CZ20012910A3

CZ20012910A3 - Heteroarylem-substituované chinolin-2-onové deriváty pouľitelné jako protinádorové prostředky

Info

Publication number: CZ20012910A3
Application number: CZ20012910A
Authority: CZ
Inventors: Bingwei Vera Yang
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 1999-02-11
Filing date: 2000-02-04
Publication date: 2002-02-13
Also published as: ZA200106520B; HN2000000019A; HK1042096A1; CA2362394A1; US6388092B2; ID29584A; HUP0105231A3; EP1150973B1; JP2005002124A; US20020019530A1; AP2001002241A0; DZ3009A1; BG105860A; TNSN00028A1; DE60020812T2; IL144307A0; MA26718A1; HUP0105231A2; GT200000014A; KR20010102073A

Description

Heteroarylem-substituované chinolin-2-onové deriváty použitelné jako protinádorové prostředky

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká série heteroarylemsubstituovaných derivátů chinolin-2-onu, které jsou použitelné v léčbě hyperproliferativních onemocnění, jako jsou nádory, u savců. Vynález se také týká použití takových sloučenin při léčbě hyperproliferativních onemocnění u savců, zejména lidí, a farmaceutických prostředků obsahujících takové sloučeniny.

Dosavadní stav techniky

Onkogeny často kódují proteinové složky signálních drah, které vedou ke stimulaci růstu buňky a mitogenesi. Exprese onkogenu v kultivovaných buňkách vede k transformaci' buněk, která je charakterizována schopnosti růstu buněk na měkkém agaru a růstem buněk ve formě densních ložisek bez kontaktní inhibice pozorované u netransformovaných buněk. Mutace a/nebo nadměrná exprese některých onkogenů je často asociována s nádory u člověka.

Pro získání transformačního potenciálu musí být Ras onkoprotein farnesylován na cysteinovém zbytku lokalizovaném na karboxylovém konci peptidu. Inhibitory enzymu, který katalyzuje tuto modifikaci, farnesyl-protein transferasy, byly proto navrženy jako činidla pro léčbu nádorů, u kterých Ras přispívá k transformaci. Mutované, onkogenní formy Ras jsou často nacházeny u mnoha lidských nádorů, například u více než 50% karcinomů tlustého střeva a pankreasu (Kohl et al., Science, svazek 260, 1834-1837, 1993). Sloučeniny podle předkládaného vynálezu vykazují aktivitu jako inhibitory farnesyl-protein transferasy a proto se soudí, že jsou použitelné jako protinádorové léky. Dále mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu aktivní proti jakýmkoliv nádorům, které proliferují pomocí farnesyl-protein transferasy.

Jiné sloučeniny, které inhibují farnesyl-protein transferasu, jsou popsány v Mezinárodní přihlášce č. WO 97/21701, nazvané Farnesyl Protein Transferase Inhibiting (imidazol-5-yl)methyl-2-chinoline Derivatives, která byla mezinárodně publikována 19.6.1997; v Mezinárodní přihlášce č. WO 97/16443, nazvané Farnesyl Transferase Inhibiting 2-chinoline Derivatives, která byla mezinárodně publikována 9.5.1997; v PCT/IB99/01393, podané 5.8.1999, nazvané 2Quinolone derivatives Useful as Anticancer Agents; a v PCT/IB99/01398, podané 6.8.1999, nazvané Alkynyl-Substituted Chinolin-2-one Derivatives Useful as Anticancer Agents; které jsou zde všechny uvedeny jako odkazy ve své úplnosti.

Uvedená publikace Kohla a kol., stejně jako další publikace citované dále, jsou uvedeny jako odkazy ve své úplnosti.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká sloučenin vzorce 1

nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí a solvátů, kde:

čárkovaná čára označuje volitelnou druhou vazbu mezi C-3 a C4 chinolin-2-onového kruhu;

R¹ je vybrán ze skupiny zahrnující H, Ci-Cioalkyl,

- (CR¹³R¹⁴) gC (O) R¹², - (CR¹³R¹⁴) qC (O) OR¹⁵, - (CR¹³R¹⁴) _qOR¹²,

- (CR¹³R¹⁴) qSO2R¹⁵, - (CR¹³R¹⁴) t (C3-Ciocykloalkyl) , - (CR¹³R¹⁴) t (C6~ Cioaryl) a - (CR¹³R¹⁴) q (4-10 členný heterocyklus) , kde uvedený cykloalkyl, aryl a heterocyklická R¹ skupiny jsou volitelně fúzované na Cg-Cioarylovou skupinu, Cs-Cs nasycenou cyklickou skupinu nebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené R¹ skupiny, s výjimkou H, ale včetně jakýchkoliv volitelně fúzovaných kruhů uvedených výše, jsou volitelně substituované 1 až 4 skupinami R⁶;

R² znamená halogen, kyan, -C(O)OR¹⁵ nebo skupina vybraná ze substituentů uvedených v definici R¹²;

každý R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: H, Ci-Cioalkyl, C2-Cioalkenyl, C2-Cioalkinyl, halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -OR¹², -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C (O) OR¹⁵, -OC(O)R¹², -NR¹³SO2R¹⁵, -SO2NR¹²R¹³, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -CH=NOR¹², -S(O)₃R¹², kde j je celé číslo od 0 do 2,

- (CR¹³R¹⁴) t (Ce-Cioaryl) , - (CR¹³R¹⁴) t (C₃-Cxocykloalkyl) ,

- (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus) a - (CR¹³R¹⁴) tOCR¹⁶, kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická skupina jsou volitelně fúzované na C6-Cioarylovou skupinu, Cs-Ce nasycenou cyklickou skupinu nebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené alkylové, alkenylové, cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -NR¹³SO2R¹⁵, -SO₂NR¹²R¹³, -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C (O)OR¹⁵,

NR¹³C (O) OR¹⁵, -NR¹³C (O) R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -OR¹², CiCioalkyl, C₂-Cioalkenyl, C₂-Cioalkinyl, - (CR¹³R¹⁴) t (C6~Cioaryl) a

- (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus);

Z je aromatická 4-10 členná heterocyklická skupina, substituovaná 1 až 4 substituenty R⁶;

R⁸ znamená H, -OR¹², -OC(O)R¹², -NR¹²R¹³, -N=C(O)R¹³, kyano,

-C(O)OR¹³, -SR¹² nebo - (CR¹³R¹⁴) t(4-10 členný heterocyklus), kde uvedené heterocyklické R⁸ skupiny jsou substituované 1 až 4 skupinami R⁶;

R⁹ znamená - (CR¹³R¹⁴) t (imidazolyl) nebo - (CR¹³R¹⁴) t (pyridinyl) , kde uvedená imidazolylová nebo pyridinylová skupina je substituovaná 1 nebo 2 substituenty R⁶;

každý R¹² je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: H, Ci-Cioalkyl, - (CR¹³R¹⁴) t (C3Ciocykloalkyl) , - (CR¹³R¹⁴) t (C6-Cioaryl) , - (CR¹³R¹⁴) _t (4-10 členný heterocyklus), kde uvedená cykloalkylové, arylová a heterocyklické R¹² skupina jsou volitelně fúzované na C6Cioarylovou skupinu, C5-C8 nasycenou cyklickou skupinu nebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené substituenty R¹², s výjimkou H, ale včetně jakýchkoliv volitelně fúzovaných kruhů uvedených výše, jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -C(O)R¹³, -C(O)OR¹³, -OC(O)R¹³, -NR¹³C (O) R¹⁴, -C (O) NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, hydroxy, Ci-C6alkyl a Ci-Csalkoxy;

každé t je nezávisle celé číslo od 0 do 5 a každé q je nezávisle celé číslo od 1 do 5;

každý R¹³ a R¹⁴ jsou nezávisle H nebo C1-C6 alkyl a když jsou R¹³ a R¹⁴ stejné jako v -(CR¹³R¹⁴)q nebo -(CR¹³R¹⁴)t, tak je t nebo q větší než 1;

R¹⁵ je vybrán ze substituentů definovaných pro R¹² s tou výjimkou, ze R není H;

z? Ί O

R je vybrán ze substituentů definovaných pro R a SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹; a

R , R , R jsou vybrány ze substituentů definovaných pro R s tou výjimkou, že alespoň jeden z R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ není H.

Výhodnými sloučeninami vzorce 1 jsou ty, kde Z znamená 5nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu substituovanou 1 až 4 substituenty R⁶. Výhodnější sloučeniny vzorce 1 jsou ty, kde Z znamená pyridinovou nebo thiofenovou skupinu substituovanou 1 až 4 substituenty R⁶. Jinými výhodnými sloučeninami vzorce 1 jsou ty, kde Z znamená 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou skupinu fúzovanou na benzenovou skupinu, substituovanou 1 až 4 substituenty R⁶. Výhodně obsahuje Z 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující O, S a N.

Jinými výhodnými sloučeninami vzorce 1 jsou ty, kde R¹znamená H, Ci-C6alkyl nebo cyklopropylmethyl.

Jinými výhodnými sloučeninami vzorce 1 jsou ty, kde R⁸znamená -NR¹²R¹³, -OR¹² nebo - (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus) substituované 1 až 4 substituenty R^s, kde uvedený 4-10 členný heterocyklus je vybrán ze skupiny zahrnující triazolyl, imidazolyl, pyrazolyl a piperidinyl. Lépe je uvedený heterocyklus substituovaný jednou skupinou R⁶. Výhodně je R⁸hydroxy, amino nebo triazolyl.

Jinými výhodnými sloučeninami vzorce 1 jsou ty, kde R⁸znamená H, -OR¹², -OC(O)R¹², -NR¹²R¹³, -NR¹²C (O) R¹³, kyano, -C(O)OR¹³, -SR¹² nebo - (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus), kde uvedené heterocyklické R⁸ skupiny jsou substituované 1 až 4 skupinami R⁶.

Jinými výhodnými sloučeninami vzorce 1 jsou ty, kde R³, R⁴,

6

R a R jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující H, halogen a Ci-C6alkoxy.

Mezi výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu patří:

6-[amino-(6-chlor-pyridin-3-yl)-(3-methyl-3 H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3-chlor-fenyl)-l-methyl-lH-chinolin-2-on (enantiomer A);

6-[amino-(6-chlor-pyridin-3-yl)-(3-methyl-3 H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3-chlor-fenyl)-l-methyl-lH-chinolin-2-on (enantiomer B);

4-(3-chlor-fenyl)-6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-1-cyklopropylmethyl-lH-chinolin-2-on;

6-[amino-(6-chlorpyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl}-4-(3-chlor-fenyl}-l-cyklopropylmethyl-lH~chinolin-2on;

4-(3-chlor-fenyl)-6-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl)-l-methyl~lH-chinolin-2-on;

6-[amino-(5-chlor-pyridin-2-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3-chlor-fenyl)-l-methyl-lH-chinolin-2-on;

6-[amino-(5-chlor-pyridin-2-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlor-fenyl}-l-cyklopropylmethyl-lH-chinolin-2-on;

6-[amino-(6-chlor-pyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3,5-dichlorfenyl}-l-methyl-lH-chinolin-2-on;

6-[amino-(5-chlor-thiofen-2-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3-chlor-fenyl)-l-methyl-lH-chinolin-2-on;

6-[(5-chlor-thiofen-2-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3-ethoxy-fenyl)-l-methyl-lH-chinolin-2-on;

amino-(5-chlor-thiofen-2-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-ethoxy-fenyl)-l-methyl-lH-chinolin-2-on;

6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3-ethoxy-fenyl)-l-methyl-lH-chinolin-2-on;

6-[amino-(6-chlor-pyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3-ethoxy-fenyl)-l-methyl-lH-chinolin-2-on;

6-[benzo[b]thiofen-2-yl-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3-chlor-fenyl)-l-methyl-lH-chinolin-2-on;

6- [amino-(6-chlor-pyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlor-fenyl)-lH-chinolin-2-on;

(-)-6-[amino-(6-chlor-pyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3-chlor-fenyl)-1-cyklopropylmethyl-lH-chinolin-2-on;

6-[amino-(6-methyl-pyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3-chlor-fenyl)-l-methyl-lH-chinolin-2-on;

6-[amino-(pyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3-chlor-fenyl}-l-cyklopropylmethyl-lH-chinolin-2-on;

(+)-4-(3-chlor-fenyl)-6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-1-cyklopropylmethyl-lH-chinolin-2-on; a farmaceuticky přijatelné soli a solváty uvedených sloučenin.

Předkládaný vynález se také týká

sloučenin vzorce 12 čárkovaná čára označuje volitelnou druhou vazbu mezi C-3 a C chinollnového kruhu;

R² znamená halogen, kyan, -C(O)OR¹⁵ nebo skupinu vybraná ze substituentů uvedených v definici R¹²;

každý R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: H, Ci-Cioalkyl, C2-Cioalkenyl, Ca-Cioalkinyl, halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -OR¹², -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C (O) OR¹⁵, -OC(O)R¹², -NR¹³SO2R¹⁵, -SO₂NR¹²R¹³, -NR¹³C (O) R¹², -C (O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -CH=NOR¹², -S(O)jR¹², kde j je celé číslo od 0 do 2,

- (CR¹³R¹⁴) t(C6-Cioaryl) , - (CR¹³R¹⁴) t (C3-Ciocykloalkyl) ,

- (CR¹³R¹⁴) _t (4-10 členný heterocyklus) a - (CR¹³R¹⁴) tC^CR¹⁶, kde uvedená cykloalkylové, arylová a heterocyklická skupina jsou volitelně fúzované na Cg-Cioarylovou skupinu, Cs-Cs nasycenou cyklickou skupinu nebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené ·· ♦ » · «· · • · · · · · · · · · «· • · · · · · · ·« ♦ · · · · · • · · · · 9 · «··· ··· ··· ♦·· ·♦ ··· alkylové, alkenylové, cykloalkylová, arylové a heterocyklické skupiny jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -NR¹³SO2R¹⁵, -SO2NR¹²R¹³, -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, NR¹³C (O) OR¹⁵, -NR¹³C (O) R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -OR¹², CiCioalkyl, C₂-Cioalkenyl, C₂-Cioalkinyl, - (CR¹³R¹⁴) t (C6~Cioaryl) a - (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus);

R⁸ znamená H, -OR¹², -OC(O)R¹², -NR¹²R¹³, -N=C(O)R¹³, kyano, -C(0)OR¹³, -SR¹² nebo - (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus), kde uvedené heterocyklické R⁸ skupiny jsou substituované 1 až 4 skupinami R⁶;

každý R¹² je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: H, Ci-Cioalkyl, - (CR¹³R¹⁴) t(C3Ciocykloalkyl) , - (CR¹³R¹⁴) t (C₆-Cioaryl) , - (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus), kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická R¹² skupina jsou volitelně fúzované na C6Cioarylovou skupinu, Cs-Ce nasycenou cyklickou skupinu nebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené substituenty R¹², s výjimkou H, ale včetně jakýchkoliv volitelně fúzovaných kruhů uvedených výše, jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -C(O)R¹³, -C(O)OR¹³, -OC(O)R¹³, -NR¹³C (O) R¹⁴, -C (O) NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, hydroxy, Ci-C6alkyl a Ci-C6alkoxy;

každé t je nezávisle celé číslo od 0 do 5;

každý R¹³ a R¹⁴ jsou nezávisle H nebo C1-C6 alkyl a když jsou R¹³ a R¹⁴ stejné jako v -(CR¹³R¹⁴)_q nebo ~(CR¹³R¹⁴)t, tak je t větší než 1;

• ♦ ·

• ΦΦΦ • 9 •

Φ

R¹⁵ je vybrán ze substituentů definovaných pro R¹² s tou výjimkou, že R není H;

R¹⁶ je vybrán ze substituentů definovaných pro R¹² a

7 1 ft 1 Q in

Sloučeniny vzorce 12 jsou použitelné jako meziprodukty pro přípravu sloučenin vzorce 1. Sloučeniny vzorce 12 jsou také proléčiva sloučenin vzorce 1 a předkládaný vynález také zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli a solváty sloučenin vzorce 12.

Předkládaný vynález se také týká sloučenin vzorce 6

kde čárkovaná čára označuje volitelnou druhou vazbu mezi C-3 a C4 chinolinového kruhu;

R² znamená halogen, kyan, -C(O)OR¹⁵ nebo skupinu vybranou ze substituentů uvedených v definici R¹²;

každý R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: H, Ci-Cioalkyl, C2-Cioalkenyl, C2-Cioalkinyl, halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -OR¹², -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C (O) OR¹⁵, -OC(O)R¹², -NR¹³SO2R¹⁵, -SO2NR¹²R¹³, -NR¹³C(O)R¹², -C (0) nr¹²r¹³, -NR¹²R¹³, -CH=NOR¹², -S(O)jR¹², kde j je celé číslo od 0 do 2,

- (CR¹³R¹⁴) t (Ce-Cioaryl), - (CR¹³R¹⁴) _t (Cs-Ciocykloalkyl),

- (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus) a - (CR¹³R¹⁴) tC=CR¹⁶, kde uvedená cykloalkylová/ arylová a heterocyklická skupina jsou volitelně fúzované na C6-Cioarylovou skupinu, Cs-Cs nasycenou cyklickou skupinu nebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené alkylové, alkenylové, cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -NR¹³SO₂R¹⁵, -SO2NR¹²R¹³, -C(O)R¹², -C(0)0R¹², -NR^í3C(O)OR¹⁵, NR¹³C(O)OR¹⁵, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -OR¹², CiCioalkyl, C2-Cioalkenyl, C2-Cioalkinyl, - (CR¹³R¹⁴) t (C6-Cioaryl) a - (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus);

R⁸ znamená H, -OR¹², -OC(O)R¹², -NR¹²R¹³, -N=C(O)R¹³, kyano, -C(O)OR¹³, -SR¹² nebo - (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus), kde uvedené heterocyklické R⁸ skupiny jsou substituované 1 až 4 skupinami R⁶;

R⁹ znamená - (CR¹³R¹⁴) t (imidazolyl) nebo - (CR¹³R¹⁴) t (pyridinyl), kde uvedená imidazolylová nebo pyridinylová skupina je substituovaná 1 nebo 2 substituenty R⁶;

každý R je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: H, Ci-Cioalkyl, - (CR¹³R¹⁴) t (C3Ciocykloalkyl), - (CR¹³R¹⁴) t (Ce-Cioaryl) , - (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus), kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická R¹² skupina jsou volitelně fúzované na CeCioarylovou skupinu, C5-C8 nasycenou cyklickou skupinu nebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené substituenty R¹², s výjimkou H, ale včetně jakýchkoliv volitelně fúzovaných kruhů uvedených výše, jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -C(O)R¹³, -C(O)OR¹³, -OC(O)R¹³, -NR¹³C (O) R¹⁴, -C (O) NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, hydroxy, Ci-C6alkyl a Ci-C6alkoxy;

každé t je nezávisle celé číslo od 0 do 5;

♦· · •· •· •· • · · každý R¹³ a R¹⁴ jsou nezávisle H nebo Ci-Ce alkyl a když jsou R¹³ a R¹⁴ stejné jako v -(CR¹³R¹⁴)q nebo ~(CR¹³R¹⁴)t, tak je t větší než 1;

R¹⁵ je vybrán ze substituentů definovaných pro R¹² s tou výjimkou, že R¹⁵ není H;

R¹⁶ je vybfán ze substituentů definovaných pro R¹² a -SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹; a

Sloučeniny vzorce 6 jsou použitelné jako meziprodukty pro přípravu sloučenin vzorce 1. Sloučeniny vzorce 6 jsou také proléčiva sloučenin vzorce 1 a předkládaný vynález také zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli a solváty sloučenin vzorce 6.

Předkládaný vynález se také týká sloučenin vzorce 2 kde:

čárkovaná

čára označuje volitelnou druhou vazbu mezi C-3 a C4 chinolinového kruhu;

R znamená Ci-Cgalkyl;

R² znamená halogen, kyan, -C(O)0R¹⁵ nebo skupinu vybranou ze substituentů uvedených v definici R¹²;

každý R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: H, Ci-Cioalkyl, C2-Cioalkenyl,

C2-Cioalkinyl, halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -OR¹², -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C (O) OR¹⁵,

-OC(O)R¹², -NR¹³SO2R¹⁵, -SO₂NR¹²R¹³, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³,

-NR¹²R¹³, -CH=NOR¹², -S(O)jR¹², kde j je celé číslo od 0 do 2,

- (CR¹³R¹⁴)t(C6-Cioaryl), - (CR¹³R¹⁴) t (C3-Ciocykloalkyl) ,

- (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus) a - (CR¹³R¹⁴) tC=CR¹⁶, kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická skupina jsou volitelně fúzované na C6-Cioarylovou skupinu, Cs-Ce nasycenou cyklickou skupinu nebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené alkylové, alkenylové, cykloalkýlové, arylové a heterocyklické skupiny jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -NR¹³SO2R¹⁵, -SO2NR¹²R¹³, -0(0) R¹², -C(O)OR¹², -NR^í3C(O)OR¹⁵,

NR¹³C (0) OR¹⁵, -NR¹³C (0) R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -OR¹², CiCioalkyl, C2-Cioalkenyl, C2~Cioalkinyl, - (CR¹³R¹⁴) t (C6-Cioaryl) a

- (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus);

v 12 kazdy R je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: H, Ci-Cioalkyl, - (CR¹³R¹⁴) t (C3Ciocykloalkyl) , - (CR¹³R¹⁴)t (C6-Cioaryl) , - (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus), kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická R¹² skupina jsou volitelně fúzované na ΟβCioarylovou skupinu, Cs-Cs nasycenou cyklickou skupinu nebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené substituenty R¹², s výjimkou H, ale včetně jakýchkoliv volitelně fúzovaných kruhů uvedených výše, jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -C(O)R¹³, -C(O)OR¹³, -OC(O)R¹³, -NR¹³C (0) R¹⁴, -C (O) NR¹³R¹⁴, · · · 9· · • · · · · · · 9 9 999

9 9 9 9 99

9 9 9 9 9 9 99

9 9 9 9 99 • 999 999 999 999 99999

-NR¹³R¹⁴, hydroxy, Ci-C6alkyl a Ci-C6alkoxy; každé t je nezávisle celé číslo od 0 do 5; každý R¹³ a R¹⁴ jsou nezávisle H nebo Ci-Ce alkyl a když jsou R¹³ a R¹⁴ stejné jako v ~(CR¹³R¹⁴)q nebo ~(CR¹³R¹⁴)t, tak je t větší než 1;

R¹⁶ je vybrán ze substituentů definovaných pro R¹² a -SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹; a

7 1 Q T Q 1 ó

Sloučeniny vzorce 2 jsou použitelné jako meziprodukty pro přípravu sloučenin vzorce 1. Sloučeniny vzorce 2 jsou také proléčiva sloučenin vzorce 1 a předkládaný vynález také zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli a solváty sloučenin vzorce 2.

Předkládaný vynález se také týká způsobu pro inhibici abnormálního růstu buněk u savce, včetně člověka, ve kterém je uvedenému savci podáno takové množství sloučeniny vzorce 1, 2, 12 nebo 6, jak jsou definovány výše, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, které je účinné pro inhibici farnesyl-protein transferasy.

Předkládaný vynález se také týká způsobu pro inhibici abnormálního růstu buněk u savce, včetně člověka, ve kterém je uvedenému savci podáno takové množství sloučeniny vzorce 1, 2, 12 nebo 6, jak jsou definovány výše, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, které je účinné pro inhibici abnormálního růstu buněk.

Předkládaný vynález se také týká způsobu pro inhibici abnormálního růstu buněk u savce, včetně člověka, ve kterém je • A A · · AA A • AAA «A ·· A · a A • · · A AAA

A A A A A A A A A

A A A A A A A

AAAA ··· AAA AAA A· AAA uvedenému savci podáno terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce 1, 2, 12 nebo 6, jak jsou definovány výše, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, v kombinaci s chemoterapeutikem. V jednom provedení je chemoterapeutikum vybrané ze skupiny zahrnující inhibitory mitosy, alkylační činidla, antimetabolity, interkalační antibiotika, inhibitory růstových faktorů, inhibitory buněčného cyklu, enzymy, inhibitory topoizomerasy, modulátory biologické odpovědi, anti-hormony a antiandrogeny.

Předkládaný vynález se také týká způsobu pro inhibici abnormálního růstu buněk u savce, včetně člověka, ve kterém je uvedenému savci podáno množství sloučeniny vzorce 1, 2, 12 nebo 6, jak jsou definovány výše, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, kde množství sloučeniny, soli nebo solvátu vzorce 1, 2, 12 nebo 6 je podáno v kombinaci s radioterapií účinnou v inhibici abnormálního buněčného růstu u savce. Techniky radioterapie jsou známé v oboru a tyto techniky mohou být použity ve zde popsané kombinované terapii. Podání sloučeniny podle předkládaného vynálezu v kombinované terapii může být provedeno zde popsaným způsobem.

Předpokládá se, že sloučeniny vzorce 1, 2, 12 nebo 6 mohou zvyšovat sensitivitu buněk na záření a tak přispívat k usmrcování a/nebo inhibici růstu takových buněk. Proto se předkládaný vynález také týká způsobu pro senzibilizaci abnormálních buněk u savce, včetně člověka, na léčbu zářením, ve kterém je uvedenému savci podáno takové množství sloučeniny vzorce 1, 2, 12 nebo 6, jak jsou definovány výše, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, které je účinné pro senzibilizaci abnormálních buněk na léčbu zářením. Množství sloučeniny, soli nebo solvátu v tomto způsobu může být určeno pomocí způsobů pro určení účinných dávek takových sloučenin, které jsou zde popsány.

• · · · · ♦ · ···· ··· ··· ·«· ·· 9··

Předkládaný vynález se také týká farmaceutického prostředku pro inhibici abnormálního růstu buněk u savce, včetně člověka, který obsahuje takové množství sloučeniny vzorce 1, 2, 12 nebo 6, jak jsou definovány výše, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, které je účinné pro inhibici farnesyl-protein transferasy, a farmaceuticky přijatelný nosič.

Předkládaný vynález se také týká farmaceutického prostředku pro inhibici abnormálního růstu buněk u savce, včetně člověka, který obsahuje takové množství sloučeniny vzorce 1, 2, 12 nebo 6, jak jsou definovány výše, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, které je účinné pro inhibici abnormálního růstu buněk, a farmaceuticky přijatelný nosič.

Předkládaný vynález se také týká farmaceutického prostředku pro inhibici abnormálního růstu buněk u savce, včetně člověka, který obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce 1, 2, 12 nebo 6, jak jsou definovány výše, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, v kombinaci s chemoterapeutikem, a farmaceuticky přijatelný nosič. V jednom provedení je chemoterapeutikum vybrané ze skupiny zahrnující inhibitory mitosy, alkylační činidla, antimetabolity, interkalační antibiotika, inhibitory růstových faktorů, inhibitory buněčného cyklu, enzymy, inhibitory topoizomerasy, modulátory biologické odpovědi, anti-hormony a antiandrogeny.

Vynález se také týká způsobu a farmaceutického prostředku pro léčbu onemocnění u savce, kde onemocnění je vybráno ze skupiny zahrnující karcinom plic, NSCLC (nemalobuněčný karcinom plic), kostní nádory, karcinom pankreasu, karcinomy kůže, nádory hlavy a krku, kožní nebo nitrooční melanom, karcinom dělohy, karcinom vaječníků, karcinom rekta, karcinom • φ · · · · · ···· ··· ·Φ· ΦΦ· ·« φ»· anu, karcinom žaludku, karcinom tlustého střeva, karcinom prsu, gynekologické nádory (například sarkomy dělohy, karcinom vejcovodu, endometriální karcinom, karcinom čípku děložního, karcinom pochvy a karcinom vulvy), Hodgkinovu nemoc, karcinom jícnu, karcinom tenkého střeva, karcinomy endokrinního systému (jako je karcinom štítné žlázy, příštítných tělísek nebo nadledvin), sarkomy měkkých tkání, karcinomy uretry, karcinom penisu, karcinom prostaty, chronické a akutní leukemie, solidní nádory dětského věku, lymfocytární lymfomy, karcinom močového měchýře, karcinomy ledvin nebo ureterů (například karcinom ledvin, karcinom pánvičky ledvinné), pediatrické malignity, nádory centrálního nervového systému (například primární lymfom CNS, nádory míchy, gliomy mozkového kmene nebo adenomy hypofýzy), Barretův jícen (pre-maligní syndrom), kožní neoplasie, psoriasa, mycoses fungoides, benigní hyperplasie prostaty, infekce lidským papilomavirem (HPV) a restenosa, kde v uvedeném způsobu je uvedenému savci podáno takové množství sloučeniny vzorce 1, 2, 12 nebo 6, jak jsou definovány výše, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, které je účinné pro inhibici farnesyl-protein transferasy.

Vynález se také týká způsobu a farmaceutického prostředku pro léčbu onemocnění u savce, kde onemocnění je vybráno ze skupiny zahrnující karcinom plic, NSCLC (nemalobuněčný karcinom plic), kostní nádory, karcinom pankreasu, karcinomy kůže, nádory hlavy a krku, kožní nebo nitrooční melanom, karcinom dělohy, karcinom vaječníků, karcinom rekta, karcinom anu, karcinom žaludku, karcinom tlustého střeva, karcinom prsu, gynekologické nádory (například sarkomy dělohy, karcinom vejcovodu, endometriální karcinom, karcinom čípku děložního, karcinom pochvy a karcinom vulvy), Hodgkinovu nemoc, karcinom jícnu, karcinom tenkého střeva, karcinomy endokrinního systému (jako je karcinom štítné žlázy, příštítných tělísek nebo nadledvin), sarkomy měkkých tkání, karcinomy uretry, karcinom penisu, karcinom prostaty, chronické a akutní leukemie, solidní nádory dětského věku, lymfocytární lymfomy, karcinom močového měchýře, karcinomy ledvin nebo ureterů (například karcinom ledvin, karcinom pánvičky ledvinné), pediatrické malignity, nádory centrálního nervového systému (například primární lymfom CNS, nádory míchy, gliomy mozkového kmene nebo adenomy hypofýzy), Barretův jícen (pre-maligní syndrom), kožní neoplasie, psoriasa, mycoses fungoides, benigní hyperplasie prostaty, infekce lidským papilomavirem (HPV) a restenosa, kde v uvedeném způsobu je uvedenému savci podáno takové množství sloučeniny vzorce 1, 2, 12 nebo 6, jak jsou definovány výše, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, které je účinné pro inhibici farnesyl-protein transferasy.

