ES2323265T3 - Derivados de quinolina condensados en 1,8 sustituidos con triazoles unidos por el carbono como inhibidores de la farnesil-transferasa. - Google Patents
Derivados de quinolina condensados en 1,8 sustituidos con triazoles unidos por el carbono como inhibidores de la farnesil-transferasa. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2323265T3 ES2323265T3 ES02792974T ES02792974T ES2323265T3 ES 2323265 T3 ES2323265 T3 ES 2323265T3 ES 02792974 T ES02792974 T ES 02792974T ES 02792974 T ES02792974 T ES 02792974T ES 2323265 T3 ES2323265 T3 ES 2323265T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- methyl
- hydrogen
- chlorophenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Epoxy Resins (AREA)
Abstract
Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable o forma estereoquímicamente isómera del mismo, en donde r y s son cada uno independientemente 1, 2 ó 3; X es oxígeno o azufre; -A- es un radical bivalente de fórmula **(Ver fórmula)** en donde opcionalmente un átomo de hidrógeno puede estar reemplazado por alquilo C1 - 4; ...
Description
Derivados de quinolina condensados en 1,8
sustituidos con triazoles unidos por el carbono como inhibidores de
la farnesil-transferasa.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de quinolina condensados en 1,8 sustituidos con triazoles
unidos por el carbono, la preparación de los mismos, composiciones
farmacéuticas que comprenden dichos nuevos compuestos y el uso de
estos compuestos como medicamento, así como métodos de tratamiento
por administración de dichos compuestos.
Los oncogenes codifican frecuentemente
componentes proteínicos de caminos de transducción de señales, que
conducen a la estimulación del crecimiento celular y la mitogénesis.
La expresión de los oncogenes en células cultivadas conduce a
transformación celular, caracterizada por la capacidad de las
células de crecer en agar blando y el crecimiento de las células
como focos densos que carecen de la inhibición por contacto exhibida
por las células no transformadas. La mutación y/o
sobre-expresión de ciertos oncogenes están asociadas
frecuentemente con el cáncer humano. Un grupo particular de
oncogenes se conoce como ras, que han sido identificados en
mamíferos, aves, insectos, moluscos, plantas, hongos y levaduras. La
familia de oncogenes ras de mamífero está constituida por
tres miembros ("isoformas") principales: los oncogenes
H-ras, K-ras y N-ras. Estos oncogenes
ras codifican proteínas altamente afines conocidas
genéricamente como p21^{ras}. Una vez fijadas a las
membranas plasmáticas, las formas mutantes u oncogénicas de
p21^{ras} proporcionarán una señal para la transformación y el
crecimiento incontrolado de las células tumorales malignas. Para
adquirir este potencial de transformación, el precursor de la
oncoproteína p21^{ras} debe sufrir una farnesilación
catalizada enzimáticamente del residuo cisteína localizado en un
tetrapéptido del terminal carboxilo. Por consiguiente, los
inhibidores de las enzimas que catalizan esta modificación, es
decir, la farnesil-transferasa, impedirán la
fijación de p21^{ras} a la membrana y bloquearán el
crecimiento aberrante de los tumores transformados por ras.
Por tanto, está aceptado generalmente en la técnica que los
inhibidores de la farnesil-transferasa pueden ser
muy útiles como agentes anti-cáncer para tumores en
los cuales ras contribuye a la transformación.
Dado que las formas oncogénicas mutadas de
ras se encuentran frecuentemente en muchos cánceres humanos,
muy particularmente en más del 50% de los carcinomas de colon y
páncreas (Kohl et al., Science, vol 260,
1834-1837, 1993), se ha sugerido que los inhibidores
la farnesil-transferasa pueden ser muy útiles contra
estos tipos de cáncer.
En EP-0.371.564 se describen
derivados de quinolina y quinolinona sustituidos con
(1H-azol-1-ilmetilo), que
reprimen la eliminación de ácidos retinoicos del plasma. Algunos de
estos compuestos tienen también la capacidad de inhibir la
formación de andrógenos a partir de progestinas y/o inhibir la
acción del complejo enzimático de las aromatasas.
En WO 97/16443, WO 97/21701, WO 98/40383 y WO
98/49157, se describen derivados de 2-quinolinona,
que exhiben actividad inhibidora de la
farnesil-transferasa. WO 00/39082 describe una clase
de nuevos compuestos de quinolina condensados en 1,2, que llevan un
imidazol unido a nitrógeno o carbono, que exhiben actividad
inhibidora de
farnesil-protein-transferasa y
geranilgeranil-transferasa. Otros compuestos de
quinolinona que tienen actividad inhibidora de
farnesil-transferasa se describen en WO 00/12498,
00/12499, 00/47574 y 01/53289.
Inesperadamente, se ha encontrado que los nuevos
compuestos presentes, todos los cuales tienen un sustituyente
fenilo en la posición 4 del resto quinolinona condensado en 1,8 que
lleva un triazol unido al carbono, exhiben actividad inhibidora de
la farnesil-protein-transferasa. Los
presentes compuestos pueden tener propiedades ventajosas con
respecto a solubilidad y estabilidad.
La presente invención concierne a compuestos de
fórmula (I):
\newpage
o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable
o forma estereoquímicamente isómera de los mismos, en donde
- r y s
- son cada uno independientemente 1, 2 ó 3;
- X
- es oxígeno o azufre;
- -A-
- es un radical bivalente de fórmula
-
2
un átomo de hidrógeno puede estar reemplazado
por alquilo C_{1-4};
- >Y^{1}-Y^{2}-
- es un radical trivalente de fórmula
-
3
en donde R^{5} es hidrógeno, halo o alquilo
C_{1-6};
- R^{1}
- es hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, nitro, alquilo C_{1-6}, -(CR^{12}R^{13})_{p}-cicloalquilo C_{3-10}, cianoalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, trihalometilo, -alquilo C_{1-6}-NR^{14}R^{15}, alquiloxi C_{1-6}, hidroxialquiloxi C_{1-6}, trihalometoxi, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, -CHO, alquilcarbonilo C_{1-6}, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, -CONR^{14}R^{15}, -CONR^{14}-O-alquilo C_{1-6}, -CONR^{14}-alquenilo C_{1-6}, -OC(O)R^{16}, -CR^{16}=NR^{17} o -CR^{16}=N-OR^{17};
- \quad
- p es 0, 1 ó 2;
- \quad
- R^{12} y R^{13} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6} y se definen independientemente para cada iteración de p que excede de 1;
- \quad
- R^{14} y R^{15} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} o -(CR^{12}R^{13})_{p}-cicloalquilo C_{3-10};
dos sustituyentes R^{1}
adyacentes uno a otro en el anillo fenilo pueden formar juntos un
radical bivalente de
fórmula
-
4
- \quad
- R^{16} y R^{17} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} o -(CR^{12}R^{13})_{p}-cicloalquilo C_{3-10};
- R^{2}
- es hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, nitro, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, trihalometilo, alquiltio C_{1-6}, di(alquilo C_{1-6})amino, -alquilo C_{1-6}-NR^{14}R^{15}, trihalometoxi, alquenilo C_{2-6}, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, -CONR^{14}R^{15}, -(CR^{12}R^{13})_{p}-cicloalquilo C_{3-10}, cianoalquilo C_{1-6}, mono- o di-haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}alquilo C_{1-6}, R^{16}S-alquilo C_{1-6}, Het^{1}alquilo C_{1-6}, Het^{1}alquilo C_{1-6} en el cual el resto alquilo C_{1-6} está sustituido con hidroxi, Het^{1}S-alquilo C_{1-6}, -alquilo C_{1-6}NR^{14}-alquiloxi C_{1-6}alquilo C_{1-6}, -alquilo C_{1-6}NR^{14}alquenilo C_{2-6}, -alquilo C_{1-6}NR^{14}alquinilo C_{2-6}, -alquilo C_{1-6}NR^{14}alquilo C_{1-6}-NR^{14}R^{15}, -alquilo C_{1-6}NR^{14}alquilo C_{1-6}-Het^{1}, -alquilo C_{1-6}NR^{14}alquilo C_{1-6}C(O)Oalquilo C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, -CHO, alquilcarbonilo C_{1-6}, -CONR^{14}-alquilo C_{1-6}NR^{14}R^{15}, -CONR^{14}-O-alquilo C_{1-6}, -CONR^{14}-alquenilo C_{1-6}, -NR^{14}R^{15}, -OC(O)R^{16}, -CR^{16}=NR^{17}, -CR^{16}=N-OR^{17} o -C(NR^{18}R^{19})=NR^{20};
dos sustituyentes R^{2}
adyacentes uno a otro en el anillo fenilo pueden formar juntos un
radical bivalente de
fórmula
-
5
- \quad
- R^{16} y R^{17} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} o -(CR^{12}R^{13})_{p}-cicloalquilo C_{3-10};
- \quad
- R^{18}, R^{19} y R^{20} son independientemente hidrógeno y alquilo C_{1-6};
- R^{3}
- es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, -(CR^{12}R^{13})_{p}-cicloalquilo C_{3-10}, haloalquilo C_{1-6}, cianoalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}alquilo C_{1-6}, hidroxicarbonilalquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}carbonilalquilo C_{1-6}, -alquilo C_{1-6}-NR^{14}R^{15}, -alquilo C_{1-6}-CONR^{14}R^{15}, Het^{1}, o un radical de fórmula
-
6
- \quad
- en donde R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -(CR^{12}R^{13})_{p}-cicloalquilo C_{3-10}, un grupo de fórmula -NR^{14}R^{15} o -alquilo C_{1-6}C(O)Oalquilo C_{1-6}NR^{14}R^{15}, o un radical de fórmula -Alk-OR^{9} o -Alk-NR^{10}R^{11};
- \quad
- R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -(CR^{12}R^{13})_{p}-cicloalquilo C_{3-10};
- \quad
- R^{8} es hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, -(CR^{12}R^{13})_{p}-cicloalquilo C_{3-10}, alquilcarbonilamino C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, haloalquilcarbonilo C_{1-6}, Ar^{1}alquilcarbonilo C_{1-6}, Het^{1}alquilcarbonilo C_{1-6}, Ar^{1}carbo- nilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, trihaloalquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}alquilcarbonilo C_{1-6}, aminocarbonilo, mono- o di(alquilo C_{1-6})aminocarbonilo en donde el resto alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de sustituyentes Ar^{1} y alquiloxicarbonilo C_{1-6}; aminocarbonilcarbonilo, mono- o di(alquilo C_{1-6})aminoalquilcarbonilo C_{1-6}, o un radical de fórmula -Alk-OR^{9} o Alk-NR^{10}R^{11}; en donde Alk es alcanodiílo C_{1-6};
- \quad
- R^{9} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -(CR^{12}R^{13})_{p}-cicloalquilo C_{3-10};
- \quad
- R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -(CR^{12}R^{13})_{p}-cicloalquilo C_{3-10};
- \quad
- R^{11} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -(CR^{12}R^{13})_{p}-cicloalquilo C_{3-10};
- \quad
- R^{4} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};
- Ar^{1}
- es fenilo, naftilo o fenilo, o naftilo sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, -alquiloNR^{14}R^{15}, alquiloxi C_{1-6}, OCF_{3}, hidroxicarbonilo, alquiloxi C_{1-6}-carbonilo, ariloxi, -NR^{14}R^{15}, alquilsulfonilamino C_{1-6}, oxima o fenilo, o un sustituyente bivalente de fórmula -O-CH_{2}-O- u -O-CH_{2}-CH_{2}-O-;
- Het^{1}
- es un anillo heterocíclico mono- o bicíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno y sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, -alquiloR^{14}R^{15}, alquiloxi C_{1-6}, OCF_{3}, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, -CONR^{14}R^{15}, -NR^{14}R^{15}, alquilsulfonilamino C_{1-6}, oxima o fenilo;
- arilo
- es fenilo, naftalenilo, fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, trifluorometilo, ciano, o hidroxicarbonilo; o naftalenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, trifluorometilo, ciano o hidroxicarbonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se utiliza en las definiciones
anteriores y en lo sucesivo, halo es genérico para fluoro, cloro,
bromo y yodo; alquilo C_{1-6} define metilo y
etilo; alquilo C_{1-4} incluye alquilo
C_{1-2} y radicales hidrocarbonados saturados de
cadena lineal y ramificada que tienen de 3 a 4 átomos de carbono
tales como, v.g. propilo, butilo, 1-metiletilo,
2-metilpropilo y análogos;
alquilo C_{1-6} incluye
alquilo C_{1-4} y los homólogos superiores de los
mismos que tienen 5 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo,
pentilo, 2-metil-butilo, hexilo,
2-metilpentilo y análogos; alcanodiílo
C_{1-6} define radicales hidrocarbonados saturados
bivalentes de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 6 átomos
de carbono, tales como, por ejemplo, metileno,
1,2-etanodiílo, 1,3-propanodiílo,
1,4-butanodiílo, 1,5-pentanodiílo,
1,6-hexanodiílo, y los isómeros ramificados de los
mismos; halo-alquilo C_{1-6}
define alquilo C_{1-6} que contiene uno o más
sustituyentes halo, por ejemplo trifluorometilo; alquenilo
C_{2-6} define radicales hidrocarbonados de
cadena lineal y ramificada que contienen un enlace doble y que
tienen de 2 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo,
etenilo, 2-propenilo, 3-butenilo,
2-pentenilo, 3-pentenilo,
3-metil-2-butenilo y
análogos.
