JP2005002124A - 抗癌薬として有用なヘテロアリール置換キノリン−2−オン誘導体 - Google Patents
抗癌薬として有用なヘテロアリール置換キノリン−2−オン誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、哺乳動物において過増殖性疾患、たとえば癌を処置するのに有用な一連のヘテロアリール置換キノリン−2−オン誘導体に関する。本発明は、そのような化合物を哺乳動物、特にヒトにおいて、過増殖性疾患の処置に使用する方法、及びそのような化合物を含有する医薬組成物に関する。
発明の概要
本発明は、式1の化合物:
[式中:
点線はキノリン−2−オン環のC−3とC−4を結合する任意の第2結合を示し;
R1は、H、C1−C10アルキル、−(CR13R14)qC(O)R12、−(CR13R14)qC(O)OR15、−(CR13R14)qOR12、−(CR13R14)qSO2R15、−(CR13R14)t(C3−C10シクロアルキル)、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、及び(CR13R14)t(4〜10員複素環)から選択され;これらにおいてシクロアルキル、アリール及び複素環であるR1基はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく;H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR1基は、1〜4個のR6基で置換されていてもよく;
R2は、ハロ、シアノ、−C(O)OR15、又はR12の定義に示す置換基から選択される基であり;
R3、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C(O)R12、−C(O)OR12、−NR13C(O)OR15、−OC(O)R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C(O)R12、−C(O)NR12R13、−NR12R13、−CH=NOR12、−S(O)jR12(jは0〜2の整数)、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、−(CR13R14)t(4〜10員複素環)、−(CR13R14)t(C3−C10シクロアルキル)、及び(CR13R14)tC≡CR16から選択され;以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく;アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく:ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−C(O)R12、−C(O)OR12、−OC(O)R12、−NR13C(O)OR15、−NR13C(O)R12、−C(O)NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、及び(CR13R14)t(4〜10員複素環);
Zは、1〜4個のR6置換基で置換された芳香族4〜10員複素環式基であり;
R8は、H、−OR12、−OC(O)R12、−NR12R13、−N=CR12R13、−NR12C(O)R13、シアノ、−C(O)OR13、−SR12、又は(CR13R14)t(4〜10員複素環)であり、これらにおいて複素環式R8基は1〜4個のR6基で置換されており;
R9は、−(CR13R14)t(イミダゾリル)又は(CR13R14)t(ピリジニル)であり、これらにおいてイミダゾリル又はピリジニル部分は1又は2個のR6置換基で置換されており;
R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−(CR13R14)t(C3−C10シクロアルキル)、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、及び(CR13R14)t(4〜10員複素環)から選択され;シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく;H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく:ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−C(O)R13、−C(O)OR13、−OC(O)R13、−NR13C(O)R14、−C(O)NR13R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ;
tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり、qはそれぞれ独立して1〜5の整数であり;
R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14が−(CR13R14)q又は(CR13R14)tである場合、それぞれは1を超えるq又はtのそれぞれの繰返しについて独立して定められ;
R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく;
R16は、R12の定義に示した置換基のリスト及びSiR17R18R19から選択され;そして
R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない]。
他の好ましい式1の化合物は、R8が1〜4個のR6基で置換された−NR12R13、−OR12、又は(CR13R14)t(4〜10員複素環)であり、これらにおいて4〜10員複素環はトリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル及びピペリジニルから選択される。より好ましくは、複素環は1個のR6基で置換されている。好ましくは、R8はヒドロキシ、アミノ、又はトリアゾリルである。
本発明の好ましい化合物には下記のものが含まれる:
6−[アミノ−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−クロロフェニル)−1−メチル−1H−キノリン−2−オン(鏡像異性体A);
6−[アミノ−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−クロロ−フェニル)−1−メチル−1H−キノリン−2−オン(鏡像異性体B);
4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン;
6−[アミノ−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−クロロ−フェニル)−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン;
4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1−メチル−1H−キノリン−2−オン;
6−[アミノ−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−クロロ−フェニル)−1−メチル−1H−キノリン−2−オン;
6−[アミノ−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−クロロ−フェニル)−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン;
6−[アミノ−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3,5−ジクロロ−フェニル)−1−メチル−1H−キノリン−2−オン;
6−[アミノ−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−クロロ−フェニル)−1−メチル−1H−キノリン−2−オン;
6−[(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−エトキシ−フェニル)−1−メチル−1H−キノリン−2−オン;
アミノ−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−エトキシ−フェニル)−1−メチル−1H−キノリン−2−オン;
6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−エトキシ−フェニル)−1−メチル−1H−キノリン−2−オン;
6−[アミノ−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−エトキシロ−フェニル)−1−メチル−1H−キノリン−2−オン;
6−[ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−クロロ−フェニル)−1−メチル−1H−キノリン−2−オン;
6−[アミノ−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−クロロ−フェニル)−1H−キノリン−2−オン;
(−)−6−[アミノ−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−クロロ−フェニル)−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン;
6−[アミノ−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−クロロ−フェニル)−1−メチル−1H−キノリン−2−オン;
6−[アミノ−(ピリジン−3−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−クロロ−フェニル)−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン;
(+)−4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン;ならびに
これらの化合物の医薬的に許容できる塩類及び溶媒和物。
点線はキノリン環のC−3とC−4を結合する任意の第2結合を示し;
R2は、ハロ、シアノ、−C(O)OR15、又はR12の定義に示す置換基から選択される基であり;
R3、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C(O)R12、−C(O)OR12、−NR13C(O)OR15、−OC(O)R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C(O)R12、−C(O)NR12R13、−NR12R13、−CH=NOR12、−S(O)jR12(jは0〜2の整数)、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、−(CR13R14)t(4〜10員複素環)、−(CR13R14)t(C3−C10シクロアルキル)、及び(CR13R14)tC≡CR16から選択され;以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく;アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく:ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−C(O)R12、−C(O)OR12、−OC(O)R12、−NR13C(O)OR15、−NR13C(O)R12、−C(O)NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、及び(CR13R14)t(4〜10員複素環);
Zは、1〜4個のR6置換基で置換された芳香族4〜10員複素環式基であり;
R8は、H、−OR12、−OC(O)R12、−NR12R13、−NR12C(O)R13、シアノ、−C(O)OR13、−SR12、又は(CR13R14)t(4〜10員複素環)であり、これらにおいて複素環式R8基は1〜4個のR6基で置換されており;
R9は、−(CR13R14)t(イミダゾリル)又は(CR13R14)t(ピリジニル)であり、これらにおいてイミダゾリル又はピリジニル部分は1又は2個のR6置換基で置換されており;
R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−(CR13R14)t(C3−C10シクロアルキル)、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、及び(CR13R14)t(4〜10員複素環)から選択され;シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく;H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく:ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−C(O)R13、−C(O)OR13、−OC(O)R13、−NR13C(O)R14、−C(O)NR13R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ;
tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり;
R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14が−(CR13R14)tである場合、それぞれは1を超えるtのそれぞれの繰返しについて独立して定められ;
R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく;
R16は、R12の定義に示した置換基のリスト及びSiR17R18R19から選択され;そして
R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない]。
点線はキノリン環のC−3とC−4を結合する任意の第2結合を示し;
R2は、ハロ、シアノ、−C(O)OR15、又はR12の定義に示す置換基から選択される基であり;
R3、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C(O)R12、−C(O)OR12、−NR13C(O)OR15、−OC(O)R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C(O)R12、−C(O)NR12R13、−NR12R13、−CH=NOR12、−S(O)jR12(jは0〜2の整数)、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、−(CR13R14)t(4〜10員複素環)、−(CR13R14)t(C3−C10シクロアルキル)、及び(CR13R14)tC≡CR16から選択され;以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく;アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく:ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−C(O)R12、−C(O)OR12、−OC(O)R12、−NR13C(O)OR15、−NR13C(O)R12、−C(O)NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、及び(CR13R14)t(4〜10員複素環);
Zは、1〜4個のR6置換基で置換された芳香族4〜10員複素環式基であり;
R8は、H、−OR12、−OC(O)R12、−NR12R13、−NR12C(O)R13、シアノ、−C(O)OR13、−SR12、又は(CR13R14)t(4〜10員複素環)であり、これらにおいて複素環式R8基は1〜4個のR6基で置換されており;
R9は、−(CR13R14)t(イミダゾリル)又は(CR13R14)t(ピリジニル)であり、これらにおいてイミダゾリル又はピリジニル部分は1又は2個のR6置換基で置換されており;
R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−(CR13R14)t(C3−C10シクロアルキル)、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、及び(CR13R14)t(4〜10員複素環)から選択され;シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく;H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく:ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−C(O)R13、−C(O)OR13、−OC(O)R13、−NR13C(O)R14、−C(O)NR13R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ;
tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり;
R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14が−(CR13R14)tである場合、それぞれは1を超えるtのそれぞれの繰返しについて独立して定められ;
R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく;
R16は、R12の定義に示した置換基のリスト及びSiR17R18R19から選択され;そして
R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない]。
点線はキノリン環のC−3とC−4を結合する任意の第2結合を示し;
Rは、C1−C6アルキルであり;
R2は、ハロ、シアノ、−C(O)OR15、又はR12の定義に示す置換基から選択される基であり;
R3、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C(O)R12、−C(O)OR12、−NR13C(O)OR15、−OC(O)R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C(O)R12、−C(O)NR12R13、−NR12R13、−CH=NOR12、−S(O)jR12(jは0〜2の整数)、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、−(CR13R14)t(4〜10員複素環)、−(CR13R14)t(C3−C10シクロアルキル)、及び(CR13R14)tC≡CR16から選択され;以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく;アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく:ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−C(O)R12、−C(O)OR12、−OC(O)R12、−NR13C(O)OR15、−NR13C(O)R12、−C(O)NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、及び(CR13R14)t(4〜10員複素環);
Zは、1〜4個のR6置換基で置換された芳香族4〜10員複素環式基であり;
R8は、H、−OR12、−OC(O)R12、−NR12R13、−NR12C(O)R13、シアノ、−C(O)OR13、−SR12、又は(CR13R14)t(4〜10員複素環)であり、これらにおいて複素環式R8基は1〜4個のR6基で置換されており;
R9は、−(CR13R14)t(イミダゾリル)又は(CR13R14)t(ピリジニル)であり、これらにおいてイミダゾリル又はピリジニル部分は1又は2個のR6置換基で置換されており;
R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−(CR13R14)t(C3−C10シクロアルキル)、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、及び(CR13R14)t(4〜10員複素環)から選択され;シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく;H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく:ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−C(O)R13、−C(O)OR13、−OC(O)R13、−NR13C(O)R14、−C(O)NR13R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ;
tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり;
R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14が−(CR13R14)tである場合、それぞれは1を超えるtのそれぞれの繰返しについて独立して定められ;
R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく;
R16は、R12の定義に示した置換基のリスト及びSiR17R18R19から選択され;そして
R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない]。
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル)−アミノ]−プロピオン酸;
3−エキソ−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3R)1−[4−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
4−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル)−アミノ]−プロピオン酸;
4−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(R)3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3R)1−[4−(4−フルオロ−2−メチル−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−1−メチル−エチル)−アミノ]−プロピオン酸;
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(4−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−プロピオン酸;
3−エキソ−3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−エンド−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;及び
(R)3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
ならびにこれらの化合物の医薬的に許容できる塩類及び溶媒和物。
式1、2、12又は6の化合物を、たとえば下記の信号伝達阻害薬と共に使用することもできる:EGFR(上皮増殖因子受容体)応答を阻害しうる薬剤、たとえばEGFR抗体、EGF抗体、及びEGFR阻害薬である分子;VEGF(血管内皮増殖因子)阻害薬;ならびにerbB2受容体阻害薬、たとえばerbB2受容体に結合する有機分子又は抗体、たとえばHERCEPTIN(商標)(Genentech社,米国カリフォルニア州サンフランシスコ)。
点線はキノリン−2−オン環のC−3とC−4を結合する任意の第2結合を示し;
Wは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードから選択され;
