DE1543467A1 - Verfahren zur Herstellung von 6,6-AEthylenpregnenen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 6,6-AEthylenpregnenenInfo
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Description
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Verfahren zur Herstellung von 6,6-Äthylenpregnenn Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Pregnenderivate, insbesondere von 6,6;-Äthylenpregnenen. Die Verbindungen Zeigen eine geetfn und anabozische Aktivi- tät. Als Steroidverbindungen mit X,X-Äthylensubstituterung sind in Chemical Abatraets, 5g; 6882'f, das 16,16-Äthylentesto- ateron und in der deutschen Patentschrift 1 183 500 das 2v2- Äthylenteatosteron beschrieben. Jedoch handelt es sich'hisr- bei nicht um Pregnenverbindungen oder um eine Substituierung (lK-r SJ(er(11dsingen. D:a e erfindungsgemäß erhältl1.ehen Verbindungen lassen a:ich durch die fo`I.gende allgemeine Strukturformel wiedergeben: CH2R2 _ CR,@ @@.@,....@R3 _ worin Y eine oder Doppelbindung, Ri eine Keto-a H(OH)- oder H(0 Aayl)nGruppe, R2 ein WasserstaCatom oder- Fluoratom, R3 ein-Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Methoxy-, Aeetoxy- oder Hydroxylgruppe, R4 die Gruppen OH, oder CHCH3, R5 ein Wasserstoffatom oder eine Hydro=yl- oder Acyloxygruppe, R6 ein Wasserstoffatom oder eine geto-, Hydroxyl- odir Acyloxygruppe bedeuten oder worin die Reste R3 -und R¢ $ueamnoen die Gruppen ---0-O ( CH3) 2-p---CH. [email protected].@.... H.. oder ---Cg2-4-pH- bilden. Die vorstehend aufgeführten Acylgruppen können bis zu 6 Kohlen= Stoffatome enthalten und leiten sieh vorzugsweise von einer rF@@ari.sa a3_i.lxsia_se:Ien. Carhonaäiti#re ab, Aüetyl-- Gder 1'ropionylgruppen. Die bevorzugten Verbindungin E=ind entsprechend Formel L, worin Ii' eine Koto-. gruppe bcdeutet D.i e neuen l'regnenderivate werden gemäß der Erfindung # falls 1t3 nicht eine Aeetoxygt-uppe bedeu t ei;, im allgemeinen entspre- chend folgendem .teal:ti.onssehema hergestellt: CH2 typ CH2 .ER Ci3. CHl H@. @- R _ - 4@ 3 CH11 F /`.t4 3 CH -S--.Cg o 11 A C o..- DA0 CH 2 ha 1yird also erfindungsgemäß eine entsprefhendc-- 6-rMet.hyl.c=ri- preg:nenverbi.ndung :i i. einem Tri--.ni edrig--alkyi.aulfoxonizxmhal o=- gEliiidt insbesondre einem Methyl--dzmni-edrig allcyl.sulfoxoni.um- halogenid, in Gegenwart einer starken Base umgesetzt oder m-it c: iie-.m Di#-ni cdrig-alk:yl_tiulfiixoni_ummetliylid -umgesetzt. Die Al kyl gruppe kann 1 bi e 6 Kohlenstoffatome enthalten und besteht bevorzugt aus Methylgruppen. So werd ein 6-Methylenpregnen, entsprechend der vorstehen- d r,u I#armeI, mit einc,m Dmethyl sulfoxop:i.iimmethyli d , welehe s aus Trimethyleulfoxonium jodid in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumhydrid, gebildet wird, unter Bildung eines 6,6-- jithylenpregnenderivates umgesetzt. Das 6-Methylenpregnen kann die in der vorstehenden Formel I angegebenen Keto-, Hydroxyl- oder Acyloxygruppen enthalten, wobei gewänachtenfalls@ anschl i_e- ßend eine Hydroxylgruppe zu einer Ketogruppe, beispielsweise mit Ohromsäureoxyd, oxydiert werden kann. und/oder eine Acyloxy-- gruppe zu einerHydroxyl_gruppe, beispielsweise mit einem Alkalis- lzydro:ryd 9 wie Natrium- oder vorzugsvrei Ae Kaliumhydroxyd, hydro-- lysi.ert werden kann. 1)-;-c n1 g Ausgangsstoffe verwendeten' 6..