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Verfahren zur Herstellung von 21-Alkylderivaten von 17ss-Hydroxy-17 a--pregn-20-inen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 21-Alkylderivaten der 17ss-Hydroxy- - 17a. -pregn-20-ine, die auf Grund ihrer gestagenen Wirksamkeit oder als Zwischenprodukte bei der Herstellung von gestagen wirksamen Verbindungen wertvoll sind.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von 21- Alkylderivaten von 17ss-Hydroxy-17α-pregn- - 20-inen der allgemeinen Formel I :
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worin R eine Alkylgruppe mit 1 - 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und worin die Ringe A und B eine der nachfolgenden Strukturen haben :
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aus den entsprechenden 17ss-Hydroxy-17α-pregn-20-inen besteht darin, dass man die 17ss-Hydroxy- -17a-pregn-20-ine mit 2, 3-Dihydropyran unter Bildung eines Tetrahydropyranyläthers kondensiert, den Tetrahydropyranyläther in ein in 21 durch Metall substituiertes Derivat überführt, das in Stellung 21 durch Metall substituierte Derivat mit einem Alkylhalid oder-sulfat unter Bildung eines in Stel- lung 21 alkylierten Tetrahydropyranyläthers kondensiert und die 17ss=Hydroxylgruppe durch saure Hydrolyse unter Bildung des 21-Alkylderivates regeneriert.
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Die Kondensation von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit 2, 3-Dihydropyran unter Bildung der Tetrahydropyranyläther der allgemeinen Formel
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kann bequem durch Vermischen der Verbindung der Formel II mit einem Überschuss des 2, 3-Dihydropyrans, vorzugsweise in einem ? - organischen Lösungsmittel, wie Chloroform oder Tetrahydrofuran, in Gegenwart einer katalytischen Menge einer sauren Verbindung, wie z. B. Chlorwasserstoffsäure oder Phosphoroxychlorid, durchgeführt werden. Die Reinigung des entstehenden Tetrahydropyranyläthers der allgemeinen Formel III ist im allgemeinen überflüssig und das Rohmaterial kann unmittelbar für die nächste Stufe des Verfahrens verwendet werden.
Die 21-Alkylierung des Tetrahydropyranyläthers der allgemeinen Formel III erfolgt durch Umwandlung der Verbindung III zu einem C.-Metallderivat und Kondensation des letzteren mit Alkylhalid oder - sulfat, unter Bildung des 21-alkylierten Tetrahydropyranyläthers der allgemeinen Formel IV
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Lithium-, Natrium- und Kaliumderivate der Verbindung III sind für diesen Zweck sehr geeignet. Ihre Bildung wird in einfacher Weise durch Zusetzen der Verbindung III zu einer Lösung des Metallamids in flüssigem Ammoniak erreicht. So kann beispielsweise die Verbindung III in einem Lösungsmittel, wie Äther, gelöst und als Lösung zu Lithiumamid, Natriumamid oder Kaliumamid in flüssigem Ammoniak gegeben werden, wobei Umsetzung zum Metallderivat erfolgt.
Der Lösung wird dann ein Alkylhalid, beispielsweise Äthylbromid oder-jodid, zugesetzt, wobei der in Stellung 21 alkylierte Tetrahydropyranyl- äther (IV) erhalten wird.
Die Regenerierung der 176-Hydroxygruppe aus Verbindungen der allgemeinen Formel IV zur Herstellung des gewünschten 21-Alkylderivats eines substituierten 17B-Hydroxy-17 < t-pregn-20-ins erfolgt durch saure Hydrolyse, vorzugsweise mit Salzsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Oxalsäure, in einem Lösungsmittel, wie Äthanol, entweder bei Zimmertemperatur oder unter Rückfluss in Abhängigkeit von der Art der Substituenten in dem 21-alkylierten Tetrahydropyranyläther.
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worin R = Alkyl ist, erhalten.
Oxogruppen können bequem geschützt werden, beispielsweise durch Ketal- oder Enolätherbildung und anschliessende Regenerierung. So kann z. B. 17B-Hydroxy-6a-methyl-17'x-pregn-4-en-20-in-3-on der Formel
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3-Oxogruppe, wobei das gewünschte 21-Alkyl-178-hydroxy-6 < x-methyl-17a-pregn-4-en-20-in-3-on der Formel
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wobei R = Alkyl bedeutet, erhalten wird.