R1は、H、C1−C10アルキル、−(CR13R14)qC(O)R12、−(CR13R14)qC(O)OR15、−(CR13R14)qOR12、−(CR13R14)qSO2R15、−(CR13R14)t(C3−C10シクロアルキル)、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、及び(CR13R14)t(4〜10員複素環)から選択され;これらにおいてシクロアルキル、アリール及び複素環であるR1基はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく;H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR1基は、1〜4個のR6基で置換されていてもよく;
R2は、ハロ、シアノ、−C(O)OR15、又はR12の定義に示す置換基から選択される基であり;
R3、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C(O)R12、−C(O)OR12、−NR13C(O)OR15、−OC(O)R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C(O)R12、−C(O)NR12R13、−NR12R13、−CH=NOR12、−S(O)jR12(jは0〜2の整数)、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、−(CR13R14)t(4〜10員複素環)、−(CR13R14)t(C3−C10シクロアルキル)、及び(CR13R14)tC≡CR16から選択され;以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく;アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく:ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−C(O)R12、−C(O)OR12、−OC(O)R12、−NR13C(O)OR15、−NR13C(O)R12、−C(O)NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、及び(CR13R14)t(4〜10員複素環);
Zは、1〜4個のR6置換基で置換された芳香族4〜10員複素環式基であり;
R9は、−(CR13R14)t(イミダゾリル)又は(CR13R14)t(ピリジニル)であり、これらにおいてイミダゾリル又はピリジニル部分は1又は2個のR6置換基で置換されており;
R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−(CR13R14)t(C3−C10シクロアルキル)、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、及び(CR13R14)t(4〜10員複素環)から選択され;シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく;H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく:ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−C(O)R13、−C(O)OR13、−OC(O)R13、−NR13C(O)R14、−C(O)NR13R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ;
tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり、qはそれぞれ独立して1〜5の整数であり;
R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14が−(CR13R14)q又は(CR13R14)tである場合、それぞれは1を超えるq又はtのそれぞれの繰返しについて独立して定められ;
R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく;
R16は、R12の定義に示した置換基のリスト及びSiR17R18R19から選択され;そして
R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない]。式13の化合物は、式1の化合物を製造するための中間体として有用である。
Rは、C1−C6アルキルであり;
R2は、ハロ、シアノ、−C(O)OR15、又はR12の定義に示す置換基から選択される基であり;
R3、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C(O)R12、−C(O)OR12、−NR13C(O)OR15、−OC(O)R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C(O)R12、−C(O)NR12R13、−NR12R13、−CH=NOR12、−S(O)jR12(jは0〜2の整数)、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、−(CR13R14)t(4〜10員複素環)、−(CR13R14)t(C3−C10シクロアルキル)、及び(CR13R14)tC≡CR16から選択され;以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく;アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく:ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−C(O)R12、−C(O)OR12、−OC(O)R12、−NR13C(O)OR15、−NR13C(O)R12、−C(O)NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、及び(CR13R14)t(4〜10員複素環);
Zは、1〜4個のR6置換基で置換された芳香族4〜10員複素環式基であり;
R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−(CR13R14)t(C3−C10シクロアルキル)、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、及び(CR13R14)t(4〜10員複素環)から選択され;シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく;H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく:ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−C(O)R13、−C(O)OR13、−OC(O)R13、−NR13C(O)R14、−C(O)NR13R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ;
tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり;
R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14が−(CR13R14)tである場合、それぞれは1を超えるtのそれぞれの繰返しについて独立して定められ;
R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく;
R16は、R12の定義に示した置換基のリスト及びSiR17R18R19から選択され;そして
R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない]。式29の化合物は、式1の化合物を製造するための中間体として有用である。
R1は、H、C1−C10アルキル、−(CR13R14)qC(O)R12、−(CR13R14)qC(O)OR15、−(CR13R14)qOR12、−(CR13R14)qSO2R15、−(CR13R14)t(C3−C10シクロアルキル)、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、及び(CR13R14)t(4〜10員複素環)から選択され;これらにおいてシクロアルキル、アリール及び複素環であるR1基はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく;H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR1基は、1〜4個のR6基で置換されていてもよく;
R2は、ハロ、シアノ、−C(O)OR15、又はR12の定義に示す置換基から選択される基であり;
R3、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C(O)R12、−C(O)OR12、−NR13C(O)OR15、−OC(O)R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C(O)R12、−C(O)NR12R13、−NR12R13、−CH=NOR12、−S(O)jR12(jは0〜2の整数)、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、−(CR13R14)t(4〜10員複素環)、−(CR13R14)t(C3−C10シクロアルキル)、及び(CR13R14)tC≡CR16から選択され;以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく;アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく:ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−C(O)R12、−C(O)OR12、−OC(O)R12、−NR13C(O)OR15、−NR13C(O)R12、−C(O)NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、及び(CR13R14)t(4〜10員複素環);
Zは、1〜4個のR6置換基で置換された芳香族4〜10員複素環式基であり;
R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−(CR13R14)t(C3−C10シクロアルキル)、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、及び(CR13R14)t(4〜10員複素環)から選択され;シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく;H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく:ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−C(O)R13、−C(O)OR13、−OC(O)R13、−NR13C(O)R14、−C(O)NR13R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ;
tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり、qはそれぞれ独立して1〜5の整数であり;
R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14が−(CR13R14)q又は(CR13R14)tである場合、それぞれは1を超えるq又はtのそれぞれの繰返しについて独立して定められ;
R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく;
R16は、R12の定義に示した置換基のリスト及びSiR17R18R19から選択され;そして
R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない]。式30の化合物は、式1の化合物を製造するための中間体として有用である。
R24は、−SOR20及びSiR21R22R23から選択され、ここでR20はH及びフェニルから選択され、R21、R22及びR23は独立してC1−C6アルキル及びフェニルから選択され;
R1は、H、C1−C10アルキル、−(CR13R14)qC(O)R12、−(CR13R14)qC(O)OR15、−(CR13R14)qOR12、−(CR13R14)qSO2R15、−(CR13R14)t(C3−C10シクロアルキル)、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、及び(CR13R14)t(4〜10員複素環)から選択され;これらにおいてシクロアルキル、アリール及び複素環であるR1基はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく;H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR1基は、1〜4個のR6基で置換されていてもよく;
R2は、ハロ、シアノ、−C(O)OR15、又はR12の定義に示す置換基から選択される基であり;
R3、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C(O)R12、−C(O)OR12、−NR13C(O)OR15、−OC(O)R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C(O)R12、−C(O)NR12R13、−NR12R13、−CH=NOR12、−S(O)jR12(jは0〜2の整数)、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、−(CR13R14)t(4〜10員複素環)、−(CR13R14)t(C3−C10シクロアルキル)、及び(CR13R14)tC≡CR16から選択され;以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく;アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく:ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−C(O)R12、−C(O)OR12、−OC(O)R12、−NR13C(O)OR15、−NR13C(O)R12、−C(O)NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、及び(CR13R14)t(4〜10員複素環);
Zは、1〜4個のR6置換基で置換された芳香族4〜10員複素環式基であり;
R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−(CR13R14)t(C3−C10シクロアルキル)、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、及び(CR13R14)t(4〜10員複素環)から選択され;シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく;H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく:ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−C(O)R13、−C(O)OR13、−OC(O)R13、−NR13C(O)R14、−C(O)NR13R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ;
tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり、qはそれぞれ独立して1〜5の整数であり;
R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14が−(CR13R14)q又は(CR13R14)tである場合、それぞれは1を超えるq又はtのそれぞれの繰返しについて独立して定められ;
R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく;
R16は、R12の定義に示した置換基のリスト及びSiR17R18R19から選択され;そして
R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない]。式26の化合物は、式1の化合物を製造するための中間体として有用である。
R6は、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C(O)R12、−C(O)OR12、−NR13C(O)OR15、−OC(O)R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C(O)R12、−C(O)NR12R13、−NR12R13、−CH=NOR12、−S(O)jR12(jは0〜2の整数)、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、−(CR13R14)t(4〜10員複素環)、−(CR13R14)t(C3−C10シクロアルキル)、及び(CR13R14)tC≡CR16から選択され;以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく;アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく:ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−C(O)R12、−C(O)OR12、−OC(O)R12、−NR13C(O)OR15、−NR13C(O)R12、−C(O)NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、及び(CR13R14)t(4〜10員複素環);
Zは、1〜4個のR6置換基で置換された芳香族4〜10員複素環式基であり;
R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−(CR13R14)t(C3−C10シクロアルキル)、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、及び(CR13R14)t(4〜10員複素環)から選択され;シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく;H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく:ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−C(O)R13、−C(O)OR13、−OC(O)R13、−NR13C(O)R14、−C(O)NR13R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ;
tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり;
R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14が−(CR13R14)tである場合、それぞれは1を超えるtのそれぞれの繰返しについて独立して定められ;
R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく;
R16は、R12の定義に示した置換基のリスト及びSiR17R18R19から選択され;そして
R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない]の合成方法であって、
適切な溶媒中で適切な塩基の存在下に、次式の化合物:
R6は、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C(O)R12、−C(O)OR12、−NR13C(O)OR15、−OC(O)R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C(O)R12、−C(O)NR12R13、−NR12R13、−CH=NOR12、−S(O)jR12(jは0〜2の整数)、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、−(CR13R14)t(4〜10員複素環)、−(CR13R14)t(C3−C10シクロアルキル)、及び(CR13R14)tC≡CR16から選択され;以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく;アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく:ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−C(O)R12、−C(O)OR12、−OC(O)R12、−NR13C(O)OR15、−NR13C(O)R12、−C(O)NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、及び(CR13R14)t(4〜10員複素環);
Zは、1〜4個のR6置換基で置換された芳香族4〜10員複素環式基であり;
R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−(CR13R14)t(C3−C10シクロアルキル)、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、及び(CR13R14)t(4〜10員複素環)から選択され;シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく;H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく:ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−C(O)R13、−C(O)OR13、−OC(O)R13、−NR13C(O)R14、−C(O)NR13R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ;
tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり;
R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14が−(CR13R14)tである場合、それぞれは1を超えるtのそれぞれの繰返しについて独立して定められ;
R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく;
R16は、R12の定義に示した置換基のリスト及びSiR17R18R19から選択され;そして
R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない]の合成方法であって、
適切な溶媒中で適切な塩基の存在下に、次式の化合物:
a)ニッケル触媒を用いる還元により;又は
b)硝酸を用いるか、もしくは酢酸中の水性過酸化水素を用いる酸化により
除去することを含む方法に関する。この方法は、式1の化合物を製造するのに使用できる。
R3、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C(O)R12、−C(O)OR12、−NR13C(O)OR15、−OC(O)R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C(O)R12、−C(O)NR12R13、−NR12R13、−CH=NOR12、−S(O)jR12(jは0〜2の整数)、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、−(CR13R14)t(4〜10員複素環)、−(CR13R14)t(C3−C10シクロアルキル)、及び(CR13R14)tC≡CR16から選択され;以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく;アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく:ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−C(O)R12、−C(O)OR12、−OC(O)R12、−NR13C(O)OR15、−NR13C(O)R12、−C(O)NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、及び(CR13R14)t(4〜10員複素環);
