DE1593499C3 - Verfahren zur Herstellung von 5 alpha-Brom-6 beta-Fluorsteroiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 5 alpha-Brom-6 beta-FluorsteroidenInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
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Description
R1-C-N
-R,
R,
R1-C-N'
worin R1 Wasserstoff, einen niederen Alkyl«· oder
O-AIkylrest oder
.R2
— K und R2 und R3 Wasserstoff
R3
R3
oder einen niederen Alkylrest bedeuten, einwirken läßt.
worin R1 Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder
— O · Alkylrest oder
,R.
30
5«-Brom-6..j-fiuorsteroide der Pregnan- und Androstanreihe
können hergestellt werden, indem man auf die /P-Doppelbindung entsprechender Ausgangssteroide
gleichzeitig N-Bromacylamid oder -imid und
Fluorwasserstoff in Gegenwart eines Protonenakzeptors, wie z.B. Tetrahydrofuran, unterhalb O0C einwirken
läßt. Um zu technisch brauchbaren Ausbeuten zu gelangen, ist es sogar notwendig, die Umsetzung bei
—60 bis — 70r C auszuführen. Außerdem ist für einen
glatten Reaktionsablauf die Einhaltung eines bestimmten Molverhältnisses Protonenakzeptor/Fluorwasserstoff
erforderlich.
Für die technische'Anwendung ist das geschilderte
Brom-fluorierungsverfahren jedoch weniger gut geeignet, weil diese für den glatten Reaktionsablauf notwendigen
Verfahrensmaßnahmen — insbesondere niedrige Reaktionstemperatur und bestimmtes Konzentrationsverhältnis
des leicht flüchtigeren Reaktionspartners — in technischem Maßstab nur schwierig
zu handhaben sind. ? .
Es wurde nun gefunden, daß die aufgezeigten Nachteile überwunden werden, wenn man als Fluorierungsreagenz
eine Lösung von Fluorwasserstoff in einem Carbonsäureamid der allgemeinen Formel
R1-C-N:
55
worin R1 Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder
— O · Alkylrest oder
60
und R, und R3 Wasserstoff
oder einen niederen Alkylrest bedeuten, verwendet. und R., und R-, Wasserstoff
oder einen niederen Alkylrest bedeuten, einwirken läßt.
Da diese Fluorwasserstoff-Carbonsäureamidlösung selbst bei noch -^ 6O0C beständig ist, kann mit Hilfe
dieses Fluorierungsreagenzes die verfahrensgemäßc Bromfluorierung auch bei den betriebstechnisch bevorzugten
Reaktionstemperaturen oberhalb O0C mit mindestens gleich gutem Erfolg durchgeführt werden.
Als weitere Erleichterung kommt hinzu, daß beliebige Überschüsse am Fluorierungsreagenz den gewünschten
Reaktionsablauf nicht beeinflussen.
Fie Fluorwasserstoff-Carbonsäureamidlösung wird hergestellt, indem man Fluorwasserstoff mit dem entsprechenden
Carbonsäureamid umsetzt, wobei die Mischungstemperatur 55 bis 6O0C nicht übersteigen
soll. Bevorzugt geeignete Carbonsäureamide sind z. B. Dimethylformamid und Harnstoff.
Als Bromierungsreagenz sind insbesondere geeignet N-Bromsuccinimid oder N-Bromacetamid.
Für die verfahrensgemäße Bromfluorierung ist es unerheblich, in welcher Reihenfolge die einzelnen
Reaktionskomponenten — Ausgangssteroid, das gewünschtenfalls in einem inerten Lösungsmittel, wie
z. B. Methylenchlorid oder Chloroform, gelöst ist, Bromierungsreagenz und Fluorierungsreagenz — zusammengegeben
werden.
