución con bicarbonato de sodio acuoso al 4% (4 x 30 ml) y
salmuera. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se
concentró a presión reducida, proporcionando el compuesto del título
(1,40 g, 96%) en forma de un sólido amarillo.
- \quad
- EMBR (m/z): 365 (M+1)^{+}.
- \quad
- ^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3}): 2,20 (s, 3H), 6,61 (s, 1H), 7,03-7,18 (m, 3H), 7,36-7,56 (m, 5H), 8,11 (d, J=6 Hz, 1H), 8,19 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenida en forma de un sólido blanquecino (38%)
a partir del compuesto del título descrito en la preparación 4
siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo
5.
- \quad
- EMBR (m/z): 387, 389 (M+1)^{+}.
- \quad
- ^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3}): 6,76 (s, 1H), 7,07-7,27 (m, 4H), 7,33-7,38 (m, 2H), 7,51-7,61 (m, 1H), 8,49 (d, J=6 Hz, 1H), 8,69 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenido en forma de un sólido amarillo claro
(88%) a partir del compuesto del título del ejemplo 7 siguiendo el
procedimiento experimental descrito en el ejemplo 6.
- \quad
- EMBR (m/z): 403, 405 (M+1)^{+}.
- \quad
- ^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3}): 6,56 (s, 1H), 7,04 (d, J=6 Hz, 1H), 7,15-7,23 (m, 3H), 7,34-7,39 (m, 2H), 7,59-7,70 (m, 1H), 8,08 (d, J=6 Hz, 1H), 8,38 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargaron en un tubo Schlenk el compuesto del
título de la preparación 5 (140 mg, 0,346 mmol), etoxietanol (3
ml), diisopropiletilamina (0,3 ml, 1,72 mmol) y
N,N-dimetiletano-1,2-diamina
(0,19 ml, 1,72 mmol). Se sometió la mezcla a tres ciclos de
vacío-argón y se agitó la reacción a 80ºC en
atmósfera de argón durante 10 horas. Posteriormente, se añadió agua
a la mezcla de reacción fría y se extrajo con acetato de etilo (3x50
ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se
secaron sobre sulfato de sodio y se eliminó el disolvente a presión
reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna
(sílice C-18 de Waters©, fase inversa de
agua/(acetonitrilo/metanol 50:50) como eluyente [tamponado con 0,1%
v/v de formiato de amonio] de 0% a 100%). Se evaporó el disolvente
orgánico de las fracciones apropiadas y se alcalinizó la fase
acuosa a pH 10 con hidróxido de amonio. Se extrajo éste con acetato
de etilo, se secó sobre sulfato de sodio y se eliminó el disolvente
a presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma
de un sólido amarillo claro (105 mg, 66%).
- \quad
- EMBR (m/z): 457, 459 (M+1)^{+}.
- \quad
- Tiempo de retención: 11 min.
- \quad
- ^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3}): 2,20 (s, 6H), 2,46 (t, J=6 Hz, 2H), 3,37 (t, J=6 Hz, 2H), 5,52 (s a, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,98-7,05 (m, 2H), 7,10-7,16 (m, 2H), 7,28-7,40 (m, 3H), 8,37 (d, J=6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenida en forma de un sólido marrón claro
(12%) a partir del compuesto del título de la preparación 6
siguiendo el procedimiento experimental descrito en el ejemplo
9.
- \quad
- EMBR (m/z): 473, 475 (M+1)^{+}.
- \quad
- Tiempo de retención: 9 min.
- \quad
- ^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3}): 2,20 (s, 6H), 2,44 (t, J=6 Hz, 2H), 3,31 (t, J=6 Hz, 2H), 5,69 (s a, 1H), 6,53 (s, 1H), 7,01-7,17 (m, 4H), 7,26-7,33 (m, 2H), 7,42-7,47 (m, 1H), 8,03 (d, J=6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenida en forma de un sólido blanquecino (55%)
a partir del compuesto del título de la preparación 7 siguiendo el
procedimiento experimental descrito en el ejemplo 5.
- \quad
- EMBR (m/z): 419, 421, 423, 425 (M+1)^{+}.
- \quad
- Tiempo de retención: 16 min.
- \quad
- ^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3}): 6,78 (s, 1H), 7,10 (d, J=6 Hz, 1H), 7,18-7,24 (m, 1H), 7,35-7,40 (m, 2H), 7,45-7,57 (m, 3H), 8,34 (s a, 1H), 8,50 (d, J=6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenido en forma de un sólido amarillo claro
(49%) a partir del compuesto del título del ejemplo 11 siguiendo el
protocolo experimental descrito en el ejemplo 6.
- \quad
- EMBR (m/z): 435, 437, 439, 441 (M+1)^{+}.
- \quad
- Tiempo de retención: 13 min.
- \quad
- ^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3}): 6,55 (s, 1H), 7,06 (d, J=6 Hz, 1H), 7,18-7,24 (m, 1H), 7,35-7,44 (m, 2H), 7,51-7,60 (m, 3H), 8,09 (d, J=6 Hz, 1H), 8,29 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargó en un tubo Schlenk el compuesto
descrito en la preparación 8 (168 mg, 0,383 mmol),
1,1-difenilmetanimina (0,09 ml, 0,537 mmol),
rac-2,2'-bis(difenifosfino)-1,1'-binaftilo
(BINAP racémico) (25 mg, 0,039 mmol), carbonato de cesio (251 mg,
0,77 mmol) y tolueno (2,5 ml). Se sometió la mezcla a tres ciclos de
vacío-argón, después se añadió acetato de paladio
(II) (5 mg, 0,023 mmol) y se purgó la mezcla del mismo modo. Se
agitó la reacción a 100ºC en atmósfera de argón durante 16 horas.
Posteriormente, se filtró la mezcla de reacción fría a través de
Celite® y se lavó la torta de filtrado con acetato de etilo (20 ml).
Se eliminó el disolvente a presión reducida y se redisolvió el
residuo en tetrahidrofurano (4 ml). Después, se añadió HCl acuoso 2
N (1 ml) y se agitó vigorosamente la mezcla a temperatura ambiente
durante 4 horas. Se ajustó el pH a 10 con NaOH acuoso 2 N y se
extrajo la fase acuosa con diclorometano (3x20 ml). Se evaporó el
disolvente y se purificó directamente el material bruto mediante
cromatografía en columna (diclorometano/etanol/hidróxido de amonio
200:8:1). Se evaporaron las fracciones apropiadas a presión
reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de un
sólido marrón claro (71 mg, 44%).
- \quad
- EMBR (m/z): 418, 420, 422, 424 (M+1)^{+}.
- \quad
- Tiempo de retención: 16 min.
- \quad
- ^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3}): 4,89 (s a, 2H), 6,79 (s, 1H), 7,14-7,20 (m, 2H), 7,31-7,40 (m, 3H), 7,44-7,47 (m, 2H), 8,43 (d, J=6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenida en forma de un sólido amarillento (45%)
a partir del compuesto del título de la preparación 9 siguiendo el
procedimiento experimental descrito en el ejemplo 13.
