DE60020812T2

DE60020812T2 - Heteroaryl-substituierte chinolin-2-on derivate verwendbar als antikrebsmittel

Info

Publication number: DE60020812T2
Application number: DE60020812T
Authority: DE
Inventors: Bingwei Vera Yang
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 1999-02-11
Filing date: 2000-02-04
Publication date: 2006-05-04
Anticipated expiration: 2020-02-05
Also published as: ZA200106520B; HN2000000019A; HK1042096A1; CA2362394A1; US6388092B2; ID29584A; HUP0105231A3; EP1150973B1; JP2005002124A; US20020019530A1; AP2001002241A0; DZ3009A1; BG105860A; TNSN00028A1; IL144307A0; MA26718A1; HUP0105231A2; GT200000014A; KR20010102073A; JP4090200B2

Description

Hintergrund der Erfindung
Die Erfindung betrifft eine Reihe Heteroaryl-substituierter Chinolin-2-on-Derivate, die bei der Behandlung von Hyperproliferations-Krankheiten, wie Krebs, in Säugetieren nützlich sind. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren für die Verwendung solcher Verbindungen bei der Behandlung von Hyperproliferations-Krankheiten in Säugetieren, insbesondere in Menschen, und pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Verbindungen enthalten.
Onkogene codieren häufig Proteinkomponenten von Signaltransduktionswegen, die zur Stimulierung von Zellwachstum und Mitogenese führen. Die Onkogen-Expression in kultivierten Zellen führt zu Zelltransformation, charakterisiert durch die Fähigkeit der Zellen, in weichem Agar zu wachsen und das Wachstum der Zellen als dichte Foci, denen die Kontaktinhibierung, die von nicht-transformierten Zellen gezeigt wird, fehlt. Mutation und/oder Überexpression bestimmter Onkogene ist häufig mit humanem Krebs assoziiert.
Damit ein Transformationspotential erhalten wird, muss die Vorstufe des Ras-Onkoproteins eine Farnesylierung des Cysteinrests, lokalisiert in dem Carboxyl-terminalen Tetrapeptid, erleiden. Inhibitoren des Enzyms, das diese Modifizierung katalysiert, Farnesyl-Proteintransferase, wurden in der Vergangenheit als Mittel vorgeschlagen um Tumore zu bekämpfen, bei denen Ras zur Transformierung beiträgt. Mutierte onkogene Formen von Ras werden häufig in vielen humanen Krebsarten gefunden, bemerkenswerterweise in mehr als 50% der Colon- und Pankreas-Carcinoma (Kohl et al., Science, Bd. 260, 1834-1837, 1993). Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen Aktivität als Inhibitoren des Enzyms Farnesyl-Proteintransferase, und es wird daher angenommen, dass sie als Antikrebs- und Antitumormittel nützlich sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gegenüber irgendwelchen Tumoren aktiv sein, die durch Farnesyl-Proteintransferase proliferieren.
Andere Verbindungen, von denen angegeben wird, dass sie die Fähigkeit besitzen, Farnesyl-Proteintransferase zu inhibieren, werden in der internationalen Publikation WO 97/21701 mit dem Titel "Farnesyl-Proteintransferase-inhibierende (Imidazol-5-yl)methyl-2-chinolinon-Derivate" mit dem internationalen Publikationsdatum 19. Juni 1997, in der internationalen Publikation Nr. WO 97/16443 mit dem Titel "Farnesyl-Transferase-inhibierende 2-Chinolon-Derivate", mit dem internationalen Publikationsdatum 9. Mai 1997; in PCT/IB99/01393, eingereicht am 5. August 1999, mit dem Titel " 2-Chinolon-Derivate, die nützlich sind als Antikrebsmittel"; und in PCT/IB99/01398, eingereicht am 6. August 1999, mit dem Titel "Alkinylsubstituierte Chinolin-2-on-Derivate, nützlich als Antikrebsmittel", beschrieben, wobei expressis verbis auf die Offenbarung all dieser Literaturstellen Bezug genommen wird.
Die zuvor erwähnte Publikation von Kohl et. al., wie auch die anderen Literaturstellen, die im Folgenden diskutiert werden, sind ebenfalls Gegenstand der Offenbarung der vorliegenden Beschreibung in ihrer gesamten Vollständigkeit.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel 1
oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Solvate davon, worin
die gestrichelte Linie eine gegebenenfalls vorliegende zweite Bindung zwischen C-3 und C-4 des Chinolin-2-on-Rings angibt;
R¹ ausgewählt ist aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, -(CR¹³R¹⁴)_qC(O)R¹², -(CR¹³R¹⁴)_qC(O)OR¹⁵, -(CR¹³R¹⁴)_qOR¹², -(CR¹³R¹⁴)_qSO₂R¹⁵, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl), -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl) und -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriger Heterocyclus), worin die Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen R¹-Gruppen gegebenenfalls kondensiert sind an eine C₆-C₁₀-Arylgruppe, eine C₅-C₈-gesättigte cyclische Gruppe oder eine 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe, und die vorstehenden R¹-Gruppen, mit der Ausnahme von H, aber einschließlich aller vorstehend angegebenen, gegebenenfalls kondensierten Ringe, gegebenenfalls mit 1 bis 4 R⁶-Gruppen substituiert sind;
R² Halogen, Cyano, -C(O)OR¹⁵ oder eine Gruppe, ausgewählt aus den bei der Definition von R¹² angegebenen Substituenten, ist;
jede Gruppe R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ unabhängig ausgewählt ist aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -OR¹ ², -C(O)R¹ ², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -OC(O)R¹², -NR¹³SO₂R¹⁵, -SO₂NR¹²R¹³, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹ ³, -NR¹²R¹ ³, -CH=NOR¹², -S(O)_jR¹², worin j eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl), -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriger Heterocyclus), -(CR¹³R¹⁴)_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl) und -(CR¹³R¹⁴)_tC≡CR¹⁶, und worin die Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen Reste der vorstehenden Gruppen gegebenenfalls an eine C₆-C₁₀-Arylgruppe, eine C₅-C₈-gesättigte cyclische Gruppe oder eine 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert sind, und die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen Gruppen gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -NR¹³SO₂R¹⁵, -SO₂NR¹²R¹³, -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -OC(O)R¹ ², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -OR¹², C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl) und -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriger Heterocyclus);
Z eine aromatische 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe ist, substituiert mit 1 bis 4 R⁶-Substituenten;
R⁸ gleich H, -OR¹², -OC(O)R¹², -NR¹²R¹³, -N=CR¹²R¹³, -NR¹²C(O)R¹³, Cyano, -C(O)OR¹ ³, -SR¹ ² oder -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriger Heterocyclus) ist, worin die heterocyclischen R⁸-Gruppen durch 1 bis 4 R⁶-Gruppen substituiert sind;
R⁹ gleich -(CR¹³R¹⁴)_t(Imidazolyl) oder -(CR¹³R¹⁴)_t(Pyridinyl) ist, worin der Imidazolyl- oder Pyridinylrest mit 1 oder 2 R⁶-Substituenten substituiert ist;
jede Gruppe R¹² unabhängig voneinander ausgewählt ist aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl), -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl) und -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriger Heterocyclus), wobei die Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen R¹ ²-Gruppen gegebenenfalls an eine C₆-C₁₀-Arylgruppe, eine C₅-C₈-gesättigte cyclische Gruppe oder eine 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert sind, und die vorstehenden R¹ ²-Substituenten, mit der Ausnahme von H, aber einschließlich aller gegebenenfalls kondensierten Ringe, gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -C(O)R¹ ³, -C(O)OR¹ ³, -OC(O)R¹³, -NR¹³C(O)R¹⁴, -C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, Hydroxy, C₁-C₆-Alkyl und C₁-C₆-Alkoxy;
jedes t unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 5 und jedes q unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist;
jede Gruppe R¹ ³ und R¹⁴ unabhängig voneinander H oder C₁-C₆-Alkyl ist, und worin R¹ ³ und R¹⁴ in -(CR¹³R¹⁴)_q oder -(CR¹³R¹⁴)_t jeweils unabhängig voneinander definiert sind für jede Wiederholung von q oder t größer als 1;
R¹⁵ ausgewählt ist aus den Substituenten, die bei der Definition von R¹ ² angegeben sind, mit der Maßgabe, dass R¹⁵ nicht H ist;
R¹ ⁶ ausgewählt ist aus der Liste der Substituenten, die bei der Definition von R¹² angegeben ist, und -SiR¹⁷R¹ ⁸R¹ ⁹; und
die Gruppen R¹⁷, R¹ ⁸ und R¹ ⁹ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus den Substituenten, die bei der Definition von R¹² angegeben sind, mit der Maßgabe, dass mindestens eine Gruppe R¹⁷, R¹ ⁸ und R¹ ⁹ nicht H ist;
Bevorzugte Verbindungen der Formel 1 sind solche, worin Z eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe, substituiert mit 1 bis 4 R⁶-Substituenten, bedeutet. Bevorzugtere Verbindungen der Formel 1 sind solche, worin Z eine Pyridin- oder Thiophengruppe, substituiert mit 1 bis 4 R⁶-Substituenten, bedeutet. Andere bevorzugte Verbindungen der Formel 1 sind solche, worin Z eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe, kondensiert an eine Benzolgruppe, substituiert mit von 1 bis 4 R⁶-Substituenten, bedeutet. Bevorzugt umfasst Z 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus O, S und N.
Andere bevorzugte Verbindungen der Formel 1 sind solche, worin R¹ H, C₁-C₆-Alkyl oder Cyclopropylmethyl bedeutet.
Andere bevorzugte Verbindungen der Formel 1 sind solche, worin R⁸ -NR¹ ²R¹ ³, -OR¹² oder -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe), substituiert mit 1 bis 4 R⁶-Gruppen, bedeutet, wobei die 4- bis 10-gliedrige heterocyclische Gruppe ausgewählt wird aus Triazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl und Piperidinyl. Bevorzugter ist die heterocyclische Gruppe mit einer R⁶-Gruppe substituiert. Bevorzugt bedeutet R⁸ Hydroxy, Amino oder Triazolyl.
Andere bevorzugte Verbindungen der Formel 1 sind solche, worin R⁸ H, -OR¹², -OC(O)R¹², -NR¹ ²R¹ ³, -NR¹ ²C(O)R¹³, Cyano, -C(O)OR¹³, -SR¹² oder -(CR¹³R¹⁴)_t (4- bis 10-gliedrige heterocyclische Gruppe), worin die heterocyclische Gruppe R⁸ mit 1 bis 4 R⁶-Gruppen substituiert ist, bedeutet.
Andere bevorzugte Verbindungen der Formel 1 sind solche, worin R³, R⁴ und R⁶ unabhängig ausgewählt werden aus H, Halogen und C₁-C₆-Alkoxy.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen umfassen:
6-[Amino-(6-chlorpyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on (Enantiomer A);
6-[Amino-(6-chlorpyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on (Enantiomer B);
4-(3-Chlorphenyl)-6-[(6-chlorpyridin-3-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on;
6-[Amino-(6-chlorpyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on;
4-(3-Chlorphenyl)-6-[(5-chlorpyridin-2-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1-methyl-1H-chinolin-2-on;
6-[Amino-(5-chlorpyridin-2-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on;
6-[Amino-(5-chlorpyridin-2-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on;
6-[Amino-(6-chlorpyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3,5-dichlorphenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on;
6-[Amino-(5-chlorthiophen-2-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on;
6-[(5-Chlorthiophen-2-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-ethoxyphenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on;
Amino-[(5-chlorthiophen-2-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-ethoxyphenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on;
6-[(6-Chlorpyridin-3-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-ethoxyphenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on;
6-[Amino-(6-chlorpyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-ethoxyphenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on;
6-[Benzo[b]thiophen-2-ylhydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on;
6-[Amino-(6-chlorpyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1H-chinolin-2-on;
(–)-6-[Amino-(6-chlorpyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on;
6-[Amino-(6-methylpyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on;
6-[Amino(pyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on;
(+)-4-(3-Chlorphenyl)-6-[(6-chlorpyridin-3-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on; und
die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate der zuvor beschriebenen Verbindungen.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls Verbindungen der Formel 12
worin:
die gestrichelte Linie eine gegebenenfalls zweite Bindung zwischen C-3 und C-4 des Chinolinrings angibt;
R² Halogen, Cyano, -C(O)OR¹⁵ oder eine Gruppe, ausgewählt aus den bei der Definition von R¹² angegebenen Substituenten, ist;
jede Gruppe R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ unabhängig ausgewählt ist aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -OR¹², -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -OC(O)R¹², -NR¹³SO₂R¹⁵, -SO₂NR¹²R¹³, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹ ³, -NR¹²R¹ ³, -CH=NOR¹², -S(O)_jR¹², worin j eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl), -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriger Heterocyclus), -(CR¹³R¹⁴)_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl) und -(CR¹³R¹⁴)_tC≡R¹ ⁶, und worin die Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen Reste der vorstehenden Gruppen gegebenenfalls an eine C₆-C₁₀-Arylgruppe, eine C₅-C₈-gesättigte cyclische Gruppe oder eine 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert sind, und die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen Gruppen gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -NR¹³SO₂R¹⁵, -SO₂NR¹ ²R¹ ³, -C(O)R¹ ², -C(O)OR¹², -OC(O)R¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -OR¹², C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl) und -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriger Heterocyclus);
Z eine aromatische 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe ist, substituiert mit 1 bis 4 R⁶-Substituenten;
R⁸ gleich H, -OR¹², -OC(O)R¹², -NR¹²R¹³, -NR¹²C(O)R¹³, Cyano, -C(O)OR¹³, -SR¹² oder -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriger Heterocyclus) ist, worin die heterocyclischen R⁸-Gruppen durch 1 bis 4 R⁶-Gruppen substituiert sind;
R⁹ gleich -(CR¹³R¹⁴)_t(Imidazolyl) oder -(CR¹³R¹⁴)_t(Pyridinyl) ist, worin der Imidazolyl- oder Pyridinylrest mit 1 oder 2 R⁶-Substituenten substituiert ist;
jede Gruppe R¹² unabhängig voneinander ausgewählt ist aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl), -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl) und -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriger Heterocyclus), wobei die Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen R¹²-Gruppen gegebenenfalls an eine C₆-C₁₀-Arylgruppe, eine C₅-C₈-gesättigte cyclische Gruppe oder eine 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert sind, und die vorstehenden R¹²-Substituenten, mit der Ausnahme von H, aber einschließlich aller gegebenenfalls kondensierten Ringe, gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -C(O)R¹ ³, -C(O)OR¹ ³, -OC(O)R¹³, -NR¹³C(O)R¹⁴, -C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, Hydroxy, C₁-C₆-Alkyl und C₁-C₆-Alkoxy;
jedes t unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist;
jede Gruppe R¹ ³ und R¹⁴ unabhängig voneinander H oder C₁-C₆-Alkyl ist, und worin R¹ ³ und R¹⁴ in -(CR¹³R¹⁴)_t jeweils unabhängig voneinander definiert sind für jede Wiederholung von t größer als 1;
R¹⁵ ausgewählt ist aus den Substituenten, die bei der Definition von R¹² angegeben sind, mit der Maßgabe, dass R¹⁵ nicht H ist;
R¹ ⁶ ausgewählt ist aus der Liste der Substituenten, die bei der Definition von R¹² angegeben ist, und -SiR¹⁷R¹ ⁸R¹ ⁹; und
die Gruppen R¹⁷, R¹ ⁸ und R¹ ⁹ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus den Substituenten, die bei der Definition von R¹² angegeben sind, mit der Maßgabe, dass mindestens eine Gruppe R¹⁷, R¹ ⁸ und R¹ ⁹ nicht H ist.
Die Verbindungen der Formel 12 sind ebenfalls nützlich als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1. Verbindungen der Formel 12 sind ebenfalls Prodrugs von Verbindungen der Formel 1, und die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutisch annehmbare Salze und Solvate von Verbindungen der Formel 12.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls Verbindungen der Formel 6
worin:
die gestrichelte Linie eine gegebenenfalls zweite Bindung zwischen C-3 und C-4 des Chinolinrings angibt;
R² Halogen, Cyano, -C(O)OR¹⁵ oder eine Gruppe, ausgewählt aus den bei der Definition von R¹² angegebenen Substituenten, ist;
jede Gruppe R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ unabhängig ausgewählt ist aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -OR¹², -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -OC(O)R¹², -NR¹³SO₂R¹⁵, -SO₂NR¹²R¹³, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹ ³, -NR¹²R¹ ³, -CH=NOR¹², -S(O)_jR¹², worin j eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl), -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriger Heterocyclus), -(CR¹³R¹⁴)_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl) und -(CR¹³R¹⁴)_tC≡CR¹ ⁶, und worin die Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen Reste der vorstehenden Gruppen gegebenenfalls an eine C₆-C₁₀-Arylgruppe, eine C₅-C₈-gesättigte cyclische Gruppe oder eine 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert sind, und die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen Gruppen gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -NR¹³SO₂R¹⁵, -SO₂NR¹²R¹ ³, -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -OC(O)R¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -OR¹², C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl) und -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriger Heterocyclus);
Z eine aromatische 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe ist, substituiert mit 1 bis 4 R⁶-Substituenten;
R⁸ gleich H, -OR¹², -OC(O)R¹², -NR¹²R¹³, -NR¹²C(O)R¹³, Cyano, -C(O)OR¹³, -SR¹² oder -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriger Heterocyclus) ist, worin die heterocyclischen R⁸-Gruppen durch 1 bis 4 R⁶-Gruppen substituiert sind;
R⁹ gleich -(CR¹³R¹⁴)_t(Imidazolyl) oder -(CR¹³R¹⁴)_t(Pyridinyl) ist, worin der Imidazolyl- oder Pyridinylrest mit 1 oder 2 R⁶-Substituenten substituiert ist;
jede Gruppe R¹² unabhängig voneinander ausgewählt ist aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl), -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl) und -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriger Heterocyclus), wobei die Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen R¹²-Gruppen gegebenenfalls an eine C₆-C₁₀-Arylgruppe, eine C₅-C₈-gesättigte cyclische Gruppe oder eine 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert sind, und die vorstehenden R¹ ²-Substituenten, mit der Ausnahme von H, aber einschließlich aller gegebenenfalls kondensierten Ringe, gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -C(O)R¹ ³, -C(O)OR¹ ³, -OC(O)R¹³, -NR¹³C(O)R¹⁴, -C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, Hydroxy, C₁-C₆-Alkyl und C₁-C₆-Alkoxy;
jedes t unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist;
jede Gruppe R¹ ³ und R¹⁴ unabhängig voneinander H oder C₁-C₆-Alkyl ist, und worin R¹ ³ und R¹⁴ in -(CR¹³R¹⁴)_t jeweils unabhängig voneinander definiert sind für jede Wiederholung von t größer als 1;
R¹⁵ ausgewählt ist aus den Substituenten, die bei der Definition von R¹² angegeben sind, mit der Maßgabe, dass R¹⁵ nicht H ist;
R¹ ⁶ ausgewählt ist aus der Liste der Substituenten, die bei der Definition von R¹² und -SiR¹⁷R¹ ⁸R¹ ⁹ angegeben ist; und
die Gruppen R¹⁷, R¹ ⁸ und R¹ ⁹ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus den Substituenten, die bei der Definition von R¹² angegeben sind, mit der Maßgabe, dass mindestens eine Gruppe R¹⁷, R¹ ⁸ und R¹ ⁹ nicht H ist.
Die Verbindungen der Formel 6 sind ebenfalls nützlich als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1. Die Verbindungen der Formel 6 sind weiterhin Prodrugs von Verbindungen der Formel 1, und die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate von Verbindungen der Formel 6.
Die Erfindung betrifft ebenfalls Verbindungen der Formel 2
worin:
die gestrichelte Linie eine gegebenenfalls zweite Bindung zwischen C-3 und C-4 des Chinolinrings angibt;
R gleich C₁-C₆-Alkyl ist;
R² gleich Halogen, Cyano, -C(O)OR¹⁵ oder eine Gruppe, ausgewählt aus den bei der Definition von R¹ ² angegebenen Substituenten, ist;
jede Gruppe R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ unabhängig ausgewählt ist aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azi do, -OR¹², -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -OC(O)R¹², -NR¹³SO₂R¹⁵, -SO₂NR¹²R¹³, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹ ³, -NR¹²R¹ ³, -CH=NOR¹², -S(O)_jR¹², worin j eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl), -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriger Heterocyclus), -(CR¹³R¹⁴)_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl) und -(CR¹³R¹⁴)_tC=CR¹ ⁶, und worin die Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen Reste der vorstehenden Gruppen gegebenenfalls an eine C₆-C₁₀-Arylgruppe, eine C₅-C₈-gesättigte cyclische Gruppe oder eine 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert sind, und die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen Gruppen gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -NR¹³SO₂R¹⁵, -SO₂NR¹²R¹ ³, -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -OC(O)R¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -OR¹², C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl) und -(CR¹³R¹⁴)_t-(4-10-gliedriger Heterocyclus);
Z eine aromatische 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe ist, substituiert mit 1 bis 4 R⁶-Substituenten;
R⁸ gleich H, -OR¹², -OC(O)R¹², -NR¹²R¹³, -NR¹²C(O)R¹³, Cyano, -C(O)OR¹³, -SR¹² oder -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriger Heterocyclus) ist, worin die heterocyclischen R⁸-Gruppen durch 1 bis 4 R⁶-Gruppen substituiert sind;
R⁹ gleich -(CR¹³R¹⁴)_t(Imidazolyl) oder -(CR¹³R¹⁴)_t(Pyridinyl) ist, worin der Imidazolyl- oder Pyridinylrest mit 1 oder 2 R⁶-Substituenten substituiert ist;
jede Gruppe R¹² unabhängig voneinander ausgewählt ist aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl), -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl) und -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriger Heterocyclus), wobei die Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen R¹²-Gruppen gegebenenfalls an eine C₆-C₁₀-Arylgruppe, eine C₅-C₈-gesättigte cyclische Gruppe oder eine 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert sind, und die vorstehenden R¹²-Substituenten, mit der Ausnahme von H,
aber einschließlich aller gegebenenfalls kondensierten Ringe, gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -C(O)R¹ ³, -C(O)OR¹ ³, -OC(O)R¹³, -NR¹³C(O)R¹⁴, -C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, Hydroxy, C₁-C₆-Alkyl und C₁-C₆-Alkoxy;
jedes t unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist;
jede Gruppe R¹ ³ und R¹⁴ unabhängig voneinander H oder C₁-C₆-Alkyl ist, und worin R¹ ³ und R¹⁴ in -(CR¹³R¹⁴)_t jeweils unabhängig voneinander definiert sind für jede Wiederholung von t größer als 1;
R¹⁵ ausgewählt ist aus den Substituenten, die bei der Definition von R¹² angegeben sind, mit der Maßgabe, dass R¹⁵ nicht H ist;
R¹ ⁶ ausgewählt ist aus der Liste der Substituenten, die bei der Definition von R¹² und -SiR¹⁷R¹ ⁸R¹ ⁹ angegeben ist; und
die Gruppen R¹⁷, R¹ ⁸ und R¹ ⁹ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus den Substituenten, die bei der Definition von R¹² angegeben sind, mit der Maßgabe, dass mindestens eine Gruppe R¹⁷, R¹ ⁸ und R¹ ⁹ nicht H ist;
Die Verbindungen der Formel l sind nützlich als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1. Die Verbindungen der Formel 2 sind weiterhin Produgs von Verbindungen der Formel 1, und die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate von Verbindungen der Formel 2.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Inhibierung des abnormalen Zellwachstums in einem Säugetier, einschließlich einem Menschen, umfassend die Verabreichung an das Säugetier einer Menge von der Verbindung der Formel 1, 2, 12 oder 6, wie oben definiert, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon, die wirksam ist, die Farnesyl-Proteintransferase zu inhibieren.
Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Inhibierung des abnormalen Zellwachstums in einem Säugetier, einschließlich einem Menschen, umfassend die Verabreichung an das Säugetier einer Menge von der Verbindung der Formel 1, 2, 12 oder 6, wie oben definiert, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon, die wirksam ist, abnormales Zellwachstum zu inhibieren.
Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Inhibierung des abnormalen Zellwachstums in einem Säugetier, einschließlich einem Menschen, umfassend die Verabreichung an das Säugetier einer therapeutisch wirksamen Menge von der Verbindung der Formel 1, 2, 12 oder 6, wie oben definiert, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon, in Kombination mit einem Chemotherapeutikum. Gemäß einer Ausführungsform wird das Chemotherapeutikum ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Mitose-Inhibitoren, Alkylierungsmittel, Antimetaboliten, Intercalatus-Antibiotika, Wachstumsfaktor-Inhibitoren, Zellzyklus-Inhibitoren, Enzymen, Topoisomerase-Inhibitoren, biologische Ansprech-Modifizierungsmittel, Antihormone und Antiandrogene.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren für die Inhibierung des abnormalen Zellwachstums in einem Säugetier, wobei das Verfahren umfasst die Verabreichung an das Säugetier einer Menge der Verbindung der Formel 1, 2, 12 oder 6, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon, in Kombination mit Bestrahlungstherapie, wobei die Menge der Verbindung des Salzes oder des Solvats der Formel 1, 2, 12 oder 6 in Kombination mit der Bestrahlungstherapie wirksam ist um abnormales Zellwachstum in Säugetieren zu inhibieren. Die Verfahren für die Verabreichung einer Bestrahlungstherapie sind bekannt, und diese Verfahren können in Kombination mit der hier beschriebenen Therapie verwendet werden. Techniken zur Anwendung der Strahlungstherapie sind auf dem Fachgebiet bekannt und diese Techniken können in der hierin beschriebenen Kombinationstherapie eingesetzt werden. Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung in dieser Kombinationstherapie kann wie hier beschrieben bestimmt werden.
Es wird angenommen, dass die Verbindungen der Formel 1, 2, 12 oder 6 abnormale Zellen empfindlicher machen gegenüber der Bestrahlungsbehandlung um die Zellen zu töten oder das Wachstum der Zellen zu inhibieren. Dementsprechend betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Sensibilisierung abnormaler Zellen bei Säugetieren für die Behandlung mit Bestrahlung, das die Verabreichung an die Säugetiere einer Menge der Verbindung der Formel 1, 2, 12 oder 6 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon umfasst, wobei die Menge wirksam ist um die abnormalen Zellen gegenüber der Behandlung mit Bestrahlung zu sensibilisieren. Die Menge der Verbindung des Salzes oder des Solvats bei diesem Verfahren kann gemäß den Mitteln bestimmt werden um wirksame Mengen solcher Verbindungen, wie sie hier beschrieben werden, sicherzustellen.
Die Erfindung betrifft ebenfalls eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Inhibierung des abnormalen Zellwachstums in einem Säugetier, einschließlich eines Menschen, umfassend eine Menge einer Verbindung der Formel 1, 2, 12 oder 6, wie oben definiert, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon, die wirksam ist, die Farnesyl-Proteintransferase zu inhibieren, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Die Erfindung betrifft ebenfalls eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Inhibierung des abnormalen Zellwachstums bei einem Säugetier, einschließlich eines Menschens, umfassend eine Menge einer Verbindung der Formel 1, 2, 12 oder 6, wie oben definiert, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon, die wirksam ist, das abnormale Zeltwachstum zu inhibieren, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Die Erfindung betrifft ebenfalls eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Inhibierung des abnormalen Zellwachstums in einem Säugetier, die umfasst eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel 1, 2, 12 oder 6 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon, in Kombination mit einem Chemotherapeutikum, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger. Gemäß einer Ausführungsform wird das Chemotherapeutikum ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Mitose-Inhibitoren, Alkylierungsmitteln, Antimetaboliten, Interkalatus-Antibiotika, Wachstumsfaktor-Inhibitoren, Zellzyklus-Inhibitoren, Enzymen, Topoisomerase-Inhibitoren, biologischen Ansprech-Modifizierungsmitteln, Antihormonen und Antiandrogenen.
Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren und eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Krankheit oder eines Zustands bei einem Säuger, ausgewählt aus Lungenkrebs, NSCLC (nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom), Knochenkrebs, Pankreaskarzinom, Hautkrebs, Krebs des Kopfes und des Halses, kutanem oder intraokularem Melanom, Gebärmutterkrebs, Eierstockkrebs, Rektumkarzinom, Krebs des Analbereichs, Magenkarzinom, Colonkarzinom, Brustkrebs, gynäkologischen Tumoren (z.B. Gebärmuttersarkom, Karzinom der Eileiter, Karzinom des Endometriums, Karzinom der Cervix, Karzinom der Vagina oder Karzinom der Vulva), Hodgkin-Krankheit, Krebs des Ösophagus, Dünndarmkrebs, Krebs des endokrinen Systems (z.B. Schilddrüsenkrebs, Nebenschilddrüsenkrebs, Nebennierendrüsen krebs), Bindegewebesarkom, Krebs der Harnröhre, Krebs des Penis, Prostatakrebs, chronischer oder akuter Leukämie, fester Kindheitstumoren, lymphozytischen Lymphomen, Blasenkrebs, Nierenkrebs oder Harnleiterkrebs (z.B. Nierenzellkarzinom, Karzinom des Nierenbeckens), pädiatrischer Malignität, Neoplasmen des Zentralnervensystems (z.B. primäres ZNS-Lymphom, Spinalachsentumor, Stammhirngliome oder Hypophysenadenom), Barrett-Ösophagus (prämalignes Syndrom), neoplastische Hauterkrankung, Psoriasis, fungiziden Mykosen, benigner Prostatahyperplasie, humanem Papillomavirus (HPV) und Restinose, die umfasst eine Menge einer Verbindung der Formel 1, 2, 12 oder 6 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats einer solchen Verbindung, die wirksam ist, die Farnesyl-Proteintransferase zu inhibieren.
Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren und eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Krankheit oder eines Zustands bei einem Säuger, ausgewählt aus Lungenkrebs, NSCLC (nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom), Knochenkrebs, Pankreaskarzinom, Hautkrebs, Krebs des Kopfes und des Halses, kutanem oder intraokularem Melanom, Gebärmutterkrebs, Eierstockkrebs, Rektumkarzinom, Krebs des Analbereichs, Magenkarzinom, Colonkarzinom, Brustkrebs, gynäkologischen Tumoren (z.B. Gebärmuttersarkom, Karzinom der Eileiter, Karzinom des Endometriums, Karzinom der Cervix, Karzinom der Vagina oder Karzinom der Vulva), Hodgkin-Krankheit, Krebs des Ösophagus, Dünndarmkrebs, Krebs des endokrinen Systems (z.B. Schilddrüsenkrebs, Nebenschilddrüsenkrebs, Nebennierendrüsenkrebs), Bindegewebesarkom, Krebs der Harnröhre, Krebs des Penis, Prostatakrebs, chronischer oder akuter Leukämie, fester Kindheitstumoren, lymphozytischen Lymphomen, Blasenkrebs, Nierenkrebs oder Harnleiterkrebs (z.B. Nierenzellkarzinom, Karzinom des Nierenbeckens), pädiatrischer Malignität, Neoplasmen des Zentralnervensystems (z.B. primäres ZNS-Lymphom, Spinalachsentumor, Stammhirngliome oder Hypophysenadenom), Barrett-Ösophagus (prämalignes Syndrom), neoplastische Hauterkrankung, Psoriasis, fungiziden Mykosen, benigner Prostatahyperplasie, humanem Papillomavirus (HPV) und Restinose, die umfasst eine Menge einer Verbindung der Formel 1, 2, 12 oder 6 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats einer solchen Verbindung, die wirksam ist zur Behandlung der Krankheit.
Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren und eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Inhibierung des abnormalen Zellwachstums in einem Säugetier, umfassend eine Menge einer Verbindung der Formel 1, 2, 12 oder 6 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon, und eine Menge von einer oder mehreren Substanzen, ausgewählt aus Antiangiogenesemitteln, Signaltransduktions-Inhibitoren und Antiproliferationsmitteln, wobei die Mengen zusammen wirksam sind, abnormales Zeltwachstum zu inhibieren.
Antiangiogensemittel, wie MMP-2 (Matrix-Metalloproteinase 2)-Inhibitoren, MMP-9 (Matrix-Metalloproteinase 9)-Inhibitoren und COX-II (Cyclooxygenase II)-Inhibitoren, können zusammen mit einer Verbindung der Formel 1, 2, 12 oder 6 bei den hier beschriebenen Verfahren und pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden. Beispiele nützlicher COX- II-Inhibitoren umfassen CELEBREX^TM (Alecoxib), Valdecoxib und Rofecoxib. Beispiele nützlicher Matrix-Metalloproteinase-Inhibitoren werden beschrieben in WO 96/33172 (veröffentlicht am 24. Oktober 1996), WO 96/27583 (veröffentlicht am 7. März 1996), europäische Patentveröffentlichung Nr. 97304971.1 (eingereicht am 8. Juli 1997), europäische Patentveröffentlichung Nr. 99308617.2 (eingereicht am 29. Oktober 1999), WO 98/07697 (veröffentlicht am 26. Februar 1998), WO 98/03516 (veröffentlicht am 29. Januar 1998), WO 98/34918 (veröffentlicht am 13. August 1998), WO 98/34915 (veröffentlicht am 13. August 1998), WO 98/33768 (veröffentlicht am 6. August 1998), WO 98/30566 (veröffentlicht am 16. Juli 1998), europäische Patentveröffentlichung 606 046 (veröffentlicht am 13. Juli 1994), europäische Patentveröffentlichung 931 788 (veröffentlicht am 28. Juli 1999), WO 90/05719 (veröffentlicht am 31. Mai 1990), WO 99/52910 (veröffentlicht am 21. Oktober 1999), WO 99/52889 (veröffentlicht am 21. Oktober 1999), WO 99/29667 (veröffentlicht am 17. Juni 1999), internationale Patentanmeldung Nr. PCT/IB98/01113 (eingereicht am 21. Juli 1998), europäische Patentanmeldung Nr. 99302232.1 (eingereicht am 25. März 1999), GB-Patentanmeldung Nr. 9912961.1 (eingereicht am 3. Juni 1999), vorläufiges US-Patent Nr. 60/148 464 (eingereicht am 12. August 1999), US-Patent 5 863 949 (erteilt am 26. Januar 1999), US-Patent 5 861 510 (erteilt am 19. Januar 1999) und europäische Patentveröffentlichung 780 386 (veröffentlicht am 25. Juni 1997), wobei auf alle von diesen expressis verbis auf ihre ganze Offenbarung Bezug genommen wird. Bevorzugte MMP-2- und MMP-9-Inhibitoren sind solche, die geringe oder keine Aktivität besitzen, MMP-1 zu inhibieren. Bevorzugter sind solche, die selektiv MMP-2 und/oder MMP-9 inhibieren, bezogen auf die anderen Matrix-Metalloproteinasen (beispielsweise MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 und MMP-13).
Einige spezifische Beispiele von MMP-Inhibitoren, die bei der vorliegenden Erfindung nützlich sind, sind AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830, und die Verbindungen, die in der folgenden Liste beschrieben werden:
3-[[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonyl]-(1-hydroxycarbamoylcyclopentyl)amino]propionsäure;
3-exo-3-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäurehydroxyamid;
(2R,3R)-1-[4-(2-Chlor-4-fluorbenzyloxy)benzolsulfonyl]-3-hydroxy-3-methylpiperidin-2-carbonsäurehydroxyamid;
4-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]tetrahydropyran-4-carbonsäurehydroxyamid;
3-[[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonyl]-(1-hydroxycarbamoylcyclobutyl)amino]propionsäure;
4-[4-(4-Chlorphenoxy)benzolsulfonylamino]tetrahydropyran-4-carbonsäurehydroxyamid;
(R)-3-[4-(4-Chlorphenoxy)benzolsulfonylamino]tetrahydropyran-3-carbonsäurehydroxyamid;
(2R,3R)-1-[4-(4-Fluor-2-methylbenzyloxy)benzolsulfonyl]-3-hydroxy-3-methylpiperidin-2-carbonsäurehydroxyamid;
3-[[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonyl]-(1-hydroxycarbamoyl-1-methylethyl)amino]propionsäure;
3-[[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonyl]-(4-hydroxycarbamoyltetrahydropyran-4-yl)-amino]propionsäure;
3-exo-3-[4-(4-Chlorphenoxy)benzolsulfonylamino]-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäurehydroxyamid;
3-endo-3-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäurehydroxyamid; und
(R)-3-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]tetrahydrofuran-3-carbonsäurehydroxyamid;
und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate solcher Verbindungen.
Andere Antiangiogenesemittel, einschließlich andere COX-II-Inhibitoren und andere MMP-Inhibitoren, können ebenfalls bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
Eine Verbindung der Formel 1, 2, 12 oder 6 kann ebenfalls mit Signaltransduktions-Inhibitoren verwendet werden, wie mit Mitteln, die EGFR (epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor)-Antworten, wie EGFR-Antikörper, EGF-Antikörper und Moleküle inhibieren, die EGFR-Inhibitoren sind; VEGF (vaskulare endotheliale Wachstumsfaktor)-Inhibitoren; und erbB2-Rezeptor-Inhibitoren, wie organische Moleküle oder Antikörper, die an erbB2-Rezeptor binden, beispielsweise HERCEPTIN^TM (Genentech, Inc. of South San Francisco, California, USA).
EGFR-Inhibitoren werden beschrieben beispielsweise in WO 95/19970 (veröffentlicht am 27. Juli 1995), WO 98/14451 (veröffentlicht am 9. April 1998), WO 98/02434 (veröffentlicht am 22. Januar 1998) und US-Patent 5 747 498 (erteilt am 5. Mai 1998), und solche Substanzen können bei der vorliegenden Erfindung, wie hier beschrieben, verwendet werden. EGFR-inhibierende Mittel umfassen, ohne dass dies eine Beschränkung sein soll, die monoklonalen Antikörper C225 und Anti-EGFR 22Mab (ImClone Systems, Incorporated, New York, New York, USA), die Verbindungen ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc., Annandale, New Jersey, USA) und OLX-103 (Merck & Co., Whitehouse Station, New Jersey, USA), VRCTC-310 (Ventech Research) und EGF-Fusionstoxin (Seragen Inc., Hopkinton, Massachusettes). Diese und andere EGFR-Inhibitormittel können bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
VEGF-Inhibitoren, beispielsweise SU-5416 und SU-6668 (Sugen Inc., South San Francisco, California, USA) können ebenfalls mit einer Verbindung der Formel 1, 2, 12 oder 6 kombiniert werden. VEGF-Inhibitoren werden beispielsweise beschrieben in WO 99/24440 (veröffentlicht am 20. Mai 1999), internationale PCT-Anmeldung PCT/IB99/00797 (eingereicht am 3. Mai 1999), in WO 95/21613 (veröffentlicht am 17. August 1995), WO 99/61422 (veröffentlicht am 2. Dezember 1999), US-Patent 5 834 504 (erteilt am 10. November 1998), WO 98/50356 (veröffentlicht am 12. November 1998), US-Patent 5 883 113 (erteilt am 16. März 1999), US-Patent 5 886 020 (erteilt am 23. März 1999), US-Patent 5 792 783 (erteilt am 11. August 1998), WO 99/10349 (veröffentlicht am 4. März 1999), WO 97/32856 (veröffentlicht am 12. September 1997), WO 97/22596 (veröffentlicht am 26. Juni 1997), WO 98/54093 (veröffentlicht am 3. Dezember 1998), WO 98/02438 (veröffentlicht am 22. Januar 1998), WO 99/16755 (veröffentlicht am 8. April 1999) und WO 98/02437 (veröffentlicht am 22. Januar 1998), wobei auf alle diese expressis verbis Bezug genommen wird. Andere Beispiele von einigen spezifischen VEGF-Inhibitoren, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind IM862 (Cytran Inc., Kirkland, Washington, USA); monoklonale Antikörper gegen VEGF von Genentech, Inc., South San Francisco, California; und Angiozym, ein synthetisches Ribozym vom Ribozyme (Boulder, Colorado) und Chiron (Emeryville, California). Diese und andere VEGF-Inhibitoren können bei der vorliegenden Erfindung, wie hier beschrieben, verwendet werden.
ErbB2-Rezeptor-Inhibitoren, wie GW-282974 (Glaxo Wellcome plc), und die monoklonalen Antikörper AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc., The Woodlands, Texas, USA) und 2B-1 (Chiron) können weiter mit einer Verbindung der Formel 1, 2, 12 oder 6 kombiniert werden, beispielsweise mit solchen, wie sie in WO 98/02434 (veröffentlicht am 22. Januar 1998), WO 99/35146 (veröffentlicht am 15. Juli 1999), WO 99/35132 (veröffentlicht am 15. Juli 1999), WO 98/02437 (veröffentlicht am 22. Januar 1998), WO 97/13760 (veröffentlicht am 17. April 1997), WO 95/19970 (veröffentlicht am 27. Juli 1995), US-Patent 5 587 458 (erteilt am 24. Dezember 1996) und US-Patent 5 877 305 (erteilt am 2. März 1999), aufgeführt werden, wobei alle diese Literaturstellen vollständig in die Offenbarung mit eingeschlossen werden. ErbB2-Rezeptor-Inhibitoren, die bei der vorliegenden Erfindung nützlich sind, werden ebenfalls in der vorläufigen US-Anmeldung Nr. 60/117 341, eingereicht am 27. Januar 1999, und in der vorläufigen US-Anmeldung Nr. 60/117 346, eingereicht am 27. Januar 1999, beschrieben, wobei auf beide Literaturstellen expressis verbis Bezug genommen wird. Die erbB2-Rezeptor-Inhibitorverbindungen und Substanzen, die in den zuvor erwähnten PCT-Anmeldungen, US-Patentschriften und US-Provisional-Anmeldungen beschrieben werden, wie auch andere Verbindungen und Substanzen, die den erbB2-Rezeptor inhibieren, können mit einer Verbindung der Formel 1, 2, 12 oder 6 gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
Eine Verbindung der Formel 1, 2, 12 oder 6 kann ebenfalls mit anderen Mitteln verwendet werden, die nützlich sind um ein abnormales Zellwachstum oder Krebs zu behandeln, einschließlich, aber ohne Beschränkung, Mitteln, die die Antitumor-Immunantworten verstärken, wie CTLA4 (cytotoxisches Lymphocit-Antigen 4)-Antikörper, und andere Mittel, die CTLA4 blockieren; und Antiproliferationsmittel, wie andere Farnesyl-Proteintransferase-Inhibitoren, beispielsweise Farnesyl-Proteintransferase-Inhibitoren, wie in den Literaturstellen beschrieben, die oben in dem Paragraph "Stand der Technik" aufgeführt werden. Spezifische CTLA4-Antikörper, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen solche, die in der US-Provisional-Anmeldung 60/113 647 (eingereicht am 23. Dezember 1998) beschrieben werden, auf die expressis verbis Bezug genommen wird, jedoch können andere CTLA4-Antikörper bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
Die Erfindung betrifft ebenfalls Verbindungen der Formel 13
worin:
die gestrichelte Linie eine gegebenenfalls zweite Bindung zwischen C-3 und C-4 des Chinolin-2-on-Rings angibt;
W ausgewählt ist aus Fluor, Chlor, Brom und Iod;
R¹ ausgewählt ist aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, -(CR¹³R¹⁴)_qC(O)R¹², -(CR¹³R¹⁴)_qC(O)OR¹⁵, -(CR¹³R¹⁴)_qOR¹², -(CR¹³R¹⁴)_qSO₂R¹⁵, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl), -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl) und -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriger Heterocyclus), worin die Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen R¹-Gruppen gegebenenfalls kondensiert sind an eine C₆-C₁₀-Arylgruppe, eine C₅-C₈-gesättigte cyclische Gruppe oder eine 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe, und die vorstehenden R¹-Gruppen, mit der Ausnahme von H, aber einschließlich aller vorstehend angegebenen, gegebenenfalls kondensierten Ringe, gegebenenfalls mit 1 bis 4 R⁶-Gruppen substituiert sind;
R² Halogen, Cyano, -C(O)OR¹⁵ oder eine Gruppe, ausgewählt aus den bei der Definition von R¹ ² angegebenen Substituenten, ist;
jede Gruppe R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ unabhängig ausgewählt ist aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -OR¹², -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -OC(O)R¹², -NR¹³SO₂R¹⁵, -SO₂NR¹²R¹³, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹ ²R¹ ³, -NR¹ ²R¹ ³, -CH=NOR¹ ², -S(O)_jR¹², worin j eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl), -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriger Heterocyclus), -(CR¹³R¹⁴)_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl) und -(CR¹³R¹⁴)_tC≡CR¹ ⁶, und worin die Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen Reste der vorstehenden Gruppen gegebenenfalls an eine C₆-C₁₀-Arylgruppe, eine C₅-C₈-gesättigte cyclische Gruppe oder eine 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe kon densiert sind, und die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen Gruppen gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -NR¹³SO₂R¹⁵, -SO₂NR¹²R¹ ³, -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -OC(O)R¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -OR¹², C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl) und -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriger Heterocyclus);
Z eine aromatische 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe ist, substituiert mit 1 bis 4 R⁶-Substituenten;
R⁹ gleich -(CR¹³R¹⁴)_t(Imidazolyl) oder -(CR¹³R¹⁴)_t(Pyridinyl) ist, worin der Imidazolyl- oder Pyridinylrest mit 1 oder 2 R⁶-Substituenten substituiert ist;
jede Gruppe R¹² unabhängig voneinander ausgewählt ist aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl), -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl) und -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriger Heterocyclus), wobei die Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen R¹²-Gruppen gegebenenfalls an eine C₆-C₁₀-Arylgruppe, eine C₅-C₈-gesättigte cyclische Gruppe oder eine 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert sind, und die vorstehenden R¹²-Substituenten, mit der Ausnahme von H, aber einschließlich aller gegebenenfalls kondensierten Ringe, gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -C(O)R¹ ³, -C(O)OR¹ ³, -OC(O)R¹ ³, -NR¹³C(O)R¹⁴, -C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, Hydroxy, C₁-C₆-Alkyl und C₁-C₆-Alkoxy;
jedes t unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 5 und jedes q unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist;
jede Gruppe R¹ ³ und R¹⁴ unabhängig voneinander H oder C₁-C₆-Alkyl ist, und worin R¹ ³ und R¹⁴ in -(CR¹³R¹⁴)_q oder -(CR¹³R¹⁴)_t jeweils unabhängig voneinander definiert sind für jede Wiederholung von q oder t größer als 1;
R¹⁵ ausgewählt ist aus den Substituenten, die bei der Definition von R¹² angegeben sind, mit der Maßgabe, dass R¹⁵ nicht H ist;
R¹ ⁶ ausgewählt ist aus der Liste der Substituenten, die bei der Definition von R¹² und -SiR¹⁷R¹ ⁸R¹ ⁹ angegeben ist; und
die Gruppen R¹⁷, R¹ ⁸ und R¹ ⁹ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus den Substituenten, die bei der Definition von R¹² angegeben sind, mit der Maßgabe, dass mindestens eine Gruppe R¹⁷, R¹ ⁸ und R¹ ⁹ nicht H ist. Die Verbindungen der Formel 13 sind nützlich als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1.
Die Erfindung betrifft ebenfalls Verbindungen der Formel 29
worin:
R gleich C₁-C₆ Alkyl ist;
R² Halogen, Cyano, -C(O)OR¹⁵ oder eine Gruppe, ausgewählt aus den bei der Definition von R¹² angegebenen Substituenten, ist;
jede Gruppe R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ unabhängig ausgewählt ist aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -OR¹², -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -OC(O)R¹², -NR¹³SO₂R¹⁵, -SO₂NR¹²R¹³, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹ ³, -NR¹²R¹ ³, -CH=NOR¹², -S(O)_jR¹², worin j eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl), -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriger Heterocyclus), -(CR¹³R¹⁴)_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl) und -(CR¹³R¹⁴)_tC≡CR¹ ⁶, und worin die Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen Reste der vorstehenden Gruppen gegebenenfalls an eine C₆-C₁₀-Arylgruppe, eine C₅-C₈-gesättigte cyclische Gruppe oder eine 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert sind, und die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen Gruppen gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -NR¹³SO₂R¹⁵, -SO₂NR¹²R¹³, -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -OC(O)R¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -OR¹², C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl) und -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriger Heterocyclus);
Z eine aromatische 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe ist, substituiert mit 1 bis 4 R⁶-Substituenten;
jede Gruppe R¹² unabhängig voneinander ausgewählt ist aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl), -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl) und -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriger Heterocyclus), wobei die Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen R¹²-Gruppen gegebenenfalls an eine C₆-C₁₀-Arylgruppe, eine C₅-C₈-gesättigte cyclische Gruppe oder eine 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert sind, und die vorstehenden R¹²-Substituenten, mit der Ausnahme von H, aber einschließlich aller gegebenenfalls kondensierten Ringe, gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -C(O)R¹ ³, -C(O)OR¹ ³, -OC(O)R¹³, -NR¹³C(O)R¹⁴, -C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, Hydroxy, C₁-C₆-Alkyl und C₁-C₆-Alkoxy;
jedes t unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist;
jede Gruppe R¹ ³ und R¹⁴ unabhängig voneinander H oder C₁-C₆-Alkyl ist, und worin R¹ ³ und R¹⁴ in -(CR¹³R¹⁴)_t jeweils unabhängig voneinander definiert sind für jede Wiederholung von t größer als 1;
R¹⁵ ausgewählt ist aus den Substituenten, die bei der Definition von R¹² angegeben sind, mit der Maßgabe, dass R¹⁵ nicht H ist;
R¹ ⁶ ausgewählt ist aus der Liste der Substituenten, die bei der Definition von R¹ ² und -SiR¹⁷R¹ ⁸R¹ ⁹ angegeben ist; und
die Gruppen R¹⁷, R¹ ⁸ und R¹ ⁹ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus den Substituenten, die bei der Definition von R¹² angegeben sind, mit der Maßgabe, dass mindestens eine Gruppe R¹⁷, R¹ ⁸ und R¹ ⁹ nicht H ist. Die Verbindungen der Formel 29 sind nützlich als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1.
Die Erfindung betrifft ebenfalls Verbindungen der Formel 30
worin:
R¹ ausgewählt ist aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, -(CR¹³R¹⁴)_qC(O)R¹², -(CR¹³R¹⁴)_qC(O)OR¹⁵, -(CR¹³R¹⁴)_qOR¹ ², -(CR¹³R¹⁴)_qSO₂R¹⁵, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl), -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl) und -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriger Heterocyclus), worin die Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen R¹-Gruppen gegebenenfalls kondensiert sind an eine C₆-C₁₀-Arylgruppe, eine C₅-C₈-gesättigte cyclische Gruppe oder eine 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe, und die vorstehenden R¹-Gruppen, mit der Ausnahme von H, aber einschließlich aller vorstehend angegebenen, gegebenenfalls kondensierten Ringe, gegebenenfalls mit 1 bis 4 R⁶-Gruppen substituiert sind;
R² Halogen, Cyano, -C(O)OR¹⁵ oder eine Gruppe, ausgewählt aus den bei der Definition von R¹² angegebenen Substituenten, ist;
jede Gruppe R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ unabhängig ausgewählt ist aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -OR¹², -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -OC(O)R¹², -NR¹³SO₂R¹⁵, -SO₂NR¹²R¹³, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹ ²R¹ ³, -NR¹ ²R¹ ³, -CH=NOR¹², -S(O)_jR¹², worin j eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl), -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriger Heterocyclus), -(CR¹³R¹⁴)_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl) und -(CR¹³R¹⁴)_tC≡CR¹ ⁶, und worin die Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen Reste der vorstehenden Gruppen gegebenenfalls an eine C₆-C₁₀-Arylgruppe, eine C₅-C₈-gesättigte cyclische Gruppe oder eine 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert sind, und die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen Gruppen gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -NR¹³SO₂R¹⁵, -SO₂NR¹²R¹ ³, -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -OC(O)R¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -OR¹², C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl) und -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriger Heterocyclus);
Z eine aromatische 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe ist, substituiert mit 1 bis 4 R⁶-Substituenten;
jede Gruppe R¹² unabhängig voneinander ausgewählt ist aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl), -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl) und -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriger Heterocyclus), wobei die Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen R¹²-Gruppen gegebenenfalls an eine C₆-C₁₀-Arylgruppe, eine C₅-C₈-gesättigte cyclische Gruppe oder eine 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert sind, und die vorstehenden R¹²-Substituenten, mit der Ausnahme von H, aber einschließlich aller gegebenenfalls kondensierten Ringe, gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -C(O)R¹ ³, -C(O)OR¹ ³, -OC(O)R¹ ³, -NR¹³C(O)R¹⁴, -C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, Hydroxy, C₁-C₆-Alkyl und C₁-C₆-Alkoxy;
jedes t unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 5 und jedes q unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist;
jede Gruppe R¹ ³ und R¹⁴ unabhängig voneinander H oder C₁-C₆-Alkyl ist, und worin R¹ ³ und R¹⁴ in -(CR¹³R¹⁴)_q oder -(CR¹³R¹⁴)_t jeweils unabhängig voneinander definiert sind für jede Wiederholung von q oder t größer als 1;
R¹⁵ ausgewählt ist aus den Substituenten, die bei der Definition von R¹² angegeben sind, mit der Maßgabe, dass R¹ ⁵ nicht H ist;
R¹ ⁶ ausgewählt ist aus der Liste der Substituenten, die bei der Definition von R¹² und -SiR¹⁷R¹ ⁸R¹ ⁹ angegeben ist; und
die Gruppen R¹⁷, R¹ ⁸ und R¹ ⁹ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus den Substituenten, die bei der Definition von R¹² angegeben sind, mit der Maßgabe, dass mindestens eine Gruppe R¹⁷, R¹ ⁸ und R¹ ⁹ nicht H ist. Die Verbindungen der Formel 30 sind nützlich als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1.
Die Erfindung betrifft ebenfalls Verbindungen der Formel 26
worin:
R²⁴ ausgewählt ist aus -SR²⁰ und -SiR²¹R²²R²³, worin R²⁰ ausgewählt ist aus H und Phenyl, und R²¹, R²² und R²³ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C₁-C₆-Alkyl und Phenyl;
R¹ ausgewählt ist aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, -(CR¹³R¹⁴)_qC(O)R¹², -(CR¹³R¹⁴)_qC(O)OR¹⁵, -(CR¹³R¹⁴)_qOR¹², -(CR¹³R¹⁴)_qSO₂R¹ ⁵, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl), -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl) und -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriger Heterocyclus), worin die Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen R¹-Gruppen gegebenenfalls kondensiert sind an eine C₆-C₁₀-Arylgruppe, eine C₅-C₈-gesättigte cyclische Gruppe oder eine 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe, und die vorstehenden R¹-Gruppen, mit der Ausnahme von H, aber einschließlich aller vorstehend angegebenen, gegebenenfalls kondensierten Ringe, gegebenenfalls mit 1 bis 4 R⁶-Gruppen substituiert sind;
R² Halogen, Cyano, -C(O)OR¹⁵ oder eine Gruppe, ausgewählt aus den bei der Definition von R¹² angegebenen Substituenten, ist;
jede Gruppe R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ unabhängig ausgewählt ist aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -OR¹², -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -OC(O)R¹², -NR¹³SO₂R¹⁵, -SO₂NR¹²R¹³ _, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹ ³, -NR¹²R¹ ³, -CH=NOR¹², -S(O)_jR¹², worin j eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl), -(R¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriger Heterocyclus), -(CR¹³R¹⁴)_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl) und -(CR¹³R¹⁴)_tC≡CR¹ ⁶, und worin die Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen Reste der vorstehenden Gruppen gegebenenfalls an eine C₆-C₁₀-Arylgruppe, eine C₅-C₈-gesättigte cyclische Gruppe oder eine 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert sind, und die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen Gruppen gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -NR¹³SO₂R¹ ⁵, -SO₂NR¹²R¹ ³, -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -OC(O)R¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -OR¹², C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl) und -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriger Heterocyclus);
Z eine aromatische 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe ist, substituiert mit 1 bis 4 R⁶-Substituenten;
jede Gruppe R¹² unabhängig voneinander ausgewählt ist aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl), -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl) und -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriger Heterocyclus), wobei die Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen R¹ ²-Gruppen gegebenenfalls an eine C₆-C₁₀-Arylgruppe, eine C₅-C₈-gesättigte cyclische Gruppe oder eine 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert sind, und die vorstehenden R¹ ²-Substituenten, mit der Ausnahme von H, aber einschließlich aller gegebenenfalls kondensierten Ringe, gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -C(O)R¹ ³, -C(O)OR¹ ³, -OC(O)R¹ ³, -NR¹³C(O)R¹⁴, -C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, Hydroxy, C₁-C₆-Alkyl und C₁-C₆-Alkoxy;
jedes t unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 5 und jedes q unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist;
jede Gruppe R¹ ³ und R¹⁴ unabhängig voneinander H oder C₁-C₆-Alkyl ist, und worin R¹ ³ und R¹ ⁴ in -(CR¹³R¹⁴)_q oder -(CR¹³R¹⁴)_t jeweils unabhängig voneinander definiert sind für jede Wiederholung von q oder t größer als 1;
R¹⁵ ausgewählt ist aus den Substituenten, die bei der Definition von R¹² angegeben sind, mit der Maßgabe, dass R¹⁵ nicht H ist;
R¹ ⁶ ausgewählt ist aus der Liste der Substituenten, die bei der Definition von R¹² und -SiR¹⁷R¹ ⁸R¹ ⁹ angegeben ist; und
die Gruppen R¹⁷, R¹ ⁸ und R¹ ⁹ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus den Substituenten, die bei der Definition von R¹ ² angegeben sind, mit der Maßgabe, dass mindestens eine Gruppe R¹⁷, R¹ ⁸ und R¹ ⁹ nicht H ist. Die Verbindungen der Formel 26 sind nützlich als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1.
Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Synthese einer Verbindung der Formel
worin
R⁶ ausgewählt ist aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -OR¹², -C(O)R¹ ², -C(O)OR¹ ², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -OC(O)R¹², -NR¹³SO₂R¹⁵, -SO₂NR¹²R¹³, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -CH=NOR¹², -S(O)_jR¹ ², worin j eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl), -(CR¹³R¹⁴)_t(4- bis 10-gliedrige heterocyclische Gruppe), -(CR¹³R¹⁴)_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl) und -(CR¹³R¹⁴)_tC≡CR¹ ⁶, und worin die Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen Gruppierungen der vorstehenden Gruppen gegebenenfalls an eine C₆-C₁₀-Arylgruppe, eine C₅-C₈-gesättigte cyclische Gruppe oder eine 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert sind, und die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen Gruppen gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -NR¹³SO₂R¹⁵, -SO₂NR¹²R¹³, -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -OC(O)R¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹ ³, -OR¹², C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C_l0-Alkinyl, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl) und -(CR¹³R¹⁴)_t(4- bis 10-gliedrige heterocyclische Gruppe);
Z eine aromatische 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe, substituiert durch 1 bis 4 R⁶-Substituenten, bedeutet;
jedes R¹² unabhängig ausgewählt wird aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl), -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl) und -(CR¹³R¹⁴)_t(4- bis 10-gliedrige heterocyclische Gruppe), wobei die Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen R¹²-Gruppen gegebenenfalls an eine C₆-C₁₀-Arylgruppe, eine C₅-C₈-gesättigte cyclische Gruppe oder eine 4- bis 10-gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert sind, und die vorstehenden R¹²-Substituenten, mit der Ausnahme von H, aber einschließlich irgendwelcher gegebenenfalls kondensierten Ringe, gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -C(O)R¹ ³, -C(O)OR¹ ³, -OC(O)R¹ ³, -NR¹³C(O)R¹⁴, -C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, Hydroxy, C₁-C₆-Alkyl und C₁-C₆-Alkoxy;
jedes t unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeutet;
jedes R¹ ³ und R¹⁴ unabhängig H oder C₁-C₆-Alkyl bedeutet, und worin R¹ ³ und R¹⁴ -(CR¹³R¹⁴)_t bedeuten, jedes unabhängig definiert wird, wie für die Beschreibung von t über 1 angegeben;
R¹⁵ ausgewählt wird aus den Substituenten, die bei der Definition von R¹² angegeben sind, außer, dass R¹⁵ nicht H bedeutet;
R¹⁶ ausgewählt wird aus der Liste von Substituenten, die bei der Definition von R¹² und -SiR¹⁷R¹ ⁸R¹ ⁹ angegeben ist; und
und R¹⁷, R¹ ⁸ und R¹ ⁹ je unabhängig ausgewählt werden aus den Substituenten, die bei der Definition von R¹² aufgeführt werden, ausgenommen, dass mindestens eine Gruppe R¹⁷, R¹ ⁸ und R¹ ⁹ nicht H bedeutet;
wobei das Verfahren umfasst die Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel in Anwesenheit einer geeigneten Base, einer Verbindung der Formel
worin Z die oben gegebenen Definition besitzt, mit einer Verbindung der Formel
worin R⁶ die oben gegebenen Definitionen besitzt, und
R²¹, R²² und R²³ unabhängig ausgewählt werden aus C₁-C₆-Alkyl und Phenyl;
wobei eine Verbindung der Formel
erhalten wird, und Umsetzung der Verbindung der Formel 32 in einem geeigneten Lösungsmittel mit Essigsäure oder mit einem Fluoridreagens. Dieses Verfahren kann zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1 verwendet werden.
Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Synthese einer Verbindung der Formel
worin
R⁶ ausgewählt wird aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -OR¹², -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -OC(O)R¹², -NR¹³SO₂R¹⁵, -SO₂NR¹²R¹³, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -CH=NOR¹², -S(O)_jR¹², worin j eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl), -(CR¹³R¹⁴)_t(4- bis 10-gliedrige heterocyclische Gruppe), -(CR¹³R¹⁴)_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl) und -(CR¹³R¹⁴)_tC≡CR¹⁶, und worin die Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen Gruppierungen der vorstehenden Gruppen gegebenenfalls an eine C₆-C₁₀-Arylgruppe, eine C₅-C₈-gesättigte cyclische Gruppe oder eine 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert sind, und die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen Gruppen gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -NR¹³SO₂R¹⁵, -SO₂NR¹²R¹ ³, -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -OC(O)R¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -NR¹³C(O)R¹ ², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹ ²R¹ ³, -OR¹², C_l-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl) und -(CR¹³R¹⁴)_t(4- bis 10-gliedrige heterocyclische Gruppe);
Z eine aromatische 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe, substituiert durch 1 bis 4 R⁶-Substituenten, bedeutet;
jedes R¹² unabhängig ausgewählt wird aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl), -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C_l0-Aryl) und -(CR¹³R¹⁴)_t(4- bis 10-gliedrige heterocyclische Gruppe), wobei die Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen R¹ ²-Gruppen gegebenenfalls an eine C₆-C₁₀-Arylgruppe, eine C₅-C₈-gesättigte cyclische Gruppe oder eine 4- bis 10-gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert sind, und die vorstehenden R¹ ²-Substituenten, ausgenommen H, aber einschließlich irgendwelcher gegebenenfalls kondensierten Ringe, gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -C(O)R¹ ³, -C(O)OR¹ ³, -OC(O)R¹ ³, -NR¹³C(O)R¹⁴, -C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, Hydroxy, C₁-C₆-Alkyl und C₁-C₆-Alkoxy;
jedes t unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeutet;
jedes R¹ ³ und R¹⁴ unabhängig H oder C₁-C₆-Alkyl bedeutet, und wenn R¹ ³ und R¹⁴ -(CR¹³R¹⁴)_t bedeuten, jedes unabhängig definiert ist, wie es für jede Wiederholung von t über 1 angegeben wird;
R¹⁵ ausgewählt wird aus den Substituenten, die bei der Definition von R¹² angegeben sind, außer, dass R¹⁵ nicht H bedeutet;
R¹ ⁶ ausgewählt wird aus der Liste von Substituenten, die bei der Definition von R¹² und -SiR¹⁷R¹⁸R¹ ⁹ angegeben ist; und
und R¹⁷, R¹ ⁸ und R¹ ⁹ je unabhängig ausgewählt werden aus den Substituenten, die bei der Definition von R¹² aufgeführt werden, ausgenommen, dass mindestens eine Gruppe R¹⁷, R¹ ⁸ und R¹ ⁹ nicht H bedeutet;
wobei das Verfahren umfasst die Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel in Anwesenheit einer geeigneten Base, einer Verbindung der Formel
worin Z die oben gegebene Definition besitzt, mit einer Verbindung der Formel
worin R⁶ die oben gegebenen Definitionen besitzt, und
R²⁰ unabhängig ausgewählt ist aus H und Phenyl;
wobei eine Verbindung der Formel
erhalten wird, und Entfernung der -SR²⁰-Gruppe aus der Verbindung der Formel 31, die so erhalten wurde, entweder

a) reduktiv mit einem Nickel-Katalysator; oder
b) oxidativ mit Salpetersäure oder mit wässrigem Wasserstoffperoxid in Essigsäure.

Dieses Verfahren kann zur Herstellung der Verbindung der Formel 1 verwendet werden.
Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Synthese einer Verbindung der Formel
worin
jedes R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ unabhängig ausgewählt wird aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -OR¹², -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -OC(O)R¹², -NR¹³SO₂R¹⁵, -SO₂NR¹²R¹³, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹ ²R¹ ³, -NR¹ ²R¹ ³, -CH=NOR¹², -S(O)_jR¹², worin j eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl), -(CR¹³R¹⁴)_t(4- bis 10-gliedrige heterocyclische Gruppe), -(CR¹³R¹⁴)_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl) und -(CR¹³R¹⁴)_tC≡CR¹ ⁶, und worin die Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen Gruppierungen der vorstehenden Gruppen gegebenenfalls an eine C₆-C₁₀-Arylgruppe, eine C₅-C₈-gesättigte cyclische Gruppe oder eine 4- bis 10-gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert sind, und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen Gruppen gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -NR¹³SO₂R¹⁵, -SO₂NR¹²R¹³, -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -OC(O)R¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹ ²R¹ ³, -OR¹², C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl) und -(CR¹³R¹⁴)_t(4- bis 10-gliedrige heterocyclische Gruppe);
jedes R¹² unabhängig ausgewählt wird aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl), -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl) und -(CR¹³R¹⁴)_t(4- bis 10-gliedrige heterocyclische Gruppe), wobei die Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen R¹ ²-Gruppen gegebenenfalls an eine C₆-C₁₀-Arylgruppe, eine C₅-C₈-gesättigte cyclische Gruppe oder eine 4- bis 10-gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert sind, und die vorstehenden R¹ ²-Substituenten, mit der Ausnahme von H, aber einschließlich irgendwelcher gegebenenfalls kondensierten Ringe, gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -C(O)R¹ ³, -C(O)OR¹ ³, -OC(O)R¹ ³, -NR¹³C(O)R¹⁴, -C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, Hydroxy, C₁-C₆-Alkyl und C₁-C₆ Alkoxy;
jedes t unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeutet;
jedes R¹ ³ und R¹⁴ unabhängig H oder C₁-C₆-Alkyl ist, und wenn R¹ ³ und R¹⁴ als -(CR¹³R¹⁴)_t vorkommen, jedes unabhängig definiert wird, wie bei jeder Wiederholung von t über 1;
R¹⁵ ausgewählt ist aus den Substituenten, die bei der Definition von R¹² angegeben sind, ausgenommen, dass R¹⁵ nicht H bedeutet;
R¹ ⁶ ausgewählt wird aus der Liste der Substituenten, die bei der Definition von R¹ ² und -SiR¹⁷R¹ ⁸R¹ ⁹ angegeben sind; und
R¹⁷, R¹ ⁸ und R¹ ⁹ jeweils unabhängig ausgewählt werden aus den Substituenten, die bei der Definition von R¹ ² angegeben sind, ausgenommen, dass mindestens einer von R¹⁷, R¹ ⁸ und R¹ ⁹ nicht H bedeutet;
wobei das Verfahren umfasst die Umsetzung bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa 0°C in Anwesenheit einer geeigneten Base und in einem geeigneten Lösungsmittel einer Verbindung der Formel
worin W eine geeignete Austrittsgruppe bedeutet, und R³, R⁴ und R⁵ die oben gegebene Definition besitzen, mit einer Verbindung der Formel
worin R⁶ und R⁷ die oben gegebenen Definitionen besitzen, wobei das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1 verwendet werden kann. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des oben beschriebenen Verfahrens zur Synthese einer Verbindung der Formel 23 ist das Lösungsmittel, in dem die Verbindung der Formel 23 und die Verbindung der Formel 34 und die Verbindung der Formel 35 umgesetzt werden, Ethylether.
Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Synthese einer Verbindung der Formel 37
worin
R⁶ ausgewählt wird aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -OR¹², -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -OC(O)R¹², -NR¹³SO₂R¹⁵, -SO₂NR¹²R¹³, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹ ²R¹ ³, -CH=NOR¹², -S(O)_jR¹², worin j eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl), -(CR¹³R¹⁴)_t(4- bis 10-gliedrige heterocyclische Gruppe), -(CR¹³R¹⁴)_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl) und -(CR¹³R¹⁴)_tC≡CR¹ ⁶, und worin die Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen Gruppierungen der vorstehenden Gruppen gegebenenfalls an eine C₆-C₁₀-Arylgruppe, eine C₅-C₈-gesättigte cyclische Gruppe oder eine 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert sind, und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen Gruppen gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -NR¹³SO₂R¹⁵, -SO₂NR¹ ²R¹ ³, -C(O)R¹ ², -C(O)OR¹², -OC(O)R¹ ², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹ ²R¹ ³, -OR¹², C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl) und -(CR¹³R¹⁴)_t(4- bis 10-gliedrige heterocyclische Gruppe);
wobei das Verfahren umfasst

a) die Umsetzung mit einem Metallcyanid in Anwesenheit eines Palladium-Katalysators und in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 25°C bis etwa 100°C einer Verbindung der Formel
worin Tf-SO₂-CF₃ bedeutet, und R⁶ die oben gegebene Definition besitzt; wobei eine Verbindung der Formel 37 erhalten wird. Dieses Verfahren ist nützlich zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1.

Gemäß einer Ausführungsform des Verfahrens, das in dem unmittelbar vorhergehenden Absatz beschrieben wird, wird außerdem eine Verbindung der Formel
synthetisiert, worin
R⁶ ausgewählt wird aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -OR¹², -C(O)R¹ ², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -OC(O)R¹², -NR¹³SO₂R¹⁵, -SO₂NR¹²R¹³, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹ ²R¹ ³, -CH=NOR¹ ², -S(O)_jR¹², worin j eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl), -(CR¹³R¹⁴)_t(4- bis 10-gliedrige heterocyclische Gruppe), -(CR¹³R¹⁴)_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl) und (CR¹³R¹⁴)_tC≡CR¹ ⁶, und worin die Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen Gruppierungen der vorstehenden Gruppen gegebenenfalls an eine C₆-C₁₀-Arylgruppe, eine C₅-C₈-gesättigte cyclische Gruppe oder eine 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert sind, und wobei die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen Gruppen gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -NR¹³SO₂R¹⁵, -SO₂NR¹ ²R¹ ³, -C(O)R¹², -C(O)OR¹², OC(O)R¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -NR¹³C(O)R¹ ², -C(O)NR¹ ²R¹ ³, -NR¹ ²R¹³, -OR¹², C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl) und -(CR¹³R¹⁴)_t(4- bis 10-gliedrige heterocyclische Gruppe);
jedes R¹² unabhängig ausgewählt wird aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl), -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl) und -(CR¹³R¹⁴)_t(4- bis 10-gliedrige heterocyclische Gruppe), wobei die Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen R¹ ²-Gruppen gegebenenfalls an eine C₆-C₁₀-Arylgruppe, eine C₅-C₈-gesättigte cyclische Gruppe oder eine 4- bis 10-gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert sind, und die vorstehenden R¹ ²-Substituenten, ausgenommen H, aber einschließlich irgendwelcher gegebenenfalls kondensierten Ringe, gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -C(O)R¹ ³, -C(O)OR¹ ³, -OC(O)R¹ ³, -NR¹³C(O)R¹⁴, -C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, Hydroxy, C₁-C₆-Alkyl und C₁-C₆-Alkoxy;
jedes t unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeutet;
jedes R¹ ³ und R¹⁴ unabhängig H oder C₁-C₆-Alkyl bedeutet, und wenn R¹ ³ und R¹⁴ -(CR¹³R¹⁴)_t bedeuten, jedes unabhängig definiert ist, wie es für jede Wiederholung von t über 1 angegeben wird;
R¹⁵ ausgewählt wird aus den Substituenten, die bei der Definition von R¹² angegeben sind, ausgenommen, dass R¹⁵ nicht H bedeutet;
R¹ ⁶ ausgewählt wird aus der Liste von Substituenten, die bei der Definition von R¹ ² und -SiR¹⁷R¹ ⁸R¹ ⁹ angegeben ist; und
und R¹⁷, R¹ ⁸ und R¹ ⁹ je unabhängig ausgewählt werden aus den Substituenten, die bei der Definition von R¹² aufgeführt werden, ausgenommen, dass mindestens eine Gruppe R¹⁷, R¹ ⁸ und R¹ ⁹ nicht H bedeutet;
wobei die Ausführungsform umfasst

a) die Umsetzung mit einem Metallcyanid in Anwesenheit eines Palladium-Katalysators und in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 25°C bis etwa 100°C eine Verbindung der Formel
worin Tf-SO₂-CF₃ bedeutet, und R⁶ die oben gegebene Definition besitzt, wobei eine Verbindung der Formel
erhalten wird,
b) Behandlung der Verbindung der Formel 37, die so erhalten wurde, mit einer geeigneten Base oder einer geeigneten Säure unter Hydrolysebedingungen, wobei eine Verbindung der Formel
erhalten wird, worin Y OH bedeutet;
c) Umwandlung der Verbindung der Formel 38, wobei eine Verbindung der Formel
erhalten wird, worin Y -Cl oder N1-Imidazol bedeutet; und
d) Behandlung der Verbindung der Formel 38, erhalten gemäß (c), mit N,O-Dimethylhydroxyamin in Anwesenheit einer geeigneten Base und in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 40°C, wobei diese Ausführungsform ebenfalls bei der Herstellung von Verbindungen der Formel 1 verwendet werden kann.

"Abnormales Zeltwachstum", wie es hier verwendet wird, bedeutet Zeltwachstum, das von den normalen Regulationsmechanismen unabhängig ist (beispielsweise Verlust der Kontaktinhibierung). Dies umfasst, aber ist nicht darauf beschränkt, abnormales Wachstum von: (1) Tumorzellen (Tumoren), sowohl benigne als auch maligne, exprimierend ein aktiviertes Ras-Onkogen, (2) Tumorzellen, sowohl benigne als auch maligne, wobei das Ras-Protein als Folge der onkogenen Mutation in einem anderen Gen aktiviert wird, (3) benigne und maligne Zellen anderer Proliferationskrankheiten, bei denen eine anormale Ras-Aktivierung auftritt.
Beispiele solcher benigner Proliferationskrankheiten sind Psoriasis, benigne Prostatahypertrophie, humanes Papilloma-Virus (HPV) und Restinose. "Abnormales Zellwachstum" betrifft ebenfalls und umfasst abnormales Wachstum von Zellen, sowohl benigne als auch maligne, resultierend aus der Aktivität des Enzyms Farnesyl-Proteintransferase.
Der Ausdruck "behandeln", wie er hier verwendet wird, umfasst, sofern nicht anders angegeben, die Umkehr, die Beseitigung, die Inhibierung des Fortschreitens oder die Prophylaxe der Störung oder des Zustands, auf die bzw. den ein solcher Ausdruck anwendbar ist, oder von einem oder mehreren Symptomen einer solchen Störung oder eines solchen Zustands. Der Ausdruck "Behandlung", wie er hier verwendet wird, betrifft den Akt des Behandelns, wie er unmittelbar zuvor für "behandeln" definiert wurde.
Der Ausdruck "Halogen", wie er hier verwendet wird, bedeutet, sofern nicht anders angegeben, Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Bevorzugte Halogengruppen sind Fluor, Chlor und Brom.
Der Ausdruck "Alkyl", wie er hier verwendet wird, bedeutet, sofern nicht anders angegeben, gesättigte einwertige Kohlenwasserstoffgruppen mit geraden oder verzweigten Gruppierungen. Beispiele von Alkylgruppen umfassen, ohne dass dies eine Beschränkung sein soll, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und t-Butyl.
Der Ausdruck "Cycloalkyl", wie er hier verwendet wird, bedeutet, sofern nicht anders angegeben, cyclische Alkylgruppen, worin Alkyl die oben gegebene Definition besitzt. Multicyclische, wie bicyclische und tricyclische Gruppen, werden von dieser Definition umfasst.
Der Ausdruck "Alkenyl", wie er hier verwendet wird, bedeutet, sofern nicht anders angegeben, Alkylgruppierungen mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, wobei Alkyl die oben gegebene Definition besitzt.
Der Ausdruck "Alkinyl", wie er hier verwendet wird, umfasst, sofern nicht anders angegeben, Alkylgruppierungen mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung, wobei Alkyl die oben gegebene Definition besitzt. Beispiele von Alkinylgruppen umfassen, ohne dass dies eine Beschränkung sein soll, Ethinyl und 2-Propinyl.
Der Ausdruck "Alkoxy", wie er hier verwendet wird, umfasst, sofern nicht anders angegeben, O-Alkylgruppen, wobei Alkyl die oben gegebene Definition besitzt.
Der Ausdruck "Aryl", wie er hier verwendet wird, umfasst, sofern nicht anders angegeben, Phenyl oder Naphthyl.
Der Ausdruck "heterocyclische Gruppe", wie er hier verwendet wird, umfasst, sofern nicht anders angegeben, aromatische und nicht-aromatische heterocyclische Gruppen, einschließlich gesättigter heterocyclischer Gruppen.
Die erfindungsgemäßen heterocyclischen Gruppen können ebenfalls Ringsysteme, substituiert mit einer oder mehreren Oxogruppierungen, umfassen. Nicht-aromatische heterocyclische Gruppen bedeuten Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, Thioxanyl, Piperazinyl, Azetidinyl, Piperidinyl, 1,2,3,6-Tetrahydropyridinyl, Pyrrolinyl, Indolinyl, 2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl, Dioxanyl, 1,3-Dioxolanyl, Pyrazolinyl, Dihydropyranyl, Dihydrothienyl, Dihydrofuranyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, 3-Azabicyclo[3.1.0]hexanyl, 3-Azabicyclo[4.1.0]heptanyl, 3H-Indolyl oder Chinolizinyl. Aromatische heterocyclische Grup pen bedeuten Pyridinyl, Imidazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Pyrazinyl, Tetrazolyl, Furyl, Thienyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Cinnolinyl, Indazolyl, Indolizinyl, Phthalazinyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Isoindolyl, Purinyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Furazanyl, Benzofurazanyl, Benzothiophenyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl oder Furopyridinyl. Die zuvor erwähnten Gruppen, die sich von den oben erwähnten Verbindungen ableiten, können an C gebunden sein oder an N gebunden sein, wenn dies möglich ist. Beispielsweise kann eine Gruppe, die sich von Pyrrol ableitet Pyrrol-1-yl (N-gebunden) oder sie kann Pyrrol-3-yl sein (C-gebunden).
Wenn R¹³ und R¹⁴ als (CR¹³R¹⁴)_q oder (CR¹³R¹⁴)_t vorkommen, ist jedes R¹⁴ und R¹⁵ unabhängig für jede Wiederholung q oder t über 1 definiert. Dies bedeutet beispielsweise, dass, wenn q oder t 2 bedeuten, Alkylengruppierungen des Typs -CH₂CH(CH₃)- und andere asymmetrische verzweigte Gruppen mit umfasst werden.
Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbares Salz bzw. Salze", wie er hier verwendet wird, umfasst, sofern nicht anders angegeben, Salze von sauren oder basischen Gruppen, die in den Verbindungen der Formel 1 vorhanden sein können. Beispielsweise umfassen pharmazeutisch annehmbare Salze Natrium-, Calcium- und Kaliumsalze von Carbonsäuregruppen und Hydrochloridsalze von Aminogruppen. Andere pharmazeutisch annehmbare Salze von Aminogruppen sind Hydrobromid-, Sulfat-, Hydrogensulfat-, Phosphat-, Hydrogenphosphat-, Dihydrogenphosphat-, Acetat-, Succinat-, Citrat-, Tartrat-, Lactat-, Mandelat-, Methansulfonat (Mesylat)- und p-Toluolsulfonat (Tosylat)-Salze. Die Herstellung solcher Salze wird im Folgenden beschrieben.
Bestimmte Verbindungen der Formel 1 können asymmetrische Zentren besitzen und daher in verschiedenen enantiomeren Formen auftreten. Alle optischen Isomeren und Stereoisomeren der Verbindung der Formel 1 und deren Gemische sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Hinsichtlich der Verbindung der Formel 1 umfasst die Erfindung die Verwendung eines Racemats einer oder mehrerer enantiomerer Formen, einer oder mehrerer diastereomerer Formen oder deren Gemische. Die Verbindungen der Formel 1 können ebenfalls als Tautomere vorliegen. Die Erfindung betrifft die Verwendung aller solcher Tautomere und ihre Gemische.
Der Gegenstand der Erfindung umfasst ebenfalls Prodrugs der Verbindungen der Formel 1, wobei die Prodrugs Derivate von Verbindungen der Formel 1 sind, die Verbindungen freie Aminogruppen umfassen, die Derivate Amid-, Carbamid- oder Peptid-Derivatbildung der Aminogruppen umfassen. Solche Prodrugs können einen Aminosäurerest oder eine Polypeptidkette aus zwei oder mehreren, wie bis zu vier Aminosäureresten, die kovalent über Peptidbindungen gebunden sind, umfassen. Aminosäurereste, die bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Prodrugs nützlich sind, umfassen die 20 natürlich vorkommenden Aminosäuren, die durch drei Buchstabensymbole bezeichnet werden, 4-Hydroxyprolin, Hydroxylysin, Demosin, Isodemosin, 3-Methylhistidin, Norvalin, beta-Alanin, gamma-Aminobuttersäure, Citrullinhomocystein, Ho moserin, Ornithin und Methioninsulfon. Bevorzugte Aminosäurereste sind solche mit nichtpolaren Gruppen, wie Ala, Val, Nval, Leu, Met, Gly, Pro, Phe, oder mit einer basischen polaren Gruppe, wie Lys.
Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls Prodrugs der Verbindungen der Formel 1, wobei die Prodrugs Verbindungen der Formel 2, der Formel 12 und die Verbindungen der Formel 6, die hier beschrieben sind, sind.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Isotopen-markierte Verbindungen, die identisch sind mit denen, die in der Formel 1 aufgeführt werden, aber die Tatsache vorhanden ist, dass ein oder mehrere Atome durch ein Atom mit einer Atommasse oder einer Massenzahl ersetzt ist bzw. sind, die sich von der Atommasse oder Massenzahl, die üblicherweise in der Natur gefunden wird, unterscheidet. Beispiele von Isotopen, die in die erfindungsgemäßen Verbindungen eingearbeitet werden können, umfassen Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Fluor und Chlor, wie ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F bzw. ³⁶Cl. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die Prodrugs davon und die pharmazeutisch annehmbaren Salze solcher Verbindungen oder solcher Prodrugs, die die zuvor erwähnten Isotope und/oder andere Isotope anderer Atome enthalten, sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Bestimmte Isotopen-markierte, erfindungsgemäße Verbindungen, beispielsweise solche, in die radioaktive Isotope, wie ³H und ¹⁴C, eingearbeitet wurden, sind nützlich bei Arzneimitteln und/oder Substratgewebeverteilungs-Assays. Tritium-markierte, d.h. ³H, und Kohlenstoff-14, d.h. ¹⁴C, Isotope sind besonders bevorzugt wegen der Leichtigkeit der Herstellung und der Nachweisbarkeit. Eine weitere Substitution mit schweren Isotopen, wie Deuterium, d.h. ²H, kann bestimmte therapeutische Vorteile ergeben, resultierend von einer größeren metabolischen Stabilität, beispielsweise eine erhöhte Halbwertszeit oder verringerte Dosiserforderungen, und können daher in einigen Fällen bevorzugt sein. Isotopen-markierte, erfindungsgemäße Verbindungen der Formel 1 und die Prodrugs davon können im Allgemeinen hergestellt werden durch Durchführung der Verfahren, die in den Schemata und/oder in den folgenden Beispielen erläutert werden, indem ein leicht verfügbares, Isotopen-markiertes Reagens für ein nicht-Isotopenmarkiertes Reagens eingesetzt wird.
Patienten, die mit einer Verbindung der Formel 1, 2, 6 oder 12 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz oder Solvat davon gemäß den erfindungsgemäßen Verfahren behandelt werden können, umfassen beispielsweise Patienten, bei denen die Diagnose Lungenkrebs, NSCLC (nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom), Knochenkrebs, Pankreaskarzinom, Hautkrebs, Krebs des Kopfes und des Halses, kutanes oder intraokulares Melanom, Gebärmutterkrebs, Eierstockkrebs, Rektumkarzinom, Krebs des Analbereichs, Magenkarzinom, Colonkarzinom, Brustkrebs, gynäkologische Tumore (z.B. Gebärmuttersarkom, Karzinom der Eileiter, Karzinom des Endometriums, Karzinom der Cervix, Karzinom der Vagina oder Karzinom der Vulva), Hodgkin-Krankheit, Krebs des Ösophagus, Dünndarmkrebs, Krebs des endokrinen Systems (z.B. Schilddrüsenkrebs, Nebenschilddrüsenkrebs, Nebennierendrüsenkrebs), Bindegewebesar kom, Krebs der Harnröhre, Krebs des Penis, Prostatakrebs, chronische oder akute Leukämie, feste Kindheitstumore, lymphozytische Lymphome, Blasenkrebs, Nierenkrebs oder Harnleiterkrebs (z.B. Nierenzellkarzinom, Karzinom des Nierenbeckens), pädiatrische Malignität, Neoplasmen des Zentralnervensystems (z.B. primäres ZNS-Lymphom, Spinalachsentumor, Stammhirngliome oder Hypophysenadenom), neoplastische Hautkrankheiten (beispielsweise Psoriasis, fungizide Mycosen) oder Barrett-Ösophagus (prämalignes Syndrom), ist.
