DE1251315B - Ver fahren zur Herstellung von antiprogestational wirksamen 12-Ammosteroiden - Google Patents

Ver fahren zur Herstellung von antiprogestational wirksamen 12-Ammosteroiden

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DE1251315B
DE1251315B DENDAT1251315D DE1251315DA DE1251315B DE 1251315 B DE1251315 B DE 1251315B DE NDAT1251315 D DENDAT1251315 D DE NDAT1251315D DE 1251315D A DE1251315D A DE 1251315DA DE 1251315 B DE1251315 B DE 1251315B
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Mitsuhashi Sapporo Hiroshi (Japan)
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Shionogi and Co Ltd
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Description

IUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
int. CL:
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
C07c
C 0 ? J
Deutsche Kl.: 12 ο - 25/05
1251 315
S79817rVb/12o
7. Juni 1962
5. Oktober 1967
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung vor» 12-Aminosteroiden der Pregnanreihe.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgenden Formeln veranschaulicht:
(1)
(H) Verfahren zur Herstellung von antiprogestational
wirksamen 12-Aminosteroiden
Anmelden
Shionogi & Co., Ltd., Osaka (Japan)
Vertreter:
Dr. phil. Dr. rer. pol. K. Köhler, Patentanwalt,
München 2, Amalienstr. 15
Als Erlinder benannt:
Hiroshi Mitsuhashi, Sapporo (Japan)
Beanspruchte Priorität:
Japan vom 9. Juni 1961 (20 825)
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein 12-Oxosteroid der allgemeinen Formel
(ΠΙ)
in welchen X (H, u- oder /3-OH), (H, a- oder /i-niedrig-Alkanoyloxy), Ketosauerstoff oder eine niedrig-Alkylendioxygruppe und Y H2, (H, u- oder /J-OH), (H, a- oder /5-niedrig-Alkanoyloxy), Ketosauerstoff oder eine niedrig-Alkylendioxygruppe bedeutet. Eine 4(5)-ständige Doppelbindung kann vorhanden sein. Das 5-ständige Wasserstoffatom besitzt die «- oder /^-Konfiguration, falls keine Doppelbindung in der genannten Stellung vorliegt. Die Wellenlinie bezeichnet die n- oder /^-Konfiguration, überdies soll bemerkt werden, daß die 4(5)-ständige Doppelbindung, falls eine solche vorhanden ist, nach 5(6) verschoben sein kann, falls das Oxoradikal in der 3-Stellung geschützt ist.
worin X und Y dieselben Bedeutungen haben wie vorstehend und die Ringe A und B in der gleichen Weise gesättigt oder ungesättigt sind, wie oben angegeben, mit Hydroxylamin bzw. dessen Säurcadditionssalzcn in an sich bekannter Weise umsetzt, das erhaltene 12-Oximinosteroid der allgemeinen Formel
NOH C = Y
worin X und Y dieselbe Bedeutung haben wie vor-
709 650/429
stehend und die Ringe A und B in der gleichen Weise gesättigt oder ungesättigt sind, wie oben angegeben, in ebenfalls an sich bekannter Weise, insbesondere mit einem Alkalimetall in Gegenwart eines niederen Alkanols, mit Lithiumaluminmmhydrid oder katalytisch reduziert, das erhaltene 12-Aminostcroid abtrennt und gegebenenfalls vorhandene niedrig-Alkanoyloxygruppen oder niedrig-Alkylendioxygruppen in ebenfalls an sich bekannter Weise entweder nach der Oximierung oder der Reduktion spaltet und, falls notwendig, die so erhaltenen 12-Aminosteroide in an sich bekannter Weise in ihre sauren Salze umwandelt.
Als Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemäße Verfahren werden 12-Oxopregnane entsprechend der Formel I verwendet, wobei als Beispiele für solche Materialien folgende genannt werden können: 5a-Pregnan-3/?-ol-12-on,. 5a-Pregnan-3i?,20/3-diol-12-on, 5«-Pregnan-3a,20/5'-diol-12-on, 5<x-Pregnan-3/3-ol-12,20-dion, 5,6'-Pregnan-3/?-ol-12-on, 5/5-Pregnan-3/3,20/S-diol-12-on, 5/3-Pregnan-3a,20/?-diol- 12-on, 5/j-Pregnan-3/S-ol-J2,20-dion, 5p'-Pregnan-3,12,20-trion, 4 - Prcgnen - 20/J - öl - 3,12 - dion, 4 - Pregncn - 20a - ol-3,12-dion oder 4-Pregnen-3,12,20-trion. Der Schutz von in den Ausgangsverbindungen enthaltenen Hydroxygruppen ist unnötig, da diese gewöhnlich durch die Reaktionen des erfindungsgemäßen Verfahrens nicht angegriffen werden. Dagegen werden die 12-Oxopregnane, in welchen die 3- und/oder 20-ständigen Oxogruppen acyliert sind, manchmal bevorzugt, z. B. wegen ihrer leichten Verfügbarkeit, wegen hoher Ausbeute des Produktes und bequemer Reinigung.
