DE1470433A1

DE1470433A1 - Verfahren zur Herstellung substituierter Lactame

Info

Publication number: DE1470433A1
Application number: DE19641470433
Authority: DE
Inventors: Brown Richard E; Robert Meltzer
Original assignee: Warner Lambert Pharmaceutical Co
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1963-08-27
Filing date: 1964-08-21
Publication date: 1969-05-29
Also published as: US3314962A; US3261839A; GB1085077A

Description

21, Aug. 196%

Warner Laabert Pharmaceutical Company 1 Δ 7 Π 4 Ί ^ Verfahren «ur Herstellung substituierter Lactawa

Die Erfindung besieht sich auf die Herstellung substituierter Lactame und insbesondere auf gewisse Ithynylierte Lactame der Formel

ν-

in der R₁ und R₂ je Wasserstoff, Hydroxy oder Hledrlgalkaxy, wie Methoxy, Xthoxy, Propoxy oder dergl., Rj Wasserstoff oder Miedrigalkyl, wie Methyl, Xthyl, Propyl, Butyl, Isobutyl und dergl., R^ Wasserstoff oder einen Aoylrest, wie Acetyl, proplonyl, Benzoyl und dergl.j und R₅ Wasserstoff, Halogen, wie Chlor oder Brom^Miedrlgalkoxy, wie Methoxy oder Xthoxy, oder Nledrlgalkyl, wie Methyl,Xthyl, Propyl und dergl., oder einen Arylrest, wie Phenyl, Bensyl oder dergl. ₍ bedeuten und η für die Qanzsahl 1 oder 2 steht. Der Erfindungsbereich umfasst auch die Herstellung' dieser Lactame. Die in obiger Forael eingefügte Schlangellini· zeigt an, dass das Wasserstoffatom sw R^-Rest entweder in eis- oder trana-Stellung orientiert sein kann· Andererseits bedeutet eine punktierte Linie trans- und eine ausgesogene Linie ois-Orlentlerung.

Die neuen, erfindungsgemassen Verbindungen stellen wertvolle Zwischenprodukte für die Gewinnung gewisser 1-lthynyl-aubstitulerter Chinolizine etwa der Forael

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dar, die man durch Ringschlleasen dieser erfindungegeaiMasen Lactam« mit Mitteln wie Phosphoroxychlorid leicht gewinnen kann. Diese substituierten Chinolizine sind natürlich den Cyclopentanephenanthrene verwandt und stellen wichtige Therapeutika für die Behandlung von Kreislaufkollaps und endokrinen Störungen dar.

Es ergab sich, dass man die erfindungsgemassen Verbindungen duroh Anlagerungen von freiem oder substituiertem Acetylen an 1-Ketolacta der Formel erhalten kann.

J.

Die Umsetzung erfolgt in der Weise, dass man zunächst Acetylen oder da« gewühlte substituierte Acetylen, wie Chloracetylen oder Methoxy· acetylen, mit einem Alkali- oder Erdalkalimetall zum entsprechenden Alkall- oder Erdalkallnetallaoetylid umsetzt. Derartige Metallaoety] lde erhalt «an beispielsweise mit Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium und dergl.

Der nächste Verfahrensschritt besteht in der Kondensation zwischen dem Ketolaotam und den Alkall- oder Erdalkallnetallaoetylid in einen geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise flüssige« Awsonlak, oder einem Niedrigalkylamin, wie Dlmethylamln oder Diethylamin, und aliphatlsohen Xthem, wie Xthylither und Isopropyläther, oyclisohen Xthem, wie Dioxan und Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffen, wie PetrolÄther, Benzol oder Toluol, und niederen aliphatlsohen Alkohole]

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Tertiarbutanol. Ale bevorzugtes Lösungemittel dient Tetrahydrofuran. Die Umsetzung kann Innerhalb eines breiten Temperaturbereich* durchgeführt werden, der von -78° C bis zur Rtckflusekochtemperatur de« Lösungsmittels reicht, erfolgt aber vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur, d.h. bei 20° - 50° C. Die zur Umsetzung erforderliche Zeit variiert je nach Art der angewendeten Reagenzien; im allgemeinen reicht eine etwa zwefcttindige Umsetzungedauer bei Raumtemperatur aus. Das Reaktionsgemisch wird danach hydrolysiert, und das gebildete Reaktionsprodukt wird ihm durch Lösungsmittelextraktion mit z.B. Xthyläther entzogen. Durch Umkristallisieren oder auf chromatographischem Wege lKsst sich dann weitere Reinigung erzielen.