Die Verbindungen der Formel 1, 2, 12 und 6 und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate können je unabhängig weiter in einer palliativen Neoadjuvans/Adjuvans-Therapie verwendet werden um die Symptome, die mit den Krankheiten, die in dem vorhergehenden Absatz aufgeführt wurden, wie auch Symptome, die mit abnormalem Zellwachstum assoziiert sind, zu beseitigen. Eine solche Therapie kann eine Monotherapie sein oder es kann eine Kombination mit einer Chemotherapie und/oder einer Immuntherapie sein.
Patienten, die mit den erfindungsgemäßen Verfahren behandelt werden, umfassen ebenfalls Patienten, die an abnormalem Zellwachstum, wie oben definiert, leiden.
Genau Beschreibung der Erfindung
In den folgenden Schemata und Beispielen bedeutet "Et" eine Ethylgruppierung, "Me" bedeutet eine Methylgruppierung. Somit bedeutet beispielsweise "HOEt" Ethanol, "THF" bedeutet Tetrahydrofuran und "DMF" bedeutet Dimethylformamid.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 können wie im Folgenden beschrieben hergestellt werden.
Unter Bezugnahme auf das folgende Schema 1 können die Verbindungen der Formel 1 durch Hydrolyse eines Ethers als Zwischenprodukt der Formel 2, worin R C₁-C₆ bedeutet, gemäß Verfahren, die dem Fachmann geläufig sind, wie durch Rühren des Zwischenprodukts der Formel 2, in einer wässrigen Säurelösung hergestellt werden. Eine geeignete Säure ist beispielsweise Chlorwasserstoffsäure. Das entstehende Chinolinon der Formel 1, worin R¹ Wasserstoff ist, kann in ein Chinolinon, worin R die oben gegebene Bedeutung besitzt, außer von Wasserstoff durch N-Alkylierungsverfahren, die dem Fachmann geläufig sind, überführt werden.
Schema 1
Unter Bezugnahme auf das folgende Schema 2 kann das Zwischenprodukt der Formel 2, auf das oben Bezug genommen wurde, durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel 10, worin W eine geeignete Austrittsgruppe, wie Halogen, bedeutet, mit einem Zwischenprodukt-Keton der Formel 11 hergestellt werden. Diese Reaktion erfolgt durch Umwandlung des Zwischenprodukts der Formel 10 in eine metallorganische Verbindung durch Rühren mit einer starken Base, wie Butyllithium, und darauffolgende Zugabe des Zwischenprodukt-Ketons der Formel 11. Obgleich diese Reaktion im ersten Fall ein Hydroxy-Derivat (R⁸ = Hydroxy) ergibt, kann das Hydroxy-Derivat in andere Zwischenprodukte überführt werden, worin R⁸ eine andere Definition besitzt, indem eine funktionelle Gruppenumwandlung, die dem Fachmann geläufig ist, durchgeführt wird.
Schema 2
Unter Bezugnahme auf das folgende Schema 3 können Verbindungen der Formel 36, die Verbindungen der Formel 1 sind, worin die gestrichelte Linie eine Bindung ist und R¹ Wasserstoff bedeutet, via Ringöffnung der Isoxazolgruppierung des Zwischenprodukts der Formel 22 durch Rühren mit einer Säure, wie TiCl₃, in Anwesenheit von Wasser hergestellt werden. Die darauffolgende Behandlung des entstehenden Zwischenprodukts der Formel 23 mit einem geeigneten Reagens, wie R²CH₂COCl oder R²CH₂COOC₂H₅, worin R die oben gegebene Definition besitzt, ergibt entweder direkt eine Verbindung der Formel 36 oder ein Zwischenprodukt, das in eine Verbindung der Formel 36 durch Behandlung mit einer Base, wie Kalium-tert.-butoxid, überführt werden kann. Das Zwischenprodukt der Formel 36 kann in das Zwischenprodukt der Formel 10 durch Rühren mit einem O-Alkylierungsmittel, wie Trimethyloxoniumtetrafluorborat (BF₄OMe₃), während einer Zeit von typischerweise 4 bis 15 Stunden, und darauffolgende Zugabe einer starken Base, wie wässriges Natriumhydroxid, umgewandelt werden.
Schema 3
Unter Bezugnahme auf das folgende Schema 4 können Verbindungen der Formel 1, worin R⁸ eine Gruppe der Formel -NR¹ ²R¹ ³ bedeutet, worin R¹ ² und R¹ ³ die oben beschriebene Bedeutungen besitzen (diese Verbindungen werden durch die folgende Formel 1(g) dargestellt), durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel 13, worin W eine geeignete Austrittsgruppe, wie Halogen, bedeutet, mit einem Reagens der Formel 14 hergestellt werden. Diese Reaktion kann durch Rühren der Reaktionsteilnehmer in einem geeigneten Lösungsmittel, wie THF, durchgeführt werden.
Schema 4
Verbindungen der Formel 1(g) oder andere Ausführungsformen der Formel 1, worin die gestrichelte Linie eine Bindung bedeutet, können in Verbindungen überführt werden, bei denen die gestrichelte Linie nicht eine Bindung bedeutet, durch Hydrierungsverfahren, die dem Fachmann geläufig sind. Verbindungen, bei denen die gestrichelte Linie keine Bindung bedeutet, können in Verbindungen, bei denen die gestrichelte Linie eine Bindung bedeutet, durch Oxidationsverfahren, die dem Fachmann geläufig sind, überführt werden.
Unter Bezugnahme auf das folgende Schema 5 können Verbindungen der Formel 1, worin R⁶ Hydroxy bedeutet (diese Verbindungen werden durch die Formel 1(b) dargestellt), in Verbindungen der Formel 1(c) überführt werden, worin R¹ ² die oben gegebene Bedeutung besitzt, mit Ausnahme von Wasserstoff, durch Verfahren, die dem Fachmann geläufig sind, einschließlich O-Alkylierungs- oder O-Aceylierungsreaktionen, wie durch Umsetzung der Verbindung der Formel 1(b) mit einem Alkylierungsmittel, wie R¹ ²-W, worin R¹ ² die oben beschriebene Bedeutung besitzt, unter geeigneten Bedingungen, wie in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, wie DMF, in Anwesenheit einer Base, wie Natriumhydrid. W bedeutet eine geeignete Austrittsgruppe, wie eine Halogengruppe oder eine Sulfonylgruppe.
Schema 5
Als Alternative zu dem obigen Reaktionsverfahren können Verbindungen der Formel 1(c) ebenfalls hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel 1(b) mit einem Reagens der Formel R¹²-OH, worin R¹² die oben beschriebene Bedeutung besitzt, in saurem Medium.
Verbindungen der Formel 1(b) können in Verbindungen der Formel 1(g) überführt werden, worin R¹² Wasserstoff bedeutet und R¹ ³ durch eine C₁-C₆-Verbindung ersetzt ist, durch Umsetzung von Verbindungen der Formel 1(b) in saurem Medium, wie in Schwefelsäure, mit C₁-C₆-Alkyl-CN gemäß einer Reaktion des Ritter-Typs. Verbindungen der Formel 1(b) können ebenfalls in Verbindungen der Formel 1(g) überführt werden, worin R¹ ² und R¹ ³ Wasserstoff bedeuten, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel 1(b) mit Ammoniumacetat und nachfolgender Behandlung mit NH₃(aq.).
Unter Bezugnahme auf das folgende Schema 6 können Verbindungen der Formel 1(b), wie oben erwähnt, ebenfalls in Verbindungen der Formel 1(d) überführt werden, worin R⁸ Wasserstoff bedeutet, indem die Verbindung der Formel 1(b) bei geeigneten Reduktionsbedingungen, wie Rühren in Trifluoressigsäure, in Anwesenheit eines geeigneten Reduktionsmittels, wie Natriumborhydrid, oder alternativ Rühren der Verbindung der Formel 1(b) in Essigsäure in Anwesenheit von Formamid, unterworfen wird. Die Verbindungen der Formel 1(d), worin R⁸ Wasserstoff bedeutet, kann in eine Verbindung der Formel 1(e) überführt werden, worin R¹² C₁-C₁₀-Alkyl bedeutet, durch Umsetzung der Verbindung der Formel 1(d) mit einem Reagens der Formel 5, worin W eine geeignete Austrittsgruppe bedeutet, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Diglyme, in Anwesenheit einer Base, wie Kalium-tert.-butoxid.
Schema 6
Unter Bezugnahme auf das folgende Schema 7 können Verbindungen der Formel 1 durch Umsetzung eines Nitrons der Formel 6 mit einem Anhydrid einer Carbonsäure, wie Essigsäureanhydrid, durch Bildung des entsprechenden Esters an der 2-Stellung der Chinolingruppierung hergestellt werden. Dieser Chinolinester kann in situ zu dem entsprechenden Chinolinon unter Verwendung einer Base, wie Kaliumcarbonat, hydrolysiert werden.
Schema 7
Alternativ können Verbindungen der Formel 1 durch Umsetzung eines Nitrons der Formel 6 mit einem Sulfonyl-enthaltenden elektrophilen Mittel, wie p-Toluolsulfonylchlorid, in Anwesenheit einer Base, wie wässrigem Kaliumcarbonat, hergestellt werden. Die Reaktion umfasst zu Anfang die Bildung eines 2-Hydroxychinolin-Derivats, welches anschließend zu dem gewünschten Chinolinon-Derivat tautomerisiert wird. Die Anwendung von Bedingungen der Phasenübertragungskatalyse, die dem Fachmann geläufig sind, kann die Reaktionsrate verstärken.
Verbindungen der Formel 1 können ebenfalls durch intramolekulare photochemische Umlagerung von Verbindungen der Formel 6, wie oben angegeben, hergestellt werden. Diese Umlagerung kann durch Auflösung der Reagentien in einem reaktionsinerten Lösungsmittel und Bestrahlung mit einer Wellenlänge von 366 nm durchgeführt werden. Es ist vorteilhaft, entgaste Lösungen zu verwenden und die Reaktion bei inerter Atmosphäre, wie in einem Sauerstofffreien Argon- oder Stickstoffgas, durchzuführen um die unerwünschten Nebenreaktionen oder die Verringerung der quantitativen Ausbeute minimal zu halten.
Die Substituenten der Verbindungen der Formel 1 können in andere Substituenten, die unter den Rahmen der Formel 1 fallen, über Reaktion oder funktionellen Gruppenumwandlungen, die dem Fachmann geläufig sind, überführt werden. Eine Reihe solcher Umwandlungen wurden bereits oben beschrieben. Andere Beispiele sind Hydrolyse von Carbonsäureestern in die entsprechende Carbonsäure oder den Alkohol; Hydrolyse von Amiden in die entsprechende Carbonsäuren oder Amine; Hydrolyse von Nitrilen in die entsprechenden Amide; Aminogruppen an Imidazol- oder Phenylgruppierungen können durch Wasserstoff durch Diazotierungsreaktionen, die dem Fachmann geläufig sind, und anschließendem Ersatz der Diazogruppe durch Wasserstoff ersetzt werden; Alkohole können in Ester und Ether überführt werden; primäre Amine können in sekundäre oder tertiäre Amine überführt werden; Doppelbindungen können zu den entsprechenden Einfachbindungen hydriert werden.
Unter Bezugnahme auf das folgende Schema 8 können Zwischenprodukte der Formel 29, worin R wie oben definiert, C₁-C₆-Alkyl bedeutet, durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel 10 mit einem Zwischenprodukt der Formel 28 oder einem funktionellen Derivat davon bei geeigneten Bedingungen hergestellt werden. Die Reaktion kann durch Umwandlung des Zwischenprodukts der Formel 10 in eine metallorganische Verbindung durch Rühren mit einer starken Base, wie Butyllithium, und nachfolgender Zugabe des Zwischenprodukt-Amids der Formel 28 erfolgen.
Schema 8
Unter Bezugnahme auf das folgende Schema 9 können die Zwischenprodukt-Nitrone der Formel 6 hergestellt werden durch N-Oxidation eines Chinolin-Derivats der Formel 12 mit ei nem geeigneten Oxidationsmittel, wie m-Chlorperoxybenzoesäure oder H₂O₂, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan.
Diese N-Oxidierung kann ebenfalls an einer Vorstufe eines Chinolin-Derivats der Formel 12 durchgeführt werden. Das Zwischenprodukt der Formel 12 kann in vivo in Verbindungen der Formel 1 über Zwischenprodukte der Formel 6 metabolisiert werden. Somit können die Zwischenprodukte der Formel 12 und 6 als Prodrugs von Verbindungen der Formel 1 wirken. Ebenfalls können die Zwischenprodukte der Formel 2 in vivo in Verbindungen der Formel 1 metabolisiert werden. Somit werden Verbindungen der Formel 2 als Prodrugs für die Zwecke der vorliegenden Erfindung angesehen. Solche Prodrugs sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Schema 9
Unter Bezugnahme auf das folgende Schema 10 kann die Verbindung der Formel 30 durch Hydrolyse eines Zwischenprodukts der Formel 29, worin R C₁-C₆-Alkyl bedeutet, gemäß Verfahren, die dem Fachmann geläufig sind, wie durch Rühren des Zwischenprodukts der Formel 29 in wässriger Säurelösung oder einem organischen Lösungsmittel in Anwesenheit einer Lewis-Säure, hergestellt werden. Eine geeignete Säure ist beispielsweise Chlorwasserstoffsäure. Eine geeignete Lewis-Säure und das Lösungsmittel sind beispielsweise Iodtrimethylsilan und Dichlormethan. Das entstehende Chinolinon der Formel 30, worin R¹ Wasserstoff bedeutet, kann in ein Chinolinon-Derivat, worin R¹ die oben gegebene Definition, außer Wasserstoff, besitzt, durch N-Alkylierungsverfahren, die dem Fachmann geläufig sind, überführt werden.
Schema 10
Unter Bezugnahme auf das folgende Schema 11 können Verbindungen der Formel 26 durch Umsetzung einer Verbindung der Formel 30 mit einem Zwischenprodukt der Formel 27 hergestellt werden, worin R²⁴ SR²⁰ oder SiR²¹R²²R²³ bedeutet, R²⁰ H oder Phenyl bedeutet und R²¹, R²² und R²³ unabhängig ausgewählt werden aus C₁-C₆-Alkyl und Phenyl. Diese Reaktion erfordert die Anwesenheit einer geeigneten Base, wie tert.-Butyllithium (wenn R²⁴ SR²⁰ bedeutet und R²⁰ = H) oder Lithium-2,2,6,6-Tetramethylpiperidin (wenn R²⁴ SR²⁰ bedeutet und R²⁰ = Phenyl), oder n-Butyllithium (wenn R²⁴ SiR²¹R²²R²³ bedeutet), in einem geeigneten Lösungsmittel, wie THF. Solche -SR²⁰-Gruppen können reduktiv aus den Verbindungen der Formel 26 mit einem Nickelkatalysator, wie RANEY^TM-Nickel, oder oxidativ mit Salpetersäure oder wässrigem Wasserstoffperoxid in Essigsäure entfernt werden. Wenn R²⁴ SiR²¹R²²R²³ bedeutet, kann R²⁴ aus der Verbindung der Formel 26 durch Umsetzung mit Essigsäure oder einem Fluoridreagens, wie Tetrabutylammoniumfluorid (TBAF) in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, entfernt werden. Somit kann eine Verbindung der Formel 1 synthetisiert werden.
Schema 11
Unter Bezugnahme auf das Schema 12 können Zwischenprodukte der Formel 11a, die Verbindungen der Formel 11 sind, worin R⁹ Imidazol, substituiert mit R⁶, bedeutet, worin R⁶ die oben gegebene Definition besitzt, durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel 28 mit einem Zwischenprodukt der Formel 27, worin R²¹, R²², R²³ C₁-C₆-Alkyl oder Phenyl bedeuten, unter Bildung eines Zwischenprodukts der Formel 32 hergestellt werden. Diese Reaktion erfordert die Anwesenheit einer geeigneten Base, wie n-Butyllithium, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie THF. Das Zwischenprodukt der Formel 32 wird mit Essigsäure oder einem Fluoridreagens, wie TBAF, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, umgesetzt, wobei die Verbindung der Formel 11a erhalten wird. Alternativ kann die Verbindung der Formel 11a durch Umsetzen einer Verbindung der Formel 28 mit einem Zwischenprodukt der Formel 27, worin R²⁰H oder Phenyl bedeutet, hergestellt werden. Diese Reaktion erfordert die Anwesenheit einer geeigneten Base, wie tert.-Butyllithium (wenn R²⁰ = H) oder Lithium-2,2,6,6-Tetramethylpiperidin (wenn R²⁰ = Phenyl), in einem geeigneten Lösungsmittel, wie THF. Die -SR²⁰-Gruppe kann reduktiv aus der Verbindung der Formel 31 mit einem Nickelkatalysator, RANEY^TM-Nickel, oder oxidativ mit Salpetersäure oder wässrigem Wasserstoffperoxid in Essigsäure entfernt werden.
Schema 12
Unter Bezugnahme auf das Schema 13 können Zwischenprodukte der Formel 23 ebenfalls durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel 34, worin W eine geeignete Austrittsgruppe, wie Halogen, bedeutet, mit einem Zwischenprodukt-Amid der Formel 35 hergestellt werden. Diese Reaktion erfordert die Anwesenheit einer geeigneten Base, wie n-Butyllithium, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Diethylether, bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa 0°C.
Schema 13
Unter Bezugnahme auf das Schema 14 können Zwischenprodukte der Formel 28a, die Verbindungen der Formel 28 sind, worin Z Pyridin, substituiert mit R⁶, bedeutet, durch Umset zung eines Zwischenprodukts der Formel 36 mit einem Metallcyanid, wie Zn(CN)₂ oder NaCN, in Anwesenheit eines Palladiumkatalysators, wie Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie THF oder DMF, bei einer Temperatur von etwa 25 bis etwa 100°C hergestellt werden.
Die darauffolgende Behandlung des entstehenden Zwischenprodukts der Formel 37 mit entweder einer Base oder einer Säure bei Hydrolysebedingungen, die dem Fachmann geläufig sind, ergibt eine Verbindung der Formel 38a, die eine Verbindung der Formel 38 ist, worin Y OH bedeutet. Das Zwischenprodukt der Formel 38 kann in seine aktivierte Form, das Zwischenprodukt 38b, überführt werden, das eine Verbindung der Formel 38 ist, worin Y -Cl oder N1-Imidazol bedeutet, wobei Verfahren, die dem Fachmann geläufig sind, verwendet werden. Die darauffolgende Umwandlung in 28a erfolgt mit N,O-Dimethylhydroxyamin in Anwesenheit einer Base, wie Triethylamin, Pyridin oder 4-Dimethylaminopyridin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 40°C. Bei dem Schema 14 bedeutet "Tf" Trifluormethansulfonyl, d.h. -SO₂-CF₃.
Schema 14
Die Verbindungen der Formel 1 und einige der Zwischenprodukte, die oben beschrieben wurden, können ein oder mehrere stereogene Zentren in ihrer Struktur besitzen. Solche stereogenen Zentren können in einer R- oder einer S-Konfiguration vorliegen. Oximgruppierungen, solche, wo R³, R⁴, R⁵, R⁶ oder R⁷ -CH=NOR¹² bedeutet, können in E- oder Z-Konfigurationen existieren.
Die Verbindungen der Formel 1, wie sie nach dem obigen Verfahren hergestellt werden, sind im Allgemeinen racemische Gemische von Enantiomeren, die voneinander getrennt werden können, wobei Aufspaltungsverfahren verwendet werden, die dem Fachmann geläufig sind. Die racemischen Verbindungen der Formel 1 können in die entsprechenden diastereomeren Salzformen durch Umsetzung mit einer geeigneten chiralen Säure überführt werden. Diese diastereomeren Salzformen werden anschließend getrennt, beispielsweise durch selektive oder fraktionierte Kristallisation, und die Enantiomeren werden daraus durch Alkali freigesetzt. Ein alternatives Verfahren zur Trennung der enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel 1 umfasst die Flüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer chiralen, stationären Phase.
Solche reinen stereochemisch isomere Formen können sich ebenfalls von den entsprechenden reinen stereochemisch isomeren Formen der geeigneten Ausgangsmaterialien ableiten, vorausgesetzt, dass die Reaktion stereospezifisch verläuft. Bevorzugt wird, wenn ein spezifisches Stereoisomeres gewünscht wird, die Verbindung durch stereospezifische Herstellungsverfahren synthetisiert. Bei diesen Verfahren werden vorteilhafterweise Enantiomer-reine Ausgangsmaterialien verwendet.
Die Verbindungen der Formel 1, die in ihrer Natur basisch sind, können eine große Vielzahl unterschiedlicher Salze mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren bilden. Obgleich solche Salze für die Verabreichung an Tiere und Menschen pharmazeutisch annehmbar sein müssen, ist es oft in der Praxis wünschenswert, zuerst die Verbindung der Formel 1 aus dem Reaktionsgemisch als pharmazeutisch nicht-annehmbares Salz zu isolieren und dann einfach das Letztere zurück in die freie Basenverbindung durch Behandlung mit einem alkalischen Reagens zu überführen, und anschließend die letztere freie Base in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz zu überführen. Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Basen-Verbindungen werden leicht durch Behandlung der Basen-Verbindung mit einer im Wesentlichen äquivalenten Menge der ausgewählten Mineral- oder organischen Säure in einem wässrigen Lösungsmittelmedium oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, hergestellt. Bei der Verdampfung des Lösungsmittels kann das gewünschte feste Salz leicht erhalten werden. Das gewünschte Säureadditionssalz kann ebenfalls aus der Lösung der freien Base in einem organischen Lösungsmittel durch Zugabe einer geeigneten Mineral- oder organischen Säure zu der Lösung präzipitiert werden. Kationische Salze von Verbindungen der Formel 1 werden auf ähnliche Weise hergestellt durch Umsetzung der Carboxygruppe mit einem geeigneten kationischen Salzreagens, wie Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Ammonium, N,N'-Dibenzylethylendiamin, N-Methylglucamin (Meglumin), Ethanolamin, Tromethamin oder Diethanolamin.
Die Verbindungen der Formel 1, 12 und 6 und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate (im Folgenden kollektiv als "die therapeutischen Verbindungen" bezeichnet) können oral, transdermal (beispielsweise unter Verwendung eines Pflasters), parenteral oder topisch verabreicht werden. Die orale Verabreichung ist bevorzugt. Im Allgemeinen werden die Verbindungen der Formel 1, 12 und 6 und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate besonders bevorzugt in einer Dosis im Bereich von etwa 1,0 mg bis etwa 500 mg pro Tag, bevorzugt von etwa 1 bis etwa 100 mg pro Tag, als einfache Dosis oder als unterteilte Dosiseinheiten (mehrfache Dosiseinheiten) verabreicht. Die therapeutischen Verbindungen werden üblicherweise in täglichen Dosiseinheiten im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag als einzige oder unterteilte Dosiseinheit(en) verabreicht. Variationen können, abhängig von dem Gewicht und dem Zustand der zu behandelnden Person und dem besonderen gewählten Verabreichungsweg, auftreten. In einigen Fällen sind Dosisgehalte unterhalb der unteren Grenze des zuvor erwähnten Bereichs mehr als ausreichend, während in anderen Fällen noch größere Dosiseinheiten verwendet werden müssen, ohne dass eine schädliche Nebenwirkung auftritt, mit der Maßgabe, dass solche größeren Dosiseinheiten zuerst in mehrere kleine Dosiseinheiten für die Verabreichung während eines Tages unterteilt werden.
Die therapeutischen Verbindungen können allein oder in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln gemäß einem der zuvor zwei erwähnten Wege verabreicht werden, und eine solche Verabreichung kann als einfache Dosis oder als mehrfache Dosiseinheit(en) ausgeführt werden. Genauer können die neuen therapeutischen erfindungsgemäßen Verbindungen in einer großen Vielzahl unterschiedlicher Dosisformen verabreicht werden, d.h., sie können mit verschiedenen pharmazeutisch annehmbaren, inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Lutschbonbons, Pastillen, harten Bonbons, Pulvern, Sprays, Cremes, Salben, Suppositorien, Gelees, Gelen, Pasten, Lotionen, Salben, Elixieren, Sirupen und ähnlichen, verabreicht werden. Solche Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Medien und verschiedene nicht-toxische, organische Lösungsmittel, usw. Weiterhin können orale pharmazeutische Zusammensetzungen auf geeignete Weise gesüßt und/oder aromatisiert werden.
Für orale Verabreichung können Tabletten, die verschiedene Exzipentien, wie mikrokristalline Cellulose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Glycin enthalten, zusammen mit verschiedenen Desintegrationsmitteln (wie Stärke, und bevorzugt Mais-, Kartoffel- oder Tapiocastärke), Alginsäure und bestimmten komplexen Silikaten, zusammen mit Granulationsbindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akazia, verwendet werden. Zusätzlich sind Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talk, oft nützlich für Tablettenbildungsverfahren. Feste Zusammensetzungen ähnlichen Typs können ebenfalls als Füllstoffe in Gelatinekapseln verwendet werden. Bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang umfassen Lactose oder Milchzucker, wie auch Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere für die orale Verabreichung gewünscht werden, kann der aktive Bestandteil in verschiedenen Süßungs- oder Aromatisierungsmitteln, Farbstoffen oder Färbematerialien und, sofern gewünscht, Emulgier- und/oder Suspensionsmitteln, die auch zusmmen mit solchen Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glyzerin und verschiedenen ähnlichen Kombinationen davon, kombiniert werden.
Für parenterale Verabreichung können Lösungen einer therapeutischen Verbindung in entweder Sesam oder Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglykol verwendet werden. Die wässrigen Lösungen sollten auf geeignete Weise, sofern erforderlich, gepuffert sein, und das flüssige Verdünnungsmittel sollte zuerst in isotonischen Zustand überführt werden. Diese wässrigen Lösungen sind für intravenöse Injektionszwecke geeignet. Die öligen Lösungen sind für intraartikuläre, intramuskuläre und subkutane Injektionszwecke geeignet. Die Herstellung all dieser Lösungen unter sterilen Bedingungen erfolgt leicht nach pharmazeutischen Standard-Verfahren, die dem Fachmann geläufig sind.
Zusätzlich ist es ebenfalls möglich, die therapeutischen Verbindungen topisch zu verabreichen, und dies kann bevorzugt mittels Cremes, Gelees, Gelen, Pasten, Salben und ähnlichem, entsprechend pharmazeutischer Standard-Praxis, erfolgen.
Die therapeutischen Verbindungen können auch einem Säugetier als einem Menschen verabreicht werden. Die Dosis, die dem Säugetier verabreicht wird, wird von der Tierspezies und der Krankheit oder Störung, die behandelt werden soll, abhängen. Die therapeutischen Verbindungen können den Tieren in Form einer Kapsel, eines Bolus, einer Tablette oder eines flüssigen Arzneitranks verabreicht werden. Die therapeutischen Verbindungen können den Tieren ebenfalls durch Injektion oder als Implantat verabreicht werden. Solche Zubereitungen werden in an sich bekannter Weise gemäß Standard-Veterinärpraxis hergestellt. Als Alternative können die therapeutischen Verbindungen mit dem Tierfutter verabreicht werden, und für diesen Zweck wird ein konzentriertes Futteradditiv oder Prämix für das Mischen mit dem normalen Tierfutter hergestellt.
Für die Kombinationstherapien und die pharmazeutischen Zusammensetzungen, wie sie hier beschrieben werden, können die wirksamen Mengen der erfindungsgemäßen Verbindung und des Chemotherapeutikums oder anderer Mittel, die für die Inhibierung des abnormalen Zellwachstums nützlich sind (beispielsweise andere Antiproliferationsmittel, antiangiogene Mittel, Signaltransduktions-Inhibitoren oder Immunsystemverstärker), von dem Fachmann bestimmt werden, beruhend auf den wirksamen Mengen der hier beschriebenen Verbindung und jenen, die für das Chemotherapeutikum oder andere Mittel bekannt oder beschrieben sind. Die Zubereitung und die Verabreichungswege für solche Therapien und Zusammensetzungen können auf der Information beruhen, die hier für die Zusammensetzungen und die Therapien, umfassend eine erfindungsgemäße Verbindung als einziges aktives Mittel, und aufgrund von Informationen, die von dem Chemotherapeutikum oder dem anderen Mittel in Kombination damit bekannt sind, beruhen.
