HRP20010574A2

HRP20010574A2 - Heteroaryl-substituted quinolin-2-one derivatives useful as anticancer agents

Info

Publication number: HRP20010574A2
Application number: HR20010574A
Authority: HR
Inventors: Vera Yang Bingwei
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 1999-02-11
Filing date: 2001-07-30
Publication date: 2002-12-31
Also published as: ZA200106520B; HN2000000019A; HK1042096A1; CA2362394A1; US6388092B2; ID29584A; HUP0105231A3; EP1150973B1; JP2005002124A; US20020019530A1; AP2001002241A0; DZ3009A1; BG105860A; TNSN00028A1; DE60020812T2; IL144307A0; MA26718A1; HUP0105231A2; GT200000014A; KR20010102073A

Description

Pozadina izuma

Ovaj izum se odnosi na niz derivata kinolin-2-ona supstituiranog heteroarilom, korisnih u tretmanu hiperproliferativnih bolesti, poput raka kod sisavaca. Ovaj izum se također odnosi i na postupak upotrebe ovih spojeva u tretmanu hiperproliferativnih bolesti kod sisavaca, osobito kod ljudi, i na farmaceutske pripravke koji sadrže te spojeve.

Onkogeni često kodiraju komponente proteina na putevima transdukcije signala, što uzrokuje stimulaciju staničnog rasta i mitogenezu. Ekspresija onkogena u stanicama u kulturi uzrokuje staničnu transformaciju, koju karakterizira sposobnost rasta stanica u mekom agaru, i rast stanica kao gustih žarišta bez kontaktne inhibicije, koju ispoljavaju netransformirane stanice. Mutacija i/ili hiperekspresija nekih onkogena često je povezana s rakom kod ljudi.

Kako bi postigao potencijal za transformiranje, prekursor Ras onkoproteina se mora farnezilirati na cisteinskom ostatku, smještenom na tetrapeptidu na karboksilnom kraju. Stoga su inhibitori enzima farnezil-protein-transferaze, koji katalizira ovu modifikaciju, predloženi kao sredstva za borbu protiv tumora kod kojih Ras doprinosi transformaciji. Mutirani, onkogeni oblici Ras-a često su uočeni u mnoštvu pojava raka kod ljudi, preciznije u više od 50 % pojava raka debelog crijeva i gušterače (Kohl i drugi: "Science", 260, 1834-1837, (1993.)). Spojevi iz ovog izuma pokazuju aktivnost inhibitora enzima farnezil-protein-transferaze, i stoga se vjeruje da bi mogli biti korisni kao sredstva protiv raka i protiv tumora. Osim toga, spojevi iz ovog izuma mogu biti aktivni protiv bilo kojeg oblika tumora čija se proliferacija obavlja posredstvom farnezilproteintransferaze.

Drugi spojevi za koje se pokazalo da posjeduju aktivnost inhibiranja farnezil-protein-transferaze nabrojani su u Međunarodnoj patentnoj prijavi objavljenoj kao WO 97/21701, pod naslovom "Farnesyl Protein Transferase Inhibiting (Imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone Derivatives", objavljenoj 19. lipnja 1997.; zatim u Međunarodnoj patentnoj prijavi objavljenoj kao WO 97/16443, pod naslovom "Farnesyl Transferase Inhibiting 2-Quinolone Derivatives", objavljenoj 9. svibnja 1997.; patentnoj prijavi PCT/IB99/01393, podnesenoj 5. kolovoza 1999., pod naslovom "2-Quinolone Derivatives Useful as Anticancer Agents"; i patentnoj prijavi OCT/IB99/01398, podnesenoj 6. kolovoza 1999., pod naslovom "Alkynyl-Substituetd Quinolin-2-one Derivatives Useful as Anticancer Agents", koje su sve ovdje uključene u cjelini kao reference.

Navedena publikacija od strane Kohl-a i drugih, kao i ostale reference navedene niže u ovoj patentnoj prijavi, uključene su ovdje u cjelini kao reference.

Bit izuma

Ovaj izum se odnosi na spojeve formule 1

[image]

ili njihove farmaceutske soli ili solvate, gdje

isprekidana crta označuje izbornu drugu vezu koja povezuje C-3 i C-4 u prstenu kinolin-2-ona;

R1 se bira između H, C1-C10 alkila, –(CR13R14)qC(O)R12, –(CR13R14)qC(O)OR15, –(CR13R14)qOR12, –(CR13R14)qSO2R15, –(CR13R14)t(C3-C10 cikloalkila), –(CR13R14)t(C6-C10 arila) i –(CR13R14)t(4-10-eročlanog heterocikla), gdje su navedene cikloalkilne, arilne i heterocikličke grupe R1 izborno kondenzirane s C6-C10 arilnom grupom, C5-C8 zasićenom prstenastom grupom ili 4-10-eročlanom heterocikličkom grupom; prethodno navedene R1 grupe izuzev H, ali uključujući bilo koje izborno kondenzirane gore navedene prstenove, su izborno supstituirane s 1-4 grupe R6;

R2 je halo, cijano, –C(O)OR15, ili grupa koju se bira između supstituenata navedenih u definiciji R12;

svaki od R3, R4, R5, R6 i R7 se neovisno bira između H, C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, halo, cijano, nitro, trifluormetila, trifluormetoksi, azido, –OR12, –C(O)R12, –C(O)OR12, –NR13C(O)OR15, –OC(O)R12, –NR13SO2R15, –SO2NR12R13, –NR13C(O)R12, –C(O)NR12R13, –NR12R13, –CH=NOR12, –S(O)jR12 gdje j je cijeli broj od 0-2, –(CR13R14)t(C6-C10 arila), –(CR13R14)t(4-10-eročlanog heterocikla), –(CR13R14)t(C3-C10 cikloalkila), i –(CR13R14)tC≡CR16; i gdje su cikloalkilni, arilni i heterociklički ostaci prethodno navedenih grupa izborno kondenzirani s C6-C10 arilnom grupom, C5-C8 zasićenom prstenastom grupom, ili 4-10-eročlanom heterocikličkom grupom; a navedene alkilne, alkenilne, cikloalkilne, arilne i heterocikličke grupe su izborno supstituirane s 1-3 supstituenta, neovisno odabranih između halo, cijano, nitro, trifluormetila, trifluormetoksi, azido, –NR13SO2R15, –SO2NR12R13, –C(O)R12, –C(O)OR12, –OC(O)R12, –NR13C(O)OR15, –NR13C(O)R12, –C(O)NR12R13, –NR12R13, –OR12, C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, –(CR13R14)t(C6-C10 arila) i –(CR13R14)t(4-10-eročlanog heterocikla);

Z je aromatska 4-10-eročlana heterociklička grupa, supstituirana s 1-4 supstituenta R6;

R8 je H, –OR12, –OC(O)R12, –NR12R13, –N=CR12R13, –NR12C(O)R13, cijano, –C(O)OR13, –SR12 ili –(CR13R14)t(4-10-eročlani heterocikl), gdje su navedene heterocikličke grupe R8 supstituirane s 1-4 grupe R6;

R9 je –(CR13R14)t(imidazolil) ili –(CR13R14)t(piridinil), gdje je navedeni imidazolilni ili piridinilni ostatak supstituiran s 1 ili 2 supstituenta R6;

svaki R12 se neovisno bira između H, C1-C10 alkila, –(CR13R14)t(C3-C10 cikloalkila), –C(R13R14)t(C6-C10 arila) i –(CR13R14)t(4-10-eročlanog heterocikla); navedene cikloalkilne, arilne i heterocikličke grupe R12 su izborno kondenzirane s C6-C10 arilnom, C5-C8 zasićenom prstenastom ili 4-10-eročlanom heterocikličkom grupom; a prethodno navedeni supstituenti R12, izuzev H, ali uključujući bilo koji od izborno kondenziranih prstenova, su izborno supstituirani s 1-3 supstituenta, koje se neovisno bira između halo, cijano nitro, trifluormetila, trifluormetoksi, azido, –C(O)R13, –C(O)OR13, –OC(O)R13, –NR13C(O)R14, –C(O)NR13R14, –NR13R14, hidroksi, C1-C6 alkila i C1-C6 alkoksi;

svaki t je neovisno cijeli broj od 0-5 i svaki q je neovisno cijeli broj od 1-5;

svaki od R13 i R14 je neovisno H ili C1-C6 alkil, a ukoliko R13 i R14 su –(CR13R14)q ili –(CR13R14)t, svaki je neovisno definiran za svaku iteraciju q ili t > 1;

R15 se bira između supstituenata navedenih u definiciji R12, izuzev što R15 nije H;

R16 se bira s liste supstituenata danih definicijom R12 i –SiR17R18R19; i

R17, R18 i R19 se svakog neovisno bira između supstituenata navedenih u definiciji R12, izuzev što najmanje jedan od R17, R18 i R19 nije H.

Poželjni spojevi formule 1 su oni u kojima Z je 5- ili 6-eročlana aromatska heterociklička grupa, supstituirana s 1-4 supstituenta R6. Poželjniji spojevi formule 1 su oni u kojima Z je piridinska ili tiofenska grupa, supstituirana s 1-4 supstituenta R6. Drugi poželjni spojevi formule 1 su oni u kojima Z je 5- ili 6-eročlana aromatska heterociklička grupa kondenzirana s benzenskom grupom, supstituiranom s 1-4 supstituenta R6. Poželjno je da Z sadrži 1-3 heteroatoma, koje se bira između O, S i N.

Drugi poželjni spojevi formule 1 su oni u kojima R1 je H, C1-C6 alkil ili ciklopropilmetil.

Drugi poželjni spojevi formule 1 su oni u kojima R8 je –NR12R13, –OR12 ili –(CR12R13)t(4-10-eročlani heterocikl) supstituiran s 1-4 grupe R6, gdje se navedeni 4-10-eročlani heterocikl bira između triazolila, imidazolila, pirazolila i piperidinila. Poželjnije je da je navedeni heterocikl supstituiran s jednom grupom R6. Poželjno, R8 je hidroksi, amino ili triazolil.

Drugi poželjni spojevi formule 1 su oni u kojima R8 je H, –OR12, –OC(O)R12, –NR12R13, –NR12(C)OR13, cijano, –C(O)OR13, –SR12 ili –(CR13R14)t(4-10-eročlani hetoerocikl), gdje su navedene heterocikličke grupe R8 supstituirane s 1-4 grupe R6.

Drugi poželjni spojevi formule 1 su oni u kojima se R3, R4, R5 i R6 neovisno bira između H, halo i C2-C6 alkoksi.

Poželjni spojevi iz ovog izuma su:

6-[amino-(6-klor-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-klor-fenil)-1-metil-1H-kinolin-2-on (enantiomer A);

6-[amino-(6-klor-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-klor-fenil)-1-metil-1H-kinolin-2-on (enantiomer B);

4-(3-klor-fenil)-6-[(6-klor-piridin-3-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciklopropilmetil-1H-kinolin-2-on;

6-[amino-(6-klor-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-klor-fenil)-1-ciklopropilmetil-1H-kinolin-2-on;

4-(3-klor-fenil)-6-[(5-klor-piridin-2-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-metil-1H-kinolin-2-on;

6-[amino-(5-klor-piridin-2-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-klor-fenil)-1-metil-1H-kinolin-2-on;

6-[amino-(5-klor-piridin-2-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-klor-fenil)-1-ciklopropilmetil-1H-kinolin-2-on;

6-[amino-(6-klor-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3,5-diklor-fenil)-1-metil-1H-kinolin-2-on;

6-[amino-(5-klor-tiofen-2-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-klor-fenil)-1-metil-1H-kinolin-2-on;

6-[(5-klor-tiofen-2-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-etoksi-fenil)-1-metil-1H-kinolin-2-on;

amino-(5-klor-tiofen-2-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-etoksi-fenil)-1-metil-1H-kinolin-2-on;

6-[(6-klor-piridin-3-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-etoksi-fenil)-1-metil-1H-kinolin-2-on;

6-[amino-(6-klor-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-etoksi-fenil)-1-metil-1H-kinolin-2-on;

6-[benzo[b]tiofen-2-il-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-klor-fenil)-1-metil-1H-kinolin-2-on;

6-amino-(6-klor-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-klor-fenil)-1H-kinolin-2-on;

(–)-6-[amino-(6-klor-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-klor-fenil)-1-ciklopropilmetil-1H-kinolin-2-on;

6-[amino(6-metil-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-klor-fenil)-1-metil-1H-kinolin-2-on;

6-[amino-(piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-klor-fenil)-1-ciklopropilmetil-1H-kinolin-2-on;

(+)-4-(3-klor-fenil)-6-[(6-klor-piridin-3-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciklopropilmetil-1H-kinolin-2-on; i

farmaceutske soli i solvati prethodno navedenih spojeva.

Ovaj izum se odnosi na spojeve formule 12

[image] ,

gdje

svaki od R3, R4, R5, R6 i R7 se neovisno bira između H, C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, halo, cijano, nitro, trifluormetila, trifluormetoksi, azido, –OR12, –C(O)R12, –C(O)OR12, –NR13C(O)OR15, –OC(O)R12, –NR13SO2R15, –SO2NR12R13, –NR13C(O)R12, –C(O)NR12R13, –NR12R13, –CH=NOR12, –S(O)jR12 gdje j je cijeli broj od 0-2, –(CR13R14)t(C6-C10 arila), –(CR13R14)t(4-10-eročlanog heterocikla), –(CR13R14)t(C3-C10 cikloalkila) i –(CR13R14)tC≡CR16; i gdje su cikloalkilni, arilni i heterociklički ostaci prethodno navedenih grupa izborno kondenzirani s C6-C10 arilnom grupom, C5-C8 zasićenom prstenastom grupom ili 4-10-eročlanom heterocikličkom grupom; a navedene alkilne, alkenilne, cikloalkilne, arilne i heterocikličke grupe su izborno supstituirane s 1-3 supstituenta, koje se neovisno bira između halo, cijano, nitro, trifluormetila, trifluormetoksi, azido, –NR13SO2R15,–SO2NR12R13, –C(O)R12, –C(O)OR12, –OC(O)R12, –NR13C(O)OR15, –NR13C(O)R12, –C(O)NR12R13, –NR12R13, –OR12, C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, –(CR13R14)t(C6-C10 arila) i –(CR13R14)t(4-10-eročlanog heterocikla);

R8 je H, –OR12, –OC(O)R12, –NR12R13, –NR12C(O)R13, cijano, –C(O)OR13, –SR12 ili –(CR13R14)t(4-10-eročlani heterocikl), gdje su navedene heterocikličke grupe R8 supstituirane s 1-4 grupe R6;

svaki R12 se neovisno bira između H, C1-C10 alkila, –(CR13R14)t(C3-C10 cikloalkila), –C(R13R14)t(C6-C10 arila) i –(CR13R14)t(4-10-eročlanog heterocikla); navedene cikloalkilne, arilne i heterocikličke grupe R12 su izborno kondenzirane s C6-C10 arilnom grupom, C5-C8 zasićenom prstenastom grupom ili 4-10-eročlanom heterocikličkom grupom; a prethodno navedeni supstituenti R12, izuzev H, ali uključujući bilo koji od izborno kondenziranih prstenova, su izborno supstituirani s 1-3 supstituenta, koje se neovisno bira između halo, cijano nitro, trifluormetila, trifluormetoksi, azido, –C(O)R13, –C(O)OR13, –OC(O)R13, –NR13C(O)R14, –C(O)NR13R14, –NR13R14, hidroksi, C1-C6 alkila i C1-C6 alkoksi;

svaki t je neovisno cijeli broj od 0-5;

svaki od R13 i R14 je neovisno H ili C1-C6 alkil, a ukoliko su R13 i R14 –(CR13R14)t svaki je neovisno definiran za svaku od iteracija t > 1;

R16 se bira s liste supstituenata danih definicijom R12 i –SiR17R18R19; i

Spojevi formule 12 su korisni međuprodukti u dobivanju spojeva formule 1. Spojevi formule 12 su također predlijekovi spojeva formule 1, a ovaj izum također uključuje i farmaceutski prihvatljive soli i solvate spojeva formule 12.

Ovaj izum se također odnosi i na spojeve formule 6

[image] ,

gdje

isprekidana crta označuje izbornu drugu vezu koja povezuje C-3 i C-4 u kinolinskom prstenu;

svaki od R3, R4, R5, R6 i R7 se neovisno bira između H, C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, halo, cijano, nitro, trifluormetila, trifluormetoksi, azido, –OR12, –C(O)R12, –C(O)OR12, –NR13C(O)OR15, –OC(O)R12, –NR13SO2R15, –SO2NR12R13, –NR13C(O)R12, –C(O)NR12R13, –NR12R13, –CH=NOR12, –S(O)jR12 gdje j je cijeli broj od 0-2, –(CR13R14)t(C6-C10 arila), –(CR13R14)t(4-10-eročlanog heterocikla), –(CR13R14)t(C3-C10 cikloalkila) i –(CR13R14)tC≡CR16; i gdje su cikloalkilni, arilni i heterociklički ostaci prethodno navedenih grupa izborno kondenzirani s C6-C10 arilnom grupom, C5-C8 zasićenom prstenastom grupom ili 4-10-eročlanom heterocikličkom grupom; a navedene alkilne, alkenilne, cikloalkilne, arilne i heterocikličke grupe su izborno supstituirane s 1-3 supstituenta, koje se neovisno bira između halo, cijano, nitro, trifluormetila, trifluormetoksi, azido, –NR13SO2R15, –SO2NR12R13, –C(O)R12, –C(O)OR12, OC(O)R12, –NR13C(O)OR15, –NR13C(O)R12, –C(O)NR12R13, –NR12R13, –OR12, C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, –(CR13R14)t(C6-C10 arila) i –(CR13R14)t(4-10-eročlanog heterocikla);

svaki t je neovisno cijeli broj od 0-5;

R16 se bira s liste supstituenata danih definicijom R12 i –SiR17R18R19; i

Spojevi formule 6 su korisni međuprodukti u dobivanju spojeva formule 1. Spojevi formule 6 su osim toga i predlijekovi spojeva formule 1, a ovaj izum također obuhvaća i farmaceutske soli i solvate spojeva formule 6.

Ovaj izum se također odnosi na spojeve formule 2

[image] ,

gdje

R je C1-C6 alkil;

svaki od R3, R4, R5, R6 i R7 se neovisno bira između H, C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, halo, cijano, nitro, trifluormetila, trifluormetoksi, azido, –OR12, –C(O)R12, –C(O)OR12, –NR13C(O)OR15, –OC(O)R12, –NR13SO2R15, –SO2NR12R13, –NR13C(O)R12, –C(O)NR12R13, –NR12R13, –CH=NOR12, –S(O)jR12 gdje j je cijeli broj od 0-2, –(CR13R14)t(C6-C10 arila), –(CR13R14)t(4-10-eročlanog heterocikla), –(CR13R14)t(C3-C10 cikloalkila) i –(CR13R14)tC≡CR16; i gdje su cikloalkilni, arilni i heterociklički ostaci prethodno navedenih grupa izborno kondenzirani s C6-C10 arilnom grupom, C5-C8 zasićenom prstenastom grupom ili 4-10-eročlanom heterocikličkom grupom; a navedene alkilne, alkenilne, cikloalkilne, arilne i heterocikličke grupe su izborno supstituirane s 1-3 supstituenta, koje se neovisno bira između halo, cijano, nitro, trifluormetila, trifluormetoksi, azido, –NR13SO2R15, –SO2NR12R13, –C(O)R12, –C(O)OR12, –OC(O)R12, –NR13C(O)OR15, –NR13C(O)R12, –C(O)NR12R13, –NR12R13, –OR12, C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, –(CR13R14)t(C6-C10 arila) i –(CR13R14)t(4-10-eročlanog heterocikla);

svaki t je neovisno cijeli broj od 0-5;

R16 se bira s liste supstituenata danih definicijom R12 i –SiR17R18R19; i

Spojevi formule 2 su korisni međuprodukti u dobivanju spojeva formule 1. Spojevi formule 2 su još i predlijekovi spojeva formule 1, a ovaj izum također obuhvaća i farmaceutski prihvatljive soli i solvate spojeva formule 2.

Ovaj izum se također odnosi na postupak inhibiranja abnormalnog staničnog rasta kod sisavca, uključujući ljude, koji se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu količine spoja formule 1, 2, 12 ili 6 definiranog gore, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, djelotvorne u inhibiranju farnezil-protein-transferaze.

Ovaj izum se također odnosi na postupak inhibiranja abnormalnog staničnog rasta kod sisavca, uključujući ljude, koji se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu količine spoja formule 1, 2, 12 ili 6 definiranog gore, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, djelotvorne u inhibiranju abnormalnog staničnog rasta.

Ovaj izum se također odnosi na postupak inhibiranja abnormalnog staničnog rasta kod sisavca, koji se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu količine spoja formule 1, 2, 12 ili 6 definiranog gore, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, u kombinaciji s kemoterapeutikom. U jednoj realizaciji kemoterapeutik se bira iz grupe koju čine inhibitori mitoze, alkilirajuća sredstva, antimetaboliti, interkalacijski antibiotici, inhibitori faktora rasta, inhibitori staničnog ciklusa, enzimi, inhibitori topoizomeraze, modifikatori biološkog odgovora, antihormoni i antiandrogeni.

Ovaj izum se također odnosi na postupak inhibiranja abnormalnog staničnog rasta kod sisavca, koji se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu količine spoja formule 1, 2, 12 ili 6 definiranog gore, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, u kombinaciji s terapijom zračenjem, pri čemu je količina spoja, soli ili solvata formule 1, 2, 12 ili 6 u kombinaciji s terapijom zračenjem djelotvorna u inhibiranju abnormalnog staničnog rasta kod sisavca. Tehnike primjene terapije zračenja poznate su u stanju tehnike, i ove tehnike mogu se upotrebljavati u kombinaciji s ovdje opisanom terapijom. Primjenu spoja iz ovog izuma u takvoj kombiniranoj terapiji može se odrediti kao što je ovdje opisano.

Smatra se da spojevi formule 1, 2, 12 ili 6 mogu abnormalne stanice učiniti osjetljivijima na tretman zračenjem u svrhu ubijanja i/ili inhibiranja rasta takvih stanica. U skladu s tim, ovaj izum se još odnosi i na senzitizaciju abnormalnih stanica kod sisavca na tretman zračenjem, što podrazumijeva primjenu na tom sisavcu količine spoja formule 1, 2, 12 ili 6 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, pri čemu je ta količina djelotvorna u senzitizaciji abnormalnih stanica na tretman zračenjem. Količina spoja, soli ili solvata u takvom postupku može se odrediti u skladu s ovdje opisanim načinom osiguravanja djelotvorne količine ovih spojeva.

Ovaj izum se također odnosi na farmaceutski pripravak za inhibiranje abnormalnog staničnog rasta kod sisavca, uključujući čovjeka, koji sadrži količinu spoja formule 1, 2, 12 ili 6 definiranog gore, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, djelotvornu u inhibiranju farnezil-protein-transferaze, i farmaceutski prihvatljivu podlogu.

Ovaj izum se također odnosi na farmaceutski pripravak za inhibiranje abnormalnog staničnog rasta kod sisavca, uključujući čovjeka, koji sadrži količinu spoja formule 1, 2, 12 ili 6 definiranog gore, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, djelotvornu u inhibiranju abnormalnog staničnog rasta, i farmaceutski prihvatljivu podlogu.

Ovaj izum se također odnosi na farmaceutski pripravak za inhibiranje abnormalnog staničnog rasta kod sisavca, uključujući ljude, koji sadrži količinu spoja formule 1, 2, 12 ili 6 definiranog gore, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, u kombinaciji s kemoterapeutikom, i farmaceutski prihvatljivu podlogu. U jednoj realizaciji kemoterapeutik se bira iz grupe koju čine inhibitori mitoze, alkilirajuća sredstva, antimetaboliti, interkalacijski antibiotici, inhibitori faktora rasta, inhibitori staničnog ciklusa, enzimi, inhibitori topoizomeraze, modifikatori biološkog odgovora, antihormoni i antiandrogeni.

Ovaj izum se također odnosi na postupak i farmaceutski pripravak za tretiranje bolesti i stanja sisavca, koje se bira između raka pluća, NSCLC (non small cell lung cancer, raka ne-malih stanica pluća), raka kostiju, raka gušterače, raka kože, raka glave i vrata, kožnog i intraokularnog melanoma, raka maternice, raka jajnika, raka rektuma, raka analnog područja, raka želuca, raka debelog crijeva, raka dojke, ginekoloških tumora (npr. sarkoma maternice, karcinoma jajovoda, karcinoma endometrija, karcinoma vrata maternice, karcinoma vagine ili karcinoma vulve), Hodgkin-ove bolesti, raka jednjaka, raka tankog crijeva, raka endokrinog sustava (npr. raka štitnjače, nusštitnjače ili nadbubrežnih žlijezda), sarkoma mekih tkiva, raka mokraćne cijevi, raka penisa, raka prostate, kronične ili akutne leukemije, krutih tumora kod djece, limfocitnih limfoma, raka mokraćnog mjehura, raka bubrega ili mokraćovoda (npr. raka renalnih stanica, raka nakapnice), pedijatrijskih maligniteta, neoplazmi središnjeg živčanog sustava (npr. primarnih limfoma CNS-a, tumora kralježnice, glioma moždanog stabla ili adenoma hipofize), Barret-ovog jednjaka (premaligni sindrom), neoplastične kožne bolesti, psorijaze, fungoidne mikoze, benigne hipertrofija prostate, ljudskog papiloma virusa (human papilloma virus, HPV) i restenoze, koji sadrži količinu spoja formule 1, 2, 12 ili 6, ili farmaceutski prihvatljivu sol ili solvat takvog spoja, djelotvornu u inhibiranju farnezil-protein-transferaze.

Ovaj izum se također odnosi na postupak i farmaceutski pripravak za tretiranje bolesti i stanja sisavca, koje se bira između raka pluća, NSCLC (raka ne-malih stanica pluća), raka kostiju, raka gušterače, raka kože, raka glave i vrata, kožnog i intraokularnog melanoma, raka maternice, raka jajnika, raka rektuma, raka analnog područja, raka želuca, raka debelog crijeva, raka dojke, ginekoloških tumora (npr. sarkom maternice, karcinoma jajovoda, karcinoma endometrija, karcinoma vrata maternice, karcinoma vagine ili karcinoma vulve), Hodgkin-ove bolesti, raka jednjaka, raka tankog crijeva, raka endokrinog sustava (npr. raka štitnjače, nusštitnjače ili nadbubrežnih žlijezda), sarkoma mekih tkiva, raka mokraćne cijevi, raka penisa, raka prostate, kronične ili akutne leukemije, krutih tumora kod djece, limfocitnih limfoma, raka mokraćnog mjehura, raka bubrega ili mokraćovoda (npr. raka renalnih stanica, raka nakapnice), pedijatrijskih maligniteta, neoplazmi središnjeg živčanog sustava (npr. primarnih limfoma CNS-a, tumora kralježnice, glioma moždanog stabla ili adenoma hipofize), Barret-ovog jednjaka (premaligni sindrom), neoplastične kožne bolesti, psorijaze, fungoidne mikoze, benigne hipertrofije prostate, ljudskog papiloma virusa (HPV) i restenoze, koji sadrži količinu spoja formule 1, 2, 12 ili 6, ili farmaceutski prihvatljivu sol ili solvat takvog spoja, djelotvornu u tretiranju navedene bolesti.

Ovaj izum se također odnosi na postupak i farmaceutski pripravak za inhibiranje abnormalnog staničnog rasta kod sisavca, koji sadrži količinu spoja formule 1, 2, 12 ili 6, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, i količinu jedne ili više tvari, koje se bira između antiangiogenetskih sredstava, inhibitora transdukcije signala i antiproliferativnih sredstava, tako da ove količine zajedno djelotvorno inhibiraju abnormalni stanični rast.