Debe entenderse que las sales farmacéuticamente
aceptables como se mencionan anteriormente en esta memoria
comprenden las formas de sal de adición de ácido y de base
terapéuticamente activas y no tóxicas, que son capaces de formar
los compuestos de fórmula (I). Los compuestos de fórmula (I) que
tienen propiedades básicas pueden convertirse en sus sales de
adición de ácido farmacéuticamente aceptables por tratamiento de
dicha forma de base con un ácido apropiado. Ácidos apropiados
comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como hidrácidos
halogenados, v.g. ácido clorhídrico o bromhídrico; sulfúrico;
nítrico; fosfórico y los ácidos afines; o ácidos orgánicos tales
como, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, láctico,
pirúvico, oxálico, malónico, succínico (es decir ácido
butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico,
metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico,
p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico,
p-aminosalicílico, pamoico y los ácidos análogos.
Los compuestos de fórmula (I) que tienen
propiedades ácidas pueden convertirse en sus sales de adición de
base farmacéuticamente aceptables por tratamiento de dicha forma de
ácido con una base orgánica o inorgánica adecuada. Formas
apropiadas de sales con bases comprenden, por ejemplo, las sales de
amonio, las sales de metal alcalino y alcalinotérreo, v.g. las
sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y análogas; sales
con bases orgánicas, v.g. las sales de benzatina,
N-metil-D-glucamina e
hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo,
arginina, lisina y análogos.
La expresión "sales de adición de ácido o
base" comprende también los hidratos y las formas de adición de
disolvente, que son capaces de formar los compuestos de fórmula (I).
Ejemplos de tales formas son v.g. hidratos, alcoholatos y
análogos.
Los compuestos de fórmula (I) pueden encontrarse
en forma de ión bipolar.
La expresión "formas estereoquímicamente
isómeras" de los compuestos de fórmula (I), como se utiliza
anteriormente en esta memoria, define todos los compuestos posibles
constituidos por los mismos átomos unidos por la misma secuencia de
enlaces pero que tienen estructuras tridimensionales diferentes que
no son intercambiables, que pueden poseer los compuestos de fórmula
(I). A no ser que se mencione o indique otra cosa, la designación
química de un compuesto abarca la mezcla de todas las formas
estereoquímicamente isómeras posibles que pudiera poseer dicho
compuesto. Dicha mezcla puede contener todos los diastereoisómeros
y/o enantiómeros de la estructura molécular básica de dicho
compuesto. Todas las formas estereoquímicamente isómeras de los
compuestos de fórmula (I), tanto en forma pura como en mezclas
entre sí tienen por objeto quedar abarcadas dentro del alcance de
la presente invención.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden
existir también en sus formas tautómeras. Dichas formas, aunque no
se indique explícitamente en la fórmula anterior deben entenderse
incluidas dentro del alcance de la presente invención.
En los casos en que -A- es un radical bivalente
de fórmula (a-4) o (a-5), el resto
CH_{2} en dicho radical bivalente está conectado preferiblemente
al átomo de nitrógeno del resto 2-quinolinona de los
compuestos de fórmula (I) o los compuestos intermedios de fórmula
(II).
Siempre que se utilice en lo sucesivo, el
término "N-imidazolilo" significa que el
imidazolilo está unido al resto de la molécula a través de un átomo
de nitrógeno.
Siempre que se utilice en lo sucesivo, debe
entenderse que la expresión "compuestos de fórmula (I)" incluye
también las sales de adición de ácido y de base farmacéuticamente
aceptables, y todas las formas estereoisómeras.
Un grupo de compuestos interesantes está
constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en los cuales se
aplican una o más de las restricciones siguientes:
- a)
- r y s son cada uno independientemente 1
- b)
- X es oxígeno;
- c)
- -A- es un radical bivalente de fórmula (a-2) o (a-3);
- d)
- >Y^{1}-Y^{2}- es un radical trivalente de fórmula (y-1) en donde R^{5} es hidrógeno;
- e)
- R^{1} es halo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6};
- f)
- R^{2} es halo, ciano, nitro, alquilo C_{1-6}, cianoalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6} o Het^{1}alquilo C_{1-6};
- g)
- R^{3} es hidrógeno, cianoalquilo C_{1-6}, -alquilo C_{1-6}-CONH_{2}, Het^{1}, o es un radical (c-1), (c-2) o (c-3) en donde R^{6} es hidrógeno, R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} y R^{8} es hidrógeno, hidroxi o alquilo C_{1-6};
- h)
- R^{4} es alquilo C_{1-2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro grupo de compuestos interesantes está
constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en donde se
aplican una o más de las restricciones siguientes:
- a)
- r y s son cada uno independientemente 1;
- b)
- X es oxígeno;
- c)
- -A- es un radical bivalente de fórmula (a-2) o (a-3);
- d)
- >Y^{1}-Y^{2}- es un radical trivalente de fórmula (y-1) en donde R^{5} es hidrógeno;
- e)
- R^{1} es halo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6} o alquiloxi C_{1-6};
- f)
- R^{2} es halo, ciano, alquilo C_{1-6}, cianoalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6} o Het^{1}alquilo C_{1-6};
- g)
- R^{3} es hidrógeno, cianoalquilo C_{1-6}, -alquilo C_{1-6}-CONH_{2}, Het^{1} o es un radical de (c-1), (c-2) o (c-3) en donde R^{6} es hidrógeno, R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} y R^{8} es hidrógeno, hidroxi o alquilo C_{1-6};
- h)
- R^{4} es alquilo C_{1-2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Un grupo adicional de compuestos interesantes
está constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en donde se
aplican una o más de las restricciones siguientes:
- a)
- r y s son cada uno independientemente 1;
- b)
- X es oxígeno;
- c)
- -A- es un radical bivalente de fórmula (a-2), (a-3) o (a-4);
- d)
- >Y^{1}-Y^{2}- es un radical trivalente de fórmula (y-1) en donde R^{5} es hidrógeno o halo;
- e)
- R^{1} es halo;
- f)
- R^{2} es halo o ciano;
- g)
- R^{3} es hidrógeno, hidroxi, amino, alquiloxi C_{1-6}, hidroxialquiloxi C_{1-6}, alquilcarbonilamino C_{1-6} o N-imidazolilo;
- h)
- R^{4} es alquilo C_{1-2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Un grupo más interesante de compuestos está
constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en donde se
aplican una o más de las restricciones siguientes:
- a)
- R^{1} es 3-cloro, 3-bromo, 3-metilo o 3-etiloxi;
- b)
- R^{2} se encuentra en la posición para, o es 1N-1,2,3,4-tetrazolilalquilo C_{1-6};
- c)
- R^{3} es NH_{2} o N-imidazolilo;
- d)
- R^{4} es metilo.
\newpage
Un grupo particular de compuestos está
constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en donde r y s
son cada uno independientemente 1; X es oxígeno; -A- es un radical
bivalente de fórmula (a-2);
>Y^{1}-Y^{2}- es un radical trivalente de
fórmula (y-1) en donde R^{5} es hidrógeno; R^{1}
es halo o alquilo C_{1-6}; R^{2} es halo,
ciano, alquilo C_{1-6} o Het^{1}alquilo
C_{1-6}; R^{3} es hidrógeno, hidroxi, NH_{2}
o Het^{1}; y R^{4} es alquilo C_{1-2}.
Un grupo más particular de compuestos está
constituido por aquellos compuestos de fórmula (I) en donde r y s
son cada uno independientemente 1; X es oxígeno; -A- es un radical
bivalente de fórmula (a-2);
>Y^{1}-Y^{2}- es un radical trivalente de
fórmula (y-1) en donde R^{5} es hidrógeno; R^{1}
es halo, alquilo C_{1-6}, o alquiloxi
C_{1-6}; R^{2} es halo, ciano, alquilo
C_{1-6} o Het^{1}alquilo
C_{1-6}; R^{3} es hidrógeno, hidroxi, NH_{2}
o Het^{1}; y R^{4} es alquilo C_{1-2}.
Compuestos preferidos son aquellos compuestos de
fórmula (I) en donde r y s son cada uno independientemente 1; X es
oxígeno; -A- es un radical bivalente de fórmula
(a-2), (a-3) o
(a-4); >Y^{1}-Y^{2}- es un
radical trivalente de fórmula (y-1) en donde
R^{5} es hidrógeno o halo; R^{1} es halo; R^{2} es halo o
ciano; R^{3} es hidrógeno, hidroxi, amino, alquiloxi
C_{1-6}, hidroxialquiloxi
C_{1-6}, alquilcarbonilamino
C_{1-6} o N-imidazolilo; y R^{4}
es alquilo C_{1-2}.