Falls die 12-Oxopregnane (I), in welchen die Oxy- und/oder Oxoreste in 3- und/oder 20-Stellung wie vorstehend angegeben geschützt sind, als Ausgangsmaterial verwendet werden, kann die Eliminicrung der schützenden Gruppe in einer besonderen Stufe, d. h. nach der Oximierung oder der Reduktion, auf konventionelle Art erfolgen. Zum Beispiel kann die Entacylierung leicht durch Behandlung der Acyloxyverbindung mit Alkali, gewöhnlich unter Erwärmen, und das Entketalisieren durch Erwärmen der ketalisierten Verbindung mit Säure durchgeführt werden. Manchmal findet die Eliminierung vorteilhafterweise mit dem Reaktionsvorgang der Oximierungsstufe oder der Reduktionsstufe statt.
Die Oximierung erfolgt durch Behandlung der 12-Oxopregnane (I) mit Hydroxylamin oder dessen Säureadditionssalzen. Zum Beispiel kann die Reaktion durch Erhitzen der 12-Oxopregnane (1) mit Hydroxylamin durchgeführt werden; das genannte Hydroxylamin erhält man aus seinen Mineralsäuresalzen, z. B. Hydroxylamin-hydrochlorid, Hydroxylaminsulfat, und basischen Substanzen, z. B. Natriumacetat, Natriumhydroxyd, unter Rückfluß, gewöhnlich in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z. B. Methanol oder Äthanol. Eine andere Alternative beruht darin, daß man die 12-Oxopregnane (I) mit Hydroxylamm-Mineralsäuresalzen, z. B. Hydroxylamin - hydrochlorid, Hydroxylaminsulfat, in basischen Lösungsmitteln, z. B. Pyridin, Collidin, Ν,Ν-Dirnethylanilin, unter Rückfluß umsetzt. Unter diesen Bedingungen beträgt die Reaktionsdauer gewöhnlich 30 Minuten bis 4 Stunden. Sowohl höhere als auch niedrigere Temperaturen als die Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches und kürzere und längere Reaktionszeiten als die genannte Zeit sind mit Erfolg wirksam; eine niedrige Temperatur erfordert aber gewöhnlich eine entsprechend längere Reaktionsdauer.
Die so hergestellten 12-Oximinopregnane (II) können aus dem Reaktionsgemisch durch übliche Methoden isoliert werden, z. B. bei Verwendung eines wassermischbaren Lösungsmittels, durch Schütten des Reaktionsgemisches in Wasser und durch Separieren des resultierenden Niederschlags durch Filtrieren. Das so erhaltene Produkt kann noch zusätzlich mit Hilfe üblicher Methoden gereinigt werden, z. B. durch Umkristallisieren aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel.
Die Reduktion des erhaltenen Ketoxims kann mit Hilfe einer Vielfalt von konventionellen Reduktionsverfahren erfolgen, z. B. unter Verwendung von Alkalimetall in Gegenwart von niedrigen Alkanolen, von Reduktionsmitteln oder auf dem Wege einer katalytischen Reduktion. Die Reaktion kanu z. B. bewerkstelligt werden durch Erhitzen der 12-Oximinopregnane (II) mit metallischem Natrium in wasserfreien niedrigen Alkanolen, z. B. Äthanol, Propanol oder Butanol, unter Rückfluß. In diesem Fall wird die Verwendung eines 3- bis lOfachen Überschusses, bezogen auf die theoretische Menge, an metallischem Natrium und eine rasche Durchführung der Reaktion bevorzugt. In einer andern Alternative kann die Reaktion durch Behandeln der 1.2-Oximinopregnanc (II) mit Lithiumalumini umhydrid in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. Äther, Tetrahydrofuran, unter Rückfluß erfolgen. Die Reaktion kann auch auf katalytischem Wege erreicht werden, 2. B. indem die 12-Oximinopregnane (II) in Gegenwart von Platinoxyd in einem inerten organischen Lösungsmittel hydriert werden. Die einzelnen Reaktionsbedingungen, z. B. Reaktionsdauer, Reaktionstemperatur, das molare Verhältnis der Reaktionsteilnehmer, dieser genannten Reduktionsverfahren sind für einen Fachmann klar ersichtlich.
Die Gewinnung der so hergestellten 12-Aminopregnane (111) aus dem Reaktionsgemisch erfolgt auf übliche Weise in Abhängigkeit von dem verwendeten Reduktionsverfahren.
Als Ergebnis der reduktiven Aminierung erhält man ein Gemisch von 12a- und 12/<-Aminoprcgnanen. Ob nun die 12n-Aminopregnane oder die 12/>Aminopregnane als Hauptprodukl erhalten werden, hängt von der verwendeten Reduktionsmethode ab. So z. B. erhält man als Hauptprodukt die 12a-Aminopregnane, falls Lithium al um in ium hydrid, und die 12/5-Aminopregnane (III b), falls eine Kombination an metallischem Natrium mit niedrigen Alkanolen für die Reduktion verwendet wird. Die Abtrennung dieser Isomeren kann auf übliche Weise, z. B. durch Chromatographie oder Umkristallisieren, erfolgen. Diese Abtrennung kann auch nach ihrer überführung in geeignete saure Salze durchgeführt werden. Zum Beispiel kann das isomere Gemisch durch Umkristallisieren, abgetrennt werden; anschließend wird dann die Weinsäure durch Behandlung der so abgetrennten Tartrate mit Alkali, z. B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, eliminiert.
