CN114555116A

CN114555116A - 用于抗tigit和抗pd-l1拮抗剂抗体治疗的给药

Info

Publication number: CN114555116A
Application number: CN202080067417.3A
Authority: CN
Inventors: R·D·孟; N·S·帕蒂尔; W·M·弗拉纳根
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2019-09-27
Filing date: 2020-09-25
Publication date: 2022-05-27
Also published as: PE20221110A1; MX2022003610A; JP2022548978A; WO2021062085A8; CR20220127A; KR20220070237A; US20220324981A1; EP4048693A1; IL291661A; TW202126690A; CA3151406A1; AU2020351734A1; WO2021062085A1

Abstract

本发明提供了用于治疗癌症的给药方法。特别地，本发明提供了通过施用抗TIGIT拮抗剂抗体和PD‑1轴结合拮抗剂的组合用于治疗患有肺癌诸如非小细胞肺癌(NSCLC)的人类患者的方法。

Description

用于抗TIGIT和抗PD-L1拮抗剂抗体治疗的给药

序列表

本申请包含序列表，该序列表已经以ASCII格式以电子方式提交，并以引用方式以其全部内容并入本文。所述ASCII副本创建于2020年9月23日，命名为50474-201WO4_Sequence_Listing_9.23.20_ST25，大小为30,100字节。

技术领域

本发明涉及癌症(例如肺癌)的治疗。更具体地，本发明涉及通过施用具有Ig和ITIM结构域(TIGIT)拮抗剂抗体的抗T细胞免疫受体和PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗程序性死亡配体1(PD-L1)拮抗剂抗体或抗程序性死亡1(PD-1)拮抗剂抗体)的组合来治疗患有癌症(例如肺癌)的患者。

背景技术

癌症的特征在于细胞亚群的扩增不受控制。癌症是发达国家中人口死亡的主要原因，并且是发展中国家中人口死亡的第二大原因，每年诊断出的新癌症病例超过1400万例，并且每年有800万人死于癌症。因此，癌症护理是一项巨大且日益沉重的社会负担。

特别是肺癌，其仍然是全球癌症死亡的主要原因，2012年约占所有癌症新发病例的13％。据估计，在2017年，美国有222,500例肺癌新发病例和155,870例肺癌死亡病例。非小细胞肺癌(NSCLC)是主要的亚型，占所有病例的大约85％。晚期疾病的总体五年存活率为2％-4％。影响NSCLC患者存活的不良预后因素包括初诊时疾病处于晚期、体能状态评分差以及非自愿性体重减轻史。超过一半的NSCLC患者被诊断出患有远处转移疾病，其直接导致存活前景不佳。

尽管晚期NSCLC患者的一线治疗有所改善，延长了患者的存活时间并减少了疾病相关的症状，但几乎所有患者都发生了疾病进展。特别地，癌症免疫疗法提供了长期疾病控制的可能性。在转移性NSCLC情况下，PD-L1/PD-1阻断性抗体(例如，阿特珠单抗(atezolizumab)、纳武单抗(nivolumab)和帕博利珠单抗(pembrolizumab)在未选择或PD-L1选择的晚期NSCLC患者中都能提供有临床意义的益处；但是，仍有相当一部分患者对抗PD-L1/PD-1治疗无反应或疾病进展，并且对此类治疗的逃避机制了解甚少。

因此，在该领域中，对于有效的免疫疗法的开发及这些疗法施用方法的需求尚未得到满足，该疗法用于在癌症(例如，肺癌，例如NSCLC)治疗中实现更有利的益处-风险特征。

发明内容

本发明涉及治疗患有癌症(例如肺癌，例如NSCLC，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如IIIB期NSCLC)或者复发性或转移性NSCLC(例如IV期NSCLC))的受试者的方法，该方法通过施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗(tiragolumab))和PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))来实施。

在一个方面，本发明提供了一种用于治疗患有肺癌的受试者的方法，该方法包括将一个或多个给药周期的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，以每三周介于约30mg至约1200mg之间的固定剂量、以每两周介于约300mg至约800mg之间的固定剂量或以每四周介于约700mg至约1000mg之间的固定剂量)和PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)(例如，以每三周介于约80mg至约1600mg之间的固定剂量、以每两周介于约200mg至约1200mg之间的固定剂量或以每四周介于约400mg至约2000mg之间的固定剂量)施用于受试者，其中该受试者已经确定具有大于或等于30％(例如，大于或等于50％)的PD-L1阳性肿瘤细胞分数，并且该治疗导致(a)完全缓解(CR)或部分缓解(PR)和/或(b)与采用PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)而不用抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比，无进展存活(PFS)增加。

在第一方面的一些实施例中，该方法包括每三周将介于约30mg至约600mg之间的固定剂量的该抗TIGIT拮抗剂抗体施用于受试者。在一些实施例中，其中该方法包括每三周将约600mg的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体施用于受试者。在第一方面的一些实施例中，该方法包括每两周将介于约400mg至约500mg之间的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体施用于受试者。在一些实施例中，该方法包括每两周将约420mg的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体施用于受试者。在第一方面的一些实施例中，该方法包括每两周将介于约800mg至约900mg之间的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体施用于受试者。在一些实施例中，该方法包括每两周将约840mg的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体施用于受试者。

在第一方面的一些实施例中，抗TIGIT拮抗剂抗体包含以下高变区(HVR)：HVR-H1序列，其包含SNSAAWN(SEQ ID NO:1)的氨基酸序列；HVR-H2序列，其包含KTYYRFKWYSDYAVSVKG(SEQ ID NO:2)的氨基酸序列；HVR-H3序列，其包含ESTTYDLLAGPFDY(SEQ ID NO:3)的氨基酸序列；HVR-L1序列，其包含KSSQTVLYSSNNKKYLA(SEQ ID NO:4)的氨基酸序列；HVR-L2序列，其包含WASTRES(SEQ ID NO:5)的氨基酸序列；和HVR-L3序列，其包含QQYYSTPFT(SEQ ID NO:6)的氨基酸序列。在一些实施例中，抗TIGIT拮抗剂抗体进一步包含以下轻链可变区框架区(FR)：FR-L1，其包含DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC(SEQ ID NO:7)的氨基酸序列；FR-L2，其包含WYQQKPGQPPNLLIY(SEQ ID NO:8)的氨基酸序列；FR-L3，其包含GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC(SEQ ID NO:9)的氨基酸序列；和FR-L4，其包含FGPGTKVEIK(SEQ ID NO:10)的氨基酸序列。在一些实施例中，抗TIGIT拮抗剂抗体进一步包含以下轻链可变区FR：FR-H1，其包含X₁VQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS(SEQ ID NO:11)的氨基酸序列，其中X₁为Q或E；FR-H2，其包含WIRQSPSRGLEWLG(SEQ ID NO:12)的氨基酸序列；FR-H3，其包含RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR(SEQ ID NO:13)的氨基酸序列；和FR-H4，其包含WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:14)的氨基酸序列。在一些实施例中，X₁为Q。在一些实施例中，X₁为E。

在第一方面的一些实施例中，抗TIGIT拮抗剂抗体包含：(a)重链可变(VH)结构域，其包含与SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)轻链可变(VL)结构域，其包含与SEQ ID NO:19的氨基酸序列具有至少95％的序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中所述的VH结构域和如(b)中所述的VL结构域。

在第一方面的一些实施例中，抗TIGIT拮抗剂抗体包含：VH结构域，其包含SEQ IDNO:17或SEQ ID NO:18的氨基酸序列；以及VL结构域，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列。

在第一方面的一些实施例中，抗TIGIT拮抗剂抗体为单克隆抗体。在一些实施例中，抗TIGIT拮抗剂抗体是人抗体(例如，单克隆人抗体)。

在第一方面的一些实施例中，抗TIGIT拮抗剂抗体为全长抗体。在第一方面的一些实施例中，抗TIGIT拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗。

在第一方面的一些实施例中，抗TIGIT拮抗剂抗体为结合TIGIT的抗体片段，该抗体片段选自由以下项组成的组：Fab、Fab'、Fab'-SH、Fv、单链可变片段(scFv)和(Fab')₂片段。

在第一方面的一些实施例中，抗TIGIT拮抗剂抗体为IgG类抗体。在一些实施例中，IgG类抗体为IgG1亚类抗体。

在第一方面的一些实施例中，该方法包括每三周将约1200mg的固定剂量的PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体)施用于受试者。在第一方面的一些实施例中，该方法包括每两周将约840mg的固定剂量的PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体)施用于受试者。在第一方面的一些实施例中，该方法包括每四周将约1680mg的固定剂量的PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体)施用于受试者。

在第一方面的一些实施例中，PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)为阿特珠单抗(MPDL3280A)、MSB0010718C、MDX-1105或MEDI4736。在一些实施例中，抗PD-L1拮抗剂抗体为阿特珠单抗。

在第一方面的一些实施例中，抗PD-L1拮抗剂抗体包含以下HVR：HVR-H1序列，其包含GFTFSDSWIH(SEQ ID NO:20)的氨基酸序列；HVR-H2序列，其包含AWISPYGGSTYYADSVKG(SEQ ID NO:21)的氨基酸序列；HVR-H3序列，其包含RHWPGGFDY(SEQ ID NO:22)的氨基酸序列；HVR-L1序列，其包含RASQDVSTAVA(SEQ ID NO:23)的氨基酸序列；HVR-L2序列，其包含SASFLYS(SEQ ID NO:24)的氨基酸序列；和HVR-L3序列，其包含QQYLYHPAT(SEQ ID NO:25)的氨基酸序列。在一些实施例中，抗PD-L1拮抗剂抗体包含：(a)重链可变(VH)结构域，其包含与SEQ ID NO:26的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)轻链可变(VL)结构域，其包含与SEQ ID NO:27的氨基酸序列具有至少95％的序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中所述的VH结构域和如(b)中所述的VL结构域。

在第一方面的一些实施例中，抗PD-L1拮抗剂抗体包含：VH结构域，其包含SEQ IDNO:26的氨基酸序列；以及VL结构域，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列。

在第一方面的一些实施例中，PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)为单克隆抗体。在一些实施例中，PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)为人源化抗体(例如，单克隆人源化抗体)。

在第一方面的一些实施例中，PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)为全长抗体。

在第一方面的一些实施例中，PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)为结合PD-L1的抗体片段，该抗体片段选自由以下项组成的组：Fab、Fab'、Fab'-SH、Fv、单链可变片段(scFv)和(Fab')₂片段。

在第一方面的一些实施例中，PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)为IgG类抗体。在一些实施例中，IgG类抗体为IgG1亚类抗体。

在第一方面的一些实施例中，该方法包括每三周将约600mg的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体施用于受试者并且每三周将约1200mg的固定剂量的PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)施用于受试者。

在第一方面的一些实施例中，该一个或多个给药周期的每个的长度为21天。

在第一方面的一些实施例中，该方法包括在一个或多个给药周期的每个的大约第1天将抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)施用于受试者。

在第一方面的一些实施例中，该方法包括每两周将约420mg的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体施用于受试者并且每两周将约820mg的固定剂量的PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)施用于受试者。在第一方面的一些实施例中，该一个或多个给药周期的每个的长度为28天。在第一方面的一些实施例中，该方法包括在一个或多个给药周期的每个的大约第1天和第15天将抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)施用于受试者。

在第一方面的一些实施例中，该方法包括每四周将约840mg的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体施用于受试者并且每四周将约1680mg的固定剂量的PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)施用于受试者。在第一方面的一些实施例中，该一个或多个给药周期的每个的长度为28天。在第一方面的一些实施例中，该方法包括在一个或多个给药周期的每个的大约第1天将抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)施用于受试者。

在第一方面的一些实施例中，该方法包括在施用PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)之前将抗TIGIT拮抗剂抗体施用于受试者。在一些实施例中，该方法包括在施用抗TIGIT拮抗剂抗体后的第一观察期以及在施用PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)后的第二观察期。在一些实施例中，第一观察期和第二观察期的长度各自介于约30分钟至约60分钟之间。

在第一方面的一些实施例中，该方法包括在施用抗TIGIT拮抗剂抗体之前将PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)施用于受试者。在一些实施例中，该方法包括在施用PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)后的第一观察期以及在施用抗TIGIT拮抗剂抗体后的第二观察期。在一些实施例中，第一观察期和第二观察期的长度各自介于约30分钟至约60分钟之间。

在第一方面的一些实施例中，该方法包括向受试者同时施用抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)。

在第一方面的一些实施例中，该方法包括向受试者静脉内施用抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)。在一些实施例中，该方法包括通过历时60±10分钟的静脉内输注将抗TIGIT拮抗剂抗体施用于受试者。在一些实施例中，该方法包括通过历时60±15分钟的静脉内输注将PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)施用于受试者。

在第一方面的一些实施例中，PD-L1阳性肿瘤细胞分数已经通过免疫组织化学(IHC)测定法确定。在一些实施例中，IHC测定法使用抗PD-L1抗体SP263、22C3、SP142或28-8。在一些实施例中，PD-L1阳性肿瘤细胞分数通过用抗PD-L1抗体(例如，SP263、22C3、SP142或28-8)进行阳性染色来测定。在一些实施例中，通过用抗PD-L1抗体SP263进行阳性染色所测得的PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于50％(例如，其中PD-L1阳性肿瘤细胞分数使用Ventana SP263 IHC测定法计算得出)。在一些实施例中，通过用抗PD-L1抗体22C3进行阳性染色所测得的PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于50％(例如，其中PD-L1阳性肿瘤细胞分数使用pharmDx 22C3 IHC测定法计算得出)。在一些实施例中，通过用抗PD-L1抗体SP142进行阳性染色所测得的PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于30％(例如，其中PD-L1阳性肿瘤细胞分数使用Ventana SP142 IHC测定法计算得出)。在一些实施例中，通过用抗PD-L1抗体28-8进行阳性染色所测得的PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于50％。

在第一方面的一些实施例中，获自受试者的肿瘤样品已经确定具有可检测的PD-L1的核酸表达水平。在一些实施例中，可检测的PD-L1的核酸表达水平已经通过RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、ISH或其组合来确定。

在第一方面的一些实施例中，肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)。在一些实施例中，NSCLC为鳞状NSCLC。在一些实施例中，NSCLC为非鳞状NSCLC。在一些实施例中，NSCLC为局部晚期不可切除的NSCLC。在一些实施例中，NSCLC为IIIB期NSCLC。在一些实施例中，NSCLC为复发性或转移性NSCLC。在一些实施例中，NSCLC为IV期NSCLC。在一些实施例中，受试者先前未接受IV期NSCLC治疗。

在第一方面的一些实施例中，受试者没有致敏表皮生长因子受体(EGFR)基因突变或间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排。

在第一方面的一些实施例中，受试者未患有NSCLC的肺淋巴上皮瘤样癌亚型。

在第一方面的一些实施例中，受试者没有活动***泼斯坦-巴尔病毒(EBV)感染或已知或疑似慢性活动性EBV感染。在一些实施例中，受试者的EBV IgM呈阴性或EBV PCR呈阴性。在一些实施例中，受试者的EBV IgM呈阴性并且EBV PCR呈阴性。在一些实施例中，受试者的EBV IgG呈阳性或爱泼斯坦-巴尔核抗原(EBNA)呈阳性。在一些实施例中，受试者的EBVIgG呈阳性并且EBNA呈阳性。

在第一方面的一些实施例中，受试者的EBV IgG呈阴性或EBNA呈阴性。在一些实施例中，受试者的EBV IgG呈阴性并且EBNA呈阴性。

在一些实施例中，受试者的PFS与参考PFS时间相比可能增加。在一些实施例中，参考PFS时间为已接受包含PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)而不包含抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位PFS时间。

在第二方面，本发明提供了一种用于治疗患有NSCLC的受试者的方法，该方法包括将一个或多个给药周期的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，以每三周约600mg的固定剂量、以每两周约420mg的固定剂量或以每四周约840mg的固定剂量)和PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)(例如，以每三周约1200mg的固定剂量、以每两周约840mg的固定剂量或以每四周约1680mg的固定剂量)施用于受试者，其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含：VH结构域，其包含SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18的氨基酸序列；以及VL结构域，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列，并且其中该受试者已经确定具有大于或等于30％(例如，大于或等于50％)的PD-L1阳性肿瘤细胞分数，并且该治疗导致(a)CR或PR和/或(b)与采用阿特珠单抗而不用抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比，PFS增加。

在第三方面，本发明提供了一种用于治疗患有NSCLC的受试者的方法，该方法包括：(a)获得该受试者的肿瘤样品；(b)通过用抗PD-L1抗体SP263对来自肿瘤样品的肿瘤细胞进行染色来检测肿瘤样品中PD-L1的蛋白表达水平并由此测定PD-L1阳性肿瘤细胞分数，其中该受试者已经确定具有大于或等于50％的PD-L1阳性肿瘤细胞分数；以及(c)向该受试者施用疗法，该疗法包含将一个或多个给药周期的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，以每三周600mg的固定剂量、以每两周420mg的固定剂量或以每四周840mg的固定剂量)和阿特珠单抗(例如，以每三周1200mg的固定剂量、以每两周840mg的固定剂量或以每四周1680mg的固定剂量)施用于受试者，其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含：VH结构域，其包含SEQ ID NO:17或SEQID NO:18的氨基酸序列；以及VL结构域，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列，并且其中该治疗导致(a)CR或PR和/或(b)与采用阿特珠单抗而不用抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比，PFS增加。

在第四方面，本发明提供了一种用于治疗患有NSCLC的受试者的方法，该方法包括：(a)获得该受试者的肿瘤样品；(b)通过用抗PD-L1抗体22C3对来自肿瘤样品的肿瘤细胞进行染色来检测肿瘤样品中PD-L1的蛋白表达水平并由此测定PD-L1阳性肿瘤细胞分数，其中该受试者已经确定具有大于或等于50％的PD-L1阳性肿瘤细胞分数；以及(c)向该受试者施用疗法，该疗法包含将一个或多个给药周期的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，以每三周600mg的固定剂量、以每两周420mg的固定剂量或以每四周840mg的固定剂量)和阿特珠单抗(例如，以每三周1200mg的固定剂量、以每两周840mg的固定剂量或以每四周1680mg的固定剂量)施用于受试者，其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含：VH结构域，其包含SEQ ID NO:17或SEQ IDNO:18的氨基酸序列；以及VL结构域，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列，并且其中该治疗导致(a)CR或PR和/或(b)与采用阿特珠单抗而不用抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比，PFS增加。

在第五方面，本发明提供了一种用于治疗患有NSCLC的受试者的方法，该方法包括：将一个或多个给药周期的替瑞利尤单抗(例如，以每三周600mg的固定剂量、以每两周420mg的固定剂量或以每四周840mg的固定剂量)和阿特珠单抗(例如，以每三周1200mg的固定剂量、以每两周840mg的固定剂量或以每四周1680mg的固定剂量)施用于受试者，其中该受试者已经确定具有大于或等于30％(例如，大于或等于50％)的PD-L1阳性肿瘤细胞分数，并且该治疗导致(a)CR或PR和/或(b)与采用阿特珠单抗而不用替瑞利尤单抗的治疗相比，PFS增加。

在第六方面，本发明提供了一种用于治疗患有NSCLC的受试者的方法，该方法包括：(a)获得该受试者的肿瘤样品；(b)使用抗PD-L1抗体SP263通过IHC测定法检测该肿瘤样品中PD-L1的蛋白表达水平，并由此确定PD-L1阳性肿瘤细胞分数，其中该PD-L1阳性肿瘤细胞分数被确定为大于或等于50％；以及(c)向该受试者施用疗法，该疗法包含将一个或多个给药周期的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，以每三周600mg的固定剂量、以每两周420mg的固定剂量或以每四周840mg的固定剂量)和阿特珠单抗(例如，以每三周1200mg的固定剂量、以每两周840mg的固定剂量或以每四周1680mg的固定剂量)施用于受试者，其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含：VH结构域，其包含SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18的氨基酸序列；以及VL结构域，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列，并且其中该治疗导致(a)CR或PR和/或(b)与采用阿特珠单抗而不用抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比，PFS增加。

在第七方面，本发明提供了一种用于治疗患有NSCLC的受试者的方法，该方法包括：(a)获得该受试者的肿瘤样品；(b)使用抗PD-L1抗体22C3通过IHC测定法检测该肿瘤样品中PD-L1的蛋白表达水平，并由此确定PD-L1阳性肿瘤细胞分数，其中该PD-L1阳性肿瘤细胞分数被确定为大于或等于50％；以及(c)向该受试者施用疗法，该疗法包含将一个或多个给药周期的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，以每三周600mg的固定剂量、以每两周420mg的固定剂量或以每四周840mg的固定剂量)和阿特珠单抗(例如，以每三周1200mg的固定剂量、以每两周840mg的固定剂量或以每四周1680mg的固定剂量)施用于受试者，其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含：VH结构域，其包含SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18的氨基酸序列；以及VL结构域，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列，并且其中该治疗导致(a)CR或PR和/或(b)与采用阿特珠单抗而不用抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比，PFS增加。

在第八方面，本发明提供了一种在治疗患有肺癌的受试者的方法中使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)，该方法包括将一个或多个给药周期的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，以每三周介于约30mg至约1200mg之间的固定剂量、以每两周介于约300mg至约800mg之间的固定剂量或以每四周介于约700mg至约1000mg之间的固定剂量)和PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)(例如，以每三周介于约80mg至约1600mg之间的固定剂量、以每两周介于约200mg至约1200mg之间的固定剂量或以每四周介于约400mg至约2000mg之间的固定剂量)施用于该受试者，其中该受试者已经确定具有大于或等于30％(例如，大于或等于50％)的PD-L1阳性肿瘤细胞分数，并且该治疗导致(a)CR或PR和/或(b)与采用PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)而不用抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比，PFS增加。

在第八方面的一些实施例中，抗TIGIT拮抗剂抗体以每三周介于约30mg至约600mg之间的固定剂量施用于受试者。在一些实施例中，抗TIGIT拮抗剂抗体以每三周约600mg的固定剂量施用于受试者。在一些实施例中，每两周将介于约400mg至约500mg之间的固定剂量的该抗TIGIT拮抗剂抗体施用于受试者。在一些实施例中，以每两周约420mg的固定剂量施用抗TIGIT拮抗剂抗体。在一些实施例中，每两周将介于约800mg至约900mg之间的固定剂量的该抗TIGIT拮抗剂抗体施用于受试者。在一些实施例中，以每两周约840mg的固定剂量施用抗TIGIT拮抗剂抗体。

在第八方面的一些实施例中，抗TIGIT拮抗剂抗体包含以下HVR：HVR-H1序列，其包含SNSAAWN(SEQ ID NO:1)的氨基酸序列；HVR-H2序列，其包含KTYYRFKWYSDYAVSVKG(SEQ IDNO:2)的氨基酸序列；HVR-H3序列，其包含ESTTYDLLAGPFDY(SEQ ID NO:3)的氨基酸序列；HVR-L1序列，其包含KSSQTVLYSSNNKKYLA(SEQ ID NO:4)的氨基酸序列；HVR-L2序列，其包含WASTRES(SEQ ID NO:5)的氨基酸序列；和HVR-L3序列，其包含QQYYSTPFT(SEQ ID NO:6)的氨基酸序列。在一些实施例中，抗TIGIT拮抗剂抗体进一步包含以下轻链可变区FR：FR-L1，其包含DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC(SEQ ID NO:7)的氨基酸序列；FR-L2，其包含WYQQKPGQPPNLLIY(SEQ ID NO:8)的氨基酸序列；FR-L3，其包含GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC(SEQ ID NO:9)的氨基酸序列；和FR-L4，其包含FGPGTKVEIK(SEQ ID NO:10)的氨基酸序列。在一些实施例中，抗TIGIT拮抗剂抗体进一步包含以下轻链可变区FR：FR-H1，其包含X₁VQLQQSGPGL VKPSQTLSLTCAISGDSVS(SEQ ID NO:11)的氨基酸序列，其中X₁为Q或E；FR-H2，其包含WIRQSPSRGLEWLG(SEQ ID NO:12)的氨基酸序列；FR-H3，其包含RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR(SEQ ID NO:13)的氨基酸序列；和FR-H4，其包含WGQGTLVTVSS(SEQID NO:14)的氨基酸序列。在一些实施例中，X₁为Q。在一些实施例中，X₁为E。

在第八方面的一些实施例中，抗TIGIT拮抗剂抗体包含：(a)重链可变(VH)结构域，其包含与SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)轻链可变(VL)结构域，其包含与SEQ ID NO:19的氨基酸序列具有至少95％的序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中所述的VH结构域和如(b)中所述的VL结构域。

在第八方面的一些实施例中，抗TIGIT拮抗剂抗体包含：VH结构域，其包含SEQ IDNO:17或SEQ ID NO:18的氨基酸序列；以及VL结构域，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列。

在第八方面的一些实施例中，抗TIGIT拮抗剂抗体为单克隆抗体。在一些实施例中，抗TIGIT拮抗剂抗体是人抗体(例如，单克隆人抗体)。

在第八方面的一些实施例中，抗TIGIT拮抗剂抗体为全长抗体。在第十八方面的一些实施例中，抗TIGIT拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗。

在第八方面的一些实施例中，抗TIGIT拮抗剂抗体为结合TIGIT的抗体片段，该抗体片段选自由以下项组成的组：Fab、Fab'、Fab'-SH、Fv、单链可变片段(scFv)和(Fab')₂片段。

在第八方面的一些实施例中，抗TIGIT拮抗剂抗体为IgG类抗体。在一些实施例中，IgG类抗体为IgG1亚类抗体。

在第八方面的一些实施例中，PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)以每三周约1200mg的固定剂量施用于受试者。在其他实施例中，PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)以每两周约840mg的固定剂量施用于受试者。在其他实施例中，PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)以每四周约1680mg的固定剂量施用于受试者。

在第八方面的一些实施例中，PD-1轴结合拮抗剂为PD-L1结合拮抗剂或PD-1结合拮抗剂。在一些实施例中，PD-L1结合拮抗剂为抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗(MPDL3280A)、MSB0010718C、MDX-1105或MEDI4736)。在一些实施例中，PD-L1拮抗剂为阿特珠单抗。在一些实施例中，PD-1结合拮抗剂为抗PD-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗(MDX-1106)或帕博利珠单抗(原名帕博利珠单抗(lambrolizumab)(MK-3475)))。在一些实施例中，PD-1结合拮抗剂为AMP-224。在第八方面的一些实施例中，抗PD-L1拮抗剂抗体包含以下HVR：HVR-H1序列，其包含GFTFSDSWIH(SEQ ID NO:20)的氨基酸序列；HVR-H2序列，其包含AWISPYGGSTYYADSVKG(SEQ ID NO:21)的氨基酸序列；HVR-H3序列，其包含RHWPGGFDY(SEQID NO:22)的氨基酸序列；HVR-L1序列，其包含RASQDVSTAVA(SEQ ID NO:23)的氨基酸序列；HVR-L2序列，其包含SASFLYS(SEQ ID NO:24)的氨基酸序列；和HVR-L3序列，其包含QQYLYHPAT(SEQ ID NO:25)的氨基酸序列。在一些实施例中，抗PD-L1拮抗剂抗体包含：(a)重链可变(VH)结构域，其包含与SEQ ID NO:26的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)轻链可变(VL)结构域，其包含与SEQ ID NO:27的氨基酸序列具有至少95％的序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中所述的VH结构域和如(b)中所述的VL结构域。

在第八方面的一些实施例中，抗PD-L1拮抗剂抗体包含：VH结构域，其包含SEQ IDNO:26的氨基酸序列；以及VL结构域，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列。

在第八方面的一些实施例中，PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)为单克隆抗体。在一些实施例中，PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)为人源化抗体(例如，单克隆人源化抗体)。

在第八方面的一些实施例中，PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)为全长抗体。

在第八方面的一些实施例中，PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)为结合PD-L1或PD-1的抗体片段，该抗体片段选自由以下项组成的组：Fab、Fab'、Fab'-SH、Fv、单链可变片段(scFv)和(Fab')₂片段。

在第八方面的一些实施例中，PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)为IgG类抗体。在一些实施例中，IgG类抗体为IgG1亚类抗体。

在第八方面的一些实施例中，抗TIGIT拮抗剂抗体以每三周约600mg的固定剂量施用于受试者并且PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)以每三周约1200mg的固定剂量施用于受试者。

在第八方面的一些实施例中，该一个或多个给药周期的每个的长度为21天。

在第八方面的一些实施例中，在一个或多个给药周期的每个的大约第1天将抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)施用于受试者。

在一些实施例中，以每两周约420mg的固定剂量施用抗TIGIT拮抗剂抗体，并且以每两周约820mg的固定剂量施用PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)。在一些实施例中，该一个或多个给药周期的每个的长度为28天。在一些实施例中，在一个或多个给药周期的每个的大约第1天和第15天施用抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)。

在一些实施例中，以每四周约840mg的固定剂量施用抗TIGIT拮抗剂抗体，并且以每四周约1680mg的固定剂量施用PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)。在一些实施例中，该一个或多个给药周期的每个的长度为28天。在一些实施例中，在一个或多个给药周期的每个的大约第1天施用抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)。

在第八方面的一些实施例中，在施用PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)之前将抗TIGIT拮抗剂抗体施用于受试者。在一些实施例中，第一观察期是在施用抗TIGIT拮抗剂抗体之后，并且第二观察期是在施用PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)之后。在一些实施例中，第一观察期和第二观察期的长度各自介于约30分钟至约60分钟之间。

在第八方面的一些实施例中，在施用抗TIGIT拮抗剂抗体之前将PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)施用于受试者。在一些实施例中，第一观察期是在施用PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)之后，并且第二观察期是在施用抗TIGIT拮抗剂抗体之后。在一些实施例中，第一观察期和第二观察期的长度各自介于约30分钟至约60分钟之间。

在第八方面的一些实施例中，向受试者同时施用抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)。

在第八方面的一些实施例中，向受试者静脉内施用抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)。在一些实施例中，抗TIGIT拮抗剂抗体通过在60±10分钟内静脉内输注施用于受试者。在一些实施例中，通过在60±15分钟内静脉内输注将PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)施用于受试者。

在第八方面的一些实施例中，PD-L1阳性肿瘤细胞分数已经通过免疫组织化学(IHC)测定法确定。在一些实施例中，IHC测定法使用抗PD-L1抗体SP263、22C3、SP142或28-8。在一些实施例中，PD-L1阳性肿瘤细胞分数通过用抗PD-L1抗体(例如，SP263、22C3、SP142或28-8)进行阳性染色来测定。在一些实施例中，通过用抗PD-L1抗体SP263进行阳性染色所测得的PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于50％(例如，其中PD-L1阳性肿瘤细胞分数使用Ventana SP263 IHC测定法计算得出)。在一些实施例中，通过用抗PD-L1抗体22C3进行阳性染色所测得的PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于50％(例如，其中PD-L1阳性肿瘤细胞分数使用pharmDx 22C3 IHC测定法计算得出)。在一些实施例中，通过用抗PD-L1抗体SP142进行阳性染色所测得的PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于30％(例如，其中PD-L1阳性肿瘤细胞分数使用Ventana SP142 IHC测定法计算得出)。在一些实施例中，通过用抗PD-L1抗体28-8进行阳性染色所测得的PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于50％。

在第八方面的一些实施例中，IHC测定法使用抗PD-L1抗体SP263。在一些实施例中，IHC测定法使用抗PD-L1抗体22C3。

在第八方面的一些实施例中，获自受试者的肿瘤样品已经确定具有可检测的PD-L1的核酸表达水平。在一些实施例中，可检测的PD-L1的核酸表达水平已经通过RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、ISH或其组合来确定。

在第八方面的一些实施例中，肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)。在一些实施例中，NSCLC为鳞状NSCLC。在一些实施例中，NSCLC为非鳞状NSCLC。在一些实施例中，NSCLC为局部晚期不可切除的NSCLC。在一些实施例中，NSCLC为IIIB期NSCLC。在一些实施例中，NSCLC为复发性或转移性NSCLC。在一些实施例中，NSCLC为IV期NSCLC。在一些实施例中，受试者先前未接受IV期NSCLC治疗。

在第八方面的一些实施例中，受试者没有致敏表皮生长因子受体(EGFR)基因突变或间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排。

在第八方面的一些实施例中，受试者未患有NSCLC的肺淋巴上皮瘤样癌亚型。

在第八方面的一些实施例中，受试者没有活动性EBV感染或已知或疑似慢性活动性EBV感染。在一些实施例中，受试者的EBV IgM呈阴性或EBV PCR呈阴性。在一些实施例中，受试者的EBV IgM呈阴性并且EBV PCR呈阴性。在一些实施例中，受试者的EBV IgG呈阳性或EBNA呈阳性。在一些实施例中，受试者的EBV IgG呈阳性并且EBNA呈阳性。

在第八方面的一些实施例中，受试者的EBV IgG呈阴性或EBNA呈阴性。在一些实施例中，受试者的EBV IgG呈阴性并且EBNA呈阴性。

在第八方面的一些实施例中，受试者的PFS与参考PFS时间相比是增加的。在一些实施例中，参考PFS时间为已接受包含PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)而不包含抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位PFS时间。

在第九方面，本发明提供了在治疗患有NSCLC的受试者的方法中使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和阿特珠单抗，该方法包括将一个或多个给药周期的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，以每三周600mg的固定剂量、以每两周420mg的固定剂量或以每四周840mg的固定剂量)和阿特珠单抗(例如，以每三周1200mg的固定剂量、以每两周840mg的固定剂量或以每四周1680mg的固定剂量)施用于该受试者，其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含：VH结构域，其包含SEQID NO:17或SEQ ID NO:18的氨基酸序列；以及VL结构域，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列，并且其中该受试者已经确定具有大于或等于30％(例如，大于或等于50％)的PD-L1阳性肿瘤细胞分数，并且该治疗导致(a)CR或PR和/或(b)与采用阿特珠单抗而不用抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比，PFS增加。

在第十方面，本发明提供了在治疗患有NSCLC的受试者的方法中使用的替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，该方法包括：将一个或多个给药周期的替瑞利尤单抗(例如，以每三周600mg的固定剂量、以每两周420mg的固定剂量或以每四周840mg的固定剂量)和阿特珠单抗(例如，以每三周1200mg的固定剂量、以每两周840mg的固定剂量或以每四周1680mg的固定剂量)施用于该受试者，并且其中该受试者已经确定具有大于或等于30％(例如，大于或等于50％)的PD-L1阳性肿瘤细胞分数，并且该治疗导致(a)CR或PR和/或(b)与采用阿特珠单抗而不用替瑞利尤单抗的治疗相比，PFS增加。

在第十一方面，本发明提供了抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)在制备用于治疗患有肺癌的受试者的方法的药物中的用途，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的药物，其中该药物配制用于施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，以每三周介于约30mg至约1200mg之间的固定剂量、以每两周介于约300mg至约800mg之间的固定剂量或以每四周介于约700mg至约1000mg之间的固定剂量)和PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)(例如，以每三周介于约80mg至约1600mg之间的固定剂量、以每两周介于约200mg至约1200mg之间的固定剂量以每四周介于约400mg至约2000mg之间的固定剂量)，其中该受试者已经确定具有大于或等于30％(例如，大于或等于50％)的PD-L1阳性肿瘤细胞分数，并且该治疗导致(a)CR或PR和/或(b)与采用PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)而不用抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比，PFS增加。

在第十二方面，本发明提供了抗TIGIT拮抗剂抗体在制备用于治疗患有肺癌的受试者的方法的药物中的用途，该方法包括将一个或多个给药周期的药物和PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)施用于该受试者，其中该药物配制用于施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，以每三周介于约30mg至约1200mg之间的固定剂量、以每两周介于约300mg至约800mg之间的固定剂量或以每四周介于约700mg至约1000mg之间的固定剂量)和PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)(例如，以每三周介于约80mg至约1600mg之间的固定剂量、以每两周介于约200mg至约1200mg之间的固定剂量以每四周介于约400mg至约2000mg之间的固定剂量)，其中该受试者已经确定具有大于或等于30％(例如，大于或等于50％)的PD-L1阳性肿瘤细胞分数，并且该治疗导致(a)CR或PR和/或(b)与采用PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)而不用抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比，PFS增加。

在第十三方面，本发明提供了PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)在制备用于治疗患有肺癌的受试者的方法的药物中的用途，该方法包括将一个或多个给药周期的药物和抗TIGIT拮抗剂抗体施用于该受试者，其中该药物配制用于施用PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)(例如，以每三周介于约80mg至约1600mg之间的固定剂量、以每两周介于约200mg至约1200mg之间的固定剂量或以每四周介于约400mg至约2000mg之间的固定剂量)，并且施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，以每三周介于约30mg至约1200mg之间的固定剂量、以每两周介于约300mg至约800mg之间的固定剂量或以每四周介于约700mg至约1000mg之间的固定剂量)，其中该受试者已经确定具有大于或等于30％(例如，大于或等于50％)的PD-L1阳性肿瘤细胞分数，并且该治疗导致(a)CR或PR和/或(b)与采用PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)而不用抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比，PFS增加。

在第十一方面、第十二方面和第十三方面任一项所述的一些实施例中，抗TIGIT拮抗剂抗体以每三周介于约30mg至约600mg之间的固定剂量施用于受试者。在一些实施例中，抗TIGIT拮抗剂抗体以每三周约600mg的固定剂量施用于受试者。在一些实施例中，每两周将介于约400mg至约500mg之间的固定剂量的该抗TIGIT拮抗剂抗体施用于受试者。在一些实施例中，以每两周约420mg的固定剂量施用抗TIGIT拮抗剂抗体。在一些实施例中，每两周将介于约800mg至约900mg之间的固定剂量的该抗TIGIT拮抗剂抗体施用于受试者。在一些实施例中，以每两周约840mg的固定剂量施用抗TIGIT拮抗剂抗体。

在第十一方面、第十二方面和第十三方面任一项所述的一些实施例中，抗TIGIT拮抗剂抗体包含以下高变区(HVR)：HVR-H1序列，其包含SNSAAWN(SEQ ID NO:1)的氨基酸序列；HVR-H2序列，其包含KTYYRFKWYSDYAVSVKG(SEQ ID NO:2)的氨基酸序列；HVR-H3序列，其包含ESTTYDLLAGPFDY(SEQ ID NO:3)的氨基酸序列；HVR-L1序列，其包含KSSQTVLYSSNNKKYLA(SEQ ID NO:4)的氨基酸序列；HVR-L2序列，其包含WASTRES(SEQ IDNO:5)的氨基酸序列；和HVR-L3序列，其包含QQYYSTPFT(SEQ ID NO:6)的氨基酸序列。在一些实施例中，抗TIGIT拮抗剂抗体进一步包含以下轻链可变区框架区(FR)：FR-L1，其包含DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC(SEQ ID NO:7)的氨基酸序列；FR-L2，其包含WYQQKPGQPPNLLIY(SEQ ID NO:8)的氨基酸序列；FR-L3，其包含GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC(SEQ IDNO:9)的氨基酸序列；和FR-L4，其包含FGPGTKVEIK(SEQ ID NO:10)的氨基酸序列。在一些实施例中，抗TIGIT拮抗剂抗体进一步包含以下轻链可变区FR：FR-H1，其包含X₁VQLQQSGPGLVKPSQ TLSLTCAISGDSVS(SEQ ID NO:11)的氨基酸序列，其中X₁为Q或E；FR-H2，其包含WIRQSPSRGLEWLG(SEQ ID NO:12)的氨基酸序列；FR-H3，其包含RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR(SEQ ID NO:13)的氨基酸序列；和FR-H4，其包含WGQGTLVTVSS(SEQ IDNO:14)的氨基酸序列。在一些实施例中，X₁为Q。在一些实施例中，X₁为E。

在第十一方面、第十二方面和第十三方面任一项所述的一些实施例中，抗TIGIT拮抗剂抗体包含：(a)重链可变(VH)结构域，其包含与SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)轻链可变(VL)结构域，其包含与SEQ IDNO:19的氨基酸序列具有至少95％的序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中所述的VH结构域和如(b)中所述的VL结构域。

在第十一方面、第十二方面和第十三方面任一项所述的一些实施例中，抗TIGIT拮抗剂抗体为单克隆抗体。在一些实施例中，抗TIGIT拮抗剂抗体是人抗体(例如，单克隆人抗体)。

在第十一方面、第十二方面和第十三方面任一项所述的一些实施例中，抗TIGIT拮抗剂抗体为全长抗体。在第二十一方面、第二十二方面和第二十三方面任一项所述的一些实施例中，抗TIGIT拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗。

在第十一方面、第十二方面和第十三方面任一项所述的一些实施例中，抗TIGIT拮抗剂抗体为结合TIGIT的抗体片段，该抗体片段选自由以下项组成的组：Fab、Fab'、Fab'-SH、Fv、单链可变片段(scFv)和(Fab')₂片段。

在第十一方面、第十二方面和第十三方面任一项所述的一些实施例中，抗TIGIT拮抗剂抗体为IgG类抗体。在一些实施例中，IgG类抗体为IgG1亚类抗体。

在第十一方面、第十二方面和第十三方面任一项所述的一些实施例中，PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)以每三周约1200mg的固定剂量施用于受试者。在第十一方面、第十二方面和第十三方面任一项所述的一些实施例中，PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)以每两周约840mg的固定剂量施用于受试者。在第十一方面、第十二方面和第十三方面任一项所述的一些实施例中，PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)以每四周约1680mg的固定剂量施用于受试者。

在第十一方面、第十二方面和第十三方面任一项所述的一些实施例中，PD-1轴结合拮抗剂为PD-L1结合拮抗剂或PD-1结合拮抗剂。在一些实施例中，PD-L1结合拮抗剂为抗PD-L1拮抗剂抗体(例如，阿特珠单抗(MPDL3280A)、MSB0010718C、MDX-1105或MEDI4736)。在一些实施例中，PD-L1拮抗剂为阿特珠单抗。在一些实施例中，PD-1结合拮抗剂为抗PD-1拮抗剂抗体(例如，纳武单抗(MDX-1106)或帕博利珠单抗(原名帕博利珠单抗(lambrolizumab)(MK-3475)))。在一些实施例中，PD-1结合拮抗剂为AMP-224。

在第十一方面、第十二方面和第十三方面任一项所述的一些实施例中，抗PD-L1拮抗剂抗体包含以下HVR：HVR-H1序列，其包含GFTFSDSWIH(SEQ ID NO:20)的氨基酸序列；HVR-H2序列，其包含AWISPYGGSTYYADSVKG(SEQ ID NO:21)的氨基酸序列；HVR-H3序列，其包含RHWPGGFDY(SEQ ID NO:22)的氨基酸序列；HVR-L1序列，其包含RASQDVSTAVA(SEQ ID NO:23)的氨基酸序列；HVR-L2序列，其包含SASFLYS(SEQ ID NO:24)的氨基酸序列；和HVR-L3序列，其包含QQYLYHPAT(SEQ ID NO:25)的氨基酸序列。在一些实施例中，抗PD-L1拮抗剂抗体包含：(a)重链可变(VH)结构域，其包含与SEQ ID NO:26的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)轻链可变(VL)结构域，其包含与SEQ ID NO:27的氨基酸序列具有至少95％的序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中所述的VH结构域和如(b)中所述的VL结构域。在一些实施例中，抗PD-L1拮抗剂抗体包含：VH结构域，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；以及VL结构域，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列。

在第十一方面、第十二方面和第十三方面任一项所述的一些实施例中，抗PD-L1拮抗剂抗体为单克隆抗体。在一些实施例中，PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)为人源化抗体(例如，单克隆人源化抗体)。

在第十一方面、第十二方面和第十三方面任一项所述的一些实施例中，PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)为全长抗体。

在第十一方面、第十二方面和第十三方面任一项所述的一些实施例中，PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)为结合PD-L1或PD-1的抗体片段，该抗体片段选自由以下项组成的组：Fab、Fab'、Fab'-SH、Fv、单链可变片段(scFv)和(Fab')₂片段。

在第十一方面、第十二方面和第十三方面任一项所述的一些实施例中，PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)为IgG类抗体。在一些实施例中，IgG类抗体为IgG1亚类抗体。

在第十一方面、第十二方面和第十三方面任一项所述的一些实施例中，抗TIGIT拮抗剂抗体以每三周约600mg的固定剂量施用于受试者并且PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)以每三周约1200mg的固定剂量施用于受试者。在第十一方面、第十二方面和第十三方面任一项所述的一些实施例中，抗TIGIT拮抗剂抗体以每两周约420mg的固定剂量施用于受试者并且PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)以每两周约840mg的固定剂量施用于受试者。在第十一方面、第十二方面和第十三方面任一项所述的一些实施例中，抗TIGIT拮抗剂抗体以每两周约840mg的固定剂量施用于受试者并且PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)以每三周约1680mg的固定剂量施用于受试者。

在第十一方面、第十二方面和第十三方面任一项所述的一些实施例中，该一个或多个给药周期的每个的长度为21天。

在第十一方面、第十二方面和第十三方面任一项所述的一些实施例中，在一个或多个给药周期的每个的大约第1天将抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)施用于受试者。

在第十一方面、第十二方面和第十三方面任一项所述的一些实施例中，在施用PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)之前将抗TIGIT拮抗剂抗体施用于受试者。在一些实施例中，第一观察期是在施用抗TIGIT拮抗剂抗体之后，并且第二观察期是在施用PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)之后。在一些实施例中，第一观察期和第二观察期的长度各自介于约30分钟至约60分钟之间。

在第十一方面、第十二方面和第十三方面任一项所述的一些实施例中，在施用抗TIGIT拮抗剂抗体之前将PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)施用于受试者。在一些实施例中，第一观察期是在施用PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)之后，并且第二观察期是在施用抗TIGIT拮抗剂抗体之后。在一些实施例中，第一观察期和第二观察期的长度各自介于约30分钟至约60分钟之间。

在第十一方面的一些实施例中，向受试者同时施用抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)。

在第十一方面、第十二方面和第十三方面任一项所述的一些实施例中，向受试者静脉内施用抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)。在一些实施例中，抗TIGIT拮抗剂抗体通过在60±10分钟内静脉内输注施用于受试者。在一些实施例中，通过在60±15分钟内静脉内输注将PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)施用于受试者。

在第十一方面、第十二方面和第十三方面任一项所述的一些实施例中，向受试者皮下施用抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)。

在第十一方面、第十二方面和第十三方面任一项所述的一些实施例中，PD-L1阳性肿瘤细胞分数已经通过免疫组织化学(IHC)测定法确定。在一些实施例中，IHC测定法使用抗PD-L1抗体SP263、22C3、SP142或28-8。在一些实施例中，PD-L1阳性肿瘤细胞分数通过用抗PD-L1抗体(例如，SP263、22C3、SP142或28-8)进行阳性染色来测定。在一些实施例中，通过用抗PD-L1抗体SP263进行阳性染色所测得的PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于50％(例如，其中PD-L1阳性肿瘤细胞分数使用Ventana SP263 IHC测定法计算得出)。在一些实施例中，通过用抗PD-L1抗体22C3进行阳性染色所测得的PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于50％(例如，其中PD-L1阳性肿瘤细胞分数使用pharmDx 22C3 IHC测定法计算得出)。在一些实施例中，通过用抗PD-L1抗体SP142进行阳性染色所测得的PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于30％(例如，其中PD-L1阳性肿瘤细胞分数使用Ventana SP142 IHC测定法计算得出)。在一些实施例中，通过用抗PD-L1抗体28-8进行阳性染色所测得的PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于50％。

在第十一方面、第十二方面和第十三方面任一项所述的一些实施例中，IHC测定法使用抗PD-L1抗体SP263。在一些实施例中，IHC测定法使用抗PD-L1抗体22C3。

在第十一方面、第十二方面和第十三方面任一项所述的一些实施例中，获自受试者的肿瘤样品已经确定具有可检测的PD-L1的核酸表达水平。在一些实施例中，可检测的PD-L1的核酸表达水平已经通过RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、ISH或其组合来确定。

在第十一方面、第十二方面和第十三方面任一项所述的一些实施例中，肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)。

在第九方面、第十方面、第十一方面、第十二方面和第十三方面任一项所述的一些实施例中，NSCLC为鳞状NSCLC。在一些实施例中，NSCLC为非鳞状NSCLC。在一些实施例中，NSCLC为局部晚期不可切除的NSCLC。在一些实施例中，NSCLC为IIIB期NSCLC。在一些实施例中，NSCLC为复发性或转移性NSCLC。在一些实施例中，NSCLC为IV期NSCLC。在一些实施例中，受试者先前未接受IV期NSCLC治疗。

在第九方面、第十方面、第十一方面、第十二方面和第十三方面任一项所述的一些实施例中，受试者没有致敏表皮生长因子受体(EGFR)基因突变或间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排。

在第九方面、第十方面、第十一方面、第十二方面和第十三方面任一项所述的一些实施例中，受试者未患有NSCLC的肺淋巴上皮瘤样癌亚型。

在第九方面、第十方面、第十一方面、第十二方面和第十三方面任一项所述的一些实施例中，受试者没有活动性EBV感染或已知或疑似慢性活动性EBV感染。在一些实施例中，受试者的EBV IgM呈阴性或EBV PCR呈阴性。在一些实施例中，受试者的EBV IgM呈阴性并且EBV PCR呈阴性。在一些实施例中，受试者的EBV IgG呈阳性或EBNA呈阳性。在一些实施例中，受试者的EBV IgG呈阳性并且EBNA呈阳性。

在第九方面、第十方面、第十一方面、第十二方面和第十三方面任一项所述的一些实施例中，受试者的EBV IgG呈阴性或EBNA呈阴性。在一些实施例中，受试者的EBV IgG呈阴性并且EBNA呈阴性。

在第十一方面、第十二方面和第十三方面任一项所述的一些实施例中，受试者的PFS与参考PFS时间相比是增加的。在一些实施例中，参考PFS时间为已接受包含PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)而不包含抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位PFS时间。

在第十四方面，本发明的特征在于抗TIGIT拮抗剂抗体和阿特珠单抗在制备用于在治疗患有NSCLC的受试者的方法中使用的药物中的用途，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的药物，其中该药物经配制用于施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，以每三周600mg的固定剂量、以每两周420mg的固定剂量或以每四周840mg的固定剂量)和阿特珠单抗(例如，以每三周1200mg的固定剂量、以每两周840mg的固定剂量或以每四周1680mg的固定剂量)，其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含：VH结构域，其包含SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18的氨基酸序列；以及VL结构域，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列，并且其中该受试者已经确定具有大于或等于30％(例如，大于或等于50％)的PD-L1阳性肿瘤细胞分数，并且该治疗导致(a)CR或PR和/或(b)与采用阿特珠单抗而不用抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比，PFS增加。