Los compuestos más preferidos son:
6-(3-clorofenil)-1,2-dihidro-8-[(4-yodofenil)(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-
ona;
ona;
4-[[6-(3-clorofenil)-1,2-dihidro-4-oxo-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-8-il](4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-benzonitrilo;
7-(3-clorofenil)-9-[(4-clorofenil)hidroxi(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-2,3-dihidro-1H,5H-benzo[ij]-quinolizin-5-ona;
6-(3-clorofenil)-8-[(4-fluorofenil)hidroxi(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]
quinolin-4-ona;
quinolin-4-ona;
6-(4-clorofenil)-8-[(4-clorofenil)hidroxi(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]
quinolin-4-ona;
quinolin-4-ona;
6-(3-bromofenil)-8-[(4-bromofenil)hidroxi(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]
quinolin-4-ona;
quinolin-4-ona;
N-[[6-(3-clorofenil)-1,2-dihidro-4-oxo-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-8-il](4-fluorofenil)(4-metil-4H-1,2,4-triazol-
3-il)metil]-acetamida;
3-il)metil]-acetamida;
7-(3-clorofenil)-9-[(4-clorofenil)metoxi(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-2,3-dihidro-1H,5H-benzo[ij]-quinolizin-5-ona;
6-(3-clorofenil)-8-[(4-fluorofenil)(2-hidroxietoxi)(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,
2,1-ij]quinolin-4-ona;
2,1-ij]quinolin-4-ona;
6-(3-clorofenil)-8-[(4-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo(3,
2,1-ij]quinolin-4-ona;
2,1-ij]quinolin-4-ona;
8-[amino(4-fluorofenil)(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-metil]-6-(3-clorofenil)-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]-quinolin-4-ona
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales y
N-óxidos farmacéuticamente aceptables y formas estereoquímicamente
isómeras de los mismos se pueden preparar, por ejemplo, por los
procesos siguientes:
a) los compuestos de fórmula (I), en donde
R^{4} es alquilo C_{1-6} y R^{3} es hidroxi,
compuestos a los que se hace referencia como compuestos de fórmula
(I-a), se pueden preparar por reacción de una
cetona intermedia de fórmula (II) con un reactivo intermedio de
triazol de fórmula (III-a) en donde R^{21} es
hidrógeno o alquilo C_{1-6}, para formar
compuestos intermedios de fórmula (IV-a) y
eliminación subsiguiente del grupo 3-mercapto o el
grupo 3-alquilmercapto C_{1-6}. De
modo más particular, los compuestos de fórmula (I-a)
se pueden preparar por reacción del compuesto de fórmula (II) con
el reactivo de triazol (III-a), preferiblemente en
un disolvente inerte en la reacción tal como tetrahidrofurano, en
presencia de una base fuerte tal como butil-litio a
una temperatura comprendida entre -78ºC y la temperatura ambiente.
La eliminación del grupo 3-mercapto se efectúa
convenientemente con nitrito de sodio, por ejemplo en THF/H_{2}O
en presencia de ácido nítrico. La eliminación de, por ejemplo, el
grupo 3-metilmercapto se efectúa convenientemente
con níquel Raney en etanol o acetona. Otro método para la obtención
de compuestos intermedios de fórmula (IV-a) a
partir de compuestos intermedios de fórmula (II) se describe en los
ejemplos.
b) Los compuestos de fórmula (I),
en donde R^{4} es hidrógeno y R^{3} es hidroxi, compuestos a los
que se hace referencia como compuestos de fórmula
(I-b), se pueden preparar por reacción de una
cetona intermedia de fórmula (II) con un reactivo de triazol
intermedio de fórmula (III-b) en donde P es un grupo
protector opcional tal como, por ejemplo, un grupo sulfonilo, v.g.
un grupo dimetilaminosulfonilo, que puede eliminarse después de la
reacción de adición. Dicha reacción requiere la presencia de una
base fuerte adecuada, tal como, por ejemplo,
butil-litio en un disolvente apropiado tal como
tetrahidrofurano
Los compuestos de fórmula (I-a)
y (I-b) pueden ser opcionalmente objeto de una o más
de las conversiones siguientes en cualquier orden deseado:
(i) convertir un compuesto de fórmula (I) en un
compuesto de fórmula (I) diferente;
(ii) convertir un compuesto de fórmula (I) en
una sal o N-óxido del mismo farmacéuticamente aceptable;
(iii) convertir una sal o N-óxido
farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) en el
compuesto originario de fórmula (I);
(iv) preparar una forma estereoquímicamente
isómera de un compuesto de fórmula (I) o una sal o N-óxido del
mismo farmacéuticamente aceptable.
Ejemplos de la conversión de un compuesto de
fórmula (I) en un compuesto de fórmula (I) diferente incluyen las
reacciones siguientes:
a) Los compuestos de fórmula
(I-c) en donde R^{3} es hidroxi, pueden
convertirse en compuestos de fórmula (I-d),
definida como un compuesto de fórmula (I) en donde R^{3} es
hidrógeno, sometiendo los compuestos de fórmula
(I-c) a condiciones reductoras apropiadas, tales
como, v.g. agitación en ácido acético en presencia de formamida o
tratamiento con borohidruro de sodio/ácido trifluoroacético.
b) Los compuestos de fórmula
(I-c) pueden convertirse en compuestos de fórmula
(I-e) en donde R^{3} es halo, por reacción de los
compuestos de fórmula (I-c) con un agente de
halogenación adecuado, tal como, v.g. cloruro de tionilo o
tribromuro de fósforo. Sucesivamente, los compuestos de fórmula
(I-e) pueden tratarse con un reactivo de fórmula
H-NR^{7}R^{8} en un disolvente inerte en la
reacción, produciéndose así compuestos de fórmula
(I-f).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
c) Los compuestos de fórmula
(I-c) pueden convertirse en compuestos de fórmula
(I-f), por ejemplo, por tratamiento con SOCl_{2},
seguido por NH_{3}/iPrOH, v.g. en un disolvente de
tetrahidrofurano, o por tratamiento con una sal amónica de ácido
acético a una temperatura comprendida entre 120 y 180ºC, o por
tratamiento con sulfamida a una temperatura comprendida entre 120 y
180ºC.
d) Un compuesto de fórmula
(I-h), definida como un compuesto de fórmula (I) en
donde X es azufre, puede prepararse por reacción del compuesto
correspondiente de fórmula (I-g), definida como un
compuesto de fórmula (I) en donde X es oxígeno, con un reactivo tal
como pentasulfuro de fósforo o reactivo de Lawesson en un disolvente
adecuado tal como, por ejemplo, piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
e) Los compuestos de fórmula (I) en la cual
>Y^{1}-Y^{2} representa un radical de fórmula
(y-1) pueden convertirse en compuestos
correspondientes de fórmula (I) en la cual
>Y^{1}-Y^{2} representa un radical de
fórmula (y-2) por procedimientos de reducción
convencionales, por ejemplo, hidrogenación o reducción por
tratamiento con borohidruro de sodio en un disolvente adecuado, v.g.
metanol y viceversa por procedimientos de oxidación convencionales
tales como, por ejemplo, tratamiento con bromo en un disolvente
apropiado tal como, v.g. bromobenceno, o tratamiento con yodo en
presencia de ácido acético y acetato de potasio. Dicha reacción de
oxidación puede dar lugar a productos secundarios en los cuales el
radical bivalente -A-está oxidado. Por ejemplo, la
oxidación de compuestos intermedios de fórmula (II) en la cual
>Y^{1}-Y^{2} representa un radical de la
fórmula (y-2), en donde -A- es (a-2)
puede producir compuestos intermedios de fórmula (II) en la cual
>Y^{1}-Y^{2} representa un radical de fórmula
(y-1) en donde -A- es (a-1).
f) Los compuestos de fórmula (I) pueden
convertirse también unos en otros por reacciones o transformaciones
de grupos funcionales conocidas en la técnica. Cierto número de
transformaciones de este tipo se han descrito ya anteriormente en
esta memoria. Otros ejemplos son hidrólisis de ésteres carboxílicos
para dar el ácido carboxílico o el alcohol correspondiente;
hidrólisis de amidas para dar los ácidos carboxílicos o aminas
correspondientes; hidrólisis de nitrilos para dar las aminas
correspondientes; los grupos amino situados en imidazol o fenilo
pueden reemplazarse por un hidrógeno mediante reacciones de
diazotación conocidas en la técnica y reemplazamiento subsiguiente
del grupo diazo por hidrógeno; los alcoholes pueden convertirse en
ésteres y éteres; las aminas primarias pueden convertirse en aminas
secundarias o terciarias; los enlaces dobles pueden hidrogenarse
para dar el enlace simple correspondiente; un radical yodo en un
grupo fenilo puede convertirse en un grupo éster por inserción de
monóxido de carbono en presencia de un catalizador de paladio
adecuado.
Los compuestos intermedios y materiales de
partida utilizados en los procesos arriba descritos se pueden
preparar de manera convencional utilizando procedimientos conocidos
en la técnica, por ejemplo como se describe en las memorias
descriptivas de patente WO 97/16443, WO 97/21701, WO 98/40383, WO
98/49157 y WO 00/39082 arriba mencionadas.
Por ejemplo, los compuestos intermedios de
fórmula (II) se pueden preparar por procedimientos descritos en la
Memoria Descriptiva de Patente Internacional No. WO 98/40383, desde
la página 11 a la página 13, o por procesos análogos a los mismos.
Adicionalmente, una cetona intermedia de fórmula (II) puede
prepararse por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (V)
con un compuesto intermedio de fórmula (VI) en donde Z representa
B(OH)_{2}
o Sn(alquilo C_{1-4})_{3}, y adición de monóxido de carbono a la presión atmosférica o a una presión incrementada, en presencia de un catalizador de paladio adecuado (v.g. paladio sobre carbón vegetal), una base apropiada tal como trietilamina y un disolvente adecuado tal como dioxano.
o Sn(alquilo C_{1-4})_{3}, y adición de monóxido de carbono a la presión atmosférica o a una presión incrementada, en presencia de un catalizador de paladio adecuado (v.g. paladio sobre carbón vegetal), una base apropiada tal como trietilamina y un disolvente adecuado tal como dioxano.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a) Las cetonas intermedias de fórmula (II) se
pueden preparar también por reacción de compuestos intermedios de
fórmula (VII) con compuestos de intermedios de fórmula (VIII) en
presencia de un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
b) Los compuestos intermedios de fórmula (VII)
se pueden preparar por reacción de compuestos intermedios de
fórmula (V) con compuestos intermedios de fórmula (IX) y adición de
monóxido de carbono a la presión atmosférica o a una presión
incrementada, en presencia de un catalizador de paladio adecuado
(v.g. paladio sobre carbón vegetal), una base apropiada tal como
trietilamina y un disolvente adecuado tal como dioxano.
c) Los compuestos intermedios de
fórmula (V-a) en donde
>Y^{1}-Y^{2}- es un radical trivalente de
fórmula (y-2) en donde R^{5} es hidrógeno, se
pueden convertir en compuestos intermedios de fórmula
(V-b) en donde >Y^{1}-Y^{2}-
es un radical trivalente de fórmula (y-1) en donde
R^{5} es hidrógeno, en presencia de yodo, acetato de potasio y un
disolvente adecuado tal como ácido
acético.
d) Los compuestos intermedios de
fórmula (V-a) en donde X es oxígeno, se pueden
preparar por reacción de compuestos intermedios de fórmula (XI) con
ácido polifosfórico
(PPA).
e) Los compuestos intermedios de
fórmula (XI) se pueden preparar por reacción de compuestos
intermedios de fórmula (XII) con compuestos intermedios de fórmula
(XIII) en presencia de una base apropiada tal como trietilamina y
un disolvente adecuado tal como diclorometano
(DCM).