-Methylenpregnene sind ent- weder bekannt oder leicht aus bekannten Verbindungen, nach üb3J riIiem Verfahren zugänglich. So sind z. B. 6-Methylenpregnene in den US-Patentschriften. 3 112 305 und 3 159 643, al.s Zwi- schenprodukte dienende 3-Enoläther von 6-Hydroäymethylpregnenen In der US--Patentschrift 3 095 411 und 3--Enoläther von 6-Formyl-- pregnenen in der 3 11q. ?50 beschrieben. Im allgemeinen wird ein 3-Methyl-enoläther eines entsprechend sub- sti! tuierten Pregnens mit dem Vilsmeir=-Reagenz (Phosgen und Dimethylformamid) bshandelt, wobei sich das entsprechende 6---Formyl_derivat ergibt, welches dann beispielsweise mit Natrium-- t)c»#hydri d oder Li.l;hiumborhydri d zu der 6.-Hydroxymethylverbi n- dun g reduziert wird.-Bei der Dehydratisterung dieses Zwischen- produkten, beispielsweise mit Eisessig, ergibt sich das f--.hlethyl.enpregnc:n. Die neuen 2regnenderivate nach Pormel I werden, falls R3 eine Acetoxygruppe ist, aua 17a-Acetoxy-3-methcxypregna-3,5-dienen hergestellt, die entweder bekannt sind odsär nach :ltandardreak- tionen herstellbar sind. Das Pregnadien ward mit ß-Acetoxyäth2 (aprotischen) mereuriacetat in einem keine Protonen gebenden/organischen Lösungsmittel, wie I-iethylenchlorici, in Gegenwart: einer Lewi e- Säure, vorzugsweise Bortrifluorid, das am 'günstigsten als Ätherat verwendet wird, kondensiert. Vorteilhafterweise wird die Umsetzung bei 0 bis 5°C während Zeiträumen bis zu etwa 5 b 7 Tagen durchgeführt, um das 17a-Acetoxy-6-(ß-acetoxy)-äthyl- 3-methoxypregna--3, 5- dien zu erhalten. Diese Verbindung wird mit.verdünnter Salzsäure behandelt und ergibt das 17a-Acetoxy f-- (B-hydroxy)-äthylpregn-4-en-3-on, welches vorzugsweise in de 6-(p-Toluolaulfonat)-ester überführt wird. Der Tonylatester cyclisiert in Gegenwart eines niedrigen Alkoxyds eines Alkali metalles, beiepielsweise Natriummethoxyd, zu 17a-Acetoxy-6,6# äthylen-pregn-4-en-3-on. Selbstverständlich können Umbildungen, die während dieser Vei fahren erfolgen können, wie Hydrolyse vor Acylgruppen oder Reduktion von Ketogruppen, gewünsehtenfa218 durch anschließe,- de ncyllerung oder Oxydation nach Standardverfahren wieder behoben werden. Die Verbindungen nach Formel I, in denen Y eine Doppelbindun darstellt, werden vorteilhafterweiae durch Oxydation einen 6,5-.-Ä-LhylenpregrierprodLak-t,r:i %#aer eines geeigneten @wisrrien..w @iealar-di.cyanchinon@, he.__ produktes hierfür, vorzugsweise mit gestellt. Dio erfindi,ligsg",reäß ezä:. t1 i_@:h@@r. Yerbindungin Iassr-.n s-rsh oral oder parenti7:ral ir: Dosierungsfnrmcen, wie Table-t-, tf;n, Kapseln, Injiz:I e.zIösungen oder d=rgl!aJe)ien, verabreichen, wozu eine gee i gnc: te @o:»_@s einer Verbindung entsprechend Formel. in Trägerstofte nach üblichen pharmazeutischen Verfahren eln-. verleibt wird. Die folgenden Be4.spialP erläutern die erfindungsgemäßen He.