JP2002536444A - 抗癌薬として有用なヘテロアリール置換キノリン−２−オン誘導体 - Google Patents

抗癌薬として有用なヘテロアリール置換キノリン−２−オン誘導体

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（1）の化合物ならびにその医薬的に許容できる塩及び溶媒和物（式中：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びZは本明細書に定めたものである）に関する。本発明はまた、式（1）の化合物を含む医薬組成物、及び式（1）の化合物を哺乳動物に投与することにより癌を含めた異常な細胞増殖を阻止する方法に関する。本発明はまた、式（1）の化合物の合成に有用な中間体及び方法に関する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の背景 本発明は、哺乳動物において過増殖性疾患、たとえば癌を処置するのに有用な
一連のヘテロアリール置換キノリン−2−オン誘導体に関する。本発明は、その
ような化合物を哺乳動物、特にヒトにおいて、過増殖性疾患の処置に使用する方
法、及びそのような化合物を含有する医薬組成物に関する。
【０００２】 癌遺伝子は細胞増殖刺激及び有糸***誘発を生じる信号伝達経路のタンパク質
成分をコードすることが多い。培養細胞において癌遺伝子が発現すると、細胞ト
ランスフォーメーションを生じる。これは、細胞が軟寒天中で増殖する能力、及
びトランスフォームしていない細胞が示す接触阻止を欠如した密なフォーカスと
して細胞が増殖することを特徴とする。ある癌遺伝子の変異及び／又は過剰発現
は、ヒトの癌に関連することが多い。
【０００３】 トランスフォーミング能を獲得するためには、Ras癌タンパク質の前駆物質が
カルボキシ末端テトラペプチド中にあるシステイン残基のファルネシル化を受け
なければならない。したがって、この修飾を触媒する酵素ファルネシルタンパク
質トランスフェラーゼの阻害薬は、Rasがトランスフォーメーションに関与する
腫瘍と戦うための薬剤となりうることが示唆されている。変異した癌遺伝子形の
Rasが多くのヒト癌に見出されることが多く、最も顕著には大腸癌及び膵癌の50
％以上にみられる（Kohl et al．，Science，Vol．260，1834−1837，1993）
。本発明化合物は酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害薬とし
ての活性を示し、したがって抗癌薬及び抗腫瘍薬として有用であると考えられる
。さらに、本発明化合物はファルネシルタンパク質トランスフェラーゼにより増
殖するいかなる腫瘍に対しても有効となりうる。
【０００４】 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害活性をもつことが示された他
の化合物が下記に述べられている：WO97／21701、表題”ファルネシルタンパク
質トランスフェラーゼ阻害性（イミダゾール−5−イル）メチル−2−キノリノン
誘導体”、国際特許出願公開日1997年6月19日；WO97／16442、表題”ファルネシ
ルタンパク質トランスフェラーゼ阻害性2−キノロン誘導体”、国際特許出願公
開日1997年5月9日；PCT／IB99／01393、1999年8月5日出願、表題”抗癌薬として
有用な2−キノロン誘導体”；及びPCT／IB99／01398、1999年8月6日出願、表題
”抗癌薬として有用なアルキニル置換キノリン−2−オン誘導体”；これらすべ
ての全体を本明細書に参考として援用する。 前記のKohlらの報文、及び本明細書において以下に述べる他のすべての参考文
献の全体を本明細書に参考として援用する。
【０００５】 発明の概要 本発明は、式1の化合物：
【０００６】
【化２２】
【０００７】 又はその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物に関する： ［式中： 点線はキノリン−2−オン環のC−3とC−4を結合する任意の第2結合を示し； R1は、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）qC（O）R12、−（CR13R14）qC（O
）OR15、−（CR13R14）qOR12、−（CR13R14）qCSO2R15、−（CR13R14）t（C3−C 10 シクロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t
（4〜10員複素環）から選択され；これらにおいてシクロアルキル、アリール及
び複素環であるR1基はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素
環式基に縮合していてもよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を
含めた、以上のR1基は、1〜4個のR6基で置換されていてもよく； R2は、ハロ、シアノ、−C（O）OR15、又はR12の定義に示す置換基から選択さ
れる基であり； R3、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C1 0 アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル
、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C（O）R12、−C（O）OR12、−NR1 3 C（O）OR15、−OC（O）R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C（O）R12、
−C（O）NR12R13、−NR12R13、−CH＝NOR12、−S（O）jR12（jは0〜2の整数）、
−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、−（CR13R14）t（4〜10員複素環）、−（
CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、及び（CR13R14）tC≡CR16から選択され
；以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C 5 −C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；アルキル、ア
ルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立し
て選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR1 2 R13、−C（O）R12、−C（O）OR12、−OC（O）R12、−NR13C（O）OR15、−NR13C
（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10ア
ルケニル、C2−C10アルキニル、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR 13 R14）t（4〜10員複素環）； Zは、1〜4個のR6置換基で置換された芳香族4〜10員複素環式基であり； R8は、H、−OR12、−OC（O）R12、−NR12R13、−N＝CR12R13、−NR12C（O）R1 3 、シアノ、−C（O）OR13、−SR12、又は（CR13R14）t（4〜10員複素環）であり
、これらにおいて複素環式R8基は1〜4個のR6基で置換されており； R9は、−（CR13R14）t（イミダゾリル）又は（CR13R14）t（ピリジニル）であ
り、これらにおいてイミダゾリル又はピリジニル部分は1又は2個のR6置換基で置
換されており； R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）t（C3−C10シク
ロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10
員複素環）から選択され；シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC 6 −C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していて
もよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換
基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく
：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド
、−C（O）R13、−C（O）OR13、−OC（O）R13、−NR13C（O）R14、−C（O）NR13 R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ； tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり、qはそれぞれ独立して1〜5の整数であ
り； R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14
が−（CR13R14）q又は（CR13R14）tである場合、それぞれは1を超えるq又はtの
それぞれの繰返しについて独立して定められ； R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく； R16は、R12の定義に示した置換基のリスト及びSiR17R18R19から選択され；そ
して R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択
され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない］。
【０００８】 好ましい式1の化合物は、Zが1〜4個のR6置換基で置換された5又は6員芳香族複
素環式基であるものである。より好ましい式1の化合物は、Zが1〜4個のR6置換基
で置換されたピリジン又はチオフェン基であるものである。他の好ましい式1の
化合物は、Zがベンゼン環に縮合した5又は6員芳香族複素環式基であって、1〜4
個のR6置換基で置換されたものである。好ましくはZはO、S及びNから選択される
1〜3個の異種原子を含む。
【０００９】 他の好ましい式1の化合物は、R1がH、C1−C6アルキル、又はシクロプロピルメ
チルであるものである。 他の好ましい式1の化合物は、R8が1〜4個のR6基で置換された−NR12R13、−OR 12 、又は（CR13R14）t（4〜10員複素環）であり、これらにおいて4〜10員複素環
はトリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル及びピペリジニルから選択される。
より好ましくは、複素環は1個のR6基で置換されている。好ましくは、R8はヒド
ロキシ、アミノ、又はトリアゾリルである。
【００１０】 他の好ましい式1の化合物は、R8がH、−OR12、−OC（O）R12、−NR12R13、−N
R12C（O）R13、シアノ、−C（O）OR13、−SR12、又は（CR13R14）t（4〜10員複
素環）であり、これらにおいて複素環式R8基は1〜4個のR6基で置換されている。
【００１１】 他の好ましい式1の化合物は、R3、R4、R5及びR6がそれぞれ独立してH、ハロ、
及びC1−C6アルコキシから選択されるものである。 本発明の好ましい化合物には下記のものが含まれる： 6−［アミノ−（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダ
ゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロフェニル）−1−メチル−1H−キ
ノリン−2−オン（鏡像異性体A）； 6−［アミノ−（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダ
ゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−メチル−1H−
キノリン−2−オン（鏡像異性体B）； 4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒ
ドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−シクロ
プロピルメチル−1H−キノリン−2−オン； 6−［アミノ−（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダ
ゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−シクロプロピ
ルメチル−1H−キノリン−2−オン； 4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（5−クロロ−ピリジン−2−イル）−ヒ
ドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−メチル
−1H−キノリン−2−オン； 6−［アミノ−（5−クロロ−ピリジン−2−イル）−（3−メチル−3H−イミダ
ゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−メチル−1H−
キノリン−2−オン； 6−［アミノ−（5−クロロ−ピリジン−2−イル）−（3−メチル−3H−イミダ
ゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−シクロプロピ
ルメチル−1H−キノリン−2−オン； 6−［アミノ−（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダ
ゾール−4−イル）−メチル］−4−（3，5−ジクロロ−フェニル）−1−メチル
−1H−キノリン−2−オン； 6−［アミノ−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−（3−メチル−3H−イミ
ダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−メチル−1H
−キノリン−2−オン； 6−［（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−
イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−エトキシ−フェニル）−1−メチ
ル−1H−キノリン−2−オン； アミノ−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾ
ール−4−イル）−メチル］−4−（3−エトキシ−フェニル）−1−メチル−1H−
キノリン−2−オン； 6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イ
ミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−エトキシ−フェニル）−1−メチル
−1H−キノリン−2−オン； 6−［アミノ−（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダ
ゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−エトキシロ−フェニル）−1−メチル−
1H−キノリン−2−オン； 6−［ベンゾ［b］チオフェン−2−イル−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミ
ダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−メチル−1H
−キノリン−2−オン； 6−［アミノ−（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダ
ゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1H−キノリン−2
−オン； （−）−6−［アミノ−（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H
−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−シク
ロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン； 6−［アミノ−（6−メチル−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダ
ゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−メチル−1H−
キノリン−2−オン； 6−［アミノ−（ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−
イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−シクロプロピルメチル−1
H−キノリン−2−オン； （＋）−4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イ
ル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1
−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン；ならびに これらの化合物の医薬的に許容できる塩類及び溶媒和物。
【００１２】 本発明はまた、式12の化合物に関する：
【００１３】
【化２３】
【００１４】 ［式中： 点線はキノリン環のC−3とC−4を結合する任意の第2結合を示し； R2は、ハロ、シアノ、−C（O）OR15、又はR12の定義に示す置換基から選択さ
れる基であり； R3、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C1 0 アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル
、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C（O）R12、−C（O）OR12、−NR1 3 C（O）OR15、−OC（O）R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C（O）R12、
−C（O）NR12R13、−NR12R13、−CH＝NOR12、−S（O）jR12（jは0〜2の整数）、
−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、−（CR13R14）t（4〜10員複素環）、−（
CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、及び（CR13R14）tC≡CR16から選択され
；以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C 5 −C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；アルキル、ア
ルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立し
て選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR1 2 R13、−C（O）R12、−C（O）OR12、−OC（O）R12、−NR13C（O）OR15、−NR13C
（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10ア
ルケニル、C2−C10アルキニル、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR 13 R14）t（4〜10員複素環）； Zは、1〜4個のR6置換基で置換された芳香族4〜10員複素環式基であり； R8は、H、−OR12、−OC（O）R12、−NR12R13、−NR12C（O）R13、シアノ、−C
（O）OR13、−SR12、又は（CR13R14）t（4〜10員複素環）であり、これらにおい
て複素環式R8基は1〜4個のR6基で置換されており； R9は、−（CR13R14）t（イミダゾリル）又は（CR13R14）t（ピリジニル）であ
り、これらにおいてイミダゾリル又はピリジニル部分は1又は2個のR6置換基で置
換されており； R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）t（C3−C10シク
ロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10
員複素環）から選択され；シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC 6 −C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していて
もよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換
基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく
：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド
、−C（O）R13、−C（O）OR13、−OC（O）R13、−NR13C（O）R14、−C（O）NR13 R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ； tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり； R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14
が−（CR13R14）tである場合、それぞれは1を超えるtのそれぞれの繰返しについ
て独立して定められ； R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく； R16は、R12の定義に示した置換基のリスト及びSiR17R18R19から選択され；そ
して R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択
され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない］。
【００１５】 式12の化合物は、式1の化合物を製造するための中間体として有用である。式1
2の化合物は、式1の化合物のプロドラッグでもあり、本発明は式12の化合物の医
薬的に許容できる塩類もしくは溶媒和物をも包含する。
【００１６】 本発明はまた、式6の化合物に関する：
【００１７】
【化２４】
【００１８】 ［式中： 点線はキノリン環のC−3とC−4を結合する任意の第2結合を示し； R2は、ハロ、シアノ、−C（O）OR15、又はR12の定義に示す置換基から選択さ
れる基であり； R3、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C1 0 アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル
、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C（O）R12、−C（O）OR12、−NR1 3 C（O）OR15、−OC（O）R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C（O）R12、
−C（O）NR12R13、−NR12R13、−CH＝NOR12、−S（O）jR12（jは0〜2の整数）、
−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、−（CR13R14）t（4〜10員複素環）、−（
CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、及び（CR13R14）tC≡CR16から選択され
；以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C 5 −C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；アルキル、ア
ルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立し
て選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR1 2 R13、−C（O）R12、−C（O）OR12、−OC（O）R12、−NR13C（O）OR15、−NR13C
（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10ア
ルケニル、C2−C10アルキニル、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR 13 R14）t（4〜10員複素環）； Zは、1〜4個のR6置換基で置換された芳香族4〜10員複素環式基であり； R8は、H、−OR12、−OC（O）R12、−NR12R13、−NR12C（O）R13、シアノ、−C
（O）OR13、−SR12、又は（CR13R14）t（4〜10員複素環）であり、これらにおい
て複素環式R8基は1〜4個のR6基で置換されており； R9は、−（CR13R14）t（イミダゾリル）又は（CR13R14）t（ピリジニル）であ
り、これらにおいてイミダゾリル又はピリジニル部分は1又は2個のR6置換基で置
換されており； R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）t（C3−C10シク
ロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10
員複素環）から選択され；シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC 6 −C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していて
もよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換
基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく
：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド
、−C（O）R13、−C（O）OR13、−OC（O）R13、−NR13C（O）R14、−C（O）NR13 R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ； tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり； R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14
が−（CR13R14）tである場合、それぞれは1を超えるtのそれぞれの繰返しについ
て独立して定められ； R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく； R16は、R12の定義に示した置換基のリスト及びSiR17R18R19から選択され；そ
して R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択
され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない］。
【００１９】 式6の化合物は、式1の化合物を製造するための中間体として有用である。式6
の化合物はさらに、式1の化合物のプロドラッグであり、本発明は式6の化合物の
医薬的に許容できる塩類もしくは溶媒和物をも包含する。
【００２０】 本発明はまた、式2の化合物に関する：
【００２１】
【化２５】
【００２２】 ［式中： 点線はキノリン環のC−3とC−4を結合する任意の第2結合を示し； Rは、C1−C6アルキルであり； R2は、ハロ、シアノ、−C（O）OR15、又はR12の定義に示す置換基から選択さ
れる基であり； R3、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C1 0 アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル
、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C（O）R12、−C（O）OR12、−NR1 3 C（O）OR15、−OC（O）R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C（O）R12、
−C（O）NR12R13、−NR12R13、−CH＝NOR12、−S（O）jR12（jは0〜2の整数）、
−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、−（CR13R14）t（4〜10員複素環）、−（
CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、及び（CR13R14）tC≡CR16から選択され
；以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C 5 −C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；アルキル、ア
ルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立し
て選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR1 2 R13、−C（O）R12、−C（O）OR12、−OC（O）R12、−NR13C（O）OR15、−NR13C
（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10ア
ルケニル、C2−C10アルキニル、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR 13 R14）t（4〜10員複素環）； Zは、1〜4個のR6置換基で置換された芳香族4〜10員複素環式基であり； R8は、H、−OR12、−OC（O）R12、−NR12R13、−NR12C（O）R13、シアノ、−C
（O）OR13、−SR12、又は（CR13R14）t（4〜10員複素環）であり、これらにおい
て複素環式R8基は1〜4個のR6基で置換されており； R9は、−（CR13R14）t（イミダゾリル）又は（CR13R14）t（ピリジニル）であ
り、これらにおいてイミダゾリル又はピリジニル部分は1又は2個のR6置換基で置
換されており； R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）t（C3−C10シク
ロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10
員複素環）から選択され；シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC 6 −C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していて
もよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換
基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく
：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド
、−C（O）R13、−C（O）OR13、−OC（O）R13、−NR13C（O）R14、−C（O）NR13 R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ； tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり； R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14
が−（CR13R14）tである場合、それぞれは1を超えるtのそれぞれの繰返しについ
て独立して定められ； R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく； R16は、R12の定義に示した置換基のリスト及びSiR17R18R19から選択され；そ
して R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択
され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない］。
【００２３】 式2の化合物は、式1の化合物を製造するための中間体として有用である。式2
の化合物はさらに、式1の化合物のプロドラッグであり、本発明は式2の化合物の
医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物をも包含する。
【００２４】 本発明はまた、哺乳動物において異常な細胞増殖を阻止する方法であって、フ
ァルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に有効な量の前記に定めた式1
、2、12又は6の化合物又はその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物を哺乳動
物に投与することを含む方法に関する。
【００２５】 本発明はまた、哺乳動物において異常な細胞増殖を阻止する方法であって、異
常な細胞増殖を阻止するのに有効な量の前記に定めた式1、2、12又は6の化合物
又はその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物を哺乳動物に投与することを含
む方法に関する。
【００２６】 本発明はまた、哺乳動物において異常な細胞増殖を阻止する方法であって、療
法に有効な量の式1、2、12又は6の化合物又はその医薬的に許容できる塩もしく
は溶媒和物を化学療法薬と組み合わせて哺乳動物に投与することを含む方法に関
する。1態様において化学療法薬は、有糸***阻害薬、アルキル化薬、代謝阻害
薬、挿入型抗生物質、増殖因子阻害薬、細胞周期阻害薬、酵素、トポイソメラー
ゼ阻害薬、生物学的応答変調薬、抗ホルモン薬及び抗アンドロゲンよりなる群か
ら選択される。
【００２７】 本発明はさらに、哺乳動物において異常な細胞増殖を阻止する方法であって、
ある量の式1、2、12又は6の化合物又はその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒
和物を放射線療法と合わせて哺乳動物に投与することを含み、その量は放射線療
法と合わせて哺乳動物において異常な細胞増殖を阻止するのに有効なものである
方法に関する。放射線療法を施す手法は当技術分野で既知であり、これらの手法
を本明細書に記載の併用療法に採用できる。この併用療法における本発明化合物
の投与は、本明細書の記載に従って決定できる。
【００２８】 式1、2、12又は6の化合物は、異常な細胞を死滅させ、及び／又はその増殖を
阻害するために、異常な細胞を放射線による処置に対してより感受性にすること
ができる。したがって本発明はさらに、哺乳動物において異常な細胞を放射線に
よる処置に対して増感する方法であって、ある量の式1、2、12又は6の化合物又
はその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物を哺乳動物に投与することを含み
、その量は異常な細胞を放射線による処置に対して増感するのに有効なものであ
る方法に関する。この方法における本発明化合物、塩又は溶媒和物の量は、本明
細書に記載した、それらの化合物の有効量を確認する方法に従って決定できる。
【００２９】 本発明はまた、哺乳動物において異常な細胞増殖を阻止するための医薬組成物
であって、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に有効な量の前記
に定めた式1、2、12又は6の化合物又はその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒
和物、及び医薬的に許容できるキャリヤーを含む医薬組成物に関する。
【００３０】 本発明はまた、哺乳動物において異常な細胞増殖を阻止するための医薬組成物
であって、異常な細胞増殖を阻止するのに有効な量の前記に定めた式1、2、12又
は6の化合物又はその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物、及び医薬的に許
容できるキャリヤーを含む医薬組成物に関する。
【００３１】 本発明はまた、哺乳動物において異常な細胞増殖を阻止するための医薬組成物
であって、療法に有効な量の式1、2、12又は6の化合物又はその医薬的に許容で
きる塩を化学療法薬と組み合わせて含む組成物に関する。1態様において化学療
法薬は、有糸***阻害薬、アルキル化薬、代謝阻害薬、挿入型抗生物質、増殖因
子阻害薬、細胞周期阻害薬、酵素、トポイソメラーゼ阻害薬、生物学的応答変調
薬、抗ホルモン薬及び抗アンドロゲン薬よりなる群から選択される。
【００３２】 本発明はまた、哺乳動物において、肺癌、NSCLC（非小細胞性肺癌）、骨癌、
膵癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚又は眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛
門領域の癌、胃癌、大腸癌、胸部癌、婦人科腫瘍（たとえば子宮肉腫、卵管癌、
子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、又は外陰癌）、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内
分泌系の癌（たとえば甲状腺、副甲状腺又は副腎の癌）、軟組織肉腫、尿道癌、
陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、小児充実性腫瘍、リンパ球性リンパ腫
、膀胱癌、腎臓又は尿管の癌（たとえば腎細胞癌、腎盂癌）、小児悪性腫瘍、中
枢神経系の新生物（たとえば原発性CNSリンパ腫、脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫又は
下垂体腺腫）、バレット食道（前悪性症候群）、新生物性皮膚疾患、乾癬、ポリ
ープ状真菌症、良性前立腺過形成、ヒト乳頭腫ウイルス（HPV）症、及び再狭窄
から選択される疾病又は状態を処置する方法及び医薬組成物であって、ファルネ
シルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に有効な量の式1、2、12又は6の化合
物又はその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含むものに関する。
【００３３】 本発明はまた、哺乳動物において、肺癌、NSCLC（非小細胞性肺癌）、骨癌、
膵癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚又は眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛
門領域の癌、胃癌、大腸癌、胸部癌、婦人科腫瘍（たとえば子宮肉腫、卵管癌、
子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、又は外陰癌）、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内
分泌系の癌（たとえば甲状腺、副甲状腺又は副腎の癌）、軟組織肉腫、尿道癌、
陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、小児充実性腫瘍、リンパ球性リンパ腫
、膀胱癌、腎臓又は尿管の癌（たとえば腎細胞癌、腎盂癌）、小児悪性腫瘍、中
枢神経系の新生物（たとえば原発性CNSリンパ腫、脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫又は
下垂体腺腫）、バレット食道（前悪性症候群）、新生物性皮膚疾患、乾癬、ポリ
ープ状真菌症、良性前立腺過形成、ヒト乳頭腫ウイルス（HPV）症、及び再狭窄
から選択される疾病又は状態を処置する方法及び医薬組成物であって、それらの
疾患の処置に有効な量の式1、2、12又は6の化合物又はその医薬的に許容できる
塩もしくは溶媒和物を含むものに関する。
【００３４】 本発明はまた、哺乳動物において異常な細胞増殖を処置する方法であって、あ
る量の式1、2、12又は6の化合物又はその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和
物、ならびにある量の、抗血管形成薬、信号伝達阻害薬及び増殖抑制薬から選択
される1種類以上の物質を哺乳動物に投与することを含み、その際、前記の化合
物及び1種類以上の物質の量は合わせて異常な細胞増殖を処置するのに有効なも
のである方法に関する。
【００３５】 抗血管形成薬、たとえばMMP−2（マトリックス−メタロプロテイナーゼ2）阻
害薬、MMP−9（マトリックス−メタロプロテイナーゼ9）阻害薬、及びCOX−II（
シクロオキシゲナーゼII）阻害薬を、前記の方法及び医薬組成物において式1、2
、12又は6の化合物と併用できる。有用なCOX−II阻害薬の例には、CELEBREX（商
標）（アレコキシブ（alecoxib））、バルデコキシブ（valdecoxib）及びロフェ
コキシブ（rofecoxib）が含まれる。有用なマトリックス−メタロプロテイナー
ゼ阻害薬の例は下記のものに記載されている：国際特許出願公開WO96／33172（1
996年10月24日公開）、WO96／27583（1996年3月7日公開）、欧州特許出願973049
71．1（1997年7月8日出願）、欧州特許出願99308617．2（1999年10月29日出願）
、WO98／07697（1998年2月26日公開）、WO98／03516（1998年1月29日公開）、WO
98／34918（1998年8月13日公開）、WO98／34915（1998年8月13日公開）、WO98／
33768（1998年8月6日公開）、WO98／30566（1998年7月16日公開）、欧州特許出
願公開606，046（1994年7月13日公開）、欧州特許出願公開931，788（1999年7月
28日公開）、WO90／05719（1990年5月331日公開）、WO99／52910（1999年10月21
日公開）、WO99／52889（1999年10月21日公開）、WO99／29667（1999年6月17日
公開）、国際特許出願PCT／IB98／01113（1998年7月21日出願）、欧州特許出願9
9302232．1（1999年3月25日出願）、英国特許出願9912961．1（1999年6月3日出
願）、米国仮特許出願60／148，464（1999年8月12日出願）、USP5，863，949（1
999年1月26日交付）、USP5，861，510（1999年1月19日交付）、及び欧州特許出
願公開780，386（1997年6月25日公開）；これらすべての全体を本明細書に参考
として援用する。好ましいMMP−2及びMMP−9阻害薬は、MMP−1阻害活性をほとん
ど、又は全くもたないものである。より好ましくは、他のマトリックス−メタロ
プロテイナーゼ（すなわちMMP−1、MMP−3、MMP−4、MMP−5、MMP−6、MMP−7、
MMP−8、MMP−10、MMP−11、MMP−12、及びMMP−13）と比較してMMP−2及び／又
はMMP−9を選択的に阻害するものである。
【００３６】 本発明に有用なMMP阻害薬の若干の具体例は、AG−3340、RO 32−3555、RS 1
3−0830、及び以下のリストに挙げる化合物である： 3−［［4−（4−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（1−ヒド
ロキシカルバモイル−シクロペンチル）−アミノ］−プロピオン酸； 3−エキソ−3−［4−（4−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミ
ノ］−8−オキサ−ビシクロ［3．2．1］オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシア
ミド； （2R，3R）1−［4−（2−クロロ−4−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼン
スルホニル］−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロ
キシアミド； 4−［4−（4−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テト
ラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド； 3−［［4−（4−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（1−ヒド
ロキシカルバモイル−シクロブチル）−アミノ］−プロピオン酸； 4−［4−（4−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラ
ヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド； （R）3−［4−（4−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テ
トラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド； （2R，3R）1−［4−（4−フルオロ−2−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼン
スルホニル］−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロ
キシアミド； 3−［［4−（4−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（1−ヒド
ロキシカルバモイル−1−メチル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸； 3−［［4−（4−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（4−ヒド
ロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル）−アミノ］−プロピオ
ン酸； 3−エキソ−3−［4−（4−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ
］−8−オキサ−ビシクロ［3．2．1］オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミ
ド； 3−エンド−3−［4−（4−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミ
ノ］−8−オキサ−ビシクロ［3．2．1］オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシア
ミド；及び （R）3−［4−（4−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−
テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド； ならびにこれらの化合物の医薬的に許容できる塩類及び溶媒和物。
【００３７】 他のCOX−II阻害薬及び他のNMP阻害薬を含めて、他の抗血管形成薬も本発明に
使用できる。 式1、2、12又は6の化合物を、たとえば下記の信号伝達阻害薬と共に使用する
こともできる：EGFR（上皮増殖因子受容体）応答を阻害しうる薬剤、たとえばEG
FR抗体、EGF抗体、及びEGFR阻害薬である分子；VEGF（血管内皮増殖因子）阻害
薬；ならびにerbB2受容体阻害薬、たとえばerbB2受容体に結合する有機分子又は
抗体、たとえばHERCEPTIN（商標）（Genentech社，米国カリフォルニア州サンフ
ランシスコ）。
【００３８】 EGFR阻害薬は、たとえばWO95／1970（1995年7月27日公開）、WO98／14451（19
98年4月9日公開）、WO98／02434（1998年1月22日公開）、及びUSP5，747，498（
1998年5月5日交付）に記載されており、それらの物質を本明細書の記載に従って
本発明に使用できる。EGFRにはたとえば下記のものが含まれるが、これらに限定
されない：モノクローナル抗体C225及び抗EGFR 22Mab（ImClone Systems社，
米国ニューヨーク州ニューヨーク）、化合物ZD 1839（AstraZeneca）、BIBX−1
382（Boehringer Ingelheim）、MDX−447（Medarex社，米国ニュージャージー
州アナンデール）、及びOLX−103（Merck ＆ Co．，米国ニュージャージー州
ホワイトハウス・ステーション）、VRTC−310（Ventech Research）、及びEGF
融合トキシン（Seragen社，マサチュセッツ州ホプキントン）。これら及び他のE
GFR阻害薬を本発明に使用できる。
【００３９】 VEGF阻害薬、たとえばSU−5416及びSU−6668（Sugen社，米国カリフォルニア
州サウス・サンフランシスコ）も式1、2、12又は6の化合物と組み合わせること
ができる。VEGF阻害薬は、たとえばWO99／14440（1999年5月20日公開）、PCT／I
B99／00797（1999年5月3日出願）、WO95／21613（1995年8月17日公開）、WO99／
61422（1999年12月2日公開）、USP5，834，504（1998年11月10日交付）、WO98／
50356（1998年11月12日公開）、USP5，883，113（1999年3月16日交付）、USP5，
886，020（1999年3月23日交付）、USP5，792，783（1998年8月11日交付）、WO99
／10349（1999年3月4日公開）、WO97／32856（1997年9月12日公開）、WO97／225
96（1997年6月26日公開）、WO98／54093（1998年12月3日公開）、WO98／02438（
1998年1月22日公開）、WO99／16755（1999年4月8日公開）、及びWO98／02437（1
998年1月22日公開）；これらすべての全体を本明細書に参考として援用する。本