Los compuestos de fórmula (I) y algunos de los
compuestos intermedios tienen al menos un centro estereogénico en
su estructura. Este centro estereogénico puede estar presente en
configuración R o S.
Los compuestos de fórmula (I) tal como se
preparan en los procesos descritos anteriormente en esta memoria
son generalmente mezclas racémicas de enantiómeros, que pueden
separarse unos de otros siguiendo procedimientos de resolución
conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I) se
pueden convertir en las formas de sal diastereoisómeras
correspondientes por reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas
formas de sal diastereoisómeras se separan subsiguientemente, por
ejemplo por cristalización selectiva o fraccionada y los
enantiómeros se liberan de las mismas por medio de álcali. Una
manera alternativa de separar las formas enantiómeras de los
compuestos de fórmula (I) implica cromatografía líquida utilizando
una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente
isómeras puras pueden derivarse también de las formas
estereoquímicamente isómeras puras correspondientes de los
materiales de partida apropiados, con tal que la reacción transcurra
estereoespecíficamente. Preferiblemente, si se desea un
estereo-isómero específico, dicho compuesto podría
sintetizarse por métodos de preparación estereoespecíficos. Estos
métodos emplearán ventajosamente materiales de partida
enantioméricamente puros.
Los compuestos de fórmula (I), las sales de
adición farmacéuticamente aceptables y formas estereoisómeras de
los mismos tienen propiedades farmacológicas valiosas en el sentido
de que tienen un potente efecto inhibidor de la
farnesil-protein-transferasa
(FPTasa).
Esta invención proporciona un método para
inhibir el crecimiento anormal de las células, con inclusión de
células transformadas, por administración de una cantidad eficaz de
un compuesto de la invención. El crecimiento anormal de las células
hace referencia al crecimiento de las células independiente de los
mecanismos reguladores normales (v.g. la pérdida de inhibición por
contacto). Esto incluye el crecimiento anormal de: (1) células
tumorales (tumores que expresan un encogen ras activado); (2)
células tumorales en las cuales la proteína ras está
activada como resultado de la mutación oncogénica de otro gen; (3)
células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en
las cuales se produce una activación aberrante de ras.
Adicionalmente, se ha propuesto en la bibliografía que los
oncogenes ras no sólo contribuyan al crecimiento de los
tumores in vivo por un efecto directo sobre el crecimiento
de las células tumorales, sino también indirectamente, es decir por
facilitar la angiogénesis inducida por el tumor (Rak, J. et
al., Cancer Research, 55,
4575-4580, 1995). Por consiguiente, el
direccionamiento farmacológico de los oncogenes ras mutantes
podría reprimir admisiblemente el crecimiento de los tumores in
vivo, en parte, por inhibición de la angiogénesis inducida por
el tumor.
Esta invención proporciona también un método
para inhibir el crecimiento de los tumores por administración de
una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, a un
individuo, v.g. un mamífero (y más particularmente un humano) que
se encuentra en necesidad de dicho tratamiento. En particular, esta
invención proporciona un método para inhibir el crecimiento de
tumores que expresan un encogen ras activado por la
administración de una cantidad eficaz de los compuestos de la
presente invención. Ejemplos de tumores que pueden inhibirse, pero
sin carácter limitante, son cáncer de pulmón (v.g. adenocarcinoma y
con inclusión del cáncer de pulmón de células no pequeñas),
cánceres pancreáticos (v.g. carcinoma pancreático tal como por
ejemplo, carcinoma pancreático exocrino), cánceres de colon (v.g.
carcinomas colorrectales, tales como, por ejemplo, adenocarcinoma
de colon y adenoma de colon), cáncer de próstata con inclusión de la
enfermedad avanzada, tumores hematopoyéticos de origen linfoide
(v.g. leucemia linfocítica aguda, linfoma de las células B, linfoma
de Burkitt), leucemias mieloides (por ejemplo leucemia mielógena
aguda (AML)), cáncer folicular de tiroides, síndrome
mielodisplástico (MDS), tumores de origen mesenquimático (v.g.
fibrosarcomas y rabdomiosarcomas), melanomas, teratocarcinomas,
neuroblastomas, gliomas, tumor benigno de la piel (v.g.
queratoacantomas), carcinoma de mama (v.g. cáncer de mama
avanzado), carcinoma de riñón, carcinoma de ovario, carcinoma de
vejiga y carcinoma epidérmico.
Esta invención puede proporcionar también un
método para inhibir enfermedades proliferativas, tanto benignas
como malignas, en donde las proteínas ras están activadas
aberrantemente como resultado de mutación oncogénica en los genes,
consiguiéndose dicha inhibición por la administración de una
cantidad eficaz de los compuestos descritos en esta memoria, a un
individuo que se encuentra en necesidad de dicho tratamiento. Por
ejemplo, el trastorno proliferativo benigno neurofibromatosis, o
tumores en los cuales ras está activado debido a mutación o
sobre-expresión de oncogenes de
tirosina-quinasa, pueden ser inhibidos por los
compuestos de esta invención.
El compuesto de acuerdo con la invención puede
utilizarse para otros propósitos terapéuticos, por ejemplo:
- a)
- la sensibilización de tumores a la radioterapia para administración del compuesto de acuerdo con la invención antes, durante o después de irradiación del tumor para el tratamiento del cáncer, por ejemplo como se describe en WO 00/01411;
- b)
- tratamiento de artropatías tales como artritis reumatoide, osteoartritis, artritis juvenil, gota, poliartritis, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante y lupus eritematoso sistémico, por ejemplo como se describe en WO 00/01386;
- c)
- inhibición de la proliferación de las células musculares lisas con inclusión de trastornos vasculares proliferativos, ateroesclerosis y restenosis, por ejemplo como se describe en WO 98/55124;
- d)
- tratamiento de condiciones inflamatorias tales como colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, rinitis alérgica, enfermedad de rechazo inverso, conjuntivitis, asma, ARDS, enfermedad de Behcets, rechazo de transplantes, urticaria, dermatitis alérgica, alopecia areata, escleroderma, exantema, eccema, dermatomiositis, acné, diabetes, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Kawasaki, esclerosis múltiple, enfisema, fibrosis quística y bronquitis crónica;
- e)
- tratamiento de endometriosis, fibroides uterinos, hemorragia uterina disfuncional e hiperplasia endometrial;
- f)
- tratamiento de la vascularización ocular, con inclusión de vasculopatía que afecta a los vasos retinales y coroideos;
- g)
- tratamiento de patologías resultantes de la fijación de membranas heterotrímeras de proteína G, con inclusión de enfermedades relacionadas con las funciones biológicas o trastornos siguientes: olfato, gusto, luz, percepción, neurotransmisión, neurodegeneración, funcionamiento de glándulas endocrinas y exocrinas, regulación autocrina y paracrina, presión sanguínea, embriogénesis, infecciones virales, funciones inmunológicas, diabetes, obesidad;
- h)
- inhibición de la morfogénesis viral, por ejemplo por inhibición de las reacciones de prenilación o de post-prenilación de una proteína viral tal como el antígeno delta grande del virus de la hepatitis D; y el tratamiento de las infecciones por HIV;
- i)
- tratamiento de la enfermedad renal poliquística;
- j)
- supresión de la inducción del óxido nítrico inducible con inclusión de trastornos mediados por óxido nítrico o citoquinas, choque séptico, inhibición de la apoptosis e inhibición de la citotoxicidad del óxido nítrico;
- k)
- tratamiento de la malaria.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención pueden
ser particularmente útiles para el tratamiento de enfermedades
proliferativas, tanto benignas como malignas, en donde la isoforma B
de K-ras está activada como resultado de mutación
oncogénica.
Por consiguiente, la presente invención describe
los compuestos de fórmula (I) para uso como medicamento así como el
uso de estos compuestos de fórmula (I) para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de una o más de las condiciones
arriba mencionadas.
Para el tratamiento de las condiciones
anteriores, el compuesto de la invención puede emplearse
ventajosamente en combinación de uno o más agentes medicinales
distintos tales como agentes anti-cáncer,
seleccionados por ejemplo de compuestos de coordinación de platino,
por ejemplo cisplatino o carboplatino, compuestos de taxano, por
ejemplo paclitaxel o docetaxel, compuestos de camptotecina, por
ejemplo irinotecán o topotecán, alcaloides antitumorales de la
vinca, por ejemplo vinblastina, vincristina o vinorrelbina,
derivados antitumorales nucleosídicos, por ejemplo
5-fluorouracilo, gemcitabina o capecitabina, mostaza
nitrogenada o agentes alquilantes de nitrosourea, por ejemplo
ciclofosfamida, clorambucil, carmustina o lomustina, derivados
antitumorales de antraciclina, por ejemplo daunorrubicina,
doxorrubicina o idarrubicina; anticuerpos HER2, por ejemplo
trastzumab; y derivados antitumorales de podofilotoxina, por
ejemplo etoposido o teniposido; y agentes antiestrogénicos con
inclusión de antagonistas de los receptores de estrógenos o
moduladores selectivos de los receptores de estrógenos,
preferiblemente tamoxifeno, o alternativamente toremifeno,
droloxifeno, faslodex o raloxifeno, o inhibidores de las
aromatasas, tales como exemestano, anastrozol, letrazol y
vorozol.
Para el tratamiento del cáncer, los compuestos
de acuerdo con la presente invención pueden administrarse a un
paciente como se ha descrito arriba, en conjunción con irradiación.
Dicho tratamiento puede ser especialmente beneficioso, dado que los
inhibidores de la farnesil-transferasa pueden actuar
como radiosensibilizadores, por ejemplo como se describe en la
Memoria Descriptiva de Patente Internacional WO 00/01411,
intensificando el efecto terapéutico de dicha irradiación.
Irradiación significa radiación ionizante y en
particular radiación gamma, especialmente la emitida por
aceleradores lineales o por radionucleidos que son de uso común en
la actualidad. La irradiación del tumor por radionucleidos puede
ser externa o interna.
Preferiblemente, la administración del inhibidor
de la farnesil-transferasa comienza hasta un mes, en
particular hasta 10 días o una semana, antes de la irradiación del
tumor. Adicionalmente, es ventajoso fraccionar la irradiación del
tumor y mantener la administración del inhibidor de la
farnesil-transferasa en el intervalo comprendido
entre la primera y la última sesión de irradiación.
