DE2460657C3 - Verfahren zur Herstellung von Steroidalkyläthern - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von SteroidalkyläthernInfo
- Publication number
- DE2460657C3 DE2460657C3 DE2460657A DE2460657A DE2460657C3 DE 2460657 C3 DE2460657 C3 DE 2460657C3 DE 2460657 A DE2460657 A DE 2460657A DE 2460657 A DE2460657 A DE 2460657A DE 2460657 C3 DE2460657 C3 DE 2460657C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- steroid
- base
- percent
- sulfate
- dialkyl sulfate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- -1 steroid alkyl ethers Chemical class 0.000 title claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 39
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 claims description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000002585 base Substances 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 17
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 8
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 8
- BCWWDWHFBMPLFQ-VXNCWWDNSA-N (8r,9s,13s,14s)-3-methoxy-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 BCWWDWHFBMPLFQ-VXNCWWDNSA-N 0.000 description 7
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 7
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 7
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- PDRGHUMCVRDZLQ-UHFFFAOYSA-N d-equilenin Natural products OC1=CC=C2C(CCC3(C4CCC3=O)C)=C4C=CC2=C1 PDRGHUMCVRDZLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PDRGHUMCVRDZLQ-WMZOPIPTSA-N equilenin Chemical compound OC1=CC=C2C(CC[C@]3([C@H]4CCC3=O)C)=C4C=CC2=C1 PDRGHUMCVRDZLQ-WMZOPIPTSA-N 0.000 description 6
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 6
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 6
- AIBFRTWVQFOKIS-DRMAHVMPSA-N 3-Hydroxy-1-methylestra-1,3,5(10)-trien-17-one Chemical compound C([C@]1(C)C(=O)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C[C@@H]1C1=C2C=C(O)C=C1C AIBFRTWVQFOKIS-DRMAHVMPSA-N 0.000 description 5
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 5
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 4
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- QHGRSOANCKBFMK-ZHIYBZGJSA-N (8r,9s,13s,14s,17s)-4-chloro-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1Cl QHGRSOANCKBFMK-ZHIYBZGJSA-N 0.000 description 1
- KJDGFQJCHFJTRH-YONAWACDSA-N 16-Ketoestradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](C(=O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 KJDGFQJCHFJTRH-YONAWACDSA-N 0.000 description 1
- KJDGFQJCHFJTRH-UHFFFAOYSA-N 16-Ketoestradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(=O)C4)O)C4C3CCC2=C1 KJDGFQJCHFJTRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTRRIQCGCGCMQA-CBZIJGRNSA-N 3-Hydroxyestra-1,3,5(10),6-tetraen-17-one Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C=CC2=C1 WTRRIQCGCGCMQA-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- WNYWRAYXFFPPGN-QDTBLXIISA-N 4-Nitroestrone Chemical compound C1=CC(O)=C([N+]([O-])=O)C2=C1[C@H]1CC[C@](C)(C(CC3)=O)[C@@H]3[C@@H]1CC2 WNYWRAYXFFPPGN-QDTBLXIISA-N 0.000 description 1
- WKRLQDKEXYKHJB-UHFFFAOYSA-N Equilin Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3=CCC2=C1 WKRLQDKEXYKHJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJFAYQIBOAGBLC-BYPYZUCNSA-N Selenium-L-methionine Chemical compound C[Se]CC[C@H](N)C(O)=O RJFAYQIBOAGBLC-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N dibutyl sulfate Chemical compound CCCCOS(=O)(=O)OCCCC LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical compound CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKRLQDKEXYKHJB-HFTRVMKXSA-N equilin Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 WKRLQDKEXYKHJB-HFTRVMKXSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052920 inorganic sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
- C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
- C07J1/0096—Alkynyl derivatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Steroidalkyläthern aus den entsprechenden,
phenolische Hydroxylgruppen enthaltenden Steroiden.