Předkládaný vynález se také týká způsobu a farmaceutického prostředku pro inhibici abnormálního růstu buněk u savce, včetně člověka, který obsahuje množství sloučeniny vzorce 1, 2, 12 nebo 6, jak jsou definovány výše, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, a množství jedné nebo více substancí vybraných ze skupiny zahrnující činidla působící proti angiogenesi, inhibitory přenosu signálu a antiproliferační činidla, kde uvedená množství jsou účinná pro inhibici abnormálního růstu buněk.

Anti-angiogenní činidla, jako jsou inhibitory MMP-2 (matrix-metaloproteinasa 2), inhibitory MMP-9 (matrixmetaloproteinasa 9) a inhibitory COX-II (cyklooxygenasy II), mohou být použity společně se sloučeninou vzorce 1, 2, 12 nebo 6 ve způsobech a farmaceutických prostředcích podle předkládaného vynálezu. Příklady použitelných inhibitorů COXII jsou CELEBREX^(tm) (alecoxib), valdecoxib a rofecoxib. Příklady použitelných inhibitorů metaloproteinas matrix jsou popsány ve WO 96/33172 (publikované 24.10.1996), WO 96/27583 (publikované 7.3.1996), Evropské patentové přihlášce č.

•»9

Φ «·· •· •· · •· «··»

97304971.1 (podané 8.7.1997), Evropské patentové přihlášce č.

99308617.2 (podané 29.10.1999), WO 98/07697 (publikované

26.2.1998) , WO 98/03516 (publikované 29.1.1998), WO 98/34918 (publikované 13.8.1998), WO 98/34915 (publikované 13.8.1998), WO 98/33768 (publikované 6.8.1998), WO 98/30566 (publikované

16.7.1998) , Evropské patentové přihlášce č. 606046 (publikované 13.7.1994), Evropské patentové přihlášce č. 931788 (publikované 28.7.1999), WO 90/05719 {publikované 31.5.1990), WO 99/52910 (publikované 21.10.1999), WO 99/52889 (publikované 21.10.1999), WO 99/29667 (publikované 17.6.1999), PCT Mezinárodni přihlášce č. PCTIIB98/01113 {podané

21.7.1998) , Evropské patentové přihlášce č. 99302232.1 (podané

25.3.1999) , GB patentové přihlášce č. 9912961.1 (podané

3.6.1999) , US prozatímní přihlášce č. 60/148,464 (podané 12.8. 1999), US patentu 5,863,949 (uděleném 26.1.1999), US patentu 5,861,510 (uděleném 19.1.1999) a Evropské patentové přihlášce 780,386 (publikované 25.6.1997), které jsou zde všechny uvedeny jako odkazy. Výhodnými MMP-2 a MMP-9 inhibitory jsou ty, které mají pouze slabou nebo žádnou inhibiční aktivitu na MMP-1. Výhodnější jsou ty, které selektivně inhibují MMP-2 a/nebo MMP-9 vzhledem k jiným matrix-metaloproteinasám (tj. MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP11, MMP-12 a MMP-13).

Něketrými specifickými příklady MMP inhibitorů použitelných v předkládaném vynálezu jsou AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830, a sloučeniny uvedené v následujícím seznamu:

kyselina 3-[[4-(4-fluor-fenoxy)-benzensulfonyl]-(1-hydroxykarbamoyl-cyklopentyl)amino]-propionová;

hydroxyamid kyseliny 3-exo-3-[4-(4-fluor-fenoxy)-benzensulfonylamino]-8-oxa-bicyklo[3.2.1]oktan-3-karboxylové;

hydroxyamid kyseliny (2R,3R) 1-[4-(2-chlor-4-fluor-benzyloxy)-benzensulfonyl]-3-hydroxy-3-methyl-piperidin-2-karboxylové;

hydroxyamid kyseliny 4-[4-(4-fluor-fenoxy)benzensulfonylamino]-tetrahydro-pyran-4-karboxylové;

kyselina 3-[[4-(4-fluor-fenoxy)-benzensulfonyl]-(1-hydroxykarbamoyl-cyklobutyl)-amino]-propionová;

hydroxamid kyseliny 4-[4-(4-chlor-fenoxy)-benzensulfonylamino]-tetrahydro-pyran-4-karboxylové;

hydroxamid kyseliny (R)-3-[4-(4-chlor-fenoxy)-benzensulfonylamino]-tetrahydro-pyran-3-karboxylové;

hydroxamid kyseliny (2R,3R) 1-[4-(4-fluor-2-methyl-benzyloxy)-benzensulfonyl]-3-hydroxy-3-methyl-piperidin-2-karboxylové;

kyselina 3—[[4—(4-fluor-fenoxy)-benzensulfonyl]-(1-hydroxykarbamoyl-l-methyl-ethyl)-amino]-propionová;

kyselina 3-[[4-(4-fluor-fenoxy)-benzensulfonyl]-(4-hydroxykarbamoyl-tetrahydro-pyran-4-yl)-amino]-propionová;

hydroxamid kyseliny 3-exo~3-[4-(4-chlor-fenoxy)-benzensulfonylamino]-8-oxy-bicyklo[3.2.1]oktan-3-karboxylové;

hydroxamid kyseliny 3-endo-3-[4-(4-fluor-fenoxy)-benzensulfonylamino]-8-oxa-bicyclo[3.2.1]oktane-3karboxylové; a hydroxamid kyseliny (R)-3-[4-(4-fluor-fenoxy)-benzensulfonylamino]-tetrahydro-furan-3-karboxylové; a farmaceuticky přijatelné soli a solváty uvedených sloučenin.

Jiná antiangiogenní činidla, včetně jiných inhibitorů COXII a jiných inhibitorů MMP, mohou být také použita v předkládaném vynálezu.

Sloučeniny vzorce 1, 2, 12 nebo 6 mohou být také použity s inhibitory přenosu signálu, jako jsou činidla, která inhibují EGFR (receptor pro epidermální růstový faktor) odpovědi, jako jsou EGFR protilátky, EGF protilátky a molekuly, které jsou EGFR inhibitory; VEGF (cévní endotelový růstový faktor) inhibitory; a inhibitory erbB2 receptoru, jako jsou organické molekuly nebo protilátky, které se váží na

TM erbB2 receptor, jako je například HERCEPTIN (Genentech, lne.

South San Francisco, California, USA).

EGFR inhibitory jsou popsány například v WO 95/19970 (publikované 27.7.1995), WO 98/14451 (publikované 9.4.1998), WO 98/02434 (publikované 22.1.1998), a US patentu 5,747,498 (uděleném 5.5.1998), a takové substance mohou být použity v předkládaném vynálezu zde popsaným způsobem. Mezi činidla inhibující EGFR patří, například, monoklonální protilátky C225 a anti-EGFR 22Mab (ImClone Systems Incorporated, New York, New York, USA), sloučeniny ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 {Medarex lne., Annandale, New Jersey, USA) a OLX-103 (Měrek & Co., Whitehouse Station, New Jersey, USA), VRCTC-310 (Ventech Research) a EGF fúzní toxin (Seragen lne., Hopkinton, Massachusettes). Tyto a jiná činidla inhibující EGFR mohou být použita v předkládaném vynálezu.

VEGF inhibitory, například SU-5416 a SU-6668 (Sugen lne., South San Francisco, California, USA), mohou být také kombinovány se sloučeninou vzorce 1, 2, 12 nebo 6. VEGF inhibitory jsou popsány například ve WO 99/24440 (publikované

20.5.1999) , PCT mezinárodní přihlášce PCT/IB99/00797 (podané

3.5.1999) , ve WO 95/21613 (publikované 17.8.1995), WO 99/61422 (publikované 2.12.1999), US patentu 5.834,504 (uděleném 10.11. 1998), WO 98/50356 (publikované 12.11.1998), US patentu 5,883,113 (uděleném 16.3.1999), US patentu 5,886,020 (uděleném

23.3.1999) , US patentu 5,792,783 (uděleném 11.8.1998), WO 99/10349 (publikované 4.3.1999), WO 97/32856 (publikované

12.9.1997) , WO 97/22596 (publikované 26.6.1997), WO 98/54093 (publikované 3.12.1998), WO 98/02438 (publikované 22.1.1998), WO 99/16755 (publikované 8.4.1999) a WO 98/02437 (publikované

22.1.1998) , které jsou zde všechny uvedeny jako odkazy ve své úplnosti. Dalšími příklady některých specifických inhibitorů

VEGF použitelných v předkládaném vynálezu jsou IM862 (Cytran lne., KirkJand, Washington, USA); anti-VEGF monoklonální protilátka od Genentech, lne., South San Francisko, California); a angiozym, syntetický ribozym od Ribozyme (Boulder, Colorado) a Chiron (Emeryville, California). tyto a jiné inhibitory VEGF mohou být použity v předkládaném vynálezu popsaným způsobem.

Inhibitory ErbB2 receptorů, jako je GW-282974 (Glaxo Wellcome, plc) a monoklonální protilátky AR-209 (Aronex Pharmaceuticals lne., The Woodlands, Texas, USA) a 2B-1 (Chiron), mohou být také kombinovány se sloučeninou vzorce 1, 2, 12 nebo 6, například ty, které jsou popsány ve WO 98/02434 (publikované 22.1.1998), WO 99/35146 (publikované 15.7.1999), WO 99/35132 (publikované 15.7.1999), WO 98/02437 (publikované

22.1.1998), WO 97/13760 (publikované 17.4.1997), WO 95/19970 (publikované 27.7.1995), US patentu 5587458 (uděleném 24.12.1996), a US patentu 5877305 (uděleném 2.3.1999), které jsou zde ve své úplnosti uvedeny jako odkazy. Inhibitory erbB2 receptorů použitelné v předkládaném vynálezu jsou také popsány v US prozatímní přihlášce č. 60/117341, podané 27.1.1999 a v US prozatímní přihlášce č. 60/117346, podané 27.1.1999, které jsou zde ve své úplnosti uvedeny jako odkazy. Sloučeniny a substance inhibující erbB2 receptor popsané v uvedených PCT přihláškách, US patentech a US prozatímních přihláškách, stejně jako jiné sloučeniny a substance inhibující erbB2 receptor, mohou být použity se sloučeninami 1, 2, 12 nebo 6, v souladu s předkládaným vynálezem.

Sloučeniny vzorce 1, 2, 12 nebo 6 mohou být také použity s jinými činidly použitelnými při léčbě abnormálního buněčného růstu nebo nádorů, včetně, například, činidel zesilujících protinádorovou imunitní reakci, jako jsou CTLA4 (cytotoxický lymfocytární antigen 4) protilátky a jiná činidla blokující

CTLA4; a antiproliferačních činidel, jako jsou jiné inhibitory farnesyl-protein transferasy, například inhibitory farnesyl protein transferasy uvedené v oddíle dosavadní stav techniky. Specifické CTLA4 protilátky, které mohou být použity v předkládaném vynálezu, jsou například protilátky popsané v US prozatímní přihlášce 60/113647 (podané 23.12.1998), která je zde uvedena jako odkaz ve své úplnosti, nicméně v předkládaném vynálezu mohou být použity i jiné CTLA4 protilátky.

Předkládaný vynález se také týká sloučenin vzorce 13

kde:

W je vybrán ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom a jod;

R¹ je vybrán ze skupiny zahrnující H, Ci-Cioalkyl,

- (CR¹³R¹⁴)qC(O)R¹², - (CR¹³R¹⁴) qC (O) OR¹⁵, - (CR¹³R¹⁴) qOR¹²,

- (CR¹³R¹⁴) qSO2R¹⁵, - (CR¹³R¹⁴) t (C₃-Ciocykloalkyl), - (CR¹³R¹⁴) t (C6~ Cioaryl) a - (CR¹³R¹⁴) q(4~10 členný heterocyklus), kde uvedený cykloalkyl, aryl a heterocyklická R¹ skupina jsou volitelně fúzované na Ce-Cioarylovou skupinu, Cs-Cs nasycenou cyklickou skupinu nebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené R¹ skupiny, s výjimkou H, ale včetně jakýchkoliv volitelně fúzovaných kruhů uvedených výše, jsou volitelně substituované 1 až 4 skupinami R⁶;

každý R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: H, Ci-Cioalkyl, C₂-Cioalkenyl, Cž-Cioalkinyl, halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -OR¹², -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C (O) OR¹⁵, -OC(0)R¹², -NR¹³SO2R¹⁵, -SO2NR¹²R¹³, -NR¹³C(O)R¹², -C(0)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -CH=NOR¹², -S(O)jR¹², kde j je celé číslo od 0 do 2,

- (CR¹³R¹⁴) t (Ce-Cioaryl), - (CR¹³R¹⁴) t (C₃-Ciocykloalkyl) ,

- (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus) a - (CR¹³R¹⁴) tC^CR¹⁶, kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklické skupina jsou volitelně fúzované na Ce-Cioarylovou skupinu, Cs-Ce nasycenou cyklickou skupinu nebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené alkylové, alkenylové, cykloalkylová, arylové a heterocyklické skupiny jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -NR¹³SO2R¹⁵, -SO2NR¹²R¹³, -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C (O)OR¹⁵, NR¹³C(O)0R¹⁵, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -OR¹², C1Cioalkyl, C₂-Cioalkenyl, C₂-Cioalkinyl, - (CR¹³R¹⁴) t (C6-Cioaryl) a

- (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus);

Z je aromatická 4-10 členná heterocyklické skupina, substituovaná 1 až 4 substituenty R⁶;

každý R¹² je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: H, Ci-Cioalkyl, - (CR¹³R¹⁴) t (C3Ciocykloalkyl) , - (CR¹³R¹⁴) t (C6-Cioaryl) , - (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus), kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklické R¹² skupina jsou volitelně fúzované na CgCioarylovou skupinu, C5-C8 nasycenou cyklickou skupinu nebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené substituenty R¹², s výjimkou H, ale včetně jakýchkoliv volitelně fúzovaných kruhů uvedených výše, jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: halogen, -C(O)R¹³,

-NR¹³R¹⁴, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -C(O)OR¹³, -OC(O)R¹³, -NR¹³C(O)R¹⁴,

-C(O)NR¹³R¹⁴, každé t hydroxy, Ci-Cealkyl a Ci-C6alkoxy;

je nezávisle celé číslo od 0 do 5 a každé q je nezávisle celé číslo od 0 do 5;

každý R¹³ a R¹⁴ jsou nezávisle H nebo C1-C6 r!3 „ _ώ14 ,___ --alkyl a když jsou a R^-^ stejné jako v - (CR*^JR^J’’) q nebo -(CR¹³R¹⁴)t, tak jsou t a q větší než 1;

R , R , R jsou vybrány ze substituentů definovaných pro R s tou výjimkou, ze alespoň jeden z R , R a R není H. Sloučeniny vzorce 13 jsou použitelné jako meziprodukty pro přípravu sloučenin vzorce

1.

Předkládaný vynález se také týká sloučenin vzorce 29

kde:

R znamená Ci-C6alkyl;

každý R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: H, Ci-Cioalkyl, C2-Cioalkenyl, C2~Cioalkinyl, halogen, kyano, nitro, trifluormethyl,

trifluormethoxy, azido, -OR¹², -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C (0) OR¹⁵, -OC(O)R¹², -NR¹³SO2R¹⁵, -SO2NR¹²R¹³, -NR¹³C(O)R¹², -C (O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -CH=NOR¹², -S(O)jR¹², kde j je celé číslo od 0 do 2, -(CR¹³R¹⁴)t(C6-Cioaryl) , - (CR¹³R¹⁴) t (C₃-Ciocykloalkyl) ,

- (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus) a - (CR¹³R¹⁴) _tCsCR¹⁶, kde uvedená cykloalkylové, arylová a heterocyklická skupina jsou volitelně fúzované na C6-Cioarylovou skupinu, Cs-Cs nasycenou cyklickou skupinu nebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené alkylové, alkenylové, cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -NR¹³SO2R¹⁵, -SO2NR¹²R¹³, -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C (O) OR¹⁵, NR¹³C(O)OR¹⁵, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -or¹², C1Cioalkyl, C₂-Cioalkenyl, C₂-Cioalkinyl, - (CR¹³R¹⁴) _t (Ce^Cioaryl) a

- (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus);

Z je aromatická 4-10 členná heterocyklická skupina, g substituovaná 1 až 4 substituenty R ;

každý R¹² je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: H, Ci-Cioalkyl, - (CR¹³R¹⁴) t (C3Ciocykloalkyl) , - (CR¹³R¹⁴) t (C6-Ci₀aryl) , - (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus), kde uvedená cykloalkylové, arylová a heterocyklická R¹² skupina jsou volitelně fúzované na CgCioarylovou skupinu, Cs-Cs nasycenou cyklickou skupinu nebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené substituenty R¹², s výjimkou H, ale včetně jakýchkoliv volitelně fúzovaných kruhů uvedených výše, jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -C(O)R¹³, -C(O)OR¹³, -0C(O)R¹³, -NR¹³C (O) R¹⁴, -C (O) NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, hydroxy, Ci-C6alkyl a Ci-C6alkoxy;

každé t je nezávisle celé číslo od 0 do 5;

každý R a R jsou nezávisle H nebo C1-C6 alkyl a když jsou R¹³ a R¹⁴ stejné jako v -(CR¹³R¹⁴)t, tak je t větší než 1;

Μ · · · «· · · ····· • · · · »·«·· • · · · · · · ···· ··· ··· ··· «· ···

R¹⁵ je vybrán ze substituentů definovaných pro R¹² s tou s

výjimkou, že R není H;

R¹⁶ je vybrán ze substituentů definovaných pro R¹² a

-SÍR¹⁷R¹⁸R¹⁹; a

R , R , R jsou vybrány ze substituentů definovaných pro R

18 19 s tou výjimkou, ze alespoň jeden z R , R a R není H.

Sloučeniny vzorce 29 jsou použitelné jako meziprodukty pro přípravu sloučenin vzorce 1.

Předkládaný vynález se také týká sloučenin vzorce 30

kde:

R¹ je vybrán ze skupiny zahrnující H, Ci-Cioalkyl,

- (CR¹³R¹⁴) qC (O) R¹², - (CR¹³R¹⁴)qC(O)OR¹⁵, - (CR¹³R¹⁴) qOR¹²,

- (CR¹³R¹⁴) qSO2R¹⁵, - (CR¹³R¹⁴) t (C3-Ciocykloalkyl) , - (CR¹³R¹⁴) t (C₆Cioaryl) a - (CR¹³R¹⁴) q (4-10 členný heterocyklus) , kde uvedený cykloalkyl, aryl a heterocyklická R¹ skupina jsou volitelně fúzované na C6-Cioarylovou skupinu, C5-C8 nasycenou cyklickou skupinu nebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené R¹ skupiny, s výjimkou H, ale včetně jakýchkoliv volitelně fúzovaných kruhů uvedených výše, jsou volitelně substituované 1 až 4 skupinami R⁶;

R² znamená halogen, kyan, -C(0)0R¹⁵ nebo skupinu vybranou ze substituentů uvedených v definici R ;

každý R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: H, Ci-Cioalkyl, C2-Cioalkenyl, C2~Cioalkinyl, halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, • · · · · · ···· ··· ··♦ ··· ·· « trifluormethoxy, azido, -OR¹², -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C (O) OR¹⁵, -OC(O)R¹², -NR¹³SO2R¹⁵, -SO2NR¹²R¹³, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -CH=NOR¹², -S(O)jR¹², kde j je celé číslo od 0 do 2,

- (CR^l3R¹⁴) t (Ce-Cioaryl), - (CR¹³R¹⁴) t (Cs-Ciocykloalkyl),

- (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus) a - (CR¹³R¹⁴) tC=CR¹⁶, kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická skupina jsou volitelně fúzované na Ce-Cioarylovou skupinu, Cs-Cs nasycenou cyklickou skupinu nebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené alkylové, alkenylové, cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -NR¹³SO2R¹⁵, -SO2NR¹²R¹³, -C (O) R¹², ~C(O)OR¹², -NR¹³C (O) OR¹⁵, NRⁱ³C(O)OR¹⁵, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -OR¹², CiCioalkyl, C2-Cioalkenyl, C2-Cioalkinyl, - (CR¹³R¹⁴) _t (Ce-Cioaryl) a

- (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus);

každý R¹² je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: H, Ci-Cioalkyl, - (CR¹³R¹⁴) t (C3Ciocykloalkyl), - (CR¹³R¹⁴) _t (C₆-Cioaryl), - (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus), kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická R¹² skupina jsou volitelně fúzované na C6Cioarylovou skupinu, Cs-Cs nasycenou cyklickou skupinu nebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené substituenty R¹², s výjimkou H, ale včetně jakýchkoliv volitelně fúzovaných kruhů uvedených výše, jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -C(O)R¹³, -C(O)OR¹³, -OC(O)R¹³, -NR¹³C (O) R¹⁴, -C (O) NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, hydroxy, Ci-C6alkyl a Ci-C6alkoxy;

každé t je nezávisle celé číslo od 0 do 5 a každé q je nezávisle celé číslo od 0 do 5;

každý R¹³ a R¹⁴ jsou nezávisle H nebo Ci-Ce alkyl a když jsou ·· • ·

R¹³ a R¹⁴ stejné jako v -(CR¹³R¹⁴)_q nebo -(CR¹³R¹⁴)t, tak jsou t a q větší než 1;

R , R , R jsou vybrány ze substituentu definovaných pro R s tou výjimkou, že alespoň jeden z R , R a R není H. Sloučeniny vzorce 30 jsou přípravu sloučenin vzorce použitelné jako meziprodukty pro

1.

sloučenin vzorce 26 kde:

R²⁴ je vybrán ze skupiny zahrnující znamená H nebo fenyl a R²¹, R²² a R²³

-SR²⁰ a -SiR²¹R²²R²³, kde R²⁰ jsou nezávisle Ci-Cgalkyl

H, Ci-Cioalkyl,

- (CR¹³R¹⁴) _q0R¹², , - (CR¹³R¹⁴) t (C₆nebo fenyl;

R¹ je vybrán ze skupiny zahrnující

- (CR¹³R¹⁴) _qC (0) R¹², - (CR¹³R¹⁴) qC (0) OR¹⁵,

- (CR¹³R¹⁴) qSOzR¹⁵, - (CR¹³R¹⁴) t(C₃-Ciocykloalkyl)

Cioaryl) a - (CRⁱ³R¹⁴) _q(4-10 členný heterocyklus) , kde uvedený cykloalkyl, aryl a heterocyklická R¹ skupina jsou volitelně fúzované na C6-Cioarylovou skupinu, Cs-Cs nasycenou cyklickou skupinu nebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené R¹ skupiny, s výjimkou H, ale včetně jakýchkoliv volitelně fúzovaných kruhů uvedených výše, jsou volitelně substituované 1 až 4 skupinami R⁶;

Φ · · «··· ··· ··· ··· ·· ···

každý R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: H, Ci-Cioalkyl, C2-Cioalkenyl, C2-Cioalkinyl, halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -OR¹², -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C (0) OR¹⁵, -OC(O)R¹², -NR¹³SO2R¹⁵, -SO₂NR¹²R¹³, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -CH=NOR¹², -S(O)jR¹², kde j je celé číslo od O do 2,

- (CR¹³R¹⁴) t (Ce-Cioaryl) , - (CR¹³R¹⁴) t (C₃-Ciocykloalkyl) ,

- (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus) a - (CR¹³R¹⁴) _tC=CR^1€, kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická skupina jsou volitelně fúzované na C6-Cioarylovou skupinu, Cs-Ce nasycenou cyklickou skupinu nebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené alkylové, alkenylové, cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -NR¹³SO2R¹⁵, -SO2NR¹²R¹³, -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, NR¹³C(O)OR¹⁵, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -OR¹², C1Cioalkyl, C2-Cioalkenyl, C2-Cioalkinyl, - (CR¹³R¹⁴) t (C6-Cioaryl) a

- (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus);

každý R¹² je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: H, Ci-Cioalkyl, - (CR¹³R¹⁴) t (C3Ciocykloalkyl) , - (CR¹³R¹⁴) t (Ce-Cioaryl), - (CR¹³R¹⁴) _t (4-10 členný heterocyklus), kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická R¹² skupina jsou volitelně fúzované na CeCioarylovou skupinu, C5-C8 nasycenou cyklickou skupinu nebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené substituenty R¹², s výjimkou H, ale včetně jakýchkoliv volitelně fúzovaných kruhů uvedených výše, jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido,

Φ Φ · · · φ φ φ · φ · φφφφ φ • · «φφφφ • ΦΦΦ φφφ φφφ φφφ φφ φφφ

-C(O)R¹³, -C(O)OR¹³, -OC(O)R¹³, -NR¹³C (O) R¹⁴, -C (O) NR¹³R¹⁴,

-NR¹³R¹⁴, hydroxy, Ci-C6alkyl a Ci-Cealkoxy;

každý R¹³ a R¹⁴ jsou nezávisle H nebo C1-C6 alkyl a když jsou

R¹³ a R¹⁴ stejné jako v ~(CR¹³R¹⁴)q nebo - (CR¹³R¹⁴) tz tak jsou t a q větší než 1;

12

R j® vybrán ze substituentů definovaných pro R a

-SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹; a

18 19 12

R , R , R jsou vybrány ze substituentu definovaných pro R s tou výjimkou, že alespoň jeden z R , R a R není H.

Sloučeniny vzorce 26 jsou použitelné jako meziprodukty pro přípravu sloučenin vzorce 1.

Vynález se také týká způsobu syntézy sloučeniny vzorce

kde z?

R j^e vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: H, CiCioalkyl, C2-Cioalkenyl, C₂-Cioalkinyl, halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -OR¹², -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C (O)OR¹⁵, -OC(O)R¹², -NR¹³SO2R¹⁵, -SO2NR¹²R¹³, -NR¹³C (O) R¹², —C (O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -CH=NOR¹², -S(O)jR¹², kde j je celé číslo od 0 do 2, - (CR¹³R¹⁴) t (Ce-Cioaryl) , - (CR¹³R¹⁴) t (C₃Ciocykloalkyl) , - (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus) a

- (CR¹³R¹⁴) tC=CR¹⁶, kde uvedená cykloalkylové, arylová a heterocyklické skupina jsou volitelně fúzované na C6Cioarylovou skupinu, Cs-Cs nasycenou cyklickou skupinu nebo 4-10 ·♦ · · · ·· ·· ·· · » · • ♦ ♦ · ♦ · • · · ♦ · · ♦ ···· ··· ··· *·· φ· 499 členný heterocyklus; a uvedené alkylové, alkenylové, cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -NR¹³SO2R¹⁵, -SO2NR¹²R¹³, -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, NR¹³C(O)OR¹⁵, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -OR¹², C1Cioalkyl, C2-Cioalkenyl, C2-Cioalkinyl, - (CR¹³R¹⁴) t (C6-Cioaryl) a - (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus);

Z je aromatická 4-10 členná heterocyklická skupina, substituovaná 1 až 4 substituenty R ;

každý R¹² je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: H, Ci-Cioalkyl, - (CR¹³R¹⁴) t (C3Ciocykloalkyl) , - (CR¹³R¹⁴) t (C₆-Cioaryl) , - (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus), kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická R¹² skupina jsou volitelně fúzované na ΟβCioarylovou skupinu, Cs-Cs nasycenou cyklickou skupinu nebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené substituenty R¹², s výjimkou H, ale včetně jakýchkoliv volitelně fúzovaných kruhů uvedených výše, jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -C(O)R¹³, -C(O)OR¹³, -OC(O)R¹³, -NR¹³C (O) R¹⁴, -C (O) NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, hydroxy, Ci-C6alkyl a Ci-Cealkoxy;

každé t je nezávisle celé číslo od 0 do 5;

každý R¹³ a R¹⁴ jsou nezávisle H nebo C1-C6 alkyl a když jsou

R¹³ a R¹⁴ stejné jako v ~(CR¹³R¹⁴)t_z tak je t větší než 1;

R¹⁵ je vybrán ze substituentu definovaných pro R¹² s tou výjimkou, ze R není H;

R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ jsou vybrány ze substituentů definovaných pro R¹²

18 19 s tou výjimkou, že alespoň jeden z R , R a R není H;

0 · · 00 • 0 0 00 0 ·· 00000 • 0 0 00 0

0000 000 0Φ0 000 000 kde uvedený způsob zahrnuje reakci ve vhodném rozpouštědle za přítomnosti vhodné baze sloučeniny vzorce

\ och₃ kde Z je stejný, jak byl definován výše, se sloučeninou vzorce

kde R⁶ je stejný, jak byl definován výše, a R²¹, R²² a R²³ jsou nezávisle Ci-C6alkyl nebo fenyl; za zisku sloučeniny vzorce

a reakci takto získané sloučeniny vzorce 32 ve vhodném rozpouštědle s kyselinou octovou nebo s fluoridačním činidlem.