R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−(CR13R14)t(C3−C10シクロアルキル)、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、及び(CR13R14)t(4〜10員複素環)から選択され;シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく;H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく:ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−C(O)R13、−C(O)OR13、−OC(O)R13、−NR13C(O)R14、−C(O)NR13R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ;
tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり;
R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14が−(CR13R14)tである場合、それぞれは1を超えるtのそれぞれの繰返しについて独立して定められ;
R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく;
R16は、R12の定義に示した置換基のリスト及びSiR17R18R19から選択され;そして
R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない]の合成方法であって、
約−78〜約0℃の温度で適切な塩基の存在下に適切な溶媒中で、次式の化合物:
R6は、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C(O)R12、−C(O)OR12、−NR13C(O)OR15、−OC(O)R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C(O)R12、−C(O)NR12R13、−NR12R13、−CH=NOR12、−S(O)jR12(jは0〜2の整数)、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、−(CR13R14)t(4〜10員複素環)、−(CR13R14)t(C3−C10シクロアルキル)、及び(CR13R14)tC≡CR16から選択され;以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく;アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく:ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−C(O)R12、−C(O)OR12、−OC(O)R12、−NR13C(O)OR15、−NR13C(O)R12、−C(O)NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、及び(CR13R14)t(4〜10員複素環)]の合成方法であって、
a)パラジウム触媒の存在下に適切な溶媒中、約25〜約100℃の温度で、次式の化合物:
R6は、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C(O)R12、−C(O)OR12、−NR13C(O)OR15、−OC(O)R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C(O)R12、−C(O)NR12R13、−NR12R13、−CH=NOR12、−S(O)jR12(jは0〜2の整数)、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、−(CR13R14)t(4〜10員複素環)、−(CR13R14)t(C3−C10シクロアルキル)、及び(CR13R14)tC≡CR16から選択され;以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく;アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく:ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−C(O)R12、−C(O)OR12、−OC(O)R12、−NR13C(O)OR15、−NR13C(O)R12、−C(O)NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、及び(CR13R14)t(4〜10員複素環);
R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−(CR13R14)t(C3−C10シクロアルキル)、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、及び(CR13R14)t(4〜10員複素環)から選択され;シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく;H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく:ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−C(O)R13、−C(O)OR13、−OC(O)R13、−NR13C(O)R14、−C(O)NR13R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ;
tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり;
R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14が−(CR13R14)tである場合、それぞれは1を超えるtのそれぞれの繰返しについて独立して定められ;
R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく;
R16は、R12の定義に示した置換基のリスト及びSiR17R18R19から選択され;そして
R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない]の合成方法であって、
a)パラジウム触媒の存在下に適切な溶媒中、約25〜約100℃の温度で、次式の化合物:
d)c)において得た式38の化合物を、適切な塩基の存在下に適切な溶媒中、約0〜約40℃の温度でN,O−ジメチルヒドロキシアミンにより処理することを含む方法に関する。この態様は、式1の化合物の製造にも使用できる。
本明細書中で用いる用語”アルキル”は、別途指示しない限り、直鎖又は分枝鎖部分をもつ飽和一価炭化水素基を含む。アルキル基の例にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びt−ブチルが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書中で用いる用語”アリール”は、別途指示しない限り、芳香族炭化水素から1個の水素の除去により誘導される有機基、たとえばフェニル又はナフチルを含む。
本発明は、同位体標識化合物をも含む。これらは、式1に示したものと同じであるが、実際には1以上の原子が自然界で通常みられる原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数をもつ原子で置換されたものである。本発明の化合物に導入できる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、たとえば2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、及び36Clが含まれる。前記同位体及び/又は他の原子の同位体を含有する本発明化合物、そのプロドラッグ、及び本発明化合物又はそのプロドラッグの医薬的に許容できる塩類は、本発明の範囲に含まれる。同位体標識されたある種の本発明化合物、たとえば3H及び14Cなどの放射性同位体が取り込まれたものは、薬物及び/又は基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち3H、及び炭素−14、すなわち14C同位体は製造しやすさ及び検出性のため特に好ましい。さらに、より重い同位体による置換、たとえばジュウテリウム、すなわち2Hは、より大きな代謝安定性、たとえばin vivo半減期の延長又は投与要件の減少から生じる療法上の利点をもつ可能性があり、したがって場合によっては好ましいであろう。本発明の式1の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、同位体標識されていない試薬の代わりに容易に入手できる同位体標識試薬を用いて、一般に後記の反応経路及び/又は実施例に記載した方法を実施することにより製造できる。
発明の詳細な説明
以下の反応経路及び実施例において、”Et”はエチル部分、”Me”はメチル部分を表す。したがって、たとえば”OEt”はエタノールを意味する。また”THF”はテトラヒドロフランを意味し、”DMF”はジメチルホルムアミドを意味する。
下記の反応経路1に関して、式1の化合物は式2の中間体エーテル(RはC1−C6アルキルである)を当業者に周知の方法に従って加水分解することにより、たとえば式2の中間体を水性酸溶液中で撹拌することにより製造できる。適切な酸はたとえば塩酸である。得られた式1のキノリノン(R1は水素である)を、当業者に周知のN−アルキル化法により、R1が水素以外の前記に定めた意味をもつキノリノンに変換できる。
式12の中間体はin vivo代謝され、式6の中間体を経て式1の化合物になりうる。したがって式12及び6の中間体は式1の化合物のプロドラッグとして作用することができる。式2の中間体もin vivo代謝されて式1の化合物になりうる。したがって式2の化合物は本発明の目的のための”プロドラッグ”とみなされる。そのようなプロドラッグは本発明の範囲に含まれる。
前記の療法化合物はヒト以外の哺乳動物にも投与できる。哺乳動物への投与量は、処置される動物種及び疾病又は障害に依存するであろう。療法化合物をカプセル剤、ボーラス、錠剤又は液体飲薬の形で投与できる。療法化合物を注射により、又は埋込み剤として動物に投与してもよい。そのような製剤は常法により、標準的な獣医学的方法で調製される。別法として、前記の療法化合物を動物飼料と共に投与することができ、この目的で普通の動物飼料と混合するために濃縮した飼料添加物又はプレミックスを調製してもよい。
4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1H−キノリン−2−オン
1A.5−ブロモ−3−(3−クロロ−フェニル)−ベンゾ[c]イソオキサゾール
水酸化ナトリウム(19.8g,495mmol)の、メタノール(36ml)中における溶液に、0℃で乾燥N2雰囲気下に3−クロロアセトニトリル(17.5ml,149mmol)を添加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、1−ブロモ−4−ニトロベンゼン(20g,99mmol)を固体として同温度で添加した。この溶液を室温で3時間撹拌し、次いで1加熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、MeOHを真空下で除去した。得られた赤色の油を酢酸エチル(EtOAc)と水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して黄褐色固体を得た。この固体をMeOHに懸濁すると1Aの化合物が黄色固体(17.3g,55.9mmol,収率56.7%)が沈殿し、これをさらに精製せずに用いた。
実施例1Aの表題化合物(22.14g,78.1mmol)の、THF(300ml)中における溶液に、276mlの塩化チタン(III)(20〜30重量%塩酸(HCl)中、10重量%溶液)を添加した。反応混合物を1.5時間撹拌した。次いで反応混合物を氷水に注入した。得られた不均一溶液からTHFを除去した。この水性混合物をジクロロメタン(DCM)で抽出した。DCM層を順に飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄した。DCM層をMgSO4で乾燥させ、濾過及び真空濃縮して表題化合物1Bを明るい黄色の固体(21.86g,70.4mmol,収率98%)として得た。この固体をさらに精製せずに用いた。
実施例1Bの表題化合物(21.86g,70.4mmol)を乾燥N2雰囲気下で無水トルエン(140ml)に懸濁した。この溶液に順に26.7ml(282mmol)の無水酢酸(Ac2O)、80ml(56.3mmol)のトリエチルアミン(NEt3)及び8.60g(70.4mmol)の4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)を添加した。次いで反応混合物をこの温度で20時間、加熱還流及び撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却させ、沈殿を吸引濾過により採集した。固体をエーテル(Et2O)で洗浄し、真空乾燥して実施例1Cの表題化合物(21.57g)を得た。濾液を蒸発させ、残留物を冷EtOAcに懸濁すると沈殿が生じ、さらに4.64gの表題化合物を得た。合計20.21g(60.4mmol,収率85.8%)の実施例1Cの表題化合物が得られ、これをさらに精製せずに用いた。
実施例1Cの表題化合物(6.45g,19.4mmol)を乾燥N2雰囲気下でDCM(30ml)に懸濁した。この懸濁液にテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム(BF4OMe3,2.99g,20.2mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で15時間撹拌した。次いでこれを0℃に冷却し、10%NaOH水溶液(40ml)を添加した。反応混合物を室温にまで高め、6時間撹拌した後、DCMと水の間で分配した。DCM層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して6.11gの粗生成物を得た。これをDCMを溶離剤として用いるクロマトグラフィーにより精製して、実施例1Dの表題化合物を黄色固体5.23g(15mmol,収率78%)として得た;
CI−MS:m/z 348/350.
1E.[4−(3−クロロ−フェニル)−2−メトキシ−キノリン−6−イル]−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノール
実施例1Dの表題化合物(1.47g,348.6mmol)の、THF(10ml)中における溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M,1.58ml)を−78℃で乾燥N2雰囲気下に滴加した。−78℃で30分間撹拌した後、THF(10ml)中における(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン(582.7mg,2.64mmol)の溶液を添加した。反応混合物を周囲温度にまで高め、15時間撹拌した。この混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を0℃で添加した。得られた不均一溶液からTHFを除去した。この水性混合物をクロロホルム(CHCl3)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲル上、MeOH−CHCl3−NH4OH(2:98:0.2〜5:95:0.5)を溶離剤として用いるクロマトグラフィー処理して、実施例1Eの表題化合物を黄色固体(943mg,1.92mmol,収率73%)として得た;
CI−MS:m/z 491.1,493.1[M+1].
1F.4−(3−クロロ−フェニル)−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1H−キノリン−2−オン
実施例1Eの表題化合物(4.67g,9.53mmol)の、THF(10ml)中における溶液に、濃塩化水素(HCl,14ml)を滴加した。混合物を60℃に5時間加熱した。室温に冷却した後、THFを除去した。この水溶液を40%NaOH水溶液でpH約9に調整し、CHCl3で数回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して、実施例1の化合物を灰白色固体(2.46g,5.17mmol,収率54%)として得た;
CI−MS:m/z 476.8.
実施例2
4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1H−キノリン−2−オン(351mg,0.737mmol)の、THF(15ml)中における溶液に、40%NaOH水溶液(2ml)、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(84mg,0.369mmol)、及びTHF(4ml)中のヨウ化メチル(0.078ml,1.25mmol)溶液を添加した。反応混合物を周囲温度で4時間撹拌した後、CHCl3と水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲル上、MeOH−CHCl3−NH4OH(2:98:0.2〜5:95:0.5)を溶離剤として用いるクロマトグラフィー処理して、表題化合物を白色固体(200.3mg,0.408mmol,収率55%)として得た;
CI−MS:m/z 491.1.
実施例3
6−[アミノ−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−クロロ−フェニル)−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1−メチル−1H−キノリン−2−オン(2g,4.08mmol)を25mlの塩化チオニル(SOCl2)に溶解し、室温で乾燥N2雰囲気下に2時間撹拌した。塩化チオニルを減圧除去した。粗製クロリドをトルエンに装入し、真空濃縮した。得られた固体をTHF(20ml)に溶解し、この溶液にアンモニアガス(NH3)を30分間吹き込んだ。反応混合物を周囲温度でNH3雰囲気下に15時間撹拌した。THFを除去した後、生成物混合物をCHCl3と水の間で分配した。有機層を洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して褐色固体を得た。これをシリカゲル上、CHCl3、次いでMeOH−CHCl3−NH4OH(1:99:0.1)を溶離剤として用いるクロマトグラフィー処理して、表題化合物を白色固体(1.065g,2.02mmol,収率50%)として得た;
CI−MS:m/z 492.2[M+1].
実施例4及び5
6−[アミノ−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−クロロ−フェニル)−1−メチル−1H−キノリン−2−オンの鏡像異性体の分離
実施例3の表題化合物6−[アミノ−(4−クロロ−フェニル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−エチニル−フェニル)−1−メチル−1H−キノリン−2−オン(159mg)を、CHIRALCEL(商標)OD(ダイセル化学工業社製、日本国大阪)上での高速液体クロマトグラフィー(2.2cm×25cm,10μm;溶離剤:ヘキサン/エタノール/メタノール/ジエチルアミン 80/10/10/0.02,25℃)によりその鏡像異性体に分離及び精製した。これらの条件下で速く溶出する方の鏡像異性体A(実施例4)28mg及び遅く移動する方の鏡像異性体B(実施例5)3mgが得られた。両方の鏡像異性体とも>97%の光学純度であった。
4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン
実施例1の表題化合物4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1H−キノリン−2−オン(100mg,0.210mmol)の、DMF(2ml)中における溶液に、NaCl(8mg)、炭酸セシウム(Cs2CO3,103mg,0.315mmol)、及び(ブロモメチル)シクロプロパン(0.041ml,0.420mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で15時間撹拌した。さらに0.041mlの(ブロモメチル)シクロプロパン及び100mgのCs2CO3を添加した。反応混合物を60℃に1時間加熱した後、CHCl3と水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲル上、MeOH−CHCl3−NH4OH(3:97:0)を溶離剤として用いるクロマトグラフィー処理して、表題化合物を白色固体(25mg,収率22%)として得た;
CI−MS:m/z 531.1,533.1[M+1].
実施例7
6−[アミノ−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−クロロ−フェニル)−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン
実施例3の場合と同じ方法を用い、ただし4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン(400mg,0.75mmol)を4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1−メチル−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、表題化合物を白色固体137mg(0.26mmol,収率34%)として得た;
C.I.m/z 530.1,532.1[M+1].
実施例8
4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1−イソブチル−1H−キノリン−2−オン
実施例6に記載したものと同じ方法に従い、ただし1−ブロモ−2−メチルプロパン(0.041ml,0.42mmol)を(ブロモメチル)シクロプロパンの代わりに用いた。4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オンのアルキル化により、表題化合物を白色固体20mg(0.038mmol,収率18%)として得た;
C.I.m/z 533.1,535.1[M+1].
実施例9
4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1H−キノリン−2−オン
実施例1Eに記載したものと同じ方法に従い、6−ブロモ−4−(3−クロロ−フェニル)−2−メトキシ−キノリン(2.89g,8.31mmol)及び(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン(1.47g,6.65mmol)から4.05gの粗製[4−(3−クロロ−フェニル)−2−メトキシ−キノリン−6−イル]−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノールを形成した。
C.I.m/z 477.1,479.1[M+1].