Im allgemeinen werden Steroide mit phenolischen Hydroxylgruppen dadurch veräthert, daß man das
Ausgangssteroid in einer Lösung einer Base in Wasser und/oder einem Alkohol löst oder suspendiert und
anschließend ein Dialkylsulfat zugibt Bei der Zugabe des Dialkylsulfats zu einer stärker konzentrierten
Lösung der Base erfolgt bevorzugt eine Verseifung des Dialkylsulfats, es bilden sich große Mengen an
anorganischem Sulfat als Nebenprodukt und der Steroidäther wird in einer Ausbeute von lediglich 50 bis
70 Prozent d. Th. erhalten, selbst wenn die Base und das Dialkylsulfat in großem Überschuß verwendet werden.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, das vorstehend beschriebene herkömmliche Verfahren so
zu verbessern, daß geringere Mengen an Dialkylsulfat eingesetzt werden müssen, die Umsetzung in nahezu
quantitativer Ausbeute verläuft und somit die Steroidalkyläther in hoher Reinheit anfallen. Diese Aufgabe wird
durch die Erfindung gelöst
Die Erfindung beruht auf dem Befund, daß bei der Umsetzung von eine phenolische Hydroxylgruppe
enthaltenden Steroiden mit Dialkylsulfaten, bei der <,o
zunächst das Ausgangssteroid mit dem Dialkylsulfat in einem Wasser enthaltenden Alkohol als Lösungsmittel
gemischt und sodann mit einer Base versetzt wird, die Ausbeute an Steroidalkyläther auf etwa 70 bis 97
Prozent d. Th. gebracht werden kann. Dieses Verfahren « hat jedoch noch folgende Nachteile:
(1) Es sind mindestens 20 Äquivalente Dialkylsulfat und Base pro Äquivalent Ausgangssteroid erfor
(1) Es sind mindestens 20 Äquivalente Dialkylsulfat und Base pro Äquivalent Ausgangssteroid erfor
derlich, um diese Ausbeute zu erzielen;
(2) Die Durchführung der Umsetzung in homogener Phase ist wegen der geringen Löslichkeit des
Ausgangssteroids schwierig zu erreichen, und die erhaltenen Steroidalkyläther bilden im Reaktionsgemisch eine hochkonzentrierte Aufschlämmung;
(3) Die Reinheit der erhaltenen Steroidalkyläther beträgt höchstens etwa 95 bis 97 Prozent d. Thn so
daß diese Verbindungen weiter gereinigt werden müssen.
Überraschenderweise wurde festgestellt, daß sich dieses Verfahren noch weiter verbessern läßt, wenn die
Base oder eine Lösung der Base zur Lösung des Ausgangssteroids und Dialkylsulfats oder ein Salz des
Ausgangssteroids mit einer Base oder eine basische Lösung des Ausgangssteroids zum Dialkylsulfat in
Gegenwart eines hydrophilen cyclischen ÄGers oder Ketons als Lösungsmittel gegeben wird, das den
Steroidalkyläther leicht löst Das hydrophile Lösungsmittel dient zum Auflösen der Base und/oder des
Dialkylsulfats und/oder des Ausgangssteroids. Nach diesem Verfahren lassen sich die Steroidalkyläther in
hoher Reinheit und praktisch quantitativer Ausbeute unter Verwendung wesentlich geringerer Mengen an
Dialkylsulfat herstellen und die vorgenannten Schwierigkeiten des herkömmlichen Verfahrens vermeiden.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur
Herstellung von Steroidalkyläthern durch Umsetzen der phenolischen Hydroxylgruppe des Ausgangssteroids
mit einem Dialkylsulfat in Gegenwart einer Base, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Umsetzung
in Gegenwart eines hydrophilen cyclischen Äthers und/oder eines Ketons als Lösungsmittel durchführt und
entweder die Base zum Ausgangssteroid und Dialkylsulfat oder das Ausgangssteroid und die Base zum
Dialkylsulfat gibt
Vorzugsweise wird im erfindungsgemäßen Verfahren die Base zu einer Lösung des Ausgangssteroids und
Dialkylsulfats im hydrophilen Lösungsmittel gegeben, oder die Base und das Ausgangssteroid werden im
hydrophilen Lösungsmittel gelöst und zu einer Lösung des Dialkylsulfats im hydrophilen Lösungsmittel gegeben.