Die crflndungsgemäß hergestellten 12-Aminopregnane zeigen unabhängig von der Konfiguration des 12-ständigen Aminorestes physiologische Wirksamkeit, z. B. Natrium-Retentionswirksamkeit, antideciduomatogenische Aktivität u. ä. Insbesondere
muß bemerkt werden, daß diese Verbindungen als besonderes Merkmal eine antiprogestationale Aktivität aufweisen. Zum Beispiel ruft eine intrauterinäre Injektion dieser Verbindungen, z. B. von 12/i-Amino-5a-pregnan-3/J,2()/?-diol, 12a-Amino-5a-pregnan-3ß,20ß-diol oder 12/:i-Amino-5a-pregnan-3/?-ol, in Dosierungen von 2,5 mg eine vollständige Blockierung des progestationalen Reflexes hervor, welcher durch 4 mg Progesteron im Clauberg-Kaninchen, dem östrogenreifcn unentwickelten Kaninchen, induziert wurde. Auch kann jedes Isomere dieser 12-Aminopregnane sowie von deren isomeren Gemischen und nichttoxischen Salze, z. B. der Hydrochloride, als Antifruchtbarkeitsmittel nützlich sein.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgevnäße Verfahren.
Beispiel 1 Herstellung» von 12/i-Amino-5a-pregnan-3/i,20/i-diol
CH3
O CH(OH)
CHs
H2N CH(OH)
HO
a) 12-Oximino-5a-pregnan-3p',2(V-diol
Zu einer Lösung von 1.5 g 5<i-Pregnan-3p\20/:>-diol-12-on in 20 ml Äthanol werden 1,5 g Hydroxylaminhydrochlorid. 3 g Natriumacetat und 8 ml Wasser zugesetzt, wonach das so erhaltene Gemisch während 2 Stunden auf einem Dampfbad bei Rückflui3 behandelt wird. Zu diesem so erhaltenen Reaktionsgemisch gibt man dann Wasser zu. Nach Kühlen werden die niedergcschalgenen Kristalle filtriert, mit Wasser gewaschen und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert; man erhält in beinahe theoretischer Ausbeute 12 - Oximino - 5« - pregnan - 3/*,20/:> - diol in Form von Nadeln mit F. — 25OC'C (Zersetzung).
b) 12/J-Amino-5«-pregnan-3/i,20/»-diol
Zu einer Lösung von 1,3 g 12-Oximino-5«-pregnan-3/;,20/?-diol in 100 ml wasserfreiem n-Propanol werden 8 g metallisches Natrium innerhalb von 15 Minuten und unter Erhitzen bei Rückfluß zugesetzt, wonach das so erhaltene Gemisch während weiterer 2 Stunden bei Rückfluß behandelt wurde. Nach Kühlen setzte man zu dem Reaktionsgemisch Wasser zu und neutralisierte mit Essigsäure. Nach Abdampfen des Propanols unter reduziertem Druck wurde das Gemisch mit Natriumhydroxyd versetzt. Der Niederschlag wurde filtriert, und man erhielt in beinahe theoretischer Ausbeute rohe Kristalle von 12/]-Amino-5«-prcgnan-3/V,20/S'-diol. Zwecks Reinigung wird die Verbindung in das Hydrochlorid verwandelt, welches sich bei etwa 260'C zersetzt, welches Hydrochlorid wiederum in das freie Amin umgewandelt und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert wird, wobei man reine Nadeln mit F. = 209 bis 211°C erhält.
Analyse für C21H37O2N:
Berechnet ... C 75,17, H 11,12, N 4,18;
gefunden ... C 75,05, H 11,23' N 3,98.
Das in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete 5a-Pregnan-3/J,20/?-diol-12-on ist ein bekanntes Steroid (Kirk und Mitarbeiter: J. Chem. Soc., S. 1046 [1957]).
Beispiel 2 Herstellung von 12/i-Amino-5«-pregnan-3/!,20/i-diol
CH3
HON CH(OH)
HO
CH3
H2N CH(OH)
HO
250 g n-Oximino-Sa-pregnan-S/^Op'-diol, hergestellt gemäß Beispiel 1, a), werden durch Schütteln mit 130 mg Platinoxyd in einem Gemisch von 20 ml Äthanol und 5 ml Eisessigsäure während 8 Stunden hydriert. Nachdem genügend Wasserstoff absorbiert wurde, wird der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat
wird mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht, und umkristallisiert, und man erhält in Form von Säulen die niedergeschlagenen weißenNadeln werden filtriert. 12/J-Amino-5a-pregnan-3/J,20/?-diol mit F. = 206 150 mg dieser Nadeln werden aus wäßrigem Methanol bis 209 ° C.