在第十五方面，本发明提供了抗TIGIT拮抗剂抗体在制备用于治疗患有NSCLC的受试者的方法的药物中的用途，该方法包括将一个或多个给药周期的药物和阿特珠单抗施用于该受试者，其中该药物配制用于施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，以每三周600mg的固定剂量、以每两周420mg的固定剂量或以每四周840mg的固定剂量)和阿特珠单抗(例如，以每三周1200mg的固定剂量、以每两周840mg的固定剂量或以每四周1680mg的固定剂量)，其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含：VH结构域，其包含SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18的氨基酸序列；以及VL结构域，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列，并且其中该受试者已经确定具有大于或等于30％(例如，大于或等于50％)的PD-L1阳性肿瘤细胞分数，并且该治疗导致(a)CR或PR和/或(b)与采用阿特珠单抗而不用抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比，PFS增加。

在第十六方面，本发明提供了阿特珠单抗在制备用于治疗患有NSCLC的受试者的方法的药物中的用途，该方法包括将一个或多个给药周期的药物和抗TIGIT拮抗剂抗体施用于该受试者，其中该药物配制用于施用阿特珠单抗(例如，以每三周1200mg的固定剂量、以每两周840mg的固定剂量或以每四周1680mg的固定剂量)，并且施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，以每三周600mg的固定剂量、以每两周420mg的固定剂量或以每四周840mg的固定剂量)，其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含：VH结构域，其包含SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18的氨基酸序列；以及VL结构域，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列，并且其中该受试者已经确定具有大于或等于30％(例如，大于或等于50％)的PD-L1阳性肿瘤细胞分数，并且该治疗导致(a)CR或PR和/或(b)与采用阿特珠单抗而不用抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比，PFS增加。

在第十七方面，本发明提供了替瑞利尤单抗和阿特珠单抗在制备用于治疗患有NSCLC的受试者的方法的药物中的用途，该方法包括向受试者施用一个或多个给药周期的药物，其中该药物配制用于施用替瑞利尤单抗(例如，以每三周600mg的固定剂量、以每两周420mg的固定剂量或以每四周840mg的固定剂量)和阿特珠单抗(例如，以每三周1200mg的固定剂量、以每两周840mg的固定剂量或以每四周1680mg的固定剂量)，并且其中该受试者已经确定具有大于或等于30％(例如，大于或等于50％)的PD-L1阳性肿瘤细胞分数，并且该治疗导致(a)CR或PR和/或(b)与采用阿特珠单抗而不用替瑞利尤单抗的治疗相比，PFS增加。

在第十八方面，本发明提供了替瑞利尤单抗在制备用于治疗患有NSCLC的受试者的方法的药物中的用途，该方法包括将一个或多个给药周期的药物和阿特珠单抗施用于该受试者，其中该药物配制用于施用替瑞利尤单抗(例如，以每三周600mg的固定剂量、以每两周420mg的固定剂量或以每四周840mg的固定剂量)，并且施用阿特珠单抗(例如，以每三周1200mg的固定剂量、以每两周840mg的固定剂量或以每四周1680mg的固定剂量)，并且其中该受试者已经确定具有大于或等于30％(例如，大于或等于50％)的PD-L1阳性肿瘤细胞分数，并且该治疗导致(a)CR或PR和/或(b)与采用阿特珠单抗而不用替瑞利尤单抗的治疗相比，PFS增加。

在第十九方面，本发明提供了阿特珠单抗在制备用于治疗患有NSCLC的受试者的方法的药物中的用途，该方法包括将一个或多个给药周期的药物和替瑞利尤单抗施用于该受试者，其中该药物配制用于施用阿特珠单抗(例如，以每三周1200mg的固定剂量、以每两周840mg的固定剂量或以每四周1680mg的固定剂量)，并且施用替瑞利尤单抗(例如，以每三周600mg的固定剂量、以每两周420mg的固定剂量或以每四周840mg的固定剂量)，并且其中该受试者已经确定具有大于或等于30％(例如，大于或等于50％)的PD-L1阳性肿瘤细胞分数，并且该治疗导致(a)CR或PR和/或(b)与采用阿特珠单抗而不用替瑞利尤单抗的治疗相比，PFS增加。

在第十四方面、第十五方面、第十六方面、第十七方面、第十八方面和第十九方面任一项所述的一些实施例中，受试者未患有NSCLC的肺淋巴上皮瘤样癌亚型。

在第十四方面、第十五方面、第十六方面、第十七方面、第十八方面和第十九方面任一项所述的一些实施例中，受试者没有致敏表皮生长因子受体(EGFR)基因突变或间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排。

在第十四方面、第十五方面、第十六方面、第十七方面、第十八方面和第十九方面任一项所述的一些实施例中，受试者没有活动性EBV感染或已知或疑似慢性活动性EBV感染。在一些实施例中，受试者的EBV IgM呈阴性或EBV PCR呈阴性。在一些实施例中，受试者的EBV IgM呈阴性并且EBV PCR呈阴性。在一些实施例中，受试者的EBV IgG呈阳性或EBNA呈阳性。在一些实施例中，受试者的EBV IgG呈阳性并且EBNA呈阳性。

在第十四方面、第十五方面、第十六方面、第十七方面、第十八方面和第十九方面任一项所述的一些实施例中，受试者的EBV IgG呈阴性或EBNA呈阴性。在一些实施例中，受试者的EBV IgG呈阴性并且EBNA呈阴性。

在前述方面任一项所述的一些实施例中，治疗导致与采用阿特珠单抗而不用替瑞利尤单抗的治疗相比，PFS延长至少约3.1个月(例如，至少约4.9个月)。

在前述方面任一项所述的一些实施例中，治疗导致与采用阿特珠单抗而不用替瑞利尤单抗的治疗相比，OS延长至少约5.7个月(例如，至少约9个月)。

在第二十方面，本发明提供了一种用于治疗患有肺癌的受试者的方法，该方法包括将一个或多个给药周期的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂施用于该受试者，其中受试者先前接受过同步放化疗(cCRT)治疗肺癌，并且其中受试者在接受cCRT后尚没有疾病进展(例如，受试者在接受cCRT后尚没有放射照相疾病进展)。在一些实施例中，受试者先前接受过至少两个周期的cCRT(例如，至少三个周期的cCRT、至少四个周期的cCRT、至少五个周期的cCRT、至少六个周期的cCRT或更多)。在一些实施例中，cCRT包含铂类化疗(例如，cCRT包含同步铂类CRT，例如包含施用顺铂(例如，顺铂-依托泊苷或顺铂-长春瑞滨)的同步CRT或包含施用卡铂(例如，卡铂-紫杉醇)的同步CRT)。在一些实施例中，cCRT包含胸腔放疗。在一些实施例中，放疗以60-66Gy分30-33次的剂量施用于受试者。在一些实施例中，cCRT的施用具有治疗意图。在一些实施例中，施用cCRT作为巩固疗法。

在一些实施例中，抗TIGIT拮抗剂抗体包含以下高变区(HVR)：HVR-H1序列，其包含SNSAAWN(SEQ ID NO:1)的氨基酸序列；HVR-H2序列，其包含KTYYRFKWYSDYAVSVKG(SEQ IDNO:2)的氨基酸序列；HVR-H3序列，其包含ESTTYDLLAGPFDY(SEQ ID NO:3)的氨基酸序列；HVR-L1序列，其包含KSSQTVLYSSNNKKYLA(SEQ ID NO:4)的氨基酸序列；HVR-L2序列，其包含WASTRES(SEQ ID NO:5)的氨基酸序列；和HVR-L3序列，其包含QQYYSTPFT(SEQ ID NO:6)的氨基酸序列。在一些实施例中，抗TIGIT拮抗剂抗体进一步包含以下轻链可变区框架区(FR)：FR-L1，其包含DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC(SEQ ID NO:7)的氨基酸序列；FR-L2，其包含WYQQKPGQPPNLLIY(SEQ ID NO:8)的氨基酸序列；FR-L3，其包含GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC(SEQ ID NO:9)的氨基酸序列；和FR-L4，其包含FGPGTKVEIK(SEQ ID NO:10)的氨基酸序列。在一些实施例中，抗TIGIT拮抗剂抗体进一步包含以下轻链可变区FR：FR-H1，其包含X₁VQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS(SEQ ID NO:11)的氨基酸序列，其中X₁为Q或E；FR-H2，其包含WIRQSPSRGLEWLG(SEQ ID NO:12)的氨基酸序列；FR-H3，其包含RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR(SEQ ID NO:13)的氨基酸序列；和FR-H4，其包含WGQGTLVTVSS(SEQID NO:14)的氨基酸序列。在一些实施例中，X₁为Q。在其他实施例中，X₁为E。在一些实施例中，抗TIGIT拮抗剂抗体包含：(a)重链可变(VH)结构域，其包含与SEQ ID NO:17或SEQ IDNO:18的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)轻链可变(VL)结构域，其包含与SEQ ID NO:19的氨基酸序列具有至少95％的序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中所述的VH结构域和如(b)中所述的VL结构域。在一些实施例中，抗TIGIT拮抗剂抗体包含：VH结构域，其包含SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18的氨基酸序列；以及VL结构域，其包含SEQID NO:19的氨基酸序列。

在一些实施例中，抗TIGIT拮抗剂抗体为单克隆抗体。在一些实施例中，抗TIGIT拮抗剂抗体为人抗体。在一些实施例中，抗TIGIT拮抗剂抗体为全长抗体。在一些实施例中，抗TIGIT拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗。

在一些实施例中，抗TIGIT拮抗剂抗体为结合TIGIT的抗体片段，该抗体片段选自由以下项组成的组：Fab、Fab'、Fab'-SH、Fv、单链可变片段(scFv)和(Fab')₂片段。

在一些实施例中，抗TIGIT拮抗剂抗体为IgG类抗体(例如，IgG1亚类抗体)。

在一些实施例中，PD-1轴结合拮抗剂为PD-L1结合拮抗剂或PD-1结合拮抗剂。在一些实施例中，PD-L1结合拮抗剂为抗PD-L1拮抗剂抗体，例如阿特珠单抗(MPDL3280A)、MSB0010718C、MDX-1105或MEDI4736。在一些实施例中，抗PD-L1拮抗剂抗体为阿特珠单抗。在一些实施例中，PD-1结合拮抗剂为抗PD-1拮抗剂抗体。在一些实施例中，抗PD-1拮抗剂抗体为纳武单抗(MDX-1106)、帕博利珠单抗(MK-3475)。在一些实施例中，PD-1结合拮抗剂为AMP-224。

在一些实施例中，抗PD-L1拮抗剂抗体包含以下HVR：HVR-H1序列，其包含GFTFSDSWIH(SEQ ID NO:20)的氨基酸序列；HVR-H2序列，其包含AWISPYGGSTYYADSVKG(SEQID NO:21)的氨基酸序列；HVR-H3序列，其包含RHWPGGFDY(SEQ ID NO:22)的氨基酸序列；HVR-L1序列，其包含RASQDVSTAVA(SEQ ID NO:23)的氨基酸序列；HVR-L2序列，其包含SASFLYS(SEQ ID NO:24)的氨基酸序列；和HVR-L3序列，其包含QQYLYHPAT(SEQ ID NO:25)的氨基酸序列。在一些实施例中，抗PD-L1拮抗剂抗体包含：(a)重链可变(VH)结构域，其包含与SEQ ID NO:26的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)轻链可变(VL)结构域，其包含与SEQ ID NO:27的氨基酸序列具有至少95％的序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中所述的VH结构域和如(b)中所述的VL结构域。在一些实施例中，抗PD-L1拮抗剂抗体包含：VH结构域，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；以及VL结构域，其包含SEQID NO:27的氨基酸序列。

在一些实施例中，PD-1轴结合拮抗剂为单克隆抗体。在一些实施例中，PD-1轴结合拮抗剂为人源化抗体。在一些实施例中，PD-1轴结合拮抗剂为全长抗体。

在一些实施例中，PD-1轴结合拮抗剂为结合PD-L1的抗体片段，该抗体片段选自由以下项组成的组：Fab、Fab'、Fab'-SH、Fv、单链可变片段(scFv)和(Fab')₂片段。在一些实施例中，PD-1轴结合拮抗剂为IgG类抗体。在一些实施例中，IgG类抗体为IgG1亚类抗体。

在一些实施例中，该方法包括每三周将介于约30mg至约1200mg之间的固定剂量(例如以每三周介于约30mg至约600mg之间的固定剂量，例如以每三周约600mg的固定剂量)的抗TIGIT拮抗剂抗体施用于受试者。在一些实施例中，该方法包括每三周将介于约80mg至约1600mg之间的固定剂量(例如，以每三周约1200mg的固定剂量)的PD-1轴结合拮抗剂施用于受试者。在一些实施例中，该方法包括每三周将约600mg的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体施用于受试者并且每三周将约1200mg的固定剂量的PD-1轴结合拮抗剂施用于受试者。在一些实施例中，该一个或多个给药周期的每个的长度为21天。在一些实施例中，该方法包括在一个或多个给药周期的每个的大约第1天将抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂施用于受试者。

在一些实施例中，该方法包括每两周将介于约300mg至约800mg之间的固定剂量(例如以每两周介于约400mg至约500mg之间的固定剂量，例如以每两周约420mg的固定剂量)的抗TIGIT拮抗剂抗体施用于受试者。在一些实施例中，该方法包括每两周将介于约200mg至约1200mg之间的固定剂量(例如，以每两周约840mg的固定剂量)的PD-1轴结合拮抗剂施用于受试者。在一些实施例中，该方法包括每两周将约420mg的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体施用于受试者并且每两周将约840mg的固定剂量的PD-1轴结合拮抗剂施用于受试者。在一些实施例中，该一个或多个给药周期的每个的长度为28天。在一些实施例中，该方法包括在一个或多个给药周期的每个的大约第1天和第15天将抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂施用于受试者。

在一些实施例中，该方法包括每四周将介于约700mg至约1000mg之间的固定剂量(例如以每四周介于约800mg至约900mg之间的固定剂量，例如以每四周约840mg的固定剂量)的抗TIGIT拮抗剂抗体施用于受试者。在一些实施例中，该方法包括每四周将介于约400mg至约2000mg之间的固定剂量(例如，以每四周约1680mg的固定剂量)的PD-1轴结合拮抗剂施用于受试者。在一些实施例中，该方法包括每四周将约840mg的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体施用于受试者并且每四周将约1680mg的固定剂量的PD-1轴结合拮抗剂施用于受试者。在一些实施例中，该一个或多个给药周期的每个的长度为28天。在一些实施例中，该方法包括在一个或多个给药周期的每个的大约第1天将抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂施用于受试者。

在一些实施例中，该方法包括在施用抗TIGIT拮抗剂抗体之前将PD-1轴结合拮抗剂施用于受试者。在一些实施例中，该方法包括在施用PD-1轴结合拮抗剂后的第一观察期以及在施用抗TIGIT拮抗剂抗体后的第二观察期。在一些实施例中，第一观察期和第二观察期的长度各自介于约30分钟至约60分钟之间。

在一些实施例中，该方法包括在施用PD-1轴结合拮抗剂之前将抗TIGIT拮抗剂抗体施用于受试者。在一些实施例中，该方法包括在施用抗TIGIT拮抗剂抗体后的第一观察期以及在施用PD-1轴结合拮抗剂后的第二观察期。在一些实施例中，第一观察期和第二观察期的长度各自介于约30分钟至约60分钟之间。

在一些实施例中，该方法包括向受试者同时施用抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂。

在一些实施例中，该方法包括将抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂静脉内施用于受试者，例如通过在60±10分钟内静脉内输注。在一些实施例中，该方法包括通过在60±15分钟内静脉内输注将PD-1轴结合拮抗剂施用于受试者。

在一些实施例中，该方法包括向受试者皮下施用抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂。

在一些实施例中，测定受试者的PD-L1阳性肿瘤细胞分数。在一些实施例中，PD-L1阳性肿瘤细胞分数通过用抗PD-L1抗体进行阳性染色来测定，其中抗PD-L1抗体为SP263、22C3、SP142或28-8。在一些实施例中，染色为IHC测定法的一部分。在一些实施例中，通过用抗PD-L1抗体SP263或22C3进行阳性染色所测得的PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于1％肿瘤细胞(TC)。在一些实施例中，通过用抗PD-L1抗体SP263或22C3进行阳性染色所测得的PD-L1阳性肿瘤细胞分数小于1％TC(例如，0％至1％TC，例如PD-L1呈阴性)。在一些实施例中，PD-L1表达使用Ventana SP263 IHC测定法进行计算。在一些实施例中，PD-L1表达使用pharmDx 22C3 IHC测定法进行计算。

在一些实施例中，可检测的PD-L1的核酸表达水平已经通过RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、ISH或其组合来确定。

在一些实施例中，肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)。在一些实施例中，NSCLC为鳞状NSCLC。在其他实施例中，NSCLC为非鳞状NSCLC。在一些实施例中，NSCLC为局部晚期不可切除的NSCLC(例如，具有小于1％TC的PD-L1阳性肿瘤细胞分数的局部晚期不可切除的NSCLC，或具有大于或等于1％TC的PD-L1阳性肿瘤细胞分数的局部晚期不可切除的NSCLC)。在一些实施例中，NSCLC为III期NSCLC(例如，IIIA期NSCLC、IIIB期NSCLC或IIIC期NSCLC)，例如，具有小于1％TC的PD-L1阳性肿瘤细胞分数的III期NSCLC(例如，具有小于1％TC的PD-L1阳性肿瘤细胞分数的IIIA期NSCLC、具有小于1％TC的PD-L1阳性肿瘤细胞分数的IIIB期NSCLC或具有小于1％TC的PD-L1阳性肿瘤细胞分数的IIIC期NSCLC)或具有大于或等于1％TC的PD-L1阳性肿瘤细胞分数的III期NSCLC(例如，具有大于或等于1％TC的PD-L1阳性肿瘤细胞分数的IIIA期NSCLC、具有大于或等于1％TC的PD-L1阳性肿瘤细胞分数的IIIB期NSCLC或具有大于或等于1％TC的PD-L1阳性肿瘤细胞分数的IIIC期NSCLC)。在一些实施例中，NSCLC(例如，鳞状NSCLC、非鳞状NSCLC或局部晚期不可切除的NSCLC)非IV期NSCLC。

在一些实施例中，受试者没有致敏表皮生长因子受体(EGFR)基因突变或间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排。在一些实施例中，受试者没有活动***泼斯坦-巴尔病毒(EBV)感染或已知或疑似慢性活动性EBV感染。在一些实施例中，受试者的EBV IgM呈阴性或EBV PCR呈阴性。在一些实施例中，受试者的EBV IgM呈阴性并且EBV PCR呈阴性。在一些实施例中，受试者的EBV IgG呈阳性或爱泼斯坦-巴尔核抗原(EBNA)呈阳性。在一些实施例中，受试者的EBV IgG呈阳性并且EBNA呈阳性。在一些实施例中，受试者的EBV IgG呈阴性或EBNA呈阴性。在一些实施例中，受试者的EBV IgG呈阴性并且EBNA呈阴性。

在一些实施例中，PFS相比于参考PFS时间增加，例如，该参考PFS时间为已接受包含PD-1轴结合拮抗剂(例如，度伐鲁单抗(durvalumab))而不包含抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位PFS时间。

在第二十一方面，本文提供了一种用于治疗患有NSCLC的受试者的方法，该方法包括将一个或多个给药周期的抗TIGIT拮抗剂抗体和阿特珠单抗施用于该受试者，其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含：VH结构域，其包含SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18的氨基酸序列；以及VL结构域，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列，并且其中受试者先前接受过cCRT治疗肺癌，并且其中受试者在接受cCRT后尚没有疾病进展，并且其中该治疗导致(a)CR或PR和/或(b)与采用度伐鲁单抗而不用抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比，PFS增加。在一些实施例中，抗TIGIT拮抗剂抗体以每三周600mg的固定剂量施用，并且阿特珠单抗以每三周1200mg的固定剂量施用。在其他实施例中，抗TIGIT拮抗剂抗体以每两周420mg的固定剂量施用，并且阿特珠单抗以每两周840mg的固定剂量施用。在其他实施例中，抗TIGIT拮抗剂抗体以每四周840mg的固定剂量施用，并且阿特珠单抗以每四周1680mg的固定剂量施用。

在一些实施例中，受试者先前接受过至少两个周期的cCRT。在一些实施例中，cCRT包含铂类化疗。在一些实施例中，cCRT包含胸腔放疗，例如胸腔放疗以60-66Gy分30-33次的剂量施用于受试者。在一些实施例中，cCRT的施用具有治疗意图。在一些实施例中，施用cCRT作为巩固疗法。

在第二十二方面，本发明提供了一种用于治疗患有NSCLC的受试者的方法，该方法包括将一个或多个给药周期的替瑞利尤单抗和阿特珠单抗施用于该受试者，其中受试者先前接受过cCRT治疗肺癌，并且其中受试者在接受cCRT后尚没有疾病进展，并且该治疗导致(a)CR或PR和/或(b)与采用度伐鲁单抗而不用替瑞利尤单抗的治疗相比，PFS增加。在一些实施例中，替瑞利尤单抗以每三周600mg的固定剂量施用，并且阿特珠单抗以每三周1200mg的固定剂量施用。在其他实施例中，替瑞利尤单抗以每两周420mg的固定剂量施用，并且阿特珠单抗以每两周840mg的固定剂量施用。在其他实施例中，替瑞利尤单抗以每四周840mg的固定剂量施用，并且阿特珠单抗以每四周1680mg的固定剂量施用。

在第二十三方面，本文提供了一种在治疗患有肺癌的受试者的方法中使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中该方法如前述方面任一项所述。

在第二十四方面，本文提供了抗TIGIT拮抗剂抗体在制备用于与抗PD-L1拮抗剂抗体组合疗法患有肺癌的受试者的药物中的用途，其中该治疗根据前述方面任一项所述的方法进行。在一些实施例中，抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体分别配制。在其他实施例中，抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体一起配制。

在第二十五方面，本文提供了抗PD-L1拮抗剂抗体在制备用于与抗TIGIT拮抗剂抗体组合疗法患有肺癌的受试者的药物中的用途，其中该治疗根据前述方面任一项所述的方法进行。在一些实施例中，抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体分别配制。在其他实施例中，抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体一起配制。

在前述方面任一项所述的一些实施例中，受试者为人(例如，成年患者)。

附图说明

图1为研究设计示意图，其显示了用于选择受试者、随机分配到治疗组和治疗终点的参数。

图2为表格，该表格显示了在期中分析时间点，按TPS(TPS≥50％和TPS 1至49％)划分的基线人口统计资料中性别、种族和ECOG的轻微失衡。

图3为表格，该表格显示了在期中分析时间点，PD-L1 TPS≥50％和PD-L1 TPS 1至49％人群以及单药治疗组和组合疗法组的治疗结果和研究中止方面的差异。

图4为表格，该表格显示了在期中分析时间点，在接受阿特珠单抗单药治疗或替瑞利尤单抗和阿特珠单抗组合疗法的主要人群(PD-L1 TPS≥1％)、PD-L1 TPS≥50％人群和PD-L1 TPS 1至49％人群中观察到的最佳总体缓解率(BOR)的差异。

图5为一系列表格，其显示了在期中分析时间点，意向性治疗(ITT)人群中鳞状细胞癌患者的BOR有所改善。

图6为表格和随附的图表，其显示了在期中分析时间点接受阿特珠单抗单药治疗或接受替瑞利尤单抗和阿特珠单抗组合疗法的患者发生的不良事件的相对频率和类型。带有星号的不良事件发生频率在组合疗法组中高于单药治疗组。

图7为表格，该表格显示了在期中分析时间点，观察到的与治疗相关的不良事件(AE)和与免疫相关的不良事件在治疗组之间因皮疹和IRR而失衡。

图8A和图8B为一对表格，其显示了在主要终点分析时间点的客观缓解率(ORR)的亚组分析。

图9A为表格，该表格显示了在主要终点分析时间点在接受阿特珠单抗单药治疗或替瑞利尤单抗和阿特珠单抗组合疗法的主要人群(PD-L1TPS≥1％)中观察到的ORR差异。

图9B为一对表格，其显示了在主要终点分析时间点在接受阿特珠单抗单药治疗或替瑞利尤单抗和阿特珠单抗组合疗法的PD-L1 TPS≥50％人群和PD-L1 TPS 1至49％人群中观察到的ORR差异。

图10A和图10B为一对表格，其显示了在主要终点分析时间点无进展存活(PFS)的亚组分析。

图11A为图表及所附表格，其显示了在主要终点分析时间点在接受阿特珠单抗单药治疗或替瑞利尤单抗和阿特珠单抗组合疗法的主要人群(PD-L1 TPS≥1％)中观察到的PFS差异。

图11B为图表及所附表格，其显示了在主要终点分析时间点在接受阿特珠单抗单药治疗或替瑞利尤单抗和阿特珠单抗组合疗法的PD-L1 TPS≥50％人群中观察到的PFS差异。

图11C为图表及所附表格，其显示了在主要终点分析时间点在接受阿特珠单抗单药治疗或替瑞利尤单抗和阿特珠单抗组合疗法的PD-L1 TPS 1至49％人群中观察到的PFS差异。

图12A和图12B为一对表格，其显示了在主要终点分析时间点总存活期(OS)的亚组分析。

图13A为图表及所附表格，其显示了在主要终点分析时间点在接受阿特珠单抗单药治疗或替瑞利尤单抗和阿特珠单抗组合疗法的主要人群(PD-L1 TPS≥1％)中观察到的OS差异。

图13B为图表及所附表格，其显示了在主要终点分析时间点在接受阿特珠单抗单药治疗或替瑞利尤单抗和阿特珠单抗组合疗法的PD-L1 TPS≥50％人群中观察到的OS差异。

图13C为图表及所附表格，其显示了在主要终点分析时间点在接受阿特珠单抗单药治疗或替瑞利尤单抗和阿特珠单抗组合疗法的PD-L1 TPS 1至49％人群中观察到的OS差异。

图14A至图14D为一系列瀑布图，其显示了在主要终点分析时间点接受阿特珠单抗单药治疗或替瑞利尤单抗和阿特珠单抗组合疗法的PD-L1TPS≥50％人群和PD-L1 TPS 1至49％人群相对于基线的最佳变化百分比。

图15A至图15D为一系列图表，其显示了在主要终点分析时间点接受阿特珠单抗单药治疗或替瑞利尤单抗和阿特珠单抗组合疗法的PD-L1TPS≥50％人群和PD-L1 TPS 1至49％人群的靶病变(target lesions)的最长直径(SLD)之和的百分比变化。

图16为研究设计示意图，其显示了用于选择受试者、随机分配到治疗组和治疗终点的参数。1L＝一线；ALK＝间变性淋巴瘤激酶(基因)；ECOG＝美国东部肿瘤协作组；EGFR＝表皮生长因子受体基因；IHC＝免疫组织化学；NSCLC＝非小细胞肺癌；PD-L1＝程序性死亡配体1；PS＝体能状态；Q3W＝每3周；RECIST v1.1＝实体瘤疗效评估标准，1.1版；TPS＝肿瘤比例评分。

图17为III期研究设计示意图，其显示了用于选择受试者、随机分配到治疗组和治疗终点的参数。ALK＝间变性淋巴瘤激酶(基因)；atezo＝阿特珠单抗；durva＝度伐鲁单抗；ECOG＝美国东部肿瘤协作组；EGFR＝表皮生长因子受体(基因)；iDMC＝独立数据监测委员会；NSCLC＝非小细胞肺癌；OS＝总存活期；PD-L1＝程序性死亡配体1；PFS＝无进展存活；pos＝阳性；PS＝体能状态；R＝随机分组；tira＝替瑞利尤单抗。

图18为III期研究中实验组和对比组的给药时间表的示意图。D＝天；Q2W＝每两周；Q4W＝每四周。

具体实施方式

一、一般技术

本文所述或引用的技术和程序为本领域中的技术人员一般众所周知并通常使用常规方法来实施的，例如以下文献中所述的得到广泛应用的方法：Sambrook等人，Molecular Cloning:A Laboratory Manual 3d edition(2001)Cold Spring HarborLaboratory Press，Cold Spring Harbor，N.Y.；Current Protocols in MolecularBiology(F.M.Ausubel等人主编(2003))；丛书Methods in Enzymology(Academic Press,Inc.)：PCR 2:A Practical Approach(M.J.MacPherson，B.D.Hames和G.R.Taylor主编(1995))，Harlow和Lane主编(1988)Antibodies,A Laboratory Manual，及Animal CellCulture(R.I.Freshney主编(1987))；Oligonucleotide Synthesis(M.J.Gait主编，1984)；Methods in Molecular Biology，Humana Press；Cell Biology:A Laboratory Notebook(J.E.Cellis主编，1998)Academic Press；Animal Cell Culture(R.I.Freshney主编，1987)；Introduction to Cell and Tissue Culture(J.P.Mather和P.E.Roberts，1998)Plenum Press；Cell and Tissue Culture:Laboratory Procedures(A.Doyle，J.B.Griffiths和D.G.Newell主编，1993-8)J.Wiley and Sons；Handbook ofExperimental Immunology(D.M.Weir和C.C.Blackwell主编)；Gene Transfer Vectorsfor Mammalian Cells(J.M.Miller和M.P.Calos主编，1987)；PCR:The Polymerase ChainReaction(Mullis等人主编，1994)；Current Protocols in Immunology(J.E.Coligan等人主编，1991)；Short Protocols in Molecular Biology(Wiley and Sons,1999)；Immunobiology(C.A.Janeway和P.Travers，1997)；Antibodies(P.Finch，1997)；Antibodies:A Practical Approach(D.Catty.主编，IRL Press，1988-1989)；MonoclonalAntibodies:A Practical Approach(P.Shepherd和C.Dean主编，Oxford UniversityPress，2000)；Using Antibodies:A Laboratory Manual(E.Harlow和D.Lane(Cold SpringHarbor Laboratory Press，1999)；The Antibodies(M.Zanetti和J.D.Capra主编，HarwoodAcademic Publishers，1995)；及Cancer:Principles and Practice of Oncology(V.T.DeVita等人主编，J.B.Lippincott Company，1993)。

二、定义

应当理解，本文所述的本发明的方面和实施例包括“包含”、“由……组成”、和“基本上由……组成”。如本文所用，除非上下文指出，否则单数形式的“一种(a)”、“一个(an)”和“该(the)”包括复数参考。

如本文所用，术语“约”是指本技术领域技术人员易于知晓的各个值的通常误差范围。本文提及“约”值或参数包括(和描述)针对该值或参数本身的实施例。例如，涉及“约X”的描述包括对“X”的描述。

在本文中可互换使用的生物标志物在生物样品中的“含量”、“水平”或“表达水平”为可检测水平。“表达”通常是指将信息(例如，基因编码的信息和/或表观遗传的信息)转换为细胞中存在并在其中起作用的结构的过程。因此，如本文所用，“表达”可以指转录为多核苷酸、转译为多肽或甚至多核苷酸和/或多肽修饰(例如，多肽的转译后修饰)。经转录的多核苷酸、经转译的多肽或多核苷酸和/或多肽修饰(例如，多肽的转译后修饰)的片段也应视为已得到表达，无论它们来源于通过选择性剪接或降解的转录本生成的转录本，还是来源于多肽的转译后加工(例如通过蛋白水解实现)。“表达的基因”包括那些以mRNA的形式转录成多核苷酸，然后转译成多肽的基因，以及那些转录成RNA但未被转译成多肽的基因(例如，转运RNA和核糖体RNA)。表达水平可通过本领域的技术人员已知并且在本文中公开的方法进行测量。生物标志物(例如，PD-L1)的表达水平或含量可用于鉴定/表征患有癌症(例如，肺癌，例如NSCLC，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或者复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者可能对特定疗法(例如，包含一个或多个给药周期的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，例如抗PD-L1拮抗剂抗体)有反应或从中获益。

本文所述的各种生物标志物的存在和/或表达水平/含量可通过多种方法进行分析，其中许多方法是本领域中已知的并且得到技术人员的理解，包括但不限于：免疫组织化学(“IHC”)、免疫印迹分析(Western blot analysis)、免疫沉淀、分子结合测定、ELISA、ELIFA、荧光活化细胞分选(“FACS”)、MassARRAY、蛋白质体学、基于血液的定量测定(例如，血清ELISA)、生化酶活性测定、原位杂交、荧光原位杂交(FISH)、Southern分析、Northern分析、全基因体测序、大规模平行DNA测序(例如，下一代测序)、

包括定量实时PCR的聚合酶链锁反应(PCR)(qRT-PCR)及其他扩增类型的检测方法(例如，分支DNA、SISBA、TMA等)、RNA-seq、微阵列分析、基因表达谱分析和/或基因表达系列分析(“SAGE”)以及可通过蛋白质、基因和/或组织数组分析进行的多种测定中的任一种。评估基因和基因产物状态的典型方案可参见例如：Ausubel等人，1995，Current Protocols In MolecularBiology，第2单元(北方印迹法)、第4单元(南方印迹法)、第15单元(免疫印迹法)和第18单元(PCR分析)。也可使用多重免疫测定，例如可从Rules Based Medicine或Meso Scale

(“MSD”)获得的那些测定法。

除非另有说明，否则如本文所用的术语“TIGIT”或“具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体”是指来自任何脊椎动物来源的任何天然TIGIT，包括来自哺乳动物例如灵长类动物(例如，人)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。TIGIT在本领域中也称为DKFZp667A205、FLJ39873、含V-set和免疫球蛋白结构域的蛋白9、含V-set和跨膜结构域的蛋白3、VSIG9、VSTM3和WUCAM。该术语涵盖“全长”未加工的TIGIT(例如，具有SEQ ID NO:30的氨基酸序列的全长人TIGIT)以及在细胞中加工得到的任何形式的TIGIT(加工后得到的无信号序列的人TIGIT，其具有SEQ ID NO:31的氨基酸序列)。该术语还涵盖天然生成的TIGIT变体，例如，剪接变体或等位基因变体。示例性人TIGIT的氨基酸序列可以参见UniProt登录号Q495A1。

除非另有说明，否则如本文所使用的术语“PD-L1”或“程序性细胞死亡配体1”是指来自任何脊椎动物来源的任何天然PD-L1，包括来自哺乳动物例如灵长类动物(例如，人)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。PD-L1在本领域中也称为CD274分子、CD274抗原、B7同源物1、PDCD1配体1、PDCD1LG1、PDCD1L1、B7H1、PDL1、程序性死亡配体1、B7-H1和B7-H。该术语还涵盖天然生成的PD-L1变体，例如，剪接变体或等位基因变体。示例性人PD-L1的氨基酸序列可参见UniProt登录号Q9NZQ7(SEQ ID NO:32)。

术语“拮抗剂”以最广义使用，并且包括部分阻断或完全阻断、抑制或中和本文所公开的天然多肽的生物学活性的任何分子。合适的拮抗剂分子具体地包括拮抗剂抗体或抗体片段(例如，抗原结合片段)、天然多肽的片段或氨基酸序列变体、肽、反义寡核苷酸、有机小分子等。用于鉴定多肽的拮抗剂的方法可包含使多肽与候选拮抗剂分子接触并测量通常与该多肽相关的一种或多种生物学活性的可检测变化。

术语“PD-1轴结合拮抗剂”是指一种分子，其抑制PD-1轴结合配偶体与其一个或多个结合配偶体的相互作用，以便消除由PD-1信号轴传导引起的T细胞功能障碍，其结果是恢复或增强T细胞功能(例如，增殖、细胞因子产生、靶细胞杀伤)。如本文所用，PD-1轴结合拮抗剂包括PD-1结合拮抗剂、PD-L1结合拮抗剂和PD-L2结合拮抗剂。

术语“PD-L1结合拮抗剂”是指一种分子，其减少、阻断、抑制、消除或干扰由PD-L1与其一种或多种结合配偶体(例如PD-1或B7-1)的相互作用引起的信号转导。在一些实施例中，PD-L1结合拮抗剂为抑制PD-L1与其结合配偶体的结合的分子。在一个具体方面，PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1与PD-1和/或B7-1的结合。在一些实施例中，PD-L1结合拮抗剂包括抗PD-L1抗体、其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白、寡肽以及减少、阻断、抑制、消除或干扰由PD-L1与其一种或多种结合配偶体(例如PD-1或B7-1)的相互作用引起的信号转导的其他分子。在一个实施例中，PD-L1结合拮抗剂减少了由T淋巴细胞上表达的细胞表面蛋白所介导或通过其表达的负共刺激信号(通过PD-L1介导的信号)，从而减轻了功能障碍T细胞的功能障碍(例如，增强效应子对抗原识别的反应)。在一些实施例中，PD-L1结合拮抗剂为抗PD-L1拮抗剂抗体。术语“抗PD-L1拮抗剂抗体”是指能够以足够高的亲和力结合PD-L1，使其基本上或完全抑制PD-L1的生物学活性的抗体或其抗原结合片段或变体(例如，抑制或干扰由PD-L1与其一种或多种结合配偶体如PD-1、B7-1的相互作用引起的信号转导)。例如，抗PD-L1拮抗剂抗体可减少由T淋巴细胞上表达的细胞表面蛋白所介导或通过其表达的负共刺激信号(通过PD-L1介导的信号)，从而减轻功能障碍T细胞的功能障碍(例如，增强效应子对抗原识别的反应)。在一些实施例中，抗PD-L1拮抗剂抗体是抑制PD-L1与其结合配偶体结合的分子。在一个具体方面，抗PD-L1拮抗剂抗体抑制PD-L1与PD-1和/或B7-1的结合。在一个实施例中，抗PD-L1拮抗剂抗体与无关的、非PD-L1蛋白质结合的程度低于通过例如放射免疫测定法(RIA)所测量的该抗体与PD-L1结合程度的约10％。在某些实施例中，结合PD-L1的抗PD-L1拮抗剂抗体具有≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM、≤0.1nM、≤0.01nM或≤0.001nM(例如，10^-8M或更低的解离常数(K_D)，例如10^-8M至10^-13M，例如，10^-9M至10^-13M)。在某些实施例中，抗PD-L1拮抗剂抗体结合至PD-L1的表位，该表位在不同物种的PD-L1中是保守的。在一些实施例中，抗PD-L1拮抗剂抗体是MPDL3280A(阿特珠单抗)、MDX-1105、MEDI4736(度伐鲁单抗)或MSB0010718C(阿维鲁单抗)。在一个具体方面，抗PD-L1拮抗剂抗体为阿特珠单抗，以商品名TECENTRIQ^TM进行销售，其WHO药物信息(国际非专利药物名称)见：RecommendedINN:List 74，第29卷第3期，2015(见第387页)。在另一方面，抗PD-L1拮抗剂抗体是MDX-1105。在另一具体方面，抗PD-L1拮抗剂抗体是MSB0015718C。在又一具体方面，抗PD-L1拮抗剂抗体是MEDI4736。

术语“PD-1结合拮抗剂”是指一种分子，其减少、阻断、抑制、消除或干扰由PD-1与其一种或多种结合配偶体(例如PD-L1或PD-L2)的相互作用引起的信号转导。在一些实施例中，PD-1结合拮抗剂是抑制PD-1与其一种或多种结合配偶体结合的分子。在一个具体方面，PD-1结合拮抗剂抑制PD-1与PD-L1和/或PD-L2的结合。例如，PD-1结合拮抗剂包括抗PD-1抗体、其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白、寡肽以及减少、阻断、抑制、消除或干扰由PD-1与PD-L1和/或PD-L2的相互作用而产生的信号转导的其他分子。在一个实施例中，PD-1结合拮抗剂减少了由T淋巴细胞上表达的细胞表面蛋白所介导或通过其表达的负共刺激信号(通过PD-1介导的信号)，从而减轻了功能障碍T细胞的功能障碍(例如，增强效应子对抗原识别的反应)。在一些实施例中，PD-1结合拮抗剂为抗PD-1拮抗剂抗体。

术语“抗PD-1拮抗剂抗体”是指能够以足够高的亲和力结合PD-1，使其实质上或完全抑制PD-1的生物学活性的抗体或其抗原结合片段或变体(例如，抑制或干扰由PD-1与其一种或多种结合配偶体如PD-L1的相互作用而产生的信号转导)。例如，抗PD-1拮抗剂抗体可减少由T淋巴细胞上表达的细胞表面蛋白所介导或通过其表达的负共刺激信号(通过PD-1介导的信号)，从而减轻功能障碍T细胞的功能障碍(例如，增强效应子对抗原识别的反应)。在一些实施例中，抗PD-1拮抗剂抗体是抑制PD-1与其结合配偶体结合的分子。在一个具体方面，抗PD-1拮抗剂抗体抑制PD-1与PD-L1的结合。在一个实施例中，抗PD-1拮抗剂抗体与无关的、非PD-1蛋白质结合的程度低于通过例如放射免疫测定法(RIA)所测量的该抗体与PD-1结合程度的约10％。在某些实施例中，结合PD-1的抗PD-1拮抗剂抗体具有≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM、≤0.1nM、≤0.01nM或≤0.001nM(例如，10^-8M或更低的解离常数(K_D)，例如10^-8M至10^-13M，例如，10^-9M至10^-13M)。在某些实施例中，抗PD-1拮抗剂抗体结合至PD-1的表位，该表位在不同物种的PD-1中是保守的。在一些实施例中，抗PD-1拮抗剂抗体是纳武单抗(MDX-1106)或帕博利珠单抗(原名帕博利珠单抗(MK-3475))。在一些实施例中，抗PD-1拮抗剂抗体是MDX-1106(纳武单抗)。在一些实施例中，抗PD-1拮抗剂抗体是MK-3475(帕博利珠单抗)。在一些实施例中，抗PD-1拮抗剂抗体是MED1-0680。在一些实例中，抗PD-1拮抗剂抗体是PDR001(斯巴达珠单抗)。在一些实例中，抗PD-1拮抗剂抗体是REGN2810(西米普利单抗)。在一些实例中，抗PD-1拮抗剂抗体是BGB-108。在其他实例中，抗PD-1拮抗剂抗体是普罗格单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗或特瑞普利单抗。

PD-1轴结合拮抗剂的更多实例包括西米普利单抗、普罗格单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、Dostarlimab、Retifanlimab、斯巴达珠单抗、Sasanlimab、Penpulimab、CS1003、HLX10、SCT-I10A、SHR-1316、CS1001、Envafolimab、TQB2450、ZKAB001、LP-002、Zimberelimab、Balstilimab、Genolimzumab、BI754091、Cetrelimab、YBL-006、BAT1306、HX008、CX-072、IMC-001、KL-A167、Budigalimab、AMG 404、CX-188、JTX-4014、609A、Sym021、LZM009、F520、SG001、APL-502、Cosibelimab、lodapolimab、GS-4224、INCB086550、FAZ053、TG-1501、BGB-A333、BCD-135、AK-106、LDP、GR1405、HLX20、MSB2311、MAX-10181、RC98、BION-004、AM0001、CB201、ENUM 244C8、ENUM388D4、AUNP-012、STI-1110、ADG104、AK-103、LBL-006、hAb21、AVA-004、PDL-GEX、INCB090244、KD036、KY1003、LYN192、MT-6035、VXM10、YBL-007、ABSK041、GB7003、JS-003和HS-636。

术语“抗TIGIT拮抗剂抗体”是指能够以足够高的亲和力结合TIGIT，使其实质上或完全抑制TIGIT的生物学活性的抗体或其抗原结合片段或变体。例如，抗TIGIT拮抗剂抗体可阻断通过PVR、PVRL2和/或PVRL3的信号传导，从而使T细胞(例如，增殖、细胞因子生成、靶细胞杀伤)从功能障碍状态恢复到抗原刺激的功能反应。本领域的普通技术人员将会理解，在一些情况下，抗TIGIT拮抗剂抗体可拮抗一种TIGIT活性而不影响另一种TIGIT活性。例如，用于本文所述的某些方法或用途的抗TIGIT拮抗剂抗体是抗TIGIT拮抗剂抗体，其响应于例如PVR相互作用、PVRL3相互作用或PVRL2相互作用之一而拮抗TIGIT活性，而对其他任何TIGIT相互作用无影响或影响极小。在一个实施例中，抗TIGIT拮抗剂抗体与无关的、非TIGIT蛋白质结合的程度低于通过例如放射免疫测定(RIA)所测量的该抗体与TIGIT结合程度的约10％。在某些实施例中，结合至TIGIT的抗TIGIT拮抗剂抗体具有≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM、≤0.1nM、≤0.01nM或≤0.001nM(例如，10^-8M或更低的解离常数(K_D)，例如10^-8M至10^-13M，例如，10^-9M至10^-13M)。在某些实施例中，抗TIGIT拮抗剂抗体结合来自不同物种的TIGIT中保守的TIGIT表位或TIGIT上允许跨物种反应的表位。在一个实施例中，抗TIGIT拮抗剂抗体是替瑞利尤单抗。

如本文所用，“施用”是指给予受试者一定剂量的化合物(例如，抗TIGIT拮抗剂抗体或PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体))或组合物(例如，药物组合物，例如包括抗TIGIT抗体和/或PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体)的药物组合物)的方法。例如，本文所述的方法中所用的化合物或组合物可通过例如静脉内(例如，通过静脉内输注)、皮下、肌内、皮内、经皮、动脉内、腹膜内、病变内、颅内、关节内、***内、胸膜内、气管内、鼻内、玻璃体内、***内、直肠内、外用、肿瘤内、腹膜内、结膜下、囊内、粘膜、心包内、脐内、眼内、口服、外用、局部、经吸入、经注射、经输注、经连续输注、经局部直接灌注浴靶细胞、经导管、经灌洗、经乳脂或脂质组合物进行施用。施用方法可以根据多种因素而变化(例如，施用的化合物或组合物以及待治疗的病状、疾病或病症的严重程度)。

本文所述的“固定”或“统一”剂量的治疗剂(例如，抗TIGIT拮抗剂抗体和/或PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体))是指无需考虑患者的体重或体表面积(BSA)，即可施用于患者。因此，固定或统一剂量不是以mg/kg或mg/m²的剂量提供，而是以治疗剂的绝对量(例如，mg)提供。

如本文所用，术语“疗法”或“治疗”是指旨在改变临床病理过程中接受治疗的个体或细胞的自然病程的临床干预措施。治疗的期望效果包括延迟或降低疾病进展率、改善或缓和疾病状态、以及减轻或改善预后。例如，如果与癌症相关的一种或多种症状被减轻或消除，包括但不限于，减少癌细胞的增殖或摧毁癌细胞、减少该疾病所引起的症状、提高患有疾病的患者的生活质量、减少治疗该疾病所需的其他药物治疗剂量、延迟疾病进展和/或延长个体的存活期，则该个体得以成功“治疗”。

如本文所用，“疾病进展”是指疾病的进展。如果疾病保持稳定或得以改善，则为“受试者无疾病进展”。在一些实例中，疾病进展为放射照相疾病进展，例如，定义为现有病变、新病变的生长或先前消退的病变的复发。疾病进展(例如，放射照相疾病进展)可通过RECIST v1.1来确定。在一些实施例中，疾病的进展(或无疾病进展)通过确认性扫描和/或病理学得到确认。

如本文所用，“与……结合”是指在一种治疗方式以外还施用另一种治疗方式。因此，“与……结合”是指在向个体施用一种治疗方式之前、期间或之后施用另一种治疗方式。

“病症”或“疾病”是指任何可从治疗中获益的病状，包括但不限于与某种程度的异常细胞增殖相关的病症，例如癌症，例如肺癌，例如NSCLC，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))。

在免疫功能障碍的上下文中，术语“功能障碍”是指对抗原刺激的免疫反应降低的状态。

如本文所用，术语“功能障碍”还包括难治性或对抗原识别无反应，具体而言，将抗原识别转化成下游T细胞效应子功能如增殖、细胞因子产生(例如，γ干扰素)和/或靶细胞杀伤的能力受损。

术语“癌症”和“癌性”是指或描述哺乳动物中通常以不受调节的细胞生长为特征的生理状况。癌症的实例包括但不限于癌、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴样恶性肿瘤。这种癌症的更具体的实例包括但不限于：肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，其包括鳞状NSCLC或非鳞状NSCLC，包括局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或者复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC)，肺腺癌或鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌)；食道癌；腹膜癌；肝细胞癌；胃癌，包括胃肠道癌和胃肠道间质癌；胰腺癌；胶质母细胞瘤；***；卵巢癌；肝癌；膀胱癌(例如，尿路上皮膀胱癌(UBC)、肌肉浸润性膀胱癌(MIBC)和难治性BCG非肌肉浸润性膀胱癌(NMIBC))；泌尿道癌；肝癌；乳腺癌(例如，HER2+乳腺癌，及三阴性乳腺癌(TNBC)：***受体(ER-)、孕激素受体(PR-)和HER2(HER2-)均呈阴性)；结肠癌；直肠癌；结直肠癌；子宫内膜或子宫癌；唾液腺癌；肾癌(例如，肾细胞癌(RCC))；***癌；外阴癌；甲状腺癌；肝癌；肛管癌；***癌；黑色素瘤，包括浅表扩散型黑色素瘤、小痣性恶性黑色素瘤、肢端小痣性黑色素瘤及结节性黑素瘤；多发性骨髓瘤和B细胞淋巴瘤(包括低度/滤泡性非霍奇金淋巴瘤(NHL))；小淋巴细胞(SL)NHL；中度/滤泡性NHL；中度弥漫性NHL；高度免疫原性NHL；高级别淋巴母细胞性NHL；高级非裂解小细胞性NHL；巨大肿块NHL；套细胞淋巴瘤；AIDS相关性淋巴瘤；Waldenstrom巨球蛋白血症；慢性淋巴细胞性白血病(CLL)；急性淋巴细胞白血病(ALL)；急性粒细胞性白血病(AML)；毛细胞白血病；慢性粒细胞性白血病(CML)；移植后淋巴细胞增殖性疾病(PTLD)；和骨髓增生异常综合征(MDS)，以及与母斑细胞病、水肿(如与脑瘤相关的水肿)、Meigs综合征、脑癌、头颈癌及相关转移瘤相关的异常血管增生。

术语“肿瘤”是指所有赘生性细胞的生长和增殖，包括恶性与良性以及所有癌前及癌性细胞和组织。术语“癌症”、“癌性”、“细胞增殖性疾病”、“增殖性疾病”和“肿瘤”在本文中并不互相排斥。