Spezielle Beispiele für die im erfindungsgemäßen Verfahren als hydrophile Lösungsmittel verwendbaren
cyclischen Äther sind Dioxan, Tetrahydrofuran, Methyltetrahydrofuran und Tetrahydropyran. Spezielle Beispiele
für die Ketone sind Aceton und Methyläthylketon.
Vorzugsweise werden Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton und Methyläthylketon und ckren Gemische
verwendet Das Lösungsmittel wird im allgemeinen in einet Menge von mindestens 04 Gewichtsteilen,
vorzugsweise 1 bis 30 Gewichtsteile je Gewichtsteil Ausgangssteroid verwendet Die erfindungsgemäß
verwendeten Lösungsmittel können noch andere organische Lösungsmittel enthalten, die vorzugsweise
hydrophiler Art sind, wie Alkohole.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erfolgt die Verätherung in einer Ausbeute von etwa 80 Prozent
d.Th, selbst wenn nur 1 Äquivalent (0,5 Mol) Dialkylsulfat pro Äquivalent Ausgangssteroid verwendet
wird. Die Umsetzung verläuft nahezu quantitativ, wenn mindestens 1,5 Äquivalente Dialkylsulfat eingesetzt
werden. Die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendbaren Dialkylsulfate enthalten 1 bis 5 Kohlenstoffatome
im Alkylrest. Spezielle Beispiele für diese Verbindungen sind Dimethylsulfat, Diäthylsulfat, Dipropylsulfat,
Dibutylsulfat und Diamylsulfat
Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid, vorzugsweise Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydroxid, verwendet
werden. Diese Basen werden entweder in fester Form oder in Lösung eingesetzt Im allgemeinen wird eine 1-bis
50gewichtsprozentige, vorzugsweise 5- bis 30gewichtsprozentige
Lösung verwendet Als Lösungsmittel für die Base kommt Wasser oder ein wasserhaltiges
hydrophiles Lösungsmittel der vorgenannten Art in Frage. Die Base wird in einer Menge von mindestens 1
Äquivalent und im allgemeinen von höchstens etwa 2 Äquivalenten pro Äquivalent Diaikylsulfat eingesetzt
Wenn die Gesamtmenge der Base vorgelegt wird, erfolgt in erheblichem Umfang Verseifung des Dialkylsulfats.
Deshalb wird die Base vorzugsweise in kleinen Anteilen zum Gemisch des Ausgangssteroids und
Dialkylsulfats gegeben. Bei Zusatz eines Salzes des Ausgangssteroids einer Base oder einer alkalischen
Lösung des Ausgangssteroids zum Diaikylsulfat wird zunächst 1 Äquivalent oder ein geringer Überschuß
Base pro Äquivaleci phenolische Hydroxylgruppe des Ausgangssteroids zugegeben. Sofern noch nicht umgesetztes
Diaikylsulfat im Reaktionsgemisch verbleibt, wird dieses durch weitere Zugabe von Base verseift In
diesem Fall kann überschüssige Base zunächst zusammen mit dem Ausgangssteroid zugesetzt werden. Sofern
ein Oberschuß an nicht umgesetztem Diaikylsulfat in den beiden Ausführungsformen des erfindungsgemäßen
Verfahrens nicht_ stört, kann die Base in einer Menge
von mehr als 1 Äquivalent pro phenolische Hydroxylgruppe des Ausgangssteroids und weniger als 1
Äquivalent pro Äquivalent Diaikylsulfat verwendet werden.