Antiangiogenetska sredstva, poput inhibitora MMP-2 (matrix-metaloproteinase 2, matrična metaloproteinaza 2), inhibitori MMP-9 (matrix-metaloproteinase 9, matrična metaloproteinaza 9) i inhibitori COX-II (cyclooxigenase II, ciklooksigenaza II), može se upotrijebiti zajedno sa spojem formule 1, 2, 12 ili 6 u ovdje opisanim postupcima i farmaceutskim pripravcima. Primjeri korisnih inhibitora COX-II su CELEBREX™ (alekoksib), valdekoksib i rofekoksib. Primjeri korisnih inhibitora matrične metaloproteinaze su opisani u WO 96/33172 (objavljena 24. listopada 1966.), WO 96/27583 (objavljena 7. ožujka 1996.), Evropskoj patentnoj prijavi 97304971.1 (podnesena 8. srpnja 1997.), Evropskoj patentnoj prijavi 99308617.2 (podnesena 29. listopada 1999.), WO 98/07697 (objavljena 26. veljače 1998.), WO 98/03516 (objavljena 29. siječnja 1998.), WO 98/34918 (objavljena 13. kolovoza 1998.), WO 98/34915 (objavljena 13. kolovoza 1998.), WO 98/33768 (objavljena 6. kolovoza 1998.), WO 98/30566 (objavljena 16. srpnja 1998.), Evropskoj patentnoj publikaciji objavljenoj kao 606.046 (od 13. srpnja 1994.), Evropskoj patentnoj publikaciji, objavljenoj kao 931.788 (od 28. srpnja 1999.), WO 90/05719 (objavljena 31. svibnja 1990.), WO 99/52910 (objavljena 21. listopada 1999.), WO 99/52889 (objavljena 21. listopada 1999.), WO 99/29667 (objavljena 17. lipnja 1999.), PCT Međunarodnoj patentnoj prijavi PCT/IB98/01113 (podnesena 21. srpnja 1998.), Evropskoj patentnoj prijavi 99302232 (podnesena 25. svibnja 1999.), GB patentnoj prijavi 9912961.1 (podnesena 3. lipnja 1999.), US Privremenoj patentnoj prijavi 60/148.464 (podnesena 12. kolovoza 1999.), US patentu br. 5.863.949 (priznat 26. siječnja 1999.), US patentu br. 5.861.510 (priznat 19. siječnja 1999.) i Evropskoj patentnoj publikaciji objavljenom kao 780,386 (od 25. lipnja 1997.), koji su svi ovdje u cjelini uključeni kao reference. Poželjni inhibitori MMP-2 i MMP-9 su oni koji imaju malu ili nikakvu aktivnost inhibiranja MMP-1. Poželjniji su oni koji selektivno inhibiraju MMP-2 i/ili MMP-9, u odnosu na ostale matrične metaloproteinaze (tj. MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 i MMP-13).

Neki od specifičnih inhibitora MMP korisnih u ovom izumu, su AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830 i spojevi navedeni u slijedećem spisku:

3-[[4-(4-fluor-fenoksi)-benzensulfonil]-(1-hidroksikarbamoil-ciklopentil)-amino]-propionska kiselina;

hidroksiamid 3-egzo-3-[4-(4-fluor-fenoksi)-benzensulfonilamino]-8-oksa-biciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilne kiseline;

hidroksiamid (2R, 3R) 1-[4-(2-klor-4-fluor-benziloksi)-benzensufonil]-3-hidroksi-3-metil-piperidin-2-karboksilne kiseline;

hidroksiamid 4-[4-(4-fluor-fenoksi)-benzensulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-karboksilne kiseline;

3-[[4-(4-fluor-fenoksi)-benzensulfonil]-(1-hidroksikarbamoil-ciklobutil)-amino]-propionska kiselina;

hidroksiamid 4-[4-(4-klor-fenoksi)-benzensulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-karboksilne kiseline;

hidroksiamid (R) 3-[4-(4-klor-fenoksi)-benzensulfonilamino]-tetrahidro-piran-3-karboksilne kiseline;

hidroksiamid (2R, 3R) 1-[4-(4-fluor-2-metil-benziloksi)-benzensulfonil]-3-hidroksi-3-metil-piperidin-2-karboksilne kiseline;

3-[[4-(4-fluor-fenoksi)-benzensulfonil]-(1-hidroksikarbamoil-1-metil-etil)-amino]-propionska kiselina;

3-[[4-(4-fluor-fenoksi)-benzensulfonil]-(4-hidroksikarbamoil-tetrahidro-piran-4-il)-amino]-propionska kiselina;

hidroksiamid 3-egzo-3-[4-(4-klor-fenoksi)-benzensulfonilamino]-8-oksa-biciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilne kiseline;

hidroksiamid 3-endo-3-[4-(4-klor-fenoksi)-benzensulfonilamino]-8-oksa-biciklo[3.2.1]oktan-3-karboksilne kiseline; i

hidroksiamid (R) 3-[4-(4-fluor-fenoksi)-benzensulfonilamino]-tetrahidro-furan-3-karboksilne kiseline;

i farmaceutski prihvatljive soli i solvati navedenih spojeva.

Druga antiangiogenetska sredstva, uključujući druge inhibitore COX-II i druge inhibitore MMP, može se također upotrijebiti u ovom izumu.

Spoj formule 1, 2, 12 ili 6 može se također upotrijebiti s inhibitorima transdukcije signala, poput sredstava koja mogu inhibirati odgovore EGFR-a (epidermal growth factor receptor, receptor epidermalnog faktora rasta), poput protutijela protiv EGFR-a, protutijela protiv EGF-a i molekula koje su inhibitori EGFR-a; inhibitori VEGF-a (vascular endothelial growth factor, faktor rasta vaskularnog endotela); i inhibitori receptora erbB2, poput organskih molekula ili protutijela koja se vežu na receptor erbB2, na primjer HERCEPTIN™ (Genentech, Inc., South San Francisco, California, SAD).

Inhibitori EGFR-a opisani su na primjer u WO 95/19970 (objavljena 27. srpnja 1995.), WO 98/144451 (objavljena 9. travnja 1998.), WO 98/02434 (objavljena 22. siječnja 1998.) i US Patentu 5.747.498 (priznat 5. svibnja 1998.), a ove tvari može se upotrebljavati u ovom izumu, kao što se ovdje opisuje. EGFR-inhibirajuća sredstva su, ali se time ne ograničuju, monoklonska protutijela C225 i antiEGFR 22 Mab (ImClone Systems Incorporated of New York, New York, SAD), spojevi ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc., Annandale, New Jersey, SAD) i OLX-103 (Merck & Co., Whitehouse Station, New Jersey, SAD), VRCTC-310 (Ventech Research) i EGF fuzijski toksin (Seragen Inc, Hopkinton, Massachusettes). Ista i druga EGFR-inhibirajuća sredstva može se upotrebljavati u ovom izumu.

Inhibitore VEGF-a, na primjer SU-5416 i SU-6668 (Sugen Inc, South San Francisco, California, SAD) može se također kombinirati sa spojem formule 1, 2, 12 ili 6. Inhibitori VEGF-a opisani su na primjer u WO 99/24440 (objavljena 20. svibnja 1999.), PCT Međunarodnoj patentnoj prijavi PCT/IB99/00797 (podnesena 3. svibnja 1999.), u WO 95/21613 (objavljena 17. kolovoza 1995.), WO 99/61422 (objavljena 2. prosinca 1999.), US patentu br. 5,834,504 (priznat 10. studenog 1998.), WO 98/50356 (objavljena 12. studenog 1998.), US patentu br. 5.883.113 (priznat 16. svibnja 1999.), US patentu br. 5.886.020 (priznat 23. ožujka 1999.), US patentu br. 5.792.783 (priznat 11. kolovoza 1998.), WO 99/10349 (objavljena 4. ožujka 1999.), WO 97/32856 (objavljena 12. rujna 1997.), WO 97/22596 (objavljena 26. lipnja 1997.), WO 98/54093 (objavljena 3. prosinca 1998.), WO 98/02438 (objavljena 22. siječnja 1998.), WO 99/16755 (objavljena 8. travnja 1999.) i WO 98/02437 (objavljena 22. siječnja 1998.), koji su svi ovdje u cjelini uključeni kao reference. Drugi primjeri nekih specifičnih inhibitora VEGF-a korisnih u ovom izumu su IM862 (Cytan Inc., Kirkland, Waskington, SAD); monoklonsko protutijelo antiVEGF iz Genetech Inc., South San Francisco, California; i angiozim, sintetski ribozim iz Ribozyme-a (Boulder, Colorado) i Chiron (Emeryville, California). Ove i druge inhibitore VEGF-a može se upotrebljavati u ovom izumu kao što se ovdje opisuje.

Inhibitore receptora erbB2, poput GW-282974 (Glaxo Wellcome plc) i monoklonskih protutijela AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc., The Woodlands, Texas, SAD) i 2B-1 (Chiron), može se kombinirati sa spojem formule 1, 2, 12 ili 6, na primjer onim navedenim u WO 98/02434 (objavljena 22. siječnja 1998.), WO 99/35146 (objavljena 15. srpnja 1999.), WO 99/35132 (objavljena 15. srpnja 1999.), WO 98/02437 (objavljena 22. siječnja 1998.), WO 97/13760 (objavljena 17. travnja 1997.), WO 95/19970 (objavljena 27. srpnja 1995.), US patentu br. 5.587.458 (priznat 24. prosinca 1996.) i US patentu br. 5.877.305 (priznat 2. ožujka 1999.), koji su svi ovdje u cjelini uključeni kao reference. Inhibitori receptora erbB2 korisni u ovom izumu također su opisani u US privremenoj patentnoj prijavi 60/117.341 podnesenoj 27. siječnja 1999., i u US privremenoj patentnoj prijavi 60/117.346 podnesenoj 27. siječnja 1999., koje su obje ovdje u cjelini uključene kao reference. Spoj i tvari koji su inhibitori receptora erbB2 koji su navedeni u gore navedenim PCT patentnim prijavama, US patentima i US privremenim patentnim prijavama, kao i drugi spojevi i tvari koji inhibiraju receptor erbB2, može se upotrijebiti sa spojem formule 1, 2, 12 ili 6, u skladu s ovim izumom.

Spoj formule 1, 2, 12 ili 6 također se može upotrijebiti i s drugim sredstvima korisnim u tretiranju abnormalnog staničnog rasta ili raka, uključujući, ali ne ograničavajući se time, sredstva koja mogu pojačati antitumorske imune odgovore, poput protutijela CTLA4 (cytotoxic lymphocite antigen 4, citotoksični limfocitni antigen 4) i druga sredstva koja mogu blokirati CTLA4; i antiproliferativna sredstva, poput drugih inhibitora farnezilproteintransferaze, na primjer inhibitora farnezil-protein-transferaze opisanih u citiranim referencama gore. Specifična protutijela CTLA4 koja se može upotrebljavati u ovom izumu su ona opisana u US privremenoj patentnoj prijavi 60/113.647 (podnesena 23. prosinca 1998.), koja u cjelini ovdje uključena kao referenca. Međutim, u ovom izumu može se upotrebljavati i druga protutijela CTLA4.

Ovaj izum se odnosi na spojeve formule 13

[image] ,

gdje

W se bira između fluor, klor, brom i jod;

R1 se bira između H, C1-C10 alkila, –(CR13R14)qC(O)R12, –(CR13R14)qC(O)R15, –(CR13R14)qOR12, –(CR13R14)qSO2R15, –(CR13R14)t(C3-C10 cikloalkila), –(CR13R14)t(C6-C10 arila) i –(CR13R14)t(4-10-eročlanog heterocikla), gdje su navedene cikloalkilne, arilne i heterocikličke R1 grupe izborno kondenzirane s C6-C10 arilnom grupom, C5-C8 zasićenom prstenastom grupom ili 4-10-eročlanom heterocikličkom grupom; a prethodno navedene grupe R1, izuzev H, ali uključujući bilo koji od izborno kondenziranih gore navedenih prstenova, su izborno supstituirane s 1-4 grupe R6;

svaki od R3, R4, R5, R6 i R7 se neovisno bira između H, C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, halo, cijano, nitro, trifluormetil, trifluormetoksi, azido, –OR12, –C(O)R12, –C(O)OR12, –NR13C(O)OR15,–OC(O)R12, –NR13SO2R15, –SO2NR12R13, –NR13C(O)R12, –C(O)NR12R13, –NR12R13, –CH=NOR12, –S(O)jR12 gdje j je cijeli broj od 0-2, –(CR13R14)t(C6-C10 arila), –(CR13R14)t(4-10-eročlanog heterocikla), –(CR13R14)t(C3-C10 cikloalkila) i –(CR13R14)tC≡CR16; i gdje su cikloalkilni, arilni i heterociklički ostaci prethodno navedenih grupa izborno kondenzirani s C6-C10 arilnom grupom, C5-C8 zasićenom prstenastom grupom ili 4-10-eročlanom heterocikličkom grupom; a navedene alkilne, alkenilne, cikloalkilne, arilne i heterocikličke grupe su izborno supstituirane s 1-3 supstituenta, koje se neovisno bira između halo, cijano, nitro, trifluormetil, trifluormetoksi, azido, –NR13SO2R15, –SO2NR12R13, –C(O)R12, –C(O)OR12, –OC(O)R12, –NR13C(O)OR15, –NR13C(O)R12, –C(O)NR12R13, –NR12R13, –OR12, C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, –(CR13R14)t(C6-C10 arila) i –(CR13R14)t(4-10-eročlanog heterocikla);

svaki od R13 i R14 je neovisno H ili C1-C6 alkil, a ukoliko su R13 i R14 –(CR13R14)q ili –(CR13R14)t, svaki je neovisno definiran za svaku od iteracija q ili t > 1;

R16 se bira s liste supstituenata danih definicijom R12 i –SiR17R18R19; i

Spojevi formule 13 su korisni međuprodukti u dobivanju spojeva formule 1.

Ovaj izum se također odnosi na spojeve formule 29

[image] ,

gdje

R je C1-C6 alkil;

svaki od R3, R4, R5, R6 i R7 se neovisno bira između H, C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, halo, cijano, nitro, trifluormetila, trifluormetoksi, azido, –OR12, –C(O)R12, –C(O)OR12, –NR13C(O)OR15,–OC(O)R12, –NR13SO2R15, –SO2NR12R13, –NR13C(O)R12, –C(O)NR12R13, –NR12R13, –CH=NOR12, –S(O)jR12 gdje j je cijeli broj od 0-2, –(CR13R14)t(C6-C10 arila), –(CR13R14)t(4-10-eročlanog heterocikla), –(CR13R14)t(C3-C10 cikloalkila) i –(CR13R14)tC≡CR16; i gdje su cikloalkilni, arilni i heterociklički ostaci prethodno navedenih grupa izborno kondenzirani s C6-C10 arilnom grupom, C5-C8 zasićenom prstenastom grupom ili 4-10-eročlanom heterocikličkom grupom; a navedene alkilne, alkenilne, cikloalkilne, arilne i heterocikličke grupe su izborno supstituirane s 1-3 supstituenta, koje se neovisno bira između halo, cijano, nitro, trifluormetila, trifluormetoksi, azido, –NR13SO2R15, –SO2NR12R13, –C(O)R12, –C(O)OR12, –OC(O)R12, –NR13C(O)OR15, –NR13C(O)R12, –C(O)NR12R13, –NR12R13, –OR12, C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, –(CR13R14)t(C6-C10 arila) i –(CR13R14)t(4-10-eročlanog heterocikla);

svaki t je neovisno cijeli broj od 0-5;

svaki od R13 i R14 je neovisno H ili C1-C6 alkila, a ukoliko su R13 i R14 –(CR13R14)q ili –(CR13R14)t, svaki je neovisno definiran za svaku od iteracija t > 1;

R16 se bira s liste supstituenata danih definicijom R12 i –SiR17R18R19; i

Spojevi formule 29 su korisni međuprodukti u dobivanju spojeva formule 1.

Ovaj izum se također odnosi na spojeve formule 30

[image] ,

gdje

R1 se bira između H, C1-C10 alkila, –(CR13R14)qC(O)R12, –(CR13R14)qC(O)OR15, –(CR13R14)qOR12, –(CR13R14)qSO2R15, –(CR13R14)t(C3-C10 cikloalkila), –(CR13R14)t(C6-C10 arila) i –(CR13R14)t(4-10-eročlanog heterocikla), gdje su navedene cikloalkilne, arilne i heterocikličke grupe R1 izborno kondenzirane s C6-C10 arilnom grupom, C5-C8 zasićenom prstenastom grupom ili 4-10-eročlanom heterocikličkom grupom; a prethodno navedene grupe R1, izuzev H, ali uključujući bilo koji od izborno kondenziranih gore navedenih prstenova, su izborno supstituirane s 1-4 grupe R6;

svaki od R3, R4, R5, R6 i R7 se neovisno bira između H, C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, halo, cijano, nitro, trifluormetila, trifluormetoksi, azido, –OR12, –C(O)R12, –C(O)OR12, –NR13C(O)OR15,–OC(O)R12, –NR13SO2R15, –SO2NR12R13, –NR13C(O)R12, –C(O)NR12R13, –NR12R13, –CH=NOR12, –S(O)jR12 gdje j je cijeli broj od 0-2, –(CR13R14)t(C6-C10 arila), –(CR13R14)t(4-10-eročlanog heterocikla), –(CR13R14)t(C3-C10 cikloalkila) i –(CR13R14)tC�CR16; i gdje su cikloalkilni, arilni i heterociklički ostaci prethodno navedenih grupa izborno kondenzirani s C6-C10 arilnom grupom, C5-C8 zasićenom prstenastom grupom ili 4-10-eročlanom heterocikličkom grupom; a navedene alkilne, alkenilne, cikloalkilne, arilne i heterocikličke grupe su izborno supstituirane s 1-3 supstituenta, koje se neovisno bira između halo, cijano, nitro, trifluormetila, trifluormetoksi, azido, –NR13SO2R15, –SO2NR12R13, –C(O)R12, –C(O)OR12, –OC(O)R12, –NR13C(O)OR15, –NR13C(O)R12, –C(O)NR12R13, –NR12R13, –OR12, C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, –(CR13R14)t(C6-C10 arila) i –(CR13R14)t(4-10-eročlanog heterocikla);

svaki R12 se neovisno bira između H, C1-C10 alkila, –(CR13R14)t(C3-C10 cikloalkila), –C(R13R14)t(C6-C10 arila) i –(CR13R14)t(4-10-eročlanog heterocikla); navedene cikloalkilne, arilne i heterocikličke R12 grupe su izborno kondenzirane s C6-C10 arilnom grupom, C5-C8 zasićenom prstenastom grupom ili 4-10-eročlanom heterocikličkom grupom; a prethodno navedeni supstituenti R12, izuzev H, ali uključujući bilo koji od izborno kondenziranih prstenova, su izborno supstituirani s 1-3 supstituenta, koje se neovisno bira između halo, cijano nitro, trifluormetila, trifluormetoksi, azido, –C(O)R13, –C(O)OR13, –OC(O)R13, –NR13C(O)R14, –C(O)NR13R14, –NR13R14, hidroksi, C1-C6 alkila i C1-C6 alkoksi;

R16 se bira s liste supstituenata danih definicijom R12 i –SiR17R18R19; i

Spojevi formule 30 su korisni međuprodukti u dobivanju spojeva formule 1.

Ovaj izum se također odnosi na spojeve formule 26

[image] ,

gdje

R24 se bira između –SR20 i –SiR212R22R23, gdje se R20 bira između H i fenila, a R21, R22 i R23 se neovisno bira između C1-C6 alkila i fenila;

R1 se bira između H, C1-C10 alkila, –(CR13R14)qC(O)R12, –(CR13R14)qC(O)OR15, –(CR13R14)qOR12, –(CR13R14)qSO2R15, –(CR13R14)t(C3-C10 cikloalkila), –(CR13R14)t(C6-C10 arila) i –(CR13R14)t(4-10-eročlanog heterocikla), gdje su navedene cikloalkilne, arilne i heterocikličke R1 grupe izborno kondenzirane s C6-C10 arilnom grupom, C5-C8 zasićenom prstenastom grupom ili 4-10-eročlanom heterocikličkom grupom; a prethodno navedene R1 grupe izuzev H, ali uključujući bilo koji od izborno kondenziranih gore navedenih prstenova, su izborno supstituirane s 1-4 grupe R6;

R16 se bira s liste supstituenata danih definicijom R12 i –SiR17R18R19; i

Spojevi formule 26 su korisni međuprodukti u dobivanju spojeva formule 1.

Ovaj izum se odnosi na postupak sinteze spoja formule

[image] ,

gdje

R6 se bira između H, C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, halo, cijano, nitro, trifluormetila, trifluormetoksi, azido, –OR12, –C(O)R12, –C(O)OR12, –NR13C(O)OR15,–OC(O)R12, –NR13SO2R15, –SO2NR12R13, –NR13C(O)R12, –C(O)NR12R13, –NR12R13, –CH=NOR12, –S(O)jR12 gdje j je cijeli broj od 0-2, –(CR13R14)t(C6-C10 arila), –(CR13R14)t(4-10-eročlanog heterocikla), –(CR13R14)t(C3-C10 cikloalkila) i –(CR13R14)tC≡CR16; i gdje su cikloalkilni, arilni i heterociklički ostaci prethodno navedenih grupa izborno kondenzirani s C6-C10 arilnom grupom, C5-C8 zasićenom prstenastom grupom ili 4-10-eročlanom heterocikličkom grupom; a navedene alkilne, alkenilne, cikloalkilne, arilne i heterocikličke grupe su izborno supstituirane s 1-3 supstituenta, koje se neovisno bira između halo, cijano, nitro, trifluormetila, trifluormetoksi, azido, –NR13SO2R15, –SO2NR12R13, –C(O)R12, –C(O)OR12, –OC(O)R12, –NR13C(O)OR15, –NR13C(O)R12, –C(O)NR12R13, –NR12R13, –OR12, C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, –(CR13R14)t(C6-C10 arila) i –(CR13R14)t(4-10-eročlanog heterocikla);

svaki t je neovisno cijeli broj od 0-5;

svaki od R13 i R14 je neovisno H ili C1-C6 alkil, a ukoliko su R13 i R14 –(CR13R14)q ili –(CR13R14)t, svaki je neovisno definiran za svaku od iteracija t > 1;

R16 se bira s liste supstituenata danih definicijom R12 i –SiR17R18R19; i

R17, R18 i R19 se svakog neovisno bira između supstituenata navedenih u definiciji R12, izuzev što najmanje jedan od R17, R18 i R19 nije H;

a koji postupak se sastoji od reakcije, u odgovarajućem otapalu i u prisustvu prikladne alkalije, spoja formule

[image] ,

gdje Z je definiran gore,

sa spojem formule

[image] ,

gdje R6 je definiran gore, i

R21, R22 i R23 se svakog neovisno bira između C1-C6 alkila i fenila;

pri čemu se dobiva spoj formule

[image] ,

i zatim reakcije tako dobivenog spoja formule 32, u odgovarajućem otapalu, s octenom kiselinom ili s fluoridnim reagensom.

Navedeni postupak može se upotrijebiti u dobivanju spojeva formule 1.

Ovaj izum se također odnosi na postupak sinteze spoja formule

[image] ,

gdje

svaki t je neovisno cijeli broj od 0-5;

R16 se bira s liste supstituenata danih definicijom R12 i –SiR17R18R19; i

[image] ,

gdje Z je definiran gore,

sa spojem formule

[image] ,

gdje R6 je definiran gore, a R20 se bira između H i fenila;

tako da se dobije spoj formule

[image] ,

i iz tako dobivenog spoja 31 uklanjanja grupe –SR20:

a) redukcijom, s niklenim katalizatorom; ili

b) oksidacijom, s dušičnom kiselinom ili s vodenom otopinom vodik-peroksida u octenoj kiselini.

Navedeni postupak može se upotrijebiti u sintezi spojevi formule 1.

Ovaj izum se također odnosi na postupak sinteze spoja formule

[image] ,

gdje

svaki t je neovisno cijeli broj od 0-5;

R16 se bira s liste supstituenata danih definicijom R12 i –SiR17R18R19; i

R17, R18 i R19 se svakog neovisno bira između supstituenata navedenih u definiciji R12, izuzev što najmanje jedan od R17, R18 i R19 nije H,

a koji postupak se sastoji od reakcije, na temperaturi od oko –78 °C do oko 0 °C, u prisustvu prikladne alkalije i u odgovarajućem otapalu, spoja formule

[image] ,

gdje W je odgovarajuća izlazna grupa, a R3, R4 i R5 su definirani gore,

sa spojem formule

[image] ,

gdje R6 i R7 su definirani gore.

Navedeni postupak može se upotrijebiti u dobivanju spojeva formule 1. U poželjnoj realizaciji gore navedenog postupka u sintezi spojevi formule 23, otapalo u kome reagiraju spoj formule 34 i spoj formule 35 je etil-eter.

Ovaj izum se odnosi na postupak sinteze spoja formule

[image] ,

gdje

R6 se bira između H, C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, halo, cijano, nitro, trifluormetila, trifluormetoksi, azido, –OR12, –C(O)R12, –C(O)OR12, –NR13C(O)OR15, –OC(O)R12, –NR13SO2R15, –SO2NR12R13, –NR13C(O)R12, –C(O)NR12R13, –NR12R13, –CH=NOR12, –S(O)jR12 gdje j je cijeli broj od 0-2, –(CR13R14)t(C6-C10 arila), –(CR13R14)t(4-10-eročlanog heterocikla), –(CR13R14)t(C3-C10 cikloalkila) i –(CR13R14)tC≡CR16; i gdje su cikloalkilni, arilni i heterociklički ostaci prethodno navedenih grupa izborno kondenzirani s C6-C10 arilnom grupom, C5-C8 zasićenom prstenastom grupom ili 4-10-eročlanom heterocikličkom grupom; a navedene alkilne, alkenilne, cikloalkilne, arilne i heterocikličke grupe su izborno supstituirane s 1-3 supstituenta, koje se neovisno bira između halo, cijano, nitro, trifluormetila, trifluormetoksi, azido, –NR13SO2R15, –SO2NR12R13, –C(O)R12, –C(O)OR12, –OC(O)R12, –NR13C(O)OR15, –NR13C(O)R12, –C(O)NR12R13, –NR12R13, –OR12, C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, –(CR13R14)t(C6-C10 arila) i –(CR13R14)t(4-10-eročlanog heterocikla);

a koji postupak se sastoji od:

a) reakcije s metalnim cijanidom, u prisustvu paladijevog katalizatora i u odgovarajućem otapalu, na temperaturi od oko 25 °C do oko 100 °C, spoja formule

[image] ,

gdje Tf je –SO2–CF3, a R6 je definiran gore;

pri čemu se dobiva spoj formule 37.

Isti postupak je koristan u dobivanju spojeva formule 1.

U jednoj realizaciji postupka opisanog u prethodnom paragrafu, spoj formule

[image]

se dalje sintetizira,

gdje

svaki t je neovisno cijeli broj od 0-5;

svaki od R13 i R14 je neovisno H ili C1-C6 alkil, a ukoliko R13 i R14 su –(CR13R14)t, svaki je neovisno definiran za svaku od iteracija t > 1;

R16 se bira s liste supstituenata danih definicijom R12 i –SiR17R18R19; i

a ta realizacija se sastoji od

a) reakcije s metalnim cijanidom, u prisustvu paladijevog katalizatora i odgovarajućeg otapala, na temperaturi od oko 25 °C do oko 100 °C, spoja formule

[image] ,

gdje Tf je –SO2–CF3, a R6 je definiran gore,

pri čemu se dobiva spoj formule

[image] ,

b) reakcije tako dobivenog spoja formule 37 ili s prikladnom alkalijom ili s prikladnom kiselinom pod hidrolitičkim uvjetima;

pri čemu se dobiva spoj formule

[image] ,

gdje Y je OH;

c) prevođenja tako dobivenog spoja formule 38 u spoj formule

[image] ,

gdje Y je –Cl ili N1-imidazol; i

d) reakcije tako dobivenog spoja formule 38 pod c) s N,O-dimetilhidroksiaminom, u prisustvu prikladne alkalije i u odgovarajućem otapalu, na temperaturi od oko 0 °C do oko 40 °C. Navedenu realizaciju može se također upotrijebiti u dobivanju spojeva formule 1.

"Abnormalni stanični rast", kako se ovdje upotrebljava, odnosi se na stanični rast neovisan o normalnim mehanizmima regulacije (npr. gubitak kontaktne inhibicije). Isti obuhvaća, iako se time ne ograničuje, abnormalni rast: (1) tumorskih stanica (tumori), i benignih i malignih, koje eksprimiraju aktivirani Ras onkogen; (2) tumorskih stanica, i benignih i malignih, gdje je Ras protein aktiviran kao posljedica onkogene mutacije na drugom genu; (3) benignih i malignih stanica kod drugih proliferativnih bolesti, kod kojih dolazi do aberantne aktivacije Ras-a. Primjeri takvih benignih proliferativnih bolesti su psorijaza, benigna hipertrofija prostate, ljudski papiloma virus (HPV) i restenoza. "Abnormalni rast stanica" također odnosi se i na abnormalni rast stanica, i benigni i maligni, koji je rezultat aktivnosti enzima farnezil-protein-transferaze.

Izraz "tretiranje", kako se ovdje upotrebljava, ukoliko se drugačije ne navede, obuhvaća povlačenje, ublažavanje, inhibiranje napredovanja ili sprječavanje poremećaja ili stanja na koji se taj izraz odnosi, ili na jedan ili više simptoma takvog poremećaja ili stanja. Izraz "tretman", kako se ovdje upotrebljava, odnosi se na sam čin tretiranja, onako kako je "tretiranje" upravo definirano gore.

