CN1330642A - N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺,不可逆的酪氨酸激酶抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化合物N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺,其为一种不可逆的酪氨酸激酶抑制剂。本发明还涉及使用化合物N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺治疗癌症、动脉粥样硬化、再狭窄、子宫内膜异位及牛皮癣的方法,本发明还涉及含有化合物N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺的药物组合物。
Description
本发明涉及化合物N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺,其为不可逆的酪氨酸激酶抑制剂。本发明还涉及使用化合物N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺治疗癌症、动脉粥样硬化、再狭窄、子宫内膜异位及牛皮癣的方法,本发明还涉及含有化合物N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺的药物组合物。
癌症被视为一种细胞内发出信号的***或信号转导机制出现问题的疾病。细胞从许多细胞外来源接受指令,指示它们或者增殖或者不增殖。信号转导机制的目的是接受这些信号和细胞表面的其它信号,将它们集于细胞内,然后将信号传给核、细胞骨架、运转及蛋白合成装置。
癌症最常见的原因是一系列的缺陷,或是在这些蛋白出现突变时,或是在细胞内蛋白数量的调节上发生问题,即或产出过量或产出不足。最常见的是细胞出现关键性的损伤,其导致一种组成状态,其中细胞核接受了进行增殖的信号,但实际上并不存在这种信号。这种情况可以通过各种机制产生。有时在不恰当的时候,细胞可以为其本身的受体开始制造一种真正的生长因子即所谓的自分泌环机制。通常通过酪氨酸激酶发给细胞信号的细胞表面受体的突变可以在缺乏配体的情况下导致激酶的活化,并传导实际上并不存在的信号。另外,许多表面激酶可以在细胞表面过度表达,从而导致了对弱信号不恰当的强烈反应。在细胞内有许多水平,在这些水平下,突变或过度表达可以导致细胞内出现同样的假信号,并且在癌症中存在许多其它种类的信号发出缺陷。本发明涉及由上述三种机制驱动的癌症,它们涉及表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族(EGFR)的细胞表面受体。这个家族由EGF受体(又称为erbB1)、erbB2受体及其基本的活性肿瘤蛋白突变体Neu、erbB3受体和erbB4受体组成。另外,其它通过EGF受体家族成员驱动的生物过程也可用本发明化合物来治疗。
EGFR具有两个重要的配体,一个是表皮生长因子(EGF)和变形生长因子α(TGFα)。这些受体似乎对成年人仅有微小的作用,但在大部分癌症中却明显地与疾病过程有关,尤其是结肠癌和乳腺癌。密切联系的erbB2(HER2)、erbB3(HER3)和erbB4(HER4)受体具有Heregulins家族作为它们的主要配体,受体的过度表达和突变已被明确地证明是不良预后乳腺癌中的主要危险因素。另外,现已证明,这个受体家族中的所有四个成员均可以与其它家族成员形成杂二聚物信号复合物,如果一个以上的家族成员在恶性肿瘤中过度表达的话,后者可以导致协同变形能力。有显示表明,一个以上的家族成员在恶性肿瘤中过度表达在人类恶性肿瘤中是非常常见的。
除了癌症之外,再狭窄也是一种与不需要的细胞增殖有关的疾病。再狭窄涉及血管平滑肌细胞的增殖。再狭窄是一种与冠状血管形成术和其它医疗过程有关的主要临床问题。在接受气囊血管形成术的患者中,约有30-50%的人在约0-6个月内出现了再狭窄,上述手术的目的是通过清除阻塞的冠状动脉来治疗由于闭合的动脉引起的心脏病。
再狭窄开始于血管的损伤,包括动脉和静脉,随后释放出血栓生成因子、血管作用因子、促有丝***因子。内皮和深部的血管损伤导致了血小板聚集、血栓形成、炎症以及巨噬细胞和平滑肌细胞的活化。这些事件引起了生长因子和细胞激动素的生成和释放,它们又反过来可以促进本身从目标细胞的合成和释放。于是,开始启动一种涉及生长因子,例如EGF、血小板衍生生长因子(PDGF)或成纤维生长因子(FGFs)的自身不断的过程。因此,不可逆的信号传导途径的抑制剂是非常有用的,尤其是酪氨酸激酶,例如EGF,PDGF,FGF或src酪氨酸激酶。
目前,增殖性皮肤疾病牛皮癣尚无好的治疗方法。其通常用抗癌剂来进行治疗,例如甲氨喋呤,但其具有非常严重的副作用,并且在不得不使用的毒性限制的剂量范围内不十分有效。一般认为TGFα在牛皮癣中是主要的过量生成因子,原因是50%TGFα过表达的小鼠出现了牛皮癣。这一结果建议:好的EGFR信号抑制剂可用来作为抗牛皮癣剂,优选的(但不是必须)是采用局部给药。
当与可逆抑制剂相比较时,不可逆的酪氨酸激酶抑制剂具有显著的优势,因为不可逆抑制剂可用于延长的酪氨酸激酶的抑制,其仅仅受正常的受体再合成速率(又称为翻转)的限制。
有关src酪氨酸激酶在与癌症和再狭窄有关的生物过程中作用的信息可在下列文件中找到,它们通过参考文献被引入本文。
Benjamin C.W.和Jones D.A.,血小板衍生生长因子刺激与血管平滑肌细胞中Src有关的生长因子受体结合蛋白-2,JBC,1994;269:30911-30916。
Kovalenko M,等人,选择性血小板衍生生长因子受体激酶阻断剂反相顺-变形(cis transformation),Cancer Res,1994;54:6106-6114。
Schwartz RS等人,再狭窄示例的修正:细胞机制的可替代的建议,J Am Coll Cardiol,1992;20:1284-1293。
Libby P等人,再狭窄的串联模型——动脉粥样硬化进程一种特殊的情况。Circulation,1992;86:47-52。
与癌症和再狭窄有关的生物过程中EGF酪氨酸激酶作用的其它信息可在下列文件中找到,它们通过参考文献被引入本文。
Jonathan Blay和Morley D Hollenberg,在培养的主动脉平滑肌细胞中EGF受体功能的异种调节,Eur J Pharmacol,Mol PharmacolSect,1989;172(1):1-7。
在下列文件中可以找到有关EGF或EGFR抗体的体内抗肿瘤活性的信息,它们通过参考文献被引入本文。
Modjtahedi H.,Eccles S.,Box G.,Styles J.,Dean C.,用可阻断生长因子受体相互作用的大鼠抗体所进行的人类肿瘤异种移植过度表达EGF受体的免疫治疗,Br J Cancer,1993;67:254-261。
Kurachi H.,Morishige K.I.,Amemiya K.,Adachi H.,HirotaK.,Miyake A.,Tanizawa O.,体内卵巢癌细胞系中变形生长因子α/表皮生长因子受体autocrine生长机制的重要性,Cancer Res,1991;51:5956-5959。
Masui H.,Moroyama T.,Meddelsohn J,小鼠体内具有不同异形的抗表皮生长因子受体单克隆抗体的抗肿瘤活性机制,Cancer Res,1986;46:5592-5598。Rodeck U.,Herlyn M.,Herlyn D.,Molthoff C.,Atkinson B.,Varello M.,Steplewski Z.,Koprowski H,单克隆抗体对于表皮生长因子受体的肿瘤生长调节:免疫介导和效应器细胞依赖效应,CancerRes,1987;47:3692-3696。
Guan E.,Zhou T.,Wang J.,Huang P.,Tang W.,ZhaoM.,Chen Y.,Sun Y,抗表皮生长因子受体的单克隆抗体在昏迷小鼠体内对人类鼻烟癌的生长抑制,Internat J Cell Clon,1989;7:242-256。
Masui H.,Kawamoto T.,Sato J.D.,Wolf B.,Sato G,MendelsohnJ.,抗表皮生长因子受体单克隆抗体在昏迷小鼠中的人类肿瘤生长抑制,Cancer Res.,1984;44:1002-1007。
另外下列文件显示了蛋白质酪氨酸激酶抑制剂的抗肿瘤活性。这些文件通过参考文件被引入本文。
Buchdunger E.,Trinks U.,Mett H.,Regenass U.,MullerM.,Meyer T.,Mcglynn E.,Pinna L.A.,Traxler P.,Lydon N.B.,4,5-二苯胺基苯邻二甲酰亚胺:对抗表皮生长因子受体信号转导途径具有选择性的蛋白质酪氨酸激酶抑制剂及有效的体内抗肿瘤活性,Proc Natl Acad Sci USA,1994;91:2334-2338。
Buchdunger E.,Mett H.,Trinks U.,Regenass U.,MullerM.,Meyer T.,Beilstein P.,Wirz B.,Schneider P.,Traxler P.,Lydon N.,4,5-双(4-氟苯胺基)苯邻二甲酰亚胺:具有有效的体内Mdd抗肿瘤活性的表皮生长因子受体信号转导途径的选择性抑制剂,Clinical Cancer Research,1995;1:813-821。
在US专利5,457,105,5,475,001和5,409,930以及PCT公开号WO9519774和WO9519970中描述了可逆的酪氨酸激酶抑制剂化合物。本文中公开的化合物在结构上与上述文件中所描述的酪氨酸激酶抑制剂有所不同,它们是不可逆的酪氨酸激酶抑制剂。
通过参考文件被引入本文的PCT申请号PCT/US97/05778(公开号为WO97/38983)公开了不可逆的酪氨酸激酶抑制剂化合物。
由该PCT申请中包括通式I化合物包含化合物N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺(这里称为“化合物1”),但在该PCT申请中未对化合物1作明确的命名。
化合物1
化合物21
化合物1与实施例21在通过氮原子与喹啉基团相连接的苯环取代基上有所不同。化合物1的苯环在3位上被氯取代,4-位上被氟取代。相反,该PCT申请实施例21(这里称为续施例21”)中的苯环仅在3位上被溴取代。虽然这两个化合物在结构上相似,但当与PCT申请实施例21进行比较时,化合物1在体内显示出惊人的和出乎预料的性质。