Die Erfindung betrifft demgemäss auch ein Verfahren zur Herstellung der 21-Alkylderivate der 17 B-Hydroxy-17cx-pregn-20-ine der allgemeinen Formel I, worin R eine Alkylgruppe von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das darin besteht, dass ein 17B-Hydroxy-17cx-pregn-20-in-3-on in ein 3,3-Äthylendioxyderivat umgewandelt, das 3,3-Äthylendioxyderivat mit 2,3-Dihydropyran unter Bildung eines 17ss-Tetrahydropyranyläthers des 3,3-Äthylendioxyderivats kondensiert, der 17ss-Tetrahydropyranyläther zum 21-Alkylderivat alkyliert und das 21-Alkylderivat mit verdünnter äthanolischer Oxalsäure behandelt wird, wobei die 176-Hydroxylgruppe und die 3-Oxogruppe regeneriert und das gewtinschte 21-Alkyl-17B-hydroxy-17cx-pregn-20-in-3-on erhalten wird.
Pharmazeutische Präparate, die bestimmte der neuen 21-Alkyl-17ss-hydroxy-17α-pregn-20-ine der Formel I enthalten, und insbesondere pharmazeutische Präparate des 6cx, 21-Dimethyl-17B-hydroxy- - 17cx-pregn-4-en-20-in-3-on und 21-Äthyl-17B-hydroxy-6 < x-methyl-17 < x-pregn-4-en-20-in-3-on können in Form von Tabletten, z. B. für sublinguale Absorption, Kapseln, Elixieren, Injektionen und Suppositorien hergestellt werden. Die Verbindungen können mit flüssigen oder festen Trägern vereinigt werden. Die Mischungen können das Steroid in Mischung mit verträglichen, festen Verdünnungsmitteln und bzw. oder Tablettierungszusätzen, wie z. B. Lactose, Stärke oder Magnesiumstearat, enthalten.
Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren der Erfindung :
Beispiel 1: 17ss-Hyroxy-21-methyl-17α-pregn-4-en-20-in-3-on. a) Eine Lösung von 10 g 3ss,17ss-Dithydroxy-17α-pregn-5-en-20-in in 85 ml Tetrahydrofuran wurde zuerst mit 25 ml 2, 3-Dihydropyran und anschliessend mit 0, 2 ml Phosphoroxychlorid vermischt. Nach 2,5 Stunden wurde die Mischung in 2 1 Wasser gegossen ; die erhaltenen Feststoffe wurden abfiltriert und
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38, 178 -Bis-tetrahydropy-zugetropft, wobei die Temperatur zwischen-35 und-40 C gehalten wird. Nach 2, 5stündigem Rühren wird eine Lösung von 21 ml Äthyljodid in 100 ml trockenem Äther innerhalb von 30 Minuten zugesetzt ; das Rühren wird dann weitere 3 Stunden fortgesetzt.
Zu der Mischung gibt man Ammonchlorid und lässt das Ammoniak verdampfen. Das erhaltene Reaktionsprodukt, das mit Äther isoliert wird, wird in 60 ml Äthanol gelöst und 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt, wobei 0, 6 g p-Toluolsulfonsäure zugeftihrt wurden. Das erhaltene Reaktionsprodukt wird mit Äther isoliert und aus Aceton/Hexan umkristallisiert, wobei 3ss, 17ss-Dihydroxy-21-äthyl-17α-pregn-5-en-20-in in feinen Nadeln ausgeschieden wird, die einen
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hexanon gelöst ; die Mischung wird so lange destilliert, bis das Destillat nicht mehr trüb ist. Dann werden 4 g Aluminiumisopropylat in 16 ml Toluol zugesetzt und die Mischung wird unter Rückfluss 20 Minuten erhitzt.
Das erhaltene Produkt wird in üblicher Weise isoliert und dessen Lösung in Benzol über Aluminiumoxyd chromatographiert. Das 21-Äthyl-17ss-hydroxy-17α-pregn-4-en-20-in-3-on kristallisiert aus
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b) Der 17B-Tetrahydropyranyläther des 3,3-Äthylendioxy-17ss-hydroxy-17α-pregn-5-en-20-ins, das nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren b) hergestellt worden war, wird nach einem Verfahren äthyliert, das dem beim Verfahren b)-des Beispiels 1 beschriebenen Methylierungsverfahren ähnlich ist.
Dabei wird der 17ss-Tetrahydropyranyläther des 21-Äthyl-3, 3-äthylendioxy-17ss-hydroxy-
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bis 119 C, die keine Schmelzpunktsdepression ergeben, wenn sie mit einer Probe des Produktes, welches nach Verfahren a) gewonnen worden ist, vermischt werden.