- \quad
- EMBR (m/z): 434, 436, 438, 440 (M+1)^{+}.
- \quad
- Tiempo de retención: 13 min.
- \quad
- ^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3}): 5.01 (s a, 2H), 6,60 (s, 1H), 7,13-7,20 (m, 2H), 7,32-7,41 (m, 3H), 7,46-7,49 (m, 2H), 8,06 (d, J=6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenida en forma de un sólido beis (69%) a
partir del compuesto del título de la preparación 10 siguiendo el
procedimiento experimental descrito en el ejemplo 5.
- \quad
- EMBR (m/z): 369, 371 (M+1)^{+}.
- \quad
- ^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3}): 6,78 (s, 1H), 7,10-7,18 (m, 3H), 7,36 (dd, J=6 y 3 Hz, 1H), 7,43-7,62 (m, 4H), 8,48 (d, J=6 Hz, 1H), 8,61 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenida en forma de un sólido amarillo claro
(89%) a partir del compuesto del título del ejemplo 15 siguiendo el
procedimiento experimental descrito en el ejemplo 6.
- \quad
- EMBR (m/z): 385, 387 (M+1)^{+}.
- \quad
- ^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3}): 6,57 (s, 1H), 7,06 (d, J=6 Hz, 1H), 7,15-7,24 (m, 2H), 7,36-7,67 (m, 5H), 8,09 (d, J=6 Hz, 1H), 8,41 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenida en forma de un sólido beis (97%) a
partir del compuesto del título de la preparación 11 siguiendo el
procedimiento experimental descrito en el ejemplo 5.
- \quad
- EMBR (m/z): 401, 403, 405, 407 (M+1)^{+}.
- \quad
- ^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3}): 6,78 (s, 1H), 7,11 (d, J=6 Hz, 1H), 7,38-7,62 (m, 7H), 8,39 (s a, 1H), 8,49 (d, J=6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenido en forma de un sólido amarillo claro
(91%) a partir del compuesto del título del ejemplo 17 siguiendo el
procedimiento experimental descrito en el ejemplo 6.
- \quad
- EMBR (m/z): 417, 419, 421, 423 (M+1)^{+}.
- \quad
- ^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3}): 6,58 (s, 1H), 7,07 (d, J=6 Hz, 1H), 7,38-7,61 (m, 7H), 8,08 (d, J=6 Hz, 1H), 8,28 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargaron en un tubo sellado el compuesto del
título de la preparación 12 (80 mg, 0,18 mmol), etoxietanol (1 ml)
y N-metilamina (2 M en THF, 0,46 ml, 0,92
mmol). Se agitó la mezcla a 75ºC en atmósfera de argón durante 5
horas. Se eliminó el disolvente de la mezcla de reacción y se
purificó directamente el residuo mediante cromatografía en columna
sobre gel de sílice, utilizando hexano/acetato de etilo (7:3 de
acetato de etilo) como eluyente, proporcionando el compuesto del
título (58 mg, 72%) en forma de un sólido amarillo.
- \quad
- EMBR (m/z): 430, 432, 434, 436 (M+1)^{+}.
- \quad
- Tiempo de retención: 15 min.
- \quad
- ^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3}): 2,81 (d, J=3 Hz, 3H), 5,00 (s a, 1H), 6,54 (s, 1H), 7,13 (d, J=6 Hz, 1H), 7,33-7,49 (m, 6H), 7,56-7,59 (m, 1H), 8,03 (d, J=6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenido en forma de un sólido amarillo (74%) a
partir del compuesto del título de la preparación 12 y
N,N-dimetilamina siguiendo el procedimiento
experimental descrito en el ejemplo 19.
- \quad
- EMBR (m/z): 444, 446, 448, 450 (M+1)^{+}.
- \quad
- Tiempo de retención: 17 min.
- \quad
- ^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3}): 3,02 (s, 6H), 6,77 (s, 1H), 7,13 (d, J=6 Hz, 1H), 7,33-7,49 (m, 6H), 7,57-7,60 (m, 1H), 8,00 (d, J=6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron metanosulfonamida (87 mg, 0,92
mmol) e hidruro de sodio (al 60% en aceite mineral, 37 mg, 0,92
mmol) a una solución del compuesto del título de la preparación 12
(100 mg, 0,23 mmol) en DMF (1 ml) en atmósfera de argón. Se agitó
la reacción a 50ºC durante 48 horas. Después, se añadió cloruro de
amonio acuoso saturado (20 ml) y se extrajo la mezcla con
diclorometano (3x20 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas
con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se eliminó el
disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice, utilizando
hexano/acetato de etilo (1:1 a 2:8) como eluyente, proporcionando
el compuesto del título (22 mg, 19%) en forma de un aceite
marrón.
- \quad
- EMBR (m/z): 494, 496, 498, 500 (M+1)^{+}.
- \quad
- Tiempo de retención: 13 min.
- \quad
- ^{1}H-RMN \delta (CD_{3}OD): 2,96 (s, 3H), 7,03 (s, 1H), 7,50-7,62 (m, 8H), 7,65-7,70 (m, 1H), 8,27 (d, J=6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se cargaron en un tubo Schlenk el compuesto de
la preparacion 12 (310 mg, 0,71 mmol),
1,1-difenilmetanimina (0,167 ml, 1 mmol),
rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
(BINAP racémico) (44 mg, 0,07 mmol), carbonato de cesio (347 mg,
1,07 mmol) y tolueno (3,5 ml). Se sometió la mezcla a tres ciclos de
vacío-argón, después se añadió acetato de paladio
(II) (8 mg, 0,04 mmol) y se purgó la mezcla del mismo modo. Se agitó
la reacción a 100ºC en atmósfera de argón durante 16 horas.
Posteriormente, se filtró la mezcla de reacción fría a través de
Celite® y se lavó la torta de filtrado con acetato de etilo (20 ml).
Se eliminó el disolvente a presión reducida y se redisolvió el
residuo en tetrahidrofurano (2,5 ml). Después, se añadió HCl acuoso
2 N (1 ml) y se agitó vigorosamente la mezcla a temperatura
ambiente durante 4 horas. Se ajustó el pH a 10 con NaOH acuoso 2 N
y se extrajo la fase acuosa con diclorometano (3x20 ml). Se evaporó
el disolvente y se purificó directamente el material bruto mediante
cromatografía en columna (sílice C-18 de Waters©,
fase inversa de agua/(acetonitrilo/metanol 50:50) como eluyente
[tamponado con 0,1% v/v de formiato de amonio] de 0% a 100%). Se
evaporó el disolvente orgánico de las fracciones apropiadas y se
alcalinizó la fase acuosa a pH 10 con hidróxido de amonio. Se
extrajo éste con diclorometano, se secó sobre sulfato de sodio y se
eliminó el disolvente a presión reducida, proporcionando el
compuesto del título en forma de un sólido marrón claro (125 mg,
42%).