Das erfindungsgemäße Verfahver. wird bei Temperaturen
von —5 bis etwa 700C, vorzugswe: e —5 bis 500C
durchgeführt, da die Geschwindigkeit der Hydrolyse des Dialkylsulfats bei Temperaturen oberhalb 500C stark
ansteigt Die Geschwindigkeit der Zugabe der Base spielt im erfindungsgemäßen Verfahren keine besonders
entscheidende Rolle. Im allgemeinen wird die Base innerhalb eines Zeitraums von etwa 5 Minuten bis etwa
5 Stunden zugesetzt
Als Ausgangssteroide mit phenolischer Hydroxylgruppe
kommen für das erfindungsgemäße Verfahren solche Steroide in Frage, in denen der Ring A oder beide
Ringe A und B aromatisch sind und Hydroxylgruppen tragen. Spezielle Beispiele für diese Steroide sind
Östron und östradiol. Die Ringe B, C und D können olefinische Doppelbindungen und andere, an der
Verätherungsreaktion nicht teilnehmende Substituenten tragen, beispielsweise Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-,
Alkoxy-, Acyl-, Nitro-, Oxo- und Aminogruppen oder Halogenatome. Spezielle Beispiele für die im erfindungsgemäßen
Verfahren eingesetzten Steroide sind
östriol, Equilin, Equilenin,
I6-Oxoöstradiol, 16-Epiöstriol,
17«-Östradiol, 17«-Methylöstradiol,
17«-Äthinylöstradiol,
19-nor-Pregna-13,5(10)-trien-3-ol-20-on,
17-Epirtstriol, 6-Dehydroöstron,
9(11)-Dehydroostrcn,
4-Methylöstra-13,5(10)-trien-1,17/?-diol,
östra-13,5(lO)-trien-l,4,170-triol,
4-Chloröstradiol, 4- N itroöstron,
14-Dehydroequilenin, 110-Hydroxyöstradiol,
11/J-Hydroxyöstron,
Östia-13,5(10),6,8-pfintaen-6-ol,
Östra-13,5(10),6,8-pentaen-6-ol-17-on und
Östra-1,3,5( 10),6,8-pentaen-6,l70-diol.
östriol, Equilin, Equilenin,
I6-Oxoöstradiol, 16-Epiöstriol,
17«-Östradiol, 17«-Methylöstradiol,
17«-Äthinylöstradiol,
19-nor-Pregna-13,5(10)-trien-3-ol-20-on,
17-Epirtstriol, 6-Dehydroöstron,
9(11)-Dehydroostrcn,
4-Methylöstra-13,5(10)-trien-1,17/?-diol,
östra-13,5(lO)-trien-l,4,170-triol,
4-Chloröstradiol, 4- N itroöstron,
14-Dehydroequilenin, 110-Hydroxyöstradiol,
11/J-Hydroxyöstron,
Östia-13,5(10),6,8-pfintaen-6-ol,
Östra-13,5(10),6,8-pentaen-6-ol-17-on und
Östra-1,3,5( 10),6,8-pentaen-6,l70-diol.
Nach dem erfmdungsgemäßen Verfahren gelingt es,
die Steroidalkyläther in höherer Reinheit und höherer
Ausbeute herzustellen, als nach den bekannten Verfahren, Beispielsweise gelingt es bei Verwendung von
östron oder östradiol die entsprechenden Alkyläther in
hoher Ausbeute und nahezu lOOprozentiger Reinheit
herzustellen, wodurch weitere Reinigungsschritte entfallen.
Bei Verwendung von hydrophilen Lösungsmitteln mit ίο einem Siedepunkt bei Atmosphärendruck von höchstens
1000C, wie Tetrahydrofuran, Aceton oder Methyläthylketon, werden die Alkyläther der Steroide
nach beendeter Umsetzung und dem Abdampfen des Lösungsmittels in kristalliner Form suspendiert in
Wasser erhalten. Die Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Auf diese Weise werden die
Steroidalkyläther in hoher Reinheit und Ausbeute erhalten.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Die Reinheit der Endprodukte wurde durch Gaschromatographie
bestimmt Die Ausbeuteangaben beziehen sich auf das Ausgangssteroid.