発明に有用な他の若干の具体的なVEGF阻害薬の例は、IM862（Cytran社，米国ワ
シントン州キルクランド）；抗VEGFモノクローナル抗体（Genentech社，カリフ
ォルニア州サウス・サンフランシスコ）；ならびにアンギオザイム（angiozyme
）、すなわちRibozyme（コロラド州ボールダー）及びChiron（カリフォルニア州
エメリービル）から得られる合成リボザイムである。これら及び他のVEGF阻害薬
を本明細書の記載に従って本発明に使用できる。
【００４０】 ErbB2受容体阻害薬、たとえばGW−28974（Glaxo Welcome社）、及びモノクロ
ーナル抗体AR−209（Aronex Pharmaceuticals社，米国テキサス州ザ・ウッドラ
ンズ）、及び2B−1（Chiron）を、さらに式1、2、12又は6の化合物と組み合わせ
ることができる。たとえば下記に記載：WO98／02434（1998年1月22日公開）、WO
99／35146（1999年7月15日公開）、WO99／35132（1999年7月15日公開）、WO98／
02437（1998年1月22日公開）、WO97／13760（1997年4月17日公開）、WO95／1997
0（1995年7月27日公開）、USP5，587，458（1996年12月24日交付）、及びUSP5，
877，305（1999年3月2日交付）；これらすべての全体を本明細書に参考として援
用する。本発明に有用なerbB2受容体阻害薬は、米国仮特許出願60／117，341（1
999年1月27日出願）、及び米国仮特許出願60／117，346（1999年1月27日出願）
に記載されており、これら両者の全体を本明細書に参考として援用する。前記国
際特許出願、米国特許出願、及び米国仮特許出願に記載のerbB2受容体阻害性の
化合物及び物質、ならびにerbB2受容体を阻害する他の化合物及び物質を、本発
明に従って式1、2、12又は6の化合物と併用できる。
【００４１】 式1、2、12又は6の化合物は、異常な細胞増殖又は癌を処置するのに有用な他
の薬剤とも併用できる。これには抗腫瘍免疫応答を高めることができる薬剤、た
とえばCTLA4（細胞毒性リンパ球抗原4）抗体、及びCTLA4を遮断しうる他の薬剤
；ならびに増殖抑制薬、たとえば他のファルネシルタンパク質トランスフェラー
ゼ阻害薬、たとえば前記の”背景”のセクションに引用した参考文献に記載され
るファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬が含まれるが、これらに限
定されない。本発明に使用できる具体的なCTLA4抗体には、米国仮特許出願60／1
13，647（1998年12月23日出願）に記載のものが含まれ、その全体を本明細書に
参考として援用する。ただし他のCTLA4抗体も本発明に使用できる。
【００４２】 本発明は、式13の化合物に関する：
【００４３】
【化２６】
【００４４】 ［式中： 点線はキノリン−2−オン環のC−3とC−4を結合する任意の第2結合を示し； Wは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードから選択され； R1は、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）qC（O）R12、−（CR13R14）qC（O
）OR15、−（CR13R14）qOR12、−（CR13R14）qCSO2R15、−（CR13R14）t（C3−C 10 シクロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t
（4〜10員複素環）から選択され；これらにおいてシクロアルキル、アリール及
び複素環であるR1基はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素
環式基に縮合していてもよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を
含めた、以上のR1基は、1〜4個のR6基で置換されていてもよく； R2は、ハロ、シアノ、−C（O）OR15、又はR12の定義に示す置換基から選択さ
れる基であり； R3、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C1 0 アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル
、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C（O）R12、−C（O）OR12、−NR1 3 C（O）OR15、−OC（O）R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C（O）R12、
−C（O）NR12R13、−NR12R13、−CH＝NOR12、−S（O）jR12（jは0〜2の整数）、
−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、−（CR13R14）t（4〜10員複素環）、−（
CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、及び（CR13R14）tC≡CR16から選択され
；以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C 5 −C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；アルキル、ア
ルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立し
て選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR1 2 R13、−C（O）R12、−C（O）OR12、−OC（O）R12、−NR13C（O）OR15、−NR13C
（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10ア
ルケニル、C2−C10アルキニル、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR 13 R14）t（4〜10員複素環）； Zは、1〜4個のR6置換基で置換された芳香族4〜10員複素環式基であり； R9は、−（CR13R14）t（イミダゾリル）又は（CR13R14）t（ピリジニル）であ
り、これらにおいてイミダゾリル又はピリジニル部分は1又は2個のR6置換基で置
換されており； R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）t（C3−C10シク
ロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10
員複素環）から選択され；シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC 6 −C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していて
もよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換
基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく
：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド
、−C（O）R13、−C（O）OR13、−OC（O）R13、−NR13C（O）R14、−C（O）NR13 R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ； tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり、qはそれぞれ独立して1〜5の整数であ
り； R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14
が−（CR13R14）q又は（CR13R14）tである場合、それぞれは1を超えるq又はtの
それぞれの繰返しについて独立して定められ； R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく； R16は、R12の定義に示した置換基のリスト及びSiR17R18R19から選択され；そ
して R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択
され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない］。式13の化
合物は、式1の化合物を製造するための中間体として有用である。
【００４５】 本発明はまた、式29の化合物に関する：
【００４６】
【化２７】
【００４７】 ［式中： Rは、C1−C6アルキルであり； R2は、ハロ、シアノ、−C（O）OR15、又はR12の定義に示す置換基から選択さ
れる基であり； R3、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C1 0 アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル
、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C（O）R12、−C（O）OR12、−NR1 3 C（O）OR15、−OC（O）R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C（O）R12、
−C（O）NR12R13、−NR12R13、−CH＝NOR12、−S（O）jR12（jは0〜2の整数）、
−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、−（CR13R14）t（4〜10員複素環）、−（
CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、及び（CR13R14）tC≡CR16から選択され
；以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C 5 −C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；アルキル、ア
ルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立し
て選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR1 2 R13、−C（O）R12、−C（O）OR12、−OC（O）R12、−NR13C（O）OR15、−NR13C
（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10ア
ルケニル、C2−C10アルキニル、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR 13 R14）t（4〜10員複素環）； Zは、1〜4個のR6置換基で置換された芳香族4〜10員複素環式基であり； R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）t（C3−C10シク
ロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10
員複素環）から選択され；シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC 6 −C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していて
もよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換
基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく
：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド
、−C（O）R13、−C（O）OR13、−OC（O）R13、−NR13C（O）R14、−C（O）NR13 R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ； tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり； R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14
が−（CR13R14）tである場合、それぞれは1を超えるtのそれぞれの繰返しについ
て独立して定められ； R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく； R16は、R12の定義に示した置換基のリスト及びSiR17R18R19から選択され；そ
して R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択
され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない］。式29の化
合物は、式1の化合物を製造するための中間体として有用である。
【００４８】 本発明はまた、式30の化合物に関する：
【００４９】
【化２８】
【００５０】 ［式中： R1は、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）qC（O）R12、−（CR13R14）qC（O
）OR15、−（CR13R14）qOR12、−（CR13R14）qCSO2R15、−（CR13R14）t（C3−C 10 シクロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t
（4〜10員複素環）から選択され；これらにおいてシクロアルキル、アリール及
び複素環であるR1基はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素
環式基に縮合していてもよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を
含めた、以上のR1基は、1〜4個のR6基で置換されていてもよく； R2は、ハロ、シアノ、−C（O）OR15、又はR12の定義に示す置換基から選択さ
れる基であり； R3、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C1 0 アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル
、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C（O）R12、−C（O）OR12、−NR1 3 C（O）OR15、−OC（O）R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C（O）R12、
−C（O）NR12R13、−NR12R13、−CH＝NOR12、−S（O）jR12（jは0〜2の整数）、
−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、−（CR13R14）t（4〜10員複素環）、−（
CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、及び（CR13R14）tC≡CR16から選択され
；以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C 5 −C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；アルキル、ア
ルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立し
て選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR1 2 R13、−C（O）R12、−C（O）OR12、−OC（O）R12、−NR13C（O）OR15、−NR13C
（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10ア
ルケニル、C2−C10アルキニル、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR 13 R14）t（4〜10員複素環）； Zは、1〜4個のR6置換基で置換された芳香族4〜10員複素環式基であり； R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）t（C3−C10シク
ロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10
員複素環）から選択され；シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC 6 −C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していて
もよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換
基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく
：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド
、−C（O）R13、−C（O）OR13、−OC（O）R13、−NR13C（O）R14、−C（O）NR13 R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ； tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり、qはそれぞれ独立して1〜5の整数であ
り； R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14
が−（CR13R14）q又は（CR13R14）tである場合、それぞれは1を超えるq又はtの
それぞれの繰返しについて独立して定められ； R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく； R16は、R12の定義に示した置換基のリスト及びSiR17R18R19から選択され；そ
して R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択
され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない］。式30の化
合物は、式1の化合物を製造するための中間体として有用である。
【００５１】 本発明はまた、式26の化合物に関する：
【００５２】
【化２９】
【００５３】 ［式中： R24は、−SOR20及びSiR21R22R23から選択され、ここでR20はH及びフェニルか
ら選択され、R21、R22及びR23は独立してC1−C6アルキル及びフェニルから選択
され； R1は、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）qC（O）R12、−（CR13R14）qC（O
）OR15、−（CR13R14）qOR12、−（CR13R14）qCSO2R15、−（CR13R14）t（C3−C 10 シクロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t
（4〜10員複素環）から選択され；これらにおいてシクロアルキル、アリール及
び複素環であるR1基はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素
環式基に縮合していてもよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を
含めた、以上のR1基は、1〜4個のR6基で置換されていてもよく； R2は、ハロ、シアノ、−C（O）OR15、又はR12の定義に示す置換基から選択さ
れる基であり； R3、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C1 0 アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル
、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C（O）R12、−C（O）OR12、−NR1 3 C（O）OR15、−OC（O）R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C（O）R12、
−C（O）NR12R13、−NR12R13、−CH＝NOR12、−S（O）jR12（jは0〜2の整数）、
−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、−（CR13R14）t（4〜10員複素環）、−（
CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、及び（CR13R14）tC≡CR16から選択され
；以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C 5 −C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；アルキル、ア
ルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立し
て選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR1 2 R13、−C（O）R12、−C（O）OR12、−OC（O）R12、−NR13C（O）OR15、−NR13C
（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10ア
ルケニル、C2−C10アルキニル、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR 13 R14）t（4〜10員複素環）； Zは、1〜4個のR6置換基で置換された芳香族4〜10員複素環式基であり； R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）t（C3−C10シク
ロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10
員複素環）から選択され；シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC 6 −C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していて
もよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換
基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく
：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド
、−C（O）R13、−C（O）OR13、−OC（O）R13、−NR13C（O）R14、−C（O）NR13 R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ； tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり、qはそれぞれ独立して1〜5の整数であ
り； R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14
が−（CR13R14）q又は（CR13R14）tである場合、それぞれは1を超えるq又はtの
それぞれの繰返しについて独立して定められ； R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく； R16は、R12の定義に示した置換基のリスト及びSiR17R18R19から選択され；そ
して R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択
され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない］。式26の化
合物は、式1の化合物を製造するための中間体として有用である。
【００５４】 本発明はまた、次式の化合物：
【００５５】
【化３０】
【００５６】 ［式中： R6は、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、
シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12 、−C（O）R12、−C（O）OR12、−NR13C（O）OR15、−OC（O）R12、−NR13SO2R1 5 、−SO2NR12R13、−NR13C（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−CH＝NOR1 2 、−S（O）jR12（jは0〜2の整数）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、−
（CR13R14）t（4〜10員複素環）、−（CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、
及び（CR13R14）tC≡CR16から選択され；以上の基のシクロアルキル、アリール
及び複素環部分はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式
基に縮合していてもよく；アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及
び複素環式基は、下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され
ていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−C（O）R12、−C（O）OR12、−O
C（O）R12、−NR13C（O）OR15、−NR13C（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13 、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−（CR1 3 R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10員複素環）； Zは、1〜4個のR6置換基で置換された芳香族4〜10員複素環式基であり； R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）t（C3−C10シク
ロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10
員複素環）から選択され；シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC 6 −C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していて
もよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換
基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく
：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド
、−C（O）R13、−C（O）OR13、−OC（O）R13、−NR13C（O）R14、−C（O）NR13 R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ； tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり； R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14
が−（CR13R14）tである場合、それぞれは1を超えるtのそれぞれの繰返しについ
て独立して定められ； R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく； R16は、R12の定義に示した置換基のリスト及びSiR17R18R19から選択され；そ
して R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択
され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない］の合成方法
であって、 適切な溶媒中で適切な塩基の存在下に、次式の化合物：
【００５７】
【化３１】
【００５８】 （式中、Zは前記に定めたものである）を、次式の化合物：
【００５９】
【化３２】
【００６０】 （式中、R6は前記に定めたものであり、R21、R22、及びR23はそれぞれ独立し
てC1−C6アルキル及びフェニルから選択される）と反応させ、これにより、次式
の化合物：
【００６１】
【化３３】
【００６２】 が得られ、こうして得た式32の化合物を適切な溶媒中で酢酸又はフルオリド試
薬と反応させることを含む方法に関する。この方法は、式1の化合物を製造する
のに使用できる。
【００６３】 本発明はまた、次式の化合物：
【００６４】
【化３４】
【００６５】 ［式中： R6は、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、
シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12 、−C（O）R12、−C（O）OR12、−NR13C（O）OR15、−OC（O）R12、−NR13SO2R1 5 、−SO2NR12R13、−NR13C（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−CH＝NOR1 2 、−S（O）jR12（jは0〜2の整数）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、−
（CR13R14）t（4〜10員複素環）、−（CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、
及び（CR13R14）tC≡CR16から選択され；以上の基のシクロアルキル、アリール
及び複素環部分はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式
基に縮合していてもよく；アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及
び複素環式基は、下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され
ていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−C（O）R12、−C（O）OR12、−O
C（O）R12、−NR13C（O）OR15、−NR13C（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13 、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−（CR1 3 R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10員複素環）； Zは、1〜4個のR6置換基で置換された芳香族4〜10員複素環式基であり； R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）t（C3−C10シク
ロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10
員複素環）から選択され；シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC 6 −C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していて
もよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換
基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく
：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド
、−C（O）R13、−C（O）OR13、−OC（O）R13、−NR13C（O）R14、−C（O）NR13 R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ； tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり； R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14
が−（CR13R14）tである場合、それぞれは1を超えるtのそれぞれの繰返しについ
て独立して定められ； R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく； R16は、R12の定義に示した置換基のリスト及びSiR17R18R19から選択され；そ
して R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択
され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない］の合成方法
であって、 適切な溶媒中で適切な塩基の存在下に、次式の化合物：
【００６６】
【化３５】
【００６７】 （式中、Zは前記に定めたものである）を、次式の化合物：
【００６８】
【化３６】
【００６９】 （式中、R6は前記に定めたものであり、R20はH及びフェニルから選択される）
と反応させ、これにより、次式の化合物：
【００７０】
【化３７】
【００７１】 が得られ、こうして得た式31の化合物から−S20基を a）ニッケル触媒を用いる還元により；又は b）硝酸を用いるか、もしくは酢酸中の水性過酸化水素を用いる酸化により 除去することを含む方法に関する。この方法は、式1の化合物を製造するのに
使用できる。
【００７２】 本発明はまた、次式の化合物：
【００７３】
【化３８】
【００７４】 ［式中： R3、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C1 0 アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル
、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C（O）R12、−C（O）OR12、−NR1 3 C（O）OR15、−OC（O）R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C（O）R12、
−C（O）NR12R13、−NR12R13、−CH＝NOR12、−S（O）jR12（jは0〜2の整数）、
−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、−（CR13R14）t（4〜10員複素環）、−（
CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、及び（CR13R14）tC≡CR16から選択され
；以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C 5 −C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；アルキル、ア
ルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立し
て選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR1 2 R13、−C（O）R12、−C（O）OR12、−OC（O）R12、−NR13C（O）OR15、−NR13C
（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10ア
ルケニル、C2−C10アルキニル、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR 13 R14）t（4〜10員複素環）； R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）t（C3−C10シク
ロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10
員複素環）から選択され；シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC 6 −C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していて
もよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換
基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく
：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド
、−C（O）R13、−C（O）OR13、−OC（O）R13、−NR13C（O）R14、−C（O）NR13 R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ； tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり； R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14
が−（CR13R14）tである場合、それぞれは1を超えるtのそれぞれの繰返しについ
て独立して定められ； R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく； R16は、R12の定義に示した置換基のリスト及びSiR17R18R19から選択され；そ
して R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択
され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない］の合成方法
であって、 約−78〜約0℃の温度で適切な塩基の存在下に適切な溶媒中で、次式の化合物
：
【００７５】
【化３９】
【００７６】 （式中、Wは適切な脱離基であり、R3、R4及びR5は前記に定めたものである）
を、次式の化合物：
【００７７】
【化４０】
【００７８】 （式中、R6及びR7は前記に定めたものである）と反応させることを含む方法に
関する。この方法は、式1の化合物の製造に使用できる。式23の化合物を合成す
るための前記方法の好ましい態様において、その中で式34の化合物と式35の化合
物を反応させる溶媒はエチルエーテルである。
【００７９】 本発明はまた、次式の化合物：
【００８０】
【化４１】
【００８１】 ［式中： R6は、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、
シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12 、−C（O）R12、−C（O）OR12、−NR13C（O）OR15、−OC（O）R12、−NR13SO2R1 5 、−SO2NR12R13、−NR13C（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−CH＝NOR1 2 、−S（O）jR12（jは0〜2の整数）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、−
（CR13R14）t（4〜10員複素環）、−（CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、
及び（CR13R14）tC≡CR16から選択され；以上の基のシクロアルキル、アリール
及び複素環部分はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式
基に縮合していてもよく；アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及
び複素環式基は、下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され
ていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−C（O）R12、−C（O）OR12、−O
C（O）R12、−NR13C（O）OR15、−NR13C（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13 、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−（CR1 3 R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10員複素環）］の合成方
法であって、 a）パラジウム触媒の存在下に適切な溶媒中、約25〜約100℃の温度で、次式の
化合物：
【００８２】
【化４２】
【００８３】 （式中、Tfは−SO2−CF3であり、R6は前記に定めたものである）を金属シアン
化物と反応させることにより式37の化合物を得ることを含む方法に関する。この
方法は、式1の化合物の製造に有用である。
【００８４】 上記の節に記載した方法の1態様において、次式の化合物：
【００８５】
【化４３】
【００８６】 ［式中： R6は、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、
シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12 、−C（O）R12、−C（O）OR12、−NR13C（O）OR15、−OC（O）R12、−NR13SO2R1 5 、−SO2NR12R13、−NR13C（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−CH＝NOR1 2 、−S（O）jR12（jは0〜2の整数）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、−
（CR13R14）t（4〜10員複素環）、−（CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、
及び（CR13R14）tC≡CR16から選択され；以上の基のシクロアルキル、アリール
及び複素環部分はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式
基に縮合していてもよく；アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及
び複素環式基は、下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され
ていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−C（O）R12、−C（O）OR12、−O
C（O）R12、−NR13C（O）OR15、−NR13C（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13 、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−（CR1 3 R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10員複素環）； R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）t（C3−C10シク
ロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10
員複素環）から選択され；シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC 6 −C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していて
もよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換
基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく
：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド
、−C（O）R13、−C（O）OR13、−OC（O）R13、−NR13C（O）R14、−C（O）NR13 R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ； tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり； R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14
が−（CR13R14）tである場合、それぞれは1を超えるtのそれぞれの繰返しについ
て独立して定められ； R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく； R16は、R12の定義に示した置換基のリスト及びSiR17R18R19から選択され；そ
して R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択
され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない］の合成方法
であって、 a）パラジウム触媒の存在下に適切な溶媒中、約25〜約100℃の温度で、次式の
化合物：
【００８７】
【化４４】
【００８８】 （式中、Tfは−SO2−CF3であり、R6は前記に定めたものである）を金属シアン
化物と反応させることにより次式の化合物：
【００８９】
【化４５】
【００９０】 が得られ； b）こうして得た式37の化合物を、適切な塩基又は適切な酸で加水分解条件下
に処理することにより次式の化合物：
【００９１】
【化４６】
【００９２】 （式中、YはOHである）が得られ； c）こうして得た式38の化合物を、次式の化合物：
【００９３】
【化４７】
【００９４】 （式中、Yは−Cl又はN1−イミダゾールである）に変換し；そして d）c）において得た式38の化合物を、適切な塩基の存在下に適切な溶媒中、約
0〜約40℃の温度でN，O−ジメチルヒドロキシアミンにより処理することを含む
方法に関する。この態様は、式1の化合物の製造にも使用できる。
【００９５】 本明細書中で用いる”異常な細胞増殖”は、正常な調節機序から独立した細胞
増殖（たとえば接触阻止の喪失）を表す。これには下記の異常増殖が含まれるが
、これらに限定されない：（1）活性化Ras癌遺伝子を発現する良性及び悪性の腫
瘍細胞（腫瘍）；（2）Rasタンパク質が他の遺伝子の癌原性変異の結果として活
性化された、良性及び悪性の腫瘍細胞；（3）異常なRasタンパク質活性化が起き
る、他の良性及び悪性細胞。そのような良性増殖性疾患の例は、乾癬、良性前立
腺過形成、ヒトパピローマウイルス（HPV）疾患及び再狭窄である。”異常な細
胞増殖”は、酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの活性により生じ
る良性及び悪性の異常な細胞増殖をも表し、これらも含む。
【００９６】 本明細書中で用いる用語”処置する”は、別途指示しない限り、その用語を適
用した障害もしくは状態、又はそのような障害もしくは状態の1以上の症状を逆
行、軽減、進行阻止、又は予防することを意味する。本明細書中で用いる用語”
処置”は、処置する行為を表す（”処置する”は上記に定義したとおり）。
【００９７】 本明細書中で用いる用語”ハロ”は、別途指示しない限り、フルオロ、クロロ
、ブロモ又はヨードを意味する。好ましいハロ基はフルオロ、クロロ及びブロモ
である。
【００９８】 本明細書中で用いる用語”アルキル”は、別途指示しない限り、直鎖又は分枝
鎖部分をもつ飽和一価炭化水素基を含む。アルキル基の例にはメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル及びt−ブチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００９９】 本明細書中で用いる用語”シクロアルキル”は、別途指示しない限り、環式ア
ルキル部分を含み、ここでアルキルは前記に定義したものである。多環式、たと
えば二環式及び三環式の基もこの定義に含まれる。
【０１００】 本明細書中で用いる用語”アルケニル”は、別途指示しない限り、少なくとも
1つの炭素−炭素二重結合をもつアルキル部分を含み、ここでアルキルは前記に
定義したものである。
【０１０１】 本明細書中で用いる用語”アルキニル”は、別途指示しない限り、少なくとも
1つの炭素−炭素三重結合をもつアルキル部分を含み、ここでアルキルは前記に
定義したものである。アルキニル基の例にはエチニル及び2−プロピニルが含ま
れるが、これらに限定されない。
【０１０２】 本明細書中で用いる用語”アルコキシ”は、別途指示しない限り、O−アルキ
ル基を含み、ここでアルキルは前記に定義したものである。 本明細書中で用いる用語”アリール”は、別途指示しない限り、芳香族炭化水
素から1個の水素の除去により誘導される有機基、たとえばフェニル又はナフチ
ルを含む。
【０１０３】 本明細書中で用いる用語”複素環式基”は、別途指示しない限り、O、S及びN
から選択される1個以上の異種原子を含有する芳香族及び非芳香族の基（飽和複
素環式基を含む）を意味し、複素環式基の各環は4〜10個の原子をもつ。非芳香
族複素環式基には4個の原子のみをもつ環が含まれるが、芳香環は少なくとも5個
の原子をもたなければならない。本発明の複素環式基は、別途指示しない限り、
1つの環又は1つより多い環を含むことができる。すなわちそれらは単環式、又は
多環式、たとえば二環式であってもよい（非芳香族及び／又は芳香族の環を含む
ことができる）。本発明の二環式複素環基は、好ましくはそれらの環系中に6〜9
員を含む。本発明の単環式複素環基は、好ましくは5又は6員を含む。芳香族多環
式複素環基には、ベンゾ縮合環系が含まれる。本発明の複素環式基には、1以上
のオキソ部分で置換された環系を含めることができる。4員複素環式基の例はア
ゼチジニル（アゼチジンから誘導）である。5員複素環式基の例はチアゾリル、1
0員複素環式基の例はキノリニルである。非芳香族複素環式基の例は、ピロリジ
ニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、
テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキ
サニル、ピペラジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、1，2，3，6−テトラヒド
ロピリジル、ピロリニル、インドリニル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、ジオキ
サニル、1，3−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチ
エニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニ
ル、3−アザビシクロ［3．1．0］ヘキサニル、3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプ
タニル、3H−インドリル及びキノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピ
リジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニ
ル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサ
ゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル
、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インド
リジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリ
ニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベ
ンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キ
ノキサリニル、ナフチリジニル及びフロピリジニルである。前記に挙げた化合物
から誘導される上記の基は、それが可能な場合、C−結合又はN−結合であっても
よい。たとえばピロールから誘導される基はピロロ−1−イル（N−結合）又はピ
ロロ−3−イル（C−結合）であってもよい。
【０１０４】 R13及びR14が−（CR13R14）q又は（CR13R14）tである場合、R13及びR14は1を
超えるq又はtのそれぞれの繰返しについて独立して定められる。これは、たとえ
ばq又はtが2である場合、−CH2CH（CH3）−型のアルキレン部分、及び他の非対
称分枝鎖基が含まれることを意味する。
【０１０５】 本明細書中で用いる用語”医薬的に許容できる塩（類）”は、別途指示しない
限り、式1の化合物中に存在する可能性のある酸性又は塩基性基の塩類を含む。
たとえば、医薬的に許容できる塩類には、カルボン酸基のナトリウム塩、カルシ
ウム塩及びカリウム塩、ならびにアミノ基の塩酸塩が含まれる。アミノ基の他の
医薬的に許容できる塩類は、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リ
ン酸水素塩、リン酸二水素塩、酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳
酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシラート）及びp−トルエンスル
ホン酸塩（トシラート）である。それらの塩類の製造を後記に述べる。
【０１０６】 式1のある種の化合物は不斉中心をもつ可能性があり、したがって種々の鏡像
異性体として存在する可能性がある。式1の化合物のすべての光学異性体及び立
体異性体ならびにその混合物が本発明の範囲内にあるとみなされる。式1の化合
物に関して本発明は、ラセミ体、1以上の鏡像異性体形、1以上のジアステレオマ
ー形、又はその混合物の使用を含む。式1の化合物は互変異性体として存在する
可能性もある。本発明はそのようなすべての互変異性体及びその混合物の使用に
関する。
【０１０７】 本発明は、式1の化合物のプロドラッグをも含む。それらのプロドラッグは、
遊離アミノ基を含む式1の化合物の誘導体であり、誘導体にはそのアミノ基のア
ミド、カルバミド又はペプチド誘導体が含まれる。そのようなプロドラッグは、
アミノ酸残基、又はペプチド結合により共有結合した2以上、たとえば最高4つの
アミノ酸残基のポリペプチド鎖を含むことができる。本発明のプロドラッグの製
造に有用なアミノ酸残基には、3文字記号で表示される20種類の天然アミノ酸、4
−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、3−メチ
ルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリ
ン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンが含まれ
る。好ましいアミノ酸残基は、非極性基をもつもの、たとえばAla、Val、Nval、
Leu、Met、Gly、Pro、Phe、又は塩基性極性基をもつもの、たとえばLysである。
【０１０８】 本発明は式1の化合物のプロドラッグをも含み、これらのプロドラッグは本明
細書に記載する式2、12の化合物、及び式6の化合物である。 本発明は、同位体標識化合物をも含む。これらは、式1に示したものと同じで
あるが、実際には1以上の原子が自然界で通常みられる原子質量又は質量数と異
なる原子質量又は質量数をもつ原子で置換されたものである。本発明の化合物に
導入できる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の
同位体、たとえば2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、及
び36Clが含まれる。前記同位体及び／又は他の原子の同位体を含有する本発明化
合物、そのプロドラッグ、及び本発明化合物又はそのプロドラッグの医薬的に許
容できる塩類は、本発明の範囲に含まれる。同位体標識されたある種の本発明化
合物、たとえば3H及び14Cなどの放射性同位体が取り込まれたものは、薬物及び
／又は基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち3H、及び
炭素−14、すなわち14C同位体は製造しやすさ及び検出性のため特に好ましい。
さらに、より重い同位体による置換、たとえばジュウテリウム、すなわち2Hは、
より大きな代謝安定性、たとえばin vivo半減期の延長又は投与要件の減少から
生じる療法上の利点をもつ可能性があり、したがって場合によっては好ましいで
あろう。本発明の式1の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、同位体標識
されていない試薬の代わりに容易に入手できる同位体標識試薬を用いて、一般に
後記の反応経路及び／又は実施例に記載した方法を実施することにより製造でき
る。
【０１０９】 本発明方法に従って式1、2、6もしくは12の化合物又はその医薬的に許容でき
る塩類もしくは溶媒和物で処置できる患者には、たとえば下記の疾患を伴うと診
断された患者が含まれる：肺癌、NSCLC（非小細胞性肺癌）、骨癌、膵癌、皮膚
癌、頭頸部癌、皮膚又は眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌
、胃癌、大腸癌、胸部癌、婦人科腫瘍（たとえば子宮肉腫、卵管癌、子宮内膜癌
、子宮頸癌、膣癌、又は外陰癌）、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌
（たとえば甲状腺、副甲状腺又は副腎の癌）、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前
立腺癌、慢性又は急性白血病、小児充実性腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、
腎臓又は尿管の癌（たとえば腎細胞癌、腎盂癌）、小児悪性腫瘍、中枢神経系の
新生物（たとえば原発性CNSリンパ腫、脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫又は下垂体腺腫
）、新生物性皮膚疾患（たとえば乾癬、ポリープ状真菌症）、又はバレット食道
（前悪性症候群）。
【０１１０】 本発明による式1、2、12及び6の化合物ならびにそれらの医薬的に許容できる
塩類もしくは溶媒和物はそれぞれ独立してさらに、姑息的なネオアジュバント／
アジュバント療法において、前記節に示した疾患に関連する症状及び異常な細胞
増殖に関連する症状を軽減するのにも使用できる。そのような療法は単独療法で
あってもよく、あるいは化学療法及び／又は免疫療法との併用であってもよい。 本発明方法により処置できる患者には、前記のような異常な細胞増殖を伴う患
者も含まれる。
【０１１１】 発明の詳細な説明 以下の反応経路及び実施例において、”Et”はエチル部分、”Me”はメチル部
分を表す。したがって、たとえば”OEt”はエタノールを意味する。また”THF”
はテトラヒドロフランを意味し、”DMF”はジメチルホルムアミドを意味する。
【０１１２】 式1の化合物は下記により製造できる。： 下記の反応経路1に関して、式1の化合物は式2の中間体エーテル（RはC1−C6ア
ルキルである）を当業者に周知の方法に従って加水分解することにより、たとえ
ば式2の中間体を水性酸溶液中で撹拌することにより製造できる。適切な酸はた
とえば塩酸である。得られた式1のキノリノン（R1は水素である）を、当業者に
周知のN−アルキル化法により、R1が水素以外の前記に定めた意味をもつキノリ
ノンに変換できる。
【０１１３】
【化４８】
【０１１４】 下記の反応経路2に関して、前記で述べた式2の中間体は、式10の中間体（Wは
適切な脱離基、たとえばハロである）を式11の中間体ケトンと反応させることに
より製造できる。この反応は、式10の中間体を強塩基、たとえばブチルリチウム
と共に撹拌して有機金属化合物に変換し、次いで式11の中間体ケトンを添加する
ことにより、実施される。この反応ではまずヒドロキシ誘導体（R8がヒドロキシ
である）が得られ、当業者に周知の官能基変換を行うことにより、このヒドロキ
シ誘導体をR8が他の定義をもつ他の中間体に変換することができる。
【０１１５】
【化４９】
【０１１６】 下記の反応経路3に関して、式36の化合物、すなわち点線が結合であり、かつR 1 が水素である式1の化合物は、下記により製造できる。式22の中間体を水の存在
下で、酸、たとえばTiCl3と共に撹拌することにより、そのイソオキサゾール部
分を開環する。得られた式23の中間体を次いで適切な試薬、たとえばR2CH2COCl
又はR2CH2COOC2H5（Rは前記に定めたものである）で処理すると、直接に式36の
化合物が得られるか、あるいは中間体が得られ、これを塩基、たとえばカリウム
t−ブトキシドで処理することにより式36の化合物に変換できる。式36の中間体
をo−アルキル化試薬、たとえばトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレー
ト（BF4OMe3）と共にある期間、一般に4〜15時間撹拌し、次いで強塩基、たとえ
ば水酸化ナトリウム水溶液を添加することにより、式10の中間体に変換できる。
【０１１７】
【化５０】
【０１１８】 下記の反応経路4に関して、R8が−NR12R13の基（R12及びR13は前記に定めたも
のである）である式1の化合物（これらの化合物は下記の式1（g）により表され
る）は、式13の中間体（Wは適切な脱離基、たとえばハロである）を式14の試薬
と反応させることにより製造できる。この反応は、反応体を適切な溶媒、たとえ
ばTHF中で撹拌することにより実施できる。
【０１１９】
【化５１】
【０１２０】 点線が結合を表す式1（g）の化合物又は他の式1の態様を、当業者に周知の水
素化法により、点線が結合を表さない化合物に変換できる。点線が結合を表さな
い化合物は、当業者に周知の酸化法により、点線が結合を表す化合物に変換でき
る。
【０１２１】 下記の反応経路5に関して、R8がヒドロキシである式1の化合物（これらの化合
物は式1（b）により表される）は、当業者に周知の酸化法により、式1（c）の化
合物（R12は前記の意味をもつが、ただしそれは水素ではない）に変換できる。
これにはO−アルキル化又はO−アシル化反応が含まれる；たとえば式1（b）の化
合物とアルキル化剤、たとえばR12−W（R12は前記に定めたものである）を、適
切な条件で、たとえば極性非プロトン溶媒（たとえばDMF）中、塩基（たとえば
水素化ナトリウム）の存在下で反応させることによる。Wは適切な脱離基、たと
えばハロ基又はスルホニル基である。
【０１２２】
【化５２】
【０１２３】 上記反応方法の別法として、式1（c）の化合物は式1（b）の化合物と式R12−O
Hの試薬（R12は前記に定めたものである）を酸性媒質中で反応させることによっ
ても製造できる。
【０１２４】 式1（b）の化合物を酸性媒質、たとえば硫酸中で、Ritter型反応によりC1−C6 アルキル−CNと反応させることにより、式1（b）の化合物を式1（g）の化合物（
R12は水素であり、R13はC1−C6アルキルカルボニルと交換されている）に変換す
ることもできる。さらに、式1（b）の化合物を酢酸アンモニウムと反応させ、次
いでNH3（水溶液）で処理することにより、式1（b）の化合物をR12及びR13が水
素である式1（g）の化合物に変換することもできる。
【０１２５】 下記の反応経路6に関して、前記式1（b）の化合物を適切な還元条件下におく
ことにより、たとえばトリフルオロ酢酸中、適切な還元剤（たとえば水素化ホウ
素ナトリウム）の存在下で撹拌することにより、あるいは式1（b）の化合物を酢
酸中、ホルムアミドの存在下で撹拌することにより、式1（d）の化合物（R8は水
素である）に変換することもできる。さらに、式1（d）の化合物R8は水素である
）を適切な溶媒、たとえばジグライム（diglyme）中、塩基、たとえばカリウムt
−ブトキシドの存在下で式5の試薬（Wは適切な脱離基である）と反応させること
により、式1（d）の化合物を式1（e）の化合物（R12はC1−C6アルキルである）
に変換することができる。
【０１２６】
【化５３】
【０１２７】 下記の反応経路7に関して、式1の化合物は下記により製造できる。式6のニト
ロンとカルボン酸無水物、たとえば無水酢酸を反応させ、これによりキノリン部
分の2−位に、対応するエステルを形成する。このキノリンエステルを塩基、た
とえば炭酸カリウムでin situ加水分解して、対応するキノリノンにすることが
できる。
【０１２８】
【化５４】
【０１２９】 あるいは、式1の化合物は、式6のニトロンとスルホニル含有親電子試薬、たと
えばp−トルエンスルホニルクロリドを、塩基、たとえば炭酸カリウム水溶液の
存在下で反応させることにより製造できる。この反応はまず、2−ヒドロキシ−
キノリン誘導体との反応、次いで目的とするキノリノン誘導体への互変異性体化
を伴う。当業者に周知の相間移動触媒条件を適用すると、反応速度が高まるであ
ろう。
【０１３０】 式1の化合物は、上記式6の化合物の分子内光化学転位により製造することもで
きる。そのような転位は、試薬を反応不活性溶媒に溶解し、366nmの波長で照射
することにより実施できる。目的外の副反応又は量子収率の低下を最小限に抑え
るために、脱泡溶液を用い、反応を不活性雰囲気、たとえば無酸素のアルゴン又
は窒素ガス中で実施することが有利である。
【０１３１】 式1の化合物の置換基を、当業者に周知の反応又は官能基変換により式1の範囲
に属する他の置換基に変換できる。多数のそのような変換を既に前記に述べた。
他の例は下記のものである：カルボン酸エステルから対応するカルボン酸又はア
ルコール類への加水分解；アミドから対応するカルボン酸又はアミンへの加水分
解；ニトリルから対応するアミドへの加水分解；イミダゾール又はフェニル部分
のアミノ基を当業者に周知のジアゾ化反応により水素で交換し、次いでこのジア
ゾ基を水素で交換することができる；アルコール類をエステル及びエーテルに変
換できる；第一級アミンを第二級又は第三級アミンに変換できる；二重結合を水
素化して対応する単結合にすることができる。
【０１３２】 下記の反応経路8に関して、式29の中間体（Rは前記に定めたようにC1−C6アル
キルである）は、式10の中間体と式28の中間体又はその官能性誘導体を、適切な
条件下で反応させることにより製造できる。この反応は、式10の中間体を強塩基
、たとえばブチルリチウムと共に撹拌して、式10の中間体を有機金属化合物に変
換し、次いで式28の中間体アミドを添加することにより実施される。
【０１３３】
【化５５】
【０１３４】 下記の反応経路9に関して、式6の中間体ニトロンは、式12のキノリン誘導体を
適切な溶媒、たとえばジクロロメタン中、適切な酸化剤、たとえばm−クロロ−
ペルオキシ安息香酸又はH2O2でN−オキシド化することにより製造できる。
【０１３５】 このN−オキシド化は、式12のキノリン類の前駆物質について実施することも
できる。 式12の中間体はin vivo代謝され、式6の中間体を経て式1の化合物になりうる
。したがって式12及び6の中間体は式1の化合物のプロドラッグとして作用するこ
とができる。式2の中間体もin vivo代謝されて式1の化合物になりうる。したが
って式2の化合物は本発明の目的のための”プロドラッグ”とみなされる。その
ようなプロドラッグは本発明の範囲に含まれる。
【０１３６】
【化５６】
【０１３７】 下記の反応経路10に関して、式30の化合物は、式29の中間体（RはC1−C6アル
キルである）を当業者に周知の方法に従って加水分解することにより、たとえば
式29の中間体を酸水溶液中で、又はルイス酸の存在下に有機溶媒中で撹拌するこ
とにより製造できる。適切な酸は、たとえば塩酸である。適切なルイス酸及び溶
媒は、たとえばヨードトリメチルシラン及びジクロロメタンである。得られた式
30のキノリノン（R1は水素である）を、当業者に周知のN−アルキル化法により
、R1が水素以外の前記に定めた意味をもつキノリノンに変換できる。
【０１３８】
【化５７】
【０１３９】 下記の反応経路11に関して、式26の化合物は、式30の化合物を式27の中間体（
R24はSR20又はSiR21R22R23であり、R20はH又はフェニルであり、R21、R22、及び
R23は独立してC1−C6アルキル及びフェニルから選択される）と反応させること
により製造できる。この反応は、適切な溶媒、たとえばTHF中、適切な塩基、た
とえばt−ブチルリチウム（R24がSR20であり、R20＝Hの場合）、又はリチウム2
，2，6，6−テトラメチルピペリジン（R24がSR20であり、R20＝フェニルの場合
）、又はn−ブチルリチウム（R24がSiR21R22R23である場合）の存在を必要とす
る。ニッケル触媒、たとえばRANEY（商標）ニッケルを用いる還元により、又は
硝酸もしくは水性過酸化水素（酢酸中）を用いる酸化により、−SR20基を式26の
化合物から除去できる。R24がSiR21R22R23である場合、溶媒、たとえばテトラヒ
ドロフラン中で、酢酸又はフルオリド試薬、たとえばフッ化テトラブチルアンモ
ニウム（TBAF）との反応により、R24を式26の化合物から除去できる。こうして
式1の化合物を合成できる。
【０１４０】
【化５８】
【０１４１】 反応経路12に関して、式11aの中間体、すなわち式11においてR9がR6で置換さ
れたイミダゾールである化合物（R6は前記に定めたものである）は、下記により
製造できる。式28の中間体を式27の中間体（R21、R22、及びR23はC1−C6アルキ
ル又はフェニルである）と反応させて式32の中間体を形成する。この反応は、適
切な溶媒、たとえばTHF中、適切な塩基、たとえばt−ブチルリチウムの存在を必
要とする。式32の中間体と酢酸又はフルオリド試薬、たとえばTBAFを、溶媒、た
とえばテトラヒドロフラン中で反応させて、式11aの化合物を得る。あるいは、
式11aの化合物は下記により製造できる。式28の化合物を式27の中間体（R20はH
又はフェニルである）と反応させる。この反応は、適切な溶媒、たとえばTHF中
、適切な塩基、たとえばt−ブチルリチウム（R20＝Hの場合）、又はリチウム2，
2，6，6−テトラメチルピペリジン（R20＝フェニルの場合）の存在を必要とする
。ニッケル触媒、たとえばRANEY（商標）ニッケルを用いる還元により、又は硝
酸もしくは水性過酸化水素（酢酸中）を用いる酸化により、−SR20基を式31の化
合物から除去できる。
【０１４２】
【化５９】
【０１４３】 反応経路13に関して、式23の中間体は、式34の中間体（Wは適切な脱離基、た
とえばハロである）を式35の中間体アミドと反応させることにより合成できる。
この反応は、適切な溶媒、たとえばジエチルエーテル中、約−78〜約0℃の温度
で、適切な塩基、たとえばn−ブチルリチウムの存在を必要とする。
【０１４４】
【化６０】
【０１４５】 反応経路14に関して、式28aの中間体、すなわち式28においてZがR6で置換され
たピリジンである化合物は、下記により製造できる。式36の中間体と金属シアン
化物、たとえばZn（CN）2又はNaCNを、パラジウム触媒、たとえばテトラキス（
トリフェニルホスフィン）−パラジウムの存在下に、適切な溶媒、たとえばTHF
又はDMF中、約25〜約100℃の温度で反応させる。得られた式37の中間体を、次い
で当業者に周知の加水分解条件下に塩基又は酸で処理すると、式38aの化合物、
すなわち式38においてYが−OHである化合物が得られる。式38の中間体を当業者
に周知の方法で、その活性化形の中間体38b、すなわち式38においてYが−Cl又は
N1−イミダゾールである化合物に変換できる。次いで28aへの変換は、N，O−ジ
メチルヒドロキシアミンを用い、塩基、たとえばトリエチルアミン、ピリジン又
は4−ジメチルアミノピリジンの存在下に、適切な溶媒、たとえばジクロロメタ
ン中、約0〜約40℃の温度で行うことができる。反応経路14において、”Tf”は
トリフルオロメタンスルホニル、すなわち−SO2−CF3を表す。
【０１４６】
【化６１】
【０１４７】 式1の化合物及び前記の幾つかの中間体は、それらの構造中に1以上の立体形成
中心をもつ可能性がある。そのような立体形成中心はR又はS立体配置で存在して
もよい。オキシム部分、たとえばR3、R4、R5、R6、及びR7が−CH＝NOR12である
ものは、E又はZ立体配置で存在する可能性がある。
【０１４８】 前記方法で製造した式1の化合物は一般に鏡像異性体のラセミ混合物であり、
それらは当業者に周知の分割法で互いに分離できる。式1のラセミ混合物を、適
切なキラル酸との反応により対応するジアステレオマー塩形に変換できる。次い
でこれらのジアステレオマー塩形を、たとえば選択結晶化又は分別結晶化により
分離し、これから鏡像異性体をアルカリで遊離させる。鏡像異性体形の式1の化
合物を分離するための別法は、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーに
よるものである。この純粋な立体化学異性体形は、反応が立体特異的に起きるな
らば、対応する純粋な立体化学異性体形の適切な出発物質から誘導することもで
きる。好ましくは、特定の立体異性体を得たい場合、その化合物は立体特異的製
造方法で合成されるであろう。これらの方法には鏡像異性体として純粋な出発物
質を用いるのが有利であろう。
【０１４９】 塩基性である式1の化合物は、各種の無機酸及び有機酸と多様な塩類を形成で
きる。そのような塩類は動物に投与するためには医薬的に許容できなければなら
ないが、実際には式1の化合物をまず医薬的に許容できない塩として反応混合物
から単離し、そしてこれらをアルカリ試薬で処理することによって簡単に遊離塩
基に戻し、次いでこれらの遊離塩基を医薬的に許容できる酸付加塩に変換するこ
とが望ましい場合がしばしばある。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、塩基化合
物を、水性溶媒又は適切な有機溶媒、たとえばメタノール又はエタノール中、実
質的に等量の選択した鉱酸又は有機酸で処理することによって、容易に調製され
る。溶媒を蒸発させると、目的とする固体塩が容易に得られる。目的とする酸付
加塩は、有機溶媒中の遊離塩基溶液から、この溶液に適切な鉱酸又は有機酸を添
加することにより沈殿させることもできる。式1の化合物のカチオン塩も同様に
して調製されるが、ただしカルボキシル基と適切なカチオン塩試薬、たとえばナ
トリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、N，N’−ジベ
ンジルエチレンジアミン、N−メチルグルカミン（メグルミン）、エタノールア
ミン、トロメタミン又はジエタノールアミンとの反応による。
【０１５０】 式1、12及び6の化合物ならびにそれらの塩類及び溶媒和物（以下、”療法化合
物”と総称する）は、経口、経皮（たとえばパッチの使用により）、非経口又は
局所投与することができる。経口投与が好ましい。一般に式1、12及び6の化合物
ならびにそれらの塩類及び溶媒和物は、1日約1．0mgから最高約500mg、好ましく
は1日約1〜約100mgの量で、1回量又は分割量（すなわち複数回量）として投与す
るのが最も好ましい。前記の療法化合物は通常は1日約0．01〜約10mg／体重kgの
1日量で、1回量又は分割量として投与されるであろう。処置される者の体重及び
状態ならびに選択する投与経路に応じて変動がありうる。場合により、前記範囲
の下限より低い投与量で十分であるかもしれず、一方、他の場合にはさらに多量
を用いても有害な副作用を生じないかもしれない。ただしそのような多量はまず
、その日全体を通して投与するために幾つかの少量に分割される。
【０１５１】 前記の療法化合物は、単独で、又は医薬的に許容できるキャリヤーもしくは希
釈剤と組み合わせて、前記2経路のいずれかにより投与することができ、そのよ
うな投与を1回量又は分割量として行うことができる。より具体的には、本発明
の新規な療法化合物は、多様な剤形で投与できる。すなわちそれらを医薬的に許
容できる各種の不活性キャリヤーと組み合わせて、錠剤、カプセル剤、トローチ
（lozenge，troach）、硬キャンデー剤、散剤、スプレー剤、クリーム剤、膏薬
（salve）、坐剤、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ剤、ローション剤、軟膏剤、エリ
キシル剤、シロップ剤などの形にすることができる。そのようなキャリヤーには
、固体希釈剤又は充填剤、無菌水性媒質及び各種の無毒性有機溶媒などが含まれ
る。さらに、経口医薬組成物に適宜、甘味及び／又は芳香をつけることができる
。
【０１５２】 経口投与のためには、各種賦形剤、たとえば微結晶セルロース、クエン酸ナト
リウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム及びグリシンを、各種崩壊剤、た
とえばデンプン（好ましくはトウモロコシ、バレイショ又はタピオカのデンプン
）、アルギン酸及びある種の複合ケイ酸塩、ならびに造粒結合剤、たとえばポリ
ビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチン及びアラビアゴムと共に含有する錠剤を使
用できる。さらに、滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸
ナトリウム及びタルクが打錠のためにきわめて有用な場合がしばしばある。同様
なタイプの固体組成物をゼラチンカプセル中の充填剤としても使用できる；これ
に関して好ましい材料には、乳糖（lactose，milk sugar）及び高分子量ポリエ
チレングリコールも含まれる。水性懸濁液剤及び／又はエリキシル剤が経口投与
用として望ましい場合、有効成分を水、エタノール、プロピレングリコール、グ
リセリンなどの希釈剤及びその組合わせと共に、各種の甘味剤又は着香剤、着色
剤もしくは色素、ならびに所望により乳化剤及び／又は沈殿防止剤と組み合わせ
ることができる。
【０１５３】 非経口投与のためには、ゴマ油もしくはラッカセイ油又は水性プロピレングリ
コール中の療法化合物の液剤を使用できる。水性液剤は必要ならば適宜緩衝化し
、液体希釈剤はまず等張にすべきである。これらの水性液剤は静脈内注射用とし
て適切である。油性液剤は関節内、筋肉内及び皮下注射用として適切である。無
菌条件下でのこれらすべての液剤の調製は、当業者に周知の標準的医薬製造技術
により行うことができる。
【０１５４】 さらに、前記の療法化合物を局所投与することもでき、これは医薬標準法に従
ってクリーム剤、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ剤、軟膏剤により行うことが好まし
い。
【０１５５】 前記の療法化合物はヒト以外の哺乳動物にも投与できる。哺乳動物への投与量
は、処置される動物種及び疾病又は障害に依存するであろう。療法化合物をカプ
セル剤、ボーラス、錠剤又は液体飲薬の形で投与できる。療法化合物を注射によ
り、又は埋込み剤として動物に投与してもよい。そのような製剤は常法により、
標準的な獣医学的方法で調製される。別法として、前記の療法化合物を動物飼料
と共に投与することができ、この目的で普通の動物飼料と混合するために濃縮し
た飼料添加物又はプレミックスを調製してもよい。
【０１５６】 本明細書に記載する併用療法及び医薬組成物のために有効な本発明化合物及び
異常な細胞増殖の阻止に有用な化学療法薬又は他の薬剤（たとえば他の増殖抑制
薬、抗血管形成薬、信号伝達阻害薬又は免疫系増強薬）の量は、本明細書に記載
した化合物の有効量及び化学療法薬又は他の薬剤について既知の量又は文献記載
の量に基づいて当業者が決定できる。そのような療法及び組成物についての配合
及び投与経路は、唯一の有効薬剤として本発明化合物を含む組成物及び療法につ
いて本明細書に記載した情報、又は本発明化合物と組み合わせる化学療法薬又は
他の薬剤について与えられた情報に基づくことができる。
【０１５７】 式1の化合物はRasファルネシル化阻害薬としての活性を示し、ヒトを含めた哺
乳動物において癌の処置及び異常な細胞増殖の阻止に有用である。Rasファルネ
シル化阻害薬としての式1の化合物の活性は、それらがin vitroで対照と比較し
てRasファルネシルトンスフェラーゼを阻害する能力により測定できる。そのよ
うな方法の1つの例を以下に記載する。
【０１５８】 ホモジナイズした脳組織の細胞質ゾル画分を含むヒトファルネシルトンスフェ
ラーゼ（FTase）の粗製調製物を、96ウェルアッセイフォーマットでのスクリー
ニングに用いる。細胞質ゾル画分は、約40gの新鮮な組織を100mlのショ糖／MgCl 2 ／EDTA緩衝液にホモジナイズし（Dounceホモジナイザーを使用、10〜15回）、
ホモジェネートを1000gで10分間、4℃において遠心し、上清を17，000gで15分間
、4℃において再遠心し、次いで得られた上清を採集することにより調製される
。この上清を最終濃度50mM トリスHCl（pH7．5）、5mM DTT、0．2M KCl、20
μM ZnCl2、1mM PMSFを含有するように希釈し、178，000gで90分間、4℃にお
いて再遠心する。この”粗製FTase”と呼ぶ上清をタンパク質濃度測定し、アリ
コートに分け、−70℃に保存する。
【０１５９】 ヒトFTaseのin vitro阻害の測定に用いるアッセイ法は、Amersham LifeScie
nceが彼らのファルネシルトンスフェラーゼ（3H）Scintillation Proximity A
ssay（SPA）キット（TRKQ 7010）の使用のために記載した方法の変法である。
下記のものを含有する100μlの体積でFTase活性を測定する：50mM N−（2−ヒ
ドロキシエチル）ピペラジン−N−（2−エタンスルホン酸）（HEPES）、pH7．5
、30mM MgCl2、20M KCl、25mM Na2HPO4、5mMジチオトレイトール（DTT）、0
．01％Triton X−100、5％ジメチルスルホキシド（DMSO）、20mgの粗製FTase、
0．12mM ［3H］−ファルネシルピロリン酸（［3H］−FPP；36000dpm／pmole，A
mersham LifeScience）、及び0．2μMビオチニル化RasペプチドKTKCVIS（Bt−K
TKCVIS）：社内でそのアルファアミノ末端をビオチニル化し、合成し、HPLCによ
り精製した。酵素の添加により反応を開始し、37℃で45分間のインキュベーショ
ン後にEDTA（キットTRKQ 7010に停止試薬として供給）の添加により反応を停止
する。ウェル当たり150μlのストレプトアビジン被覆SPAビーズ（TRKQ 7010）
を添加し、反応混合物を室温で30分間インキュベートすることにより、プレニル
化されたBt−KTKCVIS及びプレニル化されていないものを捕獲する。SPAビーズに
結合した放射能の量をMicroBetaプレート計数器により測定する。これらのアッ
セイ条件下で酵素活性は、プレニル基受容体Bt−KTKCVIS及び粗製FTaseの濃度に
対して直線的であり、Bt−KTKCVISとFTaseの相互作用を検出できる。酵素活性は
プレニル供与体FPPに関して飽和する。アッセイ反応時間も直線範囲内にある。
【０１６０】 被験化合物をルーティンに100％DMSOに溶解する。対照ウェル（阻害薬なし）
における取込みと対比した被験化合物存在下でのトリチウム化ファルネシルの取
込み率％を計算することにより、ファルネシルトンスフェラーゼ活性阻害を判定
する。IC50値、すなわちBt−KTKCVISの最大ファルネシル化の半量を生じるのに
必要な濃度を、得られた用量−応答曲線から判定する。
【０１６１】 以下の実施例中の式1の表題化合物はすべて、それらがin vitroでヒトファル
ネシルトンスフェラーゼ活性を阻害する能力を前記アッセイ法により測定して、
ビオチニル化KTKCVIS−ペプチドのファルネシル阻害について約500nM以下のIC50 値をもつことが認められた。
【０１６２】 以下の実施例は本発明の態様を説明するために提示される。それらは、本明細
書に詳述し、特許請求の範囲に記載した本発明を限定するためのものではなく、
そのように解すべきでもない。
【０１６３】 実施例1 4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒ
ドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1H−キノリ ン−2−オン 1A．5−ブロモ−3−（3−クロロ−フェニル）−ベンゾ［c］イソオキサゾール 水酸化ナトリウム（19．8g，495mmol）の、メタノール（36ml）中における溶
液に、0℃で乾燥N2雰囲気下に3−クロロアセトニトリル（17．5ml，149mmol）を
添加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、1−ブロモ−4−ニトロベンゼン（20g，
99mmol）を固体として同温度で添加した。この溶液を室温で3時間撹拌し、次い
で1加熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、MeOHを真空下で除去した。
得られた赤色の油を酢酸エチル（EtOAc）と水の間で分配した。有機層をブライ
ンで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して黄褐色固体を得た。この固体をMeO
Hに懸濁すると1Aの化合物が黄色固体（17．3g，55．9mmol，収率56．7％）が沈
殿し、これをさらに精製せずに用いた。
【０１６４】 1B．（2−アミノ−5−ブロモ−フェニル）−（3−クロロ−フェニル）−メタ
ノン 実施例1Aの表題化合物（22．14g，78．1mmol）の、THF（300ml）中における溶
液に、276mlの塩化チタン（III）（20〜30重量％塩酸（HCl）中、10重量％溶液
）を添加した。反応混合物を1．5時間撹拌した。次いで反応混合物を氷水に注入
した。得られた不均一溶液からTHFを除去した。この水性混合物をジクロロメタ
ン（DCM）で抽出した。DCM層を順に飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄した。
DCM層をMgSO4で乾燥させ、濾過及び真空濃縮して表題化合物1Bを明るい黄色の固
体（21．86g，70．4mmol，収率98％）として得た。この固体をさらに精製せずに
用いた。
【０１６５】 1C．6−ブロモ−4−（3−クロロ−フェニル）−1H−キノリン−2−オン 実施例1Bの表題化合物（21．86g，70．4mmol）を乾燥N2雰囲気下で無水トルエ
ン（140ml）に懸濁した。この溶液に順に26．7ml（282mmol）の無水酢酸（Ac2O
）、80ml（56．3mmol）のトリエチルアミン（NEt3）及び8．60g（70．4mmol）の
4−ジメチルアミノピリジン（DMAP）を添加した。次いで反応混合物をこの温度
で20時間、加熱還流及び撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却させ、沈殿を吸
引濾過により採集した。固体をエーテル（Et2O）で洗浄し、真空乾燥して実施例
1Cの表題化合物（21．57g）を得た。濾液を蒸発させ、残留物を冷EtOAcに懸濁す
ると沈殿が生じ、さらに4．64gの表題化合物を得た。合計20．21g（60．4mmol，
収率85．8％）の実施例1Cの表題化合物が得られ、これをさらに精製せずに用い
た。
【０１６６】 1D．6−ブロモ−4−（3−クロロ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン 実施例1Cの表題化合物（6．45g，19．4mmol）を乾燥N2雰囲気下でDCM（30ml）
に懸濁した。この懸濁液にテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（BF4O
Me3，2．99g，20．2mmol）を添加した。反応混合物を周囲温度で15時間撹拌した
。次いでこれを0℃に冷却し、10％NaOH水溶液（40ml）を添加した。反応混合物
を室温にまで高め、6時間撹拌した後、DCMと水の間で分配した。DCM層をブライ
ンで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して6．11gの粗生成物を得た。これをD
CMを溶離剤として用いるクロマトグラフィーにより精製して、実施例1Dの表題化
合物を黄色固体5．23g（15mmol，収率78％）として得た； CI−MS：m／z 348／350．
【０１６７】 1E．［4−（3−クロロ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン−6−イル］−（ 6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル） −メタノール 実施例1Dの表題化合物（1．47g，348．6mmol）の、THF（10ml）中における溶
液に、n−ブチルリチウム（ヘキサン中2．5M，1．58ml）を−78℃で乾燥N2雰囲
気下に滴加した。−78℃で30分間撹拌した後、THF（10ml）中における（6−クロ
ロ−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メタ
ノン（582．7mg，2．64mmol）の溶液を添加した。反応混合物を周囲温度にまで
高め、15時間撹拌した。この混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を0℃で添加
した。得られた不均一溶液からTHFを除去した。この水性混合物をクロロホルム
（CHCl3）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮
して粗生成物を得た。これをシリカゲル上、MeOH−CHCl3−NH4OH（2：98：0．2
〜5：95：0．5）を溶離剤として用いるクロマトグラフィー処理して、実施例1E
の表題化合物を黄色固体（943mg，1．92mmol，収率73％）として得た； CI−MS：m／z 491．1，493．1［M＋1］．
【０１６８】 1F．4−（3−クロロ−フェニル）−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒ ドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1H−キノリ ン−2−オン 実施例1Eの表題化合物（4．67g，9．53mmol）の、THF（10ml）中における溶液
に、濃塩化水素（HCl，14ml）を滴加した。混合物を60℃に5時間加熱した。室温
に冷却した後、THFを除去した。この水溶液を40％NaOH水溶液でpH約9に調整し、
CHCl3で数回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、
真空濃縮して、実施例1の化合物を灰白色固体（2．46g，5．17mmol，収率54％）
として得た； CI−MS：m／z 476．8．
【０１６９】 実施例2 4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒ
ドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−メチル
−1H−キノリン−2−オン 4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒ
ドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1H−キノリ
ン−2−オン（351mg，0．737mmol）の、THF（15ml）中における溶液に、40％NaO
H水溶液（2ml）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（84mg，0．369mmol
）、及びTHF（4ml）中のヨウ化メチル（0．078ml，1．25mmol）溶液を添加した
。反応混合物を周囲温度で4時間撹拌した後、CHCl3と水の間で分配した。有機層
をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得た。これを
シリカゲル上、MeOH−CHCl3−NH4OH（2：98：0．2〜5：95：0．5）を溶離剤とし
て用いるクロマトグラフィー処理して、表題化合物を白色固体（200．3mg，0．4
08mmol，収率55％）として得た； CI−MS：m／z 491．1．
【０１７０】 実施例3 6−［アミノ−（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダ ゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−メチル−1H− キノリン−2−オン 4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒ
ドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−メチル
−1H−キノリン−2−オン（2g，4．08mmol）を25mlの塩化チオニル（SOCl2）に
溶解し、室温で乾燥N2雰囲気下に2時間撹拌した。塩化チオニルを減圧除去した
。粗製クロリドをトルエンに装入し、真空濃縮した。得られた固体をTHF（20ml
）に溶解し、この溶液にアンモニアガス（NH3）を30分間吹き込んだ。反応混合
物を周囲温度でNH3雰囲気下に15時間撹拌した。THFを除去した後、生成物混合物
をCHCl3と水の間で分配した。有機層を洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して
褐色固体を得た。これをシリカゲル上、CHCl3、次いでMeOH−CHCl3−NH4OH（1：
99：0．1）を溶離剤として用いるクロマトグラフィー処理して、表題化合物を白
色固体（1．065g，2．02mmol，収率50％）として得た； CI−MS：m／z 492．2［M＋1］．
【０１７１】 実施例4及び5 6−［アミノ−（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダ ゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−メチル−1H− キノリン−2−オンの鏡像異性体の分離 実施例3の表題化合物6−［アミノ−（4−クロロ−フェニル）−（3−メチル−
3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−エチニル−フェニル）−1−
メチル−1H−キノリン−2−オン（159mg）を、CHIRALCEL（商標）OD（ダイセル
化学工業社製、日本国大阪）上での高速液体クロマトグラフィー（2．2cm×25cm
，10μm；溶離剤：ヘキサン／エタノール／メタノール／ジエチルアミン 80／1
0／10／0．02，25℃）によりその鏡像異性体に分離及び精製した。これらの条件
下で速く溶出する方の鏡像異性体A（実施例4）28mg及び遅く移動する方の鏡像異
性体B（実施例5）3mgが得られた。両方の鏡像異性体とも＞97％の光学純度であ
った。
【０１７２】 実施例6 4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒ
ドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−シクロ
プロピルメチル−1H−キノリン−2−オン 実施例1の表題化合物4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリ
ジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−
メチル］−1H−キノリン−2−オン（100mg，0．210mmol）の、DMF（2ml）中にお
ける溶液に、NaCl（8mg）、炭酸セシウム（Cs2CO3，103mg，0．315mmol）、及び
（ブロモメチル）シクロプロパン（0．041ml，0．420mmol）を添加した。反応混
合物を周囲温度で15時間撹拌した。さらに0．041mlの（ブロモメチル）シクロプ
ロパン及び100mgのCs2CO3を添加した。反応混合物を60℃に1時間加熱した後、CH
Cl3と水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃
縮して粗生成物を得た。これをシリカゲル上、MeOH−CHCl3−NH4OH（3：97：0）
を溶離剤として用いるクロマトグラフィー処理して、表題化合物を白色固体（25
mg，収率22％）として得た； CI−MS：m／z 531．1，533．1［M＋1］．
【０１７３】 実施例7 6−［アミノ−（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダ ゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−シクロプロピ ルメチル−1H−キノリン−2−オン 実施例3の場合と同じ方法を用い、ただし4−（3−クロロ−フェニル）−6−［
（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾ
ール−4−イル）−メチル］−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オ
ン（400mg，0．75mmol）を4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピ
リジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）
−メチル］−1−メチル−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、表題化合物
を白色固体137mg（0．26mmol，収率34％）として得た； C．I．m／z 530．1，532．1［M＋1］．
【０１７４】 実施例8 4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒ
ドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−イソブ
チル−1H−キノリン−2−オン 実施例6に記載したものと同じ方法に従い、ただし1−ブロモ−2−メチルプロ
パン（0．041ml，0．42mmol）を（ブロモメチル）シクロプロパンの代わりに用
いた。4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）
−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−シ
クロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オンのアルキル化により、表題化合物
を白色固体20mg（0．038mmol，収率18％）として得た； C．I．m／z 533．1，535．1［M＋1］．
【０１７５】 実施例9 4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（5−クロロ−ピリジン−2−イル）−ヒ
ドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1H−キノリ ン−2−オン 実施例1Eに記載したものと同じ方法に従い、6−ブロモ−4−（3−クロロ−フ
ェニル）−2−メトキシ−キノリン（2．89g，8．31mmol）及び（5−クロロ−ピ
リジン−2−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メタノン（1
．47g，6．65mmol）から4．05gの粗製［4−（3−クロロ−フェニル）−2−メト
キシ−キノリン−6−イル］−（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（3−メチル
−3H−イミダゾール−4−イル）−メタノールを形成した。
【０１７６】 実施例1Fに記載したものと同じ方法に従い、こうして得た［4−（3−クロロ−
フェニル）−2−メトキシ−キノリン−6−イル］−（6−クロロ−ピリジン−3−
イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メタノールを水性THF中
のHClで処理して、表題化合物1．02g（2．14mmol，収率26％）として得た； C．I．m／z 477．1，479．1［M＋1］．
【０１７７】 実施例10 4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（5−クロロ−ピリジン−2−イル）−ヒ
ドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−メチル
−1H−キノリン−2−オン 実施例2に記載したものと同じ方法を用い、ただし4−（3−クロロ−フェニル
）−6−［（5−クロロ−ピリジン−2−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−