- \quad
- EMBR (m/z): 416, 418, 420, 422 (M+1)^{+}.
- \quad
- Tiempo de retención: 13 min.
- \quad
- ^{1}H-RMN\delta (CDCl_{3}): 4,96 (s a, 2H), 6,63 (s, 1H), 7,17 (d, J=6 Hz, 1H), 7,36-7,50 (m, 6H), 7,57-7,60 (m, 1H), 8,06 (d, J=6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenido en forma de un sólido blanquecino (26%)
a partir del compuesto del título de la preparación 13 y piruvato
de metilo siguiendo el procedimiento experimental descrito en el
ejemplo 1.
- \quad
- EMBR (m/z): 459, 461, 463, 465 (M+1)^{+}.
- \quad
- Tiempo de retención: 16 min.
- \quad
- ^{1}H-RMN \delta (DMSO-d_{6}): 3,91 (s, 3H), 7,63-7,85 (m, 8H), 8,09 (s, 1H), 8,56 (d, J=6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenido en forma de un sólido blanquecino (7%)
a partir del compuesto del título de la preparación 13 siguiendo el
procedimiento experimental descrito en el ejemplo 1.
- \quad
- EMBR (m/z): 445, 447, 449, 451 (M+1)^{+}.
- \quad
- Tiempo de retención: 14 min.
- \quad
- ^{1}H-RMN \delta (DMSO-d_{6}): 7,56-7,78 (m, 8H), 8,00 (s, 1H), 8,48 (d, J=6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
En un tubo sellado, se disolvieron el compuesto
del título de la preparación 4f (200 mg, 0,55 mmol) y
N-(dimetoximetil)-N,N-dimetilamina
(DMF-DMA) (0,109 ml, 0,82 mmol) en acetonitrilo (2
ml). Se agitó la mezcla a 85ºC en atmósfera de argón durante 18
horas. Después de este periodo de tiempo, se eliminó el disolvente
de la mezcla de reacción fría y se utilizó directamente el
compuesto en la siguiente etapa sin purificación adicional (210 mg,
86%).
- \quad
- EMBR (m/z): 418, 420 (M+1)^{+}.
- \quad
- ^{1}H-RMN\delta (CDCl_{3}): 2,28 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 6,87-7,01 (m, 4H), 7,13 (dd, J=3 y 9 Hz, 1H), 7,24-7,34 (m, 1H), 7,41 (dd, J=6 y 9 Hz, 1H), 7,52 (d, J=6 Hz, 1H), 8,50 (d, J=6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el compuesto del título del ejemplo
25a (210 mg, 0,5 mmol) en etanol anhidro (4 ml) y se añadió en
porciones acetato de amonio (83 mg, 1,075 mmol). Se calentó la
mezcla a 80ºC durante 18 horas. Se eliminó el disolvente a presión
reducida y se purificó directamente el residuo mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice, utilizando
hexano/acetato de etilo (10:1) como eluyente, proporcionando el
compuesto del título (84 mg, 45%) en forma de un sólido
blanquecino.
- \quad
- EMBR (m/z): 372, 374 (M+1)^{+}.
- \quad
- Tiempo de retención: 16 min.
- \quad
- ^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3}): 7,09-7,15 (m, 2H), 7,22-7,27 (m, 1H), 7,39 (dd, J=3 y 9 Hz, 1H), 7,47-7,58 (m, 3H), 8,67 (d, J=6 Hz, 1H), 9,53 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió en porciones ácido
meta-cloroperbenzoico (77%) (30 mg, 0,13
mmol) a una solución del compuesto del título del ejemplo 25 (50
mg, 0,13 mmol) en diclorometano (25 ml) a 0ºC y se agitó la mezcla
de reacción durante una noche a temperatura ambiente. Después, se
añadió más diclorometano (50 ml) y se lavó la solución con NaOH 1 N
(2 x 30 ml) y salmuera. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de
sodio y se concentró a presión reducida, proporcionando un aceite
que se purificó mediante cromatografía en columna, utilizando
hexano/acetato de etilo (5:1) como eluyente, proporcionando el
compuesto del título (24 mg, 46%) en forma de un sólido
blanquecino.
- \quad
- EMBR (m/z): 388, 390 (M+1)^{+}.
- \quad
- Tiempo de retención: 15 min.
- \quad
- ^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3}): 7,11-7,17 (m, 2H), 7,22-7,29 (m, 1H), 7,38 (dd, J=3 y 9 Hz, 1H), 7,51-7,63 (m, 3H), 8,32 (d, J=9 Hz, 1H), 9,40 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron secuencialmente a una solución del
compuesto del título de la preparación 4f (200 mg, 0,55 mmol) en
diclorometano (4 ml),
(1Z)-[(terc-butoxicarbonil)amino](metiltio)metilencarbamato
de terc-butilo (639 mg, 2,2 mmol), cloruro
de mercurio (II) (597 mg, 2,2 mmol) y trietilamina (0,23 ml, 1,65
mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas.
Se filtró la mezcla a través de Celite® y se lavó la torta de
filtrado con acetato de etilo (20 ml). Se añadió agua (30 ml) y se
extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (3x20 ml). Se lavaron
las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre
sulfato de sodio y se eliminó el disolvente a presión reducida,
proporcionando un material oleoso que se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice, utilizando
hexano/acetato de etilo (10:1 a 8:1) como eluyente, proporcionando
el compuesto del título (246 mg, 74%) en forma de un sólido
blanquecino.
- \quad
- EMBR (m/z): 605, 607 (M+1)^{+}.
- \quad
- ^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3}): 1,35 (s, 9H), 1,41 (s, 9H), 6,99-7,08 (m, 3H), 7,18 (dd, J=3 y 9 Hz, 1H), 7,37-7,45 (m, 2H), 7,83 (dd, J=6 y 9 Hz, 1H), 8,73 (d, J=6 Hz, 1H), 10,20 (s a, 1H), 11,19 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el compuesto del título del ejemplo
27a (246 mg, 0,41 mmol) en HCl (4M en dioxano, 6 ml) y se agitó la
mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas.
Posteriormente, se eliminó el disolvente y se suspendió el residuo
en agua (50 ml). Se ajustó el valor de pH a 8-9 con
bicarbonato de sodio sólido y se extrajo la solución acuosa con
acetato de etilo (3x30 ml). Se lavaron las fases orgánicas
combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se
eliminó el disolvente a presión reducida, proporcionando un residuo
que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de
sílice, utilizando hexano/acetato de etilo (5:1) como eluyente,
proporcionando el compuesto del título (102 mg, 65%) en forma de un
sólido marrón claro.
- \quad
- EMBR (m/z): 387, 389 (M+1)^{+}.
- \quad
- Tiempo de retención: 15 min.
