DE960818C

DE960818C - Verfahren zur Herstellung von 3ª‰-Oxy-5(6)-cholensaeure

Info

Publication number: DE960818C
Application number: DEV5699A
Authority: DE
Inventors: Dr Alfred Schubert
Original assignee: VEB Jenapharm
Current assignee: Jenapharm GmbH and Co KG
Priority date: 1953-04-22
Filing date: 1953-04-22
Publication date: 1957-03-28

Description

AUSGEGEBEN AM 28. MÄRZ IS57

V 5699 IVbI12

Dr. Alfred Schubert, Jena

ist als .Erfinder genannt worden

VEB Jenapharm, Jena

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Hersteilung von 3/?-Oxy-5(6)-cholensäure aus Hyodesoxycholsäure und bzw. oder deren funktioneilen Derivaten. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen sind Zwischenprodukte für die teilsynthetische Gewinnung von Hormonen.

Es ist bekannt, daß 3/S-Oxy-5(6)-cholensäure aus Cholesterin über das Cholesterinacetat durch anschließende Bromierung sowie durch übliche Oxydationsverfahren und nachfolgende Verseifung entsteht. Diese Oxydationsreaktion verläuft uneinheitlich; und die erzielte Ausbeute ist sehr unbefriedigend.

Es ist weiter aus dem deutschen Patent 909 935 bekannt, daß in 5(6)-Stellung ungesättigte 3-Oxysteroide aus 3, 6-Dioxysteroiden durch Umsetzung mit Mineralsäuren oder mit Phosphoroxychlorid in Pyridin hergestellt werden können (vgl. hierzu auch Proc. Jap. Acad., Bd. 28, 1952, S. 546).

Es wurde nun gefunden, daß man die 3j8-Oxy-5(6)-cholensäure auch durch Umsetzung von 3, 6-Dioxycholansäure und deren funktionellen Derivaten mit Phosphortrichlorid oder Phosphortribromid in Abwesenheit von Pyridin durch partielle Wasserabspaltung zwischen den Kohlenstoffatomen 6 und 5 unter Ausbildung einer 5(6)ständigen Doppelbindung herstellen kann.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird bei höheren Temperaturen, vorzugsweise zwischen 90 und ioo°, durchgeführt und verläuft mit guter Ausbeute und erheblicher Geschwindigkeit. Der frei werdende

Halogenwasserstoff entweicht gasförmig oder bleibt auch zunächst, besonders bei Anwendung eines nicht an der Reaktion beteiligten und nur als Lösungsmittel dienenden Kohlenwasserstoffes, wie Benzol, Xylol oder eines Paraffins, gelöst. Besonders vorteilhaft verläuft die Umsetzung, wenn inerte Gase, z. B. Kohlendioxyd oder Stickstoff, durch die Reaktionslösung gedrückt werden. Die Reaktion verläuft dann vornehmlich in der Richtung der Bildung von 3-Halogen-5(6)-cholensäurederivaten. Die Inertgase schützen dann nicht nur, wie bekannt, die Lösung z. B. vor Oxydation, sondern sie waschen auch den gebildeten Halogenwasserstoff aus.

Aus den zwischenzeitlich gebildeten 3/?-Halogen-■ 5(6)-cholensäurederivaten erhält man durch Umesterung und nachfolgende Verseifung die 3^-Oxy-5(6)-cholensäure und als Nebenprodukt die 3cc-Oxy-5(6)-cholensäure.

Führt man dagegen das erfindungsgemäße Verfahren in Abwesenheit eines Inertgases durch, so lagert sich der Halogenwasserstoff an die zunächst gebildete Doppelbindung unter Bildung entsprechender 3, 5-Dihalogenderivate wieder an. Der 3, 5-D1-bromallocholansäuremethylester besitzt z. B. einen Schmelzpunkt von 131⁰. Diese 3, 5-Dihalogenverbindüngen können ebenfalls nach üblichen Methoden umgeestert und verseift werden. Dabei entstehen in jedem Fälle s^-Alkoxy-S-cholensäurederivate.

Die erzielbaren Ausbeuten betragen etwa 65°/,, und können gegenüber den nach bisher angewandten Verfahren gewonnenen Ausbeuten als hoch bezeichnet werden. Die gewonnenen Produkte sind von hohem Reinheitsgrad und können ohne weiteres für die Hormonsynthesen verwendet werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die nachstehenden Formelbilder sowie Beispiele erläutert:

CH_a

Wasserabspaltung

in Anwesenheit
von Inertgas

HO

Hc-CH₂-CH₂-COOCH₃

Wasserabspaltung

in Abwesenheit von Inertgas

(I)

CH₃

HC-CH₂-Ch₂-COOCH₃

CH₃|

CH₃

HC-Ch₂-CH₂-COOCH₃ CH,

HC-CH₂-CH₂-COOR₂ CH₃!

Umesterung

Verseifung

(III)
R₁ = —H, CH₃CO-; R₃ = —H, CH₃-.