Izraz "halo", kako se ovdje upotrebljava, ukoliko se drugačije ne navede, obuhvaća fluor, klor, brom ili jod. Poželjne halo grupe su fluor, klor i brom.

Izraz "alkil", kako se ovdje upotrebljava, ukoliko se drugačije ne navede, obuhvaća zasićene jednovalentne ugljikovodičke radikale s ravnolančanim ili razgranatim ostacima. Primjeri alkilnih grupa su, ali se time ne ograničuju, metil, etil, propil, izopropil, i t-butil.

Izraz "cikloalkil" kako se ovdje upotrebljava, ukoliko se drugačije ne navede, obuhvaća prstenaste alkilne ostatke, gdje alkil je definiran kao gore. Policikličke, kao i bicikličke i tricikličke grupe uključene su u ovu definiciju.

Izraz "alkenil", kako se ovdje upotrebljava, ukoliko se drugačije ne navede, obuhvaća alkilne ostatke koji imaju najmanje jednu dvostruku vezu ugljik-ugljik, gdje alkil je definiran kao gore.

Izraz "alkinil", kako se ovdje upotrebljava, ukoliko se drugačije ne navede, obuhvaća alkilne ostatke koji imaju najmanje jednu trostruku vezu ugljik-ugljik, gdje alkil je definiran kao gore. Primjeri alkinilnih grupa su, ali nisu time ograničeni, etinil i 2-propinil.

Izraz "alkoksi", kako se ovdje upotrebljava, ukoliko se drugačije ne navede, obuhvaća O-alkilne grupe, gdje alkil je definiran kao gore.

Izraz "aril", kako se ovdje upotrebljava, ukoliko se drugačije ne navede, obuhvaća organske radikale derivirane iz aromatskih ugljikovodika uklanjanjem jednog vodika, poput fenila ili naftila.

Izraz "heterocikl", kako se ovdje upotrebljava, ukoliko se drugačije ne navede, označuje aromatske i nearomatske heterocikličke grupe (uključujući zasićene heterocikličke grupe) koje sadrže jedan ili više heteroatoma, koje se bira između O, S i N, pri čemu svaki prsten heterocikličke grupe ima 4-10 atoma. Nearomatske heterocikličke grupe mogu uključiti prstenove sa samo 4 atoma, a aromatski heterociklički prstenovi moraju imati najmanje 5 atoma. Heterocikličke grupe iz ovog izuma, ukoliko se drugačije ne navede, mogu sadržavati jedan ili više prstenova, tj. mogu biti monocikličke ili policikličke, na primjer bicikličke (koje mogu sadržati nearomatske i/ili aromatske prstenove). Za bicikličke heterocikličke grupe iz ovog izuma poželjno je sadržavati 6-9 članova u svojim prstenskim sustavima. Za monocikličke heterocikličke grupe iz ovog izuma poželjno je sadržavati 5 ili 6 članova. Aromatske policikličke heterocikličke grupe uključuju benzokondenzirane sustave prstenova. Heterocikličke grupe iz ovog izuma mogu također sadržavati prstenaste sustave supstituirane s jednim ili više okso ostataka. Primjer 4-eročlane heterocikličke grupe je azetidinil (derivat azetidina). Primjer 5-eročlane heterocikličke grupe je tiazolil, a primjer 10-eročlane heterocikličke grupe je kinolinil. Primjeri nearomatskih heterocikličkih grupa su pirolidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioksanil, piperazinil, azetidinil, piperidinil, 1,2,3,6-tetrahidropiridinil, pirolinil, indolil, 2H-piranil, 4H-piranil, dioksanil, 1,3-dioksanil, pirazolinil, dihidropiranil, dihidrotienil, dihidrofuranil, pirazolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, 3azabiciklo[3.1.0]heksanil, 3-azabiciklo[4.1.0]heptanil, 3H-indolil i kinolizinil. Primjeri aromatskih heterocikličkih grupa su piridinil, imidazolil, pirimidinil, pirazolil, triazolil, pirazinil, tetrazolil, furil, tienil, izoksazolil, tiazolil, oksazolil, izotiazolil, pirolil, kinolinil, izokinolinil, indolil, benzimidazolil, benzofuranil, cinolinil, indazolil, indolizinil, ftalazinil, piridazinil, triazinil, izoindolil, purinil, oksadiazolil, tiadiazolil, furazanil, benzofurazanil, benzotiofenil, benzotiazolil, benzoksazolil, kinazolinil, kinoksalinil, naftiridinil i furopiridil. Prethodno navedene grupe, kada se deriviraju iz gore navedenih spojeva, mogu biti vezane za C ili N, gdje god je to moguće. Na primjer, grupa derivat pirola, može biti pirol-1-il (N-vezana) ili pirol-3-il (C-vezana).

Ukoliko R13 i R14 su (CR13R14)q ili (CR13R14)t, svaki od R13 i R14 definira se neovisno za svaku iteraciju q ili t > 1. To na primjer znači ukoliko q ili t je 2, da su uključeni alkilenski ostaci tipa –CH2CH(CH3)– i druge asimetrične razgranate grupe.

Izraz "farmaceutski prihvatljiva sol (ili soli)", kako se ovdje upotrebljava, ukoliko se drugačije ne navede, obuhvaća soli kiselih i alkalnih grupa koje mogu biti prisutne u spojevima formule 1. Na primjer, farmaceutski prihvatljive soli su soli natrija, kalcija i kalija i kiselinskih karboksilnih grupa te hidrokloridne soli amino grupa. Druge farmaceutski prihvatljive soli amino grupa su hidrobromid, sulfat, hidrogensulfat, fosfat, hidrogenfosfat, dihidrogenfosfat, acetat, sukcinat, citrat, tartarat, laktat, mandelat, metansulfonat (mesilat) i p-toluensulfonat (tosilat). Dobivanje ovih soli opisuje se niže.

Neki od spojeva formule 1 mogu sadržavati asimetrične centre, te stoga postojati u različitim enantiomernim oblicima. Svi optički izomeri i stereoizomeri spojeva formule 1 i njihove smjese, ulaze u opseg ovog izuma. U pogledu spojeva formule 1, ovaj izum uključuje upotrebu racemata, jednog ili više enantiomernih oblika, jednog ili više dijastereomernih oblika i njihovih smjesa. Spojevi formule 1 također mogu postojati i kao tautomeri. Ovaj izum se odnosi na upotrebu svih tih tautomera i njihovih smjesa.

Predmet ovog izuma također obuhvaća predlijekove spojeva formule 1, a predlijekovi su derivati spojeva formule 1 koji sadrže slobodne amino grupe, pri čemu navedeni derivati su amidni, karbamidni ili peptidni derivati navedenih amino grupa. Ovi predlijekovi sadrže aminokiselinski ostatak ili polipeptidni lanac od dva ili više do četiri aminokiselinska ostatka, kovalentno vezanih peptidnim vezama. Aminokiselinski ostaci korisni u dobivanju predlijekova iz ovog izuma su 20 aminokiselina koje se nalaze u prirodi, označenih s tri slova, 4hidroksiprolin, hidroksilizin, demozin, izodemozin, 3-metilhistidin, norvalin, beta-alanin, gamaaminomaslačna kiselina, citrulin homocistein, homoserin, ornitin i metioninsulfon. Poželjni aminokiselinski ostaci su oni s nepolarnom grupom, poput Ala, Val, Nval, Leu, Met, Gly, Pro, Phe ili alkalnom polarnom grupom, poput Lys.

Predmet ovog izuma također obuhvaća predlijekove spojeva formule 1 koji su predlijekovi ovdje opisanih spojeva formule 2, formule 12 i spojeva formule 6.

Predmet ovog izuma su izotopski obilježeni spojevi istovjetni onima prikazanim formulom 1, s tim što je jedan ili više atoma zamijenjen atomom atomske mase ili masenog broja, različitog od onih koji se obično nalazi u prirodi. Primjeri izotopa koje može se ugraditi u spojeve iz ovog izuma su izotopi vodika, ugljika, dušika, kisika, fosfora, fluora i klora, poput 2H, 3H, 13C, 15N, 18O, 17O, 31O, 32P, 35S, 18F odnosno 36Cl. Spojevi iz ovog izuma, njihovi predlijekovi i farmaceutski prihvatljive soli navedenih spojeva ili navedenih predlijekova, koji sadrže gore navedene izotope i/ili druge izotope drugih atoma, ulaze u opseg ovog izuma. Neki izotopski obilježeni spojevi iz ovog izuma, na primjer, oni u koje su ugrađeni radioaktivni izotopi, poput 3H i 14C, korisni su u testovima raspodijele lijeka i/ili tkiva supstrata. Tricij (tj. 3H) i ugljik-14 (tj. 14C) su izotopi koji su osobito poželjni zbog lakoće svojeg dobivanja i mogućnosti detekcije. Osim toga, supstitucija težim izotopom, poput deuterija (tj. 2H) može donijeti neke terapijske pogodnosti koje dovode do veće metaboličke stabilnosti, na primjer, produljenje vremena poluživota in vivo ili smanjenja zahtjeva pri doziranju, te stoga mogu biti poželjni u izvjesnim okolnostima. Izotopski obilježene spojeve formule 1 iz ovog izuma i njihove predlijekove obično može se dobiti postupcima opisanim u Shemama i/ili Primjerima niže, zamjenom izotopski neobilježenog reagensa lako dostupnim izotopski obilježenim reagensom.

Pacijenti koje se može tretirati spojem formule 1, 2, 6 ili 12, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom solju ili solvatom, u skladu s postupcima iz ovog izuma, su, na primjer, pacijenti kod kojih je uspostavljena dijagnoza raka pluća, NSCLC (raka ne-malih stanica pluća), raka kostiju, raka gušterače, raka kože, raka glave i vrata, kožnog i intraokularnog melanoma, raka maternice, raka jajnika, raka rektuma, raka analnog područja, raka želuca, raka debelog crijeva, raka dojki, ginekoloških tumora (npr. sarkoma maternice, karcinoma jajovoda, karcinoma endometrija, karcinoma vrata maternice, karcinoma vagine ili karcinoma vulve), Hodgkin-ove bolesti, raka jednjaka, raka tankog crijeva, raka endokrinog sustava (npr. raka štitnjače, nusštitnjače ili nadbubrežnih žlijezda), sarkoma mekih tkiva, raka mokraćne cijevi, raka penisa, raka prostate, kronične ili akutne leukemije, krutih tumora kod djece, limfocitnih limfoma, raka mokraćnog mjehura, raka bubrega ili mokraćovoda (npr. raka renalnih stanica, raka nakapnice), pedijatrijskih maligniteta, neoplazmi središnjeg živčanog sustava (npr. primarnih limfoma CNS-a, tumora kralježnice, glioma moždanog stabla ili adenoma hipofize), neoplastičnih kožnih bolesti ili Barret-ovog jednjaka (premaligni sindrom).

Spojeve formule 1, 2, 12 i 6 i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvati može se, neovisno, upotrebljavati još i kao palijativnu neoadjuvantnu/adjuvantnu terapiju za ublažavanje simptoma povezanih s bolestima navedenim u prethodnom paragrafu, kao i sa simptomima povezanim s abnormalnim staničnim rastom. Takva terapija može biti monoterapija ili u kombinaciji s kemoterapeutikom i/ili imunoterapijom.

Pacijenti koje može se tretirati u skladu s postupcima iz ovog izuma također uključuju one koji pate od abnormalnog staničnog rasta, definiranog gore.

Detaljni opis izuma

U Shemama i Primjerima koji slijede. "Et" je etilni ostatak, a "Me" je metilni ostatak. Dakle, na primjer, "OEt" označuje etanol. Također, "THF" je tetrahidrofuran, a "DMF" je dimetilformamid.

Spojeve formule 1 može se dobiti kao što je opisano niže.

Uvezi sa shemom 1, niže, spojeve formule 1 može se dobiti hidrolizom eterskog međuprodukta formule 2, gdje R je C1-C6 alkil, u skladu s postupcima poznatim stručnjacima u ovom području tehnike, npr. miješanjem međuprodukta formule 2 u kiseloj vodenoj otopini. Odgovarajuća kiselina je, na primjer, klorovodična kiselina. Dobiveni kinolinon formule 1, gdje R1 je vodik, može se prevesti u kinolinon u kome R1 ima vrijednost kao gore neovisno definiranu o vodiku, postupcima N-alkiliranja poznatim stručnjacima u ovom području tehnike.

[image]

U vezi sa Shemom 2, niže, međuprodukt formule 2, naveden gore, može se dobiti reakcijom međuprodukta formule 10, gdje W je odgovarajuća izlazna grupa, npr. halo, s ketonom formule 11 kao međuproduktom. Istu reakciju provodi se prevođenjem međuprodukta formule 10 u organometalni spoj, miješanjem istog s jakom alkalijom, poput butillitija, zatim naknadnim dodavanjem ketona formule 11 kao međuprodukta. Iako na prvi pogled ista reakcija daje hidroksi derivat (R8 je hidroksi), navedeni hidroksi derivat može se prevesti u druge međuprodukte, gdje R8 ima drugačiju definiciju, prevođenjem funkcionalne grupe, što je poznato stručnjacima u ovom području tehnike.

[image]

Uvezi sa shemom 3, niže, spojeve formule 36, koji su spojevi formule 1 u kojima isprekidana crta predstavlja vezu, a R1 je vodik, može se dobiti otvaranjem prstena izoksazolskog ostatka u međuproduktu formule 22, miješanjem s kiselinom, poput TiCl3, u prisustvu vode. Naknadna reakcija dobivenog međuprodukta formule 23 s prikladnim reagensom, poput R2CH2COCl ili R2CH2COOC2H5, gdje R je definiran gore, daje ili izravni spoj formule 36, ili međuprodukt kojeg može se prevesti u spoj formule 36 reakcijom s alkalijom, poput kalij-terc-butoksida. Međuprodukt formule 36 može se prevesti u međuprodukt formule 10 miješanjem s reagensom za o-alkiliranje, poput trimetiloksonij-tetrafluorborata (BF4OMe3), u trajanju tipično od 4-15 sati, te naknadnim dodavanjem jake alkalije, poput natrij-hidroksida u vodi.

[image]

Uvezi sa shemom 4, niže, spojeve formule 1, u kojima R8 je radikal formule –NR12R13, gdje R12 i R13 su definirani gore (navedeni spojevi prikazani su formulom 1(g)), može se dobiti reakcijom međuprodukta formule 13, gdje W je odgovarajuća izlazna grupa, npr. halo, s reagensom formule 14. Navedenu reakciju može se provesti miješanjem reaktanata u odgovarajućem otapalu, poput THF-a.

[image]

Spojeve formule 1(g), ili druge realizacije formule 1, gdje isprekidana crta predstavlja vezu, može se prevesti u spojeve gdje isprekidana crta ne predstavlja vezu, postupcima hidrogenacije, poznatim stručnjacima u ovom području tehnike. Spojevi u kojima isprekidana crta ne predstavlja vezu može se prevesti u spojeve gdje isprekidana crta predstavlja vezu postupcima oksidacije, poznatim stručnjacima u ovom području tehnike.

Uvezi sa shemom 5, niže, spojeve formule 1, u kojima R8 je hidroksi (navedeni spojevi prikazani su formulom 1(b)), može se prevesti u spojeve formule 1(c), gdje R12 ima vrijednost opisanu gore, izuzev ako nije vodik, postupcima poznatim stručnjacima u ovom području tehnike, uključujući reakcije O-alkiliranja ili Oaciliranja, poput reakcije spojeva formule 1(b) s alkilirajućim reagensom, npr. R12–W, gdje R12 je opisan gore, pod odgovarajućim uvjetima, npr. u dipolarnom neprotonskom otapalu, poput DMF-a, u prisustvu alkalije, poput natrij-hidrida. W je prikladna izlazna grupa, poput halo grupe ili sulfonilne grupe.

[image]

Alternativa gore navedenom postupku je dobivanje spojeva formule 1(c), također reakcijom spojeva formule 1(b) s reagensom formule R12–OH, gdje R12 je opisan gore, u kiselom mediju.

Spojeve formule 1(b) može se također prevesti u spojeve formule 1(g), gdje R12 je vodik, a R13 je zamijenjen C1C6 alkilkarbonilom, reakcijom spojeva formule 1(b) u kiselom mediju, poput sumporne kiseline, s C1-C6 alkil–CN u reakciji Ritter-ovog tipa. Osim toga, spojeve formule 1(b) može se također prevesti u spojeve formule 1(g), gdje R12 i R13 su vodik, reakcijom spojeva formule 1(b) s amonij-acetatom i naknadnom reakcijom s NH3(aq).

Uvezi sa shemom 6, niže, spojeve formule 1(b), na koje se poziva gore, može se također prevesti u spojeve formule 1(d), gdje R8 je vodik, podvrgavanjem spojeva formule 1(b) odgovarajućim redukcijskim uvjetima, npr. miješanju u trifluoroctenoj kiselini, u prisustvu odgovarajućeg reducensa, poput natrij-borhidrida ili, alternativno, miješanjem spojeva formule 1(b) u octenoj kiselini, u prisustvu formamida. Osim toga, spoj formule 1(d), gdje R8 je vodik, može se prevesti u spoj formule 1(e), gdje R12 je C1-C10 alkil, reakcijom spojeva formule 1(d) s reagensom formule 5, gdje W je odgovarajuća izlazna grupa, u odgovarajućem otapalu, poput diglima, u prisustvu alkalije, poput kalij-terc-butoksida.

[image]

Uvezi sa shemom 7, niže, spojeve formule 1 može se dobiti reakcijom nitrona formule 6, s anhidridom karboksilne kiseline, poput acetanhidrida, dajući tako odgovarajući ester u 2-položaju kinolinskog ostatka. Navedeni kinolinski ester može se hidrolizirati in situ u odgovarajući kinolinon, upotrebljavajući alkaliju, poput kalij-karbonata.

[image]

Alternativno, spojeve formule 1 može se dobiti reakcijom nitrona formule 6 s elektrofilnim reagensom koji sadrži sulfonil, poput p-toluensulfonil-klorida, u prisustvu alkalije, poput vodene otopine kalij-karbonata. Najprije se reakcijom dobiva derivat 2-hidroksi-kinolina, koji se zatim tautomerizira u traženi kinolinski derivat. Upotrebljavajući uvjete katalize prijenosa između faza, poznate stručnjacima u ovom području tehnike, može se povećati brzina ove reakcije.

Spojeve formule 1 može se također dobiti intramolekulskom fotokemijskom pregradnjom gore navedenih spojeva formule 6. Navedenu pregradnju može se provesti otapanjem reagensa u reakcijski inertnom otapalu, i zatim ozračivanjem valnom duljinom od 366 nm. Prikladno je upotrebljavati degazirane otopine te provesti reakciju u inertnoj atmosferi bez kisika, poput plinovitih argona ili dušika, kako bi se minimaliziralo nepoželjne nuzreakcije ili smanjenje kvantnog prinosa.

Supstituente spojeva formule 1 može se prevesti u druge supstituente obuhvaćene opsegom formule 1, reakcijama ili prevođenjima funkcionalne grupe, poznatim stručnjacima u ovom području tehnike. Niz takvih prevođenja već je opisano gore. Drugi primjeri su hidroliza karboksilnih estera u odgovarajuću karboksilnu kiselinu ili alkohol; hidroliza amida u odgovarajuće karboksilne kiseline ili amine; hidroiza nitrila u odgovarajuće amide; amino grupe na imidazolnim ili fenilnim ostacima može se zamijeniti vodikom u reakcijama diazotacije, poznatim stručnjacima u ovom području tehnike, te naknadnom zamjenom diazo grupe vodikom; alkohole se može prevesti u estere i etere; primarne amine može se prevesti u sekundarne ili tercijarne amine; dvostruku vezu može se hidrogenirati u odgovarajuću jednostruku vezu.

Uvezi sa shemom 8, niže, međuprodukte formule 29, gdje R je definiran kao gore (R je C1-C6 alkil), može se dobiti reakcijom međuprodukta formule 10 s međuproduktom formule 28 ili njegovim fukcionalnim derivatom, pod odgovarajućim uvjetima. Reakciju se provodi prevođenjem međuprodukta formule 10 u organometalni spoj, miješanjem s jakom alkalijom, poput butillitija i naknadnim dodavanjem amida formule 28 kao međuprodukta.

[image]

Uvezi sa shemom 9, niže, nitrone formule 6 kao međuprodukte može se dobiti N-oksidacijom kinolinskih derivata formule 12, s odgovarajućim oksidansom, poput m-klor-peroksibenzojeve kiseline ili H2O2, u odgovarajućem otapalu, poput diklormetana.

Navedenu N-oksidaciju može se provesti na kinolinskom prekursoru formule 12.

Međuprodukt formule 12 može se metabolizirati in vivo u spojeve formule 1 preko međuprodukta formule 6. Dakle, međuprodukti formule 12 i 6 mogu djelovati kao predlijekovi spojeva formule 1. Također, spojeve formule 2 može se metabolizirati in vivo u spojeve formule 1. Dakle, spojeve formule 2 smatra se "predlijekovima" u svrhe ovog izuma. Ovi predlijekovi ulaze u opseg ovog izuma.

[image]

Uvezi sa shemom 10, niže, spojeve formule 30 može se dobiti hidrolizom međuprodukta formule 29, gdje R je C1-C6 alkil, u skladu s postupcima poznatim stručnjacima u ovom području tehnike, poput miješanja međuprodukta formule 29 u vodenoj otopini kiseline ili u organskom otapalu u prisustvu Lewis-ove kiseline. Odgovarajuća kiselina je, na primjer, klorovodična kiselina. Odgovarajuća Lewis-ova kiselina i otapalo su, na primjer, jodtrimetilsilan i diklormetan. Dobiveni kinolinon formule 30, gdje R1 je vodik, može se prevesti u kinolinon u kome R1 ima gore definiranu vrijednost različitu od vodika, postupcima N-alkiliranja, poznatim stručnjacima u ovom području tehnike.

[image]

Uvezi sa shemom 11, niže, spoj formule 26 može se dobiti reakcijom spojeva formule 30 s međuproduktom formule 27, gdje R24 je SR20 ili SiR21R22R23, a R20 je H ili fenil, dok R21, R22 i R23 se neovisno bira između C1-C6 alkila i fenila. Ista reakcija zahtjeva prisustvo prikladne alkalije, poput terc-butillitija (kada R24 je SR20, a R20 je H) ili litij-2,2,6,6-tetrametilpiperidina (kada R24 je SR20, a R20 je fenil), ili n-butillitija (kada R24 je SiR21R22R23), u odgovarajućem otapalu, poput THF-a. Grupu –SR20 može se ukloniti redukcijom iz spojeva formule 26 niklenim katalizatorom, poput RANEYTM nikla, ili oksidacijom dušičnom kiselinom ili vodenom otopinom vodik-peroksida u octenoj kiselini. Kada R24 je SiR21R22R23, tada se R24 može ukloniti iz spojeva formule 26 reakcijom s octenom kiselinom ili fluoridnim reagensom, poput tetrabutilamonij-fluorida (TBAF), u otapalu poput tetrahidrofurana. Tako se može sintetizirati spoj formule 1.

[image]

Uvezi sa shemom 12, međuprodukte formule 11a, koji su spojevi formule 11, u kojima R9 je imidazol supstituiran s R6, a R6 je definiran gore, može se dobiti reakcijom spojeva formule 28 s međuproduktom formule 27, gdje R21, R22, R23 su C1-C6 alkil ili fenil, dajući međuprodukt formule 32. Ista reakcija zahtjeva prisustvo prikladne alkalije, poput n-butillitija, u odgovarajućem otapalu, poput THF-a. Međuprodukt formule 32 reagira s octenom kiselinom ili fluoridnim reagensom, poput TBAF-a, u otapalu poput tetrahidrofurana, tako da se dobije spoj formule 11a. Alternativno, spoj formule 11a može se dobiti reakcijom spojeva formule 28 s međuproduktom formule 27, gdje R20 je H ili fenil. Ista reakcija zahtjeva prisustvo prikladne alkalije, poput terc-butillitija (kada R2 = H), ili litij 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (kada R20 = fenil), u odgovarajućem otapalu, poput THF-a. Grupu –SR20 može se ukloniti redukcijom iz spojeva formule 31, s niklenim katalizatorom, poput RANEYTM nikla, ili oksidacijom s dušičnom kiselinom ili vodenom otopinom vodik-peroksida u octenoj kiselini.

[image]

Uvezi sa shemom 13, međuprodukte formule 23 može se također sintetizirati reakcijom međuprodukta formule 34, gdje W je odgovarajuća izlazna grupa, npr. halo, s amidom formule 35 kao međuproduktom. Ista reakcija zahtjeva prisustvo prikladne alkalije, poput n-butillitija, u odgovarajućem otapalu, poput dietil-etera, na temperaturi od oko –78 °C do oko 0 °C.

[image]

Uvezi sa shemom 14, međuprodukte formule 28a, koji su spojevi formule 28 u kojima Z je piridin, supstituiran s R6, može se dobiti reakcijom međuprodukta formule 36 s metalnim cijanidom, poput Zn(CN)2 ili NaCN, u prisustvu paladijevog katalizatora, poput tetrakis(trifenilfosfin)-paladija, u odgovarajućem otapalu, poput THF-a ili DMF-a, na temperaturi od oko 25 °C do oko 100 °C. Naknadna reakcija dobivenog međuprodukta formule 37, bilo s alkalijom ili kiselinom, pod hidrolitičkim uvjetima poznatim stručnjacima u ovom području tehnike, daje spoj formule 38a, koji je spoj formule 38, u kome Y je –OH. Međuprodukt formule 38 može se prevesti u aktivirani oblik, međuprodukt 38b, koji je spoj formule 38 u kome Y je –Cl ili N1-imidazol, upotrebljavajući postupke poznate stručnjacima u ovom području tehnike. Naknadno prevođenje u 28a provodi se pomoću N,O-dimetilhidroksiamina u prisustvu alkalije, poput trietilamina, piridina ili 4-dimetilaminopiridina, u odgovarajućem otapalu, poput diklormetana, na temperaturi od oko 0 °C do oko 40 °C. U Shemi 14 "Tf" je trifluormetansulfonil, tj. –SO2–CF3.

[image]

Spojevi formule 1 i neki od gore opisanih međuprodukata mogu imati jedan ili više stereogenih centara u svojoj strukturi. Ovi stereogeni centri mogu biti prisutni u R ili S konfiguraciji. Oksimski ostaci, npr. kada R3, R4, R5, R6 ili R7 su –CH=NOR12, mogu postojati u E i Z konfiguracijama.

Spojevi formule 1, kada ih se dobiva gore navedenim postupcima, obično su racemske smjese enantiomera koje se može razdvojiti jedan od drugog postupcima razdvajanja poznatim stručnjacima u ovom području tehnike. Racemske spojeve formule 1 može se prevesti u odgovarajuće oblike dijastereomernih soli reakcijom s prikladnom kiralnom kiselinom. Navedene oblike dijastereomernih soli se potom razdvaja, na primjer selektivnom ili freakcijskom kristalizacijom, a enantiomere se iz njih oslobađa pomoću alkalija. Alternativni način razdvajanja enantiomernih oblika spojeva formule 1 obuhvaća tekućinsku kromatografiju, uz upotrebu kiralne stacionarne faze. Navedene stereokemijski čiste izomerne oblike može se također derivirati iz odgovarajućih stereokemijski čistih izomernih oblika odgovarajućih polaznih materijala, pod uvjetom da se reakciju provodi stereospecifično. Poželjno je, ako se želi dobiti stereoizomer, da se navedeni spoj sintetizira stereospecifičnim postupcima dobivanja. Pogodno je u ovim postupcima upotrebljavati enantiomerno čiste polazne materijale.

Spojevi formule 1 alkalne prirode mogu tvoriti veliki broj različitih soli s raznim anorganskim i organskim kiselinama. Iako te soli moraju biti farmaceutski prihvatljive za primjenu na životinjama, često je poželjno u praksi najprije izdvojiti spoj formule 1 iz reakcijske smjese kao farmaceutski neprihvatljivu sol, te se potonju zatim jednostavno pomoću alkalnog reagensa prevede u slobodnu alkaliju, a zatim istu u farmaceutski prihvatljivu adicijsku sol. Kisele adicijske soli alkalnih spojeva iz ovog izuma se lako dobiva reakcijom alkalnog spoja s, u osnovi, ekvivalentnom količinom odabrane mineralne ili organske kiseline, u vodenom mediju, ili u prikladnom organskom otapalu, poput metanola ili etanola. Nakon otparavanja otapala, lako se dobiva traženu krutu sol. Traženu kiselu adicijsku sol može se također istaložiti iz otopine slobodne alkalije u organskom otapalu, dodavanjem otopini odgovarajuće mineralne ili organske kiseline. Kationske soli spojeva formule 1 dobiva se na sličan način, izuzev što tu reagira karboksilna grupa s odgovarajućim kationskim solnim reagensom, poput natrija, kalija, kalcija, magnezija, amonija, N,N’-dibenziletilendiamina, N-metilglukamina (meglumina), etanolamina, trometamina ili dietanolamina.