“肿瘤免疫”是指肿瘤逃避免疫识别和清除的过程。因此，作为一种治疗概念，当这种逃避减弱时，“肿瘤免疫”被“治疗”，并且肿瘤被免疫***识别和攻击。肿瘤识别的实例包括肿瘤结合、肿瘤收缩和肿瘤清除。

如本文所用，“转移”是指癌症从其原发部位扩散到体内其他部位。癌细胞可脱离原发性肿瘤，渗入淋巴和血管，在血液中循环，并在体内其他部位的正常组织中的远处病灶进行生长(转移)。转移可为局部转移或远处转移。转移是一个连续的过程，取决于肿瘤细胞从原发肿瘤中脱落、穿过血流并在远处部位停止。在新部位，这些细胞建立血液供应，并可生长以形成危及生命的团块。肿瘤细胞内的刺激性和抑制性分子途径均可调节该行为，并且肿瘤细胞与远处宿主细胞之间的相互作用也很重要。

术语“抗癌疗法”是指可用于治疗癌症(例如，肺癌，例如NSCLC，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或者复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的疗法。抗癌治疗剂的实例包括但不限于例如免疫调节剂(例如，一种减少或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，选自TIGIT、PD-L1、PD-1、CTLA-4、LAG3、TIM3、BTLA和/或VISTA的一种或多种免疫共抑制因子)的药剂，例如CTLA-4拮抗剂，例如抗CTLA-4拮抗剂抗体(例如，易普利姆单抗(ipilimumab)

)、抗TIGIT拮抗剂抗体或PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)，或提高或活化一种或多种免疫共刺激性受体(例如，选自CD226、OX-40、CD28、CD27、CD137、HVEM和/或GITR的一种或多种免疫共刺激性受体)，例如OX-40激动剂，例如OX-40激动剂抗体)、化学治疗剂、生长抑制剂、细胞毒性剂、放射疗法中使用的药剂、抗血管生成剂、凋亡剂、抗微管蛋白剂和其他治疗癌症的药剂。其组合也包括在本发明中。

如本文所用，术语“细胞毒性剂”是指抑制或阻止细胞功能和/或引起细胞死亡或破坏的物质。细胞毒性剂包括但不限于放射性同位素(例如，At²¹¹、I¹³¹、I¹²⁵、Y⁹⁰、Re¹⁸⁶、Re¹⁸⁸、Sm¹⁵³、Bi²¹²、P³²、Pb²¹²和Lu的放射性同位素)；化学治疗剂或药物(例如，甲氨蝶呤、阿霉素、长春花生物碱(长春新碱、长春碱、依托泊苷)，多柔比星、美法仑、丝裂霉素C、苯丁酸氮芥、柔红霉素或其他嵌入剂)；生长抑制剂；酶及其片段，例如核酸酶；抗生素；毒素，例如小分子毒素或细菌、真菌、植物或动物来源的酶活性毒素，包括其片段和/或变体；以及下文公开的各种抗肿瘤或抗癌剂。

“化学治疗剂”包括可用于治疗癌症的化合物。化学治疗剂的实例包括：厄洛替尼(

基因泰克/OSI Pharm.)；硼替佐米(

Millennium Pharm.)；双硫仑；表没食子儿茶素没食子酸酯；盐孢子酰胺A；卡非佐米；17-AAG(格尔德霉素)；根赤壳菌素；乳酸脱氢酶(LDH-A)；氟司特芬(

AstraZeneca)；舒尼替尼(

Pfizer/Sugen)；来曲唑(

Novartis)；甲磺酸伊马替尼(

Novartis)；非那沙酸酯(

Novartis)；奥沙利铂(

Sanofi)；5-FU(5-氟尿嘧啶)；甲酰四氢叶酸；雷帕霉素(Sirolimus，

Wyeth)；拉帕替尼(

GSK572016，Glaxo Smith Kline)；罗讷非单抗(SCH66336)；索拉非尼(

Bayer Labs)；吉非替尼(

AstraZeneca)；AG1478；烷基化剂，例如噻替派和

环磷酰胺；烷基磺酸盐，例如环丁砜、次硫丹和吡磺砜；氮丙啶，例如Benzodopa、卡波醌和Uredop；乙烯亚胺和甲基三聚氰胺，包括奥曲胺、三亚乙基三聚氰胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三甲基三聚氰胺；番荔枝内酯(特别是布洛他辛和布洛他辛酮)；喜树碱(包括托泊替康和伊立替康)；草苔虫素；Callystatin；CC-1065(包括其Adozelesin、Carzelesin和Bizelesin合成类似物)；念珠藻素(特别是念珠藻素1和念珠藻素8)；肾上腺皮质类固醇(包括强体松和肾上腺皮质酮)；醋酸环丙孕酮；5-还原酶(包括非那雄胺和度他雄胺)；伏立诺他、罗帕地他汀、丙戊酸、Mocetinostat Dolastatin；阿地白介素，Talc Duocarmycin(包括合成类似物KW-2189和CB1-TM1)；Eleutherobin；水鬼蕉碱；Sarcodictyin；Spongistatin；氮芥，例如氯丁酸***、氯丁草胺、Chlomaphazine、Chlorophosphamide、Estramustine、依弗酰胺、甲基二(氯乙基)胺、盐酸甲氧氮芥、美法仑、新恩比兴、苯芥胆固醇、泼尼莫司汀、曲洛磷胺、乌拉莫司汀；亚硝基尿素，例如卡莫斯汀、氯脲霉素、福莫汀、洛莫斯汀、尼莫斯汀和拉尼莫司汀；抗生素，例如烯二炔抗生素(例如，加利车霉素，特别是加利车霉素γ1I和加利车霉素ω1I(AngewChem.Intl.Ed.Engl.1994 33:183-186；强力霉素，包括达尼霉素A；双膦酸盐，例如氯膦酸盐；埃斯佩拉霉素；以及新制癌菌素生色团及相关的色蛋白烯二炔抗生素生色团)、紫胶菌素、放线菌素(Actinomycin)、Authromycin、Azaserine、博来霉素、放线菌素(Cactinomycin)、Carzinophilin、Chromomycinis、放线菌素(Dactinomycin)、柔红霉素，地托比星、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、

(阿霉素)、吗啉代-阿霉素、氰基吗啉代-阿霉素、2-吡咯烷-阿霉素和脱氧阿霉素、表柔比星、埃索比星、伊达比星、马赛霉素、丝裂霉素例如丝裂霉素C、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泊非霉素、嘌呤霉素、Quelamycin、罗多比星、链霉黑素、链脲菌素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢物，例如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，例如美蝶呤、甲氨蝶呤、蝶呤素、三甲蝶呤；嘌呤类似物，例如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、噻虫嘌呤、硫代鸟嘌呤；嘧啶类似物，例如安他滨、阿扎胞苷、6-氮杂尿嘧啶、卡莫呋、阿糖胞苷、双脱氧尿苷、脱氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿嘧啶；雄激素，例如卡芦睾酮、屈他雄酮丙酸酯、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺素，例如氨基谷氨酰胺、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂例如叶酸；醋葡醛内酯；醛糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；Bestrabucil；比生群；Edatraxate；Defofamine；秋水仙胺；地美可辛；地嗪酮；依洛美丁；依利醋铵；埃博霉素；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多醣；Lonidainine；Maytansinoids例如美登素和安神霉素；米托胍腙；米托蒽醌；Mopidamnol；Nitraerine；喷司他丁；Phenamet；吡柔比星；洛索蒽醌；鬼臼酸；2-乙酰肼；丙卡巴肼；

多醣复合物(JHS Natural Products，Eugene，Oreg.)；Razoxane；Rhizoxin；Sizofuran；锗螺胺；细交链孢菌酮酸；三亚胺醌；2,2',2”-三氯三乙胺；单端孢霉烯(特别是T-2毒素、Verracurin A、Roridin A和Anguidine)；尿烷；长春地辛；达喀尔巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；胞嘧啶；***糖苷(Ara-C)；环磷酰胺；噻替哌；紫杉烷类，例如，TAXOL(紫杉醇；Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，N.J.)、

(Cremophor-Free)、紫杉醇之白蛋白改造的奈米颗粒制剂(American Pharmaceutical Partners,Schaumberg,Ill.)和

(多西他赛，多烯紫杉醇；Sanofi-Aventis)；苯丁酸氮芥；

(吉西他滨)；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物，例如顺铂和卡铂；长春碱；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；

(长春瑞滨)；米托蒽醌；替尼泊苷；依达曲沙；卡培他滨

伊班膦酸盐；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类维生素A，例如视黄酸；以及上述任何一种的药用盐、酸和衍生物。

化学治疗剂还包括(i)对肿瘤具有调节或抑制激素作用的抗激素剂，例如抗***和选择性***受体调节剂(SERM)，包括例如他莫昔芬(包括

他莫昔芬柠檬酸盐)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、Iodoxyfene、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛西芬、LY117018、奥那司酮和

(柠檬酸托瑞米芬)；(ii)抑制酶芳香化酶的芳香化酶抑制剂，其酶调节肾上腺的***生成，例如，4(5)-咪唑、氨基戊二酰亚胺、

(醋酸甲地孕酮)、

(依西美坦；Pfizer)、Formestanie、Fadrozole、

(伏洛唑)、

(来曲唑；Novartis)和

(阿那曲唑；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素，例如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；布舍瑞林、Tripterelin、甲羟孕酮醋酸酯、己二烯雌酚、普力马、氟甲孕酮、所有反式维甲酸、芬太尼以及曲沙西他滨(1,3-二氧嘧啶核苷)；(iv)蛋白激酶抑制剂(例如，间变性淋巴瘤激酶(Alk)抑制剂，例如AF-802(也称为CH-5424802或Alectinib))；(v)脂质激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，特别是那些抑制与异常细胞增殖有关的信号路径中的基因表现的寡核苷酸，例如PKC-Alpha、Ralf和H-Ras；(vii)核酶，例如VEGF表现抑制剂(例如，

)和HER2表现抑制剂；(viii)疫苗，例如基因治疗疫苗，例如

和

rIL-2；拓扑异构酶1抑制剂，例如

rmRH；以及(ix)上述任何一种的药用盐、酸和衍生物。

化学治疗剂还包括抗体如阿仑单抗(Campath)、贝伐单抗(

基因泰克)、西妥昔单抗(

Imclone)、帕尼单抗(

Amgen)、利妥昔单抗(

基因泰克/Biogen Idec)、帕妥珠单抗(

2C4，基因泰克)、曲妥珠单抗(

基因泰克)、托西莫单抗(Bexxar，Corixia)，以及抗体药物缀合物如吉妥单抗(

Wyeth)。与本发明所述的化合物相结合的具有治疗潜力的其他人源化单克隆抗体包括：阿波珠单抗(apolizumab)、阿塞珠单抗(aselizumab)、阿替珠单抗(atlizumab)、巴匹珠单抗(bapineuzumab)、比伐单抗美登醇(bivatuzumabmertansine)、坎珠单抗美登醇(cantuzumab mertansine)、西利珠单抗(cedelizumab)、塞妥珠单抗聚乙二醇(certolizumab pegol)、西弗丝妥珠单抗(cidfusituzumab)、西地妥珠单抗(cidtuzumab)、达利珠单抗(daclizumab)、依库珠单抗(eculizumab)、依法利珠单抗(efalizumab)、依帕珠单抗(epratuzumab)、厄利珠单抗(erlizumab)、泛维珠单抗(felvizumab)、芳妥珠单抗(fontolizumab)、吉妥单抗奥佐米星(gemtuzumabozogamicin)、伊珠单抗奥佐米星(inotuzumab ozogamicin)、伊匹木单抗(ipilimumab)、伊妥木单抗(labetuzumab)、林妥珠单抗(lintuzumab)、马妥珠单抗(matuzumab)、美泊珠单抗(mepolizumab)、莫维珠单抗(motavizumab)、motovizumab、那他珠单抗(natalizumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、诺维珠单抗(nolovizumab)、努维珠单抗(numavizumab)、奥卡利珠单抗(ocrelizumab)、奥马佐单抗(omalizumab)、帕利珠单抗(palivizumab)、帕考珠单抗(pascolizumab)、派弗西妥珠单抗(pecfusituzumab)、派妥珠单抗(pectuzumab)、培克珠单抗(pexelizumab)、来利珠单抗(ralivizumab)、兰尼单抗(ranibizumab)、来丝利维珠单抗(reslivizumab)、来丝利珠单抗(reslizumab)、来西维珠单抗(resyvizumab)、罗维珠单抗(rovelizumab)、卢利珠单抗(ruplizumab)、西罗珠单抗(sibrotuzumab)、希普利珠单抗(siplizumab)、索土珠单抗(sontuzumab)、他珠单抗四西坦(tacatuzumab tetraxetan)、他西珠单抗(tadocizumab)、他利珠单抗(talizumab)、特菲巴珠单抗(tefibazumab)、托珠单抗(tocilizumab)、托利珠单抗(toralizumab)、土考妥珠单抗西莫白介素(tucotuzumabcelmoleukin)、土库西妥珠单抗(tucusituzumab)、恩维珠单抗(umavizumab)、乌珠单抗(urtoxazumab)、乌司奴单抗(ustekinumab)、维西珠单抗(visilizumab)、和抗介白素12(ABT-874/J695，Wyeth Research and Abbott Laboratories，一种经遗传修饰以识别介白素12p40蛋白的重组的专门用于人序列的全长IgG1λ抗体。

化学治疗剂还包括“EGFR抑制剂”，其是指与EGFR结合或直接相互作用并阻止或降低其信号传导活性的化合物，并且可替代地称为“EGFR拮抗剂”。这种药剂的实例包括抗体以及与EGFR结合的小分子。与EGFR结合的抗体的实例包括MAb 579(ATCC CRL HB 8506)、MAb 455(ATCC CRL HB8507)、MAb 225(ATCC CRL 8508)、MAb 528(ATCC CRL 8509)(参见，美国第4,943,533号专利，Mendelsohn等人)及其变体，例如嵌合225(C225或西妥昔单抗；ERBUTIX)和重塑的人225(H225)(参见，WO 96/40210，Imclone Systems Inc.)；IMC-11F8，一种完全人EGFR靶向抗体(Imclone)；与II型突变体EGFR结合的抗体(美国第5,212,290号专利)；如美国第5,891,996号专利中所述的与EGFR结合的人源化和嵌合抗体；以及与EGFR结合的人抗体，如ABX-EGF或帕尼单抗(参见WO98/50433，Abgenix/Amgen)；EMD 55900(Stragliotto等人，Eur.J.Cancer 32A:636-640(1996))；EMD7200(马妥珠单抗)，一种针对EGFR的人源化EGFR抗体，可与EGF和TGF-alpha竞争与EGFR结合(EMD/Merck)；人EGFR抗体，HuMax-EGFR(GenMab)；全人抗体，称为E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3和E7.6.3，并且描述于US 6,235,883；MDX-447(Medarex Inc)；以及mAb 806或人源化mAb 806(Johns等人，J.Biol.Chem.279(29):30375-30384(2004))。抗EGFR抗体可与细胞毒性剂缀合，从而产生免疫缀合物(参见例如EP659,439A2，Merck Patent GmbH)。EGFR拮抗剂包括小分子，例如以下美国专利中所述的那些：5,616,582、5,457,105、5,475,001、5,654,307、5,679,683、6,084,095、6,265,410、6,455,534、6,521,620、6,596,726、6,713,484、5,770,599、6,140,332、5,866,572、6,399,602、6,344,459、6,602,863、6,391,874、6,344,455、5,760,041、6,002,008和5,747,498，以及以下PCT公开中所述的那些：WO98/14451、WO98/50038、WO99/09016和WO99/24037。特定的小分子EGFR拮抗剂包括OSI-774(CP-358774，厄洛替尼，TARCEVA基因泰克/OSI Pharmaceuticals)；PD 183805(CI 1033，2-丙烯酰胺，N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-喹唑啉基]-二盐酸盐，Pfizer Inc.)；ZD1839，吉非替尼

4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，AstraZeneca)；ZM 105180(6-氨基-4-(3-甲基苯基-氨基)-喹唑啉，Zeneca)；BIBX-1382(N8-(3-氯-4-氟-苯基)-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-嘧啶[5,4-d]嘧啶-2,8-二胺，Boehringer Ingelheim)；PKI-166((R)-4-[[4-[(1-苯乙基)氨基]-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯酚)；(R)-6-(4-羟苯基)-4-[(1-苯基乙基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶)；CL-387785(N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺)；EKB-569(N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺)(Wyeth)；AG1478(Pfizer)；AG1571(SU 5271；Pfizer)；双重EGFR/HER2酪氨酸激酶抑制剂如拉匹替尼(

GSK572016或N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6[5[[[2-磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺)。

化学治疗剂还包括“酪氨酸激酶抑制剂”，包括前段所述的EGFR靶向药物；胰岛素受体酪氨酸激酶的抑制剂，包括间变性淋巴瘤激酶(Alk)抑制剂，例如AF-802(也称为CH-5424802或Alectinib)、ASP3026、X396、LDK378、AP26113、Crizotinib

和Ceritinib

小分子HER2酪氨酸激酶抑制剂，如可从Takeda获得的TAK165；CP-724,714(ErbB2的口服选择性抑制剂受体酪氨酸激酶)(Pfizer和OSI)；双HER抑制剂，如EKB-569(可从Wyeth获得)，其优先结合EGFR但抑制HER2和EGFR过度表达的细胞；拉帕替尼(GSK572016；可从Glaxo-SmithKline获得)，一种HER2和EGFR酪氨酸激酶抑制剂；PKI-166(可从Novartis获得)；Pan-HER抑制剂，例如坎尼替尼(CI-1033；Pharmacia)；Raf-1抑制剂，例如可从ISIS Pharmaceuticals获得的抑制Raf-1信号转导的反义剂ISIS-5132；非HER靶向TK抑制剂，如甲磺酸伊马替尼(

可从Glaxo SmithKline获得)；多靶点酪氨酸激酶抑制剂，如舒尼替尼(

可从Pfizer获得)；VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，例如Vatalanib(PTK787/ZK222584，可从Novartis/Schering AG获得)；MAPK细胞外调节激酶I抑制剂CI-1040(可从Pharmacia获得)；喹唑啉，例如PD 153035,4-(3-氯苯氨基)喹唑啉；吡啶并嘧啶；嘧啶并嘧啶；吡咯并嘧啶，例如CGP 59326、CGP 60261和CGP 62706；吡唑并嘧啶，4-(苯氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；姜黄素(二氟甲酰甲烷，4,5-双(4-氟苯氨基邻苯二甲酰亚胺)；含硝基噻吩部分的酪氨酸；PD-0183805(Warner-Lamber)；反义分子(例如与HER编码核酸结合的分子)；喹喔啉(美国第5,804,396号专利)；Tryphostin(美国5,804,396号专利)；ZD6474(Astra Zeneca)；PTK-787(Novartis/Schering AG)；pan-HER抑制剂，例如CI-1033(Pfizer)；Affinitac(ISIS 3521；Isis/Lilly)；甲磺酸伊马替尼

PKI 166(Novartis)；GW2016(Glaxo SmithKline)；CI-1033(Pfizer)；EKB-569(Wyeth)；Semaxinib(Pfizer)；ZD6474(AstraZeneca)；PTK-787(Novartis/Schering AG)；INC-1C11(Imclone)、雷帕霉素(西罗莫司，

)；或如以下任何专利公开中任一项所述：美国专利第5,804,396号；WO 1999/09016(American Cyanamid)；WO 1998/43960(American Cyanamid)；WO 1997/38983(Warner Lambert)；WO 1999/06378(WarnerLambert)；WO 1999/06396(Warner Lambert)；WO 1996/30347(Pfizer,Inc)；WO 1996/33978(Zeneca)；WO 1996/3397(Zeneca)及WO 1996/33980(Zeneca)。

化学治疗剂还包括***、干扰素、秋水仙碱、美托普林、环孢菌素、两性霉素、甲硝唑、阿仑单抗、阿利维A酸、别嘌呤醇、氨磷汀、三氧化二砷、天冬酰胺酶、活BCG、贝伐单抗、克拉屈滨、氯法拉滨、阿法达贝泊汀、Denileukin、右雷佐生、阿法依泊汀、Elotinib、非格司亭、醋酸组胺瑞林，Ibritumomab、干扰素alfa-2a、干扰素alfa-2b、来那度胺、左旋咪唑、美司钠、甲氧沙林、诺龙、奈拉滨、Nofetumomab、奥普瑞白介素、帕利夫明、帕米磷酸二钠、培加酶、培门冬酶、培非格司亭、培美曲塞二钠、普卡霉素、卟吩姆钠、奎纳克林、拉布立酶、沙格司亭、替莫唑胺、VM-26、6-TG、托瑞米芬、维甲酸、ATRA、缬沙星、唑来膦酸盐和唑来膦酸及其药用盐。

化学治疗剂还包括氢化皮质酮、醋酸氢化皮质酮、醋酸皮质酮、新戊酸替可的松、曲安奈德、曲安奈德醇、莫米松、胺西尼德、布***、地松奈德、氟洛奈皮质醇、丙酮氟洛皮质醇、戊酸贝皮质醇、贝皮质醇磷酸钠、迪皮质醇、磷酸钠迪皮质醇、氟可龙、17-丁酸氢化皮质酮、17-戊酸氢化皮质酮、氯米松酮二丙酸酯、戊酸贝皮质醇、二丙酸贝皮质醇、泼尼卡酯、17-丁酸可洛贝他松、17-丙酸丙酸氯贝皮质醇、己酸氟可龙、新戊酸氟可龙和醋酸氟泼尼定；免疫选择性抗炎肽(ImSAID)，例如苯丙氨酸-谷氨酰胺-甘氨酸(FEG)及其D-异构体(feG)(IMULAN BioTherapeutics,LLC)；抗风湿药，例如硫唑嘌呤、环孢素(环孢霉素A)、D-青霉胺、金盐、羟氯喹、Leflunomideminocycline、柳氮磺胺吡啶、肿瘤坏死因子α(TNFα)阻断剂、例如Etanercept(Enbrel)、英夫利西单抗(Remicade)、阿达木单抗(Humira)、赛妥珠单抗(Cimzia)、戈利木单抗(Simponi)、白细胞介素1(IL-1)阻滞例如阿那白滞素(Kineret)、T细胞共刺激阻断剂例如阿巴西普(Orencia)、白介素6(IL-6)阻断剂例如托珠单抗

白细胞介素13(IL-13)阻断剂，例如Lebrikizumab；干扰素α(IFN)阻断剂，例如Rontalizumab；β7整合素阻滞，剂例如rhuMAb Beta7；IgE路径阻断剂，例如Anti-M1 prim；分泌同源三聚体LTa3和膜结合异三聚体LTa1/β2阻断剂，例如抗淋巴毒素α(LTa)；放射性同位素(例如，At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212和Lu的放射性同位素)；其他研究药物，例如Thioplatin、PS-341、苯基丁酸酯、ET-18-OCH3或法呢基转移酶抑制剂(L-739749、L-744832)；多酚，例如槲皮素、白藜芦醇、苦菜子酚、表没食子儿茶素没食子酸酯、茶黄素、黄烷醇、原花青素、苯妥英酸及其衍生物；自噬抑制剂，例如氯喹；Δ-9-四氢***酚(Dronabinol，

)；β-拉帕醌；拉帕醇；秋水仙碱；贝多酸；乙酰喜树碱、Scopolectin和9-氨基喜树碱)；鬼臼毒素；替加氟

贝沙罗汀

双膦酸盐，例如氯膦酸盐(例如，

或

)、依替膦酸盐

NE-58095、唑来膦酸/唑来膦酸盐

阿仑膦酸盐

帕米膦酸盐

替鲁膦酸盐

或利塞膦酸盐

及表皮生长因子受体(EGF-R)；疫苗，例如

疫苗；哌立福辛、COX-2抑制剂(例如塞来昔布或依托昔布)、蛋白体抑制剂(例如PS341)；CCI-779；替吡法尼(R11577)；奥拉非尼(ABT510)；Bcl-2抑制剂，例如奥利马生钠

吡咯烷酮；法呢基转移酶抑制剂，例如洛那法尼(SCH 6636、SARASARTM)；以及上述任何一种的药用盐、酸或衍生物；以及上述两种或多种的组合，例如CHOP(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱与***龙的联合疗法的缩写)及FOLFOX(奥沙利铂(ELOXATIN^TM)与5-FU和甲酰四氢叶酸的组合疗法方案的缩写)。

化学治疗剂还包括具有镇痛、解热和抗炎作用的非甾体抗炎药。NSAID包括环氧化酶的非选择性抑制剂。NSAID的具体实例包括：阿司匹林；丙酸衍生物，例如布洛芬、芬诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普嗪和萘普生；乙酸衍生物，例如吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、双氯芬酸；烯醇酸衍生物，例如吡罗昔康、美洛昔康、氯诺昔康和伊索昔康；苯甲酸衍生物，例如甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟苯那酸、甲苯磺那酸；以及COX-2抑制剂，例如塞来昔布、依托考昔、鲁美昔布、帕瑞昔布、罗非昔布和伐地昔布。NSAID适用于缓解症状，例如类风湿性关节炎、骨关节炎、发炎性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、Reiter综合征、急性痛风、经痛、转移性骨痛、头痛和偏头痛、术后疼痛、发炎症和组织损伤引起的轻度至中度疼痛、发热、肠梗阻和肾绞痛。

如本文所用，术语“放化疗”、“化学放射治疗”和“CRT”可互换使用，是指包括结合放疗(RT)施用化学治疗剂(例如铂类化学治疗剂)的治疗。CRT可为并发CRT或顺序CRT。

术语“同步放化疗”或“cCRT”在本文中是指在施用化学疗法和放射疗法时，其中化学疗法的至少一部分与放射疗法的至少一部分在时间上重叠。因此，同步放化疗(cCRT)包括以下化学治疗给药方案，其中一种或多种化学治疗剂的施用在停止放疗后继续进行。或者，cCRT包括放疗，其中在停止施用化疗后继续进行放疗。并发放化疗不同于顺序放化疗，顺序放化疗是指在放疗停止后开始化疗，或者在化疗停止后开始放疗。化合物例如抗TIGIT拮抗剂抗体或PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)或其组合物(例如，药物组合物)的“有效量”至少为达到期望治疗效果所需的最小量，该期望治疗效果为例如特定疾病或病症(例如癌症，例如肺癌，例如NSCLC，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的总存活期或无进展存活获得可测量的增加。本文的有效量可根据例如疾病状态、患者年龄、性别及体重、以及该抗体于该受试者体内引起所需反应的因素而改变。有效量也是该治疗的任何毒性或有害效应被治疗有益效应超过的量。对于预防性使用，有益或期望的结果包括例如：消除或降低风险、减轻严重程度或延迟疾病发作，包括疾病的生化、组织学和/或行为症状、其并发症以及疾病发展过程中出现的中间病理表型。对于治疗用途，有益或期望的结果包括临床结果，例如：减少疾病引起的一种或多种症状(例如，减少或延迟与癌症有关的疼痛、有症状的骨骼相关事件(SSE)；根据欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷(EORTC QLQ-C30)得到的症状减少，例如，疲劳、恶心、呕吐、疼痛、呼吸困难、失眠、食欲不振、便秘、腹泻或身体情绪、认知或社会功能的一般水平)；疼痛减轻，例如按10点疼痛严重程度(在其最坏的情况下测量)的数值量表(NRS)进行衡量；和/或按照健康相关的生活质量生活质量(HRQoL)问卷得到的与肺癌相关的症状减轻(通过肺癌(SILC)量表中的症状进行评估(例如，咳嗽、呼吸困难和胸痛的进展时间(TTD))；疾病患者的生活质量的提高；治疗疾病所需的其他药物的剂量的减少；通过例如靶向治疗增强另一种药物的疗效；延缓疾病进展(例如，无进展存活或放射照相无进展存活(rPFS))；延迟明确的临床进展(例如，癌症相关的疼痛进展，有症状的骨骼相关事件，美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态(PS)进展(例如，疾病如何影响患者的日常生活能力)，和/或开始下一次全身抗癌疗法)，和/或延迟肺特异性抗原进展的时间)；和/或延长存活期。就癌症或肿瘤而言，有效量的药物可具有以下效果：减少癌细胞数量；减小肿瘤大小；抑制(即，在一定程度上减缓或在理想情况下阻止)癌细胞浸润入周边器官中；抑制(即，在一定程度上减缓或在理想情况下阻止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上减轻与该病变相关的症状中的一种或多种。有效量可于一次或多次给药中施用。出于本发明的目的，药物、化合物或药物组合物的有效量为足以直接或间接实现预防或治疗的量。如在临床语境中理解者，药物、化合物或药物组合物的有效量可与或不与另一药物、化合物或药物组合物联合而获得。因此，在施用一种或多种治疗剂的语境中可考虑“有效量”，并且如果单个剂与一种或多种其他剂联合而可达成或已经获得了期望的结果，则可以考虑以有效量给予单一药剂。

“免疫原性”是指特定物质激发免疫反应的能力。肿瘤是免疫原性的，增强肿瘤免疫原性有助于通过免疫反应清除肿瘤细胞。增强肿瘤免疫原性的实例包括但不限于用TIGIT和/或PD-L1拮抗剂(例如，抗TIGIT拮抗剂抗体和/或抗PDL-1拮抗剂抗体)进行治疗。

“个体缓解”或“缓解”可使用指示对受试者有益的任何终点来评估，包括但不限于：(1)在一定程度上抑制疾病进展(例如，癌症的进展，例如癌症，例如肺癌，例如NSCLC，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))，包括减慢和完全终止；(2)减小肿瘤大小；(3)抑制(即，减少、减缓或完全终止)癌细胞浸润到邻近的周围器官和/或组织中；(4)抑制(即，减少、减缓或完全停止)转移；(5)在一定程度上缓解与疾病或病症(例如癌症，例如肺癌，例如NSCLC，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))相关的一种或多种症状；(6)增加或延长存活期期，包括总存活期和无进展存活；和/或(9)降低治疗后给定时间点的死亡率。

如本文所用，“完全缓解”或“CR”是指所有靶病变消失。

如本文所用，“部分缓解”或“PR”是指以基线最大直径(SLD)为参照，靶病变的SLD总和减少至少30％。

如本文所用，“客观缓解率”(ORR)是指完全缓解(CR)率与部分缓解(PR)率的和。

如本文所用，“客观缓解持续时间”(DOR)被定义为从记录的对疾病进展的客观缓解首次出现到发生疾病进展或末次接受治疗后30天内因任何原因死亡(以先发生者为准)的时间。

“持续反应”是指停止治疗后对减少肿瘤生长的持续作用。例如，与施用阶段开始时的大小相比，肿瘤大小可保持不变或减小。在一些实施例中，持续反应的持续时间至少与治疗持续时间相同，或为治疗持续时间的至少1.5倍、2.0倍、2.5倍或3.0倍。

如本文所用，“存活期”是指患者存活期，包括总存活期以及无进展存活。

如本文所用，“总存活期”(overall survival)(OS)”是指一组受试者在特定时间段(例如，从诊断或治疗开始算起的1年或5年)后仍然存活的百分比。

如本文所用，“无进展存活”(PFS)指疾病(例如癌症，例如肺癌，例如NSCLC，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))治疗期间和治疗后不会进展的时长。无进展存活可包括患者发生完全缓解或部分缓解的时间以及患者无变化的时间。

如本文所用，“无变化”或“SD”是指以治疗开始以来的最小SLD为参考，靶病变既未缩小至符合PR的要求又未增大至符合PD的要求。

如本文所用，“疾病进展”或“PD”是指以治疗开始时记录到的最小SLD为参考，靶病变的SLD增加至少20％，或出现一个或多个新病变。

如本文所用，病症或疾病的“进展推迟”是指疾病或病症(例如癌症，例如肺癌，例如NSCLC，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的发展得到推迟、阻碍、减缓、延迟、稳定和/或推迟。该推迟可具有不同的时间长度，取决于疾病和/或被治疗的受试者的病史。如本领域技术人员显而易见的，充分或显著的推迟实际上可涵盖预防，因为受试者不会发展成疾病。例如，在晚期癌症中，中枢神经***(CNS)转移的发展可能发生推迟。

如本文所用，术语“减少或抑制癌症复发”是指减少或抑制肿瘤或癌症复发或肿瘤或癌症进展。

“减少或抑制”是指导致总体降低20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更大的能力。减少或抑制可以指所治疗的疾病(例如癌症，例如肺癌，例如NSCLC，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的症状、是否存在转移或其大小或原发肿瘤的大小。

“延长存活期”是指接受治疗的患者相对于未经治疗的患者(例如，相对于未经药物治疗的患者)、或相对于未以指定水平表达生物标志物的患者和/或相对于接受已批准的抗肿瘤药物治疗的患者，总存活期或无进展存活增加。客观缓解是指可测量的反应，包括完全缓解(CR)或部分缓解(PR)。

术语“检测”和“检测行为”在本文中以最广义使用，包括对靶分子的定性和定量测量。检测包括鉴定样品中靶分子的存在以及确定样品中的靶分子是否以可检测的水平存在。检测可为直接检测或间接检测。

如本文所用，在免疫组织化学(IHC)测定(例如使用抗体SP263、22C3、SP142或28-8对PD-L1进行IHC测定染色)的上下文中，“PD-L1阳性肿瘤细胞分数”是在样品染色后，在任何强度下表现出部分或全部膜染色(不包括细胞质染色)的活肿瘤细胞相对于样品中存在的所有活瘤细胞的百分比。因此，PD-L1阳性肿瘤细胞分数可使用PD-L1 IHC SP263(Ventana)测定法进行计算，例如通过公式PD-L1阳性肿瘤细胞分数＝(PD-L1阳性肿瘤细胞数)/(PD-L1阳性和PD-L1阴性肿瘤细胞总数)进行计算，其中将肿瘤细胞和所有非肿瘤细胞(例如，肿瘤浸润免疫细胞、正常细胞、坏死细胞和碎片)的PD-L1细胞质染色排除在评估和评分之外。应当理解，任何给定的诊断性PD-L1抗体可对应于可用于得出PD-L1阳性肿瘤细胞分数的特定IHC测定方案和/或评分术语。例如，PD-L1阳性肿瘤细胞分数可分别使用Benchmark ULTRA上的

检测、AutostainerLink 48上的EnVision Flex、Benchmark ULTRA上的

检测和扩增或AutostainerLink 48上EnVisionFlex，由经SP263、22C3、SP142或28-8染色的肿瘤细胞样品中获得。在另一个实例中，可根据上述公式，使用PD-L1 IHC 22C3 pharmDx测定法(Dako)计算PD-L1阳性肿瘤细胞分数。本领域技术人员将理解，在IHC测定中使用的不同PD-L1抗体之间的灵敏度可能有所不同。例如，在按照经28-8或22C3和SP263染色的定义满足1％TC或25％TC阈值的样品中，在使用SP142进行染色时，仅约64％的样品满足阈值。Hirsch等人，Journal of Thoracic Oncology2016，12(2):208-222。如本文所用，术语PD-L1阳性肿瘤细胞分数和“肿瘤比例分数”(TPS)可互换使用。

如本文所用，“Ventana SP263 IHC测定”是根据Ventana PD-L1(SP263)测定包装说明书(Tucson，AZ：Ventana Medical Systems,Inc.)进行的，该说明书全文以引用方式并入本文。

如本文所用，“Ventana SP142 IHC测定”是根据Ventana PD-L1(SP142)测定包装说明书(Tucson，AZ：Ventana Medical Systems,Inc.)进行的，该说明书全文以引用方式并入本文。

如本文所用，“pharmDx 22C3 IHC assay”是根据PD-L1 IHC 22C3pharmDx包装说明书(Carpinteria，CA：Dako，Agilent Pathology Solutions)进行的，该说明书全文以引用方式并入本文。

如本文所用，“肿瘤浸润免疫细胞”是指存在于肿瘤或其样品中的任何免疫细胞。肿瘤浸润免疫细胞包括但不限于肿瘤内免疫细胞、肿瘤周围免疫细胞、其他肿瘤基质细胞(例如纤维母细胞)或其任何组合。这种肿瘤浸润免疫细胞可以是例如T淋巴细胞(例如CD8+T淋巴细胞和/或CD4+ T淋巴细胞)、B淋巴细胞或其他骨髓谱系细胞，包括颗粒球(例如嗜中性细胞、嗜酸性细胞和嗜碱性细胞)、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞(例如，交叉树突细胞)、组织细胞和自然杀手细胞。

如本文所用，术语“生物标志物”是指可以在样品中检测到的指标，例如预测性、诊断性和/或预后性指标。生物标志物可用作疾病或病症(例如癌症，例如肺癌，例如NSCLC，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的特定亚型的指标，其特征在于特定的分子、病理学、组织学和/或临床特征。在一些实施例中，生物标志物是基因。生物标志物包括但不限于多肽、多核苷酸(例如，DNA和/或RNA)、多核苷酸拷贝数变化(例如，DNA拷贝数)、多肽和多核苷酸修饰(例如转译后修饰)、碳水化合物和/或基于醣脂的分子标记。在一些实施例中，生物标志物是PD-L1。

术语“抗体”包括单克隆抗体(包括具有免疫球蛋白Fc区的全长抗体)、具有多表位特异性的抗体组合物、多特异性抗体(例如，双特异性抗体)、双抗体和单链分子以及抗体片段(包括抗原结合片段，例如Fab、F(ab')₂和Fv)。术语“免疫球蛋白”(Ig)在本文中与“抗体”可互换使用。

基本4链抗体单元为异四聚体糖蛋白，由两条相同的轻(L)链和两条相同的重(H)链组成。IgM抗体由5个基本异四聚体单元以及称为J链的附加多肽组成，并且包含10个抗原结合位点，而IgA抗体则包含2至5个基本4链单元，其可与J链结合而形成多价组合。就IgG而言，4链单元通常为约150,000道耳顿。每条L链通过一个共价二硫键与H链相连，而两条H链则根据H链的同型不同通过一个或多个二硫键彼此连接。每条H和L链还具有规则间隔的链内二硫键。每条H链在N末端均具有一个可变结构域(V_H)，然后对于每个α和γ链具有三个恒定结构域(C_H)，并且对于μ和ε同型具有四个C_H结构域。每条L链在N末端均具有一个可变结构域(V_L)，然后在其另一端具有一个恒定结构域。V_L与V_H配对，并且C_L与重链的第一恒定结构域(C_H1)配对。特定的氨基酸残基被认为在轻链和重链可变结构域之间形成界面。V_H和V_L配对在一起形成单个抗原结合位点。关于不同类别抗体的结构和性质，参见例如Basic andClinical Immunology，第8版，Daniel P.Sties，Abba I.Terr和Tristram G.Parsolw(主编)，Appleton&Lange，Norwalk，CT，1994，第71页和第6章。基于其恒定结构域的氨基酸序列，来自任何脊椎动物的L链可归类为两种明显不同的类型中的一种，称为卡帕(κ)及兰姆达(λ)。根据其重链恒定结构域(CH)的氨基酸序列，免疫球蛋白可归类为不同的类别或同型。有五大类免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，其分别具有名为α、δ、ε、γ和μ的重链。基于CH序列和功能的相对较小的差异，γ和α类进一步分为亚类，例如，人类表现以下子类：IgG1、IgG2A、IgG2B、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。

术语“高变区”或“HVR”是指抗体可变结构域中序列高度变异和/或形成结构确定的环的区域。一般而言，抗体包含六个HVR；三个在VH中(H1、H2、H3)，及三个在VL中(L1、L2、L3)。在天然抗体中，H3和L3在六个HVR中表现出最多的多样性，特别是是H3被认为在赋予抗体优良特异性方面发挥独特的作用。参见例如：Xu等人，Immunity 13：37-45(2000)；Johnson和Wu，收录于：Methods in Molecular Biology 248:1-25(Lo主编，Human Press，Totowa，NJ，2003)。实际上，在不存在轻链的情况下，仅由重链组成的天然骆驼科抗体具有功能和稳定性。参见例如：Hamers-Casterman等人，Nature 363：446-448(1993)；Sheriff等人，Nature Struct.Biol.3：733-736(1996)。

HVR的许多描述在使用中，并涵盖于本文中。Kabat互补决定区(CDR)基于序列可变性，是最常用的(Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版。Public Health Service，National Institutes of Health，Bethesda，MD(1991))。相反，Chothia指的是结构环的位置(Chothia和Lesk，J.Mol.Biol.196:901-917(1987))。AbMHVR代表Kabat HVR和Chothia结构环之间的中间物，并被Oxford Molecular的AbM抗体建模软件所采用。“接触式”HVR基于对可用复杂晶体结构的分析。这些HVR中的每一个的残基如下所示。

HVRs可包含如下“延长HVR”：VL中的24-36或24-34(L1)、46-56或50-56(L2)和89-97或89-96(L3)，及VH中的26-35(H1)、50-65或49-65(H2)和93-102、94-102或95-102(H3)。对于这些定义，可变结构域残基根据Kabat等人，如上所述的方法进行编号。

表述“如Kabat所述的可变结构域残基编号”或“如Kabat所述的氨基酸位置编号”及其变体是指Kabat等人，如上所述的用于抗体编译的重链可变结构域或轻链可变结构域的编号***。使用该编号***，实际线性氨基酸序列可包含较少或额外的氨基酸，其对应于可变结构域的FR或HVR的缩短或***。例如，重链可变结构域可包括H2的残基52之后的单个氨基酸***物(根据Kabat编号的残基52a)及重链FR残基82之后的***残基(例如，根据Kabat编号的残基82a、82b和82c等)。可通过比对给定抗体的序列同源性区域与“标准”Kabat编号序列来确定该抗体的残基的Kabat编号。

术语“可变的”是指抗体中可变结构域的某些片段在序列中存在很大差异的事实。V结构域介导抗原结合并定义特定抗体对其特定抗原的特异性。但是，可变性并不是均匀地分布在可变结构域的整个范围内。相反，它集中在轻链和重链恒定结构域中的三个称为高变区(HVR)的区域中。可变结构域中保守性较高的部分称为抗体框架区(FR)。天然重链和轻链的可变结构域各包含四个FR区域，主要采用β-折叠结构，通过三个HVR连接，其形成连接β-折叠结构的环并在一些实例中形成β-折叠结构的一部分。每条链中的HVR通过FR区域紧密结合在一起，并与另一条链的HVR一起形成抗体的抗原结合位点(参见Kabat等人，Sequences of Immunological Interest，第5版，National Institute of Health，Bethesda，MD(1991))。恒定结构域不直接参与抗体与抗原的结合，而是展现出多种效应子功能，例如抗体参与抗体依赖性细胞毒性作用。

抗体的“可变区”或“可变结构域”是指抗体重链或轻链的氨基末端结构域。重链和轻链的可变结构域可分别称为“VH”和“VL”。这些结构域通常是抗体中最易变的部分(相对于同一类别的其他抗体)，并且包含抗原结合位点。

“框架(framework)”或“FR”是指除高变区(hypervariable region)(HVR)残基之外的可变结构域残基。可变结构域的FR通常由四个FR域组成：FR1、FR2、FR3、及FR4。因此，HVR及FR序列通常以如下顺序出现在VH(或VL)中：FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4。

术语“全长抗体”、“完整抗体”和“全抗体”可互换使用，是指基本上呈完整形式的抗体，与抗体片段相反。具体地，全抗体包括其重链和轻链包括Fc区的抗体。恒定结构域可以是天然序列恒定结构域(例如，人天然序列恒定结构域)或其氨基酸序列变体。在一些情况下，完整抗体可具有一种或多种效应子功能。

“抗体片段”包含完整抗体的一部分，优选地是包含完整抗体的抗原结合和/或可变区。抗体片段的实例包括Fab、Fab'、F(ab')₂和Fv片段；双抗体；线性抗体(参见美国第5,641,870号专利实例2；Zapata等人，Protein Eng。8(10):1057-1062[1995])；单链抗体分子及由抗体片段形成的多特异性抗体。木瓜蛋白酶消化抗体，产生两个相同抗原结合片段，称为“Fab”片段，及一个残留“Fc”片段，其名称反映了易于结晶的能力。Fab片段由完整L链及H链的可变区结构域(V_H)和一条重链的第一个恒定结构域(C_H1)组成。每个Fab片段在抗原结合方面是单价的，即，它具有单个抗原结合位点。抗体的胃蛋白酶处理，生成单个大F(ab')₂片段，其大致相当于两个具有不同抗原结合活性的二硫键连接的Fab片段，并且仍然能够与抗原交联。Fab'片段与Fab片段的区别在于其在C_H1结构域的羧基末端具有几个额外的残基，这些残基包括来自抗体铰链区的一个或多个半胱氨酸。Fab'-SH是指其中恒定结构域的半胱氨酸残基带有一个游离硫醇基的Fab'。F(ab')₂抗体片段最初作为成对Fab'片段产生，成对Fab'片段之间具有铰链半胱氨酸。抗体片段的其他化学偶联也是已知的。

Fc片段包含通过二硫键连接在一起的两条H链的羧基末端部分。抗体的效应子功能由Fc区中的序列决定，该区也是由某些类型的细胞上存在的Fc受体(FcR)识别。

本发明的抗体“功能片段”包含完整抗体的一部分，通常包括完整抗体的抗原结合区或可变区或保留或具有经修饰的FcR结合能力的抗体Fc区。抗体片段的实例包括线性抗体、单链抗体分子及由抗体片段形成的多特异性抗体。

“Fv”是包含完整抗原识别与结合位点的最小抗体片段。该片段由一个重链和一个轻链可变区的二聚体紧密、非共价结合而成。由这两个结构域的折叠产生六个高变环(H和L链各3个环)，这些环形成用于抗原结合的氨基酸残基，并赋予抗体以抗原结合特异性。但是，即使单个可变结构域(或仅包含对抗原具有特异性的三个HVR的Fv的一半)也具有识别和结合抗原的能力，尽管其亲和力低于整个结合位点。

“单链Fv”也缩写为“sFv”或“scFv”，是包含连接在单条多肽链中的V_H和V_L抗体结构域的抗体片段。优选地，sFv多肽进一步包含介于V_H和V_L结构域之间的多肽接头，其使sFv能够形成抗原结合所需的结构。关于sFv的综述，参见Pluckthun收录于The Pharmacology ofMonoclonal Antibodies第113卷(Rosenburg和Moore主编，Springer-Verlag，New York，第269-315页，1994)的文章。

本文中术语“Fc区”用于定义免疫球蛋白重链的C末端区域，包括天然序列Fc区及变异Fc区。尽管免疫球蛋白重链的Fc区的边界可能略有变化，但通常将人IgG重链的Fc区定义为从Cys226或Pro230位置的氨基酸残基延伸至其羧基末端。例如，在抗体生产或纯化过程中，或通过重组改造的编码抗体重链的核酸，可去除Fc区的C末端赖氨酸(根据EU编号***的残基447)。因此，完整抗体的组合物可包含去除所有K447残基的抗体群体、未去除K447残基的抗体群体及具有含及不包含K447残基的抗体混合物的抗体群体。用于本发明的抗体的合适的天然序列Fc区包括人IgG1、IgG2(IgG2A，IgG2B)、IgG3和IgG4。除非本文另有说明，否则Fc区或恒定区中氨基酸残基的编号根据EU编号***(也称为EU指数)进行，如Kabat等人所述(Sequences of Proteins of Immunological Interest,5th Ed.Public HealthService,National Institutes of Health,Bethesda,MD,1991)(另见上文)。

术语“双抗体”是指通过以下方法制备的小抗体：通过V_H和V_L结构域的短接头(约5-10个残基)构建sFv片段(见前段)，从而实现V结构域的链间配对而不是链内配对，由此产生二价片段，即具有两个抗原结合位点的片段。双特异性双抗体为两个“交叉”sFv片段的异二聚体，其中两个抗体的V_H和V_L结构域位于不同多肽链上。双抗体更详细地描述于例如：EP404,097；WO 93/11161；Hollinger等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:6444-6448(1993)。

本文的单克隆抗体具体包括“嵌合”抗体(免疫球蛋白)，其中重链和/或轻链的一部分与衍生自特定物种或属于特定抗体类别或亚类的抗体中的对应序列相同或同源，而链的其余部分与衍生自另一物种或属于另一抗体类别或亚类的抗体或这种抗体的片段的对应序列相同或同源以及这种抗体的片段中的相应序列相同或同源，只要它们展现出所需的生物学活性即可(美国第4,816,567号专利；Morrison等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，81:6851-6855(1984))。本文所关注的嵌合抗体包括

抗体，其中该抗体的抗原结合区衍生自通过例如用所关注的抗原免疫猕猴而产生的抗体。如本文所用，所用“人源化抗体”为“嵌合抗体”的子集。

抗体的“类别(class)”是指为其重链所具有的恒定结构域或恒定区的类型。有五大类抗体：IgA、IgD、IgE、IgG、及IgM，且其中的几种可进一步分为亚类(同型(isotype))，例如IgG₁、IgG₂、IgG₃、IgG₄、IgA₁及IgA₂。对应于不同类别的免疫球蛋白的重链恒定结构域分别称为α、δ、ε、γ及μ。

“亲和力”是指分子(例如抗体，例如TIGIT或PD-L1)的单一结合位点与其结合配偶体(例如抗原)之间的共价相互作用总和的强度。除非另有说明，否则如本文中所使用的“结合亲和力(binding affinity)”是指反映结合对成员(例如抗体及抗原)之间1:1相互作用的内在结合亲和力。分子X对于其配偶体Y的亲和力通常可通过解离常数(K_D)来表示。可以通过本领域已知的常规方法测量亲和力，包括本文所述的那些方法。下面描述了用于测量结合亲和力的具体的说明性和示例性实施例。

“Fc受体”或“FcR”是指与抗体的Fc区结合的受体。优选的FcR是天然序列人FcR。此外，优选的FcR是结合IgG抗体(γ受体)并包括FcγRI、FcγRII和FcγRIII亚类的受体(包括这些受体的等位基因变体或者剪接形式)的FcR，FcγRII受体包括FcγRIIA(“活化受体”)和FcγRIIB(“抑制受体”)，它们具有相似的氨基酸序列，主要区别在于其胞质结构域。活化受体FcγRIIA在其胞质结构域中包含基于免疫受体酪氨酸的活化基序(ITAM)。抑制受体FcγRIIB在其胞质结构域中包含一个基于免疫受体酪氨酸的抑制基序(ITIM)。参见M.

