DE2110140C3 - - Google Patents
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- C07J71/001—Oxiranes
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- Toxicology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
H.,C
CH,
CH, CO
CH, CO
RO ,
RO
RO
OH
OH
worin R und R' einen niederen Alkylrest oder gemeinsam
einen niedrigen Alkylcnrest bedeuten.
3. Verbindungen der Formel
3. Verbindungen der Formel
OSi(CH.,).,
worin R und R' einen niedrigen Alkylrest oder gemeinsam einen niederen Alkylenrest bedeuten.
4. Verbindungen der Formel
4. Verbindungen der Formel
CN
OSi(CH,).,
R Ό
CN
OH
5. Verbindungen der Formel
RO
RO
worin R und R' einen niederen Alkylrest oder gemeinsam einen niederen Alkylenrest darstellen.
worin R und R' einen niedrigen Alkylrest oder gemeinsam
einen niedrigen Alkylenrest darstellen.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Steroiden der
Pregnanreihe.
Man weiß, daß die Totalsynthese der 19-Norsteroide, d. h. der Steroide der Östranreihe, eine industrielle
Realität geworden ist [vgl. u. a. die folgenden Veröffentlichungen: Comptes Rendus de l'Ac. Sciences (1960)
:» Vol. 250, S. 1084 und 1293; Angewandte Chemie (1960).
S. 725. (1965). S. 185; Chem. and Eng. News, 2. März
1964, S. 42].
Es wurden auch Synthesewege zur Herstellung von Cortisonstcroiden vorgeschlagen. Ein erster Schritt
«ι wurde in dieser Richtung unternommen durch Einführung
der Alkylierungsverfahren in der 10-Stellung
von Synthesezwischenprodukten. Diese Verfahren sind in den französischen Patentschriften 12 55 101.
15 50 974 und 13 80411 beschrieben.
Γ) Was die Bildung der Seitenkette in der 17-Stellung
anbelangt, waren mehrere Verfahren seit längerer Zeil bekannt, jedoch wurde keines dieser Verfahren in der
Industrie verwendet aufgrund des oft schwierigen Verfahrensablaufs und der geringen Ausbeuten, die sich
dabei ergaben.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren, das es gestattet, zu Derivaten der Pregnanreihe, ausgehend
von gewissen Derivaten der Östranreihe, zu gelangen, indem man so die Verbindung zwischen der
•π Totalsynthese der 19-Norsteroide und der Synthese der
Steroide der Pregnanreihe schafft. Die so erhaltenen Pregnanderivate führen unter anderem zu Cortisonderivaten.
Dieses neue Verfahren besitzt den Vorteil, daß die
-,η Einführung von angulären Methylgruppen in der 10/?-
Stellung und der Konstruktion der Seitenkette in der 17-Stellung durch eine einzige Reaktion möglich wird.
Die Ausbeuten dieser Reaktion sind zufriedenstellend und ermöglichen somit eine leichte Industralisierungdes
Verfahrens.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist im wesentlichen auf eine Grignard-Reaktion gegründet, die eine
Methylierung am Kohlenstoffatom 10 und am Cyanhydrinkohlenstoff in der 17-Stellung eines Steroid-
W) derivates der Östranreihe hervorruft.
Dieses ausgewählte Steroidderivat muß die folgenden drei Eigenschaften aufweisen:
1) eine Sauerstoffbrücke zwischen den Kohlenstoffh5
atomen 5 und 10 in der «-Konfiguration,
2) eine Cyanhydringruppe in der 17-Stellung, wobei die Nitrilgruppe in der /3-Konfiguration steht,
3) eine Doppelbindung Δ 9(11).
Das neue erfindungsgemäße Verfahren betrifft insbesondere die Herstellung von 17a-Hydroxy-pregna-4,9(ll)-dien-3,20-dion.