-C-, stellungsverfahren, ohne sie jedoch zu begrenzen. Beispiel 1 Eine kalte Lösung von -93,8 g Phosgen -in 120.m1 Methyienchlor-id wurde tropfenweise unter Rühren während eines Zeitraumes von- 20 Minuten zu einer Lösung von i7,1 ml Dimethylformam-id In 80 ml Methylenchlorid" die zwischen ---5 und 0T gehalten wurde, zugegeben. Das Gemisch wurde während 10 Minuten gerührt, und dann wurde ein Lösung von 34,2 g 3--tiethoxy,17a-methylpregna-- 3,5-dienG20-on (Tetrahedron, 20 (2), 357-372, (1964-j] In 250 ml. Methylenchlorid, das 2,85 ml Pyridin enthielt, auf einmal- eu- gegeben. Das läls-Salz-Bad wurde abgenommen und das rote Ge- misch bei Raumtemperatur ; 0 bis 2590 während 2 1f4 :itunden gerührt. Die Lösung wurde abgekühlt und eine Lösung von 23,0 g ;a triumacetat in 5"0 ml Wasser langsam unter Rühren zugegebene während d= p Temperatur zwischen 10 und 15°C gehal ten wurde. :@a;1) beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 5 M:i.nzxtA.n ge- t. iihrt r dann wurde das Eis-Bad abgenommen und das Reaktionsge- jni :cal während 15 Minuten weitergerührt. Das deaki: i.onsgemisr%h wrotrde mit ausreichend Äther zur Bildung einer oberen organi-, 2c,hen Phase verdünnt, welche abgetrennt, mehrmals mit Wasser gewaechen, über tiaserfreiem NatriumaOfat getrocknet, filtriert und im Vakuum be-4_ 35 bis 401C Eu einer gelben gumm:attigen Masse konsentrert i7,i:i_,de. Dire fxista.1.I3-sation wurde durch A.uf-- Iös-n dec= in si edendem I@Iei--'aanol_ 9 welehps eine Spur be-vJi rIi#t,, wiybe a3.9 Produkt 3--I4ethoxy--6.-_ formyL-1 7a-metbylpregna--3 r 3--d1 etr -20--on s Smg.1 6O"5 bis I'? 1 y 5eC9 (,rhal ten kntrd(-. i-i t?u Lösung von 215,0 g 3--Metho<:y--6--formyl-i 7a--met:hylpregna-- di-en--20R-on _n '-_'-0 mi trockenem Tetrahydrofuran wurde-, ±.ropfenwpzse wäbsr-iid 217, Minuten unter Rühren zu einer am Rück- il uß gehaltenen Suspension von 4,'T5 g L3 thiumalumin4-umt)ydr:i d T r> >00 ml trochenerrr T"ztrahydrofuran unter Steksi;offatmoppbäre #@:e;c=f@nbc'n. )[email protected] t@c==-rtdt't:ei.@ Zugabe wurde das Erhitzen an Rürlcfluß das . El=llire;nd 1/2 N Ivi(3##=n i ortgese ,-.Yt. Dann wurde @Gnn@ r @k'1@ abgekühlt tr@d CIA-# libzr:; :h=cß an Hydrid dir#ch vorsichtig(- Zugabe einer vorn 1'0 ml' lIasser in 40 m i- `1'e trahydrofuran zer-. :Ion ließ 4> Si-ttaden bc-i Raumtemperatur steiipn, worauf @@s @lnakti (3nS@!.`":IB ! ;i<:Ii (° i l i:iyi-ert und äor f i! 1 terktzehen mit Tetra-- :Erle. I.@'..t:z°aG 3c1 1V@s@(°a@a":LÜea.;ka':ri @@t@°c@@n .,1'1.,n ,yzi fax#1a@rx az i=Iner 4 `.i `'r, E'[email protected]@ dir aus Da"it,ljylätlaer oder Dätllyl- IICi de#:m gerein,gtell Produkt 3- MethOXy-V-a lty cl@@Eb:ä;@rn@=: @h;cFl# -?0@.>ä[email protected]@.r. c@xy@..=3 @"@,wme@;lzyllx@#c@@@xsx@-= j c r,_.aien qSmp. i @@ s@ `@ wtzrdr,.. .hydroxy- #E l1, 350 nll. C?