Annu.Rev.Immunol.15：203-234(1997)。FcR综述于：Ravetch和Kinet，Annu.Rev.Immunol.9：457-92(1991)；Capel等人，Immunomethods 4：25-34(1994)；及deHaas等人，J.Lab.Clin.Med.126：330-41(1995)。本文中术语“FcR”涵盖其他FcR，包括将来要鉴定的那些。

“人抗体”是具有的氨基酸序列对应于由人产生的抗体的氨基酸序列和/或已使用本文公开的用于制备人抗体的任何技术制备的抗体。人抗体的该定义特定地排除包含非人抗原结合残基的人源化抗体。人抗体可使用本领域中已知的各种技术(包括噬菌体显示库)来生产。Hoogenboom和Winter，J.Mol.Biol.，227：381(1991)；Marks等人，J.Mol.Biol.222：581(1991)。可用于制备人单克隆抗体的方法也描述于：Cole等人，Monoclonal Antibodiesand Cancer Therapy，Alan R.Liss，第77页(1985)；Boerner等人，J.Immunol.，147(1):86-95(1991)。另见van Dijk和van de Winkel，Curr.Opin.Pharmacol.，5：368-74(2001)。可通过将抗原施用于转基因动物来制备人抗体，该转基因动物已被修饰以响应抗原攻击而产生这种抗体，但其内源基因座已失去功能，例如，异源小鼠(参见例如关于XENOMOUSE^TM技术的美国第6,075,181和6,150,584号专利)。关于通过人B细胞杂交瘤技术产生的人抗体，另见例如Li等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，103:3557-3562(2006)。

非人类(例如，鼠)抗体的“人源化”形式是包含源自非人免疫球蛋白的最小序列的嵌合抗体。在一个实施例中，人源化抗体是人免疫球蛋白(受体抗体)，其中受体的HVR(如下文所定义)残基被非人类物种(供体抗体)的HVR残基取代，该物种如具有期望的特异性、亲和力和/或能力的小鼠、兔或非人灵长类动物。在一些实例中，人免疫球蛋白的框架(“FR”)残基被对应的非人类残基所取代。此外，人源化抗体可包含不存在于受体抗体或供体抗体中的残基。可实施这些修饰以进一步改善抗体性能，例如结合亲和力。通常，人源化抗体将包含基本上全部至少一个且通常是两个可变结构域，其中全部或基本上全部高度可变环对应于非人免疫球蛋白序列的那些，并且全部或基本上全部FR区域的一部分为人免疫球蛋白序列的那些，尽管FR区域可包括一个或多个改善抗体性能(如结合亲和力、异构化、免疫原性等)的一个或多个单个FR残基取代。FR中这些氨基酸取代是数量在H链中通常不超过6个，并且在L链中不超过3个。人源化抗体还任选包含免疫球蛋白恒定区(Fc)的至少一部分，该恒定区通常为人免疫球蛋白的恒定区。更多详情参见例如：Jones等人，Nature321：522-525(1986)；Riechmann等人，Nature 332：323-329(1988)；及Presta，Curr.Op.Struct.Biol.2：593-596(1992)。另见例如：Vaswani和Hamilton，Ann.Allergy,Asthma&Immunol.1：105-115(1998)；Harris，Biochem.Soc.Transactions 23：1035-1038(1995)；Hurle和Gross，Curr.Op.Biotech.5：428-433(1994)；及美国第6,982,321号和第7,087,409号专利。

当用于描述本文公开的各种抗体时，术语“分离的抗体”是指已经从表达该抗体的细胞或细胞培养物中鉴定、分离和/或回收的抗体。其自然环境中的污染物成分通常干扰多肽的诊断或治疗用途，并可能包括酶、激素以及其他蛋白质或非蛋白质溶质。在一些实施例中，将抗体纯化至大于95％或99％纯度，通过(例如)电泳(例如SDS-PAGE、等电位聚焦(IEF)、毛细管电泳)或层析(例如，离子交换或反相HPLC)来测定。关于评估抗体纯度的方法的综述，参见例如Flatman等人，J.Chromatogr.B848:79-87(2007)。在优选的实施例中，将抗体纯化(1)到足以通过使用转杯定序仪获得至少15个N末端或内部氨基酸序列残基的程度，或(2)通过SDS-PAGE在还原性或还原性条件下使用考马斯蓝或优选的是银染色剂得到均匀的结果。分离的抗体包括重组细胞内的原位抗体，因为不存在多肽天然环境中的至少一种成分。但是，通常，分离的多肽将通过至少一个纯化步骤来制备。

如本文所用，术语“单克隆抗体”是指从基本均匀的抗体群体中获得的抗体，即，除可能天然发生的突变和/或可能少量存在的转译后修饰(例如，异构化、酰胺化)外，包含该群体的各个抗体是相同的。单克隆抗体是高度特异性的，其针对单个抗原位点。与通常包括针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制剂相反，每种单克隆抗体针对抗原上的单个决定簇。除特异性以外，单克隆抗体的优势在于它们由杂交瘤培养物合成，不受其他免疫球蛋白的污染。修饰词“单克隆”表示抗体的特征是从基本上同质的抗体群体获得的，并且不应解释为需要通过任何特定方法生产该抗体。例如，根据本发明使用的单克隆抗体可通过多种技术进行制备，这些技术包括例如杂交瘤法(例如，Kohler和Milstein.，Nature，256:495-97(1975)；Hongo等人，Hybridoma,14(3):253-260(1995)；Harlow等人，Antibodies:A Laboratory Manual(Cold Spring Harbor Laboratory Press，第2版，1988)；Hammerling等人，in：Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563-681(Elsevier,N.Y，1981))、重组DNA方法(参见例如美国第4,816,567号专利)、噬菌体展示技术(参见例如，Clackson等人，Nature,352：624-628(1991)；Marks等人，J.Mol.Biol.222：581-597(1992)；Sidhu等人，J.Mol.Biol.338(2):299-310(2004)；Lee等人，J.Mol.Biol.340(5):1073-1093(2004)；Fellouse，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34):12467-12472(2004)；及Lee等人，J.Immunol.Methods 284(1-2):119-132(2004))；及在具有部分或全部人免疫球蛋白基因座或编码人免疫球蛋白序列的基因的动物中产生人或类人抗体的技术(参见例如WO 1998/24893；WO 1996/34096；WO 1996/33735；WO 1991/10741；Jakobovits等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:2551(1993)；Jakobovits等人，Nature362：255-258(1993)；Bruggemann等人，Year in Immunol.7:33(1993)；美国第5,545,807、5,545,806、5,569,825、5,625,126、5,633,425及5,661,016号专利；Marks等人，Bio/Technology10：779-783(1992)；Lonberg等人，Nature 368：856-859(1994)；Lonberg等人，Nature 368：812-813(1994)；Fishwild等人，Nature Biotechnol.14：845-851(1996)；Neuberger，Nature Biotechnol.14：826(1996)；及Lonberg和Huszar，Intern.Rev.Immunol.13：65-93(1995))。

如本文所用，术语“结合”、“特异性结合”或“特异于”是指可测量且可重现的相互作用，例如靶标与抗体之间的结合，其取决于异种分子(包括生物分子)群体存在下是否存在靶标。例如，与靶标(可为表位)特异性结合的抗体是与该靶标结合的亲和力、结合性或容易程度和/或持续时间优于与其他靶标结合的亲和力、结合性或容易程度和/或持续时间的抗体。在一个实施例中，抗体与无关靶标结合的程度低于靶标结合约10％，其通过例如放射免疫测定(RIA)测量。在某些实施例中，与靶标特异性结合的抗体具有≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM或≤0.1nM的解离常数(K_D)。在某些实施例中，抗体特异性结合至不同物种蛋白质中保守的蛋白质上的表位。在另一个实施例中，特异性结合可包括但不要求专一结合。如本文所用的该术语可通过以下方法表现，例如：分子对靶标具有10^-4M或者10^-5M或更低、或者10^-6M或更低、或者10^-7M或更低、或者10^-8M或更低、或者10^-9M或更低、或者10^-10M或更低、或者10^-11M或更低、或者10^-12M或更低的K_D或在10^-4M至10^-6M或10^-6M至10^-10M或10^-7M至10^-9M范围内的K_D。本领域的技术人员将理解，亲和力与K_D值成反比。对抗原的高亲和力通过低K_D值来衡量。在一个实施例中，术语“特异性结合”是指分子结合至特定多肽或特定多肽上的表位而基本上不与任何其他多肽或多肽表位结合的结合。

如本文所用，短语“显著减少”或“显著不同”表示两个数值之间的差异程度足够高(通常一个数值与某分子相关，另一个数值与参考/对比分子相关)，使得本领域的技术人员将认为在由所述值(例如，K_D值)所测量的生物学特性的语境下，两个值的差异具有统计学意义。例如，根据参考/对比分子的值，所述两个值的差异大于或等于约10％、大于约20％、大于约30％、大于约40％和/或大于约50％。

如本文所用，短语“基本上相似”或“基本上相同”表示两个数值之间的相似程度足够高(例如，一个数值与本发明的抗体相关，另一个数值与参考/比较抗体相关)，使得本领域的技术人员将认为在由所述值(例如，K_D值)所测量的生物学特性的语境下，两个值的差异几乎不具生物学和/或统计学意义。例如，根据参考/对比分子的值，所述两个值的差异小于约50％、小于约40％、小于约30％、小于约20％和/或小于约10％。

相对于参考多肽序列所述的“百分比(％)氨基酸残基同一性”，是指候选序列中氨基酸残基与参考多肽序列中的氨基酸残基相同的百分比，在比对序列并引入差异后(如有必要)，可实现最大的序列同一性百分比，并且不考虑将任何保守性替换作为序列同一性的一部分。为确定氨基酸百分比序列同一性的目的而进行的比对可以通过本领域技术人员熟知的各种方式实现，例如，使用公众可获得的计算机软件例如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign(DNASTAR)软件。本领域的技术人员可确定用于比对序列的合适参数，包括在所比较的序列全长上实现最大比对所需的任何算法。然而，出于本文的目的，使用序列比较计算机程序ALIGN-2产生％氨基酸序列同一性值。ALIGN-2序列比较计算机程序由基因泰克公司编写，源代码已与用户文文档一起提交至美国版权局，华盛顿特区，20559，并以美国版权注册号TXU510087进行注册。ALIGN-2程序可从加利福尼亚南旧金山的基因泰克公司公开获得，也可以从源代码进行编译。ALIGN-2程序应编译为在UNIX操作***(包括数字UNIXV4.0D)上使用。所有序列比较参数均由ALIGN-2程序设置，并且不会改变。

在使用ALIGN-2进行氨基酸序列比较的情况下，给定氨基酸序列A对、与、或相对于给定氨基酸序列B的％氨基酸序列同一性(其可选地表述为给定氨基酸序列A，其对、与、或相对于给定氨基酸序列B具有或包含一定％的氨基酸序列同一性)计算如下：

100乘以分数X/Y

其中X是序列比对程序ALIGN-2在A与B程序比对中评分为相同匹配的氨基酸残基数，Y是B中氨基酸残基的总数。应当理解的是，在氨基酸序列A的长度不等于氨基酸序列B的长度的情况下，A与B的％氨基酸序列同一性将不等于B与A的％氨基酸序列同一性。除非另有特别说明，否则如前一段所述，使用ALIGN-2计算机程序获得本文使用的所有％氨基酸序列同一性值。

如本文所用，“受试者”或“个体”是指哺乳动物，包括但不限于人类或非人哺乳动物例如牛、马、犬、绵羊或猫。在一些实施例中，该受试者是人。患者也是本文所述的受试者。

如本文所用，术语“样品”是指从所关注的受试者和/或个体获得或衍生的组合物，其包含例如基于物理、生化、化学和/或生理特性表征和/或鉴定的细胞和/或其他分子实体。例如，短语“肿瘤样品”、“疾病样品”及其变体是指从任何预期或已知包含待表征的细胞和/或分子实体的所关注的受试者获得的任何样品。在一些实施例中，样品为肿瘤组织样品(例如，肺癌肿瘤组织样品，例如NSCLC肿瘤组织样品，例如鳞状或非鳞状NSCLC肿瘤组织样品，例如局部晚期不可切除的NSCLC肿瘤组织样品(例如，IIIB期NSCLC肿瘤组织样品)或复发性或转移性NSCLC肿瘤组织样品(例如，IV期NSCLC肿瘤组织样品)。其他样品包括但不限于原代或培养的细胞或细胞系、细胞上清液、细胞裂解物、血小板、血清、血浆、玻璃体液、淋巴液、滑液、***、***、羊水、母乳、全血、血液来源细胞、尿液、脑脊液、唾液、痰、眼泪、汗液、黏液、粪便、肿瘤裂解物和组织培养基、组织提取物(如均质化组织)、细胞提取物及其组合。

如本文所用，“参考样品”、“参考细胞”、“参考组织”、“对照样品”、“对照细胞”或“对照组织”是指用于比较目的的样品、细胞、组织、标准或水平。在一个实施例中，参考样品、参考细胞、参考组织、对照样品、对照细胞或对照组织获自同一受试者的身体(例如，组织或细胞)的健康和/或未患病部位。例如，与患病细胞或组织相邻的健康和/或未患病细胞或组织(例如，与肿瘤相邻的细胞或组织)。在另一个实施例中，参考样品获自同一受试者的身体的未经治疗的组织和/或细胞。在又一个实施例中，参考样品、参考细胞、参考组织、对照样品、对照细胞或对照组织获自并非该受试者的其他受试者的身体(例如，组织或细胞)的健康和/或未患病部位。在另一个实施例中，参考样品、参考细胞、参考组织、对照样品、对照细胞或对照组织获自并非该受试者的个体的身体的未经治疗的组织和/或细胞。

除非另有说明，否则如本文所使用的术语“蛋白质”是指来自任何脊椎动物来源的任何天然蛋白质，该脊椎动物包括哺乳动物，例如灵长类动物(例如，人)和啮齿类动物(例如，小鼠和大鼠)。该术语涵盖“全长”未经加工的蛋白质以及在细胞中加工产生的任何形式的蛋白质。该术语还涵盖天然生成的蛋白质变体，例如剪接变体或等位基因变体。

本文可互换使用的“多核苷酸”或“核酸”是指任何长度的核苷酸的聚合物，并且包括DNA和RNA。核苷酸可为脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸、经修饰的核苷酸或碱基和/或其类似物，或可通过DNA或RNA聚合酶或通过合成反应掺入聚合物的任何底物。因此，例如，如本文所定义的多核苷酸包括但不限于：单链及双链DNA；包括单链和双链区域的DNA；单链和双链RNA；及包括单链和双链区域的RNA、包含DNA和RNA的杂合分子，该杂交分子可以是单链的，或者更典型地是双链的，或者包含单链和双链区域。另外，如本文所用的术语“多核苷酸”是指包含RNA或DNA或者RNA和DNA两者的三链区域。这种区域中的链可来自相同的分子或不同的分子。该区域可包括一个或多个分子的全部，但是更典型地仅涉及一些分子的区域。三螺旋区的分子之一通常为寡核苷酸。术语“多核苷酸”和“核酸”具体包括mRNA和cDNA。

多核苷酸可包含经修饰的核苷酸，例如甲基化核苷酸及其类似物。如果存在，可在聚合物组装之前或之后对核苷酸结构进行修饰。核苷酸序列可被非核苷酸成分中断。多核苷酸可在合成后进一步修饰，例如通过与标记结合进行修饰。其他类型的修饰包括例如：“帽”；用类似物取代天然核苷酸中的一个或多个；核苷酸间修饰，例如含有不带电荷的连接键的那些(例如，膦酸甲酯、磷酸三酯、磷酸酰胺化物、氨基甲酸酯等)及含有带电荷的连接键的那些(例如，硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯等)；含有侧基的化合物，例如蛋白质(例如，核酸酶、毒素、抗体、信号肽、聚-L-赖氨酸等)；含有嵌入剂(例如，吖啶、补骨脂素等)的化合物；含有螯合剂(如金属、放射性金属、硼、氧化性金属等)的化合物；含有烷基化剂的化合物；含有经修饰的连接键的化合物(例如，α-异头核酸)；以及未修饰形式的多核苷酸。此外，糖中通常存在的任何羟基均可被例如膦酸酯基团、磷酸酯基团取代，由标准保护基团保护，或者被活化以制备与其他核苷酸的额外连接键，或者可与固体或半固体支持物缀合。5'末端和3'末端OH可被氨基或1至20个碳原子的有机封端基团磷酸化或取代。其他羟基也可被衍生为标准保护基。多核苷酸还可包含本领域中公知的核糖或脱氧核糖的类似形式，其包括例如：2'-O-甲基-、2'-O-烯丙基-、2'-氟-或2'-迭氮-核糖；碳环醣类似物；α-异头糖；差向异构糖，例如***糖、木糖或来苏糖；吡喃糖；呋喃糖；景天庚酮糖；无环类似物；及无碱基核苷类似物，例如甲基核糖苷。一个或多个磷酸二酯键可被替代连接基团取代。这些替代连接基团包括但不限于其中磷酸盐被P(O)S(“硫代酸酯”)、P(S)S(“二硫代酸酯”)、“(O)NR₂(“酰氨酸酯”)、P(O)R、P(O)OR'、CO或CH₂(“甲缩醛”)取代的实施例，其中每个R或R'独立是H或取代或未取代的烷基(1-20C)，任选包含醚(-O-)连接键、芳基、烯基、环烷基、环烯基或芳烷基。多核苷酸中的所有连接不一定相同。前文描述适用于本文所指的所有多核苷酸，包括RNA和DNA。

如本文所用，“载体”包括在所用的剂量和浓度下对暴露于其中的细胞或哺乳动物无毒的药用载体、赋形剂或稳定剂。生理上可接受的载体通常是pH缓冲水溶液。生理上可接受的载体的实例包括：缓冲液，例如磷酸盐、柠檬酸盐及其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，例如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，例如聚乙烯吡咯啶酮；氨基酸，例如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸或赖氨酸；单醣、二糖及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，例如EDTA；糖醇，例如甘露醇或山梨糖醇；成盐抗衡离子，例如钠；和/或非离子界面活性剂，例如TWEEN^TM、聚乙二醇(PEG)及PLURONICS^TM。

短语“药用”表示该物质或组合物必须与组成制剂的其他成分和/或用其治疗的哺乳动物在化学和/或毒理学上相容。

术语“药物制剂”是指以下制剂，其形式为允许其中所含的活性成分的生物活性有效，并且不包含对施用该制剂的受试者具有不可接受的毒性的其他组分。

三、治疗方法和用途

本文提供了用于治疗受试者的癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的方法和用途，其包含在一个或多个给药周期内向受试者施用有效量的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)。

给药方案和施用

在一个方面，本文所述的发明的治疗方法和用途包括在一个或多个给药周期内向患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者施用有效量的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如替瑞利尤单抗))和有效量的PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))，其中该受试者已经确定具有大于或等于30％(例如，大于或等于50％)的PD-L1阳性肿瘤细胞分数，并且该治疗导致与采用PD-1轴结合拮抗剂而不用抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比，受试者得到完全缓解(CR)或部分缓解(PR)，从而治疗该受试者。在一些实例中，抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)和PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))每两周(例如，每个28天给药周期的第1天和第15天)、每三周(例如，每个21天给药周期的第1天)或每四周(例如，每个28天给药周期的第1天)。

在一些方面，本文所述的发明的治疗方法和用途包括在一个或多个给药周期内向患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如III期NSCLC)的受试者施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)和有效量的PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))，其中受试者的前接受过同时放化疗(cCRT)治疗肺癌，并且受试者在接受cCRT后尚没有疾病进展，从而治疗该受试者。在一些实例中，抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)和PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))每两周(例如，每个28天给药周期的第1天和第15天)、每三周(例如，每个21天给药周期的第1天)或每四周(例如，每个28天给药周期的第1天)。

在一些实例中，有效量的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)为每三周介于约30mg至约1200mg之间的固定剂量(例如介于约30mg至约1100mg之间，例如介于约60mg至约1000mg之间，例如介于约100mg至约900mg之间，例如介于约200mg至约800mg之间，例如介于约300mg至约800mg之间，例如介于约400mg至约800mg之间，例如介于约400mg至约750mg之间，例如介于约450mg至约750mg之间，例如介于约500mg至约700mg之间，例如介于约550mg至约650mg之间，例如600mg±10mg，例如600±6mg，例如600±5mg，例如600±3mg，例如600±1mg，例如600±0.5mg，例如600mg)。在一些实例中，有效量的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)为每三周介于约30mg至约600mg之间的固定剂量(例如介于约50mg至约600mg之间，例如介于约60mg至约600mg之间，例如介于约100mg至约600mg之间，例如介于约200mg至约600mg之间，例如介于约200mg至约550mg之间，例如介于约250mg至约500mg之间，例如介于约300mg至约450mg之间，例如介于约350mg至约400mg之间，例如约375mg)。在一些实例中，有效量的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)为每三周约600mg的固定剂量。在一些实例中，有效量的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)为每三周600mg的固定剂量。在一些实例中，在联合疗法(例如，与PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体，例如阿特珠单抗)组合疗法)中，施用的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)的固定剂量相比于作为单药施用的抗TIGIT拮抗剂抗体的标准剂量可有所减少。

在一些实例中，有效量的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)为每两周(Q2W)介于约10mg至约1000mg之间的固定剂量(例如介于约20mg至约1000mg之间，例如介于约50mg至约900mg之间，例如介于约100mg至约850mg之间，例如介于约200mg至约800mg之间，例如介于约300mg至约600mg之间，例如介于约400mg至约500mg之间，例如介于约405mg至约450mg之间，例如介于约410mg至约430mg，例如约420mg)。在一些实例中，有效量的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)为每两周约420mg的固定剂量(例如，每两周420mg±10mg，例如420±6mg、例如420±5mg、例如420±3mg、例如420±1mg、例如420±0.5mg、例如420mg)。

在一些实例中，有效量的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)为每四周(Q4W)介于约200mg至约2000mg之间的固定剂量(例如介于约200mg至约1600mg之间，例如介于约250mg至约1600mg之间，例如介于约300mg至约1600mg之间，例如介于约400mg至约1500mg之间，例如介于约500mg至约1400mg之间，例如介于约600mg至约1200mg之间，例如介于约700mg至约1100mg之间，例如介于约800mg至约1000mg之间，例如介于约800mg至约900mg之间，例如约800mg、约810mg、约820mg、约830mg、约840mg、约850mg、约860mg、约870mg、约880mg、约890mg或约900mg)。在一些实例中，有效量的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)为每四周约840mg的固定剂量(例如，每四周840mg±10mg，例如840±6mg、例如840±5mg、例如840±3mg、例如840±1mg、例如840±0.5mg、例如840mg)。

在一些实例中，有效量的PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))为每三周介于约80mg至约1600mg之间的固定剂量(例如介于约100mg至约1600mg之间，例如介于约200mg至约1600mg之间，例如介于约300mg至约1600mg之间，例如介于约400mg至约1600mg之间，例如介于约500mg至约1600mg之间，例如介于约600mg至约1600mg之间，例如介于约700mg至约1600mg之间，例如介于约800mg至约1600mg之间，例如介于约900mg至约1500mg之间，例如介于约1000mg至约1400mg之间，例如介于约1050mg至约1350mg之间，例如介于约1100mg至约1300mg之间，例如介于约1150mg至约1250mg之间，例如介于约1175mg至约1225mg之间，例如介于约1190mg至约1210mg之间，例如1200mg±5mg，例如1200±2.5mg，例如1200±1.0mg，例如1200±0.5mg，例如1200mg)。在一些实例中，有效量的PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))为每三周约1200mg的固定剂量。在一些实例中，有效量的PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))为每三周1200mg的固定剂量。

在一些实施例中，以每两周、每三周或每四周约80mg至约2000mg的剂量(例如每两周约840mg、每三周约1200mg或每四周约1680mg)施用PD-1轴结合拮抗剂。在一些实施例中，以每四周约1680mg的剂量施用PD-1轴结合拮抗剂。在一些实施例中，以每三周约600mg的剂量施用抗TIGIT拮抗剂抗体并且以每四周约1680mg的剂量施用PD-1轴结合拮抗剂。在一些实施例中，以每三周约1200mg的剂量施用PD-1轴结合拮抗剂。在一些实施例中，以每三周约600mg的剂量施用抗TIGIT拮抗剂抗体并且以每三周约1200mg的剂量施用PD-1轴结合拮抗剂。在一些实施例中，以每两周约840mg的剂量施用PD-1轴结合拮抗剂。在一些实施例中，以每三周约600mg的剂量施用抗TIGIT拮抗剂抗体并且以每两周约840mg的剂量施用PD-1轴结合拮抗剂。

在一些实例中，有效量的PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))为每两周约840mg的固定剂量。在一些实例中，有效量的PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))为每三周约1200mg的固定剂量。在一些实例中，有效量的PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))为每四周1680mg的固定剂量。

在一些实例中，有效量的PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))为每两周(Q2W)介于约20mg至约1600mg之间的固定剂量(例如介于约40mg至约1500mg之间，例如介于约200mg至约1400mg之间，例如介于约300mg至约1400mg之间，例如介于约400mg至约1400mg之间，例如介于约500mg至约1300mg之间，例如介于约600mg至约1200mg之间，例如介于约700mg至约1100mg之间，例如介于约800mg至约1000mg之间，例如介于约800mg至约900mg之间，例如约800mg、约810mg、约820mg、约830mg、约840mg、约850mg、约860mg、约870mg、约880mg、约890mg或约900mg)。在一些实例中，有效量的PD-1轴结合拮抗剂为以每两周约840mg的固定剂量(例如每两周840mg±10mg，例如840±6mg，例如840±5mg，例如840±3mg，例如840±1mg，例如840±0.5mg，例如840mg)施用的阿特珠单抗。在一些实施例中，有效量的PD-1轴结合拮抗剂为以每两周约800mg的固定剂量施用的阿维鲁单抗。在一些实施例中，有效量的PD-1轴结合拮抗剂为以每两周约240mg的固定剂量施用的纳武单抗。

在一些实例中，有效量的PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))为每四周(Q4W)介于约500mg至约3000mg之间的固定剂量(例如介于约500mg至约2800mg之间，例如介于约600mg至约2700mg之间，例如介于约650mg至约2600mg之间，例如介于约700mg至约2500mg之间，例如介于约1000mg至约2400mg之间，例如介于约1100mg至约2300mg之间，例如介于约1200mg至约2200mg之间，例如介于约1300mg至约2100mg之间，例如介于约1400mg至约2000mg之间，例如介于约1500mg至约1900mg之间，例如介于约1600mg至约1800mg之间，例如介于约1620mg至约1700mg之间，例如介于约1640mg至约1690mg之间，例如介于约1660mg至约1680mg之间，例如约1680mg，例如约1600mg，例如约1610mg，例如约1620mg，例如约1630mg，例如约1640mg，例如约1650mg，例如约1660mg，例如约1670mg，例如约1680mg，例如约1690mg或约1700mg)。在一些实例中，有效量的PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))为每四周1680mg的固定剂量(例如每四周1680mg±10mg，例如1680±6mg，例如1680±5mg，例如1680±3mg，例如1680±1mg，例如1680±0.5mg，例如1680mg)。在一些实施例中，有效量的PD-1轴结合拮抗剂为以每四周约480mg的固定剂量施用的纳武单抗。

在一些实例中，在联合疗法(例如，与抗TIGIT拮抗剂抗体例如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体例如替瑞利尤单抗组合疗法)中，施用的PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))的固定剂量相比于作为单药施用的PD-1轴结合拮抗剂的标准剂量可有所减少。

在一些实例中，有效量的PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))为每三周介于约0.01mg/kg至约50mg/kg受试者体重的剂量(例如介于约0.01mg/kg至约45mg/kg之间，例如介于约0.1mg/kg至约40mg/kg之间，例如介于约1mg/kg至约35mg/kg之间，例如介于约2.5mg/kg至约30mg/kg之间，例如介于约5mg/kg至约25mg/kg之间，例如介于约10mg/kg至约20mg/kg之间，例如介于约12.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如约15±2mg/kg、约15±1mg/kg、约15±0.5mg/kg、约15±0.2mg/kg或约15±0.1mg/kg，例如约15mg/kg)。在一些实例中，有效量的PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))为每两周、每三周或每四周介于约0.01mg/kg至约15mg/kg受试者体重的剂量(例如介于约0.1mg/kg至约15mg/kg之间，例如介于约0.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如介于约1mg/kg至约15mg/kg之间，例如介于约2.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如介于约5mg/kg至约15mg/kg之间，例如介于约7.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如介于约10mg/kg至约15mg/kg之间，例如介于约12.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如介于约14mg/kg至约15mg/kg，例如约15±1mg/kg，例如约15±0.5mg/kg，例如约15±0.2mg/kg，例如约15±0.1mg/kg，例如约15mg/kg)。在一些实例中，有效量的PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))为每三周施用的约15mg/kg的剂量。在一些实例中，有效量的PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))为每两周施用的约10mg/kg的剂量。在一些实例中，有效量的PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))为每两周施用的约20mg/kg的剂量。在一些实例中，在联合疗法(例如，与抗TIGIT拮抗剂抗体例如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体例如替瑞利尤单抗组合疗法)中，施用的PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))的剂量相比于作为单药施用的PD-1轴结合拮抗剂的标准剂量可有所减少。

在本发明所述的任何方法和用途中，抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)和PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))可在一个或多个给药周期(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50或更多个给药周期)内施用。在一些实例中，抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)和PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))的给药周期持续至失去临床益处(例如，确认疾病进展、抗药性、死亡或不可接受的毒性)为止。在一些实例中，每个给药周期的长度为约14至28天(例如，14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天或28天)。

在一些实例中，每个给药周期的长度为约21天。在一些实例中，在每个给药周期的第1天(例如，第1±3天)施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)。例如，在每个21天周期的第1天以约600mg的固定剂量(即，以每三周约600mg的固定剂量)静脉内施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)。类似地，在一些实例中，在每个给药周期的约第1天(例如，第1天±3天)施用PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))。例如，在一些实例中，在每个21天周期的第1天以约1200mg的固定剂量(即，以每三周约1200mg的固定剂量)静脉内施用PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))。在一些实例中，在每个给药周期的第1天(例如，第1±3天)施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)和PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))两者。例如，在每个21天周期的第1天以约600mg的固定剂量(即，以每三周约600mg的固定剂量)静脉内施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)，并且在每个21天周期的第1天以约1200mg的固定剂量(即，以每三周约1200mg的固定剂量)静脉内施用PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))。

在一些实例中，每个给药周期的长度为约28天。在一些实例中，在每个给药周期的第1天(例如，第1±3天)施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)。例如，在每个28天周期的第1天和第15天以约420mg的固定剂量(即，以每两周约420mg的固定剂量)静脉内施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)。类似地，在一些实例中，在每个给药周期的约第1天和第15天(例如，第1±3天和第15±3天)施用PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))。例如，在一些实例中，在每个28天周期的第1天和第15天以约840mg的固定剂量(即，以每两周约840mg的固定剂量)静脉内施用PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))。在一些实例中，在每个给药周期的第1天和第15天(例如，第1±3天和第15±3天)施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)和PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))两者。例如，在每个28天周期的第1天和第15天以约420mg的固定剂量(即，以每两周约420mg的固定剂量)静脉内施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)，并且在每个28天周期的第1天和第15天以约840mg的固定剂量(即，以每两周约840mg的固定剂量)静脉内施用PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))。

在一些实例中，在每个28天给药周期的第1天(例如，第1±3天)施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)。例如，在每个28天周期的第1天以约840mg的固定剂量(即，以每四周约420mg的固定剂量)静脉内施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)。类似地，在一些实例中，在每个给药周期的约第1天(例如，第1天±3天)施用PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))。例如，在一些实例中，在每个28天周期的第1天以约1680mg的固定剂量(即，以每四周约840mg的固定剂量)静脉内施用PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))。在一些实例中，在每个给药周期的第1天(例如，第1±3天)施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)和PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))两者。例如，在每个28天周期的第1天以约840mg的固定剂量(即，以每四周约820mg的固定剂量)静脉内施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)，并且在每个28天周期的第1天以约1680mg的固定剂量(即，以每四周约1680mg的固定剂量)静脉内施用PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))。

在一些实例中，在约60±10分钟内(例如约50分钟、约51分钟、约52分钟、约53分钟、约54分钟、约55分钟、约56分钟、约57分钟、约58分钟、约59分钟、约60分钟、约61分钟、约62分钟、约63分钟、约64分钟、约65分钟、约66分钟、约67分钟、约68分钟、约69分钟或约70分钟)通过静脉内输注向受试者施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)。在一些实例中，在约60±15分钟内(例如约45分钟、约46分钟、约47分钟、约48分钟、约49分钟、约50分钟、约51分钟、约52分钟、约53分钟、约54分钟、约55分钟、约56分钟、约57分钟、约58分钟、约59分钟、约60分钟、约61分钟、约62分钟、约63分钟、约64分钟、约65分钟、约66分钟、约67分钟、约68分钟、约69分钟、约70分钟、约71分钟、约72分钟、约73分钟、约74分钟或约75分钟)通过静脉内输注向受试者施用PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))。

在一些实例中，在施用PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))之前，向受试者施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)。在一些实例中，例如该方法包括在施用抗TIGIT拮抗剂抗体之后和施用PD-1轴结合拮抗剂之前的介入(intervening)第一观察期。在一些实例中，该方法进一步包括施用PD-1轴结合拮抗剂之后的第二观察期。在一些实例中，该方法同时包括在施用抗TIGIT拮抗剂抗体后的第一观察期以及在施用PD-1轴结合拮抗剂后的第二观察期。在一些实例中，第一观察期和第二观察期的长度各自介于约30分钟至约60分钟之间。在其中第一观察期和第二观察期的长度各自为约60分钟的实例中，该方法可包括分别在第一观察期和第二观察期内记录施用抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂后约30±10分钟的受试者的生命体征(例如，脉搏率、呼吸频率、血压和体温)。在其中第一观察期和第二观察期的长度各自为约30分钟的实例中，该方法可包括分别在第一观察期和第二观察期内记录施用抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂后约15±10分钟的受试者的生命体征(例如，脉搏率、呼吸频率、血压和体温)。

在其他实例中，在施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)之前向受试者施用PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))。在一些实例中，例如该方法包括在施用PD-1轴结合拮抗剂之后和施用抗TIGIT拮抗剂抗体之前的介入第一观察期。在一些实例中，该方法包括施用抗TIGIT拮抗剂抗体后的第二观察期。在一些实例中，该方法包括在施用PD-1轴结合拮抗剂后的第一观察期以及在施用抗TIGIT拮抗剂抗体后的第二观察期两者。在一些实例中，第一观察期和第二观察期的长度各自介于约30分钟至约60分钟之间。在其中第一观察期和第二观察期的长度各自为约60分钟的实例中，该方法可包括分别在第一观察期和第二观察期内记录施用PD-1轴结合拮抗剂和抗TIGIT拮抗剂抗体后约30±10分钟的受试者的生命体征(例如，脉搏率、呼吸频率、血压和体温)。在其中第一观察期和第二观察期的长度各自为约30分钟的实例中，该方法可包括分别在第一观察期和第二观察期内记录施用PD-1轴结合拮抗剂和抗TIGIT拮抗剂抗体后约15±10分钟的受试者的生命体征(例如，脉搏率、呼吸频率、血压和体温)。

在其他实例中，向受试者同时施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)和PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1(阿特珠单抗)拮抗剂抗体)。在一些实例中，例如，该方法包括在施用抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)后的观察期。在一些实例中，该观察期的长度介于约30分钟至约60分钟之间。在其中观察期的长度为约60分钟的实例中，该方法可包括在观察期内记录施用PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)和抗TIGIT拮抗剂抗体后约30±10分钟的受试者的生命体征(例如，脉搏率、呼吸频率、血压和体温)。在其中观察期的长度为约30分钟的实例中，该方法可包括在观察期内记录施用PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)和抗TIGIT拮抗剂抗体后约15±10分钟的受试者的生命体征(例如，脉搏率、呼吸频率、血压和体温)。

在另一方面，本发明提供了治疗患有NSCLC(例如，鳞状或非鳞状NSCLC，例如，局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者的方法，该方法包括在一个或多个给药周期内向受试者施用每三周600mg的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体和每三周1200mg的固定剂量的阿特珠单抗，其中该受试者已经确定具有大于或等于30％(例如，大于或等于50％)的PD-L1阳性肿瘤细胞分数，并且其中抗TIGIT拮抗剂抗体具有：VH结构域，其包含SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18的氨基酸序列；以及VL结构域，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列，其中该治疗导致(a)CR或PR和/或(b)与采用阿特珠单抗而不用抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比，PFS增加，如下文所详述。在一些实例中，PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于50％(例如，通过用抗PD-L1抗体SP263进行阳性染色(例如，使用Ventana测定法)所测得，通过用抗PD-L1抗体22C3进行阳性染色(例如，使用pharmDx测定法)所测得，或通过用抗PD-L1抗体28-8进行阳性染色所测得)。在一些实施例中，通过用抗PD-L1抗体SP142进行阳性染色所测得的PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于30％。

在另一方面，本发明提供了治疗患有NSCLC(例如，鳞状或非鳞状NSCLC，例如，局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者的方法，该方法包括在一个或多个给药周期内向受试者施用每三周600mg的固定剂量的替瑞利尤单抗和每三周1200mg的固定剂量的阿特珠单抗，其中该受试者已经确定具有大于或等于30％(例如，大于或等于50％)的PD-L1阳性肿瘤细胞分数，并且其中该治疗导致(a)CR或PR和/或(b)与采用阿特珠单抗而不用替瑞利尤单抗的治疗相比，PFS增加。在一些实例中，PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于50％(例如，通过用抗PD-L1抗体SP263进行阳性染色(例如，使用Ventana测定法)所测得，通过用抗PD-L1抗体22C3进行阳性染色(例如，使用pharmDx测定法)所测得，或通过用抗PD-L1抗体28-8进行阳性染色所测得)。在一些实施例中，通过用抗PD-L1抗体SP142进行阳性染色所测得的PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于30％。

在另一方面，本发明提供了在用于治疗患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者的方法中使用的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)和PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))，其中该受试者已经确定具有大于或等于30％(例如，大于或等于50％)的PD-L1阳性肿瘤细胞分数，其中该方法包括在一个或多个给药周期内向受试者施用有效量的抗TIGIT拮抗剂抗体和有效量的PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)，其中该治疗导致(a)CR或PR和/或(b)与采用PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)而不用抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比，PFS增加。在一些实例中，PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于50％(例如，通过用抗PD-L1抗体SP263进行阳性染色(例如，使用Ventana测定法)所测得，通过用抗PD-L1抗体22C3进行阳性染色(例如，使用pharmDx测定法)所测得，或通过用抗PD-L1抗体28-8进行阳性染色所测得)。在一些实施例中，通过用抗PD-L1抗体SP142进行阳性染色所测得的PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于30％。

在一些实例中，有效量的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)为每三周介于约30mg至约1200mg之间的固定剂量(例如介于约30mg至约1100mg之间，例如介于约60mg至约1000mg之间，例如介于约100mg至约900mg之间，例如介于约200mg至约800mg之间，例如介于约300mg至约800mg之间，例如介于约400mg至约800mg之间，例如介于约400mg至约750mg之间，例如介于约450mg至约750mg之间，例如介于约500mg至约700mg之间，例如介于约550mg至约650mg之间，例如600mg±10mg，例如600±6mg，例如600±5mg，例如600±3mg，例如600±1mg，例如600±0.5mg，例如600mg)。在一些实例中，有效量的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)为每三周介于约30mg至约600mg之间的固定剂量(例如介于约50mg至约600mg之间，例如介于约60mg至约600mg之间，例如介于约100mg至约600mg之间，例如介于约200mg至约600mg之间，例如介于约200mg至约550mg之间，例如介于约250mg至约500mg之间，例如介于约300mg至约450mg之间，例如介于约350mg至约400mg之间，例如约375mg)。在一些实例中，有效量的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)为每三周约600mg的固定剂量。在一些实例中，有效量的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)为每三周600mg的固定剂量。在一些实例中，在联合疗法(例如，与PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体，例如阿特珠单抗)组合疗法)中，将施用的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)的固定剂量相比于作为单药施用的抗TIGIT拮抗剂抗体的标准剂量可有所减少。

在一些实例中，在联合疗法(例如，与抗TIGIT拮抗剂抗体例如本文所公开的抗TIGIT拮抗剂抗体例如替瑞利尤单抗组合疗法)中，将施用的PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))的固定剂量相比于作为单药施用的PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)的标准剂量可有所减少。

在一些实例中，有效量的PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))为每三周介于约0.01mg/kg至约50mg/kg受试者体重的剂量(例如介于约0.01mg/kg至约45mg/kg之间，例如介于约0.1mg/kg至约40mg/kg之间，例如介于约1mg/kg至约35mg/kg之间，例如介于约2.5mg/kg至约30mg/kg之间，例如介于约5mg/kg至约25mg/kg之间，例如介于约10mg/kg至约20mg/kg之间，例如介于约12.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如约15±2mg/kg、约15±1mg/kg、约15±0.5mg/kg、约15±0.2mg/kg或约15±0.1mg/kg，例如约15mg/kg)。在一些实例中，有效量的PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))为每三周介于约0.01mg/kg至约15mg/kg受试者体重的剂量(例如介于约0.1mg/kg至约15mg/kg之间，例如介于约0.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如介于约1mg/kg至约15mg/kg之间，例如介于约2.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如介于约5mg/kg至约15mg/kg之间，例如介于约7.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如介于约10mg/kg至约15mg/kg之间，例如介于约12.5mg/kg至约15mg/kg之间，例如介于约14mg/kg至约15mg/kg，例如约15±1mg/kg，例如约15±0.5mg/kg，例如约15±0.2mg/kg，例如约15±0.1mg/kg，例如约15mg/kg)。在一些实例中，有效量的PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))为将以每三周施用的约15mg/kg的剂量。在一些实例中，在联合疗法(例如，与抗TIGIT拮抗剂抗体例如本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体例如替瑞利尤单抗组合疗法)中，施用的PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))的剂量相比于作为单药施用的PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)的标准剂量可有所减少。

抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)和PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))可在一个或多个给药周期(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50或更多个给药周期)内施用。在一些实例中，抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)和PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))的给药周期持续至失去临床益处(例如，确认疾病进展、抗药性、死亡或不可接受的毒性)为止。在一些实例中，每个给药周期的长度为约14至28天(例如，14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天或28天)。在一些实例中，每个给药周期的长度为约21天。在一些实例中，将在每个给药周期的第1天(例如，第1±3天)施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)。例如，将在每个21天周期的第1天以约600mg的固定剂量(即，以每三周约600mg的固定剂量)静脉内施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)。类似地，在一些实例中，将在每个给药周期的约第1天(例如，第1天±3天)施用PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))。例如，将在每个21天周期的第1天以约1200mg的固定剂量(即，以每三周约1200mg的固定剂量)静脉内施用PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))。在一些实例中，将在每个给药周期的第1天(例如，第1±3天)施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)和PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))两者。例如，将在每个21天周期的第1天以约600mg的固定剂量(即，以每三周约600mg的固定剂量)静脉内施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)，并且将在每个21天周期的第1天以约1200mg的固定剂量(即，以每三周约1200mg的固定剂量)静脉内施用PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))。

在一些实例中，将在约60±10分钟内(例如约50分钟、约51分钟、约52分钟、约53分钟、约54分钟、约55分钟、约56分钟、约57分钟、约58分钟、约59分钟、约60分钟、约61分钟、约62分钟、约63分钟、约64分钟、约65分钟、约66分钟、约67分钟、约68分钟、约69分钟或约70分钟)通过静脉内输注向受试者施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)。在一些实例中，将在约60±15分钟内(例如约45分钟、约46分钟、约47分钟、约48分钟、约49分钟、约50分钟、约51分钟、约52分钟、约53分钟、约54分钟、约55分钟、约56分钟、约57分钟、约58分钟、约59分钟、约60分钟、约61分钟、约62分钟、约63分钟、约64分钟、约65分钟、约66分钟、约67分钟、约68分钟、约69分钟、约70分钟、约71分钟、约72分钟、约73分钟、约74分钟或约75分钟)通过静脉内输注向受试者施用PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))。

在一些实例中，将在施用PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))之前，向受试者施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)。在一些实例中，例如该方法包括在施用抗TIGIT拮抗剂抗体后和施用PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)之前的介入第一观察期。在一些实例中，该方法进一步包括在施用PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)之后的第二观察期。在一些实例中，该方法包括在施用抗TIGIT拮抗剂抗体后的第一观察期以及在施用PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)后的第二观察期两者。在一些实例中，第一观察期和第二观察期的长度各自介于约30分钟至约60分钟之间。在其中第一观察期和第二观察期的长度各自为约60分钟的实例中，该方法可包括分别在第一观察期和第二观察期内记录施用抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)后约30±10分钟的受试者的生命体征(例如，脉搏率、呼吸频率、血压和体温)。在其中第一观察期和第二观察期的长度各自为约30分钟的实例中，该方法可包括分别在第一观察期和第二观察期内记录施用抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体后约15±10分钟的受试者的生命体征(例如，脉搏率、呼吸频率、血压和体温)。

在其他实例中，将在施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)之前向受试者施用PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))。在一些实例中，例如该方法包括在施用PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)之后和施用抗TIGIT拮抗剂抗体之前的介入第一观察期。在一些实例中，该方法包括施用抗TIGIT拮抗剂抗体后的第二观察期。在一些实例中，该方法包括在施用PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)后的第一观察期以及在施用抗TIGIT拮抗剂抗体后的第二观察期两者。在一些实例中，第一观察期和第二观察期的长度各自介于约30分钟至约60分钟之间。在其中第一观察期和第二观察期的长度各自为约60分钟的实例中，该方法可包括分别在第一观察期和第二观察期内记录施用PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)和抗TIGIT拮抗剂抗体后约30±10分钟的受试者的生命体征(例如，脉搏率、呼吸频率、血压和体温)。在其中第一观察期和第二观察期的长度各自为约30分钟的实例中，该方法可包括分别在第一观察期和第二观察期内记录施用PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)和抗TIGIT拮抗剂抗体后约15±10分钟的受试者的生命体征(例如，脉搏率、呼吸频率、血压和体温)。

在其他实例中，将向受试者同时施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)和PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1(阿特珠单抗)拮抗剂抗体)。在一些实例中，例如，该方法包括在施用抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)后的观察期。在一些实例中，该观察期的长度介于约30分钟至约60分钟之间。在其中观察期的长度为约60分钟的实例中，该方法可包括在观察期内记录施用PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)和抗TIGIT拮抗剂抗体后约30±10分钟的受试者的生命体征(例如，脉搏率、呼吸频率、血压和体温)。在其中观察期的长度为约30分钟的实例中，该方法可包括在观察期内记录施用PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)和抗TIGIT拮抗剂抗体后约15±10分钟的受试者的生命体征(例如，脉搏率、呼吸频率、血压和体温)。

在另一方面，本发明提供了在用于治疗患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者的方法中使用的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)和PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))，其中该受试者已经确定具有大于或等于30％(例如，大于或等于50％)的PD-L1阳性肿瘤细胞分数，其中该方法包括在一个或多个给药周期内向受试者施用每三周600mg的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体和每三周1200mg的固定剂量的阿特珠单抗，并且其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含：VH结构域，其包含SEQ ID NO:17或SEQ IDNO:18的氨基酸序列；以及VL结构域，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列，并且其中该治疗导致(a)CR或PR和/或(b)与采用阿特珠单抗而不用抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比，PFS增加，如下文所详述。在一些实例中，PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于50％(例如，通过用抗PD-L1抗体SP263进行阳性染色(例如，使用Ventana测定法)所测得，通过用抗PD-L1抗体22C3进行阳性染色(例如，使用pharmDx测定法)所测得，或通过用抗PD-L1抗体28-8进行阳性染色所测得)。在一些实施例中，通过用抗PD-L1抗体SP142进行阳性染色所测得的PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于30％。

在另一方面，本发明提供了在用于治疗患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者的方法中使用的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)和PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))，其中该受试者已经确定具有大于或等于30％(例如，大于或等于50％)的PD-L1肿瘤细胞阳性分数，其中该方法包括在一个或多个给药周期内向受试者施用每三周600mg的固定剂量的替瑞利尤单抗和每三周1200mg的固定剂量的阿特珠单抗，并且其中该治疗导致(a)CR或PR和/或(b)与采用阿特珠单抗而不用替瑞利尤单抗的治疗相比，PFS增加。在一些实例中，PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于50％(例如，通过用抗PD-L1抗体SP263进行阳性染色(例如，使用Ventana测定法)所测得，通过用抗PD-L1抗体22C3进行阳性染色(例如，使用pharmDx测定法)所测得，或通过用抗PD-L1抗体28-8进行阳性染色所测得)。在一些实施例中，通过用抗PD-L1抗体SP142进行阳性染色所测得的PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于30％。

在另一方面，本发明提供了抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)和PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))在生产或制备用于治疗患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者的方法中使用的药物的用途，其中该受试者已经确定具有大于或等于30％(例如，大于或等于50％)的PD-L1阳性肿瘤细胞分数，该方法包括在一个或多个给药周期内向受试者施用药物，并且其中药物配制用于施用有效量的抗TIGIT拮抗剂抗体和有效量的PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)，并且其中该治疗导致(a)CR或PR和/或(b)与采用PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)而不用抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比，PFS增加。在一些实例中，PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于50％(例如，通过用抗PD-L1抗体SP263进行阳性染色(例如，使用Ventana测定法)所测得，通过用抗PD-L1抗体22C3进行阳性染色(例如，使用pharmDx测定法)所测得，或通过用抗PD-L1抗体28-8进行阳性染色所测得)。在一些实施例中，通过用抗PD-L1抗体SP142进行阳性染色所测得的PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于30％。

在另一方面，本发明提供了抗TIGIT拮抗剂抗体在生产用于治疗患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者的方法中使用的药物的用途，其中该受试者已经确定具有大于或等于30％(例如，大于或等于50％)的PD-L1阳性肿瘤细胞分数，其中该方法包括在一个或多个给药周期内向受试者施用药物和PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)，并且其中药物配制用于施用有效量的抗TIGIT拮抗剂抗体和有效量的PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)，并且其中该治疗导致(a)CR或PR和/或(b)与采用PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)而不用抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比，PFS增加。在一些实例中，PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于50％(例如，通过用抗PD-L1抗体SP263进行阳性染色(例如，使用Ventana测定法)所测得，通过用抗PD-L1抗体22C3进行阳性染色(例如，使用pharmDx测定法)所测得，或通过用抗PD-L1抗体28-8进行阳性染色所测得)。在一些实施例中，通过用抗PD-L1抗体SP142进行阳性染色所测得的PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于30％。