Uvedený způsob může být použit pro přípravu sloučenin vzorce

Vynález se také týká způsobu syntézy sloučeniny vzorce

11a φφ · · · ·· φ φφφφ ·· φφ ΦΦΦΦ • · ΦΦΦΦ· φ · φ φ ΦΦΦΦ· • · ΦΦΦΦ· φφφφ ΦΦΦ ΦΦΦ ··· ·· ··· kde

R⁶ je vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: H, CiCioalkyl, Cž-Cioalkenyl, C2-Cioalkinyl, halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -OR¹², -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -OC(O)R¹², -NR¹³SO2R¹⁵, -so2nr¹²r¹³, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -CH=NOR¹², -S(O)jR¹², kde j je celé číslo od 0 do 2, - (CR¹³R¹⁴) t (Cg-Cioaryl) , - (CR¹³R¹⁴) t (C₃Ciocykloalkyl) , - (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus) a

- (CR¹³R¹⁴) tC=CR¹⁶, kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická skupina jsou volitelně fúzované na C6Cioarylovou skupinu, Cs-Cs nasycenou cyklickou skupinu nebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené alkylové, alkenylová, cykloalkýlové, arylová a heterocyklické skupiny jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -NR¹³SO2R¹⁵, -SO2NR¹²R¹³, -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, NR¹³C(O)OR¹⁵, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -OR¹², CiCioalkyl, C2-Cioalkenyl, C2-Cioalkinyl, - (CR¹³R¹⁴) t (Ce-Cioaryl) a

- (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus);

každý R¹² je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: H, Ci-Cioalkyl, - (CR¹³R¹⁴) t (C3Ciocykloalkyl) , - (CR¹³R¹⁴) t (Cs-Cioaryl) , - (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus), kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická R skupina jsou volitelně fúzované na CeCioarylovou skupinu, Cs-Cs nasycenou cyklickou skupinu nebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené substituenty R¹², s výjimkou H, ale včetně jakýchkoliv volitelně fúzovaných kruhů uvedených výše, jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, ♦ 9 • 99 •9 •9 • 999

-C(O)R¹³,

---13_O14

-C(O)OR¹³, -OC(O)R¹³, -NR¹³C(O)R¹⁴, -C (0) NR¹³R¹⁴, hydroxy, Ci-C6alkyl a Ci-Cgalkoxy; je nezávisle celé číslo od 0 do 5;

R¹³ a R¹⁴

R^XQ a R¹⁴ stejné jako v -(CR¹³R¹⁴)t, tak je t

R¹⁵ je vybrán ze substituentů definovaných výjimkou, že R¹⁵ není H;

R je vybrán ze substituentu definovaných -SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹; a

R , R , R jsou vybrány ze substituentů definovaných pro R s tou výjimkou, že

-NR R každé každý a R jsou nezávisle H nebo C1-C6 alkyl a když jsou větší než 1;

pro R¹² s tou alespoň jeden z pro R¹² a

R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ není H;

kde uvedený způsob přítomnosti vhodné zahrnuje reakci baze sloučeniny /CH₃

I och₃ ve vhodném rozpouštědle za vzorce kde Z je stejný, jak byl definován výše, se sloučeninou vzorce

kde R⁶ je stejný, jak byl definován výše, a R²⁰ je H nebo fenyl; za zisku sloučeniny vzorce

a odstraněni skupiny -SR²⁰ z takto získané sloučeniny vzorce 31:

(a) redukčně, za použití niklového katalyzátoru; nebo (b) oxidačně, za použití kyseliny dusičné nebo vodného peroxidu vodíku v kyselině octové. Uvedený způsob může být použit pro přípravu sloučenin vzorce 1.

Vynález se také týká způsobu syntézy sloučeniny vzorce

každý R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: H, Ci-Cioalkyl, C2-Cioalkenyl, C2-Cioalkinyl, halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -OR¹², -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C (0) OR¹⁵, -OC(O)R¹², -NR¹³SO2R¹⁵, -S02NR¹²R¹³, -NR¹³C (0) R¹², -C(O)NR¹²R¹³, NR¹²R¹³, -CH=NOR¹², -S(O)jR¹², kde j je celé číslo od 0 do 2, (CR¹³R¹⁴) t (Ce-Cioaryl) , - (CR¹³R¹⁴) t (C3-Ciocykloalkyl) , - (CR¹³R¹⁴) t (410 členný heterocyklus) a - (CR¹³R¹⁴) tCsCR¹⁶, kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická skupina jsou volitelně fúzované na Ce-Cioarylovou skupinu, Cs-Cs nasycenou cyklickou skupinu nebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené alkylové, alkenylové, cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -NR¹³SO2R¹⁵, -SO2NR¹²R¹³, -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C (O) OR¹⁵, NR¹³C(O)OR¹⁵, -NR¹³C(0)R¹², -C(0)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -OR¹², C1Cioalkyl, C₂-Cioalkenyl, C2-Cioalkinyl, - (CR¹³R¹⁴) t (C6-Cioaryl) a

- (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus);

každý R je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: H, Ci-Cioalkyl, - (CR¹³R¹⁴) t (C₃Ciocykloalkyl) , - (CR¹³R¹⁴) t (Ce-Cioaryl) , - (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus), kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická R¹² skupina jsou volitelně fúzované na CďCioarylovou skupinu, Cs-Cs nasycenou cyklickou skupinu nebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené substituenty R¹², s výjimkou H, ale včetně jakýchkoliv volitelně fúzovaných kruhů uvedených výše, jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -C(O)R¹³, -C(O)OR¹³, -OC(O)R¹³, -NR¹³C (O) R¹⁴, -C (O) NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, hydroxy, Ci-C6alkyl a Ci-Cgalkoxy;

každé t je nezávisle celé číslo od 0 do 5;

každý R¹³ a R¹⁴ jsou nezávisle H nebo Ci-Cs alkyl a když jsou R¹³ a R¹⁴ stejné jako v -(CR¹³R¹⁴)t, tak je t větší než 1;

R je vybrán ze substituentů definovaných pro R a -SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹; a

R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ jsou vybrány ze substituentů definovaných pro R¹²s tou výjimkou, že alespoň jeden z R , R a R není H;

kde uvedený způsob zahrnuje reakci při teplotě přibližně -78 °C až přibližně 0 °C, ve vhodném rozpouštědle za přítomnosti vhodné baze, ve které reaguje sloučenina vzorce

R⁴

W kde W je vhodná odštěpitelná skupina a R³, R⁴ a R⁵ jsou stejné,

jak byly definovány výše, se sloučeninou vzorce kde R⁶ a R⁷ jsou stejné,

jak byly definovány výše. Uvedený způsob může být použit pro přípravu sloučenin vzorce 1. Ve výhodném provedení výše popsaného způsobu pro syntézu sloučeniny vzorce 23 je rozpouštědlem, ve kterém reaguje sloučenina vzorce 34 a sloučenina vzorce 35, ethylether.

Vynález se také týká způsobu syntézy sloučeniny vzorce

kde ₃₇

R⁶ je vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: H, CiCioalkyl, C₂-Cioalkenyl, C₂-Cioalkinyl, halogen, kyano, nitro, • 12 12 trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -OR , -C(O)R , -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -OC(O)R¹², -nr¹³so2r¹⁵, -SO2NR¹²R¹³, -NR¹³C (O) R¹², -C (O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -CH=NOR¹², -S(O)jR¹², kde j je celé číslo od 0 do 2, - (CR¹³R¹⁴) t (C6-Cioaryl) , - (CR¹³R¹⁴) t (C3Ciocykloalkyl) , - (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus) a

- (CR¹³R¹⁴) tC=CR¹⁶, kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická skupina jsou volitelně fúzované na C6Cioarylovou skupinu, Cs-Ce nasycenou cyklickou skupinu nebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené alkylové, alkenylové, cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnujíc! následující skupiny: halogen,

·*	•	*	•	·►
•	e	•	•	9 ·
•	• ·	•		4 4 4
4	•	•	•	• 4
····	···	··«	···	• 4	• 4

kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido,

-nr¹³so2r¹⁵, -so2nr¹²r¹³, -c(o)r¹², -c(o)or¹², -nr¹³c (0) OR¹⁵,

NR¹³C(O)OR¹⁵, -NR¹³C(O)R¹², -C (O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -OR¹², C1Cioalkyl, C₂-Cioalkenyl, C₂-Cioalkinyl, - (CR¹³R¹⁴) t (C6~Cioaryl) a

- (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus);

kde uvedený způsob zahrnuje:

(a) reakci s kyanidem kovu za přítomnosti palladiového katalyzátoru a vhodného rozpouštědla, při teplotě od přibližně 25 °C do přibližně 100 °C, ve které reaguje sloučenina vzorce

OTf kde Tf je -SO₂-CF3 a R⁶ je stejný, jak byl definován výše;

za zisku sloučeniny vzorce 37. Tento způsob je použitelný pro přípravu sloučenin vzorce 1.

V jednom provedení uvedeném v předchozím odstavci se syntetizuje sloučenina vzorce

kde 28a £

R je vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: H, CiCioalkyl, C₂-Cioalkenyl, C₂-Cioalkinyl, halogen, kyano, nitro,

	•	•	9	99	9
• «1 • ····	• • » • ···»	• • 9 999	9 9 9 999	9 · 9 9 9 9 9 99	9 O • 9·

trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -OR¹², -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C (0)0R¹⁵, -OC(O)R¹², -NR¹³SO2R¹⁵, -SO2NR¹²R¹³, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -CH=NOR¹², -S(O)jR¹², kde j je celé číslo od 0 do 2, - (CR¹³R¹⁴) t (Ce-Cioaryl) , - (CR¹³R¹⁴) _t (C3Ciocykloalkyl), - (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus) a

- (CR¹³R¹⁴) tOCR¹⁶, kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická skupina jsou volitelně fúzované na CeCioarylovou skupinu, Cs-Cs nasycenou cyklickou skupinu nebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené alkylové, alkenylová, cykloalkylová, arylové a heterocyklické skupiny jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -NR¹³SO2R¹⁵, -SO2NR¹²R¹³, -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, NR¹³C(O)OR¹⁵, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -OR¹², C1Cioalkyl, C₂-Cioalkenyl, C₂-Cioalkinyl, - (CR¹³R¹⁴) t (C6-Cioaryl) a

- (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus);

každý R¹² je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: H, Ci-Cioalkyl, - (CR¹³R¹⁴) t (C3Ciocykloalkyl) , - (CR¹³R¹⁴) t (C6-Ci0aryl), - (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus), kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická R¹² skupina jsou volitelně fúzované na C6Cioarylovou skupinu, C5-C8 nasycenou cyklickou skupinu nebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené substituenty R¹², s výjimkou H, ale včetně jakýchkoliv volitelně fúzovaných kruhů uvedených výše, jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -C(O)R¹³, -C(O)OR¹³, -OC(O)R¹³, -NR¹³C (O) R¹⁴, -C (O) NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, hydroxy, Ci-C6alkyl a Ci-C6alkoxy;

každé t je nezávisle celé číslo od 0 do 5;

každý R¹³ a R¹⁴ jsou nezávisle H nebo Ci-Cg alkyl a když jsou R¹³ a R¹⁴ stejné jako v -(CR¹³R¹⁴)t, tak je t větší než 1;

R , R , R jsou vybrány ze substituentů definovaných pro R s tou výjimkou, že alespoň jeden z R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ není H;

kde uvedený způsob zahrnuje (a) reakci s kyanidem kovu za přítomnosti palladiového katalyzátoru a vhodného rozpouštědla, při teplotě od přibližně 25 °C do přibližně 100 °C, ve které reaguje sloučenina vzorce

OTf kde Tf je -SO₂-CF3 a R⁶ je stejný, jak byl definován výše;

za zisku sloučeniny vzorce

(b) zpracování takto získané sloučeniny 37 buď vhodnou baží, nebo vhodnou kyselinou, za hydrolyzačních podmínek;

za zisku sloučeniny vzorce

COY kde

Y znamená OH;

(c) přeměnu takto získané sloučeniny 38 na sloučeninu vzorce

kde Y znamená -Cl nebo Nl-imidazol; a (d) zpracování sloučeniny vzorce 38 získané v (c) N,Odimethylhydroxyaminem, za přítomnosti vhodné baze a ve vhodném rozpouštědle, při teplotě od přibližně 0 °C do přibližně 40 °C. Uvedené provedení může být také použito pro přípravu sloučenin vzorce 1.

Termín abnormální buněčný růst, jak je zde použit, označuje buněčný růst, který je nezávislý na normálních regulačních mechanismech (například se ztrátou kontaktní inhibice). Patří sem, například, abnormální růst: (1) nádorových buněk (nádorů), jak benigních, tak maligních, exprimujících aktivovaný Ras onkogen; (b) nádorových buněk (nádorů), jak benigních, tak maligních, ve kterých je Ras onkogen aktivován v důsledku onkogenní mutace jiného genu; (3) benigních a maligních buněk při jiných proliferativních onemocněních, u kterých dochází k aberantni aktivaci Ras. Příklady takových benigních proliferativních onemocnění je psoriasa, benigní hyperplasie prostaty, infekce lidským papilloma virem (HPV) a restenosa. Termín abnormální buněčný růst také zahrnuje a označuje abnormální růst buněk, jak benigních, tak maligních, vznikající v důsledku aktivity enzymu farnesyl-protein transferasy.

Termín léčba, jak je zde použit, pokud není uvedeno jinak, označuje reversi, zmírnění, inhibici progrese nebo prevenci onemocnění nebo stavu, v souvislosti se kterým je termín použit, nebo jednoho nebo více příznaků takového onemocnění nebo stavu. Termín léčení, jak je zde použit, označuje akt léčby.

Termín halogen, jak je zde použit, pokud není uvedeno jinak, označuje fluor, chlor, brom nebo jod. Výhodnými halogeny jsou fluor, chlor a brom.

Termín alkyl, jak je zde použit, pokud není uvedeno jinak, označuje nasycené monovalentní uhlovodíkové radikály s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Příklady alkylových skupin jsou, například, methyl, ethyl, propyl, isopropyl a t-butyl.

Termín cykloalkyl, jak je zde použit, pokud není uvedeno jinak, označuje cyklické alkylové skupiny, ve kterých je alkyl stejný, jak je definován výše. Multicyklické, jako například bicyklické nebo tricyklické, skupiny jsou zahrnuty v této definici.

Termín alkenyl, jak je zde použit, pokud není uvedeno jinak, označuje alkylové skupiny obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík, ve kterých je alkyl stejný, jak je definován výše.

Termín alkinyl, jak je zde použít, pokud není uvedeno jinak, označuje alkylové skupiny obsahující alespoň jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík, ve kterých je alkyl stejný, jak je definován výše. Příklady alkinylových skupin jsou ethinyl a 243

propinyl.

. Termín alkoxy, jak je zde použit, pokud není uvedeno jinak, označuje O-alkylové skupiny, ve kterých je alkyl stejný, jak je definován výše.

Termín aryl, jak je zde použit, pokud není uvedeno jinak, označuje organický radikál odvozený od aromatického uhlovodíku odstraněním jednoho vodíku, například fenyl nebo naftyl.

Termín heterocyklická, jak je zde použit, pokud není uvedeno jinak, označuje aromatické a nearomatické heterocyklické skupiny (včetně nasycených heterocyklických skupin) obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující 0, S a N, kde každý kruh heterocyklické skupiny obsahuje 4 až 10 atomů uhlíku. Nearomatické heterocyklické skupiny mohou obsahovat kruhy mající pouze 4 atomy, ale aromatické heterocyklické kruhy musí obsahovat alespoň 5 atomů. Heterocyklické skupiny podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat jeden kruh nebo více než jeden kruh, tj. mohou být monocyklické nebo multicyklické, například bicyklické (kde mohou obsahovat nearomatické a/nebo aromatické kruhy). Výhodně obsahují bicyklické heterocyklické skupiny podle předkládaného vynálezu 6-9 atomů ve svých kruhových systémech. Monocyklické heterocyklické skupiny podle předkládaného vynálezu výhodně obsahují 5 nebo 6 atomů v kruhu. Aromatické multicyklické heterocyklické skupiny zahrnují benzo-fúzované kruhové systémy. Heterocyklické skupiny podle předkládaného vynálezu mohou také zahrnovat kruhové systémy substituované jednou nebo více oxo skupinami. Příkladem 4-členné heterocyklické skupiny je azetidinyl (odvozený od azetidine). Příkladem 5-členné heterocyklické skupiny je thiazolyl a příkladem 10-členné heterocyklické skupiny je chinolyl. Příklady nearomatických heterocyklických ·· · · * ·· • · · · ·· · · · skupin jsou pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidin, morfolin, thiomorfolin, thioxanyl, piperazinyl, azetidinyl, piperidyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, pyrrolinyl, indolinyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, dioxanyl, 1,3-dioxolanyl, pyrazolinyl, dihydropyranyl, dihydrothienyl, dihydrofuranyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, 3-azabicyclo[3.1.0]hexanyl, 3-azabicyclo[4.1.0]heptanyl,3H-indolyl a chinolizinyl. Příklady aromatických heterocyklických skupin jsou pyridyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, pyrrolyl, chinolyl, isochinolyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, cinnolinyl, indazolyl, indolizinyl, ftalazinyl, pyridazinyl, triazinyl, isoindolyl, purinyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, furazanyl, benzofurazanyl, benzothiofenyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, chinazolyl, chinoxalinyl, naftyridinyl a furopyridinyl. Uvedené skupiny, jak jsou odvozeny od sloučenin uvedených výše, mohou být Cvázané nebo N-vázané, pokud je to možné. Například, skupina odvozená od pyrrolu může být pyrrol-l-yl (N-vázaný) nebo pyrrol-3-yl (C-vázaný).

Když jsou R¹³ a R¹⁴ v -(CR¹³R¹⁴)_q nebo -(CR¹³R¹⁴)t, tak jsou každý R¹³ a R¹⁴ nezávisle definovány pro každé t a q větší než

1. To znamená, například, že když t nebo q znamená 2, tak jsou zahrnuty alkylenové skupiny typu -CH2CH(CH3)~ a jiné asymetricky rozvětvené skupiny.

Termín farmaceuticky přijatelné soli, jak je zde použit, pokud není uvedeno jinak, označuje soli acidických nebo bazických skupin, které mohou být přítomny ve sloučeninách vzorce 1. Například mezi farmaceuticky přijatelné soli patří sodné, vápenaté a draselné soli karboxylových skupin a hydrochloridové soli amino skupin. Jinými farmaceuticky

přijatelnými solemi amino skupin jsou hydrobromid, síran, hydrogensiran, fosforečnan, hydrogenfosforečnan, dihydrogenfosforečnan, octan, jantaran, citrát, vinan, laktát, mandelan, methansulfonát (mesylát) a p-toluensulfonat (tosylát). Příprava takových solí je popsána dále.

Některé sloučeniny vzorce 1 mohou obsahovat asymetrická centra a tak existovat v různých enantiomerických formách. Všechny optické izomery a stereoizomery sloučenin vzorce 1 a jejich směsi spadají do rozsahu předkládaného vynálezu. Z hlediska sloučenin vzorce 1 vynález zahrnuje použití racematu, jedné nebo více enantiomerických forem, jedné nebo více diastereomerických forem nebo jejich směsí. Sloučeniny vzorce 1 mohou existovat také jako tautomery. Předkládaný vynález se týká použití všech takových tautomerů a jejich směsí.

Vynález také zahrnuje proléčiva sloučenin vzorce 1, kde tato proléčiva jsou deriváty sloučenin vzorce 1, které obsahují volné amino skupiny, a tyto deriváty obsahují amidové, karbamidové nebo peptidové deriváty uvedených amino skupin. Taková proléčiva mohou obsahovat aminokyselinový zbytek nebo polypeptidový řetězec dvou nebo více, například čtyř, aminokyselinových zbytků, které jsou kovalentně vázané peptidovými vazbami. Aminokyselinové zbytky použitelné při přípravě sloučenin podle předkládaného vynálezu zahrnují 20 přirozených aminokyselin označovaných trojpísmenným kódem, 4hydroxyprolin, hydroxylysin, demosin, isodemosin, 3methylhistidin, norvalin, β-alanin, kyselinu γ-aminomáselnou, citrullin, homocystein, homoserin, arnithin a methioninsulfon. Výhodnými aminokyselinami jsou aminokyseliny s nepolárními skupinami, jako je Ala, Val, Nval, Leu, Met, Gly, Pro, Phe, nebo s bazickou polární skupinou, jako je Lys.

* • 9 · · ·· · ·· • · 44 4 4 _As- 4 · · 4 · · ·· · ·4444

4444 444 444 ·····

Vynález také zahrnuje proléčiva sloučenin vzorce 1, kde tato proléčiva jsou sloučeniny vzorce 2, vzorce 12 a sloučeniny vzorce 6, jak jsou zde popsány.

Vynález také zahrnuje sloučeniny značené izotopy, které jsou identické se sloučeninami vzorce 1, ale jeden nebo více atomů je nahrazeno atomem majícím atomové číslo odlišné od atomového čísla obvykle se vyskytujícího v přírodě. Příklady izotopů, které mohou být obsaženy ve sloučeninách podle předkládaného vynálezu, jsou izotopy vodíku, uhlíku, dusíku, kyslíku, fosforu, fluoru a chloru, jako je ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ^1SN, ¹⁸0, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F a ³⁶C1, v příslušném pořadí. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, jejich proléčiva, a farmaceuticky přijatelné soli uvedených sloučenin a uvedených proléčiv, které obsahují výše uvedené izotopy a/nebo jiné izotopy jiných atomů, spadají do rozsahu předkládaného vynálezu. Některé sloučeniny podle předkládaného vynálezu značené izotopy, například ty, které obsahují radioaktivní izotopy jako je ³H a ¹⁴C, jsou použitelné jako léky a/nebo substráty pro testy tkáňové distribuce. Tritiované, tj. ³H, a uhlík-14 (¹⁴C) izotopy jsou zejména vhodné pro jejich snadnou přípravu a detekovatelnost. Dále, substituce těžšími izotopy, jako je deuterium, tj. ²H, mohou mít terapeutické výhody v důsledku vyšší metabolické stability, například vyššího poločasu nebo nutnosti nižší dávky, a proto mohou být za některých okolností výhodné. Izotopově značené sloučeniny vzorce 1 podle předkládaného vynálezu a jejich proléčiva mohou být připraveny za použití postupů popsaných ve schématech a/nebo v příkladech provedení vynálezu, za použití substituce snadno dostupného izotopem značeného činidla za činidlo neznačené izotopem.

Mezi pacienty, kteří mohou být léčeni sloučeninou vzorce 1, 2, 6 nebo 12 nebo její farmaceuticky přijatelnou solí nebo ·· solvátem, za použití způsobu podle předkládaného vynálezu, patří, například, pacienti, u kterých byl diagnostikován karcinom plic, NSCLC (nemalobuněčný karcinom plic), kostní nádor, karcinom pankreasu, karcinom kůže, nádor hlavy a krku, kožní nebo nitrooční melanom, karcinom dělohy, karcinom vaječníků, karcinom rekta, karcinom anu, karcinom žaludku, karcinom tlustého střeva, karcinom prsu, gynekologické nádory dělohy, karcinom vejcovodu, endometriální čípku děložního, karcinom pochvy a karcinom nemoc, karcinom jícnu, karcinom tenkého karcinom endokrinního systému (jako je karcinom štítné žlázy, příštítných tělísek nebo nadledvin), sarkomy měkkých tkání, karcinomy uretry, karcinom penisu, karcinom prostaty, chronická a akutní leukemie, solidní nádor dětského věku, (například sarkomy karcinom, karcinom vulvy), Hodgkinovu střeva, lymfocytární lymfom, karcinom močového měchýře, karcinom ledvin nebo ureterů (například karcinom ledvin, karcinom pánvičky ledvinné), pediatrická malignita, nádor centrálního nervového systému (například primární lymfom CNS, nádor míchy, gliom mozkového kmene nebo adenom hypofýzy), Barretův jícen (pre-maligni syndrom), kožní neoplasie (například psoriasa, mycosis fungoides).

Sloučeniny vzorce 1, 2, 12 a 6, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty, mohou být také použity v paliativní, neoadjuvantní/adjuvantní terapii pro zmírnění příznak spojených s onemocněními uvedenými odstavci, stejně jako příznaků spojených s buněk. Taková terapie může být monoterapie o kombinaci chemoterapie a/nebo imunoterapie.

v předešlém abnormálním růstem nebo se může jednat

Mezi pacienty, kteří mohou být léčeni způsoby podle předkládaného vynálezu, také patří pacienti s abnormálním buněčným růstem, jak byl definován výše.

··

Podrobný popis vynálezu

V následujících schématech a příkladech Et znamená ethyl a Me znamená methyl. Proto - například - OEt znamená ethanol. THF znamená tetrahydrofuran a DMF znamená dimethylformamid.

Sloučeniny vzorce 1 mohou být připraveny následujícím způsobem.

Podle schématu 1 uvedeného dále mohou být sloučeniny vzorce 1 připraveny hydrolýzou etherového meziproduktu vzorce 2, kde R znamená Ci-C6alkyl, způsobem známým odborníkům v oboru, jako je míšení meziproduktu vzorce 2 ve vodném roztoku kyseliny. Vhodnou kyselinou je například kyselina chlorovodíková. Získaný chinolinon vzorce 1, kde R¹ znamená vodík, může být potom transformován na chinolinon, kde Ri má významy uvedené výše, kromě vodíku, pomocí N-alkylace známé odborníkům v oboru.

Schéma 1

1. hydrolýza

2. N-alkylace ~ ·—;—

Ve schématu 2 může být meziprodukt vzorce 2, popsaný výše, připraven reakcí meziproduktu vzorce 10, kde W je vhodná odštěpitelná skupina, jako je halogen, s ketonovým meziproduktem vzorce 11. Tato reakce je provedena přeměnou meziproduktu vzorce 10 na organokovovou sloučeninu pomoci ♦ · · ** ·· • · ·· · · · · · · · * · · * · · · ···· ··· ··· ··· ·· ··· míšení sloučeniny se silnou baží, jako je butyllithium, a následným přidáním ketonového meziproduktu vzorce 11. Ačkoliv je touto reakcí získán nejprve hydroxy derivát (R⁸ znamená hydroxy), může být uvedený hydroxy derivát přeměněn na meziprodukty, ve kterých má R⁸ jinou definici, pomocí transformace funkčních skupin, která je známá odborníkům v oboru.

Schéma 2

Ve schématu 3 mohou být sloučeniny vzorce 36, což jsou sloučeniny vzorce 1, ve kterých je čárkovaná linie vazba a R¹znamená vodík, připraveny otevřením kruhu isoxazolové skupiny meziproduktu vzorce 22 pomocí jeho míšení s kyselinou, jako je TÍCI3, za přítomnosti vody. Následující zpracování získaného meziproduktu vzorce 23 vhodným činidlem, jako je R²CH2COC1 nebo R²CH2COOC2H5, kde R je stejný, jak je definováno výše, vede přímo k zisku sloučeniny vzorce 36 nebo k zisku meziproduktu, který může být potom přeměněn na sloučeninu vzorce 36 reakcí s baží, jako je terc.butoxid draselný. Meziprodukt vzorce 36 může být přeměně na meziprodukt vzorce 10 míšením s oalkylačním činidlem, jako je trimethyloxoniumtetrafluorboritan (RFíOMea) po určitou dobu, obvykle 4 až 15 hodin, a potom přidáním vhodné baze, jako je vodný roztok hydroxidu sodného.

Schéma 3

Ve schématu 4 mohou být sloučeniny vzorce 1, kde R⁸ znamená radikál vzorce -NR¹²R¹³, kde R¹² a R¹³ jsou stejné, jak byly definovány výše (uvedené sloučeniny jsou representovány dále vzorcem 1(g)), připraveny reakcí sloučeniny vzorce 13, kde W je vhodná odštěpitelná skupina, jako je halogen, s činidlem vzorce 14. Uvedená reakce může být provedena míšením reaktantů ve vhodném rozpouštědle, jako je THF.

Schéma 4

Sloučeniny vzorce l(g), nebo jiná provedeni vzorce 1, kde čárkovaná čára znamená vazbu, mohou být přeměněny na sloučeniny, ve kterých čárkovaná čára neznamená vazbu, hydrogenačními způsoby známými odborníkům v oboru. Sloučeniny, ve kterých čárkovaná čára neznamená vazbu, mohou být přeměněny na sloučeniny, ve kterých čárkovaná čára znamená vazbu, oxidačními způsoby známými odborníkům v oboru.

Ve schématu 5 mohou být sloučeniny vzorce 1, kde R⁸ znamená hydroxy (uvedené sloučeniny jsou representované vzorcem l(b)), mohou být přeměněny na sloučenin vzorce 1(c), kde R¹² má stejný význam jako výše s výjimkou vodíku, způsoby známými odborníkům voboru, včetně O-alkylačních nebo O-acylačních reakcí; jako je například reakce sloučeniny vzorce l(b) s alkylačním činidlem jako je R¹²-W, kde R¹² je stejný, jak byl definován výše, za vhodných podmínek, jako například v dipolárním aprotickém rozpouštědle, jako je DMF, za přítomnosti baze, jako je hydrid sodný. W je vhodná odštěpítelná sulfonylová skupina.

Schéma 5 skupina, jako je halogen nebo

Alternativně k výše uvedenému postupu mohou být sloučeniny vzorce l(c) také připraveny reakcí sloučeniny l(b) s činidlem vzorce R¹²-OH, kde R¹² je stejný, jak byl definován výše, v kyselém mediu.

Sloučeniny vzorce l(b) mohou být také přeměněny na sloučeniny vzorce l(g), kde R¹² znamená vodík a R¹³ je nahrazen Ci-Csalkylkarbonylem, reakci sloučenin vzorce 1(b) v acidickém mediu, jako je kyselina sírová, s Ci-Cgalkyl-CN v Ritterově reakci. Dále, sloučeniny vzorce l(b) mohou být také přeměněny na sloučeniny vzorce l<g), kde R¹² a R¹³ znamenají vodík, reakcí sloučeniny l(b) s octanem amonným a následným zpracováním NH3 (vodným).

ve schématu 6 mohou být sloučeniny vzorce Kb) také přeměněny na sloučeniny vzorce Kd), kde R⁸ znamená vodík, zpracováním sloučeniny l(b) za vhodných redukčních podmínek, jako je míšení v kyselině trifluoroctové za přítomnosti vhodného redukčního činidla, jako je borohydrid sodný, nebo alternativně, míšením sloučeniny vzorce Kb) k kyselině octové za přítomnosti formamidu. Dále, sloučenina vzorce l(d), kde R⁸znamená vodík, může být přeměněna na sloučeninu vzorce l(e), kde R¹² znamená Ci-Cioalkyl, reakcí sloučeniny l(d) s činidlem vzorce 5, kde W je vhodná odštěpitelná skupina, ve vhodném rozpouštědle, jako je diglym, za přítomnosti baze, jako je terc.butoxid draselný.

Schéma 6

reakcí nitronu vzorce 6 s anhydridem karboxylové kyseliny, jako je anhydrid kyseliny octové, za zisku příslušného esteru na 2-pozici chinolinové skupiny. Uvedený chinolinester může být hydrolyzován in šitu na příslušný chinolinon za použití baze, jako je uhličitan draselný.