Beispiel 3
Herstellung von 12a-Amino-5o-pregnan-3/)',20ß-diol und 12/J-Amino-5a-pregnan-3/<,20|i-diol
CH3 HON CH(OH)
CHa
H2N CH(OH)
a) 12-Oximmo-5a-pregnan-3/J.20/?-diol
Ein Gemisch, bestehend aus 10 g 5«-Pregnan-3/i,20/?-diol-12-on, 10 g Hydroxylamin-hydrochlorid, 10 g wasserfreiem Natriumacetat, 150 ml Äthanol und 50 ml Wasser wird während 2 Stunden auf einem Dampfbad bei Rückfluß erhitzt. Nach Konzentrieren des Reaktionsgemisches unter reduziertem Druck wird der Rest mit Wasser versetzt und der weiße Niederschlag durch Filtrieren gesammelt. 9,8 g dieses so erhaltenen Niederschlages werden aus Methanol umkristallisiert, und man erhält in Form von Nadeln 9,0 g ^-Oximino-Sa-pregnan-3/> ',20/:;-diol mit F. = 250 bis 252'3C (Zersetzung); IR: νNjuoi _= 3446; 3205. 3104, 1636 cm-'.
Analyse für C21H35O3N:
Berechnet ... C 72,16, H '10,09, N 4.01;
gefunden ... C 72,30, H 10,J 8, N 3?96.
b) Gemisch von 12«-Amino-5a-pregnan-3/>',20/j-diol und 12/i-Amin o-5«-pregnan-3 ,j, 20/J-diol
Zu einer Lösung von 5.0 g 12-Oximino-5«-pregnan-3/5,20^-diol in 500 ml n-Propanol werden 40 g metallisches Natrium innerhalb von 30 Minuten unter Rühren und bei Rückflußbehandlung zugesetzt, wonach das Rühren während 3 Stunden fortgesetzt wird. Nach Kühlen des Reaktionsgemisches wird dasselbe mit verdünnter Essigsäure bis neutral oder bis schwach sauer versetzt. Nach Abdampfen des Propanols unter reduziertem Druck wird der Rest mit einer größeren Menge Wasser vermischt. Danach wird zu dem resultierenden Gemisch unter Kühlen mit Eis eine 100/oige Natriumhydroxydlösung bis zur alkalischen Reaktion zugesetzt. Das Gemisch wird dann mit Chloroform extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert; man erhält 4,5 g roher Kristalle des Gemisches von l2a-Amino-5a-pregnan-3/i,20/5i-diol und 12/i-Amino-5u-pregnan-3/?,20/i'-diol.
c) 12tt-Amino-5tt-pregnan-3/i,20/5-diol
und 12p'-Amino-5a-pregnan-3/ii,20/?-diol
4,5 g des so erhaltenen Gemisches von 12a-Amino-5a-pregnan-3/?,20/tf-diol und H^-Amino-Sa-pregnan-HO -
3/5,20/j-diol werden in 200 ml Aceton unter Erwärmen gelöst und zwecks Abtrennung der unlöslichen Substanzen filtriert. Das Filtrat wird dann mit einer Lösung von 2,5 g Weinsäure in 100 ml Aceton versetzt. Die ausgefallenen Kristalle werden filtriert, und es werden 6,0 g eines Gemisches von 12a-Amino-5a-pregnan-3/)',20/»-diol-tartrat und 12/5-Amino-5a-pregnan-3/J,20/5-diol-tartrat mit F. ^= 190 bis 200: C (Zersetzung) erhalten.
Nach Umkristallisieren dieses Tartratgemisches aus Methanol erhält man . 676 mg 12a-Amino-5a - pregnan - 3/i20/>' - diol - tartrat als Kristelle mit F. = 212 bis 2150C (Zersetzung).
Analyse für C25RkO8N-H2O:
Berechnet ... C 59,26, H 9,01, N 2,78;
gefunden ... C 59,37, H 9,18, N 2,70.
Diese Substanz wird mit Natriumhydroxydlösung behandelt und liefert eine freie Base, welche nach Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol 534 mg in Form von hygroskopischen Kristallen mit F. — 198 bis200cC 12a-Amino-5«-pregnan-3p',20/9-diol ergibt; IR: >·η,ϊχ0' ™ 3403, 3173, 1583, 1042 cm"1.
Die Mutterlauge von diesem 12a-Amino-5a-pregnan-3/>',20p1-diol-tartrat wurde abgetrennt und auf etwa ein Drittel ihres Volumens konzentriert. Nach Zugabe von 150 ml Aceton wurden die sich ausscheidenden Kristalle filtriert und aus Methanol— Aceton umkristallisiert; man erhielt 3,85 g 12/3-Amino-5a-pregnan-3/3,20/if-diol-lartrat in Form von Kristallen mit F. - 211 bis 214°C.
Analyse für
Berechnet
gefunden
C 61,83. H 8,93, N 2.88;
C 62,03, H 9,31, N 2,54.