更惊人的和出乎预料的是化合物1和实施例21在一些体外活性分析中具有相似的性质,但在体内活性分析中却明显不同。
本发明提供了化合物N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺或其药用盐。
本发明还提供了含有化合物N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺的药物组合物。
本发明还提供了治疗癌症的方法,该方法包括给予患有癌症的患者治疗有效剂量的N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺。
在优选的治疗癌症方法的实施方案中,癌症为乳腺癌。
在优选的治疗癌症方法的实施方案中,癌症为结肠癌。
本发明还提供了治疗或预防再狭窄的方法,该方法包括给予患有再狭窄患者或具有再狭窄危险的患者治疗有效量的N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺。
本发明还提供了不可逆地抑制酪氨酸激酶的方法,该方法包括给予需要酪氨酸激酶抑制的患者酪氨酸激酶抑制量的N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺。
在优选的酪氨酸激酶不可逆地抑制方法的实施方案中,酪氨酸激酶为EGFR。
在优选的酪氨酸激酶不可逆地抑制方法的实施方案中,酪氨酸激酶为erbB2。
在优选的酪氨酸激酶不可逆地抑制方法的实施方案中,酪氨酸激酶为erbB4。
本发明还提供了治疗牛皮癣的方法,该方法包括给予患有牛皮癣的患者治疗有效量的N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺。
本发明还提供了治疗或预防动脉粥样硬化的方法,该方法包括给予患有动脉粥样硬化的患者或具有动脉粥样硬化危险的患者治疗有效量的N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺。
本发明还提供了治疗子宫内膜异位的方法,该方法包括给予患有子宫内膜异位的患者治疗有效量的N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺。
本发明还提供了抑制VEGF分泌的方法,该方法包括给予需要VEGF分泌抑制的患者治疗有效量的N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺。
本发明还提供了抑制erbB3酪氨酸磷酸化作用的方法,该方法包括给予需要erbB3酪氨酸磷酸化作用抑制的患者治疗有效量的N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺。
本发明提供了化合物N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺或其药用盐。
化合物1是一种不可逆的酪氨酸激酶尤其是EGER酪氨酸激酶的抑制剂。其它可被化合物1抑制的酪氨酸激酶包括FGFR,PDGFR,c-src,erbB2以及erbB4。可将治疗有效量的化合物1给予下列患者:患有癌症的患者,患有再狭窄的患者或具有再狭窄危险的患者,或患有牛皮癣、动脉粥样硬化或具有动脉粥样硬化危险或子宫内膜异位的患者。本领域技术人员可以容易地鉴别出患有癌症、再狭窄、牛皮癣、动脉粥样硬化或子宫内膜异位的患者以及具有再狭窄或动脉粥样硬化危险的患者。例如,具有再狭窄危险的患者是那些经历过血管成形术、搭桥或移植手术的患者。相似地,具有进行性动脉粥样硬化危险的患者包括那些肥胖、摄入高脂饮食、具有高胆固醇水平或高血压的患者。术语“患者”是指动物,包括狗、猫、奶牛、羊,也包括人类。
术语癌症”包括但不限于下列癌症:乳腺癌;卵巢癌;子***;***癌;睾丸癌;食管癌;成胶质细胞瘤;成神经细胞瘤;胃癌;皮肤癌,角质棘皮瘤;肺癌,表皮癌,大细胞癌,腺癌;骨癌;结肠癌,腺癌,腺瘤;胰腺癌,腺癌;甲状腺癌,卵泡癌,未分化癌,***癌;***癌;黑色素瘤;肉瘤;膀胱癌;肝癌和胆管癌;肾癌;骨髓失调;淋巴失调,Hodgkins,毛发细胞;颊面洞和咽(口腔),唇,舌,口腔,咽;小肠;结肠-直肠,大肠,直肠;大脑和中枢神经***;以及白血病。
可用化合物1来治疗的优选癌症有乳腺癌、结肠-直肠癌和卵巢癌。
另外,化合物1可以用来治疗需要血管内皮生长因子(VEGF)分泌抑制的患者。需要血管内皮生长因子(VEGF)分泌抑制的患者包括那些患有癌症、糖尿病性视网膜病、风湿性关节炎、牛皮癣、再狭窄、动脉粥样硬化、骨质疏松症、子宫内膜异位、进行胚胎移植的人或患有其它血管生成或新血管化作用在其中起作用疾病的人。
本发明化合物可以用来抑制erbB3酪氨酸磷酸化作用。需要erbB3酪氨酸磷酸化作用抑制的患者是指那些具有上述提及疾病(它们与EGFR抑制和VEGF分泌抑制有关的)危险的患者。
化合物1可经口服、直肠、非肠道(静脉、肌肉内或皮下)、脑池内、***内、腹膜内、膀胱内、局部(粉剂、软膏剂或滴剂)等途径给予人类或动物,或通过颊或鼻腔喷雾给药。化合物可以单独给药,也与包括药用赋形剂在内的药用组合物进行给药。
适合于非肠道注射的组合物包括生理上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳剂,以及可用于配制成无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。合适的水性或非水性载体、稀释剂、溶剂或载体包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)及它们的混合物,植物油(例如橄榄油)以及可注射的有机酯类,例如油酸乙酯。通过使用包衣剂(例如卵磷脂),通过在分散剂中保持需要的颗粒大小,以及通过使用表面活性剂可以保持适当的流动性。
这些组合物可以含有辅助剂,例如防腐剂、加湿剂、乳化剂和分散剂。各种抗细菌和抗真菌药物可以用来保证防止微生物的作用,例如对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等。还可以根据需要包含等渗剂,例如糖、氯化钠等。通过使用延迟吸收的制剂,例如单硬脂酸铝和明胶,可以得到延时吸收的可注射药物剂型。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、粉剂和颗粒剂。在这些固体剂型中,活性化合物与至少一种常规的惰性赋形剂(或载体)进行混合,例如柠檬酸钠或磷酸二钙或(a)填充剂或伸展剂,例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇以及硅酸;(b)粘合剂,例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和金合欢;(c)湿润剂,例如甘油;(d)崩解剂,例如琼脂-琼脂、碳酸钙、土豆或木薯淀粉、藻酸,一些复合硅酸盐及碳酸钠;(e)溶液阻滞剂,例如石蜡;(f)吸收加速剂,例如季铵化合物;(g)加湿剂,例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯;(h)吸收剂,例如高龄土和膨润土;以及(i)润滑剂,例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固态聚乙二醇,十二烷基硫酸钠或其混合物。在胶囊、片剂、和药丸的情况下,制剂中还可以含有缓冲剂。
采用这类赋形剂例如乳糖或牛奶糖以及高分子量的聚乙二醇等,相似类型的固体组分也可以在软-和硬-填充明胶胶囊中用来充当填充剂。
用包衣和外壳(例如肠包衣和本领域内熟知的其它技术)可以制备固体剂型,例如片剂、糖衣丸、胶囊、药丸和颗粒。它们可以含有浊化剂,并可以具有如下的组成:这些成分可使活性成分以延迟的方式在肠道的某一部分释放。可以使用的植入组合物的实例有聚合物质和石蜡。活性化合物还可以采取微胶囊的形式,如果合适,可带有一或多种上述赋形剂。
可用于口服的液体剂型包括制药上可接受的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物外,液体剂型可以含有本领域内常用的惰性稀释剂,例如水或其它溶剂、助溶剂和稳定剂,例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脂肪酸脱水山梨醇酯或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外,组合物还可以包括辅助剂,例如加湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、芳香剂和香料物质。
除了活性成分之外,悬浮液中可以含有悬浮剂,例如乙氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂-琼脂和黄蓍胶或这些物质的混合物等。
优选用于直肠给药的组合物为栓剂,通过将本发明化合物与合适的非刺激性赋形剂或载体(例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)进行混合,可以得到上述栓剂,它们在常温下为固体,但在体温下变为液体,因此可在直肠或***腔中熔化并释放出活性化合物。
用于局部给药的剂型包括软膏剂、粉剂、喷雾剂和吸入剂。在无菌条件下将活性化合物与生理上可接受的载体和任意的防腐剂、缓冲剂或需要的推进剂进行混合。眼用配方、眼用软膏、粉末和溶液也包括在本发明的范围之内。
这里所用的术语“药用盐、酯、酰胺和前药”是指本发明化合物的那些羧酸盐、氨基酸加成盐、酯、酰胺和前药,它们在正确的医疗判断之内,适合与患者的组织接触而且没有不当的毒性、刺激、过敏反应等副作用,具有合理的益处/风险比例,对所治疗的疾病有效,在可能的时候,以本发明化合物的两性离子形式出现。术语“盐”是指本发明化合物相对无毒性的无机和有机酸加成盐。这些盐类可在化合物最终的分离和纯化步骤中就地制备,也可以先使以游离碱形式存在的化合物纯品与合适的有机或无机酸进行反应,再分离出形成的盐。代表性的盐类包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐、甲磺酸盐、葡庚酸盐、乳糖酸盐和十二烷基磺酸盐等等。还可以包括以碱金属和碱土金属为基础的阳离子,例如钠、锂、钾、钙、镁等,以及无毒性的铵盐、季铵和胺阳离子,其包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等(参见S.M.Berge等人,“制药盐类”J.Pharm.Sci.1977;66:1-19,其通过参考文献被引入本文)。