Schéma 7

1. tvorba esteru

2. hydrolýza

---—--.—

Alternativně může být sloučenina vzorce připravena reakcí nitronu vzorce 6 s elektrofilním činidlem obsahujícím sulfonyl, jako je p-toluensulfonylchlorid, za přítomnosti baze, jako je vodný roztok uhličitanu draselného. Reakce nejprve zahrnuje tvorbu 2-hydroxy-chinolinového derivátu, který je potom tautomerizován na požadovaný chinolinonový derivát. Použití podmínek katalýzy fázového přenosu, které jsou známé odborníkům v oboru, může zrychlit rychlost reakce.

Sloučeniny vzorce 1 mohou být také připraveny intramolekulovým fotochemickým přeskupením sloučenin vzorce 6, které byly popsány výše. Uvedené přeskupení může být provedeno rozpuštěním činidel v inertním rozpouštědle a ozářením světlem vlnové délky 366 nm. Je výhodné použít roztoky zbavené plynu a provést reakci v inertní atmosféře, jako je argon bez kyslíku nebo dusík, aby se minimalizovaly nežádoucí vedlejší reakce nebo snížení výtěžku.

··

Substituenty sloučenin vzorce 1 mohou být přeměněny na jiné substituenty spadající do rozsahu vzorce 1 reakcemi nebo transformacemi funkčních skupin známými odborníkům v oboru. Mnoho takových transformací již bylo popsáno výše. Jinými příklady jsou hydrolýza karboxylových esterů na příslušné karboxylové kyseliny nebo alkoholy; hydrolýza amidů na příslušné karboxylové kyseliny nebo aminy; hydrolýza nitrilů na příslušné amidy; amino skupiny na imidazolových nebo fenylových skupinách mohou být nahrazeny vodíkem v diazotačních reakcích známých odborníkům v oboru, a potom se provede nahrazení diazo-skupin vodíkem; alkoholy mohou být přeměněny na estery a ethery; primární aminy mohou být přeměněny na sekundární nebo terciární aminy; dvojné vazby mohu být hydrogenovány na příslušné jednoduché vazby.

Ve schématu 8 mohou být meziprodukty vzorce 29, kde R znamená, jak bylo definováno výše, Ci-C6alkyl, připraveny reakcí meziproduktu vzorce 10 s meziproduktem vzorce 28, nebo jeho funkčním derivátem, za vhodných podmínek, tato reakce se provede přeměnou meziproduktu vzorce 10 na organokovovou sloučeninu, pomocí míšení se silnou baží, jako je butyllithium, a potom přidáním amidového meziproduktu vzorce 28.

Schéma 8

Ve schématu 9 mohou být nitronové meziprodukty vzorce 6 připraveny N-oxidací chinolinového derivátu vzorce 12 s vhodným oxidačním činidlem, jako je kyselina m-chlorperoxybenzoová nebo H2O2, ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan.

Uvedená N-oxidace může být provedena na prekursoru chinolinu vzorce 12.

Meziprodukt vzorce 12 může být metabolizován in vivo na sloučeniny vzorce 1 přes meziprodukty vzorce 6. Tak mohou meziprodukty vzorce 12 a 6 působit jako proléčiva sloučenin vzorce 1. také meziprodukty sloučenin vzorce 2 mohou být metabolizovány in vivo na sloučeniny vzorce 1. Proto se v předkládaném vynálezu sloučeniny vzorce 2 považují za proléčiva. Taková proléčiva spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.

Ve schématu 10 může být sloučenina vzorce 30 připravena hydrolýzou meziproduktu vzorce 29, kde R znamená Ci-Cgalkyl, způsobem známým odborníkům v oboru, jako je míšení meziproduktu vzorce 29 ve vodném roztoku kyseliny nebo v organickém rozpouštědle za přítomnosti Lewisovi kyseliny.

·· • · •	• • · •	fr • · •	• ·· •	•fr fr
• •	• •	• ·
•	•	•	•	•	•
• «	• · ·	»· ·			• ·	··

Vhodnou kyselinou je, například, kyselina chlorovodíková. Vhodnou Lewisovou kyselinou a rozpouštědlem jsou, například, jodtrimethylsilan a dichlormethan. Získaný chinolinon vzorce 30, kde R¹ znamená vodík, může být transformován na chinolinon, kde R¹ má významy definované výše, kromě vodíku, N-alkylací, jak je známá odborníkům v oboru.

Schéma 10

Ve schématu 11 může být sloučenina vzorce 26 připravena reakcí sloučeniny vzorce 30 s meziproduktem vzorce 27, kde R²⁴znamená SR²⁰ nebo SiR²¹R²²R²³, kde R²⁰ znamená H nebo fenyl a R²¹, R a R je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující Ci-C6alkyl a fenyl. Tato reakce vyžaduje přítomnost vhodné baze, jako je terc.butyllithium (když R²⁴ znamená SR²⁰ a R²⁰ = H) nebo liuthium-2,2,6,6-tetramethylpiperidin (když R²⁴ znamená SR²⁰ a R²⁰ = fenyl) nebo n-butyllithium ( (když R²⁴ znamená SiR²¹R²²R²³) , ve vhodném rozpouštědle, jako je THF. -SR²⁰ skupina může být redukčně odstraněna ze sloučeniny vzorce 26 niklovým katalyzátorem, jako je RANEY^<tm) nikl, nebo oxidačně s kyselinou dusičnou nebo vodným roztokem peroxidu vodíku v kyselině octové. Když R²⁴ znamená SiR²¹R²²R²³, tak může být R²⁴ odstraněn ze sloučeniny vzorce 26 reakcí s kyselinou octovou nebo fluoridovým činidlem jako je tetrabutylammoniumfluorid (TBAF) v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran. Tak může být syntetizována sloučenina vzorce 1.

• · •	• • · ♦	·> ·· a	W •	♦ * ·
• •	• •	·· •
•	•	*	•	•	•	•
	···	·· ·	···

Schéma 11

Ve schématu 12 mohou být meziprodukty vzorce 11a, což jsou sloučeniny vzorce 11, kde R⁹ je imidazol substituovaný R⁶, kde R⁶ je stejný, jak je definováno výše, připraveny reakcí meziproduktu vzorce 28 s meziproduktem vzorce 27, kde R²¹, R²² a R²³ jsou Ci-C6alkyl nebo fenyl, za zisku meziproduktu vzorce 32.

Tato reakce vyžaduje přítomnost vhodné baze, jako je nbutyllithium, ve vhodném rozpouštědle, jako je THF. Meziprodukt vzorce 32 reaguje s kyselinou octovou nebo fluoridovým činidlem jako je TBAF v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, za zisku sloučeniny vzorce 11a. Alternativně může být sloučenina 11a připravena reakcí sloučeniny vzorce 28 s meziproduktem vzorce 27, kde R²⁰ znamená H nebo fenyl. Tato reakce vyžaduje přítomnost vhodné baze, jako je terc.butyllithium (když R²⁰ = H) nebo lithium-2,2,6, 620 tetramethylpiperidin (když R = fenyl), ve vhodném rozpouštědle, jako je THF. -SR²⁰ skupina může být redukčně odstraněna ze sloučeniny vzorce 31 niklovým katalyzátorem, jako je RANEY^(t° nikl, nebo oxidačně s kyselinou dusičnou nebo vodným roztokem peroxidu vodíku v kyselině octové.

Schéma 12

Ve schématu 13 mohou být meziprodukty vzorce 23 také syntetizovány reakcí meziproduktu vzorce 34, kde W je vhodná odštěpitelná skupina, jako je halogen, s amidovým meziproduktem vzorce 35. Tato reakce vyžaduje přítomnost vhodné baze, jako je n-butyllithium, ve vhodném rozpouštědle, jako je diethylether, a provede se při teplotách od přibližně -78 °C do přibližně 0 °C.

Schéma 13

R⁴

s

Ve schématu 14 mohou být meziprodukty vzorce 28a, což jsou sloučeniny vzorce 28, kde Z znamená pyridin substituovaný R⁶, připraveny reakcí meziproduktu vzorce 36 s kyanidem kovu, jako je Zn(CN)2 nebo NaCN, za přítomnosti palladiového katalyzátoru, jako je tetrakis(trifenylfosfin)palladium, ve vhodném rozpouštědle, jako je THF nebo DMF, při teplotách od přibližně 25 °C do přibližně 100 °C. Další zpracování získaného meziproduktu vzorce 37 baží nebo kyselinou za hydrolyzačních podmínek známých odborníkům v oboru vede k zisku sloučeniny vzorce 38a, což je sloučenina vzorce 38, ve které Y znamená -OH. Meziprodukt vzorce 38 může být přeměněn na aktivovanou formu, meziprodukt vzorce 38b, což je sloučenina vzorce 38, ve které Y znamená -Cl nebo Nl-imidazol, za použití metod známých odborníkům v oboru. Následná konverze na 28a se provede s N,Odimethylhydroxyaminem za přítomnosti baze, jako je triethylamin, pyridin nebo 4-dimethylaminopyridin, ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan, při teplotách od přibližně 0 °C do přibližně 40 °C. Ve schématu 14 znamená Tf trifluormethansulfonyl, tj. -SO2-CF3.

COY

28a

Sloučeniny vzorce 1 a některé jejich meziprodukty popsané výše mohou mít ve své struktuře jedno nebo více stereogenních center. Taková stereogenní centra mohou být v R nebo

S konfiguraci. Oximové skupiny, například tehdy, když R³, R⁴, R⁵, R⁶ nebo R⁷ znamená -CH=NOR¹², mohou existovat v E nebo

9 9 9 9 9

Z konfiguracích.

Sloučeniny vzorce 1, jak jsou připraveny způsoby uvedenými výše, jsou obvykle racemické směsi enantiomerů, které mohou být separovány od sebe jedním z následujících štěpících procesů známých odborníkům v oboru. Racemická sloučenina vzorce 1 může být přeměněna na příslušné formy diastereomerické soli reakcí s vhodnou chirální kyselinou. Uvedené diastereomerické soli se potom separují, například selektivní nebo frakční krystalizací a enantiomery se z nich uvolní baží. Alternativním způsobem pro separaci enantiomerů sloučenin vzorce 1 jsou kapalinová chromatografie za použití chirální stacionární fáze. Uvedené čisté stereochemicky izomerické formy mohou být také odvozeny od příslušných stereoizomerických forem vhodných počátečních materiálů, s podmínkou, že reakce probíhá stereospecificky. Pokud je požadován specifický stereoizomer, tak bude uvedená sloučenina syntetizována stereospecifickými způsoby přípravy. Tyto způsoby budou výhodně využívat enantiomericky čisté výchozí materiály.

Sloučeniny vzorce 1, které mají bazický charakter, mohou tvořit různé soli s různými anorganickými a organickými kyselinami. Ačkoliv musí být takové soli farmaceuticky přijatelné pro aplikaci u zvířat, je často výhodné nejprve izolovat sloučeninu vzorce 1 z reakční směsi ve formě farmaceuticky nepřijatelné soli a potom jednoduše přeměnit tuto sůl na sloučeninu ve formě volné baze reakcí s alkalickým činidlem a potom přeměnit volnou bázi na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou. Adiční soli bazické sloučeniny podle předkládaného vynálezu s kyselinou se snadno připraví reakcí bazické sloučeniny s v podstatě ekvivalentním množstvím vybrané organické nebo anorganické kyseliny ve vodném rozpouštědle nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol. Po odpaření rozpouštědla se snadno získá požadovaná pevná sůl. Požadovaná adiční sůl s kyselinou může být také vysrážená z roztoku volné baze v organickém rozpouštědle přidáním vhodné organické nebo anorganické kyseliny do roztoku. Kationtové soli sloučenin vzorce 1 se připraví podobně s výjimkou reakce karboxylové skupiny s vhodným kationtovým činidlem, jako je sodík, draslík, vápník, hořčík, ammonium, N,N'-dibenzylethylendiamin, N-methylglukamin (meglumin), ethanolamin, tromethamin nebo diethanolamin.

Sloučeniny vzorce 1, 12 a 6 a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty (zde dohromady označované jako terapeutické sloučeniny) mohou být podávány orálně, transdermálně )například v náplastech), parenterálně nebo lokálně. Výhodné je orální podání. Obecně, sloučeniny vzorce 1, 12 a 6 a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty jsou nejvýhodněji podány v dávkách od přibližně 1,0 mg do přibližně 500 mg na den, lépe od přibližně 1,0 mg do přibližně 100 mg na den, v jedné nebo ve více dávkách. Terapeutické sloučeniny budou podávány v denních dávkách v rozmezí od přibližně 0,01 do přibližně 10 mg na kg tělesné hmotnosti a den, v jedné nebo ve více dávkách. Mohou nastat odchylky od těchto dávek podle hmotnosti a stavu léčené osoby a podle vybraného způsobu podání. V některých případech jsou vhodné dávky nižší než je uvedený dolní limit, zatímco v jiných případech mohou být vhodné dávky vyšší než je uvedený horní limit bez toho, že by způsobily jakékoliv škodlivé účinky, s podmínkou, že takové vyšší dávky musí být nejprve rozděleny do několika menších denních dávek.

Terapeutické sloučeniny mohou být podány samostatně nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly jedním ze dvou uvedených způsobů, a takové podání může být provedeno v jedné dávce nebo ve více dávkách. Přesněji, nové terapeutické sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podány v různých dávkových formách, tj. mohou být kombinovány s různými farmaceuticky přijatelnými inertními nosiči ve formě tablet, kapslí, pastilek, tobolek, zdravotních bonbonů, prášků, sprejů, krémů, obkladů, čípků, želé, gelů, past, pleťových mlék, mastí, elixírů, sirupů a podobně. Mezi takové nosiče patří pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodná media a různá netoxická organická rozpouštědla atd. kromě toho mohou být orální farmaceutické prostředky slazeny a/nebo ochuceny.

Pro orální podání mohou být použity tablety obsahující různé přísady, jako je mikrokrystalická celulosa, citrát sodný, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý a glycin, společně s různými činidly podporujícími rozpadavost, jako je škrob (výhodně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), kyselina alginová a některé komplexní silikáty, společně s granulačními pojivý, jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a arabská klovatina. Při tabletování se také velmi často používají lubrikační činidla jako je stearan horečnatý, laurylsíran sodný a talek. Pevné prostředky podobného typu mohou být také použity jako náplně v želatinových kapslích; výhodnými materiály pro tento účel jsou laktosa a mléčný cukr, stejně jako polyethylenglykoly s vysokou molekulovou hmotností. Když jsou vodné suspenze a/nebo elixíry požadovány pro orální podání, tak může být aktivní složka kombinována s různými sladidly nebo chuťovými korigens, barvivý a - pokud je to žádoucí - emulgačními a/nebo suspendačními činidly, a ředidly jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerin a jejich různé kombinace.

Pro parenterální podání mohou být použity roztoky terapeutické sloučeniny v sezamovém nebo podzemnicovém oleji nebo ve vodném propylenglykolu. Vodné roztoky by měly být • Φ · » φ ·· · • · · · · φ «· φ ♦ φ· • · φφφφφ φ ·· φ φφφφφ φ » φφφφφ φφφφ φφφ ··· φφφ «» φφφ podle potřeby pufrované a kapalné ředidlo by mělo být izotonické. Tyto vodné roztoky jsou vhodné pro intravenosní injekce. Olejové roztoky jsou vhodné pro intraartikulární, intramuskulární a podkožní injekce. Příprava všech takových roztoků za sterilních podmínek je snadno provedena standardními farmaceutickými technikami známými odborníkům v oboru.

Také je možno podat terapeutické sloučeniny lokálně a toto může být provedeno pomocí krémů, želé, past, masti a podobně, v souladu s běžnou farmaceutickou praxí.

Terapeutické sloučeniny mohou být také podány savcům jiným než je člověk. Dávka podaná savci bude záviset na druhu savce a na typu léčeného onemocnění nebo poruchy. Terapeutické sloučeniny mohou být podány savcům ve formě kapslí, bolusů, tablet nebo kapalin. Terapeutické sloučeniny mohou být také podány savcům injekčně nebo pomocí implantátů. Takové prostředky jsou připraveny běžnými způsoby v souladu s běžnou veterinární praxí. Alternativně mohou být terapeutické sloučeniny podány v krmivu a pro tento účel může být připraveno koncentrované potravinové aditivum vhodné pro smísení s normálním krmivém.

Pro kombinovanou léčbu a farmaceutické prostředky, které zde byly popsány, mohou být účinná množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu a chemoterapeutického nebo jiné činidla použitelného pro inhibici abnormálního buněčného růstu (například jiného antiproliferačního činidla, antiangiogenního činidla, inhibitoru přenosu signálu nebo zesilovače imunitní reakce) určena odborníkem v oboru podle účinných množství sloučeniny podle předkládaného vynálezu a známých nebo popsaných účinných množství chemoterapeutického nebo jiné činidla. Prostředky a způsoby podání takových terapií a prostředků mohou být založeny na zde uvedených informacích pro prostředky a terapie obsahující sloučeninu podle předkládaného vynálezu jako jediné aktivní činidlo, a na informacích poskytnutých s chemoterapeutickým nebo jiným činidlem.

Sloučeniny vzorce 1 jsou aktivní jako inhibitory farnesylace Ras a jsou použité v léčbě nádorů a v inhibici abnormálního buněčného růstu u savců, včetně lidí. Aktivita sloučenin vzorce 1 jako inhibitorů farnesylace Ras může být určena jejich schopností, ve srovnání s kontrolou, inhibovat Ras farnesyl transferasu in vitro. Příklad takového postupu je uveden dále.

Surový přípravek lidské farnesyl-transferasy (Ftasy), obsahující cytosolovou frakci homogenizované mozkové tkáně, se použije pro testování sloučenin v 96-jamkovém testovacím formátu. Cytosolová frakce se připraví homogenizací přibližně 40 gramů čerstvé tkáně ve 100 ml sacharosa/MgCl/EDTA pufru (za použití Dounce homogenizátoru; 10-15 úderů), odstředěním homogenizátu při 1000 g po dobu 10 minut při 4°C, reodstředěním supernatantu při 17000 g po dobu 15 minut při 4 °C, a potom odběrem získaného supernatantu. Tento supernatant se naředí tak, aby obsahoval konečnou koncentraci 50 mM Tris HCI (pH 7,5), 5 mM DTT, 0,2 M KC1, 20 μΜ ZnCl₂, 1 mM PMSF a znovu se odstředí při 178,000 g po dobu 90 minut při 4°C. Supernatant, označený surová FTasa, se testuje na koncentraci proteinu, rozdělí se do podílů a uskladní se při -70 °C.

Test použitý pro měření in vitro inhibice lidské FTasy je modifikaci testu popsaného Amersham LifeScience pro použití jejich Farnesyl transferase (3H) Scintillation Proximity Assay (SPA) křtu (TRKQ 7010). Aktivita FTasy se určí v objemu 100 μΐ obsahujícím 50 mM kyseliny N-(2-hydroxyethyl)piperazin-N-(2-ethansulfonové) (HEPES), pH 7,5, 30 mM MgCl₂, 20 mM KC1, 25 mM • · · · · ♦ · ··«· ··· ··· ··· ·* ···

Νδ2ΗΡΟ₄, 5 mM dithiothreitolu (DTT), 0,01 % Triton X-100, 5% dimethylsulfoxidu (DMSO), 20 mg surové FTasy, 0,12 mM [3H]farnesylpyrofosforečnanu ([3H]-FPP; 36000 dpm/pmol, Amersham LjfeScience), a 0,2 μΜ of biotinylováného Ras peptidu KTKCVIS (Bt-KTKCVIS), který je N-koncově biotinylován na alfa amino skupině a který byl syntetizován a přečištěn HPLC. Reakce se zahájí přidáním enzymu a ukončí se přidáním EDTA (dodané jako STOP činidlo v kitu TRKO 7010) po 45 minutové inkubaci při teplotě 37°C. Prenylovaný a neprenylovaný BtKTKCVJS se zachytí přidáním 150 μΐ streptavidinem-potažených SPA korálků (TRKO 7010) na jamku a inkubací reakční směsi po dobu 30 minut při teplotě okolí. Množství radioaktivity navázané na SPA korálky se určí za použití MicroBeta 1450 čtečky ploten. Za těchto podmínek testu je aktivita enzymu lineární vzhledem ke koncentracím prenylové akceptorové skupiny, Bt-KTKCVIS, a surové Ftasy, a inhibice Bt-KTKCVIS interakce s Ftasou může být detekována. Aktivita enzymu je saturační vzhledem k prenyl donoru, FPP. Reakční doba testu je také lineární.

Testované sloučeniny se obvykle rozpustí ve 100% DMSO. Inhibice aktivity farnesyltransferasy se určí výpočtem procenta inkorporace tritiovaného farnesylu za přítomnosti testované sloučeniny versus jeho inkorporace v kontrolních jamkách (za nepřítomnosti inhibitoru). Hodnota IC50, to znamená koncentrace nutná k produkci poloviny maximální farnesylace Bt-KTKCVIS, se určí ze získané křivky dávka-odpověď.

Všechny titulní sloučeniny v následujících příkladech byly testovány na inhibiční aktivitu vzhledem k lidské farnesyltransferase in vitro za použití testu popsaného výše a bylo zjištěno, že mají IC50 hodnoty pro inhibici farnesylace biotinylovaného KTKCVIS peptidu menší nebo rovné 500 nM.

• · · ♦ * ·· • φ · ·· 9 9 ·φ • · φ · ·»

9 9 9 9 9 99

9 9 9 99

999 9 99 999 9 99 9 9

Následující příklady jsou uvedeny pro ilustraci aspektů předkládaného vynálezu. Nijak neomezují rozsah předkládaného vynálezu, který je definován v připojených patentových nárocích.

Příklad 1:

4- (3-chlor-f enyl) -6-[ (6-chlor-pyridin-3-yl) -hydroxy- (3-methyl-3H-imidazol-4-yl) -methyl]-lH-chinolin-2-on

IA. 5-brom-3-(3-chlor-fenyl)-benzo[c]isoxazol

Do roztoku hydroxidu sodného (19,8 g, 495 mmol) v methanolu (36 ml) se přidá 3-chloracetonitril (17,5 ml, 149 mmol) při teplotě 0 °C za atmosféry suchého N₂, Směs se mísí při teplotě 0 °C po dobu 30 minut, a při stejné teplotě se přidá l-brom-4-nitrobenzen (20 g, 99 mmol) v pevné formě. Roztok se mísí při teplotě místnosti po dobu 3Hodin a potom se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu jedné hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a MeOH se odstraní ve vakuu.

Získaný červený olej se rozdělí mezi ethylacetat (EtOAc) a vodu. Organická vrstva se promyje solankou, suší se přes MgSOé a zahustí se ve vakuu za zisku světle hnědého pevného materiálu, pevný materiál se suspenduje v MeOH a titulní sloučenina IA se vysráží ve formě žluté pevné látky (17,3 g,

55,9 mmol, 56,7% výtěžek), která se použije bez dalšího přečištění.

IB. (2-amino-5-brom-fenyl)-(3-chlorfenyl)-methanon

Do roztoku titulní sloučeniny Příkladu IA (22,14 g, 78,1 mmol) v THF (300 ml) se přidá 276 ml chloridu titanu(III) (10% hmot. Roztok ve 20-30 % hmot, kyselině chlorovodíkové (HC1). Reakční směs se mísí po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs se potom nalije do ledové vody. THF se odstraní ze získaného • · · < · <*· · • · · · ·· *♦ · *·· • · ♦ · · ·· ♦ · · · ·<?··· * · · · · ·· ···· ·** ··· *·· ♦♦ ·♦♦ heterogenního roztoku. Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (DCM). DCM vrstva se postupně promyje nasyceným vodným roztokem NaHC03 a solankou. DCM vrstva se suší přes MgSCú, přefiltruje se a zahustí se ve vakuu za zisku titulní sloučeniny 1B ve formě jasně žluté pevné látky (21,86 g, 70,4 mmol, 98% výtěžek). Pevná látka se použije bez dalšího přečištění.

IC. 6-brom-4-(3-chlor-fenyl)-lH-chinolin-2-on

Titulní sloučenina Příkladu 1B (21,86 g, 70,4 mmol) se suspenduje v bezvodém toluenu (140 ml) pod atmosférou suchého N2. Do tohoto roztoku se přidá postupně 26,7 ml (282 mmol) anhydrid kyseliny octové (AC2O), 80 ml (56,3 mmol) triethylamin (NEt3) a 8,60 g (70,4 mmol) 4-dimethylaminopyridin (DMAP).

Reakční směs se potom zahřívá při teplotě zpětného toku a mísí se při této teplotě po dobu 20 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a sraženina se odebere odsátím s filtrací. Pevná látka se promyje ethyletherem (Et2O) a suší se ve vakuu za zisku titulní sloučeniny příkladu 1C (21,57 g) . Filtrát se odpaří a zbytek se suspenduje v ledově chladném EtOAc za zisku sraženiny, čímž se získá 4,64 g titulní sloučeniny. Celkem se získá 20,21 g (60,4 mmol, 85,8% výtěžek) titulní sloučeniny Příkladu 1C, která se použije bez dalšího přečištění.

ID. 6-bromo-4-(3-chlor-fenyl)-2-methoxy-chinolin

Titulní sloučenina Příkladu 1C (6,45 g, 19,4 mmol) se suspenduje v DCM (30 ml) pod atmosférou suchého N2, Do této suspenze se přidá trimethyloxoniumtetrafluoroboritan (BF40Me3, 2,99 g, 202 mmol). Reakční směs se mísí při teplotě okolí po dobu 15 hodin. Reakční směs se potom ochladí na 0 °C a přidá se 10% vodný roztok NaOH (40 ml). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a mísí se po dobu 6 hodin a potom se • * · φ φφφ • ♦ e · · · · · · • φ φφ··· • φφφ φφ· φ·φ φφφ φφ ··♦ rozdělí mezi DCM a vodu. DCM vrstva se promyje solankou, suší se přes MgSO₄ a zahustí se ve vakuu za zisku 6,11 g surového produktu. Tento produkt se přečistí chromatografii s DCM jako eluens za zisku titulní sloučeniny Příkladu ID ve formě žluté pevné látky, 5,23 g (15 mmol, 78% výtěžek).

CI-MS: m/z 348/350,

IE. [4- (3-chlor-fenyl) -2-methoxy-chinolin-6-yl]- (6-chlor-pyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methanol

Do roztoku titulní sloučeniny of Příklad ID (1,47 g, 348,6 mmol) v THF {10 ml) se po kapkách přidá n-butyllithium 2,5 M v hexanu, 1,58 ml) při teplotě -78°C pod atmosférou suchého N2, Po míšení při -78°C po dobu 30 minut se přidá roztok (6-chlorpyridin-3-yl)-(3-methyl-3H“imidazol-4-yl)-methanonu (582,7 mg, 2,64 mmol) v THF (10 ml). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu okolí a mísí se po dobu 15 hodin. Do směsi se přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného při teplotě 0°C. THF se odstraní ze získaného heterogenního roztoku. Vodná směs se extrahuje chloroformem (CHCI3) . Organická vrstva se promyje solankou, suší se přes MgSO₄ a zahustí se ve vakuu za zisku surového materiálu. Ten se zpracuje chromatografii na silikagelu s MeOH-CHCl₃-NH₄OH (2:98:0,2 až 5:95:0,5) jako eluens za zisku titulní sloučeniny Příkladu 1E ve formě žluté pevné látky (943 mg, 1,92 mmol, 73% výtěžek).

CI-MS: m/z 491,1, 493,1 [M+l].

IF. 4- (3-chlor-fenyl) -6-[(6-chlor-pyridin-3~yl) -hydroxy- (3-methyl-3H-imidazol-4-yl) -methyl]-lH-chinolin-2-on

Do roztoku titulní sloučeniny Příkladu 1E (4,67 g, 9,53 mmol) v THF (340 ml) se po kapkách přidá koncentrovaný chlorovodík (HCI, 14 ml). Směs se zahřívá při teplotě 60°C po dobu 5 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se THF φφφφ »· * · · ♦· φ • * φ φ· φ · • · φ φ ·« φ φφφφ *φ*> ·Φ· ·♦· φφ φφφ odstraní. pH vodného roztoku se upraví na pH = -9 pomocí 40% vodného roztoku NaOH a extrahuje se několikrát CHCI3, Kombinovaná organická vrstva se promyje solankou, suší se přes MgSOá a zahusti se ve vakuu za zisku titulní sloučeniny Příkladu 1 ve formě špinavě bílé pevné látky (2,46 g, 5,17 mmol, 54 % výtěžek).

CI-MS: m/z 476,8.

Příklad 2

4- (3-chlor-fenyl) -6-[ (6-chlor-pyridin-3-yl) -hydroxy- (3-methyl-3H-imidazol-4-yl) -methyl]~l-methyl-lH-chinolin-2-on

Do roztoku 4-(3-chlor-fenyl)-6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl-lH-chinolin-2-onu (351 mg, 0,737 mmol) v THF (15 ml) se přidá 40% vodný roztok NaOH (2 ml), benzyltriethylammoniumchlorid (84 mg, 0,369 mmol) a roztok methyljodidu (0,078 ml, 1,25 mmol) v THF (4 ml).

Reakční směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 4 hodin a potom se rozdělí mezi CHCI3 a vodu. Organická vrstva se promyje solankou, suší se přes MgSO« a zahusti se ve vakuu za zisku surového materiálu. Tento materiál se zpracuje chromatografii na silikagelu s MeOH-CHCl₃-NH4OH (2:98:0,2 až 5:95:0,5) jako eluens za zisku titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky (200,3 mg, 0,408 mmol, 55 % výtěžek).

CI-MS: m/z 491,1.

