DE1593205A1

DE1593205A1 - Verfahren zur Herstellung von 3-Oxim- und 3-aza-A-homo-Steroiden

Info

Publication number: DE1593205A1
Application number: DE19651593205
Authority: DE
Inventors: Shroff Arvin Pranlal
Original assignee: Ortho Pharmaceutical Corp
Current assignee: Ortho Pharmaceutical Corp
Priority date: 1965-06-18
Filing date: 1965-11-19
Publication date: 1971-01-21
Also published as: CH470378A; GB1104969A; IL24650A

Description

PATENTANWÄLTE 69 HEIDELBERG, PotlstraBe 30

Fernsprechen 2S33S - Telegrammadresse: ULLPATENT Unser Zticheni

7454

Dr. Expl.

Ortho Pharmaceutical Corporation, Raritan^ N«w Jersey^ ^U₁S₅Aj,

Verfahren 2ur Herstellung von 3-Oxim- und ^•»aza-A-homo-Steroiden

Die vorliegende Erfindung betrifft Herstellungsverfahren für Steroid-3-Oxime und 5-aza-A-homo-Steroide. Insbesondere* werden die neuen Verbindungen durch die folgenden Strukturformeln dargestellt:

U-J

HON

und

II

v-V

In denen R Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Chlor, flrom oder Fluor, R^f Wasserstoff odor Alkyl mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen und R¹¹ Wasserafcoff oder Methyl lot.

120

Die 3-Oxime und 3-aza-Verbixtduiigen. nach den Verfahren der vorliegenden Erfindung sind wirksame progeatationale Mittel und insbesondere besitzen sie antiovulatorlsche Wirksamkeit.

Steroid-Oxime können gewöhnlich durch Reaktion einer Carbonylgruppe am Steroid mit einem Hydroxylaminealz in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, Natriumhydroxyd oder Matriumaoetat hergestellt werden.

Wenn ein Steroid mit einer Carbonylgruppe in der 3- und 20-Stellung der Behandlung mit einem Hydroxylaminsals unter basischen Bedingungen unterworfen wird, ist das Dioxin die erwartete Verbindung. Infolge der Anwesenheit einer 17-Estergruppe in den Ausgangsverbindungen, aus denen die Oxime gemäss den Verfahren der Erfindung hergestellt werden, vermeidet die sterlsohe Hinderung die Oximbildung des 20-Carbonyls. Der 17-Ester kann leicht durch Hydrolyse in den Alkohol umgewandelt werden.

Das Oxim wird der Beckmannumlagerung in Gegenwart eines sauren Reagenz zur Bildung des entsprechenden 3-aza-A-homo-Sterolds unterworfen. Typische saure Reagenzien, die verwendet werden können, sind Thionylchlorid, PolyphosphorsHure, p-Toluolsulfonylchiorid, p-Acetylaminobensolsulfonylchioriä, p-Amlnobenzolsulfonylchlorid und Phosphorpentachlorid.

Als Ausgangsmaterialien für die Herstellung der Oxime werden Verbindungen der Strukturformel

CH.

OCOR¹

verwendet, in der R Wasserstoff, Methyl« Äthyl, Chlor, Brom oder Pluor, R¹ Alkyl mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen und R" Wasserstoff oder Methyl darstellen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:

009884/2120

BAD ORIGINAL ,i ;

- 3 - ■
Beispiel 1

17c\-Acetoxy-6-dehydro-progesteron (4,5 g) wird mit 30 ml Methanol, 2,0 ml Fyridln und 1,0 g Hydroxylaminhydrochlorid behandelt. Die Mischung wird eine halbe Stunde auf einem Dampf* bad erhitzt und abkühlen gelassen. Die Niederschlüge werden filtriert und aus Methanol umkristallisiert und führen zu 170C*

Acetoxypregi	on*3-	•oxii	n, Smp.	247	bis	250° c.
Analyse«
Berechnet	- 71.	66;	H=* 8,	11;	N « 3.63
Gefunden:	- 71,	79?	H « 8,	33;	N -
.	2
6-Chlor-l*x		• 3,36
*-4,6-dlen-3#2O-dl

für C₂₅H₅₁NOj^t C
C
Beispiel
-acetoxxpregn-*^

1,5 β 6-Chlor-17of-&Getoxypregn~4,6~dien-3,20«»dion werden mit 25 ml Methanol, 500 mg Hydroxylarainhydrochlorld und 500 ag Natrluroacetat behandelt. Die Mischung wird eine halbe Stunde auf einem Dampfbad erhitzt und abkühlen gelassen. Die Kristalle werden filtriert und aus Methanol umlcrietallisiert und führen zu 6-Chlor-17oi-acetoxypregn-4,6-dien-3,20-dion-3-oxi«»# Sap. 166 bis 168° C.
Analyse:

Berechnet für C₂₅H₅₀NO₄Cl: C - 65,79? H - 7,20; H · 3,3* Gefunden1 C - 65,65; H- 7t33i N - 3*33

Beispiel 3

1 g 6-Methyl-170C-aoetoxypregn-4,6-dien-3,2O~dlon wird in 15 ml Pyridin mit 250 mg Hydroxy laminhydrochlorid gelöst. Der Kolben wird eine halbe Stunde auf einem Dampfbad erhitzt und der Inhalt Über einen grossen überschuss von Eiβwasser gegossen. Das feste Material wird durch Filtrieren gesammelt und aus Me-

00988A/2120
BAD ORIQINAl.