- \quad
- ^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3}): 5,35 (s a, 2H), 7,03-7,11 (m, 3H), 7,18-7,25 (m, 1H), 7,36 (dd, J=3 y 9 Hz, 1H), 7,42-7,49 (m, 2H), 8,49 (d, J=6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenido en forma de un sólido blanquecino (26%)
a partir del compuesto del título de la preparación 14 siguiendo el
procedimiento experimental descrito en el ejemplo 27a.
- \quad
- EMBR (m/z): 621, 623 (M+1)^{+}.
- \quad
- ^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3}): 1,40 (s, 18H), 7,01-7,09 (m, 3H), 7,16 (dd, J=3 y 9 Hz, 1H), 7,43-7,52 (m, 2H), 7,71-7,76 (m 1H), 8,28 (d, J=9 Hz, 1H), 10,16 (s a, 1H), 11,08 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenida en forma de un sólido marrón claro
(71%) a partir del compuesto del título del ejemplo 28a siguiendo
el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 27b.
- \quad
- EMBR (m/z): 403, 405 (M+1)^{+}.
- \quad
- Tiempo de retención: 13 min.
- \quad
- ^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3}): 7,06-7,12 (m, 2H), 7,18-7,26 (m, 1H), 7,26 (d, J=9 Hz, 1H), 7,35 (dd, J=3 y 9 Hz, 1H), 7,45-7,57 (m, 2H), 8,01 (d, J=9 Hz, 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenida en forma de un aceite (95%) a partir
del compuesto del título de la preparación 7a siguiendo el
procedimiento experimental descrito en el ejemplo 25a.
- \quad
- EMBR (m/z): 450, 452, 454, 456 (M+1)^{+}.
- \quad
- ^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3}): 2,23 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 6,92 (s, 1H), 6,95-7,01 (m, 1H), 7,12 (dd, J=3 y 9 Hz, 1H), 7,18-7,23 (m, 1H), 7,31-7,34 (m, 2H), 7,42 (dd, J=6 y 9 Hz, 1H), 7,53 (d, J=6 Hz, 1H), 8,48 (d, J=6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenida en forma de un sólido blanquecino (41%)
a partir del compuesto del título del ejemplo 29a siguiendo el
procedimiento experimental descrito en el ejemplo 25b.
- \quad
- EMBR (m/z): 404, 406, 408, 410 (M+1)^{+}.
- \quad
- Tiempo de retención: 17 min.
- \quad
- ^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3}): 7,23-7,28 (m, 1H), 7,38-7,45 (m, 2H), 7,51-7,59 (m, 4H), 8,87 (d, J=6 Hz, 1H), 9,51 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenido en forma de un sólido blanquecino (46%)
a partir del compuesto del título del ejemplo 29 siguiendo el
procedimiento experimental descrito en el ejemplo 26.
- \quad
- EMBR (m/z): 420, 422, 424, 426 (M+1)^{+}.
- \quad
- Tiempo de retención: 15 min.
- \quad
- ^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3}): 7,24-7,30 (m, 1H), 7,37-7,41 (m, 1H), 7,48-7,62 (m, 5H), 8,32 (d, J=6 Hz, 1H), 9,38 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenido en forma de un sólido blanquecino (92%)
a partir del compuesto del título de la preparación 7a siguiendo el
procedimiento experimental descrito en el ejemplo 27a.
- \quad
- EMBR (m/z): 637, 639, 641, 643 (M+1)^{+}.
- \quad
- ^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3}): 1,36 (s, 18H), 7,01-7,06 (m, 1H), 7,14-7,17 (m, 1H), 7,28-7,33 (m, 1H), 7,41-7,46 (m 3H), 7,82-7,87 (m, 1H), 8,72 (d, J=6 Hz, 1H), 9,97 (s a, 1H), 11,12 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenida en forma de un sólido marrón claro
(87%) a partir del compuesto del título del ejemplo 31a siguiendo
el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 27b.
- \quad
- EMBR (m/z): 419, 421, 423, 425 (M+1)^{+}.
- \quad
- Tiempo de retención: 16 min.
- \quad
- ^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3}): 5,36 (s a, 2H), 7,19-7,29 (m, 2H), 7,34-7,39 (m, 2H), 7,46-7,53 (m, 3H), 8,48 (d, J=6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenido en forma de un aceite amarillo (75%) a
partir del compuesto del título de la preparación 15 siguiendo el
procedimiento descrito en el ejemplo 27a.
EMBR (m/z): 653, 655, 657, 659
(M+1)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenido en forma de un sólido marrón claro
(87%) a partir del compuesto del título del ejemplo 32a siguiendo
el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 27b.
- \quad
- EMBR (m/z): 435, 437, 439, 441 (M+1)^{+}.
- \quad
- Tiempo de retención: 13 min.
- \quad
- ^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3}): 5,39 (s a, 2H), 7,19-7,30 (m, 2H), 7,35 (dd, J=3 y 6 Hz, 1H), 7,39-7,46 (m, 1H), 7,49-7,54 (m, 3H), 8,00 (d, J=6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenido en forma de un sólido amarronado (99%)
a partir del compuesto del título de la preparación 1g siguiendo el
procedimiento experimental descrito en el ejemplo 27a.
- \quad
- EMBR (m/z): 589 (M+1)^{+}.
- \quad
- ^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3}): 1,29 (s, 9H), 1,41 (s, 9H), 6,96-7,12 (m, 4H), 7,36-7,47 (m, 2H), 7,88-7,96 (m, 1H), 8,70 (d, J=6 Hz, 1H), 10,27 (s a, 1H), 11,22 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenida en forma de un sólido amarillo claro
(67%) a partir del compuesto del título del ejemplo 33a siguiendo
el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 27b.
- \quad
- EMBR (m/z): 371 (M+1)^{+}.
- \quad
- Tiempo de retención: 15 min.
- \quad
- ^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3}): 5.35 (s a, 2H), 7,04-7,16 (m, 4H), 7,40-7,48 (m, 2H), 7,57-7,65 (m, 1H), 8,52 (d, J=6 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenido en forma de un aceite amarillo (22%) a
partir del compuesto del título de la preparación 2a siguiendo el
procedimiento experimental descrito en el ejemplo 27a.
- \quad
- EMBR (m/z): 605 (M+1)^{+}.
- \quad
- ^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3}): 1,35 (s, 9H), 1,41 (s, 9H), 6,84-6,91 (m, 1H), 6,97-7,09 (m, 3H), 7,47-7,55 (m, 2H), 7,81-7,89 (m, 1H), 8,30 (d, J=6 Hz, 1H), 10,24 (s a, 1H), 11,11 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Obtenida en forma de un sólido marrón claro
(56%) a partir del compuesto del título del ejemplo 34a siguiendo
el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 27b.
- \quad
- EMBR (m/z): 387 (M+1)^{+}.
- \quad
- Tiempo de retención: 12 min.