Das genannte Verfahren ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Alkylen-(niedrig)-dioxy- r,
östra-5(10),9(11)-dien-17-on in saurem Medium mit
einem Alkalimetallcyanid unter Bildung des entsprechenden 3-Alkylendioxy-17a-hydroxy-17)3-cyano-östra-5{10),9(ll)-diens
umsetzt, man die letztere Verbindung mit einem Trialkyl-(niedrig)-silylierungsmittel umsetzt,
um das entsprechende S-Alkylendioxy-^a-trialkylsilanoxy-17jS-cyano-östra-5(10),9(ll)-dien
zu erhalten, das man mit einer organischen Persäure unter Bildung des entsprechenden S-Alkylendioxy-SadOa-epoxy-17a-trialkylsilanoxy-17/?-cyano-östr-9(ll)-ens
umsetzt, man die letztere Verbindung der Einwirkung eines Methylmagnesiumhalogenids unter Bildung des 3-Alkylendioxy-5a,17a-dihydroxy-pregn-9(11)-en-20-on
unterwirft, das man mit einem sauren Mittel behandelt und man das gewünschte 17<x-Hydroxy-pregna-4,9(ll)-dien-3,20-dion isoliert.
unterwirft, das man mit einem sauren Mittel behandelt und man das gewünschte 17<x-Hydroxy-pregna-4,9(ll)-dien-3,20-dion isoliert.
Die ais Ausgangsmaterialien verwendeten 3-Alkylendioxy-östra-5(10),9(ll)-dien-17-one
sind in der französischen Patentschrift 13 36 083 beschrieben.
Anstelle der 3-Alkylen-(niedrig)-dioxyderivate kann r> man auch die entsprechenden 3,3-Dialkyl-(niedrig)-alkoxyderivate
verwenden.
Das bevorzugte Derivat ist das 3-Äthylendioxyderivat.
Man erhält das 17a-Trialkylsilanoxy-17/3-cyano- j»
derivat, indem man ein Trialkyl-(niedrig)-silylhalogenid, wie Trimethylsilylchlorid, mit dem entsprechenden 17ß-Cyanoderivat
umsetzt, indem man in Gegenwart eines wasserfreien alkalischen Mediums, wie Pyridin, arbeitet.
Die 5«,IO«-Epoxygruppe kann vor oder nach der j-,
Bildung der 17a-Trialkylsilanoxygruppe gebildet werden,
jedoch wird sie vorzugsweise danach gebildet. Man erhält die Epoxygruppe, indem man das I7oc-Trialkylsilanoxy-^jS-cyano-östra-dien-derivat
mit einer organischen Persäure, wie Perphthalsäure, Perbenzoesäure,
para-Nitroperbenzoesäure, Perameisensäure, Peressigsäure oder meta-Chlorperbenzoesäure in Gegenwart
eines organischen Lösungsmittels, wie aromatischen Kohlenwasserstoffen, halogenierten Kohlenwasserstoffen
oder Äthern umsetzt. 4->
Die Reaktion des 5*,10a-Epoxy-17(x-trialkylsilanoxy-17j3-cyanoderivates
mit einem Methylmagnesiumhalogenid wird in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, durchgeführt.
Das Halogenid ist vorzugsweise das Chlorid, das -,o
Bromid oder das Jodid.
Das 3-AIkyIendioxy-5a,17a-dihydroxy-pregn-9( 11 )-en-20-on,
das man gemäß dem Verfahren erhält, gestattet es, mit einer einzigen Reaktion zum 17λ-Hydroxy-pregna-4,9(ll)-dien-3,20-dion
zu gelangen. Die Spaltung des Ketals der 3-Stellung und die Dehydratisierung in der 4,5-Stellung wird durch
Behandlung der Verbindung mit einem sauren Mittel, vorzugsweise einem Sulfonharz in saurer Form,
bewirkt. Man arbeitet vorteilhafterweise in einem e>o
niedrigen Alkanol in Gegenwart einer geringen Menge Wasser.
Das erhaltene Dien-dion ist ein besonders bequemer Vorläufer zur Herstellung einer Vielzahl von Cortisonderivaten,
da diese Verbindung eine schnelle Anfügung h-> der Sauerstoff-Funktionen in der 11-Stellung und
gegebenenfalls eines Fluoratoms in der 9«-Stellung nach bekannten Verfahrensweisen erlaubt (vgl. z. B.
Fieser und Fieser, Steroide. Verlag Chemie
1961, S. 754 und 786).
Die Einführung des Alkohols in freier oder veresterter Form in die 21-Stellung kann andererseits
leicht nach dem Verfahren, das in der französischen Patentschrift 12 37 729 beschrieben ist, erfolgen.
Das beigefügte Schema erläutert einige weitere mögliche Umwandlungen.
Das folgende Beispiel soll die vorliegende Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.