Ein Gemisch von 1 g östron, 0,5 ml Dimethylsulfat
und 5 ml Tetrahydrofuran wird innerhalb 1 Stunde bei 15 bis 20°C mit 6 ml lOprozentiger wäßriger Kaliumhydroxidlösung
versetzt Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch noch 1 Stunde gerührt Sodann wird das
jo Reaktionsgemisch mit 6 ml Wasser versetzt und das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abdestilliert
Nach dem Abkühlen werden die entstandenen Kristalle abfiltriert mit Wasser gewaschen und
getrocknet Ausbeute 1,048 g (99,7 Prozent d.Th.)
30prozentiger wäßriger KaliumhydroxidSösung werden
1,0 g östron gelöst Das Gemisch wird in einem Eisbad
abgekühlt und unter Rühren mit 4 ml Dimethylsulfat versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch
weitere 2 Stunden gerührt Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt Die entstandenen
getrocknet Ausbeute 0341 g (34,2 Prozent d. Th.)
In einem Gemisch von 20 ml Methanol und 4 ml Dimethylsulfat werden 1,0 g östron suspendiert Das
Gemisch wird in einem Eisbad abgekühlt und innerhalb 1 Stunde unter Rühren mit 16 ml einer 30prozentigen
wäßrigen Kaliumhydroxidlösung versetzt Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch noch weitere 2 Stunden
gerührt Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert,
bo mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute
1,017 g (96,7 Prozent d.Th.) östronmethyläther einer Reinheit von 96,0 Prozent.
Beispiel 1 wird wiederholt, anstelle von Tetrahydrofuran
werden jedoch 5 ml Aceton verwendet. Es werden 1,042g (99,3 Prozent d.Th.) Östronmethyläther einer
Reinheit von 100 Prozent erhalten.
Ein Gemisch von I g östron, 0,5 ml Dimethylsulfat
und 5 ml Tetrahydrofuran wird innerhalb 1 Stunde bei einer Temperatur von 10 bis 15°C mit 6 ml einer
lOprozentigen Lösung von Kaliumhydroxid in Methanol versetzt Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch
1 weitere Stunde gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Vj ml Wasser versetzt, und Tetrahydrofuran
und Methanol werden unter vermindertem Druck ι ο abdestilliert Der Rückstand wird mit Chloroform
extrahiert Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft Ausbeute
1,032 g (98,4 Prozent d.Th.) östronmethyläther einer
Reinheit von 100 Prozent
Ein Gemisch von 039 ml Dimethylsulfat und 5 ml
Tetrahydrofuran wird innerhalb ! Stunde bei einer Temperatur von 15 bis 200C mit einer Lösung von 1 g
östron und 0,76 ml 30prozentiger wäßriger Kaliumhydroxidlösung
in 5 ml Tetrahydrofuran versetzt Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch eine weitere
Stunde gerührt Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml lprozentiger wäßriger Kaliumhydroxidlösung
versetzt Nach dem Aufarbeiten gemäß Beispiel 1 werden 1,049 g (99,8 Prozent d.Th.) Östronmethyläther
einer Reinheit von 100 Prozent erhalten.
Beispiel 4 wird wiederholt'jedoch wird anstelle der 30prozentigen wäßrigen Kaliumhydroxidlösung 1 ml
einer 20prozentigen wäßrigen Natriumhydroxidlösung verwendet Nach dem Aufarbeiten werden 1,046 g (99,5
Prozent d.Th.) östronmethyläther einer Reinheit von 100 Pro.-ent erhalten.
Beispiel 1 wird wiederholt, anstelle von Dimethylsulfat
wird jedoch Diäthylsulfat verwendet Nach dem Aufarbeiten werden 1,082 g (98,2 Prozent d.Th.)
östronäthyläther einer Reinheit von 100 Prozent erhalten.