La cantidad de inhibidor de la
farnesil-protein-transferasa, la
dosis de irradiación y la intermitencia de las dosis de irradiación
dependerán de una serie de parámetros tales como el tipo de tumor,
su localización, la reacción del paciente a la quimio- o
radioterapia y finalmente corresponde al médico y a los radiólogos
tomar la determinación en cada caso individual.
La presente invención concierne también a un
método de terapia del cáncer para un hospedador que alberga un
tumor, que comprende los pasos de:
- -
- administrar una cantidad eficaz sensibilizadora de la radiación de un inhibidor de la farnesil-protein-transferasa de acuerdo con la invención antes, durante o después
- -
- administrar radiación a dicho hospedador en la proximidad del tumor.
\vskip1.000000\baselineskip
Teniendo en cuenta sus útiles propiedades
farmacológicas, los presentes compuestos pueden formularse en
diversas formas farmacéuticas para propósitos de
administración.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de
esta invención, una cantidad eficaz de un compuesto particular, en
forma de sal de adición de base o de ácido, como el ingrediente
activo se combina en mezcla íntima con un vehículo
farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede tomar una gran
diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada
para administración. Estas composiciones farmacéuticas se encuentran
deseablemente en forma de dosis unitaria adecuada, preferiblemente,
para administración por vías oral, rectal, percutánea, o por
inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las
composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse
cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, tales como, por
ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y análogos en el caso
de preparaciones líquidas oral tales como suspensiones, jarabes,
elixires y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones,
azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes
y análogos en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y tabletas.
Debido a su facilidad de administración,
tabletas y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación
oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos
farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo
comprenderá usualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque
pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo para favorecer la
solubilidad. Pueden prepararse por ejemplo soluciones inyectables,
en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de
glucosa o una mezcla de solución salina y glucosa. Pueden
prepararse también suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden
emplear vehículos líquidos, agentes de suspensión y análogos
apropiados. En las composiciones adecuadas para administración
percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente mejorador
de la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinado
opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en
menores proporciones, aditivos que no causen un efecto deletéreo
significativo a la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la
administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las
composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar
de diversas maneras, v.g., como un parche transdérmico, como un
toque o como un ungüento.
Es especialmente ventajoso formular las
composiciones farmacéuticas arriba mencionadas en forma unitaria de
dosificación para facilidad de administración y uniformidad de
dosificación. La expresión forma de dosificación unitaria, tal como
se utiliza en la memoria descriptiva y las reivindicaciones
adjuntas, hace referencia a unidades físicamente discretas
adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad
predeterminada del ingrediente activo, calculada para producir el
efecto terapéutico deseado, en asociación con el vehículo
farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas de dosificación
unitaria son tabletas (con inclusión de tabletas ranuradas o
recubiertas), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, pastillas,
soluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas de té,
cucharadas de mesa y análogas, y sus múltiplos segregados.
Los expertos en la técnica podrían determinar
fácilmente la cantidad eficaz a partir de los resultados de test
presentados más adelante en esta memoria. En general, se contempla
que una cantidad terapéuticamente eficaz sería desde 0,001 mg/kg a
100 mg/kg de peso corporal, y en particular desde 0,1 mg/kg a 100
mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis
requerida como dos, tres, cuatro o más sub-dosis a
intervalos apropiados a lo largo del día. Dichas
sub-dosis pueden formularse como formas de
dosificación unitaria, que contienen por ejemplo 0,1 a 500 mg, y en
particular 10 mg a 500 mg de ingrediente activo por forma de
dosificación unitaria.
Los ejemplos siguientes se proporcionan para
propósitos de ilustración.
En lo sucesivo "THF" significa
tetrahidrofurano, "DME" significa
1,2-dimetoxietano, "EtOAc" significa acetato
de etilo, "eq" significa equivalente, "DCM" significa
diclorometano, "DMF" significa dimetilformamida y "BuLi"
significa n-butil-litio.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A1
a) Una mezcla de
(\pm)-6-(3-clorofenil)-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
(descrito en la Solicitud Internacional WO 98/40383) (0,211 mol) en
ácido polifosfórico (600 g) se agitó a 140ºC durante una noche. Se
añadió poco a poco ácido 4-yodobenzoico (0,422 mol).
La mezcla se agitó a 140ºC durante una noche y se llevó luego a
100ºC, después de lo cual se vertió en agua con hielo. Se añadió
DCM. El precipitado se filtró sobre Celita y se lavó con DCM. El
filtrado se extrajo con DCM. La capa orgánica se basificó con
K_{2}CO_{3} (10%) y se lavó luego con agua, se secó
(MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(15-35 \mum) (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/EtOAc;
95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el
disolvente, obteniéndose 35 g (32%). Una parte de esta fracción (1
g) se cristalizó en CH_{3}CN/2-propanona
(templada). El precipitado se separó por filtración y se secó a
vacío, obteniéndose 0,77 g de
6-(3-clorofenil)-1,2,5,6-tetrahidro-8-(4-yodobenzoil)-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona,
punto de fusión 275ºC (Compuesto Intermedio 1).
b) Se añadieron sal de potasio del ácido acético
(0,22 mol) y a continuación yodo (0,147 mol) a la temperatura
ambiente a una solución de Compuesto Intermedio 1 (0,061 mol) en
ácido acético (300 ml). La mezcla se agitó a 130ºC durante 72
horas, se vertió en Na_{2}SO_{3} 1M/hielo y se extrajo con DCM.
La capa orgánica se lavó con K_{2}CO_{3} al 10%, se separó, se
secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(20-40 \mum) (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH; 95/5 a 60/40). Se recogieron dos
fracciones y se evaporó el disolvente, obteniéndose 4,0 g de
material de partida y 26,5 g de F1 (84%). Una parte (0,7 g) de F1
se cristalizó en 2-propanona. El precipitado se
separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,61 g de
6-(3-clorofenil)-1,2-dihidro-8-(4-yodobenzoil)-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona,
punto de fusión 202ºC (Compuesto Intermedio 2).
c) Una mezcla de Compuesto Intermedio 2 (0,0219
mol) e isocianuro de tosilmetilo (0,0284 mol) se añadió a -5ºC a
DME (330 ml) en corriente de N_{2}. Se añadió poco a poco etanol
(33 ml) y a continuación sal potásica de
2-metil-2-propanol
(0,0525 mol) a 5ºC. La mezcla se agitó a 10ºC durante 1 hora y 30
minutos, se vertió en agua con hielo y se extrajo con EtOAc. Se
separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se
evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (15-35 \mum)
(eluyente: tolueno/EtOAc; 50/50). Se recogieron las fracciones puras
y se evaporó el disolvente, obteniéndose: 11,9 g de
6-(3-clorofenil)-1,2-dihidro-\alpha-(4-yodofenil)-4-oxo-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-8-acetonitrilo
(Compuesto Intermedio 3).
d) Una mezcla de Compuesto Intermedio 3 (0,0195
mol) en ácido acético (30 ml), ácido sulfúrico (30 ml) y agua (30
ml) se agitó y se mantuvo a reflujo durante una noche después de lo
cual se vertió en agua con hielo. El precipitado se filtró, se lavó
con dietil-éter y se secó a vacío, obteniéndose (cuantitativo) ácido
6-(3-clorofenil)-1,2-dihidro-\alpha-(4-yodofenil)-4-oxo-4H-pirrolo[3,2,1-ij]-quinolina-8-acético
(Compuesto Intermedio 4).
e) Se añadieron monohidrocloruro de
N'-(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina
(0,021 mol), 1-hidroxibenzotriazol (0,021 mol) y a
continuación N-metilhidrazinacarbotioamida (0,021 mol) a una
mezcla de Compuesto Intermedio 4 (0,017 mol) en THF (95 ml). La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 48 horas y se
vertió en agua con hielo. El precipitado se separó por filtración y
se secó, obteniéndose 8,9 g (83%) de ácido
6-(3-clorofenil)-1,2-dihidro-\alpha-(4-yodofenil)-4-oxo-2-[(metilamino)carbonotioil]hidrazida-4H-pirrolo-[3,2,1-ij]quinolina-8-acético
(compuesto intermedio 5). El producto se utilizó sin purificación
ulterior en el paso de reacción siguiente.
f) Se añadió CH_{3}ONa (30%) en metanol
(0,0133 mol) a una mezcla de Compuesto Intermedio 5 (0,0133 mol) en
metanol (110 ml). La mezcla se agitó y se mantuvo a reflujo durante
3 horas, después de lo cual se enfrió, se vertió en agua con hielo
y se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(15-40 \mum) (eluyente:
CH_{2}Cl_{2})/CH_{3}OH/NH_{4}OH; 95/5/0,1). Las fracciones
puras se recogieron y se evaporó el disolvente, obteniéndose 4,35 g
(53,5%) de
6-(3-clorofenil-1,2-dihidro-8-[(4-yodo-fenil)(5-mercapto-4-metil]-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
(Compuesto Intermedio 6).
Ejemplo
A2
Se añadió lentamente n-BuLi
(0,0166 mol) a -78ºC a una solución de
2,4-dihidro-4-metil-3H-1,2,4-triazol-3-tiona
(0,0082 mol) en THF (50 ml) en corriente de N_{2}. La mezcla se
agitó a 0ºC durante 1 hora, y se enfrió luego a -78ºC. Se añadió
poco a poco
9-(4-clorobenzoil)-7-(3-clorofenil)-2,3-dihidro-1H,5H-benzo[ij]quinazolin-5-ona
(descrita en la solicitud de Patente Internacional WO 98/40383)
(0,0046 mol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante
4 horas, se vertió en hielo y se extrajo con EtOAc. Se separó la
capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el
disolvente. El residuo (2,32 g) se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (15-40 \mum)
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 98/2/0,1 a
96/4/0,1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el
disolvente. El residuo (1 g, 40%) se cristalizó en acetonitrilo. El
precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,52 g
(21%) de hidrato de
7-(3-clorofenil)-9-[(4-clorofenil)hidroxi(5-mercapto-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-2,3-di-hidro-1H,5H-benzo(ij)quinolizin-5-ona
(1:1, punto de fusión 160ºC (Compuesto Intermedio 7).