在另一方面，本发明提供了PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)在生产用于治疗患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者的方法中使用的药物的用途，其中该受试者已经确定具有大于或等于30％(例如，大于或等于50％)的PD-L1阳性肿瘤细胞分数，其中该方法包括在一个或多个给药周期内向受试者施用药物和抗TIGIT拮抗剂抗体，并且其中药物配制用于施用有效量的PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)和有效量的抗TIGIT拮抗剂抗体，并且其中该治疗导致(a)CR或PR和/或(b)与采用PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)而不用抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比，PFS增加。在一些实例中，PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于50％(例如，通过用抗PD-L1抗体SP263进行阳性染色(例如，使用Ventana测定法)所测得，通过用抗PD-L1抗体22C3进行阳性染色(例如，使用pharmDx测定法)所测得，或通过用抗PD-L1抗体28-8进行阳性染色所测得)。在一些实施例中，通过用抗PD-L1抗体SP142进行阳性染色所测得的PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于30％。

在一些实施例中，以每两周、每三周或每四周约30mg至约1200mg的剂量(例如每两周、每三周或每四周约约30mg至约600mg(例如每三周约30mg至约600mg)，例如每三周约600mg)施用抗TIGIT拮抗剂抗体。在一些实施例中，以每三周约600mg的剂量施用抗TIGIT拮抗剂抗体。

在本发明所述的任何用途中，包含抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)和PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))的药物可在一个或多个给药周期(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50或更多个给药周期)内施用。在一些实例中，包含抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)和PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))的药物的给药周期持续至失去临床益处(例如，确认疾病进展、抗药性、死亡或不可接受的毒性)为止。在一些实例中，每个给药周期的长度为约14至28天(例如，14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天或28天)。

在一些实例中，每个给药周期的长度为约21天。在一些实例中，将在每个给药周期的第1天(例如，第1±3天)施用包含抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)的药物。例如，将在每个21天周期的第1天以约600mg的固定剂量(即，以每三周约600mg的固定剂量)静脉内施用包含抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)的药物。类似地，在一些实例中，将在每个给药周期的约第1天(例如，第1天±3天)施用包含PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))的药物。例如，将在每个21天周期的第1天以约1200mg的固定剂量(即，以每三周约1200mg的固定剂量)静脉内施用包含PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))的药物。在一些实例中，将在每个给药周期的第1天(例如，第1±3天)施用包含抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)和PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))两者的药物。例如，将在每个21天周期的第1天以约600mg的固定剂量(即，以每三周约600mg的固定剂量)静脉内施用包含抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)的药物，并且将在每个21天周期的第1天以约1200mg的固定剂量(即，以每三周约1200mg的固定剂量)静脉内施用包含PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))的药物。

在一些实例中，每个给药周期的长度为约28天。在一些实例中，在每个给药周期的第1天(例如，第1±3天)施用包含抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)的药物。例如，在每个28天周期的第1天和第15天以约420mg的固定剂量(即，以每两周约420mg的固定剂量)静脉内施用包含抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)的药物。类似地，在一些实例中，在每个给药周期的约第1天和第15天(例如，第1±3天和第15±3天)施用包含PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))的药物。例如，在一些实例中，在每个28天周期的第1天和第15天以约840mg的固定剂量(即，以每两周约840mg的固定剂量)静脉内施用包含PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))的药物。在一些实例中，在每个给药周期的第1天和第15天(例如，第1±3天和第15±3天)施用包含抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)和PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))两者的药物。例如，在每个28天周期的第1天和第15天以约420mg的固定剂量(即，以每两周约420mg的固定剂量)静脉内施用包含抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)的药物，并且在每个28天周期的第1天和第15天以约840mg的固定剂量(即，以每两周约840mg的固定剂量)静脉内施用包含PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))的药物。

在一些实例中，在每个28天给药周期的第1天(例如，第1±3天)施用包含抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)的药物。例如，在每个28天周期的第1天以约840mg的固定剂量(即，以每四周约420mg的固定剂量)静脉内施用包含抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)的药物。类似地，在一些实例中，在每个给药周期的约第1天(例如，第1天±3天)施用包含PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))的药物。例如，在一些实例中，在每个28天周期的第1天1680mg的固定剂量(即，以每四周约840mg的固定剂量)静脉内施用包含PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))的药物。在一些实例中，在每个给药周期的第1天(例如，第1±3天)施用包含抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)和PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))两者的药物。例如，在每个28天周期的第1天以约840mg的固定剂量(即，以每四周约820mg的固定剂量)静脉内施用包含抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)的药物，并且在每个28天周期的第1天以约1680mg的固定剂量(即，以每四周约1680mg的固定剂量)静脉内施用包含PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))的药物。在一些实例中，在约60±10分钟内(例如约50分钟、约51分钟、约52分钟、约53分钟、约54分钟、约55分钟、约56分钟、约57分钟、约58分钟、约59分钟、约60分钟、约61分钟、约62分钟、约63分钟、约64分钟、约65分钟、约66分钟、约67分钟、约68分钟、约69分钟或约70分钟)通过静脉内输注向受试者施用包含抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)的药物。在一些实例中，将在约60±15分钟内(例如约45分钟、约46分钟、约47分钟、约48分钟、约49分钟、约50分钟、约51分钟、约52分钟、约53分钟、约54分钟、约55分钟、约56分钟、约57分钟、约58分钟、约59分钟、约60分钟、约61分钟、约62分钟、约63分钟、约64分钟、约65分钟、约66分钟、约67分钟、约68分钟、约69分钟、约70分钟、约71分钟、约72分钟、约73分钟、约74分钟或约75分钟)通过静脉内输注向受试者施用包含PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))的药物。

在一些实例中，将在施用包含PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))的药物之前，向受试者施用包含抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)的药物。在一些实例中，例如该方法包括在施用包含抗TIGIT拮抗剂抗体的药物后和施用包含PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)的药物之前的介入第一观察期。在一些实例中，该方法进一步包括在施用PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)之后的第二观察期。在一些实例中，该方法包括在施用包含抗TIGIT拮抗剂抗体的药物后的第一观察期以及在施用包含PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)的药物后的第二观察期两者。在一些实例中，第一观察期和第二观察期的长度各自介于约30分钟至约60分钟之间。在其中第一观察期和第二观察期的长度各自为约60分钟的实例中，该方法可包括分别在第一观察期和第二观察期内记录施用包含抗TIGIT拮抗剂抗体的药物和包含PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)的药物后约30±10分钟的受试者的生命体征(例如，脉搏率、呼吸频率、血压和体温)。在其中第一观察期和第二观察期的长度各自为约30分钟的实例中，该方法可包括分别在第一观察期和第二观察期内记录施用包含抗TIGIT拮抗剂抗体的药物和包含PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)的药物后约15±10分钟的受试者的生命体征(例如，脉搏率、呼吸频率、血压和体温)。

在其他实例中，将在施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)之前向受试者施用包含PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))的药物。在一些实例中，例如该方法包括在施用包含PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)的药物之后和施用包含抗TIGIT拮抗剂抗体的药物之前的介入第一观察期。在一些实例中，该方法包括施用包含抗TIGIT拮抗剂抗体的药物后的第二观察期。在一些实例中，该方法包括在施用包含PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)的药物后的第一观察期以及在施用包含抗TIGIT拮抗剂抗体的药物后的第二观察期两者。在一些实例中，第一观察期和第二观察期的长度各自介于约30分钟至约60分钟之间。在其中第一观察期和第二观察期的长度各自为约60分钟的实例中，该方法可包括分别在第一观察期和第二观察期内记录施用包含PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)的药物和包含抗TIGIT拮抗剂抗体的药物后约30±10分钟的受试者的生命体征(例如，脉搏率、呼吸频率、血压和体温)。在其中第一观察期和第二观察期的长度各自为约30分钟的实例中，该方法可包括分别在第一观察期和第二观察期内记录施用包含PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)的药物和包含抗TIGIT拮抗剂抗体的药物后约15±10分钟的受试者的生命体征(例如，脉搏率、呼吸频率、血压和体温)。

在其他实例中，将向受试者同时施用包含抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)的药物和包含PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1(阿特珠单抗)拮抗剂抗体)的药物。在一些实例中，例如该方法包括在施用包含抗TIGIT拮抗剂抗体的药物和包含PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)的药物后的观察期。在一些实例中，该观察期的长度介于约30分钟至约60分钟之间。在其中观察期的长度为约60分钟的实例中，该方法可包括在观察期内记录施用包含PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)的药物和包含抗TIGIT拮抗剂抗体的药物后约30±10分钟的受试者的生命体征(例如，脉搏率、呼吸频率、血压和体温)。在其中观察期的长度为约30分钟的实例中，该方法可包括在观察期内记录施用包含PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)的药物和包含抗TIGIT拮抗剂抗体的药物后约15±10分钟的受试者的生命体征(例如，脉搏率、呼吸频率、血压和体温)。

在另一方面，本发明提供了抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)和PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))在生产或制备用于治疗患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者的方法中使用的药物的用途，其中该受试者已经确定具有大于或等于30％(例如，大于或等于50％)的PD-L1阳性肿瘤细胞分数，该方法包括在一个或多个给药周期内向受试者施用药物，并且其中该药物配制用于施用每三周介于约30mg至约1200mg之间的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体和每三周介于约80mg至约1600mg之间的固定剂量的PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)，并且其中该治疗导致(a)CR或PR和/或(b)与采用PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)而不用抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比，PFS增加。

在另一方面，本发明提供了PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)在生产用于治疗患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者的方法中使用的药物的用途，其中该受试者已经确定具有大于或等于30％(例如，大于或等于50％)的PD-L1阳性肿瘤细胞分数，其中该方法包括在一个或多个给药周期内向受试者施用药物和抗TIGIT拮抗剂抗体，其中该药物配制用于以每三周介于约80mg至约1600mg之间的固定剂量施用PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)，并且将以每三周介于约30mg至约1200mg之间的固定剂量施用抗TIGIT拮抗剂抗体，并且其中该治疗导致(a)CR或PR和/或(b)与采用PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)而不用抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比，PFS增加。在一些实例中，PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于50％(例如，通过用抗PD-L1抗体SP263进行阳性染色(例如，使用Ventana测定法)所测得，通过用抗PD-L1抗体22C3进行阳性染色(例如，使用pharmDx测定法)所测得，或通过用抗PD-L1抗体28-8进行阳性染色所测得)。在一些实施例中，通过用抗PD-L1抗体SP142进行阳性染色所测得的PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于30％。

在另一方面，本发明提供了抗TIGIT拮抗剂抗体在生产用于治疗患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者的方法中使用的药物的用途，其中该受试者已经确定具有大于或等于30％(例如，大于或等于50％)的PD-L1阳性肿瘤细胞分数，其中该方法包括在一个或多个给药周期内向受试者施用药物和PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)，其中该药物配制用于施用每三周介于约30mg至约1200mg之间的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体和每三周介于约80mg至约1600mg之间的固定剂量的PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)，并且其中该治疗导致(a)CR或PR和/或(b)与采用PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)而不用抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比，PFS增加。在一些实例中，PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于50％(例如，通过用抗PD-L1抗体SP263进行阳性染色(例如，使用Ventana测定法)所测得，通过用抗PD-L1抗体22C3进行阳性染色(例如，使用pharmDx测定法)所测得，或通过用抗PD-L1抗体28-8进行阳性染色所测得)。在一些实施例中，通过用抗PD-L1抗体SP142进行阳性染色所测得的PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于30％。

在另一方面，本发明提供了抗TIGIT拮抗剂抗体和阿特珠单抗在生产用于治疗患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者的方法中使用的药物的用途，其中该受试者已经确定具有大于或等于30％(例如，大于或等于50％)的PD-L1阳性肿瘤细胞分数，其中该方法包括在一个或多个给药周期内向受试者施用药物，其中该药物配制用于施用每三周600mg的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体和每三周1200mg的固定剂量的阿特珠单抗，并且其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含：VH结构域，其包含SEQID NO:17或SEQ ID NO:18的氨基酸序列；以及VL结构域，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列，并且其中该治疗导致(a)CR或PR和/或(b)与采用阿特珠单抗而不用抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比，PFS增加，如下文所详述。在一些实例中，PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于50％(例如，通过用抗PD-L1抗体SP263进行阳性染色(例如，使用Ventana测定法)所测得，通过用抗PD-L1抗体22C3进行阳性染色(例如，使用pharmDx测定法)所测得，或通过用抗PD-L1抗体28-8进行阳性染色所测得)。在一些实施例中，通过用抗PD-L1抗体SP142进行阳性染色所测得的PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于30％。

在另一方面，本发明提供了抗TIGIT拮抗剂抗体在生产用于治疗患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者的方法中使用的药物的用途，其中该受试者已经确定具有大于或等于30％(例如，大于或等于50％)的PD-L1阳性肿瘤细胞分数，其中该方法包括在一个或多个给药周期内向受试者施用药物和阿特珠单抗，其中该药物配制用于以每三周600mg的固定剂量施用抗TIGIT拮抗剂抗体，并且将以每三周1200mg的固定剂量施用阿特珠单抗，其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含：VH结构域，其包含SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18的氨基酸序列；以及VL结构域，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列，如下文所详述，并且其中该治疗导致(a)CR或PR和/或(b)与采用阿特珠单抗而不用抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比，PFS增加。在一些实例中，PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于50％(例如，通过用抗PD-L1抗体SP263进行阳性染色(例如，使用Ventana测定法)所测得，通过用抗PD-L1抗体22C3进行阳性染色(例如，使用pharmDx测定法)所测得，或通过用抗PD-L1抗体28-8进行阳性染色所测得)。在一些实施例中，通过用抗PD-L1抗体SP142进行阳性染色所测得的PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于30％。

在另一方面，本发明提供了阿特珠单抗在生产用于治疗患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者的方法中使用的药物的用途，其中该受试者已经确定具有大于或等于30％(例如，大于或等于50％)的PD-L1阳性肿瘤细胞分数，其中该方法包括在一个或多个给药周期内向受试者施用药物和抗TIGIT拮抗剂，其中该药物配制用于以每三周1200mg的固定剂量施用阿特珠单抗，并且将以每三周600mg的固定剂量施用抗TIGIT拮抗剂抗体，其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含：VH结构域，其包含SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18的氨基酸序列；以及VL结构域，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列，如下文所详述，并且其中该治疗导致(a)CR或PR和/或(b)与采用阿特珠单抗而不用抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比，PFS增加。在一些实例中，PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于50％(例如，通过用抗PD-L1抗体SP263进行阳性染色(例如，使用Ventana测定法)所测得，通过用抗PD-L1抗体22C3进行阳性染色(例如，使用pharmDx测定法)所测得，或通过用抗PD-L1抗体28-8进行阳性染色所测得)。在一些实施例中，通过用抗PD-L1抗体SP142进行阳性染色所测得的PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于30％。

在另一方面，本发明提供了替瑞利尤单抗和阿特珠单抗在生产用于治疗患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者的方法中使用的药物的用途，其中该受试者已经确定具有大于或等于30％(例如，大于或等于50％)的PD-L1阳性肿瘤细胞分数，其中该方法包括在一个或多个给药周期内向受试者施用药物，其中该药物配制用于施用每三周600mg的固定剂量的替瑞利尤单抗和每三周1200mg的固定剂量的阿特珠单抗，并且其中该治疗导致(a)CR或PR和/或(b)与采用阿特珠单抗而不用替瑞利尤单抗的治疗相比，PFS增加。在一些实例中，PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于50％(例如，通过用抗PD-L1抗体SP263进行阳性染色(例如，使用Ventana测定法)所测得，通过用抗PD-L1抗体22C3进行阳性染色(例如，使用pharmDx测定法)所测得，或通过用抗PD-L1抗体28-8进行阳性染色所测得)。在一些实施例中，通过用抗PD-L1抗体SP142进行阳性染色所测得的PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于30％。

在另一方面，本发明提供了替瑞利尤单抗在生产用于治疗患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者的方法中使用的药物的用途，其中该受试者已经确定具有大于或等于30％(例如，大于或等于50％)的PD-L1阳性肿瘤细胞分数，其中该方法包括在一个或多个给药周期内向受试者施用药物和阿特珠单抗，其中该药物配制用于以每三周600mg的固定剂量施用替瑞利尤单抗，并且将以每三周1200mg的固定剂量施用阿特珠单抗，并且其中该治疗导致(a)CR或PR和/或(b)与采用阿特珠单抗而不用替瑞利尤单抗的治疗相比，PFS增加。在一些实例中，PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于50％(例如，通过用抗PD-L1抗体SP263进行阳性染色(例如，使用Ventana测定法)所测得，通过用抗PD-L1抗体22C3进行阳性染色(例如，使用pharmDx测定法)所测得，或通过用抗PD-L1抗体28-8进行阳性染色所测得)。在一些实施例中，通过用抗PD-L1抗体SP142进行阳性染色所测得的PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于30％。

在另一方面，本发明提供了阿特珠单抗在生产用于治疗患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者的方法中使用的药物的用途，其中该受试者已经确定具有大于或等于30％(例如，大于或等于50％)的PD-L1阳性肿瘤细胞分数，其中该方法包括在一个或多个给药周期内向受试者施用药物和替瑞利尤单抗，其中该药物配制用于以每三周1200mg的固定剂量施用阿特珠单抗，并且将以每三周600mg的固定剂量施用替瑞利尤单抗，并且其中该治疗导致(a)CR或PR和/或(b)与采用阿特珠单抗而不用替瑞利尤单抗的治疗相比，PFS增加。在一些实例中，PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于50％(例如，通过用抗PD-L1抗体SP263进行阳性染色(例如，使用Ventana测定法)所测得，通过用抗PD-L1抗体22C3进行阳性染色(例如，使用pharmDx测定法)所测得，或通过用抗PD-L1抗体28-8进行阳性染色所测得)。在一些实施例中，通过用抗PD-L1抗体SP142进行阳性染色所测得的PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于30％。

在本文所述的任何方法、用途或所用组合物中，抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)和PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体(例如阿特珠单抗))或其药物可与一种或多种其他抗癌治疗剂(例如，免疫调节剂(例如，减少或抑制一种或多种免疫共抑制受体(例如，选自TIGIT、PD-L1、PD-1、CTLA-4、LAG3、TIM3、BTLA和/或VISTA的一种或多种免疫共抑制受体)的药剂，例如CTLA-4拮抗剂，例如抗CTLA-4拮抗剂抗体(例如，易普利姆单抗(ipilimumab)

)、或增加或活化一种或多种免疫共刺激受体(例如，选自CD226、OX-40、CD28、CD27、CD137、HVEM和/或GITR的一种或多种免疫共刺激受体)的药剂，例如OX-40激动剂，例如OX-40激动剂抗体)、化学治疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂、放疗/放射治疗和/或抗激素药，如上文所述)。

在本文所述的任何方法、用途或所用组合物中，抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)和PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1抗体(例如阿特珠单抗))或其药物用于治疗患有肺癌的受试者。在一些实例中，肺癌为NSCLC。癌症可处于早期或晚期。在一些实例中，NSCLC为鳞状NSCLC。在一些实例中，NSCLC为非鳞状NSCLC。在一些实例中，NSCLC为局部晚期不可切除的NSCLC。在一些实例中，NSCLC为IIIB期NSCLC。在一些实例中，NSCLC为复发性或转移性NSCLC。在一些实例中，NSCLC为IV期NSCLC。在一些实例中，受试者先前未接受IV期NSCLC治疗。

在一些实例中，在本文所述的任何方法、用途或所用组合物中，受试者无EGFR或ALK基因体肿瘤畸变。在一些实例中，在本文所述的任何方法、用途或所用组合物中，受试者没有致敏表皮生长因子受体(EGFR)基因突变或间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排。在一些实例中，受试者的美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态(PS)为0或1。

用于检测突变状态EGFR和ALK的方法是本领域众所周知的，包括但不限于：使用下一代测序方法对来自临床样品(例如肿瘤活检或血液样品(例如血液中的循环肿瘤DNA))的DNA进行测序，例如靶向基因下拉(pulldown)和Frampton等人所述的测序方法(NatureBiotechnology.31(11):1023-1033，2013)，该文献以全文引用方式并入本文。这种新一代测序方法可与本文公开的任何方法结合使用，以检测各种突变(例如，***、缺失、碱基取代、焦点基因扩增和/或纯合基因缺失)，同时能够使用小样品(例如，来自小芯针活检、细针抽吸和/或细胞块)或固定样品(例如，***固定和石蜡包埋(FFPE)样品)。用于检测EGFR和ALK突变状态的其他方法包括荧光原位杂交(FISH)和免疫组织化学(IHC)方法。美国第9,651,555号专利中公开了一种检测ALK突变状态的示例性方法，该专利全文以引用方式并入本文。在一些实例中，利用

抗ALK(D5F3)IHC测定法测定ALK基因的突变状态。

在本文所述的任何方法的一些实例中，突变是敏化EGFR突变。敏化EGFR突变是本领域中众所周知的，并且包括美国专利公开号：US 2018/0235968和Juan等人(TherapeuticAdvances in Medical Oncology。9(3):201-216，2017)中所述的那些，这些文献以全文引用方式并入本文。在一些实例中，敏化EGFR突变是外显子18至21中任一种的突变(例如，外显子18、外显子19、外显子20和/或外显子21的突变)。在一些实例中，敏化EGFR突变是外显子19缺失(del19)。在其他实例中，敏化EGFR突变是外显子21中的L858R点突变。在一些实例中，敏化EGFR突变是外显子18中的G719X点突变，其中“X”最常见的是C、A或S。在一些实例中，敏化EGFR突变是外显子18中的G719S点突变。在一些实例中，敏化EGFR突变是外显子18中的G719A点突变。在一些实例中，敏化EGFR突变是外显子18中的S720F点突变。在一些实例中，敏化EGFR突变是外显子21中的L861Q点突变。在一些实例中，敏化EGFR突变是外显子21中的L861R点突变。在其他实例中，敏化EGFR突变是T790M点突变。在一些实例中，敏化EGFR突变是E709X点突变，其中“X”最常见的为K、A或H。在一些实例中，敏化EGFR突变为S768I点突变。

在本文所述的任何方法的一些实例中，突变为ALK基因重排。ALK基因重排是本领域中众所周知的，并且包括美国第9,651,555号专利和Du等人(Thoracic Cancer.9:423-430，2018)中所述的那些，这些文献以全文引用方式并入本文。在一些实例中，ALK基因重排导致致癌性ALK酪氨酸激酶形成，该激酶可活化下游信号路径，从而增加细胞增殖和存活率。在一些实例中，ALK基因重排为ALK与选自由以下项组成的组的基因的重排：EML4、KIF5B、KLC1、TFG、TPR、HIP1、STRN、DCTN1、SQSTM1、NPM1、BCL11A、BIRC6、RANBP2、ATIC、CLTC、TMP4、和MSN，导致融合癌基因的形成。在一些实例中，ALK基因重排为EML4与ALK的重排，导致融合癌基因EML4-ALK的形成。

在一些实例中，在本文所述的任何方法、用途或所用组合物中，受试者未患有NSCLC的肺淋巴上皮样瘤癌亚型。用于检测NSCLC亚型的方法是本领域众所周知的，包括但不限于通过组织病理学标准或分子特征(例如，以一种或多种生物标志物的表达为特征的亚型(例如，特定基因或由所述基因编码的蛋白质))进行测定的方法。在一些实例中，样品选自由以下项组成的组：组织样品、全血样品、血清样品和血浆样品。在一些实例中，组织样品是肿瘤样品。

在一些实例中，在本文所述的任何方法、用途或所用组合物中，受试者没有活动***泼斯坦-巴尔病毒(EBV)感染或已知或疑似慢性活动性EBV感染。用于本文所述的方法的活动或慢性活动性EBV感染的指标可包括但不限于EBV IgM、EBV IgG、爱泼斯坦-巴尔核抗原(EBNA)以及从受试者样品中(例如，血液或血清样品)检测到的爱泼斯坦-巴尔病毒颗粒。用于检测受试者样品中一种或多种主动或慢性活动性或慢性活动性EBV感染指标(包括EBVIgM、EBV IgG、爱泼斯坦-巴尔核抗原(EBNA)和爱泼斯坦-巴尔病毒颗粒)的方法在本领域中是众所周知的，并且包括但不限于涉及血清学诊断的方法(例如，检测EBV DNA(例如，通过对血液样品进行PCR分析以检测EBV病毒颗粒)或EBV抗原或抗EBV抗体(例如，使用嗜异性抗体检测EBNA、EBV IgM或EBV IgG))。在一些实例中，样品选自由以下项组成的组：全血样品、血清样品和血浆样品。在一些实例中，受试者的EBV IgM呈阴性和/或EBV PCR呈阴性。在一些实例中，受试者的EBV IgM呈阴性和/或EBV PCR呈阴性，并且EBV IgG呈阳性和/或爱泼斯坦-巴尔核抗体(EBNA)呈阴性。在其他实例中，受试者的EBV IgG呈阴性和/或EBNA呈阴性。

在一些实例中，在本文所述的任何方法、用途或所用组合物中，受试者患有PD-L1选择的肿瘤(例如，具有高PD-L1表达的肿瘤，例如通过用SP263或22C3抗体IHC测得的最低PD-L1阳性肿瘤细胞分数或TPS≥30％(例如，≥50％)的肿瘤PD-L1表现)。在一些实例中，PD-L1选择的肿瘤具有通过免疫组织化学(IHC)测定法所测得的大于或等于30％(例如，大于或等于50％)的PD-L1阳性肿瘤细胞分数或PD-L1 TPS的肿瘤。在一些实例中，IHC测定法使用抗PD-L1抗体SP263、22C3、SP142或28-8。在一些实例中，IHC测定法使用抗PD-L1抗体SP263。在一些实例中，IHC测定法使用抗PD-L1抗体22C3。在一些实例中，已经确定肿瘤样品具有大于或等于50％的TPS。在一些实例中，PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于50％(例如，通过用抗PD-L1抗体SP263进行阳性染色(例如，使用Ventana测定法)所测得，通过用抗PD-L1抗体22C3进行阳性染色(例如，使用pharmDx测定法)所测得，或通过用抗PD-L1抗体28-8进行阳性染色所测得)。在一些实施例中，通过用抗PD-L1抗体SP142进行阳性染色所测得的PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于30％。

在一些实例中，在本文所述的任何方法、用途或所用组合物中，从个体获得的肿瘤样品具有可检测的PD-L1的蛋白质表达水平。在一些实例中，通过IHC测定法测得可检测到的PD-L1蛋白表达水平。在一些实例中，IHC测定法使用抗PD-L1抗体SP142。在一些实例中，该肿瘤样品已经确定具有大于或等于肿瘤样品中肿瘤细胞的1％的可检测到的PD-L1表达水平。在一些实例中，该肿瘤样品已经确定具有大于或等于肿瘤样品中肿瘤细胞的1％且小于5％具有可检测到的PD-L1表达水平。在一些实例中，该肿瘤样品已经确定具有大于或等于肿瘤样品中肿瘤细胞的5％且小于50％具有可检测到的PD-L1表达水平。在一些实例中，该肿瘤样品已经确定具有大于或等于肿瘤样品中肿瘤细胞的50％的可检测到的PD-L1表达水平。在一些实例中，该肿瘤样品已经确定具有在肿瘤浸润免疫细胞中占肿瘤样品的大于或等于1％的可检测到的PD-L1表达水平。在一些实例中，该肿瘤样品已经确定具有在肿瘤浸润免疫细胞中占肿瘤样品的大于或等于1％且小于5％的可检测到的PD-L1表达水平。在一些实例中，该肿瘤样品已经确定具有在肿瘤浸润免疫细胞中占肿瘤样品的大于或等于5％且小于10％的可检测到的PD-L1表达水平。在一些实例中，该肿瘤样品已经确定具有在肿瘤浸润免疫细胞中占肿瘤样品的大于或等于10％的可检测到的PD-L1表达水平。

在一些实例中，测定受试者的PD-L1阳性肿瘤细胞分数。在一些实施例中，PD-L1阳性肿瘤细胞分数通过用抗PD-L1抗体进行阳性染色来测定，其中抗PD-L1抗体为SP263、22C3、SP142或28-8(例如，作为IHC测定法的一部分)。在一些实施例中，通过用抗PD-L1抗体SP263(例如，如使用Ventana SP263 IHC测定法计算所得)或22C3(例如，如使用pharmDx22C3 IHC测定法所计算所得)进行阳性染色所测得的PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于1％肿瘤细胞(TC)。在一些实施例中，通过用抗PD-L1抗体SP263(例如，如使用VentanaSP263 IHC测定法计算所得)或22C3(例如，如使用pharmDx 22C3 IHC测定法计算所得)进行阳性染色所测得的PD-L1阳性肿瘤细胞分数小于1％TC(例如，0％至1％TC，例如PD-L1阴性)。在一些实例中，在本文所述的任何方法、用途或所用组合物中，从个体获得的肿瘤样品具有可检测的PD-L1核酸表达水平。在一些实例中，可检测的PD-L1核酸表达水平已通过RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、ISH或其组合来确定。在一些实例中，样品选自由以下项组成的组：组织样品、全血样品、血清样品和血浆样品。在一些实例中，组织样品是肿瘤样品。在一些实例中，肿瘤样品包含肿瘤浸润免疫细胞、肿瘤细胞、基质细胞及其任何组合。

在一些实例中，本文所述的方法、用途和/或所用组合物涉及治疗患有肺癌(例如，NSCLC，例如鳞状NSCLC或非鳞状NSCLC、局部晚期不可切除的NSCLC(例如III期NSCLC(例如IIIA期NSCLC、IIIB期NSCLC和/或IIIC期NSCLC)))的受试者，该受试者的前接受过cCRT治疗肺癌，并且在接受cCRT后尚没有疾病进展(例如，如通过接受cCRT后的影像学疾病进展所测得)。在一些实例中，本文所述的方法、用途或所用组合物涉及治疗患有NSCLC(例如鳞状NSCLC或非鳞状NSCLC、局部晚期不可切除的NSCLC(例如III期NSCLC(例如IIIA期NSCLC、IIIB期NSCLC和/或IIIC期NSCLC)))的受试者，该受试者的前接受过cCRT治疗NSCLC，并且在接受cCRT后尚没有疾病进展(如通过接受cCRT后的影像学疾病进展所测得)。在一些实例中，本文所述的方法、用途或所用组合物涉及治疗患有局部晚期不可切除的NSCLC(例如，III期NSCLC(例如，IIIA期NSCLC、IIIB期NSCLC和/或IIIC期NSCLC))的受试者，该受试者的前接受过cCRT治疗NSCLC(例如，局部晚期不可切除的NSCLC(例如，III期NSCLC(例如，IIIA期NSCLC、IIIA期NSCLC和/或IIIC期NSCLC)))，并且在接受cCRT后尚没有疾病进展(如通过接受cCRT后的影像学疾病进展所测得)。在一些实例中，NSCLC并非IV期NSCLC。

疾病进展可通过RESIST v1.1确定。在一些实施例中，受试者先前接受过至少两个周期的cCRT(例如，至少三个周期的cCRT、至少四个周期的cCRT、至少五个周期的cCRT、至少六个周期的cCRT或更多)。

在一些实施例中，施用于受试者的cCRT包括铂类化疗(例如，cCRT为同步铂类CRT，例如包含施用顺铂(例如，顺铂-依托泊苷或顺铂-长春瑞滨)的同步CRT或包含施用卡铂(例如，卡铂-紫杉醇)的同步CRT)。在一些实施例中，cCRT包含胸腔放疗。在一些实施例中，施用于受试者的放射疗法的剂量应不小于2.0Gy分数的生物等效剂量60Gy(例如，以30至33的分数以60至66Gy的剂量)。在一些实例中，在六至七周的时间内施用放射疗法。在一些实例中，cCRT的施用出于治疗目的。在一些实施例中，施用cCRT作为巩固疗法。

在一些实例中，受试者具有良好的体能状态，例如美国东部肿瘤协作组体能状态量表评分为0或1级。在一些实例中，受试者的特征在于具有完全活动能力和/或能够不受限制地完成所有疾病前表现(例如，美国东部肿瘤协作组体能状态量表评分为0级)。在一些实例中，受试者的特征在于剧烈身体活动受限，但能够走动并能够从事轻度或久坐的工作(例如，轻度家务或办公室工作)(例如，美国东部肿瘤协作组体能状态量表评分为1级)。

在一些实例中，受试者的无进展存活(PFS)与参考PFS时间相比有所增加。在一些实例中，其中参考PFS时间是已接受包含PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)而不包含抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位PFS时间。

在一些实施例中，个体的PFS根据RECIST v1.1标准进行测量，如Eisenhauer等人(Eur.J.Cancer.2009，45:228-47)所述。在一些实施例中，PFS为根据RECIST v1.1标准所确定的从治疗开始到首次发生疾病进展之间的时间段。在一些实施例中，PFS是指从治疗开始到死亡的时间。

在一些实施例中，该治疗与采用PD-1轴结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗或度伐鲁单抗)而不用抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比，使受试者的PFS延长至少约3.1个月(例如，延长3.1至120个月、延长3.5至100个月、延长4.0至60个月、延长5.0至48个月、延长6.0至36个月、延长8.0至24个月、或延长10至12个月，例如延长至少约2.4个月、2.5个月、2.6个月、2.7个月、2.8个月、2.9个月、3.0个月、3.1个月、3.2个月、3.3个月、3.4个月、3.5个月、3.6个月、3.7个月、3.8个月、3.9个月、4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些实施例中，该治疗与采用PD-1轴结合拮抗剂而不用抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比，使受试者的PFS延长至少约4.9个月(例如，延长4.9至120个月、延长5至100个月、延长6至80个月、延长7至60个月、延长8至48个月、延长9至36个月、或延长10至24个月，例如延长至少约4.9个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些实施例中，该治疗与采用PD-1轴结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗或度伐鲁单抗)而不用抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比，使受试者的PFS延长至少约2个月(例如，延长2至120个月、延长3至100个月、延长4至80个月、延长6至60个月、延长8至48个月、延长9至36个月或延长10至24个月，例如延长至少约2.0个月、2.1个月、2.2个月、2.3个月、2.4个月、2.5个月、2.6个月、2.7个月、2.8个月、2.9个月、3.0个月、3.1个月、3.2个月、3.3个月、3.4个月、3.5个月、3.6个月、3.7个月、3.8个月、3.9个月、4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。

在一些实施例中，OS是指从治疗开始到死亡的时间段。在一些实例中，该治疗与采用PD-1轴结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗或度伐鲁单抗)而不用抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比，使受试者的OS延长至少约2个月(例如，延长2至120个月、延长3至110个月、延长4至100个月、延长5至80个月、延长6至60个月、延长7至48个月、延长8至36个月、或延长10至24个月，例如延长至少约2个月、2.1个月、2.2个月、2.3个月、2.4个月、2.5个月、2.6个月、2.7个月、2.8个月、2.9个月、3.0个月、3.1个月、3.2个月、3.3个月、3.4个月、3.5个月、3.6个月、3.7个月、3.8个月、3.9个月、4.0个月、4.1个月、4.2个月、4.3个月、4.4个月、4.5个月、4.6个月、4.7个月、4.8个月、4.9个月、5.0个月、5.5个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些实例中，该治疗与采用PD-1轴结合拮抗剂而不用抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比，使受试者的OS延长至少约5.7个月(例如，延长5.7至120个月、延长6至100个月、延长7至80个月、延长8至60个月、延长9至48个月、延长10至36个月、或延长11至24个月，例如延长至少约5.7个月、6.0个月、6.5个月、7.0个月、7.5个月、8.0个月、8.5个月、9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。在一些实例中，该治疗与采用PD-1轴结合拮抗剂(例如，阿特珠单抗或度伐鲁单抗)而不用抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比，使受试者的OS延长至少约9个月(例如，延长9至120个月、延长10至60个月、延长11至48个月、或延长12至36个月，例如延长至少约9.0个月、9.5个月、10个月、10.5个月、11个月、11.5个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、25个月、26个月、27个月、28个月、29个月、30个月、31个月、32个月、33个月、34个月、35个月或36个月)。

在一些实施例中，向多例受试者施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如替瑞利尤单抗)和PD-1轴结合拮抗剂(例如阿特珠单抗)导致中位OS为抗TIGIT拮抗剂抗体(例如替瑞利尤单抗)和PD-1轴结合拮抗剂(例如阿特珠单抗)治疗开始后至少约12个月(例如约12.5个月、约13个月、约13.5个月、约14个月、约14.5个月、约15个月、约15.5个月、约16个月、约16.5个月、约17个月、约17.5个月、约18个月、约18.5个月、约19个月、约19.5个月、约20个月、约20.5个月、约21个月、约21.5个月、约22个月、约22.5个月、约23个月、约23.5个月、约24个月、约24.5个月、约25个月、约25.5个月、约26个月、约26.5个月、约27个月、约27.5个月、约28个月、约28.5个月、约29个月、约29.5个月、约30个月、约30.5个月、约31个月、约31.5个月、约32个月、约32.5个月、约33个月、约33.5个月、约34个月、约34.5个月、约35个月、约35.5个月、约36个月、约36.5个月、约37个月、约37.5个月、约38个月、约38.5个月、约39个月、约39.5个月、约40个月或更长)。在一些实施例中，向多例受试者施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如替瑞利尤单抗)和PD-1轴结合拮抗剂(例如阿特珠单抗)导致中位OS为抗TIGIT拮抗剂抗体(例如替瑞利尤单抗)和PD-1轴结合拮抗剂(例如阿特珠单抗)治疗开始后介于12个月和60个月之间(例如，介于14个月和60个月之间、介于16个月和60个月之间、介于18个月和60个月之间、介于20个月和60个月之间、介于24个月和60个月之间、介于28个月和60个月之间、介于30个月和60个月之间、介于32个月和60个月之间、介于33个月和60个月之间、介于34个月和60个月之间、介于35个月和60个月之间、介于36个月和60个月之间、介于37个月和60个月之间、介于38个月和60个月之间、介于39个月和60个月之间、介于40个月和60个月之间、介于41个月和60个月之间、介于42个月和60个月之间、介于43个月和60个月之间、介于44个月和60个月之间、介于45个月和60个月之间、介于46个月和60个月之间、介于47个月和60个月之间、介于48个月和60个月之间、介于49个月和60个月之间、介于50个月和60个月之间、介于51个月和60个月之间、介于52个月和60个月之间、介于53个月和60个月之间、介于54个月和60个月之间、介于55个月和60个月之间、介于56个月和60个月之间、介于57个月和60个月之间、介于58个月和60个月、或介于59个月和60个月之间)。

在一些实例中，该治疗导致受试者的客观缓解持续时间(DOR)相比于采用PD-1轴结合拮抗剂(例如阿特珠单抗或度伐鲁单抗)而不用抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗或与采用抗TIGIT拮抗剂抗体而不用PD-1轴结合拮抗剂的治疗增加。在一些实例中，该治疗导致受试者的DOR相比于不用抗TIGIT拮抗剂抗体且不用PD-1轴结合拮抗剂的治疗增加。在一些实施例中，该治疗导致受试者的DOR相比于不用抗TIGIT拮抗剂抗体且不用PD-1轴结合拮抗剂的治疗增加。在一些实施例中，DOR延长约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约12个月、约12个月、约13个月、约14个月、约15个月、约16个月、约17个月、约18个月、约19个月、约20个月、约21个月、约22个月、约23个月、约24个月或更长。在一些实施例中，向多例受试者施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如替瑞利尤单抗)和PD-1轴结合拮抗剂(例如阿特珠单抗)导致中位DOR为抗TIGIT拮抗剂抗体(例如替瑞利尤单抗)和PD-1轴结合拮抗剂(例如阿特珠单抗)治疗开始后至少约4个月或更长(例如约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约12个月、约13个月、约14个月、约15个月、约16个月、约17个月、约18个月、约19个月、约20个月、约21个月、约22个月、约23个月、约24个月或更长)。

四、用于本发明的方法和用途的示例性抗体

本文描述了根据本发明的方法、用途和用于该用途的组合物治疗患有癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的受试者(例如人，例如成年患者)的示例性抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)。

A.示例性抗TIGIT拮抗剂抗体

本发明提供了用于治疗受试者(例如人，例如成年患者)的癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的抗TIGIT拮抗剂抗体。

在一些实例中，抗TIGIT拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗(CAS登记号：1918185-84-8)。替瑞利尤单抗(基因泰克)也称为MTIG7192A。

在某些实例中，抗TIGIT拮抗剂抗体包括选自以下项的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个HVR：(a)HVR-H1，其包含SNSAAWN(SEQ ID NO:1)的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含KTYYRFKWYSDYAVSVKG(SEQ ID NO:2)的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含ESTTYDLLAGPFDY(SEQ ID NO:3)的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含KSSQTVLYSSNNKKYLA(SEQID NO:4)的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含WASTRES(SEQ ID NO:5)的氨基酸序列；和/或(f)HVR-L3，其包含QQYYSTPFT(SEQ ID NO:6)的氨基酸序列，或上述HVR中的一种或多种的组合以及与SEQ ID NO:1-6中任一项具有至少约90％序列同一性(例如，90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的同一性)的一种或多种变体。

在一些实例中，上述抗TIGIT拮抗剂抗体中的任一项包含：(a)HVR-H1，其包含SNSAAWN(SEQ ID NO:1)的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含KTYYRFKWYSDYAVSVKG(SEQ IDNO:2)的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含ESTTYDLLAGPFDY(SEQ ID NO:3)的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含KSSQTVLYSSNNKKYLA(SEQ ID NO:4)的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含WASTRES(SEQ ID NO:5)的氨基酸序列；和(f)HVR-L3，其包含QQYYSTPFT(SEQ ID NO:6)的氨基酸序列。在一些实例中，抗TIGIT拮抗剂抗体具有：VH结构域，其包含序列EVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVSSNSAAWNWIRQSPSRGLEWLGKTYYRFKWYSDYAVSVKGRITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTRESTTYDLLAGPFDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:17)或与该序列具有至少约90％序列同一性(例如，91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的同一性)的氨基酸序列、或序列QVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVSSNSAAWNWIRQSPSRGLEWLGKTYYRFKWYSDYAVSVKGRITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTRESTTYDLLAGPFDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:18)或与该序列具有至少约90％序列同一性(例如，91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的同一性)的氨基酸序列；和/或VL结构域，其包含序列DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQTVLYSSNNKKYLAWYQQKPGQPPNLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSTPFTFGPGTKVEIK(SEQ ID NO:19)或与该序列具有至少约90％序列同一性(例如，91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的同一性)的氨基酸序列。在一些实例中，抗TIGIT拮抗剂抗体具有：VH结构域，其包含序列SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18或与该序列具有至少约90％序列同一性(例如，91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的同一性)的氨基酸序列；和/或VL结构域，其包含序列SEQ ID NO:19或与该序列具有至少约90％序列同一性(例如，91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的同一性)的氨基酸序列。在一些实例中，抗TIGIT拮抗剂抗体具有：VH结构域，其包含序列SEQ ID NO:17或与该序列具有至少约90％序列同一性(例如，91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的同一性)的氨基酸序列；和/或VL结构域，其包含序列SEQ ID NO:19或与该序列具有至少约90％序列同一性(例如，91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的同一性)的氨基酸序列。在一些实例中，抗TIGIT拮抗剂抗体具有：VH结构域，其包含序列SEQ IDNO:18或与该序列具有至少约90％序列同一性(例如，91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的同一性)的氨基酸序列；和/或VL结构域，其包含序列SEQ ID NO:19或与该序列具有至少约90％序列同一性(例如，91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的同一性)的氨基酸序列。

在一些情况下，抗TIGIT拮抗剂抗体包括重链和轻链序列，其中：(a)重链包含氨基酸序列：

EVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVSSNSAAWNWIRQSPSRGLEWLGKTYYRFKWYSDYAVSVKGRITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTRESTTYDLLAGPFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:33)；并且(b)轻链包含氨基酸序列：

DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQTVLYSSNNKKYLAWYQQKPGQPPNLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSTPFTFGPGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:34)。

在一些实例中，抗TIGIT拮抗剂抗体进一步包含以下轻链可变区框架区(FR)中的至少一个、两个、三个或四个：FR-L1，其包含DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC(SEQ ID NO:7)的氨基酸序列；FR-L2，其包含WYQQKPGQPPNLLIY(SEQ ID NO:8)的氨基酸序列；FR-L3，其包含GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC(SEQ ID NO:9)的氨基酸序列；和/或FR-L4，其包含FGPGTKVEIK(SEQ ID NO:10)的氨基酸序列，或上述FR中的一种或多种的组合以及与SEQ IDNO:7-10中任一项具有至少约90％序列同一性(例如，90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的同一性)的一种或多种变体。在一些实例中，例如抗体进一步包含：FR-L1，其包含DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC(SEQ ID NO:7)的氨基酸序列；FR-L2，其包含WYQQKPGQPPNLLIY(SEQ ID NO:8)的氨基酸序列；FR-L3，其包含GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC(SEQ ID NO:9)的氨基酸序列；和FR-L4，其包含FGPGTKVEIK(SEQ ID NO:10)的氨基酸序列。

在另一个实例中，例如，抗TIGIT拮抗剂抗体可进一步包括以下重链可变区FR中的至少一个、两个、三个或四个：FR-H1，其包含氨基酸序列X₁VQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS(SEQ ID NO:11)，其中X₁为Q或E；FR-H2，其包含氨基酸序列WIRQSPSRGLEWLG(SEQ ID NO:12)；FR-H3，其包含氨基酸序列RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR(SEQ ID NO:13)；和/或FR-H4，其包含氨基酸序列WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:14)，或上述FR中的一种或多种的组合以及与SEQ ID NO:11-14中任一项具有至少约90％序列同一性(例如，90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的同一性)的一种或多种变体。抗TIGIT拮抗剂抗体可进一步包括例如以下重链可变区FR中的至少一个、两个、三个或四个：FR-H1，其包含EVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS(SEQ ID NO:15)的氨基酸序列；FR-H2，其包含WIRQSPSRGLEWLG(SEQ ID NO:12)的氨基酸序列；FR-H3，其包含RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR(SEQ ID NO:13)的氨基酸序列；和/或FR-H4，其包含WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:14)的氨基酸序列，或上述FR中的一种或多种的组合以及与SEQID NO:12-15中任一项具有至少约90％序列同一性(例如，90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的同一性)的一种或多种变体。在一些实例中，抗TIGIT拮抗剂抗体包含：FR-H1，其包含EVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS(SEQ ID NO:15)的氨基酸序列；FR-H2，其包含WIRQSPSRGLEWLG(SEQ ID NO:12)的氨基酸序列；FR-H3，其包含RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR(SEQ ID NO:13)的氨基酸序列；和FR-H4，其包含WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:14)的氨基酸序列。在另一个实例中，例如，抗TIGIT拮抗剂抗体可进一步包括以下重链可变区FR中的至少一个、两个、三个或四个：FR-H1，其包含氨基酸序列QVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS(SEQ ID NO:16)；FR-H2，其包含氨基酸序列WIRQSPSRGLEWLG(SEQ ID NO:12)；FR-H3，其包含氨基酸序列RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR(SEQ ID NO:13)；和/或FR-H4，其包含氨基酸序列WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:14)，或上述FR中的一种或多种的组合以及与SEQ ID NO:12-14和SEQ ID NO:16中任一项具有至少约90％序列同一性(例如，90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的同一性)的一种或多种变体。在一些实例中，抗TIGIT拮抗剂抗体包含：FR-H1，其包含QVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS(SEQ ID NO:16)的氨基酸序列；FR-H2，其包含WIRQSPSRGLEWLG(SEQ ID NO:12)的氨基酸序列；FR-H3，其包含RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR(SEQ ID NO:13)的氨基酸序列；和FR-H4，其包含WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:14)的氨基酸序列。

在另一方面，提供了抗TIGIT拮抗剂抗体，其中抗体包含如上文所提供的任何实例中的VH以及如上文所提供的任何实例中的VL，其中恒定结构域序列中的一个或两个均包括转译后修饰。

在一些实例中，上述抗TIGIT拮抗剂抗体中的任何一种均能够与兔TIGIT以及人TIGIT结合。在一些实例中，上述抗TIGIT拮抗剂抗体中的任何一种能够与人TIGIT、食蟹猕猴(cyno)TIGIT两者结合。在一些实例中，上述抗TIGIT拮抗剂抗体中的任何一种能够与人TIGIT、cyno TIGIT和兔TIGIT结合。在一些实例中，上述抗TIGIT拮抗剂抗体中的任何一种能够与人TIGIT、cyno TIGIT和兔TIGIT结合，但不与鼠TIGIT结合。

在一些实例中，抗TIGIT拮抗剂抗体与人TIGIT的结合的K_D为约10nM或更低并且与cyno TIGIT的结合的K_D为约10nM或更低(例如，与人TIGIT的结合的K_D为约0.1nM至约1nM并且与cyno TIGIT的结合的K_D为约0.5nM至约1nM，例如与人TIGIT的结合的K_D为约0.1nM或更低并且与cyno TIGIT的结合的K_D为约0.5nM或更低)。

在一些实例中，抗TIGIT拮抗剂抗体特异性结合TIGIT并抑制或阻断TIGIT与脊髓灰质炎病毒受体(PVR)的相互作用(例如，拮抗剂抗体抑制TIGIT与PVR结合所介导的细胞内信号转导)。在一些实例中，拮抗剂抗体抑制或阻断人TIGIT与人PVR的结合，其IC50值为10nM或更低(例如，1nM至约10nM)。在一些实例中，拮抗剂抗体抑制或阻断cyno TIGIT与cyno PVR的结合，其IC50值为50nM或更低(例如，1nM至约50nM，例如1nM至约5nM)。

在一些实例中，本文所述的方法或用途可包括使用或施用经单离的抗TIGIT拮抗剂抗体，该抗体与上述抗TIGIT拮抗剂抗体中的任何一种竞争与TIGIT的结合。例如，该方法可包括施用经单离的抗TIGIT拮抗剂抗体，该抗体与具有以下六个HVR的抗TIGIT拮抗剂抗体竞争与TIGIT的结合：(a)HVR-H1，其包含SNSAAWN(SEQ ID NO:1)的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含KTYYRFKWYSDYAVSVKG(SEQ ID NO:2)的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含ESTTYDLLAGPFDY(SEQ ID NO:3)的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含KSSQTVLYSSNNKKYLA(SEQID NO:4)的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含WASTRES(SEQ ID NO:5)的氨基酸序列；和(f)HVR-L3，其包含QQYYSTPFT(SEQ ID NO:6)的氨基酸序列。本文所述的方法还可包括施用经单离的抗TIGIT拮抗剂抗体，该抗体与上述抗TIGIT拮抗剂抗体结合相同的表位。