_tleW Gem'i sc":1'lE'p i iti VE Will t- _. l.@' j t a-;e. e:i(zi`3sij, ZR-#iil d(es f1-0 1.- i@ta su(n, wltll#dr unter '. i , i#t.c: r i_` ..'#'#_ Dann t'rÜ.7"(d(: E@@ E: ?Il@"ä@I@ÜF@,@_Z:E: .!J'r)t.d@@?. @.,('f;c# su':no Der il?it: tiiIGscir D.) e [email protected] E:n@yd@_l.'`'@. rmid Über wa sserfradem li,-iträ um:gulfatr getrockr toi) 1: tri @@ x"- r)ied _p m `la.k*,z@<ni «u iihm gy1 tetr@:?.9vn Rirck8tand (= i n _. t D @ t-.:ju!-t 1@[email protected]'ll@': ntv@ IJ@J@:tZ.c@i.ct3 [.eJ. iertkkri sta1<1.-i e~ ~t'#,'@ ?rtc d,3reb w?ii:ere Umli:l-1 nt<illi£ia'.JOr aim [email protected]. gereinigt" i.` @P-:=@@:,. F@T@)Fe@ 'f:E#I1 @y)rr°C(P . iyITlp#@81 W IJ)jC'i' [email protected]#`f@ @V?TT'(1(' :,1'i einer Lösung von - 105.@0 @;t)ltie@x;)tt:il@rie-y@r(Iel iil @'a@ ml. t;^(@cltenrtm hzi12-E:Ityti@[email protected]'raxyd unter P° e:Ln!?r Di spE:r:12 CPit fron -,in l;. einen .@lili`:(; j.f.r@sa5':,lg('@;eltc?tl, Das (=-7rn-i.sc@@ vr@arce;erizhic@:'@ f:a@ gesamte r@ati_#_iurna;/dr:i.d umgeset vro.@:°I>>aat; ;a@z>[email protected] Vota 13901 g 3_a1 200 ml. trockenem D ime thylaulfoxyd von 6 bis ) 0 Vl:i.ni.:ten aii;;egeben" vjtit-Cz,, e@ , d,- S,-punde bei. .25°C gerührt lind,anslhli_eßend während in pint:m r'assorbad von 53 bi:; 591r, worauf das rt=-rai:-i@ orisgY-:i,t@ -i i > :i. kal tes Wasser : i ngegossen wurde. DEri Guru._@;@ vizirele rn.t t i@eno_i e°.Ktra:iiert. Der 13enzo@ e t°@ak-t wurd,. iiii t Wasser gewaschen, Wio c- cra.iuerfreie-rii Natri.uin:iailfar getrock.._ n.r t, filtriert und -im Vakraum zu einem glasartigen Rückstand ::irigeeng-#-. Der Rückstand wurde mit Di.ä-thyläther ausgekocht, wobnl eine erste Kristaa. i-menge 'beim Abkühlen und Fi i trI eren erhaL-ten wurde. Das eingeengte Filtrat wurde mit fIexan ver-_ -rieben und die überstehende Flüssigkeit zur Entfernung des M:ineral_üles dekantiert. Aus dein Rückstand ergibt sich eine weitere Kristallmenge aus Aceton. Durch-Umkristallisation aias Teeton wurde das gereinigte Produkt, 6,6-Ä-thylsn-17a-methyl-.- 20--hydroxypregn-4-enw3-on, Zmp.198, 5 bis 206°C, erhalten. Beispiel 2 . Eine Lösung von 1 g 6,6-Äthylen-17amethyl--20-hydroxypregn- 4--en-@3-,on, hergestellt nach Beispiel 1, in 20 ml trockenem Pyridin und 15,0 ml Essigsäureanhydrid wurden auf einem Dampfball während einer Stunde.erhitzt, abgekühlt und in 40U ml Eiswasser gegossen. Nauh Kühlen des Gemisches während 1 Stunde wurde der weiße Niederschlag abfiltriert, mit Wasser in EAriölfV1 ge_7_ölif0 D-i@ init iräso:r'.gen Phosphorsäure! iini:igig5 Wasser, z:iner l @#; r .1 ic Il@:@:i;:#a[email protected]#@...arbon#'Z.ge@ra.@-._v@n i"[email protected]@.3 t3tälg und @ Wasser und dann Über Natriumsulfat ga-#,rockiist, asfil3>;#j:e@°@° urd :.1°i1 il£1.IiiniIti?: zu einem gelben Bests s=of t' 1ngL'81ä Nticli eins! gei ffmk._s #@f@l r_:;.sa,tß.onen aus Nethano1. ergab s:R (:h daFs @;erei n:ig tr: -E'.