Ejemplo
A3
a) Se añadió trietilamina (0,05 mol) a una
mezcla de
5-bromo-2,3-dihidro-1H-indol
(0,025 mol) en DCM (35 ml). Se añadió gota a gota una solución de
cloruro de
3-(3-clorofenil)-2-propenoílo
(0,0365 mol) en DCM (20 ml). La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante una noche. Se añadió agua. La mezcla se extrajo
con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se
filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo (11,34 g) se
disolvió en DCM y se cristalizó en dietil-éter. El precipitado se
separó por filtración y se secó, para dar 3,17 g de compuesto
intermedio 8. El filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en DCM
y se cristalizó en dietil-éter. El precipitado se separó por
filtración y se secó, obteniéndose 2,17 g (59%) de
5-bromo-1-[(2E)-3-(3-clorofenil)-1-oxo-2-propenil]-2,3-dihidro-1H-indol
(Compuesto Intermedio 8).
b) Una mezcla del Compuesto Intermedio 8 (0,012
mol) y ácido polifosfórico (60 g) se agitó a 140ºC durante una
noche, se vertió en agua con hielo y NH_{4}OH y se extrajo con
DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y
se evaporó el disolvente. El residuo (5,09 g) se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (20-45
\mum) (eluyente: ciclohexano/EtOAc 60/40). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 1,7 g de
8-bromo-6-(3-clorofenil)-1,2,5,6-tetrahidro-4H-pirrolo[3.2.1-ij]quinolin-4-ona
(Compuesto Intermedio 9).
c) Se añadieron I_{2} (0,0112 mol) y acetato
de potasio (0,0169 mol) a una solución del Compuesto Intermedio 9
(0,0047 mol) en ácido acético (12 ml). La mezcla se agitó a 140ºC
durante 2 días. Después de la primera noche, se añadieron I_{2}
(0,584 g, 0,5 eq) y acetato de potasio (0,345 g, 0,75 eq). La mezcla
se vertió en agua con hielo y NaHSO_{3}. Se filtró el
precipitado. Se añadió al filtrado DCM. La mezcla se extrajo con
DCM. La capa orgánica se lavó con H_{2}O/NH_{4}OH, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (2,4
g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(35-70 \mum) (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Se recogieron las fracciones
puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 1,38 g (82%) de
8-bromo-6-(3-clorofenil)-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
(Compuesto Intermedio 10).
d) Una mezcla de Compuesto Intermedio 10 (0,0025
mol), hidrocloruro de N-metoxi-metanamina
(0,0055 mol), Pd(PPh_{3})_{4} (0,00025 mol) y
trietilamina (0,0124 mol) en dioxano (30 ml) se agitó a 100ºC
durante 3 días a una presión de 5 bar de CO y se vertió en agua con
hielo. Se añadió DCM. La mezcla se filtró sobre Celita y se extrajo
con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se
filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo (1,71 g) se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(15-40 \mum) (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 97/3/0,1). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo (0,56 g) se
cristalizó en DCM/dietil-éter. El precipitado se separó por
filtración y se secó, obteniéndose 0,159 g de
6-(3-clorofenil)-1,2-dihidro-N-metoxi-N-metil-4-oxo-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-8-carboxamida,
punto de fusión 162ºC (Compuesto Intermedio 11).
e) Se añadió fenil-litio
(0,00065 mol) a -78ºC a una solución de Compuesto Intermedio 11
(0,00054 mol) en THF (4 ml) en corriente de N_{2}. La mezcla se
agitó a -78ºC durante 2 horas. Se añadieron agua y hielo. La mezcla
se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó
(MgSO_{4}), se filtró, y se separó el disolvente. El residuo
(0,172 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (10 \mum) (eluyente: DCM 100). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,011 g
(5%) de
8-benzoil-6-(3-clorofenil)-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
(Compuesto Intermedio 12).
Ejemplo
A4
(Una vía alternativa para la preparación del
Compuesto Intermedio 12 partiendo de Compuesto Intermedio 10)
Una mezcla de Compuesto Intermedio 10 (0,00078
mol), ácido fenil-borónico (0,0011 mol),
Pd(PPh_{3})_{4} (0,078 mol) y trietilamina
(0,0038 mol) en dioxano (30 ml) se añadió a 100ºC durante 4 días a
una presión de 5 bar de CO y se vertió en agua con hielo. Se añadió
DCM. La mezcla se filtró sobre Celita. Se lavó la Celita con DCM.
Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se
evaporó el disolvente. El residuo (0,31 g) se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (10 \mum) (eluyente:
DCM 100). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el
disolvente, obteniéndose 0,075 g (25%)de
8-benzoil-6-(3-clorofenil)-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
(Compuesto Intermedio 12).
Ejemplo
A5
Se añadió n-BuLi 1,6 M en hexano
(0,0086 mol) a -78ºC a una solución de
2,4-dihidro-4-metil-3H-1,2,4-triazol-3-tiona
(0,0043 mol) en THF (25 ml) en corriente de N_{2}. La mezcla se
agitó a 0ºC durante 1 hora, y se enfrió luego a -78ºC. Se añadió
poco a poco
8-(4-clorobenzoil)-6-(3-clorofenil)-2H,4H-oxazolo[5,4,3,-ij]quinolin-4-ona
(0,0024 mol) descrito en la Publicación Internacional WO 98/40383.
La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas, se
vertió en agua con hielo y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa
orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el
disolvente. El residuo (1,38 g) se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (15-40 \mum)
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 97/3/0,1). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Una
parte del residuo (0,049 g) se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (10 \mum) (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Se recogieron las fracciones
puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,018 g (1%) de
6-(3-clorofenil)-8-[(4-clorofenil)hidroxi(5-mercapto-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-2H,4H-oxazolo[5,4,3-ij]quinolin-4-ona,
punto de fusión: 193ºC (Compuesto Intermedio 13).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B1
Se añadió nitrito de sodio (0,0057 mol) a 10ºC a
una mezcla de ácido nítrico (10,5 ml) y agua (10,5 ml). Se añadió
gota a gota una mezcla de Compuesto Intermedio 6 (0,0057 mol) en THF
(35 ml). La mezcla se agitó a 10ºC durante 1 hora, se vertió en
agua con hielo, se basificó con K_{2}CO_{3} sólido y se extrajo
con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se
filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por
cromatografía con columna sobre gel de sílice (15-40
\mum) (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH:
94/6/01). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el
disolvente, obteniéndose 1,35 g (37,7%). Una parte de esta fracción
(0,55 g) se cristalizó en CH_{3}CN/éter dietílico). El precipitado
se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,35 g (10,5%) de
hidrato de
6-(3-clorofenil)-1,2-dihidro-8-[(4-yodofenil)-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
(1:1), punto de fusión 194ºC (Compuesto 1).
El Compuesto Intermedio 13 puede convertirse de
manera similar en un producto final análogo.
Ejemplo
B2
Se borboteó N_{2} en una solución de
6-(3-clorofenil)-1,2-dihidro-8-[(4-yodofenil)(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona,
obtenida en el Ejemplo B1 (0,002 mol) en DMF (20 ml) durante una
hora. Se añadieron Zn(CN)_{2} (0,0031 mol) y a
continuación (Pd(PPh_{3})_{4}) (0,002 mol). La
mezcla se agitó a 80ºC durante 4 horas, se enfrió, se vertió en
agua con hielo, se filtró sobre Celita y se extrajo con DCM. Se
separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se
evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (15-35 \mum)
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 95/5/0,1 a
94/6/0,2). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el
disolvente, obteniéndose 0,41 g (41%) de
4-[[6-(3-clorofenil)-1,2-dihidro-4-oxo-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-8-il](4-metil-4H-1,2,4-tri-azol-3-il)metil]-benzonitrilo,
punto de fusión 174ºC (Compuesto 2).
Ejemplo
B3
Se añadió ácido nítrico (2 ml) a 0ºC a una
solución de nitrito de sodio (0,0014 mol) en agua (2 ml). La mezcla
se agitó durante 5 minutos. Se añadió gota a gota una solución de
Compuesto Intermedio 7 (0,0012 mol) en THF (8 ml). La mezcla se
agitó a 0ºC durante 1 hora; se vertió en K_{2}CO_{3} al 10% y se
extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó
(MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo (1,1
g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(15-40 \mum) (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 94/6/0,2). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo (0,52 g) se
cristalizó en acetonitrilo. El precipitado se separó por filtración
y se secó, obteniéndose 0,22 g (33%) de
7-(3-clorofenil)-9-[(4-clorofenil)hidroxi(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-2,3-dihidro-1H,5H-benzo[ij]quinolizin-5-ona,
punto de fusión 183ºC (Compuesto 3).
Ejemplo
B4
Se añadió ácido sulfúrico concentrado (2 gotas)
a una solución de Compuesto 4,
6-(3-clorofenil)-8-[(4-fluorofenil)hidroxi(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
(que se produjo de una manera similar a la descrita en el Ejemplo
B1) (0,0001 mol) en acetonitrilo (1 ml). La mezcla se agitó y se
calentó a reflujo durante una noche. Se añadieron agua y NH_{4}OH.
La mezcla se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó
(MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo
(0,056 g) se recogió en DCM. El precipitado se filtró, se lavó con
dietil-éter y se secó, obteniéndose 0,054 g (100%) de
N-[[6-(3-clorofenil)-1,2-dihidro-4-oxo-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quino-lin-8-il](4-fluorofenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-metil]-acetamida,
punto de fusión 196ºC (Compuesto 5).
Ejemplo
B5
Se añadió ácido sulfúrico concentrado (0,3 ml) a
una mezcla de Compuesto 3 (0,0005 mol) en metanol (6 ml). La mezcla
se agitó y se mantuvo a reflujo durante 72 horas, se vertió en agua
con hielo, se basificó con NH_{4}OH y se extrajo con DCM. La capa
orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el
disolvente. El residuo (0,268 g) se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (10 \mum) (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Se recogieron las fracciones
puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,05 g (17%) de
7-(3-clorofenil)-9-[(4-clorofenil)metoxi(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-metil]-2,3-dihidro-1H,5H-benzo[ij]quinolizin-5-ona,
punto de fusión 132ºC
(Compuesto 6).
(Compuesto 6).
\newpage
Ejemplo
B6
Se añadió ácido sulfúrico concentrado (2 gotas)
a una mezcla de compuesto 4 (que se obtuvo de manera similar a la
descrita en el Ejemplo B1) (0,0002 mol) en
1,2-etanodiol (1 ml). La mezcla se agitó a 125ºC
durante una noche. Se añadieron agua y hielo. Se añadió NH_{4}OH
(1 gota). Se filtró el precipitado, se lavó con dietil-éter y se
secó. El residuo (0,118 g) se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice (10 \mum) (eluyente: tolueno/iPrOH/NH_{4}OH
70/29/1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el
disolvente, obteniéndose 0,058 g (53%) de
6-(3-clorofenil)-8-[(4-fluorofenil)(2-hidroxi-etoxi)(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona,
punto de fusión 138ºC (Compuesto 7).
Ejemplo
B7
Una mezcla de Compuesto 4 (que se obtuvo de una
manera similar a la descrita en el Ejemplo B1) (0,0002 mol) en
1,3-dimetil-2-imidazolidinona
(0,6 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 10 minutos. Se
añadió gota a gota cloruro de tionilo (0,0008 mol) a la temperatura
ambiente. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3
horas y 30 minutos. Se añadió gota a gota 4H-imidazol (0,004
mol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una
noche, y se vertió en agua con hielo. El precipitado se separó por
filtración y se secó, obteniéndose 0,033 g de
6-(3-clorofenil)-8-[(4-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona,
(Compuesto 8).