イミダゾール−4−イル）−メチル］−1H−キノリン−2−オン（230mg，0．485m
mol）を4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）
−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1H−キ
ノリン−2−オンの代わりに用いて、表題化合物を白色固体195mg（0．40mmol，
収率81％）として得た。
【０１７８】 実施例11 6−［アミノ−（5−クロロ−ピリジン−2−イル）−（3−メチル−3H−イミダ ゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−メチル−1H− キノリン−2−オン 実施例3に記載したものと同じ方法を用い、4−（3−クロロ−フェニル）−6−
［（5−クロロ−ピリジン−2−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダ
ゾール−4−イル）−メチル］−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−
オン（170mg，0．35mmol）を4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−
ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル
）−メチル］−1−メチル−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、表題化合
物を白色固体69mg（0．14mmol，収率40％）として得た； C．I．m／z 490．0［M＋1］．
【０１７９】 実施例12 4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（5−クロロ−ピリジン−2−イル）−ヒ
ドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−シクロ
プロピルメチル−1H−キノリン−2−オン 実施例6に記載したものと同じ方法を用い、ただし4−（3−クロロ−フェニル
）−6−［（5−クロロ−ピリジン−2−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−
イミダゾール−4−イル）−メチル］−1H−キノリン−2−オン（550mg，1．16mm
ol）を4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）
−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1H−キ
ノリン−2−オンの代わりに用いて、表題化合物57mg（0．11mmol，収率9％）を
得た； C．I．m／z 531．1［M＋1］．
【０１８０】 実施例13 6−［アミノ−（5−クロロ−ピリジン−2−イル）−（3−メチル−3H−イミダ ゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−シクロプロピ ルメチル−1H−キノリン−2−オン 実施例3に記載したものと同じ方法を用い、ただし4−（3−クロロ−フェニル
）−6−［（5−クロロ−ピリジン−2−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−
イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン
−2−オン（258mg，0．486mmol）を4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−ク
ロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4
−イル）−メチル］−1−メチル−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、表
題化合物を白色固体112mg（0．21mmol，収率43％）として得た； C．I．m／z 530．0［M＋1］．
【０１８１】 実施例14 4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（5−クロロ−ピリジン−2−イル）−シ
クロプロピルアミノ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］− 1−メチル−1H−キノリン−2−オン 対応するクロリドを形成するために、実施例2に記載したものと同じ方法を用
い、ただし4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（5−クロロ−ピリジン−2−イ
ル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1
−メチル−1H−キノリン−2−オン（55mg，0．112mmol）を4−（3−クロロ−フ
ェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル
−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1H−キノリン−2−オンの代わりに
用いた。得られたクロリドをDMF（8ml）に溶解した。この溶液に炭酸カリウム（
K2CO3）及びシクロプロピルアミン（0．049ml，0．786mmol）を添加した。反応
混合物を周囲温度で15時間撹拌した後、CHCl3と水の間で分配した。有機層をブ
ラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得た。これをシリ
カゲル上、MeOH−CHCl3−NH4OH（2：98：0．2〜5：95：0．5）を溶離剤として用
いるクロマトグラフィー処理して、表題化合物を白色固体（19mg，0．036mmol，
収率32％）として得た； C．I．m／z 529．9［M＋1］．
【０１８２】 実施例15 4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（5−クロロ−ピリジン−2−イル）−シ
クロプロピルアミノ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］− 1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン 実施例14に記載したものと同じ方法を用い、ただし4−（3−クロロ−フェニル
）−6−［（5−クロロ−ピリジン−2−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−
イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン
−2−オン（52mg，0．098mmol）を4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（5−ク
ロロ−ピリジン−2−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4
−イル）−メチル］−1−メチル−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、表
題化合物を白色固体（24mg，0．042mmol，収率43％）として得た； C．I．m／z 569．9［M＋1］．
【０１８３】 実施例16 6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イ ミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3，5−ジクロロ−フェニル）−1−メ
チル−1H−キノリン−2−オン 16A．6−ブロモ−4−（3，5−ジクロロ−フェニル）−1H−キノリン−2−オン 実施例1Cに記載したものと同じ方法を用い、ただし（2−アミノ−5−ブロモ−
フェニル）−（3，5−ジクロロ−フェニル）−メタノン（1．50g，4．35mmol）
を（2−アミノ−5−ブロモ−フェニル）−（3−クロロ−フェニル）−メタノン
の代わりに用いて、16Aの表題化合物を白色固体1．61g（収率100％）として得た
。
【０１８４】 16B．6−ブロモ−4−（3，5−ジクロロ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン 実施例1Dに記載したものと同じ方法を用い、ただし6−ブロモ−4−（3，5−ジ
クロロ−フェニル）−1H−キノリン−2−オン（6．42g，17．4mmol）を6−ブロ
モ−4−（3−クロロ−フェニル）−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、1
6Bの表題化合物を白色固体3．47g（収率52％）として得た。
【０１８５】 16C．［4−（3，5−ジクロロ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン−6−イル ］−（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4− イル）−メタノール 実施例1Eに記載したものと同じ方法に従い、6−ブロモ−4−（3，5−ジクロロ
−フェニル）−2−メトキシ−キノリン（1．88g，4．91mmol）及び（6−クロロ
−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メタノ
ン（0．94g，4．27mmol）から、16Cの表題化合物を黄色固体（0．885g，収率39
．5％）として得た。
【０１８６】 16D．4−（3，5−ジクロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−
イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］− 1H−キノリン−2−オン 実施例1Fに記載したものと同じ方法に従い、［4−（3，5−ジクロロ−フェニ
ル）−2−メトキシ−キノリン−6−イル］−（6−クロロ−ピリジン−3−イル）
−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メタノール（886mg，1．68mmol
）を水性THF中のHClで処理して、16Dの表題化合物を得た。これをさらに精製せ
ずにそのまま次の反応に用いた。
【０１８７】 16E．6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3 H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3，5−ジクロロ−フェニル）−1 −メチル−1H−キノリン−2−オン 実施例2に記載したものと同じ方法を用い、ただし4−（3，5−ジクロロ−フェ
ニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−
3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1H−キノリン−2−オン（約1．68mmo
l）を4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−
ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1H−キノ
リン−2−オンの代わりに用いて、16Eの表題化合物を白色固体388．6mg（16D及
び16Eについて収率44％）として得た。
【０１８８】 実施例17 6−［アミノ−（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダ ゾール−4−イル）−メチル］−4−（3，5−ジクロロ−フェニル）−1−メチル
−1H−キノリン−2−オン 実施例3に記載したものと同じ方法を用い、ただし6−［（6−クロロ−ピリジ
ン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メ
チル］−4−（3，5−ジクロロ−フェニル）−1−メチル−1H−キノリン−2−オ
ン（298．6mg，0．567mmol）を4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ
−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イ
ル）−メチル］−1−メチル−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、表題化
合物を白色固体40mg（0．076mmol，収率13％）として得た； C．I．m／z 523．9，526．0［M＋1］．
【０１８９】 実施例18 4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−
ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−メチ
ル−1H−キノリン−2−オン 18A．［4−（3−クロロ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン−6−イル］−
（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イ ル）−メタノール 実施例1Eに記載したものと同じ方法に従い、6−ブロモ−4−（3−クロロ−フ
ェニル）−2−メトキシ−キノリン（1．0g，1．87mmol）及び（5−クロロ−チオ
フェン−2−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メタノン（1
70mg，3．44mmol）から18Aの表題化合物を黄色固体（919mg，収率65％）として
得た； C．I．m／z 507．1［M＋1］．
【０１９０】 18B．4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（5−クロロ−チオフェン−2−イル ）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1H− キノリン−2−オン 実施例1Fに記載したものと同じ方法に従い、［4−（3−クロロ−フェニル）−
2−メトキシ−キノリン−6−イル］−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−（
3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メタノール（740mg，1．49mmol）を
水性THF中のHClで処理して、18Bの表題化合物を黄色固体469．2mg（0．97mmol，
収率65％）として得た； C．I．m／z 483．9［M＋1］．
【０１９１】 18C．4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（5−クロロ−チオフェン−2−イル ）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−
メチル−1H−キノリン−2−オン 実施例2に記載したものと同じ方法を用い、ただし4−（3−クロロ−フェニル
）−6−［（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H
−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1H−キノリン−2−オン（76mg，0．157
mmol）を4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル
）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1H−
キノリン−2−オンの代わりに用いて、表題化合物を白色固体49mg（0．10mmol，
収率63％）として得た； C．I．m／z 497．9［M＋1］．
【０１９２】 実施例19 6−［アミノ−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−（3−メチル−3H−イミ ダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−メチル−1H −キノリン−2−オン 実施例3に記載したものと同じ方法を用い、ただし4−（3−クロロ−フェニル
）−6−［（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H
−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−メチル−1H−キノリン−2−オン（6
9mg，0．139mmol）を4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジ
ン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メ
チル］−1−メチル−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、表題化合物を白
色固体14mg（0．028mmol，収率20％）として得た； C．I．m／z 523．9，526．0［M＋1］．
【０１９３】 実施例20 4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−
ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−シク
ロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン 実施例6に記載したものと同じ方法を用い、ただし4−（3−クロロ−フェニル
）−6−［（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H
−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−メチル−1H−キノリン−2−オン（7
5mg，0．155mmol）を4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジ
ン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メ
チル］−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、表題化合物（15mg，収率20
％）を得た； C．I．m／z 536．2，538．2［M＋1］．
【０１９４】 実施例21 4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（3−クロロ−チオフェン−2−イル）−
ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−メチ
ル−1H−キノリン−2−オン 21A．［4−（3−クロロ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン−6−イル］−
（3−クロロ−チオフェン−2−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イ ル）−メタノール 実施例1Eに記載したものと同じ方法に従い、6−ブロモ−4−（3−クロロ−フ
ェニル）−2−メトキシ−キノリン（300mg，0．859mmol）及び（3−クロロ−チ
オフェン−2−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メタノン
（230mg，1．032mmol）から21Aの表題化合物を黄色固体（218．5mg，収率51％）
として得た。
【０１９５】 21B．4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（3−クロロ−チオフェン−2−イル ）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1H− キノリン−2−オン 実施例1Fに記載したものと同じ方法に従い、［4−（3−クロロ−フェニル）−
2−メトキシ−キノリン−6−イル］−（3−クロロ−チオフェン−2−イル）−（
3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メタノール（208mg，0．42mmol）を
水性THF中のHClで処理して、21Bの表題化合物を黄色固体（164．7mg，収率81％
）として得た。
【０１９６】 21C．4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（3−クロロ−チオフェン−2−イル ）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−
メチル−1H−キノリン−2−オン 実施例2に記載したものと同じ方法を用い、ただし4−（3−クロロ−フェニル
）−6−［（3−クロロ−チオフェン−2−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H
−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1H−キノリン−2−オン（164．7mg，0
．342mmol）を4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−
イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−
1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、表題化合物を白色固体（70mg，収率4
1％）として得た； C．I．m／z［M＋1］．
【０１９７】 実施例22 6−［アミノ−（3−クロロ−チオフェン−2−イル）−（3−メチル−3H−イミ ダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−メチル−1H −キノリン−2−オン 実施例3に記載したものと同じ方法を用い、ただし4−（3−クロロ−フェニル
）−6−［（3−クロロ−チオフェン−2−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H
−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−メチル−1H−キノリン−2−オン（6
5mg，0．13mmol）を4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン
−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチ
ル］−1−メチル−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、表題化合物を白色
固体（4．7mg，収率7％）として得た； C．I．m／z 459．0［M＋1］．
【０１９８】 実施例23 6−［（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H− イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−エトキシ−フェニル）−1H−キ
ノリン−2−オン 23A．6−ブロモ−4−（3−エトキシ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン 6−ブロモ−4−（3−エトキシ−フェニル）−1H−キノリン−2−オン（7．4g
，21．5mmol）の、ジクロロメタン60ml中における懸濁液に、テトラフルオロホ
ウ酸トリメチルオキソニウム（BF4OMe3，3．66g，24．7mmol）を添加した。得ら
れた混合物を周囲温度で一夜撹拌した。0℃に冷却した後、10％NaOH水溶液60ml
を滴加した。反応混合物を周囲室温でさらに6時間撹拌した。次いでこれをジク
ロロメタンと水の間で分配した。DCM層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、
濾過及び真空濃縮して白色固体を得た。この固体をフラッシュシリカゲル上、ジ
クロロメタンで溶離するクロマトグラフィー処理して、23Aの表題化合物を白色
固体（4．48g，収率58％）として得た。
【０１９９】 23B．（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−［4−（3−エトキシ−フェニル
）−2−メトキシ−キノリン−6−イル］−（3−メチル−3H−イミダゾール−4− イル）−メタノール 実施例1Eに記載したものと同じ方法に従い、6−ブロモ−4−（3−エトキシ−
フェニル）−2−メトキシ−キノリン（800mg，2．23mmol）及び（5−クロロ−チ
オフェン−2−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メタノン
（610mg，2．68mmol）から23Bの表題化合物（810mg，収率72％）を得た。
【０２００】 23C．6−［（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル
−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−エトキシ−フェニル）−1 H−キノリン−2−オン 実施例1Fに記載したものと同じ方法に従い、（5−クロロ−チオフェン−2−イ
ル）−［4−（3−エトキシ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン−6−イル］−
（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メタノール（810mg，1．60mmol）
を水性THF中のHClで処理して、表題化合物（578mg，収率74％）を得た； C．I．m／z 492．1［M＋1］．
【０２０１】 実施例24 6−［（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H− イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−エトキシ−フェニル）−1−メチ ル−1H−キノリン−2−オン 実施例2の場合と同じ方法を用い、ただし6−［（5−クロロ−チオフェン−2−
イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−
4−（3−エトキシ−フェニル）−1H−キノリン−2−オン（578．4mg，1．18mmol
）を4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−
ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1H−キノ
リン−2−オンの代わりに用いて、表題化合物を白色固体（241mg，収率40．4％
）として得た； C．I．m／z 506．2［M＋1］．
【０２０２】 実施例25 アミノ−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾ
ール−4−イル）−メチル］−4−（3−エトキシ−フェニル）−1−メチル−1H− キノリン−2−オン 実施例3の場合と同じ方法を用い、ただし6−［（5−クロロ−チオフェン−2−
イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−
4−（3−エトキシ−フェニル）−1−メチル−1H−キノリン−2−オン（240mg，0
．47mmol）を4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−
イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−
1−メチル−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、表題化合物を白色固体（
196mg，収率82％）として得た； C．I．m／z 505．1，507．2［M＋1］．
【０２０３】 実施例26 6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イ ミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−エトキシ−フェニル）−1H−キノ
リン−2−オン 26A．（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−［4−（3−エトキシ−フェニル）
−2−メトキシ−キノリン−6−イル］−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イ ル）−メタノール 実施例1Eに記載したものと同じ方法に従い、6−ブロモ−4−（3−エトキシ−
フェニル）−2−メトキシ−キノリン（2g，5．59mmol）及び（6−クロロ−ピリ
ジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メタノン（1．
48g，6．70mmol）から26Aの表題化合物（1．458g，収率52％）を得た。
【０２０４】 26B．6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3 H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−エトキシ−フェニル）−1H− キノリン−2−オン 実施例1Fに記載したものと同じ方法に従い、（6−クロロ−チオフェン−3−イ
ル）−［4−（3−エトキシ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン−6−イル］−
（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メタノール（1．458g，2．92mmol
）を水性THF中のHClで処理して、表題化合物（1．21g，収率85％）を得た； C．I．m／z 487．2［M＋1］．
【０２０５】 実施例27 6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イ ミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−エトキシ−フェニル）−1−メチル −1H−キノリン−2−オン 実施例2の場合と同じ方法を用い、ただし6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イ
ル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4
−（3−エトキシ−フェニル）−1H−キノリン−2−オン（80．6mg，0．166mmol
）を4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−
ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1H−キノ
リン−2−オンの代わりに用いて、表題化合物を白色固体（43mg，収率52％）と
して得た； C．I．m／z 501．2［M＋1］．
【０２０６】 実施例28 6−［アミノ−（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダ ゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−エトキシ−フェニル）−1−メチル−1H −キノリン−2−オン 実施例3の場合と同じ方法を用い、ただし6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イ
ル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4
−（3−エトキシ−フェニル）−1−メチル−1H−キノリン−2−オン（20mg，0．
04mmol）を4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イ
ル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1
−メチル−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、表題化合物を白色固体（4
．5mg，収率22．5％）として得た； C．I．m／z 501．2［M＋1］．
【０２０７】 実施例29 6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イ ミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−エトキシ−フェニル）−1−イソブ チル−1H−キノリン−2−オン 実施例8に記載したものと同じ方法に従い、6−［（6−クロロ−ピリジン−3−
イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−
4−（3−エトキシ−フェニル）−1H−キノリン−2−オン（50mg，0．103mmol）
及び1−ブロモ−2−メチルプロパン（0．022ml，0．206mmol）から、表題化合物
を白色固体（24mg，収率40％）として得た； C．I．m／z 543．3［M＋1］．
【０２０８】 実施例30 6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イ ミダゾール−4−イル）−メチル］−1−シクロプロピルメチル−4−（3−エトキ シ−フェニル）−1H−キノリン−2−オン 実施例8に記載したものと同じ方法に従い、6−［（6−クロロ−ピリジン−3−
イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−
4−（3−エトキシ−フェニル）−1H−キノリン−2−オン（50mg，0．103mmol）
及び（ブロモメチル）シクロプロパン（0．020ml，0．206mmol）から表題化合物
を白色固体（4mg，収率7％）として得た； C．I．m／z 541．3［M＋1］．
【０２０９】 実施例31 6−［（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H− イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−メトキシ−フェニル）−1−メチ ル−1H−キノリン−2−オン 31A．（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−［2−メトキシ−4−（3−メトキ シ−フェニル）−キノリン−6−イル］−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−
イル）−メタノール 実施例1Eに記載したものと同じ方法に従い、6−ブロモ−4−（3−メトキシ−
フェニル）−2−メトキシ−キノリン（1g，2．91mmol）及び（5−クロロ−チオ
フェン−2−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メタノン（0
．78g，3．49mmol）から31Aの表題化合物（1．147g，収率80．2％）を得た； C．I．m／z 492．1［M＋1］．
【０２１０】 31B．6−［（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル
−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−メトキシ−フェニル）−1 H−キノリン−2−オン 実施例1Fに記載したものと同じ方法に従い、（5−クロロ−チオフェン−2−イ
ル）−［4−（3−メトキシ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン−6−イル］−
（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メタノール（1．14g，2．34mmol
）を水性THF中のHClで処理して、31Bの表題化合物（1．12g，収率100％）を得た
； C．I．m／z 478．1［M＋1］．
【０２１１】 31C．6−［（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル
−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−メトキシ−フェニル）−1 −メチル−1H−キノリン−2−オン 実施例2に記載したものと同じ方法を用い、ただし6−［（5−クロロ−チオフ
ェン−2−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−
メチル］−4−（3−メトキシ−フェニル）−1H−キノリン−2−オン（1．12g，2
．34mmol）を4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−
イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−
1H−キノリン−2−オンの代わりに用い、クロマトグラフィー精製後、2種類の化
合物を得た。高い方のRf値の画分から実施例31の表題化合物を白色固体（422mg
，収率36．7％）として得た； C．I．m／z 492．1［M＋1］．
【０２１２】 実施例32 6−［（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−メトキシ−（3−メチル−3H−イ ミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−メトキシ−フェニル）−1−メチル −1H−キノリン−2−オン 実施例31Cの反応から、低い方のRf値の画分により実施例32の表題化合物を白
色固体（50mg，収率4．2％）として得た； C．I．m／z 506．2［M＋1］．
【０２１３】 実施例33 6−［アミノ−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−（3−メチル−3H−イミ ダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−メトキシ−フェニル）−1−メチル− 1H−キノリン−2−オン 実施例3の場合と同じ方法を用い、ただし6−［（5−クロロ−チオフェン−2−
イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−
4−（3−メトキシ−フェニル）−1−メチル−1H−キノリン−2−オン（43mg，0
．087mmol）を4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−
イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−
1−メチル−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、表題化合物を白色固体（
18mg，収率42％）として得た； C．I．m／z 493．1［M＋1］．
【０２１４】 実施例34 6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イ ミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−イソプロポキシ−フェニル）−1H
−キノリン−2−オン 34A．3−（6−ブロモ−2−メトキシ−キノリン−4−イル）−フェノール 6−ブロモ−4−（3−メトキシ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン（1．31g
，3．81mmol）の、ジクロロメタン（CH2Cl2，30ml）中における溶液に、CH2Cl2
中のBBr3溶液（1M，11．4ml，1．14mmol）を0℃で添加した。反応混合物を室温
にまで高め、4時間撹拌した。それを水に注入した。有機層をブラインで洗浄し
、MgSO4で乾燥させ、濃縮して実施例34Aの表題化合物（640mg，収率41％）を得
た
【０２１５】 34B．6−ブロモ−4−（3−イソプロポキシ−フェニル）−2−メトキシ−キノ
リン 実施例34Aの表題化合物（460mg，1．39mmol）の、DMF（10ml）中における溶液
に、炭酸セシウム（Cs2CO3，906mg，2．78mmol）、及びイソプロピルブロミド（
0．458ml，4．88mmol）を添加した。反応混合物を周囲温度で15時間撹拌した。
さらに0．041mlの（ブロモメチル）シクロプロパン及び100mgのCs2CO3を添加し
た。反応混合物を60℃に1時間加熱した後、酢酸エチルと水の間で分配した。有
機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して、粗製の実施例34Bの
化合物（458mg，収率89％）を得た； CI−MS：m／z 372．1，374．1［M＋1］．
【０２１６】 34C．6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−［4−（3−イソプロポキシ− フェニル）−2−メトキシ−キノリン−6−イル］−（3−メチル−3H−イミダゾ
ール−4−イル）−メタノール 実施例1Eに記載したものと同じ方法に従い、6−ブロモ−4−（3−イソプロポ
キシ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン（238．4mg，0．640mmol）及び（6−
クロロ−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−
メタノン（156mg，0．705mmol）から34Cの表題化合物（80mg，収率24％）を得た
。
【０２１７】 34D．6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3 H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−イソプロポキシ−フェニル） −1H−キノリン−2−オン 実施例1Fに記載したものと同じ方法に従い、6−［（6−クロロ−ピリジン−3
−イル）−［4−（3−イソプロポキシ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン−6
−イル］−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メタノール（75mg，0
．14mmol）を水性THF中のHClで処理して、表題化合物（20mg，収率27％）を得た
； C．I．m／z 581．0［M＋1］．
【０２１８】 実施例35 6−［（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H− イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−ヒドロキシ−フェニル）−1−メ チル−1H−キノリン−2−オン 実施例34Aに記載したものと同じ方法に従い、実施例31の表題化合物（100mg，
0．203mmol）をCH2Cl2中のBBr3（1M，1．02ml，1．02mmol）で処理して、表題化
合物（64mg，収率67％）を得た； C．I．m／z 478．1［M＋1］．
【０２１９】 実施例36 4−（3−クロロ−フェニル）−6−（ヒドロキシ−ジ−ピリジン−3−イル−メ チル）−1−メチル−1H−キノリン−2−オン 36A．［4−（3−クロロ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン−6−イル］−
ジ−ピリジン−3−イル−メタノール 実施例1Eに記載したものと同じ方法に従い、6−ブロモ−4−（3−メトキシ−
フェニル）−2−メトキシ−キノリン（400mg，1．15mmol）及びジ−ピリジン−3
−イル−メタノン（232mg，1．26mmol）から36Aの表題化合物（303mg，収率58％
）を得た； C．I．m／z 454．0，456．0［M＋1］．
【０２２０】 36B．4−（3−クロロ−フェニル）−6−（ヒドロキシ−ジ−ピリジン−3−イ
ル−メチル）−1H−キノリン−2−オン 実施例1Fに記載したものと同じ方法に従い、［4−（3−クロロ−フェニル）−
2−メトキシ−キノリン−6−イル］−ジ−ピリジン−3−イル−メタノール（300
mg，0．66mmol）を水性THF中のHClで処理して、表題化合物（290mg，収率100％
）を得た； C．I．m／z 581．0［M＋1］．
【０２２１】 36C．4−（3−クロロ−フェニル）−6−（ヒドロキシ−ジ−ピリジン−3−イ
ル−メチル）−1−メチル−1H−キノリン−2−オン 実施例2に記載したものと同じ方法を用い、ただし4−（3−クロロ−フェニル
）−6−（ヒドロキシ−ジ−ピリジン−3−イル−メチル）−1H−キノリン−2−
オン（78mg，0．178mmol）を4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−
ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル
）−メチル］−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、実施例36Cの表題化合
物を白色固体（23mg，収率29％）として得た； C．I．m／z 454．2［M＋1］．
【０２２２】 実施例37 4−（3−エトキシ−フェニル）−6−（ヒドロキシ−ジ−ピリジン−3−イル− メチル）−1−メチル−1H−キノリン−2−オン 37A．［4−（3−エトキシ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン−6−イル］
−ジ−ピリジン−3−イル−メタノール 実施例1Eに記載したものと同じ方法に従い、6−ブロモ−4−（3−エトキシ−
フェニル）−2−メトキシ−キノリン（400mg，1．11mmol）及びジ−ピリジン−3
−イル−メタノン（225mg，1．22mmol）から37Aの表題化合物（212mg，収率41．
2％）を得た； C．I．m／z 464．1［M＋1］．
【０２２３】 37B．4−（3−エトキシ−フェニル）−6−（ヒドロキシ−ジ−ピリジン−3−
イル−メチル）−1H−キノリン−2−オン 実施例1Fに記載したものと同じ方法に従い、［4−（3−エトキシ−フェニル）
−2−メトキシ−キノリン−6−イル］−ジ−ピリジン−3−イル−メタノール（2
12mg，0．457mmol）を水性THF中のHClで処理して、表題化合物（91mg，収率44．
3％）を得た； C．I．m／z 450．1［M＋1］．
【０２２４】 37C．4−（3−エトキシ−フェニル）−6−（ヒドロキシ−ジ−ピリジン−3−
イル−メチル）−1−メチル−1H−キノリン−2−オン 実施例2に記載したものと同じ方法を用い、ただし4−（3−エトキシ−フェニ
ル）−6−（ヒドロキシ−ジ−ピリジン−3−イル−メチル）−1H−キノリン−2
−オン（91mg，0．202mmol）を4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ
−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イ
ル）−メチル］−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、実施例37Cの表題化
合物を白色固体（12mg，収率13％）として得た； C．I．m／z 464．1［M＋1］．
【０２２５】 実施例38 4−（3−クロロ−フェニル）−6−［ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾ ール−4−イル）−キノリン−3−イル−メチル］−1−メチル−1H−キノリン−2 −オン 38A．［4−（3−クロロ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン−6−イル］−
（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−キノリン−3−イル−メタノール 実施例1Eに記載したものと同じ方法に従い、6−ブロモ−4−（3−メトキシ−
フェニル）−2−メトキシ−キノリン（233mg，0．668mmol）及び（キノリン−3
−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メタノン（232mg，1．
26mmol）から38Aの表題化合物（81mg，収率24％）を得た； C．I．m／z 507．1［M＋1］．
【０２２６】 38B．4−（3−クロロ−フェニル）−6−［ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イ
ミダゾール−4−イル）−キノリン−3−イル−メチル］−1H−キノリン−2−オ
ン 実施例1Fに記載したものと同じ方法に従い、38Aの化合物（81mg，0．16mmol）
を水性THF中のHClで処理して、実施例38Bの表題化合物（56．4mg，収率71％）を
得た； C．I．m／z 493．0，495．0［M＋1］．
【０２２７】 38C．4−（3−クロロ−フェニル）−6−［ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イ
ミダゾール−4−イル）−キノリン−3−イル−メチル］−1−メチル−1H−キノ
リン−2−オン 実施例2に記載したものと同じ方法を用い、ただし4−（3−クロロ−フェニル
）−6−［ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−キノリン
−3−イル−メチル］−1H−キノリン−2−オン（56．4mg，0．115mmol）を4−（
3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ
−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1H−キノリン−2−
オンの代わりに用いて、実施例38Cの表題化合物を白色固体（31mg，収率53％）
として得た； C．I．m／z 507．2［M＋1］．
【０２２８】 実施例39 6−［アミノ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−キノリン−3−イ ル−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−メチル−1H−キノリン−2−オ ン 実施例3に記載したものと同じ方法を用い、ただし4−（3−クロロ−フェニル
）−6−［ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−キノリン
−3−イル−メチル］−1−メチル−1H−キノリン−2−オン（26mg，0．0514mmol