Beispiel 3 : 21-n-Propyl-17ss-hydroxy-17α-pregn-4-en-20-in-3-on, a) eine Lösung von 8 g des 38, 17ss-Bis-tetrahydropyranyläthers von 3ss,17ss-Dihydroxy-17α-pregn- - 5-en-20-in (hergestellt nach dem Verfahren a des Beispiels 1) in 200'ml trockenem Äther wird innerhalb 1 Stunde unter Rühren zu einer Lösung von 0, 2 g Eisennitrat und 1, 5 g Lithium in 300 ml flüssigem Ammoniak, der auf einer Temperatur zwischen-35 und-40 C gehalten wird, zugetropft. Nach 2, 25stün- digem Rühren wird eine Lösung von 13, 5 ml n-Rropyljodid in 100 ml trockenem Äther innerhalb 30 Minuten zugesetzt ; das Rühren wird dann weitere 3 Stunden fortgesetzt. Der Mischung setzt man Ammonchlorid zu und lässt das Ammoniak verdampfen.
Das mit Äther isolierte Produkt wird in 80 ml Äthanol gelöst und unter Rückfluss 30 Minuten mit 0, 8 g p-Toluolsulfonsäure erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther isoliert und aus Äther/Petroläther umkristallisiert, wobei sich das 38, 178-Dihydroxy-21-n- - propyl-17a-pregn-5-en-20-in in feinen Nadeln abscheidet, die einen Fp von 70 bis 710C aufweisen.
[a]D D=-110 (c=1,003, in Chloroform).
1, 2 g der vorstehend genannten Verbindung werden in einer Mischung aus 100 ml Toluol und 40 ml Cyclohexanon gelöst, worauf die Lösung so lange destilliert wird, bis das Destillat nicht mehr trüb ist. Es werden 5 g Aluminiumisopropylat, gelöst in 20 ml Toluol, zugefügt und die Mischung wird unter Rückfluss 20 Minuten erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in üblicher Weise isoliert und dessen benzolische Lösung über Aluminiumoxyd chromatographiert.
Das 21-n-Propyl-176-hydroxy-17ct-pregn-4-en-20-in- - 3-on wird aus Aceton/Hexan umkristallisiert und fällt in langen Prismen vom Fp 84-86 C an. b) Der 17ss-Tetrahydropyranyläther des 3,3-Äthylendioxy-17ss-hydroxy-17α-pregn-5-en-20-ins, der wie im Verfahren des Beispiels 1 beschrieben hergestellt worden war, wird nach einem der Methylierung des Verfahrens b) in Beispiel 1 ähnlichen Verfahren n-propyliert, wobei der 17ss-Tetrahydropyranyläther des 3,3-Äthylendioxy-17ss-hydroxy-21-n-propyl-17α
-pregn-5-en-20-ins erhalten wird, welcher aus eine Spur Pyridin enthaltendem Aceton in Form von Nadeln mit dem Fp 104 - 1060C kristallisierte.
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Die schützenden Gruppen, die in der vorstehend genannten Verbindung enthalten sind, werden mit wässeriger äthanolischer Oxalsäure unter den bei Verfahren b) des Beispiels 2 beschriebenen Bedingungen entfernt, wobei 17ss-Hydroxy-21-n-propyl-17α-pregn-4-en-20-in-3-on entsteht. Dieses kristallisiert aus
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Eine Lösung von 1, 5 g des vorstehend genannten Ketons in 45 ml Äthanol, die 4 Tropfen konz. Salzsäure enthält, wird 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das erhaltene Produkt wird nach Zusatz von Wasser aus wässerigem Methanol umkristallisiert.
Die in der Überschrift angegebene Verbindung bildet Tafeln vom Fp 99-102 C.
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C23H32O2.H2O <SEP> C <SEP> H
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 77, <SEP> 1% <SEP> 9, <SEP> 6%
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 77, <SEP> 2% <SEP> 9, <SEP> 6%
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Nach 6stündigem Trocknen bei 0, 1 mm und 800C beträgt der Fp 88 - 92suc. Der Gewichtsverlust
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Zu einer Suspension von 10 g 6B-Methyl-17a-pregn-20-in-3B, 5a, 17B-triol in 550 ml trockenem Äther, der 16 ml 2, 3-Dihydropyran enthält, werden 5 ml Phosphoroxychlorid gegeben. Nach 3stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird die homogene Lösung mit verdünnter wässeriger Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Es bleibt ein Rückstand (17 g eines klaren Gummis) zurück, der in einem Gemisch aus 200 ml Äther und 50 ml Tetrahydrofuran aufgelöst wird.
