JP5903433B2 - 癌の治療に有用なvegfr阻害剤およびmek阻害剤の医薬的組み合わせ - Google Patents
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Description
(i)構造(I):
(ii)構造(II):
N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、適切にはそのジメチルスルホキシド溶媒和物(以下、化合物Bまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、適切にはそのジメチルスルホキシド溶媒和物)である構造II:
薬学的に許容可能な担体と共に化合物Aまたはその薬学的に許容可能な塩と、
薬学的に許容可能な担体と共に化合物Bまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物とを
含んでなる組み合わせが提供される。
薬学的に許容可能な担体と共に化合物Aまたはその薬学的に許容可能な塩と、
薬学的に許容可能な担体と共に化合物Bまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物とを含んでなり、
これらの成分は順次、個別および/または同時投与に適した形態で提供される。
薬学的に許容可能な担体と共に化合物Aまたはその薬学的に許容可能な塩が入った第1容器と、
薬学的に許容可能な担体と共に化合物Bまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が入った第2容器と、
第1容器および第2容器を収容するための容器手段とを含んでなる。
本発明の方法を、他の癌治療法と共に用いてもよい。
実験の準備
動物
雌の6〜8週齢のCD−1ヌードマウスがこれらの研究で使用された。全てのマウスをチャールズリバーラボラトリーズ社(ウィルミントン、デラウェア州)から入手した。マウスは無菌条件下で飼育され、無菌操作で取り扱われた。
BRAFV600Eの変異をコードしているA375P F11s細胞株がA375Pヒト黒色腫細胞株(ATCCから入手。カタログ番号CRL−1619)からサブクローニングされた。選択したクローン(A375P F11s)が単離され、V600Eアミノ酸変化をコードしているBRAF(T1799A)における変異が再確認された。
0.25%トリプシン/EDTAへの37℃での5分間にわたる曝露により、A375P F11s細胞が培養フラスコから収穫された。剥がれた細胞は回収され、遠心分離にかけ(1500rpm、5分、4℃)、すすいでトリプシン溶液が除去された。細胞は、マグネシウムまたはカルシウムを含有しないPBSに再懸濁され、数が数えられた。細胞は上述したように回転させてPBSが除去され、100μLの皮下注射によりマウス1匹あたり175万個の細胞が送達されるように単細胞懸濁液が50%マトリゲル:50%PBS(v:v)で調製された。腫瘍は、注射から約4週間後に定着した(約(〜)150〜250mm3)。
化合物を以下のようにしてビヒクルを使用して投与した。
異種移植腫瘍の有効性、投与および測定
同じようなサイズの腫瘍(100〜300mm3)を有するマウスが特定された。腫瘍の長さおよび幅は手持ち型ノギスで測定され、マウスの体重は卓上秤量計を使用して測定された。腫瘍の体積は以下の式:腫瘍体積=(長さx幅2)/2に基づいて計算された。マウスは、ブロックランダム化により必要数の投与群(n=8マウス/群)に分けられた。このランダム化の工程により各投与群の平均腫瘍体積は研究開始時にほぼ等しくなり、様々な腫瘍体積のマウスは均等に分散した。このようにしてマウスは8匹の群に分けられ、以下の表にまとめたように、ビヒクルまたは化合物を36日間にわたって1日1回または2回投与した。この研究の間、1週間に2回、マウスの体重および腫瘍はStudylog動物実験管理ソフトウェア(スタディログシステムズ社、サウスサンフランシスコ、カリフォルニア州、米国)を使用して計測された。
腫瘍体積が、以下の式:腫瘍体積=(長さx幅2)/2に基づいて計算された。腫瘍増殖曲線を平均値±平均値の標準誤差から作成し、群あたりのマウスの数はn=8であった。腫瘍増殖阻害率(%)が以下の式:1−(薬剤で治療した集団における腫瘍体積/ビヒクルで治療した対照集団における腫瘍体積)を使用して投薬最終日に計算された。
ビヒクルだけで治療したA375P F11s腫瘍異種移植片を有するヌードマウスは、治療期間中、腫瘍体積において着実な増加を見せ、治療28日目には1253mm3に達した。化合物A(100mg/kg、1日2回)による治療では、治療から4週間後の腫瘍体積は、ビヒクルで治療したマウスより73.7%小さかった。化合物B(0.3mg/kg、1日1回)で治療したマウスでは、ビヒクルで治療した対照群と比較して腫瘍は70.4%小さかった。しかしながら、用量が0.1mg/kgでの腫瘍増殖はビヒクルで治療した対照群と同様であった。化合物Aおよび0.3mg/kgの化合物Bで治療したマウスの腫瘍体積は、治療から28日目ではビヒクルで治療したマウスの腫瘍より86.3%小さかった。殆どの薬剤治療群において、治療は37日目まで続けられた。治療期間が長くなると、0.3mg/kgの化合物B単独での活性と、同じ用量を化合物Aと組み合わせた場合との差が明白になった。化合物Bだけの群において、腫瘍体積は薬剤での治療の継続中でさえ増加し始めたが、化合物Bを化合物Aと組み合わせて投与すると、腫瘍体積に増加は見られなかった(表1、表2)。
実施例1:カプセル組成物
標準的なツーピースハードゼラチンカプセルに成分を以下の表Iに示す割合で充填することによって、本発明の組み合わせを投与するための経口剤形が形成される。
標準的なツーピースハードゼラチンカプセルに成分を以下の表IIに示す割合で充填することによって、本発明の化合物の一方を投与するための経口剤形が形成される。
標準的なツーピースハードゼラチンカプセルに成分を以下の表IIIに示す割合で充填することによって、本発明の化合物の一方を投与するための経口剤形が形成される。
以下の表IVに示すようなスクロース、結晶セルロースおよび本発明の組み合わせの化合物が、10%ゼラチン溶液と共に表に示す割合で混合および顆粒化される。湿潤した顆粒が篩にかけられ、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合され、次に篩にかけられ、打錠される。
以下の表Vに示すようなスクロース、結晶セルロースおよび本発明の組み合わせの化合物の一方が、10%ゼラチン溶液と共に表に示す割合で混合および顆粒化される。湿潤した顆粒が篩にかけられ、乾燥され、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合され、次に篩にかけられ、打錠される。
以下の表VIに示すようなスクロース、結晶セルロースおよび本発明の組み合わせの化合物の一方が、10%ゼラチン溶液と共に表に示す割合で混合および顆粒化される。湿潤した顆粒が篩にかけられ、乾燥され、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合され、次に篩にかけられ、打錠される。
(1) (i)構造(I):
(ii)構造(II):
を含んでなる、組み合わせ。
(2) 前記構造(I)の化合物が一塩酸塩の形態であり、前記構造(II)の化合物がジメチルスルホキシド溶媒和物の形態である、(1)に記載の組み合わせ。
(3) (1)または(2)に記載の組み合わせを薬学的に許容可能な担体と共に含んでなる、組み合わせキット。
(4) 前記構造(I)の化合物の量が50mg〜1200mgから選択される量でありかつ該量が1日1回、1個以上の錠剤として投与され、前記構造(II)の化合物の量が0.125mg〜10mgから選択される量でありかつ該量が1日1回投与される、(1)〜(3)のいずれかに記載の組み合わせ。
(5) 癌の治療用薬剤の製造における、(1)〜(4)のいずれかに記載の組み合わせの使用。
(6) 治療を必要とするヒトにおいて癌を治療する方法であって、
治療上有効量の5−[[4−[(2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル)メチルアミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−2−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩と、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物との組み合わせを、前記ヒトにインビボ投与することを含んでなり、
前記組み合わせがある特定期間内で投与され、かつ
前記組み合わせがある期間にわたって投与される、方法。