Ein Gemisch von 1 g östron, 0,5 ml Dimethylsulfat
und 5 ml Dioxan wird innerhalb 1 Stunde bei einer Temperatur von 15 bis 200C mit 5 ml einer lOprozentigen
wäßrigen Natriumhydroxidlösung versetzt Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch eine weitere
Stunde gerührt Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 30 ml Wasser versetzt Die entstandenen Kristalle
werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet Ausbeute 1,040 g (98,9 Prozent &Th.) östronmethylätber
in einer Reinheit von 100 Prozent
Ein Gemisch von 1 g östron, 0,5 ml Dimethylsulfat
und 10 ml Methylethylketon wird innerhalb 1 Stunde bei einer Temperatur von 15 bis 200C mit 5 ml einer
lOprozentigen wäßrigen Natriumhydroxidlösung versetzt Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch eine
weitere Stunde gerührt Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml Wasser versetzt und das Methyläthylketon
abdestilliert Nach dem Abkühlen werden die entstandenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen
und getrocknet Ausbeute 1,037 g (98,6 Prozent d.Th.) östronmethyläther in einer Reinheit von 100
Prozent
Beispiel 1 wird wiederholt, anstelle von Östron werden jedoch Östradiol, Äthinylöstradiol, östriol,
1-Methylöstron bzw. Equilenin verwendet Die Reaktionsbedingungen
und die Ergebnisse sind in Tabelle ί zusammengefaßt.
Tabelle | I | Ausgangssteroid | g | THF | Dimethyl | 30% KOH | Tp | Ausbeute | Reinheit |
Beispiel | 1,0 | sulfat | |||||||
1,0 | ml | ml | ml | C | g (%) | (%) | |||
Östradiol | 1,0 | 10 | 0,5 | 2,0 | 15-20 | 1,032 (98,1) | 100 | ||
9 | Äthinylösiradiol | 1,0 | 10 | 0,5 | 2,0 | 15-20 | 1,040 (99,2) | 100 | |
10 | Östriol | 1,0 | 20 | 0,5 | 2,0 | 15-20 | 0,948 (90,3) | 99 | |
11 | 1-Methylöstron | 10 | 0,5 | 2,0 | /5-20 | 1,045 (99,6) | 100 | ||
12 | Equilenin | 10 | 0,b | 2,0 | 15-20 | 1,008 (95,8) | 100 | ||
13 | THF = Tetrahydrofuran. | ||||||||
Anm.: | |||||||||
Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch wird die Umsetzung
bei 308C, 408C und 6O0C durchgeführt. Die
Reaktionsbedingungen und die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefaßt.
Vergleichsbeispiel A wird wiederholt, jedoch wird anstelle von Östron, östradiol, Äthinylöstradiol, Östriol,
1-Methylöstron bzw. Equilenin verwendet. Die Reaktionsbedingungen und die Ergebnisse sind in Tabelle UI
zusammengefaßt
Vergleichsbeispiel B wird wiederholt, jedoch werden die in den Vergleichsbeispielen C bis G verwendeten
Steroide eingesetzt. Die Reaktionsbedingungen und die Ergebnisse sind :n Tabelle IV zusammengefaßt.
Aus den Beispielen und den Vergleichsbeispielen ist der technische Fortschritt des erfindungsgemäßen
Verfahrens ersichtlich.