Die Verbindungen der Formel 1 zeigen Aktivität als Ras-Farnesylierungs-Inhibitoren, und sie sind bei der Behandlung von Krebs und der Inhibierung von abnormalem Zellwachstum in Säugetieren, einschließlich von Menschen, nützlich. Die Aktivität der Verbindungen der Formel 1 als Ras-Farnesylierungs-Inhibitoren kann durch ihre Fähigkeit, relativ zu einem Vergleichsversuch bestimmt werden, die Ras-Farnesyltransferase in vitro zu inhibieren. Ein Beispiel für ein solches Verfahren wird im Folgenden beschrieben.
Ein rohes Präparat von humaner Farnesyltransferase (FTase), umfassend die cytosolische Fraktion von homogenisiertem Gehirngewebe, wird für das Screening der Verbindungen in einem 96-Vertiefungs-Assayformat verwendet.
Die Cytolsolfraktion wird durch Homogenisierung von ungefähr 40 Gramm frischem Gewebe in 100 ml Saccharose/MgCl₂/EDTA-Puffer (unter Verwendung einer Dounce-Homogenisierungs-Vorrichtung; 10-15 Schläge), Zentrifugieren der Homogenate mit 1000 g während 10 Minuten bei 4°C, Re-Zentrifugieren des Überstands bei 17.000 g während 15 Mi nuten bei 4°C und dann Sammeln des entstehenden Überstands hergestellt. Der Überstand wird verdünnt, so dass er eine Endkonzentration von 50 mM Tris-HCl (pH 7,5), 5 mM DTT, 0,2 M KCl, 20 μM ZnCl₂, 1 mM PMSF, besitzt, re-zentrifugiert bei 178.000 g während 90 Minuten bei 4°C. Der Überstand, bezeichnet als "rohe FTase", wird auf seine Proteinkonzentration untersucht, in aliquote Teile unterteilt und bei –70°C gelagert.
Der Assay, der zur Messung der in vitro-Inhibierung von humaner FTase verwendet wird, ist eine Modifikation des Verfahrens, beschrieben von Amersham LifeScience, für die Verwendung ihrer Farnesyltransferase (3H)-Scintillation Proximity-Assay (SPA)-Kit (TRKQ 7010). Die FTase-Enzym-Aktivität wird in einem Volumen von 100 μl, enthaltend 50 mM N-(2-Hydroxyethyl)piperazin-N-(2-ethansulfonsäure) (HEPES), pH 7,5, 30 mM MgCl₂, 20 mM KCl, 25 mM Na₂HPO₄, 5 mM Dithiothreit (DTT), 0,01% Triton X-100, 5% Dimethylsulfoxid (DMSO), 20 mg rohe FTase, 0,12 mM [3H]-Farnesylpyrophosphat ([3H]-FPP; 36000 dpm/pmol, Amersham LifeScience) und 0,2 μM biotinyliertes Ras-Peptid KTKCVIS (Bt-KTKCVIS), das an der alpha-Gruppe N-terminal biotinyliert ist, und synthetisiert und im Haus durch HPLC gereinigt wurde. Die Reaktion wird durch Zugabe des Enzyms initiiert und durch Zugabe von EDTA (erhalten als STOP-Reagens im Kit TRKQ 7010) terminiert, gefolgt von 45 Minuten Inkubation bei 37°C. Prenyliertes und nicht-prenyliertes Bt-KTKCVIS wird durch Zugabe von 150 μl Steptavidin-beschichteten SPA-Perlen (TRKQ 7010) pro Vertiefung gewonnen, und dann wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Die Menge an Radioaktivität, die an die SPA-Perlen gebunden ist, wird unter Verwendung eines MicroBeta 1450-Plattenzählers bestimmt. Bei diesen Assay-Bedingungen ist die Enzymaktivität linear, bezogen auf die Konzentrationen des Prenylgruppen-Akzeptors, Bt-KTKCVIS, und rohe FTase, und Inhibierung von der Bt-KTKCVIS-Wechselwirkung mit FTase kann detektiert werden. Die Enzym-Aktivität ist, bezogen auf den Prenyl-Donor, FPP, sättigend. Die Assayreaktionszeit liegt ebenfalls im linearen Bereich.
Die Testverbindungen werden routinemäßig in 100% DMSO gelöst. Die Inhibierung der Farnesyl-Transferase-Aktivität wird durch Berechnung der Prozent Einarbeitung von Tritiummarkiertem Farnesyl in Anwesenheit der Testverbindung gegenüber der Einarbeitung in den Vergleichsvertiefungen (in Abwesenheit von Inhibitor) bestimmt. IC₅₀-Werte, d.h. die Konzentration, die erforderlich ist um eine halbmaximale Farnesylierung von Bt-KTKCVIS zu ergeben, wird aus den erhaltenen Dosisreaktionen bestimmt.
Alle Titelverbindungen der Formel 1 in den folgenden Beispielen wurden auf ihre Fähigkeit analysiert, die Aktivität von humaner Farnesyltransferase in vitro zu inhibieren, unter Verwendung des oben beschriebenen Assays, und es wurde gefunden, dass sie IC₅₀-Werte für die Inhibierung von der Farnesylierung von biotinyliertem KTKCVIS-Peptid von etwa weniger oder gleich 500 nM besitzen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Sie sollen nicht so ausgelegt werden, dass sie die Erfindung beschränken, wie sie hier vollständig beschrieben und in den Ansprüchen angegeben wird.
BEISPIEL 1
4-(3-Chlorphenyl)-6-[(6-chlorpyridin-3-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1H-chinolin-2-on
1A. 5-Brom-3-(3-chlorphenyl)benzof[c]isoxazol
Zu einer Lösung von Natriumhydroxid (19,8 g, 495 mmol) in Methanol (36 ml) wird 3-Chloracetonitril (17,5 ml, 149 mmol) bei 0°C unter einer trockenen N₂-Atmosphäre gegeben. Das Gemisch wird bei 0°C 30 Minuten gerührt, 1-Brom-4-nitrobenzol (20 g, 99 mmol) wird als Feststoff bei der gleichen Temperatur zugegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt und dann am Rückfluss 1 Stunde erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Umgebungstemperatur gekühlt, und das MeOH wird im Vakuum entfernt. Das entstehende rote Öl wird zwischen Ethylacetat (EtOAc) und Wasser verteilt. Die organische Schicht wird mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei ein dunkelgelber Feststoff erhalten wird. Der Feststoff wird in MeOH suspendiert, und die Titelverbindung von 1A wird als gelber Feststoff präzipitiert (17,3 g, 55,9 mmol, 56,7% Ausbeute), der ohne weitere Reinigung verwendet wird.
1B. (2-Amino-5-bromphenyl)-(3-chlorphenyl)methanon
Zu einer Lösung der Titelverbindung von Beispiel 1A (22,14 g, 78,1 mmol) in THF (300 ml) werden 276 ml Titanium(III)-chlorid (10 gew.-%ige Lösung in 20-30 gew.-%iger Chlorwasserstoffsäure (HCl) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in Eiswasser gegossen. Das THF wird aus der entstehenden heterogenen Lösung entfernt. Das wässrige Gemisch wird mit Dichlormethan (DCM) extrahiert. Die DCM-Schicht wird nacheinander mit wässriger gesättigter NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen. Die DCM-Schicht wird über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei die Titelverbindung 1B als hellgelber Feststoff erhalten wird (21,86 g, 70,4 mmol, 98% Ausbeute). Der Feststoff wird ohne weitere Reinigung verwendet.
1C. 6-Brom-4-(3-chlorphenyl)-1H-chinolin-2-on
Die Titelverbindung von Beispiel 1B (21,86 g, 70,4 mmol) wird in wasserfreiem Toluol (140 ml) unter trockener N₂-Atmosphäre suspendiert. Zu dieser Lösung werden nacheinander 26,7 ml (282 mmol) Essigsäureanhydrid (Ac₂O), 80 ml (56,3 mmol) Triethylamin (NEt₃) und 8,60 g (70,4 mmol) 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann am Rückfluss erhitzt und bei dieser Temperatur 20 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, und das Präzipitat wird über Absaugfiltration gewonnen. Der Feststoff wird mit Ethylether (Et₂O) gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung von Beispiel 1C (21,57 g) erhalten wird. Das Filtrat wird verdampft, und der Rückstand wird in kaltem EtOAc suspendiert, wobei ein Präzipitat gebildet wird, wel ches zusätzlich 4,64 g der Titelverbindung ergibt. Es werden insgesamt 20,21 g (60,4 mmol, 85,8% Ausbeute) Titelverbindung von Beispiel 1C erhalten, die ohne weitere Reinigung verwendet werden.
1D. 6-Brom-4-(3-chlorphenyl)-2-methoxychinolin
Die Titelverbindung von Beispiel 1C (6,45 g, 19,4 mmol) wird in DCM (30 ml) unter trockener N₂-Atmosphäre suspendiert. Zu dieser Suspension wird Trimethyloxoniumtetrafluorborat (BF₄OMe₃, 2,99 g, 20,2 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Umgebungstemperatur 15 Stunden gerührt. Es wird dann auf 0°C gekühlt, und eine 10%ige wässrige NaOH-Lösung (40 ml) wird zugegeben. Das Reaktionsgemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen, und es wird 6 Stunden gerührt, danach wird es zwischen DCM und Wasser verteilt. Die DCM-Schicht wird mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei 6,11 g des Rohprodukts erhalten werden. Es wird über Chromatographie mit DCM als Eluierungsmittel gereinigt, wobei die Titelverbindung von Beispiel 1D als gelber Feststoff, 5,23 g (15 mmol, 78% Ausbeute) erhalten wird.
C.I.-MS: m/z 348/350.
1E. T4-(3-Chlorphenyl)-2-methoxychinolin-6-yl]-(6-chlorpyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methanol
Zu der Lösung der Titelverbindung von Beispiel 1D (1,47 g, 348,6 mmol) in THF (10 ml) wird n-Butyllithium (2,5 M in Hexan, 1,58 ml) tropfenweise bei –78°C unter trockener N₂-Atmosphäre gegeben. Nach dem Rühren bei –78°C während 30 Minuten wird eine Lösung von (6-Chlorpyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methanon (582,7 mg, 2,64 mmol) in THF (10 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch kann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen, und es wird 15 Stunden gerührt. Zu dem Gemisch wird eine gesättigte wässrige Lösung von Ammoniumchlorid bei 0°C gegeben. THF wird aus der entstehenden heterogenen Lösung entfernt. Das wässrige Gemisch wird mit Chloroform (CHCl₃) extrahiert. Die organische Schicht wird mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei das Rohprodukt erhalten wird. Es wird an Silicagel mit MeOH-CHCl₃-NH₄OH (2 : 98 : 0,2 bis 5 : 95 : 0,5) als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei die Titelverbindung von Beispiel 1E als gelber Feststoff (943 mg, 1,92 mmol, 73% Ausbeute) erhalten wird.
C.I.-MS: m/z 491,1, 493,1 [M + 1].
1F. 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(6-chlorpyridin-3-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1H-chinolin-2-on
Zu einer Lösung der Titelverbindung von Beispiel 1E (4,67 g, 9,53 mmol) in THF (340 ml) wird konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (HCl, 14 ml) tropfenweise gegeben. Das Gemisch wird auf 60°C während 5 Stunden erhitzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wird THF entfernt. Mit 40%iger wässriger NaOH wird der pH der wässrigen Lösung auf ungefähr 9 eingestellt, und dann wird mit CHCl₃ mehrere Male extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wird mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei die Titelverbindung von Beispiel 1 als fast farbloser Feststoff (2,46 g, 5,17 mmol, 54% Ausbeute) erhalten wurde.
C.I.-MS: m/z 476,8.
BEISPIEL 2
4-(3-Chlorphenyl)-6-[(6-chlorpyridin-3-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-1-methyl-1H-chinolin-2-on
Zu einer Lösung von 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(6-chlorpyridin-3-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1H-chinolin-2-on (351 mg, 0,737 mmol) in THF (15 ml) werden 40%ige wässrige NaOH (2 ml), Benzyltriethylammoniumchlorid (84 mg, 0,369 mmol) und eine Lösung von Methyliodid (0,078 ml, 1,25 mmol) in THF (4 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Umgebungstemperatur 4 Stunden gerührt, danach wird es zwischen CHCl₃ und Wasser verteilt. Die organische Schicht wird mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei das Rohprodukt erhalten wird. Es wird an Silicagel mit MeOH-CHCl₃-NH₄OH (2 : 98 : 0,2 bis 5 : 95 : 0,5) als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei die Titelverbindung als farbloser Feststoff (200,3 mg, 0,408 mmol, 55% Ausbeute) erhalten wird.
C.I.-MS: m/z 491,1.
BEISPIEL 3
6-[Amino-(6-chlorpyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on
4-(3-Chlorphenyl)-6-[(6-chlorpyridin-3-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1-methyl-1H-chinolin-2-on (2 g, 4,08 mmol) wird in 25 ml Thionylchlorid (SOCl₂) gerührt und bei Raumtemperatur unter trockener N₂-Atmosphäre 2 Stunden gelöst. Das Thionylchlorid wird bei verringertem Druck entfernt. Das rohe Chlorid wird in Toluol aufgenommen und im Vakuum konzentriert. Der entstehende Feststoff wird in THF (20 ml) gelöst, und in diese Lösung wird Ammoniakgas (NH₃) während 30 Minuten eingeblasen. Das Reaktionsgemisch wird bei Umgebungstemperatur unter NH₃-Atmosphäre während 15 Stunden gerührt. Nach Entfernung des THF wird das Produktgemisch zwischen CHCl₃ und Wasser verteilt. Die organische Schicht wird gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei ein brauner Feststoff erhalten wird. Dieser wird an Silicagel mit CHCl₃ und dann MeOH-CHCl₃-NH₄OH (1 : 99 : 0,1) als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei die Titelverbindung als farbloser Feststoff (1,065 g, 2,02 mmol, 50% Ausbeute) erhalten wird.
C.I. m/z 490,2, 492,2 [M + 1].
BEISPIEL 4 UND BEISPIEL 5
Trennung der Enantiomeren von 6-[Amino-(6-chlorpyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on
Die Titelverbindung von Beispiel 3, 6-[Amino-(6-chlorpyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on (159 mg), wird in ihre Enantiomeren getrennt und durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie über CHIRALCEL^TM OD (hergestellt von Daicel Chemical Industries, LTD, Osaka, Japan) (2,2 cm × 25 cm, 10 μm; Eluierungsmittel: Hexan/Ethanol/Methanol/Diethylamin 80/10/10/0,02; 25°C) gereinigt. Bei diesen Bedingungen werden 28 mg des schneller eluierenden Enantiomeren A (Beispiel 4) und 3 mg des sich langsamer bewegenden Enantiomeren B (Beispiel 5) erhalten. Beide Enantiomeren sind >97% optisch rein.
BEISPIEL 6
4-(3-Chlorphenyl)-6-[(6-chlorpyridin-3-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on
Zu einer Lösung der Titelverbindung von Beispiel 1, 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(6-chlorpyridin-3-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1H-chinolin-2-on (100 mg, 0,210 mmol) in DMF (2 ml) werden NaCl (8 mg), Caesiumcarbonat (Cs₂CO₃, 103 mg, 0,315 mmol) und (Brommethyl)cyclopropan (0,041 ml, 0,420 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Umgebungstemperatur 15 Stunden gerührt. Zusätzlich werden 0,041 ml (Brommethyl)cyclopropan und 100 mg Cs₂CO zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 60°C 1 Stunden erhitzt, danach wird es zwischen CHCl₃ und Wasser verteilt. Die organische Schicht wird mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei das Rohprodukt erhalten wird. Es wird an Silicagel mit MeOH-CHCl₃-NH₄OH (3 : 97 : 0) als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei die Titelverbindung als farbloser Feststoff (25 mg, 22% Ausbeute) erhalten wird.
C.I.-MS: m/z 531,1, 533,1 [M + 1].
BEISPIEL 7
6-[Amino-(6-chlorpyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on
Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 3 wird verwendet, ausgenommen, dass 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(6-chlorpyridin-3-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on (400 mg, 0,75 mmol) anstelle von 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(6-chlorpyridin-3-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1-methyl-1H-chinolin-2-on verwendet wurde; die Titelverbindung war ein farbloser Feststoff, 137 mg (0,26 mmol, 34% Ausbeute).
C.I. m/z 530,1, 532,1 [M + 1].
BEISPIEL 8
4-(3-Chlorphenyl)-6-[(6-chlorpyridin-3-yl)hydroxy-3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-1-isobutyl-1H-chinolin-2-on
Gemäß dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren wurde 1-Brom-2-methylpropan (0,041 ml, 0,42 mmol) anstelle von (Brommethyl)cyclopropan verwendet. Die Alkylierung von 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(6-chlorpyridin-3-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on (99,8 mg, 0,21 mmol) ergab die Titelverbindung als farblosen Feststoff, 20 mg (0,038 mmol, 18% Ausbeute).
C.I. m/z 533,1, 535,1 [M + 1].
BEISPIEL 9
4-(3-Chlorphenyl)-6-[(5-chlorpyridin-2-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1H-chinolin-2-on
Gemäß dem Verfahren, wie es in Beispiel 1E beschrieben wurde, ergaben 6-Brom-4-(3-chlorphenyl)-2-methoxychinolin (2,89 g, 8,31 mmol) und (5-Chlorpyridin-2-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methanon (1,47 g, 6,65 mmol) 4,05 g rohes [4-(3-Chlorphenyl)-2-methoxychinolin-6-yl]-(6-chlorpyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methanol.
Gemäß dem gleichen Verfahren, wie es in Beispiel 1F beschrieben wurde, wurde das erhaltene [4-(3-Chlorphenyl)-2-methoxychinolin-6-yl]-(6-chlorpyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methanol mit HCl in wässrigem THF behandelt, wobei die Titelverbindung, 1,02 g (2,14 mmol, 26% Ausbeute), erhalten wurde.
C.I. m/z 477,1, 479,1 [M + 1].
BEISPIEL 10
4-(3-Chlorphenyl)-6-[(5-chlorpyridin-2-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-methyl]-1-methyl-1H-chinolin-2-on
Das gleiche Verfahren, das in Beispiel 2 beschrieben wurde, wurde verwendet, ausgenommen, dass 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(5-chlorpyridin-2-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1H-chinolin-2-on (230 mg, 0,485 mmol) anstelle von 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(6-chlorpyridin-3-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1H-chinolin-2-on verwendet wurde, wobei die Titelverbindung als farbloser Feststoff, 195 mg (0,40 mmol, 81% Ausbeute) erhalten wurde.
BEISPIEL 11
6-[Amino-(5-chlorpyridin-2-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on
Das gleiche Verfahren, wie es in Beispiel 3 beschrieben wurde, wurde verwendet, ausgenommen, dass 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(5-chlorpyridin-2-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on (170 mg, 0,35 mmol) anstelle von 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(6-chlorpyridin-3-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1-methyl-1H-chinolin-2-on verwendet wurde, wobei die Titelverbindung als farbloser Feststoff, 69 mg (0,14 mmol, 40% Ausbeute), erhalten wurde.
C.I. m/z 490,0 [M + 1].
BEISPIEL 12
4-(3-Chlorphenyl)-6-[(5-chlorpyridin-2-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on
Das gleiche Verfahren, das in Beispiel 6 beschrieben wurde, wurde verwendet, ausgenommen, dass 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(5-chlorpyridin-2-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1H-chinolin-2-on (550 mg, 1,16 mmol) anstelle von 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(6-chlor pyridin-3-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1H-chinolin-2-on verwendet wurde, wobei die Titelverbindung, 57 mg (0,11 mmol, 9% Ausbeute) erhalten wurde.
C.I. m/z 531,1 [M + 1].
BEISPIEL 13
6-[Amino-(5-chlorpyridin-2-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on
Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 3 wurde verwendet, ausgenommen, dass 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(5-chlorpyridin-2-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on (258 mg, 0,486 mmol) anstelle von 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(6-chlorpyridin-3-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1-methyl-1H-chinolin-2-on verwendet wurde, wobei die Titelverbindung als farbloser Feststoff, 112 mg (0,21 mmol, 43% Ausbeute), erhalten wurde.
C.I. m/z 530,0 [M + 1].
BEISPIEL 14
4-(3-Chlorphenyl)-6-[(5-chlorpyridin-2-yl)cyclopropylamino-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1-methyl-1H-chinolin-2-on
Für die Bildung des entsprechenden Chlorids wurde das gleiche Verfahren, das in Beispiel 2 beschrieben wurde, verwendet, ausgenommen, dass 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(5-chlorpyridin-2-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1-methyl-1H-chinolin-2-on (55 mg, 0,112 mmol) anstelle von 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(6-chlorpyridin-3-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1H-chinolin-2-on verwendet wurde. Das erhaltene Chlorid wurde in DMF (8 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurden Kaliumcarbonat (K₂CO₃) und Cyclopropylamin (0,049 ml, 0,786 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur 15 Stunden gerührt, nach dieser Zeit wurde es zwischen CHCl₃ und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum komzentriert, wobei das Rohprodukt erhalten wurde. Es wurde an Silicagel mit MeOH-CHCl₃-NH₄OH (2 : 98 : 0,2 bis 5 : 95 : 0,5) als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei die Titelverbindung als farbloser Feststoff (19 mg, 0,036 mmol, 32% Ausbeute) erhalten wurde.
C.I. m/z 529,9 [M + 1].
BEISPIEL 15
4-(3-Chlorphenyl)-6-[(5-chlorpyridin-2-yl)cyclopropylamino-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on
Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 14 wurde verwendet, ausgenommen, dass 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(5-chlorpyridin-2-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on (52 mg, 0,098 mmol) anstelle von 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(5-chlorpyridin-2-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1-methyl-1H-chinolin-2-on verwendet wurde, wobei die Titelverbindung als farbloser Feststoff (24 mg, 0,042 mmol, 43% Ausbeute) erhalten wurde.
C.I. m/z 569,9 [M + 1].
BEISPIEL 16
6-[(6-Chlorpyridin-3-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3,5-dichlorphenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on
16A. 6-Brom-4-(3,5-dichlorphenyl)-1H-chinolin-2-on
Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1C wurde verwendet, ausgenommen dass (2-Amino-5-bromphenyl)-(3,5-dichlorphenyl)methanon (1,50 g, 4,35 mmol) anstelle von (2-Amino-5-bromphenyl)-(3-chlorphenyl)methanon verwendet wurde, wobei die Titelverbindung von 16A als farbloser Feststoff erhalten wurde (100% Ausbeute).
16B. 6-Brom-4-(3,5-dichlorphenyl)-2-methoxychinolin
Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1D wurde verwendet, ausgenommen dass 6-Brom-4-(3,5-dichlorphenyl)-1H-chinolin-2-on (6,42 g, 17,4 mmol) anstelle von 6-Brom-4-(3-chlorphenyl)-1H-chinolin-2-on verwendet wurde, wobei die Titelverbindung 16B als farbloser Feststoff, 3,47 g (52% Ausbeute), erhalten wurde.
16C. [4-(3,5-Dichlorphenyl)-2-methoxychinolin-6-yl]-(6-chlorpyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methanol
Gemäß dem in Beispiel 1E beschriebenen Verfahren, ergaben 6-Brom-4-(3,5-dichlorphenyl)-2-methoxychinolin (1,88 g, 4,91 mmol) und (6-Chlorpyridin-3-yl)-(3-methyl]-3H-imidazol-4-yl)methanon (0,94 g, 4,27 mmol) die Titelverbindung 16C als gelben Feststoff (0,885 g, 39,5% Ausbeute).
16D. 4-(3,5-Dichlorphenyl-6-[(6-chlorpyridin-3-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1H-chinolin-2-on
Gemäß dem in Beispiel 1F beschriebenen Verfahren wurde [4-(3,5-Dichlorphenyl)-2-methoxychinolin-6-yl]-(6-chlorpyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methanol (886 mg, 1,68 mmol) mit HCl in wässrigem THF behandelt, wobei die Titelverbindung 16D erhalten wurde. Sie wurde direkt für die nächste Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet.
16E. 6-[(6-Chlorpyridin-3-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3,5-dichlorphenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on
Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 2 wurde verwendet, ausgenommen dass 4-(3,5-Dichlorphenyl)-6-[(6-chlorpyridin-3-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1H-chinolin-2-on (ca. 1,68 mmol) anstelle von 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(6-chlorpyridin-3-yl)hydroxy(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1H-chinolin-2-on verwendet wurde, wobei die Titelverbindung von 16E als farbloser Feststoff, 388,6 mg (44% Ausbeute für 16D und 16E), erhalten wurde.
C.I. m/z 525,0, 527,0 [M + 1].
BEISPIEL 17
6-[Amino-(6-chlorpyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3,5-dichlorphenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on
Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 3 wurde verwendet, ausgenommen dass 6-[(6-Chlorpyridin-3-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3,5-dichlorphenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on (298,6 mg, 0,567 mmol) anstelle von 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(6-chlorpyridin-3-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1-methyl-1H-chinolin-2-on verwendet wurde, wobei die Titelverbindung als farbloser Feststoff, 40 mg (0,076 mmol, 13% Ausbeute), erhalten wurde.
C.I. m/z 523,9, 526,0 [M + 1].
BEISPIEL 18
4-(3-Chlorphenyl)-6-[(5-chlorthiophen-2-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-methyl]-1-methyl-1H-chinolin-2-on
18A. [4-(3-Chlorphenyl)-2-methoxychinolin-6-yl-(5-chlorthiophen-2-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methanol
Gemäß dem gleichen Verfahren, wie in Beispiel 1E beschrieben, ergeben 6-Brom-4-(3-chlorphenyl)-2-methoxychinolin (1,0 g, 1,87 mmol) und (5-Chlorthiophen-2-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methanon (170 mg, 3,44 mmol) die Titelverbindung 18A als gelben Feststoff (919 mg, 65% Ausbeute).
C.I. m/z 507,1 [M + 1].
18B. 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(5-chlorthiophen-2-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1H-chinolin-2-on
Gemäß dem gleichen Verfahren, wie in Beispiel 1F beschrieben, wurde [4-(3-Chlorphenyl)-2-methoxychinolin-6-yl]-(5-chlorthiophen-2-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methanol (740 mg, 1,49 mmol) mit HCl in wässrigem THF behandelt, wobei die Titelverbindung 18B als gelber Feststoff erhalten wurde.
C.I. m/z 483,9 [M + 1].
18C. 4-(3-Chlorphenol)-6-[(5-chlorthiophen-2-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1-methyl-1H-chinolin-2-on
Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 2 wurde verwendet, ausgenommen dass 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(5-chlorthiophen-2-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1H-chinolin-2-on (76 mg, 0,157 mmol) anstelle von 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(6-chlorpyridin-3-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1H-chinolin-2-on verwendet wurde, wobei die Titelverbindung als farbloser Feststoff, 49 mg (0,10 mmol, 63% Ausbeute), erhalten wurde.
C.I. m/z 497,9 [M + 1]
BEISPIEL 19
6-[Amino-(5-chlorthiophen-2-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on
Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 3 wurde verwendet, ausgenommen dass 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(5-chlorthiophen-2-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1-methyl-1H-chinolin-2-on (69 mg, 0,139 mmol) anstelle von 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(6-chlorpyridin-3- yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1-methyl-1H-chinolin-2-on verwendet wurde, wobei die Titelverbindung als farbloser Feststoff, 14 mg (0,028 mmol, 20% Ausbeute), erhalten wurde.
C.I. m/z 523,9, 526,0 [M + 1].
BEISPIEL 20
4-(3-Chlorphenyl)-6-[(5-chlorthiophen-2-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-methyl]-1-cycloprophylmethyl-1H-chinolin-2-on
Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 6 wurde verwendet, ausgenommen dass 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(5-chlorthiophen-2-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1-methyl-1H-chinolin-2-on (75 mg, 0,155 mmol) anstelle von 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(6-chlorpyridin-3-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1H-chinolin-2-on verwendet wurde, wobei die Titelverbindung, (15 mg, 20% Ausbeute), erhalten wurde.