- \quad
- ^{1}H-RMN \delta (CDCl_{3}): 5,36 (s a, 2H), 7,02-7,15 (m, 4H), 7,42 (dd, J=3 y 6 Hz, 1H), 7,47-7,64 (m, 2H), 8,04 (d, J=6 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo de composición
1
Se prepararon 50.000 cápsulas que contenían cada
cápsula 100 mg de 7-Óxido de
4-(2,4-difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-1,7-naftiridin-2-amina
(ingrediente activo) según la siguiente formulación:
Se tamizaron los ingredientes anteriores a
través de un tamiz de malla 60, se cargaron en un mezclador adecuado
y se llenaron 50.000 cápsulas de gelatina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de composición
2
Se prepararon 50.000 comprimidos que contenían
cada uno 50 mg de 7-Óxido de
4-(2,4-difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-1,7-naftiridin-2-amina
(ingrediente activo) a partir de la siguiente formulación:
Se hicieron pasar todos los polvos a través de
un tamiz con una apertura de 0,6 mm, luego se mezclaron en un
mezclador adecuado durante 20 minutos y se compactaron en forma de
comprimidos de 300 mg utilizando un disco de 9 mm y punzones
biselados planos. El tiempo de disgregación de los comprimidos fue
de aproximadamente 3 minutos.
Claims (20)
1. Un compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
G representa un átomo de nitrógeno o un grupo
-CH-,
R^{1} representa un átomo de halógeno, un
grupo alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido con
uno, dos o tres átomos de halógeno, o un grupo alcoxi
C_{1-4},
R^{2} representa un átomo de halógeno o un
grupo seleccionado de hidroxi, alquilo C_{1-4},
alcoxi C_{1-4}, alquiltio
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}
- alcoxi C_{1-4},
morfolinalcoxi C_{1-4}, alcanosulfonamida
C_{1-4} y alcoxi C_{1-4}
- alquilcarbamoílo
C_{1-4},
R^{3} se selecciona de los grupos constituidos
por un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, grupos
-NR^{4}R^{5},
-NH-(CH_{2})_{q}-NR^{4}R^{5},
-S-(CH_{2})_{q}-NR^{4}R^{5},
-O-(CH_{2})_{q}-NR^{4}R^{5},
-NHS(O)_{2}R^{4}, -NHCOR^{4},
-NHC(O)OR^{4} y COOR^{4},
R^{4} y R^{5} se seleccionan
independientemente del grupo constituido por átomo de hidrógeno y un
grupo alquilo C_{1-4},
n es un número entero de 0 a 4,
m es un número entero de 0 a 4,
p tiene el valor de 0 ó 1,
q es un número entero de
1-4,.
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Con la condición de que, cuando G es un grupo
=CH-, R^{3} no puede ser un átomo de hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que p tiene el valor de 1.
3. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2, en el que n es 1 ó 2 y cada R^{1}
representa independientemente un átomo de halógeno o un grupo
alquilo C_{1-4}.
4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el
que al menos un grupo R^{1} está en posición orto con respecto al
átomo de carbono mediante el que se une el grupo fenilo al núcleo de
naftiridina o
pirido[3,4-d]pirimidina.
5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el
que R^{1} es un átomo de halógeno.
6. Un compuesto según la reivindicación 5, en el
que R^{1} se selecciona de átomos de cloro o flúor.
7. Un compuesto según cualquier reivindicación
precedente, en el que m es 1 ó 2 y cada R^{2} representa
independientemente un átomo de halógeno o un grupo alquilo
C_{1-4}.
8. Un compuesto según la reivindicación 7, en el
que al menos un grupo R^{2} está en posición orto con respecto al
átomo de carbono mediante el que el grupo fenilo se une al núcleo de
naftiridina o
pirido[3,4-d]pirimidina.
9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el
que m es 2 y los dos grupos R^{2} están en posición orto con
respecto al átomo de carbono mediante el que el grupo fenilo se une
al núcleo de naftiridina o
pirido[3,4-d]pirimidina.
10. Un compuesto según la reivindicación 9, en
el que ambos grupos R^{2} son átomos de halógeno.
11. Un compuesto según la reivindicación 10, en
el que ambos grupos R^{2} son idénticos y se seleccionan de
átomos de cloro o flúor.
12. Un compuesto según cualquier reivindicación
precedente, en el que R^{3} se selecciona del grupo constituido
por átomos de hidrógeno y grupos hidroxi, -NR^{4}R^{5},
-NH-(CH_{2})_{q}-NR^{4}R^{5} y
NHS(O)_{2}R^{4}, en los que R^{4} y R^{5}
representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo
metilo y q tiene un valor de 2 a 4.
13. Un compuesto según la reivindicación 12, en
el que R^{3} se selecciona del grupo constituido por
-NR^{4}R^{5},
-NH-(CH_{2})_{q}-NR^{4}R^{5}, en los
que R^{4} y R^{5} representan independientemente un átomo de
hidrógeno o un grupo metilo y q tiene un valor de 2.
14. Un compuesto según la reivindicación 13, en
el que R^{3} representa un grupo -NH_{2}.
15. Un compuesto según la reivindicación 1, que
es uno de:
4-(2,4-difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-1,7-naftiridin-2-amina,
7-óxido de
4-(2,4-difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-1,7-naftiridin-2-amina,
4-(2,4-difluorofenil)-8-(2-metilfenil)-1,7-naftiridin-2(1H)-ona,
7-óxido de
4-(2,4-difluorofenil)-8-(2-metilfenil)-1,7-naftiridin-2(1H)-ona,
4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-1,7-naftiridin-2(1H)-ona,
7-óxido de
4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-1,7-naftiridin-2(1H)-ona,
N'-[4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-1,7-naftiridin-2-il]-N,N-dimetiletano-1,2-diamina,
N'-[4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-7-oxido-1,7-naftiridin-2-il]-N,N-dimetiletano-1,2-diamina,
4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)-1,7-naftiridin-2(1H)-ona,
7-óxido de
4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)-1,7-naftiridin-2(1H)-ona,
4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)-1,7-naftiridin-2-amina,
7-óxido de
4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)-1,7-naftiridin-2-amina,
4-(2-clorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-1,7-naftiridin-2(1H)-ona,
7-óxido de
4-(2-clorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)-1,7-naftiridin-2(1H)-ona,
4-(2-clorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)-1,7-naftiridin-2(1H)-ona,
7-óxido de
4-(2-clorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)-1,7-naftiridin-2(1H)-ona,
7-óxido de
4-(2-clorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)-N-metil-1,7-naftiridin-2-amina,
7-óxido de
4-(2-clorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)-N,N-dimetil-1,7-naftiridin-2-amina,
N-[4-(2-clorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)-7-oxido-1,7-naftiridin-2-il]metanosulfonamida,
7-óxido de
4-(2-clorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)-1,7-naftiridin-2-amina,
7-óxido de
4-(2-clorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)-1,7-naftiridin-2-carboxilato
de metilo,
7-óxido del ácido
4-(2-clorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)-1,7-naftiridin-2-carboxílico,
4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)pirido[3,4-d]pirimidina,
7-óxido de
4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)pirido[3,4-d]pirimidina,
4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina,
7-óxido de
4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina,
4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)pirido[3,4-d]pirimidina,
7-óxido de
4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)pirido[3,4-d]pirimidina,
4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina,
7-óxido de
4-(2-cloro-4-fluorofenil)-8-(2,6-diclorofenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina,
4-(2,4-difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina,
7-óxido de
4-(2,4-difluorofenil)-8-(2,6-difluorofenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15 para uso en el tratamiento de una afección
patológica o enfermedad susceptible de mejora mediante la inhibición
de la proteína quinasa activada por mitógeno p38.
17. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto como se define en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15 en mezcla con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
18. Uso de un compuesto como se define en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de una afección patológica o
enfermedad susceptible de mejora mediante la inhibición de la
proteína quinasa activada por mitógeno p38.
19. Uso según la reivindicación 18, en el que la
afección patológica o enfermedad es artritis reumatoide, lesión por
isquemia-reperfusión, isquemia focal cerebral,
síndrome coronario agudo, EPOC, enfermedad de Crohn, síndrome del
intestino irritable, síndrome de dificultad respiratoria en el
adulto, osteoporosis, enfermedad de Alzheimer, espondilitis
reumatoide, psoriasis, aterosclerosis, osteoartritis o mieloma
múltiple.
20. Un producto de combinación que
comprende:
- (i)
- un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15; y
- (ii)
- otro compuesto seleccionado de (1) antagonistas de receptores muscarínicos M3, (2) \beta2 agonistas, (3) inhibidores de PDE4, (4) corticosteroides, (5) antagonistas de leucotrieno D4, (6) inhibidores de quinasa egfr, (7) antagonistas del receptor de adenosina A2B, (8) agonistas de receptor NK1, (9) antagonistas de CRTh2, (10) inhbidores de quinasa syk, (11) antagonistas de CCR3, (12) antagonistas de VLA-4 y (13) un DMARD (fármaco antirreumático modificador de la enfermedad)
para uso simultáneo, separado o secuencial en el
tratamiento de un cuerpo humano o animal.
Priority Applications (18)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ES200701132A ES2329639B1 (es) | 2007-04-26 | 2007-04-26 | Nuevos derivados de 4,8-difenilpoliazanaftaleno. |
PCT/EP2008/003357 WO2008131922A1 (en) | 2007-04-26 | 2008-04-25 | New 4,8-diphenyl-polyazanaphthalene derivatives |
CA002685247A CA2685247A1 (en) | 2007-04-26 | 2008-04-25 | New 4,8-diphenyl-polyazanaphthalene derivatives |
AU2008243339A AU2008243339A1 (en) | 2007-04-26 | 2008-04-25 | New 4,8-diphenyl-polyazanaphthalene derivatives |
EP08749136A EP2146988B1 (en) | 2007-04-26 | 2008-04-25 | New 4,8-diphenyl-polyazanaphthalene derivatives |
MX2009011576A MX2009011576A (es) | 2007-04-26 | 2008-04-25 | Nuevos derivados de 4,8-difenil-poliazanaftaleno. |
IN6586DEN2009 IN2009DN06586A (es) | 2007-04-26 | 2008-04-25 | |
RU2009143551/04A RU2009143551A (ru) | 2007-04-26 | 2008-04-25 | Новые производные 4,8-дифенилполиазанафталина |
BRPI0809805 BRPI0809805A2 (pt) | 2007-04-26 | 2008-04-25 | Composto, composição farmacêutica, uso de um composto, método para tratar um indivíduo que sofre com uma condição patológica ou doença e produto de combinação |
JP2010504556A JP2010524999A (ja) | 2007-04-26 | 2008-04-25 | 新規4,8−ジフェニル−ポリアザナフタレン誘導体 |
US12/597,187 US8334294B2 (en) | 2007-04-26 | 2008-04-25 | 4,8-diphenyl-polyazanaphthalene derivatives |
ES08749136T ES2392205T3 (es) | 2007-04-26 | 2008-04-25 | Nuevos derivados de 4,8-difenil-poliazanaftaleno |
CN200880013548A CN101679417A (zh) | 2007-04-26 | 2008-04-25 | 新型4,8-二苯基-多氮杂萘衍生物 |
KR1020097022264A KR20100015880A (ko) | 2007-04-26 | 2008-04-25 | 신규 4,8-디페닐-폴리아자나프탈렌 유도체 |
ZA200907014A ZA200907014B (en) | 2007-04-26 | 2009-10-08 | New 4,8-diphenyl-polyazanaphthalene derivatives |
IL201444A IL201444A0 (en) | 2007-04-26 | 2009-10-11 | New 4, 8 - diphenyl - polyazanaphthalene derivatives |
CO09120187A CO6241126A2 (es) | 2007-04-26 | 2009-10-26 | Nuevos derivados de 4,8-difenil-poliazanaftaleno |
EC2009009730A ECSP099730A (es) | 2007-04-26 | 2009-11-12 | Nuevos derivados de 4,8-difenil-poliazanaftaleno |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ES200701132A ES2329639B1 (es) | 2007-04-26 | 2007-04-26 | Nuevos derivados de 4,8-difenilpoliazanaftaleno. |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2329639A1 ES2329639A1 (es) | 2009-11-27 |
ES2329639B1 true ES2329639B1 (es) | 2010-09-23 |
Family
ID=38671030
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES200701132A Withdrawn - After Issue ES2329639B1 (es) | 2007-04-26 | 2007-04-26 | Nuevos derivados de 4,8-difenilpoliazanaftaleno. |
ES08749136T Active ES2392205T3 (es) | 2007-04-26 | 2008-04-25 | Nuevos derivados de 4,8-difenil-poliazanaftaleno |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES08749136T Active ES2392205T3 (es) | 2007-04-26 | 2008-04-25 | Nuevos derivados de 4,8-difenil-poliazanaftaleno |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8334294B2 (es) |
EP (1) | EP2146988B1 (es) |
JP (1) | JP2010524999A (es) |
KR (1) | KR20100015880A (es) |
CN (1) | CN101679417A (es) |
AU (1) | AU2008243339A1 (es) |
BR (1) | BRPI0809805A2 (es) |
CA (1) | CA2685247A1 (es) |
CO (1) | CO6241126A2 (es) |
EC (1) | ECSP099730A (es) |
ES (2) | ES2329639B1 (es) |
IL (1) | IL201444A0 (es) |
IN (1) | IN2009DN06586A (es) |
MX (1) | MX2009011576A (es) |
RU (1) | RU2009143551A (es) |
WO (1) | WO2008131922A1 (es) |
ZA (1) | ZA200907014B (es) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2320955B1 (es) * | 2007-03-02 | 2010-03-16 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de 3-((1,2,4)triazolo(4,3-a)piridin-7-il)benzamida. |
EP2108641A1 (en) | 2008-04-11 | 2009-10-14 | Laboratorios Almirall, S.A. | New substituted spiro[cycloalkyl-1,3'-indo]-2'(1'H)-one derivatives and their use as p38 mitogen-activated kinase inhibitors |