根据上述实例中任何一种的抗TIGIT拮抗剂抗体可为单克隆抗体，包含嵌合抗体、人源化抗体或人抗体。在一些实例中，抗TIGIT拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗。在一个实例中，抗TIGIT拮抗剂抗体是抗体片段，例如Fv、Fab、Fab’、scFv、双抗体或F(ab’)₂片段。在另一实例中，抗体为全长抗体，例如本文所定义的完整IgG抗体(例如完整IgG1抗体)或其他抗体类别或同种型。

在另一方面，根据上述实例中任何一种的抗TIGIT拮抗剂抗体可单独或组合结合如以下1-6部分所述的任何特征。

B.示例性PD-1轴结合拮抗剂

本文提供了用于治疗受试者(例如，人)的癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的方法，该方法包括向受试者施用有效量的PD-1轴结合拮抗剂。PD-1轴结合拮抗剂包括PD-L1结合拮抗剂(例如，PD-L1拮抗剂抗体)、PD-1结合拮抗剂(例如，PD-1拮抗剂抗体)和PD-2结合拮抗剂(例如，PD-L2拮抗剂抗体)。

在一些实例中，PD-1轴结合拮抗剂是抑制PD-L1与其结合配偶体的结合的抗PD-L1拮抗剂抗体。在一个具体方面，PD-L1结合配偶体是PD-1和/或B7-1。在一些实例中，抗PD-L1拮抗剂抗体能够抑制PD-L1和PD-1之间和/或PD-L1和B7-1之间的结合。

在一些实例中，PD-1轴结合拮抗剂是抗PD-L1抗体。

在一些实例中，抗PD-L1抗体是阿特珠单抗(CAS登记号：1422185-06-5)。阿特珠单抗(基因泰克)也称为MPDL3280A。

在一些实例中，抗PD-L1抗体(例如阿特珠单抗)包括选自以下项的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个HVR：(a)HVR-H1序列为GFTFSDSWIH(SEQ ID NO:20)；(b)HVR-H2序列为AWISPYGGSTYYADSVKG(SEQ ID NO:21)；(c)HVR-H3序列为RHWPGGFDY(SEQ ID NO:22),(d)HVR-L1序列为RASQDVSTAVA(SEQ ID NO:23)；(e)HVR-L2序列为SASFLYS(SEQ IDNO:24)；且(f)HVR-L3序列为QQYLYHPAT(SEQ ID NO:25)。

在一些实例中，抗PD-L1抗体(例如阿特珠单抗)包含重链和轻链序列，其中：(a)重链变异(VH)区序列包含氨基酸序列：

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:26)；并且(b)轻链变异(VL)区序列包含氨基酸序列：

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR(SEQ ID NO:27)。

在一些实例中，抗PD-L1抗体(例如阿特珠单抗)包含重链和轻链序列，其中：(a)重链包含氨基酸序列：

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(SEQ ID NO:28)；并且(b)轻链包含氨基酸序列：

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ IDNO:29)。

在一些实例中，抗PD-L1抗体包含：(a)VH结构域，其包含序列SEQ ID NO:26或与该序列具有至少95％序列同一性(例如，至少95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性)的氨基酸序列；(b)VL结构域，其包含序列SEQ ID NO:27或与该序列具有至少95％序列同一性(例如，至少95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列；或(c)如(a)中所定义的VH结构域及如(b)中所定义的VL结构域。在其他实例中，抗PD-L1拮抗剂抗体选自YW243.55.S70、MDX-1105、MEDI4736(度伐鲁单抗)和MSB0010718C(阿维鲁单抗)。抗体YW243.55.S70是PCT公开号WO 2010/077634中所述的抗PD-L1。MDX-1105也称为BMS-936559，为PCT公开号WO 2007/005874中所述的抗PD-L1抗体。MEDI4736(度伐鲁单抗)是PCT公开号WO 2011/066389和美国专利公开号2013/034559中所述的抗PD-L1单克隆抗体。用于本发明的方法的抗PD-L1抗体及其制备方法描述于：PCT公开号WO 2010/077634、WO 2007/005874和WO 2011/066389以及美国第8,217,149号专利和美国专利公开号2013/034559，这些文献以引用方式并入本文。用于本发明的抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗)，包括含这种抗体的组合物，可与抗TIGIT拮抗剂抗体联合用于治疗癌症(例如肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状或非鳞状NSCLC，例如局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC)或复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))。

在一些实例中，抗PD-L1拮抗剂抗体为单克隆抗体。在一些实例中，抗PD-L1拮抗剂抗体为抗体片段，其选自由以下项组成的组：Fab、Fab'-SH、Fv、scFv和(Fab')₂片段。在一些实例中，抗PD-L1拮抗剂抗体为人源化抗体。在一些实例中，抗PD-L1拮抗剂抗体为人抗体。在一些实例中，本文所述的抗PD-L1拮抗剂抗体与人PD-L1结合。

在一些实例中，PD-1轴结合拮抗剂为抑制PD-1与其结合配偶体(例如，PD-L1)的结合的抗PD-1拮抗剂抗体。在一些实例中，抗PD-1拮抗剂抗体能够抑制PD-L1和PD-1之间的结合。

在一些实例中，PD-1轴结合拮抗剂是抗PD-1抗体。

在一些实例中，PD-1轴结合拮抗剂为AMP-224。

在一些实例中，抗PD-1抗体为纳武单抗(MDX-1106)或帕博利珠单抗(原名帕博利珠单抗(MK-3475))。

在另一方面，PD-1轴结合拮抗剂为根据上述实例中任何一种的PD-1轴结合拮抗剂抗体，可单独或组合结合如以下1-6部分所述的任何特征。

1.抗体亲和力

在某些实例中，本文所提供的抗TIGIT拮抗剂抗体和/或PD-1轴结合拮抗剂抗体(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)的解离常数(K_D)≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM、≤0.1nM、≤0.01nM或≤0.001nM(例如，10^-8M或更小，例如10^-8M至10^-13M，例如10^-9M至10^-13M)。

在一个实例中，K_D通过放射性标记的抗原结合测定(RIA)进行测量。在一个实例中，使用目标抗体及其抗原的Fab版执行RIA。例如，通过在滴定系列的无标记抗原的存在下用最小浓度的(¹²⁵I)标记的抗原平衡Fab，然后用抗Fab抗体包被的平板捕获结合抗原，来测量Fab对抗原的溶液结合亲和力(参见例如Chen等人，J.Mol.Biol.293:865-881(1999))。为确定测定的条件，用溶于50mM碳酸钠(pH 9.6)中的5μg/mL捕获抗Fab抗体(Cappel Labs)将

多孔板(Thermo Scientific)包被过夜，然后用溶于PBS中的2％(w/v)牛血清白蛋白在室温(约23℃)下将其阻断二至五小时。在非吸附板(Nunc#269620)中，将100pM或26pM[¹²⁵I]-抗原与目标Fab的连续稀释液混合(例如，与Presta等人在CancerRes.57:4593-4599(1997)中所述的抗VEGF抗体Fab-12的评估结果一致)。然后将目标Fab过夜孵育；但是，可继续孵育更长时间(例如约65小时)，以确保达到平衡。此后，将混合物转移到捕获板上，在室温下进行孵育(例如，孵育1小时)。然后除去溶液，用溶于PBS中的0.1％聚山梨糖醇酯20

将板洗涤八次。当板干燥后，将闪烁剂(MICROSCINT-20^TM；Packard)以150μL/孔的量加入，并利用TOPCOUNT ^TM伽玛计数器(Packard)进行10分钟计数。选择提供小于或等于最大结合浓度的20％的各种Fab的浓度以用于竞争性结合测定中。

根据另一实例，使用

表面等离子体共振测定法测量K_D。例如，使用

或

(BIAcore,Inc.，Piscataway，NJ)在25℃下用固定化抗原CM5芯片以约10反应单位(RU)进行测定。在一个实例中，根据供货商的说明，用N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基丁二酰亚胺(NHS)活化羧甲基化葡聚糖生物传感器芯片(CM5,BIACORE,Inc.)。用10mM醋酸钠(pH 4.8)将抗原稀释至5μg/mL(约0.2μM)，然后以5μL/分钟的流速注入，以获得大约10反应单位(RU)的耦联蛋白。注入抗原后，注入1M乙醇胺以封闭未反应的基团。在动力学测量中，将Fab的两倍连续稀释液(0.78nM至500nM)在25℃下以约25μL/min的流速注入含0.05％聚山梨糖醇酯20(TWEEN-20^TM)界面活性剂(PBST)的PBS中。通过同时拟合结合和解离传感图，使用简单的一对一Langmuir结合模型(

评估软件版本3.2)计算结合速率(k_on)和解离速率(k_off)。平衡解离常数(K_D)作为k_off/k_on的比率计算得出。参见例如：Chen等人，J.Mol.Biol.293:865-881(1999)。如果通过上面的表面等离子体共振测定法测得的结合率超过10⁶M^--1s^--1，那么结合率可以通过使用测量荧光发射强度的增加或减少的荧光猝灭技术来确定(激发波长＝295nm；发射波长＝340nm，带通16nm),在25℃下，在pH 7.2的PBS中的20nM抗抗原抗体(Fab形式),存在增加的抗原浓度，如在分光计中测量的，例如配备停止流动的分光光度计(Aviv Instruments)或具有搅拌比色皿的8000系列SLM-AMINCO^TM分光光度计(ThermoSpectronic)。

2.抗体片段

在某些实例中，本文所提供的抗TIGIT拮抗剂抗体和/或PD-1轴结合拮抗剂抗体(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)为抗体片段。抗体片段包括但不限于Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')₂、Fv和scFv片段以及下文所述的其他片段。关于某些抗体片段的综述，参见Hudson等人，Nat.Med.9:129-134(2003)。关于scFv片段的综述，参见例如：Pluckthün，收录于ThePharmacology of Monoclonal Antibodies，第113卷，Rosenburg和Moore主编，Springer-Verlag，New York，第269-315页(1994)；也可参见WO93/16185；及美国专利第5,571,894号及第5,587,458号。关于包含补救受体结合表位残基且具有增加的体内半衰期的Fab及F(ab')₂片段的论述，参见美国第5,869,046号专利。

双功能抗体为具有两个抗原结合位点(其可以是二价或双特异性的)的抗体片段。参见例如EP 404,097；WO 1993/01161；Hudson等人，Nat.Med.9:129-134，2003；及Hollinger等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:6444-6448，1993。Hudson等人(Nat.Med.9:129-134，2003)中也描述了三功能抗体及四功能抗体。

单结构域抗体为包含抗体的重链可变结构域的全部或部分或抗体的轻链可变结构域的全部或部分的抗体片段。在某些实例中，单结构域抗体为人单结构域抗体(Domantis,Inc.，Waltham,MA；参见例如美国第6,248,516B1号专利)。

抗体片段可通过各种技术制备，包括但不限于如本文所述的完整抗体的蛋白水解消化以及重组宿主细胞(例如大肠杆菌或噬菌体)的生产。

3.嵌合和人源化抗体

在某些实例中，本文所提供的抗TIGIT拮抗剂抗体和/或PD-1轴结合拮抗剂抗体(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)为嵌合抗体。某些嵌合抗体描述于例如美国第4,816,567号专利；及Morrison等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851-6855，1984。在一个实例中，嵌合抗体包含非人可变区(例如，来源于小鼠、大鼠、仓鼠、兔或非人类灵长类动物如猴的可变区)和人恒定区。在又一个实例中，嵌合抗体为“类别转换”抗体，其中类或亚类相比于其亲本抗体已发生变更。嵌合抗体包括其抗原结合片段。

在某些实例中，嵌合抗体为人源化抗体。通常，将非人抗体人源化以降低对人的免疫原性，同时保留亲代非人抗体的特异性及亲和力。通常，人源化抗体包含一个或多个可变结构域，其中HVR如CDR(或其部分)来源于非人抗体，并且FR(或其部分)来源于人抗体序列。人源化抗体任选地将包含人恒定区的至少一部分。在一些实例中，人源化抗体中的一些FR残基经来自非人抗体(例如衍生HVR残基的抗体)的对应残基取代，以例如恢复或改善抗体特异性或亲和力。

人源化抗体及其制备方法综述于例如Almagro和Fransson，Front.Biosci.13:1619-1633(2008)中，并且进一步描述于例如：Riechmann等人，Nature 332:323-329(1988)；Queen等人，Proc.Nat’l Acad.Sci.USA86:10029-10033(1989)；US专利号5,821,337、7,527,791、6,982,321和7,087,409；Kashmiri等人，Methods 36:25-34(2005)(具体描述了特异性决定区(SDR)移植)；Padlan，Mol.Immunol.28:489-498(1991)(描述了“表面修复”)；Dall’Acqua等人，Methods 36:43-60(2005)(描述了“FR改组”)；Osbourn等人，Methods 36:61-68(2005)；及Klimka等人，Br.J.Cancer，83:252-260(2000)(描述了FR改组的“导向选择”法)。

可以用于人源化的人抗体框架区包括但不限于：使用“最佳拟合”方法选择的框架区(参见例如Sims等人J.Immunol.151:2296(1993))；来源于轻链或重链可变区的特定亚组的人抗体的共有序列的框架区(参见例如：Carter等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA，89:4285(1992)；及Presta等人J.Immunol.，151:2623(1993))；人成熟的(体细胞突变)框架区或人种系框架区(参见例如Almagro和Fransson，Front.Biosci.13:1619-1633(2008))；以及来源于筛选FR库的框架区(参见例如：Baca等人，J.Biol.Chem.272:10678-10684(1997)；及Rosok等人，J.Biol.Chem.271:22611-22618(1996))。

4.人抗体

在某些实例中，本文所提供的抗TIGIT拮抗剂抗体和/或PD-1轴结合拮抗剂抗体(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)为人抗体。可使用此领域中所公知的各种技术生产人抗体。人抗体一般性描述于：van Dijk和van de Winkel，Curr.Opin.Pharmacol.5:368-74(2001)；及Lonberg，Curr.Opin.Immunol.20:450-459(2008)。

可通过对转基因动物施用免疫原来制备人抗体，该转基因动物已被修饰以响应于抗原攻击而产生完整的人抗体或具有人可变区的完整抗体。这种动物通常包含全部或部分人免疫球蛋白基因座，其取代内源性免疫球蛋白基因座，或存在于染色体外或随机整合到动物的染色体中。在这种转基因小鼠中，内源性免疫球蛋白基因座通常已经失活。有关从转基因动物中获得人抗体的方法的综述，参见Lonberg，Nat.Biotech.23:1117-1125(2005)。另见例如：美国专利号6,075,181和6,150,584(描述了XENOMOUSE^TM技术)；美国专利号5,770,429(描述了

技术)；美国专利号7,041,870(描述了K-M

技术)；及美国专利申请公开号US 2007/0061900(描述了

技术)。由这种动物产生的来源于完整抗体的人可变区可被进一步修饰，例如通过与不同的人恒定区结合来修饰。

人抗体也可通过基于杂交瘤的方法进行制备。已经描述了用于生产人单克隆抗体的人骨髓瘤和小鼠-人异源骨髓瘤细胞系。(参见例如：Kozbor J.Immunol.，133:3001(1984)；Brodeur等人，Monoclonal Antibody Production Techniques andApplications，pp.51-63(Marcel Dekker，Inc.，New York，1987)；及Boerner等人，J.Immunol.，147:86(1991)。)通过人B细胞杂交瘤技术产生的人抗体也描述于Li等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，103:3557-3562(2006)。其他方法包括描述于例如以下文献中的那些：美国专利号7,189,826(描述了由杂交瘤细胞系生产单克隆人IgM抗体)，及Ni，Xiandai Mianyixue，26(4):265-268(2006)(描述了人-人杂交瘤)。人杂交瘤技术(Trioma技术)也描述于以下文献中：Vollmers和Brandlein，Histology and Histopathology，20(3):927-937(2005)；及Vollmers和Brandlein，Methods and Findings in Experimentaland Clinical Pharmacology，27(3):185-91(2005)。

人抗体也可以通过分离选自人源性噬菌体展示库的Fv克隆可变结构域序列来产生。然后可以将这种可变结构域序列与所需的人恒定结构域结合。下文描述了从抗体库中选择人抗体的技术。

5.文库衍生抗体

本发明的抗TIGIT拮抗剂抗体和/或PD-1轴结合拮抗剂抗体(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)可通过筛选组合库中具有所需活性的抗体进行分离。例如，此领域中所公知的多种方法用于产生噬菌体展示库并从这些库中筛选具有所需的结合特性的抗体。这些方法综述于例如：Hoogenboom等人，收录于Methods in Molecular Biology 178:1-37(O’Brien等人主编，Human Press，Totowa，NJ，2001)中，并且进一步描述于例如：McCafferty等人Nature348:552-554；Clackson等人Nature 352:624-628(1991)；Marks等人J.Mol.Biol.222:581-597(1992)；Marks和Bradbury，收录于Methods in Molecular Biology 248:161-175(Lo主编，Human Press，Totowa，NJ，2003)；Sidhu等人J.Mol.Biol.338(2):299-310(2004)；Lee等人J.Mol.Biol.340(5):1073-1093(2004)；Fellouse,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34):12467-12472(2004)；及Lee等人J.Immunol.Methods 284(1-2):119-132(2004)。

在某些噬菌体展示方法中，通过聚合酶链锁反应(PCR)分别克隆VH和VL基因库，并在噬菌体库中随机重组，然后可按照以下文献所述的方法筛选抗原结合噬菌体：Winter等人，Ann.Rev.Immunol.，12:433-455(1994)。噬菌体通常以单链Fv(scFv)片段或Fab片段展示抗体片段。来自免疫源的库无需构建杂交瘤即可向免疫原提供高亲和力抗体。可替代地，可以在不进行任何免疫的情况下克隆天然谱系(例如，来自人)以向各种非自身以及自身抗原提供抗体的单一来源，如Griffiths等人在EMBO J.12:725-734(1993)中所述。最后，还可以通过克隆干细胞中未重排的V基因片段，并使用包含随机序列的PCR引物来编码高变异性CDR3区域并在体外完成重排，由此合成制备天然库，如Hoogenboom和Winter在J.Mol.Biol.，227:381-388(1992)中所述。描述人抗体噬菌体库的专利公开包括例如：美国第5,750,373号专利及美国专利公开号2005/0079574、2005/0119455、2005/0266000、2007/0117126、2007/0160598、2007/0237764、2007/0292936和2009/0002360。

从人抗体库中分离得到的抗TIGIT拮抗剂抗体和/或PD-1轴结合拮抗剂抗体(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)或抗体片段在本文中被认为为人抗体或人抗体片段。

6.抗体变体

在某些实例中，考虑本发明的抗TIGIT拮抗剂抗体和/或PD-1轴结合拮抗剂抗体(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)的氨基酸序列变体。如本文所详述，可基于所需的结构和功能特性来优化抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂抗体(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)。例如，可能需要改善抗体的结合亲和力和/或其他生物学特性。可通过将适当的修饰引入编码抗体的核苷酸序列中，或通过肽合成来制备抗体的氨基酸序列变体。这种修饰包括例如抗体的氨基酸序列中的残基的缺失和/或***和/或取代。可实施缺失、***和取代的任何组合以得到最终构建体，前提条件是最终构建体具有所需的特征，例如抗原结合特征。

I.取代、***和缺失变体

在某些实例中，提供了具有一个或多个氨基酸取代的抗TIGIT拮抗剂抗体和/或PD-1轴结合拮抗剂抗体(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)变体。取代诱变的目标位点包括HVR和FR。保守性替换列于表1的“优选取代”标题下。表1中的“示例性取代”标题下提供了更多实质性变更，并且下文将参考氨基酸侧链类别进行进一步描述。可将氨基酸取代引入目标抗体中，并筛选具有所需活性的产物，例如，保留/改善的抗原结合特征、降低的免疫原性或改善的ADCC或CDC。

表1.示例性和优选的氨基酸取代

原始残基	示例性取代	优选取代
			Ala(A)	Val；Leu；Ile	Val
Arg(R)	Lys；Gln；Asn	Lys
			Asn(N)	Gln；His；Asp；Lys；Arg	Gln
Asp(D)	Glu；Asn	Glu
			Cys(C)	Ser；Ala	Ser
Gln(Q)	Asn；Glu	Asn
			Glu(E)	Asp；Gln	Asp
Gly(G)	Ala	Ala
			His(H)	Asn；Gln；Lys；Arg	Arg
Ile(I)	Leu；Val；Met；Ala；Phe；正亮氨酸	Leu
			Leu(L)	正亮氨酸；Ile；Val；Met；Ala；Phe	Ile
Lys(K)	Arg；Gln；Asn	Arg
			Met(M)	Leu；Phe；Ile	Leu
Phe(F)	Trp；Leu；Val；Ile；Ala；Tyr	Tyr
			Pro(P)	Ala	Ala
Ser(S)	Thr	Thr
			Thr(T)	Val；Ser	Ser
Trp(W)	Tyr；Phe	Tyr
			Tyr(Y)	Trp；Phe；Thr；Ser	Phe
Val(V)	Ile；Leu；Met；Phe；Ala；正亮氨酸	Leu

氨基酸可根据常见的侧链特性进行分组：

(1)疏水性：正亮氨酸，Met，Ala，Val，Leu，Ile；

(2)中性亲水性：Cys，Ser，Thr，Asn，Gln；

(3)酸性：Asp，Glu；

(4)碱性：His，Lys，Arg；

(5)影响链取向的残基：Gly，Pro；

(6)芳香族：Trp，Tyr，Phe。

非保守性替换需要将这些类别中的一类的成员交换为另一类的成员。

一种类型的取代变体涉及取代一个或多个亲本抗体(例如，人源化或人抗体)的高变区残基。通常，选择用于进一步研究的所得变体将相对于亲本抗体在某些生物学特性(例如提高亲和力、降低免疫原性)上具有修饰(例如，改善)和/或基本上保留亲本抗体的某些生物学特性。示例性取代变体是亲和力成熟的抗体，其可以方便地产生，例如，使用基于噬菌体展示的亲和力成熟技术，例如本文所述的那些。简言之，一个或多个HVR残基发生突变，并且变体抗体在噬菌体上展示并筛选出特定的生物学活性(例如，结合亲和力)。

可以在HVR中进行更改(例如，取代)，以改善抗体亲和力。这种修改可以在HVR“热点”中进行，即由密码子编码的残基在体细胞成熟过程中经历发生突变(参见例如Chowdhury，Methods Mol.Biol.207:179-196(2008))和/或与抗原接触的残基，并测试所得变体VH或VL的结合亲和力。通过构建并从二级库中重新选择以实现亲和力成熟，例如Hoogenboom等人在Methods in Molecular Biology 178:1-37(O’Brien等人主编，HumanPress，Totowa，NJ(2001))中所述。在亲和力成熟的某些实例中，通过多种方法中的任何一种(例如，易错PCR、链改组或寡核苷酸定向诱变)将多样性引入选择用于成熟的变异基因中。然后创建二级库。然后筛选该库，以识别具有所需的亲和力的任何抗体变体。引入多样性的另一种方法是HVR定向方法，其中将若干HVR残基(例如，每次4-6个残基)随机化。可通过例如丙氨酸扫描诱变或建模以特异性识别参与抗原结合的HVR残基。特别地，CDR-H3和CDR-L3经常成为靶点。

在某些实例中，在一个或多个HVR内可能发生取代、***或缺失，只要这种修改不会显著降低抗体以结合抗原的能力即可。例如，可在HVR中实施基本上不降低结合亲和力的保守修改(例如，本文所提供的保守性取代)。例如，这种修改可能在HVR中的抗原接触残基之外。在上文提供的VH和VL序列变体的某些实例中，每个HVR均未改变，或包含不超过一个、两个或三个氨基酸取代。

如Cunningham和Wells(1989)(Science，244:1081-1085)所述，用于识别可能诱变的抗体残基或区域的一种有用的方法称为“丙氨酸扫描诱变”。在该方法中，识别残基或目标残基组(例如，带电荷的残基，如Arg、Asp、His、Lys和Glu)，并用中性或带负电荷的氨基酸(例如，丙氨酸或聚丙氨酸)取代以确定抗体与抗原的相互作用是否受到影响。可以在对初始取代表现出功能敏感性的氨基酸位置引入进一步的取代。可替代地或另外地，可使用抗原-抗体复合物的晶体结构来识别抗体与抗原之间的接触点。这种接触残基和邻近残基可靶向或消除为取代的候选物。可筛选变体以确定它们是否包含所需的特性。

氨基酸序列***包括氨基和/或羧基末端融合体的长度，从一个残基到包含一百个或更多残基的序列，以及单个或多个氨基酸残基的序列内***。末端***的实例包括具有N末端甲硫胺酰基残基的抗体。抗体分子的其他***变体包括与抗体的N末端或C末端融合的酶(例如，对于ADEPT)或提高抗体血清半衰期的多肽。

II.糖基化变体

在某些实例中，可修改本发明的抗TIGIT拮抗剂抗体和/或PD-1轴结合拮抗剂抗体(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)以提高或降低抗体糖基化程度。向本发明的抗TIGIT拮抗剂抗体和/或PD-1轴结合拮抗剂抗体(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)中添加或去除糖基化位点可通过修改氨基酸序列以产生或去除一个或多个糖基化位点来方便地完成。

当抗体包含Fc区时，可改变与其相连的碳水化合物。哺乳动物细胞产生的天然抗体通常包含支化的双天线型寡糖，其通常通过N键连接至Fc区CH2结构域的Asn297。参见，例如Wright等人TIBTECH 15:26-32(1997)。寡糖可包括各种碳水化合物，例如甘露糖、N-乙酰基葡糖胺(GlcNAc)、半乳糖和唾液酸以及在双天线型寡糖结构的“茎”中连接至GlcNAc的岩藻糖。在一些实例中，对本发明的抗体中的寡糖进行修饰，以产生具有某些改善的特性的抗体变体。

在一个实例中，提供了具有缺少连接(直接或间接)至Fc区的岩藻糖的碳水化合物结构的抗TIGIT拮抗剂抗体和/或PD-1轴结合拮抗剂抗体(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)变体。例如，这种抗体中的岩藻糖含量可以是1％至80％、1％至65％、5％至65％或20％至40％。通过计算Asn297糖链中岩藻糖的平均含量来测定岩藻糖相对于通过MALDI-TOF质谱测量的连接至Asn 297的所有糖结构(例如复杂型、杂合型和高甘露糖型)的总和的含量，例如WO2008/077546中所述。Asn 297是指位于Fc区位置297附近的天冬酰胺残基(Fc区残基的EU编号)；但是，Asn297也可以位于位置297上游或下游大约±3个氨基酸处，即由于抗体的微小序列变化而介于位置294和300之间。这种岩藻糖基化变体可具有改善的ADCC功能。参见例如美国专利公开号US 2003/0157108(Presta,L.)；US 2004/0093621(Kyowa Hakko KogyoCo.,Ltd)。与“去岩藻糖基化”或“岩藻糖缺乏”抗体变体相关的出版物示例包括：US 2003/0157108；WO 2000/61739；WO 2001/29246；US 2003/0115614；US 2002/0164328；US 2004/0093621；US 2004/0132140；US 2004/0110704；US 2004/0110282；US 2004/0109865；WO2003/085119；WO 2003/084570；WO 2005/035586；WO 2005/035778；WO2005/053742；WO2002/031140；Okazaki等人J.Mol.Biol.336:1239-1249(2004)；Yamane-Ohnuki等人Biotech.Bioeng.87:614(2004)。能够产生去岩藻糖基化抗体的细胞系的实例包括缺乏蛋白质岩藻糖基化的Lec13 CHO细胞(Ripka等人，Arch.Biochem.Biophys.249:533-545(1986)；美国专利申请号US 2003/0157108A1，Presta,L；及WO 2004/056312 A1，Adams等人，特别是在实例11中)；和敲除细胞系，例如敲除α-1,6-岩藻糖基转移酶基因FUT8的CHO细胞(参见例如Yamane-Ohnuki等人，Biotech.Bioeng.87:614(2004)；Kanda,Y.等人，Biotechnol.Bioeng，94(4):680-688(2006)；及WO2003/085107)。

鉴于上述内容，在一些实例中，本发明的方法涉及采用分级的、剂量递增给药方案向受试者施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)和/或PD-1轴结合拮抗剂抗体(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))变体，该变体包含去糖化位点突变。在一些实例中，去糖化位点突变减少抗体的效应子功能。在一些实例中，去糖化位点突变为取代突变。在一些实例中，抗体包含Fc区的一个取代突变，其降低了效应子功能。在一些实例中，取代突变位于氨基酸残基N297、L234、L235和/或D265(EU编号)处。在一些实例中，取代突变选自由以下项组成的组：N297G、N297A、L234A、L235A、D265A和P329G。在一些实例中，取代突变位于氨基酸残基N297处。在一个优选的实例中，取代突变为N297A。

进一步提供了具有二分寡糖的抗TIGIT拮抗剂抗体和/或PD-1轴结合拮抗剂抗体(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)变体，例如，其中连接至抗体的Fc区的双天线寡糖被GlcNAc分为两部分。这种抗体变体可具有减少的岩藻糖基化和/或改善的ADCC功能。这种抗体变体的实例描述于例如：WO 2003/011878(Jean-Mairet等人)；美国第6,602,684号专利(Umana等人)；及US 2005/0123546(Umana等人)。还提供了在寡糖上具有至少一个连接至Fc区的半乳糖残基的抗体变体。这种抗体变体可具有改善的CDC功能。这种抗体变体描述于例如WO1997/30087(Patel等人)、WO 1998/58964(Raju,S.)及WO 1999/22764(Raju,S.)中。

III.Fc区变体

在某些实例中，将一种或多种氨基酸修饰引入本发明的抗TIGIT拮抗剂(例如，本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)抗体和/或PD-1轴结合拮抗剂抗体(例如抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))，从而生成Fc区变体(参见例如US 2012/0251531)。Fc区变体可包含人Fc区序列(例如，人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 Fc区)，其在一个或多个氨基酸位置包含氨基酸修饰(例如，取代)。

在某些实例中，本发明考虑了一种具有一部分但非全部效应子功能的抗TIGIT拮抗剂抗体和/或PD-1轴结合拮抗剂抗体(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)变体，使其成为以下应用中所需的候选抗体：其中抗体体内半衰期很重要，但某些效应子功能(例如补体和ADCC)是不必要或有害的。可实施体外和/或体内细胞毒性测定，以确认CDC和/或ADCC活性的下降/耗尽。例如，可实施Fc受体(FcR)结合测定，以确保抗体缺乏FcγR结合(因此可能缺乏ADCC活性)，但保留FcRn结合能力。介导ADCC的原代细胞NK细胞仅表达Fc(RIII，而单核细胞则表达Fc(RI、Fc(RII及Fc(RIII。FcR在造血细胞上的表达汇总于Ravetch和Kinet的论文(Annu.Rev.Immunol.9:457-492(1991))的第464页的表3中。用于评估目标分子的ADCC活性的体外分析方法的非限制性实例描述于美国专利号5,500,362中(参见例如Hellstrom,I.等人，Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 83:7059-7063(1986))和Hellstrom,I等人，Proc.Nat’lAcad.Sci.USA 82:1499-1502(1985)；5,821,337(参见Bruggemann,M.等人，J.Exp.Med.166:1351-1361(1987))。可替代地，可采用非放射性分析方法(参见例如：用于流式细胞术的ACTI^TM非放射性细胞毒性测定(CellTechnology，Inc.Mountain View，CA)；及CytoTox

非放射性细胞毒性测定(Promega，Madison，WI))。用于这种分析的有用的效应细胞包括外周血单核细胞(PBMC)及自然杀手(NK)细胞。可替代地或另外地，可在例如Clynes等人在Proc.Natl Acad.Sci.USA 95:652-656(1998)中公开的动物模型中在体内评估目标分子的ADCC活性。还可实施C1q结合测定以确认该抗体无法结合C1q并因此缺乏CDC活性。参见例如WO 2006/029879及WO 2005/100402中的C1q和C3c结合ELISA。为评估补体活化，可执行CDC测定(参见例如Gazzano-Santoro等人J.Immunol.Methods 202:163(1996)；Cragg,M.S.等人Blood.101:1045-1052(2003)；及Cragg,M.S.和M.J.Glennie Blood.103:2738-2743(2004))。FcRn结合和体内清除率/半衰期测定也可使用本领域中已知的方法进行(参见例如Petkova,S.B.等人Int’l.Immunol.18(12):1759-1769，2006)。

效应子功能下降的抗体包括一个或多个Fc区残基238、265、269、270、297、327和329被取代的抗体(美国第6,737,056号和第8,219,149号专利)。这种Fc变体包括在氨基酸位置265、269、270、297和327中的两个或更多个取代的Fc变体，包括所谓的“DANA”Fc变体，其中残基265和297被丙氨酸取代(美国第7,332,581号和第8,219,149号专利)。

在某些实例中，抗体中野生型人Fc区329位的脯氨酸被甘氨酸或精氨酸或氨基酸残基取代，足以破坏脯氨酸在Fc/Fc.γ受体界面内的脯氨酸夹层结构，该界面形成于Fc的脯氨酸329和FcgRIII的色氨酸残基Trp 87和Trp 110之间(Sondermann等人：Nature 406，267-273(2000年7月20日))。在某些实例中，抗体包含至少一个更多氨基酸取代。在一个实例中，更多氨基酸取代为S228P、E233P、L234A、L235A、L235E、N297A、N297D或P331S，并且在另一个实例中，至少一个更多氨基酸取代为IgG1 Fc区的L234A和L235A或人IgG4 Fc区的S228P和L235E(参见如US 2012/0251531)；并且在另一个实例中，至少一个更多氨基酸取代为人IgG1 Fc区的L234A和L235A及P329G。

其中描述了某些与FcR的结合能力得到改善或减弱的抗体变体。(参见例如美国专利号6,737,056；WO 2004/056312及Shields等人，J.Biol.Chem.9(2):6591-6604(2001)。)

在某些实例中，抗体变体包含具有一个或多个氨基酸取代的Fc区，这些取代改善了ADCC，例如Fc区的位置298、333和/或334(残基的EU编号)处的取代。

在一些实例中，在Fc区中进行修改，得到修改(即改善或减少)的C1q结合和/或补体依赖性细胞毒性(CDC)，例如美国专利号6,194,551、WO 99/51642及Idusogie等人J.Immunol.164:4178-4184(2000)所述。

具有更长半衰期并改善了与新生儿Fc受体(FcRn)(其负责将母体IgG转移给胎儿，见Guyer等人J.Immunol.117:587(1976)和Kim等人J.Immunol.24:249(1994))的结合的抗体描述于US2005/0014934A1(Hinton等人)中。那些抗体包含其中具有一个或多个取代的Fc区，其改善了Fc区与FcRn的结合。这种Fc变体包括在一个或多个Fc区残基上发生取代的Fc变体：238、256、265、272、286、303、305、307、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424或434，例如Fc区残基434的取代(美国第7,371,826号专利)。

另请参见Duncan&Winter，Nature 322:738-40(1988)；美国专利号5,648,260；美国专利号5,624,821；及WO 94/29351，其中涉及Fc区变体的其他实例。

在一些方面，抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)和/或抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗)包含具有N297G突变的Fc区。

在一些实例中，抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)和/或PD-1轴结合拮抗剂抗体(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))包含一个或多个重链恒定结构域，其中所述一个或多个重链恒定结构域选自：第一CH1(CH1₁)结构域、第一CH2(CH2₁)结构域、第一CH3(CH3₁)结构域、第二CH1(CH1₂)结构域、第二CH2(CH2₂)结构域及第二CH3(CH3₂)结构域。在一些实例中，所述一个或多个重链恒定结构域中的至少一个与另一个重链恒定结构域配对。在一些实例中，CH3₁和CH3₂结构域分别包含一个突起或空腔，其中CH3₁结构域中的突起或空腔分别位于CH3₂结构域的空腔或突起中。在一些实例中，CH3₁和CH3₂结构域在所述突起和空腔之间的界面处相接。在一些实例中，CH2₁和CH2₂结构域分别包含一个突起或空腔，其中CH2₁结构域中的突起或空腔分别位于CH2₂结构域的空腔或突起中。在其他实例中，CH2₁和CH2₂结构域在所述突起和空腔之间的界面处相接。在一些实例中，抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)和/或抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗)为IgG1抗体。

IV.半胱氨酸改造的抗体变体

在某些实例中，需要制备经半胱氨酸改造的抗TIGIT拮抗剂抗体和/或PD-1轴结合拮抗剂抗体(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)，例如，“thioMAbs”，其中抗体的一个或多个残基被半胱氨酸残基取代。在特定实例中，取代残基出现在抗体的可进入的位点。通过用半胱氨酸取代那些残基，反应性硫醇基团由此被定位在抗体的可进入的位点，并可用于使抗体与其他部分(例如药物部分或接头-药物部分)缀合，以形成免疫缀合物，如本文进一步所述。在某些实例中，以下任何一个或多个残基被半胱氨酸取代：轻链的V205(Kabat编号)；重链的A118(EU编号)；及重链Fc区的S400(EU编号)。半胱氨酸改造的抗体可按照例如美国第7,521,541号专利所述的方法产生。

V.抗体衍生物

在某些实例中，本文所提供的本发明的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，抗TIGIT拮抗剂抗体(例如替瑞利尤单抗)或其变体)和/或PD-1轴结合拮抗剂抗体(例如，本发明的抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗或其变体))得到进一步修饰，以包含本领域中已知且易于获得的更多非蛋白质部分。适用于抗体的衍生化的部分包括但不限于水溶性聚合物。水溶性聚合物的非限制性实例包括但不限于聚乙二醇(PEG)、乙二醇/丙二醇共聚物、羧甲基纤维素、葡聚醣、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚-1,3-二氧戊环、聚-1,3,6-三恶烷、乙烯/马来酸酐共聚物、聚氨基酸(均聚物或无规共聚物)以及右旋糖酐或聚(N-乙烯吡咯啶酮)聚乙二醇、丙二醇均聚物、环氧丙烷/环氧乙烷共聚物、聚氧乙烯化多元醇(例如甘油)、聚乙烯醇及其混合物。聚乙二醇丙醛由于其水中的稳定性而可能在制造中具有优势。该聚合物可具有任何分子量，并且可以为支链聚合物或非支链聚合物。连接至抗体的聚合物的数量可以变化，并且如果连接的聚合物超过一种，则它们可以为相同或不同的分子。通常，用于衍生化的聚合物的数量和/或类型可基于以下考虑因素来确定，这些考虑因素包括但不限于待改善的抗体的特定性质或功能、抗体衍生物是否将用于指定条件下的治疗中等。

在另一个实例中，提供了可通过暴露于辐射而选择性加热的抗体和非蛋白质部分的复合体。在一个实例中，非蛋白质部分是碳奈米管(Kam等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA102:11600-11605(2005))。辐射可具有任何波长，并且包括但不限于不损害普通细胞但是将非蛋白质部分加热至接近抗体-非蛋白质部分的细胞被杀死的温度的波长。

重组生产方法

本发明的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)和/或PD-1轴结合拮抗剂抗体(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))可使用例如美国第4,816,567号专利所述的重组方法和组合物进行生产，该专利全文以引用方式并入本文。

为重组生产抗TIGIT拮抗剂抗体和/或PD-1轴结合拮抗剂抗体(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)，分离出编码抗体的核酸并将其***一个或多个载体中以进一步克隆和/或在宿主细胞中表达出来。这种核酸可通过常规方法(例如，使用能够与编码抗体重链和轻链的基因特异性结合的寡核苷酸探针)轻易地分离并定序。

适用于克隆或表达编码抗体的载体的宿主细胞包括本文所述的原核或真核细胞。例如，抗体可能在细菌中产生，特别是在无需糖基化和Fc效应功能的情况下。有关抗体片段和多肽在细菌中的表达，参见例如美国第5,648,237、5,789,199和5,840,523号专利。(另见Charlton，Methods in Molecular Biology，第248卷(B.K.C.Lo主编，Humana Press，Totowa，NJ，2003)，第245-254页，其中描述了抗体片段在大肠杆菌中的表现。)在表达后，多肽可与细菌细胞糊中的可溶性部分分离，并可经过进一步纯化。

除原核生物以外，真核微生物(如丝状真菌或酵母菌)也为合适的多肽编码载体的克隆或表达宿主，包括其糖基化途径已被“人源化”的真菌和酵母菌株，从而导致具有部分或完全人糖基化模式的多肽的产生。参见：Gerngross，Nat.Biotech.22:1409-1414(2004)；及Li等人，Nat.Biotech.24:210-215(2006)。

用于表达糖基化多肽的合适的宿主细胞也来源于多细胞生物(无脊椎动物和脊椎动物)。无脊椎动物细胞的实例包括植物和昆虫细胞。已鉴定出许多杆状病毒株，它们可以与昆虫细胞结合使用，特别是用于转染草地贪夜蛾(Spodoptera frugiperda)细胞。

植物细胞培养物也可以用作宿主。参见例如美国专利号5,959,177、6,040,498、6,420,548、7,125,978及6,417,429(描述了在基因转殖植物中生产抗体的PLANTIBODIES^TM技术)。

脊椎动物细胞也可用作宿主。例如，可使用适于在悬浮液中生长的哺乳动物细胞系。可用的哺乳动物宿主细胞系的其他实例包括：由SV40(COS-7)转化的猴肾CV1系；人胚胎肾系(如Graham等人，J.Gen Virol.36:59(1977)中所述的293或293细胞)；幼地鼠肾细胞(BHK)；小鼠睾丸支持细胞(如Mather，Biol.Reprod.23:243-251(1980)中所述的TM4细胞)；猴肾细胞(CV1)；非洲绿猴肾细胞(VERO-76)；人子***细胞(HELA)；犬肾细胞(MDCK)；Buffalo大鼠肝细胞(BRL 3A)；人肺细胞(W138)；人肝细胞(Hep G2)；小鼠乳腺肿瘤(MMT060562)；TRI细胞(如Mather等人，Annals N.Y.Acad.Sci.383:44-68(1982)所述)；MRC 5细胞；及FS4细胞。其他可用的哺乳动物宿主细胞系包括中国仓鼠卵巢(CHO)细胞，包括DHFR-CHO细胞(Urlaub等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77:4216(1980))；及骨髓瘤细胞系，例如Y0、NS0和Sp2/0。有关某些适用于抗体生产的哺乳动物宿主细胞系的综述，参见例如：Yazaki和Wu，Methods in Molecular Biology，第248卷(B.K.C.Lo主编，Humana Press，Totowa,NJ)，第255-268页(2003)。

免疫缀合物

本发明还提供了免疫缀合物，其包含与一种或多种细胞毒性剂例如化学治疗剂或药物、生长抑制剂、毒素(例如蛋白毒素、细菌、真菌、植物或动物来源的酶活性毒素或其片段)或放射性同位素缀合的本发明的抗TIGIT拮抗剂(例如，如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体，例如替瑞利尤单抗)和/或PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))。

在一些实例中，免疫缀合物是一种抗体-药物缀合体(ADC)，其中抗体与一种或多种药物缀合，该药物包括但不限于美登木素生物碱(参见美国第5,208,020和5,416,064号专利及欧洲专利EP 0 425 235B1)；澳瑞他汀例如单甲基澳瑞他汀药物部分DE和DF(MMAE和MMAF)(参见美国第5,635,483、5,780,588和7,498,298号专利)；尾海兔素；加利车霉素或其衍生物(参见美国第5,712,374、5,714,586、5,739,116、5,767,285、5,770,701、5,770,710、5,773,001和5,877,296号专利；Hinman等人,Cancer Res.53:3336-3342(1993)；及Lode等人，Cancer Res.58:2925-2928(1998))；蒽环类药物，例如柔红霉素或阿霉素(参见Kratz等人，Current Med.Chem.13:477-523(2006)；Jeffrey等人，Bioorganic&Med.Chem.Letters16:358-362(2006)；Torgov等人，Bioconj.Chem.16:717-721(2005)；Nagy等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97:829-834(2000)；Dubowchik等人，Bioorg.&Med.Chem.Letters 12:1529-1532(2002)；King等人，J.Med.Chem.45:4336-4343(2002)；及美国第6,630,579号专利)；甲氨蝶呤；长春地辛；紫杉烷类，例如多西他赛、紫杉醇、拉洛紫杉醇、特赛紫杉醇及奥他紫杉醇；单端孢霉烯；及CC1065。

在另一个实例中，免疫缀合物包含缀合至酶活性毒素或其片段的如本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如替瑞利尤单抗)或PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体(例如阿特珠单抗))，该酶活性毒素或其片段包括但不限于白喉A链、白喉毒素的非结合活性片段、外毒素A链(来源于铜绿假单胞菌)、蓖麻毒蛋白A链、相思子毒素A链、莫迪素A链、α-八迭球菌、油桐蛋白、香石竹毒蛋白、美洲商陆蛋白(PAPI、PAPII和PAP-S)、苦瓜抑制因子、姜黄素、巴豆毒素、肥皂草抑制剂、白树毒素、米托菌素、局限曲菌素、酚霉素、伊诺霉素和单端孢霉烯族毒素。

在另一个实例中，免疫缀合物包含本文所述的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如替瑞利尤单抗)和/或本文所述的PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)(例如阿特珠单抗)与放射性原子缀合所形成的放射性缀合物。在另一个实施例中，多种放射性同位素可用于产生放射性缀合物。实例包括At²¹¹、I¹³¹、I¹²⁵、Y⁹⁰、Re¹⁸⁶、Re¹⁸⁸、Sm¹⁵³、Bi²¹²、P³²、Pb²¹²和Lu的放射性同位素。当放射性缀合物用于检测时，它可能包含用于闪烁显像研究的放射性原子，例如tc99m或I123，或用于核磁共振(NMR)成像(也称为磁共振成像，mri)的自旋标记，例如碘-123、碘-131、铟-111、氟-19、碳-13、氮-15、氧-17、钆、锰或铁。

抗体和细胞毒性剂的缀合物可使用多种双功能蛋白耦联剂进行制备，该双功能蛋白耦联剂例如N-琥珀酰亚氨基-3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯(SPDP)、琥珀酰亚氨基-4-(N-马来酰亚氨基甲基)环己烷-1-甲酸酯(SMCC)、亚氨基硫烷(IT)、亚氨基酸酯的双功能衍生物(例如己二酸二甲酯盐酸盐)、活性酯(例如双琥珀酰亚胺辛二酸)、醛(例如戊二醛)、双迭氮化合物(例如双(对迭氮基苯甲酰基)己二胺)、双重氮衍生物(例如双-(对重氮苯甲酰基)-乙二胺)、二异氰酸酯(例如甲苯2,6-二异氰酸酯)和双活性氟化合物(例如1,5-二氟-2,4-二硝基苯)。例如，蓖麻毒蛋白免疫毒素可按照Vitetta等人(Science 238:1098(1987))所述的方法进行制备。用于将放射性核苷酸缀合至抗体的一种示例性螯合剂为碳-14标记的1-异硫氰酸根合芐基-3-甲基二亚乙基三胺五乙酸(MX-DTPA)。参见WO94/11026。接头可以为促进细胞中细胞毒性药物释放的“可切割接头”。例如，可使用酸不稳定的接头、对肽酶敏感的接头、光不稳定的连接基、二甲基接头或含二硫键的接头(Chari等人，CancerRes.52:127-131(1992)；美国第5,208,020号专利)。

本文的免疫缀合物或ADC明确考虑但不限于这种用交联剂制得的缀合物，该交联剂包括但不限于可商购获得(例如从Pierce Biotechnology,Inc.(Rockford,IL.,U.S.A)商购获得)的BMPS、EMCS、GMBS、HBVS、LC-SMCC、MBS、MPBH、SBAP、SIA、SIAB、SMCC、SMPB、SMPH、磺基-EMCS、磺基-GMBS、磺基-KMUS、磺基-MBS、磺基-SIAB、磺基-SMCC和磺基-SMPB以及SVSB(琥珀酰亚氨基-(4-乙烯砜)苯甲酸酯)。

V.医药组合物和制剂

本文所述的任何抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂(例如抗PD-L1拮抗剂抗体)均可用于医药组合物和制剂中。抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂(例如，抗PD-L1拮抗剂抗体)的医药组合物和制剂可通过将具有所需纯度的这种抗体与一种或多种可选的药用载体混合来制备(Remington's Pharmaceutical Sciences第16版，Osol,A.主编(1980))，呈冻干组合物或水溶液的形式。药用载体在采用的剂量和浓度下通常对受体无毒，其包括但不限于：缓冲剂，例如磷酸盐、柠檬酸盐及其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和蛋氨酸；防腐剂(例如十八烷基二甲基芐基氯化铵；六甲基氯化铵；苯扎氯铵；芐索铵氯化物；苯酚、丁醇或芐醇；对羟基苯甲酸烷基酯，如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；邻苯二酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇和间甲酚)；低分子量(小于约10个残基)多肽；蛋白质，例如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，例如聚乙烯吡咯啶酮；氨基酸，例如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单醣、二糖及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂(例如EDTA)；糖，例如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；成盐相对离子，例如钠；金属错合物(例如锌蛋白错合物)；和/或非离子界面活性剂，例如聚乙二醇(PEG)。本文中示例性药用载体进一步包括间质药物分散剂，例如可溶性中性活性透明质酸酶糖蛋白(sHASEGP)，例如人类可溶性PH-20透明质酸酶糖蛋白，例如rHuPH20(

Baxter International,Inc.)。某些示例性sHASEGP及用法(包括rHuPH20)描述于美国专利公开号2005/0260186和2006/0104968中。在一个方面，sHASEGP与一种或多种附加的糖胺聚醣酶例如软骨素酶结合在一起。

示例性冻干抗体制剂如美国第6,267,958号专利所述。水溶性抗体制剂包括美国第6,171,586号专利和WO2006/044908中所述的那些，后者所述的制剂包括组氨酸-乙酸盐缓冲剂。

本文所述的制剂还可包含适合于所治疗的特定适应症的多于一种活性成分，优选地，为那些相互无不利影响的具有互补活性成分。例如，可能需要进一步提供附加治疗剂(例如，化学治疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂和/或抗激素剂，例如本文上文所述的那些)。这种活性成分适当地以对预期目的有效的量组合存在。

活性成分可以包载在例如通过凝聚技术或通过接口聚合制备的微囊(例如，分别为羟甲基纤维素微囊或明胶微囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微囊)中、胶体药物递送***(例如脂质体、白蛋白微球、微乳、奈米颗粒和奈米囊(nanocapsule))中或粗滴乳状液中。这种技术公开于Remington'sPharmaceutical Sciences(第16版，Osol,A.主编，1980)。