Příklad 3

6-[amino-(6-chlor-pyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3-chlor-fenyl)-l-methyl-lH-chinolin-2-on

4-(3-chlor-fenyl)-6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol~4-yl) -methyl]-l-methyl-lH-chinolin-2-on (2 g, 4,08 mmol) se rozpustí ve 25 ml thionylchloridu (SOCI2) a mísí se při teplotě místnosti pod atmosférou suchého N2 po dobu • · β · · · «··· «·φ ··· «·· hodin. Thionylchlorid se odstraní za redukovaného tlaku. Surový chlorid se odebere v toluenu a zahustí se ve vakuu. Získaná pevná látka se rozpustí v THF (20 ml) a tímto roztokem se nechá probublávat amoniak (NH3) po dobu 30 minut. Reakční směs se mísí při teplotě místnosti pod atmosférou NH3 po dobu 15 hodin. Po odstranění THF se získaná směs rozdělí mezi CHCI3 a vodu. Organická vrstva se promyje, suší se přes MgSOí a zahustí se ve vakuu za zisku hnědé pevné látky. Tento materiál se přečistí chromatografii na silikagelu s CHCI3, a potom MeOHCHCI3-NH4OH (1:99:0,1) jako eluens, za zisku titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky (1,065 g, 2,02 mmol, 50 % výtěžek). C.I. m/z 490,2, 492,2 [M+l].

Příklad 4 a Příklad 5

Separace enantiomerů 6-[amino-(6-chlor-pyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl) -methyl]-4- (3-chlor-fenyl) -1-methyl-lH-chinolin-2-onu

Titulní sloučenina příkladu 3, 6-[amino-(4-chlor-fenyl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3-ethinyl-fenyl)-1-methyl-lH-chinolin-2-on (159 mg), se separuje na své enantiomery a přečistí se vysoceúčinnou kapalinovou

TM chromatografii pres CHIRALCEL OD (Daicel Chemical

Industries, LTD, Osaka, Japan) (2,2 cm x 25 cm, 10 gm; eluens: hexane/ethanol/methanol/ diethylamin 80/10/10/0,02; 25 °C) . Za těchto podmínek se získá 28 mg rychleji eluujícího enantiomerů A (Příklad 4) a 3 mg pomaleji eluujícího enantiomerů B (Příklad 5). Oba enantiomery mají optickou čistotu >97%.

Příklad 6

4- (3-chlor-fenyl) -6-[ (6-chlor-pyridin-3-yl) -hydroxy- (3-methyl-3H-imidazol-4-yl) -methyl]-l-cyklopropylmethyl-lH-chinolin-2-on

Do roztoku titulní sloučeniny Příkladu 1, 4-(3-chlor-fenyl)

-6- [ (6-chlorpyridin-3-yl) -hydroxy- (3-methyl-3H-imidazol-4-yl) -methyl]-lH-chinolin-2-onu (100 mg, 0,210 mmol) v DMF (2 ml) se přidá NaCl (8 mg), uhličitan česný (CS2CO3, 103 mg, 0,315 mmol) a (brommethyl)cyklopropan (0,041 ml, 0,420 mmol). Reakční směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 15 hodin. Přidají se další 0,041 ml (brommethyl)cyklopropanu a 100 mg of CS2CO3. Reakční směs se zahřívá při 60°C podobu lHodiny a potom se rozdělí mezi CHCI3 a vodu. Organická vrstva se promyje solankou, suší se přes MgSOí a zahustí se ve vakuu za zisku surového materiálu. Tento materiál se zpracuje chromatografii na silikagelu s MeOH-CHC13~NH4OH (3:97:0) jako eluens za zisku titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky (25 mg, 22 % výtěžek).

CI-MS: m/z 531,1, 533,1 [M+l].

Příklad 7

6-[amino-(6-chlor-pyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3-chlor-fenyl)-l-cyklopropylmethyl-lH-chinolin-2-on

Použije se stejný postup jako v příkladu 3, s tou výjimkou, že 4-(3-chlor-fenyl)6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl-l-cyklopropylmethyl-lH-chinolin-2-on (400 mg, 0,75 mmol) se použije místo 4-(3-chlor-fenyl)-6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-l-methyl-lH-chinolin-2-onu, za zisku titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky, 137 mg (0,26 mmol, 34% výtěžek).

C.I. m/z 530,1, 532,1 [M+l].

Příklad 8

4- (3-chlor-fenyl) -6-[(6-chlor-pyridin-3-yl) -hydroxy- (3-methyl-3H-imidazol-4-yl) -methyl]-l-isobutyl-lH-chinolin-2-on • · 4 · 4 9 · «444 444 44· «4 444

Stejným postupem jako je postup popsaný v příkladu 6, se 1-brom-2-methylpropan (0,041 ml, 0,42 mmol) použije místo (brommethyl)cyklopropanu. Alkylace 4-(3-chlor-fenyl)-6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl) -methyl]-l-cyklopropylmethyl-lH-chinolin-2-onu (99,8 mg, 0,21 mmol) vede k zisku titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky, 20 mg (0,038 mmol, 18% výtěžek).

C.I. m/z 533,1, 535,1 (M+l).

Příklad 9

4- (3-chlor-fenyl) -6-[ (5-chlor-pyridin-2-yl) -hydroxy- (3-methyl-3H-imidazol-4-yl) -methyl]-lH-chinolin-2-on

Stejným postupem jako je postup popsaný v příkladu 1E se z 6-brom-4-(3-chlor-fenyl)-2-methoxy-chinolinu (2,89 g, 8,31 mmol) a (5-chlor-pyridin-2-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methanonu (1,47 g, 6,65 mmol) získá 4,05 g surového 4—(3— -chlor-fenyl) -2-methoxy-chinolin-6-yl]- (6-chlor-pyridin-3-yl) -(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methanolu.

Stejným postupem jako je postup popsaný v příkladu 1F se získaný 4-(3-chlor-fenyl)-2-methoxy-chinolin-6-yl]- (6-chlor-pyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methanol zpracuje HCI ve vodném roztoku THF za zisku titulní sloučeniny, 1,02 g (2,14 mmol, 26% výtěžek).

C.I. m/z 477,1, 479,1 [M+1J.

Příklad 10

4- (3-chlor-fenyl) -6-[ (5-chlor-pyridin-2-yl) -hydroxy- (3-methyl-3H-imidazol-4-yl) -methyl]-l-methyl-lH-chinolin-2-on

Stejným postupem jako je postup popsaný v příkladu 2, s tou výjimkou, že 4-(3-chlorfenyl)-6-[(5-chlor-pyridin-2-yl)73 • · · · · · * *··· »»► ··· ««*

-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl-lH-chinolin-2-on (230 mg, 0,485 mmol) se použije místo 4-(3-chlor-fenyl}-6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-lH-chinolin-2-onu, se získá titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky, 195 mg (0,40 mmol, 81% výtěžek).

Příklad 11

6-[amino-(5-chlor-pyridin-2-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3-chlor-fenyl)-l-methyl-lH-chinolin-2-on

Použije se stejný postup jako v příkladu 3, s tou výjimkou, že 4-(3-chlor-fenyl)-6-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imídazol-4-yl)-methyl]-1-cyklopropylmethyl-lHchinolin-2-on (170 mg, 0,35 mmol) se použije místo 4-(3-chlorfenyl] -6- [(6-chlor-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-l-methyl-lH-chinolin-2-onu, za zisku titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky, 69 mg (0,14 mmol, 40% výtěžek).

C.I. m/z 490, 0 [M+l].

Příklad 12

4- (3-chlor-fenyl) -6-[ (5-chlor-pyridin-2-yl) -hydroxy- (3-methyl-3H-imidazol-4-yl) -methyl]-l-cyklopropylmethyl-lH-chinolin-2-on

Použije se stejný postup jako v příkladu 6, s tou výjimkou, že 4-(3-chlor-fenyl)-6-[(5-chlor-pyridin-2yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-lH-chinolin-2-on (55Ó mg, 1,16 mmol) se použije místo 4-(3-chlor-fenyl)-6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl) -methyl]-lH-chinolin-2-onu, za zisku titulní sloučeniny, 57 mg, (0,11 mmol, 9% výtěžek).

C.I. m/z 531,1 [M+l].

• 4	4	«	•	• 4
• • • • 44 4	* 4 4 4 4 4 4	• 4 • 4 4·	• 4 4 ♦ 44	• 4 • 4 4 • 4 • 4	• 4

Příklad. 13

6-[amino- (5-chlor-pyridin-2-yl) - (3-methyl-3H-imidazol-4-yl) -methyl]-4~(3-chlor-fenyl)-l-cyklopropylmethyl-lH-chinolin-2-on

Použije se stejný postup jako v příkladu 3, s tou výjimkou, že 4- (3-chlor-fenyl) -6-[(5-chlor-pyridin-2-yl) -hydroxy- (3methyl-3H-imidazol-4-yl) -methyl]-l-cyklopropylmethyl-lH-chinolin-2-on (258 mg, 0,486 mmol se použije místo 4-(3chlor-fenyl)-6-[(6-chlor~pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-l-methyl-lH-chinolin-2-onu, za zisku titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky (112 mg, 0,21 mmol, 43% výtěžek).

C.I. m/z 530,0 [M+l].

Příklad 14

4- (3-chlor-fenyl) -6-[ (5-chlor-pyridin-2-yl) -cyklopropylamino- (3-methyl-3H-imidazol-4-yl) -methyl]-l-methyl-lH*-chinolin-2-on

Pro přípravu příslušného chloridu se použije stejný postup jako v příkladu 2, s tou výjimkou, že 4-(3-chlor-fenyl)-6-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-l-methyl~lH-chinolin-2-on (55 mg, 0,112 mmol) se použije místo 4-(3-chlor-fenyl)-6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)-hydroxy- (3-methyl-3H-imidazol-4-yl) -methyl]-lH-chinolin-2-onu. Získaný chlorid se rozpustí v DMF (8 ml). Do tohoto roztoku se přidá uhličitan draselný (K2CO3) a cyklopropylamin (0,049 ml, 0,786 mmol). Reakční směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 15 hodin a potom se rozdělí mezi CHCI3 a vodu. Organická vrstva se promyje solankou, suší se přes MgSO4 a zahustí se ve vakuu za zisku surového materiálu. Tento materiál se zpracuje chromatografii na silikagelu s MeOH-CHCl₃-NH4OH (2:98:0,2 až 5:95:0,5) jako eluens za zisku titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky (19 mg, 0,036 mmol, 32 % výtěžek).

• * ♦ · · · · ·♦♦· *·· »·» »·. .. ·**

C.I. m/z 529,9 [M+l].

Příklad 15

4- (3-chlor-fenyl) -6-[ (5-chlor-pyridin-2-yl) -cyklopropylamino- (3-methyl-3H-imidazol-4-yl) -methyl]-l-cyklopropylmethyl-lH-chinolin-2-on

Použije se stejný postup jako v přikladu 14, s tou výjimkou, že 4-(3-chlor-fenyl)-6-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-lcyklopropylmethyl-lH-chinolin-2-on (52 mg, 0,098 mmol) se použije místo 4-(3-chlor-fenyl)-6-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-hydroxy- (3-methyl-3H-imidazol-4-yl) -methyl]-l-methyl-lHchinolin-2-onu, za zisku titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky (24 mg, 0,042 mmol, 43 % výtěžek).

C.I. m/z 569,9 [M+l].

Příklad 16

6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3,5-dichlor-fenyl)-l-methyl-lH-chinolin-2-on

16A. 6-brom-4-(3,5-dichlor-fenyl)-lH-chinolin-2-on

Použije se stejný postup jako v příkladu 1C, s tou výjimkou, že (2-amino-5-bromfenyl)-(3,5-dichlor-fenyl)methanon (1,50 g, 4,35 mmol) se použije místo (2-amino-5-brom-fenyl)-(3-chlor-fenyl)-methanonu, za zisku titulní sloučeniny 16A ve formě bílé pevné látky, 1,61 g (100 % výtěžek).

16B. 6-brom-4-(3,5-dichlor-fenyl)-2-methoxy-chinolin

Použije se stejný postup jako v příkladu ID, s tou výjimkou, že 6-brom-4-(3,5-dichlor-fenyl}-lH-chinolin-2-on (6,42 g, 17,4 mmol) se použije místo 6-brom-4-(3-chlor-fenyl)lH-chinolin-2-onu, za zisku titulní sloučeniny 16B ve formě • · φφ· • ·· Φ 999 • Φ 9 99 • 9 9 9 99

Φ ·ΦΦΦ

ΦΦΦ ΦΦφ 99999 bílé pevné látky, 3,47 g, (52 % výtěžek).

16C. [4- (3, 5-dichlor-fenyl) -2-methoxy-chinolin-6-yl]- (6-chlor-pyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methanol

Stejným postupem jako je postup popsaný v přikladu 1E se z 6-bróm-4-(3,5-dichlorfenyl)-2-methoxy-chinolinu (1,88 g, 4,91 mmol) a (6-chlor-pyridin-3-yl)-(3-methyl-3Himidazol-4-yl)methanonu (0,94 g, 4,27 mmol) získá titulní sloučenina 16C ve formě žluté pevné látky (0,885 g, 39,5 % výtěžek).

16D. 4- (3,5-dichlor-fenyl) -6-[(6-chlor-pyridin-3-yl) -hydroxy- (3-methyl-3H-imidazol-4-yl) -methyl]-lH-chinolin-2-on

Stejným postupem jako je postup popsaný v příkladu 1F se [4- (3, 5-dichlor-fenyl}-2-methoxy-chinolin-6-yl]- (6-chlor-pyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4yl)methanol (886 mg,

1,68 mmol) zpracuje HCI ve vodném roztoku THF za zisku titulní sloučeniny 16D. Tato sloučenina se použije v další reakce bez dalšího přečištění.

16E. 6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl) -methyl]-4- (3,5-dichlor-fenyl) -l-methyl-lH-chinolin-2-on

Použije se stejný postup jako v příkladu 2, s tou výjimkou, že 4-(3,5-dichlorfenyl)-6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-lH-chinolin-2-on (1,68 mmol) se použije místo 4-(3-chlor-fenyl)-6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-lH-chinolin-2onu, za zisku titulní sloučenina 16E ve formě bílé pevné látky, 388,6 mg {44% výtěžek pro 16D a 16E).

C.I. m/z 525,0, 527,0 [M+l].

·♦ • 44 •· •4 •4

444 444 ·4·

Přiklad 17

6-[amino-(6-chlor-pyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-4-(3,5-dichlor-fenyl)-l-methyl-lH-chinolin-2-on

Použije se stejný postup jako v přikladu 3, s tou výjimkou, že 6-[ (6-chlor-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl) -methyl]-4- (3,5-dichlor-fenyl) -l-methyl-lH-chinolin-2-on (298,6 mg, 0,567 mmol) se použije místo 4-(3-chlor-fenyl)-6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-l-methyl-lH-chinolin-2-on, za zisku titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky, 40 mg (0,076 mmol, 13% výtěžek). C.I. m/z 523,9, 526,0 [M+l].

Příklad 18

4- (3-chlor-fenyl) -6-[(5-chlor-thiofen-2-yl) -hydroxy- (3-methyl-3H-imidazol-4-yl) -methyl]-l-methyl-lH-chinolin-2-on

18A. [4- (3-chlor-fenyl) -2-methoxy-chinolin-6-yl]- (5-chlorthiofen-2-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methanol

Stejným postupem jako je postup popsaný v příkladu 1E se z 6-brom-4-(3-chlor-fenyl)-2-methoxy-chinolinu [1,0 g, 1,87 mmol) a (5-chlor-thiofen-2-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methanonu (170 mg, 3,44 mmol) připraví titulní sloučenina 18A ve formě žluté pevné látky (919 mg, 65 % výtěžek).

C.I. m/z 507,1 [M+l].

18B. 4- (3-chlor-fenyl) -6-[ (5-chlor-thiofen-2-yl) -hydroxy- (3-methyl-3H-imidazol-4-yl) -methyl]-lH-chinolin-2-on

Stejným postupem jako je postup popsaný v příkladu 1F se [4- (3-chlor-fenyl) -2-methoxy-chinolin-6-yl]- (5-chlor-thiofen-2-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methanol (740 mg, 1,49 mmol) • · · A · ·· · ···· ·· ·· · ♦· · ♦ · · · · ·9 • · · ·····« • · · · · ·· ···· ·♦· ··· ·»« ··«φ* zpracuje HCI ve vodném roztoku THF za zisku titulní sloučeniny 18B ve formě žluté pevné látky, 469,2 mg (0,97 mmol, 65 % výtěžek).

C.I. m/z 483,9 [M+l].

18C. 4- (3-chlor-fenyl) -6-[(5-chlor-thiofen-2-yl) -hydroxy- (3-methyl-3H-imidazol-4-yl) -methyl]-l-methyl-lH-chinolin-2-on

Použije se stejný postup jako v příkladu 2, s tou výjimkou, že 4-(3-chlor-fenyl)-6-[(5-chlor-thiofen-2-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl) -methyl]-lH-chinolin-2~on {76 mg, 0,157 mmol) se použije místo 4-(3-chlor-fenyl)-6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-lHchinolin-2-onu, za zisku titulní sloučeniny ve formě bilé pevné látky, 49 mg (0,10 mmol, 63 % výtěžek).

C.I. m/z 497,9 [M+l].

Příklad 19

6-[amino-(6-chlor-thiofen-2-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlor-fenyl)-l-methyl-lH-chinolin-2-on

Použije se stejný postup jako v příkladu 3, s tou výjimkou, že 4-(3-chlor-fenyl)-6-[(5-chlor-thiofen-2-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl) -methyl]-l-methyl-lH-chinolin-2-on (69 mg, 0,139 mmol) se použije místo 4-(3-chlor-fenyl)-6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-l-methyl-lH-chinolin-2-onu, za zisku titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky, 14 mg (0,028 mmol, 20 % výtěžek).

C.I. m/z 523,9, 526,0 [M+l].

Příklad 20

4-(3-chlor-fenyl)-6-[(5-chlor-thiofen-2-yl)-hydroxy-(3Ί9 • · · • · · « ···· ··· *·· ··· ««

-methyl-3H-imidazol-4-yl) -methyl]-1-cyklopropylmethyl-lH-chinolin-2-on

Použije se stejný postup jako v přikladu 3, s tou výjimkou, že 4-(3-chlor-fenyl)-6-[(5-chlor-thiofen-2-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-l-methyl-lH-chinolin-2-on (75 mg, 0,155 mmol) se použije místo 4-(3-chlor-fenyl)-6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-lH-chinolin-2-onu, za zisku titulní sloučeniny (15 mg, 20% výtěžek).

C.I. m/z 536,2, 538,2 [M+l].

Příklad 21

4-(3-chlor-fenyl)-6-[(3-chlor-thiofen-2-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl) -methyl]-l-methyl-lH-chinolin-2-on

21A. [4- (3-chlor-fenyl) -2-methoxy-chinolin-6-yl]- (3-chlorthiofen-2-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methanol

Postupem podle příkladu 1E se z 6-brom-4-(3-chlor-fenyl)-2-methoxy-chinolinu (300 mg, 0,859 mmol) a (3-chlor-thiofen-2-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methanonu (230 mg, 1,032 mmol) získá titulní sloučenina 21A ve formě žluté pevné látky (218,5 mg, 51 % výtěžek).

21B. 4-(3-chlor-fenyl)-6-[(3-chlor-thiofen-2-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl) -methyl]-lH-chinolin-2-on

Stejným postupem jako je postup popsaný v příkladu 1F se [4- (3-chlor-fenyl) -2-methoxy-chinolin-6-ylJ- (3-chlor-thiofen-2-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methanol (208 mg, 0,42 mmol) zpracuje HCI ve vodném roztoku THF za zisku titulní sloučeniny 21B ve formě žluté pevné látky (164,7 mg, 81 % výtěžek).

21C. 4- (3-chlor-fenyl) -6-[ (3-chlor-thiofen-2-yl) -hydroxy- (3-methyl-3H-imidazol-4-yl) -methylJ-l-methyl-lH-chinolin-2-on

Použije se stejný postup jako v příkladu 2, s tou výjimkou, že 4-(3-chlor-fenyl)-6-[(3-chlor-thiofen-2-yl)-hydroxy-(3methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-lH-chinolin-2-on (164,7 mg, 0,342 mmol) se použije místo 4-(3-chlor-fenyl)-6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-lHchinolin-2-onu, za zisku titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky (70 mg, 41% výtěžek).

C.I. m/z [M+l].

Příklad 22:

6-[amino-(3-chlor-thiofen-2-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlor-fenyl)-l-methyl-lH-chinolin-2-on

Použije se stejný postup jako v příkladu 3, s tou výjimkou, že 4-(3-chlor-fenyl)-6-[(3-chlor-thiofen-2-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-l-methyl-lH-chinolin-2-on (65 mg, 0,13 mmol) se použije místo 4-(3-chlor-fenyl)-6-[(6-chlor-pyridin-3-yl) -hydroxy- (3-methyl-3H-imidazol--4-yl) -methyl]-l-methyl-lH-chinolin-2-onu, za zisku titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky (4,7 mg, 7% výtěžek). C.I. m/z 459,0 [M+l].

Příklad 23

6-[ (5-chlor-thiofen-2-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3-ethoxy-fenyl)-lH-chinolin~2-on

23A. 6-brom-4-(3-ethoxy-fenyl)-2-methoxy-chinolin

Do suspenze 6-brom-4-(3-ethoxy-fenyl)-lH-chinolin-2-onu

«4	•	•	•	··	•
4 4	··	• 4		•	4	··
•	•	•	•	• ·	•
•	• 4	•	•	• ·	•	•
•	•	4	•	•	•	4
····	44 4	• 4«	• 4»	··	···

(7,4 g, 21,5 mmol) v 60 ml dichlorethanu se přidá trimethyloxoniumtetrafluoroboritan (BF40Me₃, 3,66 g, 24,7 mmol). Získaná směs se mísí při teplotě místnosti přes noc. Po ochlazení na 0 °C se po kapkách přidá 60 ml 10% vodného roztoku NaOH. Reakční směs se mísí po dobu dalších 6 hodin při teplotě místnosti. Směs se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická vrstva se promyje solankou, suší se přes MgSO4, přefiltruje se a zahustí se ve vakuu za zisku špinavě bílé pevné látky. Pevná látka se přečisti rychlou chromatografii na silikagelu s elucí dichlormethanem za zisku titulní sloučeniny 23A ve formě bílé pevné látky (4,48 g, 58% výtěžek).

23B. (5-chlor-thiofen-2-yl)-[4-(3-ethoxy-fenyl)-2-methoxy-chinolin-6-yl]- (3-methyl-3H-imidazol-4-yl) -methanol

Postupem podle příkladu 1E se z 6-brom-4-(3-ethoxy-fenyl)-2-methoxy-chinolinu (800 mg, 2,23 mmol} a (5-chlor-thiofen-2-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methanonu (610 mg, 2,68 mmol} připraví titulní sloučenina 23B (810 mg, 72% výtěžek).

23C. 6-[(5-chlor-thiofen-2-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl) -methyl]-4- (3-ethoxy-fenyl) -lH-chinolin-2-on

Stejným postupem jako je postup popsaný v příkladu 1F se (5-chlor-thiofen-2-yl)-[4-(3-ethoxy-fenyl)-2-methoxy-chinolin-6-yl]-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methanol (810 mg, 1,60 mmol) zpracuje HCI ve vodném roztoku THF za zisku titulní sloučeniny (578 mg, 74 % výtěžek).

C.I. m/z 492,1[M+1].

Příklad 24

6-[ (5-chlor-thiofen-2-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl) -methyl]-4- (3-ethoxy-fenyl) -l-methyl-lH-chinolin-2-on

Použije se stejný postup jako v příkladu 2, s tou výjimkou, že 6-[(5-chlor-thiofen-2-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3-ethoxy-fenyl)-lH-chinolin-2-on (578,4 mg, 1,18 mmol) se použije místo 4-(3-chlor-fenyl)-6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-1H-chinolin-2-onu, za zisku titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky (241 mg, 40,4% výtěžek).

C.I. m/z 506,2 [M+l].

Příklad 25

Amino-(5-chlor-thiofen-2-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4- (3-ethoxy-fenyl) -l-methyl-lH-chinolin-2-on

Použije se stejný postup jako v příkladu 3, s tou výjimkou, že 6-[(5-chlor-thiofen-2-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3-ethoxy-fenyl)-l-methyl-lH-chinolin-2-on (240 mg, 0,47 mmol) se použije místo 4-(3-chlor-fenyl)-6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-1-methyl-lH-chinolin-2-onu, za zisku titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky (196 mg, 82 % výtěžek).

C.I. m/z 505,1, 507,2 [M+l].

Příklad 26

6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)- (3-ethoxy-fenyl)-lH-chinolin-2-on

26A. (6-chlor-pyridin-3-yl)-[4-(3-ethoxy-fenyl)-2-methoxychinolin-6-yl]-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methanol

Postupem podle příkladu 1E se z 6-brom-4-(3-ethoxy-fenyl)-2-methoxy-chinolinu (2 g, 5,59 mmol) a (6-chlor-pyridin-3♦ · · · · ·«

-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methanonu (1,48 g, 6,70 mmol) připraví titulní sloučenina 26A (1,458 g, 52% výtěžek).

26B, 6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3-ethoxy-fenyl)-lH-chinolin-2-on

Stejným postupem jako je postup popsaný v příkladu 1F se (6-chlor-pyridin-3-yl)-[4-(3-ethoxy-fenyl)-2-methoxy-chinolin-6-yl-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methanol (1,458 g, 2,92 mmol) zpracuje HCI ve vodném roztoku THF za zisku titulní sloučeniny (1,21 g, 85% výtěžek).

C.I. m/z 487,2 [M+l].

Příklad 27

6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol—4—yl)-methyl]-4-(3-ethoxy-fenyl)-l-methyl-lH-chinolin-2-on

Použije se stejný postup jako v příkladu 2, s tou výjimkou, že 6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl-4-(3-ethoxy-fenyl)-lH-chinolin-2-on (80,6 mg, 0,166 mmol) se použije místo 4-(3-chlor-fenyl)-6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-1H-chinolin-2-onu, za zisku titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky (43 mg, 52 % výtěžek).

C.I. m/z 501,2 [M+l].

Příklad 28

6- [amino-(6-chlor-pyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3-ethoxy-fenyl)-l-methyl-lH-chinolin-2-on

Použije se stejný postup jako v příkladu 3, s tou výjimkou, že 6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl-4-(3-ethoxy-fenyl)-l-methyl-lH-chinolin-2-on (20 mg, 0,04 mmol) se použije místo 4-(3-chlor-fenyl)-6-[(6-chlor84 • · · · · · • · · · · · · · • · · · · · ···· ··· ··· ··· ·« ·

-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-l-methyl-lH-chinolin-2-onu, za zisku titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky (4,5 mg, 22,5 % výtěžek).

C.I. m/z 501,2 [M+l].

Příklad 29

6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3-ethoxy-fenyl)-l-isobutyl-lH-chinolin-2-on

Stejným postupem jako v příkladu 8 se z 6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl-4-(3-ethoxy-fenyl)-lH-chinolin-2-onu (50 mg, 0,103 mmol) a 1-brom-2-methylpropanu (0,022 ml, 0,206 mmol) připraví titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky (24 mg, 40 % výtěžek). C.I. m/z 543,3 [M+l].

Příklad 30

6-[ (6-chlor-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-l-cyklopropylmethyl-4-(3-ethoxy-fenyl)-1Hchinolin-2-on

Stejným postupem jako v příkladu 8 se z 6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3-ethoxy-fenyl)-lH-chinolin-2-onu (50 mg, 0,103 mmol) a (brommethyl)cyklopropanu (0,020 ml, 0,206 mmol) připraví titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky (4 mg, 7 % výtěžek).

C.I. m/z 541,3 [M+l].

Příklad 31

6-[(5-chlor-thiofen-2-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3-methoxy-fenyl)-l-methyl-lH-chinolin-2-on

31A. (5-chlor-thiofen-2-yl)-[2-methoxy-4-(3-methoxy-fenyl)85

-chinolin-6-yl]-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methanol

Stejným postupem jako v příkladu 1E se z 6-brom-4-(3-methoxy-fenyl)-2-methoxy-chinolinu (lg, 2,91 mmol) a (5-chlor-thiofen-2-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methanonu (0,78 g, 3,49 mmol) připraví titulní sloučenina 31A (1,147 g, 80,2% výtěžek).

C.I. m/z 492,1 [M+l].

31B. 6-[(5-chlor-thiofen-2-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3-methoxy-fenyl)-lH-chinolin-2-on

Stejným postupem jako je postup popsaný v příkladu 1F se (5-chlor-thiofen-2-yl)-[4-(3-methoxy-fenyl)-2-methoxy-chinolin-6-yl]-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methanol (1,14 g,

2,34 mmol) zpracuje HCI ve vodném roztoku THF za zisku titulní sloučeniny 31B (1,12 g, 100 % výtěžek).

C.I. m/z 478,1 [M+l].

31C. 6-[(5-chlor-thiofen-2-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol—4—yl)-methyl]-4-(3-methoxy-fenyl)-l-methyl-lH-chinolin-2-on

Použije se stejný postup jako v přikladu 2, s tou výjimkou, že 6-[(5-chlor-thiofen-2-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3-methoxy-fenyl)-lH-chinolin-2-on (1,12 g,

2,34 mmol) se použije místo 4-(3-chlor-fenyl)-6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl-lHchinolin-2-onu, za zisku - po chromatografickém přečištěni dvou sloučenin. Frakce s vyšší Rf hodnotou obsahuje titulní sloučeninu příkladu 31 ve formě bílé pevné látky (422 mg, 36,7 % výtěžek).

C.I. m/z 492,1 [M+l].

Příklad 32 to €

• ··

9· · to · • toto • to · · • ·· ♦·· ·« ·

6-[(5-chlor-thiofen-2-yl)-methoxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3-methoxy-fenyl)-l-methyl-lH-chinolin-2-on

Z reakce v příkladu 31C obsahuje frakce s nižší hodnotou Rf titulní sloučeninu příkladu 32 ve formě bílé pevné látky (50 mg, 4,2 % výtěžek). C.I. m/z 506,2 [M+l].

Příklad 33

6-[amino-(5-chlor-thiofen-2-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4- (3-methoxy-fenyl) -l-methyl-lH-chinolin-2-on

Použije se stejný postup jako v příkladu 3, s tou výjimkou, že 6-[(5-chlor-thiofen-2-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3-methoxy-fenyl)-l-methyl-lH-chinolin-2-on (43 mg, 0,087 mmol) se použije místo 4-(3-chlor-fenyl)-6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-l-methyl-lH-chinolin-2-onu, za zisku titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky (18 mg, 42 % výtěžek). C.I. m/z 493,1 [M+l].

Příklad 34

6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3-isopropoxy-fenyl)-lH-chinolin-2-on

34A. 3-(6-brom-2-methoxy-chinolin-4-yl)-fenol

Do roztoku 6-brom-4-(3-methoxy-fenyl)-2-methoxy-chinolinu (1,31 g, 3,81 mmol) v dichlormethanu (CH2CI2, 30 ml) se přidá roztok Bbr3 v CH2CI2 (1M, 11,4 ml, 11,4 mmol) při teplotě 0 °C. Reakční směs se nechá zahřát na teplotu okolí a mísí se po dobu 4 hodin. Směs se nalije do vody. Organická vrstva se promyje solankou, suší se přes MgSO4 a zahustí se za zisku titulní sloučeniny příkladu 34A (640 mg, 41 % výtěžek).

34B. 6-brom-4-(3-isopropoxy-fenyl)-2-methoxy-chinolin

Do roztoku titulní sloučeniny příkladu 34A (460 mg, 1,39 mmol) v DMF (10 ml) se přidá uhličitan česný (CS2CO3, 906 mg, 2,78 mmol) a isopropylbromid (0,458 ml, 4,88 mmol). Reakční směs se mísí při teplotě okolí po dobu 15 hodin. Přidá se další 0,041 ml (brommethyl)cyklopropanu a 100 mg CS2CO3. Reakční směs se zahřívá při teplotě 60 °C podobu 1 hodiny a potom se rozdělí mezi ethylether a vodu. Organická vrstva se promyje solankou, suší se přes MgSO4 a zahustí se ve vakuu za zisku surové titulní sloučeniny příkladu 34B (458 mg, 89% výtěžek).

CI-MS: m/z 372,1, 374,1 [M+l].

34C. 6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)-[4-(3-isopropoxy-fenyl)-2methoxy-chinolin-6-yl]-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methanol

Postupem podle příkladu 1E se z 6-brom-4-(3-isopropoxy-fenyl)-2-methoxy-chinolinu (238,4 mg, 0,640 mmol) a (6-chlorpyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methanonu (156 mg, 0,705 mmol) připraví titulní sloučenina 34C (80 mg, 24% výtěžek).

34D. 6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl) -methyl]-4- (3-isopropoxy-fenyl) -lH-chinolin-2-on

Stejným postupem jako je postup popsaný v příkladu 1F se 6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)-[4-(3-isopropoxy-fenyl)-2-methoxy-chinolin-6-yl]-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methanol (75 mg, 0,14 mmol) zpracuje HCI ve vodném roztoku THF za zisku titulní sloučeniny (20 mg, 27% výtěžek). C.I. m/z 581,0 [M+l].

Přiklad 35

6-[(5-chlor-thiofen-2-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4- (3-hydroxy-fenyl) -l-methyl-lH-chinolin-2-on

Postupem podle příkladu 34A se titulní sloučenina příkladu 31 (100 mg, 0,203 mmol) zpracuje Bbr3 v CH2CI2 (1 M, 1,02 ml, 1,02 mmol) za zisku titulní sloučeniny (64 mg, 67% výtěžek). C.I. m/z 478,1 [M+l].

Příklad 36

4-(3-chlor-fenyl)-6-(hydroxy-di-pyridin-3-yl-methyl)-1-methyllH-chinolin-2-on

36A. [4-(3-chlor-fenyl)-2-methoxy-chinolin-6-yl]-di-pyridin-3yl-methanol

Postupem podle příkladu 1E se z 6-brom-4-(3-methoxy-fenyl)-2-methoxy-chinolinu (400 mg, 1,15 mmol) a di-pyridin-3-yl-methanonu (232 mg, 1,26 mmol) připraví titulní sloučenina 36A (303 mg, 58% výtěžek).

C.I. m/z 454,0, 456,0 [M+l],

36B. 4-(3-chlor-fenyl)-6-(hydroxy-di-pyridin-3-yl-methyl)-1Hchinolin-2-on

Stejným postupem jako je postup popsaný v příkladu 1F se [4-(3-chlor-fenyl)-2-methoxy-chinolin-6-yl]-di-pyridin-3-yl-methanol (300 mg, 0,66 mmol) zpracuje HCI ve vodném roztoku THF za zisku titulní sloučeniny (290 mg, 100 % výtěžek). C.I. m/z 581,0 [M+l].

36C. 4-(3-chlor-fenyl)-6-(hydroxy-di-pyridin-3-yl-methyl)-1methyl-lH-chinolin-2-on • · · · ·

Použije se stejný postup jako v příkladu 2, s tou výjimkou, že 4-(3-chlor-fenyl)-6-(hydroxy-di-pyridin-3-yl-methyl)-1H-chinolin-2-on (78 mg, 0,178 mmol) se použije místo 4-(3-chlor-fenyl)-6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl-lH-chinolin-2-onu, za zisku titulní sloučeniny příkladu 36C ve formě bílé pevné látky (23 mg, 29 % výtěžek).

C.I. m/z 454,2 [M+l].

Příklad 37

4-(3-ethoxy-fenyl)-6-(hydroxy-di-pyridin-3-yl-methyl)-1-methyl-lH-chinolin-2-on

36A. [4-(3-ethoxy-fenyl)-2-methoxy-chinolin-6-yl]-di-pyridin3-yl-methanol

Postupem podle příkladu 1E se z 6-brom-4-(3-ethoxy-fenyl)-2-methoxy-chinolinu (400 mg, 1,11 mmol) a di-pyridin-3-yl-methanonu (225 mg, 1,22 mmol) připraví titulní sloučenina 37a (212 mg, 41,2 % výtěžek).

C.I. m/z 464,1 [M+l].

37B. 4-(3-ethoxy-fenyl)-6-(hydroxy-di-pyridin-3-yl-methyl)-1H-chinolin-2-on

Stejným postupem jako je postup popsaný v příkladu 1F se [4-(3-ethoxy-fenyl)-2-methoxy-chinolin-6-yl]-di-pyridin-3-yl-methanol (212 mg, 0,457 mmol) zpracuje HCI ve vodném roztoku THF za zisku titulní sloučeniny (91 mg, 44,3 % výtěžek).

C.I. m/z 450,1 [M+l].

37C. 4-(3-ethoxy-fenyl)-6-(hydroxy-di-pyridin-3-yl-methyl)-1-methyl-lH-chinolin-2-on • Φ φ φ φ φ φ φφ φ φφφφ • φ φφφφ • ΦΦ φφφ φφφ φφφ φφ φ

Použije se stejný postup jako v příkladu 2, s tou výjimkou, že 4-(3-ethoxy-fenyl)-6-(hydroxy-di-pyridin-3-yl-methyl)-1H-chinolin-2-on (91 mg, 0,202 mmol) se použije místo 4-(3-chlor-fenyl)-6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-ímídazo-4-yl)-methyl]-lH-chinolin-2-onu, za zisku titulní sloučeniny příkladu 37C ve formě bílé pevné látky (12 mg, 13 % výtěžek).

C.I. m/z 464,1 [M+l].

Příklad 38

4-(3-chlor-fenyl)-6-[hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-chinolin-3-yl-methyl]-l-methyl-lH-chinolin-2-on

38A. [4-(3-chlor-fenyl)-2-methoxy-chinolin-6-yl]-(3-methyl-3Himidazol-4-yl)-chinolin-3-yl-methanol

Postupem podle příkladu IE se z 6-brom-4-(3-methoxy-fenyl)-2-methoxy-chinolinu (233 mg, 0,668 mmol) a (chinolin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methanonu (232 mg, 1,26 mmol) připraví titulní sloučenina 38A (81 mg, 24 % výtěžek).

C.I. m/z 507,1 [M+l].

38B. 4-(3-chlor-fenyl)-6-[hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-chinolin-3-yl-methyl]-lH-chinolin-2-on

Stejným postupem jako je postup popsaný v příkladu 1F se titulní sloučenina 38A (81 mg, 0,16 mmol) zpracuje HCI ve vodném roztoku THF za zisku titulní sloučeniny příkladu 38B (56,4 mg, 71 % výtěžek).

C.I. m/z 493,0, 495,0 [M+l].

38C. 4-(3-chlor-fenyl)-6-[hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-chinolin-3-yl-methyl]-l-methyl-lH-chinolin-2-on • · ♦ · · 9 · · * • · · · · · 9 ···· «·· «·· « _e·

Použije se stejný postup jako v příkladu 2, s tou výjimkou, že 4-(3-chlor-fenyl)-6-[hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-chinolin-3-yl-methyl-lH-chinolin-2-on (56,4mg, 0,115 mmol) se použije místo 4-(3-chlor-fenyl)-6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-lH-chinolin-2-onu, za zisku titulní sloučeniny příkladu 38C ve formě bílé pevné látky (31 mg, 53 % výtěžek).

C.I. m/z 507,2 [M+l].

Příklad 39

6-[amino-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-chinolin-3-yl-methyl]-4(3-chlor-fenyl)-l-methyl-lH-chinolin-2-on

Použije se stejný postup jako v příkladu 3, s tou výjimkou, že 4-(3-chlor-fenyl)-6-[hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-chinolin-3-yl-methyl]-l-methyl-lH-chinolin-2-on (26 mg, 0,0514 mmol) se použije místo 4-(3-chlor-fenyl)-6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-1-methyl-lH-chinolin-2-onu, za zisku titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky (8,3 mg, 32 % výtěžek).

C.I. m/z 506,2 [M+l].

Příklad 40

4-(3-chlor-fenyl)-6-[(5-chlor-thiofen-2-yl)-imidazol-l-yl-methyl]-l-methyl-lH-chinolin-2-on

40A. [4-(3-chlor-fenyl)-2-methoxy-chinolin-6-yl]-(5-chlor-thiofen-2-yl)methanon

Do roztoku 6-brom-4-(3-chlor-fenyl)-2-methoxy-chinolinu (500 mg, 1,43 mmol) v THF (2 ml) se po kapkách přidá nbuthyllithium (2,5 M v hexanu, 0,63 ml, 1,58 mmol) při teplotě -78°C pod atmosférou suchého N2. Po míšení při -78°C po dobu 30 minut se přidá roztok methoxy-methylamidu kyseliny 5-chlor92

·»	•	•	4	9 9
• • • · ♦ ·	• ♦ • ♦ · 9	• • 9 99 9	• • 9 999	9 9 9 9 9 • · 4 9	9 4

-thiofen-2-karboxylové (440 mg, 2,15 mmol) v THF (1 ml). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu okolí a mísí se po dobu 15 hodin. Do směsi se při teplotě 0°C přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného. THF se odstraní ze získaného heterogenního roztoku. Vodný roztok se extrahuje chloroformem (CHCI3) . Organická vrstva se promyje solankou, suší se přes MgSOí a zahustí se ve vakuu za zisku surového materiálu. Tento materiál se zpracuje chromatografii na silikagelu s MeOH-CHC13NH4OH (2:98:0,2 až 5:95:0,5) jako eluens, za zisku titulní sloučeniny příkladu 40A (273,5 mg, 46 % výtěžek).

CI-MS: m/z 414,0 [M + 1].

40B. 4-(3-chlor-fenyl)-6-[(5-chlor-thiofen-2-karbonyl)-l-lH-chinolin-2-on

Postupem podle příkladu 1F [4-(3-chlor-fenyl)-2-methoxy-chinolin-6-yl]-(5-chlor-thiofen-2-yl)-methanon (273 mg, 0,66 mmol) zpracuje HCI ve vodném roztoku THF za zisku titulní sloučeniny příkladu 40B ve formě bílé pevné látky (145 mg, 53 % výtěžek).

C.I. m/z 413,0, 415,0 [M+l].

40C. 4-(3-chlor-fenyl)-6-(5-chlor-thiofen-2-karbonyl)-l-methyl-lH-chinolin-2-on

Použije se stejný postup jako v příkladu 2, s tou výjimkou, že 4-(3-chlor-fenyl)-6-(5-chlor-thiofen-2-karbonyl)-1-1H-chinolin-2-on (56 mg, 0,14 mmol) se použije místo 4-(3-chlor-fenyl)-6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-lH-chinolin-2-onu, za zisku titulní sloučeniny příkladu 40C ve formě bílé pevné látky (58 mg, 100 % výtěžek).

C.I. m/z 413,9 [M+l].

♦ · • ♦ · · ··· ·»« ♦· ·

40D. 4-(3-chlor-fenyl)-6-[(5-chlor-thiofen-2-yl)-hydroxymethyl]-l-methyl-lH-chinolin-2-on

Do suspenze 4-(3-chlor-fenyl)-6-(5-chlor-thiofen-2-karbonyl)-l-methyl-lH-chinolin-2-onu (58 mg, 0,154 mmol) v MeOH (1 ml) se přidá borohydrid sodný ve formě pevné látky (NaBH4, 7 mg, 0,185 mmol) při teplotě O°C. Reakční směs se mísí při teplotě O°C po dobu 1 hodiny a potom se rozdělí mezi chloroform a vodu. Organická vrstva se promyje solankou, suší se přes MgSO4 a zahustí se ve vakuu za zisku špinavě bílé pevné látky (49 mg , 78,5% výtěžek).

40E. 6-[chlor-(5-chlor-thiofen-2-yl)-methyl]-4-(3-chlor-fenyl)-l-methyl-lH-chinolin-2-on

Do roztoku of 4-(3-chlor-fenyl)-6-[(5-chlor-thiofen-2-yl)-hydroxy-methyl]-l-methyl-lH-chinolin-2-onu 49 mg, 0,12 mmol) v CH2CI2 (0,5 ml) se po kapkách přidá thionylchlorid. Reakční směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Thionylchlorid se odstraní za redukovaného tlaku. Surový chlorid se odebere v toluenu a zahustí se ve vakuu za zisku žluté pevné látky, která se použije bez dalšího přečištění.

40F. 4-(3-chlor-fenyl)-6-[(5-chlor-thiofen-2-yl)-imidazol-1-yl-methyl]-l-methyl-lH-chinolin-2-on

Surový produkt z příkladu 40E se rozpustí v acetonitrilu (CH3CN, 1 ml). Do tohoto roztoku se přidá imidazol (29 mg, 0,42 mmol) a K2CO3 (58 mg, 0,42 mmol). Směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 15 hodin a potom se rozdělí mezi chloroform a vodu. Organická vrstva se promyje solankou, suší se přes MgSO4 a zahustí se ve vakuu za zisku surového materiálu. Tento materiál se zpracuje chromatografii na silikagelu s MeOH-CHC13-NH4OH (2:98:0,2) jako eluens, za zisku titulní sloučeniny (17 mg, 30 % výtěžek pro dva stupně). CI-MS: m/z 398,0, 400,0 [M - C3H3N2 (imidazol)].

Příklad 41

6-[benzo[b]thiofen-2-yl-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3-chlor-fenyl)-l-methyl-lH-chinolin-2-on

41A. Benzo[b]thiofen-2-yl-[4-(3-chlor-fenyl)-2-methoxychinolin-6-yl]-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methanol

Stejným postupem jako je postup popsaný v příkladu IE se z 6-brom-4-(3-chlorfenyl)-2-methoxy-chinolinu (273 mg, 0,784 mmol) a benzo[b]thiofen-2-yl-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methanonu (247 mg, 1,01 mmol) připraví titulní sloučenina 41A (248 mg, 62 % výtěžek).

C.I. m/z 507,1 [M+l].

41B. 6-[benzo[b]thiofen-2-yl-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4~ -yl)-methyl]-4-(3-chlor-fenyl)-lH-chinolin-2-on

Postupem podle příkladu 1F se benzo[b]thiofen-2-yl-[4-(3-chlor-fenyl}-2-methoxy-chinolin-6-yl]-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl) (147,2 mg, 0,287 mmol) zpracuje HCI ve vodném roztoku

THF za zisku titulní sloučeniny 41B ve formě žlutého pevného materiálu (40 mg, 28% výtěžek) .

41C. 6-[benzo[b]thiofen-2-yl-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3-chlor-fenyl)-l-methyl-lH-chinolin-2-on

Použije se stejný postup jako v příkladu 2, s tou výjimkou, že 6-[benzo[b]thiofen-2-yl-hydroxy-(3-methyl-3H-imida2ol-4-yl)-methyl]-4-(3-chlor-fenyl)-lH-úhinolin-2-on (40 mg, 0,08 mmol) se použije místo 4-(3-chlor-fenyl)-6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-1H95 ·· «

A A A A A

• A A At ·
	A A	• A	A	A	A A
	A	A	A	A
A A	A	•	A A	A
A ·	A AAA	A AAA	A • A	A	A A

-chinolin-2-onu, za zisku titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky (5,3 mg, 13 % výtěžek).

C.I. m/z 512,1 [M+l].

Příklad 42

6-[amino-(6-chlor-pyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4- (3-chlor-fenyl) -lH-chinolin-2-on

Do 6-brom-4-(3-chlor-fenyl)-2-methoxy-chinolinu (20,95 g, 42,76 mmol) v toluenu (150 ml) pod atmosférou suchého N₂, se po kapkách přidá thionylchlorid (31,19 ml, 427 mmol). Reakční směs se zahřívá při teplotě 85°C po dobu 15 hodin. Rozpouštědlo a nadbytek thionylchloridu se odstraní za redukovaného tlaku. Surový chlorid se odebere v toluenu a zahustí se ve vakuu. Získaná pevná látka se rozpustí v THF (10 ml) a tímto roztokem se při -78°C nechá probublávat plynný amoniak (NH₃) po dobu 10 minut. Reakční směs se mísí při teplotě místnosti pod atmosférou N₂ po dobu další 1,5 hodiny. Po odstranění THF se směs produktů rozdělí mezi CHC1₃ a vodu. Organická vrstva se promyje, suší se přes MgSOí a zahustí se ve vakuu za zisku surového produktu. Tento materiál se zpracuje chromatografii na silikagelu s CHC1₃ a potom s MeOH-CHCl₃-NH4OH (2:98:0,1 až 7:93:0,1) jako eluens, za zisku titulní sloučeniny (17,89 g, 88 % výtěžek).

C.I. m/z 473,8 [M+l].

Příklad 43

4-(3-chlor-fenyl)-6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)-[(4-methoxy-benzyliden)-amino]-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-l-cyklopropylmethyl-lH-chinolin-2-on

43A. 4-(3-chlor-fenyl)-6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)-[(4-methoxy-benzyliden)-amino]-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-lH-chinolin-2-on • · · φ φ · φ • φφφ φφφ φφφ φφφ φφ φφφ

Do roztoku titulní sloučeniny příkladu 42 (11,89 g, 25,03 mmol) v kyselině octové (75 ml) se po kapkách přidá panisoaldehyd (6,09 ml, 50,06 mmol). Reakční směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 4 hodin a potom se ochladí na O°C. Přidá se 10 ml hydroxidu amonného a potom ethylacetat. Po separaci se organická vrstva se promyje solankou, suší se přes MgSOí a zahustí se ve vakuu za zisku surového produktu. Tento materiál se zpracuje chromatografii na silikagelu s MeOH-CHC13NH4OH (1:99:0,1 až 5:95:0,1) jako eluens, za zisku titulní sloučeniny příkladu 43A ve formě bílé pevné látky (11,58 g, 78 % výtěžek).

CI-MS: m/z 594,1, 596,1 [M+l].

43B. 4-(3-chlor-fenyl-2-yl)-6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)-[ (4-methoxy-benzyliden)-amino]-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-l-cyklopropylmethyl-lH-chinolin-2-on

Do roztoku titulní sloučeniny příkladu 43A (10,78 g, 18,14 mmol) v THF (2,5 ml) se přidá (brommethyl)cyklopropan (2,42 ml, 24,96 mmol), benzyltriethylammoniumchlorid (2,59 g, 11,34 mmol), jodid sodný (0,85 g, 5,67 mmol) a roztok 40% vodného NaOH (30 ml). Reakční směs se zahřívá při 65°C po dobu 4 hodin a potom se THF odstraní. Směs se rozdělí mezi CHCI3 a vodu. Organická vrstva se promyje solankou, suší se přes MgSOí a zahustí se ve vakuu za zisku surového materiálu. Tento materiál se zpracuje chromatografii na silikagelu s MeOH-CHC13NH4OH (1,5:98,5:0,1) jako eluens za zisku titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky (8,49 g, 13,10 mmol, 72 % výtěžek). CJ-MS: m/z 648,1 [M+l].

Příklad 44 a Příklad 45 (+) a (-) enantiomery 4-(3-chlor-fenyl)-6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)-[(4-methoxy-benzyliden)-amino]-(3-methyl-3H• ·

-imidazol-4-yl) -methyl]-l-cyklopropylmethyl-lH-chinolin-2-on

Titulní sloučenina příkladu 43 (1,322 g) se separuje na své enantiomery a přečistí se vysoce účinnou kapalinovou chromatografii na CHIRALCEL™ OD (Daicel Chemical Industries, LTD, Osaka, Japan) (2,2 cm x 25 cm, 10 pm; eluens: hexan/ethanol/methanol/diethylamin 80/10/10/0,1; 25°C). Za tichto podmínek se získá 0,595 g rychleji eluujícího enantiomerů A (Příklad 44): (+)-4-(3-chlor-fenyl)-6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)-[(4-methoxy-benzyliden)-amino]-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl) -methyl]-l-cyklopropylmethyl-lH-chinolin-2onu a 0,511 g pomaleji eluujícího enantiomerů B (Příklad 45): (-)-4-(3-chlor-fenyl)-6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)— [ (4 — -methoxy-benzyliden)-amino]-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-l-cyklopropylmethyl-lH-chinolin-2-onu. Oba enantiomery mají >99% optickou čistotu.

Příklad 46

4-(3-chlor-fenyl)-6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)-(4-methoxy-benzylamino)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-l-cyklopropylmethyl-lH-chinolin-2-on

46A. 4-(3-chlor-fenyl)-6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)-(4-methoxy-benzylamino)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-lH-chinolin-2-on

Do 6-brom-4-(3-chlor-fenyl)-2-methoxy-chinolinu (1,08 g,

2,21 mmol) v toluenu (8,5 ml) pod atmosférou suchého N₂ se po kapkách přidá thionylchlorid (1,61 ml, 22,06 mmol). Reakční směs se zahřívá při teplotě 85°C po dobu 15 hodin. Rozpouštědlo a nadbytek thionylchloridu se odstraní za redukovaného tlaku. Surový chlorid se odebere v toluenu a zahustí se ve vakuu. Získaná pevná látka se rozpustí v THF (10 *· · 9« ♦ · ·♦ ··99

9 ·· · · ·· ml) a do tohoto roztoku se při teplotě -78°C přidá pmethoxybenzylamin (1,44 ml, 11,03 mmol) v THF (2 ml). Reakční směs se mísí při -78°C po dobu 3 hodin pod atmosférou N2. Po odstranění THF se získaná směs rozdělí mezi CHCI3 a vodu. Organická vrstva se promyje, suší se přes MgSO₄ a zahustí se ve vakuu za zisku surového materiálu. Tento materiál se zpracuje chromatografii na silikagelu s MeOH-CHC13-NH4OH (2:98:0,1) jako eluens za zisku titulní sloučeniny příkladu 46A (0,482 g, 52 % výtěžek) .

C.I. m/z 596,1 [M+l].

46B. 4-(3-chlor-fenyl)-6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)-(4-methoxy-benzylamino)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-l-cyklopropylmethyl-lH-chinolin-2-on

Použije se stejný postup jako v příkladu 43B, s tou výjimkou, že 4-(3-chlor-fenyl)-6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)-(4-methoxy-benzylamino)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-lH-chinolin-2-on (0,682 g, 1,14 mmol) se použije místo 4—(3— -chlorfenyl)-6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)-[(4-methoxy-benzylidene) -amino]- (3-methyl-3H-imidazol-4-yl) -methyl]-lH-chinolin-2-onu, za zisku titulní sloučeniny (0,315 g, 0,485 mmol, 43 % výtěžek).

C.I. m/z 650,1 [M+l].

Příklad 47 a Příklad 48 (+) a (-) enantiomery 4-(3-chlor-fenyl)-6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)-(4-methoxy-benzylamino)-(3-rnethyl-3H-imidazol4-yl) -methyl]-l-cyklopropylmethyl-lH-chinolin-2-on

Titulní sloučenina příkladu 46, 4-(3-chlor-fenyl)-6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)-(4-methoxy-benzylamino)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl) -methyl]-l-cyklopropylmethyl-lH-chinolin-2-on • · ·· ·* 4 • · · 4 ·4 044 • * 4 44

ΛΛ · · 4 4 · 44 · · · ·4 • 444 44» 444«Η (3,05 g) se separuje na své enantiomery a přečistí se vysoce účinnou kapalinovou chromatografii přes CH1RALPAK™ AD (Daicel Chemical Industries, L m, Osaka, Japan) (2,2 cm x 25 cm, 10 pm; eluens: hexan/ethanol/methanol/diethylamin 80/10/10/0,1; 25 °C) , Za těchto podmínek se získá 1,56 g rychleji eluujícího enantiomeru A (Příklad 47): (+)-4-(3-chlor-fenyl)-6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)-(4-methoxy-benzylamino)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-l-cyklopropylmethyl-lH-chinolin-2-onu, a 1,07 g pomaleji eluujícího enantiomeru B (Příklad 48): (-)-4-(3-chlor-fenyl)-6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)(4-methoxy-benzylamino)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl) -methyl]-1-cyklopropylmethyl-lH-chinolin-2-onu. Oba enantiomery mají >99% optickou čistotu.

Příklad 49 (+) 6-[amino-(6-chlor-pyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4yl) -methyl]-4-(3-chlor-fenyl)-1-cyklopropylmethyl-lH-chinolin-2-on

Postup 1, konverze příkladu 45

Do roztoku titulní sloučeniny příkladu 45, pomaleji eluujícího enantiomeru 4-(3-chlor-fenyl)-6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)-[(4-methoxy-benzyliden)-amino]-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl-l-cyklopropylmethyl-lH-chinolin-2-onu (1,41 g, 1,74 mmol) v THF (200 ml), se pomalu přidá 2N kyselina chlorovodíková (20 ml). Reakční směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny a potom se směs ochladí na 0°C. Přidá se vodný roztok uhličitanu draselného a potom ethylacetát. Po separaci se organická vrstva promyje solankou, suší se přes MgSOí a zahustí se ve vakuu za zisku surového materiálu. Tento materiál se zpracuje chromatografii na silikagelu s MeOH-CHC13-NH4OH (1:99:0,1 až 2:98:0,1) jako eluens za zisku titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky (0,844 g, 1,59 mmol, 90 % výtěžek). Jedná se o rychleji

100 * · · · · · »·· ··« ·*« Μ *·· eluující enantiomer 6-[amino-(6-chlor-pyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl) -methyl]-4- (3-chlor-fenyl) -1-cyklopropylmethyl-lH-chinolin-2-on s >99 % optickou čistotou. C.I. m/z: 530,1, 532,1 [M+l].

Postup 2, konverze příkladu 48

Do roztoku titulní sloučeniny příkladu 48 (pomaleji eluující enantiomer), (-)4-(3-chlor-fenyl)-6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)-(4-methoxy-benzyl-amino)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-l-cyklopropylmethyl-lH-chinolin-2-onu, (1,07 g, 1,64 mmol) v dichlormethanu (6,5 ml) se pomalu při teplotě 0 °C přidá kyselina trifluoroctová (TFA, 6,5 ml). Reakční směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 80 minut a potom se naředí DCM (10 ml) a nalije se do chladného vodného roztoku uhličitanu draselného. Po separaci se organická vrstva se promyje solankou, suší se přes MgSOí a zahustí se ve vakuu za zisku surového produktu. Tento materiál se zpracuje chromatografii na silikagelu s MeOH-CHC13-NH4OH (1,5:98,5:0,15) jako eluens za zisku titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky (0,588 g, 1,11 mmol, 68 % výtěžek). Jedná se o rychleji eluující enantiomer 6-[amino(6-chlor-pyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3-chlor-fenyl)-1-cyklopropylmethyl-lH-chinolin-2-onu s >99 % optickou čistotou.

C.I. m/z: 530,1, 532,1 [M+l].

Příklad 50 (-) 6-[amino-(6-chlor-pyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4yl) -methyl]-4- (3-chlor-fenyl) -1-cyklopropylmethyl-lH-chinolin-2-on

Postup 1, konverze příkladu 44

Postupem podle příkladu 49 pro konverzi příkladu 45, se z titulní sloučeniny příkladu 44, rychleji eluujícího

101 ** · · » ». · * · ·· ·· ·· · · ·· * · » e · · · • ·« · ·*··« * · · · · · · ···· ··· »·· m ·· enantiomeru 4-(3-chlor-fenyl)-6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)-[(4-methoxy-benzyliden)-amino]-(3-methyl)-methyl]-l-cyklopropylmethyl-lH-chinolin-2-onu (1,98 g, 3,05 mmol) získá titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky (1,51 g, 2,85 mmol, 93 % výtěžek). Jedná se o pomaleji eluující enantiomer 6-[amino-(6-chlor-pyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3-chlor-fenyl)-l-cyklopropylmethyl-lH-chinolin-2-onu s >99 % optickou čistotou.

C.I. m/z: 530,1, 532,1 [M+l],

Postup 2, konverze příkladu 47

Postupem podle příkladu 49 pro konverzi příkladu 48, se z titulní sloučeniny příkladu 47, rychleji eluujícího enantiomeru (+)-4-(3-chlorfenyl)-6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)-(4-methoxy-benzylamino) - (3-methyl-3 methyl]-l-cyklopropylmethyl-lH-chinolin-2-onu (0,249 g, 0,384 mmol) získá titulní sloučenina ve formě bílé pevné látky (0,137 g, 0,252 mmol, 66 % výtěžek). Jedná se o pomaleji eluující enantiomer 6-[amino-(6-chlor-pyridin-3 yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3-chlor-fenyl)-l-cyklopropylmethyl-lH-chinolin-2-onu s >98 % optickou čistotou.

C.I. m/z: 530,1, 532,1 [M+l].