Spojeve formule 1, 12 i 6 i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvate (niže ih se skupno navodi kao "terapijske spojeve") može se primjenjivati oralno, transdermalno (npr. flasterom), parenteralno ili topikalno. Poželjna je oralna primjena. Općenito, najpogodnije je spojeve formule 1, 12 i 6 i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvate primjenjivati u dozama od oko 1,0-500 mg dnevno, poželjno od oko 1-100 mg dnevno u jednoj ili podijeljenim (tj. više od jedne) dozama. Uobičajeno je terapijske spojeve primjenjivati u dnevnim dozama od oko 0,1-10 mg na kg tjelesne težine dnevno, u jednoj ili podijeljenim dozama. Do varijacija može doći ovisno o težini i stanju osobe koju se tretira i posebnom odabranom načinu primjene. U nekim slučajevima primjerenije mogu biti razine doziranja ispod donje granice gore navedenog raspona, dok se u drugim slučajevima može upotrebljavati još veće doze, bez štetnih utjecaja, uz uvjet da ih se podijeli u nekoliko malih doza za primjenu tijekom dana.

Terapijske spojeve može se primjenjivati same ili u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivim podlogama ili razrjeđivačima, bilo kojim od ranije navedena dva načina primjene, a ta primjena može biti u jednoj ili više doza. Preciznije, nove terapijske spojeve iz ovog izuma može se primjenjivati u čitavom nizu različitih oblika doziranja, tj. može ih se kombinirati s raznim farmaceutski prihvatljivim inertnim podlogama, u oblik tableta, kapsula, pastila, dražeja, tvrdih bombona, praškova, sprejeva, krema, melema, supozitorija, gelova, pasta, losiona, masti, ljekovitih napitaka, sirupa i slično. Te podloge obuhvaćaju krute razrjeđivače ili punila, sterilne vodene medije i različite neotrovna organska otapala itd. Osim toga, oralne farmaceutske pripravke može se na podesan način zasladiti i/ili aromatizirati.

Prilikom oralne primjene, tablete koje sadrže različite dodatke, poput mikrokristalne celuloza, natrij-citrata, kalcij-karbonata, dikalcij-fosfata i glicina, može se upotrijebiti zajedno s raznim dezintegransima, poput škroba (poželjno škrob iz kukuruza, krumpira ili tapioke), alginske kiseline i nekih složenih silikata, zajedno s granulacijskim vezivima, poput polivinilpirolidona, saharoze, želatine i agacije. Osim toga, maziva, poput magnezij-stearata, natrij-laurilsulfata i talka su često korisna u tabletiranju. Može se također upotrijebiti krute pripravke sličnog tipa, kao punila za želatinske kapsule; poželjni materijali s tim u vezi su također laktoza ili mliječni šećer, kao i visokomolekulski polietilenglikoli. Kada se prilikom oralne primjene želi dobiti vodene suspenzije i/ili ljekovite napitke, aktivni sastojak se može kombinirati s različitim sladilima ili aromama, bojama ili bojilima, i ako se želi emulgatorima i/ili sredstvima suspendiranje, zajedno s razrjeđivačima poput vode, etanola, propilenglikola, glicerina i raznih njihovih kombinacija.

Prilikom parenteralne primjene može se upotrijebiti otopine terapijskog spoja bilo u sezamovom ili kikirikijevom ulju, ili u vodenoj otopini propilenglikola. Vodene otopine moraju biti odgovarajuće puferirane ukoliko je nužno, a tekući razrjeđivač najprije izotoniziran. Ove vodene otopine su prikladne za intravenozne injekcije. Otopine u ulju su prikladne za intraartikularne, intramuskularne i potkožne injekcije. Pripravke svih ovih otopina, pod sterilnim uvjetima, lako se ostvaruje primjenom standardnih farmaceutskih tehnika dobro poznatih stručnjacima u ovom području tehnike.

Osim toga također moguće je terapijski spoj primijeniti topikalno, a može biti poželjno da se to čini u obliku krema, gelova, pasta, masti i slično, u skladu sa standardnom farmaceutskom praksom.

Terapijske spojeve može se primjenjivati na sisavcima različitim od ljudi. Doze koje se primjenjuje na sisavcima ovisit će o životinjskoj vrsti i bolesti ili poremećaju kojeg se tretira. Terapijske spojeve može se primjenjivati na životinjama u obliku kapsule, bolusa, tablete ili tekućeg pripravka za namakanje. Terapijske spojeve također se može primjenjivati na životinjama injekcijom ili kao implantat. Te formulacije se priprema na konvencionalan način, u skladu sa standardnom veterinarskom praksom. Kao alternativa, terapijske spojeve može se primjenjivati sa životinjskom hranom i u tu svrhu se koncentrirane aditive za hranu, ili premikse, može pripremiti miješanjem s normalnom životinjskom hranom.

U kombiniranoj terapiji i za ovdje opisane farmaceutske pripravke, djelotvorne količine spoja iz ovog izuma i kemoterapeutika ili drugih tvari korisnih u inhibiranju abnormalnog staničnog rasta (npr. drugo antiproliferativno sredstvo, antiagiogenik, inhibitor transdukcije signala ili pojačivač imunosustava) može određivati stručnjak u ovom području tehnike, na osnovi djelotvornih količina ovdje opisanog spoja i onih poznatih ili propisanih kao kemoterapeutik ili drugo sredstvo. Formulacije i načini primjene takvih terapija i pripravaka može se temeljiti na ovdje opisanim informacijama za pripravke i terapije koje sadrže spoj iz ovog izuma kao jedino aktivno sredstvo i na informacijama koje se daju kemoterapeutik ili drugo sredstvo u kombinaciji s njim.

Spojevi formule 1 pokazuju aktivnost inhibitora farneziliranja Ras-a i korisni su u tretiranju raka i za inhibiciju abnormalnog staničnog rasta kod sisavca, uključujući ljude. Aktivnost spojeva formule 1 kao inhibitora farneziliranja Ras-a može se odrediti njihovom sposobnošću da, u odnosu na kontrolu, inhibiraju Rasfarneziltransferazu in vitro. Primjer takvog postupka opisan je niže.

Sirovi pripravak ljudske farnezil-transferaze (FTaze) koji sadrži citosolnu freakciju homogeniziranog moždanog tkiva, upotrebljava se u preglednom testiranju spojeva u testu formata 96 jažica. Citosolnu freakciju dobiva se homogenizacijom približno 40 g svježeg tkiva u 100 ml saharoza/MgCl2/EDTA pufera (upotrebljava se homogenizator Dounce, 10-15 udara), centrifugiranjem homogenata na 1.000 × g, tijekom 10 minuta, na 4 °C, zatim ponovnim centrifugiranjem supernatanta na 17.000 × g, tijekom 15 minuta, na 4 °C, te zatim prikupljanjem dobivenog supernatanta. Isti supernatant se razrijedi, tako da sadrži konačnu koncentraciju od 50 mM Tris HCl (pH 7,5), 5 mM DTT, 0,2 M KCl, 20 µM ZnCl2, 1 mM PMSF, zatim se ponovo centrifugira na 178.000 × g, tijekom 90 minuta, na 4 °C. Isti supernatant, nazvan "sirova FTaza", testira se na koncentraciju proteina, raspodijeli na alikvote i čuva na –70 °C.

Test koji se upotrebljava u mjerenju in vitro inhibicije ljudske FTaze je modifikacija postupka opisanog od strane Amersham Life Science, za upotrebu u odgovarajućem testu farnezil-transferaze (3H) Scintilation Proximity Assay (SPA), komplet (TRKQ 7010). Aktivnost enzima FTaze određuje se u volumenu od 100 µl, koji sadrži 50 mM N-(2-hidroksietil)-piperazin-N-(2-etansulfonsku kiselinu) (HEPES), od pH 7,5, 30 mM MgCl2, 20 mM KCl, 25 mM Na2HPO4, 5 mM ditiotreitola (DTT), 0,01 % Triton X-100, 5 % dimetilsulfoksid (DMSO), 20 mg sirove FTaze, 0,12 mM [3H]-farnezil-pirofosfata ([3H]-FPP; 36.000 dpm/mol, Amersham Life Science) i 0,2 µM biotiniliranog Ras-peptida KTKCVIS (Bt-KTKCVIS), biotiniliran na N-kraju, na njegovoj alfa amino grupi, a sintetiziran je i pročišćen pomoću HPLC na mjestu. Reakcija počinje dodavanjem enzima, a završava se dodavanjem EDTA (koja se nabavlja kao STOP reagens u kompletu TRKQ 7010), nakon 45 minuta inkubacije na 37 °C. Prenilirani i neprenilirani Bt-KTKCVIS fiksira se dodavanjem 150 µl kuglica obloženih steptavidinom SPA (TRKQ 7010), po svakoj jažici, zatim se reakcijsku smjesu inkubira 30 minuta na sobnoj temperaturi. Količinu radioaktivnosti vezane na SPA kuglice određuje se upotrebom MicroBeta 1450 brojača ploča. Pod ovim uvjetima testa, aktivnost enzima je linearna s obzirom na koncentraciju akceptora prenilne grupe, Bt-KTKCVIS i sirove FTaze, te se može detektirati inhibicija intereakcije Bt-KTKCVIS s FTazom. Aktivnost enzima je zasićena u odnosu na donor prenila, FPP (farnesyl pyrophosphate, farnezil pirofosfat). Vrijeme reakcije testa je također u linearnom području.

Ispitivane spojeve se rutinski otapa u 100 % DMSO. Inhibicija aktivnosti farnezil-transferaze određuje se izračunavanjem postotka ugradnje triciranog farnezila u prisustvu ispitivanih spojeva, u odnosu na njegovu ugradnju u kontrolnim jažicama (kada je odsutan inhibitor). Vrijednosti IC50, tj. koncentracija nužna za polumaksimalno farneziliranje Bt-KTKCVIS određuje se iz dobivene krivulje doza-odgovor.

Svi naslovni spojevi formule 1 u Primjerima koji slijede, testirani su u pogledu svoje sposobnosti inhibiranja aktivnosti ljudske farnezil-transferaze in vitro, pomoću gore opisanog testa, te je uočena vrijednosti IC50 za inhibiranje farneziliranja biotiniliranog KTKCVIS-peptida, � oko 500 nM.

Primjeri koji slijede daju se radi ilustriranja aspekata predmeta ovog izuma. Nije namjera da ih se shvati kao ograničenje ovog izuma, kao je opisan ovdje i u patentnim zahtjevima.

Primjer 1

4-(3-Klor-fenil)-6-[(6-klor-piridin-3-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1H-kinolin-2-on

1A. 5-Brom-3-(3-klor-fenil)-benzo[c]izoksazol

U otopinu NaOH (19,8 g, 495 mmol) u metanolu (36 ml) doda se 3-kloracetonitril (17,5 ml, 149 mmol), na 0 °C, u atmosferi suhog N2. Ovu smjesu se miješa 30 minuta na 0 °C, zatim se doda kruti 1-brom-4-nitrobenzen (20 g, 99 mmol) na istoj temperaturi. Otopinu se miješa 3 sata na sobnoj temperaturi, zatim je se 1 sat grije pod refluksom. Reakcijsku smjesu se ohladi do temperature okoline, zatim se MeOH ukloni pod vakuumom. Dobiveno crveno ulje se raspodijeli između etil-acetata (EtOAc) i vode. Organski sloj se ispere slanom vodom, osuši iznad MgSO4 i koncentrira pod vakuumom, dajući smećkastu krutinu. Ovu tvar se suspendira u MeOH, a naslovni spoj 1A se istaloži u obliku žute krutine (17,3 g, 55,9 mmol, prinos 56,7 %) i upotrebljava se bez daljnjeg pročišćavanja.

1B. (2-Amino-5-brom-fenil)-(3-klor-fenil)-metanon

U otopinu naslovnog spoja iz Primjera 1A (22,14 g, 78,1 mmol) u THF-u (300 ml) doda se 276 ml titan(III)-klorida (10 mas. % otopina u 20-30 mas. % HCl). Reakcijsku smjesu se 1,5 sati miješa. Zatim se reakcijsku smjesu prelije u ledeno hladnu vodu. Iz nastale heterogene otopine ukloni se THF. Vodenu otopinu smjese ekstrahira se diklormetanom (DCM). DCM sloj se uzastopce pere zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 i slanom vodom. DCM sloj se osuši iznad MgSO4, filtrira i koncentrira pod vakuumom, dajući naslovni spoj 1B u obliku jarko žute krutine (21,86 g, 70,4 mmol, prinos 98 %). Ovu tvar se upotrebljava bez daljnjeg pročišćavanja.

1C. 6-Brom-4-(3-klor-fenil)-1H-kinolin-2-on

Naslovni spoj iz Primjera 1B (21,86 g, 70,4 mmol) se suspendira u bezvodnom toluenu (140 ml), u atmosferi suhog N2. Ovoj otopini se redom dodaje 26,7 ml (282 mmol) acetanhidrida (Ac2O), 80 ml (56,3 mmol) trietilamina (NEt3) i 8,60 g (70,4 mmol) 4-dimetilaminopiridina (DMAP). Reakcijsku smjesu se zatim 20 sati grije i miješa pod refluksom. Reakcijsku smjesu se zatim ohladi do temperature okoline, a talog se prikupi filtriranjem pod sniženim tlakom. Talog se ispere etil-eterom (Et2O) i osuši pod vakuumom, dajući naslovni spoj 1C (21,57 g). Filtrat se otpari, a ostatak suspendira u hladnom EtOAc, dajući talog, koji daje još 4,64 g naslovnog spoja. Ukupno se dobije 21,21 g (60,4 mmol, prinos 85,8 %) naslovnog spoja iz Primjera 1C, koji se upotrebljava bez daljnjeg pročišćavanja.

1D. 6-Brom-4-(3-klor-fenil)-2-metoksi-kinolin

Naslovni spoj iz Primjera 1C (6,45 g, 19,4 mmol) suspendira se u DCM (30 ml), u atmosferi suhog N2. Ovoj suspenziji se doda trimetiloksonij tetrafluorborat (BF4OMe3, 2,99 g, 20,2 mmol). Reakcijsku smjesu se 15 sati miješa na temperaturi okoline. Potom se ohladi na 0 °C, zatim se doda 10 % vodenu otopinu NaOH (40 ml). Reakcijsku smjesu se pusti neka se zagrije do sobne temperature, zatim je se 6 sati miješa i nakon toga raspodijeli između DCM i vode. DCM sloj se ispere slanom vodom, osuši iznad MgSO4 i koncentrira pod vakuumom, dajući 6,11 g sirovog produkta. Isti se pročisti kromatografijom, eluira s DCM, dajući 5,23 g naslovnog spoja iz Primjera 1D (15 mmol, prinos 78 %) u obliku žute krutine.

CI-MS: m/z 348/350.

1E. [4-(3-Klor-fenil)-2-metoksi-kinolin-6-il]-(6-klor-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanol

U otopinu naslovnog spoja iz Primjera 1D (1,47 g, 348,6 mmol) u THF-u (10 ml) ukapava se n-butillitij (2,5 M u heksanu, 1,58 ml), na –78 °C, u atmosferi suhog N2. Nakon 30 minuta miješanja na 78 °C, doda se otopina (6-klor-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanona (582,7 mg, 2,64 mmol) u THF-u (10 ml). Reakcijsku smjesu se pusti neka se zagrije do sobne temperature, zatim je se 15 sati miješa. U ovu smjesu se doda zasićenu vodenu otopinu amonij-klorida na 0 °C. Iz nastale heterogene otopine izdvoji se THF. Vodenu otopinu smjese ekstrahira se kloroformom (CHCl3). Organski sloj se ispere slanom vodom, osuši iznad MgSO4 i koncentrira pod vakuumom, dajući sirovi produkt. Isti se kromatografira na silikagelu, eluira s MeOH-CHCl3-NH4OH (2:98:0,2 do 5:95:0,5), dajući naslovni spoj iz Primjera 1E u obliku žute krutine (943 mg, 1,92 mmol, prinos 73 %).

CI-MS: m/z 491,1, 493,1 [M + 1].

1F. 4-(3-Klor-fenil)-6-[(6-klor-piridin-3-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1H-kinolin-2-on

U otopinu naslovnog spoja iz Primjera 1E (4,67 g, 9,53 mmol) u THF-u (340 ml) ukapava se koncentrirana klorovodična kiselina (HCl, 14 ml). Smjesu se 5 sati grije na 60 °C. Nakon hlađenja do sobne temperature, ukloni se THF. Vodenoj otopini se pH podesi na oko 9 s 40 % vodenom otopinom NaOH, a zatim je se nekoliko puta ekstrahira s CHCl3. Prikupljenu organsku otopinu se ispere slanom vodom, osuši iznad MgSO4 i koncentrira pod vakuumom, dajući naslovni spoj iz Primjera 1, u obliku mutnobijele krutine (2,46 g, 5,17 mmol, prinos 54 %).

CI-MS: m/z 476,8.

Primjer 2

4-(3-Klor-fenil)-6-1(6-klor-piridin-3-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-metil-1H-kinolin-2-on

U otopinu 4-(3-klor-fenil)-6-[(6-klor-piridin-3-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1H-kinolin-3-ona (351 mg, 0,737 mmol) u THF-u (15 ml) doda se 40 % vodeni NaOH (2 ml), benziltrietilamonij-klorid (84 mg, 0,369 mmol) i otopina metil-jodida (0,078 ml, 1,25 mmol) u THF-u (4 ml). Reakcijsku smjesu se 4 sata miješa na temperaturi okoline, a nakon toga je se raspodijeli između CHCl3 i vode. Organski sloj se ispere slanom vodom, osuši iznad MgSO4 i koncentrira pod vakuumom, dajući sirovi produkt. Isti se kromatografira na silikagelu, eluira s MeOH-CHCl3-NH4OH (2:98:0,2 do 5:95:0,5), dajući naslovni spoj u obliku bijele krutine (200,3 mg, 0,408 mmol, prinos 55 %).

CI-MS: m/z 491,1.

Primjer 3

6-[Amino-(6-klor-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-klor-fenil)-1-metil-1H-kinolin-2-on

4-(3-Klor-fenil)-6-(6-klor-piridin-3-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-metil-1H-kinolin-2-on (2 g, 4,08 mmol) otopi se u 25 ml tionil-klorida (SOCl2), zatim se 2 sata miješa na sobnoj temperaturi u atmosferi suhog N2. Tionil-klorid se ukloni pod sniženim tlakom. Sirovi klorid se otopi u toluenu, zatim koncentrira pod vakuumom. Dobiveni talog se otopi u THF-u (20 ml), zatim se kroz istu otopinu 30 minuta barbotira plinoviti amonijak (NH3). Reakcijsku smjesu se 15 sati miješa na temperaturi okoline u atmosferi NH3. Nakon uklanjanja THF-a, dobivenu smjesu se raspodijeli između CHCl3 i vode. Organski sloj se ispere, osuši iznad MgSO4 i koncentrira pod vakuumom, dajući smeđu krutinu. Istu se kromatografira na silikagelu, eluira s CHCl3, a zatim s MeOH-CHCl3-NH4OH (1:99:0,1), dajući naslovni spoj u obliku bijele krutine (1,065 g, 2,02 mmol, prinos 50 %).

CI-MS: m/z 490,2, 492,2 [M + 1].

Primjer 4 i Primjer 5

Razdvajanje enantiomera 6-[amino-(6-klor-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-klor-fenil)-1-metil-1H-kinolin-2-ona

Naslovni spoj iz Primjera 3, 6-[amino-(4-klor-fenil)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-etinil-fenil)-1-metil-1H-kinolin-2-on (159 mg) se razdvoji na njegove enantiomere i pročisti tekućinskom kromatografijom visoke djelotvornosti, upotrebljavajući CHIRACELTM OD (proizvođač Daicel Chemical Industries, Ltd., Osaka, Japan) (2,2 cm × 25 cm, 10 µm; eluens: heksan/etanol/metanol/dietilamin 80/10/10/0,2; 25 °C). Pod ovim uvjetima dobije se 28 mg enantiomera A koji se brže eluira (Primjer 4) i 3 mg enantiomera B koji se sporije eluira (Primjer 5). Oba enantiomera su imala optičku čistoću > 97 %.

Primjer 6

4-(3-Klor-fenil)-6-[(6-klor-piridin-3-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciklopropilmetil-1H-kinolin-2-on

U otopinu naslovnog spoja iz Primjera 1, 4-(3-klor-fenil)-6-[(6-klor-piridin-3-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1H-kinolin-2-on, (100 mg, 0,210 mmol) u DMF-u (2 ml) doda se NaCl (8 mg), cezij-karbonat (Cs2CO3, 103 mg, 0,315 mmol) i (brommetil)ciklopropan (0,041 ml, 0,420 mmol). Istu reakcijsku smjesu se 15 sati miješa na temperaturi okoline. Doda se još 0,041 ml (brommetil)ciklopropana i 100 mg Cs2CO3. Reakcijsku smjesu se 1 sat grije na 60 °C, a nakon toga raspodijeli između CHCl3 i vode. Organski sloj se ispere slanom vodom, osuši iznad MgSO4 i koncentrira pod vakuumom, dajući sirovi produkt. Isti se kromatografira na silikagelu i eluira s MeOH-CHCl3-NH4OH (3:97:0), dajući naslovni spoj u obliku bijele krutine (25 mg, prinos 22 %). CI-MS: m/z 531,1, 533,1 [M + 1].

Primjer 7

6-[Amino-(6-klor-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-klor-fenil)-1-ciklopropilmetil-1H-kinolin-2-on

Upotrebljava se isti postupak kao u Primjeru 3, izuzev što se 4-(3-klor-fenil)-6-[(6-klor-piridin-3-il)-hidroksi-(3metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciklopropilmetil-1H-kinolin-2-on (400 mg, 0,75 mmol) upotrebljava umjesto 4(3-klor-fenil)-6-[(6-klor-piridin-3-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-metil-1H-kinolin-2-ona, dajući 137 mg naslovnog spoja u obliku bijele krutine (0,26 mmol, prinos 34 %).

CI-MS: m/z 530,1, 532,1 [M + 1].

Primjer 8

4-(3-Klor-fenil)-6-[(6-klor-piridin-3-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-meti]-1-izobutil-1H-kinolin-2-on

Slijedi se postupak kao u Primjeru 6, a upotrebljava 1-brom-2-metilpropan (0,041 ml, 0,42 mmol) umjesto (brommetil)ciklopropana. Alkiliranje 4-(3-klor-fenil)-6-[(6-klor-piridin-3-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciklopropilmetil-1H-kinolin-2-ona (99,8 mg, 0,21 mmol) daje 20 mg naslovnog spoja u obliku bijele krutine (0,038 mmol, prinos 18 %).

CI-MS: m/z 533,1, 535,1 [M + 1].

Primjer 9

4-(3-Klor-fenil)-6-[(5-klor-piridin-2-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1H-kinolin-2-on.

Slijedi se isti postupak kao u primjeru 1E, a 6-brom-4-(3-klor-fenil)-2-metoksi-kinolin (2,89 g, 8,31 mmol) i (5-klor-piridin-2-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)metanon (1,47 g, 6,65 mmol) su dali 4,05 g sirovog [4-(3-klor-fenil)-2-metoksi-kinolin-6-il]-(6-klor-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanola.

Slijedi se isti postupak kao u primjeru 1F, i zatim dobiveni [4-(3-klor-fenil)-2-metoksi-kinolin-6-il]-(6-klor-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanol reagira s HCl u vodenoj otopini THF-a, dajući 1,02 g naslovnog spoja (2,14 mmol, prinos 26 %).

CI-MS: m/z 477,1, 479,1 [M + 1].

Primjer 10

4-(3-Klor-fenil)-6-[(5-klor-piridin-2-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-metil-1H-kinolin-2-on

Upotrebljava se isti postupak kao u Primjeru 2, izuzev što je upotrijebljen 4-(3-klor-fenil)-6-[(5-klor-piridin-2-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1H-kinolin-2-on (230 mg, 0,485 mmol), umjesto 4-(3-klor-fenil)-6-[(6-klor-piridin-3-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1H-kinolin-2-ona, dajući 195 mg naslovnog spoja u obliku bijele krutine (0,40 mmol, prinos 81 %).

Primjer 11

6-[Amino-(5-klor-piridin-2-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-klor-fenil)-1-metil-1H-kinolin-2-on

Upotrebljava se isti postupak kao u Primjeru 3, izuzev što je upotrijebljen 4-(3-klor-fenil)-6-[(5-klor-piridin-2-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciklopropilmetil-1H-kinolin-2-on (170 mg, 0,35 mmol), umjesto 4-(3-klor-fenil)-6-[(6-klor-piridin-3-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-metil-1H-kinolin-2-ona, dajući 69 mg naslovnog spoja u obliku bijele krutine (0,14 mmol, prinos 40 %).

C.I. m/z 490,0 [M + 1].

Primjer 12

4-(3-Klor-fenil)-6-[5-klor-piridin-2-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciklopropilmetil-1H-kinolin-2-on

Upotrebljava se isti postupak kao u Primjeru 6, izuzev što je upotrijebljen 4-(3-klor-fenil)-6-[(5-klor-piridin-2-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1H-kinolin-2-on (550 mg, 1,16 mmol), umjesto 4-(3-klor-fenil)-6-[(6-klor-piridin-3-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1H-kinolin-2-ona, dajući 57 mg naslovnog spoja (0,11 mol, prinos 9 %).

C.I. m/z 531,1 [M + 1].

Primjer 13

6-[Amino-(5-klor-piridin-2-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-klor-fenil)-1-ciklopropilmetil-1H-kinolin-2-on

Upotrebljava se isti postupak kao u Primjeru 3, izuzev što je upotrijebljen 4-(3-klor-fenil)-6-[(5-klor-piridin-2-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciklopropilmetil-1H-kinolin-2-on (258 mg, 0,486 mmol), umjesto 4-(3-klor-fenil)-6-[(6-klor-piridin-3-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-metil-1H-kinolin-2-ona, dajući 112 mg naslovnog spoja u obliku bijele krutine (0,21 mmol, prinos 43 %).

C.I. m/z 530,0 [M + 1].

Primjer 14

4-(3-Klor-fenil)-6-[(5-klor-piridin-2-il)-ciklopropilamino-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-metil-1H-kinolin-2-on

Prilikom dobivanja odgovarajućeg klorida upotrebljava se isti postupak kao u Primjeru 2, izuzev što je upotrijebljen 4-(3-klor-fenil)-6-[(5-klor-piridin-2-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-metil-1H-kinolin-2-on (55 mg, 0,112 mmol), umjesto 4-(3-klor-fenil)-6-[(6-klor-piridin-3-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1H-kinolin-2-ona. Dobiveni klorid se otopi u DMF-u (8 ml). Ovoj otopini se doda kalijkarbonat (K2CO3) i ciklopropilamin (0,049 ml, 0,786 mmol). Reakcijsku smjesu se 15 sati miješa na temperaturi okoline, a nakon toga je se raspodijeli između CHCl3 i vode. Organski sloj se ispere slanom vodom, osuši iznad MgSO4 i koncentrira pod vakuumom, dajući sirovi produkt. Isti se kromatografira na silikagelu i eluira s MeOH-CHCl3-NH4OH (2:98:0,2 do 5:95:0,5), dajući naslovni spoj u obliku bijele krutine (19 mg, 0,036 mmol, prinos 32 %).

C.I. m/z 529,9 [M + 1].

Primjer 15

4-(3-Klor-fenil)-6-[(5-klor-piridin-2-il)-ciklopropilamino-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciklopropilmetil-1H-kinolin-2-on

Upotrebljava se isti postupak kao u Primjeru 14, izuzev što je upotrijebljen 4-(3-klor-fenil)-6-[(5-klor-piridin-2-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciklopropilmetil-1H-kinolin-2-on (52 mg, 0,098 mmol), umjesto 4-(3-klor-fenil)-6-[(5-klor-piridin-2-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-metil-1H-kinolin-2-ona, dajući naslovni spoj u obliku bijele krutine (24 mg, 0,042 mmol, prinos 43 %).

C.I. m/z 569,8 [M + 1].