@°oclta?Lt , @, 6»[email protected]:v ;s@@=c@ev@@.t 1- bis 210'-i#"7 Unter Rühren wuede eine Lösung von 5,55 g 6a 6-Ätlilrlen@1 9a- me-thyl--20-,hydroxyPr egn-4--en<-3-ony hergestellt nach Bei sei p7 -3 y 7_I1 'l00 m1 Aceton in einem Eisbad abgekühlt-und eine ausreichen- dn Menge Jones-Reagenz, eine Lösung von 269`l2 g ühromtrioxyd in 23 ml konzentrierter Schwefelsäure, verdünnt-auf 100 ml mit aser .J~a9 1_-Chema-i.#rvv.-y-3-Tg.,,`"# langsam vc#[email protected] zugegeben. - Das Eisbad wurde entfernt und das Gemisch während 5 Minuten gerührt und dann in 2 1 Eiswasser gegsesen. Das Gemisch wurde mit Methylenahlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wurde mit Wasser, 5--jiger wässriger Hatriumearbonatlösung und erneut mit Wasser gewaschen. Der Extrakt wurde über wasser- freiem Natriumsulfat getrocknet, abfiltriezt und im Vakuum zu einem gelben Feststoff konzentriert. Dieser Rückstand wurde in 35 ml Bensol gelöst und hierzu 5 MI Petroläther zugegeben. Die Lösung wurde auf einer ,üuminiumogydkolonne ehromatogra- phäert und mit 160 ml Benzol eluiert. Die eingeengten Bluste Ia -rw.c:_f ,£=_ $`ä@ac@x:@ A(@tvtfP@ t:='v @=.`a@:@° trx@.(Far@raal. [email protected] wobei das äst- einer löä>ung von E 3 p2 Tr.F methyl- . @7..`@tv:.a@f-aiL@z 11 ln unter St(akstuffat- ,_, =: £Y(? e?fiit t:rt`'e: @' :j@ @'ß7_%":E"f i"°-?@ ;'Ü@l?_°- . 1'i$^,4 Ctdält:t 7; p 1 2 0S-r -, ..änyur''lr@@':E@kF und C'u#%;ei--1 ° t3%@ währ----r),f =i #:Z?!h'.i: (se5tl 1 Reiikti ons' tk?@d Wasser, `uad jas au äge f aa1.i.ew@ i@the:P" `(:J._l@#.i:c [email protected]:@@7L`(@("ö@-.no @'sa @'@E3.(.':@@ wurde der. I@i@fac -@, , --#.'itj @.f=I7j)t's Y.t -°@`P##@C,?°°i) f.# ^vi2-_ . ' (''t`. i?'n!CERZ 'v it`l #i.:; _T eine ° r -1#-# 0 - R-1.I .!. .- arrT_#k @t(=c #_ 0 @`.t.n C '1 I T. s wtalr°(lwr, '@fl!!;. : t° °:di(2 @@ `@a t' f :@ ° Ufi!:1 t (,"a;#ycl al(: erhitzt. Die 'I.I rfl. Äther vE?y" _. dünnt. Die Ätherlü.4ung wurde alkalifrei gewaschen, über Natrium=- Sulfat getrocknet und eingeengt, wobei 5, 6-Äthylen-pregn-4-en- 2011--ol-3-on,Smp. 1?0 bis 175°C, kristallieierte. Durch Umkristal® lisation aus Äther oder Essigsäureäthylester stieg der Schmelz- punkt auf 181 bis 1820C. Beispiel 6 g 6,6-Äthylen-pregn---4-en--20f3-al-3-on, hergestellt nach I3clopiel 5, wurden 3n 550 ml Aceton gelöst und die Lösung unter Rühren in einem Eisbad auf 0 bis 5°C abgekühlt. Im Verlauf einer halben MinutA wixrden 11 ml Jones-Reagenz zugesetzt, wobei. die Temperatur auf 10 bis 15°C stieg. Es wurde 3 weitere hinuten gerührt., worauf 11 ml einer gesättigten Lösung von Natriümbi- sulfit und ansrhlipG3end 11 g festes Natriumbinarbonat und 22 g Natriumsulfat zugegeben wurden. Das Gemisch wurde während eini- ger Minuten gerührt. dann von den Feststoffen abfiltriert, die gut mit Aceton gewaschen wurden. Das Aceton wurde im Vakuum entfernt., wobei ein kristalliner Rückstand hinterblieb, der in Äther gelöst und mit Wasser,. verdünntem Natriumhydroxyd und Wasser gewaschen wurde. Nach Trocknen und Entfernen