）を4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−
ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−メチ
ル−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、表題化合物を白色固体（8．3mg
，収率32％）として得た； C．I．m／z 506．2［M＋1］．
【０２２９】 実施例40 4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−
イミダゾール−1−イル−メチル］−1−メチル−1H−キノリン−2−オン 40A．［4−（3−クロロ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン−6−イル］−
（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−メタノン 6−ブロモ−4−（3−クロロ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン（500mg，1
．43mmol）の、THF（2ml）中における溶液に、n−ブチルリチウム（ヘキサン中2
．5M，0．63ml，1．58mmol）を−78℃で乾燥N2雰囲気下に滴加した。−78℃で30
分間撹拌した後、THF（1ml）中における5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸
メトキシ−メチル−アミド（440mg，2．15mmol）の溶液を添加した。反応混合物
を周囲温度にまで高め、15時間撹拌した。この混合物に飽和塩化アンモニウム水
溶液を0℃で添加した。得られた不均一溶液からTHFを除去した。この水性混合物
をクロロホルム（CHCl3）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥
させ、真空濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲル上、MeOH−CHCl3−NH4OH
（2：98：0．2〜5：95：0．5）を溶離剤として用いるクロマトグラフィー処理し
て、実施例40Aの表題化合物（273．5mg，収率46％）を得た； CI−MS：m／z 414．0［M＋1］．
【０２３０】 40B．4−（3−クロロ−フェニル）−6−（5−クロロ−チオフェン−2−カルボ ニル）−1H−キノリン−2−オン 実施例1Fの場合と同じ方法に従い、［4−（3−クロロ−フェニル）−2−メト
キシ−キノリン−6−イル］−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−メタノン
（273mg，0．66mmol）を水性THF中のHClで処理して、実施例40Bの表題化合物を
白色固体（145mg，収率53％）として得た； C．I．m／z 413．0，415．0［M＋1］．
【０２３１】 40C．4−（3−クロロ−フェニル）−6−（5−クロロ−チオフェン−2−カルボ ニル）−1−メチル−1H−キノリン−2−オン 実施例2に記載したものと同じ方法を用い、ただし4−（3−クロロ−フェニル
）−6−（5−クロロ−チオフェン−2−カルボニル）−1−1H−キノリン−2−オ
ン（56mg，0．14mmol）を4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピ
リジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）
−メチル］−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、実施例40Cの表題化合物
を白色固体（58mg，収率100％）として得た； C．I．m／z 413．9［M＋1］．
【０２３２】 40D．4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（5−クロロ−チオフェン−2−イル ）−ヒドロキシ−メチル］−1−メチル−1H−キノリン−2−オン 4−（3−クロロ−フェニル）−6−（5−クロロ−チオフェン−2−カルボニル
）−1−メチル−1H−キノリン−2−オン（58mg，0．154mmol）の、MeOH（1ml）
中における懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウムを固体（NaBH4，7mg，0．185mmol
）として0℃で添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した後、クロロホルムと
水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮し
て、灰白色固体（49mg，収率78．5％）として得た。
【０２３３】 40E．6−［クロロ−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−メチル］−4−（3 −クロロ−フェニル）−1−メチル−1H−キノリン−2−オン 4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−
ヒドロキシ−メチル］−1−メチル−1H−キノリン−2−オン（49mg，0．12mmol
）の、CH2Cl2（0．5ml）中における溶液に、塩化チオニルを滴加した。反応混合
物を室温で4時間撹拌した。塩化チオニルを減圧除去した。粗製クロリドをトル
エンに装入し、真空濃縮して、黄色固体を得た。これをさらに精製せずに次の反
応に用いた。
【０２３４】 40F．4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（5−クロロ−チオフェン−2−イル ）−イミダゾール−1−イル−メチル］−1−メチル−1H−キノリン−2−オン 実施例40Eで得た粗生成物をアセトニトリル（CH3CN，1ml）に溶解した。この
溶液にイミダゾール（29mg，0．42mmol）及びK2CO3（58mg，0．42mmol）を添加
した。混合物を15時間還流した後、クロロホルムと水の間で分配した。有機層を
ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得た。これをシ
リカゲル上、MeOH−CHCl3−NH4OH（2：98：0．2）を溶離剤として用いるクロマ
トグラフィー処理して、表題化合物（17mg，2工程について収率30％）を得た； CI−MS：m／z 398．0，400．0［M−C3H3N2（イミダゾール）］．
【０２３５】 実施例41 6−［ベンゾ［b］チオフェン−2−イル−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミ ダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−メチル−1H −キノリン−2−オン 41A．ベンゾ［b］チオフェン−2−イル−［4−（3−クロロ−フェニル）−2− メトキシ−キノリン−6−イル］−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）
−メタノール 実施例1Eに記載したものと同じ方法に従い、6−ブロモ−4−（3−クロロ−フ
ェニル）−2−メトキシ−キノリン（273mg，0．784mmol）及び6−［ベンゾ［b］
チオフェン−2−イル−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メタノン
（247mg，1．01mmol）から41Aの表題化合物（248mg，収率62％）を得た； C．I．m／z 507．1［M＋1］．
【０２３６】 41B．6−［ベンゾ［b］チオフェン−2−イル−ヒドロキシ−（3−メチル−3H
−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1H−キ
ノリン−2−オン 実施例1Fに記載したものと同じ方法に従い、ベンゾ［b］チオフェン−2−イル
−［4−（3−クロロ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン−6−イル］−（3−
メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メタノール（147．2mg，0．287mmol）
を水性THF中のHClで処理して、実施例41Bの表題化合物を黄色固体（40mg，収率2
8％）として得た。
【０２３７】 41C．6−［ベンゾ［b］チオフェン−2−イル−ヒドロキシ−（3−メチル−3H
−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−メチ ル−1H−キノリン−2−オン 実施例2に記載したものと同じ方法を用い、ただし6−［ベンゾ［b］チオフェ
ン−2−イル−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチ
ル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1H−キノリン−2−オン（40mg，0．08mmol
）を4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−
ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1H−キノ
リン−2−オンの代わりに用いて、表題化合物を白色固体（5．3mg，収率13％）
として得た； C．I．m／z 512．1［M＋1］．
【０２３８】 実施例42 6−［アミノ−（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダ ゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1H−キノリン−2 −オン 6−ブロモ−4−（3−クロロ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン（20．95g
，42．76mmol）の、トルエン（150ml）中における溶液に、塩化チオニル（31．1
9ml，427mmol）を乾燥N2雰囲気下で滴加した。反応混合物を85℃に15時間加熱し
た。溶媒及び過剰の塩化チオニルを減圧除去した。粗製クロリドをトルエンに装
入し、真空濃縮した。生じた固体をTHF（10ml）に溶解し、この溶液に−78℃で
アンモニアガス（NH3）を10分間吹き込んだ。反応混合物を周囲温度でN2雰囲気
下にさらに1．5時間撹拌した。THFを除去した後、生成物混合物をCHCl3と水の間
で分配した。有機層を洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得た
。これをシリカゲル上、CHCl3、次いでMeOH−CHCl3−NH4OH（2：98：0．1〜7：9
3：0．1）を溶離剤として用いるクロマトグラフィー処理して、表題化合物（17
．89g，収率88％）を得た； C．I．m／z 473．8［M＋1］．
【０２３９】 実施例43 4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−［
（4−メトキシ−ベンジリデン）−アミノ］−（3−メチル−3H−イミダゾール− 4−イル）−メチル］−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン 43A．4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル） −［（4−メトキシ−ベンジリデン）−アミノ］−（3−メチル−3H−イミダゾー ル−4−イル）−メチル］−1H−キノリン−2−オン 実施例42の表題化合物（11．89g，25．03mmol）の、酢酸（75ml）中における
溶液に、p−アニスアルデヒド（6．09ml，50．06mmol）を滴加した。反応混合物
を周囲温度で4時間撹拌した後、0℃に冷却した。10mlの水酸化アンモニウム、次
いで酢酸エチルを添加した。分離後、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥
させ、真空濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲル上、MeOH−CHCl3−NH4OH
（1：99：0．1〜5：95：0．1）を溶離剤として用いるクロマトグラフィー処理し
て、実施例43Aの表題化合物を白色固体（11．58g，収率78％）として得た； CI−MS：m／z．594．1，596．1［M＋1］．
【０２４０】 43B．4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル） −［（4−メトキシ−ベンジリデン）−アミノ］−（3−メチル−3H−イミダゾー ル−4−イル）−メチル］−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン 実施例43Aの表題化合物（10．78g，18．14mmol）の、THF（2．5ml）中におけ
る溶液に、（ブロモメチル）シクロプロパン（2．42ml，24．96mmol）、ベンジ
ルトリエチルアンモニウムクロリド（2．59g，11．34mmol）、ヨウ化ナトリウム
（0．85g，5．67mmol）及び40％NaOH水溶液（30ml）を添加した。反応混合物を6
5℃に4時間加熱した後、THFを除去した。粗生成物をCHCl3と水の間で分配した。
有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得た。
これをシリカゲル上、MeOH−CHCl3−NH4OH（1．5：98．5：0．1〜）を溶離剤と
して用いるクロマトグラフィー処理して、表題化合物を白色固体（8．49g，13．
10mmol，収率72％）として得た； CI−MS：m／z．648．1［M＋1］．
【０２４１】 実施例44及び45 4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−［
（4−メトキシ−ベンジリデン）−アミノ］−（3−メチル−3H−イミダゾール− 4−イル）−メチル］−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オンの（
＋）及び（−）鏡像異性体 実施例43の表題化合物（1．322g）を、CHIRALCEL（商標）OD（ダイセル化学工
業社製、日本国大阪）上での高速液体クロマトグラフィー（2．2cm×25cm，10μ
m；溶離剤：ヘキサン／エタノール／メタノール／ジエチルアミン 80／10／10
／0．1；25℃）によりその鏡像異性体に分離及び精製した。これらの条件下で速
く溶出する方の鏡像異性体A（実施例44）：（＋）4−（3−クロロ−フェニル）
−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−［（4−メトキシ−ベンジリデン）
−アミノ］−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−シク
ロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン0．595g、及び遅く移動する方の鏡像
異性体B（実施例45）：（−）4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ
−ピリジン−3−イル）−［（4−メトキシ−ベンジリデン）−アミノ］−（3−
メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−シクロプロピルメチル−
1H−キノリン−2−オン0．511gが得られた。両方の鏡像異性体とも＞99％の光学
純度であった。
【０２４２】 実施例46 4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（4 −メトキシ−ベンジルアミノ）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）− メチル］−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン 46A．4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル） −（4−メトキシ−ベンジルアミノ）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イ
ル）−メチル］−1H−キノリン−2−オン 6−ブロモ−4−（3−クロロ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン（1．08g，
2．21mmol）の、トルエン（8．5ml）中における溶液に、塩化チオニル（1．61ml
，22．06mmol）を乾燥N2雰囲気下で滴加した。反応混合物を85℃に15時間加熱し
た。溶媒及び過剰の塩化チオニルを減圧除去した。粗製クロリドをトルエンに装
入し、真空濃縮した。生じた固体をTHF（10ml）に溶解し、この溶液に−78℃でT
HF（2ml）中のp−メトキシベンジルアミン（1．44ml，11．03mmol）を添加した
。反応混合物を−78℃で3時間、N2雰囲気下に撹拌した。THFを除去した後、生成
物混合物をCHCl3と水の間で分配した。有機層を洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空
濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲル上、MeOH−CHCl3−NH4OH（2：98：0
．1）を溶離剤として用いるクロマトグラフィー処理して、実施例46Aの表題化合
物（0．482g，収率52％）を得た； C．I．m／z 596．1［M＋1］．
【０２４３】 46B．4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル） −（4−メトキシ−ベンジルアミノ）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イ
ル）−メチル］−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン 実施例43Bに記載したものと同じ方法を用い、ただし4−（3−クロロ−フェニ
ル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（4−メトキシ−ベンジルアミ
ノ）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1H−キノリン−
2−オン（0．682g，1．14mmol）を4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−ク
ロロ−ピリジン−3−イル）−［（4−メトキシ−ベンジリデン）−アミノ］−（
3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1H−キノリン−2−オン
の代わりに用いて、表題化合物（0．315g，0．485mmol，収率43％）を得た； C．I．m／z 650．1［M＋1］．
【０２４４】 実施例47及び48 4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（4 −メトキシ−ベンジルアミノ）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）− メチル］−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オンの（＋）及び（− ）鏡像異性体 実施例46の表題化合物4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリ
ジン−3−イル）−（4−メトキシ−ベンジルアミノ）−（3−メチル−3H−イミ
ダゾール−4−イル）−メチル］−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2
−オン（3．05g）を、CHIRALCEL（商標）OD（ダイセル化学工業社製、日本国大
阪）上での高速液体クロマトグラフィー（2．2cm×25cm，10μm；溶離剤：ヘキ
サン／エタノール／メタノール／ジエチルアミン 80／10／10／0．1；25℃）に
よりその鏡像異性体に分離及び精製した。これらの条件下で速く溶出する方の鏡
像異性体A（実施例47）：（＋）4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロ
ロ−ピリジン−3−イル）−（4−メトキシ−ベンジルアミノ）−（3−メチル−3
H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−シクロプロピルメチル−1H−キノ
リン−2−オン1．56g、及び遅く移動する方の鏡像異性体B（実施例48）：（−）
4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（4−
メトキシ−ベンジルアミノ）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メ
チル］−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン1．07gが得られた。
両方の鏡像異性体とも＞99％の光学純度であった。
【０２４５】 実施例49 （＋）6−［アミノ−（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H− イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−シクロ プロピルメチル−1H−キノリン−2−オン 方法1．実施例45の転化 実施例45の表題化合物：4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピ
リジン−3−イル）−［（4−メトキシ−ベンジリデン）−アミノ］−（3−メチ
ル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−シクロプロピルメチル−1H−
キノリン−2−オンの遅く移動する方の鏡像異性体（1．41g，1．74mmol）の、TH
F（200ml）中における溶液に、2N塩酸（20ml）を徐々に添加した。反応混合物を
周囲温度で1．5時間撹拌した後、0℃に冷却した。炭酸カリウム水溶液、次いで
酢酸エチルを添加した。分離後、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ
、真空濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲル上、MeOH−CHCl3−NH4OH（1
：99：0．1〜2：98：0．1）を溶離剤として用いるクロマトグラフィー処理して
、表題化合物を白色固体（0．844g，1．59mmol，収率90％）として得た。これは
6−［アミノ−（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾ
ール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−シクロプロピル
メチル−1H−キノリン−2−オンの速く溶出する方の鏡像異性体である。光学純
度＞99％； C．I．m／z 530．1，532．1［M＋1］．
【０２４６】 方法2．実施例48の転化 実施例48の表題化合物（遅く移動する方の鏡像異性体）（−）4−（3−クロロ
−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（4−メトキシ−ベン
ジルアミノ）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−シ
クロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン（1．07g，1．64mmol）の、ジクロ
ロメタン（6．5ml）中における溶液に、トリフルオロ酢酸（TFA，6．5ml）を0℃
で徐々に添加した。反応混合物を周囲温度で80分間撹拌した後、DCM（10ml）で
希釈し、冷炭酸カリウム水溶液に注入した。分離後、有機層をブラインで洗浄し
、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲル上、MeOH
−CHCl3−NH4OH（1．5：98．5：0．15）を溶離剤として用いるクロマトグラフィ
ー処理して、表題化合物を白色固体（0．588g，1．11mmol，収率68％）として得
た。これは6−［アミノ−（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H
−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−シク
ロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オンの速く溶出する方の鏡像異性体であ
る。光学純度＞99％； C．I．m／z 530．1，532．1［M＋1］．
【０２４７】 実施例50 （−）6−［アミノ−（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H− イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−シクロ プロピルメチル−1H−キノリン−2−オン 方法1．実施例44の転化 実施例49に実施例45の転化について記載したものと同じ方法で、実施例44の表
題化合物：4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イ
ル）−［（4−メトキシ−ベンジリデン）−アミノ］−（3−メチル−3H−イミダ
ゾール−4−イル）−メチル］−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−
オンの速く溶出する方の鏡像異性体（1．98g，3．05mmol）から表題化合物を白
色固体（1．51g，2．85mmol，収率93％）として得た。これは6−［アミノ−（6
−クロロ−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）
−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−シクロプロピルメチル−1H−キ
ノリン−2−オンの遅く移動する方の鏡像異性体である。光学純度＞99％； C．I．m／z 530．1，532．1［M＋1］．
【０２４８】 方法2．実施例47の転化 実施例49に実施例48の転化について記載したものと同じ方法で、実施例47の表
題化合物（速く溶出する方の鏡像異性体）（＋）4−（3−クロロ−フェニル）−
6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（4−メトキシ−ベンジルアミノ）−
（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−シクロプロピルメ
チル−1H−キノリン−2−オン（0．249g，0．384mmol）から表題化合物を白色固
体（0．137g，0．252mmol，収率66％）として得た。これは6−［アミノ−（6−
クロロ−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−
メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−シクロプロピルメチル−1H−キノ
リン−2−オンの遅く移動する方の鏡像異性体である。光学純度＞98％； C．I．m／z 530．1，532．1［M＋1］．
【０２４９】 実施例51 6−［アミノ−（6−メチル−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダ ゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−メチル−1H− キノリン−2−オン 51A．［4−（3−クロロ−フェニル）−2−メトキシ−キノリン−6−イル］−
（6−メチル−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル ）−メタノール 実施例1Eに記載したものと同じ方法に従い、6−ブロモ−4−（3−クロロ−フ
ェニル）−2−メトキシ−キノリン（0．200g，0．574mmol）及び（6−メチル−
ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メタノン
（0．105g，0．522mmol）から、0．118g（収率48％）の［4−（3−クロロ−フェ
ニル）−2−メトキシ−キノリン−6−イル］−（6−メチル−ピリジン−3−イル
）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メタノールを得た； C．I．m／z 470．9［M＋1］．
【０２５０】 51B．6−［アミノ−（6−メチル−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−
イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1H−キノ
リン−2−オン 実施例51Aの表題化合物（0．118g，0．251mmol）の、トルエン（5ml）中にお
ける溶液に、塩化チオニル（0．18ml，2．51mmol）を乾燥N2雰囲気下で滴加した
。反応混合物を85℃に15時間加熱した。溶媒及び過剰の塩化チオニルを減圧除去
した。粗製クロリドをトルエンに装入し、真空濃縮した。生じた固体をTHF（10m
l）に溶解し、この溶液に−78℃でアンモニアガス（NH3）を10分間吹き込んだ。
反応混合物を周囲温度でN2雰囲気下にさらに1．5時間撹拌した。THFを除去した
後、生成物混合物をCHCl3と水の間で分配した。有機層を洗浄し、MgSO4で乾燥さ
せ、真空濃縮して褐色固体を得た。これをシリカゲル上、CHCl3、次いでMeOH−C
HCl3−NH4OH（5：95：0．1〜10：89：1）を溶離剤として用いるクロマトグラフ
ィー処理して、実施例51Bの表題化合物を白色固体（53mg，0．116mmol，収率46
．4％）として得た； C．I．m／z 456．3［M＋1］．
【０２５１】 51C．6−［アミノ−（6−メチル−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−
イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−メチル −1H−キノリン−2−オン 実施例51Bの表題化合物（26mg，0．057mmol）の、THF（2．5ml）中における溶
液に、40％NaOH水溶液（0．1ml）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（
6．5mg，0．074mmol）及びヨウ化メチル（0．0046ml，0．0743mmol）を添加した
。反応混合物を周囲温度で3時間撹拌した後、THFを除去した。粗生成物混合物を
CHCl3と水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空
濃縮して粗生成物を得た。これをMeOH−CHCl3−NH4OH（5：95：0．1）を移動相
として用いる薄層クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体（
14．4mg，0．031mmol，収率54％）として得た； CI−MS：m／z 470．0［M＋1］．
【０２５２】 実施例52 6−［アミノ−（6−メチル−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダ ゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−シクロプロピ ルメチル−1H−キノリン−2−オン 実施例51Bの表題化合物（26mg，0．057mmol）の、THF（2．5ml）中における溶
液に、（ブロモメチル）シクロプロパン（0．0075ml，0．080mmol）、ベンジル
トリエチルアンモニウムクロリド（6．5mg，0．0286mmol）、ヨウ化ナトリウム
（2．57mg，0．0171mmol）及び40％NaOH水溶液（0．57ml）を添加した。反応混
合物を65℃に3時間加熱した後、THFを除去した。粗生成物混合物をCHCl3と水の
間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して粗
生成物を得た。これをシリカゲル上、MeOH−CHCl3−NH4OH（2：98：0．1〜5：95
：0．1）を溶離剤として用いるクロマトグラフィー処理して、表題化合物を白色
固体（11mg，0．022mmol，収率38％）として得た； CI−MS：m／z 510．3［M＋1］．
【０２５３】 実施例53 6−［アミノ−（ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4− イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−シクロプロピルメチル−1 H−キノリン−2−オン 実施例7の表題化合物6−［アミノ−（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（3
−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニ
ル）−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン（0．408g，0．77mmol
）の、ピリジン（0．77ml）中における溶液に、クロロギ酸トリクロロエチル（0
．159ml，1．15mmol）を0℃で添加した。反応混合物を徐々に室温にまで高め、
一夜撹拌した。ピリジンを除去した後、生成物混合物をジクロロメタン及び水に
装入した。分離後、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮し
て粗生成物を得た。これをシリカゲル上、MeOH−CHCl3−NH4OH（1：99：0．1）
を溶離剤として用いるクロマトグラフィー処理して、上記トリクロロエチルカル
バメートを白色固体（0．451g，0．64mmol，収率83％）として得た； CI−MS：m／z．705．8，708．0［M＋1］． 上記トリクロロエチルカルバメート（34mg，0．048mmol）の、ギ酸（0．96ml
）中における溶液に、亜鉛末（87mg）を添加した。反応混合物を周囲温度で15分
間撹拌した。メタノール添加後、混合物をセライトで濾過し、次いで飽和炭酸カ
リウム溶液を添加した。濾液を蒸発させ、クロロホルムで抽出した。有機層をブ
ラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得た。これをシリ
カゲル上、MeOH−CHCl3−NH4OH（2：98：0．）を溶離剤として用いるクロマトグ
ラフィー処理して、表題化合物を白色固体（25mg，収率100％）として得た； CI−MS：m／z．496．1［M＋1］．
【０２５４】 実施例54及び55 4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒ
ドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−シクロ
プロピルメチル−1H−キノリン−2−オンの（＋）及び（−）鏡像異性体 実施例43の表題化合物（4．31g，6．64mmol）の、THF（30ml）中における溶液
に、38mlの1N硫酸を添加した。混合物を0℃に冷却した後、亜硝酸ナトリウム（N
aNO2，1．45g，20．99mmol）の、水（10ml）中における溶液を滴加した。反応混
合物を周囲温度で7時間撹拌した後、酢酸エチルを添加した。有機層を飽和炭酸
カリウム、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得た
。これをシリカゲル上、MeOH−CHCl3−NH4OH（2：98：0．1）を溶離剤として用
いるクロマトグラフィー処理して、実施例6の表題化合物4−（3−クロロ−フェ
ニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−
3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−シクロプロピルメチル−1H−キノ
リン−2−オンを白色固体（3．32g，収率94％）として得た； CI−MS：m／z．530．9［M＋1］． （＋）4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル
）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−
シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン（3．002g）を、CHIRALCEL（商
標）OD（ダイセル化学工業社製、日本国大阪）上での高速液体クロマトグラフィ
ー（2．2cm×25cm，10μm；溶離剤：ヘキサン／エタノール／メタノール／ 85
／7．5／7．5；25℃）によりその鏡像異性体に分離及び精製した。これらの条件
下で速く溶出する方の鏡像異性体A（実施例54）：（−）4−（3−クロロ−フェ
ニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−
3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−シクロプロピルメチル−1H−キノ
リン−2−オン1．14g、及び遅く移動する方の鏡像異性体B（実施例55）：（＋）
4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒド
ロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−シクロプ
ロピルメチル−1H−キノリン−2−オン0．7gが得られた。 両方の鏡像異性体とも＞98％の光学純度であった。
【０２５５】 実施例56 （＋）6−［アミノ−（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H− イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−シクロ プロピルメチル−1H−キノリン−2−オン・二塩酸塩 （＋）4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル
）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−
シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン（0．844g，1．59mmol）の、DCM
（10ml）中における溶液に、エチルエーテル中のHCl溶液（1M，4．77ml，4．77m
mol）を添加した。このスラリー液を2時間撹拌した。濾過後、実施例56の表題化
合物を白色固体（0．78g，1．29mmol，収率81．4％）として得た。
【０２５６】 実施例57 （−）6−［アミノ−（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H− イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−シクロ プロピルメチル−1H−キノリン−2−オン・二塩酸塩 実施例56に記載したものと同じ方法で、（−）4−（3−クロロ−フェニル）−
6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミ
ダゾール−4−イル）−メチル］−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2
−オン（0．252g，0．474mmol）から上記の二塩酸塩を白色固体（0．167g，0．2
8mmol，収率58％）として得た。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年８月１３日（２００１．８．１３）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 又はその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物 ［式中： 点線はキノリン−2−オン環のC−3とC−4を結合する任意の第2結合を示し； R1は、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）qC（O）R12、−（CR13R14）qC（O
）OR15、−（CR13R14）qOR12、−（CR13R14）qSO2R15、−（CR13R14）t（C3−C1 0 シクロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（
4〜10員複素環）から選択され；これらにおいてシクロアルキル、アリール及び
複素環であるR1基はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環
式基に縮合していてもよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含
めた、以上のR1基は、1〜4個のR6基で置換されていてもよく； R2は、ハロ、シアノ、−C（O）OR15、又はR12の定義に示す置換基から選択さ
れる基であり； R3、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C1 0 アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル
、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C（O）R12、−C（O）OR12、−NR1 3 C（O）OR15、−OC（O）R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C（O）R12、
−C（O）NR12R13、−NR12R13、−CH＝NOR12、−S（O）jR12（jは0〜2の整数）、
−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、−（CR13R14）t（4〜10員複素環）、−（
CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、及び（CR13R14）tC≡CR16から選択され
；以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C 5 −C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；アルキル、ア
ルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立し
て選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR1 2 R13、−C（O）R12、−C（O）OR12、−OC（O）R12、−NR13C（O）OR15、−NR13C
（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10ア
ルケニル、C2−C10アルキニル、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR 13 R14）t（4〜10員複素環）； Zは、1〜4個のR6置換基で置換された芳香族4〜10員複素環式基であり； R8は、H、−OR12、−OC（O）R12、−NR12R13、−N＝CR12R13、−NR12C（O）R1 3 、シアノ、−C（O）OR13、−SR12、又は（CR13R14）t（4〜10員複素環）であり
、これらにおいて複素環式R8基は1〜4個のR6基で置換されており； R9は、−（CR13R14）t（イミダゾリル）又は（CR13R14）t（ピリジニル）であ
り、これらにおいてイミダゾリル又はピリジニル部分は1又は2個のR6置換基で置
換されており； R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）t（C3−C10シク
ロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10
員複素環）から選択され；シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC 6 −C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していて
もよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換
基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく
：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド
、−C（O）R13、−C（O）OR13、−OC（O）R13、−NR13C（O）R14、−C（O）NR13 R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ； tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり、qはそれぞれ独立して1〜5の整数であ
り； R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14
が−（CR13R14）q又は（CR13R14）tである場合、それぞれは1を超えるq又はtの
それぞれの繰返しについて独立して定められ； R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく； R16は、R12の定義に示した置換基のリスト及びSiR17R18R19から選択され；そ
して R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択
され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない］。
【化２】 ［式中： 点線はキノリン環のC−3とC−4を結合する任意の第2結合を示し； Rは、C1−C6アルキルであり； R2は、ハロ、シアノ、−C（O）OR15、又はR12の定義に示す置換基から選択さ
れる基であり； R3、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C1 0 アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル
、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C（O）R12、−C（O）OR12、−NR1 3 C（O）OR15、−OC（O）R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C（O）R12、
−C（O）NR12R13、−NR12R13、−CH＝NOR12、−S（O）jR12（jは0〜2の整数）、
−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、−（CR13R14）t（4〜10員複素環）、−（
CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、及び（CR13R14）tC≡CR16から選択され
；以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C 5 −C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；アルキル、ア
ルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立し
て選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR1 2 R13、−C（O）R12、−C（O）OR12、−OC（O）R12、−NR13C（O）OR15、−NR13C
（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10ア
ルケニル、C2−C10アルキニル、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR 13 R14）t（4〜10員複素環）； Zは、1〜4個のR6置換基で置換された芳香族4〜10員複素環式基であり； R8は、H、−OR12、−OC（O）R12、−NR12R13、−NR12C（O）R13、シアノ、−C
（O）OR13、−SR12、又は（CR13R14）t（4〜10員複素環）であり、これらにおい
て複素環式R8基は1〜4個のR6基で置換されており； R9は、−（CR13R14）t（イミダゾリル）又は（CR13R14）t（ピリジニル）であ
り、これらにおいてイミダゾリル又はピリジニル部分は1又は2個のR6置換基で置
換されており； R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）t（C3−C10シク
ロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10
員複素環）から選択され；シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC 6 −C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していて
もよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換
基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく
：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド
、−C（O）R13、−C（O）OR13、−OC（O）R13、−NR13C（O）R14、−C（O）NR13 R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ； tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり； R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14
が−（CR13R14）tである場合、それぞれは1を超えるtのそれぞれの繰返しについ