Ejemplo
B8
Una mezcla de Compuesto 4 (que se preparó de
manera similar a la descrita en el Ejemplo B1) (0,0002 mol) en
1,3-dimetil-2-imidazolidinona
(0,6 ml) se agitó durante 10 minutos. Se añadió gota a gota cloruro
de tionilo (0,0008 mol) a la temperatura ambiente. La mezcla se
agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas y 30 minutos y se
añadió luego gota a gota a 5ºC a NH_{3}/CH_{3}OH 7N (0,004 mol).
La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una noche, se
vertió en agua con hielo y se extrajo con DCM. Se separó la capa
orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente. Se añadió agua. La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 1 hora. Se filtró el precipitado, se lavó con
dietil-éter y se secó. El residuo (0,048 g) se recogió en
dietil-éter. El precipitado se separó por filtración y se secó. Se
añadió dietil-éter. Se evaporó la mezcla, obteniéndose 0,034 g de
8-[amino(4-fluorofenil)(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-6-(3-clorofenil)-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
(Compuesto 9).
Ejemplo
B9
Se añadieron cloruro de benciltrietilamonio
(0,0003 mol) y a continuación yodometano (0,0006 mol) a una solución
del Compuesto 4 (que se preparó de una manera similar a la descrita
en el Ejemplo B1) (0,0004 mol) en THF (2 ml) y NaOH 3N (2 ml). La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 días. Se añadió
agua. La mezcla se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica,
se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El
residuo (0,217 g) se purificó por cromatografía en columna sobre gel
de sílice (eluyente: DCM/evaporado, 10 \mum). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo (0,08 g) se
cristalizó en 2-propanona/DIPE. El precipitado se
separó por filtración y se secó. Se evaporó el filtrado,
obteniéndose 0,04 g (20%) de
6-(3-clorofenil)-8-[(4-fluorofenil)metoxi(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-1,2-dihidro-4H-pirro-lo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona
(Compuesto 10).
Las Tablas F1 y F2 enumeran los compuestos que
se prepararon de acuerdo con uno de los ejemplos anteriores. Se
utilizan en las tablas las abreviaturas siguientes: Co. No.
significa número de compuesto, Ej. [X Nº] hace referencia al mismo
método que se describe en el Ejemplo X Nº.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C.1
Se realizó un ensayo in vitro para
inhibición de la farnesil-transferasa esencialmente
como se describe en WO 98/40383, páginas 33-34. En
caso apropiado, se computaron los valores CI_{50} (concentración
del fármaco necesaria para reducir el producto de la región
enzimática al 50% del control) utilizando análisis probit para
datos clasificados (Finney, D.J., Probit Analyses, 2ª edición,
capítulo 10, Graded Responses, Cambridge University Press,
Cambridge 1962). En este caso (véase la Tabla F-3)
los efectos de los compuestos de test se expresan como pCI_{50}
(el valor del logaritmo negativo del valor CI_{50}). Asimismo, los
compuestos intermedios descritos en la Tabla F-1
exhiben actividad en el ensayo in vitro para inhibición de la
farnesil-protein-transferasa.
Ejemplo
C.2
El ensayo de represión del fenotipo de las
células transformadas con Ras puede realizarse esencialmente
como se describe en WO 98/40383, páginas 34-36.
Ejemplo
C.3
El modelo del tumor secundario de los
inhibidores de la
farnesil-protein-transferasa se
utilizó como se describe en WO 98/40383, página 37.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Una mixtura de 100 g de un compuesto de fórmula
(I), 570 g de lactosa y 200 g de almidón se mezcla bien y se
humidifica después de ello con una solución de 5 g de
dodecil-sulfato de sodio y 10 g de
polivinil-pirrolidona en aproximadamente 200 ml de
agua. La mixtura de polvo húmedo se tamiza, se seca y se tamiza
nuevamente. Se añaden luego 100 g de celulosa microcristalina y 15
g de aceite vegetal hidrogenado. Se mezcla bien el todo y se
comprime en tabletas, obteniéndose 10.000 tabletas, cada una de las
cuales comprende 10 mg de un compuesto de fórmula (I).
A una solución de 10 g de metilcelulosa en 75 ml
de etanol desnaturalizado se añade una solución de 5 g de
etil-celulosa en 150 ml de diclorometano. Se añaden
luego 75 ml de diclorometano y 2,5 ml de
1,2,3-propanotriol. Se funden 10 g de
polietilenglicol y se disuelven en 75 ml de diclorometano. Se añade
la última solución a la primera y se añaden luego 2,5 g de
octadecanoato de magnesio, 5 g de polivinilpirrolidona y 30 ml de
suspensión concentrada de colorante, y se homogeneíza el todo. Los
núcleos de las tabletas se recubren con la mixtura así obtenida en
un aparato de recubrimiento.
Claims (10)
1. Un compuesto de fórmula (I):
o una sal o N-óxido
farmacéuticamente aceptable o forma estereoquímicamente isómera del
mismo, en
donde
- r y s
- son cada uno independientemente 1, 2 ó 3;
- X
- es oxígeno o azufre;
- -A-
- es un radical bivalente de fórmula
-
24
- \quad
- en donde opcionalmente un átomo de hidrógeno puede estar reemplazado por alquilo C_{1-4};
- >Y^{1}-Y^{2}-
- es un radical trivalente de fórmula
-
25
- \quad
- en donde R^{5} es hidrógeno, halo o alquilo C_{1-6};
- R^{1}
- es hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, nitro, alquilo C_{1-6}, -(CR^{12}R^{13})_{p}-cicloalquilo C_{3-10}, cianoalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, trihalometilo, -alquilo C_{1-6}-NR^{14}R^{15}, alquiloxi C_{1-6}, hidroxialquiloxi C_{1-6}, trihalometoxi, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, -CHO, alquilcarbonilo C_{1-6}, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, -CONR^{14}R^{15}, -CONR^{14}-O-alquilo C_{1-6}, -CONR^{14}-alquenilo C_{1-6}, -OC(O)R^{16}, -CR^{16}=NR^{17} o -CR^{16}=N-OR^{17};
- \quad
- p es 0, 1 ó 2;
- \quad
- R^{12} y R^{13} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6} y se definen independientemente para cada iteración de p que excede de 1;
- \quad
- R^{14} y R^{15} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} o -(CR^{12}R^{13})_{p}-cicloalquilo C_{3-10};
dos sustituyentes R^{1}
adyacentes uno a otro en el anillo fenilo pueden formar juntos un
radical bivalente de
fórmula
-
26
- \quad
- R^{16} y R^{17} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} o -(CR^{12}R^{13})_{p}-cicloalquilo C_{3-10};
- R^{2}
- es hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, nitro, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, trihalometilo, alquiltio C_{1-6}, di(alquilo C_{1-6})amino, -alquilo C_{1-6}-NR^{14}R^{15}, trihalometoxi, alquenilo C_{2-6}, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, -CONR^{14}R^{15}, -(CR^{12}R^{13})_{p}-cicloalquilo C_{3-10}, cianoalquilo C_{1-6}, mono- o di-haloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}alquilo C_{1-6}, R^{16}S-alquilo C_{1-6}, Het^{1}alquilo C_{1-6}, Het^{1}alquilo C_{1-6} en el cual el resto alquilo C_{1-6} está sustituido con hidroxi, Het^{1}S-alquilo C_{1-6},
- \quad
- -alquilo C_{1-6}NR^{14}-alquiloxi C_{1-6}alquilo C_{1-6}, -alquilo C_{1-6}NR^{14}alquenilo C_{2-6}, -alquilo C_{1-6}NR^{14}alqui- nilo C_{2-6}, -alquilo C_{1-6}NR^{14}alquilo C_{1-6}-NR^{14}R^{15}, -alquilo C_{1-6}NR^{14}alquilo C_{1-6}-Het^{1}, -alquilo C_{1-6} NR^{14}alquilo C_{1-6}C(O)Oalquilo C_{1-6}, alquinilo C_{2-6}, -CHO, alquilcarbonilo C_{1-6}, -CONR^{14}-alquilo C_{1-6} NR^{14}R^{15}, -CONR^{14}-O-alquilo C_{1-6}, -CONR^{14}-alquenilo C_{1-6}, -NR^{14}R^{15}, -OC(O)R^{16}, -CR^{16}=NR^{17}, -CR^{16}=N-OR^{17} o -C(NR^{18}R^{19})=NR^{20};
dos sustituyentes R^{2}
adyacentes uno a otro en el anillo fenilo pueden formar juntos un
radical bivalente de
fórmula
-
27
- \quad
- R^{16} y R^{17} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} o -(CR^{12}R^{13})_{p}-cicloalquilo C_{3-10};
- \quad
- R^{18}, R^{19} y R^{20} son independientemente hidrógeno y alquilo C_{1-6};
- R^{3}
- es hidrógeno, halo, alquilo C_{1-6}, -(CR^{12}R^{13})_{p}-cicloalquilo C_{3-10}, haloalquilo C_{1-6}, cianoalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}alquilo C_{1-6}, hidroxicarbonilalquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}carbonilalquilo C_{1-6}, -alquilo C_{1-6}-NR^{14}R^{15}, -alquilo C_{1-6}-CONR^{14}R^{15}, Het^{1}, o un radical de fórmula
-
28
- \quad
- en donde R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -(CR^{12}R^{13})_{p}-cicloalquilo C_{3-10}, un grupo de fórmula -NR^{14}R^{15} o -alquilo C_{1-6}C(O)Oalquilo C_{1-6}NR^{14}R^{15}, o un radical de fórmula -Alk-OR^{9} o -Alk-NR^{10}R^{11};
- \quad
- R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -(CR^{12}R^{13})_{p}-cicloalquilo C_{3-10};
- \quad
- R^{8} es hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, -(CR^{12}R^{13})_{p}-cicloalquilo C_{3-10}, alquilcarbonilamino C_{1-6}, alquilcarbonilo C_{1-6}, haloalquilcarbonilo C_{1-6}, Ar^{1}alquilcarbonilo C_{1-6}, Het^{1}alquilcarbonilo C_{1-6}, Ar^{1}car- bonilo, alquil-oxicarbonilo C_{1-6}, trihaloalquiloxicarbonilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}alquilcarbonilo C_{1-6}, aminocarbonilo, mono- o di(alquilo C_{1-6})aminocarbonilo en donde el resto alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de sustituyentes Ar^{1} y alquiloxicarbonilo C_{1-6}; aminocarbonilcarbonilo, mono- o di(alquilo C_{1-6})aminoalquilcarbonilo C_{1-6}, o un radical de fórmula -Alk-OR^{9} o Alk-NR^{10}R^{11}; en donde Alk es alcanodiílo C_{1-6};
\global\parskip0.960000\baselineskip
- \quad
- R^{9} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -(CR^{12}R^{13})_{p}-cicloalquilo C_{3-10};
- \quad
- R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -(CR^{12}R^{13})_{p}-cicloalquilo C_{3-10};
- \quad
- R^{11} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -(CR^{12}R^{13})_{p}-cicloalquilo C_{3-10};
- R^{4}
- es alquilo C_{1-2};
- Ar^{1}
- es fenilo, naftilo o fenilo, o naftilo sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, -alquiloNR^{14}R^{15}, alquiloxi C_{1-6}, OCF_{3}, hidroxicarbonilo,
- \quad
- alquiloxi C_{1-6}-carbonilo, ariloxi, -NR^{14}R^{15}, alquilsulfonilamino C_{1-6}, oxima o fenilo, o un sustituyente bivalente de fórmula -O-CH_{2}-O- u -O-CH_{2}-CH_{2}-O-;
- Het^{1}