Primjer 16

6-[(6-Klor-piridin-3-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3,5-diklor-fenil)-1-metil-1H-kinolin-2-on

16A. 6-Brom-4-(3,5-diklor-fenil)-1H-kinolin-2-on

Upotrebljava se isti postupak kao u Primjeru 1C, izuzev što je upotrijebljen (2-amino-5-brom-fenil)-(3,5-diklor-fenil)-metanon (1,50 g, 4,35 mmol), umjesto (2-amino-5-brom-fenil)-(3-klor-fenil)-metanona, dajući 161 g naslovnog spoja 16A u obliku bijele krutine (prinos 100 %).

16B. 6-Brom-4-(3,5-diklor-fenil)-2-metoksi-kinolin

Upotrebljava se isti postupak kao u Primjeru 1D, izuzev što je upotrijebljen 6-brom-4-(3,5-diklor-fenil)-1H-kinolin-2-on (6,42 g, 17,4 mmol), umjesto 6-brom-4-(3-klor-fenil)-1H-kinolin-2-ona, dajući 3,47 g naslovnog spoja 16B u obliku bijele krutine (prinos 52 %).

16C. [4-(3,5-Diklor-fenil)-2-metoksi-kinolin-6-il]-(6-klor-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanol

Slijedi se isti postupak kao u Primjeru 1E, a 6-brom-4-(3,5-diklor-fenil)-2-metoksi-kinolin (1,88 g, 4,91 mmol) i (6-klor-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanon (0,94 g, 4,27 mmol) daju naslovni spoj 16C u obliku žute krutine (0,885 g, prinos 39,5 %).

16D. 4-(3,5-Diklor-fenil)-6-[(6-klor-piridin-3-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1H-kinolin-2-on

Slijedi se isti postupak kao u Primjeru 1F, a [4-(3,4-diklor-fenil)-2-metoksi-kinolin-6-il]-(6-klor-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanol (0,886 g, 1,68 mmol) reagira s HCl u vodenoj otopini THF-a, dajući naslovni spoj 16D. Ovaj se izravno upotrebljava u slijedećoj reakciji, bez daljnjeg pročišćavanja.

16E. 6-[(6-Klor-piridin-3-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3,5-diklor-fenil)-1-metil-1H-kinolin-2-on

Upotrebljava se isti postupak kao u Primjeru 2, izuzev što je upotrijebljen 4-(3,5-diklor-fenil)-6-[(6-klor-piridin-3-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1H-kinolin-2-on (otprilike 1,68 mmol), umjesto 4-(3-klor-fenil)-6-[(6-klor-piridin-3-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1H-kinolin-2-ona, dajući 388,6 mg naslovnog spoja 16E u obliku bijele krutine (prinos 44 % za 16D i 16E).

C.I. m/z 525,0, 527,0 [M + 1].

Primjer 17

6-[Amino-(6-klor-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3,5-diklor-fenil)-1-metil-1H-kinolin-2-on

Upotrebljava se isti postupak kao u Primjeru 3, izuzev što je upotrijebljen 6-[(6-klor-piridin-3-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3,5-diklor-fenil)-1-metil-1H-kinolin-2-on (298,6 mg, 0,567 mmol), umjesto 4-(3-klor-fenil)-6-[(6-klor-piridin-3-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-metil-1H-kinolin-2-ona, dajući 40 mg naslovnog spoja u obliku bijele krutine (0,076 mmol, prinos 13 %).

C.I. m/z 523,9, 526,0 [M + 1].

Primjer 18

4-(3-Klor-fenil)-6-[(5-klor-tiofen-2-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-metil-1H-kinolin-2-on

18A. [4-(3-Klor-fenil)-2-metoksi-kinolin-6-il]-(5-klor-tiofen-2-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanol

Slijedi se isti postupak kao u Primjeru 1E, a 6-brom-4-(3-klor-fenil)-2-metoksi-kinolin (1,0 g, 1,87 mmol) i (5-klor-tiofen-2-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanon (170 mg, 3,44 mmol) daju naslovni spoj 18A u obliku žute krutine (919 mg, prinos 65 %).

C.I. m/z 507,1 [M + 1].

18B. 4-(3-Klor-fenil)-6-[(5-klor-tiofen-2-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1H-kinolin-2-on

Slijedi se isti postupak kao u Primjeru 1F, a [4-(3-klor-fenil)-2-metoksi-kinolin-6-il]-(5-klor-tiofen-2-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanol (740 mg, 1,49 mmol) reagira s HCl u vodenoj otopini THF-a, dajući 469,2 mg naslovnog spoja 18B u obliku žute krutine (0,97 mmol, prinos 65 %).

C.I. m/z 483,9 [M + 1].

18C. 4-(3-Klor-fenil)-6-[(5-klor-tiofen-2-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-metil-1H-kinolin-2-on

Upotrebljava se isti postupak kao u Primjeru 2, izuzev što je upotrijebljen 4-(3-klor-fenil)-6-[(5-klor-tiofen-2-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1H-kinolin-2-on (76 mg, 0,157 mmol), umjesto 4-(3-klor-fenil)-6-[(6-klor-piridin-3-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1H-kinolin-2-ona, dajući 49 mg naslovnog spoja u obliku bijele krutine (0,10 mmol, prinos 63 %).

C.I. m/z 497,9 [M + 1].

Primjer 19

6-[Amino-(5-klor-tiofen-2-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-klor-fenil)-1-metil-1H-kinolin-2-on

Upotrebljava se isti postupak kao u Primjeru 3, izuzev što je upotrijebljen 4-(3-klor-fenil)-6-[(5-klor-tiofen-2-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-metil-1H-kinolin-2-on (69 mg, 0,139 mmol), umjesto 4-(3-klor-fenil)-6-[(6-klor-piridin-3-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-metil-1H-kinolin-2-ona, dajući 14 mg naslovnog spoja u obliku bijele krutine (0,028 mmol, prinos 20 %).

C.I. m/z 523,9, 526,0 [M + 1].

Primjer 20

4-(3-Klor-fenil)-6-[(5-klor-tiofen-2-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciklopropilmetil-1H-kinolin-2-on

Upotrebljava se isti postupak kao u Primjeru 6, izuzev što je upotrijebljen 4-(3-klor-fenil)-6-[(5-klor-tiofen-2-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-metil-1H-kinolin-2-on (75 mg, 0,155 mmol), umjesto 4-(3-klor-fenil)-6-[(6-klor-piridin-3-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1H-kinolin-2-ona, dajući naslovni spoj (15 mg, prinos 20 %).

C.I. m/z 536,2, 538,2 [M + 1].

Primjer 21

4-(3-Klor-fenil)-6-[(3-klor-tiofen-2-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-metil-2H-kinolin-2-on

21A. [4-(3-Klor-fenil)-2-metoksi-kinolin-6-il]-(3-klor-tiofen-2-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanol

Slijedi se isti postupak kao u Primjeru 1E, a 6-brom-4-(3-klor-fenil)-2-metoksi-kinolin (300 mg, 0,859 mmol) i (3-klor-tiofen-2-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanon (230 mg, 1,032 mmol) daju naslovni spoj 21A u obliku žute krutine (218,5 mg, prinos 51 %).

21B. 4-(3-Klor-fenil)-6-[(3-klor-tiofen-2-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1H-kinolin-2-on

Slijedi se isti postupak kao u Primjeru 1F, a [4-(3-klor-fenil)-2-metoksi-kinolin-6-il]-(3-klor-tiofen-2-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanol (208 mg, 0,42 mmol) reagira s HCl u vodenoj otopini THF-a, dajući naslovni spoj 21B u obliku žute krutine (164,7 mg, prinos 81 %).

21C. 4-(3-Klor-fenil)-6-[(3-klor-tiofen-3-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il-metil]-1-metil-1H-kinolin-2-on

Upotrebljava se isti postupak kao u Primjeru 2, izuzev što je upotrijebljen 4-(3-klor-fenil)-6-[(3-klor-tiofen-2-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1H-kinolin-2-on (164,7 mg, 0,342 mmol), umjesto 4-(3-klor-fenil)-6-[(6-klor-piridin-3-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1H-kinolin-2-ona, dajući naslovni spoj u obliku bijele krutine (70 mg, prinos 41 %).

C.I. m/z [M + 1].

Primjer 22

6-[Amino-(3-klor-tiofen-2-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-klor-fenil)-1-metil-1H-kinolin-2-on

Upotrebljava se isti postupak kao u Primjeru 3, izuzev što je upotrijebljen 4-(3-klor-fenil)-6-[(3-klor-tiofen-2-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-metil-1H-kinolin-2-on (65 mg, 0,13 mmol), umjesto 4-(3-klor-fenil)-6-[(6-klor-piridin-3-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-metil-1H-kinolin-2-ona, dajući naslovni spoj u obliku bijele krutine (4,7 mg, prinos 7 %).

C.I. m/z 459,0 [M + 1].

Primjer 23

6-[(5-Klor-tiofen-2-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-etoksi-fenil)-1H-kinolin-2-on

23A. 6-Brom-4-(3-etoksi-fenil)-2-metoksi-kinolin

U suspenziju 6-brom-4-(3-etoksi-fenil)-1H-kinolin-2-ona (7,4 g, 21,5 mmol) u 60 ml dikloretana doda se trimetiloksonij-tetrafluroborat (BF4OMe3, 3,66 g, 24,7 mmol). Dobivenu smjesu se preko noći miješa na temperaturi okoline. Poslije hlađenja na 0 °C ukapavanjem se dodaje 60 ml 10 %-tne vodene otopine NaOH. Reakcijsku smjesu se još 6 sati miješa na temperaturi okoline, zatim je se raspodijeli između diklormetana i vode. Organski sloj se ispere slanom vodom, osuši iznad MgSO4, filtrira i koncentrira pod vakuumom, dajući mutnobijelu krutinu. Ovu krutinu se kromatografira na silikagelu i eluira diklormetanom, dajući naslovni spoj 23A u obliku bijele krutine (4,48 g, prinos 58 %).

23B. (5-Klor-tiofen-2-il)-[4-(3-etoksi-fenil)-2-metoksi-kinolin-6-il]-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanol

Slijedi se isti postupak kao u Primjeru 1E, a 6-brom-4-(3-etoksi-fenil)-2-metoksi-kinolin (800 mg, 2,23 mmol) i (5-klor-tiofen-2-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)metanon (610 mg, 2,68 mmol) daju naslovni spoj 23B (810 mg, prinos 72 %).

23C. 6-[(5-Klor-tiofen-2-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-etoksi-fenil)-1H-kinolin-2-on

Slijedi se isti postupak kao u Primjeru 1F, a (5-klor-tiofen-2-il)-[4-(3-etoksi-fenil)-2-metoksi-kinolin-6-il]-(3-metil-3H-imidazol-4-il)metanol (810 mg, 1,60 mmol) reagira s HCl u vodenoj otopini THF-a, dajući naslovni spoj (578 mg, prinos 74 %).

C.I. m/z 492,1 [M + 1].

Primjer 24

6-[(5-Klor-tiofen-2-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-etoksi-fenil)-1-metil-1H-kinolin-2-on

Upotrebljava se isti postupak kao u Primjeru 2, izuzev što je upotrijebljen 6-[(5-klor-tiofen-2-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-etoksi-fenil)-1H-kinolin-2-on (578,4 mg, 1,18 mmol), umjesto 4-(3-klor-fenil)-6-[(6-klor-piridin-3-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1H-kinolin-2-ona, dajući naslovni spoj u obliku bijele krutine (241 mg, prinos 40,4 %).

C.I. m/z 506,2 [M + 1].

Primjer 25

Amino-(5-klor-tiofen-2-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-etoksi-fenil)-1-metil-1H-kinolin-2-on

Upotrebljava se isti postupak kao u Primjeru 3, izuzev što je upotrijebljen 6-[(5-klor-tiofen-2-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-etoksi-fenil)-1-metil-1H-kinolin-2-on (240 mg, 0,47 mmol), umjesto 4-(3-klor-fenil)-6-[(6-klor-piridin-3-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-metil-1H-kinolin-2-ona, dajući naslovni spoj u obliku bijele krutine (196 mg, prinos 82 %).

C.I. m/z 505,1, 507,2 [M + 1].

Primjer 26

6-[(6-Klor-piridin-3-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-etoksi-fenil)-1H-kinolin-2-on

26A. (6-Klor-piridin-3-il)-[4-(3-etoksi-fenil)-2-metoksi-kinolin-6-il]-3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanol

Slijedi se isti postupak kao u Primjeru 1E, a 6-brom-4-(3-etoksi-fenil)-2-metoksi-kinolin (2 g, 5,59 mmol) i (6-klor-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanon (1,48 g, 6,70 mmol) daju naslovni spoj 26A (1,458 g, prinos 52 %).

26B. 6-[(6-Klor-piridin-3-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-etoksi-fenil)-1H-kinolin-2-on

Slijedi se isti postupak kao u Primjeru 1F, a (6-klor-piridin-3-il)-[4-(3-etoksi-fenil)-2-metoksi-kinolin-6-il]-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanol (1,458 g, 2,92 mmol) reagira s HCl u vodenoj otopini THF-a, dajući naslovni spoj (1,21 g, prinos 85 %).

C.I. m/z 487,2 [M + 1].

Primjer 27

6-[(6-Klor-piridin-3-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-etoksi-fenil)-1-metil-1H-kinolin-2-on

Upotrebljava se isti postupak kao u Primjeru 2, izuzev što je upotrijebljen 6-[(6-klor-piridin-3-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-etoksi-fenil)-1H-kinolin-2-on (80,6 mg, 0,166 mmol), umjesto 4-(3-klor-fenil)-6-[(6-klor-piridin-3-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1H-kinolin-2-ona, dajući naslovni spoj u obliku bijele krutine (43 mg, prinos 52 %).

C.I. m/z 501,2 [M + 1].

Primjer 28

6-[Amino-(6-klor-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-etoksi-fenil)-1-metil-1H-kinolin-2-on

Upotrebljava se isti postupak kao u Primjeru 3, izuzev što je upotrijebljen 6-[(6-klor-piridin-3-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-etoksi-fenil)-1-metil-1H-kinolin-2-on (20 mg, 0,04 mmol), umjesto 4-(3-klor-fenil)-6-[(6-klor-piridin-3-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-metil-1H-kinolin-2-ona, dajući naslovni spoj u obliku bijele krutine (4,5 mg, prinos 22,5 %).

C.I. m/z 501,2 [M + 1].

Primjer 29

6-[(6-Klor-piridin-3-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-etoksi-fenil)-1-izobutil-1H-kinolin-2-on

Slijedi se isti postupak kao u Primjeru 8, a 6-[(6-klor-piridin-3-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-etoksi-fenil)-1H-kinolin-2-on (50 mg, 0,103 mmol) i 1-brom-2-metilpropan (0,022 ml, 0,206 mmol) daju naslovni spoj u obliku bijele krutine (24 mg, prinos 40 %).

C.I. m/z 543,3 [M + 1].

Primjer 30

6-[(6-Klor-piridin-3-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciklopropilmetil-4-(3-etoksi-fenil)-1H-kinolin-2-on

Slijedi se isti postupak kao u Primjeru 8, a 6-[(6-klor-piridin-3-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-etoksi-fenil)-1H-kinolin-2-on (50 mg, 0,103 mmol) i (brommetil)ciklopropan (0,020 ml, 0,206 mmol) daju naslovni spoj u obliku bijele krutine (4 mg, prinos 7 %).

C.I. m/z 541,3 [M + 1].

Primjer 31

6-[(5-Klor-tiofen-2-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-metoksi-fenil)-1-metil-1H-kinolin-2-on

31A. (5-Klor-tiofen-2-il)-[2-metoksi-4-(3-metoksi-fenil)-kinolin-6-il]-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanol

Slijedi se isti postupak kao u Primjeru 1E, a 6-brom-4-(3-metoksi-fenil)-2-metoksi-kinolin (1 g, 2,91 mmol) i (5-klor-tiofen-2-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanon (0,78 g, 3,49 mmol) daju naslovni spoj 31A (1,147 g, prinos 80,2 %). C.I. m/z 492,1 [M + 1].

31B. 6-[(5-Klor-tiofen-2-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-metoksi-fenil)-1H-kinolin-2-on

Slijedi se isti postupak kao u Primjeru 1F, a (5-klor-tiofen-2-il)-[4-(3-metoksi-fenil)-2-metoksi-kinolin-6-il]-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanol (1,14 g, 2,34 mmol) reagira s HCl u vodenoj otopini THF-a, dajući naslovni spoj 31B (1,12 g, prinos 100 %).

C.I. m/z 478,1 [M + 1].

31C. 6-[(5-Klor-tiofen-2-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-metoksi-fenil)-1-metil-1H-kinolin-2-on

Upotrebljava se isti postupak kao u Primjeru 2, izuzev što je upotrijebljen 6-[(5-klor-tiofen-2-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-metoksi-fenil)-1H-kinolin-2-on (1,12 g, 2,34 mmol), umjesto 4-(3-klor-fenil)-6-[(6-klor-piridin-3-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1H-kinolin-2-ona, dajući nakon kromatografskog pročišćavanja dva spoja. Freakcija s većom vrijednošću Rf daje naslovni spoj iz Primjera 31 u obliku bijele krutine (422 mg, prinos 36,7 %).

C.I. m/z 492,1 [M + 1].

Primjer 32

6-[(5-Klor-tiofen-2-il)-metoksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-metoksi-fenil)-1-metil-1H-kinolin-2-on

Iz reakcije Primjera 31C, freakcija s nižom vrijednošću Rf daje naslovni spoj iz Primjera 32, u obliku bijele krutine (50 mg, prinos 4,2 %).

C.I. m/z 506,2 [M + 1].

Primjer 33

6-[Amino-(5-klor-tiofen-2-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-metoksi-fenil)-1-metil-1H-kinolin-2-on

Upotrebljava se isti postupak kao u Primjeru 3, izuzev što je upotrijebljen 6-[(5-klor-tiofen-2-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-metoksi-fenil)-1-metil-1H-kinolin-2-on (43 mg, 0,087 mmol), umjesto 4-(3-klor-fenil)-6-[(6-klor-piridin-3-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-metil-1H-kinolin-2-ona, dajući naslovni spoj u obliku bijele krutine (18 mg, 42 % prinos).

C.I. m/z 493,1 [M + 1].

Primjer 34

6-[(6-Klor-piridin-3-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-izopropoksi-fenil)-1H-kinolin-2-on

34A. 3-(6-Brom-2-metoksi-kinolin-4-il)-fenol

U otopinu 6-brom-4-(3-metoksi-fenil)-2-metoksi-kinolina (1,31 g, 3,81 mmol) u diklormetanu (CH2Cl2, 30 ml) doda se otopina BBr3 u CH2Cl2 (1M, 11,4 ml, 11,4 mmol) na 0 °C. Reakcijsku smjesu se pusti neka se zagrije dio sobne temperature, zatim se 4 sata miješa. Smjesa se prelije u vodu. Organski sloj se ispere slanom vodom, osuši iznad MgSO4 i koncentrira, dajući naslovni spoj iz Primjera 34A (640 mg, prinos 41 %).

34B. 6-Brom-4-(3-izopropoksi-fenil)-2-metoksi-kinolin

U otopinu naslovnog spoja iz Primjera 34A (460 mg, 1,39 mmol) u DMF-u (10 ml) doda se cezij-karbonat (Cs2CO3, 906 mg, 2,78 mmol) i izopropil-bromid (0,458 ml, 4,88 mmol). Reakcijsku smjesu se 15 sati miješa na temperaturi okoline. Doda se još 0,041 ml (brommetil)ciklopropana i 100 mg Cs2CO3. Reakcijsku smjesu se 1 sat grije na 60 °C, a nakon toga se raspodijeli između etil-etera i vode. Organski sloj se ispere slanom vodom, osuši iznad MgSO4 i koncentrira pod vakuumom, dajući sirovi naslovni spoj iz Primjera 34 B (458 mg, prinos 89 %).

CI.-MS: m/z 372,1, 374,1 [M + 1].

34C. 6-[(6-Klor-piridin-3-il)-[4-(3-izopropoksi-fenil)-2-metoksi-kinolin-6-il]-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanol

Slijedi se isti postupak kao u Primjeru 1E, a 6-brom-4-(3-izopropoksi-fenil)-2-metoksi-kinolin (238,4 mg, 0,640 mmol) i (6-klor-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanon (156 mg, 0,705 mmol) daju naslovni spoj 34C (80 mg, 24 % prinos).

34D. 6-[(6-Klor-piridin-3-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-izopropoksi-fenil)-1H-kinolin-2-on

Slijedi se isti postupak kao u Primjeru 1F, a (6-klor-piridin-3-il)-[4-(3-metoksi-fenil)-2-metoksi-kinolin-6-il]-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanol (75 mg, 0,14 mmol) reagira s HCl u vodenoj otopini THF-a, dajući naslovni spoj (20 mg, prinos 27 %).

C.I. m/z 581,0 [M + 1].

Primjer 35

6-[(5-Klor-tiofen-2-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-hidroksi-fenil)-1-metil-1H-kinolin-2-on

Slijedi se isti postupak kao u Primjeru 34A, a naslovni spoj iz Primjera 31 (100 mg, 0,203 mmol) reagira s BBr3 u CH2Cl2 (1M, 1,02 ml, 1,02 mmol), dajući naslovni spoj (64 mg, prinos 67 %).

C.I. m/z 478,1 [M + 1].

Primjer 36

4-(3-Klor-fenil)-6-(hidroksi-di-piridin-3-il-metil)-1-metil-1H-kinolin-2-on

36A. [4-(3-Klor-fenil)-2-metoksi-kinolin-6-il]-di-piridin-3-il-metanol

Slijedi se isti postupak kao u Primjeru 1E, a 6-brom-4-(3-metoksi-fenil)-2-metoksi-kinolin (400 mg, 1,15 mmol) i di-piridin-3-il-metanon (232 mg, 1,26 mmol) daju naslovni spoj 36A (303 mg, prinos 58 %).

C.I. m/z 454,0, 456,0 [M + 1].

36B. 4-(3-Klor-fenil)-6-(hidroksi-di-piridin-3-il-metil)-1H-kinolin-2-on

Slijedi se isti postupak kao u Primjeru 1F, a [4-(3-klor-fenil)-2-metoksi-kinolin-6-il]-di-piridin-3-il-metanol (300 mg, 0,66 mmol) reagira s HCl u vodenoj otopini THF-a, dajući naslovni spoj (290 mg, prinos 100 %).

C.I. m/z 581,0 [M + 1].

36C. 4-(3-Klor-fenil)-6-(hidroksi-di-piridin-3-il-metil)-1-metil-1H-kinolin-2-on

Upotrebljava se isti postupak kao u Primjeru 2, izuzev što je upotrijebljen 4-(3-klor-fenil)-6-(hidroksi-di-piridin-3-il-metil)-1H-kinolin-2-on (78 mg, 0,178 mmol), umjesto 4-(3-klor-fenil)-6-[(6-klor-piridin-3-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1H-kinolin-2-ona, dajući naslovni spoj iz Primjera 36C u obliku bijele krutine (23 mg, prinos 29 %).

C.I. m/z 454,2 [M + 1].

Primjer 37

4-(3-Etoksi-fenil)-6-(hidroksi-di-piridin-3-il-metil)-1-metil-1H-kinolin-2-on

37A. [4-(3-Etoksi-fenil)-2-metoksi-kinolin-6-il]-di-piridin-3-il-metanol

Slijedi se isti postupak kao u Primjeru 1E, a 6-brom-4-(3-etoksi-fenil)-2-metoksi-kinolin (400 mg, 1,11 mmol) i di-piridin-3-il-metanon (225 mg, 1,22 mmol) daju naslovni spoj 37A (212 mg, prinos 41,2 %).

C.I. m/z 464,1 [M + 1].

37B. 4-(3-Etoksi-fenil)-6-(hidroksi-di-piridin-3-il-metil)-1H-kinolin-2-on

Slijedi se isti postupak kao u Primjeru 1F, a [4-(3-etoksi-fenil)-2-metoksi-kinolin-6-il]-di-piridin-3-il-metanol (212 mg, 0,457 mmol) reagira s HCl u vodenoj otopini THF-a, dajući naslovni spoj (91 mg, prinos 44,3 %).

C.I.: m/z 450,1 [M + 1].

37C. 4-(3-Etoksi-fenil)-6-(hidroksi-di-piridin-3-il-metil)-1-metil-1H-kinolin-2-on

Upotrebljava se isti postupak kao u Primjeru 2, izuzev što je upotrijebljen 4-(3-etoksi-fenil)-6-(hidroksi-di-piridin-3-il-metil)-1H-kinolin-2-on (91 mg, 0,202 mmol), umjesto 4-(3-klor-fenil)-6-[(6-klor-piridin-3-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1H-kinolin-2-ona, dajući naslovni spoj iz Primjera 37C u obliku bijele krutine (12 mg, prinos 13 %).

C.I. m/z 464,1 [M + 1].

Primjer 38

4-(3-Klor-fenil)-6-[hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-kinolin-3-il-metil]-1-metil-1H-kinolin-2-on

38A. [4-(3-Klor-fenil)-2-metoksi-kinolin-6-il]-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-kinolin-3-il-metanol

Slijedi se isti postupak kao u Primjeru 1E, a 6-brom-4-(3-metoksi-fenil)-2-metoksi-kinolin (233 mg, 0,668 mmol) i (kinolin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanon (232 mg, 1,26 mmol) daju naslovni spoj 38A (81 mg, prinos 24 %). C.I. m/z 507,1 [M + 1].

38B. 4-(3-Klor-fenil)-6-[hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-kinolin-3-il-metil]-1H-kinolin-2-on

Slijedi se isti postupak kao u Primjeru 1F, a naslovni spoj iz 38A (81 mg, 0,16 mmol) reagira s HCl u vodenoj otopini THF-a, dajući naslovni spoj iz Primjera 38B (56,4 mg, prinos 71 %).

C.I. m/z 493,0, 495,0 [M + 1].

38C. 4-(3-Klor-fenil)-6-[hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-kinolin-3-il-metil]-1-metil-1H-kinolin-2-on

Upotrebljava se isti postupak kao u Primjeru 2, izuzev što je upotrijebljen 4-(3-klor-fenil)-6-[hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-kinolin-3-il-metil]-1H-kinolin-2-on (56,4 mg, 0,115 mmol), umjesto 4-(3-klor-fenil)-6-[(6-klor-piridin-3-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1H-kinolin-2-ona, dajući naslovni spoj iz Primjera 38C u obliku bijele krutine (31 mg, prinos 53 %).

C.I. m/z 507,2 [M + 1].

Primjer 39

6-[Amino-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-kinolin-3-il-metil]-4-(3-klor-fenil)-1-metil-1H-kinolin-2-on

Upotrebljava se isti postupak kao u Primjeru 3, izuzev što je upotrijebljen 4-(3-klor-fenil)-6-[hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-kinolin-3-il-metil]-1-metil-1H-kinolin-2-on (26 mg, 0,0514 mmol), umjesto 4-(3-klor-fenil)-6-[(6-klor-piridin-3-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-metil-1H-kinolin-2-ona, dajući naslovni spoj u obliku bijele krutine (8,3 mg, prinos 32 %).

C.I. m/z 506,2 [M + 1].

Primjer 40

4-(3-Klor-fenil)-6-[(5-klor-tiofen-2-il)-imidazol-1-il-metil]-1-metil-1H-kinolin-2-on

40A. [4-(3-Klor-fenil)-2-metoksi-kinolin-6-il]-(5-klor-tiofen-2-il)-metanon

U otopinu 6-brom-4-(3-klor-fenil)-2-metoksi-kinolina (500 mg, 1,43 mmol) u THF-u (2 ml) ukapava se nbutillitij (2,5 M u heksanu, 0,63 ml, 1,58 mmol), na –78 °C i u atmosferi suhog N2. Nakon 30 minuta miješanja na –78 °C, doda se otopina metoksi-metil-amida 5-klor-tiofen-2-karboksilne kiseline (440 mg, 2,15 mmol) u THF-u (1 ml). Reakcijsku smjesu se pusti neka se zagrije do temperature okoline, zatim je se 15 sati miješa. Smjesi se doda zasićena vodena otopina amonij-klorida na 0 °C. Iz nastale heterogene otopine ukloni se THF. Vodenu otopinu smjese se ekstrahira kloroformom (CHCl3). Organski sloj se ispere slanom vodom, osuši iznad MgSO4 i koncentrira pod vakuumom, dajući sirovi produkt. Isti se kromatografira na silikagelu i eluira s MeOH-CHCl3-NH4OH (2:98:0,2 do 5:95:0,5), dajući naslovni spoj iz Primjera 40A (273,5 mg, prinos 46 %).

C.I. m/z 414,0 [M + 1].

40B. 4-(3-Klor-fenil)-6-(5-klor-tiofen-2-karbonil)-1-1H-kinolin-2-on

Slijedi se isti postupak kao u Primjeru 1F, a [4-(3-klor-fenil)-2-metoksi-kinolin-6-il]-(5-klor-tiofen-2-il)-metanon (273 mg, 0,66 mmol) reagira s HCl u vodenoj otopini THF-a, dajući naslovni spoj iz Primjera 40B u obliku bijele krutine (145 mg, prinos 53 %).