て独立して定められ； R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく； R16は、R12の定義に示した置換基のリスト及びSiR17R18R19から選択され；そ
して R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択
され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない］。
【化３】 ［式中： 点線はキノリン−2−オン環のC−3とC−4を結合する任意の第2結合を示し； Wは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードから選択され； R1は、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）qC（O）R12、−（CR13R14）qC（O
）OR15、−（CR13R14）qOR12、−（CR13R14）qSO2R15、−（CR13R14）t（C3−C1 0 シクロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（
4〜10員複素環）から選択され；これらにおいてシクロアルキル、アリール及び
複素環であるR1基はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環
式基に縮合していてもよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含
めた、以上のR1基は、1〜4個のR6基で置換されていてもよく； R2は、ハロ、シアノ、−C（O）OR15、又はR12の定義に示す置換基から選択さ
れる基であり； R3、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C1 0 アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル
、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C（O）R12、−C（O）OR12、−NR1 3 C（O）OR15、−OC（O）R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C（O）R12、
−C（O）NR12R13、−NR12R13、−CH＝NOR12、−S（O）jR12（jは0〜2の整数）、
−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、−（CR13R14）t（4〜10員複素環）、−（
CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、及び（CR13R14）tC≡CR16から選択され
；以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C 5 −C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；アルキル、ア
ルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立し
て選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR1 2 R13、−C（O）R12、−C（O）OR12、−OC（O）R12、−NR13C（O）OR15、−NR13C
（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10ア
ルケニル、C2−C10アルキニル、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR 13 R14）t（4〜10員複素環）； Zは、1〜4個のR6置換基で置換された芳香族4〜10員複素環式基であり； R9は、−（CR13R14）t（イミダゾリル）又は（CR13R14）t（ピリジニル）であ
り、これらにおいてイミダゾリル又はピリジニル部分は1又は2個のR6置換基で置
換されており； R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）t（C3−C10シク
ロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10
員複素環）から選択され；シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC 6 −C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していて
もよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換
基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく
：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド
、−C（O）R13、−C（O）OR13、−OC（O）R13、−NR13C（O）R14、−C（O）NR13 R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ； tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり、qはそれぞれ独立して1〜5の整数であ
り； R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14
が−（CR13R14）q又は（CR13R14）tである場合、それぞれは1を超えるq又はtの
それぞれの繰返しについて独立して定められ； R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく； R16は、R12の定義に示した置換基のリスト及びSiR17R18R19から選択され；そ
して R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択
され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない］。
【化４】 ［式中： Rは、C1−C6アルキルであり； R2は、ハロ、シアノ、−C（O）OR15、又はR12の定義に示す置換基から選択さ
れる基であり； R3、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C1 0 アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル
、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C（O）R12、−C（O）OR12、−NR1 3 C（O）OR15、−OC（O）R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C（O）R12、
−C（O）NR12R13、−NR12R13、−CH＝NOR12、−S（O）jR12（jは0〜2の整数）、
−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、−（CR13R14）t（4〜10員複素環）、−（
CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、及び（CR13R14）tC≡CR16から選択され
；以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C 5 −C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；アルキル、ア
ルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立し
て選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR1 2 R13、−C（O）R12、−C（O）OR12、−OC（O）R12、−NR13C（O）OR15、−NR13C
（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10ア
ルケニル、C2−C10アルキニル、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR 13 R14）t（4〜10員複素環）； Zは、1〜4個のR6置換基で置換された芳香族4〜10員複素環式基であり； R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）t（C3−C10シク
ロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10
員複素環）から選択され；シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC 6 −C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していて
もよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換
基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく
：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド
、−C（O）R13、−C（O）OR13、−OC（O）R13、−NR13C（O）R14、−C（O）NR13 R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ； tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり； R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14
が−（CR13R14）tである場合、それぞれは1を超えるtのそれぞれの繰返しについ
て独立して定められ； R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく； R16は、R12の定義に示した置換基のリスト及びSiR17R18R19から選択され；そ
して R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択
され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない］。
【化５】 又はその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物 ［式中： 点線はキノリン環のC−3とC−4を結合する任意の第2結合を示し； R2は、ハロ、シアノ、−C（O）OR15、又はR12の定義に示す置換基から選択さ
れる基であり； R3、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C1 0 アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル
、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C（O）R12、−C（O）OR12、−NR1 3 C（O）OR15、−OC（O）R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C（O）R12、
−C（O）NR12R13、−NR12R13、−CH＝NOR12、−S（O）jR12（jは0〜2の整数）、
−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、−（CR13R14）t（4〜10員複素環）、−（
CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、及び（CR13R14）tC≡CR16から選択され
；以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C 5 −C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；アルキル、ア
ルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立し
て選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR1 2 R13、−C（O）R12、−C（O）OR12、−OC（O）R12、−NR13C（O）OR15、−NR13C
（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10ア
ルケニル、C2−C10アルキニル、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR 13 R14）t（4〜10員複素環）； Zは、1〜4個のR6置換基で置換された芳香族4〜10員複素環式基であり； R8は、H、−OR12、−OC（O）R12、−NR12R13、−NR12C（O）R13、シアノ、−C
（O）OR13、−SR12、又は（CR13R14）t（4〜10員複素環）であり、これらにおい
て複素環式R8基は1〜4個のR6基で置換されており； R9は、−（CR13R14）t（イミダゾリル）又は（CR13R14）t（ピリジニル）であ
り、これらにおいてイミダゾリル又はピリジニル部分は1又は2個のR6置換基で置
換されており； R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）t（C3−C10シク
ロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10
員複素環）から選択され；シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC 6 −C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していて
もよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換
基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく
：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド
、−C（O）R13、−C（O）OR13、−OC（O）R13、−NR13C（O）R14、−C（O）NR13 R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ； tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり； R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14
が−（CR13R14）tである場合、それぞれは1を超えるtのそれぞれの繰返しについ
て独立して定められ； R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく； R16は、R12の定義に示した置換基のリスト及びSiR17R18R19から選択され；そ
して R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択
され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない］。
【化６】 又はその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物 ［式中： 点線はキノリン環のC−3とC−4を結合する任意の第2結合を示し； R2は、ハロ、シアノ、−C（O）OR15、又はR12の定義に示す置換基から選択さ
れる基であり； R3、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C1 0 アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル
、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C（O）R12、−C（O）OR12、−NR1 3 C（O）OR15、−OC（O）R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C（O）R12、
−C（O）NR12R13、−NR12R13、−CH＝NOR12、−S（O）jR12（jは0〜2の整数）、
−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、−（CR13R14）t（4〜10員複素環）、−（
CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、及び（CR13R14）tC≡CR16から選択され
；以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C 5 −C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；アルキル、ア
ルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立し
て選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR1 2 R13、−C（O）R12、−C（O）OR12、−OC（O）R12、−NR13C（O）OR15、−NR13C
（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10ア
ルケニル、C2−C10アルキニル、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR 13 R14）t（4〜10員複素環）； Zは、1〜4個のR6置換基で置換された芳香族4〜10員複素環式基であり； R8は、H、−OR12、−OC（O）R12、−NR12R13、−NR12C（O）R13、シアノ、−C
（O）OR13、−SR12、又は（CR13R14）t（4〜10員複素環）であり、これらにおい
て複素環式R8基は1〜4個のR6基で置換されており； R9は、−（CR13R14）t（イミダゾリル）又は（CR13R14）t（ピリジニル）であ
り、これらにおいてイミダゾリル又はピリジニル部分は1又は2個のR6置換基で置
換されており； R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）t（C3−C10シク
ロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10
員複素環）から選択され；シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC 6 −C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していて
もよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換
基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく
：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド
、−C（O）R13、−C（O）OR13、−OC（O）R13、−NR13C（O）R14、−C（O）NR13 R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ； tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり； R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14
が−（CR13R14）tである場合、それぞれは1を超えるtのそれぞれの繰返しについ
て独立して定められ； R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく； R16は、R12の定義に示した置換基のリスト及びSiR17R18R19から選択され；そ
して R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択
され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない］。
【化７】 ［式中： R1は、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）qC（O）R12、−（CR13R14）qC（O
）OR15、−（CR13R14）qOR12、−（CR13R14）qSO2R15、−（CR13R14）t（C3−C1 0 シクロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（
4〜10員複素環）から選択され；これらにおいてシクロアルキル、アリール及び
複素環であるR1基はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環
式基に縮合していてもよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含
めた、以上のR1基は、1〜4個のR6基で置換されていてもよく； R2は、ハロ、シアノ、−C（O）OR15、又はR12の定義に示す置換基から選択さ
れる基であり； R3、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C1 0 アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル
、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C（O）R12、−C（O）OR12、−NR1 3 C（O）OR15、−OC（O）R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C（O）R12、
−C（O）NR12R13、−NR12R13、−CH＝NOR12、−S（O）jR12（jは0〜2の整数）、
−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、−（CR13R14）t（4〜10員複素環）、−（
CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、及び（CR13R14）tC≡CR16から選択され
；以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C 5 −C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；アルキル、ア
ルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立し
て選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR1 2 R13、−C（O）R12、−C（O）OR12、−OC（O）R12、−NR13C（O）OR15、−NR13C
（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10ア
ルケニル、C2−C10アルキニル、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR 13 R14）t（4〜10員複素環）； Zは、1〜4個のR6置換基で置換された芳香族4〜10員複素環式基であり； R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）t（C3−C10シク
ロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10
員複素環）から選択され；シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC 6 −C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していて
もよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換
基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく
：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド
、−C（O）R13、−C（O）OR13、−OC（O）R13、−NR13C（O）R14、−C（O）NR13 R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ； tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり、qはそれぞれ独立して1〜5の整数であ
り； R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14
が−（CR13R14）q又は（CR13R14）tである場合、それぞれは1を超えるq又はtの
それぞれの繰返しについて独立して定められ； R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく； R16は、R12の定義に示した置換基のリスト及びSiR17R18R19から選択され；そ
して R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択
され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない］。
【化８】 ［式中： R24は、−SOR20及びSiR21R22R23から選択され、ここでR20はH及びフェニルか
ら選択され、R21、R22及びR23は独立してC1−C6アルキル及びフェニルから選択
され； R1は、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）qC（O）R12、−（CR13R14）qC（O
）OR15、−（CR13R14）qOR12、−（CR13R14）qSO2R15、−（CR13R14）t（C3−C1 0 シクロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（
4〜10員複素環）から選択され；これらにおいてシクロアルキル、アリール及び
複素環であるR1基はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環
式基に縮合していてもよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含
めた、以上のR1基は、1〜4個のR6基で置換されていてもよく； R2は、ハロ、シアノ、−C（O）OR15、又はR12の定義に示す置換基から選択さ
れる基であり； R3、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C1 0 アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル
、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C（O）R12、−C（O）OR12、−NR1 3 C（O）OR15、−OC（O）R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C（O）R12、
−C（O）NR12R13、−NR12R13、−CH＝NOR12、−S（O）jR12（jは0〜2の整数）、
−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、−（CR13R14）t（4〜10員複素環）、−（
CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、及び（CR13R14）tC≡CR16から選択され
；以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C 5 −C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；アルキル、ア
ルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立し
て選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR1 2 R13、−C（O）R12、−C（O）OR12、−OC（O）R12、−NR13C（O）OR15、−NR13C
（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10ア
ルケニル、C2−C10アルキニル、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR 13 R14）t（4〜10員複素環）； Zは、1〜4個のR6置換基で置換された芳香族4〜10員複素環式基であり； R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）t（C3−C10シク
ロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10
員複素環）から選択され；シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC 6 −C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していて
もよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換
基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく
：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド
、−C（O）R13、−C（O）OR13、−OC（O）R13、−NR13C（O）R14、−C（O）NR13 R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ； tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり、qはそれぞれ独立して1〜5の整数であ
り； R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14
が−（CR13R14）q又は（CR13R14）tである場合、それぞれは1を超えるq又はtの
それぞれの繰返しについて独立して定められ； R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく； R16は、R12の定義に示した置換基のリスト及びSiR17R18R19から選択され；そ
して R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択
され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない］。
【化９】 ［式中： R6は、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、
シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12 、−C（O）R12、−C（O）OR12、−NR13C（O）OR15、−OC（O）R12、−NR13SO2R1 5 、−SO2NR12R13、−NR13C（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−CH＝NOR1 2 、−S（O）jR12（jは0〜2の整数）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、−
（CR13R14）t（4〜10員複素環）、−（CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、
及び（CR13R14）tC≡CR16から選択され；以上の基のシクロアルキル、アリール
及び複素環部分はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式
基に縮合していてもよく；アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及
び複素環式基は、下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され
ていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−C（O）R12、−C（O）OR12、−O
C（O）R12、−NR13C（O）OR15、−NR13C（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13 、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−（CR1 3 R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10員複素環）； Zは、1〜4個のR6置換基で置換された芳香族4〜10員複素環式基であり； R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）t（C3−C10シク
ロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10
員複素環）から選択され；シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC 6 −C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していて
もよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換
基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく
：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド
、−C（O）R13、−C（O）OR13、−OC（O）R13、−NR13C（O）R14、−C（O）NR13 R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ； tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり； R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14
が−（CR13R14）tである場合、それぞれは1を超えるtのそれぞれの繰返しについ
て独立して定められ； R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく； R16は、R12の定義に示した置換基のリスト及びSiR17R18R19から選択され；そ
して R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択
され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない］であって、 適切な溶媒中で適切な塩基の存在下に、次式の化合物：
【化１０】 （式中、Zは前記に定めたものである）を、次式の化合物：
【化１１】 （式中、R6は前記に定めたものであり、R21、R22、及びR23はそれぞれ独立し
てC1−C6アルキル及びフェニルから選択される）と反応させ、これにより、次式
の化合物：
【化１２】 が得られ、こうして得た式32の化合物を適切な溶媒中で酢酸又はフルオリド試
薬と反応させることを含む、前記合成方法。
【化１３】 ［式中： R6は、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、
シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12 、−C（O）R12、−C（O）OR12、−NR13C（O）OR15、−OC（O）R12、−NR13SO2R1 5 、−SO2NR12R13、−NR13C（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−CH＝NOR1 2 、−S（O）jR12（jは0〜2の整数）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、−
（CR13R14）t（4〜10員複素環）、−（CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、
及び（CR13R14）tC≡CR16から選択され；以上の基のシクロアルキル、アリール
及び複素環部分はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式
基に縮合していてもよく；アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及
び複素環式基は、下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され
ていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−C（O）R12、−C（O）OR12、−O
C（O）R12、−NR13C（O）OR15、−NR13C（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13 、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−（CR1 3 R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10員複素環）； Zは、1〜4個のR6置換基で置換された芳香族4〜10員複素環式基であり； R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）t（C3−C10シク
ロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10
員複素環）から選択され；シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC 6 −C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していて
もよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換
基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく
：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド
、−C（O）R13、−C（O）OR13、−OC（O）R13、−NR13C（O）R14、−C（O）NR13 R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ； tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり； R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14
が−（CR13R14）tである場合、それぞれは1を超えるtのそれぞれの繰返しについ
て独立して定められ； R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく； R16は、R12の定義に示した置換基のリスト及びSiR17R18R19から選択され；そ
して R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択
され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない］であって、 適切な溶媒中で適切な塩基の存在下に、次式の化合物：
【化１４】 （式中、Zは前記に定めたものである）を、次式の化合物：
【化１５】 （式中、R6は前記に定めたものであり、R20はH及びフェニルから選択される）
と反応させ、これにより、次式の化合物：
【化１６】 が得られ、こうして得た式31の化合物から−S20基を a）ニッケル触媒を用いる還元により；又は b）硝酸を用いるか、もしくは酢酸中の水性過酸化水素を用いる、酸化により 除去することを含む、前記合成方法。
【化１７】 ［式中： R3、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C1 0 アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル
、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C（O）R12、−C（O）OR12、−NR1 3 C（O）OR15、−OC（O）R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C（O）R12、
−C（O）NR12R13、−NR12R13、−CH＝NOR12、−S（O）jR12（jは0〜2の整数）、
−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、−（CR13R14）t（4〜10員複素環）、−（
CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、及び（CR13R14）tC≡CR16から選択され
；以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C 5 −C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；アルキル、ア
ルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立し
て選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR1 2 R13、−C（O）R12、−C（O）OR12、−OC（O）R12、−NR13C（O）OR15、−NR13C
（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10ア
ルケニル、C2−C10アルキニル、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR 13 R14）t（4〜10員複素環）； R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）t（C3−C10シク
ロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10
員複素環）から選択され；シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC 6 −C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していて
もよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換
基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく
：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド
、−C（O）R13、−C（O）OR13、−OC（O）R13、−NR13C（O）R14、−C（O）NR13 R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ； tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり； R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14
が−（CR13R14）tである場合、それぞれは1を超えるtのそれぞれの繰返しについ
て独立して定められ； R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく； R16は、R12の定義に示した置換基のリスト及びSiR17R18R19から選択され；そ
して R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択
され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない］であって、 約−78〜約0℃の温度で適切な塩基の存在下に適切な溶媒中で、次式の化合物
：
【化１８】 （式中、Wは適切な脱離基であり、R3、R4及びR5は前記に定めたものである）
を、次式の化合物：
【化１９】 （式中、R6及びR7は前記に定めたものである）と反応させることを含む方法。
【化２０】 ［式中： R6は、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、
シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12 、−C（O）R12、−C（O）OR12、−NR13C（O）OR15、−OC（O）R12、−NR13SO2R1 5 、−SO2NR12R13、−NR13C（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−CH＝NOR1 2 、−S（O）jR12（jは0〜2の整数）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、−
（CR13R14）t（4〜10員複素環）、−（CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、
及び（CR13R14）tC≡CR16から選択され；以上の基のシクロアルキル、アリール
及び複素環部分はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式
基に縮合していてもよく；アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及
び複素環式基は、下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され
ていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−C（O）R12、−C（O）OR12、−O
C（O）R12、−NR13C（O）OR15、−NR13C（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13 、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−（CR1 3 R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10員複素環）］であって
、 a）パラジウム触媒の存在下に適切な溶媒中、約25〜約100℃の温度で、次式の
化合物：
【化２１】 （式中、Tfは−SO2−CF3であり、R6は前記に定めたものである）を金属シアン
化物と反応させることにより式37の化合物を得ることを含む、前記合成方法。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年８月２４日（２００１．８．２４）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】 又はその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物に関する： ［式中： 点線はキノリン−2−オン環のC−3とC−4を結合する任意の第2結合を示し； R1は、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）qC（O）R12、−（CR13R14）qC（O
）OR15、−（CR13R14）qOR12、−（CR13R14）qSO2R15 、−（CR13R14）t（C3−C1 0 シクロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（
4〜10員複素環）から選択され；これらにおいてシクロアルキル、アリール及び
複素環であるR1基はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環
式基に縮合していてもよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含
めた、以上のR1基は、1〜4個のR6基で置換されていてもよく； R2は、ハロ、シアノ、−C（O）OR15、又はR12の定義に示す置換基から選択さ
れる基であり； R3、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C1 0 アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル
、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C（O）R12、−C（O）OR12、−NR1 3 C（O）OR15、−OC（O）R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C（O）R12、
−C（O）NR12R13、−NR12R13、−CH＝NOR12、−S（O）jR12（jは0〜2の整数）、
−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、−（CR13R14）t（4〜10員複素環）、−（
CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、及び（CR13R14）tC≡CR16から選択され
；以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C 5 −C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；アルキル、ア
ルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立し
て選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR1 2 R13、−C（O）R12、−C（O）OR12、−OC（O）R12、−NR13C（O）OR15、−NR13C