Diese Kristalle wurden dann mit Natriumhydroxydlösung behandelt und lieferten die freie Base, welche nach Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol 3,10 g 12/J-Amino-5a-pregnan-3/J,20/^-diol in Form von Kristallen mit F. = 212 bis 215°C ergab; IR: itf - 3333, 3273, 3203,1600,1049cm-1.
Analyse fur C2,H35O3N:
Berechnet ... C 75,17, H 11,12, N 4,18;
gefunden ... C 75,38, H 11,28, N 4,23.
Beispiel 4 Herstellung von 12«-Amino-5a-pregnan-3/i(,20^diol und 12/3-Amino-5a-pregnan-3/?,20/?-diol
CH3
HON CH(OH)
HO
CH3
H2N CH(OH)
1 g des wie im Beispiel 3, a) beschrieben hergestellten 12-Oximino-5a-pregnan-3/i,20^-diols wird während 66 Stunden mit 2,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran bei Rückfluß behandelt. Nach Zersetzen des Überschusses des Reduktionsmittels mit Wasser wird das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch abgedampft. Nach Zugabe einer größeren Menge an Wasser wird das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels aus dem Extrakt ergibt sich ein Gemisch von 12a-Amino-5a-pregnan-3/3,20/?-diol und 12/J-Amino-5a-pregnan-3#,20/?-diol. Dieses Gemisch wird dann mit Weinsäure in Aceton behandelt und liefert 873 mg eines Gemisches von 12/i-Amino-5a-pregnan-3/i,20/:i-diol-tartrat. Dieses Tartratgemisch wird aus Methanol umkristallisiert, und man erhält 450 mg Ua-Amino-Sa-pregnan-3/5,20|tf-diol-tartrat in Form von Kristallen mit F. = 212 bis 2150C (Zersetzung); aus der resultierenden Mutterlauge erhält man weiter 275 mg 12/5-Amino-5«-pregnan-3/J,20/i-diol-tartrat in Form von Kristallen mit F. = 211 bis 214° C (Zersetzung). Jedes der genannten Tartrate ergibt nach Behandlung mit Natriumhydroxydlösung das entsprechende freie 12-Aminosteroid.
15
Beispiel 5 Herstellung von 12/i-Amino-5a-pregnan-3/J-ol
CH3 CH3
O CH2 HON CH2
CH3
H2N CH2
CH3COO
a) 12-Oximino-5a-pregnan-3/J-ol
1,5 g 5a-Pregnan-3/?-ol-12-on-3-acetat werden wie im Beispiel 3, a) mit Hydroxylamin umgesetzt, und man erhält 12-Oximino-5u-pregnan-3/?-ol in einer etwa theoretischen Ausbeute in Form von Prismen mit F. = 140°C nach Rekristallisieren aus Methanol.
des ganzen metallischen Natriums unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgedampft. Zum Rest gibt man Wasser zu, wonach Kristalle ausfallen. Diese Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert; man erhält in 80%iger Ausbeute 12/ii-Amino-5a-pregnan-3^-ol mit F. = 137 bis 1380C.
b) 120-Amino-5a-pregnan-3/i-ol
1,0 g des oben hergestellten 12-Oximino-5a-pregnan-3ji-ols wird in 100 ml wasserfreiem Propanol gelöst. Zu dieser so erhaltenen Lösung gibt man innerhalb von 15 Minuten unter Rückflußbehandlung 6 g metallisches Natrium. Das resultierende Gemisch wird bei Rückfluß bis zur vollständigen Auflösung
45
5° Analyse für C31H37ON:
Berechnet ... C 78,94, H 11,67, N 4,38;
gefunden ... C 78,65, H 12,00, N 4,51.
Das in diesem Beispiel als Ausgangsmatcrial verwendete 5a-Pregnan-3/ii-ol-12-on-3-acetat ist ein bekanntes Steroid (Wall und Mitarbeiter: J. Org. Chem., Bd. 26, S. 159 [196I]).
709 650 429
Beispiel
Herstellung von 12a-Amino-4-pregnen-3,20-dion und 12/?-Amino-4-pregnen-3,20-dion
CH3 CH3
/Q-
o c. I hon c:
a) S^^O^O-Bisäthylendioxy-n-oximino-S-pregnen
Zu einer Lösung von 5 g 3,3 ;20,20-Bisäthylendioxy5-pregnen-12-on in 60 ml Äthanol wurde Hydroxylamin zugesetzt, welches durch Stehenlassen von 5 g Hydroxylamin-hydrochlorid mit 10 g Natriumacetat und 10 ml Wasser während einer Stunde erhalten worden war. Danach wurde das so erhaltene Gemisch während 30 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Das niedergeschlagene Natriumchlorid wurde filtriert und mit Äthanol gewaschen. Die Waschlauge und das Filtrat wurden vereinigt, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, wonach man einen kristallinen Rückstand erhielt. Dieser Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert, und man erhielt 4,73 g 3,3;20,20-Bisäthylendioxy-12-oximino-5-pregnen in Form von Nadeln mit F. = 229 bis 2300C (Zersetzung); IR: XmSi0' = 3435, .1653, 11.05, 951, 929, 859, 830, 808 cm-1.