C.I. m/z 413,0, 415,0 [M + 1].

40C. 4-(3-Klor-fenil)-6-(5-klor-tiofen-2-karbonil)-1-metil-1H-kinolin-2-on

Upotrebljava se isti postupak kao u Primjeru 2, izuzev što je upotrijebljen 4-(3-klor-fenil)-6-[(5-klor-tiofen-2-karbonil)-1-1H-kinolin-2-on (56 mg, 0,14 mmol), umjesto 4-(3-klor-fenil)-6-[(6-klor-piridin-3-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1H-kinolin-2-ona, dajući naslovni spoj iz Primjera 40C u obliku bijele krutine (58 mg, prinos 100 %).

C.I. m/z 413,9 [M + 1].

40D. 4-(3-Klor-fenil)-6-[(5-klor-tiofen-2-il)-hidroksi-metil]-1-metil-1H-kinolin-2-on

U suspenziju 4-(3-klor-fenil)-6-(5-klor-tiofen-2-karbonil)-1-metil-1H-kinolin-2-ona (58 mg, 0,154 mmol) u MeOH (1 ml) doda se kruti natrij-borhidrid (NaBH4, 7 mg, 0,185 mmol), na 0 °C. Reakcijsku smjesu se miješa 1 sat na 0 °C, a nakon toga je se raspodijeli između kloroforma i vode. Organski sloj se ispere slanom vodom, osuši iznad MgSO4 i koncentrira pod vakuumom, dajući mutnobijelu krutinu (49 mg, prinos 78,5 %).

40E. 6-[Klor-(5-klor-tiofenil-2-il)-metil]-4-(3-klor-fenil)-1-metil-1H-kinolin-2-on

U otopinu 4-(3-klor-fenil)-6-[(5-klor-tiofen-2-il)-hidroksi-metil]-1-metil-1H-kinolin-2-ona (49 mg, 0,12 mmol) u CH2Cl2 (0,5 ml), ukapava se tionil-klorid. Reakcijsku smjesu se 4 sata miješa na sobnoj temperaturi. Ukloni se tionil-klorid pod sniženim tlakom. Sirovi klorid se otopi u toluenu, zatim koncentrira pod vakuumom, dajući žutu krutinu, koju se upotrebljava bez daljnjeg pročišćavanja.

40F. 4-(3-klor-fenil)-6-[(5-klor-tiofen-2-il)-imidazol-1-il-metil]-1-metil-1H-kinolin-2-on

Sirovi produkt iz Primjera 40E otopi se u acetonitrilu (CH3CN, 1 ml) Ovoj otopini se doda imidazol (29 mg, 0,42 mmol) i K2CO3 (58 mg, 0,42 mmol). Smjesu se 15 sati refluksira, a nakon toga je se raspodijeli između kloroforma i vode. Organski sloj se ispere slanom vodom, osuši iznad MgSO4 i koncentrira pod vakuumom, dajući sirovi produkt. Isti se kromatografira na silikagelu, eluira s MeOH-CHCl3-NH4OH (2:98:0,2), dajući naslovni spoj (17 mg, prinos 30 % za dva koraka).

C.I. m/z 398,0, 400,0 [M – C3H3N2 (imidazol)].

Primjer 41

6-[Benzo[b]tiofen-2-il-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-klor-fenil)-1-metil-1H-kinolin-2-on

41A. Benzo[b]tiofen-2-il-[4-(3-klor-fenil)-2-metoksi-kinolin-6-il]-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanol

Slijedi se isti postupak kao u Primjeru 1E, a 6-brom-4-(3-klor-fenil)-2-metoksi-kinolin (273 mg, 0,784 mmol) i benzo[b]tiofen-2-il-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanon (247 mg, 1,01 mmol), daju naslovni spoj 41A (248 mg, prinos 62 %).

C.I. m/z 507,1 [M + 1].

41B. 6-[Benzo[b]tiofen-2-il-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-klor-fenil)-1H-kinolin-2-on

Slijedi se isti postupak kao u Primjeru 1F, a benzo[b]tiofen-2-il-[4-(3-klor-fenil)-2-metoksi-kinolin-6-il]-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanol (147,2 mg, 0,287 mmol) reagira s HCl u vodenoj otopini THF-a, dajući naslovni spoj 41B u obliku žute krutine (40 mg, prinos 28 %).

41C. 6-[Benzo[b]tiofen-2-il-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-klor-fenil)-1-metil-1H-kinolin-2-on

Upotrebljava se isti postupak kao u Primjeru 2, izuzev što je upotrijebljen 6-[benzo[b]tiofen-2-il-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-klor-fenil)-1H-kinolin-2-on (40 mg, 0,08 mmol), umjesto 4-(3-klor-fenil)-6-[(6-klor-piridin-3-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1H-kinolin-2-ona, dajući naslovni spoj u obliku bijele krutine (5,3 mg, prinos 13 %).

C.I. m/z 512,1 [M + 1].

Primjer 42

6-[Amino-(6-klor-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-klor-fenil)-1H-kinolin-2-on

U 6-brom-4-(3-klor-fenil)-2-metoksi-kinolin (20,95 g, 42,76 mmol) u toluenu (150 ml), u atmosferi suhog N2, ukapava se tionil-klorid (31,19 ml, 427 mmol). Reakcijsku smjesu se 15 sati grije na 85 °C. Otapalo i višak tionil-klorida se ukloni pod sniženim tlakom. Sirovi klorid se otopi u toluenu, zatim koncentrira pod vakuumom. Dobivenu krutinu se otopi u THF-u (10 ml), zatim se kroz istu otopinu na –78 °C barbotira 10 minuta plinoviti amonijak (NH3). Reakcijsku smjesu se na temperaturi okoline u atmosferi N2 miješa još 1,5 sati. Nakon uklanjanja THF-a smjesu produkata se raspodijeli između CHCl3 i vode. Organski sloj se ispere, osuši iznad MgSO4 i koncentrira pod vakuumom, dajući sirovi produkt. Isti se kromatografira na silikagelu, eluira s CHCl3, a zatim s MeOH-CHCl3-NH4OH (2:98:0,1 do 7:93:0,1), dajući naslovni spoj (17,89 g, prinos 88 %).

C.I. m/z 473,8 [M + 1].

Primjer 43

4-(3-Klor-fenil)-6-[(6-klor-piridin-3-il)-[(4-metoksi-benziliden)-amino]-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciklopropilmetil-1H-kinolin-2-on

43A. 4-(3-Klor-fenil)-6-[(6-klor-piridin-3-il)-[(4-metoksi-benziliden)-amino]-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1H-kinolin-2-on

U otopinu naslovnog spoja iz Primjera 42 (11,89 g, 25,03 mmol) u octenoj kiselini (75 ml) ukapava se panisaldehid (6,09 ml, 50,06 mmol). Reakcijsku smjesu se 4 sata miješa na temperaturi okoline, a zatim ju se ohladi na 0 °C. Doda se 10 ml amonij-hidroksida, nakon čega slijedi dodavanje etil-acetata. Nakon razdvajanja, organski sloj se ispere slanom vodom, osuši iznad MgSO4 i koncentrira pod vakuumom, dajući sirovi produkt. Isti se kromatografira na silikgelu, i eluira s MeOH-CHCl3-NH4OH (1:99:0,1 do 5:95:0,1), dajući naslovni spoj iz Primjera 43A, u obliku bijele krutine (11,58 g, prinos 78 %).

CI-MS: m/z 594,1, 596,1 [M + 1].

43B. 4-(3-Klor-fenil)-6-[(6-klor-piridin-3-il)-[(4-metoksi-benziliden)-amino]-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciklopropilmetil-1H-kinolin-2-on

Otopini naslovnog spoja iz Primjera 43A (10,78 g, 18,14 mmol) u THF-u (2,5 ml) dodaju se (brommetil)ciklopropan (2,42 ml, 24,96 mmol), benziltrietilamonij-klorid (2,59 g, 11,34 mmol), natrij-jodid (0,85 g, 5,67 mmol) i 40 %-tna vodena otopina NaOH (30 ml). Reakcijsku smjesu se 4 sata grije na 65 °C, a nakon toga se ukloni THF. Smjesu sirovih produkata se raspodijeli između CHCl3 i vode. Organski sloj se ispere slanom vodom, osuši iznad MgSO4 i koncentrira pod vakuumom, dajući sirovi produkt. Isti se kromatografira na silikagelu i eluira s MeOH–CHCl3-NH4OH (1,5:98,5:0,1), dajući naslovni spoj u obliku bijele krutine (8,49 g,13,10 mmol, prinos 72 %).

CI-MS: m/z 648,1 [M + 1].

Primjer 44 i Primjer 45

(+) i (–) Enantiomeri 4-(3-klor-fenil)-6-[(6-klor-piridin-3-il)-[(4-metoksi-benziliden)-amino]-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciklopropilmetil-1H-kinolin-2-ona

Naslovni spoj iz Primjera 43 (1,322 g) se razdvoji na njegove enantiomere i pročisti tekućinskom kromatografijom visoke djelotvornosti na CHIRACELTM OD (proizvođač Daicel Chemical Industries, Ltd., Osaka, Japan) (2,2 cm × 25 cm, 10 µm; eluens: heksan/etanol/metanol/dietilamin 80/10/10/0,1; 25 °C). Pod ovim uvjetima dobije se 0,595 g enantiomera A koji se brže eluira (Primjer 44): (+)-4-(3-klor-fenil)-6-[(6-klor-piridin-3-il)-[(4metoksi-benziliden)-amino]-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciklopropilmetil-1H-kinolin-2-on i 0,511 g enantiomera B koji se sporije eluira (Primjer 45): (–)-4-(3-klor-fenil)-6-[(6-klor-piridin-3-il)-[(4-metoksi-benziliden)-amino]-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciklopropilmetil-1H-kinolin-2-on. Oba enantiomera su imala optičku čistoću > 99 %.

Primjer 46

4-(3-Klor-fenil)-6-[(6-klor-piridin-3-il)-(4-metoksi-benzilamino)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciklopropilmetil-1H-kinolin-2-on

46A. 4-(3-Klor-fenil)-6-[(6-klor-piridin-3-il)-(4-metoksi-benzilamino)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1H-kinolin-2-on

U 6-brom-4-(3-klor-fenil)-2-metoksi-kinolin (1,08 g, 2,21 mmol) u toluenu (8,5 ml), u atmosferi suhog N2, ukapava se tionil-klorid (1,61 ml, 22,06 mmol). Reakcijsku smjesu se 15 sati grije na 85 °C. Otapalo i višak tionil-klorida ukloni se pod sniženim tlakom. Sirovi produkt se otopi u toluenu i koncentrira pod vakuumom. Preostalu krutinu se otopi u THF-u (10 ml), zatim se ovoj otopini na –78 °C doda p-metoksibenzilamin (1,44 ml, 11,03 mmol) u THF-u (2 ml). Reakcijsku smjesu se 3 sata miješa na –78 °C u atmosferi N2. Nakon uklanjanja THF-a smjesu produkata se raspodijeli između CHCl3 i vode. Organski sloj se ispere, osuši iznad MgSO4 i koncentrira pod vakuumom, dajući sirovi produkt. Isti se kromatografira na silikagelu i eluira s MeOH-CHCl3-NH4OH (2:98:0,1), dajući naslovni spoj iz Primjera 46A (0,482 g, prinos 52 %).

C.I. m/z 596,1 [M + 1].

46B. 4-(3-Klor-fenil)-6-[(6-klor-piridin-3-il)-(4-metoksi-benzilamino)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciklopropilmetil-1H-kinolin-2-on

Upotrebljava se isti postupak kao u Primjeru 43B, izuzev što je upotrijebljen 4-(3-klor-fenil)-6-[(6-klor-piridin-3-il)-(4-metoksi-benzilamino)-(3-metil-3H-imidazol-4-il-metil]-1H-kinolin-2-on (0,682 g, 1,14 mmol) umjesto 4-(3-klor-fenil)-6-[(6-klor-piridin-3-il)-[(4-metoksi-benziliden)-amino]-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1H-kinolin-2-ona, dajući naslovni spoj (0,315 g, 0,485 mmol, prinos 43 %).

C.I. m/z 650,1 [M + 1].

Primjer 47 i Primjer 48

(+) i (–) Enantiomeri 4-(3-klor-fenil)-6-[(6-klor-piridin-3-il)-(4-metoksi-benzilamino)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciklopropilmetil-1H-kinolin-2-ona

Naslovni spoj iz Primjera 46, 4-(3-klor-fenil)-6-[(6-klor-piridin-3-il)-(4-metoksi-benzilamino)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciklopropilmetil-1H-kinolin-2-on (3,05 g) se razdvoji na svoje enantiomere i pročisti tekućinskom kromatografijom visoke djelotvornosti na CHIRACELTM OD (proizvođač Daicel Chemical Industries, Ltd., Osaka, Japan) (2,2 cm × 25 cm, 10 µm; eluens: heksan/etanol/metanol/dietilamin 80/10/10/0,1; 25 °C). Pod ovim uvjetima se dobije 1,56 g enantiomera A koji se brže eluira (Primjer 47): (+)-4-(3-klor-fenil)-6-[(6-klor-piridin-3-il)-(4-metoksi-benzilamino)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciklopropilmetil-1H-kinolin-2-on i 1,07 g enantiomera B koji se sporije eluira (Primjer 48): (–)-4-(3-klor-fenil)-6-[(6-klor-piridin-3-il)-(4-metoksi-benzilamino)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciklopropilmetil-1H-kinolin-2-on. Oba enantiomera su imala optičku čistoću > 99 %.

Primjer 49

(+)-6-[Amino-(6-klor-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-klor-fenil)-1-ciklopropilmetil-1H-kinolin-2-on

Postupak 1. Prevođenje Primjera 45

U otopinu naslovnog spoja iz Primjera 45, enantiomera koji se sporije kreće, 4(3klorfenil)6[(6klorpiridin-3-il)-[(4-metoksi-benziliden)-amino]-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciklopropilmetil1Hkinolin-2-ona (1,41 g, 1,74 mmol) u THF-u (200 ml) polako se dodaje 2N HCl (20 ml). Reakcijsku smjesu se 1,5 sati miješa na temperaturi okoline, a nakon toga ohladi na 0 °C. Doda se vodena otopina kalij-karbonata, a zatim se doda etil-acetat. Nakon razdvajanja, organski sloj se ispere slanom vodom, osuši iznad MgSO4 i koncentrira pod vakuumom, dajući sirovi produkt. Isti se kromatografira na silikagelu, i eluira s MeOH-CHCl3-NH4OH (1:99:0,1 do 2:98:0,1), dajući naslovni spoj u obliku bijele krutine (0,844 g, 1,59 mmol, prinos 90 %). To je enantiomer koji se brže eluira, 6-[amino-(6-klor-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-(klor-fenil)-1-ciklopropilmetil-1H-kinolin-2-on, s optičkom čistoćom > 99 %.

C.I. m/z 5301, 532,1 [M + 1].

Postupak 2. Prevođenje Primjera 48

U otopinu naslovnog spoja iz Primjera 48 (enantiomer koji se sporije kreće), (–)-4-(3-klor-fenil)-6-[(6-klor-piridin-3-il)-(4-metoksi-benzil-amino)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciklopropilmetil-1H-kinolin-2-on, (1,07 g, 1,64 mmol) u diklormetanu (6,5 ml), polako se dodaje, na 0 °C, trifluoroctena kiselina (TFA, 6,5 ml). Reakcijsku smjesu se 80 minuta miješa na temperaturi okoline, a nakon toga razrijedi s DCM (10 ml) i prelije u rashlađenu vodenu otopinu kalij-karbonata. Nakon razdvajanja, organski sloj se ispere slanom vodom, osuši iznad MgSO4 i koncentrira pod vakuumom, dajući sirovi produkt. Isti se kromatografira na silikagelu i eluira s MeOH-CHCl3-NH4OH (1,5:98,5:0,15), dajući naslovni spoj u obliku bijele krutine (0,588 g, 1,11 mmol, prinos 68 %). To je enantiomer koji se brže eluira, 6-[amino-(6-klor-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-(klor-fenil)-1-ciklopropilmetil-1H-kinolin-2-on, s optičkom čistoćom > 99 %.

C.I. m/z 530,1, 532,1 [M + 1].

Primjer 50

(–)-6-[amino-(6-klor-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-klor-fenil)-1-ciklopropilmetil-1H-kinolin-2-on

Postupak 1. Prevođenje Primjera 44

Kada se slijedi isti postupak kao u Primjeru 49 za konverziju Primjera 45, naslovni spoj iz Primjera 44, enantiomera koji se brže eluira, 4-(3-klor-fenil)-6-[(6-klor-piridin-3-il)-[(4-metoksi-benziliden)-amino]-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciklopropilmetil-1H-kinolin-2-on, (1,98 g, 3,05 mmol), daje naslovni spoj u obliku bijele krutine (1,51 g, 2,85 mmol, prinos 93 %). To je enantiomer koji se sporije kreće, 6-[amino-(6-klor-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-klor-fenil)-1-ciklopropilmetil-1H-kinolin-2-on, s optičkom čistoćom > 99 %.

C.I. m/z 530,1, 532,1 [M + 1].

Postupak 2. Prevođenje Primjera 47

Kada se slijedi isti postupak kao u Primjeru 49 za prevođenje iz Primjera 48, naslovni spoj iz Primjera 47, (enantiomer koji se brže eluira) (+)-4-(3-klor-fenil)-6-[(6-klor-piridin-3-il)-(4-metoksi-benzilamino)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciklopropilmetil-1H-kinolin-2-on (0,249 g, 0,384 mmol), daje naslovni spoj u obliku bijele krutine (0,137 g, 0,252 mmol, prinos 66 %). To je enantiomer koji se sporije kreće, 6-[amino-(6-klor-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-klor-fenil)-1-ciklopropilmetil-1H-kinolin-2-on, s optičkom čistoćom > 98 %.

C.I. m/z 530,1, 532,1 [M + 1].

Primjer 51

6-[Amino-(6-metil-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-klor-fenil)-1-metil-1H-kinolin-2-on

51A. [4-(3-Klor-fenil)-2-metoksi-kinolin-6-il]-(6-metil-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanol

Kada se slijedi isti postupak kao u Primjeru 1E, 6-brom-4-(3-klor-fenil)-2-metoksi-kinolin (0,200 g, 0,574 mmol) i (6-metil-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanon (0,105 g, 0,522 mmol) daju 0,118 g (prinos 49 %) [4-(3-klor-fenil)-2-metoksi-kinolin-6-il]-(6-metil-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanola.

C.I. m/z: 470,9 [M + 1].

51B. 6-[Amino-(6-metil-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-klor-fenil)-1H-kinolin-2-on

Naslovnom spoju iz Primjera 51A (0,118 g, 0,251 mmol) u toluenu (5 ml), u atmosferi suhog N2, ukapava se tionil-klorid (0,18 ml, 2,51 mmol). Reakcijsku smjesu se 15 sati grije na 85 °C. Otapalo i višak tionilklorida se ukloni pod sniženim tlakom. Sirovi klorid se otopi u toluenu, zatim koncentrira pod vakuumom. Preostalu krutinu se otopi u THF-u (10 ml), zatim se kroz istu otopinu, na –78 °C, barbotira 10 minuta plinoviti amonijak (NH3). Reakcijsku smjesu se na temperaturi okoline i u atmosferi N2 miješa još 1,5 sati. Nakon uklanjanja THF-a, smjesu produkata se raspodijeli između CHCl3 i vode. Organski sloj se ispere, osuši iznad MgSO4 i koncentrira pod vakuumom, dajući smeđu krutinu. Istu se kromatografira na silikagelu, i eluira s CHCl3, zatim MeOH-CHCl3-NH4OH (5:95:0,1 do 10:89:1), dajući naslovni spoj iz Primjera 51B u obliku bijele krutine (53 mg, 0,116 mmol, prinos 46,4 %).

C.I. m/z 456,3 [M + 1].

51C. 6-[Amino-(6-metil-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-klor-fenil)-1-metil-1H-kinolin-2-on

U otopinu naslovnog spoja iz Primjera 51B (26 mg, 0,057 mmol) u THF-u (2,5 ml) doda se vodena otopina 40 % NaOH (0,1 ml), benziltrietilamonij-klorid (6,5 mg, 0,074 mmol) i metil-jodid (0,0046 ml, 0,0743 mmol). Reakcijsku smjesu se 3 sata miješa na temperaturi okoline, a nakon toga se ukloni THF. Smjesu sirovih produkata se raspodijeli između CHCl3 i vode. Organski sloj se ispere slanom vodom, osuši iznad MgSO4 i koncentrira pod vakuumom, dajući sirovi produkt. Isti se pročisti tankoslojnom kromatografijom, s MeOH-CHCl3-NH4OH (5:95:0,1) kao mobilnom fazom, dajući naslovni spoj u obliku bijele krutine (14,4 mg, 0,031 mmol, prinos 54 %).

C.I. m/z 470,0 [M + 1].

Primjer 52

6-[Amino-(6-metil-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-klor-fenil)-1-ciklopropilmetil-1H-kinolin-2-on

U otopinu naslovnog spoja iz Primjera 51B (26 mg, 0,057 mmol) u THF-u (2,5 ml) dodaje se (brommetil)ciklopropan (0,0075 ml, 0,080 mmol), benziltrietilamonij-klorid (6,5 mg, 0,0286 mmol), natrij-jodid (2,57 mg, 0,0171 mmol) i 40 %-tna vodena otopina NaOH (0,57 ml). Reakcijsku smjesu se 3 sata grije na 65 °C, a nakon toga se THF ukloni. Smjesu sirovih produkata se raspodijeli između CHCl3 i vode. Organski sloj se ispere slanom vodom, osuši iznad MgSO4 i koncentrira pod vakuumom, dajući sirovi produkt. Isti se kromatografira na silikagelu i eluira s MeOH-CHCl3-NH4OH (2:98:0,1 do 5:95:0,1), dajući naslovni spoj u obliku bijele krutine (11 mg, 0,022 mmol, prinos 38 %).

CI-MS: m/z 510,3 [M + 1].

Primjer 53

6-[Amino-(piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-klor-fenil)-1-ciklopropilmetil-1H-kinolin-2-on

U otopinu naslovnog spoja iz Primjera 7, 6-[amino-(6-klor-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-klor-fenil)-1-ciklopropilmetil-1H-kinolin-2-on (0,408 g, 0,77 mmol) u piridinu (0,77 ml), doda se na 0 °C trikloretil-klorformijat (0,159 ml, 1,15 mmol). Reakcijsku smjesu se postupno grije do sobne temperature, zatim ju se miješa preko noći. Nakon uklanjanja piridina, smjesu produkata se raspodijeli između diklormetana i vode. Nakon razdvajanja, organski sloj se ispere slanom vodom, osuši iznad MgSO4 i koncentrira pod vakuumom, dajući sirovi produkt. Isti se kromatografira na silikagelu i eluira s MeOH-CHCl3-NH4OH (1:99:0,1), dajući trikloretil-karbamat u obliku bijele krutine (0,451 g, 0,64 mmol, prinos 83 %).

CI-MS: m/z 705,8, 708,0 [M + 1].

U otopinu trikloretil-karbamata (34 mg, 0,048 mmol) u mravljoj kiselini (0,96 ml) doda se cink u prahu (87 mg). Reakcijsku smjesu se 15 minuta miješa na temperaturi okoline. Nakon dodavanja metanola, smjesu se filtrira kroz celit, zatim reagira sa zasićenim otopinom kalij-karbonata. Filtrat se otpari, zatim ekstrahira kloroformom. Organski sloj se ispere slanom vodom, osuši iznad MgSO4 i koncentrira pod vakuumom, dajući sirovi produkt. Isti se kromatografira na silikagelu i eluira s MeOH-CHCl3-NH4OH (2:90:0), dajući naslovni spoj u obliku bijele krutine (25 mg, prinos 100 %).

CI-MS: m/z 496,1 [M + 1].

Primjer 54 i Primjer 55

(+) i (–) Enantiomeri 4-(3-klor-fenil)-6-[(6-klor-piridin-3-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1

-ciklopropilmetil-1H-kinolin-2-ona

U otopinu naslovnog spoja iz Primjera 43 (4,31 g, 6,64 mmol) u THF-u (30 ml) doda se 38 ml 1N sumporne kiseline. Nakon što se smjesu ohladi na 0 °C ukapava se otopina natrij-nitrita (NaNO2, 1,45 g, 20,99 mmol) u vodi (10 ml). Reakcijsku smjesu se 7 sati miješa na temperaturi okoline, a nakon toga se doda etil-acetat. Organski sloj se ispere zasićenim kalij-karbonatom, slanom vodom, osuši iznad MgSO4 i koncentrira pod vakuumom, dajući sirovi produkt. Isti se kromatografira na silikagelu i eluira s MeOH-CHCl3-NH4OH (2:98:0,1), dajući naslovni spoj iz Primjera 6, 4-(3-klor-fenil)-6-[(6-klor-piridin-3-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciklopropilmetil-1H-kinolin-2-on, u obliku bijele krutine (3,32 g, prinos 94 %).

CI-MS: m/z 530,9 [M + 1].

(±)-4-(3-Klor-fenil)-6-[(6-klor-piridin-3-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil-1-ciklopropilmetil-1H-kinolin-2-on (3,002 g) se razdvoji na svoje enantiomere i pročisti tekućinskom kromatografijom visoke djelotvornosti na CHIRACELTM OD (proizvođač Daicel Chemical Industries, Ltd., Osaka, Japan) (2,2 cm × 25 cm, 10 µm; eluens: heksan/etanol/metanol 85/7,5/7,5; 25 °C). Pod ovim uvjetima dobije se 1,14 g enantiomera A (Primjer 54) koji se brže eluira, (–)-4-(3-klor-fenil)-6-[(6-klor-piridin-3-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil-1-ciklopropilmetil-1H-kinolin-2-on, i 0,7 g enantiomera B (Primjer 55) koji se sporije eluira, (+)-4-(3-klor-fenil)-6-[(6-klor-piridin-3-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)]-metil-1-ciklopropilmetil-1H-kinolin-2-on. Oba enantiomera imaju optičku čistoću > 98 %.

Primjer 56

(+)-6-[Amino-(6-klor-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-klor-fenil)-1-ciklopropilmetil-1H-kinolin-2-on, dihidrokloridna sol

U otopinu (+)-4-(3-klor-fenil)-6-[(6-klor-piridin-3-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciklopropilmetil-1H-kinolin-2-ona (0,844 g, 1,59 mmol) u DCM (10 ml), doda se otopina HCl u etil-eteru (1M, 4,77 ml, 4,77 mmol). Istu gustu suspenziju se 2 sata miješa. Nakon filtriranja naslovni spoj iz Primjera 56 se dobiva u obliku bijele krutine (0,78 g, 1,29 mmol, prinos 81,4 %).

Primjer 57

(–)-6-[amino-(6-klor-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-klor-fenil)-1-ciklopropilmetil-1H-kinolin-2-on, dihidrokloridna sol

Kada se slijedi isti postupak kao u Primjeru 56, iz (–)-4-(3-klor-fenil)-6-[(6-klor-piridin-3-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciklopropilmetil-1H-kinolin-2-ona (0,252 g, 0,474 mmol) dobije se dihidrokloridna sol u obliku bijele krutine (0,167 g, 0,28 mmol, prinos 58 %).