Diese Lösung wird innerhalb einer 3/4 Stunde
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aus 30 ml Äthyljodid und 150 ml trockenem Äther innerhalb einer halben Stunde zugesetzt und die Mischung wird 3, 5 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Es werden 20 g Ammonchlorid zugesetzt, worauf man den Ammoniak verdampfen lässt. Der Rückstand wird mit Wasser und Äther versetzt, worauf die sich bildende organische Phase abgetrennt, mit verdünnter Schwefelsäure sowie mit verdünnter wässeriger Kaliumbicarbonatlösung gewaschen und schliesslich mit Wasser behandelt wird. Die Lösung wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druckverdampft. Es bleiben 16,6 g eines Rückstandes zurück, der in 150 ml Methanol und 15 ml Wasser gelöst und sodann mit 15 g Oxalsäure 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt wird.
Die entstehende Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne gebracht. Es bleibt ein Gummi zurück, aus dem nach Umkristallisieren aus wässerigem Methanol
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Eine Lösung von 6, 7 g des vorstehend genannten Triols in 70 ml Pyridin wird zu einer solchen von 6 g Chromtrioxyd in 30 ml Pyridin gegeben. Die Mischung wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann über Nacht bei der gleichen Temperatur stehengelassen.
Das Reaktionsprodukt wird mit Benzol isoliert und aus wässerigem Methanol umkristallisiert, wobei 50t, 17ss-Dihydroxy-21-äthyl-6ss-methyl- - 17a-pregn-20-in-3-on in Form von Nadeln mit einem Fp von 225 bis 2270C erhalten wird. [ < x] = =-44, 5 (c = 0, 892, in Chloroform).
Eine Lösung von 1, 5 g des vorstehend genannten Ketons in 45 ml Äthanol, das 4 Tropfen konz. Salzsäure enthält, wird 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Dann wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft und anschliessend mit Wasser verdünnt, wobei ein Gummi erhalten wird ; der Gummi wird mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit verdünnter wässeriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und schliesslich unter vermindertem Druck zur Trockne gebracht. Durch Umkristallisieren des entstehenden Gummis aus wässerigem Methanol wird das 21-Äthyl-17B-hydroxy-6a-methyl-17a-pregn-4-en-20-in-3-on in Form von Balken mit einem Fp von 74 bis 76 C erhalten.
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C24H34O2.H2O <SEP> C <SEP> H
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 77, <SEP> 35% <SEP> 9, <SEP> 75% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 77, <SEP> 7% <SEP> 9, <SEP> 95% <SEP>
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log e = 4, 18 (in Alkohol).
Beispiel 11 : 21-n-Propyl-17ss-hydroxy-6α-methyl-17α-pregn-4-en-20-in-3-on.
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triols werden nach der Vorschrift des Beispiels 10 hergestellt. Eine Lösung des Rohproduktes in einer Mischung aus 150 ml trockenem Äther und 50 ml Tetrahydrofuran wird innerhalb einer halben Stunde zu
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einer Suspension von Lithiumamid (hergestellt aus 3, 6 g Lithium) in 600 ml flüssigem Ammoniak gegeben, die'0, 6 g Eisennitrat enthielt. Die Mischung wird weitere 2 Stunden bei -30 bis -400C gerUhrt. Eine Lösung von 30 ml n-Propyljodid in 150 ml trockenem Äther wird innerhalb einer halben Stunde zugesetzt und die Reaktionsmischung wird bei der gleichen Temperatur weitere 3 Stunden gerührt.
Das mit Äther'isolierte Rohprodukt wird 1 Stunde lang in einer 15 g Oxalsäure enthaltenden Mischung aus 150 ml Methanol und 15 ml Wasser unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt, worauf mit Wasser verdünnt wird. Dabei wird ein Gummi erhalten, der mit Äther extrahiert wird.
Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das gummiartige Produkt wird aus wässerigem Methanol umkristalli- siert, wobei das 21-n-Propyl-6B-methyl-17a-pregn-20-in-3B, 5a, 17 B-triol in Form von Nadeln mit dem Fp 177 - 1790C oder 92 - 940C (dimorphe Formen) erhalten wird. [ < xjp = -46, 90 (c = 0, 82, in Chloroform).