(7) 5−[[4−[(2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル)メチルアミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−2−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩の量が約100mg〜約1000mgから選択されかつ該量が1日1回、1個以上の錠剤として投与され、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の量が約0.125mg〜約10mgから選択されかつ該量が1日1回投与される、(6)に記載の方法。
(8) 5−[[4−[(2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル)メチルアミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−2−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩の量が約100mg〜約800mgから選択されかつ該量が1日1回、1個以上の錠剤として投与され、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドの量が約1mg〜約9mgから選択されかつ該量が1日1回投与される、(7)に記載の方法。
(9) 5−[[4−[(2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル)メチルアミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−2−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドおよびN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが互いに12時間以内に1〜3連続日にわたって投与され、続いて5−[[4−[(2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル)メチルアミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−2−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドが3〜7連続日にわたって投与され、任意の1回以上の繰り返し投与サイクルが続く、(8)に記載の方法。
(10) 治療を必要とするヒトにおいて、脳癌(グリオーマ)、グリア芽細胞腫、星状細胞腫、多形グリア芽細胞腫、バナヤン−ゾナナ症候群(Bannayan-Zonana syndrome)、カウデン病、レルミット・デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺癌、リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核芽球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽腔癌、頬癌、口腔癌、GIST(消化管間質性腫瘍)および精巣癌から選択される癌を治療する方法であって、
治療上有効量の5−[[4−[(2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル)メチルアミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−2−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩と、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物との組み合わせを、前記ヒトにインビボ投与することを含んでなり、
前記組み合わせがある特定期間内で投与され、かつ
前記組み合わせがある期間にわたって投与される、方法。
(11) 5−[[4−[(2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル)メチルアミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−2−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩の量が約100mg〜約1000mgから選択されかつ該量が1日1回、1個以上の錠剤として投与され、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−ェニル}アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の量が約0.125mg〜約10mgから選択されかつ該量が1日1回投与される、(10)に記載の方法。
(12) 5−[[4−[(2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル)メチルアミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−2−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩の量が約100mg〜約800mgから選択されかつ該量が1日1回、1個以上の錠剤として投与され、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の量が約1mg〜約9mgから選択されかつ該量が1日1回投与される、(11)に記載の方法。
(13) 5−[[4−[(2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル)メチルアミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−2−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドおよびN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが互いに12時間以内に1〜3連続日にわたって投与され、続いて5−[[4−[(2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル)メチルアミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−2−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドが3〜7連続日にわたって投与され、任意の1回以上の繰り返し投与サイクルが続く、(12)に記載の方法。
(14) 前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、(10)に記載の方法。
(15) 前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、(11)に記載の方法。
(16) 前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、(12)に記載の方法。
(17) 前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、(13)に記載の方法。
(18) 治療を必要とするヒトにおいて、BRAF、KRAS、NRAS、HRAS、SOS1、NF1、EGFR、ErbB2、c−Kit、PDGFRまたはErbB−2遺伝子に関して野生型または変異型である、あるいはEGFRまたはErbB2タンパク質の過剰発現を有する癌を治療する方法であって、
治療上有効量の5−[[4−[(2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル)メチルアミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−2−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩とN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物との組み合わせを、前記ヒトにインビボ投与することを含んでなり、
前記組み合わせがある特定期間内で投与され、かつ
前記組み合わせがある期間にわたって投与される、方法。
(19) 5−[[4−[(2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル)メチルアミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−2−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩の量が約100mg〜約1000mgから選択されかつ該量を1日1回、1個以上の錠剤として投与し、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の量が約0.125mg〜約10mgから選択されかつ該量が1日1回投与される、(18)に記載の方法。