C.I. m/z 536,2, 538,2 [M + 1]
BEISPIEL 21
4-(3-Chlorphenyl)-6-[3-chlorthiophen-2-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-1-methyl-1H-chinolin-2-on
21A. [4-(3-Chlorphenyl)-2-methoxychinolin-6-yl]-(3-chlorthiophen-2-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methanol
Gemäß dem in Beispiel 1E beschriebenen Verfahren ergaben 6-Brom-4-(3-chlorphenyl)-2-methoxychinolin (300 mg, 0,859 mmol) und (3-Chlorthiophen-2-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methanon (230 mg, 1,032 mmol) die Titelverbindung 21A als gelben Feststoff (218,5 mg, 51% Ausbeute).
21B. 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(3-chlorthiophen-2-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1H-chinolin-2-on
Gemäß dem gleichen Verfahren, wie in Beispiel 1F beschrieben, wurde [4-(3-Chlorphenyl)-2-methoxychinolin-6-yl]-(3-chlorthiophen-2-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methanol (208 mg, 0,42 mmol) mit HCl in wässrigem THF behandelt, wobei die Titelverbindung 21B als gelber Feststoff erhalten wurde (164,7 mg, 81% Ausbeute).
21C. 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(3-chlorthiophen-2-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1-methyl-1H-chinolin-2-on
Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 2 wurde verwendet, ausgenommen dass 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(3-chlorhiophen-2-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1H-chinolin-2-on (164,7 mg, 0,342 mmol) anstelle von 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(6-chlorpyridin-3-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1H-chinolin-2-on verwendet wurde, wobei die Titelverbindung als farbloser Feststoff (70 mg, 41% Ausbeute) erhalten wurde.
C.I. m/z [M + 1].
BEISPIEL 22
6-[Amino-(3-chlorthiophen-2-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on
Das gleiche Verfahren, wie in Beispiel 3 beschrieben, wurde verwendet, ausgenommen dass 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(3-chlorthiophen-2-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1-methyl-1H-chinolin-2-on (65 mg, 0,13 mmol) anstelle von 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(6-chlorpyridin-3-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1-methyl-1H-chinolin-2-on verwendet wurde, wobei die Titelverbindung als farbloser Feststoff (4,7 mg, 7% Ausbeute) erhalten wurde.
C.I. m/z 459,0 [M + 1].
BEISPIEL 23
6-[(5-Chlorthiophen-2-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-ethoxyphenyl)-1H-chinolin-2-on
23A. 6-Brom-4-(3-ethoxyphenyl)-2-methoxychinolin
Zu einer Suspension von 6-Brom-4-(3-ethoxyphenyl)-1H-chinolin-2-on (7,4 g, 21,5 mmol) in 60 ml Dichlorethan wird Trimethyloxoniumtetrafluorborat (BF₄OMe₃, 3,66 g, 24,7 mmol) gegeben. Das entstehende Gemisch wird bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Nach dem Abkühlen auf 0°C werden 60 ml 10%ige wässrige NaOH tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird weitere 6 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wird dann zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Schicht wird mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei ein fast farbloser Feststoff erhalten wird. Der Feststoff wird an Flash-Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan chromatographiert, wobei die Titelverbindung 23A als farbloser Feststoff (4,48 g, 58% Ausbeute) erhalten wird.
23B. (5-Chlorthiophen-2-yl)-[4-(3-ethoxyphenyl)-2-methoxychinolin-6-yl]-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methanol
Gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1E ergeben 6-Brom-4-(3-ethoxyphenyl)-2-methoxychinolin (800 mg, 2,23 mmol) und (5-Chlorthiophen-2-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methanon (610 mg, 2,68 mmol) die Titelverbindung von 23B (810 mg, 72% Ausbeute).
23C. 6-[(5-Chlorthiophen-2-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-ethoxyphenyl)-1H-chinolin-2-on
Gemäß dem gleichen Verfahren, wie in Beispiel 1F beschrieben, wird (5-Chlorthiophen-2-yl)-[4-(3-ethoxyphenyl)-2-methoxychinolin-6-yl]-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methanol (810 mg, 1,60 mmol) mit HCl in wässrigem THF behandelt, wobei die Titelverbindung (578 mg, 74% Ausbeute) erhalten wird (578 mg, 74% Ausbeute).
C.I. m/z 492,1 [M + 1].
BEISPIEL 24
6-[(5-Chlorthiophen-2-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-ethoxy phenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on
Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 2 wird verwendet, ausgenommen dass 6-[(5-Chlorthiophen-2-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-ethoxyphenyl)-1H-chinolin-2-on (578,4 mg, 1,18 mmol) anstelle von 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(6-chlorpyridin-3-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1H-chinolin-2-on verwendet wird, wobei die Titelverbindung als farbloser Feststoff (241 mg, 40,4% Ausbeute) erhalten wird.
C.I. m/z 506,2 [M + 1].
BEISPIEL 25
Amino-(5-chlorthiophen-2-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-ethoxy phenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on
Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 3 wurde verwendet, ausgenommen dass 6-[(5-Chlorthiophen-2-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-ethoxyphenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on (240 mg, 0,47 mmol) anstelle von 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(6-chlorpyridin-3-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1-methyl-1H-chinolin-2-on verwendet wird, wobei die Titelverbindung als farbloser Feststoff (196 mg, 82% Ausbeute) erhalten wurde.
C.I. m/z 505,1, 507,2 [M + 1].
BEISPIEL 26
6-[(6-Chlorpyridin-2-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl-4-(3-ethoxy phenyl)-1H-chinolin-2-on
26A. (6-Chlorpyridin-3-yl)-[4-(3-ethoxyphenyl)-2-methoxychinolin-6-yl]-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methanol
Gemäß dem in Beispiel 1E beschriebenen Verfahren ergeben 6-Brom-4-(3-ethoxyphenyl)-2-methoxychinolin (2 g, 5,59 mmol) und (6-Chlorpyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methanon (1,48 g, 6,70 mmol) die Titelverbindung von 26A (1,458 g, 52% Ausbeute).
26B. 6-[(6-Chlorpyridin-2-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-ethoxyphenyl)-1H-chinolin-2-on
Gemäß dem in Beispiel 1F beschriebenen Verfahren wird (6-Chlorpyridin-3-yl)-[4-(3-ethoxyphenyl)-2-methoxychinolin-6-yl]-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methanol (1,458 g, 2,92 mmol) mit HCl in wässrigem THF behandelt, wobei die Titelverbindung (1,21 g, 85% Ausbeute) erhalten wird.
C.I. m/z 487,2 [M + 1].
BEISPIEL 27
6-[(6-Chlorpyridin-3-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-ethoxyphenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on
Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 2 wurde verwendet, ausgenommen dass 6-[(6-Chlorpyridin-3-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-ethoxyphenyl)-1H-chinolin-2-on (80,6 mg, 0,166 mmol) anstelle von 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(6-chlorpyridin-3-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1H-chinolin-2-on verwendet wurde, wobei die Titelverbindung als farbloser Feststoff (43 mg, 52%) erhalten wurde.
C.I. m/z 501,2 [M + 1].
BEISPIEL 28
6-[Amino-(6-chlorpyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl-4-(3-ethoxyphenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on
Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 3 wurde verwendet, ausgenommen dass 6-[(6-Chlorpyridin-3-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-ethoxyphenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on (20 mg, 0,04 mmol) anstelle von 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(6-chlorpyridin-3-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1-methyl-1H-chinolin-2-on verwendet wurde, wobei die Titelverbindung als farbloser Feststoff (4,5 mg, 22,5% Ausbeute) erhalten wurde.
C.I. m/z 501,2 [M + 1].
BEISPIEL 29
6-[(6-Chlorpyridin-3-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-ethoxyphenyl)-1-isobutyl-1H-chinolin-2-on
Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 8 wurde verwendet, und 6-[(6-Chlorpyridin-3-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-ethoxyphenyl)-1H-chinolin-2-on (50 mg, 0,103 mmol) und 1-Brom-2-methylpropan (0,022 ml, 0,206 mmol) ergaben die Titelverbindung als farblosen Feststoff (24 mg, 40% Ausbeute).
C.I. m/z 543,3 [M + 1].
BEISPIEL 30
6-[(6-Chlorpyridin-3-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1-cyclopropylmethyl-4-(3-ethoxyphenyl)-1H-chinolin-2-on
Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 8 wurde verwendet, und 6-[(6-Chlorpyridin-3-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-ethoxyphenyl)-1H-chinolin-2-on (50 mg, 0,103 mmol) und (Brommethyl)cyclopropan (0,020 ml, 0,206 mmol) ergaben die Titelverbindung als farblosen Feststoff (4 mg, 7% Ausbeute).
C.I. m/z 541,3 [M + 1].
BEISPIEL 31
6-[(5-Chlorthiophen-2-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-methoxyphenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on
31A. (5-Chlorthiophen-2-yl)-[2-methoxy-4-(3-methoxyphenyl)chinolin-6-yl]-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methanol
Gemäß dem in Beispiel 1E beschriebenen Verfahren ergeben 6-Brom-4-(3-methoxyphenyl)-2-methoxychinolin (1 mg, 2,91 mmol) und (5-Chlorthiophen-2-yl)-(3-methyl-3H- imidazol-4-yl)methanon (0,78 mg, 3,49 mmol) die Titelverbindung 31A (1,147 g, 80,2% Ausbeute).
C.I. m/z 492,1 [M + 1].
31B. 6-[(5-Chlorthiophen-2-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-methoxyphenyl)-1H-chinolin-2-on
Gemäß dem in Beispiel 1F beschriebenen Verfahren wird (5-Chlorthiophen-2-yl)-[4-(3-methoxyphenyl)-2-methoxychinolin-6-yl]-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methanol (1,14 mg, 2,34 mmol) mit HCl in wässrigem THF behandelt, wobei die Titelverbindung 31B (1,12 g, 100% Ausbeute) erhalten wird.
C.I. m/z 478,1 [M + 1].
31C. 6-[(5-Chlorthiophen-2-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-methoxyphenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on
Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 2 wird verwendet, ausgenommen dass 6-[(5-Chlorthiophen-2-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-methoxyphenyl)-1H-chinolin-2-on (1,12 g, 2,34 mmol) anstelle von 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(6-chlorpyridin-3-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1H-chinolin-2-on verwendet wird, wobei zwei Verbindungen nach chromatographischer Reinigung erhalten werden. Die Fraktion mit höherem Rf-Wert ergibt die Titelverbindung von Beispiel 31 als farblosen Feststoff (422 mg, 36,7% Ausbeute).
C.I. m/z 492,1 [M + 1].
BEISPIEL 32
6-[(5-Chlorthiophen-2-yl)methoxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-methoxyphenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on
Aus der Reaktion von Beispiel 31C ergibt die Fraktion mit niedrigerem Rf-Wert die Titelverbindung von Beispiel 32 als farblosen Feststoff (50 mg, 4,2% Ausbeute).
C.I. m/z 506,2 [M + 1].
BEISPIEL 33
6-[Amino-(5-chlorthiophen-2-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-methoxyphenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on
Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 3 wurde verwendet, ausgenommen dass 6-[(5-Chlorthiophen-2-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-methoxyphenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on (43 mg, 0,087 mmol) anstelle von 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(6-chlorpyridin-3-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1-methyl-1H-chinolin-2-on verwendet wurde, wobei die Titelverbindung als farbloser Feststoff (18 mg, 42% Ausbeute) erhalten wurde.
C.I. m/z 493,1 [M + 1].
BEISPIEL 34
6-[(6-Chlorpyridin-3-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-isopropoxyphenyl)-1H-chinolin-2-on
34A. 3-(6-Brom-2-methoxychinolin-4-yl)phenol
Zu einer Lösung von 6-Brom-4-(3-methoxyphenyl)-2-methoxychinolin (1,31 g, 3,81 mmol) in Dichlormethan (CH₂Cl₂, 30 ml) wird eine Lösung von BBr₃ in CH₂Cl₂ (1M, 11,4 ml, 11,4 mmol) bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen, und es wird 4 Stunden gerührt. Es wird in Wasser gegossen, die organische Schicht wird mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und konzentriert, wobei die Titelverbindung von Beispiel 34A (640 mg, 41% Ausbeute) erhalten wird.
34B. 6-Brom-4-(3-isopropoxyphenyl)-2-methoxychinolin
Zu einer Lösung der Titelverbindung von Beispiel 34A (460 mg, 1,39 mmol) in DMF (10 ml) werden Caesiumcarbonat (Cs₂CO₃, 906 mg, 2,78 mmol) und Isopropylbromid (0,458 ml, 4,88 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Umgebungstemperatur 15 Stunden gerührt. Zusätzlich werden 0,041 ml (Brommethyl)cyclopropan und 100 mg Cs₂CO₃ zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 60°C während 1 Stunde erhitzt, danach wird es zwischen Ethylether und Wasser verteilt. Die organische Schicht wird mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei die rohe Titelverbindung von Beispiel 34B erhalten wird.
34C. 6-[(6-Chlorpyridin-3-yl)-[4-(3-isopropoxyphenyl)-2-methoxychinolin-6-yl]-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methanol
Gemäß dem in Beispiel 1E beschriebenen Verfahren ergeben 6-Brom-4-(3-isopropoxyphenyl)-2-methoxychinolin (238,4 mg, 0,640 mmol) und (6-Chlorpyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methanon (156 mg, 0,705 mmol) die Titelverbindung 34C (80 mg, 24% Ausbeute).
34D. 6-[(6-Chlorpyridin-3-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-isopropoxyphenyl)-1H-chinolin-2-on
Gemäß dem in Beispiel 1F beschriebenen Verfahren wird 6-[(6-Chlorpyridin-3-yl)-4-(3-isopropoxyphenyl)-2-methoxychinolin-6-yl]-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methanol (75 mg, 0,14 mmol) mit HCl in wässrigem THF behandelt, wobei die Titelverbindung (20 mg, 27% Ausbeute) erhalten wird.
C.I. m/z 581,0 [M + 1].
BEISPIEL 35
6-[(5-Chlorthiophen-2-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-hydroxyphenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on
Gemäß dem in Beispiel 34A beschriebenen Verfahren wird die Titelverbindung von Beispiel 31 (100 mg, 0,203 mmol) mit BBr₃ in CH₂Cl₂ (1M, 1,02 ml, 1,02 mmol) behandelt, wobei die Titelverbindung erhalten wird (64 mg, 67% Ausbeute).
C.I. m/z 478,1 [M + 1].
BEISPIEL 36
4-(3-Chlorphenyl)-6-(hydroxydipyridin-3-yl-methyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on
36A. [4-(3-Chlorphenyl)-2-methoxychinolin-6-yl]-dipyridin-3-ylmethanol
Gemäß dem in Beispiel 1E beschriebenen Verfahren ergeben 6-Brom-4-(3-methoxyphenyl)-2-methoxychinolin (400 mg, 1,15 mmol) und Dipyridin-3-ylmethanon (232 mg, 1,26 mmol) die Titelverbindung 36A (303 mg, 58% Ausbeute).
C.I. m/z 454,0, 456,0 [M + 1].
36B. 4-(3-Chlorphenyl)-6-(hydroxydipyridin-3-ylmethyl)-1H-chinolin-2-on
Gemäß dem in Beispiel 1F beschriebenen Verfahren wird [4-(3-Chlorphenyl)-2-methoxychinolin-6-yl]dipyridin-3-ylmethanol (300 mg, 0,66 mmol) mit HCl in wässrigem THF behandelt, wobei die Titelverbindung erhalten wird (290 mg, 100% Ausbeute).
C.I. m/z 581,0 [M + 1].
36C. 4-(3-Chlorphenyl)-6-(hydroxydipyridin-3-yl-methyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on
Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 2 wird verwendet, ausgenommen dass 4-(3-Chlorphenyl)-6-(hydroxydipyridin-3-ylmethyl)-1H-chinolin-2-on (78 mg, 0,178 mmol) anstelle von 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(6-chlorpyridin-3-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1H-chinolin-2-on verwendet wird, wobei die Titelverbindung von Beispiel 36C als farbloser Feststoff (23 mg, 29% Ausbeute) erhalten wird.
C.I. m/z 454,2 [M + 1].
BEISPIEL 37
4-(3-Ethoxyphenyl)-6-(hydroxydipyridin-3-ylmethyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on
37A. [4-(3-Ethoxyphenyl)-2-methoxychinolin-6-yl]-dipyridin-3-ylmethanol
Gemäß dem in Beispiel 1E beschriebenen Verfahren ergeben 6-Brom-4-(3-ethoxyphenyl)-2-methoxychinolin (400 mg, 1,11 mmol) und Dipyridin-3-ylmethanon (235 mg, 1,22 mmol) die Titelverbindung 37A (212 mg, 41,2% Ausbeute).
C.I. m/z 464,1 [M + 1].
37B. 4-(3-Ethoxyphenyl)-6-(hydroxypyridin-3-ylmethyl)-1H-chinolin-2-on
Gemäß dem in Beispiel 1F beschriebenen Verfahren wird [4-(3-Ethoxyphenyl)-2-methoxychinolin-6-yl]dipyridin-3-ylmethanol (212 mg, 0,457 mmol) mit HCl in wässrigem THF behandelt, wobei die Titelverbindung erhalten wird (91 mg, 44,3% Ausbeute).
C.I. m/z 450,1 [M + 1].
37C. 4-(3-Ethoxyphenyl)-6-(hydroxydipyridin-3-ylmethyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on
Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 2 wird verwendet, ausgenommen dass 4-(3-Ethoxyphenyl)-6-(hydroxydipyridin-3-ylmethyl)-1H-chinolin-2-on (91 mg, 0,202 mmol) anstelle von 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(6-chlorpyridin-3-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)me thyl]-1H-chinolin-2-on verwendet wird, wobei die Titelverbindung von Beispiel 37C als farbloser Feststoff (12 mg, 13% Ausbeute) erhalten wird.
C.I. m/z 464,1 [M + 1].
BEISPIEL 38
4-(3-Chlorphenyl)-6-[hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)chinolin-3-ylmethyl]-1-methyl-1H-chinolin-2-on
38A. [4-(3-Chlorphenyl)-2-methoxychinolin-6-yl]-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)chinolin-3-ylmethanol
Gemäß dem in Beispiel 1E beschriebenen Verfahren ergeben 6-Brom-4-(3-methoxyphenyl)-2-methoxychinolin (233 mg, 0,668 mmol) und (Chinolin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methanon (232 mg, 1,26 mmol) die Titelverbindung 38A (81 mg, 24% Ausbeute).
C.I. m/z 507,1 [M + 1].
38B. 4-(3-Chlorphenyl)-6-[hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)chinolin-3-ylmethyl]-1H-chinolin-2-on
Gemäß dem in Beispiel 1F beschriebenen Verfahren wird die Titelverbindung 38A (81 mg, 0,16 mmol) mit HCl in wässrigem THF behandelt, wobei die Titelverbindung von Beispiel 38C erhalten wird (56,4 mg, 71% Ausbeute).
C.I. m/z 493,0, 495,0 [M + 1].
38C. 4-(3-Chlorphenyl)-6-[hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)chinolin-3-ylmethyl]-1-methyl-1H-chinolin-2-on
Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 2 wird verwendet, ausgenommen dass 4-(3-Chlorphenyl)-6-[hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)chinolin-3-ylmethyl]-1H-chinolin-2-on (56,4 mg, 0,115 mmol) anstelle von 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(6-chlorpyridin-3-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-ylmethyl]-1H-chinolin-2-on verwendet wird, wobei die Titelverbindung von Beispiel 38C als farbloser Feststoff (31 mg, 53% Ausbeute) erhalten wird.
C.I. m/z 507,2 [M + 1].
BEISPIEL 39
6-[Amino-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)chinolin-3-yl-methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on
Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 3 wird verwendet, ausgenommen dass 4-(3-Chlorphenyl)-6-[hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)chinolin-3-ylmethyl]-1-methyl-1H-chinolin-2-on (26 mg, 0,0514 mmol) anstelle von 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(6-chlorpyridin-3-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1-methyl-1H-chinolin-2-on verwendet wird, wobei die Titelverbindung als farbloser Feststoff (8,3 mg, 32% Ausbeute) erhalten wird.
C.I. m/z 506,2 [M + 1].
BEISPIEL 40
4-(3-Chlorphenyl)-6-[(5-chlorthiophen-2-yl)imidazol-1-yl-methyl-1-methyl-1H-chinolin-2-on
40A. [4-(3-Chlorphenyl)-2-methoxychinolin-6-yl]-(5-chlorthiophen-2-yl)methanon
Zu einer Lösung von 6-Brom-4-(3-chlorphenyl)-2-methoxychinolin (500 mg, 1,43 mmol) in THF (2 ml) wird n-Butyllithium (2,5 M in Hexan, 0,63 ml, 1,58 mmol) tropfenweise bei –78°C unter trockener N₂-Atmosphäre gegeben. Nach dem Rühren bei –78°C während 30 Minuten wird eine Lösung von 5-Chlorthiophen-2-carbonsäuremethoxymethylamid (440 mg, 2,15 mmol) in THF (1 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch kann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen, und es wird 15 Stunden gerührt. Zu dem Gemisch wird eine gesättigte wässrige Lösung von Ammoniumchlorid bei 0°C gegeben. THF wird aus der entstehenden heterogenen Lösung entfernt. Das wässrige Gemisch wird mit Chloroform (CHCl₃) extrahiert. Die organische Schicht wird mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei das Rohprodukt erhalten wird. Es wird an Silicagel mit MeOH-CHCl₃-NH₄OH (2 : 98 : 0,2 bis 5 : 95 : 0,5) als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei die Titelverbindung von Beispiel 40A (273,5 mg, 46% Ausbeute) erhalten wird.
CI-MS: m/z 414,0 [M + 1].
40B. 4-(3-Chlorphenyl)-6-(5-chlorthiophen-2-carbonyl)-1-1H-chinolin-2-on
Gemäß dem in Beispiel 1F beschriebenen Verfahren wird [4-(3-Chlorphenyl)-2-methoxychinolin-6-yl]-(5-chlorthiophen-2-yl)methanon (273 mg, 0,66 mmol) mit HCl in wässrigem THF behandelt, wobei die Titelverbindung von Beispiel 40B als farbloser Feststoff (145 mg, 53% Ausbeute) erhalten wird.
C.I. m/z 413,0, 415,0 [M + 1].
40C. 4-(3-Chlorphenyl)-6-(5-chlorthiophen-2-carbonyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on
Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 2 wird verwendet, ausgenommen dass 4-(3-Chlorphenyl)-6-(5-chlorthiophen-2-carbonyl)-1-1H-chinolin-2-on (56 mg, 0,14 mmol) anstelle von 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(6-chlorpyridin-3-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1H-chinolin-2-on verwendet wird, wobei die Titelverbindung von Beispiel 40C als farbloser Feststoff (58 mg, 100% Ausbeute) erhalten wird.
C.I. m/z 413,9 [M + 1].
40D. 4-(3-Chlorphenol)-6-[(5-chlorthiophen-2-yl)hydroxymethyl]-1-methyl-1H-chinolin-2-on
Zu einer Suspension aus 4-(3-Chlorphenyl)-6-(5-chlorthiophen-2-carbonyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on (58 mg, 0,154 mmol) in MeOH (1 ml) wird Natriumborhydrid als Feststoff (NaBH₄, 7 mg, 0,185 mmol) bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 0°C 1 Stunden gerührt, danach wird es zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die organische Schicht wird mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei ein fast farbloser Feststoff (49 mg, 78,5% Ausbeute) erhalten wird.
40E. 6-(Chlor-(5-chlorthiophen-2-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on
Zu einer Lösung von 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(5-chlorthiophen-2-yl)hydroxymethyl]-1-methyl-1H-chinolin-2-on (49 mg, 0,12 mmol) in CH₂Cl₂ (0,5 ml) wird tropfenweise Thionylchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Das Thionylchlorid wird bei verringertem Druck entfernt, das rohe Chlorid wird in Toluol aufgenommen und im Vakuum konzentriert, wobei ein gelber Feststoff erhalten wird, der ohne weitere Reinigung verwendet wird.
40F. 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(5-chlorthiophen-2-yl)imidazol-1-yl-methyl-1-methyl-1H-chinolin-2-on
Das rohe Produkt von Beispiel 40E wird in Acetonitril (CH₃CN, 1 ml) gelöst. Zu der Lösung werden Imidazol (29 mg, 0,42 mmol) und K₂CO₃ (58 mg, 0,42 mmol) gegeben. Das Gemisch wird 15 Stunden am Rückfluss erhitzt, danach wird es zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die organische Schicht wird mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei das Rohprodukt erhalten wird. Es wird an Silicagel mit MeOH-CHCl₃-NH₄OH (2 : 98 : 0,2) als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei die Titelverbindung (30%ige Ausbeute für zwei Stufen) erhalten wird.
CI-MS: m/z 398,0, 400,0 [M – C₃H₃N₂ (Imidazol)].
BEISPIEL 41
6-[Benzo[b]thiophen-2-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on
41A. Benzo[b]thiophen-2-yl-[4-(3-chlorphenyl)-2-methoxychinolin-6-yl(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methanol
Gemäß dem in Beispiel 1E beschriebenen Verfahren ergeben 6-Brom-4-(3-chlorphenyl)-2-methoxychinolin (273 mg, 0,784 mmol) und Benzo[b]thiophen-2-yl-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methanon (247 mg, 1,01 mmol) die Titelverbindung 41A (248 mg, 62% Ausbeute).
C.I. m/z 507,1 [M + 1].
41B. 6-[Benzo[b]thiophen-2-ylhydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1H-chinolin-2-on
Gemäß dem in Beispiel 1F beschriebenen Verfahren wird Benzo[b]thiophen-2-yl-[4-(3-chlorphenyl)-2-methoxychinolin-6-yl]-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methanol (147,2 mg, 0,287 mmol) mit HCl in wässrigem THF behandelt, wobei die Titelverbindung 41B als gelber Feststoff (40 mg, 28% Ausbeute) erhalten wird.
41C. 6-(Benzo[b]thiophen-2-ylhydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on
Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 2 wird verwendet, ausgenommen dass 6-[Benzo[b]thiophen-2-ylhydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1H-chinolin-2-on (40 mg, 0,08 mmol) anstelle von 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(6-chlorpyridin-3-yl) hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1H-chinolin-2-on verwendet wird, wobei die Verbindung als farbloser Feststoff (5,3 mg, 13% Ausbeute) erhalten wird.
C.I. m/z 512,1 [M + 1].
BEISPIEL 42
6-[Amino-(6-chlorpyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1H-chinolin-2-on
Zu 6-Brom-4-(3-chlorphenyl)-2-methoxychinolin (20,95 g, 42,76 mmol) in Toluol (150 ml) wird unter trockener N₂-Atmosphäre Thionylchlorid (31,19 ml, 427 mmol) tropfenweise gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 85°C 15 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid werden bei verringertem Druck entfernt. Das rohe Chlorid wird in Toluol aufgenommen und im Vakuum konzentriert. Der entstehende Feststoff wird in THF (10 ml) gelöst, und in diese Lösung wird bei –78°C Ammoniakgas (NH₃) während 10 Minuten geblasen. Das Reaktionsgemisch wird bei Umgebungstemperatur unter N₂-Atmosphäre weitere 1,5 Stunden gerührt. Nach Entfernung des THF wird das Produktgemisch zwischen CHCl₃ und Wasser verteilt. Die organische Schicht wird gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei das Rohprodukt erhalten wird. Es wird an Silicagel mit MeOH-CHCl₃-NH₄OH (2 : 98 : 0,1 bis 7 : 93 : 0,1) els Eluierungsmittel chromatographiert, wobei die Titelverbindung (17,89 g, 88% Ausbeute) erhalten wird.
C.I. m/z 473,8 [M + 1].
BEISPIEL 43
4-(3-Chlorphenyl)-6-[(6-chlorpyridin-3-yl)hydroxy-[(4-methoxybenzyliden)amino]-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on
43A. 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(6-chlorpyridin-3-yl)hydroxy-[(4-methoxybenzyliden)-amino]-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1H-chinolin-2-on
Zu einer Lösung der Titelverbindung von Beispiel 42 (11,89 g, 25,03 mmol) in Essigsäure (75 ml) wird p-Anisaldehyd (6,09 ml, 50,06 mmol) tropfenweise gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Umgebungstemperatur 4 Stunden gerührt, danach wird es auf 0°C abgekühlt. 10 ml Ammoniumhydroxid werden zugegeben, gefolgt von der Zugabe von Ethylacetat. Nach der Trennung wird die organische Schicht mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei das Rohprodukt erhalten wird. Es wird an Silicagel mit MeOH-CHCl₃-NH₄OH (1 : 99 : 0,1 bis 5 : 95 : 0,1) als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei die Titelverbindung von Beispiel 43A als farbloser Feststoff (11,58 g, 78% Ausbeute) erhalten wird.
CI-MS: m/z 594,1, 596,1 [M + 1].