Eine Lösung von 700 mg des vorstehend genannten Triols in 10 ml Pyridin wird zu einer solchen von 0, 8 g Chromtrioxyd in 10 ml Pyridin gegossen und die Mischung wird 1, 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Stehenlassen über Nacht bei der gleichen Temperatur wird das Reaktionsprodukt mit Benzol aus der Lösung isoliert. Nach Eindampfen des benzolischen Extraktes bleibt ein kristalliner Rückstand mit dem Fp 185-194 C, der nach Umkristallisieren aus wässerigem Methanol 6-Methyl-21-n-propyl- -3-oxo-17a-pregn-20-in-5a,17ss-diol in Form von Blättchen mit dem Fp 176-178 C ergibt. [a] = =-40, 7 (c = 0, 78, in Chloroform).
Dieses wird in 25 ml Methanol, das 2 Tropfen konz. Salzsäure enthält, aufgelöst und 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach Konzentrieren der Lösung unter vermindertem Druck und anschliessendem Verdünnen mit Wasser wird ein Gummi erhalten, der in benzolischer Lösung über Aluminiumoxyd chromatogra- phiert wird. Nach Eluieren mit Benzol wird eine gummiartige Fraktion erhalten, aus der nach Umkristal-
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Acetylen, das unter Durchleiten durch eine Aceton-CO-Vorlage und 2 Waschflaschen mit konz.
Schwefelsäure gereinigt worden war, wird 30 Minuten in 100 ml trockenen Äther eingeleitet, die in einem mit einem QuecksilberrUhrer ausgestatteten 1 l fassenden Kolben enthalten sind. Zu dem Äther werden Lösungen von 2 g Kalium in 30 ml tert. Amylalkohol (getrocknet durch Stehenlassen über Kalziumsulfat und Destillation über Kalium) sowie von 2 g 6-Methyldehydroepiandrosteronacetat in 100 ml trockenem Äther und 10 ml trockenem Benzol während 30 Minuten zugetropft, worauf unter kontinuierlichem Durchleiten von Acetylen 5 Stunden weitergerührt wird.
Die Reaktionsmischung wird mit gesättigter Ammonchloridlösung, die eine kleine Menge Salzsäure enthält, angesäuert, worauf das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert wird. Das rohe 6-Methyl-17a-pregn- -5-en-20-in-3ss, 178-diol wird als Festkörper mit einem Fp von 190 bis 1940C erhalten. Nach Umkristallisieren aus einem geringen Volumen Methanol werden Tafeln mit einem Fp von 203 bis 2070C erhalten.
Das vorstehend genannte Diol wird in einer Mischung aus 10 ml Tetrahydrofuran und 3 ml 2,3-Dihydropyran mit 0, 02 ml Phosphoroxychlorid behandelt. Die Mischung wird über Nacht stehengelassen und dann in 300 ml Wasser, das eine geringe Menge Natriumbicarbonat enthält, gegossen. Das so erhaltene Öl wird mit Äther isoliert und aus Aceton, das eine Spur Pyridin enthält, umkristallisiert.
Der Bis- - tetrahydropyranyläther des 6-Methyl-17a-pregn-5-en-20-in-3B, 176-diols fiel in Form von feinen Na-
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700 mg Bis-tetrahydropyranyläther des 6-Methyl-17a-pregn-5-en-20-in-3B, 17B-diols werden in 40 ml trockenem Äther gelöst und dann unter Rühren in eine Suspension von Lithiumamid, die aus 400 mg Lithium und 45 ml Ammoniak hergestellt worden war und die einen Zusatz von 50 mg Eisennitrat enthält, bei -35 bis -400C eingetragen. Nach 2, 25stündigem Rühren werden 2, 5 ml Methyljodid in 15 ml Äther innerhalb 25 Minuten eingetragen, worauf das Rühren weitere 3 Stunden fortgesetzt wurde. Der Überschuss an Lithiumamid wird mittels Ammonchlorid zersetzt und das Ammoniak wird über Nacht verdampfen gelassen.
Das Reaktionsprodukt wird mit Äther isoliert. Durch Umkristallisieren aus wässerigem Aceton, das eine Spur Pyridin enthält, wird das Hydrat des Bis-tetrahydropyranyläthers des 6, 21-Dimethyl-17a-pregn-
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(c = 0, 282, in Chloroform).
Der Bis-tetrahydropyranyläther des 6, 21-Dimethyl-17a-pregn-5-en-20-in-3B, 17B-diols wird in 100 ml Äthanol gelöst und bei Siedehitze mit einer heissen Lösung von 1, 4 g Oxalsäuredihydrat in 50 ml
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PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von 21-Alkylderivaten von 17ss-Hydroxy-17a-pregn-20-inen der allgemeinen Formel I
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worin R eine Alkylgruppe mit 1 - 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und worin die Ringe A und B eine der nachfolgenden Strukturen haben
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