- 4 thanol umkristallisiert und führt zu 6-Methyl-17et-acetoxy<·

pregn-4,6-dJ	für	5,20-di	on->c	>X3	Lm, Smp.	225	bis	227°	C.	3,51
Analyses			■							3,58
Berechnet	^C24^H33	NO₄!	C	- 72,15;	H	- 8,	33;	K -
Oefunden:			C	» 72,40;	H	= 8,	40;	N *

Wenn man dem Verfahren nach den Beispielen 1 bis J folgt, erhält man folgende entsprechende Verbindungen, wobei man von dem entsprechenden Keton ausgehtc
6-Äthyl-17 oc-aeetoxypregn-4,6-dien-j5,20-dion-3-oxim,

19-nor-17oC-Acet-* -ypregn^e-dien-^, 20-dion-3-oxim, ^-nor-ö-Chlor-rroC -acetoxypregn-4,6-dien-3,20-dion-3-oxim, 19-nor-6-Methyl-17 oC -aoetoxypregn-4,6-dien-3,20-dlon-3-oxin, 6-Pluor-17 oc-caproxypregn-4,6-dien-3,20-dion-3-oxim, 19-nor-6-Pluor-17<?('-caproxypregn-4_i6-dien-3_#20-dion-3-oxim, 17 Of -Ündecyioxypregn-4, e-dienOiSO-dlon-J-oxim, 19-nor-17OC-Undecyloxypregn-4,6-dien-^,20-dion-3-oxim, 6-Methyl-17oC-undecyloxypregn-4,6-dien-2,20-dion-3-oxim und 19-nor-6-Methyl-17^-undecyloxypregn-4,6-d^en-3,20-dion-3-oxira

aeisplel 4

17(K-Acetoxypregn-4,6-dien-3,20-dion-3-oxim (1,2 g) wird alt 10 ml Dioxan und I₁O ml Thionylchlorid behandelt. Die Mischung wird 1,5 Stunden gerührt und über Eiβwas«#r gegossen. Das feste Material wird mit Xthylacetat extrahiert. Die organ! sehe Sohlcht wird bis zur Neutralität gegen Lackmus nit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der halbfeste Rückstand wird aus Aceton-Hexan unkrlstailiSiert und führt xu 3-^aza-170d-Acetoxy-A-homopregn-4a>6-dien-4,20-dion, Snip. 206 bis 210° C.
Analyser

Berechnet für Cg^H₅₁NO^ χ C - 71,66; H - 8,11} η » 3,63 Gefunden* C « 71,43; H » 8,20; N » 3,81

009884/2120

BAD ORIGINAL

- 5'-Beispiel 5 .

1 g o

wird mit 5,7 g Polyphosphorsäure behandelt und eine Stunde lang Ewiechen 50 bis 60° C gehalten. Die Mischung wird mit Eiswäftaer zersetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird weiter mit Wasser bis zur Neutralität gegen Lackmus gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der braune Rückstand wird aus Hexan-Benzol auskrlstallleiert und anschllessend erfolgt Umkristallisation aus Aceton-Hexan und man erhält 3-aza-6-Chlor-17ö(-acetoxy-A-homopregn'»4a,6'· dien-4,20-dion, Smp. 140 bis 142° C.
Analyse t

Berechnet für C^H-^NO^Ci j C » 65,79; H - 7#20} N » 3,24 Gefunden: C *■ 65,55; H « 7,42} N * 3,46

Beispiel 6

1 g 6-Methyl-17o(-wird in 20 ml Dioxan gelöst und mit 0,7 ml Thionylchlorid behandelt. Die Mischung wird zwei Stunden gerührt und mit einer grossen Menge Eiswasser zersetzt. Sie wird mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Schicht wird mit Kallumbioarbonatlösung und anschliessend mit Wasser bis zur Neutralität gegen Laokmus gewaschen. Sie wird Über Natriumsulfat getrocknet und .eingedampft und führt zu einer halbfesten Masse, die aus Benzol-Hexan uakristalllsiert wird und zu 3-ftza-6-Methyl-17o£*aeetoxy-A-homopregn-4a*&-dlen-4,20-dion führt» Smp. 138 bi« l40° C. Analyset

Berechnet für C₂₄H₃₅NO₄: C « 72,15J H - 8,33; N- 3.51 Gefunden: C * 71,62} H - 8,53; N- 3,19