17a-Hydroxy-pregna-4,9(ll)-dien-3,20-dion
Stufe A
3-Älhylendioxy-17«-hydroxy-17/?-cyano-östra-5(10),9(ll)-dien
Man löst 24g 3-Äthylendioxy-östra-5(10),9(ll)-dien-17-on
in 1500 ecm wasserfreiem Methanol, gibt 53 g
Kaliumcyanid und dann langsam im Verlaufe von etwa einer Viertelstunde 37 ecm Eisessig hinzu. Die Reaktionsmischung
wird dann während 20 Stunden bei einer Temperatur von 20°C gerührt. Dann gibt man nochmals
15 ecm Essigsäure hinzu, rührt einige Minuten, gießt
dann in Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid.
Man wäscht die Extrakte mit Natriumbicarbonat und mit Wasser, trocknet und dampft im Vakuum zur
Trockne ein. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Metnylenchlorid/Methanol (5/1) und dann aus
Isopropyläther umkristallisiert und man erhält mit einer Ausbeute von etwa 90% 3-Äthylendioxy-17«-hydroxy-17j3-cyano-östra-5(10),9(11)-dien.
F. = 233-234°C,
[«]„= + 164°(c= 0,4% Chloroform). Das Produkt liegt
vor in Form von weißen Kristallen, die in Methylenchlorid löslich und in Methanol und Isopropyläther unlöslich
sind.
Analyse:
Analyse:
Berechnet: C 73,87, H 7.97. N 4,10%;
gefunden: C 73,8, H 7,9, N 3,8%.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur
nicht beschrieben.
Stufe B
S-Äthylendioxy-^Ä-trimethylsilanoxy-^ß-cyanoöstra-5(10),9(11)-dien
Man löst 0,345 g 3-Äthylendioxy-17«-hydroxy-17/3-cyano-östra-5(10),9(l
l)-dien in 5 ecm Pyridin, gibt 1 ecm Chlortrimethylsilan hinzu, bringt die Reaktionsmischung
in eine Stickstoffatmosphäre und rührt bei einer Temperatur von 20 bis 25°C während 3 Stunden. Man
nimmt mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung auf und extrahiert mit Methylenchlorid.
Man wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet sie und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand
wird, so wie er ist, in der weiteren Synthese verwendet. Das mit einer quantitativen Ausbeute erhaltene
S-Äthylendioxy-^A-trimethylsilanoxy-W/J-cyanoöstra-5(10),9(l
l)-dien, das in der nächsten Stufe verwendet wird, liegt vor in Form eines öligen
Produktes, das in Chloroform und Alkohol löslich und in Wasser unlöslich ist.
Das I. R.-Spektrum bestätigt die Abwesenheit von I' (Iroxylgruppen, die Anwesenheit von Banden, die
ti«-11 Nitril-, Ketal- und Doppelbindungs-Funktionen
entsprechen, sowie zusätzliche intensive Absorptionen bei etwa 9,1 μ, 10,9 μ, 1 l,b μ und 11,9 μ.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur
nicht beschrieben.
Stufe C
S-Äthylendioxy-Sa.lOfli-epoxy-iyÄ-trimethylsilanoxy-17/?-cyano-östr-9(11)-en
Man löst 0,41 g S-Älhylendioxy-na-trimethylsilanoxy-17/J-cyano-östra-5(10),9(l1)-dien
in 14 ecm Chloroform, bringt die Lösung unter eine Stickstoffatmosphäre,
kühlt auf 00C ab und gibt dann im Verlauf von 10 Minuten 0,215 g m-Chlorperbenzoesäure (etwa
80%ig) hinzu. Die auf 00C gehaltene Reaktionsmischung wird während 15 Minuten gerührt und dann in
eine wäßrige gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen.
Man dekantiert und wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie und dampft sie zur Trockne ein.
Der Rückstand wird über Kieselgel Chromatographien und mit Benzol, das 10% Äthylacetat enthält,
eluiert. Man erhält eine Ausbeute von etwa 60% 3-Äthylendioxy-5a,1 0.x-epoxy-17<x-trimethylsilanoxy-17/?-cyano-östr-9(11}-en.