7 | Ausgangssteroid | g | 24 60 657 | Dimethyl | 10% KOH | 8 | Tp | Ausbeute | ■—' »ι | |
1,0 | sulfat | |||||||||
Tabelle II | 1,0 | ml | ml | C | g (%) | |||||
Beispiel | Östron | 1,0 | THF | 0,5 | 6,0 | 30 | 1,052 (100) | Reinheit | ||
Östron | 0,5 | 6,0 | 40 | 1,056 (100) | ||||||
Östron | ml | 0,5 | 6,0 | 60 | 1,044 (96,7) | % | ||||
14 | 5 | 99,7 | ||||||||
15 | Ausgangsstcrnid | J | 5 | Dimethyl | 30% KOII | Tp | Ausbeute | 99,6 | ||
16 | 1,0 | 5 | sulfat | 97,2 | ||||||
Tabelle III | 1,0 | ml | ml | ( | H '%> | |||||
Vergleichs | Östradiol | 1,0 | Methanol | 4 | 16 | Eisbad | 0,302 (30,4) | Reinheit | ||
beispiel | Athinylöstradiol | 1,0 | 4 | 16 | Eisbad | 0,138 (13,2) | ||||
Östriol | 1,0 | ml | 4 | 16 | Eisbad | 0 | % | |||
C | 1-Methylöstron | 20 | 4 | 16 | Eisbad | 0,341 (32,5) | 95,8 | |||
D | Equilenin | 20 | 4 | 16 | Eisbad | 0,331 (31,4) | 96,9 | |||
E | 20 | - | ||||||||
F | Ausgangssteroid | g | 20 | Dimethyl | 30% KOII | Tp | Ausbeute | 97,0 | ||
G | 1,0 | 20 | sulfat | 96,8 | ||||||
Tabelle IV | 1,0 | ml | ml | C | g (%) | |||||
Vergleichs | Östradiol | 1,0 | Methanol | 4 | 16 | Eisbad | 0,952 (90,4) | Reinheit | ||
beispiel | Athinylöstradiol | ,0 | 4 | 16 | Eisbad | 1,019 (97,2) | ||||
Östriol | ,0 | ml | 4 | 16 | Eisbad | 0,791 (75,3) | (%} | |||
H | 1-Methylöstrone | 20 | 4 | 16 | Eisbad | 1,012 (96,5) | 97,0 | |||
I | Equilenin | 20 | 4 | 16 | Eisbad | 0,930 (88,4) | 97,1 | |||
K | 20 | 96,0 | ||||||||
L | 20 | 96,9 | ||||||||
M | 20 | 97,1 | ||||||||
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung von Steroidalkyläthern
durch Umsetzen der phenolischen Hydroxylgruppe des Ausgangssteroids mit einem Dialkylsulfat
in Gegenwart einer Base, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Umsetzung in Gegenwart eines hydrophilen cyclischen Äthers und/oder eines
Ketons als Lösungsmittel durchführt und entweder die Base zum Ausgangssteroid und Dialkylsulfat
oder das Ausgangssteroid und die Base zum Dialkylsulfat gibt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens 1,5 Äquivalente
Dialkylsulfat pro Äquivalent Ausgangssteroid verwendet
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 bis 2 Äquivalente der Base pro
Äquivalent Dialkylsulfat verwendet
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 bis 30 Gewichtsteile des
hydrophilen Lösungsmittels pro Gewichtsteil Ausgangssteroid verwendet
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Umsetzung bei Temperaturen von -5 bis 50° C durchführt
6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Base in Form einer 5- bis
30gewichtsprozentigen wäßrigen Lösung einsetzt
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP741184A JPS5327267B2 (de) | 1973-12-29 | 1973-12-29 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2460657A1 DE2460657A1 (de) | 1975-07-10 |
DE2460657B2 DE2460657B2 (de) | 1979-02-22 |
DE2460657C3 true DE2460657C3 (de) | 1979-10-04 |
Family
ID=11494353
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2460657A Expired DE2460657C3 (de) | 1973-12-29 | 1974-12-20 | Verfahren zur Herstellung von Steroidalkyläthern |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3939186A (de) |
JP (1) | JPS5327267B2 (de) |
CH (1) | CH611630A5 (de) |
DE (1) | DE2460657C3 (de) |
FR (1) | FR2256176B1 (de) |
GB (1) | GB1444320A (de) |
NL (1) | NL7416958A (de) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4340602A (en) * | 1978-10-18 | 1982-07-20 | Wayne State University | Compositions inhibiting estrogen sulfotransferase activity |