Das bei der vorstehend beschriebenen ReaktIonsfolge erhaltene Endprodukt entspricht den Lactamen, in deren Formel R^ für Wasserstoff steht. Sie lassen sich in solche mit Rv gleich Acyl durch Acylierung*· verfahren umwandeln, indem man das Lactam beispielsweise mit einem SÄureanhydrid, wie Acetanhydrid, oder einem Säurechlorid, wie Acetylchlorid, oder dergl. umsetzt.

Die nachstehenden Beispiele, in denen die Temperaturangaben Selsiusgrade bedeuten, solen der weiteren Erfindungeerläuterung dienen.

r Beispiel 1

: Ois-Oct

^: 5

tahydro-l-(m-methoxyphenäthyl)-4a-methyl-5-hydroxy- -äthynyl^H-l-pyrlndir. -2-on der Formel";

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100 ml flüssiges Ammoniak werden mit Acetylen gesättigt und danacl stückchenweise mit V>_: g Kaliummetall versetzt. Aneohlieeeend wird durch Zugabe von 100 ml Kther eine klare Lösung geschaffen, der tx ferweise eine Lösung von c*ls^etrmhydro-l-(m-n»thoxyphenäthyl)-4amethyl-lH-l-pyrindin-2,5(3H,6H)-dion der Formel

ψ,«

in 100 ml Äther zugegeben wird. Die gelbe Lösung lässt man 5 Stund lang unter Rückfluss sieden und dann das Ammoniak unter Umrühren abdampfen. Das Gemisch wird zwischen Wasser und Äther verbellt. Die Ätheraohicht wird getrocknet und hinterlässt nach Entfernung des Äthers 1,8 g eines gelben Öls. Dieses öl wird auf 200 g Tonerde gegeben und die Säule mit einer 3#igen Lösung von Äthanol in Äther eluierb, woduroh cis-Octahydro-l-(m-methoxyphenäthyl)-4a-methyl-5-hydroxy-5-äthynyl-2H-l-pyrlndin-2-on in Formwslsser Kristalle vom Schmelzpunkt 128°-129° erhalten wird. Das Produkt lässt sich aus e Mischung aus Äthylacetat und Petroläther Umkristallisieren.

Beispiel 2

cig-Octahydro-1- (m-methoxyphenäthyl) ~4a-methyl-5~hydroxy~

5-&thynyl-2H-pyrind*in-2-on

Zunächst wird aus 16,5 g Magnesium, 8o g Äthylbromid und 1500 ml •v. Tetrahydrofuran eine Lösung von Äthylmagnesiumbromid hergestellt, : ^ω die jöigxdftnn 3 Stunden lang Acetylen eingeleitet wto, bis sich ein« *" wolkige Lösung gebildet hat. Ihr wird im Laufe von 10 Minuten eine Lösung von cis-Tetrahydro-l-(m-methoxyphenäthFl)-4a-methyl-lH-lpyrindin-2,5(3H,6H)-dion in 250 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Die

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ο Mischung wird 30 Minuten lang bei 25 umgerührt, die Reaktionsmasse duroh Zugabe einer gesättigten Ammoniumchloridlösung zersetzt und das Tetrahydrofuran abdestilliert. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Äther verteilt und die Xthsrsohioht getrocknet und zu einem Ol konzentriert. Dieses öl wird aus einer Mischung aus Äthylacetat und latroläther umkristallisiert und liefert cis-Octahydro-l-(mmethoxyphenäthyl)-4a-methyl-5-hydroxy-5-äthyniil-2H-l-pyrindin-2-on in Form yeisser Kristalle vom Sohirelspunkt 127°-129°.