des Lösungs- mittels wurde der Rückstand durch Umkristallisation gereinigt, urd es wurde G, 6--Äthyl.hnprogesteron, Smp.121 bis 123#C, erhalten. Beispiel 7 Unter Rühren wurde zu einer Lösung von 25 g 3-.Methoxy-G-formyl- pregna--3,`i--dien-17a-o1-20-on-1'h-acetat (US-latentschrift 3 114 ?50) in 50 ml Methylenehlorid und "100-m1 Methanol 2,0 g Natriumborhydrid anteilgweise zugegeben. Nach der Zugabe wurde die Lösung 15 Minuten am Rückfluß erhitzt, dann mit Wasser ver- dünnt und mit Methylenehlorid extrahiert. Der Extrakt wurdQ mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel entfernt, worauf der hinterbliebene Rückstand in 300 ml Methanol gelöst und zum Rückfluß erhitzt wurde. Während einer halben Stunde wurde tropfenweise eine Lösung von 4,4.g Kaliumhydroxyd in 4,4 m1 Wasser und 30 ml Methanol zugegeben. Die Lösung wurde während weiterer 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, worauf 80 ml einer 80-%igen wässrigen Essigsäure langsam zugegeben wurden. Das Gemisch wurde während einer Stunde eingeengt und dann der Kristallisation überlassen. Das 6-Methylen-pregn-4-en-1?a-oh 3,20--dion@wurde abfiltriert und mit Aoeton gewaschen;Smp.205 bis 208g. Zu einer Lösung von 6, 6 g Trimethyleulfoxoniumjodid in 150 m1 Dimethylsulfoxyd wurden unter Rühren unter Stickstoff 1,35 g eines 55`-%igen Natriumhydrids anteilsweise zugegeben. Nach Zugabe von 9,0 g 6-Methylenpregn-4-en---°17a-o1-3,20-dion wurde das Rühren während 4 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die Lösung wurde auf Bis und Wasser gegossen und das ausgefäll- te Produkt abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Der feuchte Filterkuchen wurde in warmem Benzol gelöst, dann mit Wasser., verdünntem Natriumhydroxyd tind.Waaser gewaschen. Nach der Trocknung wurde das Lösungsmittel entfernt, wobei ein gelber kristalliner Rückstand erhalten wurde, der aus Aceton um--- kristallisiert wurde und das 6,6-iithylenpregn-4-en-l7a-ol-- 3,2u-dion,Smp.224 bis 226m ergab. @3 @@. :ixe 1 8 Ein Gemisch aas 1,0 g 6,6-iithylenprogesteron, hergestellt nach Beispiel 6, 1,7g Di.chlordicyanchinon und 10 ml Dioxan wurde unter-Rühren zwei Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reakti.om- gpmisnh wurde abgekühlt, mit Äther verdünnt, das Hydrochinon abfiltriert und mit Äther gewaschen. Dass Piltrat wurde im Va- kuum eingeengt, der Rückstand in Benzol gelöst; und die Lösung ehromatographierty wobei 6,6-Äthylenpregn-1,4-_dien-3,20-dton erhalten wurde. - Beispiel 9 Entsprechend den in den vorstehenden Beispielen angewandten Verfahren wurden bei entsprechenden Umsetzungen die folgenden Ergebnisse erhalten: A Aua angsstoff: 6--Methylen-16a,17a-isopropyllden-dioxy-pregn=-- 4-en--3,20jUion (US-fatentschrift 3 112 305) Produkt: 6,6-Äthylen-16a,17a-3.sopropylidendioxypregn-4-en- 3,20-dion B Auggangestoff: 3-Methoxy=6Aformyl-16a-methyl-pregn-3,5- dien-20--on (US-Patentschrift 3 1-14 750) Produkt: 6, 6-Äthylen'1 6a-methylpregn-4--eno3, 20-dion -'# A@@@e@Fof: 6-Methylen-15a<:,acetoxy-pregn-4-en--3,20-dion (US-Patentschrift 3 112 305 Prodrxl:@,: 6, 6-l! -Ehy len- `i 5a-acetoxy (hydroxy) #apregn-4-en--3, 20-dion 3 .dun; gt@1:@ f: 6-Ilethylen---16a,17a-epoxy-pregn-4-en-3, 20-d3.on (US-Patentschrift 3 112 305) Pr,dukt : 6 , 6-i@thyl en-- 16a,17a--epoxy-pregnq4-en-3 , 20adion 1' Am##ff: 3-TZethoxy-6-formyl-16c.,17a-Tmethano-pregn- 3,5@dzen®20-on (US-Patentschrift 3 112 750) Produkt: 6, 6-Äthylen-16a,17a-metheno#=pregn-4-en-3, 20-dion '51 Au sw##@,ang,;@staff: C@l@Ic:tl@yl_en@pre;n@-^qs,r@n-.,3,19,2U-@[email protected] (tjS- PatentGc-hrift 3 512 .305) P°oclult ( z@ : 6, 6=-I:.l;hr@".en'-pregn-,4-en-3 s 11. 20-trzon; 6 £ 6@Äthy- P_.u-._ 11 f@hydraky@-p@tegn-=.l@en--3 s 2U [email protected]; 6 r 6@W @:hy:@ en-'t 1 ß--. a,ccs i;c@xy--pregn--4@en3,20.._d7 an Au@#ar;sotoff: 3,17c,_=.I?I.methoxy-.,pregn-3,5-dien-20-on (3--Methyl<._ enolätlier hergestellt aus 17a-@Metl)oxy-pregn.=.4-nen-3,20_.dion (US-fa':#,rtselir_ft 3 096 860) mit Piethylorthoformiat) Produkt: 6,6. Ätlxya.(:[email protected],20-dion H Aus ;an@raF:fofi:': 3-.l,Ze-Lhox <..6.-form 1-21=fl.uor. renn_,3 [email protected] (t1 _.,patenf.@>ca:_R° r._f; 3 114 750 Produkt: 6,6-ii#tliylen--21-.fluor--pregn -4#nen-#3,20-dion 133i13 1 e1. 10 Unter @iüh@roa.@@ wir:-de zu F!iner Lösung von 19,5 g 17a-Acetoxy-3- rnei@l-:oxypref;no.3, 5-@d i cn-?_0-on /V. Petrow und M tarbeiter, T'etraliedron, 20, 597 (196427 und 26,6 f; ß-iic:etoxyäl:hylmer-> curiacetat in 100 ml Methylenchlorid bei 0°f; 196 ml Bortrifluo, rid-Ätherat zugegeben. Noch dreitägigem Stehen bei 0°C wurde das Reaktionsgemisch mit 10 ml Pyridin behandelt, von dem aus- gefällten metallischen Quecksilber dekantiert, mit wässrigem Nätriumcarbonat gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zum Rückstand eingedampft. Der Rück, stand wurde in 50 ml Benzol gelöst,-mit 100 ml Petroläther ver- düunt und von unlöslichem Material auf eine Kolonne von 250 g Aluminiumoxyd von der Aktivität III dekantiert. Durch Eluie- rung mit Benzol/Petroläther (1:2) und anschließend mit Benzol ergab sich das 6--(ß-Acetoxy)äthyl--17a-acetoxy-3-methoxypregna-- 3,5-dien-20-yon, welches als Methanol/Wasser umkristallisiert wurde und gereinigtes Material, Smp.145 bis 149°C /ä72D - 152o, ergab. Eine Lösung von 12,5 g 6-(ßmAGetoxy)äthyl-17a-acetoxy-r3-methoxy- pregna-3, 5sdien-20--on in 150 ml Methanol, das 15 ml 10#%ige wässrige Salzsäure enthielt, wurde während einer Stunde zum Rückfluß erhitzt. Die Hauptmenge des Lösungsmittels wurde bei verminderten Druck entfernt. Das Konzentrat wurde in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Beim Eindampfen ^ des getrockneten Methylenchloridextraktes ergab sich ein Rück- stand, welcher äus Aceton/Äther umkristallisiert wurde und 6a-(ß-Nydroxy)äthyl-17a-acetoxyprogesteron,8mp.214 bis 216°C /ä%25 + 43o, ergab. Eine Lösung von 2,0 g 6a-(0-Tlydroxy)äthyl-17a-soetoxyprogesteron und 1,4 g p-Toluolsulfonylohlorid