Beispiel r

ίο Teile Hyodesoxycholsäuremethylester werden in ioo Teilen Xylol bei 70° gelöst; anschließend wird auf 50° abgekühlt und langsam eine Lösung aus 7 Teilen Phosphortribromid in 15 Teilen Xylol innerhalb 30 Minuten zulaufen gelassen. Nach weiteren 30 Minuten wird die Temperatur auf ioo° gesteigert und das Reaktionsgemisch 1 Stunde auf dieser Temperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen mit Eiswasser zersetzt, gründlich ausgewaschen und anschließend getrocknet. Nach dem Abdampfen des Xylols im Vakuum wird der Rückstand mit 20 Teilen Alkohol versetzt. Es scheiden sich Kristalle aus, die aus Alkohol umkristallisiert werden können. Sie haben dann einen Schmelzpunkt von 131 bis 133°; [afg = + 4,2° F + 4°. Dieser 3, 5-Dibromcholansäuremethylester wird mit Kaliumacetat und Eisessig nach üblichen Methoden umgeestert. Die Aufarbeitung geschieht so, daß nach der Umesterung der entstandene 3/9-Acetoxy-5(6)-cholensäuremethylester in Benzol aufgenommen wird. Nach dem Abdampfen dieses Lösungsmittels knstallisiert bei Zugabe von Methylalkohol der reine 3/3-Oxy-5(6)-cholensäuremethylester vom Schmelzpunkt 157° aus.

'Beispiel 2

Die Behandlung des Hyodesoxycholsäuremethylesters mit Phosphortribromid wird wie im Beispiel 1 beschrieben durchgeführt, nur mit dem Unterschied, daß nach dem Abdampfen des Xylols der rohe 3, 5-D1-bromcholensäuremethylester nicht abgetrennt, sondern sofort der Umesterung mit Kaliumacetat in Eisessig unterworfen wird. Nach der üblichen Aufarbeitung entsteht mit guter Ausbeute sofort reiner 3/J-Acetoxy-5(6)-cholensäuremethylester vom Schmelzpunkt 157⁰, der ohne besondere Reinigung sofort mit 3%iger methanolischer NaOH 1 Stunde gekocht wird. Beim Verdünnen der methanolischen Lösung mit Wasser fällt 3/S-Oxy-5(6)-cholensaures Natrium aus. Das rohe Natriumsalz wird in heißem Eisessig gelöst, aus dem beim Abkühlen die 3jS-Oxy-5(6)-cholensäure vom Schmelzpunkt 235⁰ auskristallisiert.

Beispiel 3

IO Teile Hyodesoxycholsäuremethylester werden in 100 Teilen Xylol bei 70⁰ gelöst. Dazu gibt man 7 Teile Phosphortribromid in 25 Teilen Xylol innerhalb von 10 Minuten. Gleichzeitig wird durch eine am Boden des Reaktionsgefäßes angebrachte Glasfritte ein lebhafter Stickstoffstrom eingeleitet. Aus dem Reaktionsgefäß entweichen nach kurzer Zeit Ströme von Bromwasserstoff, die in einer geeigneten Vorlage aufgefangen werden. Nachdem das Reaktionsgemisch

I¹Z₂ Stunden bei einer Temperatur von 90° gehalten wurde, wird nach Beendigung der Reaktion auf Zimmertemperatur abgekühlt. Die Reaktionslösung wird in Eiswasser zersetzt. Das Xylol wird getrocknet und im Vakuum abgedampft. Aus dem Rückstand knstallisiert der 3/?-Brom-5(6)-cholensäuremethylester vom Schmelzpunkt 123° spontan aus. Dieser Ester ist bereits so rein, daß er ohne Umkristallisation sofort durch Umesterung mit Kaliumacetat-Eisessig in den 3/5-Acetoxy-5(6)-cholensäuremethylester, der nach der bekannten Verseifung mit 3°/_oiger methanolischer KOH und anschließendem Ansäuern die freie 3/?-0xy-5(6)-cholensäure vom Schmelzpunkt 235⁰ liefert, übergeführt werden kann.

Beispiel 4

In eine Lösung aus 10 Teilen Hyodesoxycholsäuremethylester in 100 Teilen Toluol werden langsam 65,6 Teile Phosphortrichloridinnerhalb von 15 Minuten getropft. Durch eine am Boden des Reaktionsgefäßes angebrachte Glasfritte wird Kohlendioxyd eingeleitet, die Temperatur wird auf 100 bis 105° gesteigert. Nach kurzer Zeit entweicht Chlorwasserstoff. Nach 2 Stunden ist die Reaktion beendet. Das Reaktionsgefäß wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, und die Reaktionslösung wird unter kräftigem Rühren mit Eiswasser zersetzt. Das das Reaktionsprodukt enthaltende Toluol wird neutral gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das zunächst ölig anfallende Reaktionsprodukt knstallisiert nach einigen Stunden teilweise. Die .Kristalle sind 3_J8-Chlor-5(6)-choIensäuremethylester, sie haben einen Schmelzpunkt von ii8°. Ohne besondere Beeinträchtigung wird das gesamte Reaktionsprodukt mit Kaliumacetat und Eisessig, wie in den übrigen Ausführungsbeispielen beschrieben, umgeestert und anschließend verseift. Man erhält 3,5 Teile 3/3-Oxy-5(6)-cholensäure.

Claims

Patentanspruch=

Verfahren zur Herstellung von 3)3-Oxy-5(6)-cholensäure aus Hyodesoxycholsäure oder deren funktionellen Derivaten durch Wasserabspaltung mit einem Säurehalogenid und anschließende Umesterung und Verseifung, gegebenenfalls in Gegenwart inerter Gase, dadurch gekennzeichnet, daß man Hyodesoxycholsäure oder deren funktionelle Derivate mit Phosphortribromid oder Phosphortrichlorid in einem indifferenten Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Durchleiten eines inerten Gases, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 90 und ioo^c, umsetzt und die erhaltene 3-Brom-5(6)-cholensäure- bzw. 3,5-Dibromcholansäureverbindung in bekannter Weise umestert und verseift.

609 656/490 9.» (609845 3.57)