Analyse für C25H37O5N:
Berechnet ... C 69,57, H 8,64, N 3,25;
gefunden ... C 69,34, H 8,35, N 3,05.
100 mg des vorstehend beschriebenen 3,3 ;20,20-Bisäthylendioxy-12-oximino-5-pregnens wurden in 5 ml 50°/oiger Essigsäure suspendiert, und die erhaltene Suspension wurde während 30 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Nach Kühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser, dann mit Natriumsulfat und Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel entfernt; man erhielt 85 mg eines öligen Rückstandes. Nach Umkristallisieren dieses Rückstandes aus Methanol erhielt man 53 mg 12-Oximino-4-pregnen-3,20-dion als kubische Kristalle mit F. = 215 bis 216°C (Zersetzung): UV λ ™anc" = 240 ηΐμ (f = 20 500); IR: ν ^T'0"" = 3527, 3305, 1705, 1670, 1635, 1105 cm '.
Analyse für C2iH2.)OaN · '/2 CHiOH: 6s
Berechnet ... C 71,84, H 8,70, N 3,89;
gefunden ... C 72,25, H 8,83, N 3,91.
b) Gemisch von 3,3 ;20,20-Bisäthylendioxy-
12a-amino-5-pregnen und 3,3;20,20-Bisäthylen-
dioxy-12/i-amino-5-pregnen
Zu einer Lösung von 4,0 g 3,3;20,20-Bisäthylcndioxy-12-oximino-5-pregnen in 500 ml n-Propanol werden 20 g metallisches Natrium portionsweise innerhalb von 30 Minuten unter Rühren und unter Rückflußbehandlung zugesetzt, und das so erhaltene Gemisch wird zusätzlich während weiterer 2 Stunden bei Rückfluß erhitzt. Nach Kühlen wird Wasser zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und unter weiterem Kühlen versetzt man die so erhaltene Lösung mit 47 g Essigsäure. Danach konzentriert man das Gemisch unter reduziertem Druck. Nach Zugabe von Wasser extrahiert man den Rest mit Chloroform. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft; es ergibt sich ein kristalliner Rückstand, welcher nach Umkristallisieren aus Äther 2,50 g eines Gemisches von S^jlO^O-Bisäthylcndioxy-12a - amino - 5 - pregnen und 3,3 ;20,20 - Bisäthylendioxy-12/}-amino-5-pregnen in Form von Prismen mit F. = .139 bis 143' C ergibt; [«]!' = -32,4+2'-(Chloroform); IR: v^T' = 3380, 3322, 1113, 1095, 1052 cm1.
Analyse für C25H39O1N:
Berechnet ... C 71,89, H 9,41, N 3,36;
gefunden
C 71,63, H 9,41, N 3,20.
c) Gemisch von 12a-Amino-4-pregnen-3,20-dion
und 12/?-Amino-4-pregnen-3,20-dion
Zu einer Lösung von 1 g des Gemisches 3,3 ;20,20-Bisäthylendioxy-12a-amino-5-pregnen und 3,3 ;20,20 - Bisäthylendioxy-12/?- amino - 5 - pregnen in 100 ml Aceton gab man einige Tropfen konzentrierter Salzsäure zu und behandelte die so erhaltene Lösung während 5 Minuten auf einem Dampfbad unter Rückfluß. Nach Kühlen wurden die niedergeschlagenen Stengelchen filtriert, mit Aceton gewaschen und aus Methanol—Aceton umkristallisiert; es wurden 718 g eines Gemisches von 12-Amino-
4-pregnen-3,20-dion-hydrochlorid und 12/i-Amino-4-pregnen-3,20-dion-hydrochlorid in Form von Säulen mit F. - 240 bis 2430C (Zersetzung) erhalten; UV: ν *£"""' = 240 Γημ (ί =- 18 900). Analyse für CziHwOaN · HcI · H2O: Berechnet ... C 65,69, H 8,93, N 3,65; gefunden ... C 65,38, H 9,21, N 3,85.
Das Gemisch der oben erhaltenen Hydrochloride wurde einer Behandlung mit Natriumhydroxyd to unterworfen, wodurch sich ein Gemisch der entsprechenden freien 12-Aminosteroide ergab.
d) 12a-Amino-4-pregnen-3,20-dion und 12/?-Amino-4-pregnen-3,20-dion
Das Gemisch von 12«-Amino-4-prcgnen -3,20-dion und 12^-Amino-4-pregnen-3,20-dion wurde wie im
Beispiel 3, c) zwecks Trennung der Isomeren über die Tartrate und anschließend über das Hydrochlorid gereinigt. Die analytischen Kennzeichen des 12^-Amino-4-pregnen-3,20-dion-hydrochIorids sind die folücnden: F. = 226 bis 227CC (Zersetzung); UV: ~"~'
,, Nujol _
Γ
3450, 1696,
- 239 ηΐμ (t = 16 300); IR
1671, 1618, 1512, 1359, 860 cm
Analyse für C21HmO2N HCl '/2 H2O:
Berechnet ... C 67.34, H 8,87, N 3,74, Cl 9,46;
gefunden ... C 67,58, H 9,13, N 3,93, Cl 9,23.