本发明化合物药用无毒性酯的实施例包括C1-C6烷基酯,其中的烷基是直链或支链。可接受的酯类还包括C5-C7环烷基酯以及芳烷基酯,例如但不限于苄基。C1-C4烷基酯是优选的。根据常规的方法可以制备本发明化合物的酯类。
本发明化合物药用无毒性酰胺的实施例包括衍生自氨、伯C1-C6烷基胺类以及仲C1-C6二烷基胺类,其中的烷基是直链或支链。在仲胺类情况下,胺还可以含有一个氮原子的5-或6-元杂环形式存在。衍生自氨、C1-C3烷基伯胺和C1-C2二烷基仲胺的酰胺是优选的。根据常规的方法可以制备本发明化合物的酰胺。
术语“前药”是指可以在体内迅速转化生成具上式母体化合物的那些化合物,例如通过血中的水解。T.Higuchi和V.Stella在“作为新颖输送***的前药”;A.C.S.专题文集系列,Vol.14以及药物设计中的生物可逆载体ed.Edward B.Roche,美国制药协会和Pergamon出版社,1987两篇文章中就此问题进行了彻底的讨论,两者均通过参考文献被引入本文。
可以每日约0.1-1,000mg的剂量给予患者本发明化合物。对于体重约在70kg的正常成年人来说,每日约0.01-100mg/Kg体重的剂量就足够了。然而,特殊的剂量可以改变。例如可根据患者的需要、疾病的严重程度以及所用化合物的药理学活性等因素来决定给药剂量。针对具体患者的适宜剂量的确定对本领域内的专家来说是熟知的。
本发明化合物可与制药上可接受的溶剂一起以非溶剂化和溶剂化的形式存在,例如水、乙醇等。通常,在本发明中认为溶剂化形式与非溶剂化形式是等价的。
化合物1既可通过合成也可通过生物方式,(例如通过代谢)制备得到。
下列实施例将说明本发明的具体实施方案,但并不以任何方式限制本说明书,包括权利要求。
实施例
化合物1可按下法合成:N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺步骤A:4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-氟-6-硝基喹唑啉
在氮气氛并冰浴下,于10分钟内,将粉末状的4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉(J.Med.Chem.1996;39:918)(82.77g,363.7mmol)分批加到带有机械搅拌的3-氯-4-氟苯胺(53.183g,365.3mmol)和N,N二甲基苯胺(88.5g,730mmol)的异丙醇(1.09L)溶液中。加入完毕后,移去冰浴,混合物在25℃下保持6小时。再次在冰浴上冷却混合物,在搅拌下滴加水(200ml)、碳酸钠水溶液(10%w/v,200ml)。再过10分钟,经Buchner漏斗过滤混合物,残余的固体用稀碳酸氢钠溶液(饱和的/5,2×100ml)、水(2×100ml)以及异丙醇(2×100ml)洗涤。混合物经空气干燥,再于真空炉内于75℃下用五氧化二磷干燥12小时,得到4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-氟-6-硝基喹唑啉(110.71g,90.4%),其为芥子黄色固体。1H NMR(DMSO-d6):δ10.44(s,1H,NH),9.51(d,J=8.0Hz,1H,H-5),8 67(s,1H,H-2).8.07(dd,J=2.7,6.8Hz,1H,H-2′),7.79(d,J=12.4Hz,1H,H-8),7.74(ddd,J=2.7,4.2,9.0Hz,1H,H-6′),7.43(t,J=9.2Hz,1H,H-5′).步骤B:4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[3-(4-吗啉代)丙氧基]-6-硝基喹唑啉
在50分钟内将三甲基硅酸(silanolate)酸钾(57.73g,0.45mol)的二甲亚砜(DMSO)(150ml)溶液滴加到亮黄色的4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-氟-6-硝基喹唑啉(50.503g,150mmol)和3-(4-吗啉代)丙-1-醇(32.67g,225mmol)的DMSO(250ml)溶液组成的浆状物中,在氮气氛并25℃的水浴下剧烈搅拌。立即出现深红色,加入完毕后,反应混合物为深红-黑色粘稠混合物。6小时后,将反应混合物慢慢倾入搅拌着的含有饱和碳酸氢钠溶液(150ml)的冰水(4L)中。放置13小时后,用Buchner漏斗收集橙红色的浆状物。沉淀用稀氢氧化钠溶液(0.05M,500ml;0.02M,500ml)洗涤,稀碳酸氢钠溶液(饱和的/5,500ml)和水(2×500ml)洗涤。空气干燥4小时,再于真空炉内于50℃下用五氧化二磷干燥,得到4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(4-吗啉代)丙氧基]-6-硝基喹唑啉(62.47g,89%,校正的),其为亮桔黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6):δ10.11(s,1H,NH),9.18(s,1H,H-5),8.65(s,1H,H-2),8.15(dd,J=2.4,6.8Hz,1H,H-2′),7.79(ddd,J=2.7,4.3,9.0Hz,1H,H-6′),7.45(t,J=9.0Hz,1H,H-5′),7.44(s,1H,H-8),4.32(t,J=6.1Hz,ArOCH2),3.57(t,J=4.5Hz,4H,H-2吗啉代),2.45(t,J=6.5Hz,2H,NCH2),2.34(brs,4H,H-3吗啉代),1.93(五重峰J=6.5Hz,2H,H-2丙氧基).步骤C:6-氨基-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[3-(4-吗啉代)丙氧基]喹唑啉
在50psi和23℃下,用Raney镍(20g)使4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(4-吗啉代)丙氧基]-6-硝基喹唑啉(62.9g,136.2mmol)的四氢呋喃(THF)溶液(1200ml)氢化17.67小时。再加入Raney镍(20g),混合物在同样的条件下继续氢化4.33小时。经硅藻土过滤反应混合物,减压蒸除溶剂,得到6-氨基-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[3-(4-吗啉代)丙氧基]喹唑啉(57.81g,97.6%,校正的),其为浅绿色固体。
1H NMR(DMSO-d6):δ9.40(s,1H,NH),8.38(s,1H,H-2),8.20(dd,J=2.5,7.0Hz,1H,H-2′),7.79(ddd,J=2.5,4.5,9.0Hz,1H,H-6′),7.40(s,1H,H-5),7.40(t,J=9.1Hz,1H,H-5′),7.08(s,1H,H-8),5.38(brs,NH2),4.19(t,J=6.1Hz,ArOCH2),3.58(t,J=4.4Hz,4H,H-2吗啉代),2.49(t,J=7.0Hz,2H,NCH2),2.36(brs,4H,H-3吗啉代),1.97(五重峰,J=6.5Hz,2H,H-2丙氧基).步骤D:N-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺
搅拌并氮气氛和0℃下,于10分钟内,向丙烯酸(14.40g,0.20mol)和三乙胺(40.48g,0.40mol)的THF(800ml)溶液中滴加氯代甲酸异丁酯(27.2g,0.20mol)。继续搅拌10分钟后,将白色的浆状物转移至-25℃的冷却浴中,在氮气氛下继续搅拌20分钟。在1.33小时内,向其中滴加6-氨基-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[3-(4-吗啉代)丙氧基]喹唑啉(43.19g,0.100mol)的THF(500ml)溶液。将冷却浴调节至-20℃,继续2.33小时,一次性加水(100ml)终止反应。20分钟后,将混合物倾入碎冰(2kg)中,搅拌,逐渐用水(5L)稀释。将混合物放置16小时,并经Buchner漏斗过滤。沉淀用水(2×1L)洗涤,空气干燥18小时,再于真空炉内于60℃下用五氧化二磷干燥16小时,得到N-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺(35.76g,73%,未校正的),其为黄绿色固体。母液中沉淀出来的固体继续用Buchner漏斗过滤,水(1L)洗涤,空气干燥14小时,得到粗产品(4.73g,10%,未校正的),其为黄绿色固体。将此物质用DMSO重结晶,回收率为559%,得到浅黄色khaki部分水合物,mp186.5-188.5℃。元素分析C24H25N503CIF·0.85H20,理论值:C,57.61;H,5.37;N,13.97%,实测值:C,57.51;H,5.26;N,13.88%。
1H NMR(DMSO-d6):δ9.81(s,1H,NH),9.63(s,1H,NH),8.87(s,1H,H-5),8.54(s,1H,H-2),8.15(dd,J=2.5,7.0Hz,1H,H-2′),7.81(ddd,J=2.7,4.4,9.0Hz,1H,H-6′),7.43(t,J=9.1Hz,1H,H-5′),7.30(s,1H,H-8),6.72(dd,J=10.1,17.0Hz,1H,H-2丙烯酰基),6.32(dd,J=9,17.0Hz,1H,H-3丙烯酰基),5.83(dd,J=1.9,10.1,Hz,1H,H-3acryloyl),4.27(t,J=6.2Hz,ArOCH2),3.58(t,J=4.4Hz,4H,H-2吗啉代),2.48(t,J=7.1Hz,2H,NCH2),2.36(brs,4H,H-3吗啉代),2.00(五重峰,J=6.5Hz,2H,H-2丙氧基).质谱APCI 489.2(9),488.2(35),487.2(26),486.2(100).