Příklad 51

6-[amino-(6-methyl-pyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlor-fenyl)-l-methyl-lH-chinolin-2-on

51A. 4- (3-chlor-fenyl) -2-methoxy-chinolin-6-yl]- (6-methylpyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methanol

Postupem podle příkladu 1E se z 6-brom-4-(3-chlorfenyl)-2-methoxy-chinolinu (0,200 g, 0,574 mmol) a (6-methyl-pyridin3• · • · · · · · • · · · · · ·

102 ···· ··· ··· ··· ·· ·

-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methanonu (0,105 g, 0,522 mmol) připraví 0,118 g (48% výtěžek} [4-(3-chlorfenyl)-2-methoxy-chinolin-6-yl]-(6-methyl-pyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methanolu.

C.I. m/z: 470, 9 [M+l].

B. 6-[amino-(6-methyl-pyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol4-yl) -methyl]-4- (3-chlor-fenyl) -lH-chinolin-2-on

Do titulní sloučeniny příkladu 51A (0,118 g, 0,251 mmol) v toluenu (5 ml) pod atmosférou suchého N2 se po kapkách přidá thionylchlorid (0,18 ml, 2,51 mmol). Reakčni směs se zahřívá při teplotě 85°C po dobu 15 hodin. Rozpouštědlo a nadbytek thionylchloridu se odstraní za redukovaného tlaku. Surový chlorid se odebere v toluenu a zahusti se ve vakuu. Získaný pevný materiál se rozpustí v THF (10 ml) a tento roztok se při teplotě -78°C probublává amoniakem (NH3) po dobu 10 minut. Reakčni směs se mísí při teplotě místnosti pod atmosférou N₂ po dobu další 1,5 hodiny. Po odstranění THF se směs rozdělí mezi CHCI3 a vodu. Organická vrstva se promyje, suší se přes MgSO₄ a zahustí se ve vakuu za zisku hnědého pevného materiálu. Tento materiál se přečistí chromatografii na silikagelu s CHCI3 a potom MeOH-CHCl₃-NH₄OH (5:95:0,1 až 10:89:1) jako eluens za zisku titulní sloučeniny příkladu 51B ve formě bílé pevné látky (53 mg, 0,116 mmol, 46,4 % výtěžek}.

C.I. m/z 456,3 [M+l].

51C. 6-[amino-(6-methyl-pyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4yl) -methyl]-4-(3-chlor-fenyl)-l-methyl-lH-chinolin-2-on

Do roztoku titulní sloučeniny příkladu 51B (26 mg, 0,057 mmol) v THF (2,5 ml) se přidá 40 % vodný roztok NaOH (0,1 ml}, benzyltriethylammoniumchlorid (6,5 mg, 0,074 mmol) a methyljodid (0,0046 ml, 0,0743 mmol). Reakčni směs se mísí při

103 • to · · · to ·to • · *♦ toto ·· to «toto • to to · · ·* • · · · to to · ·· • · · · · ·· ···· ··· ··· ··· ·· ··· teplotě místnosti po dobu 3 hodin a potom se THF odstraní.

Surová směs se rozdělí mezi CHCI3 a vodu. Organická vrstva se promyje solankou, suší se přes MgSOí a zahustí se ve vakuu za zisku surového materiálu. Tento materiál se přečistí chromatografii na tenké vrstvě s MeOH-CHC13-NH4OH (5:95:0,1) jako mobilní fází za zisku titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky (14,4 mg, 0,031 mmol, 54 % výtěžek).

CI-MS: m/z 470,0 [M+l].

Příklad 52

6-[amino-(6-methyl-pyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlor-fenyl)-l-cyklopropylmethyl-lH-chinolin-2-on

Do roztoku titulní sloučeniny příkladu 51B (26 mg, 0,057 mmol) v THF (2,5 ml) se přidá (brommethyl)cyklopropan (0,0075 ml, 0,080 mmol), benzyltriethylammoniumchlorid (6,5 mg, 0,0286 mmol), jodid sodný (2,57 mg, 0,0171 mmol) a 40% vodný roztok NaOH (0,57 ml). Reakční směs se zahřívá při teplotě 65°C po dobu 3 hodin a potom se THF odstraní. Surová směs se rozdělí mezi CHCI3 a vodu. Organická vrstva se promyje solankou, suší se přes MgSO4 a zahustí se ve vakuu za zisku surového produktu. Tento materiál se zpracuje chromatografii na silikagelu s MeOH-CHC13-NH₄OH (2:98:0,1 až 5:95:0,1) jako eluens za zisku titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky (11 mg, 0,022 mmol, 38 % výtěžek).

CI-MS: m/z 510,3 [M+l].

Příklad 53

6-[amino-(pyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl) -methyl]-4(3-chlor-fenyl)-l-cyklopropylmethyl-lH-chinolin-2-on

Do roztoku titulní sloučeniny příkladu 7, 6-[amino-(6-chlor-pyridin-3-yl) (3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-4- (3-chlor-fenyl)-l-cykloprdpylmethyl-lH-chinolin-2-onu (0,408 g, • ·

104

0,77 mmol) v pyridinu {0,77 ml), se přidá trichlorethylchlorformiat {0,159 ml, 1,15 mmol) při teplotě 0°C. Reakční směs se postupně zahřeje na teplotu místnosti a mísí se přes noc. Po odstranění pyridinu se směs odebere v dichlormethanu a vodě. Po separaci se organická vrstva promyje solankou, suší se přes MgSO₄ a zahustí se ve vakuu za zisku surového materiálu. Tento materiál se zpracuje chromatografii na silikagelu s MeOH-CHC13-NH₄OH (1:99:0,1) jako eluens za zisku trichlorethylkarbamatu ve formě bílé pevné látky (0,451 g, 0,64 mmol, 83 % výtěžek).

CI-MS: m/z 705,8, 708,0 [M+l] .

Do roztoku trichlorethylkarbamatu (34 mg, 0,048 mmol) v kyselině mravenčí (0,96 ml) se přidá zinek v práškové formě (87 mg). Reakční směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 15 minut. Po přidání methanolu se směs přefiltruje přes Celit a potom se přidá nasycený vodný roztok uhličitanu draselného. Filtrát se odpaří a extrahuje se chloroformem. Organická vrstva se promyje solankou, suší se přes MgSO₄ a zahustí se ve vakuu za zisku surového materiálu. Tento materiál se zpracuje chromatografii na silikagelu s MeOH-CHC13-NH₄OH (2:98:0,) jako eluens za zisku titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky {25 mg, 100 % výtěžek). CI-MS: m/z 496,1 [M+l].

Příklad 54 a Příklad 55 (+) a (-) enantiomery 4-(3-chlor-fenyl)-6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-l-cyklopropylmethyl-lH-chinolin-2-onu

Do roztoku titulní sloučeniny příkladu 43 (4,31 g, 6,64 mmol) v THF (30 ml) se přidá 38 ml 1 N kyseliny sírové. Po ochlazení směsi na 0°C se po kapkách přidá roztok dusitanu sodného (NaN02, 1,45 g, 20, 99 mmol) ve vodě (10 ml). Reakční • ·

105 .:.. .:. .:. .:. · směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 7 hodin a potom se přidá ethylacetat. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem uhličitanu draselného, solankou, suší se přes MgSOí a zahustí se ve vakuu za zisku surového materiálu. Tento materiál se přečistí chromatografii na silikagelu s MeOH-CHC13NH4OH (2:98:0,1) jako eluens za zisku titulní sloučeniny příkladu 6, 4-(3-chlor-fenyl)-6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)'“hydroxy- (3-methyl-3H-imidazol-4-yl) -methyl]-l-cyklopropylmethyl-lH-chinolin-2-onu, ve formě bílé pevné látky (3,32 g, 94 % výtěžek).

CI-MS: m/z 530,9 [M+l].

(+/-)-4-(3-chlor-fenyl)-6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)-hydroxy- (3-methyl-3H-imidazol-4-yl) -methyl]-l-cyklopropylmethyl-lH-chinolin-2-on (3,002 g) se separuje na své enantiomery vysoce výkonnou kapalinovou chromatografii na CHIRALCEL™ OD (Daicel Chemical Industries, LTD, Osaka, Japan) (2,2 cm x 25 cm, 10 pm; eluens: hexane/ethanol/methanol 85/7,5/7,5; 25°C). Za těchto podmínek se získá 1,14 g rychleji eluujíciho enantiomer A, (Příklad 54); (-)-4-(3-chlor-fenyl)-6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H~imidazol-4-yl)-methyl]-l-cyklopropylmethyl-lH-chinolin-2-onu, a 0,7 g pomaleji eluujíciho enantiomeru B (Příklad 55): (+)-4-(3-chlor-fenyl)-6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-l-cyklopropylmethyl-lH-chinolin-2-onu. Oba enantiomery mají >98 % optickou čistotu.

Příklad 56 (+)-6-[amino-(6-chlor-pyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl) -methyl]-4- (3-chlor-fenyl) -1-cyklopropylmethyl-lH-chinolin-2-on, dihydrochloridová sůl

Do roztoku (+)-4-(3-chlor-fenyl)-6-[(6-chlor-pyridin~3-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl)-1106 • · j • · · • · ··

-cyklopropylmethyl-lH-chinolin-2-onu (0,844 g, 1,59 mmol) v DCM (10 ml) se přidá roztok HCI v ethyletheru (IM, 4,77 ml, 4,77 mmol). Kašovitý roztok se mísí po dobu 2 hodin. Po přefiltrování se titulní sloučenina příkladu 56 získá ve formě bílé pevné látky (0,78 g, 1,29 mmol, 81,4 % výtěžek).

Příklad 57 (-)-6-[amino-(6-chlor-pyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl) -methyl]-4-(3-chlor-fenyl)-1-cyklopropylmethyl-lH-chinolin-2-on, dihydrochloridová sůl

Stejným postupem jako v příkladu 56 se z (-)-4-(3-chlor-fenyl)-6-[(6-chlor-pyridin-3-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl)-l-cyklopropylmethyl-lH-chinolin-2-onu (0,252 g, 0,474 mmol) připraví dihydrochloridová sůl ve formě bílé pevné látky (0,167 g, 0,28 mmol, 58% výtěžek).

Claims

1. Sloučenina vzorce:

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, kde: čárkovaná čára označuje volitelnou druhou vazbu mezi C-3 a C4 chinolin-2-onového kruhu;

R¹ je vybrán ze skupiny zahrnující H, Ci-Cioalkyl,

- (CR¹³R¹⁴)qC(O)R¹², - (CR¹³R¹⁴) qC (O) OR¹⁵, - (CR¹³R¹⁴) _qOR¹²,

- (CR¹³R¹⁴) qSO2R¹⁵, -(CR¹³R¹⁴)t(C3-Ciocykloalkyl) , - (CR¹³R¹⁴) t (C₆~ Cioaryl) a - (CR¹³R¹⁴) q(4-10 členný heterocyklus), kde uvedený cykloalkyl, aryl a heterocyklická R¹ skupiny jsou volitelně fúzované na Cg-Cioarylovou skupinu, Cs-Ce nasycenou cyklickou skupinu nebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené R¹ skupiny, s výjimkou H, ale včetně jakýchkoliv volitelně fúzovaných kruhů uvedených výše, jsou volitelně substituované 1 až 4 skupinami R ;

každý R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: H, Ci-Cioalkyl, C2-Cioalkenyl, C2-Cioalkinyl, halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -OR¹², -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C (O) OR¹⁵, -OC(O)R¹², -NR¹³SO2R¹⁵, -SO₂NR¹²R¹³, -NR¹³C (O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -CH=NOR¹², -S(O)jR¹², kde j je celé číslo od 0 do 2,

- (CR¹³R¹⁴) t (Ce-Cioaryl), - (CR¹³R¹⁴) t (C3-Ciocykloalkyl),

- (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus) a - (CR¹³R¹⁴) _tCsCR¹⁶, kde

108 • · · · · · · ···· ··' «·· ,,φ uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická skupina jsou volitelně fúzované na C6~Cioarylovou skupinu, C5-C8 nasycenou cyklickou skupinu nebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené alkylové, alkenylové, cykloalkylová, arylové a heterocyklické skupiny jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -NR¹³SO2R¹⁵, -SO2NR¹²R¹³, -C(O)R¹², -C(0)0R¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, NR¹³C(O)OR¹⁵, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -or¹², C1Cioalkyl, C₂-Cioalkenyl, C₂-Cioalkinyl, - (CR¹³R¹⁴) t (C6-Cioaryl) a - (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus);

R⁸ znamená H, -OR¹², -OC(O)R¹², -NR¹²R¹³, -N=C(O)R¹³, kyano, -C(O)OR¹³, -SR¹² nebo - (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus), kde uvedené heterocyklické R⁸ skupiny jsou substituované 1 až 4 g skupinami R ;

R⁹ znamená - (CR¹³R¹⁴) t (imidazolyl) nebo - (CR¹³R¹⁴) _t (pyridinyl) , kde uvedená imidazolylová nebo pyridinylová skupina je substituovaná 1 nebo 2 substituenty R⁶;

každý R¹² je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: H, Ci-Cioalkyl, - (CR¹³R¹⁴) t (C3Ciocykloalkyl) , - (CR¹³R¹⁴) t (C6-Cioaryl) , - (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus), kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická R skupina jsou volitelně fúzované na CeCioarylovou skupinu, C5-C8 nasycenou cyklickou skupinu nebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené substituenty R¹², s výjimkou H, ale včetně jakýchkoliv volitelně fúzovaných kruhů uvedených výše, jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -C(O)R¹³, -C(O)OR¹³, -OC(O)R¹³, -NR¹³C (O) R¹⁴, -C (O) NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, hydroxy, Ci-Cgalkyl a Ci-C6alkoxy;

každé t je nezávisle celé číslo od 0 do 5 a každé q je

109 nezávisle celé číslo od 1 do 5;

každý R¹³ a R¹⁴ jsou nezávisle H nebo C1-C6 alkyl a když jsou

R¹³ a R¹⁴ stejné jako v -(CR¹³R¹⁴)q nebo ~(CR¹³R¹⁴)t, tak je t nebo q větší než 1;

R je vybrán ze substituentů definovaných pro R a SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹; a

17 Π Q IQ -i o

R , R , R jsou vybrány ze substituentů definovaných pro R

17 18 19 s tou výjimkou, ze alespoň jeden z R , R a R není H.

2. Sloučenina podle nároku 1, kde R¹ znamená H, Ci-Cealkyl nebo cyklopropylmethyl.

3. Sloučenina podle nároku 1, kde R⁸ znamená -NR¹²R¹³, -OR¹² nebo

- (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus) substituovaný 1 až 4 substituenty R , kde uvedený 4-10 členný heterocyklus je vybrán ze skupiny zahrnující triazolyl, imidazolyl, pyrazolyl a piperidinyl.

4. Sloučenina podle nároku 1, kde R⁸ znamená H, -OR¹², -OC(O)R¹², -NR¹²R¹³, -NR¹²C(O)R¹³, kyano, -C(O)OR¹³, -SR¹² nebo

- (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus), kde uvedené heterocyklické R⁸ skupiny jsou substituované 1 až 4 skupinami

5. Sloučenina podle nároku 3, kde R⁸ znamená hydroxy, amino nebo triazolyl.

6. Sloučenina podle nároku 1, kde R³, R⁴, R⁵ a R⁶ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující H, halogen a Ci~C6alkoxy.

7. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny zahrnující:

110 • · · • · Φ · · · · ΦΦ • · Φ Φ Φ Φφ

ΦΦΦΦ Φφφ φφφ Οφφ |! φφφ β-[amino-(6-chlor-pyridin-3-yl)-(3-methyl-3 H-imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3-chlor-fenyl)-l-methyl-lH-chinolin-2-on (enantiomer A);

6-[amino-(6-chlor-pyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlor-fenyl}-l-cyklopropylmethyl-lH-chinolin-2on;

4-(3-chlor-fenyl)-6-[(5-chlor-pyridin-2-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl)-l-methyl-lH-chinolin-2-on;

6-[(5-chlor-thiofen-2-yl)-hydroxy-(3-methyl-3H-imidazol-4yl)-methyl]-4-(3-ethoxy-fenyl)-l-methyl-lH-chinolin-2-on;

6-[amino-(6-chlor-pyridin-3-yl)-(3-methyl-3H~imidazol-4-yl)-methyl]-4-(3-ethoxy-fenyl)-l-methyl-lH-chinolin-2-on;

• ·

111 • t ♦ · · • · • ·

6-[amino-(6-chlor-pyridin-3-yl)-(3-methyl-3H-imidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlor-fenyl)-lH-chinolin-2-on;

( + ) -«4- (3-chlor-fenyl) -6- [ (6-chlor-pyridin-3-yl) -hydroxy- (3-methyl-3H-imidazol-4-yl)-methyl]-1-cyklopropylmethyl-lH-chinolin-2-on; a farmaceuticky přijatelné soli a solváty uvedených sloučenin.

8. Sloučenina vzorce: kde čárkovaná čára označuje volitelnou druhou vazbu mezi C-3 a C4 chinolinového kruhu;

R znamená Ci-Cealkyl;

každý R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: H, Ci-Cioalkyl, C2-Cioalkenyl, C2-Cioalkinyl, halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -OR¹², -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C (O) OR¹⁵, -OC(O)R¹², -NR¹³SO2R¹⁵, -SO2NR¹²R¹³, -NR¹³C (0)R¹², -C(O)NR¹²R¹³,

4 ·

112 • 4 • »

-NR¹²R¹³, -CH=NOR¹², -S(O)jR¹², kde j je celé číslo od 0 do 2,

- (CR¹³R¹⁴) t (Ce-Cioaryl) , - (CR¹³R¹⁴) _t (C3“Ciocykloalkyl),

- (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus) a - (CR¹³R¹⁴) tC^CR¹⁶, kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická skupina jsou volitelně fúzované na C6-Cioarylovou skupinu, Cs-Cs nasycenou cyklickou skupinu nebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené alkylové, alkenylové, cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -NR¹³SO₂R¹⁵, -SO2NR¹²R¹³, -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C (O) or¹⁵, NR¹³C(O)OR¹⁵, -NR¹³C(O)R¹², -C (O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -OR¹², ClCioalkyl, C2-Cioalkenyl, C2~Cioalkinyl, - (CR¹³R¹⁴) t (C6-Cioaryl) a

- (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus);

R⁸ znamená H, -OR¹², -OC(0)R¹², -NR¹²R¹³, -NR¹²C (O) R¹³, kyano, -C(O)OR¹³, -SR¹² nebo - (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus), kde uvedené heterocyklické R⁸ skupiny jsou substituované 1 až 4 skupinami R⁶;

každý R¹² je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: H, Ci-Cioalkyl, - (CR¹³R¹⁴) t (C3Ciocykloalkyl), - (CR¹³R¹⁴) t (C6-Cioaryl), - (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus), kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická R¹² skupina jsou volitelně fúzované na C6Cioarylovou skupinu, C5-C8 nasycenou cyklickou skupinu nebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené substituenty R¹², s výjimkou H, ale včetně jakýchkoliv volitelně fúzovaných kruhů uvedených výše, jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido,

113

-C(O)R¹³, -C(O)OR¹³, -OC(O)R¹³, -NR¹³C (O) R¹⁴, -C (O) NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, hydroxy, Ci-C6alkyl a Ci-Cgalkoxy;

každé t je nezávisle celé číslo od 0 do 5;

každý R¹³ a R¹⁴ jsou nezávisle H nebo C1-C6 alkyl a když jsou R¹³ a R¹⁴ stejné jako v - (CR¹³R¹⁴) t, tak je t větší než 1;

R¹⁶ je vybrán ze substituentů definovaných pro R¹² a

R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ jsou vybrány ze substituentů definovaných pro R¹²

7 7 1ί o s tou výjimkou, že alespoň jeden z R , R a R není H.

9. Sloučenina vzorce kde čárkovaná čára označuje volitelnou druhou vazbu mezi C-3 a C4 chinolin-2-onového kruhu;

W je vybrán ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom a jod;

R¹ je vybrán ze skupiny zahrnující H, Ci-Cioalkyl,

- (CR¹³R¹⁴) qC (0) R¹², - (CR¹³R¹⁴) qC (0) OR¹⁵, - (CR¹³R¹⁴) qOR¹²,

- (CR¹³R¹⁴) qSO2R¹⁵, - (CR¹³R¹⁴)t(C3-Ciocykloalkyl) , - (CR¹³R¹⁴) t (C6Cioaryl) a - (CR¹³R¹⁴) q (4-10 členný heterocyklus), kde uvedený cykloalkyl, aryl a heterocyklické R¹ skupina jsou volitelně fúzované na Cg-Cioarylovou skupinu, Cs-Cs nasycenou cyklickou skupinu nebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené R¹ skupiny, s výjimkou H, ale včetně jakýchkoliv volitelně fúzovaných

114 • · ·· ♦ 9·9 • · 9 9· * · ♦ ·· ··♦ ♦·♦ 99999 kruhů uvedených výše, jsou volitelně substituované 1 až 4 skupinami R⁶;

R² znamená halogen, kyan, -C(O)OR¹⁵ nebo skupinu vybranou ze substituentů uvedených v definici R ;

každý R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: H, Ci-Cioalkyl, C2-Cioalkenyl, C2“Cioalkinyl, halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -OR¹², -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C (0) OR¹⁵, -OC(0)R¹², -NR¹³SO2R¹⁵, -SO2NR¹²R¹³, -NR¹³C(O) R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -CH=NOR¹², -S(O)jR¹², kde j je celé číslo od 0 do 2, -(CR¹³R¹⁴)t(C6-Cioaryl) , - (CR¹³R¹⁴) t (C3-Ciocykloalkyl) ,

- (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus) a - (CR¹³R¹⁴) _tC=CR¹⁶, kde uvedená cykloalkylové, arylová a heterocyklická skupina jsou volitelně fúzované na C6-Cioarylovou skupinu, Cs-Cs nasycenou cyklickou skupinu nebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené alkylové, alkenylové, cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -NR¹³SO2R¹⁵, -SO2NR¹²R¹³, -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C (O) or¹⁵, NR¹³C(O)OR¹⁵, -NR¹³C(O)R¹², -C (O)NR¹²R¹³, -nr¹²r¹³, -OR¹², C1Cioalkyl, C2-Cioalkenyl, C2-Cioalkinyl, - (CR¹³R¹⁴) t (C6-Cioaryl) a

- (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus);

každý R je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: H, Ci-Cioalkyl, - (CR¹³R¹⁴) t (C₃Ciocykloalkyl) , - (CR¹³R¹⁴) t (Ce-Cioaryl) , - (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus), kde uvedená cykloalkylové, arylová a heterocyklická R¹² skupina jsou volitelně fúzované na CďCioarylovou skupinu, C5-C8 nasycenou cyklickou skupinu nebo 4-10

115 členný heterocyklus; a uvedené substituenty R¹², s výjimkou H, ale včetně jakýchkoliv volitelně fúzovaných kruhů uvedených výše, jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -C(O)R¹³, -C(O)OR¹³, -OC(O)R¹³, -NR¹³C (0) R¹⁴, -C (0) NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, hydroxy, Ci-Cealkyl a Ci-Cealkoxy;

každý R¹³ a R¹⁴ jsou nezávisle H nebo Ci-Ce alkyl a když jsou R¹³ a R¹⁴ stejné jako v ~(CR¹³R¹⁴)_q nebo -(CR¹³R¹⁴)t, tak jsou t a q větší než 1;

R je vybrán ze substituentů definovaných pro R s tou výjimkou, že R¹⁵ není H;

R je vybrán ze substituentů definovaných pro R a -SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹; a

17 18 19 19

R , R , R jsou vybrány ze substituentu definovaných pro R s tou výjimkou, ze alespoň jeden z R , R a R není H.

10. Sloučenina vzorce kde:

R znamená Ci-C6alkyl;

každý R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: H, Ci-Cioalkyl, C2~Cioalkenyl,

116

C2-Cioalkinyl, halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -OR¹², -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C (0) OR¹⁵, -0C(0)R¹², -NR¹³SO2R¹⁵, -SO2NR¹²R¹³, -NR¹³C(O)R¹², -C (O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -CH=NOR¹², -S(O)jR¹², kde j je celé číslo od 0 do 2, -(CR¹³R¹⁴)t(C6-Cioaryl) , - (CR¹³R¹⁴) t (C3-Ciocykloalkyl) ,

- (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus) a - (CR¹³R¹⁴) _tOCR¹⁶, kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická skupina jsou volitelně fúzované na C6~Cioarylovou skupinu, C5-C8 nasycenou cyklickou skupinu nebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené alkylové, alkenylové, cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -NR¹³SO2R¹⁵, -SO2NR¹²R¹³, -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C (O)OR¹⁵, NR¹³C(O)OR¹⁵, -NR¹³C(O)R¹², -C (O)NR¹²R¹³, -nr¹²r¹³, -or¹², CiCioalkyl, C2-Cioalkenyl, C2~Cioalkinyl, - (CR¹³R¹⁴) t (C6~Cioaryl) a

- (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus);

každý R je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: H, Ci-Cioalkyl, - (CR¹³R¹⁴) t (C3Ciocykloalkyl), - (CR¹³R¹⁴) t (C6-Cioaryl), -(CR¹³R¹⁴)t (4-10 členný heterocyklus), kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická R skupina jsou volitelně fúzované na C6Cioarylovou skupinu, Cs-Cs nasycenou cyklickou skupinu nebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené substituenty R , s výjimkou H, ale včetně jakýchkoliv volitelně fúzovaných kruhů uvedených výše, jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -C(O)R¹³, -C(O)OR¹³, -OC(O)R¹³, -NR¹³C (O) R¹⁴, -C (O) NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, hydroxy, Ci-C6alkyl a Ci-C6alkoxy;

každé t je nezávisle celé číslo od 0 do 5;

každý R¹³ a R¹⁴ jsou nezávisle H nebo C1-C6 alkyl a když jsou • Φ Φ

ΦΦΦΦ ΦΦΦ φφφ

R¹³ a R¹⁴ stejné jako v -(CR¹³R¹⁴)t, tak je t větší než 1;

R¹⁶ je vybrán ze substituentů definovaných pro R¹² a

-SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹; a

117 • · ΦΦ φ · Φ • · « φφφ ♦ · ··♦

1 *7 1 β Ί Q IQ

R , R , R jsou vybrány ze substituentů definovaných pro R z 17 18 19 s tou výjimkou, ze alespoň jeden z R , R a R není H.

11. Sloučenina vzorce nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, kde čárkovaná čára označuje volitelnou druhou vazbu mezi C-3 a C4 chinolinového kruhu;

každý R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: H, Ci-Cioalkyl, C2~Cioalkenyl, C2-Cioalkinyl, halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -OR¹², -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C (O) OR¹⁵, -OC(O)R¹², -NR¹³SO2R¹⁵, -SO2NR¹²R¹³, -NR¹³C(O)R¹², -C (O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -CH^NOR¹², -S(O)jR¹², kde j je celé číslo od 0 do 2,

- (CR¹³R¹⁴) t (Ce-Cioaryl) , - (CR¹³R¹⁴) t (C₃-Ciocykloalkyl) ,

- (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus) a - (CR¹³R¹⁴) tCsCR¹⁶, kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická skupina jsou volitelně fúzované na Ce-Cioarylovou skupinu, Cs-Cs nasycenou cyklickou skupinu nebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené

118 ♦ · · · · alkylové, alkenylové, cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -NR¹³SO2R¹⁵, -SO2NR¹²R¹³, -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, NR¹³C(O)OR¹⁵, -NR¹³C(O)R¹², -C (O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -OR¹², C1Cioalkyl, C₂-Cioalkenyl, C₂-Cioalkinyl, - (CR¹³R¹⁴) t (C6-Cioaryl) a - (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus);

každý R¹² je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: H, Ci-Cioalkyl, - (CR¹³R¹⁴) t (C3Ciocykloalkyl) , - (CR¹³R¹⁴) t (C6-Cioaryl) , -(CR¹³R¹⁴)t (4-10 členný heterocyklus), kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická R¹² skupina jsou volitelně fúzované na CeCioarylovou skupinu, Cs-Ce nasycenou cyklickou skupinu nebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené substituenty R¹², s výjimkou H, ale včetně jakýchkoliv volitelně fúzovaných kruhů uvedených výše, jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -C(O)R¹³, -C (O) OR¹³, -OC(O)R¹³, -NR¹³C (O) R¹⁴, -C (O) NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, hydroxy, Ci-Cealkyl a Ci-C6alkoxy;

každé t je nezávisle celé číslo od 0 do 5;

každý R¹³ a R¹⁴ jsou nezávisle H nebo Ci-Ce alkyl a když jsou R¹³ a R¹⁴ stejné jako v ~(CR¹³R¹⁴)_q nebo -(CR¹³R¹⁴)t, tak je t větší než 1;

119 • · ·· ·

R¹⁶ je vybrán ze substituentů definovaných pro R¹² a -SiR^l7R¹⁸R¹⁹; a

R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ jsou vybrány ze substituentů definovaných pro R¹²s tou výjimkou, že alespoň jeden z R¹⁷, R¹⁸ a R¹⁹ není H.