Beispiel 3 trans -Octahydro«!- (m-MethQcyphenäthyl) -4a-methyl-5-hydro:xy-

Auf dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrenswege erhält man aus 3,0 g trane-Tetrahydro-l-(m-methoxyphenäthyl)-4a-methyl-lH-l-pyrindln_J 2,5 (3H,6H)-dion die Verbindung trajas-Octahydro-l-(m-methoxyphen-StLyI) -^a-methyl^-hydmjcy-S-äthynyl-SH-l-pyrindin^-on in Form von weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 342°-143° uach Umkristallisieren aus Äthylacetat.

Beispiel 4 cis-Octahydro-1- (m-hydroxyphenathyl) ^a-

äthynyl-2H-l-pyrindin-2-on

ZunKohst wird aus 4l8 g Magnesium, 24 g Xthylbromid und 500 ml frisch destilliertem Tetrahydrofuran eine Lösung von Äthylmagnesiuabromid hergestellt, in die man 2 Stunden lang Äthylen einleitet. Der entstandenen Lösung wird im Laufe von 20 Minuten eine Lösung von 5,8 g ois-Tetrahydro-l-(ra-hydroxyphenÄthyl)4a-methyl«-lH-l-pyrindin-2,5

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(3H,6H)-dion in 200 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Mischung wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion«masse wird durch Zugabe einer gesättigten Ammoniumchloridlösung zersetzt und das Tetrahydrofuran abdestilliert. Der Rückstand wird in 250 ml einer 10#igen Lösung von Äthanol in Essigsäure aufgenommen, und es wird eine Lösung vom 5 g Girard-Reagenz T in 50 ecm lOjiigen wässrigem Ethanol zugegeben. Die Mischung wird 4 Stunden lang unter Rückfluss gekocht und dann zur i >ockene eingedickt. Der Rückstand wird in 100 nfl. Wasser aufgenommen. Das hauptsächlich aus Tr ime thy I aminoacetohydrazidchlorid bestehende Girard-Reagenz T vereinigt sich mit dem nicht umgesetzten ketonischen Lactamen zu den entsprechenden wasserlöblichen Hydrazonen ,während die gaür. sehten, nicht-ketonischen Lactame, da sie wasserunlöslich sind, mit Methylenchlorid extrahiert werden. Der Methylenchloridextrakt wird üoer Magnesiumsulfat getrocknet und liefert nach Abdampfen des Lösungsmittels cis-Octahydro-1-(m-hydroxyphenäthyI)-4a-methyl-5-hydroxy-5-äthynyl-2H-l-pyrindin-2-on als weisees Festprodukt, das fach dem Umkristallisieren aus einer Mischung aus i'thylacetat und Petroläther bei 152° - 153° schmilzt.

Verständlicherweise dient die vorstehende, ins Einzelne gtende Beschreibung nur zur Erläuterung, und es gibt viele Abwandlungen davon im Rahmen der vorliegenden Erfindung.

XXXXX

Claims

Patentansprüche

1) Verfahren zur Herstellung einer Laetamverbindung der Formel

-H^ 14a J₁,

in der R. und R^ Je Wasserstoff, Hydroxy oder Ni edrigalkoxy, B, Wasserstoff oder Niedrigalkyl, Rj. Wasserstoff oder einen Acylrest, wie Acetyl, Propionyl, Bensoyl und dergl. und R- Wasserstoff, Halogen, Aryl, Halogen, Niedrigalkoxy oder Niedrigalkyl bedeuten und η für die Ganzzahl 1 oder 2 steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel Q

in einem inerten Lösungsmittelsystem mit einer Verbindung der

-M umsetzt, in der M ein Alkall- oder Erdalkalli tall bedeutet, und anschliessend eine Hydrolyse durchfuhrt.

Formel R₁--C 5

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2) Verfahren nach Anspruoh 1, daduroh gekennselehnet, dass ein· Verbindung der Formel

der R. und R- je Wasserstoff, Hydroxy oder NledrigelkoJqr, R-Wasserstoff oder Niedrigalkyl und R- Wasserstoff, Aryl, Halogen, Nledrigalkoxy oder Niedrigalkyl bedeuten, durch Uasetxung einer

Yerblndung der Forael

«it Slfureanhydriden oder SMureohloriden herstellt.

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