(20) 5−[[4−[(2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル)メチルアミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−2−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩の量が約100mg〜約800mgから選択されかつ該量が1日1回、1個以上の錠剤として投与され、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の量が約1mg〜約9mgから選択されかつ該量が1日1回投与される、(19)に記載の方法。
(21) 5−[[4−[(2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル)メチルアミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−2−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドおよびN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが互いに12時間以内に1〜3連続日にわたって投与され、続いて5−[[4−[(2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル)メチルアミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−2−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドが3〜7連続日にわたって投与され、任意の1回以上の繰り返し投与サイクルが続く、(20)に記載の方法。
(22) 前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、(18)に記載の方法。
(23) 前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、(19)に記載の方法。
(24) 前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、(20)に記載の方法。
(25) 前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、(21)に記載の方法。
(26) 治療を必要とするヒトにおいて、脳癌(グリオーマ)、グリア芽細胞腫、星状細胞腫、多形グリア芽細胞腫、バナヤン−ゾナナ症候群(Bannayan-Zonana syndrome)、カウデン病、レルミット・デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺癌、リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核芽球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽腔癌、頬癌、口腔癌、GIST(消化管間質性腫瘍)および精巣癌から選択される癌を治療する方法であって、
治療上有効量の5−[[4−[(2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル)メチルアミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−2−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩と、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物との組み合わせを、前記ヒトにインビボ投与することを含んでなり、
前記組み合わせの化合物が順次投与される、方法。
(27) 5−[[4−[(2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル)メチルアミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−2−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩の量が約100mg〜約1000mgから選択されかつ該量が1日1回、1個以上の錠剤として投与され、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の量が約0.125mg〜約10mgから選択されかつ該量が1日1回投与される、(26)に記載の方法。
(28) 5−[[4−[(2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル)メチルアミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−2−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩の量が約100mg〜約800mgから選択されかつ該量が1日1回、1個以上の錠剤として投与され、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の量が約1mg〜約9mgから選択されかつ該量が1日1回投与される、(27)に記載の方法。
(29) 5−[[4−[(2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル)メチルアミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−2−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドが1〜30連続日にわたって投与され、続いて任意の1〜14日の休薬期間があり、続いてN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが1〜30日にわたって投与され、任意の1回以上の繰り返し投与サイクルが続く、(28)に記載の方法。
(30) 前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、(26)に記載の方法。
(31) 前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、(27)に記載の方法。
(32) 前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、(28)に記載の方法。
(33) 前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、(29)に記載の方法。
(34) 治療を必要とするヒトにおいて、BRAF、KRAS、NRAS、HRAS、SOS1、NF1、EGFR、ErbB2、c−Kit、PDGFRまたはErbB−2遺伝子に関して野生型または変異型であるかあるいはEGFRまたはErbB2タンパク質を過剰発現する癌を治療する方法であって、
治療上有効量の5−[[4−[(2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル)メチルアミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−2−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩とN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物との組み合わせを、前記ヒトにインビボ投与することを含んでなり、
前記組み合わせの化合物が順次投与される、方法。
(35) 5−[[4−[(2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル)メチルアミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−2−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩の量が約100mg〜約1000mgから選択されかつ該量が1日1回、1個以上の錠剤として投与され、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の量が約0.125mg〜約10mgから選択されかつ該量が1日1回投与される、(34)に記載の方法。
(36) 5−[[4−[(2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル)メチルアミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−2−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩の量が約100mg〜約800mgから選択されかつ該量が1日1回、1個以上の錠剤として投与され、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の量が約1mg〜約9mgから選択されかつ該量が1日1回投与される、(35)に記載の方法。