12. Sloučenina vzorce

RO'

4? N nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvát, kde:

čárkovaná čára označuje volitelnou druhou vazbu mezi C-3 a C4 chinolinového kruhu;

každý R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: H, Ci-Cioalkyl, C₂-Cioalkenyl, Cs-Cioalkinyl, halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -OR¹², -C(O)R¹², -C(O)0R¹², -NR¹³C (O) OR¹⁵, -OC(O)R¹², -NR¹³SO2R¹⁵, -SO2NR¹²R¹³, -NR¹³C(O)R¹², -C (O) nr¹²r¹³, -NR¹²R¹³, -CH=NOR¹², -S(O)jR¹², kde j je celé číslo od 0 do 2,

- (CR¹³R¹⁴) _t (Ce-Cioaryl) , - (CR¹³R¹⁴) t (Ca-Ciocykloalkyl) ,

- (CR¹³R¹⁴) t(4-10 členný heterocyklus) a - (CR¹³R¹⁴) tCsCR¹⁶, kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická skupina jsou volitelně fúzované na C6-Cioarylovou skupinu, Cs-Cs nasycenou cyklickou skupinu nebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené alkylové, alkenylové, cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty

120 • · ·· ·· ·· · · ·· • · · * » · · • · · * ·*··« • ♦ ♦ · · · · ···· «·· ··· ··· ·« ·.· nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -NR¹³SO2R¹⁵, -SO₂NR¹²R¹³, -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C (O) OR¹⁵, NR¹³C(O)OR¹⁵, -NR¹³C(O)R¹², -C (O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -OR¹², C1Cioalkyl, C2-Cioalkenyl, C2-Cioalkinyl, - (CR¹³R¹⁴) t (C6-Cioaryl) a - (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus);

R⁸ znamená H, -OR¹², -OC(O)R¹², -NR¹²R¹³, -N=C(O)R¹³, kyano, -C(O)OR¹³, -SR¹² nebo - (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus), kde o uvedené heterocyklické R skupiny jsou substituované 1 až 4 skupinami R⁶;

každý R je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: H, Ci-Cioalkyl, - (CR¹³R¹⁴) t (C3Ciocykloalkyl) , - (CR¹³R¹⁴) t (C₆-Ci_Oaryl) , - (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus), kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická R¹² skupina jsou volitelně fúzované na ΟεCioarylovou skupinu, Cs-Cs nasycenou cyklickou skupinu nebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené substituenty R¹², s výjimkou H, ale včetně jakýchkoliv volitelně fúzovaných kruhů uvedených výše, jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -C(O)R¹³, -C(O)OR¹³, -OC(O)R¹³, -NR¹³C (O) R¹⁴, -C (O) NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, hydroxy, Ci-C6alkyl a Ci-C6alkoxy;

každé t je nezávisle celé číslo od 0 do 5;

každý R¹³ a R¹⁴ jsou nezávisle H nebo Ci-Ce alkyl a když jsou

R¹³ a R¹⁴ stejné jako v ~(CR¹³R¹⁴)t, tak je t větší než 1;

R je vybrán ze substituentů definovaných pro R a

121 • ·

-SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹; a

13. Sloučenina vzorce kde

R¹ je vybrán ze skupiny zahrnující H, Ci-Cioalkyl,

- (CR¹³R¹⁴) qC (0) R¹², - (CR¹³R¹⁴) qC (O) OR¹⁵, - (CR¹³R¹⁴) qOR¹²,

- (CR¹³R¹⁴) qSO2R¹⁵, - (CR¹³R¹⁴) t (Ca-Ciocykloalkyl) , - (CR¹³R¹⁴) t (C6Cioaryl) a - (CR¹³R¹⁴) q (4-10 členný heterocyklus), kde uvedený cykloalkyl, aryl a heterocyklická R¹ skupina jsou volitelně fúzované na C6-Cioarylovou skupinu, Cs-Cs nasycenou cyklickou skupinu nebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené R¹ skupiny, s výjimkou H, ale včetně jakýchkoliv volitelně fúzovaných kruhů uvedených výše, jsou volitelně substituované 1 až 4 skupinami R ;

každý R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: H, Ci-Cioalkyl, C2-Cioalkenyl, C2-Cioalkinyl, halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -OR¹², -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C (O) OR¹⁵, -OC(O)R¹², -NR¹³SO2R¹⁵, -SO2NR¹²R¹³, -NR¹³C(O)R¹², -C (O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -CH=NOR¹², -S(O)jR¹², kde j je celé číslo od 0 do 2,

122

♦ * 9 ·· • • • i • · • • · • • • · · • • * • « · ··· · ·· « *· · 90 99

- (CR¹³R¹⁴) t (Ce-Cioaryl) , - (CR¹³R¹⁴) t (C₃-Ci₀cykloalkyl) ,

- (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus) a - (CR¹³R¹⁴) tC^CR¹⁶, kde uvedená cykloalkylové, arylová a heterocyklická skupina jsou volitelně fúzované na C6-Cioarylovou skupinu, Cs-Cs nasycenou cyklickou skupinu nebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené alkylové, alkenylové, cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -NR¹³SO2R¹⁵, -SO2NR¹²R¹³, -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, NR¹³C(O)OR¹⁵, -NR¹³C (0) R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -OR¹², C1Cioalkyl, C2-Cioalkenyl, C2-Cioalkinyl, - (CR¹³R¹⁴) t (Cg-Cioaryl) a

- (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus);

každý R¹² je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: H, Ci-Cioalkyl, - (CR¹³R¹⁴) t (C3Ciocykloalkyl) , - (CR¹³R¹⁴) t (C6-Cioaryl), - (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus), kde uvedená cykloalkylové, arylová a heterocyklická R¹² skupina jsou volitelně fúzované na C6~ Cioarylovou skupinu, C5-C8 nasycenou cyklickou skupinu nebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené substituenty R¹², s výjimkou H, ale včetně jakýchkoliv volitelně fúzovaných kruhů uvedených výše, jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -C(O)R¹³, -C(O)OR¹³, -OC(O)R¹³, -NR¹³C (O) R¹⁴, -C (O) NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, hydroxy, Ci-C6alkyl a Ci-C6alkoxy;

každý R¹³ a R¹⁴ jsou nezávisle H nebo Ci-Ce alkyl a když jsou R¹³ a R¹⁴ stejné jako v -(CR¹³R¹⁴)_q nebo ~(CR¹³R¹⁴)t, tak jsou t a q větší než 1;

R¹⁵ je vybrán ze substituentů definovaných pro R¹² s tou

123 • Φ φφφ φφ φφ · φ·· • · >φ · • φφφφφ • · φφφ • ΦΦ *9· ΦΦ φφφ výjimkou, že R¹⁵ není Η;

R je vybrán ze substituentů definovaných pro R a -SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹; a

14. Sloučenina vzorce kde

R²⁴ je vybrán ze skupiny zahrnující -SR²⁰ a -SiR²¹R²²R²³, kde R²⁰znamená H nebo fenyl a R²¹, R²² a R²³ jsou nezávisle Ci-C6alkyl nebo fenyl;

R¹ je vybrán ze skupiny zahrnující H, Ci-Cioalkyl,

- (CR¹³R¹⁴) _qC (0) R¹², - (CR¹³R¹⁴) qC (0) OR¹⁵, - (CR¹³R¹⁴) qOR¹²,

- (CR¹³R¹⁴) qSO2R¹⁵, - (CR¹³R¹⁴) t (C3-Ciocykloalkyl) , - (CR¹³R¹⁴) t (C6Cioaryl) a - (CR¹³R¹⁴) q (4-10 členný heterocyklus), kde uvedený cykloalkyl, aryl a heterocyklické R¹ skupina jsou volitelně fúzované na Cg-Cioarylovou skupinu, C5-C8 nasycenou cyklickou skupinu nebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené R¹ skupiny, s výjimkou H, ale včetně jakýchkoliv volitelně fúzovaných kruhů uvedených výše, jsou volitelně substituované 1 až 4 skupinami R⁶;

každý R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: H, Ci-Cioalkyl, C₂-Cioalkenyl, • · · · · · · ···· · · · · · · · • · · · · ·

124

C2-Cioalkinyl, halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -OR¹², -C{O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C (O) OR¹⁵, -OC(O)R¹², -NR¹³SO2R¹⁵, -SO2NR¹²R¹³, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -CH=NOR¹², -S(O)jR¹², kde j je celé číslo od 0 do 2,

- (CR¹³R¹⁴) t (Ce-Cioaryl) , - (CR¹³R¹⁴) t (C₃-Ciocykloalkyl) ,

- (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus) a - (CR¹³R¹⁴) tOCR¹⁶, kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická skupina jsou volitelně fúzované na C6-Cioarylovou skupinu, Cs-Cs nasycenou cyklickou skupinu nebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené alkylové, alkenylové, cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -NR¹³SO2R¹⁵, -SO2NR¹²R¹³, -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, NR¹³C(O)OR¹⁵, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -OR¹², C1Cioalkyl, C2-Cioalkenyl, C2-Cioalkinyl, - (CR¹³R¹⁴) _t (C6~Cioaryl) a

- (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus);

každý R¹² je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: H, Ci-Cioalkyl, - (CR¹³R¹⁴) t(C3Ciocykloalkyl) , - (CR¹³R¹⁴) t(C6-Cioaryl) , - (CR¹³R¹⁴) _t (4-10 členný heterocyklus), kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická R¹² skupina jsou volitelně fúzované na Ce~ Cioarylovou skupinu, C5-C8 nasycenou cyklickou skupinu nebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené substituenty R¹², s výjimkou H, ale včetně jakýchkoliv volitelně fúzovaných kruhů uvedených výše, jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -C(O)R¹³, -C(O)OR¹³, -OC(O)R¹³, -NR¹³C (O) R¹⁴, -C (O) NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, hydroxy, Ci-C6alkyl a Ci-C6alkoxy;

125 každý R¹³ a R¹⁴ jsou nezávisle H nebo C1-C6 alkyl a když jsou R¹³ a R¹⁴ stejné jako v -(CR¹³R¹⁴)_q nebo -(CR¹³R¹⁴)t, tak jsou t a q větší než 1;

R je vybrán ze substituentů definovaných pro R a -SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹; a

17 18 19 12

R , R , R jsou vybrány ze substituentů definovaných pro R y 17 18 19 s tou výjimkou, ze alespoň jeden z R , R a R není H.

15. Způsob inhibice abnormálního buněčného růstu u savce vyznačující se tím, že uvedenému savci je podáno množství sloučeniny podle nároku 1, nároku 8, nároku 11 nebo nároku 12, nebo její farmaceutické soli nebo solvátu, které je účinné v inhibici farnesyl-protein transferasy.

16. Způsob inhibice abnormálního buněčného růstu u savce vyznačující se tím, že uvedenému savci je podáno množství sloučeniny podle nároku 1, nároku 8, nároku 11 nebo nároku 12, nebo její farmaceutické soli nebo solvátu, které je účinné v inhibici abnormálního buněčného růstu.

17. Způsob inhibice abnormálního buněčného růstu u savce vyznačující se tím, že uvedenému savci je podáno terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1, nároku 8, nároku 11 nebo nároku 12, nebo její farmaceutické soli nebo solvátu, v kombinaci s chemoterapeutickým činidlem.

18. Farmaceutický prostředek pro inhibici abnormálního buněčného růstu u savce vyznačující se tím, že obsahuje množství sloučeniny podle nároku 1, nároku 8, nároku 11 nebo nároku 12, nebo její farmaceutické soli nebo solvátu, které je účinné v inhibici farnesyl-protein transferasy, a farmaceuticky přijatelný nosič.

19. Farmaceutický prostředek pro inhibici abnormálního buněčného růstu u savce vyznačující se tím, že obsahuje množství sloučeniny podle nároku 1, nároku 8, nároku 11 nebo nároku 12, nebo její farmaceutické soli nebo solvátu, které je účinné v inhibici abnormálního buněčného růstu, a farmaceuticky přijatelný nosič.

20. Farmaceutický prostředek pro inhibici abnormálního buněčného růstu u savce vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1, nároku 8, nároku 11 nebo nároku 12, nebo její farmaceutické soli nebo solvátu, v kombinaci s chemoterapeutickým činidlem.

21. Způsob léčby onemocnění vybraného ze skupiny zahrnující karcinom plic, NSCLC (nemalobuněčný karcinom plic), kostní nádory, karcinom pankreasu, karcinomy kůže, nádory hlavy a krku, kožní nebo nitrooční melanom, karcinom dělohy, karcinom vaječníků, karcinom rekta, karcinom anu, karcinom žaludku, karcinom tlustého střeva, karcinom prsu, gynekologické nádory (například sarkomy dělohy, karcinom vejcovodu, endometriální karcinom, karcinom čípku děložního, karcinom pochvy a karcinom vulvy), Hodgkinovu nemoc, karcinom jícnu, karcinom tenkého střeva, karcinomy endokrinního systému (jako je karcinom štítné žlázy, příštítných tělísek nebo nadledvin), sarkomy měkkých tkání, karcinomy uretry, karcinom penisu, karcinom prostaty, chronické a akutní leukemie, solidní nádory dětského věku, lymfocytární lymfomy, karcinom močového měchýře, karcinomy ledvin nebo ureterů (například karcinom ledvin, karcinom pánvičky ledvinné), pediatrické malignity, nádory centrálního nervového systému (například primární lymfom CNS, nádory míchy, gliomy mozkového kmene nebo adenomy hypofýzy), Barretův jícen (pre-maligní syndrom), kožní neoplasie, psoriasu, mycoses fungoides, benigní hyperplasii prostaty,

127 infekci lidským papilomavirem (HPV) a restenosu u savce vyznačující se tím, že uvedenému savci je podáno takové množství sloučeniny podle nároku 1, nároku 8, nároku 11 nebo nároku 12, které je účinné pro inhibici farnesyl-protein transferasy.

22. Způsob léčby onemocnění vybraného ze skupiny zahrnující karcinom plic, NSCLC (nemalobuněčný karcinom plic), kostní nádory, karcinom pankreasu, karcinomy kůže, nádory hlavy a krku, kožní nebo nitrooční melanom, karcinom dělohy, karcinom vaječníků, karcinom rekta, karcinom anu, karcinom žaludku, karcinom tlustého střeva, karcinom prsu, gynekologické nádory (například sarkomy dělohy, karcinom vejcovodu, endometriální karcinom, karcinom čípku děložního, karcinom pochvy a karcinom vulvy), Hodgkinovu nemoc, karcinom jícnu, karcinom tenkého střeva, karcinomy endokrinního systému (jako je karcinom štítné žlázy, příštítných tělísek nebo nadledvin), sarkomy měkkých tkání, karcinomy uretry, karcinom penisu, karcinom prostaty, chronické a akutní leukemie, solidní nádory dětského věku, lymfocytární lymfomy, karcinom močového měchýře, karcinomy ledvin nebo ureterů (například karcinom ledvin, karcinom pánvičky ledvinné), pediatrické malignity, nádory centrálního nervového systému (například primární lymfom CNS, nádory míchy, gliomy mozkového kmene nebo adenomy hypofýzy), Barretův jícen (pre-maligní syndrom), kožní neoplasie, psoriasu, mycoses fungoides, benigní hyperplasii prostaty, infekci lidským papilomavirem (HPV) a restenosu u savce vyznačující se tím, že uvedenému savci je podáno takové množství sloučeniny podle nároku 1, nároku 8, nároku 11 nebo nároku 12, které je účinné v léčbě uvedeného onemocnění.

23. Farmaceutický prostředek pro léčbu onemocnění vybraného ze skupiny zahrnující karcinom plic, NSCLC (nemalobuněčný

128 karcinom plic), kostni nádory, karcinom pankreasu, karcinomy kůže, nádory hlavy a krku, kožní nebo nitrooční melanom, karcinom dělohy, karcinom vaječníků, karcinom rekta, karcinom anu, karcinom žaludku, karcinom tlustého střeva, karcinom prsu, gynekologické nádory (například sarkomy dělohy, karcinom vejcovodu, endometriální karcinom, karcinom čípku děložního, karcinom pochvy a karcinom vulvy), Hodgkinovu nemoc, karcinom jícnu, karcinom tenkého střeva, karcinomy endokrinního systému (jako je karcinom štítné žlázy, příštítných tělísek nebo nadledvin), sarkomy měkkých tkání, karcinomy uretry, karcinom penisu, karcinom prostaty, chronické a akutní leukemie, solidní nádory dětského věku, lymfocytární lymfomy, karcinom močového měchýře, karcinomy ledvin nebo ureterů (například karcinom ledvin, karcinom pánvičky ledvinné), pediatrické malignity, nádory centrálního nervového systému (například primární lymfom CNS, nádory míchy, gliomy mozkového kmene nebo adenomy hypofýzy), Barretův jícen (pre-maligní syndrom), kožní neoplasie, psoriasu, mycoses fungoides, benigní hyperplasii prostaty, infekci lidským papilomavirem (HPV) a restenosu u savce vyznačující se tím, že obsahuje množství sloučeniny podle nároku 1, nároku 8, nároku 11 nebo nároku 12, které je účinné v inhibici farnesyl-protein transferasy, a farmaceuticky přijatelný nosič.

24. Farmaceutický prostředek pro léčbu onemocnění vybraného ze skupiny zahrnující karcinom plic, NSCLC (nemalobuněčný karcinom plic), kostní nádory, karcinom pankreasu, karcinomy kůže, nádory hlavy a krku, kožní nebo nitrooční melanom, karcinom dělohy, karcinom vaječníků, karcinom rekta, karcinom anu, karcinom žaludku, karcinom tlustého střeva, karcinom prsu, gynekologické nádory (například sarkomy dělohy, karcinom vejcovodu, endometriální karcinom, karcinom čípku děložního, karcinom pochvy a karcinom vulvy), Hodgkinovu nemoc, karcinom jícnu, karcinom tenkého střeva, karcinomy endokrinního systému

129 (jako je karcinom štítné žlázy, příštítných tělísek nebo nadledvin), sarkomy měkkých tkání, karcinomy uretry, karcinom penisu, karcinom prostaty, chronické a akutní leukemie, solidní nádory dětského věku, lymfocytární lymfomy, karcinom močového měchýře, karcinomy ledvin nebo ureterů (například karcinom ledvin, karcinom pánvičky ledvinné), pediatrické malignity, nádory centrálního nervového systému (například primární lymfom CNS, nádory míchy, gliomy mozkového kmene nebo adenomy hypofýzy), Barretův jícen (pre-maligní syndrom), kožní neoplasie, psoriasu, mycoses fungoides, benigní hyperplasii prostaty, infekci lidským papilomavirem (HPV) a restenosu u savce vyznačující se tím, že obsahuje množství sloučeniny podle nároku 1, nároku 8, nároku 11 nebo nároku 12, které je účinné v léčbě uvedeného onemocnění, a farmaceuticky přijatelný nosič.

25. Způsob léčby abnormálního růstu buněk u savce vyznačující se tím, že uvedenému savci je podáno množství sloučeniny podle nároku 1, nároku 8, nároku 11 nebo nároku 12, a množství jedné nebo více substancí vybraných ze skupiny zahrnující inhibitory MMP-2, inhibitory MMP-9, inhibitory přenosu signálu, antiproliferativní činidla a činidla blokující CTLA4, kde množství sloučeniny a substance nebo substancí jsou společně účinná pro léčbu abnormálního růstu buněk.

26. Farmaceutický prostředek pro léčbu abnormálního růstu buněk u savce vyznačující se tím, že obsahuje množství sloučeniny podle nároku 1, nároku 8, nároku 11 nebo nároku 12, a množství jedné nebo více substancí vybraných ze skupiny zahrnující inhibitory MMP-2, inhibitory MMP-9, inhibitory přenosu signálu, antiproliferativní činidla a činidla blokující CTLA4, a farmaceuticky přijatelný nosič, kde množství sloučeniny a substance nebo substancí jsou společně

130 účinná pro léčbu abnormálního růstu buněk.

27. Způsob léčby abnormálního růstu buněk u savců vyznačující se tím, že uvedenému savci je podáno množství sloučeniny podle nároku 1, nároku 8, nároku 11 nebo nároku 12, v kombinaci s radioterapií, kde množství sloučeniny je v kombinaci s radioterapií účinné pro léčbu abnormálního růstu buněk.

28. Způsob pro senzibilizaci abnormálních buněk u savce na léčbu zářením vyznačující se tím, že uvedenému savci je podáno takové množství sloučeniny podle nároku 1, nároku 8, nároku 11 nebo nároku 12, které je účinné pro senzibilizaci abnormálních buněk na léčbu zářením.

29. Způsob syntézy sloučeniny vzorce:

kde:

R je vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: H, CiCioalkyl, C2-Cioalkenyl, C2-Cioalkinyl, halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -OR¹², -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -OC(O)R¹², -NR¹³SO2R¹⁵, -SO2NR¹²R¹³, -NR¹³C(O)R¹², -C (O) NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -CH=NOR¹², -S(O)jR¹², kde j je celé číslo od 0 do 2, - (CR¹³R¹⁴) t (Ce-Cioaryl), - (CR¹³R¹⁴) _t (C₃Ciocykloalkyl) , - (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus) a - (CR¹³R¹⁴) tC^sCR¹⁶, kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická skupina jsou volitelně fúzované na C6~ Cioarylovou skupinu, C5-C8 nasycenou cyklickou skupinu nebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené alkylové, alkenylové,

131 cykloalkylová, arylové a heterocyklická skupiny jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -NR¹³SO2R¹⁵, -SO2NR¹²R¹³, -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C (0) or¹⁵, NR¹³C(O)OR¹⁵, -NR¹³C(O)R¹², -C(0)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -OR¹², C1Cioalkyl, C₂-Cioalkenyl, C₂-Cioalkinyl, - (CR¹³R¹⁴) t (Cs-Cioaryl) a - (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus);

každý R¹² je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: H, Ci-Cioalkyl, - (CR¹³R¹⁴) t (C3Ciocykloalkyl) , - (CR¹³R¹⁴) _t (Ce-Cioaryl) , - (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus), kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická R¹² skupina jsou volitelně fúzované na C6Cioarylovou skupinu, Cs-Cs nasycenou cyklickou skupinu nebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené substituenty R¹², s výjimkou H, ale včetně jakýchkoliv volitelně fúzovaných kruhů uvedených výše, jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -C(O)R¹³, -C(O)OR¹³, -OC(O)R¹³, -NR¹³C (O) R¹⁴, -C (O) NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, hydroxy, Ci-C6alkyl a Ci~C6alkoxy;

každé t je nezávisle celé číslo od 0 do 5;

každý R¹³ a R¹⁴ jsou nezávisle H nebo Ci-Cs alkyl a když jsou

R¹³ a R¹⁴ stejné jako v -(CR¹³R¹⁴)t, tak je t větší než 1;

•i ci

R je vybrán ze substituentů definovaných pro R s tou výjimkou, že R není H;

» ř4 0

R je vybrán ze substituentů definovaných pro R a -SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹; a

17 18 1912

R , R , R jsou vybrány ze substituentu definovaných pro R

17 1819 s tou výjimkou, že alespoň jeden z R , R a R není H;

vyznačující se tím, že zahrnuje reakci ve

4 9

4 4 vhodném rozpouštědle za přítomnosti vhodné baze, ve které

132 reaguje sloučenina vzorce li /Ch₃C---N \ OCH₃ kde Z je stejný, jak byl definován výše, se sloučeninou vzorce kde R⁶ je stejný, jak byl definován výše, nezávisle Ci-C6alkyl nebo fenyl; za zisku _ —21 ,-,22 — 23 .

a R , R a R 3 sou sloučeniny vzorce a reakci takto získané sloučeniny vzorce 32 ve vhodném rozpouštědle s kyselinou octovou nebo s fluoridačním činidlem.

30. Způsob syntézy sloučeniny vzorce kde

R⁶ je vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: H, Ci133

Φ Φ · φ · φφ φ φ φφφ φφ φφ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ · φφφφφ φ φ φφφφφ φφφφ φφφ φφφ ··· φφ φφ

Cioalkyl, C₂-Cioalkenyl, C₂-Cioalkinyl, halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -OR¹², -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵, -OC(O)R¹², -nr¹³so2r¹⁵, -so2nr¹²r¹³, -NR¹³C (O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -CH=NOR¹², -S(O)jR¹², kde j je celé číslo od 0 do 2, - (CR¹³R¹⁴) t (C₆-Cioaryl) , - (CR¹³R¹⁴) t (C3Ciocykloalkyl), - (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus) a

- (CR¹³R¹⁴) tCsCR¹⁶, kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická skupina jsou volitelně fúzované na C6Cioarylovou skupinu, C5-C8 nasycenou cyklickou skupinu nebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené alkylové, alkenylové, cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -NR¹³SO2R¹⁵, “SO2NR¹²R¹³, -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C (O)OR¹⁵,

NR¹³C (O) OR¹⁵, -NR¹³C (O) R¹², -C (O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -OR¹², CiCioalkyl, C₂-Cioalkenyl, C₂-Cioalkinyl, - (CR¹³R¹⁴) t (C6-Cioaryl) a

- (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus);

kazdy R ge nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: H, Ci-Cioalkyl, - (CR¹³R¹⁴) t (C3Ciocykloalkyl) , - (CR¹³R¹⁴) t (C6-Cioaryl) , - (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus), kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická R¹² skupina jsou volitelně fúzované na C6Cioarylovou skupinu, Cs-Cs nasycenou cyklickou skupinu nebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené substituenty R¹², s výjimkou H, ale včetně jakýchkoliv volitelně fúzovaných kruhů uvedených výše, jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -C(O)R¹³, -C(O)OR¹³, -0C(O)R¹³, -NR¹³C (O) R¹⁴, -C (O) NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, hydroxy, Ci-C6alkyl a Ci-Cealkoxy;

každé t je nezávisle celé číslo od 0 do 5;

• Φ

134 φφφφ φ každý R¹³ a R¹⁴ jsou nezávisle H nebo Ci-Ce alkyl a když jsou R¹³ a R¹⁴ stejné jako v - (CR¹³R¹⁴) t, tak je t větší než 1;

R¹⁵ je vybrán ze substituentů definovaných pro R¹² s tou výjimkou, že R¹⁵ neni H;

R je vybrán ze substituentů definovaných pro R a -SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹; a

vyznačující se tím, že zahrnuje reakci ve vhodném rozpouštědle za přítomnosti vhodné baze, ve které reaguje sloučenina vzorce

O il z—c— /CH₃N

OCH₃ kde Z je stejný, jak byl definován výše, se sloučeninou vzorce kde R⁶ je stejný, jak byl definován výše, a R²⁰ je H nebo fenyl; za zisku sloučeniny vzorce w- z 20 a odstraněni skupiny -SR z takto získané sloučeniny vzorce

135

31:

(a) redukčně, za použití niklového katalyzátoru; nebo (b) oxidačně, za použití kyseliny dusičné nebo vodného peroxidu vodíku v kyselině octové.

31. Způsob syntézy sloučeniny vzorce kde každý R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: H, Ci-Cioalkyl, Cž-Cioalkenyl,

C2-Cioalkinyl, halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -OR¹², -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C (O) OR¹⁵, -OC(O)R¹², -NR¹³SO2R¹⁵, -SO2NR¹²R¹³, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, NR¹²R¹³, -CH=NOR¹², -S(O)jR¹², kde j je celé číslo od 0 do 2, (CR¹³R¹⁴) t (Ce-Cioaryl) , - (CR¹³R¹⁴) t (C₃-Ci₀cykloalkyl) , - (CR¹³R¹⁴) t (410 členný heterocyklus) a - (CR¹³R¹⁴) tOCR¹⁶, kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická skupina jsou volitelně fúzované na C6-Cioarylovou skupinu, Cs-Cs nasycenou cyklickou skupinu nebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené alkylové, alkenylové, cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -NR¹³SO2R¹⁵, -SO2NR¹²R¹³, -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C (O)OR¹⁵, NR¹³C(O)OR¹⁵, -NR¹³C (0)R¹², -C (O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -OR¹², C1Cioalkyl, C2-Cioalkenyl, C2~Cioalkinyl, - (CR¹³R¹⁴) t (Ce-Cioaryl) a - (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus);

každý R je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: H, Ci-Cioalkyl, - (CR¹³R¹⁴)t(C3136

• A • A • ·· • • • • AAA • • A • • A A • A A AAA • A A AAA A A A A A A A A A A A

Ciocykloalkyl) , - (CR¹³R¹⁴)t(C6-Cioaryl), ~(CR¹³R¹⁴)t (4-10 členný heterocyklus), kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklické R¹² skupina jsou volitelně fúzované na C6Cioarylovou skupinu, Cs-Cs nasycenou cyklickou skupinu nebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené substituenty R¹², s výjimkou H, ale včetně jakýchkoliv volitelně fúzovaných kruhů uvedených výše, jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -C(O)R¹³, -C(O)OR¹³, -OC(O)R¹³, -NR¹³C (O) R¹⁴, -C (O) NR¹³R¹⁴, -NR¹³R¹⁴, hydroxy, Ci-Cealkyl a Ci-C6alkoxy;

každé t je nezávisle celé číslo od 0 do 5;

R , R , R jsou vybrány ze substituentů definovaných pro R

17 Ifi 19 s tou výjimkou, že alespoň jeden z R , R a R není H;

vyznačující se tím, že zahrnuje reakci při teplotě přibližně -78 °C až přibližně 0 °C, ve vhodném rozpouštědle za přítomnosti vhodné baze, ve které reaguje sloučenina vzorce

W kde W je vhodná odštěpitelná skupina a R³, R⁴ a R⁵ jsou stejné, jak byly definovány výše, se sloučeninou vzorce

32. Způsob podle nároku 21 vyznačující se tím, že vhodným rozpouštědlem je ethylether.

33. Způsob syntézy sloučeniny vzorce kde 37

R⁶ je vybrán ze skupiny zahrnující následující skupiny: H, CiCioalkyl, Cz-Cioalkenyl, C2-Cioalkinyl, halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -OR¹², -C(O)R¹², -C(O)OR^I2, -NR¹³C(O)OR¹⁵, -OC(O)R¹², -nr¹³so2r¹⁵, -so2nr¹²r¹³, -NR¹³C(O)R¹², -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -CH=NOR¹², -S(O)jR¹², kde j je celé číslo od 0 do 2, - (CR¹³R¹⁴) t (Cg-Cioaryl) , - (CR¹³R¹⁴) t (C₃Ciocykloalkyl), - (CR¹³R¹⁴) t(4-10 členný heterocyklus) a - (CR¹³R¹⁴) tC—CR¹⁶, kde uvedená cykloalkylová, arylová a heterocyklická skupina jsou volitelně fúzované na CeCioarylovou skupinu, Cs-Ce nasycenou cyklickou skupinu nebo 4-10 členný heterocyklus; a uvedené alkylové, alkenylové, cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující následující skupiny: halogen, kyano, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -NR¹³SO2R¹⁵, -SO2NR¹²R¹³, -C(O)R¹², -C(O)OR¹², -NR¹³C(O)OR¹⁵,

138

NR¹³C (O) OR¹⁵, -NR¹³C (O) R¹², -C (O)NR¹²R¹³, -NR¹²R¹³, -OR¹², CiCioalkyl, C2-Cioalkenyl, C2-Cioalkinyl, - (CR¹³R¹⁴) t (C6-Cioaryl) a - (CR¹³R¹⁴) t (4-10 členný heterocyklus);

vyznačující se tím, že zahrnuje: