DE1593206A1

DE1593206A1 - Verfahren zur Herstellung von 3-Oxim- und 3-aza-Steroiden

Info

Publication number: DE1593206A1
Application number: DE19651593206
Authority: DE
Inventors: Shroff Arvin Pranlal
Original assignee: Ortho Pharmaceutical Corp
Current assignee: Ortho Pharmaceutical Corp
Priority date: 1964-11-20
Filing date: 1965-11-19
Publication date: 1970-09-03
Also published as: US3455903A

Description

Dr. A. ULLRICH · Dr. T. ULLRICH

PATENTANWÄLTE 69 HEIDELBERG, Pottttrafi« 30

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7*53

Dr. Expl

Verfahren zur Herstellung von 3"OxIm- und 3-aza-«3teroiden

Die vorliegende Erfindung betrifft Herateilungsverfahren für Steroid»p-0xini3 und ^-aza-A-homo-Steroide. Insbesondere werden die neuen Verbindungen durch folgende Strukturformeln dargestellt:

ic;. OCOR*

und

in denen R Wasserstoff, niederes Alkyl alt 1 bis 4 Kohlen et off atomen. Chlor, Brom oder Fluor und R^c Wasserstoff oder Alkyl mit 1 'bis 11 Kohlenstoffatomen ist.

Die 5-0xime und ^-aza-Verbindungen gemüse den Verfahren der vorliegenden Erfindung besitzen proßeetationale Wlrksaakeit

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BAD ORJQfNAL

und insbesondere besitzen sie antlovulatorische Wirksamkeit.

Die Steroid-Oxirae können Üblicherweise durch Reaktion einer Carbonylgruppe am Steroid mit einem Hydroxylaninsalz in Gegenwart einer Base,»wie Pyrldin, Natriumhydroxyd oder Natriunaoetat hergestellt werden.

Wenn ein Steroid mit einer Carbonylgruppe in der 3- und 20-3tellung der Behandlung mit einem Hydroxylaminsalz unter basischen Bedingungen unterworfen wird, ist das Dioxim die zu erwartende Verbindung. Infolge der Gegenwart einer 17*Eeter± gruppe in den Ausgangsverbindungen, aus denen die Oxime gemHss den Verfahren der Erfindung hergestellt werden, vermeidet die st er lache Hinderung die Oxiriibildung des 20-Carbonyls. Der 17-Ester kann leicht in den Alkohol durch Hydrolyse umgewandelt werden.

Das OxIm wird der Beckmann-Umlagerung in Gegenwart eines sauren Reagenz zur Bildung des entsprechenden 3-aza-A-homo-Steroids unterworfen. Typische Vertreter der sauren Reagenzien, die verwendet werden können, sind Thionylchlorid, Polyphosphorsäuren p-Toluolsulfonylchlorid, p-Acetylaminobenzolsulfonylchlo« rid, p-Aminobenzolsulfonylchlorid und Phosphorpentachlorid.

Als Ausgangsmateriaiien für die Herstellung der Oxime werden Verbindungen der Strukturformel

..OCOR*

verwendet, in der R Wasserstoff, niederes Alkyl alt 1 bis * Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom oder Fluor und R* Alkyl mit 1 bli 11 Kohlenstoffatomen ist.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

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Beispiele

1.) 1,0 g rfoc-Acetoxyprogesteron wurde mit 250 mg Hydroxy laminhydrochlorid und 5 ml Pyridin behandelt. Die Reaktionsmischung wurde auf einem Dampfbad eine halbe Stunde erhitzt und dann in 100 ml Eiswasser gegossen. Das rohe OxIm wurde filtriert und aus Methanol umkristallisiert und führte zu 1,0 g 17 of-Acetoxy-pregn-4-en>3,20-dion-3-oxim mit Smp. 240 bis 241° C.

Berechnet für C₀-HU₁₁NOi₁ ι .

23 33 4

Theoretisch: C - 71,29; H- 8,58; N - 3,6l Gefunden: C « 71,02; H « 8,81; N = 3,93

2.) Man folgt dem Verfahren nach Beispiel 1, wobei IJQC-Propionoxyprogesteron zu 17<af-Propionoxy-pregn-4-en-3,20-dlon-3-oxim führt mit Smp. 205 bis 209° C» Berechnet für C₀*

Theoretisch«	C	* 71	,79;	H	-8.	79;	N -	3,	49
Gefunden:	C	» 71	,72;	H	-8,	73;	N -	3,	65

3.) Man folgt dem Verfahren nach Beispiel 1, wobei 170C-Caproxyprogesteron zu 17o<-Caproxy-pregn-4-en-3,20-dion-3-oxim führt mit Srap. I89 bis 192° C. Berechnet für Cg^H

Theoretisch*	C	- 73,	10;	H	» 9,	32;	N	- 3,	16
Gefunden:	C	-73,	18;	H	- 9,	61;	N	» 3,	25

4.) Man folgt dem Verfahren nach Beispiel 1, wobei Methyl-17c£ -ac et oxy progesteron zu öoC-Methyl-^oc-acetoxy-pregn-4-en-5-20-dion-5-oxim führt nit Sep. 215 bis 218° C. Berechnet für C₂₄

Theoretisch 1 C - 71,79! H - 8,79J H- 3,*9 Gefunden: C - 71,78f H - 8,91; M - 3,6l

5.) Man folgt de« Verfahren nach Beispiel 1, wobei 60c-Methyl-17o^-propionoxyprogesteron zu

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pregn-4<»en-3,20-dion-3-oxiin führt mit Smp. 122 bis 124° C. Berechnet für CgJEia

Theoretisch:	C	- 72,	25;	H	- 8,	98 j	N	- 3,	37
Gefunden:	C	« 72,	43;	H	- 9*	13;	η	« 3,	49

6.) Man folgt dem Verfahren nach Beispiel 1, wobei Methyl-17cx -oaproxyprogesteron zu 6o(-Methyl-17 QUcaproxy-pregn-4-en-3,20-dion-3-oxim führt mit Smp. 97 bis 98° C. Berechnet für

^C28^H43^N04^:	C	- 73,48;	H	- 9,	47;	N -	3,	06
Theoretisch:	C	- 72,98;	H	- 9»	56;	N «	3,	55
Gefunden:

Unter Anwendung der Verfahren nach Beispiel 1 werden die nachfolgenden entsprechenden Verbindungen hergestellt, wobei man von dem entsprechenden Progesteron ausgeht: 17 oc -Undecyloxy-pregn-^-enO, 20-dion-3-oxim, 6 0t-Methyl-17 0C-undecyloxy-pregn-4-en-3,2O-dion-3-'OXim, 6 oi-Äthyl-17 oc-acetoxy-pregn-^-en-J^O-dion-^-oatim, 6<X-Propyl-17 <* -acetoxy-pregn^-en-J^O-dion-^-oxira, 6 «t-Chlor»17or-propionoxy-pregn-4-en-3# 20-dion-3-oxira/ 6 <X-Broni-17 o( -caproxy-pregn-^-en-O, ÖO-dion-^-oxim, 6 o(-Fluor-17 of-acetoxy-pregn-4-en-3,20-dion-3-oxira.

7«) 4,0 g 170C-Aoetoxy-pregn-4-en«3#20-dion-3-oxia wurden in 30 ml Dioxan gelöst und mit 5,0 ml Thionylchlorid behandelt. Die braune Lösung wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in einen Überschuss von Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridsehioht wurde mit Natriumbioarbonatlösung bis zur Neutralität gewaschen. Die organische Schicht wurde wieder mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Eindampfen erhielt man ein braunes 01, das aus Aceton-Hexan umkrlatallisiert wurde. Die Kristalle wurden mit kaltem Äther gewaschen und führten zu 1,4 g J-

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dion rait Snip. 274 bis 277° C. Berechnet fUr C

Theoretisch: C « 71,29; H - 8,58; N - 3#6l Gefunden» C = 71,53; H = 8,6l; N « 3,80

8.) Man folgt dem Verfahren nach Beispiel 7» wobei Iiethyl-17^-acetoxy-pregn-^-en-5,20-dion-3-oxlm zu 3-*az Methyl-17oi'-acetoxy-A-hoino-4a-pregnen-4,20-dion führt mit Smp. bis 139° C. Berechnet für C₂^H₃₅NOjJ: Theoretisch« C » 71,79; H » 8,79? N - 3,^9 Gefunden: C =■ 71, l8; H « 8,77; N = 3,59

Unter Anvrendung des Verfahrens nach Beispiel 7 werden die nachfolgenden entsprechenden Verbindungen erhalten, wobei man von dem entsprechenden 3-Oxiro ausgeht«

3~aza-17 o<-Propionoxy-A-homo-^a-pregnen-^,20-dion, 3~aza-17 oC-Caproxy-A-horao-4a-pregnen-4,20-dion, 3-aza~17oC-Undecyloxy-A-horao-^a-pregnen^,20-dion, 3-aza-6 oC'-Me thyl-17 of-propionoxy-A-horao-4a-pregnen-4,20-dlon, 3-aza-6 c<-Methyl-17 <X -caproxy-A-homo-^a-pregnen-^jao-dion, 3-aza-6oC-Äthyl-17 cc-acetoxy-A-homo-tya-pregnen-ij., 20-dion, 3-aza-6 <3C-Propyl-17°C-acetoxy-A-honio^a-pregnen-^, 20-dion, 3-aza-6 <X -Chlor-17oC-propionoxy-A-homo-4a~pregnen-4,20-dlon, 3-aza-6 df-Fluor-17°< -acetoxy-A-horaö-^a-pregnen-^,20-dion, J-aza-öoC-Brom-l?« ·caproxy-A-holno-4a-pregnen-4,20-dion, 3-aza»6«5t-Methyl~17o<-undeoyloxy-A-hoBio-4a-pregnen-4,20-dion.

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Claims

Patentansprüche

1.) Verfahren zur Herstellung von Steroid-2-Oximen der allge* meinen Strukturformel I

HON

sowie der Beckraann-Umlagerungsprodukte derselben mit der allgemeinen Formel II " ■ .

CH,

I ³ CO

'ÖCOR

II

in denen R Wasserstoff, niederes Alkyl rait 1 bis k Kohlenstoffatomen, Chlor, Brom oder Fluor und R¹ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III

..OCOR"

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III

In der R die obengenannte Bedeutung hat und Rⁿ ein Alkylradikal mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen darstellt, mit eine« Hydroxylaminsalz in Oegenwart einer Base zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R* oin Alkylradlkal ist, zur Reaktion bringt und zweckmUssig das erhalte* ne Produkt zur Bildung einer Verbindung der Formel I, in der R¹ Wasserstoff ist, hydrolysiert und zweokmSesig die erhaltene Verbindung gemäsa Formel I mit einem sauren Katalysator zur Gewinnung einer Verbindung der Formel II behandelt.

2.) Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Vfo( -Acetoxypregn-4-en-3,20-dion-3-oxim, dadurch gekennzeichnet, dass man 17 #-Aoetoxyprogesteron mit einen Hydroxylaminsalz in Gegenwart einer Base zur Reaktion bringt.

3.) Verfahren neon Anspruch 1 zur Herstellung von 17c^-Propionoxy-pregn-4-en-2,20-dion-3-oxlm, dadurch gekennzeichnet, dass man 17Of -Propionoxyprogesteron mit einen Hydroxy laminsalz in Gegenwart einer Base zur Reaktion bringt.

4.) Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 17c( -Caproxypregn-4-en-3,20-dion-2-oxlm, dadurch gekennzeichnet, dass man 17o^-Caproxyprogesteron mit einem Hydroxy laminsalz in Gegenwart einer Base zur Reaktion bringt.

5.) Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 6<X-Methyl-17 0(-acetoxy-pregn-^-en-J,20-dion-3-oxim_f daduroh gekennzeichnet, dass nan 6 ct-Methyl-17c< -acetoxyprogesteron «it einen Hydroxylarainealζ In Gegenwart einer Base zur Reaktion bringt.

6.) Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 6oC~Methyl-17 tfC-propionoxy-pregn-^-en-J,20-dion-?-oxim, daduroh gekennzeichnet. dass man 6<<-Methyl-17<7<-propionoxyproE«eteron

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«it einen Hydroaylawlnsila In Gegenwart einer Base sur Reaktion bringt·

7.) Verfahren nach Anspruch 1 sur Herstellung von 6<X-Hethyl-17C£-oaproxy-pr«gn-4~en-3,20-<Uon->.oxia, dadurch gekeongelohnet, daae man eoi-Methyl-lYoi-oaproxyprogemteron alt einen Hydroxylaeinealz in Gegenwart einer Daee sur Reaktion bringt.

8.) Verfahren nach Anspruch 1 sur Herstellung der Verbindung der Formel I₉ dadurch gekennzeichnet, dass nan eine Verbindung der Formel HI alt einea Hydroxylaainsalz in Gegenwart der Base sur Reaktion bringt und zweokntlssig das erhaltene Produkt sur Gewinnung der entsprechenden Verbindung, in der R* ein waaaeratoffato* ist« hydrolysiert.

9.) Verfahren nach Anspruch 1 sur Herstellung der Verbindung der Formel II, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I mit einem sauren Katalysator behandelt.

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