Das in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete 3,3 ;20,20- Bisäthylendioxy- 12-oximino-5-pregnen wurde aus 4-Prcgnen-12«-ol-3,20-dion-3-acctat (Just und Mitarbeiter: J. Org. Chem., Bd. 23, S. 12 [1958]) gemäß dem folgenden Schema hergestellt:
CH1
Kctalisierung
Erhitzen mit Äthylenglykol und p-Toluolsulfonsäure um 8O0C
CHjCOO
Entacetylierung
Behandlung bei
Rückfluß mit
Kaliumhydroxyd
in Pyridin und
wäßrigem
Äthanol
Oxydation
Rühren mit
Chromsäure und
Pyridin bei
Zimmertemperatur
Beispiel 7
Herstellung von 12u-Amino-5/3-pregnan-3,20-dion und 12/)-Amino-5/?-pregnan-3,20-dion
CH3
HON
H2N c( Ί
O H
a) 3,3 ;20,20-BisäthyIendioxy-12-oximino-5/J-pregnan
Zu einer Lösung von 2,0 g 3,3;20,20-Bisäthylendioxy-5/3-pregnan-12-on in einem Gemisch von 30 ml Äthanol und 30 ml wasserfreiem Pyridin wurde Hydroxylamin zugesetzt, welches Hydroxylamin aus 2,0 g Hydroxylamin-hydrochlorid, 4 g wasserfreiem Natriumacetat und 5 ml Wasser erhalten worden war. Das oben erhaltene Gemisch wurde während 30 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Nach Kühlen filtrierte man das niedergeschlagene Natrium- ι ο chlorid ab. Das Filtrat wurde konzentriert, und man erhielt Kristalle, welche man aus Aceton nmkristallisierte und 1,95 g S^^O^O-Bisäthylendioxy-H-oximino - 5ß - pregnan in Form von Kristallen mit F. = 250cC (Zersetzung) erhielt. IR: rJLT1 = 3368, '5 1651, 1191, 1159, 1098, 1061, 1000, 940, 923 cm-'.
Analyse Tür C23H39O5N · H2O:
Berechnet... C 66,49, H 9,15, N 3,10;
gefunden ... C 66,51, H 9,07, N 3,33.
b) Gemisch von 3,3;20,20-Bisäthylendioxy-
12rt-amino-5ß-pregnan und 3,3;20,2Ö-Bisätbylen-
dioxy-12/i-amino-5/3-pregnan
Zu einer Lösung von 1,50 g 3,3 ;20,20-Bisäthylendioxy-12-oximino-5/?-pregnan in 100 ml wasserfreiem n-Propanol gab man 10 g metallisches Natrium portionsweise unter Rühren und unter Rückflußbehandlung zu. Danach wurde das resultierende Gemisch noch weitere 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Kühlen gab man zum Reaktionsgemisch Wasser zu und konzentrierte es unter reduziertem Druck. Der Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert und lieferte 1,38 g eines Gemisches von 3,3 ;20,20-Bisäthylendioxy-12/3-amino-5/3-pregnan und 3,3;20,20-Bisäthylendioxy-12/i-amino-5p'-pregnan in Form einer öligen Substanz.
c) Gemisch von 12a-Amino-5/}-pregnan-3,20-dion und 12ß-Amino-5fi-pregnan-3,20-dion
Das Gemisch von 3,3 ;20,20 - Bisäthylendioxy-12a-amino-5/i-pregnan-3,20-dion und 3,3 ;20,20-Bisäthylendioxy-12/?-amino-5ß-pregnan-3,20-dion wurde wie im Beispiel 6, c) behandelt und lieferte ein Gemisch von 12a-Amino-5/3-pregnan-3,20-dion und 12/i-Amino-5/?-pregnan-3,20-dion (öl). Das Gemisch wird mit Weinsäure wie im Beispiel 3, c) behandelt und ergibt ein Gemisch der entsprechenden Tartrate. Dieses Gemisch wird dann nach Umkristallisieren aus Methanol mit einer Natriumhydroxydlösung behandelt, um es von Weinsäure zu befreien. Das so erhaltene Gemisch wird nochmals aus Methanol umkristallisiert und ergibt 12/?-Amino-5/^-pregnan-3,20-dion mit F. von etwa 30O0C (Zersetzung); [a]r = -|-80±2° (Chloroform); IR: >·ϊ&°' = 1702, 1658 cm1.
Analyse für 021H33QiN:
Berechnet ... C 76,09, H 10,03, N 4,23; gefunden ... C 76,71, H 9,82, N 4,33.