Claims

1. Spoj formule: [image] , ili njegova farmaceutski prihvatljivu sol ili solvat, naznačen time što: isprekidana crta označuje izbornu drugu vezu koja povezuje C-3 i C-4 kinolin-2-onskog prstena; R1 se bira između H, C1-C10 alkila, –(CR13R14)qC(O)R12, –(CR13R14)qC(O)OR15, –(CR13R14)qOR12, –(CR13R14)qSO2R15, –(CR13R14)t(C3-C10 cikloalkila), –(CR13R14)t(C6-C10 arila) i –(CR13R14)t(4-10-eročlanog heterocikla), gdje su navedene cikloalkilne, arilne i heterocikličke grupe R1 izborno kondenzirane s C6-C10 arilnom grupom, C5-C8 zasićenom prstenastom grupom ili 4-10-eročlanom heterocikličkom grupom; a prethodno navedene grupe R1, izuzev H, no uključujući bilo koji gore navedeni kondenzirani prsten, su izborno supstituirane s 1-4 grupe R6; R2 je halo, cijano, –C(O)OR15 ili grupa koju se bira između supstituenata navedenih u definiciji R12; svaki od R3, R4, R5, R6 i R7 se neovisno bira između H, C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, halo cijano, nitro, trifluormetila, trifluormetoksi, azido, –OR12, –C(O)R12, –C(O)OR12, –NR13C(O)OR15, –OC(O)R12, –NR13SO2R15, –SO2NR12R13, –NR13C(O)R12, –C(O)NR12R13, –NR12R13, –CH=NOR12, –S(O)jR12 gdje j je cijeli broj od 0-2, –(CR13R14)t(C6-C10 arila), –(CR13R14)t(4-10-eročlanog heterocikla), –(CR13R14)t(C3-C10 cikloalkila) i –(CR13R14)tC≡CR16; i gdje su cikloalkilni, arilni i heterociklički ostaci iz prethodno navedenih grupa izborno kondenzirani s C6-C10 arilnom grupom, C5-C8 zasićenom prstenastom grupom ili 4-10-eročlanom heterocikličkom grupom; a navedene alkilne, alkenilne, cikloalkilne, arilne i heterocikličke grupe izborno su supstituirane s 1-3 supstituenta, koje se neovisno bira između halo, cijano, nitro, trifluormetila, trifluormetoksi, azido, –NR13SO2R15, –SO2NR12R13, –C(O)R12, –C(O)OR12, –OC(O)R12, –NR13C(O)OR15, –NR13C(O)R12, –C(O)NR12R13, –NR12R13, –OR12, C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, –(CR13R14)t(C6-C10 arila) i –(CR13R14)t(4-10-eročlanog heterocikla); Z je aromatska 4-10-eročlana heterociklička grupa, supstituirana s 1-4 supstituenta R6; R8 je H, –OR12, –OC(O)R12, –NR12R13, –N=CR12R13, –NR12C(O)R13, cijano, –C(O)OR13, –SR12 ili –(CR13R14)t(4-10-eročlani heterocikl), gdje su navedene heterocikličke grupe R8 supstituirane s 1-4 grupe R6; R9 je –(CR13R14)t(imidazolil) ili –(CR13R14)t(piridinil), gdje je navedeni imidazolilni ili piridinilni ostatak supstituiran s 1 ili 2 supstituenta R6; svaki R12 se neovisno bira između H, C1-C10 alkila, –(CR13R14)t(C3-C10 cikloalkila), –(CR13R14)t(C6-C10 arila) i –(CR13R14)t(4-10-eročlanog heterocikla); navedene cikloalkilne, arilne i heterocikličke grupe R12 izborno su kondenzirane s C6-C10 arilnom grupom, C5-C8 zasićenom prstenastom grupom ili 4-10-eročlanom heterocikličkom grupom; a prethodno navedeni supstituenti R12, izuzev H, no uključujući bilo koje izborno kondenzirane prstenove, su izborno supstituirani s 1-3 supstituenta, koje se neovisno bira između, halo, cijano, nitro, trifluormetila, trifluormetoksi, azido, –C(O)R13, –C(O)OR13, –OC(O)R13, –NR13C(O)R14, –C(O)NR13R14, –NR13R14, hidroksi, C1-C6 alkila i C1-C6 alkoksi; svaki t je neovisno cijeli broj od 0-5 i svaki q je neovisno cijeli broj od 1-5; svaki od R13 i R14 je neovisno H ili C1-C6 alkil, a gdje R13 i R14 je –(CR13R14)q ili –(CR13R14)t, svaki je neovisno definiran za iteraciju q odnosno t > 1; R15 se bira između supstituenata navedenih u definiciji R12, s tim što R15 nije H; R16 se bira sa spiska supstituenata navedenih u definiciji R12 i –SiR17R18R19; i R17, R18 i R19 se svakog neovisno bira između supstituenata navedenih u definiciji R12, s tim što barem jedan od R17, R18 i R19 nije H.

2. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time što R1 je H, C1-C6 alkil ili ciklopropilmetil.

3. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time što R8 je –NR12R13, –OR12 ili –(CR13R14)t(4-10-eročlani heterocikl), supstituiran s 1-4 grupe R6, gdje navedeni 4-10-eročlani heterocikl se bira između triazolila, imidazolila, pirazolila i piperidinila.

4. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time što R8 je H, –OR12, –OC(O)R12, –NR12R13, –NR12C(O)R13, cijano, –C(O)OR13, –SR12 ili –(CR13R14)t(4-10-eročlani heterocikl), gdje navedene grupe R8 su supstituirane s 1-4 grupe R6.

5. Spoj iz zahtjeva 3, naznačen time što R8 je hidroksi, amino ili triazolil.

6. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time što R3, R4, R5 i R6 se neovisno bira između H, halo i C1-C6 alkoksi.

7. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time što se bira iz grupe koju čine: 6-[amino-(6-klor-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-klor-fenil)-1-metil-1H-kinolin-2-on (enantiomer A); 6-[amino-(6-klor-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-klor-fenil)-1-metil-1H-kinolin-2-on (enantiomer B); 4-(3-klor-fenil)-6-[(6-klor-piridin-3-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-klor-fenil)-1-ciklopropilmetil-1H-kinolin-2-on 6-[amino-(6-klor-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-klor-fenil)-1-ciklopropilmetil-1H-kinolin-2-on 4-(3-klor-fenil)-6-[(5-klor-piridin-2-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-metil-1H-kinolin-2-on 6-[amino-(5-klor-piridin-2-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-klor-fenil)-1-metil-1H-kinolin-2-on 6-[amino-(5-klor-piridin-2-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-klor-fenil)-1-ciklopropilmetil-1H-kinolin-2-on 6-[amino-(6-klor-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3,5-diklor-fenil)-1-metil-1H-kinolin-2-on 6-[amino-(5-klor-tiofen-2-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-klor-fenil)-1-metil-1H-kinolin-2-on 6-[(5-klor-tiofen-2-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-etoksi-fenil)-1-metil-1H-kinolin-2-on amino-(5-klor-tiofen-2-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-etoksi-fenil)-1-metil-1H-kinolin-2-on 6-[(6-klor-piridin-3-il)-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-etoksi-fenil)-1-metil-1H-kinolin-2-on 6-[amino-(6-klor-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-etoksi-fenil)-1-metil-1H-kinolin-2-on 6-[benzo[b]tiofen-2-il-hidroksi-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-klor-fenil)-1H-kinolin-2-on 6-[amino-(6-klor-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-klor-fenil)-1H-kinolin-2-on (–)-6-[amino-(6-klor-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-klor-fenil)-1-ciklopropilmetil-1H-kinolin-2-on 6-[amino-(6-metil-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-klor-fenil)-1-metil-1H-kinolin-2-on 6-[amino-(piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-4-(3-klor-fenil)-1-ciklopropilmetil-1H-kinolin-2-on (+)-4-(3-klor-fenil)-6-[amino-(6-klor-piridin-3-il)-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metil]-1-ciklopropilmetil-1H-kinolin-2-on; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati bilo kojeg od navedenih spojeva.

8. Spoj formule [image] , naznačen time što: isprekidana crta označuje izbornu drugu vezu koja povezuje C-3 i C-4 kinolinskog prstena; R je C1-C6 alkil; R2 je halo, cijano, –C(O)OR15 ili grupa koju se bira između supstituenata navedenih u definiciji R12; svaki od R3, R4, R5, R6 i R7 se neovisno bira između H, C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, halo cijano, nitro, trifluormetila, trifluormetoksi, azido, –OR12, –C(O)R12, –C(O)OR12, –NR13C(O)OR15, –OC(O)R12, –NR13SO2R15, –SO2NR12R13, –NR13C(O)R12, –C(O)NR12R13, –NR12R13, –CH=NOR12, –S(O)jR12 gdje j je cijeli broj od 0-2, –(CR13R14)t(C6-C10 arila), –(CR13R14)t(4-10-eročlanog heterocikla), –(CR13R14)t(C3-C10 cikloalkila) i –(CR13R14)tC≡CR16; i gdje su cikloalkilni, arilni i heterociklički ostaci iz prethodno navedenih grupa izborno kondenzirani s C6-C10 arilnom grupom, C5-C8 zasićenom prstenastom grupom ili 4-10-eročlanom heterocikličkom grupom; a navedene alkilne, alkenilne, cikloalkilne, arilne i heterocikličke grupe izborno su supstituirane s 1-3 supstituenta, koje se neovisno bira između halo, cijano, nitro, trifluormetila, trifluormetoksi, azido, –NR13SO2R15, –SO2NR12R13, –C(O)R12, –C(O)OR12, –OC(O)R12, –NR13C(O)OR15, –NR13C(O)R12, –C(O)NR12R13, –NR12R13, –OR12, C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, –(CR13R14)t(C6-C10 arila) i –(CR13R14)t(4-10-eročlanog heterocikla); Z je aromatska 4-10-eročlana heterociklička grupa, supstituirana s 1-4 supstituenta R6; R8 je H, –OR12, –OC(O)R12, –NR12R13, –NR12C(O)R13, cijano, –C(O)OR13, –SR12 ili –(CR13R14)t(4-10-eročlani heterocikl), gdje su navedene heterocikličke grupe R8 supstituirane s 1-4 grupe R6; R9 je–(CR13R14)t(imidazolil) ili –(CR13R14)t(piridinil), gdje je navedeni imidazolilni ili piridinilni ostatak supstituiran s 1 ili 2 supstituenta R6; svaki R12 se neovisno bira između H, C1-C10 alkila, –(CR13R14)t(C3-C10 cikloalkila), –(CR13R14)t(C6-C10 arila) i –(CR13R14)t(4-10-eročlanog heterocikla); navedene cikloalkilne, arilne i heterocikličke grupe R12 izborno su kondenzirane s C6-C10 arilnom grupom, C5-C8 zasićenom prstenastom grupom ili 4-10-eročlanom heterocikličkom grupom; a prethodno navedeni supstituenti R12, izuzev H, no uključujući bilo koje izborno kondenzirane prstenove, su izborno supstituirani s 1-3 supstituenta, koje se neovisno bira između, halo, cijano, nitro, trifluormetila, trifluormetoksi, azido, –C(O)R13, –C(O)OR13, –OC(O)R13, –NR13C(O)R14, –C(O)NR13R14, –NR13R14, hidroksi, C1-C6 alkila i C1-C6 alkoksi; svaki t je neovisno cijeli broj od 0-5; svaki od R13 i R14 je neovisno H ili C1-C6 alkil, a gdje R13 i R14 je –(CR13R14)t, svaki je neovisno definiran za iteraciju t > 1; R15 se bira između supstituenata navedenih u definiciji R12, s tim što R15 nije H; R16 se bira sa spiska supstituenata navedenih u definiciji R12 i –SiR17R18R19; i R17, R18 i R19 se svakog neovisno bira između supstituenata navedenih u definiciji R12, s tim što barem jedan od R17, R18 i R19 nije H.

9. Spoj formule [image] , naznačen time što: isprekidana crta označuje izbornu drugu vezu koja povezuje C-3 i C-4 kinolin-2-onskog prstena; W se bira između fluora, klora, broma i joda; R1 se bira između H, C1-C10 alkila, –(CR13R14)qC(O)R12, –(CR13R14)qC(O)OR15, –(CR13R14)qOR12, –(CR13R14)qSO2R15, –(CR13R14)t(C3-C10 cikloalkila), –(CR13R14)t(C6-C10 arila) i –(CR13R14)t(4-10-eročlanog heterocikla), gdje su navedene cikloalkilne, arilne i heterocikličke grupe R1 izborno kondenzirane s C6-C10 arilnom grupom, C5-C8 zasićenom prstenastom grupom ili 4-10-eročlanom heterocikličkom grupom; a prethodno navedene grupe R1, izuzev H, no uključujući bilo koji gore navedeni kondenzirani prsten, su izborno supstituirane s 1-4 grupe R6; R2 je halo, cijano, –C(O)OR15 ili grupa koju se bira između supstituenata navedenih u definiciji R12; svaki od R3, R4, R5, R6 i R7 se neovisno bira između H, C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, halo cijano, nitro, trifluormetila, trifluormetoksi, azido, –OR12, –C(O)R12, –C(O)OR12, –NR13C(O)OR15, –OC(O)R12, –NR13SO2R15, –SO2NR12R13, –NR13C(O)R12, –C(O)NR12R13, –NR12R13, –CH=NOR12, –S(O)jR12 gdje j je cijeli broj od 0-2, –(CR13R14)t(C6-C10 arila), –(CR13R14)t(4-10-eročlanog heterocikla), –(CR13R14)t(C3-C10 cikloalkila) i –(CR13R14)tC≡CR16; i gdje su cikloalkilni, arilni i heterociklički ostaci iz prethodno navedenih grupa izborno kondenzirani s C6-C10 arilnom grupom, C5-C8 zasićenom prstenastom grupom ili 4-10-eročlanom heterocikličkom grupom; a navedene alkilne, alkenilne, cikloalkilne, arilne i heterocikličke grupe izborno su supstituirane s 1-3 supstituenta, koje se neovisno bira između halo, cijano, nitro, trifluormetila, trifluormetoksi, azido, –NR13SO2R15, –SO2NR12R13, –C(O)R12, –C(O)OR12, –OC(O)R12, –NR13C(O)OR15, –NR13C(O)R12, –C(O)NR12R13, –NR12R13, –OR12, C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, –(CR13R14)t(C6-C10 arila) i –(CR13R14)t(4-10-eročlanog heterocikla); Z je aromatska 4-10-eročlana heterociklička grupa, supstituirana s 1-4 supstituenta R6; R9 je–(CR13R14)t(imidazolil) ili –(CR13R14)t(piridinil), gdje je navedeni imidazolilni ili piridinilni ostatak supstituiran s 1 ili 2 supstituenta R6; svaki R12 se neovisno bira između H, C1-C10 alkila, –(CR13R14)t(C3-C10 cikloalkila), –(CR13R14)t(C6-C10 arila) i –(CR13R14)t(4-10-eročlanog heterocikla); navedene cikloalkilne, arilne i heterocikličke grupe R12 izborno su kondenzirane s C6-C10 arilnom grupom, C5-C8 zasićenom prstenastom grupom ili 4-10-eročlanom heterocikličkom grupom; a prethodno navedeni supstituenti R12, izuzev H, no uključujući bilo koje izborno kondenzirane prstenove, su izborno supstituirani s 1-3 supstituenta, koje se neovisno bira između, halo, cijano, nitro, trifluormetila, trifluormetoksi, azido, –C(O)R13, –C(O)OR13, –OC(O)R13, –NR13C(O)R14, –C(O)NR13R14, –NR13R14, hidroksi, C1-C6 alkila i C1-C6 alkoksi; svaki t je neovisno cijeli broj od 0-5 i svaki q je neovisno cijeli broj od 1-5; svaki od R13 i R14 je neovisno H ili C1-C6 alkil, a gdje R13 i R14 je –(CR13R14)q ili –(CR13R14)t, svaki je neovisno definiran za iteraciju q odnosno t > 1; R15 se bira između supstituenata navedenih u definiciji R12, s tim što R15 nije H; R16 se bira sa spiska supstituenata navedenih u definiciji R12 i –SiR17R18R19; i R17, R18 i R19 se svakog neovisno bira između supstituenata navedenih u definiciji R12, s tim što barem jedan od R17, R18 i R19 nije H.

10. Spoj formule [image] , naznačen time što: R je C1-C6 alkil; R2 je halo, cijano, –C(O)OR15 ili grupa koju se bira između supstituenata navedenih u definiciji R12; svaki od R3, R4, R5, R6 i R7 se neovisno bira između H, C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, halo cijano, nitro, trifluormetila, trifluormetoksi, azido, –OR12, –C(O)R12, –C(O)OR12, –NR13C(O)OR15, –OC(O)R12, –NR13SO2R15, –SO2NR12R13, –NR13C(O)R12, –C(O)NR12R13, –NR12R13, –CH=NOR12, –S(O)jR12 gdje j je cijeli broj od 0-2, –(CR13R14)t(C6-C10 arila), –(CR13R14)t(4-10-eročlanog heterocikla), –(CR13R14)t(C3-C10 cikloalkila) i –(CR13R14)tC≡CR16; i gdje su cikloalkilni, arilni i heterociklički ostaci iz prethodno navedenih grupa izborno kondenzirani s C6-C10 arilnom grupom, C5-C8 zasićenom prstenastom grupom ili 4-10-eročlanom heterocikličkom grupom; a navedene alkilne, alkenilne, cikloalkilne, arilne i heterocikličke grupe izborno su supstituirane s 1-3 supstituenta, koje se neovisno bira između halo, cijano, nitro, trifluormetila, trifluormetoksi, azido, –NR13SO2R15, –SO2NR12R13, –C(O)R12, –C(O)OR12, –OC(O)R12, –NR13C(O)OR15, –NR13C(O)R12, –C(O)NR12R13, –NR12R13, –OR12, C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, –(CR13R14)t(C6-C10 arila) i –(CR13R14)t(4-10-eročlanog heterocikla); Z je aromatska 4-10-eročlana heterociklička grupa, supstituirana s 1-4 supstituenta R6; svaki R12 se neovisno bira između H, C1-C10 alkila, –(CR13R14)t(C3-C10 cikloalkila), –(CR13R14)t(C6-C10 arila) i –(CR13R14)t(4-10-eročlanog heterocikla); navedene cikloalkilne, arilne i heterocikličke grupe R12 izborno su kondenzirane s C6-C10 arilnom grupom, C5-C8 zasićenom prstenastom grupom ili 4-10-eročlanom heterocikličkom grupom; a prethodno navedeni supstituenti R12, izuzev H, no uključujući bilo koje izborno kondenzirane prstenove, su izborno supstituirani s 1-3 supstituenta, koje se neovisno bira između, halo, cijano, nitro, trifluormetila, trifluormetoksi, azido, –C(O)R13, –C(O)OR13, –OC(O)R13, –NR13C(O)R14, –C(O)NR13R14, –NR13R14, hidroksi, C1-C6 alkila i C1-C6 alkoksi; svaki t je neovisno cijeli broj od 0-5; svaki od R13 i R14 je neovisno H ili C1-C6 alkil, a gdje R13 i R14 je –(CR13R14)t, svaki je neovisno definiran za iteraciju t > 1; R15 se bira između supstituenata navedenih u definiciji R12, s tim što R15 nije H; R16 se bira sa spiska supstituenata navedenih u definiciji R12 i –SiR17R18R19; i R17, R18 i R19 se svakog neovisno bira između supstituenata navedenih u definiciji R12, s tim što barem jedan od R17, R18 i R19 nije H.

11. Spoj formule [image] , ili njegova farmaceutski prihvatljivu sol ili solvat, naznačen time što: isprekidana crta označuje izbornu drugu vezu koja povezuje C-3 i C-4 kinolinskog prstena; R2 je halo, cijano, –C(O)OR15 ili grupa koju se bira između supstituenata navedenih u definiciji R12; svaki od R3, R4, R5, R6 i R7 se neovisno bira između H, C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, halo cijano, nitro, trifluormetila, trifluormetoksi, azido, –OR12, –C(O)R12, –C(O)OR12, –NR13C(O)OR15, –OC(O)R12, –NR13SO2R15, –SO2NR12R13, –NR13C(O)R12, –C(O)NR12R13, –NR12R13, –CH=NOR12, –S(O)jR12 gdje j je cijeli broj od 0-2, –(CR13R14)t(C6-C10 arila), –(CR13R14)t(4-10-eročlanog heterocikla), –(CR13R14)t(C3-C10 cikloalkila) i –(CR13R14)tC≡CR16; i gdje su cikloalkilni, arilni i heterociklički ostaci iz prethodno navedenih grupa izborno kondenzirani s C6-C10 arilnom grupom, C5-C8 zasićenom prstenastom grupom ili 4-10-eročlanom heterocikličkom grupom; a navedene alkilne, alkenilne, cikloalkilne, arilne i heterocikličke grupe izborno su supstituirane s 1-3 supstituenta, koje se neovisno bira između halo, cijano, nitro, trifluormetila, trifluormetoksi, azido, –NR13SO2R15, –SO2NR12R13, –C(O)R12, –C(O)OR12, –OC(O)R12, –NR13C(O)OR15, –NR13C(O)R12, –C(O)NR12R13, –NR12R13, –OR12, C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, –(CR13R14)t(C6-C10 arila) i –(CR13R14)t(4-10-eročlanog heterocikla); Z je aromatska 4-10-eročlana heterociklička grupa, supstituirana s 1-4 supstituenta R6; R8 je H, –OR12, –OC(O)R12, –NR12R13, –NR12C(O)R13, cijano, –C(O)OR13, –SR12 ili –(CR13R14)t(4-10-eročlani heterocikl), gdje su navedene heterocikličke grupe R8 supstituirane s 1-4 grupe R6; R9 je–(CR13R14)t(imidazolil) ili –(CR13R14)t(piridinil), gdje je navedeni imidazolilni ili piridinilni ostatak supstituiran s 1 ili 2 supstituenta R6; svaki R12 se neovisno bira između H, C1-C10 alkila, –(CR13R14)t(C3-C10 cikloalkila), –(CR13R14)t(C6-C10 arila) i –(CR13R14)t(4-10-eročlanog heterocikla); navedene cikloalkilne, arilne i heterocikličke grupe R12 izborno su kondenzirane s C6-C10 arilnom grupom, C5-C8 zasićenom prstenastom grupom ili 4-10-eročlanom heterocikličkom grupom; a prethodno navedeni supstituenti R12, izuzev H, no uključujući bilo koje izborno kondenzirane prstenove, su izborno supstituirani s 1-3 supstituenta, koje se neovisno bira između, halo, cijano, nitro, trifluormetila, trifluormetoksi, azido, –C(O)R13, –C(O)OR13, –OC(O)R13, –NR13C(O)R14, –C(O)NR13R14, –NR13R14, hidroksi, C1-C6 alkila i C1-C6 alkoksi; svaki t je neovisno cijeli broj od 0-5; svaki od R13 i R14 je neovisno H ili C1-C6 alkil, a gdje R13 i R14 je –(CR13R14)t, svaki je neovisno definiran za iteraciju t > 1; R15 se bira između supstituenata navedenih u definiciji R12, s tim što R15 nije H; R16 se bira sa spiska supstituenata navedenih u definiciji R12 i –SiR17R18R19; i R17, R18 i R19 se svakog neovisno bira između supstituenata navedenih u definiciji R12, s tim što barem jedan od R17, R18 i R19 nije H.

12. Spoj formule [image] , ili njegova farmaceutski prihvatljivu sol ili solvat, naznačen time što: isprekidana crta označuje izbornu drugu vezu koja povezuje C-3 i C-4 kinolinskog prstena; R2 je halo, cijano, –C(O)OR15 ili grupa koju se bira između supstituenata navedenih u definiciji R12; svaki od R3, R4, R5, R6 i R7 se neovisno bira između H, C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, halo cijano, nitro, trifluormetila, trifluormetoksi, azido, –OR12, –C(O)R12, –C(O)OR12, –NR13C(O)OR15, –OC(O)R12, –NR13SO2R15, –SO2NR12R13, –NR13C(O)R12, –C(O)NR12R13, –NR12R13, –CH=NOR12, –S(O)jR12 gdje j je cijeli broj od 0-2, –(CR13R14)t(C6-C10 arila), –(CR13R14)t(4-10-eročlanog heterocikla), –(CR13R14)t(C3-C10 cikloalkila) i –(CR13R14)tC≡CR16; i gdje su cikloalkilni, arilni i heterociklički ostaci iz prethodno navedenih grupa izborno kondenzirani s C6-C10 arilnom grupom, C5-C8 zasićenom prstenastom grupom ili 4-10-eročlanom heterocikličkom grupom; a navedene alkilne, alkenilne, cikloalkilne, arilne i heterocikličke grupe izborno su supstituirane s 1-3 supstituenta, koje se neovisno bira između halo, cijano, nitro, trifluormetila, trifluormetoksi, azido, –NR13SO2R15, –SO2NR12R13, –C(O)R12, –C(O)OR12, –OC(O)R12, –NR13C(O)OR15, –NR13C(O)R12, –C(O)NR12R13, –NR12R13, –OR12, C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, –(CR13R14)t(C6-C10 arila) i –(CR13R14)t(4-10-eročlanog heterocikla); Z je aromatska 4-10-eročlana heterociklička grupa, supstituirana s 1-4 supstituenta R6; R8 je H, –OR12, –OC(O)R12, –NR12R13, –NR12C(O)R13, cijano, –C(O)OR13, –SR12 ili –(CR13R14)t(4-10-eročlani heterocikl), gdje su navedene heterocikličke grupe R8 supstituirane s 1-4 grupe R6; R9 je–(CR13R14)t(imidazolil) ili –(CR13R14)t(piridinil), gdje je navedeni imidazolilni ili piridinilni ostatak supstituiran s 1 ili 2 supstituenta R6; svaki R12 se neovisno bira između H, C1-C10 alkila, –(CR13R14)t(C3-C10 cikloalkila), –(CR13R14)t(C6-C10 arila) i –(CR13R14)t(4-10-eročlanog heterocikla); navedene cikloalkilne, arilne i heterocikličke grupe R12 izborno su kondenzirane s C6-C10 arilnom grupom, C5-C8 zasićenom prstenastom grupom ili 4-10-eročlanom heterocikličkom grupom; a prethodno navedeni supstituenti R12, izuzev H, no uključujući bilo koje izborno kondenzirane prstenove, su izborno supstituirani s 1-3 supstituenta, koje se neovisno bira između, halo, cijano, nitro, trifluormetila, trifluormetoksi, azido, –C(O)R13, –C(O)OR13, –OC(O)R13, –NR13C(O)R14, –C(O)NR13R14, –NR13R14, hidroksi, C1-C6 alkila i C1-C6 alkoksi; svaki t je neovisno cijeli broj od 0-5; svaki od R13 i R14 je neovisno H ili C1-C6 alkil, a gdje R13 i R14 je –(CR13R14)t, svaki je neovisno definiran za iteraciju t > 1; R15 se bira između supstituenata navedenih u definiciji R12, s tim što R15 nije H; R16 se bira sa spiska supstituenata navedenih u definiciji R12 i –SiR17R18R19; i R17, R18 i R19 se svakog neovisno bira između supstituenata navedenih u definiciji R12, s tim što barem jedan od R17, R18 i R19 nije H.

13. Spoj formule [image] , naznačen time što: R1 se bira između H, C1-C10 alkila, –(CR13R14)qC(O)R12, –(CR13R14)qC(O)OR15, –(CR13R14)qOR12, –(CR13R14)qSO2R15, –(CR13R14)t(C3-C10 cikloalkila), –(CR13R14)t(C6-C10 arila) i –(CR13R14)t(4-10-eročlanog heterocikla), gdje su navedene cikloalkilne, arilne i heterocikličke grupe R1 izborno kondenzirane s C6-C10 arilnom grupom, C5-C8 zasićenom prstenastom grupom ili 4-10-eročlanom heterocikličkom grupom; a prethodno navedene grupe R1, izuzev H, no uključujući bilo koji gore navedeni kondenzirani prsten, su izborno supstituirane s 1-4 grupe R6; R2 je halo, cijano, –C(O)OR15 ili grupa koju se bira između supstituenata navedenih u definiciji R12; svaki od R3, R4, R5, R6 i R7 se neovisno bira između H, C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, halo cijano, nitro, trifluormetila, trifluormetoksi, azido, –OR12, –C(O)R12, –C(O)OR12, –NR13C(O)OR15, –OC(O)R12, –NR13SO2R15, –SO2NR12R13, –NR13C(O)R12, –C(O)NR12R13, –NR12R13, –CH=NOR12, –S(O)jR12 gdje j je cijeli broj od 0-2, –(CR13R14)t(C6-C10 arila), –(CR13R14)t(4-10-eročlanog heterocikla), –(CR13R14)t(C3-C10 cikloalkila) i –(CR13R14)tC≡CR16; i gdje su cikloalkilni, arilni i heterociklički ostaci iz prethodno navedenih grupa izborno kondenzirani s C6-C10 arilnom grupom, C5-C8 zasićenom prstenastom grupom ili 4-10-eročlanom heterocikličkom grupom; a navedene alkilne, alkenilne, cikloalkilne, arilne i heterocikličke grupe izborno su supstituirane s 1-3 supstituenta, koje se neovisno bira između halo, cijano, nitro, trifluormetila, trifluormetoksi, azido, –NR13SO2R15, –SO2NR12R13, –C(O)R12, –C(O)OR12, –OC(O)R12, –NR13C(O)OR15, –NR13C(O)R12, –C(O)NR12R13, –NR12R13, –OR12, C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, –(CR13R14)t(C6-C10 arila) i –(CR13R14)t(4-10-eročlanog heterocikla); Z je aromatska 4-10-eročlana heterociklička grupa, supstituirana s 1-4 supstituenta R6; svaki R12 se neovisno bira između H, C1-C10 alkila, –(CR13R14)t(C3-C10 cikloalkila), –(CR13R14)t(C6-C10 arila) i –(CR13R14)t(4-10-eročlanog heterocikla); navedene cikloalkilne, arilne i heterocikličke grupe R12 izborno su kondenzirane s C6-C10 arilnom grupom, C5-C8 zasićenom prstenastom grupom ili 4-10-eročlanom heterocikličkom grupom; a prethodno navedeni supstituenti R12, izuzev H, no uključujući bilo koje izborno kondenzirane prstenove, su izborno supstituirani s 1-3 supstituenta, koje se neovisno bira između, halo, cijano, nitro, trifluormetila, trifluormetoksi, azido, –C(O)R13, –C(O)OR13, –OC(O)R13, –NR13C(O)R14, –C(O)NR13R14, –NR13R14, hidroksi, C1-C6 alkila i C1-C6 alkoksi; svaki t je neovisno cijeli broj od 0-5 i svaki q je neovisno cijeli broj od 1-5; svaki od R13 i R14 je neovisno H ili C1-C6 alkil, a gdje R13 i R14 je –(CR13R14)q ili –(CR13R14)t, svaki je neovisno definiran za iteraciju q odnosno t > 1; R15 se bira između supstituenata navedenih u definiciji R12, s tim što R15 nije H; R16 se bira sa spiska supstituenata navedenih u definiciji R12 i –SiR17R18R19; i R17, R18 i R19 se svakog neovisno bira između supstituenata navedenih u definiciji R12, s tim što barem jedan od R17, R18 i R19 nije H.