可以制备缓释制剂。缓释制剂的合适的实例包括含有多肽的固体疏水聚合物的半透性基质，该基质是成形物品的形式，例如膜或微囊。用于体内给药的制剂通常是无菌的。无菌性可易于例如通过无菌滤膜过滤来实现。

VI.实例

以下为本发明的方法的实例。应当理解，鉴于上文给出的一般描述，可以实施各种其他实施例。

实例1.抗TIGIT拮抗剂抗体与抗PD-L1拮抗剂抗体组合疗法肺癌患者的疗效

为评估抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT抗体，例如替瑞利尤单抗)联合抗PD-L1拮抗剂抗体(阿特珠单抗)与安慰剂联合阿特珠单抗治疗患有肺癌(例如，非小细胞肺癌(NSCLC)、例如，鳞状或非鳞状NSCLC、例如，局部晚期不可切除的NSCLC(例如，IIIB期NSCLC),or复发性或转移性NSCLC(例如，IV期NSCLC))的患者的疗效和安全性，这些患者参加了II期、全球、多中心、随机、盲性、安慰剂对照研究。要符合入组资格，患者必须(i)先前未接受过局部晚期不可切除或转移性NSCLC的治疗，(ii)美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态(PS)评分为0或1，(iii)患有PD-L1选择的肿瘤(例如，具有高PD-L1表达的肿瘤，例如通过PD-L1 IHC 22C3 pharmDx测定法所测得的肿瘤比例评分(TPS)≥1％的肿瘤PD-L1表达)，(iv)没有表皮生长因子受体(EGFR)或间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因突变，(v)未患有NSCLC的肺淋巴上皮样瘤癌亚型，以及(vi)未曾发生活动***泼斯坦-巴尔病毒(EBV)感染或已知或疑似慢性EBV。

如果患者的EBV IgG血清学检查结果呈阳性和/或爱泼斯坦-巴尔核抗原(EBNA)呈阳性，则在入组资格评估中需要考虑EBV IgM检测和/或EBV PCR。如果患者的EBV IgG血清学检查结果呈阳性和/或EBNA呈阳性，则他们的EBV IgM结果必须呈阴性和/或EBV PCR结果呈阴性。在接受研究治疗的同时，还对随后发生急性炎症事件(例如全身性炎症反应综合征)的患者执行额外的EBV血清学检查。

该临床试验包括单一阶段，如下文所详述和图1所示。

随机分组

在本研究中，按照1:1的比例(实验组与对照组)将135例患者随机分入两个治疗组之一。在实验组中，患者接受抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT抗体，例如替瑞利尤单抗)与阿特珠单抗组合疗法。在对照组中，患者接受安慰剂与阿特珠单抗组合疗法。基于PD-L1IHC 22C3 pharmDx测定结果(例如，TPS在1至49％之间与TPS≥50％)、NSCLC的组织学检查结果(例如，非鳞状与鳞状)以及患者的吸烟史(例如，是或否)对随机分组进行分层。这些分层因子被识别为NSCLC患者的关键预后因素。按照这些因素进行前瞻性分层，将由于其他抗TIGIT拮抗剂抗体引起的两个治疗组之间的差异降至最小。

研究治疗剂量和给药

在治疗过程中，每3周(21±3天)以1200mg的剂量通过静脉内输注阿特珠单抗。阿特珠单抗剂量固定，与体重无关。在每个21天给药周期的第1天施用阿特珠单抗。在实验组中，患者每3周(q3w)(21±3天)接受通过静脉内输注的600mg的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT抗体，例如替瑞利尤单抗)或安慰剂。在每个21天给药周期的第1天施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT抗体，例如替瑞利尤单抗)或安慰剂。

在一个实验中，在给药当天，在给药抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT抗体，例如替瑞利尤单抗)或安慰剂之前，首先给药阿特珠单抗，两者之间存在介入观察期。首次输注阿特珠单抗之前，在开始输注前60分钟内记录患者的生命体征(例如，脉搏率、呼吸频率、血压和体温)。在60(±15)分钟内首次输注阿特珠单抗。在此期间，每隔15分钟记录一次患者的生命体征(脉搏率、呼吸频率、血压和体温)。输注后，观察患者60分钟，在此期间，监测如上所述的生命体征。在60(±10)分钟内首次输注抗TIGIT抗体(例如，本文公开的抗TIGIT抗体，例如替瑞利尤单抗)或安慰剂。在此期间，每隔15分钟记录一次患者的生命体征。输注后，观察患者60分钟，在此期间，监测如上所述的生命体征。如果在阿特珠单抗、安慰剂或抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT抗体，例如替瑞利尤单抗)的首次输注过程中没有输注相关不良事件，则可以在30(±10)分钟内实施后续输注。另外，输注后观察期可缩短至30分钟。在开始输注阿特珠单抗之前30分钟内，将继续记录输注前生命体征。

在另一个实验中，在给药当天，在施用阿特珠单抗之前，首先施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT抗体，例如替瑞利尤单抗)或安慰剂，两者之间存在介入观察期。首次输注抗TIGIT抗体或安慰剂之前，在开始输注前60分钟内记录患者的生命体征(例如，脉搏率、呼吸频率、血压和体温)。在60(±10)分钟内首次输注抗TIGIT抗体(例如，本文公开的抗TIGIT抗体，例如替瑞利尤单抗)或安慰剂。在此期间，每隔15分钟记录一次患者的生命体征(脉搏率、呼吸频率、血压和体温)。输注后，观察患者60分钟，在此期间，监测如上所述的生命体征。在60(±15)分钟内首次输注阿特珠单抗。在此期间，每隔15分钟记录一次患者的生命体征。输注后，观察患者60分钟，在此期间，监测如上所述的生命体征。如果在抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT抗体，例如替瑞利尤单抗)、安慰剂或阿特珠单抗的首次输注过程中没有输注相关不良事件，则可以在30(±10)分钟内实施后续输注。另外，输注后观察期可缩短至30分钟。在开始输注抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT抗体，例如替瑞利尤单抗)或安慰剂之前60分钟内，将继续记录输注前生命体征。

继续治疗直至缺乏临床益处、对影像学数据、活检结果和临床状态进行综合评估后归因于疾病进展的症状进展、体能状态下降、与研究治疗相关的不可忍受的毒性或关键部位发生用方案接受的疗法无法治疗的肿瘤进展为止。经患者同意并得到研究者的同意后，允许在发生疾病进展后继续治疗。

联合疗法

允许采用某些联合疗法。联合疗法包括患者从开始研究治疗前7天到治疗中止访视，除方案中规定的研究治疗外所用的任何药物(例如，处方药、非处方药、疫苗、草药或顺势疗法药物、营养补品)。在研究过程中，允许患者使用以下联合疗法。

理论上，全身性皮质类固醇及其他免疫调节药物可能减弱抗TIGIT拮抗剂抗体和/或阿特珠单抗治疗的潜在有益免疫学作用，但是治疗医生应根据管理指南酌情施用。不允许在首次输注阿特珠单抗、抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT抗体，例如替瑞利尤单抗)或安慰剂之前预先用药。如果患者在阿特珠单抗、抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT抗体，例如替瑞利尤单抗)或安慰剂的任何先前输注过程中发生了输注相关反应(IRR)，则主治医生可以在咨询医疗监测员后酌情在第2周期施用预先用抗组织胺药和/或退烧药。对于***性低血压或肾上腺皮质功能不全的患者，还允许使用吸入皮质类固醇和矿物皮质激素(例如氟可的松)。允许采用生理剂量的皮质类固醇治疗肾上腺功能不全。

对肾功能异常的患者进行了评估并治疗其他更常见的病因(例如，肾前和肾后病因以及包括NSAID在内的伴随药物)。在一些情况下，需要进行肾活检以确定明确的诊断并采取适当的治疗。在未识别出替代病因的情况下，对表现出肾炎体征和症状的患者进行评估，并根据事件的严重程度进行治疗。如果患者发生1级肾脏事件，则继续进行研究治疗，同时监测肾功能(例如，肌酐水平)并使其消退至正常限值和/或基线值范围内。发生2级事件的患者已暂停长达12周的研究治疗，并接受糖皮质激素治疗，直至症状消退。在至少一个月的皮质类固醇逐渐减量至等效剂量≤10mg/天口服强体松后，患者可以恢复研究治疗。发生3级或4级肾脏事件的患者永久停止抗TIGIT抗体(例如替瑞利尤单抗)/安慰剂和阿特珠单抗治疗，并接受皮质类固醇和/或免疫抑制剂治疗。

当患者参加研究时，可以将甲地孕酮作为食欲刺激剂施用是可以接受的。使用口服避孕药、激素替代疗法、预防性或治疗性抗凝血疗法(例如稳定剂量水平的低分子量肝素或华法林)或针对非恶性适应症的其他维持疗法的患者继续其用药。只有根据当地法规获得***素，并且仅在研究入组之前已经确定为患者管理的一部分时，才允许使用***素。

如果患者从中获益(例如，治疗已知的骨转移)，并且在不损害对肿瘤靶标病变评估的前提下，则可以考虑采用某种形式的放射疗法来减轻疼痛。另外，在姑息性放疗期间，可继续进行抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT抗体，例如替瑞利尤单抗)或安慰剂和阿特珠单抗治疗。发生混合反应而需要局部治疗(例如，外科手术、立体定向放射外科手术、放射治疗、射频消融)以控制三个或更少病变的患者，根据研究者的判断并在与医生讨论后，仍有资格继续接受研究治疗监测。按照实体瘤疗效评估标准(RECIST)v1.1或按照经免疫改进的RECIST(imRECIST)标准(参见例如Hodi等人J.Clin.Oncol.e-pub，2018年1月17日，其据此全文以引用方式并入本文)确定总体反应时，在适当的情况下需要进行后续肿瘤评估以考虑局部治疗。

入组前接受地诺单抗的患者在筛选期间以及在积极接受研究药物治疗的情况下(如果愿意并符合条件)改为接受双膦酸盐治疗。由于潜在的免疫调节特性，在研究治疗阶段不鼓励使用双膦酸盐，但是，开始这种治疗并不会导致研究治疗中止。

在一些实例中，根据研究者的决定，对第二种及后续的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT抗体，例如替瑞利尤单抗)或安慰剂和单独阿特珠单抗输注，施用抗组织胺药、退热药和/或止痛药的预先用药。通常，研究者按照当地的标准做法，根据临床指示采用支持疗法管理患者的护理。发生输注相关症状的患者有资格接受对乙酰氨基酚、布洛芬、苯海拉明、和/或H2受体拮抗剂(例如，法莫替丁、西咪替丁)对症治疗，或按照当地标准做法投于同等药物。严重输注相关事件表现为呼吸困难、低血压、喘息、支气管痉挛、心动过速、血氧饱和度下降或呼吸窘迫，临床上均采用支持疗法(如补充氧和β₂肾上腺素激动剂)进行治疗。

疗效终点

当总共发生约80例PFS事件时，对所有随机分组的患者进行联合主要和次要疗效分析。

为评估抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT抗体，例如替瑞利尤单抗)联合阿特珠单抗治疗与安慰剂联合阿特珠单抗治疗相比的疗效，测量客观缓解率(ORR)作为主要终点，其中将ORR定义为在≥4周的两次连续间隔(由研究者根据RECIST v1.1确定)中发生完全缓解(CR)或部分缓解(PR)的患者百分比。估计两个研究组之间的ORR差异以及具有90％信赖区间(CI)的PFS风险比(HR)。使用研究的分层因子(即，PD-L1 IHC SP263(Ventana)测定或PD-L1 IHC 22C3 pharmDx测定结果(例如，TPS在1至49％之间与TPS≥50％)、NSCLC的组织学评估结果(例如，非鳞状与鳞状)以及患者的吸烟史(例如，是或否))进行分层，使用Mantel-Haenszel检验对两个治疗组之间的ORR在双侧显著性水平5％上进行比较。附加主要疗效终点进一步包括PFS，该PFS定义为从随机分组到首次记录的疾病进展或死亡的时间(以先发生者为准)。使用分层Cox比例风险模型估算HR及其90％CI。使用双侧分层对数秩检验比较治疗组之间的PFS。利用Kaplan-Meier方法估算每个治疗组的PFS曲线和中位PFS。

次要疗效终点包括：客观缓解持续时间(DOR)，其定义为首次记录到疾病进展的客观缓解以来的时间(由研究人员根据RECIST v1.1确定)或由于任何原因死亡的时间(以先发生者为准)；以及总存活期(OS)(即，从随机分组到出于任何原因死亡的时间)。使用分层Cox比例风险模型估算HR及其90％CI。使用双侧分层对数秩检验比较治疗组之间的OS。利用Kaplan-Meier方法估算每个治疗组的OS曲线和中位OS。

附加探索性疗效终点进一步包括根据经免疫改进的RECIST(imRECIST)标准(参见例如Hodi等人J.Clin.Oncol.e-pub，2018年1月17日，其据此全文以引用方式并入本文)评估ORR、DOR和PFS，这些标准基于免疫相关反应标准的关键原则，其最初旨在解释在接受CTLA-4抑制剂易普利姆单抗治疗的黑色素瘤患者中观察到的肿瘤变化模式(参见例如Wolchok等人Clin.Can.Res.15(23):7412-20，2009，其据此全文以引用方式并入本文)。

为评估抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT抗体，例如替瑞利尤单抗)联合阿特珠单抗治疗与安慰剂联合阿特珠单抗治疗相比的安全性和耐受性，对不良事件(AE)的发生率性质和严重程度进行测量(例如，根据美国国家癌症研究所4.0版不良事件通用术语标准(NCI CTCAE v4.0)对AE进行分级)。另外，还测量抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT抗体，例如替瑞利尤单抗)联合阿特珠单抗治疗与阿特珠单抗联合安慰剂治疗施用期间和施用后的生命体征的有临床意义的变化、身体发现和临床实验室结果相较基线的变化以作为终点。此外，更多疗效终点包括通过肺癌(SILC)量表中的症状(例如，咳嗽性呼吸困难和胸痛的进展时间(TTD))所评估的健康相关生活质量(HRQoL)的变化、欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷C30(EORTC QLC-C-30)(例如，通过总体健康状况、身体功能和角色功能量表衡量的HRQoL和日常功能相对于基线的平均变化)以及用于健康经济模型的EuroQol 5维5级问卷(EQ-5D-5L)(例如，捕获效用值)和/或抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT抗体，例如替瑞利尤单抗)联合阿特珠单抗治疗或安慰剂联合阿特珠单抗治疗的耐受性。

生物标志物

收集患者样品，包括存档肿瘤组织以及血清、血浆、全血和粪便，以对随机研究中的所有患者进行探索性生物标志物评估。除评估PD-L1状态以外，还对与抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT抗体，例如替瑞利尤单抗)和/或阿特珠单抗的抗性、疾病进展和临床益处相关的生物标志物进行分析。例如，分析了与抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT抗体，例如替瑞利尤单抗)和/或阿特珠单抗的临床益处和安全性相关的潜在预测和预后生物标志物。

对基线期收集的肿瘤组织和血液样品(如果研究者认为在临床上可行，则在疾病进展时收集肿瘤组织)进行全外显子定序(WES)和/或新一代定序(NGS)以鉴定体细胞突变，这些突变可预测对研究治疗的反应、与疾病进展至更严重的状态相关、与对研究治疗的后天抗性相关、与发生不良事件的敏感性相关或者可增加疾病生物学知识和了解。

生物标志物包括但不限于肿瘤组织和种系上的PD-L1和TIGIT表达，以及通过WGS和/或NGS鉴定的来自肿瘤组织和/或血液中循环肿瘤DNA的体细胞突变(包括但不限于突变负荷、MSI及MMR缺陷)以及来源于血浆的细胞因子。

评估PD-L1/PD-1途径对原发性患者人群的ORR、PFS、DOR和/或OS的影响以及肿瘤组织和/或血液中蛋白质、RNA、DNA、肿瘤突变负荷及其他探索性生物标志物与疗效、安全性、PK、免疫原性和患者报告的结果(PRO)之间的关系。另外，为评估在主要人群中TIGIT路径对ORR、PFS、DOR和/或OS的影响，可以在肿瘤具有TIGIT表达的患者人群中评估ORR、DOR、PFS和OS，如通过蛋白质和/或RNA表现所定义。

可执行探索性生物标志物分析，以了解这些标记(例如，TIGIT IHC状态)与研究治疗疗效之间的关联。可探索肿瘤具有高TIGIT表达的患者人群中的疗效结果，如IHC和/或RNA分析所测定。在本研究的背景下，可以对WGS数据实施探索性分析，并与其他研究的数据聚合进行探索，以提高研究人员对疾病病理生物学的认识，并指导新型治疗方法的开发。

免疫原性分析

为评估对抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT抗体，例如替瑞利尤单抗)和阿特珠单抗的免疫反应，对治疗中出现的抗药物抗体(ADA)的发生率及其对安全性的潜在影响、疗效和药物动力学(PK)进行评估(根据接受的治疗对治疗分组)。

药物动力学分析

为表征与阿特珠单抗联合给药时的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，本文公开的抗TIGIT抗体，例如替瑞利尤单抗)的药物动力学，在不同时间点测定受试者的抗TIGIT拮抗剂抗体的血清浓度。此外，为表征阿特珠单抗与抗TIGIT拮抗剂抗体(例如替瑞利尤单抗)联合给药或与安慰剂联合给药时阿特珠单抗的药物动力学，可获取受试者在研究期间不同时间点的阿特珠单抗的血浆浓度。使用描述性统计数据报告并总结PK分析。

结果

招募和人口统计学资料

在欧洲、东亚和美国的研究中心招募患者，并将这些患者随机分入治疗组(表2)。

表2.患者招募

下表3和表4汇总了本研究中招募和评估的患者的人口统计分布。

表3.患者人口统计资料

表4.每层中按PD-L1 TPS和肿瘤组织学列出的患者数量和百分比

患者分配

下表5-7汇总了本研究中接受单药治疗或组合疗法的患者数量以及参与研究后的患者状况。简言之，分配给替瑞利尤单抗和阿特珠单抗组合疗法组的67例患者全部接受了研究治疗。在这些患者中，35例患者中止治疗，17例患者中止研究。分配至阿特珠单抗和安慰剂组的68例患者全部接受了研究治疗。在这些患者中，49例患者中止治疗，23例患者中止研究。分析了两个治疗组所有患者的数据。

表5.受试者分配

表6.阿特珠单抗暴露量

表7.替瑞利尤单抗暴露量

中期分析

患者人口统计资料和分配

如图2所示，在按TPS划分的基线人口统计资料中的性别、种族和ECOG方面，观察到轻微失衡。对于TPS≥50％人群中的患者，在单药治疗组中观察到更多的男性，但在组合疗法组中观察到更多的ECOG为0。此外，在组合疗法组中，PD-L1 TPS患者中1至49％的白人患者和ECOG为0的患者较多。总体而言，PD-L1 TPS≥50％人群中的鳞状细胞癌患者少于PD-L1TPS介于1至49％之间的人群。在PD-L1 TPS≥50％的人群中，治疗和研究中止的失衡较大(图3)。在这两个人群中，单药治疗组中中止治疗的患者更多。在两个人群的单一治疗组中，由于影像学进行性疾病导致的中断更为普遍。此外，PD-L1 TPS≥50％人群的单药治疗组中有更多患者中止研究，并且观察到更多死亡病例。总体而言，局部PD-L1TPS介于1至49％之间的人群中中止治疗的患者人数多于PD-L1 TPS≥50％的人群。

疗效

截至2019年4月21日的期中截止日期，在接受替瑞利尤单抗联合阿特珠单抗组合疗法的27例PD-L1 TPS≥50％的患者中，14例(51.9％)患者实现的最佳总体反应为未确认的(uPR)+确认的部分缓解(cPR)，而在仅接受安慰剂联合阿特珠单抗治疗的27例PD-L1 TPS≥50％的患者中，仅有10例(18.5％)患者实现此最佳总体反应(图4)；接受联合疗法与接受单药疗法的PD-L1 TPS≥50％患者的最佳总体缓解率相比，两者相差33％。对于PD-L1 TPS介于1至49％之间的患者，单药疗法或联合疗法治疗组之间的反应率无差异。对该亚组的进一步分析显示，ITT人群中的鳞状细胞癌患者对替瑞利尤单抗和阿特珠单抗组合疗法的反应优于对阿特珠单抗单药治疗的反应。此外，在PD-L1 TPS≥50％的人群中，白人和男性对联合疗法的反应更好(图5)。

安全性

在单药疗法和联合疗法治疗组中观察到的不良事件中，大多数为1级或2级。尽管在组合疗法组中观察到较高比例的疲乏、皮疹、IRR、瘙痒和关节痛，如图6所示，但在两个治疗组中观察到相似的安全性，未发现新的安全信号。在两个治疗组之间，严重的高级治疗相关不良事件之间的平衡良好。与治疗相关和与免疫相关的不良事件因皮疹和IRR而失衡(图7)。这些结果表明，替瑞利尤单抗与阿特珠单抗联合使用相对于单独使用阿特珠单抗是安全的。

主要终点分析

疗效

在多个类别(包括人口统计学信息、肿瘤组织学和基线风险因素)中评估了接受替瑞利尤单抗联合阿特珠单抗与安慰剂联合阿特珠单抗(阿特珠单抗单药疗法)的所有患者的ORR(图8)。接受替瑞利尤单抗联合阿特珠单抗治疗的患者的ORR为31.3％，而接受阿特珠单抗和安慰剂治疗的患者的ORR为16.2％，两组之间的ORR差异为15.17％(图9A)。PD-L1TPS≥50％的患者似乎从替瑞利尤单抗和阿特珠单抗的组合疗法中获益增加，因为这些患者的ORR达到55.2％，而PD-L1 TPS介于1％和49％之间的接受相同组合疗法的患者的ORR仅为13.2％(图9B)。PD-L1 TPS≥50％的接受联合疗法的患者的ORR相比于PD-L1 TPS≥50％的接受阿特珠单抗单药治疗的患者的ORR改善了37.93％(55.2％对17.2％)。对于PD-L1TPS介于1至49％之间的患者，单药疗法或联合疗法治疗组之间的反应率无差异。

对在组合疗法和单药治疗组的患者的PFS和OS进行了类似的评估(图10和图12)。接受组合疗法的患者的中位PFS为5.42个月，而接受单药治疗的患者的中位PFS为3.58个月(图11A)。与接受单药治疗的患者相比，接受组合疗法的患者的OS有所升高(图13A)。在PD-L1 TPS≥50％的患者亚组中可观察到PFS和OS的这些差异(图11B和图13B)，但对于PD-L1TPS介于1至49％之间的患者则未观察到这些差异(图11C和图13C)。截至2019年6月30日的主要分析截止日期，DOR尚不成熟。

如图14和图15所示，PD-L1 TPS≥50％的接受替瑞利尤单抗联合阿特珠单抗治疗的患者比PD-L1 TPS介于1至49％之间的患者的反应更早、更深入且更持久。此外，PD-L1TPS≥50％的接受替瑞利尤单抗联合阿特珠单抗治疗的患者比PD-L1 TPS≥1％的接受阿特珠单抗单药治疗的患者的反应更早、更深入且更持久。总体而言，这些结果表明，PD-L1表达高(TPS≥50％)的患者从组合疗法中获益最大。

安全性

替瑞利尤单抗与阿特珠单抗的组合疗法通常具有良好的耐受性和可控制的毒性。如表8所示，联合疗法的总体安全性与阿特珠单抗单一疗法相当。

表8.总体不良事件(AE)特征

尽管两个治疗组中的大多数不良事件的发生频率相似，但是若干不良事件(包括例如输注相关反应、疲乏、皮疹和关节痛)的发生频率在一个组中高于另一个。表9显示了治疗组之间发生频率相差至少5％的不良事件，表10显示了治疗组之间发生频率相差至少10％的不良事件。

表9.差异≥5％的不良事件

表10.差异≥10％的不良事件

替瑞利尤单抗+阿特珠单抗组中的免疫相关不良事件更常见，但主要是1-2级IRR和皮疹(表11和表12)。

表11.按等级列出的免疫介导不良事件的发生频率

表12.按类型列出的免疫介导不良事件的发生频率

Δ≥10％的类别

与阿特珠单抗单药疗法相比，替瑞利尤单抗和阿特珠单抗联合疗法的总体不良事件、≥3级不良事件和严重不良事件的发生率略有增加(表13和表14)。

表13.最高等级的不良事件

表14.≥2例患者发生的≥3级AE

包括导致死亡的严重不良事件的发生频率较低，并且在两个治疗组之间相当(表15和表16)。

表15.≥2例患者发生的严重不良事件

表16.导致死亡的严重不良事件

总体而言，替瑞利尤单抗和阿特珠单抗联合疗法的耐受性和毒性均处于可接受范围内，与阿特珠单抗单药疗法相当。

实例2.替瑞利尤单抗和抗TIGIT抗体联合阿特珠单抗与安慰剂联合阿特珠单抗在患有局部晚期不可切除的或转移性PD-L1选择的非小细胞肺癌且先前未经治疗的患者中的III期、随机、双盲、安慰剂对照研究

在本研究中，根据招募所需的PD-L1 IHC 22C3 pharmDx测定法进行集中检测所得到的结果，基于肿瘤的PD-L1状态选择患者，TPS≥50％。本研究中的所有患者均接受PD-L1抑制剂阿特珠单抗。在患有局部晚期、不可切除或转移性PD-L1选择NSCLC、无EGFR突变或ALK易位且先前未经治疗的患者中，评估替瑞利尤单抗、抗TIGIT抗体和阿特珠单抗与安慰剂和阿特珠单抗相比的疗效和安全性。主要人群定义为所有通过PD-L1IHC 22C3 pharmDx测定法进行集中检测所得的最低的PD-L1表达水平(TPS≥50％)选择的随机患者。

研究设计

研究设计如图16所示。先前未接受治疗的ECOG体能状态为0或1且年龄≥18岁的患有局部晚期、不可切除或转移性PD-L1选择的NSCLC的男性和女性患者符合入组条件。在提供知情同意后，患者接受筛选程序，在此期间，由中心实验室使用PD-L1 IHC 22C3 pharmDx测定法对每个潜在合格患者的肿瘤标本的PD-L1表达进行前瞻性检测。仅招募经过集中评估PD-L1呈阳性且TPS≥50％的患者。

本研究排除肿瘤发生已知的EGFR突变或ALK重排的患者。入组前需要对EGFR或ALK突变状态未知的非鳞状组织学肿瘤患者进行检测。EGFR或ALK突变状态未知的鳞状组织学肿瘤患者无需进行检测。符合条件的患者按1:1的随机比例接受替瑞利尤单抗联合阿特珠单抗或安慰剂联合阿特珠单抗治疗。符合条件的患者按ECOG体能状态(0相对于1)、肿瘤组织学(非鳞状相对于鳞状)和招募地点所处的地区(亚洲相对于非亚洲)进行分层。

在实验组中，患者在每个21天周期的第1天通过静脉内输注Q3W接受1200mg的固定剂量的阿特珠单抗，然后在每个21天周期的第1天通过静脉内输注施用Q3W接受600mg的固定剂量的替瑞利尤单抗。

在对照组中，患者在每个21天周期的第1天通过静脉内输注Q3W接受1200mg的固定剂量的阿特珠单抗，然后在每个21天周期的第1天通过静脉内输注施用Q3W接受安慰剂给药。

只要患者从临床中受益(根据研究者的评估，在对患者的影像学数据、活检结果(如果有)和临床状况进行综合评估后不存在因疾病进展而导致的不可接受的毒性或症状进展)，即可继续治疗。经研究者评估，如果符合RECIST v1.1疾病进展标准的患者被证明具有以下获得临床益处的证据，则可以继续治疗(替瑞利尤单抗与阿特珠单抗联用或安慰剂与阿特珠单抗联用)：不存在表明明确的疾病进展的症状和体征变化(包括实验室值的进展(例如，新发或进展的高钙血症)；ECOG体能状态没有可归因于疾病进展的下降；关键解剖部位没有无法通过方案允许的医疗干预措施进行管理的肿瘤进展(例如，软脑膜疾病)。

患者在基线期接受肿瘤评估，并在第1周期第1天后每6周(±7天)接受一次肿瘤评估，持续48周。完成第48周的肿瘤评估后，每9周(±7天)进行一次肿瘤评估，直到根据RECIST v1.1获得影像学疾病进展、撤回知情同意、死亡或研究终止(以先发生者为准)。按照RECIST v1.1的疾病进展超过治疗标准的患者，按照上述频率接受肿瘤评估，直至研究治疗中止。因除按照RECIST v1.1以外的影像学疾病进展以外的原因(例如，毒性、症状进展)而中止治疗的患者，按上述频率继续接受计划的肿瘤评估，直到发生符合RECIST v1.1的影像学疾病进展、撤回知情同意、死亡或研究终止(以先发生者为准)。在不存在符合RECISTv1.1的影像学疾病进展的情况下，可继续进行肿瘤评估(例如，无论患者是否开始接受新的抗癌治疗)。

根据RECIST v1.1和针对免疫疗法改进的RECIST v1.1(iRECIST)对缓解率进行评估。研究者根据RECIST v1.1确定单个时间点的客观缓解率。基于各个指定时间点研究者对各个病变的评估，按照程序计算符合iRECIST的客观缓解。

为了不与OS终点产生混淆，不会发生对照组(安慰剂与阿特珠单抗联用)与实验组(替瑞利尤单抗与阿特珠单抗联用)的交叉。

在研究期间，采集血清样品以监测替瑞利尤单抗和阿特珠单抗的药物动力学，并检测是否存在针对替瑞利尤单抗和阿特珠单抗的抗体。采集患者样品，包括存档和新鲜肿瘤组织、血清、血浆和血液样品，以进行进一步评估(例如，安全性评估，例如不良事件的发生率、性质和严重程度、方案规定的生命体征以及实验室异常)。

在研究期间，要求患者在研究开始时(计划实施肿瘤评估访视时)完成患者报告的结果(PRO)调查、中止治疗以及在3个月和6个月的存活期随访。

给药

在每个21天周期的第1天，以固定剂量1200mg IV Q3W向患者施用阿特珠单抗，该剂量为阿特珠单抗的批准剂量。

在每个21天周期的第1天，以固定剂量600mg IV Q3W向实验组中的所有患者施用替瑞利尤单抗。在实例1所述的II期研究中，67例患者(在替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合疗法组)接受了600mg替瑞利尤单抗。在该剂量下，替瑞利尤单抗具有良好的耐受性，与安慰剂加阿特珠单抗相比，替瑞利尤单抗与阿特珠单抗联用可导致有临床意义的PFS改善和更高的ORR。鉴于在600mg的剂量下时观察到有利的获益风险比，本研究使用相同剂量的替瑞利尤单抗。

按照下表17中列出的说明施用阿特珠单抗和替瑞利尤单抗/安慰剂。

表17：阿特珠单抗和替瑞利尤单抗/安慰剂的首次和后续输注施用

治疗周期始于每个21天周期第1天阿特珠单抗和替瑞利尤单抗/安慰剂的给药。如果某种研究药物因相关毒性而延迟给药，另一种研究药物也会延迟；但是，如果研究者认为合适，可以从另一种药物的给药开始一个周期。

如果一种药物因药物相关的毒性而延迟给药，而另一种药物按计划给药，则延迟的研究药物将在下一个计划的输注时间(即，在下一个计划的21天周期内)给药。

评估

肿瘤和缓解评估

筛选及后续肿瘤评估包括CT扫描(除非有禁忌，否则对口服或静脉输注造影剂)。筛选时需要进行骨盆CT扫描，并根据临床指示或后续缓解评估中按照当地护理标准进行。如果禁忌造影CT扫描(即，患者对造影剂过敏或肾功能清除率下降)，则可以使用胸部、腹部和骨盆造影的磁共振成像(MRI)扫描与无造影剂的胸部CT扫描。

如有临床指征，也可进行进一步检查，例如颈部骨扫描和CT扫描。根据研究者的判断，可使用根据RECIST v1.1可测量的疾病的其他评估方法。

在获得知情同意之前以及第1周期第1天的28天内，可以按标准护理方法进行肿瘤评估。筛选时记录已知的疾病部位，包括可测量和/或不可测量的疾病，并在随后的每次肿瘤评估中重新评估。在随后(筛选后)的肿瘤评估中，除非有临床指征(例如，在患有神经***症状的患者中)，否则在筛选时具有转移性脑转移病史的患者无需接受脑部扫描。在整个研究过程中，应使用与评估筛选疾病部位相同的影像学程序(例如，CT扫描采用造影剂方案)。

患者在基线期接受肿瘤评估，并在第1周期第1天后每6周(±7天)接受一次肿瘤评估，持续48周(无论是否发生治疗延迟)。完成第48周的肿瘤评估后，无论是否发生治疗延迟，每9周(±7天)进行一次肿瘤评估，直至发生符合RECIST v1.1的影像学疾病进展(或在发生符合RECIST v1.1的疾病进展后继续接受研究治疗的患者失去临床益处)、撤回知情同意、死亡或赞助者终止研究(以先发生者为准)为止。根据研究者的判断，如果怀疑发生疾病进展或失去临床益处，则可以随时进行扫描。

研究者使用RECIST v1.1对上述影像形态进行缓解评估。研究者在所有时间点对总体肿瘤缓解的评估均基于RECIST v1.1。在下一个周期给药之前，研究者对结果进行审查。

只要患者从临床中受益(根据研究者的评估，在对患者的影像学数据、活检结果(如果有)和临床状况进行综合评估后不存在因疾病进展而导致的不可接受的毒性或症状进展)，即可继续研究治疗。符合RECIST v1.1疾病进展标准的患者可继续接受治疗(替瑞利尤单抗与阿特珠单抗联用或安慰剂与阿特珠单抗联用)。

因除按照RECIST v1.1以外的影像学疾病进展以外的原因(例如，毒性、症状进展)而中止治疗的患者，继续接受计划的肿瘤评估，直到发生符合RECIST v1.1的影像学疾病进展、撤回知情同意、死亡或赞助者终止研究(以先发生者为准)。在没有符合RECIST v1.1的影像学疾病进展的情况下开始接受新的抗癌治疗的患者继续接受肿瘤评估，直到发生符合RECIST v1.1的影像学疾病进展、撤回知情同意、死亡或赞助者终止研究(以先发生者为准)。

研究者在所有时间点对总体肿瘤缓解的评估均基于RECIST v1.1。基于所有靶病变、非靶病变和新病变的条目，按照iRECIST得出总体肿瘤评估结果。为促进根据iRECIST的缓解评估，发生符合RECIST v1.1标准的疾病进展的患者在发生疾病进展后继续接受肿瘤评估。这包括在所有后续评估中连续测量靶病变、评估非靶病变(包括监测表现出明确进展的任何非靶病变的进一步进展)以及评估任何新识别的病变(如果病变可测量，则包括测量过程)。

可分析存档或新鲜组织肿瘤样品中PD-L1的表达。从本研究之外获得的存档肿瘤组织样品用于对PD-L1结果进行集中评估，并从所有患者中收集(优选的是石蜡块；或者可接受至少15-20张未染色的连续载玻片)。在进入研究之前，已确认存档肿瘤组织的可用性。无符合要求的组织标本的患者可以在筛选期间接受活检。可接受的样品包括用于深部肿瘤组织的芯针活检(至少三个芯)或用于皮肤、皮下或黏膜病变的切除、切开、穿孔或镊子活检。在本研究期间，要求(但不是必须)在不同时间从手术中获取其他组织样品的患者也将这些样品提交给中心进行检测。

对于非鳞状NSCLC患者，如果EGFR和/或ALK状态未知，则在当地或在中心实验室进行评估。如果提交样品进行集中检测，则必须另外提供五张未染色的载玻片(有关更多详情，请参见实验室手册)。对于具有已确认的延长CR和/或PR(例如，持续时间约1年)且残留肿块可及的患者，可以对该残留肿块进行活检以评估可行的TC(相对于纤维化或坏死组织)。可选的活检包括针对深部肿瘤组织或器官的芯针活检或用于皮肤、皮下或黏膜病变的切除、切开、穿孔或镊子活检。使用特征性分析蛋白质、RNA和DNA的测定法对入组患者的可选活检样品进行生物标志物评估。实验室、生物标志物及其他生物样品

将接受以下实验室检查的样品送至研究中心的本地实验室进行分析：

·血液学：WBC计数、RBC计数、血红蛋白、血容比、血小板计数和分类计数(嗜中性球、嗜酸性球、嗜碱性球、单核细胞和淋巴细胞)。

·电解质检测(血清或血浆)：碳酸氢盐或总二氧化碳(如果考虑到当地护理标准)、钠、钾、镁、氯化物、葡萄糖、BUN或尿素、肌酐、总蛋白、白蛋白、磷酸盐、钙、总胆红素、ALP、ALT、AST和乳酸脱氢酶。

·凝血：INR或aPTT。

·甲状腺功能检测：促甲状腺激素、游离三碘甲状腺素(T3)(或未实施游离T3检测的部位的总体T3)及游离甲状腺素(也称为T4)。

·EBV血清学(EBV IgM、EBV IgG和/或爱泼斯坦-巴尔核抗原)和/或EBV PCR。如果患者的EBV IgG血清学检查结果呈阳性和/或爱泼斯坦-巴尔核抗原呈阳性，则在随机分组之前进行EBV IgM检测和/或EBV PCR检查以考虑入组资格。

·HIV血清学。

·HBV血清学：HBsAg、总HBcAb和(如果HBsAg检测结果呈阴性，而总HBcAb检测结果呈阳性)HBV DNA。如果患者在筛选时的HBsAg检测结果呈阴性，而总HBcAb检测结果呈阳性，还将进行HBV DNA检测以确定患者是否感染了HBV。

·HCV血清学：HCV抗体和(如果HCV抗体检测结果呈阳性)HCV RNA。如果患者在筛选时的HCV抗体检测结果呈阳性，也执行HCV RNA检测以确定是否发生HCV感染。

·妊娠试验。所有具有生育能力的女性在筛选时均接受血清妊娠试验。在研究过程中，在每个周期的第一天执行尿液妊娠试验。如果尿液妊娠试验结果呈阳性，则必须通过血清妊娠试验进行确认。如果女性处于***后且未达到停经后状态(连续≥12个月闭经，且无更年期以外的其他原因)，并且未因手术(即，移除卵巢、输卵管和/或子宫)或其他原因(例如，Müller氏管发育不全)而永久性不育，则被视为具有生育能力。

·尿分析：pH、比重、葡萄糖、蛋白质、酮和血液。

可以对血液样品进行以下一项或多项评估：

·PK测定。使用经验证的免疫测定法获得血清样品，用于测量替瑞利尤单抗或阿特珠单抗的浓度。

·ADA测定。使用经验证的测定法获得血清样品，用于测定与替瑞利尤单抗或与阿特珠单抗的ADA。

·探索性生物标志物测定。获取所有符合条件的患者的血浆和血清样品进行生物标志物评估。

·自动抗体测定。如果在有理由接受这种评估的患者中发生免疫介导不良事件，则在第一剂研究治疗之前的第1个周期第1天的基线时采集用于评估PK、ADA或生物标志物的血清样品进行自身抗体检测。

·WGS.采集单份血液样品进行WGS，然后可将其发送到一个或多个实验室进行分析。WGS数据可在本研究的背景下进行分析，并与其他研究一起进行探索，以更好地了解疾病的病理生物学和不良事件，并指导开发新的治疗方法。

患者报告的结果

收集患者报告的结果(PRO)数据以记录治疗益处，并更全面地表征替瑞利尤单抗+阿特珠单抗的临床特征。使用以下仪器收集PRO数据：EORTC QLQ-C30、单项EORTC IL46、PRO-CTCAE中的选定项目以及EQ-5D-5L。

EORTC QLQ-C30为一种经过验证的可靠的自助报告指标(Aaronson等人,J.Natl.Cancer Inst.1993，85:365-76；Fitzsimmons等人，Eur.J.Cancer 1999，35:939-41)。它包含30个问题，分别评估患者功能的五个方面(身体、情绪、角色、认知和社交)、三个症状量表(疲劳、恶心、呕吐和疼痛)、GHS和QoL以及包括前一周的回忆期的六个单独项目(呼吸困难、失眠、食欲不振、便秘、腹泻和经济困难)。可获得多项目量表的量表评分。对功能和症状项目的评分采用4分制，范围从“根本不”到“非常”；GHS和QoL项目的评分采用7分制，范围从“非常差”到“优异”。EORTC QLQ-C30模块需要大约10分钟完成。

PRO-CTCAE为一个经过验证的项目库，用于表征78种患者可报告的对症治疗毒性反应的存在与否、发生频率、严重程度和/或干扰日常功能的程度(Basch等人，J.NatlCancer Inst.2014，106:1-11；Dueck等人，JAMA Oncol.2015，1:1051-52)。PRO-CTCAE包含124个问题，这些问题按二分(用于确定是否存在)或5分Likert量表(用于确定发生频率、严重程度以及对日常功能的干扰程度)。

可能发生具有观察到的迹象(例如，呕吐)或不可观察到的症状(例如，恶心)的治疗毒性。PRO-CTCAE的标准召回期为前7天。本研究选择了被认为最适用于当前治疗方法的三种症状的子集。PRO-CTCAE需要大约10分钟完成。

EQ-5D-5L为经验证的自助报告健康状况问卷，用于计算健康状况效用得分以完成健康经济分析。EQ-5D-5L由两部分组成：五项健康状态特征(用于评估活动能力、自我护理、日常活动、疼痛/不适和焦虑/抑郁)，以及用于评估健康状态的视觉仿真量表。EQ-5D-5L旨在捕捉患者当前的健康状况。已公布的加权***允许创建患者健康状况的单个综合评分。EQ-5D-5L需要大约3分钟完成。它在本研究中用于通知药物经济学评估。

终点与分析

疗效分析的分析人群包括所有随机分组的患者，并根据分配的治疗方法对患者进行分组。共同主要疗效终点为研究者根据RECIST v1.1评估的PFS以及OS。

使用分层对数秩检验比较治疗组之间的PFS和OS。使用分层Cox比例风险模型估算PFS和OS的HR。提供了HR的95％CI。分层因子与随机分组分层因子相同：ECOG体能状态(0与1)、肿瘤组织学(非鳞状与鳞状)和招募地点所处的地区(亚洲与非亚洲)。如果存在过度分层的风险，则从分层分析中移除分层因子。如果在IxRS记录和eCRF之间观察到相当大的差异，还可以根据eCRF记录的分层因子进行分析。

利用Kaplan-Meier方法估算每个治疗组的中位PFS和中位OS，并绘制Kaplan-Meier曲线以直观地描述治疗组之间的差异。利用Brookmeyer-Crowley方法构建每个治疗组的中位PFS和中位OS的95％CI。

无进展存活

在ITT人群中观察到约337例PFS事件(500例患者中的67％)时，对PFS的主要共同终点进行主要分析。基于以下假设，提供了92％检力，可在0.001的双侧显著性水平下检测PFS的目标HR 0.59。(i)PFS曲线遵循指数分布；(ii)安慰剂与阿特珠单抗组合疗法组的中位PFS为7.1个月，而替瑞利尤单抗与阿特珠单抗治疗组的中位PFS为12个月(对应的目标HR为0.59)；(iii)12个月PFS内的中辍率为5％；(iv)未对PFS进行期中分析。观察到的PFS结果的HR为0.699或更高，表明治疗组之间的统计学差异具有显著的统计学意义。也即，HR为0.699是该分析的最小可检测差异；其对应于中位PFS从安慰剂与阿特珠单抗组合疗法组中的7.1个月改善至替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合疗法组中的10.2个月，延长了3.1个月。对PFS的主要分析发生在首例患者随机分组约30个月后，并附加22个月的增加额假设。

总存活期

在ITT人群中观察到约293例死亡(500例患者中的58％)时，对OS的主要共同终点进行最终分析。基于以下假设，提供了85％检力，可在0.049的双侧显著性水平下检测OS的目标HR 0.70：(i)OS曲线遵循指数分布；(ii)安慰剂与阿特珠单抗组合疗法组的中位OS为21个月，替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合疗法组的中位OS为30个月(对应于目标HR0.70)；(iii)24个月的OS内的中辍率为5％；(iv)计划实施两次计划OS期中分析，分别占信息部分的63％和84％，并基于O'Brien-Fleming函数的Lan-DeMets逼近确定统计显著性的期中边界(interim boundary)。观察到的OS结果的HR为0.786或更高，表明治疗组之间的统计学差异具有显著的统计学意义。也即，HR为0.786是该分析的最小可检测差异；其对应于中位OS从安慰剂与阿特珠单抗组合疗法组中的21个月改善至替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合疗法组中的26.7个月，延长了5.7个月。表18汇总了两次期中分析的时间安排以及OS的最终分析时间，并附加增加额假设。

表18：总存活期分析时间

FPI＝首例患者入组；IA＝期中分析；ITT＝意向治疗；OS＝总存活期^a检力使用双侧α0.049计算得出

在最终PFS分析时进行首次OS期中分析。预计在该时间点，ITT人群中将有大约184例死亡，在这种情况下，将使用OS期中终止边界进行期中OS分析，并基于实际观察到的事件使用对O'Brien-Fleming函数的Lan-DeMets逼近计算最终分析结果。如果在PFS最终分析时死亡病例显著少于184例，则在实施PFS最终分析时在OS分析上的标称值α0.001％(对总体I型错误率的影响可忽略不计)。在观察到大约184例死亡后，将实施下一次期中分析，对OS期中和最终分析的终止边界的计算方法与上述方法相同。

对于OS的主要共同终点，共进行3次分析(两次期中分析和一次最终分析)。下表19中列出了这两次期中分析以及针对所有不同情形的OS的预定边界的OS的最终分析的时间。每次期中分析和最终分析具有统计学意义的边界将基于O'Brien-Fleming函数的Lan-DeMets逼近来确定。

表19：总存活期的终止边界

HR＝风险比；IA＝期中分析；OS＝总存活期

^ap值为双侧值

总体缓解率

客观缓解为由研究者根据RECIST v1.1确定的已确认的CR或PR。不符合这些标准的患者(包括未接受任何基线后肿瘤评估的患者)，均被视为无反应者。

ORR为达到客观缓解的患者比例。在基线期对患有可测量疾病的随机患者进行ORR分析。使用Clopper-Pearson方法计算每个治疗组的ORR及其95％CI的估计值。使用二项分布的正态近似值确定两个治疗组之间ORR差异的CI。使用分层Mantel-Haenszel检验比较两个治疗组之间的ORR。

缓解持续时间

由研究者根据RECIST v1.1确定实现客观缓解的患者中，对DOR进行评估。DOR是从首次发生经确认的CR或PR(以先记录的状态为准)到记录到疾病进展或死亡的首个日期(以先发生者为准)之间的时间间隔。在分析时尚没有进展且尚未死亡的患者将在最后一次肿瘤评估日期接受审查。如果在首次发生CR或PR的日期之后未进行任何肿瘤评估，则在首次发生CR或PR的日期对DOR进行审查。DOR基于非随机分组的患者(特别是达到客观缓解的患者)。

实例3：针对同时经过铂类化疗而没有进展的局部晚期、不可切除的III期非小细胞肺癌患者的阿特珠单抗和替瑞利尤单抗与度伐鲁单抗的比较的III期开放、随机研究

这项III期开放研究评估了在联合铂类CRT作为合并巩固治疗后没有进展的局部晚期、不可切除的III期NSCLC患者中施用阿特珠单抗联合替瑞利尤单抗的疗效和安全性并与度伐鲁单抗进行了比较。研究设计如图17所示。

目标和终点

本研究评估了局部晚期、不可切除的III期NSCLC患者接受阿特珠单抗和替瑞利尤单抗与度伐鲁单抗联合巩固治疗的疗效和安全性，这些患者接受过两个周期的同时铂类CRT而没有影像学疾病进展。

主要人群是指所有接受随机分组的患者(ITT人群和PD-L1阳性[≥1％TC]肿瘤患者)。

在该实例中，研究治疗是指本研究中分配给患者的治疗的组合。

本研究的主要疗效目标是基于以下终点评估ITT和PD-L1阳性人群中阿特珠单抗联合替瑞利尤单抗的疗效并与度伐鲁单抗进行比较：随机分组后IRF评估的PFS，是指从随机分组到首次发生疾病进展(由IRF根据RECIST v1.1确定)或任何原因造成的死亡的的时间(以先发生者为准)。

本研究的次要疗效目标是基于以下终点评估ITT和PD-L1阳性人群中阿特珠单抗联合替瑞利尤单抗的疗效并与度伐鲁单抗进行比较：

·随机分组后的OS，是指从随机分组到任何原因造成的死亡的的时间

·随机分组后研究者评估的PFS，是指从随机分组到首次发生疾病进展(由研究者根据RECIST v1.1确定)或任何原因造成的死亡的的时间(以先发生者为准)。

·经确认的ORR，是指IRF和研究者根据RECIST v1.1确定的发生经确认的客观缓解(即，CR或连续两次相隔≥4周的PR)的患者比例

·发生经确认的ORR的患者的DOR，是指记录的客观缓解首次出现至IRF和研究者根据RECIST v1.1确定的疾病进展或任何原因造成的死亡的时间，以先发生者为准。

·在12个月、18个月和24个月时的PFS率是指没有疾病进展(由IRF和研究者根据RECIST v1.1确定)或在12个月、18个月和24个月时未因任何原因造成死亡的患者比例。

·12个月、24个月、36个月和48个月的OS率是指12个月、24个月、36个月和48个月时未因任何原因死亡的患者比例。

·死亡或远处转移时间(TTDM)，是指从随机分组日期到发生远处转移的首个日期或没有远处转移的死亡的时间。

·根据欧洲癌症研究与治疗组织生活质量核心问卷30(EORTC QLQ-C30)测量的患者报告的身体机能和总体健康状况(GHS)的确认进展时间(TTCD)，以及患者报告的咳嗽、呼吸困难(多项目分量表)和胸痛等肺癌症状，通过使用EORTC生活质量问卷肺癌模块(QLQ-LC13)进行测量

本研究的探索性疗效目标是基于以下终点评估替瑞利尤单抗联合阿特珠单抗的疗效并与度伐鲁单抗进行比较：

·至发生第二次疾病进展的时间(PFS2)，是指研究者根据RECISTv1.1评估从随机分组日期到首次记录到疾病进展之后第二次记录到疾病进展或任何原因造成的死亡的时间，以先发生者为准。

·健康相关的生活质量(HRQoL)的患者报告的结果(PRO)、肺癌相关症状及其对功能的影响相对基线的变化通过EORTC QLQ-C30和QLQ-LC13进行评估

研究设计

年龄≥18岁、ECOG体能状态评分为0或1并且已知PD-L1状态的局部晚期、不可切除的III期NSCLC的男性和女性患者，在接受同时铂类CRT后没有疾病进展，符合条件。提供知情同意后，患者将接受筛选程序。患者必须符合所有参与标准。不符合参加本研究的标准(筛选失败)的患者不得接受重新筛选。研究者将筛选失败的原因记录在筛选日志中。

在预筛选或筛选过程中，中心实验室使用研究性Ventan PD-L1(SP263)CDx测定法对每一例潜在合格患者接受首次cCRT之前收集的肿瘤标本进行PD-L1表达检测。本研究排除肿瘤发生已知的EGFR突变或ALK重排的患者。入组前需要对EGFR或ALK突变状态未知的非鳞状组织学肿瘤患者进行检测。EGFR或ALK突变状态未知的鳞状组织学肿瘤患者无需进行检测。

患者必须具有经组织学或细胞学证明的NSCLC，且患有局部晚期、不可切除的(III期)疾病(根据AJCC第8版修订版(Amin等人，AJCC cancer staging manual.第8版修订版。New York：Springer，2017)/UICC NSCLC分期***)。

随机分组必须在RT末次给药后1至42天内完成。符合条件的患者按1:1的比例随机分配接受阿特珠单抗联合替瑞利尤单抗或度伐鲁单抗。

符合条件的患者按ECOG体能状态(0相对于1)、PD-L1表达(使用研究性Ventan PD-L1(SP263)CDx测定法(TC<1％相对于TC≥1％)确定)、肿瘤组织学(非鳞状相对于鳞状)和分期(IIIA期相对于IIIB期或IIIC)进行分层。

在实验组中，在每个28天周期(最多持续13个周期)的第1天，通过静脉内输注向患者施用1680mg的固定剂量的阿特珠单抗，然后通过静脉内输注施用840mg的固定剂量的替瑞利尤单抗。图18.