Die Verfahrensprodukte sind wertvolle Vorprodukte zur Herstellung bekannter, hochwirksamer 6-Fluor-3-keto-zi
"-steroide, wobei die Einführung der 3-K.eto-Zl
"-Gruppierung (Oxydation der 3-OH-Gruppe und
Abspaltung des 5 a-Bromatoms) und die gegebenenfalls notwendige Isomerisierung des 6/3-ständigen
Fluoratoms in die 6«-Konfiguration in an sich bekannter Weise erfolgt.
Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
100 ml Dimethylformamid werden unter Rühren bei Raumtemperatur mit 78 ml wasserfreiem Fluorwasserstoff
versetzt, so daß die Innentemperatur nicht über 55°C steigt. Zu dem so erhaltenen Fluorierungsreagenz
gibt man unter Rühren bei einer Temperatur vonetwa20oC10gl6.A-Methyl-J5-pregnan-3/S,21-diol-20-on-21-acetat
nach und nach dazu und rührt noch
15 Minuten bei 200C nach. Anschließend werden
5,06 g N-Bromsuccinimid in einer Portion zugesetzt und 30 Minuten bei 200C gerührt. Das Reaktionsgemisch
wird anschließend in kaliumbicarbonathaltigem Wasser gefällt, der entstandene Niederschlag abgesaugt,
neutral gewaschen und getrocknet (12,4 g Rohprodukt). Nach Umkristallisation aus Methylenchlorid
erhält man 8,8 g Sa-Brom-o^-fluor-loa-methyl-pregnan-3/?,21-diol
20-on-21-acetat vom Schmelzpunkt 170 bis 171°C; [«]? -2,2°C (ChIf.).
Zu 120 ml Fluorierungsreagenz, das gemäß Beispiel 1 aus gleichen Teilen Dimethylformamid und
wasserfreiem Fluorwasserstoff hergestellt wurde, gibt man 10 g 16a-Methykd5-pregnan-3/?,21-diol-20-on-21-acetat,
gelöst in 40 ml Methylenchlorid, unter Rühren bei einer Temperatur von 20 C dazu. Anschließend
werden 5,06 g N-Bromsuccinimid hinzugefügt und 15 Minuten bei 200C gerührt. Das Reaktionsgemisch
wird in kaliumbicarbonathaltiges Wasser einfließen gelassen, die organische Phase abgetrennt, die wäßrige
Phase mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Phasen neutral gewaschen. Die Methylenchloridlösung
wird im Vakuum bis zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus Methylenchlorid umkristallisiert.
Ausbeute an 5«-Brom-6/?-fluor-16<x-methyl-pregnan-3/3,21-diol-20-on-21-acetat9,6g;F.170°C
(Z); [κ]? -1,8° (CHCl3). ■
20 ml Fluorwasserstoff gibt man langsam unter Rühren zu 20 g Harnstoff, so daß die Innentemperatur etwa
500C nicht übersteigt. Zu dem auf 2O0C abgekühlten
Fluorierungsreagenz werden 10 g 16<x-Methyl-/ls-pregnan-3|5,21-diol-20-on-21-acetat,
gelöst in 80 ml Methylenchlorid, gegeben. Anschließend fügt man 5,06 g N-Bromsuccinimid hinzu und rührt das Reaktionsgemisch
30 Minuten bei 200C. Danach wird in kaliumbicarbonathaltiges
Wasser eingegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Einengen der neutral gewaschenen, trocknen Methylenchloridlösung
im Vakuum wird der Rückstand (12,5 g) aus Methylenchlorid/Isopropyläther
umkristallisiert. Man erhält so 9,2 g 5a-Brom-6/?-fluor-16a-methyl-pregnan-3/?,21-diol-20-on-21-acetat
vom Schmelzpunkt 169/170 bis 172° C (Z); [*]f -2,5° C (ChIf.).