EP2113503A1 (en) | 2008-04-28 | 2009-11-04 | Laboratorios Almirall, S.A. | New substituted indolin-2-one derivatives and their use as p39 mitogen-activated kinase inhibitors |
CN103969300B (zh) * | 2013-01-24 | 2016-08-17 | 湖北大学 | 一种识别cgg三核苷酸重复序列的双功能电活性探针、探针的制备及试剂盒 |
Family Cites Families (51)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS57203068A (en) | 1981-06-08 | 1982-12-13 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | Novel 1-phenylisoquinoline derivative |
DE3752141T2 (de) | 1986-02-24 | 1998-03-26 | Mitsui Petrochemical Ind | Mittel zur behandlung von neuropathie |
DE3932953A1 (de) | 1989-10-03 | 1991-04-11 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue 2-bicyclo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
DE3935514A1 (de) | 1989-10-25 | 1991-05-02 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue bicyclo-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
US5252536A (en) | 1991-12-31 | 1993-10-12 | American Cyanamid Company | Substituted indolinones useful as herbicidal agents |
JP3221234B2 (ja) | 1994-06-15 | 2001-10-22 | ミノルタ株式会社 | ズームレンズ鏡胴 |
EP0743066A3 (en) | 1995-05-16 | 1998-09-30 | Mitsui Pharmaceuticals, Inc. | Wound-healing agent |
JPH09104638A (ja) | 1995-10-06 | 1997-04-22 | Mitsui Pharmaceut Inc | 医薬・動物薬組成物 |
JPH1079183A (ja) | 1996-08-30 | 1998-03-24 | Sony Corp | 円盤状記録媒体のハブ接合装置 |
GB9713726D0 (en) | 1997-06-30 | 1997-09-03 | Ciba Geigy Ag | Organic compounds |
AU4429799A (en) * | 1998-06-12 | 1999-12-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of p38 |
US6586447B1 (en) | 1999-04-01 | 2003-07-01 | Pfizer Inc | 3,3-disubstituted-oxindole derivatives useful as anticancer agents |
CO5170501A1 (es) | 1999-04-14 | 2002-06-27 | Novartis Ag | AZOLES SUSTITUIDOS UTILES PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES MEDIADAS POR TNFa eIL-1 Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO OSEO |
EP1171440B1 (en) * | 1999-04-21 | 2004-04-14 | Wyeth Holdings Corporation | Substituted-3-cyano-[1.7],[1.5], and [1.8]-naphthyridine inhibitors of tyrosine kinases |
AU777275B2 (en) | 1999-07-02 | 2004-10-07 | Stuart A. Lipton | Method of reducing neuronal injury or apoptosis |
MXPA02003950A (es) | 1999-10-21 | 2002-10-23 | Hoffmann La Roche | Heterociclicos de nitrogeno biciclicos heteroalquilamino sustituidos como inhibidores de proteina cinasa p38. |
AR028782A1 (es) | 2000-07-05 | 2003-05-21 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Derivados heterociclicos tetrahidropiridino o piperidino |
US20020111353A1 (en) | 2000-12-05 | 2002-08-15 | Mark Ledeboer | Inhibitors of c-Jun N-terminal kinases (JNK) and other protein kinases |
WO2002058695A1 (en) * | 2000-12-20 | 2002-08-01 | Merck & Co., Inc. | (halo-benzo carbonyl)heterocyclo fused phenyl p38 kinase inhibiting agents |
CA2440211A1 (en) | 2001-03-09 | 2002-09-19 | Pfizer Products Inc. | Benzimidazole anti-inflammatory compounds |
ES2260415T3 (es) | 2001-03-09 | 2006-11-01 | Pfizer Products Inc. | Triazolopiridinas como agentes antiimflamatorios. |
GB0117506D0 (en) | 2001-07-18 | 2001-09-12 | Bayer Ag | Imidazopyridinones |
GB0124848D0 (en) | 2001-10-16 | 2001-12-05 | Celltech R&D Ltd | Chemical compounds |
EP1456187A4 (en) | 2001-11-15 | 2005-02-09 | Incyte San Diego Inc | N-SUBSTITUTED HETEROCYCLES FOR THE TREATMENT OF HYPERCHOLESTERINEMIA, DYSLIPIDEMIA AND OTHER METABOLIC DISORDER, CANCER AND OTHER DISEASES |
US6831102B2 (en) | 2001-12-07 | 2004-12-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Phenyl naphthol ligands for thyroid hormone receptor |
JP2005526831A (ja) | 2002-04-09 | 2005-09-08 | アステックス テクノロジー リミテッド | 医薬化合物 |
EP1505979A4 (en) | 2002-05-13 | 2006-08-30 | Merck & Co Inc | SUBSTITUTED PHENYLIC IMIDAZOPYRIDINES AND SUBSTITUTED PHENYL BENZIMIDAZOLES |
AU2003238915B2 (en) | 2002-06-11 | 2008-02-21 | Merck & Co., Inc. | (halo-benzo carbonyl)heterobicyclic p38 kinase inhibiting agents |
CN1681823A (zh) | 2002-07-26 | 2005-10-12 | 武田药品工业株式会社 | 呋喃并异喹啉衍生物及其用途 |
GB0217757D0 (en) | 2002-07-31 | 2002-09-11 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
ATE343572T1 (de) | 2002-08-09 | 2006-11-15 | Lilly Co Eli | Benzimidazole und benzothiazole als inhibitoren der map-kinase |
PA8579601A1 (es) | 2002-08-30 | 2004-05-07 | Pfizer Prod Inc | Compuestos antiinflamatorios de di y trifloruro-triazolo-piridinas |
AU2003253188A1 (en) | 2002-08-30 | 2004-03-19 | Pfizer Products Inc. | Novel processes and intermediates for preparing triazolo-pyridines |
CN1281590C (zh) | 2002-11-27 | 2006-10-25 | 南京凯衡科贸有限公司 | 具有抑制血管生成活性的六员氨基酰胺类衍生物 |
US7129252B2 (en) | 2003-06-16 | 2006-10-31 | Guoqing P Chen | Six membered amino-amide derivatives an angiogenisis inhibitors |
CN1838958A (zh) | 2003-08-22 | 2006-09-27 | 贝林格尔·英格海姆药物公司 | 治疗慢性阻塞性肺病和肺动脉高血压的方法 |
WO2005032551A1 (en) | 2003-09-30 | 2005-04-14 | Scios Inc. | TREATMENT OF CARDIOVASCULAR DISEASE WITH INHIBITORS OF p38 KINASE |
EP2284157A1 (en) * | 2003-12-12 | 2011-02-16 | Wyeth | Quinolines useful in treating cardiovascular disease |
WO2005070929A1 (en) | 2004-01-23 | 2005-08-04 | Amgen Inc. | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
GB0402140D0 (en) | 2004-01-30 | 2004-03-03 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds |
PT2298768E (pt) | 2004-06-11 | 2012-12-05 | Japan Tobacco Inc | Derivados de 5-amino-2,4,7-trioxo-3,4,7,8-tetra-hidro-2hpirido[ 2,3-d]pirimidina e compostos relacionados para o tratamento do cancro |
BRPI0619208A2 (pt) | 2005-11-30 | 2011-09-20 | Astellas Pharma Inc | derivado de 2-aminobenzamida c07d 307/14 c07d 307/22 c07d 309/14 c07d 319/12 c07d 401/12 c07d 405/12 c07d 413/12 c07d 417/12 |
MX2008010671A (es) | 2006-02-21 | 2008-10-01 | Amgen Inc | Derivados de cinolina como inhibidores de fosfodiesterasa 10. |
US20070213341A1 (en) | 2006-03-13 | 2007-09-13 | Li Chen | Spiroindolinone derivatives |
US7495007B2 (en) | 2006-03-13 | 2009-02-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Spiroindolinone derivatives |
ES2301380B1 (es) | 2006-08-09 | 2009-06-08 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de 1,7-naftiridina. |
CA2665195C (en) | 2006-10-11 | 2011-08-09 | Amgen Inc. | Imidazo- and triazolo-pyridine compounds and methods of use thereof |
ES2320955B1 (es) | 2007-03-02 | 2010-03-16 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de 3-((1,2,4)triazolo(4,3-a)piridin-7-il)benzamida. |
EP2108641A1 (en) | 2008-04-11 | 2009-10-14 | Laboratorios Almirall, S.A. | New substituted spiro[cycloalkyl-1,3'-indo]-2'(1'H)-one derivatives and their use as p38 mitogen-activated kinase inhibitors |
EP2113503A1 (en) | 2008-04-28 | 2009-11-04 | Laboratorios Almirall, S.A. | New substituted indolin-2-one derivatives and their use as p39 mitogen-activated kinase inhibitors |
EP2322176A1 (en) | 2009-11-11 | 2011-05-18 | Almirall, S.A. | New 7-phenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-one derivatives |
-
2007
- 2007-04-26 ES ES200701132A patent/ES2329639B1/es not_active Withdrawn - After Issue
-
2008
- 2008-04-25 CA CA002685247A patent/CA2685247A1/en not_active Abandoned
- 2008-04-25 CN CN200880013548A patent/CN101679417A/zh active Pending
- 2008-04-25 AU AU2008243339A patent/AU2008243339A1/en not_active Abandoned
- 2008-04-25 US US12/597,187 patent/US8334294B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-04-25 EP EP08749136A patent/EP2146988B1/en active Active
- 2008-04-25 WO PCT/EP2008/003357 patent/WO2008131922A1/en active Application Filing
- 2008-04-25 KR KR1020097022264A patent/KR20100015880A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-04-25 RU RU2009143551/04A patent/RU2009143551A/ru not_active Application Discontinuation
- 2008-04-25 BR BRPI0809805 patent/BRPI0809805A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2008-04-25 ES ES08749136T patent/ES2392205T3/es active Active
- 2008-04-25 IN IN6586DEN2009 patent/IN2009DN06586A/en unknown
- 2008-04-25 MX MX2009011576A patent/MX2009011576A/es not_active Application Discontinuation
- 2008-04-25 JP JP2010504556A patent/JP2010524999A/ja active Pending
-
2009
- 2009-10-08 ZA ZA200907014A patent/ZA200907014B/xx unknown
- 2009-10-11 IL IL201444A patent/IL201444A0/en unknown
- 2009-10-26 CO CO09120187A patent/CO6241126A2/es not_active Application Discontinuation
- 2009-11-12 EC EC2009009730A patent/ECSP099730A/es unknown
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
BAO, J. et al.: "{}p38 MAP kinase inhibitors: Metabolically stabilized piperidine-substituted quinolinones and naphthyridinones"{}. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2006, vol. 16, páginas 64-68, ISSN 0960-894X, página 64, compuesto 3, tabla 1, compuestos 5a-5c. * |
GAVRIN, L.K. et al.: "{}Inhibition of Tp12 kinase and TNF-alfa production with 1,7-naphthyridine-3-carbonitriles: synthesis and structure-activity relationships"{}. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2005, vol. 15, páginas 5288-5292, ISSN 0960-894X, todo el documento. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US8334294B2 (en) | 2012-12-18 |
BRPI0809805A2 (pt) | 2015-03-24 |
JP2010524999A (ja) | 2010-07-22 |
ECSP099730A (es) | 2009-12-28 |
ES2392205T3 (es) | 2012-12-05 |
KR20100015880A (ko) | 2010-02-12 |
MX2009011576A (es) | 2009-11-09 |
EP2146988B1 (en) | 2012-08-15 |
CA2685247A1 (en) | 2008-11-06 |
US20100130517A1 (en) | 2010-05-27 |
RU2009143551A (ru) | 2011-06-10 |
AU2008243339A1 (en) | 2008-11-06 |
IL201444A0 (en) | 2010-06-16 |
CN101679417A (zh) | 2010-03-24 |
WO2008131922A1 (en) | 2008-11-06 |
ZA200907014B (en) | 2010-08-25 |
CO6241126A2 (es) | 2011-01-20 |
EP2146988A1 (en) | 2010-01-27 |
ES2329639A1 (es) | 2009-11-27 |
IN2009DN06586A (es) | 2015-07-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2320955B1 (es) | Nuevos derivados de 3-((1,2,4)triazolo(4,3-a)piridin-7-il)benzamida. | |
ES2436191T3 (es) | Nuevos derivados de espiro[cicloalquil-1,3'-indol]-2'(1'H)-ona sustituidos y su uso como inhibidores de quinasa activada por mitógeno p38 | |
ES2384365T3 (es) | Nuevos derivados de indolin-2-ona sustituidos y su uso como inhibidores de la quinasa activada por mitógenos P38 | |
ES2301380B1 (es) | Nuevos derivados de 1,7-naftiridina. | |
US20120225904A1 (en) | New 7-Phenyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]Pyridin-3(2H)-One Derivatives | |
ES2329639B1 (es) | Nuevos derivados de 4,8-difenilpoliazanaftaleno. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
EC2A | Search report published |
Date of ref document: 20091127 Kind code of ref document: A1 |
|
FG2A | Definitive protection |
Ref document number: 2329639B1 Country of ref document: ES |
|
FA2A | Application withdrawn |
Effective date: 20110216 |