43B. 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(6-chlorpyridin-3-yl)hydroxy-[(4-methoxybenzyliden)-amino]-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on
Zu einer Lösung der Titelverbindung von Beispiel 43A (10,78 g, 18,14 mmol) in THF (2,5 ml) werden (Brommethyl)cyclopropan (2,42 ml, 24,96 mmol), Benzyltriethylammonium chlorid (2,59 g, 11,34 mmol), Natriumiodid (0,85 g, 5,67 mmol) und eine Lösung von 40%igem wässrigen NaOH (30 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 65°C während 4 Stunden erhitzt, danach wird das THF entfernt. Das Rohproduktgemisch wird zwischen CHCl₃ und Wasser verteilt. Die organische Schicht wird mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei das Rohprodukt erhalten wird. Es wird an Silicagel mit MeOH-CHCl₃-NH₄OH (1,5 : 98,5 : 0,1) als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei die Titelverbindung als farbloser Feststoff (8,49 g, 13,10 mmol, 72% Ausbeute) erhalten wird.
CI-MS: m/z 648,1 [M + 1].
BEISPIEL 44 UND BEISPIEL 45
(+)- und (–)-Enantiomere von 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(6-chlorpyridin-3-yl)-[(4-methoxybenzyliden)amino]-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on
Die Titelverbindung von Beispiel 43 (1,322 g) wird in ihre Enantiomeren getrennt und durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie über CHIRALCEL^TM OD (hergestellt von Daicel Chemical Industries, LTD, Osaka, Japan) (2,2 cm × 25 cm, 10 μm; Eluierungsmittel: Hexan/Ethanol/Methanol/Diethylamin 80/10/10/0,1; 25°C) gereinigt. Bei diesen Bedingungen werden 0,595 g des schneller eluierenden Enantiomeren A (Beispiel 44): (+)-4-(3-Chlorphenyl)-6-[(6-chlorpyridin-3-yl)-[(4-methoxybenzyliden)amino]-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on, und 0,511 g des langsamer eluierenden Enantiomeren B (Beispiel 45) (–)-4-(3-Chlorphenyl)-6-[(6-chlorpyridin-3-yl)-[(4-methoxybenzyliden)amino]-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on, erhalten. Beide Enantiomeren sind >99% optisch rein.
BEISPIEL 46
4-(3-Chlorphenyl)-6-(6-chlorpyridin-3-yl)-(4-methoxybenzylamino)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on
46A. 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(6-chlorpyridin-3-yl)-(4-methoxybenzylamino)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1H-chinolin-2-on
Zu 6-Brom-4-(3-chlorphenyl)-2-methoxychinolin (1,08 g, 2,21 mmol) in Toluol (8,5 ml) wird unter trockener N₂-Atmosphäre Thionylchlorid (1,61 ml, 22,06 mmol) tropfenweise gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 85°C 15 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid werden bei verringertem Druck entfernt. Das rohe Chlorid wird in Toluol aufgenommen und im Vakuum konzentriert. Der entstehende Feststoff wird in THF gelöst, und zu dieser Lösung wird bei –78°C p-Methoxybenzylamin (1,44 ml, 11,03 mmol) in THF (2 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei –78°C 3 Stunden unter N₂-Atmosphäre gerührt. Nach Entfernung von THF wird das Produktgemisch zwischen CHCl₃ und Wasser verteilt. Die organische Schicht wird gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei das Rohprodukt erhalten wird. Es wird an Silicagel mit MeOH-CHCl₃-NH₄OH (2 : 98 : 0,1) als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei die Titelverbindung von Beispiel 46A (0,482 g, 52% Ausbeute) erhalten wird.
C.I. m/z 596,1 [M + 1].
46B. 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(6-chlorpyridin-3-yl)-(4-methoxybenzylamino)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on
Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 43B wird verwendet, ausgenommen dass 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(6-chlorpyridin-3-yl)-(4-methoxybenzylamino)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-1H-chinolin-2-on (0,682 g, 1,14 mmol) anstelle von 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(6-chlorpyridin-3-yl)-[(4-methoxybenzyliden)amino]-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1H-chinolin-2-on verwendet wird, wobei die Titelverbindung (0,315 g, 0,485 mmol, 43% Ausbeute) erhalten wird.
C.I. m/z 650,1 [M + 1].
BEISPIEL 47 UND BEISPIEL 48
(+)- und (–)-Enantiomere von 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(6-chlorpyridin-3-yl)-(4-methoxybenzylamino)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on
Die Titelverbindung von Beispiel 46, 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(6-chlorpyridin-3-yl)-(4-methoxybenzylamino)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on (3,05 g), wird in die Enantiomeren getrennt und durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie über CHIRALPAK^TM AD (hergestellt von Daicel Chemical Industries, LTD, Osaka, Japan) (2,2 cm × 25 cm, 10 μm; Eluierungsmittel: Hexan/Ethanol/Methanol/Diethylamin 80/10/10/0,1; 25°C) gereinigt. Bei diesen Bedingungen werden 1,56 g des schneller eluierenden Enantiomeren A (Beispiel 47): (+)-4-(3-Chlorphenyl)-6-[(6-chlorpyridin-3-yl)-(4-methoxybenzylamino)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on, und 1,07 g des sich langsamer bewegenden Enantiomeren B (Beispiel 48): (–)-4-(3-Chlorphenyl)-6-[(6-chlorpyridin-3-yl)-(4-methoxybenzylamino)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on, erhalten. Beide Enantiomeren waren >99% optisch rein.
BEISPIEL 49
(+)-6-[Amino-(6-chlorpyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-3-chlorphenyl)-1-cycloprophylmethyl-1H-chinolin-2-on Verfahren 1, Umwandlung von Beispiel 45
Zu einer Lösung der Titelverbindung von Beispiel 45, dem sich langsam bewegenden Enantiomeren von (–)-4-(3-Chlorphenyl)-6-[(6-chlorpyridin-3-yl)-[(4-methoxybenzyliden)amino]-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on (1,41 g, 1,74 mmol) in THF (200 ml) wird 2N Chlorwasserstoffsäure (20 ml) langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Umgebungstemperatur 1,5 Stunden gerührt, danach wird es auf 0°C gekühlt. Eine wässrige Lösung aus Kaliumcarbonat wird zugegeben, gefolgt von der Zugabe von Ethylacetat. Nach der Trennung wird die organische Schicht mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei das Rohprodukt erhalten wird. Es wird an Silicagel mit MeOH-CHCl₃-NH₄OH (1 : 99 : 0,1 bis 2 : 98 : 0,1) als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei die Titelverbindung als farbloser Feststoff (0,844 g, 1,59 mmol, 90% Ausbeute) erhalten wird. Es ist das schneller eluierende Enantiomere von 6-[Amino-(6-chlorpyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on mit >99% optischer Reinheit.
C.I. m/z: 530,1, 532,1 [M + 1].
Verfahren 2, Umwandlung von Beispiel 48
sZu einer Lösung der Titelverbindung von Beispiel 48 (dem langsam sich bewegenden Enantiomeren) (–)-4-(3-Chlorphenyl)-6-[(6-chlorpyridin-3-yl)-(4-methoxybenzylamino)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on (1,07 g, 1,64 mmol) in Dichlormethan (6,5 ml) wird Trifluoressigsäure (6,5 ml) langsam bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Umgebungstemperatur 80 Minuten gerührt, danach wird es mit DCM (10 ml) gewaschen und in eine gekühlte wässrige Lösung aus Kaliumcarbonat gegossen. Nach der Trennung wird die organische Schicht mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei das Rohprodukt erhalten wird. Es wird an Silicagel mit MeOH-CHCl₃-NH₄OH (1,5 : 98,5 : 0,15) als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei die Titelverbindung als farbloser Feststoff (0,588 g, 1,11 mmol, 68% Ausbeute) erhalten wird. Sie ist das schneller eluierende Enantiomere von 6-[Amino-(6-chlorpyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on mit >99% optischer Reinheit.
C.I. m/z: 530,1, 532,1 [M + 1].
BEISPIEL 50
(–)-6-[Amino-(6-chlorpyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on
Verfahren 1, Umwandlung von Beispiel 44
Gemäß dem in Beispiel 49 für die Umwandlung von Beispiel 45 beschriebenen Verfahren ergibt die Titelverbindung von Beispiel 44, das schneller eluierende Enantiomere 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(6-chlorpyridin-3-yl)-[(4-methoxybenzyliden)amino]-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on (1,98 g, 3,05 mmol), die Titelverbindung als farblosen Feststoff (1,51 g, 2,85 mmol, 93% Ausbeute). Sie ist das sich langsamer bewegende Enantiomere von 6-[Amino-(6-chlorpyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on mit >99% optischer Reinheit.
C.I. m/z: 530,1, 532,1 [M + 1].
Verfahren 2, Umwandlung von Beispiel 47
Gemäß dem in Beispiel 49 für die Umwandlung von Beispiel 48 beschriebenen Verfahren ergibt die Titelverbindung von Beispiel 47 (das schneller eluierende Enantiomere, (+)-4-(3-Chlorphenyl)-6-[(6-chlorpyridin-3-yl)-[(4-methoxybenzylamino)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)- methyl]-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on (0,249 g, 0,384 mmol) die Titelverbindung als farblosen Feststoff (0,137 g, 0,252 mmol, 66% Ausbeute). Sie ist das sich langsamer bewegende Enantiomere von 6-[Amino-(6-chlorpyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on mit >98% optischer Reinheit.
C.I. m/z: 530,1, 532,1 [M + 1].
BEISPIEL 51
6-[Amino-(6-methylpyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on
51A. [4-(3-Chlorphenol)-2-methoxychinolin-6-yl]-(6-methylpyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methanol
Gemäß dem in Beispiel 1E beschriebenen Verfahren ergeben 6-Brom-4-(3-chlorphenyl)-2-methoxychinolin (0,200 g, 0,574 mmol) und (6-Methylpyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methanon (0,105 g, 0,522 mmol) 0,118 g (48% Ausbeute) [4-(3-Chlorphenyl)-2-methoxychinolin-6-yl]-(6-methylpyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methanol.
C.I. m/z: 470,9 [M + 1].
51B. 6-[Amino-(6-methylpyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1H-chinolin-2-on
Zu der Titelverbindung von Beispiel 51A (0,118 g, 0,251 mmol) in Toluol (5 ml) wird in trockener N₂-Atmosphäre Thionylchlorid tropfenweise gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 85°C während 15 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid werden bei verringertem Druck entfernt. Das rohe Chlorid wird in Toluol aufgenommen und im Vakuum konzentriert. Der entstehende Feststoff wird in THF (10 ml) gelöst, und in diese Lösung wird bei –78°C Ammoniakgas während 10 Minuten eingeblasen. Das Reaktionsgemisch wird bei Umgebungstemperatur unter N₂-Atmosphäre für weitere 1,5 Stunden gerührt. Nach Entfernung von THF wird das Produktgemisch zwischen CHCl₃ und Wasser verteilt. Die organische Schicht wird gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei ein brauner Feststoff erhalten wird. Dieser wird an Silicagel mit CHCl₃ und dann MeOH-CHCl₃-NH₄OH (5 : 95 : 0,1 bis 10 : 89 : 1) als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei die Titelverbindung von Beispiel 51B als farbloser Feststoff (53 mg, 0,116 mmol, 46,4% Ausbeute) erhalten wird.
C.I. m/z 456,3 [M + 1].
51C. 6-[Amino-(6-methylpyridin-3-y)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on
Zu einer Lösung der Titelverbindung von Beispiel 51B (26 mg, 0,057 mmol) in THF (2,5 ml) wird eine Lösung von 40%igem NaOH (0,1 ml), Benzyltriethylammoniumchlorid (6,5 mg, 0,074 mmol) und Methyliodid (0,0046 ml, 0,0743 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Umgebungstemperatur 3 Stunden gerührt, danach wird das THF entfernt. Das rohe Produktgemisch wird zwischen CHCl₃ und Wasser yerteilt. Die organische Schicht wird mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei das Rohprodukt erhalten wird. Es wird durch Dünnschichtchromatographie mit MeOH-CHCl₃-NH₄OH (5 : 95 : 0,1) als Mobile gereinigt, wobei die Titelverbindung als farbloser Feststoff (14,4 mg, 0,031 mmol, 54% Ausbeute) erhalten wird.
CI-MS: m/z 470,0 [M + 1].
BEISPIEL 52
6-[Amino-(6-methylpyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on
Zu einer Lösung der Titelverbindung von Beispiel 51B (26 mg, 0,057 mmol) in THF (2,5 ml) wird (Brommethyl)cyclopropan (0,0075 ml, 0,080 mmol), Benzyltriethylammoniumchlorid (6,5 mg, 0,0286 mmol), Natriumiodid (2,57 mg, 0,0171 mmol) und eine Lösung aus 40%iger wässriger NaOH (0,57 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 65°C 3 Stunden erhitzt, danach wird THF entfernt. Das Rohproduktgemisch wird zwischen CHCl₃ und Wasser verteilt. Die organische Schicht wird mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei das Rohprodukt erhalten wird. Es wird an Silicagel mit MeOH-CHCl₃-NH₄OH (2 : 98 : 0,1 bis 5 : 95 : 0,1) als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei die Titelverbindung als farbloser Feststoff (11 mg, 0,022 mmol, 38% Ausbeute) erhalten wird.
CI-MS: m/z 510,3 [M + 1].
BEISPIEL 53
6-[Amino(pyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on
Zu einer Lösung der Titelverbindung von Beispiel 7, 6-[Amino-(6-chlorpyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on (0,408 g, 0,77 mmol) in Pyridin (0,77 ml), wird Trichlorethylchlorformiat (0,159 ml, 1,15 mmol) bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird allmählich auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. nach Entfernung des Pyridins wird das Produktgemisch in Dichlormethan und Wasser aufgenommen. Nach der Trennung wird die organische Schicht mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei das Rohprodukt erhalten wird. Es wird an Silicagel mit MeOH-CHCl₃-NH₄OH (1 : 99 : 0,1) als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei das Trichlorethylcarbamat als farbloser Feststoff (0,451 g, 0,64 mmol, 83% Ausbeute) erhalten wird.
CI-MS: m/z 705,8, 708,0 [M + 1].
Zu einer Lösung von Trichlorethylcarbamat (34 mg, 0,048 mmol) in Ameisensäure (0,96 ml) wird Zinkpulver (87 mg) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Umgebungstemperatur 15 Minuten gerührt. Nach der Zugabe von Methanol wird das Gemisch durch Celite filtriert, gefolgt von einer gesättigten Lösung aus Kaliumcarbonat. Das Filtrat wird verdampft und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei das Rohprodukt erhalten wird. Es wird an Sili cagel mit MeOH-CHCl₃-NH₄OH (2 : 98 : 0) als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei die Verbindung als farbloser Feststoff (25 mg, 100% Ausbeute) erhalten wird.
CI-MS: m/z 496,1 [M + 1].
BEISPIEL 54 UND BEISPIEL 55
(+)- und (–)-Enantiomere von 4-(3-Chlorphenol)-6-[(6-chlorpyridin-3-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl)-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on
Zu einer Lösung der Titelverbindung von Beispiel 43 (4,31 g, 6,64 mmol) in THF (30 ml) werden 38 ml 1N Schwefelsäure gegeben. Nach dem Kühlen des Gemisches auf 0°C wird eine Lösung von Natriumnitrit (NaNO₂, 1,45 g, 20,99 mmol) in Wasser (10 ml) tropfenweise gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Umgebungstemperatur 7 Stunden gerührt, danach wird Ethylacetat zugegeben. Die organische Schicht wird mit gesättigtem Kaliumcarbonat, Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei das Rohprodukt erhalten wird. Es wird an Silicagel mit MeOH-CHCl₃-NH₄OH (2 : 98 : 0,1) als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei die Titelverbindung von Beispiel 6, 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(6-chlorpyridin-3-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on, als farbloser Feststoff (3,32 g, 94% Ausbeute) erhalten wird.
CI-MS: m/z 530,9 [M + 1].
(+/–)-4-(3-Chlorphenyl)-6-[(6-chlorpyridin-3-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on (3,002 g) wird in die Enantiomeren getrennt und durch Hochflüssigkeitschromatographie über CHIRALCEL^TM OD (hergestellt von Daicel Chemical Industries, LTD, Osaka, Japan) (2,2 cm × 25 cm, 10 μm; Eluierungsmittel: Hexan/Ethanol/Methanol 85/7,5/7,5; 25°C) gereinigt. Bei diesen Verbindungen werden 1,14 g des schneller eluierenden Enantiomeren A (Beispiel 54): (+)-4-(3-Chlorphenyl)-6-[(6-chlorpyridin-3-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on, und 0,7 g des sich langsamer bewegenden Enantiomeren B (Beispiel 55): (–)-4-(3-Chlorphenyl)-6-[(6-chlorpyridin-3-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on, erhalten.
Beide Enantiomeren sind >98% optisch rein.
BEISPIEL 56
(+)-6-[Amino-(6-chlorpyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on, Dihydrochloridsalz
Zu einer Lösung von (+)-4-(3-Chlorphenyl)-6-[(6-chlorpyridin-3-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on (0,844 g, 1,59 mmol) in DCM (10 ml) wird eine Lösung von HCl in Ethylether (1M, 4,77 ml, 4,77 mmol) gegeben. Die Aufschlämmungslösung wird 2 Stunden gerührt. Nach der Filtration wird die Titelverbindung von Beispiel 56 als farbloser Feststoff (0,78 g, 1,29 mmol, 8,14% Ausbeute) erhalten.
BEISPIEL 57
(–)-6-[Amino-(6-chlorpyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-cpclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on, Dihydrochloridsalz
Gemäß dem in Beispiel 56 beschriebenen Verfahren ergibt (–)-4-(3-Chlorphenyl)-6-[(6-chlorpyridin-3-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on (0,252 g, 0,474 mmol) das Dihydrochloridsalz als farblosen Feststoff (0,167 g, 0,28 mmol, 58% Ausbeute).

Claims

Verbindung der Formel:
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon, worin: die gestrichelte Linie eine gegebenenfalls vorliegende zweite Bindung zwischen C-3 und C-4 des Chinolin-2-on-Rings angibt; R¹ ausgewählt ist aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, -(CR¹³R¹⁴)_qC(O)R¹², -(CR¹³R¹⁴)_qC(O)OR¹⁵, -(CR¹³R¹⁴)_qOR¹², -(CR¹³R¹⁴)_qSO₂R¹⁵ -(CR¹³R¹⁴)_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl), (CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl) und -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriger Heterocyclus), worin die Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen R¹-Gruppen gegebenenfalls kondensiert sind an eine C₆-C₁₀-Arylgruppe, eine C₅-C₈-gesättigte cyclische Gruppe oder eine 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe, und die vorstehenden R¹-Gruppen, mit der Ausnahme von H, aber einschließlich aller vorste hend angegebenen, gegebenenfalls kondensierten Ringe, gegebenenfalls mit 1 bis 4 R⁶-Gruppen substituiert sind; R² Halogen, Cyano, -C(O)OR¹⁵ oder eine Gruppe, ausgewählt aus den bei der Definition von R¹² angegebenen Substituenten, ist; jede Gruppe R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ unabhängig ausgewählt ist aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -OR¹², -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -OC(O)R¹², -NR¹³SO₂R¹⁵, -SO₂NR¹²R¹³, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -CH=NOR¹², -S(O)_jR¹², worin j eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl), -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriger Heterocyclus), -(CR¹³R¹⁴)_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl) und -(CR¹³R¹⁴)_tC≡CR¹⁶, und worin die Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen Reste der vorstehenden Gruppen gegebenenfalls an eine C₆-C₁₀-Arylgruppe, eine C₅-C₈-gesättigte cyclische Gruppe oder eine 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert sind, und die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen Gruppen gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -NR¹³SO₂R¹⁵, -SO₂NR¹²R¹³, -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -OC(O)R¹², -NR¹³C(o)OR¹⁵, -NR¹³C(O)R¹² -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -OR¹², C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl) und -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriger Heterocyclus); Z eine aromatische 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe ist, substituiert mit 1 bis 4 R⁶-Substituenten; R⁸ gleich H, -OR¹², -OC(O)R¹², -NR¹²R¹³, -N=CR¹²R¹³, -NR¹²C(O)R¹³, Cyano, -C(O)OR¹³, -SR¹² oder -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriger Heterocyclus) ist, worin die heterocyclischen R⁸-Gruppen durch 1 bis 4 R⁶-Gruppen substituiert sind; R⁹ gleich -(CR¹³R¹⁴)_t(Imidazolyl) oder -(CR¹³R¹⁴)_t(Pyridinyl) ist, worin der Imidazolyl- oder Pyridinylrest mit 1 oder 2 R⁶-Substituenten substituiert ist; jede Gruppe R¹² unabhängig voneinander ausgewählt ist aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl), -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl) und -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriger Heterocyclus), wobei die Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen R¹²-Gruppen gegebenenfalls an eine C₆-C₁₀-Arylgruppe, eine C₅-C₈-gesättigte cyclische Gruppe oder eine 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert sind, und die vorstehenden R¹² Substituenten, mit der Ausnahme von H, aber einschließlich aller gegebenenfalls kondensierten Ringe, gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -C(O)R¹³, -C(O)OR¹³, -OC(O)R¹³, -NR¹³C(O)R¹⁴, -C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, Hydroxy, C₁-C₆-Alkyl und C₁-C₆-Alkoxy; jedes t unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 5 und jedes q unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist; jede Gruppe R¹³ und R¹⁴ unabhängig voneinander H oder C₁-C₆-Alkyl ist, und worin R¹³ und R¹⁴ in -(CR¹³R¹⁴)_q oder -(CR¹³R¹⁴)_t jeweils unabhängig voneinander definiert sind für jede Wiederholung von q oder t größer als 1; R¹⁵ ausgewählt ist aus den Substituenten, die bei der Definition von R¹² angegeben sind, mit der Maßgabe, dass R¹³ nicht H ist; R¹⁶ ausgewählt ist aus der Liste der Substituenten, die bei der Definition von R¹² angegeben ist, und -SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹; und die Gruppen R¹⁷, R¹⁸ und R¹⁹ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus den Substituenten, die bei der Defini tion von R¹² angegeben sind, mit der Maßgabe, dass mindestens eine Gruppe R¹⁷, R¹⁸ und R¹⁹ nicht H ist; worin "Cycloalkyl" für cyclische Alkylreste, einschließlich bicyclische und tricyclische Gruppen, steht; "Aryl" für Phenyl oder Naphthyl steht, und "heterocyclisch" bzw. "Heterocyclus" für Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, Thioxanyl, Piperazinyl, Azetidinyl, Piperidinyl, 1,2,3,6-Tetrahydropyridinyl, Pyrrolinyl, Indolinyl, 2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl, Dioxanyl, 1,3-Dioxolanyl, Pyrazolinyl, Dihydropyranyl, Dihydrothienyl, Dihydrofuranyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, 3-Azabicyclo[3.1.0]hexanyl, 3-Azabicyclo[4.1.0]heptanyl, 3H-Indolyl, Chinolizinyl, Pyridinyl, Imidazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Pyrazinyl, Tetrazolyl, Furyl, Thienyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Cinnolinyl, Indazolyl, Indolizinyl, Phthalazinyl, Pyridazinyl, Triazonyl, Isoindolyl, Purinyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Furazanyl, Benzofurazanyl, Benzothiophenyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl oder Furopyridinyl steht, worin die heterocyclische Gruppe Ringsysteme einschließt, substituiert mit einem oder mehreren Oxoresten.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ H, C₁-C₆-Alkyl oder Cyclopropylmethyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R⁸ -NR¹²R¹³, -OR¹² oder -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriger Heterocyclus) substituiert mit 1 bis 4 R⁶-Gruppen ist, worin der 4-10-gliedrige Heterocyclus ausgewählt ist aus Triazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl und Piperidinyl.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R⁸ gleich H, -OR¹², -OC(O)R¹², -NR¹²R¹³, -NR¹²C(O)R¹³, Cyano, -C(O)OR¹³, -SR¹² oder -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriger Heterocyclus) ist, worin die heterocyclischen R⁸-Gruppen mit 1 bis 4 R⁶-Gruppen substituiert sind.
Verbindung nach Anspruch 3, worin R⁸ gleich Hydroxy, Amino oder Triazolyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R³, R⁴, R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, Halogen und C₁-C₆-Alkoxy.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: 6-[Amino-(6-chlorpyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on (Enantiomer A); 6-[Amino-(6-chlorpyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on (Enantiomer B); 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(6-chlorpyridin-3-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on; 6-[Amino-(6-chlorpyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on; 4-(3-Chlorphenyl)-6-[(5-chlorpyridin-2-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1-methyl-1H-chinolin-2-on; 6-[Amino-(5-chlorpyridin-2-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on; 6-[Amino-(5-chlorpyridin-2-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on; 6-[Amino-(6-chlorpyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3,5-dichlorphenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on; 6-[Amino-(5-chlorthiophen-2-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on; 6-[(5-Chlorthiophen-2-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-ethoxyphenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on; Amino-(5-chlorthiophen-2-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-ethoxyphenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on; 6-[(6-Chlorpyridin-3-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-ethoxyphenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on; 6-[Amino-(6-chlorpyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-ethoxyphenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on; 6-[Benzo[b]thiophen-2-ylhydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on; 6-[Amino-(6-chlorpyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-1H-chinolin-2-on; (–)-6-[Amino-(6-chlorpyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on; 6-[Amino-(6-methylpyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlorphenyl)-1-methyl-1H-chinolin-2-on; 6-[Amino(pyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-[3-chlorphenyl)-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on; (+)-4-(3-Chlorphenyl)-6-[(6-chlorpyridin-3-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-1-cyclopropylmethyl-1H-chinolin-2-on; und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate einer jeden dieser Verbindungen.