PCT申请号为PCT/US97/05778的实施例化合物21可用下列方法合成:
实施例21N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-7-(3-(4-吗啉代)丙氧基)喹唑啉-6-基]丙烯酰胺
在氮气氛下,将金属钠(27.6mmol,0.63g)加到3-吗啉代丙-1-醇(22.0mmol,3.20g)THF(60ml)溶液中。生成的悬浮液在20℃下搅拌2小时,然后在氮气氛下通过套管导入到4-[(3-溴苯基)氨基]-7-氟-6-硝基-喹唑啉(J.Med.Chem.,1996(39):918)(2.0g,5.51mmol)的THF(50ml)溶液中。溶液在用水稀释前加热回流24小时,然后用乙酸乙酯提取。合并的有机提取物用无水硫酸钠进行干燥,减压浓缩,用氧化铝进行层析,以乙酸乙酯/己烷(1∶1)-甲醇/二氯甲烷/乙酸乙酯(2∶3∶5)作洗脱液,得到4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[(3-吗啉代)丙氧基]-6-硝基喹唑啉(1.75g,65%),其为黄色粉末,mp(甲醇)216-220℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ10.12(s,1H,NH),9.24(s,1H,芳香),8.69(s,1H,芳香),8.19(t.J=1.8Hz,1H,H-2′),7.88(dt,Jd=7.8 Hz,Jt=1.4 Hz,1H,H-6′),7.49(s,1H,芳香),7.38(t,J=8.0Hz,1H,H-5′),7.34(dt,Jd=8.1Hz,Jt=1.4Hz,1H,H-4′),4.35(t,J=6.2Hz,2H,CH2CH2CH2O),3.58(t,J=4.6Hz,4H,吗啉代亚甲基),2.45(t,J=7.0Hz,2H,NCH2CH2CH2),2.37(brs,4H,吗啉代亚甲基),1.94(五重峰,J=6.6Hz,2H,CH2CH2CH2).13C NMR:δ157.76,157.26,153.76,153.21,140.32,138.86,130.37,126.38,124.26,121.70,121.13,120.72,110.11,107.88,67.87,66.13(×2),54.42,53.28(×2),25.30.元素分析C21H22BrN5O4·0.75H2O,理论值:C,50.3;H,4.7;N,14.0%,实测值:C,50.3;H,4.4;N,13.8%。
将新洗涤的铁粉(12mmol,0.686g)(1N HCl,然后用蒸馏水)分次加到含有冰乙酸(2.0ml)的上述回流的硝基喹唑啉(1.50g,3.07mmol)的乙醇/水(2∶1,80ml)溶液中。生成的悬浮液在剧烈搅拌下加热回流20分钟。冷却,加入浓氨水碱化,经硅藻土垫板过滤。用乙醇洗涤硅藻土垫板,然后减压浓缩滤液,水稀释,乙酸乙酯提取。合并的有机提取物用无水硫酸钠进行干燥,减压浓缩,用III级氧化铝进行层析,以二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶1)-甲醇/乙酸乙酯(2∶98)作洗脱液,得到6-氨基-4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[(3-吗啉代)丙氧基]喹唑啉(1.08g,77%),其为浅棕色粉末,mp(乙酸乙酯/己烷)158-160℃。1H NMR[(CD3)2SO],(400 MHz):δ9.37(s,1H,NH),8.40(s,1H,芳香),8.24(t,J=1.9Hz,1H,H-2′),7.86(ddd,J=8.2,0.8,1.8Hz,1H,H-6′),7.42(s,1H,芳香),7.30(t,J=8.1Hz,1H,H-5′),7.21(ddd,J=8.2,1.0,1.9Hz,1H,H-4′),7.09(s,1H,芳香),5.36(s,2H,NH2),4.20(t,J=6.2Hz,2H,CH2CH2CH2O),3.59(t,J=4.6Hz,4H,吗啉代亚甲基),2.50(t,J=7.3Hz,2H,NCH2CH2CH2),2.39(brs,4H,吗啉代亚甲基),1.99(五重峰,J=6.7Hz,2H,CH2CH2CH2).13C NMR:δ154.88,151.94,150.19,144.84,141.94,138.50,130.16,124.66,123.02,121.09,119.65,110.42,106.37,100.81,66.45,66.14(×2),54.77,53.29(×2),25.50.元素分析C21H24BrN5O2·0.25H2O,理论值:C,54.5;H,5.3;N,15.1%,实测值:C,54.6;H,5.5;N,15.0%。
在氮气氛下,向搅拌着的上述6-氨基喹唑啉(0.50g,1.09mmol)、丙烯酸(6mol,6.54mmol,449μl)和三乙胺(过量,2.0ml)的DMF(20ml)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI·HCl)(3mmol,3.27mmol,627mg)。混合物在0℃下搅拌15分钟,然后放置至室温,再搅拌2小时。减压蒸除溶剂,生成的残渣用饱和碳酸氢钠稀释,用乙酸乙酯重复提取。合并的有机提取物用盐水洗涤,无水硫酸钠进行干燥,减压浓缩。用III级氧化铝进行层析,以乙酸乙酯/己烷(9∶1)-甲醇/乙酸乙酯(2∶98)作洗脱液,得到N-4-[(3-溴苯基)氨基]-7-[(3-吗啉代)丙氧基]喹唑啉-6-基]丙烯酰胺(329mg,59%),其为霜样粉末,mp(乙酸乙酯/***/己烷)170-172℃。1H NMR[(CD3)2SO]:δ9.78(s,1H,CONH),9.62(s,1H,NH),8.89(s,1H,芳香),8.56(s,1H,芳香),8.18(t,J=1.9Hz,1H,H-2′),7.88(brd,J=8.2Hz,1H,H-6'),7.34(t,J=8.1Hz,1H,H-5′),7.30(s,1H,芳香),7.27(ddd,J=7.9,1.4,0.8Hz,1H,H-4′),6.72(dd,J=17.0,10.2Hz,1H,CH2CHCO),6.33(dd,J=17.0,1.9Hz,1H,CH2CHCO),5.83(dd,J=10.2,1.9Hz,1H,CH2CHCO),4.27(t,J=6.3Hz,2H,CH2CH2CH2O),3.58(t,J=4.6Hz,4H,吗啉代亚甲基),2.48(t,J=7.1Hz,2H,NCH2CH2CH2),2.38(brs,4H,吗啉代亚甲基),1.99(五重峰,J=6.7Hz,2H,CH2CH2CH2).13C NMR:δ163.49,156.68,154.96,153.92,149.19,141.20,131.58,130.19,127.16,126.95,125.52,123.97,121.03,120.52,116.78,108.80,107.28,66.96,66.14(×2),54.54,53.28(×2),25.31.元素分析C24H26BrN5O3·0.5H2O,理论值:C,55.3;H,5.2;N,13.4%,实测值:C,55.3;H,4.9;N,13.3%。
对比研究组织培养
从美国典型培养物保藏中心,Rockville,MD获得A431人类表皮癌细胞和MDA-MB-453细胞,并以单层保存在含有10%胎儿牛血清的dMEM(Dulbecco’s修饰的eagle介质)/F12,50∶50(Gibco/BRL,Bethesda,MD)中,使细胞在37℃并含有5%CO2的湿空气中生长。表皮生长因子受体酪氨酸激酶的纯化
按照下述方法从A431人类表皮癌细胞中分离人类EGF受体酪氨酸激酶(EGFR)。使细胞在含有10%胎儿牛血清的dMEM/F12介质(Gibco/BRL,Bethesda,MD)的滚轴瓶中生长。大约有109个细胞溶解在2倍体积的缓冲液中,该缓冲液含有20mM Hepes,pH7.4,5mM EGTA,1%TritonX-100,10%甘油,0.1mM原钒酸钠,5mM氟化钠,4mM焦磷酸盐,4mM苯甲酰胺,1mM DTT,80μg/ml抑肽酶,40μg/ml亮肽素以及1mM苯基甲磺酰基氟(PMSF)。在25,000×g下离心10分钟后,将上清液移至快速Q琼脂糖柱(Pharmacia Biothch.,Inc.,Piscataway,NJ)上,用0.1M氯化钠至0.4M氯化钠的50mMHepes溶液,10%甘油,pH7.4进行梯度洗脱。混合物酶活性部分,分成等量试样,储存在-100℃下。用本领域内专家已知的方法获得成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、血小板衍生生长因子(PDGF)、胰岛素和c-src酪氨酸激酶。例如参见Fry等人,“具有抗肿瘤活性的新酪氨酸激酶抑制剂发现的对策:Anticancer Drug Design,1994;9:331-351,它们通过参考文献被引入本文。酪氨酸激酶分析
在96孔过滤平皿(Millipore MDAVN6550,Millipore,Bedford,MD)中进行酶分析用来测定IC50值。总体积为0.1ml,其中含有20mMHepes,pH7.4,50μM原钒酸钠,40mM氯化镁,含有0.5μCi[32P]ATP的10μM ATP,20μg聚谷氨酸/酪氨酸(Sigma Chemical Co.,St.Louis,MO),10ng EGF受体酪氨酸激酶。将除了ATP外所有的成分加到孔中,使培养的平皿在25℃下振摇10分钟。加入[32P]ATP开始反应,使平皿在25℃下培养10分钟。加入0.1ml 20%的三氯乙酸(TCA)终止反应。将平皿保持在4℃下至少15分钟,以使底物沉淀。然后用0.2ml 10%的TCA洗涤5次,用Wallacβ平皿计数器测定32P的引入。按照用于EGF受体的方法,使用在PDGF、FGF和胰岛素受体范围内的细胞内激酶以及那些用于c-src的物质进行分析,除了在反应中包括了10mM的氯化锰。EGF-和Heregulin依赖的酪氧酸磷酸化作用分析
使A431人类表皮癌细胞或MDA-MB-453细胞在6-孔的平皿中生长,达到约80%的融合,然后在无血清介质中培养18小时。将细胞暴露在各种浓度的化合物1或实施例21中2小时,然后用100ng/mlEGF(A431)或10ng/ml heregulin(MDA-MB-453)刺激5分钟。制备细胞提取物,用western印迹法测定在磷酸酪氨酸中的还原。Western印迹方法
将单层细胞溶解于0.2ml沸腾的Laemlli缓冲液中(2%十二烷基硫酸钠,5%β-巯基乙醇,10%甘油以及5mM Tris,pH6.8)制备细胞提取物,使溶解物在100℃下加热5分钟。用聚丙烯基酰胺凝胶电泳分离出溶解物中的蛋白质,并电泳转移至硝基纤维素。将膜在[10mMTris,pH7.2,150mM氯化钠,0.01%叠氮化钠](TNA)中洗涤一次,在含有5%胎儿牛血清和1%卵蛋白TNA中保护过夜。用抗磷酸酪氨酸抗体(UB1,Lack Placid,NY,保护缓冲液中1μg/ml)印迹膜2小时,然后用TNA洗涤两次,一次用含有0.05%吐温-20和0.05%nonidetP-40的TNA,另一次用TNA。将膜在含有0.1μCi/ml[125I]蛋白A的保护缓冲液中培养2小时,再次用上述溶液洗涤。在印迹干燥之后,将它们填充到膜盒中,并暴露于X-AR x-射线膜中1-7天。用激光光密度计测定带强度。
表1中数据显示,实施例21和化合物1在体内具有几乎相等的抗纯EGF受体酪氨酸激酶、EGF-介导的受体自动磷酸化作用以及heregulin-介导的酪氨酸磷酸化作用的活性。
表1
化合物 | EGF受体酪氨酸激酶IC50(nM) | EGF介导的受体自动磷酸化作用IC50(nM) | Heregulin介导的酪氨酸磷酸化作用IC50(nM) |
实施例21 | 3.6 | 5.3 | 6.4 |
化合物1 | 2.0 | 2.9 | 9.0 |
体内肿瘤抑制分析
通过系列移植使人类表皮癌细胞A431进行繁殖。之所以选择该肿瘤模型进行研究是因为它们依赖EGF受体生长以及它们在体内对单克隆抗体治疗的早期状态反应。在此项实验中,在第0天时,在体重为18-22g的裸露小鼠右腋下区域内皮下埋植30mg的A431肿瘤片段。允许肿瘤生长至100-150mg,将埋植有肿瘤的动物进行随机分配到处理笼子中。在连续的15天内经口服给予动物实施例21羟乙基磺酸盐及化合物1的水溶液。用2当量的羟乙基磺酸将化合物滴定为溶液,即可以制备羟乙基磺酸盐。按照平均体重进行处理。对照动物仅接受水。根据肿瘤生长的延缓情况来评价实验,将T-C规定为差异,(以天表示),以处理或对照肿瘤达到750mg的评价体积为准。数据可用肿瘤生长抑制的百分比来表示,其定义为肿瘤生长延缓/处理的次数×100%。出现大的肿瘤生长延缓和肿瘤生长抑制值则表明化合物具有更高的活性。采用用于Macintosh(SAS Institute,Inc.,Cary,NC)的JPM进行统计分析。
受试化合物 | 剂量(mg/Kg) | 肿瘤生长延缓(天) | 肿瘤生长抑制(%) |
实施例21 | 18 | 18.4 | 123 |
实施例21 | 5 | 25.7 | 171 |
化合物1 | 18 | 41.3 | 275 |
化合物1 | 5 | 53.2 | 355 |
VEGF分泌分析
血管内皮生长因子(VEGF)(又称为血管渗透性因子(VPF))被认为是多种类型癌症主要的血管生长刺激剂。有许多VEGF分泌的诱导剂,最有效的两种是表皮生长因子(EGF)和转变生长因子α,它们均是EGF受体(EGFR)的配体。
VEGF分泌的抑制导致了抗血管生成作用,并可以导致肿瘤的退化,这是因为即使是部分VEGF分泌的抑制也可以导致肿瘤中新形成的不成熟血管的破坏(Benjamin L.E.和Keshel E.,根据条件触发的肿瘤中VEGF的表达:内皮细胞脱落的诱导和由VEGF撤消导致的成血管细胞瘤样血管的退化,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1997;94:8761-8766)。
我们将两种EGFR酪氨酸激酶抑制剂化合物1和实施例21对A431肿瘤细胞的作用进行了比较。对于体内抗A431肿瘤来说,化合物1(T-C=53天)比实施例21(T-C=26天)具有出乎意料大的抗肿瘤反应。可参见上述分析。下一步,我们测定了两种化合物对A431 VEGF分泌的作用进行了测定。令我们吃惊的是在体内抑制来自A431细胞的VEGF分泌方面化合物1比实施例21更具有优势。在0.5μM的情况下,化合物1阻断了EGF-或TGF-α刺激的VEGF分泌。相反0.5μM的实施例21抑制VEGF分泌所达到的水平与用0.1μM化合物1所观察到的结果几乎相同。0.1μM化合物1抑制EGF刺激的VEGF分泌的程度为63%,0.5μM时抑制达到86%。相反,0.1μM实施例21抑制EGF刺激的VEGF分泌的程度为48%,0.5μM实施例21抑制EGF刺激的VEGF分泌的程度为57%。采用TGF-α替代EGF刺激VEGF的分泌可以得到相似的结果。0.5μM化合物1抑制TGF-α刺激的VEGF分泌的程度大于80%,而同样浓度的实施例21抑制VEGF分泌为57%。化合物1似乎还可以抑制基础水平的来自A431细胞的VEGF分泌,而实施例21没有作用。
方法
将得自American Type Culture Collection(Rockyille,MD)的A431人类表皮癌细胞在含有10%胎儿牛血清的Dulbecco’s MEM/F12培养基(DMEM/F12)中进行培养。在进行药物和生长因子的治疗之前,在不含血清的DMEM/F12中将细胞洗涤三次。在加入10ng/ml或TGF-α前用指定浓度的化合物1和实施例21处理细胞2小时。37℃下培养48小时后,移去培养基,并冷冻保存在-70℃下。按照制造商的指示对培养基样品进行VEGF ELISA分析(Intergen,Co.Purchase,NY)。分析结果用下列表格的形式表示。
处理 | VEGF分泌(pg/105细胞±SE) | 抑制百分比 |
不含血清的培养基(SF) | 490±32 | |
SF+0.1μM化合物1 | 280±41 | 43 |
SF+0.5μM化合物1 | 250±46 | 49 |
SF+0.1μM实施例21 | 600±37 | 0 |
SF+0.5μM实施例21 | 440±110 | 10 |
SF+10ng/mL EGF | 3980±85 | |
SF+EGF+0.1μM化合物1 | 1490±170 | 63 |
SF+EGF+0.5μM化合物1 | 560±29 | 86 |
SF+EGF+0.1μM实施例21 | 2070±160 | 48 |
SF+EGF+0.5μM实施例21 | 1710±65 | 57 |
SF+TGF-α | 4034±190 | |
SF+TGF+0.1μM化合物1 | 1976±37 | 51 |
SF+TGF+0.5μM化合物1 | 766±75 | 81 |
SF+TGF+0.1μM实施例21 | 3065±161 | 24 |