14. Spoj formule [image] , naznačen time što: R24 se bira između –SR20 i –SiR21R22R23, gdje R20 se bira između H i fenila, a R21, R22 i R23 se neovisno bira između C1-C6 alkila i fenila; R1 se bira između H, C1-C10 alkila, –(CR13R14)qC(O)R12, –(CR13R14)qC(O)OR15, –(CR13R14)qOR12, –(CR13R14)qSO2R15, –(CR13R14)t(C3-C10 cikloalkila), –(CR13R14)t(C6-C10 arila) i –(CR13R14)t(4-10-eročlanog heterocikla), gdje su navedene cikloalkilne, arilne i heterocikličke grupe R1 izborno kondenzirane s C6-C10 arilnom grupom, C5-C8 zasićenom prstenastom grupom ili 4-10-eročlanom heterocikličkom grupom; a prethodno navedene grupe R1, izuzev H, no uključujući bilo koji gore navedeni kondenzirani prsten, su izborno supstituirane s 1-4 grupe R6; R2 je halo, cijano, –C(O)OR15 ili grupa koju se bira između supstituenata navedenih u definiciji R12; svaki od R3, R4, R5, R6 i R7 se neovisno bira između H, C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, halo cijano, nitro, trifluormetila, trifluormetoksi, azido, –OR12, –C(O)R12, –C(O)OR12, –NR13C(O)OR15, –OC(O)R12, –NR13SO2R15, –SO2NR12R13, –NR13C(O)R12, –C(O)NR12R13, –NR12R13, –CH=NOR12, –S(O)jR12 gdje j je cijeli broj od 0-2, –(CR13R14)t(C6-C10 arila), –(CR13R14)t(4-10-eročlanog heterocikla), –(CR13R14)t(C3-C10 cikloalkila) i –(CR13R14)tC≡CR16; i gdje su cikloalkilni, arilni i heterociklički ostaci iz prethodno navedenih grupa izborno kondenzirani s C6-C10 arilnom grupom, C5-C8 zasićenom prstenastom grupom ili 4-10-eročlanom heterocikličkom grupom; a navedene alkilne, alkenilne, cikloalkilne, arilne i heterocikličke grupe izborno su supstituirane s 1-3 supstituenta, koje se neovisno bira između halo, cijano, nitro, trifluormetila, trifluormetoksi, azido, –NR13SO2R15, –SO2NR12R13, –C(O)R12, –C(O)OR12, –OC(O)R12, –NR13C(O)OR15, –NR13C(O)R12, –C(O)NR12R13, –NR12R13, –OR12, C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, –(CR13R14)t(C6-C10 arila) i –(CR13R14)t(4-10-eročlanog heterocikla); Z je aromatska 4-10-eročlana heterociklička grupa, supstituirana s 1-4 supstituenta R6; svaki R12 se neovisno bira između H, C1-C10 alkila, –(CR13R14)t(C3-C10 cikloalkila), –(CR13R14)t(C6-C10 arila) i –(CR13R14)t(4-10-eročlanog heterocikla); navedene cikloalkilne, arilne i heterocikličke grupe R12 izborno su kondenzirane s C6-C10 arilnom grupom, C5-C8 zasićenom prstenastom grupom ili 4-10-eročlanom heterocikličkom grupom; a prethodno navedeni supstituenti R12, izuzev H, no uključujući bilo koje izborno kondenzirane prstenove, su izborno supstituirani s 1-3 supstituenta, koje se neovisno bira između, halo, cijano, nitro, trifluormetila, trifluormetoksi, azido, –C(O)R13, –C(O)OR13, –OC(O)R13, –NR13C(O)R14, –C(O)NR13R14, –NR13R14, hidroksi, C1-C6 alkila i C1-C6 alkoksi; svaki t je neovisno cijeli broj od 0-5 i svaki q je neovisno cijeli broj od 1-5; svaki od R13 i R14 je neovisno H ili C1-C6 alkil, a gdje R13 i R14 je –(CR13R14)q ili –(CR13R14)t, svaki je neovisno definiran za iteraciju q odnosno t > 1; R15 se bira između supstituenata navedenih u definiciji R12, s tim što R15 nije H; R16 se bira sa spiska supstituenata navedenih u definiciji R12 i –SiR17R18R19; i R17, R18 i R19 se svakog neovisno bira između supstituenata navedenih u definiciji R12, s tim što barem jedan od R17, R18 i R19 nije H.

15. Postupak inhibiranja abnormalnog staničnog rasta kod sisavca, naznačen time što se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu količine spoja iz zahtjeva 1, zahtjeva 8, zahtjeva 11 ili zahtjeva 12, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, djelotvorne u inhibiranju farnezil-protein-transferaze.

16. Postupak inhibiranja abnormalnog staničnog rasta kod sisavca, naznačen time što se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu količine spoja iz zahtjeva 1, zahtjeva 8, zahtjeva 11 ili zahtjeva 12, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, djelotvorne u inhibiranju abnormalnog staničnog rasta.

17. Postupak inhibiranja abnormalnog staničnog rasta kod sisavca, naznačen time što se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu terapijski djelotvorne količine spoja iz zahtjeva 1, zahtjeva 8, zahtjeva 11 ili zahtjeva 12, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, u kombinaciji s kemoterapeutikom.

18. Farmaceutski pripravak za inhibiranje abnormalnog staničnog rasta kod sisavca, naznačen time što sadrži količinu spoja iz zahtjeva 1, zahtjeva 8, zahtjeva 11 ili zahtjeva 12, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, djelotvornu u inhibiranju farnezil-protein-transferaze i farmaceutski prihvatljivu podlogu.

19. Farmaceutski pripravak za inhibiranje abnormalnog staničnog rasta kod sisavca, naznačen time što sadrži količinu spoja iz zahtjeva 1, zahtjeva 8, zahtjeva 11 ili zahtjeva 12, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, djelotvornu u inhibiranju abnormalnog staničnog rasta i farmaceutski prihvatljivu podlogu.

20. Farmaceutski pripravak za inhibiranje abnormalnog staničnog rasta kod sisavca, naznačen time što sadrži terapijski djelotvornu količinu spoja iz zahtjeva 1, zahtjeva 8, zahtjeva 11 ili zahtjeva 12, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, u kombinaciji s kemoterapeutikom.

21. Postupak reakcije bolesti ili stanja koje se bira između raka pluća, NSCLC (non small cell lung cancer, rak ne-malih stanica pluća), raka kostiju, raka gušterače, raka kože, raka glave i vrata, kožnog ili intraokularnog melanoma, raka maternice, raka jajnika, raka rektuma, raka analnog područja, raka želuca, raka debelog crijeva, raka dojki, ginekoloških tumora (npr. sarkoma maternice, karcinoma jajovoda, karcinoma endometrija, sarkoma maternice, karcinoma vagine ili karcinoma vulve), Hodgkin-ove bolesti, raka jednjaka, raka tankog crijeva, raka endokrinog sustava (npr. raka štitnjače, nusštitnjače ili nadbubrežnih žlijezda), sarkoma mekih tkiva, raka mokraćne cijevi, raka penisa, raka prostate, kronične ili akutne leukemije, krutih tumora kod djece, limfocitnih limfoma, raka mokraćnog mjehura, raka bubrega ili mokraćovoda (npr. raka bubrežnih stanica, raka nakapnice), pedijatrijskih maligniteta, neoplazmi središnjeg živčanog sustava (npr. primarnih limfoma CNS-a, tumora kralježnice, glioma moždanog stabla ili adenoma hipofize), Barett-ovog jednjaka (premaligni sindrom), neoplastične kožne bolesti, psorijaze, fungoidnih mikoza, benigne hipertrofije prostate, ljudskog papiloma virusa (human papilloma virus, HPV) i restenoze kod sisavca, naznačen time što se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu količine spoja iz zahtjeva 1, zahtjeva 8, zahtjeva 11 ili zahtjeva 12 djelotvorne u inhibiranju farnezil-protein-transferaze.

22. Postupak reakcije bolesti ili stanja koje se bira između raka pluća, NSCLC (rak ne-malih stanica pluća), raka kostiju, raka gušterače, raka kože, raka glave i vrata, kožnog ili intraokularnog melanoma, raka maternice, raka jajnika, raka rektuma, raka analnog područja, raka želuca, raka debelog crijeva, raka dojki, ginekoloških tumora (npr. sarkoma maternice, karcinoma jajovoda, karcinoma endometrija, sarkoma maternice, karcinoma vagine ili karcinoma vulve), Hodgkin-ove bolesti, raka jednjaka, raka tankog crijeva, raka endokrinog sustava (npr. raka štitnjače, nusštitnjače ili nadbubrežnih žlijezda), sarkoma mekih tkiva, raka mokraćne cijevi, raka penisa, raka prostate, kronične ili akutne leukemije, krutih tumora kod djece, limfocitnih limfoma, raka mokraćnog mjehura, raka bubrega ili mokraćovoda (npr. raka bubrežnih stanica, raka nakapnice), pedijatrijskih maligniteta, neoplazmi središnjeg živčanog sustava (npr. primarnih limfoma CNS-a, tumora kralježnice, glioma moždanog stabla ili adenoma hipofize), Barett-ovog jednjaka (premaligni sindrom), neoplastične kožne bolesti, psorijaze, fungoidnih mikoza, benigne hipertrofije prostate, ljudskog papiloma virusa (HPV) i restenoze kod sisavca, naznačen time što se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu količine spoja iz zahtjeva 1, zahtjeva 8, zahtjeva 11 ili zahtjeva 12 djelotvorne u tretiranju navedene bolesti.

23. Farmaceutski pripravak za tretiranje bolesti ili stanja koje se bira između raka pluća, NSCLC (rak ne-malih stanica pluća), raka kostiju, raka gušterače, raka kože, raka glave i vrata, kožnog ili intraokularnog melanoma, raka maternice, raka jajnika, raka rektuma, raka analnog područja, raka želuca, raka debelog crijeva, raka dojki, ginekoloških tumora (npr. sarkoma maternice, karcinoma jajovoda, karcinoma endometrija, sarkoma maternice, karcinoma vagine ili karcinoma vulve), Hodgkin-ove bolesti, raka jednjaka, raka tankog crijeva, raka endokrinog sustava (npr. raka štitnjače, nusštitnjače ili nadbubrežnih žlijezda), sarkoma mekih tkiva, raka mokraćne cijevi, raka penisa, raka prostate, kronične ili akutne leukemije, krutih tumora kod djece, limfocitnih limfoma, raka mokraćnog mjehura, raka bubrega ili mokraćovoda (npr. raka bubrežnih stanica, raka nakapnice), pedijatrijskih maligniteta, neoplazmi središnjeg živčanog sustava (npr. primarnih limfoma CNS-a, tumora kralježnice, glioma moždanog stabla ili adenoma hipofize), Barett-ovog jednjaka (premaligni sindrom), neoplastične kožne bolesti, psorijaze, fungoidnih mikoza, benigne hipertrofije prostate, ljudskog papiloma virusa (HPV) i restenoze kod sisavca, naznačen time što sadrži količinu spoja iz zahtjeva 1, zahtjeva 8, zahtjeva 11 ili zahtjeva 12 djelotvornu u inhibiranju farnezil-protein-transferaze i farmaceutski prihvatljivu podlogu.

24. Farmaceutski pripravak za tretiranje bolesti ili stanja koje se bira između raka pluća, NSCLC (rak ne-malih stanica pluća), raka kostiju, raka gušterače, raka kože, raka glave i vrata, kožnog ili intraokularnog melanoma, raka maternice, raka jajnika, raka rektuma, raka analnog područja, raka želuca, raka debelog crijeva, raka dojki, ginekoloških tumora (npr. sarkoma maternice, karcinoma jajovoda, karcinoma endometrija, sarkoma maternice, karcinoma vagine ili karcinoma vulve), Hodgkin-ove bolesti, raka jednjaka, raka tankog crijeva, raka endokrinog sustava (npr. raka štitnjače, nusštitnjače ili nadbubrežnih žlijezda), sarkoma mekih tkiva, raka mokraćne cijevi, raka penisa, raka prostate, kronične ili akutne leukemije, krutih tumora kod djece, limfocitnih limfoma, raka mokraćnog mjehura, raka bubrega ili mokraćovoda (npr. raka bubrežnih stanica, raka nakapnice), pedijatrijskih maligniteta, neoplazmi središnjeg živčanog sustava (npr. primarnih limfoma CNS-a, tumora kralježnice, glioma moždanog stabla ili adenoma hipofize), Barett-ovog jednjaka (premaligni sindrom), neoplastične kožne bolesti, psorijaze, fungoidnih mikoza, benigne hipertrofije prostate, ljudskog papiloma virusa (HPV) i restenoze kod sisavca, naznačen time što sadrži količinu spoja iz zahtjeva 1, zahtjeva 8, zahtjeva 11 ili zahtjeva 12 djelotvornu u tretiranju navedene bolesti i farmaceutski prihvatljivu podlogu.

25. Postupak tretiranja abnormalnog staničnog rasta kod sisavca, naznačen time što se sastoji u primjeni na sisavcu količine spoja iz zahtjeva 1, zahtjeva 8, zahtjeva 11 ili zahtjeva 12, količinu jedne ili više tvari, koje se bira između inhibitora MMP-2, inhibitora MMP-9, inhibitora transdukcije signala, antiproliferativnih tvari i tvari koje mogu blokirati CTLA4, gdje su količine spoja i jedne ili više tvari zajedno djelotvorne u tretiranju abnormalnog staničnog rasta.

26. Farmaceutski pripravak za tretiranje abnormalnog staničnog rasta kod sisavca, naznačen time što sadrži količinu spoja iz zahtjeva 1, zahtjeva 8, zahtjeva 11 ili zahtjeva 12, količinu jedne ili više tvari, koje se bira između inhibitora MMP-2, inhibitora MMP-9, inhibitora transdukcije signala, antiproliferativnih tvari i tvari koje mogu blokirati CTLA4, gdje su količine spoja i jedne ili više tvari zajedno djelotvorne u tretiranju abnormalnog staničnog rasta.

27. Postupak inhibiranja abnormalnog staničnog rasta kod sisavca, naznačen time što se sastoji u primjeni na sisavcu količine spoja iz zahtjeva 1, zahtjeva 8, zahtjeva 11 ili zahtjeva 12, količinu jedne ili više tvari, koje se bira između inhibitora MMP-2, inhibitora MMP-9, inhibitora transdukcije signala, antiproliferativnih tvari i tvari koje mogu blokirati CTLA4, gdje su količine spoja i jedne ili više tvari zajedno djelotvorne u inhibiranju abnormalnog staničnog rasta.

28. Postupak senzitiranja abnormalnih stanica kod sisavca, radi tretiranja terapijom zračenjem, naznačen time što se sastoji u primjeni na sisavcu količine spoja iz zahtjeva 1, zahtjeva 8, zahtjeva 11 ili zahtjeva 12, djelotvorne u senzitiziranju abnormalnih stanica na tretman zračenjem.

29. Postupak sinteze spoja formule [image] , gdje R6 se bira između H, C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, halo cijano, nitro, trifluormetila, trifluormetoksi, azido, –OR12, –C(O)R12, –C(O)OR12, –NR13C(O)OR15, –OC(O)R12, –NR13SO2R15, –SO2NR12R13, –NR13C(O)R12, –C(O)NR12R13, –NR12R13, –CH=NOR12, –S(O)jR12 gdje j je cijeli broj od 0-2, –(CR13R14)t(C6-C10 arila), –(CR13R14)t(4-10-eročlanog heterocikla), –(CR13R14)t(C3-C10 cikloalkila) i –(CR13R14)tC≡CR16; i gdje su cikloalkilni, arilni i heterociklički ostaci iz prethodno navedenih grupa izborno kondenzirani s C6-C10 arilnom grupom, C5-C8 zasićenom prstenastom grupom ili 4-10-eročlanom heterocikličkom grupom; a navedene alkilne, alkenilne, cikloalkilne, arilne i heterocikličke grupe izborno su supstituirane s 1-3 supstituenta, koje se neovisno bira između halo, cijano, nitro, trifluormetila, trifluormetoksi, azido, –NR13SO2R15, –SO2NR12R13, –C(O)R12, –C(O)OR12, –OC(O)R12, –NR13C(O)OR15, –NR13C(O)R12, –C(O)NR12R13, –NR12R13, –OR12, C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, –(CR13R14)t(C6-C10 arila) i –(CR13R14)t(4-10-eročlanog heterocikla); Z je aromatska 4-10-eročlana heterociklička grupa, supstituirana s 1-4 supstituenta R6; svaki od R12 se neovisno bira između H, C1-C10 alkila, –(CR13R14)t(C3-C10 cikloalkila), –(CR13R14)t(C6-C10 arila) i –(CR13R14)t(4-10-eročlanog heterocikla); navedene cikloalkilne, arilne i heterocikličke grupe R12 izborno su kondenzirane s C6-C10 arilnom grupom, C5-C8 zasićenom prstenastom grupom ili 4-10-eročlanom heterocikličkom grupom; a prethodno navedeni supstituenti R12, izuzev H, no uključujući bilo koje izborno kondenzirane prstenove, su izborno supstituirani s 1-3 supstituenta, koje se neovisno bira između, halo, cijano, nitro, trifluormetila, trifluormetoksi, azido, –C(O)R13, –C(O)OR13, –OC(O)R13, –NR13C(O)R14, –C(O)NR13R14, –NR13R14, hidroksi, C1-C6 alkila i C1-C6 alkoksi; svaki t je neovisno cijeli broj od 0-5; svaki od R13 i R14 je neovisno H ili C1-C6 alkil, a gdje R13 i R14 je –(CR13R14)t, svaki je neovisno definiran za iteraciju t > 1; R15 se bira između supstituenata navedenih u definiciji R12, s tim što R15 nije H; R16 se bira sa spiska supstituenata navedenih u definiciji R12 i –SiR17R18R19; i R17, R18 i R19 se svakog neovisno bira između supstituenata navedenih u definiciji R12, s tim što barem jedan od R17, R18 i R19 nije H; naznačen time što se sastoji u reakciji u pogodnom otapalu, u prisustvu pogodne alkalije, spoja formule [image] , gdje Z je definiran gore; sa spojem formule [image] , gdje R6 je definiran gore, i R21, R22 i R23 se svaki, neovisno, bira između C1-C6 alkila i fenila; čime se dobije spoj formule [image] , gdje tako dobiveni spoj formule 32 reagira u pogodnom otapalu s octenom kiselinom ili fluoridnim reagensom.

30. Postupak sinteze spoja formule [image] , gdje R6 se bira između H, C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, halo cijano, nitro, trifluormetila, trifluormetoksi, azido, –OR12, –C(O)R12, –C(O)OR12, –NR13C(O)OR15, –OC(O)R12, –NR13SO2R15, –SO2NR12R13, –NR13C(O)R12, –C(O)NR12R13, –NR12R13, –CH=NOR12, –S(O)jR12 gdje j je cijeli broj od 0-2, –(CR13R14)t(C6-C10 arila), –(CR13R14)t(4-10-eročlanog heterocikla), –(CR13R14)t(C3-C10 cikloalkila) i –(CR13R14)tC≡CR16; i gdje su cikloalkilni, arilni i heterociklički ostaci iz prethodno navedenih grupa izborno kondenzirani s C6-C10 arilnom grupom, C5-C8 zasićenom prstenastom grupom ili 4-10-eročlanom heterocikličkom grupom; a navedene alkilne, alkenilne, cikloalkilne, arilne i heterocikličke grupe izborno su supstituirane s 1-3 supstituenta, koje se neovisno bira između halo, cijano, nitro, trifluormetila, trifluormetoksi, azido, –NR13SO2R15, –SO2NR12R13, –C(O)R12, –C(O)OR12, –OC(O)R12, –NR13C(O)OR15, –NR13C(O)R12, –C(O)NR12R13, –NR12R13, –OR12, C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, –(CR13R14)t(C6-C10 arila) i –(CR13R14)t(4-10-eročlanog heterocikla); Z je aromatska 4-10-eročlana heterociklička grupa, supstituirana s 1-4 supstituenta R6; svaki R12 se neovisno bira između H, C1-C10 alkila, –(CR13R14)t(C3-C10 cikloalkila), –(CR13R14)t(C6-C10 arila) i –(CR13R14)t(4-10-eročlanog heterocikla); navedene cikloalkilne, arilne i heterocikličke grupe R12 izborno su kondenzirane s C6-C10 arilnom grupom, C5-C8 zasićenom prstenastom grupom ili 4-10-eročlanom heterocikličkom grupom; a prethodno navedeni supstituenti R12, izuzev H, no uključujući bilo koje izborno kondenzirane prstenove, su izborno supstituirani s 1-3 supstituenta, koje se neovisno bira između, halo, cijano, nitro, trifluormetila, trifluormetoksi, azido, –C(O)R13, –C(O)OR13, –OC(O)R13, –NR13C(O)R14, –C(O)NR13R14, –NR13R14, hidroksi, C1-C6 alkila i C1-C6 alkoksi; svaki t je neovisno cijeli broj od 0-5; svaki od R13 i R14 je neovisno H ili C1-C6 alkil, a gdje R13 i R14 je –(CR13R14)t, svaki je neovisno definiran za iteraciju t > 1; R15 se bira između supstituenata navedenih u definiciji R12, s tim što R15 nije H; R16 se bira sa spiska supstituenata navedenih u definiciji R12 i –SiR17R18R19; i R17, R18 i R19 se svakog neovisno bira između supstituenata navedenih u definiciji R12, s tim što barem jedan od R17, R18 i R19 nije H; naznačen time što se sastoji u reakciji u pogodnom otapalu, u prisustvu pogodne alkalije, spoja formule [image] , gdje Z je definiran gore; sa spojem formule [image] , gdje R6 je definiran gore, a R20 se bira između C1-C6 alkila i fenila; čime se dobije spoj formule [image] , a s tako dobivenog spoja formule 31 ukloni se grupu –SR12, bilo: a) redukcijom, s niklenim katalizatorom; ili b) oksidacijom, s dušičnom kiselinom ili vodenom otopinom vodik-peroksida u octenoj kiselini.

31. Postupak sinteze spoja formule [image] , gdje svaki od R3, R4, R5, R6 i R7 se neovisno bira između H, C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, halo cijano, nitro, trifluormetila, trifluormetoksi, azido, –OR12, –C(O)R12, –C(O)OR12, –NR13C(O)OR15, –OC(O)R12, –NR13SO2R15, –SO2NR12R13, –NR13C(O)R12, –C(O)NR12R13, –NR12R13, –CH=NOR12, –S(O)jR12 gdje j je cijeli broj od 0-2, –(CR13R14)t(C6-C10 arila), –(CR13R14)t(4-10-eročlanog heterocikla), –(CR13R14)t(C3-C10 cikloalkila) i –(CR13R14)tC≡CR16; i gdje su cikloalkilni, arilni i heterociklički ostaci iz prethodno navedenih grupa izborno kondenzirani s C6-C10 arilnom grupom, C5-C8 zasićenom prstenastom grupom ili 4-10-eročlanom heterocikličkom grupom; a navedene alkilne, alkenilne, cikloalkilne, arilne i heterocikličke grupe izborno su supstituirane s 1-3 supstituenta, koje se neovisno bira između halo, cijano, nitro, trifluormetila, trifluormetoksi, azido, –NR13SO2R15, –SO2NR12R13, –C(O)R12, –C(O)OR12, –OC(O)R12, –NR13C(O)OR15, –NR13C(O)R12, –C(O)NR12R13, –NR12R13, –OR12, C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, –(CR13R14)t(C6-C10 arila) i –(CR13R14)t(4-10-eročlanog heterocikla); svaki R12 se neovisno bira između H, C1-C10 alkila, –(CR13R14)t(C3-C10 cikloalkila), –(CR13R14)t(C6-C10 arila) i –(CR13R14)t(4-10-eročlanog heterocikla); navedene cikloalkilne, arilne i heterocikličke grupe R12 izborno su kondenzirane s C6-C10 arilnom grupom, C5-C8 zasićenom prstenastom grupom ili 4-10-eročlanom heterocikličkom grupom; a prethodno navedeni supstituenti R12, izuzev H, no uključujući bilo koje izborno kondenzirane prstenove, su izborno supstituirani s 1-3 supstituenta, koje se neovisno bira između, halo, cijano, nitro, trifluormetila, trifluormetoksi, azido, –C(O)R13, –C(O)OR13, –OC(O)R13, –NR13C(O)R14, –C(O)NR13R14, –NR13R14, hidroksi, C1-C6 alkila i C1-C6 alkoksi; svaki t je neovisno cijeli broj od 0-5; svaki od R13 i R14 je neovisno H ili C1-C6 alkil, a gdje R13 i R14 je –(CR13R14)t, svaki je neovisno definiran za iteraciju t > 1; R15 se bira između supstituenata navedenih u definiciji R12, s tim što R15 nije H; R16 se bira sa spiska supstituenata navedenih u definiciji R12 i –SiR17R18R19; i R17, R18 i R19 se svakog neovisno bira između supstituenata navedenih u definiciji R12, s tim što barem jedan od R17, R18 i R19 nije H; naznačen time što se sastoji u reakciji, na temperaturi od oko –78 °C do oko 0 °C, u prisustvu pogodne alkalije i u pogodnom otapalu, spoja formule [image] , gdje W je pogodna izlazna grupa, a R3, R4 i R5 su definirani gore, sa spojem formule [image] , gdje R6 i R7 su definirani gore.

32. Postupak prema zahtjevu 31, naznačen time što pogodno otapalo je etil-eter.

33. Postupak sinteze spoja formule [image] , gdje R6 se bira između H, C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, halo cijano, nitro, trifluormetila, trifluormetoksi, azido, –OR12, –C(O)R12, –C(O)OR12, –NR13C(O)OR15, –OC(O)R12, –NR13SO2R15, –SO2NR12R13, –NR13C(O)R12, –C(O)NR12R13, –NR12R13, –CH=NOR12, –S(O)jR12 gdje j je cijeli broj od 0-2, –(CR13R14)t(C6-C10 arila), –(CR13R14)t(4-10-eročlanog heterocikla), –(CR13R14)t(C3-C10 cikloalkila) i –(CR13R14)tC≡CR16; i gdje su cikloalkilni, arilni i heterociklički ostaci iz prethodno navedenih grupa izborno kondenzirani s C6-C10 arilnom grupom, C5-C8 zasićenom prstenastom grupom ili 4-10-eročlanom heterocikličkom grupom; a navedene alkilne, alkenilne, cikloalkilne, arilne i heterocikličke grupe izborno su supstituirane s 1-3 supstituenta, koje se neovisno bira između halo, cijano, nitro, trifluormetila, trifluormetoksi, azido, –NR13SO2R15, –SO2NR12R13, –C(O)R12, –C(O)OR12, –OC(O)R12, –NR13C(O)OR15, –NR13C(O)R12, –C(O)NR12R13, –NR12R13, –OR12, C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, –(CR13R14)t(C6-C10 arila) i –(CR13R14)t(4-10-eročlanog heterocikla); naznačen time što se sastoji u a) reakciji s metalnim cijanidom, u prisustvu paladijskog katalizatora i u pogodnom otapalu, na temperaturi od oko 25 °C do oko 100 °C, spoja formule [image] , gdje Tf je –SO2–CF3, a R6 je definiran gore; čime se dobije spoj formule 37.