実施例10
4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
実施例2に記載したものと同じ方法を用い、ただし4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1H−キノリン−2−オン(230mg,0.485mmol)を4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、表題化合物を白色固体195mg(0.40mmol,収率81%)として得た。
6−[アミノ−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−クロロ−フェニル)−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
実施例3に記載したものと同じ方法を用い、4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン(170mg,0.35mmol)を4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1−メチル−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、表題化合物を白色固体69mg(0.14mmol,収率40%)として得た;
C.I.m/z 490.0[M+1].
実施例12
4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン
実施例6に記載したものと同じ方法を用い、ただし4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1H−キノリン−2−オン(550mg,1.16mmol)を4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、表題化合物57mg(0.11mmol,収率9%)を得た;
C.I.m/z 531.1[M+1].
実施例13
6−[アミノ−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−クロロ−フェニル)−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン
実施例3に記載したものと同じ方法を用い、ただし4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン(258mg,0.486mmol)を4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1−メチル−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、表題化合物を白色固体112mg(0.21mmol,収率43%)として得た;
C.I.m/z 530.0[M+1].
実施例14
4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−シクロプロピルアミノ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
対応するクロリドを形成するために、実施例2に記載したものと同じ方法を用い、ただし4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1−メチル−1H−キノリン−2−オン(55mg,0.112mmol)を4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いた。得られたクロリドをDMF(8ml)に溶解した。この溶液に炭酸カリウム(K2CO3)及びシクロプロピルアミン(0.049ml,0.786mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で15時間撹拌した後、CHCl3と水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲル上、MeOH−CHCl3−NH4OH(2:98:0.2〜5:95:0.5)を溶離剤として用いるクロマトグラフィー処理して、表題化合物を白色固体(19mg,0.036mmol,収率32%)として得た;
C.I.m/z 529.9[M+1].
実施例15
4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−シクロプロピルアミノ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン
実施例14に記載したものと同じ方法を用い、ただし4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン(52mg,0.098mmol)を4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1−メチル−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、表題化合物を白色固体(24mg,0.042mmol,収率43%)として得た;
C.I.m/z 569.9[M+1].
実施例16
6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3,5−ジクロロ−フェニル)−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
16A.6−ブロモ−4−(3,5−ジクロロ−フェニル)−1H−キノリン−2−オン
実施例1Cに記載したものと同じ方法を用い、ただし(2−アミノ−5−ブロモ−フェニル)−(3,5−ジクロロ−フェニル)−メタノン(1.50g,4.35mmol)を(2−アミノ−5−ブロモ−フェニル)−(3−クロロ−フェニル)−メタノンの代わりに用いて、16Aの表題化合物を白色固体1.61g(収率100%)として得た。
実施例1Dに記載したものと同じ方法を用い、ただし6−ブロモ−4−(3,5−ジクロロ−フェニル)−1H−キノリン−2−オン(6.42g,17.4mmol)を6−ブロモ−4−(3−クロロ−フェニル)−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、16Bの表題化合物を白色固体3.47g(収率52%)として得た。
実施例1Eに記載したものと同じ方法に従い、6−ブロモ−4−(3,5−ジクロロ−フェニル)−2−メトキシ−キノリン(1.88g,4.91mmol)及び(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン(0.94g,4.27mmol)から、16Cの表題化合物を黄色固体(0.885g,収率39.5%)として得た。
実施例1Fに記載したものと同じ方法に従い、[4−(3,5−ジクロロ−フェニル)−2−メトキシ−キノリン−6−イル]−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノール(886mg,1.68mmol)を水性THF中のHClで処理して、16Dの表題化合物を得た。これをさらに精製せずにそのまま次の反応に用いた。
実施例2に記載したものと同じ方法を用い、ただし4−(3,5−ジクロロ−フェニル)−6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1H−キノリン−2−オン(約1.68mmol)を4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、16Eの表題化合物を白色固体388.6mg(16D及び16Eについて収率44%)として得た。
6−[アミノ−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3,5−ジクロロ−フェニル)−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
実施例3に記載したものと同じ方法を用い、ただし6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3,5−ジクロロ−フェニル)−1−メチル−1H−キノリン−2−オン(298.6mg,0.567mmol)を4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1−メチル−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、表題化合物を白色固体40mg(0.076mmol,収率13%)として得た;
C.I.m/z 523.9,526.0[M+1].
実施例18
4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
18A.[4−(3−クロロ−フェニル)−2−メトキシ−キノリン−6−イル]−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノール
実施例1Eに記載したものと同じ方法に従い、6−ブロモ−4−(3−クロロ−フェニル)−2−メトキシ−キノリン(1.0g,1.87mmol)及び(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン(170mg,3.44mmol)から18Aの表題化合物を黄色固体(919mg,収率65%)として得た;
C.I.m/z 507.1[M+1].
18B.4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1H−キノリン−2−オン
実施例1Fに記載したものと同じ方法に従い、[4−(3−クロロ−フェニル)−2−メトキシ−キノリン−6−イル]−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノール(740mg,1.49mmol)を水性THF中のHClで処理して、18Bの表題化合物を黄色固体469.2mg(0.97mmol,収率65%)として得た;
C.I.m/z 483.9[M+1].
18C.4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
実施例2に記載したものと同じ方法を用い、ただし4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1H−キノリン−2−オン(76mg,0.157mmol)を4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、表題化合物を白色固体49mg(0.10mmol,収率63%)として得た;
C.I.m/z 497.9[M+1].
実施例19
6−[アミノ−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−クロロ−フェニル)−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
実施例3に記載したものと同じ方法を用い、ただし4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1−メチル−1H−キノリン−2−オン(69mg,0.139mmol)を4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1−メチル−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、表題化合物を白色固体14mg(0.028mmol,収率20%)として得た;
C.I.m/z 523.9,526.0[M+1].
実施例20
4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン
実施例6に記載したものと同じ方法を用い、ただし4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1−メチル−1H−キノリン−2−オン(75mg,0.155mmol)を4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、表題化合物(15mg,収率20%)を得た;
C.I.m/z 536.2,538.2[M+1].
実施例21
4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(3−クロロ−チオフェン−2−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
21A.[4−(3−クロロ−フェニル)−2−メトキシ−キノリン−6−イル]−(3−クロロ−チオフェン−2−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノール
実施例1Eに記載したものと同じ方法に従い、6−ブロモ−4−(3−クロロ−フェニル)−2−メトキシ−キノリン(300mg,0.859mmol)及び(3−クロロ−チオフェン−2−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン(230mg,1.032mmol)から21Aの表題化合物を黄色固体(218.5mg,収率51%)として得た。
実施例1Fに記載したものと同じ方法に従い、[4−(3−クロロ−フェニル)−2−メトキシ−キノリン−6−イル]−(3−クロロ−チオフェン−2−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノール(208mg,0.42mmol)を水性THF中のHClで処理して、21Bの表題化合物を黄色固体(164.7mg,収率81%)として得た。
実施例2に記載したものと同じ方法を用い、ただし4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(3−クロロ−チオフェン−2−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1H−キノリン−2−オン(164.7mg,0.342mmol)を4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、表題化合物を白色固体(70mg,収率41%)として得た;
C.I.m/z[M+1].
実施例22
6−[アミノ−(3−クロロ−チオフェン−2−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−クロロ−フェニル)−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
実施例3に記載したものと同じ方法を用い、ただし4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(3−クロロ−チオフェン−2−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1−メチル−1H−キノリン−2−オン(65mg,0.13mmol)を4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1−メチル−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、表題化合物を白色固体(4.7mg,収率7%)として得た;
C.I.m/z 459.0[M+1].
実施例23
6−[(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−エトキシ−フェニル)−1H−キノリン−2−オン
23A.6−ブロモ−4−(3−エトキシ−フェニル)−2−メトキシ−キノリン
6−ブロモ−4−(3−エトキシ−フェニル)−1H−キノリン−2−オン(7.4g,21.5mmol)の、ジクロロメタン60ml中における懸濁液に、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム(BF4OMe3,3.66g,24.7mmol)を添加した。得られた混合物を周囲温度で一夜撹拌した。0℃に冷却した後、10%NaOH水溶液60mlを滴加した。反応混合物を周囲室温でさらに6時間撹拌した。次いでこれをジクロロメタンと水の間で分配した。DCM層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過及び真空濃縮して白色固体を得た。この固体をフラッシュシリカゲル上、ジクロロメタンで溶離するクロマトグラフィー処理して、23Aの表題化合物を白色固体(4.48g,収率58%)として得た。
実施例1Eに記載したものと同じ方法に従い、6−ブロモ−4−(3−エトキシ−フェニル)−2−メトキシ−キノリン(800mg,2.23mmol)及び(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン(610mg,2.68mmol)から23Bの表題化合物(810mg,収率72%)を得た。
実施例1Fに記載したものと同じ方法に従い、(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−[4−(3−エトキシ−フェニル)−2−メトキシ−キノリン−6−イル]−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノール(810mg,1.60mmol)を水性THF中のHClで処理して、表題化合物(578mg,収率74%)を得た;
C.I.m/z 492.1[M+1].
実施例24
6−[(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−エトキシ−フェニル)−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
実施例2の場合と同じ方法を用い、ただし6−[(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−エトキシ−フェニル)−1H−キノリン−2−オン(578.4mg,1.18mmol)を4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、表題化合物を白色固体(241mg,収率40.4%)として得た;
C.I.m/z 506.2[M+1].
実施例25
6−[アミノ−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−エトキシ−フェニル)−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
実施例3の場合と同じ方法を用い、ただし6−[(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−エトキシ−フェニル)−1−メチル−1H−キノリン−2−オン(240mg,0.47mmol)を4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1−メチル−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、表題化合物を白色固体(196mg,収率82%)として得た;
C.I.m/z 505.1,507.2[M+1].
実施例26
6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−エトキシ−フェニル)−1H−キノリン−2−オン
26A.(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−[4−(3−エトキシ−フェニル)−2−メトキシ−キノリン−6−イル]−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノール
実施例1Eに記載したものと同じ方法に従い、6−ブロモ−4−(3−エトキシ−フェニル)−2−メトキシ−キノリン(2g,5.59mmol)及び(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン(1.48g,6.70mmol)から26Aの表題化合物(1.458g,収率52%)を得た。
実施例1Fに記載したものと同じ方法に従い、(6−クロロ−チオフェン−3−イル)−[4−(3−エトキシ−フェニル)−2−メトキシ−キノリン−6−イル]−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノール(1.458g,2.92mmol)を水性THF中のHClで処理して、表題化合物(1.21g,収率85%)を得た;
C.I.m/z 487.2[M+1].
実施例27
6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−エトキシ−フェニル)−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
実施例2の場合と同じ方法を用い、ただし6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−エトキシ−フェニル)−1H−キノリン−2−オン(80.6mg,0.166mmol)を4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、表題化合物を白色固体(43mg,収率52%)として得た;
C.I.m/z 501.2[M+1].
実施例28
6−[アミノ−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−エトキシ−フェニル)−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
実施例3の場合と同じ方法を用い、ただし6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−エトキシ−フェニル)−1−メチル−1H−キノリン−2−オン(20mg,0.04mmol)を4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1−メチル−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、表題化合物を白色固体(4.5mg,収率22.5%)として得た;
C.I.m/z 501.2[M+1].
実施例29
6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−エトキシ−フェニル)−1−イソブチル−1H−キノリン−2−オン
実施例8に記載したものと同じ方法に従い、6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−エトキシ−フェニル)−1H−キノリン−2−オン(50mg,0.103mmol)及び1−ブロモ−2−メチルプロパン(0.022ml,0.206mmol)から、表題化合物を白色固体(24mg,収率40%)として得た;
C.I.m/z 543.3[M+1].
実施例30
6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1−シクロプロピルメチル−4−(3−エトキシ−フェニル)−1H−キノリン−2−オン
実施例8に記載したものと同じ方法に従い、6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−エトキシ−フェニル)−1H−キノリン−2−オン(50mg,0.103mmol)及び(ブロモメチル)シクロプロパン(0.020ml,0.206mmol)から表題化合物を白色固体(4mg,収率7%)として得た;
C.I.m/z 541.3[M+1].
実施例31
6−[(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−メトキシ−フェニル)−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
31A.(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−[2−メトキシ−4−(3−メトキシ−フェニル)−キノリン−6−イル]−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノール
実施例1Eに記載したものと同じ方法に従い、6−ブロモ−4−(3−メトキシ−フェニル)−2−メトキシ−キノリン(1g,2.91mmol)及び(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン(0.78g,3.49mmol)から31Aの表題化合物(1.147g,収率80.2%)を得た;
C.I.m/z 492.1[M+1].