(37) 5−[[4−[(2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル)メチルアミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−2−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドが1〜30連続日にわたって投与され、続いて1〜14日の休薬期間があり、続いてN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが1〜30日にわたって投与され、1回以上の繰り返し投与サイクルが続く、(36)に記載の方法。
(38) 前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、(34)に記載の方法。
(39) 前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、(35)に記載の方法。
(40) 前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、(36)に記載の方法。
(41) 前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、(37)に記載の方法。
(42) N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが1〜3連続日にわたって投与され、続いて任意の休薬期間があり、続いて5−[[4−[(2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル)メチルアミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−2−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドが3〜7日にわたって投与され、任意の1回以上の繰り返し投与サイクルが続く、(36)に記載の方法。
(43) 前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、(42)に記載の方法。
(44) 5−[[4−[(2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル)メチルアミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−2−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドが1〜21連続日にわたって投与され、続いて3〜10日の休薬期間があり、続いてN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが1〜21日にわたって投与され、任意の1回以上の繰り返し投与サイクルが続く、(29)に記載の方法。
(45) 前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、(44)に記載の方法。
(46) 5−[[4−[(2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル)メチルアミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−2−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドおよびN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが互いに12時間以内に2連続日にわたって投与され、続いて5−[[4−[(2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル)メチルアミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−2−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドが4〜6連続日にわたって投与され、任意の1回以上の繰り返し投与サイクルが続く、(9)に記載の方法。
(47) 5−[[4−[(2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル)メチルアミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−2−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドおよびN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが互いに12時間以内に7日の期間中の2日にわたって投与され、前記7日の期間の残りの日数にわたって5−[[4−[(2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル)メチルアミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−2−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドが単独で投与され、任意の1回以上の繰り返し投与サイクルが続く、(8)に記載の方法。
(49) 5−[[4−[(2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル)メチルアミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−2−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドおよびN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが互いに12時間以内に2連続日にわたって投与され、続いて5−[[4−[(2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル)メチルアミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−2−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドが4〜6連続日にわたって投与され、任意の1回以上の繰り返し投与サイクルが続く、(13)に記載の方法。
(50) 5−[[4−[(2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル)メチルアミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−2−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドおよびN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが互いに12時間以内に7日の期間中の2日にわたって投与され、前記7日の期間の残りの日数にわたって5−[[4−[(2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル)メチルアミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−2−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドが単独で投与され、任意の1回以上の繰り返し投与サイクルが続く、(12)に記載の方法。
(51) 5−[[4−[(2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル)メチルアミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−2−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドおよびN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが互いに12時間以内に2連続日にわたって投与され、続いて5−[[4−[(2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル)メチルアミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−2−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドが4〜6連続日にわたって投与され、任意の1回以上の繰り返し投与サイクルが続く、(21)に記載の方法。
(52) 5−[[4−[(2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル)メチルアミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−2−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドおよびN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが互いに12時間以内に7日の期間中の2日にわたって投与され、前記7日の期間の残りの日数にわたって5−[[4−[(2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル)メチルアミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−2−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドが単独で投与され、任意の1回以上の繰り返し投与サイクルが続く、(22)に記載の方法。
(53) 5−[[4−[(2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル)メチルアミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−2−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドおよびN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが互いに12時間以内に5連続日にわたって投与され、続いて5−[[4−[(2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル)メチルアミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−2−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドが2連続日にわたって投与され、任意の1回以上の繰り返し投与サイクルが続く、(8)に記載の方法。
(54) 5−[[4−[(2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル)メチルアミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−2−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドおよびN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが互いに12時間以内に5連続日にわたって投与され、続いて5−[[4−[(2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル)メチルアミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−2−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドが2連続日にわたって投与され、任意の1回以上の繰り返し投与サイクルが続く、(12)に記載の方法。
(55) 5−[[4−[(2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル)メチルアミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−2−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドおよびN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが互いに12時間以内に5連続日にわたって投与され、続いて5−[[4−[(2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル)メチルアミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−2−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドが2連続日にわたって投与され、任意の1回以上の繰り返し投与サイクルが続く、(20)に記載の方法。
(56) 5−[[4−[(2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル)メチルアミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−2−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドおよびN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが互いに12時間以内に毎日少なくとも7連続日にわたって投与される、(18)に記載の方法。
Claims (22)
- (i)構造(I):
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、
(ii)構造(II):
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と
を組み合わせてなる医薬。 - 前記構造(I)の化合物が一塩酸塩の形態であり、前記構造(II)の化合物がジメチルスルホキシド溶媒和物の形態である、請求項1に記載の医薬。
- 前記構造(I)の化合物の量が50mg〜1200mgから選択される量でありかつ該量が1日1回、1個以上の錠剤として投与され、前記構造(II)の化合物の量が0.125mg〜10mgから選択される量でありかつ該量が1日1回投与される、請求項1または2に記載の医薬。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬を薬学的に許容可能な担体と共に含んでなる、組み合わせキット。
- ヒトにおいて癌を治療するための薬剤または組み合わせキットであって、
5−[[4−[(2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル)メチルアミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−2−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩と、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物との組み合わせを含んでなり、
前記組み合わせがある特定期間内で投与され、かつ
前記組み合わせがある期間にわたって投与される、薬剤または組み合わせキット。 - 5−[[4−[(2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル)メチルアミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−2−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩の量が100mg〜1000mgから選択されかつ該量が1日1回、1個以上の錠剤として投与され、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の量が0.125mg〜10mgから選択されかつ該量が1日1回投与される、請求項5に記載の薬剤または組み合わせキット。
- 5−[[4−[(2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル)メチルアミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−2−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩の量が100mg〜800mgから選択されかつ該量が1日1回、1個以上の錠剤として投与され、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドの量が1mg〜9mgから選択されかつ該量が1日1回投与される、請求項6に記載の薬剤または組み合わせキット。
- 5−[[4−[(2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル)メチルアミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−2−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドおよびN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが互いに12時間以内に1〜3連続日にわたって投与され、続いて5−[[4−[(2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル)メチルアミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−2−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドが3〜7連続日にわたって投与され、任意の1回以上の繰り返し投与サイクルが続く、請求項7に記載の薬剤または組み合わせキット。