Verbindung der Formel
worin: die gestrichelte Linie eine gegebenenfalls zweite Bindung zwischen C-3 und C-4 des Chinolinrings angibt; R gleich C₁-C₆-Alkyl ist; R² gleich Halogen, Cyano, -C(O)OR¹⁵ oder eine Gruppe, ausgewählt aus den bei der Definition von R¹² angegebenen Substituenten, ist; jede Gruppe R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ unabhängig ausgewählt ist aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -OR¹² -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -OC(O)R¹², -NR¹³SO₂R¹⁵, -SO₂NR¹²R¹³, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³ -CH=NOR¹², -S(O)_jR¹², worin j eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl), -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriger Heterocyclus), (CR¹³R¹⁴)_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl) und -(CR¹³R¹⁴)_tC≡CR¹⁶, und worin die Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen Reste der vorstehenden Gruppen gegebenenfalls an eine C₆-C₁₀-Arylgruppe, eine C₅-C₈-gesättigte cyclische Gruppe oder eine 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert sind, und die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen Gruppen gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -NR¹³SO₂R¹⁵, -SO₂NR¹²R¹³, -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -OC(O)R¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -NR¹³C(o)R¹² -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -OR¹², C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, – (CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl) und -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriger Heterocyclus); Z eine aromatische 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe ist, substituiert mit 1 bis 4 R⁶-Substituenten; R⁸ gleich H, -OR¹², -OC(O)R¹², -NR¹²R¹³, -NR¹²C(O)R¹³, Cyano, -C(O)OR¹³, -SR¹² oder -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriger Heterocyclus) ist, worin die heterocyclischen R⁸-Gruppen durch 1 bis 4 R⁶-Gruppen substituiert sind; R⁹ gleich -(CR¹³R¹⁴)_t(Imidazolyl) oder -(CR¹³R¹⁴)_t(Pyridinyl) ist, worin der Imidazolyl- oder Pyridinylrest mit 1 oder 2 R⁶-Substituenten substituiert ist; jede Gruppe R¹² unabhängig voneinander ausgewählt ist aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl), -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl) und -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriger Heterocyclus), wobei die Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen R¹²-Gruppen gegebenenfalls an eine C₆-C₁₀-Arylgruppe, eine C₅-C₈- gesättigte cyclische Gruppe oder eine 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert sind, und die vorstehenden R¹² Substituenten, mit der Ausnahme von H, aber einschließlich aller gegebenenfalls kondensierten Ringe, gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -C(O)R¹³, -C(O)R¹³, -OC(O)R¹³, NR¹³C(O)R¹⁴, -C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, Hydroxy, C₁-C₆-Alkyl und C₁-C₆-Alkoxy; jedes t unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist; jede Gruppe R¹³ und R¹⁴ unabhängig voneinander H oder C₁-C₆-Alkyl ist, und worin R¹³ und R¹⁴ in -(CR¹³R¹⁴)_t jeweils unabhängig voneinander definiert sind für jede Wiederholung von t größer als 1; R¹⁵ ausgewählt ist aus den Substituenten, die bei der Definition von R¹² angegeben sind, mit der Maßgabe, dass R¹⁵ nicht H ist; R¹⁶ ausgewählt ist aus der Liste der Substituenten, die bei der Definition von R¹² angegeben ist, und -SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹; und die Gruppen R¹⁷, R¹⁸ und R¹⁹ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus den Substituenten, die bei der Definition von R¹² angegeben sind, mit der Maßgabe, dass mindestens eine Gruppe R¹⁷, R¹⁸ und R¹⁹ nicht H ist; worin "Cycloalkyl", "Aryl" und "heterocyclisch" bzw. "Heterocyclus" wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindung der Formel
worin: die gestrichelte Linie eine gegebenenfalls zweite Bindung zwischen C-3 und C-4 des Chinolin-2-on-Rings angibt; W ausgewählt ist aus Fluor, Chlor, Brom und Iod; R¹ ausgewählt ist aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, -(CR¹³R¹⁴)_qC(O)R¹², -(CR¹³R¹⁴)_qC(O)OR¹⁵, -(CR¹³R¹⁴)_qOR¹², -(CR¹³R¹⁴)_qSO₂R¹⁵, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl), -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl) und -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriger Heterocyclus), worin die Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen R¹-Gruppen gegebenenfalls kondensiert sind an eine C₆-C₁₀-Arylgruppe, eine C₅-C₈-gesättigte cyclische Gruppe oder eine 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe, und die vorstehenden R¹-Gruppen, mit der Ausnahme von H, aber einschließlich aller vorstehend angegebenen, gegebenenfalls kondensierten Ringe, gegebenenfalls mit 1 bis 4 R⁶-Gruppen substituiert sind; R² Halogen, Cyano, -C(O)OR¹⁵ oder eine Gruppe, ausgewählt aus den bei der Definition von R¹² angegebenen Substituenten, ist; jede Gruppe R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ unabhängig ausgewählt ist aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -OR¹², -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -OC(O)R¹², -NR¹³SO₂R¹⁵, -SO₂NR¹²R¹³, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -CH=NOR¹², -S(O)_jR¹², worin j eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl), -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriger Heterocyclus), -(CR¹³R¹⁴)_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl) und -(CR¹³R¹⁴)_tC≡CR¹⁶, und worin die Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen Reste der vorstehenden Gruppen gegebenenfalls an eine C₆-C₁₀-Arylgruppe, eine C₅-C₈-gesättigte cyclische Gruppe oder eine 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert sind, und die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen Gruppen gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -NR¹³SO₂R¹⁵, -SO₂NR¹²R¹³, -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -OC(O)R¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -OR¹², C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl) und -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriger Heterocyclus); Z eine aromatische 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe ist, substituiert mit 1 bis 4 R⁶-Substituenten; R⁹ gleich -(CR¹³R¹⁴)_t(Imidazolyl) oder -(CR¹³R¹⁴)_t(Pyridinyl) ist, worin der Imidazolyl- oder Pyridinylrest mit 1 oder 2 R⁶-Substituenten substituiert ist; jede Gruppe R¹² unabhängig voneinander ausgewählt ist aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl), -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl) und -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriger Heterocyclus), wobei die Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen R¹²-Gruppen gegebenenfalls an eine C₆-C₁₀-Arylgruppe, eine C₅-C₈-gesättigte cyclische Gruppe oder eine 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert sind, und die vorstehenden R¹² Substituenten, mit der Ausnahme von H, aber einschließlich aller gegebenenfalls kondensierten Ringe, gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substitu iert sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -C(O)R¹³, -C(O)OR¹³, -OC(O)R¹³, -NR¹³C(O)R¹⁴, -C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, Hydroxy, C₁-C₆-Alkyl und C₁-C₆-Alkoxy; jedes t unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 5 und jedes q unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist; jede Gruppe R¹³ und R¹⁴ unabhängig voneinander H oder C₁-C₆-Alkyl ist, und worin R¹³ und R¹⁴ in -(CR¹³R¹⁴)_q oder -(CR¹³R¹⁴)_t jeweils unabhängig voneinander definiert sind für jede Wiederholung von q oder t größer als 1; R¹³ ausgewählt ist aus den Substituenten, die bei der Definition von R¹² angegeben sind, mit der Maßgabe, dass R¹³ nicht H ist; R¹⁶ ausgewählt ist aus der Liste der Substituenten, die bei der Definition von R¹² angegeben ist, und -SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹; und die Gruppen R¹⁷, R¹⁸ und R¹⁹ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus den Substituenten, die bei der Definition von R¹² angegeben sind, mit der Maßgabe, dass mindestens eine Gruppe R¹⁷, R¹⁸ und R¹⁹ nicht H ist; worin "Cycloalkyl", "Aryl" und "heterocyclisch" bzw. "Heterocyclus" wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindung der Formel
worin: R gleich C₁-C₆-Alkyl ist; R² Halogen, Cyano, -C(O)OR¹⁵ oder eine Gruppe, ausgewählt aus den bei der Definition von R¹² angegebenen Substituenten, ist; jede Gruppe R³, R⁹, R⁵, R⁶ und R⁷ unabhängig ausgewählt ist aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -OR¹², -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -OC(O)R¹², -NR¹³SO₂R¹⁵, -SO₂NR¹²R¹³, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³ -CH=NOR¹², -S(O)_jR¹², worin j eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl), -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriger Heterocyclus), -(CR¹³R¹⁴ )_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl) und -(CR¹³R¹⁴)_tC≡CR¹⁶, und worin die Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen Reste der vorstehenden Gruppen gegebenenfalls an eine C₆-C₁₀-Arylgruppe, eine C₅-C₈-gesättigte cyclische Gruppe oder eine 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert sind, und die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen Gruppen gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -NR¹³SO₂R¹⁵, -SO₂NR¹²R¹³, -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -OC(O)R¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -NR¹³C(O)R¹² -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -OR¹², C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl) und 10(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriger Heterocyclus); Z eine aromatische 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe ist, substituiert mit 1 bis 4 R⁶-Substituenten; jede Gruppe R¹² unabhängig voneinander ausgewählt ist aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl), -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl) und -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriger Heterocyclus), wobei die Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen R¹²-Gruppen gegebenenfalls an eine C₆-C₁₀-Arylgruppe, eine C₅-C₈-gesättigte cyclische Gruppe oder eine 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert sind, und die vorstehenden R¹² Substituenten, mit der Ausnahme von H, aber einschließlich aller gegebenenfalls kondensierten Ringe, gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -C(O)R¹³, -C(O)OR¹³, -OC(O)R¹³, -NR¹³C(O)R¹⁴, -C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, Hydroxy, C₁-C₆-Alkyl und C₁-C₆-Alkoxy; jedes t unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist; jede Gruppe R¹³ und R¹⁴ unabhängig voneinander H oder C₁-C₆-Alkyl ist, und worin R¹³ und R¹⁴ in -(CR¹³R¹⁴)_t jeweils unabhängig voneinander definiert sind für jede Wiederholung von t größer als 1; R¹⁵ ausgewählt ist aus den Substituenten, die bei der Definition von R¹² angegeben sind, mit der Maßgabe, dass R¹³ nicht H ist; R¹⁶ ausgewählt ist aus der Liste der Substituenten, die bei der Definition von R¹² angegeben ist, und -SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹; und die Gruppen R¹⁷, R¹⁸ und R¹⁹ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus den Substituenten, die bei der Definition von R¹² angegeben sind, mit der Maßgabe, dass mindestens eine Gruppe R¹⁷, R¹⁸ und R¹⁹ nicht H ist; worin "Cycloalkyl", "Aryl" und "heterocyclisch" bzw. "Heterocyclus" wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindung der Formel
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon, worin: die gestrichelte Linie eine gegebenenfalls zweite Bindung zwischen C-3 und C-4 des Chinolinrings angibt; R² Halogen, Cyano, -C(O)OR¹⁵ oder eine Gruppe, ausgewählt aus den bei der Definition von R¹² angegebenen Substituenten, ist; jede Gruppe R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ unabhängig ausgewählt ist aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -OR¹², -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -OC(O)R¹², -NR¹³SO₂R¹⁵, -SO₂NR¹²R¹³, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³ -CH=NOR¹², -S(O)_jR¹², worin j eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl), -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriger Heterocyclus), -(CR¹³R⁴)_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl) und -(CR¹³R¹⁴)_tC≡CR¹⁶, und worin die Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen Reste der vorstehenden Gruppen gegebenenfalls an eine C₆-C₁₀-Arylgruppe, eine C₅-C₈-gesättigte cyclische Gruppe oder eine 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert sind, und die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen Gruppen gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -NR¹³SO₂R¹⁵, -SO₂NR¹²R¹³, -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -OC(O)R¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -NR¹³C(O)R¹² -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -OR¹², C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl) und -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriger Heterocyclus); Z eine aromatische 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe ist, substituiert mit 1 bis 4 R⁶-Substituenten; R⁸ gleich H, -OR¹², -OC(O)R¹², -NR¹²R¹³, -NR¹²C(O)R¹³, Cyano, -C(O)OR¹³, -SR¹² oder -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriger Heterocyclus) ist, worin die heterocyclischen R⁸-Gruppen durch 1 bis 4 R⁶-Gruppen substituiert sind; R⁹ gleich -(CR¹³R¹⁴)_t(Imidazolyl) oder -(CR¹³R¹⁴)_t(Pyridinyl) ist, worin der Imidazolyl- oder Pyridinylrest mit 1 oder 2 R⁶-Substituenten substituiert ist; jede Gruppe R¹² unabhängig voneinander ausgewählt ist aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl), -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl) und -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriger Heterocyclus), wobei die Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen R¹²-Gruppen gegebenenfalls an eine C₆-C₁₀-Arylgruppe, eine C₅-C₈-gesättigte cyclische Gruppe oder eine 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert sind, und die vorstehenden R¹² Substituenten, mit der Ausnahme von H, aber einschließlich aller gegebenenfalls kondensierten Ringe, gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -C(O)R¹³, -C(O)OR¹³, -OC(O)R¹³, -NR¹³C(O)R¹⁴, -C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, Hydroxy, C₁-C₆-Alkyl und C₁-C₆-Alkoxy; jedes t unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist; jede Gruppe R¹³ und R¹⁴ unabhängig voneinander H oder C₁-C₆-Alkyl ist, und worin R¹³ und R¹⁴ in -(CR¹³R¹⁴)_t jeweils unabhängig voneinander definiert sind für jede Wiederholung von t größer als 1; R¹⁵ ausgewählt ist aus den Substituenten, die bei der Definition von R¹² angegeben sind, mit der Maßgabe, dass R¹⁵ nicht H ist; R¹⁶ ausgewählt ist aus der Liste der Substituenten, die bei der Definition von R¹² angegeben ist, und -SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹; und die Gruppen R¹⁷, R¹⁸ und R¹⁹ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus den Substituenten, die bei der Definition von R¹² angegeben sind, mit der Maßgabe, dass mindestens eine Gruppe R¹⁷, R¹⁸ und R¹⁹ nicht H ist; worin "Cycloalkyl", "Aryl" und "heterocyclisch" bzw. "Heterocyclus" wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindung der Formel
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon, worin: die gestrichelte Linie eine gegebenenfalls zweite Bindung zwischen C-3 und C-4 des Chinolinrings angibt; R² Halogen, Cyano, -C(O)OR¹⁵ oder eine Gruppe, ausgewählt aus den bei der Definition von R¹² angegebenen Substituenten, ist; jede Gruppe R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ unabhängig ausgewählt ist aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -OR¹², -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -OC(O)R¹², -NR¹³SO₂R¹⁵, -SO₂NR¹²R¹³, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³ -CH=NOR¹², -S(O)_jR¹², worin j eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl), -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriger Heterocyclus), -(CR¹³R¹⁴)_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl) und -(CR¹³R¹⁴)_tC≡CR¹⁶, und worin die Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen Reste der vorstehenden Gruppen gegebenenfalls an eine C₆-C₁₀-Arylgruppe, eine C₅-C₈-gesättigte cyclische Gruppe oder eine 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert sind, und die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen Gruppen gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -NR¹³SO₂R¹⁵, -SO₂NR¹²R¹³, -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -OC(O)R¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -OR¹², C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl) und -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriger Heterocyclus); Z eine aromatische 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe ist, substituiert mit 1 bis 4 R⁶-Substituenten; R⁸ gleich H, -OR¹², -OC(O)R¹², -NR¹²R¹³, -NR¹²C(O)R¹³, Cyano, -C(O)OR¹³, -SR¹² oder -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriger Heterocyclus) ist, worin die heterocyclischen R⁸-Gruppen durch 1 bis 4 R⁶-Gruppen substituiert sind; R⁹ gleich -(CR¹³R¹⁴)_t(Imidazolyl) oder -(CR¹³R¹⁴)_t(Pyridinyl) ist, worin der Imidazolyl- oder Pyridinylrest mit 1 oder 2 R⁶-Substituenten substituiert ist; jede Gruppe R¹² unabhängig voneinander ausgewählt ist aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl), -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl) und -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriger Heterocyclus), wobei die Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen R¹²-Gruppen gegebenenfalls an eine C₆-C₁₀-Arylgruppe, eine C₅-C₈-gesättigte cyclische Gruppe oder eine 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert sind, und die vorstehenden R¹² Substituenten, mit der Ausnahme von H, aber einschließlich aller gegebenenfalls kondensierten Ringe, gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -C(O)R¹³, -C(O)OR¹³, -OC(O)R¹³, -NR¹³C(O)R¹⁴, -C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, Hydroxy, C₁-C₆-Alkyl und C₁-C₆-Alkoxy; jedes t unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist; jede Gruppe R¹³ und R¹⁴ unabhängig voneinander H oder C₁-C₆-Alkyl ist, und worin R¹³ und R¹⁴ in -(CR¹³R¹⁴)_t jeweils unabhängig voneinander definiert sind für jede Wiederholung von t größer als 1; R¹⁵ ausgewählt ist aus den Substituenten, die bei der Definition von R¹² angegeben sind, mit der Maßgabe, dass R¹⁵ nicht H ist; R¹⁶ ausgewählt ist aus der Liste der Substituenten, die bei der Definition von R¹² angegeben ist, und -SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹; und die Gruppen R¹⁷, R¹⁸ und R¹⁹ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus den Substituenten, die bei der Definition von R¹² angegeben sind, mit der Maßgabe, dass mindestens eine Gruppe R¹⁷, R¹⁸ und R¹⁹ nicht H ist; worin "Cycloalkyl", "Aryl" und "heterocyclisch" bzw. "Heterocyclus" wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindung der Formel
worin: R¹ ausgewählt ist aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, -(CR¹³R¹⁴)_qC(O)R¹², -(CR¹³R¹⁴)_qC(O)OR¹⁵, -(CR¹³R¹⁴)_qOR¹², -(CR¹³R¹⁴)_qSO₂R¹⁵, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl), -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl) und -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriger Heterocyclus), worin die Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen R¹-Gruppen gegebenenfalls kondensiert sind an eine C₆-C₁₀-Arylgruppe, eine C₅-C₈-gesättigte cyclische Gruppe oder eine 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe, und die vorstehenden R¹-Gruppen, mit der Ausnahme von H, aber einschließlich aller vorstehend angegebenen, gegebenenfalls kondensierten Ringe, gegebenenfalls mit 1 bis 4 R⁶-Gruppen substituiert sind; R² Halogen, Cyano, -C(O)OR¹⁵ oder eine Gruppe, ausgewählt aus den bei der Definition von R¹² angegebenen Substituenten, ist; jede Gruppe R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ unabhängig ausgewählt ist aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -OR¹², -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -OC(O)R¹², -NR¹³SO₂R¹⁵, -SO₂NR¹²R¹³, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -CH=NOR¹², -S(O)_jR¹², worin j eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl), -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriger Heterocyclus), -(CR¹³R¹⁴)_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl und -(CR¹³R¹⁴)_tC≡CR¹⁶, und worin die Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen Reste der vorstehenden Gruppen gegebenenfalls an eine C₆-C₁₀-Arylgruppe, eine C₅-C₈-gesättigte cyclische Gruppe oder eine 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert sind, und die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen Gruppen gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -NR¹³SO₂R¹⁵, -SO₂NR¹²R¹³, -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -OC(O)R¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -OR¹², C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl) und -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriger Heterocyclus); Z eine aromatische 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe ist, substituiert mit 1 bis 4 R⁶-Substituenten; jede Gruppe R¹² unabhängig voneinander ausgewählt ist aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl), -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl) und -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriger Heterocyclus), wobei die Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen R¹²-Gruppen gegebenenfalls an eine C₆-C₁₀-Arylgruppe, eine C₅-C₈-gesättigte cyclische Gruppe oder eine 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert sind, und die vorstehenden R¹² Substituenten, mit der Ausnahme von H, aber einschließlich aller gegebenenfalls kondensierten Ringe, gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -C(O)R¹³, -C(O)OR¹³, -OC(O)R¹³, -NR¹³C(O)R¹⁴, -C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, Hydroxy, C₁-C₆-Alkyl und C₁-C₆-Alkoxy; jedes t unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 5 und jedes q unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist; jede Gruppe R¹³ und R¹⁴ unabhängig voneinander H oder C₁-C₆-Alkyl ist, und worin R¹³ und R¹⁴ in -(CR¹³R¹⁴)_q oder -(CR¹³R¹⁴)_t jeweils unabhängig voneinander definiert sind für jede Wiederholung von q oder t größer als 1; R¹⁵ ausgewählt ist aus den Substituenten, die bei der Definition von R¹² angegeben sind, mit der Maßgabe, dass R¹⁵ nicht H ist; R¹⁶ ausgewählt ist aus der Liste der Substituenten, die bei der Definition von R¹² angegeben ist, und -SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹; und die Gruppen R¹⁷, R¹⁸ und R¹⁹ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus den Substituenten, die bei der Defini tion von R¹² angegeben sind, mit der Maßgabe, dass mindestens eine Gruppe R¹⁷, R¹⁸ und R¹⁹ nicht H ist; worin "Cycloalkyl", "Aryl" und "heterocyclisch" bzw. "Heterocyclus" wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindung der Formel
worin: R²⁴ ausgewählt ist aus -SR²⁰ und -SiR²¹R²²R²³, worin R²⁰ ausgewählt ist aus H und Phenyl, und R²¹, R²² und R²³ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C₁-C₆-Alkyl und Phenyl; R¹ ausgewählt ist aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, -(CR¹³R¹⁴)_qC(O)R¹², -(CR¹³R¹⁴)_qC(O)OR¹⁵, -(CR¹³R¹⁴)_qOR¹², -(CR¹³R¹⁴)_qSO₂R¹⁵, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl), -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl) und -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriger Heterocyclus), worin die Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen R¹-Gruppen gegebenenfalls kondensiert sind an eine C₆-C₁₀-Arylgruppe, eine C₅-C₈-gesättigte cyclische Gruppe oder eine 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe, und die vorstehenden R¹-Gruppen, mit der Ausnahme von H, aber einschließlich aller vorstehend angegebenen, gegebenenfalls kondensierten Ringe, gegebenenfalls mit 1 bis 4 R⁶-Gruppen substituiert sind; R² Halogen, Cyano, -C(O)OR¹⁵ oder eine Gruppe, ausgewählt aus den bei der Definition von R¹² angegebenen Substituenten, ist; jede Gruppe R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ unabhängig ausgewählt ist aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -OR¹², -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -OC(O)R¹², -NR¹³SO₂R¹⁵, -SO₂NR¹²R¹³, NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³ -CH=NOR¹², -S(O)_jR¹², worin j eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl), (CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriger Heterocyclus), -(CR¹³R¹⁴)_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl) und -(CR¹³R¹⁴)_tC≡CR¹⁶, und worin die Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen Reste der vorstehenden Gruppen gegebenenfalls an eine C₆-C₁₀-Arylgruppe, eine C₅-C₈-gesättigte cyclische Gruppe oder eine 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert sind, und die Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen Gruppen gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -NR¹³SO₂R¹⁵, -SO₂NR¹²R¹³, -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -OC(O)R¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -NR¹³C(O)R¹² -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -OR¹², C₁-C₁₀-Alkyl, C₂-C₁₀-Alkenyl, C₂-C₁₀-Alkinyl, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl) und -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriger Heterocyclus); Z eine aromatische 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe ist, substituiert mit 1 bis 4 R⁶-Substituenten; jede Gruppe R¹² unabhängig voneinander ausgewählt ist aus H, C₁-C₁₀-Alkyl, -(CR¹³R¹⁴)_t(C₃-C₁₀-Cycloalkyl), -((R¹³R¹⁴)_t(C₆-C₁₀-Aryl) und -(CR¹³R¹⁴)_t(4-10-gliedriger Heterocyclus), wobei die Cycloalkyl-, Aryl- und heterocyclischen R¹²-Gruppen gegebenenfalls an eine C₆-C₁₀-Arylgruppe, eine C₅-C₈-gesättigte cyclische Gruppe oder eine 4-10-gliedrige heterocyclische Gruppe kondensiert sind, und die vorstehenden R¹² Substituenten, mit der Ausnahme von H, aber einschließlich aller gegebenenfalls kondensierten Ringe, gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, -C(O)R¹³, -C(O)OR¹³, -OC(O)R¹³, -NR¹³C(O)R¹⁴, -C(O)NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, Hydroxy, C₁-C₆-Alkyl und C₁-C₆-Alkoxy; jedes t unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 5 und jedes q unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist; jede Gruppe R¹³ und R¹⁴ unabhängig voneinander H oder C₁-C₆-Alkyl ist, und worin R¹³ und R¹⁴ in -(CR¹³R¹⁴)_q oder -(CR¹³R¹⁴)_t jeweils unabhängig voneinander definiert sind für jede Wiederholung von q oder t größer als 1; R¹⁵ ausgewählt ist aus den Substituenten, die bei der Definition von R¹² angegeben sind, mit der Maßgabe, dass R¹⁵ nicht H ist; R¹⁶ ausgewählt ist aus der Liste der Substituenten, die bei der Definition von R¹² angegeben ist, und -SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹; und die Gruppen R¹⁷, R¹⁸ und R¹⁹ jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus den Substituenten, die bei der Definition von R¹² angegeben sind, mit der Maßgabe, dass mindestens eine Gruppe R¹⁷, R¹⁸ und R¹⁹ nicht H ist; worin "Cycloalkyl", "Aryl" und "heterocyclisch" bzw. "Heterocyclus" wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, Anspruch 8, Anspruch 11 oder Anspruch 12 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvates davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Hemmung des abnormalen Zellwachstums in einem Säugetier.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, Anspruch 8, Anspruch 11 oder Anspruch 12 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvates davon in Kombination mit einem Chemotherapeutikum bei der Herstellung eines Medikaments zur Hemmung des abnormalen Zellwachstums in einem Säugetier.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Hemmung des abnormalen Zellwachstums in einem Säugetier, umfassend eine Menge einer Verbindung nach Anspruch 1, Anspruch 8, Anspruch 11 oder Anspruch 12 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvates davon, die wirksam ist, die Farnesylproteintransferase zu hemmen, und einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Hemmung des abnormalen Zellwachstums in einem Säugetier, umfassend eine Menge einer Verbindung nach Anspruch 1, Anspruch 8, Anspruch 11 oder Anspruch 12 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvates davon, die wirksam ist zur Hemmung des abnormalen Zellwachstums, und einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Hemmung des abnormalen Zellwachstums in einem Säugetier, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1, Anspruch 8, Anspruch 11 oder Anspruch 12 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvates davon, in Kombination mit einem Chemotherapeutikum.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, Anspruch 8, Anspruch 11 oder Anspruch 12 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Krankheit oder eines Zustandes bzw. Krankheitsbildes, ausgewählt aus Lungenkrebs, NSCLC (nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom), Knochenkrebs, Pankreaskarzinom, Hautkrebs, Krebs des Kopfes und des Halses, kutanem oder intraokularem Melanom, Gebärmutterkrebs, Eierstockkrebs, Rektumkarzinom, Krebs des Analbereichs, Magenkarzinom, Colonkarzinom, Brustkrebs, gynäkologischen Tumoren (z.B. Gebärmuttersarkom, Karzinom der Eileiter, Karzinom des Endometriums, Karzinom der Cervix, Karzinom der Vagina oder Karzinom der Vulva), Hodgkin-Krankheit, Krebs des Ösophagus, Dünndarmkrebs, Krebs des endokrinen Systems (z.B. Schilddrüsenkrebs, Nebenschilddrüsenkrebs, Nebennierendrüsenkrebs), Bindegewebesarkom, Krebs der Harnröhre, Krebs des Penis, Prostatakrebs, chronischer oder akuter Leukämie, fester Kindheitstumoren, lymphozytischen Lymphomen, Blasenkrebs, Nierenkrebs oder Harnleiterkrebs (z.B. Nierenzellkarzinom, Karzinom des Nierenbeckens), pädiatrischer Malignität, Neoplasmen des Zentralnervensystems (z.B. primäres ZNS-Lymphom, Spinalachsentumor, Stammhirngliome oder Hypophysenadenom), Barrett-Ösophagus (prämalignes Syndrom), neoplastische Hauterkrankung, Psoriasis, fungiziden Mykosen, benigner Prostatahyperplasie, humanem Papillomavirus (HPV) und Restinose, bei einem Säuger.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Krankheit oder eines Zustandes, ausgewählt aus Lungenkrebs, NSCLC (nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom), Knochenkrebs, Pankreaskarzinom, Hautkrebs, Krebs des Kopfes und des Halses, kutanem oder intraokularem Melanom, Gebärmutterkrebs, Eierstockkrebs, Rektumkarzinom, Krebs des Analbereichs, Magenkarzinom, Colonkarzinom, Brustkrebs, gynäkologischen Tumoren (z.B. Gebärmuttersarkom, Karzinom der Eileiter, Karzinom des Endometriums, Karzinom der Cervix, Karzinom der Vagina oder Karzinom der Vulva), Hodgkin-Krankheit, Krebs des Ösophagus, Dünndarmkrebs, Krebs des endokrinen Systems (z.B. Schilddrüsenkrebs, Nebenschilddrüsenkrebs, Nebennierendrüsenkrebs), Bindegewebesarkom, Krebs der Harnröhre, Krebs des Penis, Prostatakrebs, chronischer oder akuter Leukämie, fester Kindheitstumoren, lymphozytischen Lymphomen, Blasenkrebs, Nierenkrebs oder Harnleiterkrebs (z.B. Nierenzellkarzinom, Kar zinom des Nierenbeckens), pädiatrischer Malignität, Neoplasmen des Zentralnervensystems (z.B. primäres ZNS-Lymphom, Spinalachsentumor, Stammhirngliome oder Hypophysenadenom), Barrett-Ösophagus (prämalignes Syndrom), neoplastische Hauterkrankung, Psoriasis, fungiziden Mykosen, benigner Prostatahyperplasie, humanem Papillomavirus (HPV) und Restinose, bei einem Säuger, die eine Menge einer Verbindung nach Anspruch 1, Anspruch 8, Anspruch 11 oder Anspruch 12, die zur Behandlung dieser Krankheit wirksam ist, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, Anspruch 8, Anspruch 11 oder Anspruch 12 und einer oder mehrerer Substanzen, ausgewählt aus MMP-2-Inhibitoren, MMP-9-Inhibitoren, Signaltransduktionsinhibitoren, antiproliferativen Mitteln und Mitteln, die zur Blockierung von CTLA4 fähig sind, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von abnormalem Zellwachstum.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung eines abnormalen Zellwachstums bei einem Säuger, wobei die Zusammensetzung eine Menge einer Verbindung nach Anspruch 1, Anspruch 8, Anspruch 11 oder Anspruch 12 und eine Menge einer oder mehrerer Substanzen, ausgewählt aus MMP-2-Inhibitoren, MMP-9-Inhibitoren, Signaltransduktionsinhibitoren, antiproliferativen Mitteln und Mitteln, die zur Blockierung von CTLA4 fähig sind, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst, wobei die Mengen der Verbindung und der Substanz oder Substanzen zusammen bei der Behandlung von abnormalem Zellwachstum wirksam sind.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, Anspruch 8, Anspruch 11 oder Anspruch 12 bei der Herstellung eines Medikaments, das in Kombination mit Strahlentherapie eingesetzt werden soll, zur Inhibierung abnormalen Zellwachstums bei einem Säuger.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, Anspruch 8, Anspruch 11 oder Anspruch 12 bei der Herstellung eines Medikaments zur Sensibilisierung abnormaler Zellen in einem Säuger für eine Behandlung durch Strahlentherapie.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 8, 11 oder 12 zur Verwendung in Medizin.