FR2693728B1 (fr) * | 1992-07-17 | 1994-09-23 | Orsan | Procédé de fabrication de cyclodextrines partiellement méthylées et composés obtenus. |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB813845A (en) * | 1955-08-01 | 1959-05-27 | Lasdon Foundation Inc | Improvements in cyclopentanophenanthrene compounds |
-
1973
- 1973-12-29 JP JP741184A patent/JPS5327267B2/ja not_active Expired
-
1974
- 1974-12-06 US US05/530,151 patent/US3939186A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-12-20 DE DE2460657A patent/DE2460657C3/de not_active Expired
- 1974-12-20 FR FR7442335A patent/FR2256176B1/fr not_active Expired
- 1974-12-24 GB GB5566874A patent/GB1444320A/en not_active Expired
- 1974-12-27 NL NL7416958A patent/NL7416958A/xx unknown
- 1974-12-27 CH CH1733774A patent/CH611630A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS5327267B2 (de) | 1978-08-07 |
DE2460657B2 (de) | 1979-02-22 |
FR2256176B1 (de) | 1979-07-06 |
GB1444320A (en) | 1976-07-28 |
JPS5096557A (de) | 1975-07-31 |
FR2256176A1 (de) | 1975-07-25 |
DE2460657A1 (de) | 1975-07-10 |
US3939186A (en) | 1976-02-17 |
NL7416958A (nl) | 1975-07-01 |
CH611630A5 (en) | 1979-06-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DD151945A5 (de) | Verfahren zur herstellung von n-phosphonomethyl-glycin | |
DE2460657C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Steroidalkyläthern | |
DE1906401A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 4-Acyloxy-azetidin-2-onen | |
DE3325983A1 (de) | Verfahren zur herstellung von tricyclo(5.2.1.0(pfeil hoch)2(pfeil hoch)(pfeil hoch),(pfeil hoch)(pfeil hoch)6(pfeil hoch))decan-2-carbonsaeure | |
DE1172671B (de) | Verfahren zur Herstellung von 17ª-Hydroxy-androstan-(3, 2-c)-pyrazol oder eines 17ª-Hydroxy-17ª-niederes-Alkyl-androstan-(3, 2-c)-pyrazols | |
EP2072499B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Thiodiglycolsäuredialkylester | |
DE69016922T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 17-Estern des 21-Desoxyprednisolons. | |
DE2004280B2 (de) | Verfahren zur Kristallisation von Vitamin D tief 3 | |
DE2459221A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 1-aethyl-2-(2'-methoxy-5'-sulfamoyl- benzamidomethyl)-pyrrolidin | |
DE1951294C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-2-methyl-y-pyron (Maltol) | |
DE964590C (de) | Verfahren zur Herstellung von Glykocyamin | |
DE2246867A1 (de) | Tetrahydroxy-bicyclo- eckige klammer auf 3.3.0 eckige klammer zu -octane | |
DE2331044A1 (de) | Diphenylmethan-derivate und verfahren zu deren herstellung | |
DE2703077A1 (de) | Verfahren zur herstellung von cyclohexandion-(1,4)-tetramethyl- diketal | |
CH537913A (de) | Verfahren zur Herstellung von 5(10)-Keto-19-nor-steroiden | |
DE975850C (de) | Verfahren zur Herstellung von Polyaethercarbonsaeuren | |
DE1904896A1 (de) | Neue chemische Verbindung | |
DE2429757C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Hexin-1-ol | |
DE2235377A1 (de) | 2,4-thiazol-dimethanol-carbamat und verfahren zu dessen herstellung | |
DE3018575A1 (de) | Verfahren zur herstellung von steroid-carboxalaten | |
DE1593213C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Steroidazinen Ausscheidung aus 1248653 | |
DE959187C (de) | Verfahren zur Herstellung von 11-Keto-17 ª‡-aethinyltestosteron bzw. von 11ª‰-Oxy-17-ª‡-aethinyltestosteron | |
DE864254C (de) | Verfahren zur Herstellung von Reduktinsaeure | |
DE2219116C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 5-Hydroxy-1-tetralon | |
DE2422879C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von l-(2-Hydroxy-2-indanyl)-propylamin |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |