DE1593132A1 - Verfahren zum Herstellen von Steroidacetalen und -ketalen - Google Patents

Description

Verfahren sum Herstellen von Steroidacetalen und- ketalen

Diese Erfindung betrifft allgemein ein neuartiges Verfahren sum Herstellen Yon 16οι-, 17oi~Acetalen und Eetalen yon 16 ot,-17o*-s21-2?rifaydroxy^ •»pregnen-3_i20~dion-Steroiden» die am 0-11 kohlenstoffatom oxygeniert sein können, am C~9-Kohlenstoff atoo ein Fluoratom haben können, wenn das C=»11-Kohlenstoffatom oxy·=» geniert ist5 und am C-6~Kohlenstoff atom auch ein of -Fluoratom oder eine ^l-Methylgrupge haben können₀ Sie lassen sich durch folgende Strukturformel darstellenί

BAD ORiGJNAL

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»593132

10 098 2

Sarin bedeuten R ein - Wasserstoff at esa ©Se* eine fetrabydro» pyranyl^örufpe, Σ ein Wassargtoff·=* ode? Fluoratom, Y ein Wasserstoffe oder Sluoratom oö®r eime Methylgruppe, Z eine Mefhy» len-A»3ydroxyaietlä^leB~ od@F Carbony!gruppe, wobei X Wasserstoff ist» wenn Z ein© Methylengruppe bedeutet» und P und Q jeweils ein Wasserstoff atom oder eine-Alkyl- oder Arylgruppe oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, dem sie benachbart sind, eine Cycloalkylgruppeo

Steroide, die nach dem erfIndungsgemässen Verfahren hergestellt werden können, sind beispielsweise die folgendem 11/?,16Cl₉* _f

6ot^Methyl-11 β ₉16 M. _s ",T6öC_B«

- 2 - 8AD

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IS 93132.

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21 -tetrahydroxy^-pregnen-^ #20-di on j 6 oc-Me- »9q^-f luor-1 \ß, 16 o^ 17oc» 21-t6trahydroKy~4~pregnen-3i 10-di on ι 16 ot, 17 «X., 21 -frihydroxy- -4~pregnen-3 »11 _v 20-tri on j 6ot~piuor-16 oC, 17 OC, 21 - trihydr oxy-4-pre,gnen"3 ₉ 11»20-trion j *16 oc ρ 17 oC, 21 trihydr oxy-4-pregnen-3 ₉11_P 20-tri on ;

»21-trihydroxy~4~pregnen-3t11 β20-trion? 6OL₉ 9<tf-~Di£luor~16oc₉17«. 12T-trihydroxy-4-pregnen°3»11»20-

• ■ . -

trion; 6 OL„Mtthyl"9^~fluor-1<i (K., 17 oLj^^21-trlhydroxy-4-pregnen-3»1'1»20'rtrlon| 16 ot

Metbyl-"16eC-»17Ot-».21~trinydroxy' 4—pregnen~3»20-dion und die 16<Xj170C-AcetalB und -Ketale cavon-

Die nach 6em neuen; erfinduxige§:emäeeen Verfahren hergestellten Verbindungen sind für die Herstellung'von 16-Oxygenier1;o" 4"Pregnen-(3t.2'o)-pyrazolen nüialichs die in der US-Patent · schrift Hr* 3 072 640 (8. Janusr 1963) beschrieben alnd und eine Starke entzündungshemmende Wirkung beßitaesi und insbesondere bei der Behandlung von Aribritis und verwandten Krankheiten wirksam siittdy weil sie wegen ihror cortieasiähiiliohän Wir~ toing in niedriger Dosierung verabreicht «erden-können_r wodurch unerwünschte Nebenwirkungen aid ein Mindeetmass ssurückgeführt ' werden»

·■- 3 — 009829/1715 bad original

10 098 . .

Ausgangsstoffe für das neuartige_s erfindungsgemässe Verfahren sind 16 QL, 17oL-Acetale und -Ketale von 16 oc,17oL»21-Tri~ hydroKy"1i4"pregnadien-3*20~dioa -Steroiden₉ die am C-H-Kohlen« Stoffatom oxygeniert sein können, am C-9~Kohlenstoffatom ein Fluoratom haben können_P wenn das 0-11 -Kohlenstoffatom oxygeniert ist, und am C-6-Kohlenstoffatom auch ein Ct-Fluoratom oder eine ⁰^-Methylgruppe haben können. Sie lassen sich durcb folgende chemische Formel darstellen:

CH₂OR

C=O

Darin bedeuten R eine Tetrahydrspyranyl-Gruppe-, und X_? Y, Z₉ P und Q hasen cig gleiche Bedeutung wie oben»

Die Ausgangaa"cffe können durch Yeräthern der entsprechenden 21-'Hydro3cy-Steioide nach herkömiilictiexi Methoden der Ätherb.il· äung hergeeteljt werden. Insbes >2idere kann man ein 21~Tetra~ hydropyranyioary-Steroid herstellen» indem man d'äs Steroid zu frisch dfc-stilliertem 2,3-Mhydr jpyrf.n gibt und unter Rühren

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einige wenig· fropfen konzentrierte Cblorwaeeer»tof£»Iure «u der Suepenaion hineufügt. H»n :?ührt 61* Mischung βσ Ua*·, bi« da· 8terold in WJeung gegangen ist» und setftt da* Hiichen da nach nocb Z bis 3 Stunden fort. Dann wird dl· Lösung unter veraindertem Druck bis »u ein·? efthen flüssigkeit eingeengt. Die zurückbleibende, sähe Flüssigkeit wird unter Rübren in kalten Petrol&ther gegossen, uid der sich bildende Niederschlag des 21-Tetrahydropyranyloxy-Steroid8 kann aus einen geeigneten Lösungsmittel, wie Üthy!acetatewässrigem Aceton, wässrigem Methanol öder einer lischung aus Chloroform und Pe troläther, auekristallisiert warden.

neuartige Verfahren dieser Erfindung betrifft die Reduktion der β '-Bindung von Verbindungen» die unter die oben" definierten Ausgangsstoffe fallen» Zur Durchführung der Reduktion verwendet man Lithium In flüssigem Ammoniak₀ Bislang wurde ein Steroid,; aas mit Lithium in flüssigem Ammoniak reduziert werden sollte» zweckmässigerweise zu einer Lösung von Lithium in flüssigem Ammoniak gegeben* Ss wurde nun gefunden, dass die

selektive Reduktion einer äk -Bindung in Gegenwart einer Bindung in einem Steroid der eben als Ausgangsstoffe definier« ten Klasse leichter und mit höherer Ausbeute an Reöuktioneprodukjitdurehgeführt werden kann, wenn eine Lösung des Steroids in einem geeigneten Lösungsmittel» wie Tetrahydrofuran, zu

BAD

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flüssigem Ammoniak ««geben und dae Lithium anteilwei·· n* der lösung dee Steroid· in d·» flitiigtn A«iOBi»k Bei dieeer Methode wird die Δ¹»Bindung «elektir Die Reduktion wird durch allalhllohe Zugab»granulierten Ammoniumohloride bit eum Vereihwinden der bleuen Reaktionsgemischea abgebrochen, Dae Beduktioneprodukt ktnn man zweckmässigerweiee dadurch isolieren, dass nan dae Ammoniak verdampfen lässt, Wasser zuseist» die Misetnng mit einem Lösungsmittels, wie einer Mischung aus gleichen Raumteilen Ben» si öl und Äther, extrahiert, den Extrakt UhBT Magnesiumsulfat trookrjät, filtriert und unter vermindertem Druck bis zur Trockne einengt, Ier Rückstand ist das Reduktionsprodukt. Ea kann tiac'i beliebigen geeigneten Me.hod en _R wie Chromatographie» an neutraler Tonerde oder Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, gereinigt werden·

Die Ätherbindung zwischen dem 21-Kohlenstoffatom und der Tetra= hvdropyranylgruppe des reduzierten Steroids kann durch Verwendung einer starken Mineralsäure* wie konzentrierter Chlorwasserstoff-, Schwefel- oder Phosphorsäure, gespalten werden;

Ί dabei entsteht an dem 21-Kohlenstoffatom eine Hydroxygruppe*■

Diese Reaktion führt man zweckmässigerweise durch« indem eine Lösung das 21~Tetrahydroiyranyläther-»Stei*oid3 in Methanol _f die konzentrierte Mineralsäure vorzugsweise konzentrierte

-6-

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Chlcrvaaeerstoffeäure, enthält» bei einer Temperatur you etwa 0 bis 50· voreugeweiee etwa 25⁰Ci hält« Das 21-Hydroxysteroid kann man sweckm&Bsigerveise isolieren, indem man das Reaktionegemisch mit Kaliumbicarbonat neutralisiert» den grössten Teil ■ de· Lueungsmittels durch Einengen unter vermindertem Druck entferntι zu dem konzentrierten Rückstand Wasser gibt und ihn mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthylacetat, extrahiert. Den Extrakt wäscht man. mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid? ösung, trocknet iber Magnesiumsulfat, filtriert und engt unter vermindertem Drusk sur Trockne ein. Den Rückstand des 21-Hydroxysteroids kann Ran durch Kristallisation aus. einem geeigneten Lösungsmittel» wie einer Mischung aus Äther und Aceton, und durch Chromatographie an Kieselsäuregel reinigen.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen einige Ausführungs* formen öes erfindungsgemäesen Verfahrens; es versteht sich jedoch, dass diese Beispiele leliglich der Erläuterung dienen und die Erfindung nicht begren«?n sollen.

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B e i 3 p_i_e. JL 1

9 ©»-Fluor= 11 M _? 16 cL ₉ 17 <&. _s 21 -te trahydroxy^-pregnen"^»20-

Bine Lösung von 1 g 9<*--JlTior-11yS , 16Qt, 17<X~trihydroxy~1 _S4~ pregnadien-21-tetrahydropyranyloxy-3»20-dion-»16 ot, 17ot tonid in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran wird zu 80 ml sigem Ammoniak gegeben, das bei einer Temperatur von -40 bis -50⁰C gehalten wird. Die Mischung wird gerührt« mit 10 mg Lithiumbavid und nach 2 Minuten mit einer zweiten Portion von 10 mg Idthiumlmnd versetzt. 3 Minuten nach Sugabe der zweiten Portion Lithiiimband wird ao lange granuliertes Ammoniumchlorid zugegeben, bis die blaue Farbe des Reaktionegemieches verschwunden ί.at. Man lässt das Ammoniak verdampfen und gibt

SO ml Wasser S5U. Das verdünnte Reaktionsgemisch wird mit einem Extraktlonslösungsmittel* d&s sich aus gleichen Raum« teilen Benzol und Äther Eusammensetzt, extrahiert* Der Extrakt wild ülier Magi^esiumsulfat; getrocknet ^ filtriert und unter vermindertem Druck sur Trockne eingeengt. Es werden 770 mg rohes 9ei.~Fluor-1 iy<? ,16 ot._t 17 ^ot-ti'*ihydröxj"4-'pregnen-21-tetrahydro-·

Eine Lösung des rohen 9«. -Pluor-Hyi _v 16 cX._f17<X-= trihydroxy-4-pregnen-21 «■te";rahydropyranyloxy-3*20-dion-16 oc_? 17eC-acetonid

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in 30 ml Methanol, die 0,3 »I konzentrierte Chlorwasserstoffsäure enthält, wird 90 Minute ι lang bei 25⁰C gehalten. Festes Kaliumbicarbonat wird in einer zur Neutralisation dee Reaktionsgemische s ausreichenden Henge zugesetzt, und das neutralisierte Reaktioftsgemisch wird durch Abdestillieren des Methanols unter vermindertem Druck bis fast zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit 50 ml l/aaser versetzt und die Mischung wird mit Äthylaeetat extrahiert* Der Extrakt wird mit gesät« fcigter, wässriger Natrlumchloi'ldloaung gewaschen, über Magnet ' siumsu-Xfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand, 9^»=-Fluor-11y^ ,16et, 17ος β· 21 = feetipahyärcs3T'=4-pregnen-3»2(Kdion-16 Qt₀17ct-acetonid, wird aus einem lösungsmittel* Css iiu 90 $> aus Äther und zu 10 $> &UB Aceton -bestehtj» auskristalXisiert«. Es werden 285 mg kristallines Produkt erhalten. De;s in der Mutterlauge aurückblei^ toende Produkt wird durch Chroiiiatographis an Silicagelplatten

von Chlorofoim, das 2 i» Methanol als Entwick*= enthält, gereinigt. Das das Produkt enthalt tenie Band wii*i aus der Silic«gelplatte entfernt und üiit Äce-'Son verrieben. Die Aoetonlösurg wird filtriert und unter vermindertem Druck zur trockne eingeengt. Der Rückstand, 9 1 Vß ,Ίδοί.» 17^,21-tetrahydroxy-4~pregnen-3»20«äion-16<«-, acetonid, wird aus Äther_s der etwa 10 $ Aceton enthält, aue<

krißtallialert»

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AO

iaeiapiel 2

6ot _?9cc-Difluor-1ι /S _t i6oC, VfOL ,21-tetrahydrozy~4-pr«fn«&- 3.20-dion-16oi.17oi-aoetonid .

Eine Lösung von1 g 6oc_t9<*—JDlfluor-11/S ,16oe,i7<x-trihydroxy-1^-pregnadien^i-tetrahydropyranyloxy-^^O-dion-ie ©L, 17 Λ-acetonid in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran wird zu 80 ml flüssigem Ammoniak gegeben, das bei einer Temperatur von -40 bis -5O⁰O gehalten wird. Die Mischung wird gerührt» mit 10 mg Lithiumband und nach 2 Hinuten mit einer zweiten Fortion von 10 mg Lithiumband versetzt. 3 Minuten nach Zugabe der zweiten Fortion Llthinmband wird so lang© Ammoniumchlorid zugegeben» bis die blaue Farbe des Reaktionsgemisches verschwunden ist. Fan lässt das Ammoniak verdampfen und gibt 50 ml Wasser zu. las verdünnte äeaktionsgemisch wird mit einem Bxtraktionslösungsmittel extrahiert? das sich aus gleichen Raumteilen Benssol und Äther zusammensetzt. ler Extrakt wird über Magnesium sulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Brück zur Trockne eingeengt. Der Rückstand 1st rohes 6 11Ä
3»20-dion-16öc,

e Lösung des rohen 60t,90⁴^DIfIuOr-Πß ,leo 4-pregnen«21--cetrahydropyranyloxy-3» 20-dion-16 oc_t 17©4 «-acetonflds in 30 ml Methanol, die 0,3 ml konzentrierte Chlorwasserstoff-

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säure enthält, wird 90 Minuten lang bei 25⁰C gehalten. Festee Kaliumbioarbonat wird in einer Menge« die «ur Neutralisation dee Reaktionagemieches ausreicht, zugesetzt, und das neutralisierte Reaktionsgemische wird durch Abdestillieren des Methanols unter vermindertem Druck bis fast zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit 50 ml Wasser versetzt» und die Mischung wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter, wäseriger Natriumehlpridlösung gewaschen, über Magneaiumsulfat getrocknet» filtriert und unter vermindertem Druck aur Trockne eingeengt. Der Rückstand, 6 oL,9ot~Bifluor-11 /S , 16cÄ._t 17C5L, 21-tetrahydroxy- 4~pregnen-3,20~dion-16 oc· 17oL-acetpnid wird aus einem Lösungemittel, das zu 90 Jo aus Äther und zu 10 i» aus Aceton besteht, auekristalllsiert. Das in der Mutterlauge gur-ttckblelbende Produkt wird durch Chromatographie auf Sillcagelplatten unter Verwendung von Chloroform, das 25 96 Methanol fels Entwicklungslöeungsmittel enthält_t gereinigt. Das das Produkt enthaltende Sand wird aus der Silicagelplatte entfernt und mit Aceton verrieben. Die Acetonlöaung wird filtriert und unter vermindertem Truck smr Trockne eingeengt. Der Rückstand, 6c^,9<X-Difluoi·--H ß , 16 öl» 17c^_t21«>tetrahydrozy-» 4"pregneii~3f2O dion~'16 0i_t170^-acetonid, wird aus Äther, der etwe 10 i» Aceton enthält, auskristallisiert.

- 11 -

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Al

BeA s ρ i e 1

Methy 1-9©*-°£luor~ 11/S „16 OC₁17Oi.,21-te1:rahydroxy-4 32pdi16Oi7xttd

Eine lösung von 1 g 6o$—Methyl- 9⁰^fIuOr-11y# _Pi6ou 17°C-trihydroxy-1 _t4~pragnadien~21~tetrevhydropyranyloxy"3»20"dion~ 16 oi.pi7<X-acetanid in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran wird

BU 80 ml flüssigem Ammoniak gegeben» das bei einer temperatur von =40 bis -5O⁰C gehalten wird» Die Mischung wird gerührt, und 10 ml XdthiUEiband werden zugegeben* Nach 2 Miauten wird eine zweit« Portion von 10 mg I-ithiumband zugefügt» 3 Minuten nach der Zugabe der zweitem Portion Litaiumfoand wird βο lange granuliertes Asmia&iumchlorisi lugeeetsto bis die blaue des E@ak''i4o"aagesaieelies versßhwunden iet<. Man Igest- das ver-daiu^fen: und eetsst 50 ml Wasser suo Dae verdünnte

uii wird mit einem Extraktionalösungemittelp das aioh aus glelehen R&iäateilen Be as öl und Äther zusammensetzt? « Da·· Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet _f itmö unter verminderten Bnaek sur Srockne eingeengt.. Der Rücketand ίβΐ rohes 6öC-Met"ayi- 9ct--fluor--11/^ »16οι trihyär osy-4 -prfegaea-=21 -tetrahy irop^ranyloxy« ^r$ ₁ 20^-di on-16 -

Eiae Lösung &ee- rohen 6c^=-Methyi~9<^~£XuQr<---11/^ _P1 T &xy-=-4~preguen'-21-tetrahydro jyr&nyl02cy~3 ? 20-di on-16 ot_? 17

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aoetonid in 30 ml Methanol, die 0,3 al konaentrierte Chlorwasseretoffsäure enthalt» wird 90 Minuten lang bei 2S⁰O gehalten. Festes Kaliumbioarbonat wird in einer Menge, die aur Heutraliaation des BeaktionsgeiaiseheB ausreicht» sugegeben» und das neutralisierte Reaktionsgemiech wird durch Abdestillieren des Methanols unter verminderten Druck bis fast zur Trockne eingeengt ο Der Rückstand wird mit 50 ml Wasser versetst,, und die Mischung wird mit Xthylaoetat extrahierte Der Extrakt wird mit gesättigter» wässriger tfatriumohloridlusung gewaeohen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt» Der Rückstand₉ 6ai-Mrthyl<-? oC-f luor-.T 1 /S ₉ 16oC, 17 o^₉ 21 -tetrahydroxy'-4'»pregnen-3».20'-dion=-16oC,,17eC~acetonid,- w:Ird aus einem Lösungsmittel _t das zu 90 i> aus Äther und asu 10 # aus Aceton besteht, auekri= Etallislert«, H&a in der Mutterlauge zurückbleibende Produkt wird durch Chrcmatographis an Srilicagelplatten unter Verwendung voja 'Ohlorofom« äas 25 $ Methanol als Entwicklungslusungsmittel enthält₉ gereinigtο Bas das Produkt enthaltende Band wird aus der Silieageiplatte eatfernt und mit Aceton verriebene Die. AcetonlöGwng wiri filtriert und unter vermindertem Druck eur Trockne eingeengt» Das· RüekstancU eeL-Methyl-ÖW^fluor-H/ .β-1.6 17ανj, 21--te trafcydr osy<4^pregnen-;9 s>20-dion-16 wird aus Äther, der etwa 10 $> Aceton enthält« auskristalli»

alertο . -

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Beispiel 4

16 »,17o^.21~Trihydroxy~4 pre*men-3.20~dion~160U 17a£~

Eine Lösung von 1 g 16 oc, 17oc-Dihydroxy-1,4-pregnadien~21-tetrahydropyranyloxy-3t20~dion~i6oc»17oL-aeetonid in 15 ml trookenem Tetrahydrofuran wird tu 80 ml flüssigem Ammoniak, das bei einer Temperatur von -40 bis -50⁰C gehalten wird, gegeben» Die Mischung wird gerührt, und 10 mg Llthiumband werden zugegeben. Haoh 2 Hinuten wird eine «weite Portion won 10 mg Lithiumband zugegeben» 3 Minuten nach Zugabe der zweitem Portion Lithiumband wird so large granuliertes Ammoniumchlorid zugesetzt, bis die blaue Farbe des Reaktlonsgemlsches verschwunden lato Man läset das Amacniak verdampfen und gibt 50 ml Vasser bu· Sas verdünnte Reaktionsgemisch wird mit einem Übttraktionslösungsmittel, das eich aus gleichen Baumteilen Benzol und Äther zusammensetzt« extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand 1st 16c4j>17oC'-

Dihydr oxy-4~pragnen-21 -te trahyä ropyranyl oxy~3120-di on-16 et, t IQL-

Bine Lösung des rohen. 160c, Hol -Dihydroxy"=4^apregnen-"2t-tβ hydropyranyloxy->3,20»äion~16ot-₉17⁰^'-'aoetonids in 30 ml Metha nol, die O₉3 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure enthält,

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10 09β -_t-

A*

wird 90 Minuten lang bei 25⁰O gebalten· Festes Kallumbioarbo~ nat wird in einer Menge, die «ur neutralisation des Reaktionsgemisches ausreicht, tugesetst', und das neutralisierte Heafctionsgemisch wird durch Abdestillleren des Methanols unter -vermindertem Druck bis fast «ur Trockne eingeengt« Der Rückstand wird mit 50 »1 Wasser versetzt,und die Mischung wird mit ithylacetat extrahiert, Der Extrakt wird mit gesättigter, wässriger Hatrlumohloridlbsung gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verminderten Druck zur !Trockne eingeengt. Der Rückstand, I6©t »17^,21-Tr ihydroxy-4-pregnen* 3f20-dion-16oc, 17o<-~aoetonid, wird aus einem Lösungsmittel _r das SU 90 i» aus Äther und «u 10 $> aus Aceton besteht _f auskri«- stallleiert· Das in der Mutterlauge eurüokblelbende Produkt wird durch Chromatographie auf Sllioagelplatten unter Verwendung von Chloroform, das 2 fe Methanol als Bntwicklungelösungemittel enthält_r gereinigt« Das das Produkt enthaltende Sand wird aus der Silloagelplatte entfernt und mit Aoeton verrieben. Die Acetonlöeung wird filtriert und unter vermindertem Druck eur Trockne eingeengt« Dur Rückstand, 16oc_t17cL_r21-Trihydroxy-4«pregnen-3,20~dion-16 3L,17oi.-acetonld_r wird aus Äther, der etwa 10 Ji Aceton enthält_t auekrietallisiert.

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Beispiel

6ot ~fluor-16o*, 170t ,21"trihydr0xy~4-pregnen-3 ,20-dion- I6ou17ctia

Eine Löeung von 1 g 6<^?luor-16 Q^ 17<*-dihydroxy-1,4-pregna·· dien-21«tetrahydropyranyloxy«3>20-dion-16OC₉17QC-acetonid in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran wird eu 80 Bl flüssigen Ammoniak,, das bei einer Temperatur von -40 bit -50⁰O gehalten wird» gegeben« Die Mischung wird gerührte und 10 mg Lithium« band werden zugegebene Nach 2 Hinuten wird eine »weite For» tion von 10 mg Lithiumband zugegeben. 3 Minuten nach der Zugabe der zweiten Portion Idthiumhand wird so lange granuliertes Ammoniumchlorid zugesetzt, bis die blaue Farbe des Reaktionsgemischee verschwunden istο Man lässt das Ammoniak verdampfen und setzt 50 ml Wasser zu* Das verdünnte Reaktionegemisch wird mit einem Extraktionslösungsmittel₉ das sich aus gleichen Raumteilen Benzol und Äther zusammensetzt, extrahiert« Der Extrakt wird über ;-tegneeiumsulfat getrocknet,, filtriert und unter vermindertem Druck zur Xrockne eingeengte Der Rückstand ist rohes 6cs.=Fiuor-16©L_s17<&~dihydroxy-4-pregnen-21-tetrahydropyranyl o;«y-3f 20-di on™ 16 0C₁17oC"acetonid *

Eine Lösung aas rohen 6o«»

21-tetrahydropyranyloxy-3_y20-dion-16 eL_s17<x-aeetonid in 30 ml Methanol, die 0„3 ml konzentrierte Chlorwasseretoffsäure ent-

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hält? wird 90 Minuten lang bei 25⁰C gehalten« Festes Kaliumbioarbonat wird in einer Menge₉ die zur Neutralisation des Reaktionsgemisöhes ausreicht_s sugegabenj, und das neutralisierte Reaktionsgemisch wird 'durch Abdeetilliaren des Methanols unter vermindertem Brück bis fast zur Trookne eingeengte Der Rückstand wird mit 50 ffil Fässer versetzt» und di©Mischung wird mit Ithylaeetat extrahiert» Der Extrakt wird mit gesättigt«?r₉ wässriger ifatriumehloridliJsung gewaschen« über Magnesiumsulfat getrocknet» filtriert und unter,vermindertem Druck Euv Sr®öfcs® eingeengt< > Te? Rückstände i 1-7et $ 21 "-trihyärozy-^pregnen-"? _s 20»di onwird eras einea Lösungsmittel _B ä&s eich ^u 90 $> aus Äther uM au 10 $ aus Aaeton zusammensetsst» auakristalliaierte Das in dar Mutterlauge zurückbleibenä-e Produkt wird durch GhE'omatographi-e auf S.Vlic&gelplatten'tmter Verwendung von Chloroform·/ ■äae 2 ^ Methanol als Enti^idklUngslösungsmittel enthält» ge<- [email protected]ο Bas das Produkt ©ntoeitend© Band wird aus der Silica .gelplatt© entfernt und mit Aceton vsr-rieban,,-' Dia Aeetonlösung wird filtriert Md unter Termiadertem Brück ssmr Troekne ein-*

20-4iöai«i6'ow_fI7öt«=ac«t'onid, wird aus Äther» der etwa. 10 $>'Aceton' enthält, au'Bkrlatallleiert.

- -17 .- BAD ORIGINAL

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/If

B e i a ρ t a 1

Methyl -16 oC, 1 γ 04, 21 'trihydroxy~4-pregnen~3,20^di on-16ol.17oi~aoetonld

Bine Lösung von 1 g 6öc-Methyl"16oC,i7oC-äihydrcacy-1_i4-preg" nadien-21-tetrahydropyranyloxy=* 3₉20~dion~16 ot_p17oL-acetonid in 15" ml trockenem Tetrahydrofuran wird su 80 al flüssigem Ammoniak,, das bei einer Temperatur von -40 bis -50°0 gehalten wird gegeben. Die Misohusg wird gerffl*rt_c und 10 mg Lithiumband werden zugegebene Nash 2 HiBu^nn wird eine zweite Portion von. 10 mg Lithiumband 2«gegafean.o 3 Hinuten nach Zugabe der zweiten Portion Lithiumband wird so lauge granu? liertes Ammoniumchlorid ;sugeg^bSn₉ bis die blaue Farbe des Heaktionsgemiuohes yerscliwundän ist« Yiaaa. lässt das Ammoniak verdampfen und setzt 50 ml Wasser zu* Sas verdünnte Beate--tionsgsmisch wird mit eimern Extrakt!onslSsungsmittel, das sich aus gleiehen Raumteilen Jans?al und Äther zusasmensetsst^ ©strahierte Uer Extrakt wird iber Magnasiurasulfat getrocknet_? filtriert und unter vermindertem Druck «ar freckne eingeengt* Der Rüokstanö ist'rohes 60t—M<5thyI-169i',17öt»äihydroxy-4-pre gnen-21 - te trahydropyranyl o; jy-3 ? 20-41 oa-16 Qt, 17 c<_, _aCe t oni ö

Sine Lösung des rohen

nen-=21-tetrahydropyranylosy~3

in 30 ml Methanol, die 0*3 ml kongentrierte ölälorwaaeerstoff—

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säur· enth&lt, wird 90 Minuton lang bei 25⁰G gehalten, fee tee Kftliuabloerbonat wirA_t in einer Menge zugegeben, die sur Neu» tr&lis&tion dee Eeaktionegeai^aonee ausreicht, und daa neutralisierte Beektionsgeaieofa wird durch ^destillieren des Metha* sole unter vermindertem Bruel; bie fast sur Trockne eingeengt« Der Rückstand wird mit 50 al Wasser versetzt;, und die Mi echung wird mit Äthylacetat ixtrahiert« Der Extrakt wird mit gesättigter» wässriger Fa triiiachXoridlößiing ge was oben _f über Magnesiumsulfat getrocknet_p filtriert und unter m?mindertem Brück aur Srjckne eingeengt. Der Rücketand, 1?OL»-21'"trihydroxy-»4-pregnenr 3 ο2G-dion=16ot» wird aus 8tn<3m Lösungsmittel, das sich r.u 90 # aus Xther w eu 10 i» aus Aceton eusammensf t»t_f auskristal3isie:<?t_n Das in der Mutterlauge »urüokbleibei öe Pirodufct wir! durch Chromatographie auf öilioagelplatten unter Verwendung von Ghlorofci-m, das 2 $» Methanol ale Bntwickiiingslüeungemittel enthält, gereinigt. Das das Produkt enttaltende Band wird aus der Sill -? gelplatte entfernt und mit Ac6tesi verrieben« Die Aee% sung wird filtriert" und unter vermindertem Br«.ck ?μ,ώ eingeengt. Der Rückstand^ 6ot.-Methy 1-16oc?17©C<.21-trihyd.rox;/-4-pregnen^3f20-'dion-160i',i7o^ acetoßidr wird aus Äi:her,- der etwa 10 ^i-Aceton enthält auskristallisier*»

- 19 ■-

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Beispiel 7

16 et,17oc i21-Trihydroxy-4~pregnen-3,11»20-1ri on-16 OL₉ acetonld _T

Eine Lösung von. 1 g 16ot_t1'7oi«*Dihydroxy<-1_JI4~pregnadien"=21-tetrahydropyranyloxy~3* 11»20-irion^-16oC,17ot-~aeetonid in 15 ml trooknem Tetrahydrofuran wird au 80 ml flüssigem Ammoniak, das bei einer Temperatur von -40° bis ~50°C gehalten wird, gegeben» Die Mischung w:,rd gerührt»υηά 10 mg Lithium'» band werden zugegeben. Nach 3 Minuten wird eine zweite Portion von 10 mg Lithiumband zubegeben« 3 Minuten nach Zugabe der zweiten Fortion Lithiumband wird so lange granuliertes Ammoniumchlorid zugegeben« bin die blaue Farbe des Reaktionär gemisches verschwunden isto Mim lässt das Ammoniak verdampfen und setzt 50 ml Wasser zu« Dan verdünnte Reaktionsgemisch wird mit einem Extraktionalöaungemittel, das sich aus gleichen Saumteilen Benzol und Äther zusammensetzt _t extrahiert <> Der Extrakt wird über Magnesiiaasulfat getrocknet* filtriert und unter vermindertem Druck r.ur Trockne eingeengt« Der Rückstand ist rohes leot.iT^—Dihrdroxy^-pregnen-ai-tetrahydro» pyranyloxy-3_r11»20»trion-16öl,

Eine Lösung dos rohen 16 «c _?17^ol'-Dihydro:ty~4~-pr«gnen~.21~te"trBr hydropyranyloxy^rH^O-trion-iooLeiTW-^acetonid in 30 ml Methanol, die 0,3 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure ent

» 20 - ^ßAD

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hält» wird 90 Minuten lang bei 25⁰C gehalten« Pestes Kaliumbiaarbonat wird in einer Mange zugegeben» die ssur Neutral!^ sation dee Reaktionsgemisches ausreicht; und das neutralisierte Eeaktionsgeinisöh wird durcb Ahdeatillieren des Methanols unter vermindertem Druck bis fast zur Trockne eingeengte Der Rückstand wird mit 50 ml Wasser versetzt ₉ und die Mischung .wird, iait Äthylaeetat extrahieit» Sar Extrakt wird mit gesät=» . "tl'gior_B wässriger latriuüchloridlösung gewaschen» üb©r Magne-.siiMßulfat getrocknet» filtriert und unter vermindertem. Druck gur''Trookne eingeengt. Der ^Rückstand» 16^,s,17et-a21-frihydro3cy» 4""pregnen»3»1H g 20«*tri on-16 OL₃₁ 1T c4.~ae© t oaid ₉ wi rd aus einem . Lösungsmittels,- das si Gh su 90 % ams Äther und au 10 i> aus Aeeton £[email protected]_e außkrietallisiörto Das in d®r Mutterlauge" gürUökbleibende. Produkt w±r& durch Chromatographie, auf 'Silieagelplatten unter Yerwenö-ämg von Chlarofonap das.2 $ Methanol als Intwi©klung8l8sun|siiitt@l -enthält„ gereinigt» Bas'das Produkt enthaltend»' BaM wird aus der Silicagelplatt« ©atferst und .mit Aceton verrieben« Die Acetoalösung wird filtriert ußä unter vemindert®® ©ruck zur. Troekne eingeengt· Der'Hüekstandf. 16$£ ₉17^g21=-Trihydroxy-4^Fregnen-=3_s11„20-. triQn^töoLpiT^^aee-tonid,, wird aus Äther,, der etwa 10 i> Aseton enthält.#" auskristallieierto ■ .

21 ~ - .

. BAD

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Beispiel S

9 «*-=Pluor«16©t,17^<**2i"trihydroxy~4~pi^>egnen~3» 11,20~trion= 6

Eine Lösung von 1 g 9o«—Fluor= 16oc, IT^-dihydroxy-i *4~pregnadien~21-tetrahydropyranyloxy->3₉ 11 >20~-trion-16oc_p 17oC<~ace~ tonid in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran wird zu 80 ml flüssigem Ammoniak» das bei einer Temperatur von -40 bis -5O⁰O gehalten wird? gegeben. Sie Mischung wird gerührt, und 10 mg Lithiumband werden zugegeben· Nach 2 Minuten wird eine zweite Portion von 10 mg Lithiumband zugegeben. 3 Minuten nach Zugabe der zweiten Portion Lithiumband wird so lange granuliertes Ämmoniumchlorid zugesetzt;, bis die blaue Farbe des Reaktionagemischas versahwunden ist« Man lässt das Ammoniak verdampfen und setzt 50 ml Waeser zu. Das verdünnte Reaktionsgemisoh wird mit einem Estraktionslösungsmittel, das sich aus gleichen Raumteilen lenzöl und* Äther zusammensetzt₉ extrahiert. Bar Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, Der Rückstand ist rohes 9C^Pluor-16QC₉170C"dihydroacy-4-pregnen-21 -tetrahydropyranyloxy-3 »11» 20«-trloa-i6oc 11 loL**· acetonido -

Eine Lösung des rohen 9oL"=Fluor-16ot₉17oC*-dihydroxy-4-pregnen-21-tetrahydropyranyloxy-3» 11 »20-trion-i6 <*►

- 22-

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in 20 al Methanol, die 0,3 "1 koneentrierte Chlorwasserstoffeäure enthalt, wird 90 Minuten lang bei 25⁰C gehalten· Ie-* •tee Kaliuabicarbonat wird in einer Menge zugegeben, die cur Heutraileation des Reaktionegemieohes ausreicht, und das neu», trallsierte Beaktionsgeniseh wird durch Abdeatillleren des Methanol· unter vermindertem Dmok bis fast eur Trockne eingeengt. Der RÜoketand wird alt 50 al Wasser versetst, und die Niechung wird mit Äthylaoeiat extrahiert· Der Extrakt wird ait gesättigter, wässriger Hatriumchloridlusung gewä« sehen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck sur Trockne eingeengt. Der Rückstand, 9cL~Pluor-16 et, 170t. ,21 -trihydrtaqr-4-pregnen-3,11,20-trion-16^,17O⁴- icetonid, wird aus einem Lösungsmittel, das aloh su 90 56 aus Äther und zn 10 <f> nus Aceton Busammensetzt₉ auekristallisiert· Das in der Mutterlauge surückbleibende Produkt wird durch Chrbaatographift auf Silioagelplatten unter ^Verwendung von Chloroform» das 2 Jf Methanol,als Bntwioklunge«- löeungemittel enthält, gereiniirt· Das das Produkt enthaltende Band wird aus der Silioagelplatte entfernt und mit Aceton verrieben. Die Acetonlösung wild filtriert und unter vermindertem Druck eur Trockne eingeengt. Der Rückstand, 9&.~71uor» 16öl, iT/cCZI-t^ihydroxy-i-pregren^, 11,20-trion~i6et ₁ 17**·-. acetohid, wird aus Äther* der etwa 10 i» Aceton enthält, auskristallisiert.

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009 8 29/1715 BADORiQiMAL

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Beispiel 9

6 o4,9 oL-Blf luor-1.6 öl*¹7 <X.» 21~trihydroxy-4~pregnen-3»11 »20-

Eine Lösung von 1 g 6ο^9<^~Β:1ί^θΓ~16οΟ,17<Χ^»·α1Ι^αΓθχν~1,4-pregnadien~21^tetrahydropyranyloxy~3»11» 20*>trion-16 QL, 17 <*- acetonid in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran wird zu 80 ml , flüssigem Ammoniak« das bei einer Temperatur von »40 bis -50⁰C gehalten wird, gegeben» Die Mischung wird gerührte und HO mg Lithiumband werden zugegeben. Nach 2 Mimuten wird eine zweite Portion von 10 mg Lithiumband zugegeben« 3 Minuten nach Zugabe der zweiten Fortion Lithiumband wird so lang« granuliertes Ammoniumohlorld sugesetzt» bis die blaue Farbe des Reaktionsgemisches versohviiMen ist« Man lässt daa Ammoniak verdampfen und setzt 50 ml Wasser au, Pas verdünnte Reaktlonsgemißch wird mit einem Extrektionslusungsmittele das eich aus gleichen Räumt oi J en Benssol und Äther zusammenaetsto extrahiert ο Dsr Extrakt wird über Magnesiumsulfat ge« trocknet, filtriert und unter vermindertem Brück zur Trockne eingeengt., Der Rückstand ist rohes €otH_P9^<3L~Difluor^6©l.,17oC'⁼" dihvdroxy-4-pi'egnen^i-tetrahjdropyranyloxy-^« 11 _f20-trion«— 16 de» 17 oL-aoe'5 onid«

Eine lösung des rohen

3511 _f 20«trion-16

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tonid In 30 ml Methanol, die 0,3 ml konzentrierte Chlorwaeserstoffetture enthält, wird 90 Minuten lang bei 25⁰C gehaltene Festes Xaliumbioarbonat wird in einer Menge zugegeben, die zur Neutralisation des Reaktionegemieehes ausreicht, und das neutralisierte Reaktionsgemiseh wird durch Abdestillieren des Kathanols unter Vermindertem Druck bis fast zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit 50 ml Wasser versetzt, und die Mischung wird mit Xthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlueung gewä« sehen9 über Magnesiumsulfat getrocknet» filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt₀ Der Rückstand, 6 (^9OU-I)IfIiIOr-IOQC₀17^_tf21-tritiydro2y'-4--pregnon-3911 *2(K trion-ied.siToL'-aeetonid» wird aus einem Lösungsmittel» das sich zn 90 $» aus Äther und zu 10 $ aus Aceton zusammensetzt» auskristallisierto Das ia der Mutterlauge zurückbleibende Produkt wird durch Chromatographie auf Silicagelplatten unter Verwendung von Chloroform β das 2 ^ Methanol als Entwicklungs» lösungsmittel enthält, gereinigt. Das das Produkt enthaltende Band wird aus der Silicagelplatte entfernt und mit Aceton verrieben» Die Aoetonlöeung wird filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand₉ 6oc#9°<-« DU Iuor-16 OC₉17 ⁰^ 21 ~trihydroxy=4"pregnen-3,11* 20^tri.on<= leoliiTföC-äcetönid, wird aus Äther ₉ der etwa 10 f* Aceton enthält^ äuskristatlisierto

0098297Γ715 BAD ORIQ'NAL

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Beispiel 10

6 OC Me thy 1-9 «^f luor-16 «x*, 17 ⁰^, 21~trihydroxy~4 pregnen 31120ii617xid

Eine Söeung von 1 g eoL-Methyl^eC-fluor-ie ou 1 1 s^~pregnadien~21~tetrahydropyranyloxy~3>11 »20™trion~i6 o^- 17OC-*aeetonid in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran wird zu 80 ml flüssigem Ammoniak gegeben» das bei einer Temperatur von -40 bis -5O⁰S gehalten wird„Die Mischung wird gerührt, und 10 mg Iiithiumband werden zugegeben. Nach 2 Minuten wird eine zweite Portion von 10 mg Lithiumband zugegeben= 3 Minu~ ten naeh Zugabe der aweiten Portion Lithiimband wird so lange granuliertes Ammoniuaohlorid zugesetzt_B bis dia blaue Farbe des Reaktionsgemi8che8 verschwanden ist» Man lässt das Ammoniak verdampfen und setzt 50 ml Wasser au»- Dae verdünnte Heaktionsgemisch wird mit sines Extraktionslösusgamittel*, das aus gleiehen Raumteilen Benzol und $.ther besteht ₉- extrahiert ο Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet"$, filtriert und unter vermindertem -Druck zur Sroskne eingeengt«,. Der Rtiekstand ist 6oc-Methyl=9<^'"fluor-=t6oi.p"-

Eine lösung des rohen 6

hydroxy-4=pregnen^21 »tetrahydr apyranyloxy-S * 11₈ 20-trion'

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16ot_ti7oC~acetonid in 30 ml Methanol, die O₈3 ml konzentrierte Chlorwasserstoitsäure enthält, wird 90 Ministen lang bei 25⁰G gehalter.,, bestes Kaliumblcarbonat wird ine Ine r Menge Kugegeben, die zur Neutralise Sion des Reaktionsgsniiechee aus- reichtt und gas neutralisierte Reaktionsgemisch wird durch Abdestillieren dee Methanols unter vermindertem Bruok bis fast Eur Trockne eingeengt* D ir Rückstand wird mit 50 ml Wasser versetzt * und die Mischung; wird mit Äthylacetat extrahieri Der Extrakt wird mit gesättigter,, wässriger Natriumchlorid-* löeuiig gewaschens, über HagnesM^msulfat getrocknet _t filtriert und unter veroiindertem Druck ? ur Trockne eingeengt * Der Rticsk--* 3tänd ι 6Ql-Methyl~9o£.-fluor-1 ( ^» 17ot_P2t-trihydroxy -4- pregnen-3,1iB20-trion-16oC_?i7oC»acetGi iä_p wird aus e^nem L?5eungßmitte3 das sich zu 90 $ aus Äther unc zu 10 # aus Aceton setsti euskriätallisiert» Das in der Mutterlauge sf bends Produkt wird durch Chrons.tographie auf Silicßge!platten unter Verwendung von Chloroform_e dae 2 i» Methanol e'^e Entwick' lunge.IPsungsaittel enthält* gei*einig%o Dae das Produkt enthai iericfe jiand-wird aus der Silicagelplatte tntfornt und mit. Ace ■ tot,-verrieben ' Die AcetonlUsuug wi^ci fiX^ri'ertp vnü unter ver- !BinderSem JDru^-k sur Trockne eingeengt» Der RUiiksf&.tJö_f 6/>t·'

1-trihydro3cy-'4--pregne.n--5_f 1 "5-,20-wirä aus lth?.r₉ der etwa IQ ■% Aceton ..enthält>* auekristallisi

-■ S7 ■- BAD ORIGINAL

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Claims (1)

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27. Dezember .1966

P a t ent a η Sprüche

Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel

CH₂O C=C

- O. 0·

ir. der X Wasserstoff oder Fluor,. Y Waase.re^cff „ Fluor oder Methyl» 1 Methylen* 4~Hydroxyra8thylen ader eine Carboay'i= gruppe* wobei X Waaeeretoff Ast^ vr«mx Z ein© Metb.ylfengrmpps iet„ und P und Q j&v;eils iiaeeeretcff oder eine Alkyl-
oder Aryl-'Sxmppe oder sjueemicöa. mit dem Kohlenstoffatom» an das eis gebvmden sind,, eine Dyeloalkylgruppe bedfeuteu.f, dadurch gekennzeichnet? daee man eise Verbindung, dfer Formel

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'AL

k all

ti:

BAD ORIGINAL

098

Q jeweils Methyl bedeuten«

ο Verfahren nach Anspruch 1, öadurch gekennzeichnet, dass X Wasserstoff ρ Y ΈΙποτ? TL ß Hydroirymethylen und P und Q
Jeweils Heihyl bedeuten°

3& Verfahren nach Anspruch 1_B tiadurch gekennzeichnet ? dass X Wasa erst off, ¥ Methyl s» 2 y^-Hydrip3cyiiiethylen und P mud Q
jeweils Methyl bedeutenο

ο Verfahren naeh Anspruch 1, iladurch gek93mzeichnet_s dass X ϊΐΛΐ^!θίκ·ί IT Slusir« S i^-^Hyd3ro3syaiethyl«a 'und P und φ JeweÄle

Methyl 1beä«at«n.» _

I-, Verfahren naeli Ansprueh I₁₉ iladur.ela gekenaseichnet_;. äass 1, ¥ Melhyl.» ^ jö -^teoa^aieifhyleB» mnd Puna Q

Β, Verfahren nach Anspruch 1, naduroh gekenDtfeichnei:, dass X

a Y Was^rser8^;%©?f_;P 1 Garb©nyl und P und Q

Verfahren mach Anspruch 1 „ öadurch gökenneeichneti, dass IC

10o Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass , X Wasserstoff, Y Wasserstoff, Z Methylen und P und Q Jewelle Methyl bedeuten.

„ 31 r.. BAD ORlGiNAL

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