Zu dem nach Beispiel 1 hergestellten 178 ml Fluorierungsreagenz gibt man unter Rühren bei 200C 10 g
Js-Pregnan-3/?-ol-20-on und nach 10 Minuten 6,6 g
ίο N-Bromsuccinimid. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten
bei 200C nachgeführt und dann analog Beispiell aufgearbeitet. Die Rohausbeute beträgt 13,0 g. Nach
Umkristallisation aus Methylenchlorid-Äther erhält man 9,75 g 5«-Brom-6j5-fluor-pregnan-3j5-ol-20-ou;
F. 178°C (Z); [«]? + 7°C (CHCl3).
Zu 10 g 16<x-Methyl-zl5-pregnan-3/3,21-diol-20-on-
*21-acetat, gelöst in 40 ml Methylenchlorid, gibt man bei 5°C 80 ml Fluorierungsreagenz, das durch Einleiten
von 40 ml Fluorwasserstoff in 40 ml auf etwa 10° C gekühltes Dimethylformamid hergestellt wurde. Anschließend
werden 3,9 g N-Bromacetamid hinzugefügt und 30 Minuten bei einer Temperatur von 50C gerührt.
Es wird wie im Beispiel 3 aufgearbeitet.
Das isolierte Rohprodukt wird aus Äthylenchlorid umkristallisiert. Man erhält 9,5 g 5 !x-Brom-6/?-fluor-16«-methyl-pregnan-3/S,21-diol-20-on-21-acetat
vom Schmelzpunkt 168/1700C (Z); [x]f -3,00C (ChIf.).
25 ml Fluorwasserstoff werden unter Rühren in ein Polyäthylengefäß, in dem sich 20 g Äthylurethan befinden,
destilliert, wobei die Innentemperatur auf etwa 500C ansteigt, Zu dem auf 3O0C abgekühlten wasserklaren
Fluorierungsreagenz gibt man 10 g 16,17 oc-Oxido-<d5-pregnan-3/?,21-diol-20-on-21-acetat
in 40 ml Methylenchlorid. Anschließend fügt man 3,9 g N-Bromacetamid hinzu und rührt das Reaktionsgemisch
15 Minuten bei 300C. Es wird analog Beispiel 3 aufgearbeitet.
Das Rohrpodukt wird aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhält so 9,1 g 5cc-Brom-6/?-fluor-16,17
oc-oxido-pregnan-3 /?,21-diol-20-on-21-acetat vom Schmelzpunkt 171 bis 172° C.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 5oc-Brom-6/J-fluor.steroiden der Pregnan- und Androstanreihe durch Brom-Fluoraddition an die 5(6)-ständige Doppelbindung eines entsprechenden Ausgangssteroids, dadurch gekennzeichnet, daß man auf die ^-Doppelbindung im Gemisch N-Bromacylamide oder -imide und die Lösung von Fluorwasserstoff in Carbonsäureamiden der allgemeinen FormelDamit betrifft die vorliegende Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung von 5<x-Brom-6/S-fluorsteroiden der Pregnan- und Androstanreihe durch Brom-Fluoraddition an die 5(6)-ständige Doppelbindung eines entsprechenden Ausgangssteroids, dadurch gekennzeichnet, daß man auf die ^'-Doppelbindung im Gemisch N-Bromacylamide oder -imide und die Lösung von Fluorwasserstoff in Carbonsäureamiden der allgemeinen Formel
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DESC038738 | 1966-03-26 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1593499A1 DE1593499A1 (de) | 1970-10-22 |
DE1593499B2 DE1593499B2 (de) | 1974-07-25 |
DE1593499C3 true DE1593499C3 (de) | 1975-04-10 |
Family
ID=7434836
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19661593499 Expired DE1593499C3 (de) | 1966-03-26 | 1966-03-26 | Verfahren zur Herstellung von 5 alpha-Brom-6 beta-Fluorsteroiden |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE1593499C3 (de) |
-
1966
- 1966-03-26 DE DE19661593499 patent/DE1593499C3/de not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE1593499B2 (de) | 1974-07-25 |
DE1593499A1 (de) | 1970-10-22 |
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C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
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