SF+TGF+0.5μM实施例21 | 1734±21 | 57 |
Claims (15)
1.化合物N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺,或其药用盐。
2.含有权利要求1中化合物的药用组合物。
3.治疗癌症的方法,其包括给予患有癌症的患者治疗有效量的权利要求1化合物。
4.权利要求3中所述的方法,其中的癌症为乳腺癌。
5.权利要求3中所述的方法,其中的癌症为结肠癌。
6.治疗或预防再狭窄的方法,该方法包括给予患有再狭窄患者或具有再狭窄危险的患者治疗有效量的权利要求1化合物。
7.不可逆地抑制酪氨酸激酶的方法,该方法包括给予需要酪氨酸激酶抑制的患者酪氨酸激酶抑制量的权利要求1化合物。
8.权利要求7中所述的方法,其中的酪氨酸激酶为EGFR。
9.权利要求7中所述的方法,其中的酪氨酸激酶为erbB2。
10.权利要求7中所述的方法,其中的酪氨酸激酶为erbB4。
11.抑制erbB3酪氨酸磷酸化作用的方法,该方法包括给予需要erbB3酪氨酸磷酸化作用抑制的患者治疗有效量的N-[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-7-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺。
12.治疗或预防牛皮癣的方法,该方法包括给予患有牛皮癣的患者治疗有效量的权利要求1化合物。
13.治疗或预防动脉粥样硬化的方法,该方法包括给予患有动脉粥样硬化的患者或具有动脉粥样硬化危险的患者治疗有效量的权利要求1化合物。
14.治疗子宫内膜异位的方法,该方法包括给予患有子宫内膜异位的患者治疗有效量的权利要求1化合物。
15.抑制VEGF分泌的方法,该方法包括给予需要VEGF分泌抑制的患者治疗有效量的权利要求1化合物。
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103242244A (zh) * | 2013-05-16 | 2013-08-14 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 一种卡奈替尼的制备方法 |
WO2015043515A1 (zh) * | 2013-09-28 | 2015-04-02 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 喹唑啉衍生物及其制备方法 |
CN110963972A (zh) * | 2019-11-21 | 2020-04-07 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 一种喹唑啉衍生物及其制备方法与药物用途 |
CN114634453A (zh) * | 2022-03-15 | 2022-06-17 | 沈阳工业大学 | 喹唑啉衍生物制备方法及其应用 |
Families Citing this family (219)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6811779B2 (en) | 1994-02-10 | 2004-11-02 | Imclone Systems Incorporated | Methods for reducing tumor growth with VEGF receptor antibody combined with radiation and chemotherapy |
US6706721B1 (en) | 1998-04-29 | 2004-03-16 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate |
UA74803C2 (uk) | 1999-11-11 | 2006-02-15 | Осі Фармасьютікалз, Інк. | Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування |
US7087613B2 (en) | 1999-11-11 | 2006-08-08 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride |
GB0002952D0 (en) * | 2000-02-09 | 2000-03-29 | Pharma Mar Sa | Process for producing kahalalide F compounds |
US7569551B2 (en) | 2000-02-25 | 2009-08-04 | The University Of British Columbia | Chemo- and radiation-sensitization of cancer by antisense TRPM-2 oligodeoxynucleotides |
UA73993C2 (uk) | 2000-06-06 | 2005-10-17 | Астразенека Аб | Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція |
DE10031971A1 (de) * | 2000-06-30 | 2002-01-10 | Goedecke Ag | Polymorphe Formen/Hydrate von N-[4-(3-Chlor-4-fluor-phenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-chinazolin-6-yl]-acrylamid Dihydrochlorid, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie die Verwendung derselben zur Herstellung von Medikamenten mit irreversibler Tyrosinkinasehemmwirkung |
EP1170011A1 (en) * | 2000-07-06 | 2002-01-09 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Novel use of inhibitors of the epidermal growth factor receptor |
AU2001295002B2 (en) * | 2000-08-09 | 2007-05-31 | Imclone Systems Incorporated | Treatment of hyperproliferative diseases with epidermal growth factor receptor antagonists |
DE10042064A1 (de) * | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Chinazoline, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US6403580B1 (en) | 2000-08-26 | 2002-06-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
US20020119148A1 (en) * | 2000-09-01 | 2002-08-29 | Gerritsen Mary E. | ErbB4 antagonists |
DE60134679D1 (de) | 2000-10-20 | 2008-08-14 | Eisai R&D Man Co Ltd | Stickstoff enthaltende aromatische Heterozyklen |
US7776315B2 (en) | 2000-10-31 | 2010-08-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients |
US7019012B2 (en) | 2000-12-20 | 2006-03-28 | Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg | Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
NZ516873A (en) * | 2001-02-12 | 2003-11-28 | Warner Lambert Co | Compositions containing retinoids and erb inhibitors and their use in inhibiting retinoid skin damage |
EP1283053A1 (en) * | 2001-08-09 | 2003-02-12 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Inhibitors of HER3 activity |
CA2469685C (en) | 2002-01-17 | 2013-03-12 | The University Of British Columbia | Bispecific antisense oligonucleotides that inhibit igfbp-2 and igfbp-5 and methods of using same |
DE10221018A1 (de) | 2002-05-11 | 2003-11-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie |
EP1510221A4 (en) * | 2002-06-03 | 2009-04-29 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | MEANS FOR THE PREVENTION AND / OR TREATMENT OF PERSONS EXPRESSING OR ACTIVATING HER2 AND / OR EGFR |
AU2003249212C1 (en) * | 2002-07-15 | 2011-10-27 | Symphony Evolution, Inc. | Receptor-type kinase modulators and methods of use |
GB0304367D0 (en) * | 2003-02-26 | 2003-04-02 | Pharma Mar Sau | Methods for treating psoriasis |
WO2005000197A2 (en) | 2003-04-11 | 2005-01-06 | The Regents Of The University Of California | Selective serine/threonine kinase inhibitors |
KR101126560B1 (ko) | 2003-05-30 | 2012-04-05 | 도꾜 다이가꾸 | 약제 반응 예측 방법 |
US20070036795A1 (en) | 2003-06-09 | 2007-02-15 | Samuel Waksal | Method of inhibiting receptor tyrosine kinases with an extracellular antagonist and an intracellular agonist |
US7501427B2 (en) | 2003-08-14 | 2009-03-10 | Array Biopharma, Inc. | Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors |
ES2399427T3 (es) | 2003-08-14 | 2013-04-01 | Array Biopharma, Inc. | Análogos de quinazolina como inhibidores de los receptores de la tirosina-quinasa |
GB0321066D0 (en) * | 2003-09-09 | 2003-10-08 | Pharma Mar Sau | New antitumoral compounds |
EP1667991B1 (en) * | 2003-09-16 | 2008-05-14 | Astrazeneca AB | Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
GB0321620D0 (en) * | 2003-09-16 | 2003-10-15 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
ES2371383T3 (es) | 2003-09-26 | 2011-12-30 | Exelixis, Inc. | N-[3-fluoro-4-({6-(metiloxi)-7-[(3-morfolin-4-ilpropil)oxi]quinolin-4-il}oxi)fenil]-n'-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida para el tratamiento del cáncer. |
JP4303726B2 (ja) | 2003-11-11 | 2009-07-29 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ウレア誘導体およびその製造方法 |
PL1735348T3 (pl) | 2004-03-19 | 2012-11-30 | Imclone Llc | Ludzkie przeciwciało przeciwko receptorowi naskórkowego czynnika wzrostu |
BRPI0509580A (pt) * | 2004-03-30 | 2007-11-27 | Pfizer Prod Inc | combinações de inibidores de transdução de sinal |
CA2565721C (en) | 2004-05-06 | 2015-10-06 | Bioresponse, L.L.C. | Diindolymethane formulations for the treatment of leiomyomas |
NZ550796A (en) | 2004-05-06 | 2010-07-30 | Warner Lambert Co | 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides |
US20060035893A1 (en) | 2004-08-07 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders |
US8969379B2 (en) | 2004-09-17 | 2015-03-03 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pharmaceutical compositions of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7=methoxy-6-quinolinecarboxide |
PE20060777A1 (es) | 2004-12-24 | 2006-10-06 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas |
WO2006071079A1 (en) * | 2004-12-29 | 2006-07-06 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Quinazoline derivatives for inhibiting cancer cell growth and method for the preparation thereof |
ATE497762T1 (de) | 2004-12-30 | 2011-02-15 | Bioresponse Llc | Verwendung von diindolylmethan-verwandten indolen zur behandlung und prävention von erkrankungen im zusammenhang mit dem respiratory syncytial virus |