Das in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete 3,3;20,20-Bisäthylendioxy-5/?-pregnan-l2-onwurde aus 3,3;20,20-Bisäthylendioxy-5ß-pregnan-12'!-ol (Engel und Mitarbeiter: J. Org. Cbem., Bd. 26. S. 2869 [1961]) gemäß dem Verfahren nach dom folgenden Schema erhalten:
CH3 CH3
HO
Oxydation
Rühren mit Chromsäure und Pyridin bei Zimmertemperatur
Beispiel Herstellung von 12rx-Amino-5a-pregnan-3^,20/i-diol und
CH3
O CH(OOCCH3)
O H
CH3
HON CH(OOCCH3)
CH3COO
CH3COO
CH3
HON CH(OH)
CH3
H2N CH(OH)
a) n-
g
3,20-diacetat
Eine Lösung, bestehend aus 1 g 5«-Pregnan-3/*,2()/i-diol-12-on-3,20-diacetat, 0,5 g Hydroxylaminhydrochlorid und 1 g Natriumacetat in 20 ml 90°/()igem wäßrigem Äthanol, .wurde während 2 Stunden bei Rückfluß behandelt. Nach Kühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt, und die ausgefallenen Kristalle wurden filtriert, mit Wasser gewaschen und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert; man erhielt in 90°/0iger Ausbeute 12-Oximino-5a-pregnan-3ß,20/?-diol-3,20-diacetat in Form von Kristallen mit F. =- ] 86 bis 187°C; IR: ·ι·Αο1 = 3300, 1740, 1250, 1660 cm-'.
b) 12-Oximino-5a-pregnan-3/?,20/i-diol
12-Oximino-5a-pregnan-3/?,20/3-diol-3,20-diacetat wurde in üblicher Weise hydrolysiert und ergab 12-Oximino-5a-pregnan-3/>',20|tf-dio).
c) Gemisch von 1^
3/i,20/5-diol und 12/i-Amino-5a-pregnan-3/i,20/i-diol
12-Oximino-5a-pregnan-3ji,20/f-diol wurde wie im Beispiel 3, b) behandelt und lieferte ein Gemisch, bestehend aus 12a-Amino-5a-pregnan-3/j,20/?-diol und l2^-Amino-5a-pregnan-3/J,20/i-diol. Das Gemisch wird, wie im Beispiel 3, c) beschrieben, behandelt und ergibt 12a-Amino-5o-pregnan-3/i,20^-diol in Form von Kristallen mit F. von 198 bis 200cC und 12/i-Amino-5u-pregnan-3/?,20/S-diol in Form von Kristallen mit F. von 212 bis 2150C.
Das in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete 5a-Pregnan-3/i,20/ii-diol-12-on-3,20-diacetat ist ein bekanntes Steroid (Kirk und Mitarbeiter: J. Chem. Soc, S. 1046 [1957]).

Claims (1)

  1. Patentanspruch.
    Verfahren zur Herstellung von antiprogestational wirksamen 12-Aminostcroiden der allgemeinen Formel
    CH3
    H2N C = Y
    45
    worin X (H, α- oder β-ΟΉ), (H, α- oder /i-niedrig-Alkanoyloxy), KetosaucrstorT oder eine niedrig-Alkylendioxygruppc und Y H2, (H,u- oder /i-OH), (H, a- oder /tf-niedrig-Alkanoyloxy), Ketosauerstoff oder eine niedrig-Alkylendioxygruppe bedeutet, worin eine 4(5)- oder 5(6)-ständige Doppclbindung vorhanden sein kann, das Wasserstoff-
    55
    atom in der 5-Stellung, falls die obengenannte Doppelbindung nicht vorhanden ist, die a- oder /i-Konfiguration aufweist und die Wellenlinie die α- oder /J-Konfiguration bezeichnet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 12-Oxosteroid der allgemeinen Formel
    worin X und Y dieselben Bedeutungen haben wie vorstehend und die Ringe A und B in der gleichen Weise gesättigt oder ungesättigt sind, wie oben angegeben, mit Hydroxylamin bzw. dessen Säureadditionssalzen in an sich bekannter Weise umsetzt, das erhaltene 12-Oximinosteroid der allgemeinen Formel
    worin X und Y dieselbe Bedeutung haben wie vorstehend und die Ringe A und B in der gleichen Weise gesättigt oder ungesättigt sind, wie oben angegeben, in ebenfalls an sich bekannter Weise, insbesondere mit einem Alkalimetall in Gegenwart eines niederen Alkanols, mit Lithiumaluminiumhydrid oder katalytisch reduziert, das erhaltene 12-Aminosteroid abtrennt und gegebenenfalls vorhandene niedrig-Alkanoyloxygruppen oder niedrig-Alkylendioxygruppen in ebenfalls an sich bekannter Weise entweder nach der Oximierung oder der Reduktion spaltet und, falls notwendig, die so erhaltenen 12-Aminosteroide in an sich bekannter Weise in ihre sauren Salze umwandelt.
    In Betracht gezogene Druckschriften:
    Belgische Patentschrift Nr. 581388;
    USA.-Patentschrift Nr. 2 982 775;
    Canad. J. Chem., 31, S. 688, (1953);
    Chem. & Ind., 1958. S. 1477.
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