Das Produkt liegt vor in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 150- 155°C, die in Chloroform und Äthanol löslich und
in Wasser unlöslich sind.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe D
3-Äthylendioxy-5a,17(\-dihydroxy-pregn-9(1 l)-en-20-on
Man löst 1,3 g 3-Äthylendioxy-5A,10«-epoxy-l7«-trimethylsilanoxy-17/3-cyano-östr-9(11)-en
in 15 ecm wasserfreiem Tetrahydrofuran, gibt 35 ecm einer einmolaren
Methylmagnesiumbromidlösung in Telrahydro-2(1
JO
furan hinzu und rührt die Reaktionsmischung unter Stickstoffatmosphäre während 1 '/2 Stunden bei Raumtemperatur.
Man erwärmt dann bis zum Rückflußsieden und engt die Lösung auf etwa 15 ecm ein. Die konzentrierte
Lösung wird während 4 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann über Nacht bei einer Temperatur von
20 bis 25° C stehengelassen. Man verdünnt das Reaktionsmedium durch Zugabe von Tetrahydrofuran, gießt
in eine konzentrierte Ammoniumchlorid'ösung und
extrahiert mit Methylenchlorid. Man wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet sie und dampft sie im
Vakuum zur Trockne ein.
Der Rückstand wird über Kieselgel Chromatographien und mit Chloroform mit 10% Aceton eluiert.
Man erhält 3-Äthylendioxy-5«,17<x-dihydroxy-pregn-9(11)-en-20-on
mit einer Ausbeute von 60%. Das Produkt liegt vor in Form von Kristallen mit einem
Schmelzpunkt von 160°C, die in Chloroform und Äthanol löslich und in Wasser unlöslich sind.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben worden.
Stufe E
17ix-Hydroxy-pregna-4,9(11)-dien-3.20-dion
17ix-Hydroxy-pregna-4,9(11)-dien-3.20-dion
Man löst 64 mg 3-Äthylendioxy-5«,17a-dihydroxypregn-9(1
l)-en-20-on in 1,5 ecm 95%igem Äthanol, gibt 0.15 g sulfonsäuregruppenhaltiges Kationenaustauscherharz
in saurer Form hinzu und erhitzt unter Stickstoffatmosphäre zum Sieden. Die Reaktionsmischung
wird während 4 Stunden gerührt und dann abgekühlt, filtriert und zur Trockne eingedampft. Man
kristallisiert den Rückstand aus Äthyläther um und gewinnt etwa 50% 17ix-Hydroxy-pregna-4,9(11)-dien-3,20-dion.
Das erhaltene Produkt ist identisch mit einer Probe, die auf einem anderen Weg hergestellt wurde.
H3C
HO
HO
CH,-OAC
j Hydrocortison (Acetat)
CH2-OAC
OH
9-x-Fluorhydrocortison (Acetat) Cortison (Acetat)
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von 17a-Hydroxypregna-4,9(l
1 )-dien-3^0-dion, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Alkylen-(niedrig)-dioxy-östra-5(
10),9(11 )-dien-17-on oder
3,3-Dialkyloxy-(niedrig)-östra-5( 10),9( 11 )-dien-17-on
in saurem Medium mit einem Alkalimetallcyanid umsetzt, um das entsprechende 3-Alkylen-dioxy-
oder 3,3-Dialkyloxy-17«-hydroxy-17/?-cyano-östra-5(10),9(ll)-dien
zu bilden, man die letztere Verbindung mit einem Trialkyl-(niedrig)-si!ylierungsmittel
umsetzt, um das entsprechende 3-Alkylendioxy- oder 3,3-Dialky!oxy-17ίx-tΓialkylsilanoxy-17/^cyanoöstra-5(10),9(1
l)-dien herzustellen, das man mit einer organischen Persäure umsetzt, um das entsprechende 3-Alkylendioxy- oder 3,3-Dialkyloxy-5λ,1
Οα-epoxy-17<\-trialkylsilanoxy-17/?-cyano-östr-9(1
l)-en zu bilden, man die letztere Verbindung der Einwirkung eines Methylmagnesiumhalogenids unter
Bildung von 3-Alkylendioxy- oder 3,3-Dialkyloxy-5«,17«-dihydroxypregn-9(
11 )-en-20-on unterwirft, man die letztere Verbindung mit einem
sauren Mittel behandelt und das gewünschte 17«- Hydroxy-pregna-4,9(l l)-dien-3,20-dion isoliert.
2. Verbindungen der Formel
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