US20060188498A1 (en) * | 2005-02-18 | 2006-08-24 | Genentech, Inc. | Methods of using death receptor agonists and EGFR inhibitors |
US20090155247A1 (en) * | 2005-02-18 | 2009-06-18 | Ashkenazi Avi J | Methods of Using Death Receptor Agonists and EGFR Inhibitors |
CA2678008C (en) | 2005-06-17 | 2013-07-30 | Imclone Systems Incorporated | Methods of treating a secondary bone tumor with anti-pdgfralpha antibodies |
EP1925676A4 (en) | 2005-08-02 | 2010-11-10 | Eisai R&D Man Co Ltd | TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR |
ATE520979T1 (de) | 2005-08-24 | 2011-09-15 | Bristol Myers Squibb Co | Biomarker und verfahren zur bestimmung der empfindlichkeit gegenüber modulatoren des egf(epidermal growth factor)-rezeptors |
KR100832594B1 (ko) * | 2005-11-08 | 2008-05-27 | 한미약품 주식회사 | 다중저해제로서의 퀴나졸린 유도체 및 이의 제조방법 |
US8404697B2 (en) | 2005-11-11 | 2013-03-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases |
CN102887891B (zh) | 2005-11-15 | 2016-03-09 | 阿雷生物药品公司 | N4-苯基-喹唑啉-4-胺衍生物和相关化合物 |
ES2556173T3 (es) | 2006-05-18 | 2016-01-13 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Agente antitumoral para un cáncer de tiroides |
US8865737B2 (en) | 2006-08-28 | 2014-10-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer |
EP2845912A1 (en) | 2006-09-12 | 2015-03-11 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for the diagnosis and treatment of lung cancer using KIT gene as genetic marker |
RU2492864C2 (ru) | 2006-09-18 | 2013-09-20 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Способ лечения рака, несущего мутации egfr |
US8586621B2 (en) | 2006-10-27 | 2013-11-19 | Michael A. Zeligs | Anti-parasitic methods and compositions utilizing diindolylmethane-related indoles |
EP2119707B1 (en) | 2007-01-29 | 2015-01-14 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Composition for treatment of undifferentiated-type of gastric cancer |
US8642067B2 (en) | 2007-04-02 | 2014-02-04 | Allergen, Inc. | Methods and compositions for intraocular administration to treat ocular conditions |
MX2010004259A (es) * | 2007-10-19 | 2010-08-31 | Pharma Mar Sa | Tratamientos antitumorales mejorados. |
CN101848895B (zh) | 2007-11-09 | 2013-10-23 | 卫材R&D管理有限公司 | 血管新生抑制物质和抗肿瘤性铂络合物的组合使用 |
US20110053991A1 (en) * | 2007-11-19 | 2011-03-03 | Gore Lia | Treatment of Histone Deacetylase Mediated Disorders |
US20100323021A1 (en) * | 2008-01-30 | 2010-12-23 | Pharma Mar, S.A. | Antitumoral treatments |
TWI472339B (zh) | 2008-01-30 | 2015-02-11 | Genentech Inc | 包含結合至her2結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物 |
WO2009109649A1 (en) * | 2008-03-07 | 2009-09-11 | Pharma Mar, S.A. | Improved antitumoral treatments |
CN101544609A (zh) | 2008-03-25 | 2009-09-30 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 4-苯胺喹唑啉衍生物的结晶形式 |
CN110818633A (zh) | 2009-01-16 | 2020-02-21 | 埃克塞里艾克西斯公司 | 一种苹果酸盐及其晶型 |
SG174378A1 (en) | 2009-03-20 | 2011-10-28 | Genentech Inc | Bispecific anti-her antibodies |
WO2010120386A1 (en) | 2009-04-17 | 2010-10-21 | Nektar Therapeutics | Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates |
US9545381B2 (en) | 2009-07-06 | 2017-01-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for drying of BIBW2992, of its salts and of solid pharmaceutical formulations comprising this active ingredient |
UA108618C2 (uk) | 2009-08-07 | 2015-05-25 | Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку | |
NZ620174A (en) | 2009-09-16 | 2016-08-26 | Celgene Avilomics Res Inc | Protein kinase conjugates and inhibitors |
US20120220594A1 (en) | 2009-10-30 | 2012-08-30 | Bristol-Meyers Squibb Company | Methods for treating cancer in patients having igf-1r inhibitor resistance |
JP2013510871A (ja) | 2009-11-12 | 2013-03-28 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 樹状突起棘の密度を促す方法 |
WO2011082285A1 (en) | 2009-12-30 | 2011-07-07 | Avila Therapeutics, Inc. | Ligand-directed covalent modification of protein |
KR20140015162A (ko) | 2010-01-12 | 2014-02-06 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 트라이사이클릭 헤테로사이클릭 화합물, 조성물 및 이의 사용 방법 |
EP2536748B1 (en) | 2010-02-18 | 2014-08-20 | Genentech, Inc. | Neuregulin antagonists and use thereof in treating cancer |
RU2012141536A (ru) | 2010-03-17 | 2014-04-27 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Имидазопиридины, композиции и способы применения |
CN103038643A (zh) | 2010-04-16 | 2013-04-10 | 基因泰克公司 | 作为pi3k/akt激酶途径抑制剂效能的预测性生物标记的foxo3a |
US9012458B2 (en) | 2010-06-25 | 2015-04-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination |
SG187886A1 (en) | 2010-08-31 | 2013-04-30 | Genentech Inc | Biomarkers and methods of treatment |
KR20130051507A (ko) | 2010-09-15 | 2013-05-20 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 아자벤조티아졸 화합물, 조성물 및 사용 방법 |
WO2012066061A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrazolopyridines and pyrazolopyridines and their use as tyk2 inhibitors |
WO2012085176A1 (en) | 2010-12-23 | 2012-06-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tricyclic pyrazinone compounds, compositions and methods of use thereof as janus kinase inhibitors |
WO2012144463A1 (ja) | 2011-04-18 | 2012-10-26 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 腫瘍治療剤 |
GB201106870D0 (en) | 2011-04-26 | 2011-06-01 | Univ Belfast | Marker |
WO2012166899A2 (en) | 2011-06-03 | 2012-12-06 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds |
WO2013007768A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors |
WO2013007765A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases |
MX2014001595A (es) | 2011-08-12 | 2014-04-14 | Hoffmann La Roche | Compuestos de imidazol, composiciones y metodos de uso. |
CA2842375A1 (en) | 2011-08-17 | 2013-02-21 | Erica Jackson | Neuregulin antibodies and uses thereof |
BR112014006643A2 (pt) | 2011-09-20 | 2017-04-04 | Hoffmann La Roche | compostos de imidazopiridina, composições e métodos de uso dos mesmos |
US20140309229A1 (en) | 2011-10-13 | 2014-10-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for selecting and treating cancer in patients with igf-1r/ir inhibitors |
RU2014126098A (ru) | 2011-11-30 | 2016-01-27 | Дженентек, Инк. | МУТАЦИИ ErbB3 ПРИ РАКЕ |
WO2013148315A1 (en) | 2012-03-27 | 2013-10-03 | Genentech, Inc. | Diagnosis and treatments relating to her3 inhibitors |
EP3964513A1 (en) | 2012-04-03 | 2022-03-09 | Novartis AG | Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use |
KR20150098605A (ko) | 2012-12-21 | 2015-08-28 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 퀴놀린 유도체의 비정질 형태 및 그의 제조방법 |
CN104994879A (zh) | 2013-02-22 | 2015-10-21 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 治疗癌症和预防药物抗性的方法 |
EP2964260A2 (en) | 2013-03-06 | 2016-01-13 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods of treating and preventing cancer drug resistance |
RU2015143517A (ru) | 2013-03-13 | 2017-04-19 | Дженентек, Инк. | Пиразолсодержащие соединения и их применения |
BR112015022576A2 (pt) | 2013-03-14 | 2017-10-24 | Genentech Inc | produto farmacêutico e seu uso, kit e método para tratar uma disfunção hiperproliferativa |
WO2014153030A2 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance |
BR112015023203A8 (pt) | 2013-03-15 | 2018-01-23 | Constellation Pharmaceuticals Inc | métodos para tratamento de câncer, método para aumentar a eficiência de um tratamento de câncer, método para retardar e/ou prevenir o desenvolvimento de câncer, método para tratar um indivíduo com câncer, método para aumentar a sensibilidade para um agente de terapia para câncer, método para estender um período de sensibilidade e método para estender a duração da resposta para uma terapia para câncer. |
KR102204279B1 (ko) | 2013-05-14 | 2021-01-15 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 자궁내막암 대상의 렌바티닙 화합물에 대한 반응성을 예측 및 평가하기 위한 생체표지 |
EP3041474B1 (en) | 2013-09-05 | 2020-03-18 | Genentech, Inc. | Antiproliferative compounds |
AR097894A1 (es) | 2013-10-03 | 2016-04-20 | Hoffmann La Roche | Inhibidores terapéuticos de cdk8 o uso de los mismos |
MX2016004802A (es) | 2013-10-18 | 2016-07-18 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-r-espondina (anti-rspo) y metodos de uso. |
EP3083686B2 (en) | 2013-12-17 | 2023-03-22 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods of treating cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes |
EP3527587A1 (en) | 2013-12-17 | 2019-08-21 | F. Hoffmann-La Roche AG | Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-l1 binding antagonists |
US9242965B2 (en) | 2013-12-31 | 2016-01-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors |
BR112016021383A2 (pt) | 2014-03-24 | 2017-10-03 | Genentech Inc | Método para identificar um paciente com câncer que é susceptível ou menos susceptível a responder ao tratamento com um antagonista de cmet, método para identificar um paciente apresentando câncer previamente tratado, método para determinar a expressão do biomarcador hgf, antagonista anti-c-met e seu uso, kit de diagnóstico e seu método de preparo |
MX2016012779A (es) | 2014-03-31 | 2017-04-27 | Genentech Inc | Terapia de combinacion con agentes antiangiogénesis y agonistas de unión a ox40. |
LT3126394T (lt) | 2014-03-31 | 2020-01-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antikūnai prieš ox40 ir jų naudojimo būdai |
RS63559B1 (sr) | 2014-08-28 | 2022-10-31 | Eisai R&D Man Co Ltd | Derivat hinolina velike čistoće i postupak za njegovu proizvodnju |
EP3189046B1 (en) | 2014-09-05 | 2020-08-26 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
JP2017529358A (ja) | 2014-09-19 | 2017-10-05 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | がんの処置のためのcbp/ep300阻害剤およびbet阻害剤の使用 |
WO2016057924A1 (en) | 2014-10-10 | 2016-04-14 | Genentech, Inc. | Pyrrolidine amide compounds as histone demethylase inhibitors |
ES2855075T3 (es) | 2014-10-17 | 2021-09-23 | Novartis Ag | Combinación de ceritinib con un inhibidor de EGFR |
EP3215850B1 (en) | 2014-11-03 | 2019-07-03 | F. Hoffmann-La Roche AG | Assays for detecting t cell immune subsets and methods of use thereof |
EP3215637B1 (en) | 2014-11-03 | 2019-07-03 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods and biomarkers for predicting efficacy and valuation of an ox40 agonist treatment |
US20160152720A1 (en) | 2014-11-06 | 2016-06-02 | Genentech, Inc. | Combination therapy comprising ox40 binding agonists and tigit inhibitors |
CN107108613B (zh) | 2014-11-10 | 2020-02-25 | 基因泰克公司 | 布罗莫结构域抑制剂及其用途 |
MA40943A (fr) | 2014-11-10 | 2017-09-19 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines |
MA40940A (fr) | 2014-11-10 | 2017-09-19 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines |
SG10201807625PA (en) | 2014-11-17 | 2018-10-30 | Genentech Inc | Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists |
CN107531690B (zh) | 2014-11-27 | 2020-11-06 | 基因泰克公司 | 用作CBP和/或EP300抑制剂的4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺化合物 |
JP2018508183A (ja) | 2014-12-23 | 2018-03-29 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 化学療法耐性癌を治療及び診断する組成物及び方法 |
CN107208138A (zh) | 2014-12-30 | 2017-09-26 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于癌症预后和治疗的方法和组合物 |
CN107406418B (zh) | 2015-01-09 | 2021-10-29 | 基因泰克公司 | 4,5-二氢咪唑衍生物及其作为组蛋白脱甲基酶(kdm2b)抑制剂的用途 |
CN107406414B (zh) | 2015-01-09 | 2022-04-19 | 基因泰克公司 | 作为用于治疗癌症的组蛋白脱甲基酶kdm2b的抑制剂的(哌啶-3-基)(萘-2-基)甲酮衍生物 |
JP6659703B2 (ja) | 2015-01-09 | 2020-03-04 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | ピリダジノン誘導体および癌の処置におけるそれらの使用 |
JP6709792B2 (ja) | 2015-01-29 | 2020-06-17 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 治療用化合物およびその使用 |
WO2016123387A1 (en) | 2015-01-30 | 2016-08-04 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
MA41598A (fr) | 2015-02-25 | 2018-01-02 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations |
PL3263106T3 (pl) | 2015-02-25 | 2024-04-02 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Sposób tłumienia goryczy pochodnej chinoliny |
AU2015384801B2 (en) | 2015-03-04 | 2022-01-06 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination of a PD-1 antagonist and a VEGFR/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor for treating cancer |
JP6704422B2 (ja) | 2015-03-20 | 2020-06-03 | チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッドChia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co.,Ltd. | キナゾリン誘導体の塩およびその製造方法 |
MX2017012805A (es) | 2015-04-07 | 2018-04-11 | Genentech Inc | Complejo de unión a antígenos con actividad agonista y métodos de uso. |
LT3294770T (lt) | 2015-05-12 | 2020-12-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Vėžio gydymo ir diagnostikos būdai |
ES2789500T5 (es) | 2015-05-29 | 2023-09-20 | Hoffmann La Roche | Procedimientos terapéuticos y de diagnóstico para el cáncer |
EP3303397A1 (en) | 2015-06-08 | 2018-04-11 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies and pd-1 axis binding antagonists |
EP3303399A1 (en) | 2015-06-08 | 2018-04-11 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies |
BR112017027227B1 (pt) | 2015-06-16 | 2023-12-12 | Eisai R&D Management Co., Ltd | Agente anti-câncer |
CN107771076A (zh) | 2015-06-17 | 2018-03-06 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 使用pd‑1轴结合拮抗剂和紫杉烷治疗局部晚期或转移性乳腺癌的方法 |
AU2016313263B2 (en) | 2015-08-26 | 2021-02-04 | Fundación Del Sector Público Estatal Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas Carlos III (F.S.P. CNIO) | Condensed tricyclic compounds as protein kinase inhibitors |
JP6764474B2 (ja) | 2015-09-25 | 2020-09-30 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗tigit抗体及び使用方法 |
PL3978500T3 (pl) | 2015-12-16 | 2024-03-11 | Genentech, Inc. | Sposób wytwarzania tricyklicznych związków inhibitorów pi3k |
IL259588B2 (en) | 2016-01-08 | 2023-09-01 | Hoffmann La Roche | Methods for the treatment of cea-positive cancer using pd-1 spindle-binding antagonists and bispecific antibodies against anti-cea and anti-cd3 |
CN105732522A (zh) * | 2016-02-01 | 2016-07-06 | 刘平 | 一种治疗牙周炎的药物组合物 |
KR20180119632A (ko) | 2016-02-29 | 2018-11-02 | 제넨테크, 인크. | 암에 대한 치료 및 진단 방법 |
EP3443004A1 (en) | 2016-04-14 | 2019-02-20 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Anti-rspo3 antibodies and methods of use |
MX2018012471A (es) | 2016-04-15 | 2019-02-21 | Genentech Inc | Metodos de diagnostico y terapeuticos para el cancer. |
JP2019521641A (ja) | 2016-04-15 | 2019-08-08 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | がんを監視及び治療するための方法 |
WO2017181079A2 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Genentech, Inc. | Methods for monitoring and treating cancer |
WO2017205536A2 (en) | 2016-05-24 | 2017-11-30 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
MA45146A (fr) | 2016-05-24 | 2021-03-24 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Dérivés de pyrazolopyridine pour le traitement du cancer |
EP3469099A1 (en) | 2016-06-08 | 2019-04-17 | F. Hoffmann-La Roche AG | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