31B.6−[(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−メトキシ−フェニル)−1H−キノリン−2−オン
実施例1Fに記載したものと同じ方法に従い、(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−[4−(3−メトキシ−フェニル)−2−メトキシ−キノリン−6−イル]−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノール(1.14g,2.34mmol)を水性THF中のHClで処理して、31Bの表題化合物(1.12g,収率100%)を得た;
C.I.m/z 478.1[M+1].
31C.6−[(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−メトキシ−フェニル)−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
実施例2に記載したものと同じ方法を用い、ただし6−[(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−メトキシ−フェニル)−1H−キノリン−2−オン(1.12g,2.34mmol)を4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1H−キノリン−2−オンの代わりに用い、クロマトグラフィー精製後、2種類の化合物を得た。高い方のRf値の画分から実施例31の表題化合物を白色固体(422mg,収率36.7%)として得た;
C.I.m/z 492.1[M+1].
実施例32
6−[(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−メトキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−メトキシ−フェニル)−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
実施例31Cの反応から、低い方のRf値の画分により実施例32の表題化合物を白色固体(50mg,収率4.2%)として得た;
C.I.m/z 506.2[M+1].
実施例33
6−[アミノ−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−メトキシ−フェニル)−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
実施例3の場合と同じ方法を用い、ただし6−[(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−メトキシ−フェニル)−1−メチル−1H−キノリン−2−オン(43mg,0.087mmol)を4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1−メチル−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、表題化合物を白色固体(18mg,収率42%)として得た;
C.I.m/z 493.1[M+1].
実施例34
6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−イソプロポキシ−フェニル)−1H−キノリン−2−オン
34A.3−(6−ブロモ−2−メトキシ−キノリン−4−イル)−フェノール
6−ブロモ−4−(3−メトキシ−フェニル)−2−メトキシ−キノリン(1.31g,3.81mmol)の、ジクロロメタン(CH2Cl2,30ml)中における溶液に、CH2Cl2中のBBr3溶液(1M,11.4ml,1.14mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温にまで高め、4時間撹拌した。それを水に注入した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して実施例34Aの表題化合物(640mg,収率41%)を得た
34B.6−ブロモ−4−(3−イソプロポキシ−フェニル)−2−メトキシ−キノリン
実施例34Aの表題化合物(460mg,1.39mmol)の、DMF(10ml)中における溶液に、炭酸セシウム(Cs2CO3,906mg,2.78mmol)、及びイソプロピルブロミド(0.458ml,4.88mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で15時間撹拌した。さらに0.041mlの(ブロモメチル)シクロプロパン及び100mgのCs2CO3を添加した。反応混合物を60℃に1時間加熱した後、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して、粗製の実施例34Bの化合物(458mg,収率89%)を得た;
CI−MS:m/z 372.1,374.1[M+1].
34C.6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−[4−(3−イソプロポキシ−フェニル)−2−メトキシ−キノリン−6−イル]−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノール
実施例1Eに記載したものと同じ方法に従い、6−ブロモ−4−(3−イソプロポキシ−フェニル)−2−メトキシ−キノリン(238.4mg,0.640mmol)及び(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン(156mg,0.705mmol)から34Cの表題化合物(80mg,収率24%)を得た。
実施例1Fに記載したものと同じ方法に従い、6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−[4−(3−イソプロポキシ−フェニル)−2−メトキシ−キノリン−6−イル]−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノール(75mg,0.14mmol)を水性THF中のHClで処理して、表題化合物(20mg,収率27%)を得た;
C.I.m/z 581.0[M+1].
実施例35
6−[(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
実施例34Aに記載したものと同じ方法に従い、実施例31の表題化合物(100mg,0.203mmol)をCH2Cl2中のBBr3(1M,1.02ml,1.02mmol)で処理して、表題化合物(64mg,収率67%)を得た;
C.I.m/z 478.1[M+1].
実施例36
4−(3−クロロ−フェニル)−6−(ヒドロキシ−ジ−ピリジン−3−イル−メチル)−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
36A.[4−(3−クロロ−フェニル)−2−メトキシ−キノリン−6−イル]−ジ−ピリジン−3−イル−メタノール
実施例1Eに記載したものと同じ方法に従い、6−ブロモ−4−(3−メトキシ−フェニル)−2−メトキシ−キノリン(400mg,1.15mmol)及びジ−ピリジン−3−イル−メタノン(232mg,1.26mmol)から36Aの表題化合物(303mg,収率58%)を得た;
C.I.m/z 454.0,456.0[M+1].
36B.4−(3−クロロ−フェニル)−6−(ヒドロキシ−ジ−ピリジン−3−イル−メチル)−1H−キノリン−2−オン
実施例1Fに記載したものと同じ方法に従い、[4−(3−クロロ−フェニル)−2−メトキシ−キノリン−6−イル]−ジ−ピリジン−3−イル−メタノール(300mg,0.66mmol)を水性THF中のHClで処理して、表題化合物(290mg,収率100%)を得た;
C.I.m/z 581.0[M+1].
36C.4−(3−クロロ−フェニル)−6−(ヒドロキシ−ジ−ピリジン−3−イル−メチル)−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
実施例2に記載したものと同じ方法を用い、ただし4−(3−クロロ−フェニル)−6−(ヒドロキシ−ジ−ピリジン−3−イル−メチル)−1H−キノリン−2−オン(78mg,0.178mmol)を4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、実施例36Cの表題化合物を白色固体(23mg,収率29%)として得た;
C.I.m/z 454.2[M+1].
実施例37
4−(3−エトキシ−フェニル)−6−(ヒドロキシ−ジ−ピリジン−3−イル−メチル)−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
37A.[4−(3−エトキシ−フェニル)−2−メトキシ−キノリン−6−イル]−ジ−ピリジン−3−イル−メタノール
実施例1Eに記載したものと同じ方法に従い、6−ブロモ−4−(3−エトキシ−フェニル)−2−メトキシ−キノリン(400mg,1.11mmol)及びジ−ピリジン−3−イル−メタノン(225mg,1.22mmol)から37Aの表題化合物(212mg,収率41.2%)を得た;
C.I.m/z 464.1[M+1].
37B.4−(3−エトキシ−フェニル)−6−(ヒドロキシ−ジ−ピリジン−3−イル−メチル)−1H−キノリン−2−オン
実施例1Fに記載したものと同じ方法に従い、[4−(3−エトキシ−フェニル)−2−メトキシ−キノリン−6−イル]−ジ−ピリジン−3−イル−メタノール(212mg,0.457mmol)を水性THF中のHClで処理して、表題化合物(91mg,収率44.3%)を得た;
C.I.m/z 450.1[M+1].
37C.4−(3−エトキシ−フェニル)−6−(ヒドロキシ−ジ−ピリジン−3−イル−メチル)−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
実施例2に記載したものと同じ方法を用い、ただし4−(3−エトキシ−フェニル)−6−(ヒドロキシ−ジ−ピリジン−3−イル−メチル)−1H−キノリン−2−オン(91mg,0.202mmol)を4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、実施例37Cの表題化合物を白色固体(12mg,収率13%)として得た;
C.I.m/z 464.1[M+1].
実施例38
4−(3−クロロ−フェニル)−6−[ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−キノリン−3−イル−メチル]−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
38A.[4−(3−クロロ−フェニル)−2−メトキシ−キノリン−6−イル]−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−キノリン−3−イル−メタノール
実施例1Eに記載したものと同じ方法に従い、6−ブロモ−4−(3−メトキシ−フェニル)−2−メトキシ−キノリン(233mg,0.668mmol)及び(キノリン−3−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン(232mg,1.26mmol)から38Aの表題化合物(81mg,収率24%)を得た;
C.I.m/z 507.1[M+1].
38B.4−(3−クロロ−フェニル)−6−[ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−キノリン−3−イル−メチル]−1H−キノリン−2−オン
実施例1Fに記載したものと同じ方法に従い、38Aの化合物(81mg,0.16mmol)を水性THF中のHClで処理して、実施例38Bの表題化合物(56.4mg,収率71%)を得た;
C.I.m/z 493.0,495.0[M+1].
38C.4−(3−クロロ−フェニル)−6−[ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−キノリン−3−イル−メチル]−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
実施例2に記載したものと同じ方法を用い、ただし4−(3−クロロ−フェニル)−6−[ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−キノリン−3−イル−メチル]−1H−キノリン−2−オン(56.4mg,0.115mmol)を4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、実施例38Cの表題化合物を白色固体(31mg,収率53%)として得た;
C.I.m/z 507.2[M+1].
実施例39
6−[アミノ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−キノリン−3−イル−メチル]−4−(3−クロロ−フェニル)−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
実施例3に記載したものと同じ方法を用い、ただし4−(3−クロロ−フェニル)−6−[ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−キノリン−3−イル−メチル]−1−メチル−1H−キノリン−2−オン(26mg,0.0514mmol)を4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1−メチル−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、表題化合物を白色固体(8.3mg,収率32%)として得た;
C.I.m/z 506.2[M+1].
実施例40
4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イミダゾール−1−イル−メチル]−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
40A.[4−(3−クロロ−フェニル)−2−メトキシ−キノリン−6−イル]−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−メタノン
6−ブロモ−4−(3−クロロ−フェニル)−2−メトキシ−キノリン(500mg,1.43mmol)の、THF(2ml)中における溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M,0.63ml,1.58mmol)を−78℃で乾燥N2雰囲気下に滴加した。−78℃で30分間撹拌した後、THF(1ml)中における5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド(440mg,2.15mmol)の溶液を添加した。反応混合物を周囲温度にまで高め、15時間撹拌した。この混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を0℃で添加した。得られた不均一溶液からTHFを除去した。この水性混合物をクロロホルム(CHCl3)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲル上、MeOH−CHCl3−NH4OH(2:98:0.2〜5:95:0.5)を溶離剤として用いるクロマトグラフィー処理して、実施例40Aの表題化合物(273.5mg,収率46%)を得た;
CI−MS:m/z 414.0[M+1].
40B.4−(3−クロロ−フェニル)−6−(5−クロロ−チオフェン−2−カルボニル)−1H−キノリン−2−オン
実施例1Fの場合と同じ方法に従い、[4−(3−クロロ−フェニル)−2−メトキシ−キノリン−6−イル]−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−メタノン(273mg,0.66mmol)を水性THF中のHClで処理して、実施例40Bの表題化合物を白色固体(145mg,収率53%)として得た;
C.I.m/z 413.0,415.0[M+1].
40C.4−(3−クロロ−フェニル)−6−(5−クロロ−チオフェン−2−カルボニル)−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
実施例2に記載したものと同じ方法を用い、ただし4−(3−クロロ−フェニル)−6−(5−クロロ−チオフェン−2−カルボニル)−1−1H−キノリン−2−オン(56mg,0.14mmol)を4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、実施例40Cの表題化合物を白色固体(58mg,収率100%)として得た;
C.I.m/z 413.9[M+1].
40D.4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−ヒドロキシ−メチル]−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
4−(3−クロロ−フェニル)−6−(5−クロロ−チオフェン−2−カルボニル)−1−メチル−1H−キノリン−2−オン(58mg,0.154mmol)の、MeOH(1ml)中における懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウムを固体(NaBH4,7mg,0.185mmol)として0℃で添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した後、クロロホルムと水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して、灰白色固体(49mg,収率78.5%)として得た。
4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−ヒドロキシ−メチル]−1−メチル−1H−キノリン−2−オン(49mg,0.12mmol)の、CH2Cl2(0.5ml)中における溶液に、塩化チオニルを滴加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。塩化チオニルを減圧除去した。粗製クロリドをトルエンに装入し、真空濃縮して、黄色固体を得た。これをさらに精製せずに次の反応に用いた。
実施例40Eで得た粗生成物をアセトニトリル(CH3CN,1ml)に溶解した。この溶液にイミダゾール(29mg,0.42mmol)及びK2CO3(58mg,0.42mmol)を添加した。混合物を15時間還流した後、クロロホルムと水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲル上、MeOH−CHCl3−NH4OH(2:98:0.2)を溶離剤として用いるクロマトグラフィー処理して、表題化合物(17mg,2工程について収率30%)を得た;
CI−MS:m/z 398.0,400.0[M−C3H3N2(イミダゾール)].
実施例41
6−[ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−クロロ−フェニル)−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
41A.ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−[4−(3−クロロ−フェニル)−2−メトキシ−キノリン−6−イル]−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノール
実施例1Eに記載したものと同じ方法に従い、6−ブロモ−4−(3−クロロ−フェニル)−2−メトキシ−キノリン(273mg,0.784mmol)及び6−[ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン(247mg,1.01mmol)から41Aの表題化合物(248mg,収率62%)を得た;
C.I.m/z 507.1[M+1].