in 15 ml Pyridin wurde 3 Stunden lang bei-Raumtemperatur gehalten. Das Reaktionsge- misch wurde in Wasser gegossen und mit Methylenehlorid extra- hiert. Der riethylenehloridextrakt wurde mit verdünnter Phosphor- säure gewaschen, getrocknet und zu einem Rückstand von 6a- (ß-Tosyloxy)äthylW17a-acetöxy-progesteron eingedampft. Das rohe Tosylat wurde in 10 ml Benzol und 20 ml Methanol ge- löst, mit 0,5 g Natriummethoxyd behandelt und unter Stickstoff während 5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in kalte verdünnte Phosphorsäure eingegossen und mit Methylenehlorid extrahiert. Die htethylenchloridextrakte.wurden mit verdünnter Natriumcarbonatlösung gewaschen, vereinigt, getrocknet und zu einem Rückstand abgedampfte. Der Rückstand wurde in 75 ml Benzol/Petroläther (1:1) gelöst und auf eine Kolonne aus 60 g Aluminiumoxyd mit der Aktivität III aufgetragen. Das Produkt, 6,6-Äthylen-17a-acetoxyproge- steron, wurde mit'Benzol/Petroläther (1:1) und Benzol eluiert und dann aus Aoeton/Hexan umkristallisiert, Smp.213 bis 215aC, Beispiel - Entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 10 -wurden 17a-Acetoxy-- 3-#methoxy-16a-methylpregn-3,5--dien--20-on (US-Patentschrift 144 `l50) und 17a-Acetoxym21-fluor-3umethoxyT-.pregn-3,5-dl-en- 20-on (US-Patentschrift 3 1'59 643) in gleicher Weiaß in 17a-hcetoxy-6,S-äth;Ylen-1 6a--methylpregn-4-enm3, 20-dion baw. 17a-6 s 6Nlithylen 21 -fluorpregn-$men-3, 20°dlon Überführt.
Claims (1)
-
P a t c: n f: a n s p r ü e h e i . ) Verfahren zur Herstellung von 6,6-Äthylenpregnc'nen der. allgemeinen Formel CH2R2 CRt e R6 3 6 4 worin Y eine 1,2-Einfachbindung oder eine 1,2-Doppelbindung, R.1 eine Keto-, Ii(0Ii)- oder Ii(0 Acyl )-Gruppe, R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom, R3 ein Wasserstoffatom; eine Methyl-, Methoxy- oder t£ydraxy@-gruppe, R4 die Gruppen -0H2- oder 70HCH3, R5 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl- oder Acyloxy-- gruppe, R6 ein Wasserstoffatom, eine Keto-, Hydroxyl- oder Acyloxygruppe bedeuten oder worin R3*und R4- zusammen d3_e Gruppen 0_C (Cg3 ---0-_CH_ Oder @-_CH ---@CH- bedeuten i 2 1 und jede Acyl-- oder Acyloxygruppe bis zu 6 Kohlenatoffatome enthält, dadurch gekennieicbnet, daß eine Verbindung der mit einem Tri-niedrig-alkyl-sulfoxoniumhalogenid in Gegen" wart einer starken Base, insbesondere einem Methyl-di- niedrig-alkyl-sulfoxoniumhalogenid,oder einem Di-niedrig- alkyl-sulfoxoniummethylid umgesetzt wird oder ein ent- sprechendes 17a-Acetoxy-3-methoxypregna-3,5-dien mit ß-Acetoxyäthylmercuriacetat umgesetzt wird und gegebenenfalls das erhaltene 6,6-Äthylenpregnen zu dem entsprechenden /1114-Derivat oxydiert wird. 2.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die 6-Methylenverbindung mit Trimethylsulfoxoniumjodid umgesetzt wird. 3.) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart von Natriumhydrid ausge- führt w7 rd.
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