009884/2120

Wenn man den Verfahren nach den Beispielen 4 bis 6 folgt« erhält man die nachfolgend genannten entsprechenden Verbindungen, wobei man von dem entsprechenden 3-Oxira ausgeht:

j5-aza-6-Äthyl-17 oc-acetoxy-A-homopregn-^a, 6-dien-4,20-dion, 2-aza-19-nor-6-Äthyl-17 OC -aoetoxy-A-homopregn^a, 6-dien-4,20-dion,

3-aza-19-nor-17iA-Acetoxy-A-honiopregn-4a,6-dien-4,20-dion, 5-aza-19-nor-6-Chlor-17o( -acetoxy-A-horaopregn-^ai 6-dien-4,20-dion,

5-aza-19-nor-6-Methyl-17oC-acetpxy-A-hofflopregn-4a, 6-dien-4,20-dion,

3-aza-6-Fluor-17ot -caproxy"A-homopregn-4a,6-dien-4,20-dlon» 5-aza-19-nor-6-Pluor-17c(-caproxy-A-homopregn-4a,6-dien-4,20-dion,

3-aza-17 o( -Undecyloxy-A-homopregn-4a,6-dien-4,20-dion, 5-aza-19-nor-17(7r -ündecyloxy-A-hÖBK>pregn-4a, 6-dien-4,20-dion, 3-aza-6-Methyl-17(X-undecyloxy-A-honiopregn-'*a,6-dien-4,20-dion

und 3-aza-19-nor-6-Methyl-17 o< -undecyloxy-A-horaopregn-4a, 6-dien-4,20-dion.

009884/2120

Claims

1t>y3205 Patentansprüche

1.) Verfahren zur Herstellung von Steroid-J-Oximen der allgemeinen Strukturformel I

HON

' OCOR¹

sowie der Beokmann-Umlagerungsprodukte derselben der Strukturformel II

. . . OCOR¹

II

in denen R Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Chlor, Brom oder Fluor, R¹ Wasserstoff oder ein Alkyl mit 1 bis U Kohlenetoffatomen und R" Wasserstoff oder Methyl sind, dadurch gekennzeichnet. dass nan eine Verbindung der allgemeinen Formel III

CH₅

. . OCOR'

!«I

III

00988A/2120

In der R und R" die obengenannte Bedeutung haben und R^nl ein Alkyl mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen darstellt, mit einem Hydroxylaminsalz in Gegenwart einer Base zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R¹ ein Alkyl ist, zur Reaktion bringt und zweckmässig das erhaltene .Produkt zur Bildung einer Verbindung der Formel I, in der R* Wasserstoff ist, hydrolysiert und zweckmässig die erhaltene Verbindung der Formel I mit einem sauren Katalysator zur Gewinnung einer Verbindung der Formel II behandelt.

2.) Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 17oC-Acetoxypregn-4,6-dien-O,20-dion-3-oxim, dadurch gekennzeichnet. dass nan lToC-Acetoxy-o-dehydro-progesteron nit einem Hydroxy lamlnsalz lh Gegenwart einer Baee zur Reaktion bringt.

2.) Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 6-Chlor-17öC-acetoxypregn-4,6-dien-3,20~dion-3-oxira, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Chlor-17ot-aoe^fco3cypregn-4,6-dien-^,20-dion mit einem Hydroxylarainsalz in Gegenwart einer Base zur Reaktion bringt.

4.) Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 6-Mechyl-17ocacetoxypregn-4,6-dien-jj, 20-dion-5-oximi dadurch gekennzeichnet dass man 6-Methyl-17oC-acetoxypregn-4,6-dien-j5,20-dion mit einem Hydroxylaminsalz in Gegenwart einer Base zur Reaktion bringt.

5·) Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung der Verbindung 5-aza-17 Cf-Aoetoxy-A-homopregn-^a,6-dien-4,20-dlon, daduroh gekennzeichnet, dass man 17oc-Aoetoxypregn-4a,6-dlen-5,20-dion-2-oxin mit einem sauren Katalysator behandelt.

6.) Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung der Verbindung J-aza-o-Methyl-rroe-acetoxy-A-homopregn^a,6-dien«4,20-dion, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Methyl-17c<-acetoxypregn-4,6-dien-35,20~dion-j5-oxim mit einem sauren Katalysator behandelt.

009884/2120

BAD ORIGINAL

7.) Verfahren nach Anapruoh ι zur Herstellung der Verbindung 3-aza-6-Chlor-17 Cf-acetoxy-A^homopregn-Jla, 6-dien-4»20-»dion dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Chlor-17 oc-aoetoxypregn-4,6-dien-3,20-dion-5-oxira alt elnea sauren Katalysator behandelt.

8.) Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung der Verbindung der Formel I, dadurch gekennzeichnet« dass man eine Verbindung der Formel III alt einem iiydroxylaoinaalz in Oe* genwart einer Base zur Reaktion bringt und zweckaKselg die erhaltene Produkt zur Gewinnung einer Verbindung der allgemeinen Formel I₄ in der R* Wasserstoff 1st« hydrolysiert.

9.) Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung der Verbindung der Formel II, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I mit einem sauren Katalysator behandelt.

009884/2120

BAD ORIGINAL.