41B.6−[ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−クロロ−フェニル)−1H−キノリン−2−オン
実施例1Fに記載したものと同じ方法に従い、ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−[4−(3−クロロ−フェニル)−2−メトキシ−キノリン−6−イル]−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノール(147.2mg,0.287mmol)を水性THF中のHClで処理して、実施例41Bの表題化合物を黄色固体(40mg,収率28%)として得た。
実施例2に記載したものと同じ方法を用い、ただし6−[ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−クロロ−フェニル)−1H−キノリン−2−オン(40mg,0.08mmol)を4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、表題化合物を白色固体(5.3mg,収率13%)として得た;
C.I.m/z 512.1[M+1].
実施例42
6−[アミノ−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−クロロ−フェニル)−1H−キノリン−2−オン
6−ブロモ−4−(3−クロロ−フェニル)−2−メトキシ−キノリン(20.95g,42.76mmol)の、トルエン(150ml)中における溶液に、塩化チオニル(31.19ml,427mmol)を乾燥N2雰囲気下で滴加した。反応混合物を85℃に15時間加熱した。溶媒及び過剰の塩化チオニルを減圧除去した。粗製クロリドをトルエンに装入し、真空濃縮した。生じた固体をTHF(10ml)に溶解し、この溶液に−78℃でアンモニアガス(NH3)を10分間吹き込んだ。反応混合物を周囲温度でN2雰囲気下にさらに1.5時間撹拌した。THFを除去した後、生成物混合物をCHCl3と水の間で分配した。有機層を洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲル上、CHCl3、次いでMeOH−CHCl3−NH4OH(2:98:0.1〜7:93:0.1)を溶離剤として用いるクロマトグラフィー処理して、表題化合物(17.89g,収率88%)を得た;
C.I.m/z 473.8[M+1].
実施例43
4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−[(4−メトキシ−ベンジリデン)−アミノ]−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン
43A.4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−[(4−メトキシ−ベンジリデン)−アミノ]−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1H−キノリン−2−オン
実施例42の表題化合物(11.89g,25.03mmol)の、酢酸(75ml)中における溶液に、p−アニスアルデヒド(6.09ml,50.06mmol)を滴加した。反応混合物を周囲温度で4時間撹拌した後、0℃に冷却した。10mlの水酸化アンモニウム、次いで酢酸エチルを添加した。分離後、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲル上、MeOH−CHCl3−NH4OH(1:99:0.1〜5:95:0.1)を溶離剤として用いるクロマトグラフィー処理して、実施例43Aの表題化合物を白色固体(11.58g,収率78%)として得た;
CI−MS:m/z.594.1,596.1[M+1].
43B.4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−[(4−メトキシ−ベンジリデン)−アミノ]−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン
実施例43Aの表題化合物(10.78g,18.14mmol)の、THF(2.5ml)中における溶液に、(ブロモメチル)シクロプロパン(2.42ml,24.96mmol)、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(2.59g,11.34mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.85g,5.67mmol)及び40%NaOH水溶液(30ml)を添加した。反応混合物を65℃に4時間加熱した後、THFを除去した。粗生成物をCHCl3と水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲル上、MeOH−CHCl3−NH4OH(1.5:98.5:0.1〜)を溶離剤として用いるクロマトグラフィー処理して、表題化合物を白色固体(8.49g,13.10mmol,収率72%)として得た;
CI−MS:m/z.648.1[M+1].
実施例44及び45
4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−[(4−メトキシ−ベンジリデン)−アミノ]−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オンの(+)及び(−)鏡像異性体
実施例43の表題化合物(1.322g)を、CHIRALCEL(商標)OD(ダイセル化学工業社製、日本国大阪)上での高速液体クロマトグラフィー(2.2cm×25cm,10μm;溶離剤:ヘキサン/エタノール/メタノール/ジエチルアミン 80/10/10/0.1;25℃)によりその鏡像異性体に分離及び精製した。これらの条件下で速く溶出する方の鏡像異性体A(実施例44):(+)4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−[(4−メトキシ−ベンジリデン)−アミノ]−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン0.595g、及び遅く移動する方の鏡像異性体B(実施例45):(−)4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−[(4−メトキシ−ベンジリデン)−アミノ]−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン0.511gが得られた。両方の鏡像異性体とも>99%の光学純度であった。
4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン
46A.4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1H−キノリン−2−オン
6−ブロモ−4−(3−クロロ−フェニル)−2−メトキシ−キノリン(1.08g,2.21mmol)の、トルエン(8.5ml)中における溶液に、塩化チオニル(1.61ml,22.06mmol)を乾燥N2雰囲気下で滴加した。反応混合物を85℃に15時間加熱した。溶媒及び過剰の塩化チオニルを減圧除去した。粗製クロリドをトルエンに装入し、真空濃縮した。生じた固体をTHF(10ml)に溶解し、この溶液に−78℃でTHF(2ml)中のp−メトキシベンジルアミン(1.44ml,11.03mmol)を添加した。反応混合物を−78℃で3時間、N2雰囲気下に撹拌した。THFを除去した後、生成物混合物をCHCl3と水の間で分配した。有機層を洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲル上、MeOH−CHCl3−NH4OH(2:98:0.1)を溶離剤として用いるクロマトグラフィー処理して、実施例46Aの表題化合物(0.482g,収率52%)を得た;
C.I.m/z 596.1[M+1].
46B.4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン
実施例43Bに記載したものと同じ方法を用い、ただし4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1H−キノリン−2−オン(0.682g,1.14mmol)を4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−[(4−メトキシ−ベンジリデン)−アミノ]−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1H−キノリン−2−オンの代わりに用いて、表題化合物(0.315g,0.485mmol,収率43%)を得た;
C.I.m/z 650.1[M+1].
実施例47及び48
4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オンの(+)及び(−)鏡像異性体
実施例46の表題化合物4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン(3.05g)を、CHIRALCEL(商標)OD(ダイセル化学工業社製、日本国大阪)上での高速液体クロマトグラフィー(2.2cm×25cm,10μm;溶離剤:ヘキサン/エタノール/メタノール/ジエチルアミン 80/10/10/0.1;25℃)によりその鏡像異性体に分離及び精製した。これらの条件下で速く溶出する方の鏡像異性体A(実施例47):(+)4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン1.56g、及び遅く移動する方の鏡像異性体B(実施例48):(−)4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン1.07gが得られた。両方の鏡像異性体とも>99%の光学純度であった。
(+)6−[アミノ−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−クロロ−フェニル)−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン
方法1.実施例45の転化
実施例45の表題化合物:4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−[(4−メトキシ−ベンジリデン)−アミノ]−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オンの遅く移動する方の鏡像異性体(1.41g,1.74mmol)の、THF(200ml)中における溶液に、2N塩酸(20ml)を徐々に添加した。反応混合物を周囲温度で1.5時間撹拌した後、0℃に冷却した。炭酸カリウム水溶液、次いで酢酸エチルを添加した。分離後、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲル上、MeOH−CHCl3−NH4OH(1:99:0.1〜2:98:0.1)を溶離剤として用いるクロマトグラフィー処理して、表題化合物を白色固体(0.844g,1.59mmol,収率90%)として得た。これは6−[アミノ−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−クロロ−フェニル)−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オンの速く溶出する方の鏡像異性体である。光学純度>99%;
C.I.m/z 530.1,532.1[M+1].
方法2.実施例48の転化
実施例48の表題化合物(遅く移動する方の鏡像異性体)(−)4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン(1.07g,1.64mmol)の、ジクロロメタン(6.5ml)中における溶液に、トリフルオロ酢酸(TFA,6.5ml)を0℃で徐々に添加した。反応混合物を周囲温度で80分間撹拌した後、DCM(10ml)で希釈し、冷炭酸カリウム水溶液に注入した。分離後、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲル上、MeOH−CHCl3−NH4OH(1.5:98.5:0.15)を溶離剤として用いるクロマトグラフィー処理して、表題化合物を白色固体(0.588g,1.11mmol,収率68%)として得た。これは6−[アミノ−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−クロロ−フェニル)−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オンの速く溶出する方の鏡像異性体である。光学純度>99%;
C.I.m/z 530.1,532.1[M+1].
実施例50
(−)6−[アミノ−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−クロロ−フェニル)−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン
方法1.実施例44の転化
実施例49に実施例45の転化について記載したものと同じ方法で、実施例44の表題化合物:4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−[(4−メトキシ−ベンジリデン)−アミノ]−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オンの速く溶出する方の鏡像異性体(1.98g,3.05mmol)から表題化合物を白色固体(1.51g,2.85mmol,収率93%)として得た。これは6−[アミノ−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−クロロ−フェニル)−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オンの遅く移動する方の鏡像異性体である。光学純度>99%;
C.I.m/z 530.1,532.1[M+1].
方法2.実施例47の転化
実施例49に実施例48の転化について記載したものと同じ方法で、実施例47の表題化合物(速く溶出する方の鏡像異性体)(+)4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−(4−メトキシ−ベンジルアミノ)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン(0.249g,0.384mmol)から表題化合物を白色固体(0.137g,0.252mmol,収率66%)として得た。これは6−[アミノ−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−クロロ−フェニル)−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オンの遅く移動する方の鏡像異性体である。光学純度>98%;
C.I.m/z 530.1,532.1[M+1].
実施例51
6−[アミノ−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−クロロ−フェニル)−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
51A.[4−(3−クロロ−フェニル)−2−メトキシ−キノリン−6−イル]−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノール
実施例1Eに記載したものと同じ方法に従い、6−ブロモ−4−(3−クロロ−フェニル)−2−メトキシ−キノリン(0.200g,0.574mmol)及び(6−メチル−ピリジン−3−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノン(0.105g,0.522mmol)から、0.118g(収率48%)の[4−(3−クロロ−フェニル)−2−メトキシ−キノリン−6−イル]−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メタノールを得た;
C.I.m/z 470.9[M+1].
51B.6−[アミノ−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−クロロ−フェニル)−1H−キノリン−2−オン
実施例51Aの表題化合物(0.118g,0.251mmol)の、トルエン(5ml)中における溶液に、塩化チオニル(0.18ml,2.51mmol)を乾燥N2雰囲気下で滴加した。反応混合物を85℃に15時間加熱した。溶媒及び過剰の塩化チオニルを減圧除去した。粗製クロリドをトルエンに装入し、真空濃縮した。生じた固体をTHF(10ml)に溶解し、この溶液に−78℃でアンモニアガス(NH3)を10分間吹き込んだ。反応混合物を周囲温度でN2雰囲気下にさらに1.5時間撹拌した。THFを除去した後、生成物混合物をCHCl3と水の間で分配した。有機層を洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して褐色固体を得た。これをシリカゲル上、CHCl3、次いでMeOH−CHCl3−NH4OH(5:95:0.1〜10:89:1)を溶離剤として用いるクロマトグラフィー処理して、実施例51Bの表題化合物を白色固体(53mg,0.116mmol,収率46.4%)として得た;
C.I.m/z 456.3[M+1].
51C.6−[アミノ−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−クロロ−フェニル)−1−メチル−1H−キノリン−2−オン
実施例51Bの表題化合物(26mg,0.057mmol)の、THF(2.5ml)中における溶液に、40%NaOH水溶液(0.1ml)、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(6.5mg,0.074mmol)及びヨウ化メチル(0.0046ml,0.0743mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で3時間撹拌した後、THFを除去した。粗生成物混合物をCHCl3と水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得た。これをMeOH−CHCl3−NH4OH(5:95:0.1)を移動相として用いる薄層クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体(14.4mg,0.031mmol,収率54%)として得た;
CI−MS:m/z 470.0[M+1].
実施例52
6−[アミノ−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−クロロ−フェニル)−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン
実施例51Bの表題化合物(26mg,0.057mmol)の、THF(2.5ml)中における溶液に、(ブロモメチル)シクロプロパン(0.0075ml,0.080mmol)、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(6.5mg,0.0286mmol)、ヨウ化ナトリウム(2.57mg,0.0171mmol)及び40%NaOH水溶液(0.57ml)を添加した。反応混合物を65℃に3時間加熱した後、THFを除去した。粗生成物混合物をCHCl3と水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲル上、MeOH−CHCl3−NH4OH(2:98:0.1〜5:95:0.1)を溶離剤として用いるクロマトグラフィー処理して、表題化合物を白色固体(11mg,0.022mmol,収率38%)として得た;
CI−MS:m/z 510.3[M+1].