（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10ア
ルケニル、C2−C10アルキニル、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR 13 R14）t（4〜10員複素環）； Zは、1〜4個のR6置換基で置換された芳香族4〜10員複素環式基であり； R8は、H、−OR12、−OC（O）R12、−NR12R13、−N＝CR12R13、−NR12C（O）R1 3 、シアノ、−C（O）OR13、−SR12、又は（CR13R14）t（4〜10員複素環）であり
、これらにおいて複素環式R8基は1〜4個のR6基で置換されており； R9は、−（CR13R14）t（イミダゾリル）又は（CR13R14）t（ピリジニル）であ
り、これらにおいてイミダゾリル又はピリジニル部分は1又は2個のR6置換基で置
換されており； R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）t（C3−C10シク
ロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10
員複素環）から選択され；シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC 6 −C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していて
もよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換
基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく
：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド
、−C（O）R13、−C（O）OR13、−OC（O）R13、−NR13C（O）R14、−C（O）NR13 R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ； tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり、qはそれぞれ独立して1〜5の整数であ
り； R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14
が−（CR13R14）q又は（CR13R14）tである場合、それぞれは1を超えるq又はtの
それぞれの繰返しについて独立して定められ； R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく； R16は、R12の定義に示した置換基のリスト及びSiR17R18R19から選択され；そ
して R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択
され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない］。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】 ［式中： 点線はキノリン−2−オン環のC−3とC−4を結合する任意の第2結合を示し； Wは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードから選択され； R1は、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）qC（O）R12、−（CR13R14）qC（O
）OR15、−（CR13R14）qOR12、−（CR13R14）qSO2R15 、−（CR13R14）t（C3−C1 0 シクロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（
4〜10員複素環）から選択され；これらにおいてシクロアルキル、アリール及び
複素環であるR1基はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環
式基に縮合していてもよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含
めた、以上のR1基は、1〜4個のR6基で置換されていてもよく； R2は、ハロ、シアノ、−C（O）OR15、又はR12の定義に示す置換基から選択さ
れる基であり； R3、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C1 0 アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル
、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C（O）R12、−C（O）OR12、−NR1 3 C（O）OR15、−OC（O）R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C（O）R12、
−C（O）NR12R13、−NR12R13、−CH＝NOR12、−S（O）jR12（jは0〜2の整数）、
−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、−（CR13R14）t（4〜10員複素環）、−（
CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、及び（CR13R14）tC≡CR16から選択され
；以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C 5 −C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；アルキル、ア
ルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立し
て選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR1 2 R13、−C（O）R12、−C（O）OR12、−OC（O）R12、−NR13C（O）OR15、−NR13C
（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10ア
ルケニル、C2−C10アルキニル、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR 13 R14）t（4〜10員複素環）； Zは、1〜4個のR6置換基で置換された芳香族4〜10員複素環式基であり； R9は、−（CR13R14）t（イミダゾリル）又は（CR13R14）t（ピリジニル）であ
り、これらにおいてイミダゾリル又はピリジニル部分は1又は2個のR6置換基で置
換されており； R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）t（C3−C10シク
ロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10
員複素環）から選択され；シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC 6 −C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していて
もよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換
基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく
：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド
、−C（O）R13、−C（O）OR13、−OC（O）R13、−NR13C（O）R14、−C（O）NR13 R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ； tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり、qはそれぞれ独立して1〜5の整数であ
り； R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14
が−（CR13R14）q又は（CR13R14）tである場合、それぞれは1を超えるq又はtの
それぞれの繰返しについて独立して定められ； R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく； R16は、R12の定義に示した置換基のリスト及びSiR17R18R19から選択され；そ
して R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択
され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない］。式13の化
合物は、式1の化合物を製造するための中間体として有用である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５０】 ［式中： R1は、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）qC（O）R12、−（CR13R14）qC（O
）OR15、−（CR13R14）qOR12、−（CR13R14）qSO2R15 、−（CR13R14）t（C3−C1 0 シクロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（
4〜10員複素環）から選択され；これらにおいてシクロアルキル、アリール及び
複素環であるR1基はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環
式基に縮合していてもよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含
めた、以上のR1基は、1〜4個のR6基で置換されていてもよく； R2は、ハロ、シアノ、−C（O）OR15、又はR12の定義に示す置換基から選択さ
れる基であり； R3、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C1 0 アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル
、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C（O）R12、−C（O）OR12、−NR1 3 C（O）OR15、−OC（O）R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C（O）R12、
−C（O）NR12R13、−NR12R13、−CH＝NOR12、−S（O）jR12（jは0〜2の整数）、
−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、−（CR13R14）t（4〜10員複素環）、−（
CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、及び（CR13R14）tC≡CR16から選択され
；以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C 5 −C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；アルキル、ア
ルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立し
て選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR1 2 R13、−C（O）R12、−C（O）OR12、−OC（O）R12、−NR13C（O）OR15、−NR13C
（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10ア
ルケニル、C2−C10アルキニル、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR 13 R14）t（4〜10員複素環）； Zは、1〜4個のR6置換基で置換された芳香族4〜10員複素環式基であり； R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）t（C3−C10シク
ロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10
員複素環）から選択され；シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC 6 −C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していて
もよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換
基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく
：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド
、−C（O）R13、−C（O）OR13、−OC（O）R13、−NR13C（O）R14、−C（O）NR13 R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ； tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり、qはそれぞれ独立して1〜5の整数であ
り； R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14
が−（CR13R14）q又は（CR13R14）tである場合、それぞれは1を超えるq又はtの
それぞれの繰返しについて独立して定められ； R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく； R16は、R12の定義に示した置換基のリスト及びSiR17R18R19から選択され；そ
して R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択
され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない］。式30の化
合物は、式1の化合物を製造するための中間体として有用である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】 ［式中： R24は、−SOR20及びSiR21R22R23から選択され、ここでR20はH及びフェニルか
ら選択され、R21、R22及びR23は独立してC1−C6アルキル及びフェニルから選択
され； R1は、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）qC（O）R12、−（CR13R14）qC（O
）OR15、−（CR13R14）qOR12、−（CR13R14）qSO2R15 、−（CR13R14）t（C3−C1 0 シクロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（
4〜10員複素環）から選択され；これらにおいてシクロアルキル、アリール及び
複素環であるR1基はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環
式基に縮合していてもよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含
めた、以上のR1基は、1〜4個のR6基で置換されていてもよく； R2は、ハロ、シアノ、−C（O）OR15、又はR12の定義に示す置換基から選択さ
れる基であり； R3、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C1 0 アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル
、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C（O）R12、−C（O）OR12、−NR1 3 C（O）OR15、−OC（O）R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C（O）R12、
−C（O）NR12R13、−NR12R13、−CH＝NOR12、−S（O）jR12（jは0〜2の整数）、
−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、−（CR13R14）t（4〜10員複素環）、−（
CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、及び（CR13R14）tC≡CR16から選択され
；以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C 5 −C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；アルキル、ア
ルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立し
て選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR1 2 R13、−C（O）R12、−C（O）OR12、−OC（O）R12、−NR13C（O）OR15、−NR13C
（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10ア
ルケニル、C2−C10アルキニル、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR 13 R14）t（4〜10員複素環）； Zは、1〜4個のR6置換基で置換された芳香族4〜10員複素環式基であり； R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）t（C3−C10シク
ロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10
員複素環）から選択され；シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC 6 −C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していて
もよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換
基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく
：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド
、−C（O）R13、−C（O）OR13、−OC（O）R13、−NR13C（O）R14、−C（O）NR13 R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ； tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり、qはそれぞれ独立して1〜5の整数であ
り； R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14
が−（CR13R14）q又は（CR13R14）tである場合、それぞれは1を超えるq又はtの
それぞれの繰返しについて独立して定められ； R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく； R16は、R12の定義に示した置換基のリスト及びSiR17R18R19から選択され；そ
して R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択
され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない］。式26の化
合物は、式1の化合物を製造するための中間体として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 31/12 Ａ６１Ｐ 31/12 35/00 35/00 35/02 35/02 43/00 １０５ 43/00 １０５ １１１ １１１ Ｃ０７Ｄ 409/14 Ｃ０７Ｄ 409/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ， ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C063 AA03 BB03 CC25 CC92 CC94 DD14 DD25 EE01 4C086 AA01 AA03 BC28 BC38 GA04 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA89 ZB26 ZB27 ZB33 ZB35 ZC02 ZC20

Claims (32)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式の化合物： 【化１】 又はその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物 ［式中： 点線はキノリン−2−オン環のC−3とC−4を結合する任意の第2結合を示し； R1は、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）qC（O）R12、−（CR13R14）qC（O
    ）OR15、−（CR13R14）qOR12、−（CR13R14）qCSO2R15、−（CR13R14）t（C3−C 10 シクロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t
    （4〜10員複素環）から選択され；これらにおいてシクロアルキル、アリール及
    び複素環であるR1基はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素
    環式基に縮合していてもよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を
    含めた、以上のR1基は、1〜4個のR6基で置換されていてもよく； R2は、ハロ、シアノ、−C（O）OR15、又はR12の定義に示す置換基から選択さ
    れる基であり； R3、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C1 0 アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル
    、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C（O）R12、−C（O）OR12、−NR1 3 C（O）OR15、−OC（O）R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C（O）R12、
    −C（O）NR12R13、−NR12R13、−CH＝NOR12、−S（O）jR12（jは0〜2の整数）、
    −（CR13R14）t（C6−C10アリール）、−（CR13R14）t（4〜10員複素環）、−（
    CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、及び（CR13R14）tC≡CR16から選択され
    ；以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C 5 −C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；アルキル、ア
    ルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立し
    て選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、
    トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR1 2 R13、−C（O）R12、−C（O）OR12、−OC（O）R12、−NR13C（O）OR15、−NR13C
    （O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10ア
    ルケニル、C2−C10アルキニル、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR 13 R14）t（4〜10員複素環）； Zは、1〜4個のR6置換基で置換された芳香族4〜10員複素環式基であり； R8は、H、−OR12、−OC（O）R12、−NR12R13、−N＝CR12R13、−NR12C（O）R1 3 、シアノ、−C（O）OR13、−SR12、又は（CR13R14）t（4〜10員複素環）であり
    、これらにおいて複素環式R8基は1〜4個のR6基で置換されており； R9は、−（CR13R14）t（イミダゾリル）又は（CR13R14）t（ピリジニル）であ
    り、これらにおいてイミダゾリル又はピリジニル部分は1又は2個のR6置換基で置
    換されており； R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）t（C3−C10シク
    ロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10
    員複素環）から選択され；シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC 6 −C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していて
    もよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換
    基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく
    ：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド
    、−C（O）R13、−C（O）OR13、−OC（O）R13、−NR13C（O）R14、−C（O）NR13 R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ； tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり、qはそれぞれ独立して1〜5の整数であ
    り； R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14
    が−（CR13R14）q又は（CR13R14）tである場合、それぞれは1を超えるq又はtの
    それぞれの繰返しについて独立して定められ； R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく； R16は、R12の定義に示した置換基のリスト及びSiR17R18R19から選択され；そ
    して R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択
    され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない］。
  2. 【請求項２】 R1がH、C1−C6アルキル、又はシクロプロピルメチルである、
    請求項1に記載の化合物。R8が−NR12R13、−OR12、又は（CR13R14）t（4〜10員
    複素環）であり、これらは1〜4個のR6基で置換されており、これらにおいて4〜1
    0員複素環はトリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル及びピペリジニルから選
    択される、請求項1に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 R8がH、−OR12、−OC（O）R12、−NR12R13、−NR12C（O）R13
    、シアノ、−C（O）OR13、−SR12、又は（CR13R14）t（4〜10員複素環）であり
    、これらにおいて複素環式R8基は、1〜4個のR6基で置換されている、請求項1に
    記載の化合物。
  4. 【請求項４】 R8がヒドロキシ、アミノ、又はトリアゾリルである、請求項2
    に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 R3、R4、R5及びR6が独立して、H、ハロ、及びC1−C6アルコキ
    シから選択される、請求項1に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 下記よりなる群から選択される、請求項1に記載の化合物： 6−［アミノ−（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダ
    ゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロフェニル）−1−メチル−1H−キ
    ノリン−2−オン（鏡像異性体A）； 6−［アミノ−（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダ
    ゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−メチル−1H−
    キノリン−2−オン（鏡像異性体B）； 4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒ
    ドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−シクロ
    プロピルメチル−1H−キノリン−2−オン； 6−［アミノ−（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダ
    ゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−シクロプロピ
    ルメチル−1H−キノリン−2−オン； 4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（5−クロロ−ピリジン−2−イル）−ヒ
    ドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1−メチル
    −1H−キノリン−2−オン； 6−［アミノ−（5−クロロ−ピリジン−2−イル）−（3−メチル−3H−イミダ
    ゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−メチル−1H−
    キノリン−2−オン； 6−［アミノ−（5−クロロ−ピリジン−2−イル）−（3−メチル−3H−イミダ
    ゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−シクロプロピ
    ルメチル−1H−キノリン−2−オン； 6−［アミノ−（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダ
    ゾール−4−イル）−メチル］−4−（3，5−ジクロロ−フェニル）−1−メチル
    −1H−キノリン−2−オン； 6−［アミノ−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−（3−メチル−3H−イミ
    ダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−メチル−1H
    −キノリン−2−オン； 6−［（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−
    イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−エトキシ−フェニル）−1−メチ
    ル−1H−キノリン−2−オン； アミノ−（5−クロロ−チオフェン−2−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾ
    ール−4−イル）−メチル］−4−（3−エトキシ−フェニル）−1−メチル−1H−
    キノリン−2−オン； 6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イ
    ミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−エトキシ−フェニル）−1−メチル
    −1H−キノリン−2−オン； 6−［アミノ−（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダ
    ゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−エトキシロ−フェニル）−1−メチル−
    1H−キノリン−2−オン； 6−［ベンゾ［b］チオフェン−2−イル−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミ
    ダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−メチル−1H
    −キノリン−2−オン； 6−［アミノ−（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダ
    ゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1H−キノリン−2
    −オン； （−）−6−［アミノ−（6−クロロ−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H
    −イミダゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−シク
    ロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン； 6−［アミノ−（6−メチル−ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダ
    ゾール−4−イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−メチル−1H−
    キノリン−2−オン； 6−［アミノ−（ピリジン−3−イル）−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−
    イル）−メチル］−4−（3−クロロ−フェニル）−1−シクロプロピルメチル−1
    H−キノリン−2−オン； （＋）−4−（3−クロロ−フェニル）−6−［（6−クロロ−ピリジン−3−イ
    ル）−ヒドロキシ−（3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル）−メチル］−1
    −シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン；ならびに これらの化合物の医薬的に許容できる塩類及び溶媒和物。
  7. 【請求項７】 次式の化合物： 【化２】 ［式中： 点線はキノリン環のC−3とC−4を結合する任意の第2結合を示し； Rは、C1−C6アルキルであり； R2は、ハロ、シアノ、−C（O）OR15、又はR12の定義に示す置換基から選択さ
    れる基であり； R3、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C1 0 アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル
    、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C（O）R12、−C（O）OR12、−NR1 3 C（O）OR15、−OC（O）R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C（O）R12、
    −C（O）NR12R13、−NR12R13、−CH＝NOR12、−S（O）jR12（jは0〜2の整数）、
    −（CR13R14）t（C6−C10アリール）、−（CR13R14）t（4〜10員複素環）、−（
    CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、及び（CR13R14）tC≡CR16から選択され
    ；以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C 5 −C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；アルキル、ア
    ルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立し
    て選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、
    トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR1 2 R13、−C（O）R12、−C（O）OR12、−OC（O）R12、−NR13C（O）OR15、−NR13C
    （O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10ア
    ルケニル、C2−C10アルキニル、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR 13 R14）t（4〜10員複素環）； Zは、1〜4個のR6置換基で置換された芳香族4〜10員複素環式基であり； R8は、H、−OR12、−OC（O）R12、−NR12R13、−NR12C（O）R13、シアノ、−C
    （O）OR13、−SR12、又は（CR13R14）t（4〜10員複素環）であり、これらにおい
    て複素環式R8基は1〜4個のR6基で置換されており； R9は、−（CR13R14）t（イミダゾリル）又は（CR13R14）t（ピリジニル）であ
    り、これらにおいてイミダゾリル又はピリジニル部分は1又は2個のR6置換基で置
    換されており； R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）t（C3−C10シク
    ロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10
    員複素環）から選択され；シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC 6 −C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していて
    もよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換
    基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく
    ：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド
    、−C（O）R13、−C（O）OR13、−OC（O）R13、−NR13C（O）R14、−C（O）NR13 R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ； tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり； R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14
    が−（CR13R14）tである場合、それぞれは1を超えるtのそれぞれの繰返しについ
    て独立して定められ； R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく； R16は、R12の定義に示した置換基のリスト及びSiR17R18R19から選択され；そ
    して R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択
    され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない］。
  8. 【請求項８】 次式の化合物： 【化３】 ［式中： 点線はキノリン−2−オン環のC−3とC−4を結合する任意の第2結合を示し； Wは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードから選択され； R1は、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）qC（O）R12、−（CR13R14）qC（O
    ）OR15、−（CR13R14）qOR12、−（CR13R14）qCSO2R15、−（CR13R14）t（C3−C 10 シクロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t
    （4〜10員複素環）から選択され；これらにおいてシクロアルキル、アリール及
    び複素環であるR1基はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素
    環式基に縮合していてもよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を
    含めた、以上のR1基は、1〜4個のR6基で置換されていてもよく； R2は、ハロ、シアノ、−C（O）OR15、又はR12の定義に示す置換基から選択さ
    れる基であり； R3、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C1 0 アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル
    、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C（O）R12、−C（O）OR12、−NR1 3 C（O）OR15、−OC（O）R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C（O）R12、
    −C（O）NR12R13、−NR12R13、−CH＝NOR12、−S（O）jR12（jは0〜2の整数）、
    −（CR13R14）t（C6−C10アリール）、−（CR13R14）t（4〜10員複素環）、−（
    CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、及び（CR13R14）tC≡CR16から選択され
    ；以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C 5 −C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；アルキル、ア
    ルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立し
    て選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、
    トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR1 2 R13、−C（O）R12、−C（O）OR12、−OC（O）R12、−NR13C（O）OR15、−NR13C
    （O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10ア
    ルケニル、C2−C10アルキニル、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR 13 R14）t（4〜10員複素環）； Zは、1〜4個のR6置換基で置換された芳香族4〜10員複素環式基であり； R9は、−（CR13R14）t（イミダゾリル）又は（CR13R14）t（ピリジニル）であ
    り、これらにおいてイミダゾリル又はピリジニル部分は1又は2個のR6置換基で置
    換されており； R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）t（C3−C10シク
    ロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10
    員複素環）から選択され；シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC 6 −C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していて
    もよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換
    基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく
    ：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド
    、−C（O）R13、−C（O）OR13、−OC（O）R13、−NR13C（O）R14、−C（O）NR13 R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ； tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり、qはそれぞれ独立して1〜5の整数であ
    り； R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14
    が−（CR13R14）q又は（CR13R14）tである場合、それぞれは1を超えるq又はtの
    それぞれの繰返しについて独立して定められ； R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく； R16は、R12の定義に示した置換基のリスト及びSiR17R18R19から選択され；そ
    して R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択
    され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない］。
  9. 【請求項９】 次式の化合物： 【化４】 ［式中： Rは、C1−C6アルキルであり； R2は、ハロ、シアノ、−C（O）OR15、又はR12の定義に示す置換基から選択さ
    れる基であり； R3、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C1 0 アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル
    、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C（O）R12、−C（O）OR12、−NR1 3 C（O）OR15、−OC（O）R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C（O）R12、
    −C（O）NR12R13、−NR12R13、−CH＝NOR12、−S（O）jR12（jは0〜2の整数）、
    −（CR13R14）t（C6−C10アリール）、−（CR13R14）t（4〜10員複素環）、−（
    CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、及び（CR13R14）tC≡CR16から選択され
    ；以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C 5 −C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；アルキル、ア
    ルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立し
    て選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、
    トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR1 2 R13、−C（O）R12、−C（O）OR12、−OC（O）R12、−NR13C（O）OR15、−NR13C
    （O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10ア
    ルケニル、C2−C10アルキニル、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR 13 R14）t（4〜10員複素環）； Zは、1〜4個のR6置換基で置換された芳香族4〜10員複素環式基であり； R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）t（C3−C10シク
    ロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10
    員複素環）から選択され；シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC 6 −C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していて
    もよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換
    基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく
    ：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド
    、−C（O）R13、−C（O）OR13、−OC（O）R13、−NR13C（O）R14、−C（O）NR13 R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ； tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり； R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14
    が−（CR13R14）tである場合、それぞれは1を超えるtのそれぞれの繰返しについ