- 前記癌が、脳癌(グリオーマ)、グリア芽細胞腫、星状細胞腫、多形グリア芽細胞腫、バナヤン−ゾナナ症候群(Bannayan-Zonana syndrome)、カウデン病、レルミット・デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺癌、リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核芽球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽腔癌、頬癌、口腔癌、GIST(消化管間質性腫瘍)および精巣癌から選択される、請求項5に記載の薬剤または組み合わせキット。
- 5−[[4−[(2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル)メチルアミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−2−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩の量が100mg〜1000mgから選択されかつ該量が1日1回、1個以上の錠剤として投与され、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の量が0.125mg〜10mgから選択されかつ該量が1日1回投与される、請求項9に記載の薬剤または組み合わせキット。
- 5−[[4−[(2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル)メチルアミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−2−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩の量が100mg〜800mgから選択されかつ該量が1日1回、1個以上の錠剤として投与され、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の量が1mg〜9mgから選択されかつ該量が1日1回投与される、請求項10に記載の薬剤または組み合わせキット。
- 5−[[4−[(2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル)メチルアミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−2−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドおよびN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが互いに12時間以内に少なくとも14日にわたって投与される、請求項11に記載の薬剤または組み合わせキット。
- 前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項9に記載の薬剤または組み合わせキット。
- 前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項10に記載の薬剤または組み合わせキット。
- 前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項12に記載の薬剤または組み合わせキット。
- ヒトにおいて、脳癌(グリオーマ)、グリア芽細胞腫、星状細胞腫、多形グリア芽細胞腫、バナヤン−ゾナナ症候群(Bannayan-Zonana syndrome)、カウデン病、レルミット・デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺癌、リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核芽球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽腔癌、頬癌、口腔癌、GIST(消化管間質性腫瘍)および精巣癌から選択される癌を治療するための薬剤または組み合わせキットであって、
5−[[4−[(2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル)メチルアミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−2−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩と、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物との組み合わせを含んでなり、
前記組み合わせの化合物が順次投与される、薬剤または組み合わせキット。 - 5−[[4−[(2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル)メチルアミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−2−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩の量が100mg〜1000mgから選択されかつ該量が1日1回、1個以上の錠剤として投与され、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の量が0.125mg〜10mgから選択されかつ該量が1日1回投与される、請求項16に記載の薬剤または組み合わせキット。
- 5−[[4−[(2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル)メチルアミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−2−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩の量が100mg〜800mgから選択されかつ該量が1日1回、1個以上の錠剤として投与され、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の量が1mg〜9mgから選択されかつ該量が1日1回投与される、請求項17に記載の薬剤または組み合わせキット。
- 5−[[4−[(2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル)メチルアミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−2−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドが1〜30連続日にわたって投与され、続いて任意の1〜14日の休薬期間があり、続いてN−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドが1〜30日にわたって投与され、任意の1回以上の繰り返し投与サイクルが続く、請求項18に記載の薬剤または組み合わせキット。
- 前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項16に記載の薬剤または組み合わせキット。
- N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と共に癌の治療に用いるための、5−[[4−[(2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル)メチルアミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−2−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる薬剤。
- 5−[[4−[(2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル)メチルアミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]−2−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩と共に癌の治療に用いるための、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)6,8−ジメチル−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含んでなる薬剤。
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