JP2019530434A (ja) | 2016-08-05 | 2019-10-24 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | アゴニスト活性を有する多価及び多重エピトープ抗体ならびに使用方法 |
CN109476748B (zh) | 2016-08-08 | 2023-05-23 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于癌症的治疗和诊断方法 |
MX2019003934A (es) | 2016-10-06 | 2019-07-10 | Genentech Inc | Métodos terapéuticos y de diagnóstico para el cáncer. |
WO2018078143A1 (en) | 2016-10-28 | 2018-05-03 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Means and methods for determining efficacy of anti-egfr inhibitors in colorectal cancer (crc) therapy |
JP2019535250A (ja) | 2016-10-29 | 2019-12-12 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗mic抗体及び使用方法 |
ES2953595T3 (es) | 2017-03-01 | 2023-11-14 | Hoffmann La Roche | Procedimientos diagnósticos y terapéuticos para el cáncer |
CA3058279A1 (en) | 2017-04-13 | 2018-10-18 | F.Hoffmann-La Roche Ag | An interleukin-2 immunoconjugate, a cd40 agonist, and optionally a pd-1 axis binding antagonist for use in methods of treating cancer |
TWI823859B (zh) | 2017-07-21 | 2023-12-01 | 美商建南德克公司 | 癌症之治療及診斷方法 |
KR20200037366A (ko) | 2017-08-11 | 2020-04-08 | 제넨테크, 인크. | 항-cd8 항체 및 이의 용도 |
US11859252B2 (en) | 2017-09-08 | 2024-01-02 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
CN111213059B (zh) | 2017-11-06 | 2024-01-09 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于癌症的诊断和治疗方法 |
CN111836831A (zh) | 2018-02-26 | 2020-10-27 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于抗tigit拮抗剂抗体和抗pd-l1拮抗剂抗体治疗的给药 |
CA3100200A1 (en) | 2018-05-21 | 2019-11-28 | Nanostring Technologies, Inc. | Molecular gene signatures and methods of using same |
EP3810653A1 (en) | 2018-06-23 | 2021-04-28 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, a platinum agent, and a topoisomerase ii inhibitor |
CN112839644A (zh) | 2018-07-18 | 2021-05-25 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用pd-1轴结合拮抗剂、抗代谢物和铂剂治疗肺癌的方法 |
WO2020051099A1 (en) | 2018-09-03 | 2020-03-12 | Genentech, Inc. | Carboxamide and sulfonamide derivatives useful as tead modulators |
AU2019342099A1 (en) | 2018-09-19 | 2021-04-08 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer |
PL3857230T3 (pl) | 2018-09-21 | 2023-10-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Sposoby diagnostyczne dla potrójnie ujemnego raka piersi |
EP3867646A1 (en) | 2018-10-18 | 2021-08-25 | F. Hoffmann-La Roche AG | Diagnostic and therapeutic methods for sarcomatoid kidney cancer |
WO2020131627A1 (en) | 2018-12-19 | 2020-06-25 | Array Biopharma Inc. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases |
JP2022515197A (ja) | 2018-12-19 | 2022-02-17 | アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド | がんを治療するためのfgfr阻害剤としての7-((3,5-ジメトキシフェニル)アミノ)キノキサリン誘導体 |
CN113396230A (zh) | 2019-02-08 | 2021-09-14 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 癌症的诊断和治疗方法 |
CA3131268A1 (en) | 2019-02-27 | 2020-09-03 | Epiaxis Therapeutics Pty Ltd | Methods and agents for assessing t-cell function and predicting response to therapy |
AU2020228383A1 (en) | 2019-02-27 | 2021-09-23 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-CD20 or anti-CD38 antibodies |
WO2020223233A1 (en) | 2019-04-30 | 2020-11-05 | Genentech, Inc. | Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer |
CA3133821A1 (en) | 2019-05-03 | 2020-11-12 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer with an anti-pd-l1 antibody |
CN112300279A (zh) | 2019-07-26 | 2021-02-02 | 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 | 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物 |
CA3152528A1 (en) | 2019-09-04 | 2021-03-11 | Genentech, Inc. | Cd8 binding agents and uses thereof |
CN114555116A (zh) | 2019-09-27 | 2022-05-27 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于抗tigit和抗pd-l1拮抗剂抗体治疗的给药 |
JP2023511472A (ja) | 2019-10-29 | 2023-03-20 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | がんの治療のための二官能性化合物 |
MX2022005400A (es) | 2019-11-06 | 2022-05-24 | Genentech Inc | Metodos de diagnostico y terapeuticos para el tratamiento de canceres hematologicos. |
KR20220101138A (ko) | 2019-11-13 | 2022-07-19 | 제넨테크, 인크. | 치료적 화합물 및 사용 방법 |
MX2022007158A (es) | 2019-12-13 | 2022-07-11 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-ly6g6d y metodos de uso. |
AU2020408562A1 (en) | 2019-12-20 | 2022-06-23 | Erasca, Inc. | Tricyclic pyridones and pyrimidones |
TW202142230A (zh) | 2020-01-27 | 2021-11-16 | 美商建南德克公司 | 用於以抗tigit拮抗體抗體治療癌症之方法 |
WO2021194481A1 (en) | 2020-03-24 | 2021-09-30 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
WO2021177980A1 (en) | 2020-03-06 | 2021-09-10 | Genentech, Inc. | Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist |
EP4127724A1 (en) | 2020-04-03 | 2023-02-08 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
JP2023523450A (ja) | 2020-04-28 | 2023-06-05 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 非小細胞肺がん免疫療法のための方法及び組成物 |
MX2022015877A (es) | 2020-06-16 | 2023-01-24 | Genentech Inc | Metodos y composiciones para tratar cancer de mama triple negativo. |
AU2021293507A1 (en) | 2020-06-18 | 2023-02-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Treatment with anti-TIGIT antibodies and PD-1 axis binding antagonists |
US11787775B2 (en) | 2020-07-24 | 2023-10-17 | Genentech, Inc. | Therapeutic compounds and methods of use |
EP4189121A1 (en) | 2020-08-03 | 2023-06-07 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for lymphoma |
EP4196612A1 (en) | 2020-08-12 | 2023-06-21 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
WO2022066805A1 (en) | 2020-09-23 | 2022-03-31 | Erasca, Inc. | Tricyclic pyridones and pyrimidones |
AU2021358031A1 (en) | 2020-10-05 | 2023-05-04 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
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WO2023219613A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
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WO2024015897A1 (en) | 2022-07-13 | 2024-01-18 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2024020432A1 (en) | 2022-07-19 | 2024-01-25 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
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WO2024033458A1 (en) | 2022-08-11 | 2024-02-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic tetrahydroazepine derivatives |
WO2024085242A2 (en) | 2022-10-21 | 2024-04-25 | Kawasaki Institute Of Industrial Promotion | Non-fouling or super stealth vesicle |
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Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103242244A (zh) * | 2013-05-16 | 2013-08-14 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 一种卡奈替尼的制备方法 |
WO2015043515A1 (zh) * | 2013-09-28 | 2015-04-02 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 喹唑啉衍生物及其制备方法 |
US9725439B2 (en) | 2013-09-28 | 2017-08-08 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Quinazoline derivative and preparation method therefor |
EA034573B1 (ru) * | 2013-09-28 | 2020-02-21 | ЧИА ТАЙ ТЯНЬЦИН ФАРМАСЬЮТИКАЛ ГРУП КО., эЛТиДи. | Производные хиназолина, фармацевтическая композиция на их основе и их применение для профилактики или лечения опухоли |
CN110963972A (zh) * | 2019-11-21 | 2020-04-07 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 一种喹唑啉衍生物及其制备方法与药物用途 |
CN114634453A (zh) * | 2022-03-15 | 2022-06-17 | 沈阳工业大学 | 喹唑啉衍生物制备方法及其应用 |
CN114634453B (zh) * | 2022-03-15 | 2023-10-10 | 沈阳工业大学 | 喹唑啉衍生物制备方法及其应用 |
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