    て独立して定められ； R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく； R16は、R12の定義に示した置換基のリスト及びSiR17R18R19から選択され；そ
    して R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択
    され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない］。
  10. 【請求項１０】 次式の化合物： 【化５】 又はその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物 ［式中： 点線はキノリン環のC−3とC−4を結合する任意の第2結合を示し； R2は、ハロ、シアノ、−C（O）OR15、又はR12の定義に示す置換基から選択さ
    れる基であり； R3、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C1 0 アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル
    、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C（O）R12、−C（O）OR12、−NR1 3 C（O）OR15、−OC（O）R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C（O）R12、
    −C（O）NR12R13、−NR12R13、−CH＝NOR12、−S（O）jR12（jは0〜2の整数）、
    −（CR13R14）t（C6−C10アリール）、−（CR13R14）t（4〜10員複素環）、−（
    CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、及び（CR13R14）tC≡CR16から選択され
    ；以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C 5 −C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；アルキル、ア
    ルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立し
    て選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、
    トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR1 2 R13、−C（O）R12、−C（O）OR12、−OC（O）R12、−NR13C（O）OR15、−NR13C
    （O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10ア
    ルケニル、C2−C10アルキニル、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR 13 R14）t（4〜10員複素環）； Zは、1〜4個のR6置換基で置換された芳香族4〜10員複素環式基であり； R8は、H、−OR12、−OC（O）R12、−NR12R13、−NR12C（O）R13、シアノ、−C
    （O）OR13、−SR12、又は（CR13R14）t（4〜10員複素環）であり、これらにおい
    て複素環式R8基は1〜4個のR6基で置換されており； R9は、−（CR13R14）t（イミダゾリル）又は（CR13R14）t（ピリジニル）であ
    り、これらにおいてイミダゾリル又はピリジニル部分は1又は2個のR6置換基で置
    換されており； R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）t（C3−C10シク
    ロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10
    員複素環）から選択され；シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC 6 −C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していて
    もよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換
    基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく
    ：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド
    、−C（O）R13、−C（O）OR13、−OC（O）R13、−NR13C（O）R14、−C（O）NR13 R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ； tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり； R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14
    が−（CR13R14）tである場合、それぞれは1を超えるtのそれぞれの繰返しについ
    て独立して定められ； R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく； R16は、R12の定義に示した置換基のリスト及びSiR17R18R19から選択され；そ
    して R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択
    され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない］。
  11. 【請求項１１】 次式の化合物： 【化６】 又はその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物 ［式中： 点線はキノリン環のC−3とC−4を結合する任意の第2結合を示し； R2は、ハロ、シアノ、−C（O）OR15、又はR12の定義に示す置換基から選択さ
    れる基であり； R3、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C1 0 アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル
    、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C（O）R12、−C（O）OR12、−NR1 3 C（O）OR15、−OC（O）R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C（O）R12、
    −C（O）NR12R13、−NR12R13、−CH＝NOR12、−S（O）jR12（jは0〜2の整数）、
    −（CR13R14）t（C6−C10アリール）、−（CR13R14）t（4〜10員複素環）、−（
    CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、及び（CR13R14）tC≡CR16から選択され
    ；以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C 5 −C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；アルキル、ア
    ルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立し
    て選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、
    トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR1 2 R13、−C（O）R12、−C（O）OR12、−OC（O）R12、−NR13C（O）OR15、−NR13C
    （O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10ア
    ルケニル、C2−C10アルキニル、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR 13 R14）t（4〜10員複素環）； Zは、1〜4個のR6置換基で置換された芳香族4〜10員複素環式基であり； R8は、H、−OR12、−OC（O）R12、−NR12R13、−NR12C（O）R13、シアノ、−C
    （O）OR13、−SR12、又は（CR13R14）t（4〜10員複素環）であり、これらにおい
    て複素環式R8基は1〜4個のR6基で置換されており； R9は、−（CR13R14）t（イミダゾリル）又は（CR13R14）t（ピリジニル）であ
    り、これらにおいてイミダゾリル又はピリジニル部分は1又は2個のR6置換基で置
    換されており； R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）t（C3−C10シク
    ロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10
    員複素環）から選択され；シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC 6 −C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していて
    もよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換
    基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく
    ：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド
    、−C（O）R13、−C（O）OR13、−OC（O）R13、−NR13C（O）R14、−C（O）NR13 R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ； tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり； R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14
    が−（CR13R14）tである場合、それぞれは1を超えるtのそれぞれの繰返しについ
    て独立して定められ； R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく； R16は、R12の定義に示した置換基のリスト及びSiR17R18R19から選択され；そ
    して R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択
    され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない］。
  12. 【請求項１２】 次式の化合物： 【化７】 ［式中： R1は、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）qC（O）R12、−（CR13R14）qC（O
    ）OR15、−（CR13R14）qOR12、−（CR13R14）qCSO2R15、−（CR13R14）t（C3−C 10 シクロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t
    （4〜10員複素環）から選択され；これらにおいてシクロアルキル、アリール及
    び複素環であるR1基はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素
    環式基に縮合していてもよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を
    含めた、以上のR1基は、1〜4個のR6基で置換されていてもよく； R2は、ハロ、シアノ、−C（O）OR15、又はR12の定義に示す置換基から選択さ
    れる基であり； R3、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C1 0 アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル
    、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C（O）R12、−C（O）OR12、−NR1 3 C（O）OR15、−OC（O）R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C（O）R12、
    −C（O）NR12R13、−NR12R13、−CH＝NOR12、−S（O）jR12（jは0〜2の整数）、
    −（CR13R14）t（C6−C10アリール）、−（CR13R14）t（4〜10員複素環）、−（
    CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、及び（CR13R14）tC≡CR16から選択され
    ；以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C 5 −C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；アルキル、ア
    ルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立し
    て選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、
    トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR1 2 R13、−C（O）R12、−C（O）OR12、−OC（O）R12、−NR13C（O）OR15、−NR13C
    （O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10ア
    ルケニル、C2−C10アルキニル、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR 13 R14）t（4〜10員複素環）； Zは、1〜4個のR6置換基で置換された芳香族4〜10員複素環式基であり； R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）t（C3−C10シク
    ロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10
    員複素環）から選択され；シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC 6 −C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していて
    もよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換
    基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく
    ：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド
    、−C（O）R13、−C（O）OR13、−OC（O）R13、−NR13C（O）R14、−C（O）NR13 R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ； tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり、qはそれぞれ独立して1〜5の整数であ
    り； R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14
    が−（CR13R14）q又は（CR13R14）tである場合、それぞれは1を超えるq又はtの
    それぞれの繰返しについて独立して定められ； R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく； R16は、R12の定義に示した置換基のリスト及びSiR17R18R19から選択され；そ
    して R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択
    され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない］。
  13. 【請求項１３】 次式の化合物： 【化８】 ［式中： R24は、−SOR20及びSiR21R22R23から選択され、ここでR20はH及びフェニルか
    ら選択され、R21、R22及びR23は独立してC1−C6アルキル及びフェニルから選択
    され； R1は、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）qC（O）R12、−（CR13R14）qC（O
    ）OR15、−（CR13R14）qOR12、−（CR13R14）qCSO2R15、−（CR13R14）t（C3−C 10 シクロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t
    （4〜10員複素環）から選択され；これらにおいてシクロアルキル、アリール及
    び複素環であるR1基はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素
    環式基に縮合していてもよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を
    含めた、以上のR1基は、1〜4個のR6基で置換されていてもよく； R2は、ハロ、シアノ、−C（O）OR15、又はR12の定義に示す置換基から選択さ
    れる基であり； R3、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C1 0 アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル
    、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C（O）R12、−C（O）OR12、−NR1 3 C（O）OR15、−OC（O）R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C（O）R12、
    −C（O）NR12R13、−NR12R13、−CH＝NOR12、−S（O）jR12（jは0〜2の整数）、
    −（CR13R14）t（C6−C10アリール）、−（CR13R14）t（4〜10員複素環）、−（
    CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、及び（CR13R14）tC≡CR16から選択され
    ；以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C 5 −C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；アルキル、ア
    ルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立し
    て選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、
    トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR1 2 R13、−C（O）R12、−C（O）OR12、−OC（O）R12、−NR13C（O）OR15、−NR13C
    （O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10ア
    ルケニル、C2−C10アルキニル、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR 13 R14）t（4〜10員複素環）； Zは、1〜4個のR6置換基で置換された芳香族4〜10員複素環式基であり； R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）t（C3−C10シク
    ロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10
    員複素環）から選択され；シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC 6 −C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していて
    もよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換
    基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく
    ：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド
    、−C（O）R13、−C（O）OR13、−OC（O）R13、−NR13C（O）R14、−C（O）NR13 R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ； tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり、qはそれぞれ独立して1〜5の整数であ
    り； R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14
    が−（CR13R14）q又は（CR13R14）tである場合、それぞれは1を超えるq又はtの
    それぞれの繰返しについて独立して定められ； R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく； R16は、R12の定義に示した置換基のリスト及びSiR17R18R19から選択され；そ
    して R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択
    され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない］。
  14. 【請求項１４】 哺乳動物において異常な細胞増殖を阻止する方法であって、
    ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に有効な量の請求項1、7、10
    又は11に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物を哺乳動
    物に投与することを含む方法。
  15. 【請求項１５】 哺乳動物において異常な細胞増殖を阻止する方法であって、
    異常な細胞増殖を阻止するのに有効な量の請求項1、7、10又は11に記載の化合物
    又はその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物を哺乳動物に投与することを含
    む方法。
  16. 【請求項１６】 哺乳動物において異常な細胞増殖を阻止する方法であって、
    療法に有効な量の請求項1、7、10又は11に記載の化合物又はその医薬的に許容で
    きる塩もしくは溶媒和物を化学療法薬と組み合わせて哺乳動物に投与することを
    含む方法。
  17. 【請求項１７】 哺乳動物において異常な細胞増殖を阻止するための医薬組成
    物であって、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に有効な量の請
    求項1、7、10又は11に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒
    和物、及び医薬的に許容できるキャリヤーを含む医薬組成物。
  18. 【請求項１８】 哺乳動物において異常な細胞増殖を阻止するための医薬組成
    物であって、異常な細胞増殖を阻止するのに有効な量の請求項1、7、10又は11に
    記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物、及び医薬的に許
    容できるキャリヤーを含む医薬組成物。
  19. 【請求項１９】 哺乳動物において異常な細胞増殖を阻止するための医薬組成
    物であって、療法に有効な量の請求項1、7、10又は11に記載の化合物又はその医
    薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物を化学療法薬と組み合わせて含む医薬組成
    物。
  20. 【請求項２０】 哺乳動物において、肺癌、NSCLC（非小細胞性肺癌）、骨癌
    、膵癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚又は眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、
    肛門領域の癌、胃癌、大腸癌、胸部癌、婦人科腫瘍（たとえば子宮肉腫、卵管癌
    、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、又は外陰癌）、ホジキン病、食道癌、小腸癌、
    内分泌系の癌（たとえば甲状腺、副甲状腺又は副腎の癌）、軟組織肉腫、尿道癌
    、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、小児充実性腫瘍、リンパ球性リンパ
    腫、膀胱癌、腎臓又は尿管の癌（たとえば腎細胞癌、腎盂癌）、小児悪性腫瘍、
    中枢神経系の新生物（たとえば原発性CNSリンパ腫、脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫又
    は下垂体腺腫）、バレット食道（前悪性症候群）、新生物性皮膚疾患、乾癬、ポ
    リープ状真菌症、良性前立腺過形成、ヒト乳頭腫ウイルス（HPV）症、及び再狭
    窄から選択される疾病又は状態を処置する方法であって、ファルネシルタンパク
    質トランスフェラーゼの阻害に有効な量の請求項1、7、10又は11に記載の化合物
    を哺乳動物に投与することを含む方法。
  21. 【請求項２１】 哺乳動物において、肺癌、NSCLC（非小細胞性肺癌）、骨癌
    、膵癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚又は眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、
    肛門領域の癌、胃癌、大腸癌、胸部癌、婦人科腫瘍（たとえば子宮肉腫、卵管癌
    、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、又は外陰癌）、ホジキン病、食道癌、小腸癌、
    内分泌系の癌（たとえば甲状腺、副甲状腺又は副腎の癌）、軟組織肉腫、尿道癌
    、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、小児充実性腫瘍、リンパ球性リンパ
    腫、膀胱癌、腎臓又は尿管の癌（たとえば腎細胞癌、腎盂癌）、小児悪性腫瘍、
    中枢神経系の新生物（たとえば原発性CNSリンパ腫、脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫又
    は下垂体腺腫）、バレット食道（前悪性症候群）、新生物性皮膚疾患、乾癬、ポ
    リープ状真菌症、良性前立腺過形成、ヒト乳頭腫ウイルス（HPV）症、及び再狭
    窄から選択される疾病又は状態を処置する方法であって、それらの疾患の処置に
    有効な量の請求項1、7、10又は11に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含
    む方法。
  22. 【請求項２２】 哺乳動物において、肺癌、NSCLC（非小細胞性肺癌）、骨癌
    、膵癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚又は眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、
    肛門領域の癌、胃癌、大腸癌、胸部癌、婦人科腫瘍（たとえば子宮肉腫、卵管癌
    、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、又は外陰癌）、ホジキン病、食道癌、小腸癌、
    内分泌系の癌（たとえば甲状腺、副甲状腺又は副腎の癌）、軟組織肉腫、尿道癌
    、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、小児充実性腫瘍、リンパ球性リンパ
    腫、膀胱癌、腎臓又は尿管の癌（たとえば腎細胞癌、腎盂癌）、小児悪性腫瘍、
    中枢神経系の新生物（たとえば原発性CNSリンパ腫、脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫又
    は下垂体腺腫）、バレット食道（前悪性症候群）、新生物性皮膚疾患、乾癬、ポ
    リープ状真菌症、良性前立腺過形成、ヒト乳頭腫ウイルス（HPV）症、及び再狭
    窄から選択される疾病又は状態を処置するための、ファルネシルタンパク質トラ
    ンスフェラーゼの阻害に有効な量の請求項1、7、10又は11に記載の化合物、及び
    医薬的に許容できるキャリヤーを含む医薬組成物。
  23. 【請求項２３】 哺乳動物において、肺癌、NSCLC（非小細胞性肺癌）、骨癌
    、膵癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚又は眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、
    肛門領域の癌、胃癌、大腸癌、胸部癌、婦人科腫瘍（たとえば子宮肉腫、卵管癌
    、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、又は外陰癌）、ホジキン病、食道癌、小腸癌、
    内分泌系の癌（たとえば甲状腺、副甲状腺又は副腎の癌）、軟組織肉腫、尿道癌
    、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、小児充実性腫瘍、リンパ球性リンパ
    腫、膀胱癌、腎臓又は尿管の癌（たとえば腎細胞癌、腎盂癌）、小児悪性腫瘍、
    中枢神経系の新生物（たとえば原発性CNSリンパ腫、脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫又
    は下垂体腺腫）、バレット食道（前悪性症候群）、新生物性皮膚疾患、乾癬、ポ
    リープ状真菌症、良性前立腺過形成、ヒト乳頭腫ウイルス（HPV）症、及び再狭
    窄から選択される疾病又は状態を処置するための、それらの疾患の処置に有効な
    量の請求項1、7、10又は11に記載の化合物、及び医薬的に許容できるキャリヤー
    を含む医薬組成物。
  24. 【請求項２４】 哺乳動物において異常な細胞増殖を処置する方法であって、
    ある量の請求項1、7、10又は11に記載の化合物、ならびにある量の、MMP−2阻害
    薬、MMP−9阻害薬、信号伝達阻害薬、増殖抑制薬、及びCTLA4を遮断しうる薬剤
    から選択される1種類以上の物質を哺乳動物に投与することを含み、その際、前
    記の化合物及び1種類以上の物質の量は合わせて異常な細胞増殖を処置するのに
    有効なものである方法。
  25. 【請求項２５】 哺乳動物において異常な細胞増殖を処置するための医薬組成
    物であって、ある量の請求項1、7、10又は11に記載の化合物、ならびにある量の
    、MMP−2阻害薬、MMP−9阻害薬、信号伝達阻害薬、増殖抑制薬、及びCTLA4を遮
    断しうる薬剤から選択される1種類以上の物質を含み、その際、前記の化合物及
    び1種類以上の物質の量は合わせて異常な細胞増殖を処置するのに有効なもので
    ある医薬組成物。
  26. 【請求項２６】 哺乳動物において異常な細胞増殖を阻止する方法であって、
    ある量の請求項1、7、10又は11に記載の化合物を放射線療法と合わせて哺乳動物
    に投与することを含み、その量は放射線療法と合わせて哺乳動物において異常な
    細胞増殖を阻止するのに有効なものである方法。
  27. 【請求項２７】 哺乳動物において異常な細胞を放射線による処置に対して増
    感する方法であって、ある量の請求項1、7、10又は11に記載の化合物を哺乳動物
    に投与することを含み、その量は異常な細胞を放射線による処置に対して増感す
    るのに有効なものである方法。
  28. 【請求項２８】 次式の化合物： 【化９】 ［式中： R6は、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、
    シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12 、−C（O）R12、−C（O）OR12、−NR13C（O）OR15、−OC（O）R12、−NR13SO2R1 5 、−SO2NR12R13、−NR13C（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−CH＝NOR1 2 、−S（O）jR12（jは0〜2の整数）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、−
    （CR13R14）t（4〜10員複素環）、−（CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、
    及び（CR13R14）tC≡CR16から選択され；以上の基のシクロアルキル、アリール
    及び複素環部分はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式
    基に縮合していてもよく；アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及
    び複素環式基は、下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され
    ていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
    キシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−C（O）R12、−C（O）OR12、−O
    C（O）R12、−NR13C（O）OR15、−NR13C（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13 、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−（CR1 3 R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10員複素環）； Zは、1〜4個のR6置換基で置換された芳香族4〜10員複素環式基であり； R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）t（C3−C10シク
    ロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10
    員複素環）から選択され；シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC 6 −C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していて
    もよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換
    基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく
    ：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド
    、−C（O）R13、−C（O）OR13、−OC（O）R13、−NR13C（O）R14、−C（O）NR13 R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ； tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり； R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14
    が−（CR13R14）tである場合、それぞれは1を超えるtのそれぞれの繰返しについ
    て独立して定められ； R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく； R16は、R12の定義に示した置換基のリスト及びSiR17R18R19から選択され；そ
    して R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択
    され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない］の合成方法
    であって、 適切な溶媒中で適切な塩基の存在下に、次式の化合物： 【化１０】 （式中、Zは前記に定めたものである）を、次式の化合物： 【化１１】 （式中、R6は前記に定めたものであり、R21、R22、及びR23はそれぞれ独立し
    てC1−C6アルキル及びフェニルから選択される）と反応させ、これにより、次式
    の化合物： 【化１２】 が得られ、こうして得た式32の化合物を適切な溶媒中で酢酸又はフルオリド試
    薬と反応させることを含む方法。
  29. 【請求項２９】 次式の化合物： 【化１３】 ［式中： R6は、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、
    シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12 、−C（O）R12、−C（O）OR12、−NR13C（O）OR15、−OC（O）R12、−NR13SO2R1 5 、−SO2NR12R13、−NR13C（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−CH＝NOR1 2 、−S（O）jR12（jは0〜2の整数）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、−
    （CR13R14）t（4〜10員複素環）、−（CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、
    及び（CR13R14）tC≡CR16から選択され；以上の基のシクロアルキル、アリール
    及び複素環部分はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式
    基に縮合していてもよく；アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及
    び複素環式基は、下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され
    ていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
    キシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−C（O）R12、−C（O）OR12、−O
    C（O）R12、−NR13C（O）OR15、−NR13C（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13 、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−（CR1 3 R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10員複素環）； Zは、1〜4個のR6置換基で置換された芳香族4〜10員複素環式基であり； R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）t（C3−C10シク
    ロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10
    員複素環）から選択され；シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC 6 −C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していて
    もよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換
    基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく
    ：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド
    、−C（O）R13、−C（O）OR13、−OC（O）R13、−NR13C（O）R14、−C（O）NR13 R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ； tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり； R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14
    が−（CR13R14）tである場合、それぞれは1を超えるtのそれぞれの繰返しについ
    て独立して定められ； R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく； R16は、R12の定義に示した置換基のリスト及びSiR17R18R19から選択され；そ
    して R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択
    され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない］の合成方法
    であって、 適切な溶媒中で適切な塩基の存在下に、次式の化合物： 【化１４】 （式中、Zは前記に定めたものである）を、次式の化合物： 【化１５】 （式中、R6は前記に定めたものであり、R20はH及びフェニルから選択される）
    と反応させ、これにより、次式の化合物： 【化１６】 が得られ、こうして得た式31の化合物から−S20基を a）ニッケル触媒を用いる還元により；又は b）硝酸を用いるか、もしくは酢酸中の水性過酸化水素を用いる、酸化により 除去することを含む方法。
  30. 【請求項３０】 次式の化合物： 【化１７】 ［式中： R3、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C1 0 アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル
    、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C（O）R12、−C（O）OR12、−NR1 3 C（O）OR15、−OC（O）R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C（O）R12、
    −C（O）NR12R13、−NR12R13、−CH＝NOR12、−S（O）jR12（jは0〜2の整数）、
    −（CR13R14）t（C6−C10アリール）、−（CR13R14）t（4〜10員複素環）、−（
    CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、及び（CR13R14）tC≡CR16から選択され
    ；以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C 5 −C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく；アルキル、ア
    ルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立し
    て選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、
    トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR1 2 R13、−C（O）R12、−C（O）OR12、−OC（O）R12、−NR13C（O）OR15、−NR13C
    （O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10ア
    ルケニル、C2−C10アルキニル、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR 13 R14）t（4〜10員複素環）； R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−（CR13R14）t（C3−C10シク
    ロアルキル）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10
    員複素環）から選択され；シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC 6 −C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していて
    もよく；H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換
    基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく
    ：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド
    、−C（O）R13、−C（O）OR13、−OC（O）R13、−NR13C（O）R14、−C（O）NR13 R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ； tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり； R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14
    が−（CR13R14）tである場合、それぞれは1を超えるtのそれぞれの繰返しについ
    て独立して定められ； R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく； R16は、R12の定義に示した置換基のリスト及びSiR17R18R19から選択され；そ
    して R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択
    され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない］の合成方法
    であって、 約−78〜約0℃の温度で適切な塩基の存在下に適切な溶媒中で、次式の化合物
    ： 【化１８】 （式中、Wは適切な脱離基であり、R3、R4及びR5は前記に定めたものである）
    を、次式の化合物： 【化１９】 （式中、R6及びR7は前記に定めたものである）と反応させることを含む方法。
  31. 【請求項３１】 適切な溶媒がエチルエーテルである、請求項30に記載の方法
    。
  32. 【請求項３２】 次式の化合物： 【化２０】 ［式中： R6は、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、
    シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12 、−C（O）R12、−C（O）OR12、−NR13C（O）OR15、−OC（O）R12、−NR13SO2R1 5 、−SO2NR12R13、−NR13C（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13、−CH＝NOR1 2 、−S（O）jR12（jは0〜2の整数）、−（CR13R14）t（C6−C10アリール）、−
    （CR13R14）t（4〜10員複素環）、−（CR13R14）t（C3−C10シクロアルキル）、
    及び（CR13R14）tC≡CR16から選択され；以上の基のシクロアルキル、アリール
    及び複素環部分はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式
    基に縮合していてもよく；アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及
    び複素環式基は、下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され
    ていてもよく：ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
    キシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−C（O）R12、−C（O）OR12、−O
    C（O）R12、−NR13C（O）OR15、−NR13C（O）R12、−C（O）NR12R13、−NR12R13 、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−（CR1 3 R14）t（C6−C10アリール）、及び（CR13R14）t（4〜10員複素環）］の合成方
    法であって、 a）パラジウム触媒の存在下に適切な溶媒中、約25〜約100℃の温度で、次式の
    化合物： 【化２１】 （式中、Tfは−SO2−CF3であり、R6は前記に定めたものである）を金属シアン
    化物と反応させることにより式37の化合物を得ることを含む方法。
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