- es un anillo heterocíclico mono- o bicíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno y sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, -alquiloR^{14}R^{15},
- \quad
- alquiloxi C_{1-6}, OCF_{3}, hidroxicarbonilo, alquil-oxicarbonilo C_{1-6}, -CONR^{14}R^{15}, -NR^{14}R^{15}, alquilsulfonilamino C_{1-6}, oxima o fenilo;
- arilo
- es fenilo, naftalenilo, fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, alquilo C_{1-6}, al-quiloxi C_{1-6}, trifluorometilo, ciano, o hidroxicarbonilo; o naftalenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, trifluorometilo, ciano o hidroxicarbonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual r y s son cada uno independientemente 1; X es
oxígeno; -A- es un radical bivalente de fórmula
(a-2), (a-3) o
(a-4); >Y^{1}-Y^{2}- es un
radical trivalente de fórmula (y-1) en donde
R^{5} es hidrógeno o halo; R^{1} es halo; R^{2} es halo o
ciano; y R^{3} es hidrógeno, hidroxi, amino, alquiloxi
C_{1-6}, hidroxialquiloxi
C_{1-6}, alquilcarbonilamino
C_{1-6} o N-imidazolilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 y 2, seleccionado de:
6-(3-clorofenil)-1,2-dihidro-8-[(4-yodofenil)(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-
4-ona;
4-ona;
4-[[6-(3-clorofenil)-1,2-dihidro-4-oxo-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-8-il](4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-benzonitrilo;
7-(3-clorofenil)-9-[(4-clorofenil)hidroxi(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-2,3-dihidro-1H,5H-benzo[ij]-quino-
lizin-5-ona;
lizin-5-ona;
6-(3-clorofenil)-8-[(4-fluorofenil)hidroxi(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]
quinolin-4-ona;
quinolin-4-ona;
6-(4-clorofenil)-8-[(4-clorofenil)hidroxi(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]
quinolin-4-ona;
quinolin-4-ona;
6-(3-bromofenil)-8-[(4-bromofenil)hidroxi(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]
quinolin-4-ona;
quinolin-4-ona;
N-[[6-(3-clorofenil)-1,2-dihidro-4-oxo-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-8-il](4-fluorofenil)(4-metil-4H-1,2,4-triazol-
3-il)metil]-acetamida;
3-il)metil]-acetamida;
7-(3-clorofenil)-9-[(4-clorofenil)metoxi(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-2,3-dihidro-1H,5H-benzo[ij]-quinolizin-5-ona;
6-(3-clorofenil)-8-[(4-fluorofenil)(2-hidroxietoxi)(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,
2,1-ij]quinolin-4-ona;
2,1-ij]quinolin-4-ona;
6-(3-clorofenil)-8-[(4-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-1,2-dihidro-4H-pirrolo(3,
2,1-ij]quinolin-4-ona;
2,1-ij]quinolin-4-ona;
8-[amino(4-fluorofenil)(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-metil]-6-(3-clorofenil)-1,2-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]-quinolin-4-ona
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
\global\parskip1.000000\baselineskip
4. Una composición farmacéutica que comprende un
vehículo farmacéuticamente aceptable, y como ingrediente activo una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se describe en
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
5. Un proceso para preparar una composición
farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, en el cual una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, se mezcla íntimamente con
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 para uso como medicamento.
7. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 a 3 en la fabricación de un medicamento para
inhibir el crecimiento de los tumores.
8. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 a 3 en la fabricación de un medicamento para
tratar trastornos proliferativos.
9. Un proceso para la preparación de un
compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende:
a) eliminar el grupo -S-R^{21}
del Compuesto Intermedio de fórmula (IVa) en donde R^{4} es
alquilo C_{1-6}, R^{3} es hidroxi y R^{21} es
hidrógeno o alquilo C_{1-6}, con la formación de
un compuesto de fórmula (I-a) en donde R^{4} es
alquilo C_{1-6} y R^{3} es hidroxi; y
b) opcionalmente, efectuar una o
más de las conversiones siguientes en cualquier orden
deseado:
- (i)
- convertir un compuesto de fórmula (I) en un compuesto de fórmula (I) diferente;
- (ii)
- convertir un compuesto de fórmula (I) en una sal o N-óxido del mismo farmacéuticamente aceptable;
- (iii)
- convertir una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) en el compuesto de fórmula (I) originario;
- (iv)
- preparar una forma estereoquímicamente isómera de un compuesto de fórmula (I) o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto intermedio de fórmula (IVa) en
donde R^{1} y R^{2} son como se define en la reivindicación 1 y
en donde R^{3} es hidroxi, R^{4} es alquilo
C_{1-2}, y R^{21} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP01204989 | 2001-12-19 | ||
EP01204989 | 2001-12-19 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2323265T3 true ES2323265T3 (es) | 2009-07-10 |
Family
ID=8181465
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES02792974T Expired - Lifetime ES2323265T3 (es) | 2001-12-19 | 2002-12-11 | Derivados de quinolina condensados en 1,8 sustituidos con triazoles unidos por el carbono como inhibidores de la farnesil-transferasa. |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7408063B2 (es) |
EP (1) | EP1458720B1 (es) |
JP (1) | JP4537710B2 (es) |
AT (1) | ATE425978T1 (es) |
AU (1) | AU2002358677B2 (es) |
CA (1) | CA2469275C (es) |
DE (1) | DE60231646D1 (es) |
ES (1) | ES2323265T3 (es) |
WO (1) | WO2003051880A1 (es) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011047432A1 (en) * | 2009-10-22 | 2011-04-28 | Fibrotech Therapeutics Pty Ltd | Fused ring analogues of anti-fibrotic agents |
JP6579549B2 (ja) * | 2014-05-16 | 2019-09-25 | 塩野義製薬株式会社 | Hiv複製阻害作用を有する3環性複素環誘導体 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW349948B (en) | 1995-10-31 | 1999-01-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl transferase inhibiting 2-quinolone derivatives |
TR199800825T2 (xx) | 1995-12-08 | 1998-08-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesil protein transferini inhibe eden (imidazol-5-il) metil-2-kinolinon t�revleri. |
TW591030B (en) | 1997-03-10 | 2004-06-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl transferase inhibiting 1,8-annelated quinolinone derivatives substituted with N- or C-linked imidazoles |
CN1094937C (zh) * | 1997-04-25 | 2002-11-27 | 詹森药业有限公司 | 具抑制法呢基转化酶作用的喹唑啉酮类 |
EP0988038B1 (en) | 1997-06-02 | 2002-08-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone derivatives as inhibitors of smooth muscle cell proliferation |
IL140721A0 (en) | 1998-07-06 | 2002-02-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl protein transferase inhibitors with in vivo radiosensitizing properties |
ID27199A (id) | 1998-07-06 | 2001-03-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | Penghambat transferase protein farnesil untuk pengobatan artropatis |
JP3494409B2 (ja) | 1998-08-27 | 2004-02-09 | ファイザー・プロダクツ・インク | 抗がん剤として有用なアルキニル置換キノリン−2−オン誘導体 |
SK2442001A3 (en) | 1998-08-27 | 2002-10-08 | Pfizer Prod Inc | Alkynyl-substituted quinolin-2-ones, pharmaceutical compositions, their use in the treatment and method for producing thereof |
KR100818541B1 (ko) | 1998-12-23 | 2008-04-02 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 1,2-어닐링된 퀴놀린 유도체 |
TR200201297T2 (tr) | 1999-02-11 | 2002-06-21 | Pfizer Products Inc. | Antikanser maddeleri olarak faydalı heteroaril-ikame edilmiş kinolin-2-on türevleri. |
HN2000000266A (es) | 2000-01-21 | 2001-05-21 | Pfizer Prod Inc | Compuesto anticanceroso y metodo de separacion de enantiomeros util para sintetizar dicho compuesto. |
JP2004509064A (ja) * | 2000-04-27 | 2004-03-25 | アボット・ラボラトリーズ | 置換フェニルファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤 |
-
2002
- 2002-12-11 WO PCT/EP2002/014089 patent/WO2003051880A1/en active Application Filing
- 2002-12-11 EP EP02792974A patent/EP1458720B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-11 JP JP2003552764A patent/JP4537710B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-11 US US10/498,535 patent/US7408063B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-11 CA CA2469275A patent/CA2469275C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-11 DE DE60231646T patent/DE60231646D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-11 AU AU2002358677A patent/AU2002358677B2/en not_active Ceased
- 2002-12-11 ES ES02792974T patent/ES2323265T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-11 AT AT02792974T patent/ATE425978T1/de active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE60231646D1 (de) | 2009-04-30 |
AU2002358677A1 (en) | 2003-06-30 |
WO2003051880A1 (en) | 2003-06-26 |
US7408063B2 (en) | 2008-08-05 |
CA2469275A1 (en) | 2003-06-26 |
JP2005511790A (ja) | 2005-04-28 |
ATE425978T1 (de) | 2009-04-15 |
US20050176702A1 (en) | 2005-08-11 |
EP1458720A1 (en) | 2004-09-22 |
CA2469275C (en) | 2011-09-06 |
JP4537710B2 (ja) | 2010-09-08 |
EP1458720B1 (en) | 2009-03-18 |
AU2002358677B2 (en) | 2008-02-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2200591T3 (es) | Derivados de 1,2-quinolina anelados. | |
EP1322650B1 (en) | Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinoline and quinazoline derivatives | |
US20080255191A1 (en) | Benzylimidazolyl substituted 2-quinoline and quinazoline derivatives for use as farnesyl transferase inhibitors | |
US7067531B2 (en) | Farnesyl transferase inhibiting 6-heterocyclylmethyl quinolinone derivatives | |
US20040048882A1 (en) | Farnesyl transferase inhibiting 6-(substituted phenyl) Methy)-quinoline and quinazoline derinazoline derivaties | |
US20040063944A1 (en) | Farnesyl transferase inhibiting 4-substituted quinoline and quinazoline derivatives | |
ES2241830T3 (es) | Composiciones farmaceuticas que comprenden un enantiomero de quinolina condensado en posicion 1,2 inhibidor de la farnesil-transferasa. | |
ES2323265T3 (es) | Derivados de quinolina condensados en 1,8 sustituidos con triazoles unidos por el carbono como inhibidores de la farnesil-transferasa. | |
ES2328225T3 (es) | Derivados benzoheterociclicos inhibidores de la farnesil-transferasa. | |
ES2271574T3 (es) | Derivados triciclicos de quinazolina inhibidores de la farnesiltransferasa, sustituidos con imidazoles o triazoles enlazados al carbono. |