実施例53
6−[アミノ−(ピリジン−3−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−クロロ−フェニル)−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン
実施例7の表題化合物6−[アミノ−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−クロロ−フェニル)−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン(0.408g,0.77mmol)の、ピリジン(0.77ml)中における溶液に、クロロギ酸トリクロロエチル(0.159ml,1.15mmol)を0℃で添加した。反応混合物を徐々に室温にまで高め、一夜撹拌した。ピリジンを除去した後、生成物混合物をジクロロメタン及び水に装入した。分離後、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲル上、MeOH−CHCl3−NH4OH(1:99:0.1)を溶離剤として用いるクロマトグラフィー処理して、上記トリクロロエチルカルバメートを白色固体(0.451g,0.64mmol,収率83%)として得た;
CI−MS:m/z.705.8,708.0[M+1].
上記トリクロロエチルカルバメート(34mg,0.048mmol)の、ギ酸(0.96ml)中における溶液に、亜鉛末(87mg)を添加した。反応混合物を周囲温度で15分間撹拌した。メタノール添加後、混合物をセライトで濾過し、次いで飽和炭酸カリウム溶液を添加した。濾液を蒸発させ、クロロホルムで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲル上、MeOH−CHCl3−NH4OH(2:98:0.)を溶離剤として用いるクロマトグラフィー処理して、表題化合物を白色固体(25mg,収率100%)として得た;
CI−MS:m/z.496.1[M+1].
実施例54及び55
4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オンの(+)及び(−)鏡像異性体
実施例43の表題化合物(4.31g,6.64mmol)の、THF(30ml)中における溶液に、38mlの1N硫酸を添加した。混合物を0℃に冷却した後、亜硝酸ナトリウム(NaNO2,1.45g,20.99mmol)の、水(10ml)中における溶液を滴加した。反応混合物を周囲温度で7時間撹拌した後、酢酸エチルを添加した。有機層を飽和炭酸カリウム、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲル上、MeOH−CHCl3−NH4OH(2:98:0.1)を溶離剤として用いるクロマトグラフィー処理して、実施例6の表題化合物4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オンを白色固体(3.32g,収率94%)として得た;
CI−MS:m/z.530.9[M+1].
(+)4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン(3.002g)を、CHIRALCEL(商標)OD(ダイセル化学工業社製、日本国大阪)上での高速液体クロマトグラフィー(2.2cm×25cm,10μm;溶離剤:ヘキサン/エタノール/メタノール/ 85/7.5/7.5;25℃)によりその鏡像異性体に分離及び精製した。これらの条件下で速く溶出する方の鏡像異性体A(実施例54):(−)4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン1.14g、及び遅く移動する方の鏡像異性体B(実施例55):(+)4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン0.7gが得られた。
実施例56
(+)6−[アミノ−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−クロロ−フェニル)−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン・二塩酸塩
(+)4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン(0.844g,1.59mmol)の、DCM(10ml)中における溶液に、エチルエーテル中のHCl溶液(1M,4.77ml,4.77mmol)を添加した。このスラリー液を2時間撹拌した。濾過後、実施例56の表題化合物を白色固体(0.78g,1.29mmol,収率81.4%)として得た。
(−)6−[アミノ−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−クロロ−フェニル)−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン・二塩酸塩
実施例56に記載したものと同じ方法で、(−)4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン(0.252g,0.474mmol)から上記の二塩酸塩を白色固体(0.167g,0.28mmol,収率58%)として得た。
Claims (20)
- 次式の化合物:
[式中:
点線はキノリン−2−オン環のC−3とC−4を結合する任意の第2結合を示し;
R1は、H、C1−C10アルキル、−(CR13R14)qC(O)R12、−(CR13R14)qC(O)OR15、−(CR13R14)qOR12、−(CR13R14)qSO2R15、−(CR13R14)t(C3−C10シクロアルキル)、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、及び(CR13R14)t(4〜10員複素環)から選択され;これらにおいてシクロアルキル、アリール及び複素環であるR1基はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく;H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR1基は、1〜4個のR6基で置換されていてもよく;
R2は、ハロ、シアノ、−C(O)OR15、又はR12の定義に示す置換基から選択される基であり;
R3、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C(O)R12、−C(O)OR12、−NR13C(O)OR15、−OC(O)R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C(O)R12、−C(O)NR12R13、−NR12R13、−CH=NOR12、−S(O)jR12(jは0〜2の整数)、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、−(CR13R14)t(4〜10員複素環)、−(CR13R14)t(C3−C10シクロアルキル)、及び(CR13R14)tC≡CR16から選択され;以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく;アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく:ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−C(O)R12、−C(O)OR12、−OC(O)R12、−NR13C(O)OR15、−NR13C(O)R12、−C(O)NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、及び(CR13R14)t(4〜10員複素環);
Zは、1〜4個のR6置換基で置換された芳香族4〜10員複素環式基であり;
R8は、H、−OR12、−OC(O)R12、−NR12R13、−N=CR12R13、−NR12C(O)R13、シアノ、−C(O)OR13、−SR12、又は(CR13R14)t(4〜10員複素環)であり、これらにおいて複素環式R8基は1〜4個のR6基で置換されており;
R9は、−(CR13R14)t(イミダゾリル)又は(CR13R14)t(ピリジニル)であり、これらにおいてイミダゾリル又はピリジニル部分は1又は2個のR6置換基で置換されており;
R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−(CR13R14)t(C3−C10シクロアルキル)、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、及び(CR13R14)t(4〜10員複素環)から選択され;シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく;H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく:ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−C(O)R13、−C(O)OR13、−OC(O)R13、−NR13C(O)R14、−C(O)NR13R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ;
tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり、qはそれぞれ独立して1〜5の整数であり;
R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14が−(CR13R14)q又は(CR13R14)tである場合、それぞれは1を超えるq又はtのそれぞれの繰返しについて独立して定められ;
R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく;
R16は、R12の定義に示した置換基及びSiR17R18R19から選択され;そして
R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない]。 - R1がH、C1−C6アルキル、又はシクロプロピルメチルである、請求項1に記載の化合物。
- R8が−NR12R13、−OR12、又は(CR13R14)t(4〜10員複素環)であり、これらは1〜4個のR6基で置換されており、これらにおいて4〜10員複素環はトリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル及びピペリジニルから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R8がH、−OR12、−OC(O)R12、−NR12R13、−NR12C(O)R13、シアノ、−C(O)OR13、−SR12、又は(CR13R14)t(4〜10員複素環)であり、これらにおいて複素環式R8基は、1〜4個のR6基で置換されている、請求項1に記載の化合物。
- R8がヒドロキシ、アミノ、又はトリアゾリルである、請求項3に記載の化合物。
- R3、R4、R5及びR6が独立して、H、ハロ、及びC1−C6アルコキシから選択される、請求項1に記載の化合物。
- 下記よりなる群から選択される、請求項1に記載の化合物:
6−[アミノ−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−クロロフェニル)−1−メチル−1H−キノリン−2−オン(鏡像異性体A);
6−[アミノ−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−クロロ−フェニル)−1−メチル−1H−キノリン−2−オン(鏡像異性体B);
4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン;
6−[アミノ−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−クロロ−フェニル)−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン;
4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1−メチル−1H−キノリン−2−オン;
6−[アミノ−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−クロロ−フェニル)−1−メチル−1H−キノリン−2−オン;
6−[アミノ−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−クロロ−フェニル)−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン;
6−[アミノ−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3,5−ジクロロ−フェニル)−1−メチル−1H−キノリン−2−オン;
6−[アミノ−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−クロロ−フェニル)−1−メチル−1H−キノリン−2−オン;
6−[(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−エトキシ−フェニル)−1−メチル−1H−キノリン−2−オン;
6−[アミノ−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−エトキシ−フェニル)−1−メチル−1H−キノリン−2−オン;
6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−エトキシ−フェニル)−1−メチル−1H−キノリン−2−オン;
6−[アミノ−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−エトキシロ−フェニル)−1−メチル−1H−キノリン−2−オン;
6−[ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−クロロ−フェニル)−1−メチル−1H−キノリン−2−オン;
6−[アミノ−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−クロロ−フェニル)−1H−キノリン−2−オン;
(−)−6−[アミノ−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−クロロ−フェニル)−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン;
6−[アミノ−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−クロロ−フェニル)−1−メチル−1H−キノリン−2−オン;
6−[アミノ−(ピリジン−3−イル)−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4−(3−クロロ−フェニル)−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン;
(+)−4−(3−クロロ−フェニル)−6−[(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−1−シクロプロピルメチル−1H−キノリン−2−オン;ならびに
これらの化合物の医薬的に許容できる塩類及び溶媒和物。 - 次式の化合物:
点線はキノリン環のC−3とC−4を結合する任意の第2結合を示し;
Rは、C1−C6アルキルであり;
R2は、ハロ、シアノ、−C(O)OR15、又はR12の定義に示す置換基から選択される基であり;
R3、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C(O)R12、−C(O)OR12、−NR13C(O)OR15、−OC(O)R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C(O)R12、−C(O)NR12R13、−NR12R13、−CH=NOR12、−S(O)jR12(jは0〜2の整数)、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、−(CR13R14)t(4〜10員複素環)、−(CR13R14)t(C3−C10シクロアルキル)、及び(CR13R14)tC≡CR16から選択され;以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく;アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく:ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−C(O)R12、−C(O)OR12、−OC(O)R12、−NR13C(O)OR15、−NR13C(O)R12、−C(O)NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、及び(CR13R14)t(4〜10員複素環);
Zは、1〜4個のR6置換基で置換された芳香族4〜10員複素環式基であり;
R8は、H、−OR12、−OC(O)R12、−NR12R13、−NR12C(O)R13、シアノ、−C(O)OR13、−SR12、又は(CR13R14)t(4〜10員複素環)であり、これらにおいて複素環式R8基は1〜4個のR6基で置換されており;
R9は、−(CR13R14)t(イミダゾリル)又は(CR13R14)t(ピリジニル)であり、これらにおいてイミダゾリル又はピリジニル部分は1又は2個のR6置換基で置換されており;
R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−(CR13R14)t(C3−C10シクロアルキル)、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、及び(CR13R14)t(4〜10員複素環)から選択され;シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく;H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく:ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−C(O)R13、−C(O)OR13、−OC(O)R13、−NR13C(O)R14、−C(O)NR13R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ;
tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり;
R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14が−(CR13R14)tである場合、それぞれは1を超えるtのそれぞれの繰返しについて独立して定められ;
R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく;
R16は、R12の定義に示した置換基及びSiR17R18R19から選択され;そして
R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない]。 - 次式の化合物:
点線はキノリン−2−オン環のC−3とC−4を結合する任意の第2結合を示し;
Wは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードから選択され;
R1は、H、C1−C10アルキル、−(CR13R14)qC(O)R12、−(CR13R14)qC(O)OR15、−(CR13R14)qOR12、−(CR13R14)qSO2R15、−(CR13R14)t(C3−C10シクロアルキル)、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、及び(CR13R14)t(4〜10員複素環)から選択され;これらにおいてシクロアルキル、アリール及び複素環であるR1基はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく;H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR1基は、1〜4個のR6基で置換されていてもよく;
R2は、ハロ、シアノ、−C(O)OR15、又はR12の定義に示す置換基から選択される基であり;
R3、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C(O)R12、−C(O)OR12、−NR13C(O)OR15、−OC(O)R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C(O)R12、−C(O)NR12R13、−NR12R13、−CH=NOR12、−S(O)jR12(jは0〜2の整数)、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、−(CR13R14)t(4〜10員複素環)、−(CR13R14)t(C3−C10シクロアルキル)、及び(CR13R14)tC≡CR16から選択され;以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく;アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく:ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−C(O)R12、−C(O)OR12、−OC(O)R12、−NR13C(O)OR15、−NR13C(O)R12、−C(O)NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、及び(CR13R14)t(4〜10員複素環);
Zは、1〜4個のR6置換基で置換された芳香族4〜10員複素環式基であり;
R9は、−(CR13R14)t(イミダゾリル)又は(CR13R14)t(ピリジニル)であり、これらにおいてイミダゾリル又はピリジニル部分は1又は2個のR6置換基で置換されており;
R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−(CR13R14)t(C3−C10シクロアルキル)、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、及び(CR13R14)t(4〜10員複素環)から選択され;シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく;H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく:ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−C(O)R13、−C(O)OR13、−OC(O)R13、−NR13C(O)R14、−C(O)NR13R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ;
tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり、qはそれぞれ独立して1〜5の整数であり;
R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14が−(CR13R14)q又は(CR13R14)tである場合、それぞれは1を超えるq又はtのそれぞれの繰返しについて独立して定められ;
R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく;
R16は、R12の定義に示した置換基及びSiR17R18R19から選択され;そして
R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない]。 - 次式の化合物:
Rは、C1−C6アルキルであり;
R2は、ハロ、シアノ、−C(O)OR15、又はR12の定義に示す置換基から選択される基であり;
R3、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C(O)R12、−C(O)OR12、−NR13C(O)OR15、−OC(O)R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C(O)R12、−C(O)NR12R13、−NR12R13、−CH=NOR12、−S(O)jR12(jは0〜2の整数)、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、−(CR13R14)t(4〜10員複素環)、−(CR13R14)t(C3−C10シクロアルキル)、及び(CR13R14)tC≡CR16から選択され;以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく;アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく:ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−C(O)R12、−C(O)OR12、−OC(O)R12、−NR13C(O)OR15、−NR13C(O)R12、−C(O)NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、及び(CR13R14)t(4〜10員複素環);
Zは、1〜4個のR6置換基で置換された芳香族4〜10員複素環式基であり;
R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−(CR13R14)t(C3−C10シクロアルキル)、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、及び(CR13R14)t(4〜10員複素環)から選択され;シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく;H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく:ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−C(O)R13、−C(O)OR13、−OC(O)R13、−NR13C(O)R14、−C(O)NR13R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ;
tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり;
R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14が−(CR13R14)tである場合、それぞれは1を超えるtのそれぞれの繰返しについて独立して定められ;
R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく;
R16は、R12の定義に示した置換基及びSiR17R18R19から選択され;そして
R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない]。 - 次式の化合物:
[式中:
点線はキノリン環のC−3とC−4を結合する任意の第2結合を示し;
R2は、ハロ、シアノ、−C(O)OR15、又はR12の定義に示す置換基から選択される基であり;
R3、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C(O)R12、−C(O)OR12、−NR13C(O)OR15、−OC(O)R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C(O)R12、−C(O)NR12R13、−NR12R13、−CH=NOR12、−S(O)jR12(jは0〜2の整数)、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、−(CR13R14)t(4〜10員複素環)、−(CR13R14)t(C3−C10シクロアルキル)、及び(CR13R14)tC≡CR16から選択され;以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく;アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく:ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−C(O)R12、−C(O)OR12、−OC(O)R12、−NR13C(O)OR15、−NR13C(O)R12、−C(O)NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、及び(CR13R14)t(4〜10員複素環);
Zは、1〜4個のR6置換基で置換された芳香族4〜10員複素環式基であり;
R8は、H、−OR12、−OC(O)R12、−NR12R13、−NR12C(O)R13、シアノ、−C(O)OR13、−SR12、又は(CR13R14)t(4〜10員複素環)であり、これらにおいて複素環式R8基は1〜4個のR6基で置換されており;
R9は、−(CR13R14)t(イミダゾリル)又は(CR13R14)t(ピリジニル)であり、これらにおいてイミダゾリル又はピリジニル部分は1又は2個のR6置換基で置換されており;
R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−(CR13R14)t(C3−C10シクロアルキル)、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、及び(CR13R14)t(4〜10員複素環)から選択され;シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく;H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく:ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−C(O)R13、−C(O)OR13、−OC(O)R13、−NR13C(O)R14、−C(O)NR13R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ;
tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり;
R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14が−(CR13R14)tである場合、それぞれは1を超えるtのそれぞれの繰返しについて独立して定められ;
R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく;
R16は、R12の定義に示した置換基及びSiR17R18R19から選択され;そして
R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない]。 - 次式の化合物:
[式中:
点線はキノリン環のC−3とC−4を結合する任意の第2結合を示し;
R2は、ハロ、シアノ、−C(O)OR15、又はR12の定義に示す置換基から選択される基であり;
R3、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C(O)R12、−C(O)OR12、−NR13C(O)OR15、−OC(O)R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C(O)R12、−C(O)NR12R13、−NR12R13、−CH=NOR12、−S(O)jR12(jは0〜2の整数)、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、−(CR13R14)t(4〜10員複素環)、−(CR13R14)t(C3−C10シクロアルキル)、及び(CR13R14)tC≡CR16から選択され;以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく;アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく:ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−C(O)R12、−C(O)OR12、−OC(O)R12、−NR13C(O)OR15、−NR13C(O)R12、−C(O)NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、及び(CR13R14)t(4〜10員複素環);
Zは、1〜4個のR6置換基で置換された芳香族4〜10員複素環式基であり;
R8は、H、−OR12、−OC(O)R12、−NR12R13、−NR12C(O)R13、シアノ、−C(O)OR13、−SR12、又は(CR13R14)t(4〜10員複素環)であり、これらにおいて複素環式R8基は1〜4個のR6基で置換されており;
R9は、−(CR13R14)t(イミダゾリル)又は(CR13R14)t(ピリジニル)であり、これらにおいてイミダゾリル又はピリジニル部分は1又は2個のR6置換基で置換されており;
R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−(CR13R14)t(C3−C10シクロアルキル)、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、及び(CR13R14)t(4〜10員複素環)から選択され;シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく;H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく:ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−C(O)R13、−C(O)OR13、−OC(O)R13、−NR13C(O)R14、−C(O)NR13R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ;
tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり;
R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14が−(CR13R14)tである場合、それぞれは1を超えるtのそれぞれの繰返しについて独立して定められ;
R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく;
R16は、R12の定義に示した置換基及びSiR17R18R19から選択され;そして
R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない]。 - 次式の化合物:
R1は、H、C1−C10アルキル、−(CR13R14)qC(O)R12、−(CR13R14)qC(O)OR15、−(CR13R14)qOR12、−(CR13R14)qSO2R15、−(CR13R14)t(C3−C10シクロアルキル)、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、及び(CR13R14)t(4〜10員複素環)から選択され;これらにおいてシクロアルキル、アリール及び複素環であるR1基はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく;H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR1基は、1〜4個のR6基で置換されていてもよく;
R2は、ハロ、シアノ、−C(O)OR15、又はR12の定義に示す置換基から選択される基であり;
R3、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C(O)R12、−C(O)OR12、−NR13C(O)OR15、−OC(O)R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C(O)R12、−C(O)NR12R13、−NR12R13、−CH=NOR12、−S(O)jR12(jは0〜2の整数)、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、−(CR13R14)t(4〜10員複素環)、−(CR13R14)t(C3−C10シクロアルキル)、及び(CR13R14)tC≡CR16から選択され;以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく;アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく:ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−C(O)R12、−C(O)OR12、−OC(O)R12、−NR13C(O)OR15、−NR13C(O)R12、−C(O)NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、及び(CR13R14)t(4〜10員複素環);
Zは、1〜4個のR6置換基で置換された芳香族4〜10員複素環式基であり;
R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−(CR13R14)t(C3−C10シクロアルキル)、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、及び(CR13R14)t(4〜10員複素環)から選択され;シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく;H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく:ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−C(O)R13、−C(O)OR13、−OC(O)R13、−NR13C(O)R14、−C(O)NR13R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ;
tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり、qはそれぞれ独立して1〜5の整数であり;
R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14が−(CR13R14)q又は(CR13R14)tである場合、それぞれは1を超えるq又はtのそれぞれの繰返しについて独立して定められ;
R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく;
R16は、R12の定義に示した置換基及びSiR17R18R19から選択され;そして
R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない]。 - 次式の化合物:
R24は、−SOR20及びSiR21R22R23から選択され、ここでR20はH及びフェニルから選択され、R21、R22及びR23は独立してC1−C6アルキル及びフェニルから選択され;
R1は、H、C1−C10アルキル、−(CR13R14)qC(O)R12、−(CR13R14)qC(O)OR15、−(CR13R14)qOR12、−(CR13R14)qSO2R15、−(CR13R14)t(C3−C10シクロアルキル)、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、及び(CR13R14)t(4〜10員複素環)から選択され;これらにおいてシクロアルキル、アリール及び複素環であるR1基はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく;H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR1基は、1〜4個のR6基で置換されていてもよく;
R2は、ハロ、シアノ、−C(O)OR15、又はR12の定義に示す置換基から選択される基であり;
R3、R4、R5、R6、及びR7は、それぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−OR12、−C(O)R12、−C(O)OR12、−NR13C(O)OR15、−OC(O)R12、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−NR13C(O)R12、−C(O)NR12R13、−NR12R13、−CH=NOR12、−S(O)jR12(jは0〜2の整数)、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、−(CR13R14)t(4〜10員複素環)、−(CR13R14)t(C3−C10シクロアルキル)、及び(CR13R14)tC≡CR16から選択され;以上の基のシクロアルキル、アリール及び複素環部分はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく;アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及び複素環式基は、下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく:ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−NR13SO2R15、−SO2NR12R13、−C(O)R12、−C(O)OR12、−OC(O)R12、−NR13C(O)OR15、−NR13C(O)R12、−C(O)NR12R13、−NR12R13、−OR12、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、及び(CR13R14)t(4〜10員複素環);
Zは、1〜4個のR6置換基で置換された芳香族4〜10員複素環式基であり;
R12はそれぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、−(CR13R14)t(C3−C10シクロアルキル)、−(CR13R14)t(C6−C10アリール)、及び(CR13R14)t(4〜10員複素環)から選択され;シクロアルキル、アリール及び複素環であるR12基はC6−C10アリール基、C5−C8飽和環式基、又は4〜10員複素環式基に縮合していてもよく;H以外の、ただし前記の縮合していてもよい環を含めた、以上のR12置換基は下記のものから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよく:ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−C(O)R13、−C(O)OR13、−OC(O)R13、−NR13C(O)R14、−C(O)NR13R14、−NR13R14、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、及びC1−C6アルコキシ;
tはそれぞれ独立して0〜5の整数であり、qはそれぞれ独立して1〜5の整数であり;
R13及びR14は、それぞれ独立して、H又はC1−C6アルキルであり、R13及びR14が−(CR13R14)q又は(CR13R14)tである場合、それぞれは1を超えるq又はtのそれぞれの繰返しについて独立して定められ;
R15は、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR15はHではなく;
R16は、R12の定義に示した置換基及びSiR17R18R19から選択され;そして
R17、R18、及びR19は、それぞれ独立して、R12の定義に示した置換基から選択され、ただしR17、R18、及びR19のうち少なくとも1つはHではない]。 - 哺乳動物において異常な細胞増殖を阻止するための医薬組成物であって、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に有効な量の請求項1、8、11又は12に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物、及び医薬的に許容できるキャリヤーを含む、前記医薬組成物。
- 哺乳動物において異常な細胞増殖を阻止するための医薬組成物であって、異常な細胞増殖を阻止するのに有効な量の請求項1、8、11又は12に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物、及び医薬的に許容できるキャリヤーを含む、前記医薬組成物。
- 哺乳動物において異常な細胞増殖を阻止するための医薬組成物であって、化学療法薬と組み合わせにおいて、療法に有効な量の請求項1、8、11又は12に記載の化合物又はその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物を含む、前記医薬組成物。
- 哺乳動物において、肺癌、NSCLC(非小細胞性肺癌)、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚又は眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、大腸癌、胸部癌、婦人科腫瘍、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、小児充実性腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管の癌、小児悪性腫瘍、中枢神経系の新生物、バレット食道(前悪性症候群)、新生物性皮膚疾患、乾癬、ポリープ状真菌症、良性前立腺過形成、ヒト乳頭腫ウイルス(HPV)症、及び再狭窄から選択される疾病又は状態を処置するための、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に有効な量の請求項1、8、11又は12に記載の化合物、及び医薬的に許容できるキャリヤーを含む、前記医薬組成物。
- 哺乳動物において、肺癌、NSCLC(非小細胞性肺癌)、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚又は眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、大腸癌、胸部癌、婦人科腫瘍、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、小児充実性腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管の癌、小児悪性腫瘍、中枢神経系の新生物、バレット食道(前悪性症候群)、新生物性皮膚疾患、乾癬、ポリープ状真菌症、良性前立腺過形成、ヒト乳頭腫ウイルス(HPV)症、及び再狭窄から選択される疾病又は状態を処置するための、それらの疾患の処置に有効な量の請求項1、8、11又は12に記載の化合物、及び医薬的に許容できるキャリヤーを含む、前記医薬組成物。
- 哺乳動物において異常な細胞増殖を処置するための医薬組成物であって、ある量の請求項1、8、11又は12に記載の化合物、ならびにある量の、MMP−2阻害薬、MMP−9阻害薬、信号伝達阻害薬、増殖抑制薬、及びCTLA4を遮断しうる薬剤から選択される1種類以上の物質を含み、その際、前記の化合物及び1種類以上の物質の量は合わせて異常な細胞増殖を処置するのに有効なものである、前記医薬組成物。
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