在比较组中，患者将在每个28天周期(最多持续13个周期)的第1天和第15天通过静脉内输注经批准的度伐鲁单抗剂量10mg/kg Q2W(给药次数不超过26次)。图18.

只要患者从临床中受益(根据研究者的评估，在对患者的影像学数据、活检结果(如果有)和临床状况进行综合评估后不存在因疾病进展而导致的不可接受的毒性或症状进展)，该治疗可持续13个周期。患者在筛选时接受肿瘤评估，并在第1周期第1天后每8周(+/-7天)接受一次肿瘤评估，持续48周(无论是否发生治疗延迟)。完成第48周肿瘤评估后，无论治疗延迟如何，都需要每12周(+/-7天)进行一次肿瘤评估，直到经研究者根据RECISTv1.1评估发生经确认的影像学疾病进展(由现有病变的生长、新发病变或先前消退的病变复发所定义)、撤回同意或研究终止(以先发生者为准)。按照RECIST v1.1的疾病进展超过治疗标准的患者，按照上述频率接受肿瘤评估。因除按照RECIST v1.1以外的影像学疾病进展以外的原因(例如，毒性、症状进展、研究治疗完成)而中止治疗的患者，按上述频率继续接受计划的肿瘤评估，直到发生符合RECIST v1.1的经确认的影像学疾病进展、撤回知情同意、死亡或研究终止(以先发生者为准)。在不存在按照RECIST v1.1通过扫描确认的影像学疾病进展的情况下，应继续进行肿瘤评估(无论患者是否开始接受新的抗癌治疗)。

如果肿瘤评估显示发生符合RECIST v1.1的影像学疾病进展(由现有病变的生长、新发病变或先前消退的病变复发所定义)，则应在不迟于下一次计划的评估时间进行确认性扫描，或在发生临床指征的情况下更早进行扫描。在初步评估进展与确认影像学疾病进展之间，将继续进行研究治疗。

如果肿瘤评估显示发生疾病进展，则通过病理学和/或扫描的明确影像学证据进行确认。如果扫描表现出不明确的发现(例如，纵隔短轴尺寸<1.5cm，肺实质病变或内脏病变最长直径<1cm)，则进行活检。如果活检不可行或不安全，则在不迟于下一次计划的评估时进行确认性扫描，或在发生临床指征的情况下更早进行扫描。如果进行了用于确认疾病进展的活检，则强烈建议提交任何剩余的活检组织以进行探索性生物标志物研究(探索性研究需要可选的同意)。在开始下一次抗癌治疗之前进行活检。如果活检未表现出疾病进展的证据(例如，非恶性浸润)，则患者将继续接受计划的研究治疗、评估和/或随访。在患者按照RECIST v1.1进行评估发生经确认的影像学疾病进展并中止或完成研究治疗后，他们将继续根据当地护理标准接受肿瘤评估。

为避免与OS终点混淆，不允许交叉。

在研究期间，采集血清样品以监测替瑞利尤单抗和阿特珠单抗的药物动力学，并检测是否存在针对替瑞利尤单抗和阿特珠单抗的抗体。还将收集患者样品(包括存档和新鲜肿瘤组织、血清、血浆和血液样品)，进行探索性生物标志物评估。

安全性评估包括不良事件的发生率、性质和严重程度、方案规定的生命体征、实验室异常以及被认为对研究安全性评估至关重要的其他方案规定的检测。开始研究治疗后，将报告所有不良事件，直至研究治疗末次施用后30天或开始另一种抗癌治疗(以先发生者为准)，将继续报告严重不良事件，直至研究治疗末次给药后90天或开始接受新的全身性抗癌治疗，以先发生者为准。此外，无论是否开始新的抗癌治疗，在末次给药研究治疗后90天，将报告特别关注的不良事件。在此期间之后，研究者报告任何与先前使用研究药物治疗相关的死亡、严重不良事件或特殊关注的不良事件。研究者追踪每一例不良事件，直到事件消退至基线级或更高水平、事件被研究者评估为稳定、患者失访或患者撤回同意为止。应尽量追踪所有与研究治疗或与方案相关的程序相关的严重不良事件，直到可报告最终结果为止。

发生疾病进展后的治疗

在研究过程中，符合RECIST v1.1的疾病进展标准并表现出临床获益证据的患者(由研究者自行决定)继续接受研究治疗，最多完成13个治疗周期，前提条件是患者符合以下所有条件：经研究者评估，存在临床获益；无症状和体征(包括实验室值的进展(例如，新发或进展的高钙血症)表明明确的疾病进展；ECOG体能状态没有可归因于疾病进展的下降；关键解剖部位没有无法通过方案允许的医疗干预措施进行管理的肿瘤进展(例如，软脑膜疾病)

对于在发生影像学疾病进展(由现有病变的生长、新发病变或先前消退的病变复发所定义)后接受研究治疗的患者，根据iRECIST评估新发病变，并将适用的测量结果输入电子病例报告表(eCRF)中。研究者在所有时间点对总体肿瘤反应的评估仅基于RECISTv1.1。基于各个指定时间点研究者对各个病变的评估，按照程序计算符合iRECIST的客观缓解。

剂量和施用

在每个28天周期的第1天，所有符合条件的患者将按以下顺序接受通过静脉内输注的研究治疗：

·实验组：阿特珠单抗1680mg IV→替瑞利尤单抗840mg IV

·比较组：度伐鲁单抗10mg/kg IV

在每个28天周期的第15天，比较组的患者接受静脉内输注10mg/kg的度伐鲁单抗。

在第1个周期的第1天，不允许对阿特珠单抗和/或替瑞利尤单抗施用预先用药。所有研究治疗药物(阿特珠单抗、替瑞利尤单抗和度伐鲁单抗)的给药均在受监控的环境中进行，在该环境下可立即获得训练有素的人员及足够的设备和药物以控制可能发生的严重反应。

通过静脉内输注施用替瑞利尤单抗(840mg)和阿特珠单抗(1680mg)。

度伐鲁单抗以10mg/kg的剂量通过IV输注施用。

阿特珠单抗

阿特珠单抗作为无菌液体提供于一次性使用的14-mL玻璃小瓶中。小瓶中包含约14mL(840mg)阿特珠单抗溶液。

实验组中的患者将在每个28天周期的第1天接受静脉内输注固定剂量1680mg的阿特珠单抗。阿特珠单抗剂量固定，与体重无关。

按照表20中概述的说明施用阿特珠单抗输注液。不允许对阿特珠单抗进行剂量调整。

表20.阿特珠单抗的首次和后续输注施用

替瑞利尤单抗

替瑞利尤单抗作为无菌液体提供于一次性使用的15-mL玻璃小瓶中。小瓶中包含约10mL(600mg)替瑞利尤单抗溶液。

在施用阿特珠单抗和观察期后(见表20)，实验组中的患者将在每个28天周期的第1天接受静脉内输注固定剂量840mg的替瑞利尤单抗。替瑞利尤单抗剂量固定，与体重无关。

按照表21中概述的说明施用替瑞利尤单抗输注液。

表21.替瑞利尤单抗的首次和后续输注施用

阿特珠单抗和替瑞利尤单抗

在阿特珠单抗和替瑞利尤单抗未永久停用的情况下，适用以下规则：

治疗周期始于在实验组中每个28天周期的第1天给药阿特珠单抗，然后给药替瑞利尤单抗。如果某种研究药物因相关毒性而延迟给药，则建议同时延迟另一种研究药物，因为阿特珠单抗与替瑞利尤单抗的安全性相似；但是，如果研究者认为合适，可以从另一种药物的给药开始一个周期。

如果一种药物因研究药物相关的毒性而延迟给药，而另一种药物按计划给药，则建议在下一个计划的输注时间延迟施用研究药物(即，在下一个计划的28天周期内，总共可给予最多13个周期)。

度伐鲁单抗

度伐鲁单抗以其市售制剂提供给这些研究中心。

比较组中的患者将在每个28天周期的第1天和第15天接受静脉内输注10mg/kg的度伐鲁单抗。度伐鲁单抗的剂量为10mg/kg，取决于患者在基线期或相应给药日的体重。如果患者的体重变化大于或等于基线期体重的10％，则必须基于体重变化重新计算剂量。除根据给药日的体重进行调整外，不允许对度伐鲁单抗进行剂量调整。有关度伐鲁单抗的剂量制备、储存、给药和治疗中断或中止说明的更多详细信息，请参阅药房手册和/或度伐鲁单抗处方信息。

在每次度伐鲁单抗输注时，应记录输注之前60分钟内的生命体征(脉搏率、呼吸频率、血压和体温)。如有临床指征，则应在输注期间每15(+/-5)分钟记录一次生命体征，并记录输注后30(+/-10)分钟的生命体征。请参阅度伐鲁单抗处方信息，了解度伐鲁单抗输注的预先用药以及与度伐鲁单抗相关的IRR管理指南。

入选标准

患者必须满足以下研究入组条件：

·签署知情同意书

·签署知情同意书年龄≥18岁

·遵守研究方案的能力(包括留在治疗后时期的意愿)

·ECOG体能状态评分为0或1

·组织学或细胞学记录的NSCLC，包括鳞状或非鳞状组织学的局部晚期、不可切除的III期NSCLC。分期应基于AJCC的第8版修订版(Amin等人，AJCC cancer staging manual.第8版修订版。New York：

Springer，2017)/UICC NSCLC分期***)。

–NSCLC组织学混合型肿瘤患者必须根据主要组织学成分分为非鳞状或鳞状。

–患有T4原发性NSCLC且在不同的侧腺叶上存在单独结节的患者不符合入组条件。

–同时患有NSCLC和小细胞肺癌的混合组织学肿瘤患者不符合参加该研究的条件。

·全身正电子发射断层扫描(PET)-CT扫描(从颅骨底部到大腿中部)用于分期，在首次同时CRT之前和42天内执行

·与RT(cCRT)同时进行的铂类化疗持续至少两个周期，必须在研究中随机分组之前1至42天内完成。为确保获得最佳的患者结果，强烈建议在末次施用cCRT后的前14天内完成筛选程序。铂类化疗方案必须包含以下药物之一：依托泊苷、紫杉烷(紫杉醇)、培美曲塞或长春瑞滨。同时化疗必须根据

(2019)和/或欧洲医学肿瘤学会指南(Postmus等人，Ann.Oncol.2017，28(Suppl.4):iv1-iv21)进行。最后一个化疗周期必须在末次施用RT之前或同时结束。不允许进行合并化疗，但可以在同时CRT之前进行化疗(但不得超过一个周期)。

·cCRT中的RT部分必须通过IMRT(优选)或3D适形技术给予60(±10％)Gy(54Gy的66Gy)的总辐射剂量。鼓励研究中心遵守以下平均器官辐射剂量：

–肺部的平均放射剂量必须为＜20Gy和/或V20必须为＜35％。

–食道的平均辐射剂量必须为＜34Gy。

–心脏的平均辐射剂量必须为V45＜35％或V30＜30％。

·同时铂类CRT期间或之后无疾病进展

·通过研究性Ventan PD-L1(SP263)CDx测定法确定并通过集中检测代表性肿瘤组织所证明的肿瘤PD-L1在先前获得的存档肿瘤组织或在首次施用cCRT之前获得的新鲜组织中的表达确认具有代表性的经***固定、石蜡包埋(FFPE)肿瘤标本的块状(优选)或至少15-20个未染色的连续载玻片的可用性，以及相关的病理报告。如果需要对EGFR突变和/或ALK易位进行集中检测，则必须另外提供5个未染色的载玻片。基于总的和可行的肿瘤含量(即，保存的细胞背景和组织结构)，肿瘤组织应具有良好的质量。可接受的样品包括用于深部肿瘤组织的芯针活检(对于新鲜采集的活检，至少三个芯)；用于皮肤、皮下或黏膜病变的切除、切开、穿孔或镊子活检；或支气管内超音波(EBUS)芯针活检。支气管内超音波：在组织质量如上所述(即，保存的细胞背景和组织结构)的情况下，可接受经支气管针抽吸术(EBUS-TBNA)，有时也称为细针抽吸术(特别是使用较大规格的针头)。对于针头抽吸，建议使用18号或更大号针头。不得使用细针抽吸、涂刷、胸腔积液产生的细胞沉淀和灌洗液样品。

·预期寿命≥12周

·在开始研究治疗之前(第1周期的第1天)14天内获得了以下实验室检查结果所定义的足够的血液学和终末器官功能：

–ANC≥1.5×109/L(≥1500/μL)，无颗粒球集落刺激因子支持

–淋巴细胞计数≥0.5×109/L(≥500/μL)

–血小板计数≥100×109/L(≥100,000/μL)，无需输血

–血红蛋白≥90g/L(≥9g/dL)。患者可按照当地护理标准接受输血或接受促红血球生成治疗。

–AST、ALT和ALP≤2.5×正常值上限(ULN)，但以下情况除外：患者发生有记录的肝转移：AST和ALT≤5×ULN；发生有记录的肝或骨转移的患者：ALP≤5×ULN

–胆红素≤1.5×ULN，但以下情况除外：

患有已知吉尔伯特病的患者：胆红素水平≤3×ULN

–肌酐≤1.5×ULN。肌酐清除率(CrCl)≥50mL/min，使用Cockcroft-Gault公式(Cockcroft和Gault，Nephron 1976，16:31-41)或通过24小时尿样采集来测定CrCl：

对于男性：

CrCl(mL/min)＝体重(kg)×(140-年龄)72×血清肌酐(mg/dL)

对于女性：

CrCl(mL/min)＝体重(kg)×(140-年龄)×8572×血清肌酐(mg/dL)

–白蛋白≥25g/L(≥2.5g/dL)

–对于未接受抗凝治疗的患者：INR和aPTT≤1.5×ULN

–对于接受抗凝治疗的患者：稳定的抗凝方案

·筛选时HIV检测呈阴性

·筛选时乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)呈阴性

·筛选时乙型肝炎病毒表面抗体(HBsAb)检测结果呈阳性或筛选时HBsAb呈阴性并伴有以下情况：

–总乙型肝炎核心抗体(HBcAb)呈阴性

–总HBcAb检测结果呈阳性，然后(按照当地实验室定义)乙型肝炎病毒(HBV)DNA检测结果呈阴性。HBV DNA检测仅适用于HBsAg检测结果呈阴性、HBsAb结果呈阴性且总HBcAb结果呈阳性的患者。

·筛选时丙型肝炎病毒(HCV)抗体检测结果呈阴性，或筛选时HCVRNA检测呈阴性后HCV抗体检测结果呈阳性。HCV RNA检测仅适用于HCV抗体检测结果呈阳性的患者。

·对于有生育能力的女性：同意禁欲(避免异性***)或使用避孕措施，如本文所定义：在治疗期间以及替瑞利尤单抗首次给药后90天及阿特珠单抗末次给药后5个月或度伐鲁单抗末次给药后3个月，女性必须禁欲或使用年失败率＜1％的避孕方法。如果女性处于***后且未达到停经后状态(连续≥12个月闭经，且无更年期以外的其他原因)，并且未因手术(即，移除卵巢、输卵管和/或子宫)或研究者确定的其他原因(例如，Müller氏管发育不全)而永久性不育，则被视为具有生育能力。生育能力的定义可以与当地的指南或法规相适应。

年失败率＜1％的避孕方法包括双侧输卵管结扎术、男性绝育术、抑制***的激素避孕药、子宫内激素释放装置和宫内铜节育器。应根据临床试验的持续时间以及患者的偏好和惯常生活方式来评估性禁欲的可靠性。周期性禁欲(例如，日历、***、症状热或***后方法)和戒断都不是足够有效的避孕方法。如果当地指南或法规有要求，请在当地知情同意书中说明当地公认的合适的避孕方法以及有关禁欲可靠性的信息。

·对于男性：同意禁欲(避免异性***)或使用避孕套，并且同意不捐赠***，如本文所定义：对于有生育能力的女***或妊娠的女***，男性必须在治疗期间和替瑞利尤单抗末次给药后90天保持禁欲或使用避孕套，以免使胚胎暴露于药物。在此期间，男性必须避免捐献***。应根据临床试验的持续时间以及患者的偏好和惯常生活方式来评估性禁欲的可靠性。周期性禁欲(例如，日历、***、症状热或***后方法)和戒断都不是足够有效的预防药物暴露的方法。如果当地指南或法规有要求，请在当地知情同意书中说明有关禁欲可靠性的信息。

安全性

基于非临床和/或替瑞利尤单抗和阿特珠单抗分别作为单一药物的临床研究的结果、替瑞利尤单抗联合阿特珠单抗的临床数据以及具有相似作用机制的分子的数据，接受替瑞利尤单抗联合阿特珠单抗治疗的患者可能存在潜在的重叠毒性。由于这两种分子的预期药理活性是增加适应性TC免疫反应，因此可能增强免疫反应。

基于替瑞利尤单抗和阿特珠单抗的作用机制，免疫介导不良事件是与替瑞利尤单抗联合阿特珠单抗治疗所可能引起的潜在重叠毒性。

根据迄今为止的临床经验，预计在实施该组合研究时，接受替瑞利尤单抗与阿特珠单抗组合疗法后的免疫介导不良事件可进行监测和控制。迄今为止，有关免疫CPI的丰富经验已被纳入设计和安全管理计划中，以减少参与患者的潜在风险。具有自身免疫病史的患者不包括在本研究中。先前接受过批准的或实验性癌症免疫治疗的患者不得参与本研究。由于存在活跃病毒感染和病毒再活化的风险，因此本研究中排除发生活跃感染的患者(包括但不限于HIV、HBV、HCV、EBV、已知和/或疑似慢性活跃EBV感染或结核病)和/或最近发生严重感染的患者。

输注相关反应：

由于替瑞利尤单抗为治疗性mAb并且靶向IC，因此可能发生与超敏反应、靶标介导的细胞因子释放和/或紧急ADA相关的IRR。这种反应的临床体征和症状可包括寒颤、发冷、喘息、瘙痒、潮红、皮疹、低血压、低氧血症和发热。在接受替瑞利尤单抗与阿特珠单抗联合或不组合疗法的患者中，已报告了IRR。大多数事件为轻度至中度且易于控制。

为最大程度降低IRR的风险和后遗症，替瑞利尤单抗的初始剂量应在60分钟内施用，然后采用60分钟的观察期。如果对先前的输注耐受性良好，则可以缩短后续的输注时间和观察时间。所有输注均在适当的医疗环境下施用。

免疫介导不良事件

非临床模型显示TIGIT信号转导在自身免疫中的作用。在基因敲除模型(TIGIT-/-)中，TIGIT信号的缺失导致T细胞过度增殖反应，并加剧了实验性自身免疫性脑炎(EAE)。使用亚最佳剂量的EAE中的髓鞘少突胶质细胞糖蛋白肽免疫TIGIT-/-及野生型B6小鼠。与野生型B6小鼠相比，大多数TIGIT-/-小鼠都发展成严重的EAE(Joller等人，J.Immunol.2011，186:1338-42)。

旨在增强抗肿瘤T细胞反应的治疗药物的临床经验表明，自身免疫性炎症的发生为一般风险，因此可能被视为替瑞利尤单抗的潜在风险。针对几乎所有器官***都描述了这种免疫介导不良事件，包括但不限于结肠炎、肝炎、肺炎、内分泌病变、眼毒性、胰腺毒性、神经毒性、心肌炎和皮疹。在接受替瑞利尤单抗与阿特珠单抗联合或不组合疗法的患者中，已报告了皮疹和甲状腺功能减退。

具有自身免疫病史的患者不包括在本研究中。

因毒性而中断治疗

为控制毒性，可以暂时中止研究治疗。根据对作用机制的现有表征结果，替瑞利尤单抗可能引起与阿特珠单抗相似但独立的不良事件，可能加剧与阿特珠单抗相关的不良事件的发生频率或严重性，或者可能具有与阿特珠单抗不重叠的毒性。由于在临床环境中可能无法将这些情形彼此区分开，因此通常应将免疫介导不良事件归因于阿特珠单抗和替瑞利尤单抗，并且反应于免疫介导不良事件，应使阿特珠单抗和替瑞利尤单抗剂量中断或治疗中止。

阿特珠单抗和替瑞利尤单抗可暂停最多约12周(或约四个周期)。如果由于任何原因中断替瑞利尤单抗治疗超过约12周，则患者必须永久终止替瑞利尤单抗治疗，但如果没有禁忌症，则可以继续使用阿特珠单抗，并在与医学监测员讨论后确定是否认为毒性与替瑞利尤单抗和/或联合研究治疗相关。向患者持续施用单药阿特珠单抗(Q4W)，将要求继续满足所有其他研究入组标准。

如果根据研究者的判断，患者可能在暂停＞12周后恢复替瑞利尤单抗的临床益处，则这种情况除外。在这种情况下，可在医学监测员批准后重新开始替瑞利尤单抗给药。

如果阿特珠单抗中断大约＞12周(或大约四个周期)，则患者必须永久停用阿特珠单抗。但是，如果根据研究者的判断，患者在暂停约＞12周后有可能从阿特珠单抗中获得临床益处，则可以重新开始阿特珠单抗给药。

如果患者必须逐渐减少用于治疗不良事件的类固醇，则阿特珠单抗可能从末次给药起暂停大约12周的额外时间，并且替瑞利尤单抗可能从末次给药起暂停大约12周的额外时间，直至停用类固醇，或者直至类固醇降至强体松剂量≤10mg/天(或等效剂量)。可接受的中断时间长度取决于研究者与医学监测员之间达成的一致意见。经医学监测员批准，可出于毒性(例如手术程序)以外的其他原因暂停阿特珠单抗和/或替瑞利尤单抗治疗。

肿瘤和缓解评估

筛选及后续肿瘤评估必须包括CT扫描(除非有禁忌，否则对口服或静脉造影进行比较)。筛选时需要进行骨盆CT扫描，并根据临床指示或后续缓解评估中按照当地护理标准进行。如果禁忌造影CT扫描(即，患者对造影剂过敏或肾功能清除率下降)，则可以使用胸部、腹部和骨盆造影的磁共振成像(MRI)扫描与无造影剂的胸部CT扫描。

筛选时必须对头部进行CT造影扫描或MRI造影扫描(如果禁止CT造影剂)，以评估所有患者的CNS转移。如果实施了CT造影扫描并且认为脑转移的存在不明确，则需要对头部进行MRI扫描以确认或否认基线时对CNS转移的诊断。发生CNS转移的患者不符合该研究的条件。

如果在正电子发射断层扫描(PET)/CT扫描仪中进行CT扫描以评估肿瘤，则CT采集必须符合全造影诊断CT扫描的标准。

如有临床指征，还应进行进一步检查，例如颈部骨扫描和CT扫描。根据研究者的判断，可使用根据RECIST v1.1可测量的疾病的其他评估方法。在获得知情同意之前、末次施用同时CRT之后以及随机分组后28天内，可使用肿瘤评估作为护理的标准，而不需要重复检查。筛选时必须记录所有已知的疾病部位，包括可测量和/或不可测量的疾病，并在随后的每次肿瘤评估中重新评估。在整个研究过程中，应使用与评估筛选疾病部位相同的影像学程序(例如，CT扫描采用造影剂方案)。

患者在筛选时接受肿瘤评估，并在第1周期第1天后每8周(±7天)接受一次肿瘤评估，持续48周(无论是否发生治疗延迟)。完成第48周肿瘤评估后，无论治疗延迟如何，都需要每12周(±7天)进行一次肿瘤评估，直到发生经确认符合RECIST v1.1的影像学疾病进展(由现有病变的生长、新发病变或先前消退的病变复发所定义)、撤回同意或研究终止(以先发生者为准)。按照RECIST v1.1的疾病进展超过治疗标准的患者，按照上述频率接受肿瘤评估，直至研究治疗中止。根据研究者的判断，如果怀疑发生疾病进展或失去临床益处，则可以随时进行扫描。

因除按照RECIST v1.1以外的影像学疾病进展以外的原因(例如，毒性、症状进展、研究治疗完成)而中止治疗的患者，按上述频率继续接受计划的肿瘤评估，直到发生符合RECIST v1.1的经确认的影像学疾病进展、撤回知情同意、死亡或研究终止(以先发生者为准)。在没有符合RECIST v1.1的经确认的影像学疾病进展的情况下开始接受新的抗癌治疗的患者也将按照上述频率继续接受肿瘤评估，直到发生符合RECIST v1.1的影像学疾病进展、撤回知情同意、死亡或终止研究(以先发生者为准)。

如果肿瘤评估显示发生符合RECIST v1.1的影像学疾病进展，则应在不迟于下一次计划的评估时间进行确认性扫描，或在发生临床指征的情况下更早进行扫描。在初步评估进展与确认影像学疾病进展之间，将继续进行研究治疗。如果确认扫描表现出符合RECIST v1.1的影像学疾病进展，则疾病进展日期为首次评估进展的日期。

研究者使用RECIST v1.1对上述影像形态进行缓解评估。研究者在所有时间点对总体肿瘤反应的评估应仅基于RECIST v1.1。如有可能，由同一位评估员进行评估，以确保每次访视的内部一致性。在下一个周期给药之前，研究者对结果进行审查。如果肿瘤评估显示发生疾病进展，则应通过病理学和/或扫描的明确影像学证据进行确认。如果扫描表达出不明确的发现(例如，纵隔***短轴尺寸<1.5cm，肺实质病变或内脏病变最长直径<1cm)，则应进行活检。如果活检不可行或不安全，则应在不迟于下一次计划的评估时进行确认性扫描，或在发生临床指征的情况下更早进行扫描。

如果进行了用于确认疾病进展的活检，则强烈建议提交任何剩余的活检组织以进行探索性生物标志物研究(探索性研究需要可选的同意；更多详情参见第4.5.7节)。在开始下一次抗癌治疗之前进行活检。如果活检未表现出疾病进展的证据(例如，非恶性浸润)，则患者可继续接受计划的研究治疗、评估和/或随访。

只要患者从临床中受益(根据研究者的评估，在对患者的影像学数据、活检结果(如果有)和临床状态进行综合评估后不存在因疾病进展而导致的不可接受的毒性或症状进展)，研究治疗可持续13个治疗周期。符合RECIST v1.1疾病进展标准的患者如果符合指定标准，则可以继续接受治疗(阿特珠单抗联合替瑞利尤单抗或度伐鲁单抗)。

在发生符合RESIST v1.1的影像学疾病进展并停止研究治疗后，经研究者按照RECIST v1.1评估，患者将按照当地护理标准接受肿瘤评估(无论患者是否开始新的抗癌治疗)。

研究者在所有时间点对总体肿瘤反应的评估仅基于RECIST v1.1。基于所有靶病变、非靶病变和新病变的条目，按照iRECIST得出总体肿瘤评估结果。为促进根据iRECIST的反应评估，发生符合RECIST v1.1标准的疾病进展的患者必须在发生疾病进展后继续接受肿瘤评估。这包括在所有后续评估中连续测量靶病变、评估非靶病变(包括监测表达出明确进展的任何非靶病变的进一步进展)以及评估任何新识别的病变或先前已消退的病变复发(如果病变可测量，则包括测量过程)。

对肿瘤样品进行的评估

对肿瘤样品进行以下评估：

·分析存档或新鲜组织肿瘤样品中PD-L1的表达，并对其他生物标志物和生物标志物开发进行探索性研究。

·对存档肿瘤组织样品中的生物标志物测定结果进行分析以确定是否入选资格。

基于总的和可行的肿瘤含量(即，保存的细胞背景和组织结构)，肿瘤组织应具有良好的质量。可接受的样品包括切除的样品；用于深部肿瘤组织的芯针活检(对于新鲜采集的活检，至少三个芯)；用于皮肤、皮下或黏膜病变的切除、切开、穿孔或镊子活检；或EBUS芯针活检。EBUS-TBNA有时也称为细针抽吸术，在组织质量如上所述(即，保存的细胞背景和组织结构)的情况下是可以接受的(特别是使用较大规格的针头)。对于针头抽吸，建议使用18号或更大号针头。

如果所提交标本的质量不足以确定PD-L1状态，则通知研究中心。不得使用细针抽吸、涂刷、胸腔积液产生的细胞沉淀和灌洗液样品。对于芯针活检标本，至少应提交三个芯进行评估。

从本研究之外获得的存档肿瘤组织样品用于对PD-L1结果及其他生物标志物分析进行集中评估，并从所有患者中收集(优选的是石蜡块；或者可接受至少15-20张未染色的连续载玻片)。细针抽吸物、积液或腹水的细胞沉淀、灌洗样品和骨活检均不满足存档组织的要求。

如果在不同时间点(例如初始诊断时间和疾病复发时)有足够的组织和/或多个转移性肿瘤，则应优先考虑在开始cCRT之前最新收集的组织。

在本研究期间，要求(但不是必须)在不同时间从手术中获取其他组织样品的患者也将这些样品提交给中心进行检测。多次获取单个患者的组织样品有助于更好地了解治疗的作用机制和疾病生物学。

疗效分析

疗效分析的分析人群包括所有随机分组的患者，并根据分配的治疗方法对患者进行分组。

主要疗效终点

主要疗效终点为随机分组后经IRF评估的PFS，是指随机分组日期与IRF根据RECIST v1.1评估的首次记录的疾病进展日期或死亡(以先发生者为准)之间的日期。在分析时没有疾病进展或死亡的患者将在末次肿瘤评估时被审查。未接受基线后肿瘤评估的患者将在随机分组之日被审查。

对PD-L1阳性人群和ITT人群进行主要疗效分析。在替瑞利尤单抗联合阿特珠单抗治疗组与度伐鲁单抗治疗组中，经IRF评估的PFS分析的虚无假设和替代假设可分别用生存函数SA(t)和SB(t)来表述：

H₀:S_A(t)＝S_B(t)相对于H₁:S_A(t)≠S_B(t)

使用分层对数秩检验，比较治疗组之间经IRF评估的PFS。使用分层Cox比例风险模型估算经IRF评估的PFS的HR。提供了HR的95％CI。分层因子与随机分组分层因子相同：ECOG体能状态(0相对于1)、由研究性Ventan PD-L1(SP263)CDx测定法确定的PD-L1状态(≥1％TC阳性相对于<1％TC阳性)、组织学(鳞状相对于非鳞状)和疾病分期(IIIA期相对于IIIB期或IIIC期)。如果存在过度分层的风险，则可以从分层分析中删除分层因子。如果在IxRS记录和eCRF之间观察到相当大的差异，还可以根据eCRF记录的分层因子进行分析。还将提供未经分层的分析结果。利用Kaplan-Meier方法估算每个治疗组的中位PFS，并绘制Kaplan-Meier曲线以直观地描述治疗组之间的差异。利用Brookmeyer-Crowley方法构建每个治疗组的中位PFS的95％CI(Brookmeyer和Crowley，Biometrics1982，38:29-41)。

采用分组顺序设计来测试经IRF评估的PFS，以解释期中分析，该期中分析预期发生在首例患者入组该研究后约40个月。

次要疗效终点

在PD-L1阳性人群和/或ITT人群中分析次要疗效终点，并且对假设的统计检验取决于主要终点分析的结果。

总存活期

OS是指从随机分组到任何原因造成的死亡的时间。在分析时未报告死亡的患者的数据将在其最后一次知晓存活之日被审查。缺少基线后信息的患者将在随机分组之日被审查。使用与经IRF评估的PFS分析相同的方法分析OS。如果ITT人群中经IRF评估的PFS的主要终点表达出统计学意义，则以固定顺序正式测试PD-L1阳性人群和ITT人群中的OS，以将总体I型错误率与IRF评估的ITT人群的PFS控制在同一水平(即，0.03或0.05)。

研究者评估的PFS

经研究者评估的PFS是指研究者根据RECIST v1.1评估的随机分组日期与首次记录的疾病进展日期或死亡(以先发生者为准)之间的日期。在分析时没有疾病进展或死亡的患者将在末次肿瘤评估时被审查。未接受基线后肿瘤评估的患者将在随机分组之日被审查。

总体缓解率

经确认的客观缓解是指连续两次≥4周的CR或PR，由IRF根据RECIST v1.1确定。不符合这些标准的患者(包括未接受任何基线后肿瘤评估的患者)，均被视为无反应者。

经确认的ORR是指达到经确认的客观缓解的患者比例。在基线期对患有可测量疾病的随机患者进行经确认的ORR分析。使用Clopper-Pearson方法计算每个治疗组的经确认的ORR及其95％CI的估计值。使用二项分布的正态近似值确定两个治疗组之间经确认的ORR差异的CI。使用分层Mantel-Haenszel检验比较两个治疗组之间经确认的ORR。还分析由研究者根据RECIST v1.1确定为经确认的ORR。

缓解持续时间

在IRF根据RECIST v1.1确定实现客观缓解的患者中，对经确认的DOR进行评估。DOR是指从首次确认的客观缓解发生之日到IRF根据RECIST v1.1确定的疾病进展首次发生日期或任何原因造成死亡(以先发生者为准)之间的时间间隔。在分析时尚没有进展且尚未死亡的患者在最后一次肿瘤评估日期时进行审查。DOR基于未随机分组的患者子集(特别是实现经确认的客观缓解的患者)；因此，将不对该终点进行正式的假设检验。出于描述性目的，对治疗组之间进行比较。还将分析研究者根据RECIST v1.1确定的已确认客观缓解的患者的DOR。

VII.其他实施例

可根据以下任何编号的实施例来定义本文所述的技术的一些实施例：

1.一种用于治疗患有肺癌的受试者的方法，该方法包括将一个或多个给药周期的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，以每三周约30mg至约1200mg的固定剂量)和PD-1轴结合拮抗剂(例如，以每三周约80mg至约1600mg的固定剂量)施用于该受试者，其中该受试者已经确定具有高PD-L1表达水平(例如，PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于30％，和/或PD-L1阳性肿瘤比例评分(TPS)大于或等于50％)，并且该治疗导致(a)完全缓解(CR)或部分缓解(PR)和/或(b)与采用PD-1轴结合拮抗剂而不用抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比，无进展存活(PFS)延长。

2.如实施例1所述的方法，其中该方法包括每三周将介于约30mg至约600mg之间的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体施用于受试者。

3.如实施例2所述的方法，其中该方法包括每三周将约600mg的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体施用于受试者。

4.如实施例1至3中任一项所述的方法，其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含以下高变区(HVR)：

HVR-H1序列，其包含SNSAAWN(SEQ ID NO:1)的氨基酸序列；

HVR-H2序列，其包含KTYYRFKWYSDYAVSVKG(SEQ ID NO:2)的氨基酸序列；

HVR-H3序列，其包含ESTTYDLLAGPFDY(SEQ ID NO:3)的氨基酸序列；

HVR-L1序列，其包含KSSQTVLYSSNNKKYLA(SEQ ID NO:4)的氨基酸序列；

HVR-L2序列，其包含WASTRES(SEQ ID NO:5)的氨基酸序列；和

HVR-L3序列，其包含QQYYSTPFT(SEQ ID NO:6)的氨基酸序列。

5.如实施例4所述的方法，其中抗TIGIT拮抗剂抗体进一步包含以下轻链可变区框架区(FR)：

FR-L1，其包含DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC(SEQ ID NO:7)的氨基酸序列；

FR-L2，其包含WYQQKPGQPPNLLIY(SEQ ID NO:8)的氨基酸序列；

FR-L3，其包含GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC(SEQ ID NO:9)的氨基酸序列；和

FR-L4，其包含FGPGTKVEIK(SEQ ID NO:10)的氨基酸序列。

6.如实施例4所述的方法，其中抗TIGIT拮抗剂抗体进一步包含以下重链可变区FR：

FR-H1，其包含X₁VQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVS(SEQ ID NO:11)的氨基酸序列，其中X₁为Q或E；

FR-H2，其包含WIRQSPSRGLEWLG(SEQ ID NO:12)的氨基酸序列；

FR-H3，其包含RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR(SEQ ID NO:13)的氨基酸序列；和

FR-H4，其包含WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:14)的氨基酸序列。

7.如实施例6所述的方法，其中X₁为Q。

8.如实施例6所述的方法，其中X₁为E。

9.如实施例4至8中任一项所述的方法，其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含：

(a)重链变异(VH)结构域，其包含与SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；

(b)轻链变异(VL)结构域，其包含与SEQ ID NO:19的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或

(c)如(a)中所定义的VH结构域及如(b)中所定义的VL结构域。

10.如实施例1至9中任一项所述的方法，其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含：

VH结构域，其包含SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18的氨基酸序列；和

VL结构域，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列。

11.如实施例1至10中任一项所述的方法，其中抗TIGIT拮抗剂抗体为单克隆抗体。

12.如实施例11所述的方法，其中抗TIGIT拮抗剂抗体为人抗体。

13.如实施例1至12中任一项所述的方法，其中抗TIGIT拮抗剂抗体为全长抗体。

14.如实施例1至6和实施例8至13中任一项所述的方法，其中抗TIGIT拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗。

15.如实施例1至12中任一项所述的方法，其中抗TIGIT拮抗剂抗体为结合TIGIT的抗体片段，该抗体片段选自由以下项组成的组：Fab、Fab'、Fab'-SH、Fv、单链可变片段(scFv)和(Fab')₂片段。

16.如实施例1至15中任一项所述的方法，其中抗TIGIT拮抗剂抗体为IgG类抗体。

17.如实施例16所述的方法，其中IgG类抗体为IgG1亚类抗体。

18.如实施例1至17中任一项所述的方法，其中该方法包括每三周将约1200mg的固定剂量的抗PD-L1抗体施用于受试者。

19.如实施例1至18中任一项所述的方法，其中PD-1轴结合拮抗剂为PD-L1结合拮抗剂或PD-1结合拮抗剂。

20.如实施例19所述的方法，其中PD-L1结合拮抗剂为抗PD-L1拮抗剂抗体。

21.如实施例20所述的方法，其中抗PD-L1拮抗剂抗体为阿特珠单抗(MPDL3280A)、MSB0010718C、MDX-1105或MEDI4736。

22.如实施例21所述的方法，其中抗PD-L1拮抗剂抗体为阿特珠单抗。

23.如实施例19所述的方法，其中PD-1结合拮抗剂为抗PD-1拮抗剂抗体。

24.如实施例23所述的方法，其中抗PD-1拮抗剂抗体为纳武单抗(MDX-1106)、帕博利珠单抗(MK-3475)、MED1-0680、斯巴达珠单抗(PDR001)、西米普利单抗(REGN2810)、BGB-108、普罗格单抗(prolgolimab)、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗或特瑞普利单抗。

25.如实施例20所述的方法，其中抗PD-L1拮抗剂抗体包含以下HVR：

HVR-H1序列，其包含GFTFSDSWIH(SEQ ID NO:20)的氨基酸序列；

HVR-H2序列，其包含AWISPYGGSTYYADSVKG(SEQ ID NO:21)的氨基酸序列；

HVR-H3序列，其包含RHWPGGFDY(SEQ ID NO:22)的氨基酸序列；

HVR-L1序列，其包含RASQDVSTAVA(SEQ ID NO:23)的氨基酸序列；

HVR-L2序列，其包含SASFLYS(SEQ ID NO:24)的氨基酸序列；和

HVR-L3序列，其包含QQYLYHPAT(SEQ ID NO:25)的氨基酸序列。

26.如实施例25所述的方法，其中抗PD-L1拮抗剂抗体包含：

(a)重链变异(VH)结构域，其包含与SEQ ID NO:26的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；

(b)轻链变异(VL)结构域，其包含与SEQ ID NO:27的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或

(c)如(a)中所定义的VH结构域及如(b)中所定义的VL结构域。

27.如实施例26所述的方法，其中抗PD-L1拮抗剂抗体包含：

VH结构域，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；和

VL结构域，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列。

28.如实施例1至27中任一项所述的方法，其中PD-1轴结合拮抗剂为单克隆抗体。

29.如实施例1至28中任一项所述的方法，其中PD-1轴结合拮抗剂为人源化抗体。

30.如实施例1至29中任一项所述的方法，其中PD-1轴结合拮抗剂为全长抗体。

31.如实施例1至29中任一项所述的方法，其中PD-1轴结合拮抗剂为结合PD-L1的抗体片段，该抗体片段选自由以下项组成的组：Fab、Fab'、Fab'-SH、Fv、单链可变片段(scFv)和(Fab’)₂片段。

32.如实施例1至30中任一项所述的方法，其中PD-1轴结合拮抗剂为IgG类抗体。

33.如实施例32所述的方法，其中IgG类抗体为IgG1亚类抗体。

34.如实施例1至33中任一项所述的方法，其中该方法包括每三周将约600mg的固定剂量的抗TIGIT拮抗剂抗体施用于受试者并且每三周将约1200mg的固定剂量的PD-1轴结合拮抗剂施用于受试者。

35.如实施例1至34中任一项所述的方法，其中该一个或多个给药周期的每个的长度为21天。

36.如实施例1至35中任一项所述的方法，其中该方法包括在一个或多个给药周期的每个的大约第1天将抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂施用于受试者。

37.如实施例1至36中任一项所述的方法，其中该方法包括在施用抗TIGIT拮抗剂抗体之前将PD-1轴结合拮抗剂施用于受试者。

38.如实施例37所述的方法，其中该方法包括在施用PD-1轴结合拮抗剂后的第一观察期以及在施用抗TIGIT拮抗剂抗体后的第二观察期。

39.如实施例38所述的方法，其中第一观察期和第二观察期的长度各自介于约30分钟至约60分钟之间。

40.如实施例1至36中任一项所述的方法，其中该方法包括在施用PD-1轴结合拮抗剂之前将抗TIGIT拮抗剂抗体施用于受试者。

41.如实施例40所述的方法，其中该方法包括在施用抗TIGIT拮抗剂抗体后的第一观察期以及在施用PD-1轴结合拮抗剂后的第二观察期。

42.如实施例41所述的方法，其中第一观察期和第二观察期的长度各自介于约30分钟至约60分钟之间。

43.如实施例1至36中任一项所述的方法，其中该方法包括向受试者同时施用抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂。

44.如实施例1至43中任一项所述的方法，其中该方法包括向受试者静脉内施用抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂。

45.如实施例44所述的方法，其中该方法包括通过在60±10分钟内静脉内输注将抗TIGIT拮抗剂抗体施用于受试者。

46.如实施例44或45所述的方法，其中该方法包括通过在60±15分钟内静脉内输注将PD-1轴结合拮抗剂施用于受试者。

47.如实施例1至43中任一项所述的方法，其中该方法包括向受试者皮下施用抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂。

48.如实施例1至47中任一项所述的方法，其中PD-L1阳性肿瘤细胞分数通过免疫组织化学(IHC)测定法确定。

49.如实施例1至48中任一项所述的方法，其中PD-L1阳性肿瘤细胞分数通过用抗PD-L1抗体进行阳性染色来测定，其中抗PD-L1抗体为SP263、22C3、SP142或28-8。

50.如实施例49所述的方法，其中通过用抗PD-L1抗体SP263进行阳性染色所测得的PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于50％。

51.如实施例50所述的方法，其中PD-L1阳性肿瘤细胞分数使用Ventana SP263IHC测定法进行计算。

52.如实施例49所述的方法，其中通过用抗PD-L1抗体22C3进行阳性染色所测得的PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于50％。

53.如实施例52所述的方法，其中PD-L1阳性肿瘤细胞分数使用pharmDx 22C3 IHC测定法进行计算。

54.如实施例49所述的方法，其中通过用抗PD-L1抗体SP142进行阳性染色所测得的PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于30％。

55.如实施例49所述的方法，其中通过用抗PD-L1抗体28-8进行阳性染色所测得的PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于50％。

56.如实施例1至55中任一项所述的方法，其中获自受试者的肿瘤样品已经确定具有可检测的PD-L1的核酸表达水平。

57.如实施例56所述的方法，其中可检测的PD-L1的核酸表达水平已经通过RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、ISH或其组合来确定。

58.如实施例1至57中任一项所述的方法，其中肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)。

59.如实施例58所述的方法，其中NSCLC为鳞状NSCLC。

60.如实施例59所述的方法，其中NSCLC为非鳞状NSCLC。

61.如实施例58至60中任一项所述的方法，其中NSCLC为局部晚期不可切除的NSCLC。

62.如实施例61所述的方法，其中NSCLC为IIIB期NSCLC。

63.如实施例58至60中任一项所述的方法，其中NSCLC为复发性或转移性NSCLC。

64.如实施例63所述的方法，其中NSCLC为IV期NSCLC。

65.如实施例63或64所述的方法，其中受试者先前未接受IV期NSCLC治疗。

66.如实施例1至65中任一项所述的方法，其中受试者没有致敏表皮生长因子受体(EGFR)基因突变或间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排。

67.如实施例1至66中任一项所述的方法，其中受试者未患有NSCLC的肺淋巴上皮样瘤癌亚型。

68.如实施例1至67中任一项所述的方法，其中受试者没有活动***泼斯坦-巴尔病毒(EBV)感染或已知或疑似慢性活动性EBV感染。

69.如实施例1至68中任一项所述的方法，其中受试者的EBV IgM呈阴性或EBV PCR呈阴性。

70.如实施例69所述的方法，其中受试者的EBV IgM呈阴性并且EBV PCR呈阴性。

71.如实施例69或70所述的方法，其中受试者的EBV IgG呈阳性或爱泼斯坦-巴尔核抗原(EBNA)呈阳性。

72.如实施例71所述的方法，其中受试者的EBV IgG呈阳性并且EBNA呈阳性。

73.如实施例1至72中任一项所述的方法，其中受试者的EBV IgG呈阴性或EBNA呈阴性。

74.如实施例73所述的方法，其中受试者的EBV IgG呈阴性并且EBNA呈阴性。

75.如实施例1至74中任一项所述的方法，其中该PFS与参考PFS时间相比是增加的。

76.如实施例75所述的方法，其中参考PFS时间为已接受包含PD-1轴结合拮抗剂而不包含抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位PFS时间。

77.一种用于治疗患有NSCLC的受试者的方法，该方法包括将一个或多个给药周期的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，以每三周600mg的固定剂量)和阿特珠单抗(例如，以每三周1200mg的固定剂量)施用于该受试者，其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含：

VH结构域，其包含SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18的氨基酸序列；和

VL结构域，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列；其中该受试者已经确定具有高PD-L1表达水平(例如，PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于30％，和/或PD-L1 TPS大于或等于50％)，并且该治疗导致(a)CR或PR和/或(b)与采用阿特珠单抗而不用抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比，PFS增加。

78.一种治疗患有NSCLC的受试者的方法，该方法包括：

(a)获得该受试者的肿瘤样品；

(b)通过用抗PD-L1抗体SP263对来自该肿瘤样品的肿瘤细胞进行染色来检测该肿瘤样品中PD-L1的蛋白表达水平并由此确定PD-L1阳性肿瘤细胞的百分比，其中50％或更多的肿瘤细胞经该抗PD-L1抗体SP263染色为PD-L1阳性肿瘤细胞；以及

(c)向该受试者施用疗法，该疗法包含将一个或多个给药周期的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，以每三周600mg的固定剂量)和阿特珠单抗(例如，以每三周1200mg的固定剂量)施用于该受试者，其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含：

VH结构域，其包含SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18的氨基酸序列；和

VL结构域，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列；和

其中该治疗导致(a)CR或PR和/或(b)与采用阿特珠单抗而不用该抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比，PFS增加。

79.一种用于治疗患有NSCLC的受试者的方法，该方法包括将一个或多个给药周期的替瑞利尤单抗(例如，以每三周约600mg的固定剂量)和阿特珠单抗(例如，以每三周约1200mg的固定剂量)施用于该受试者，其中该受试者已经确定具有高PD-L1表达水平(例如，PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于30％，和/或PD-L1 TPS大于或等于50％)，并且该治疗导致(a)CR或PR和/或(b)与采用阿特珠单抗而不用替瑞利尤单抗的治疗相比，PFS增加。

80.一种治疗患有NSCLC的受试者的方法，该方法包括：

(a)获得该受试者的肿瘤样品；

(b)使用抗PD-L1抗体SP263通过IHC测定法检测该肿瘤样品中PD-L1的蛋白表达水平，并由此确定PD-L1阳性肿瘤细胞分数，其中该PD-L1阳性肿瘤细胞分数被确定为大于或等于50％；以及

VH结构域，其包含SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18的氨基酸序列；和

VL结构域，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列；和

81.一种在治疗患有肺癌的受试者的方法中使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中该方法包括将一个或多个给药周期的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，以每三周约30mg至约1200mg的固定剂量)和PD-1轴结合拮抗剂(例如，以每三周约80mg至约1600mg的固定剂量)施用于该受试者，其中该受试者已经确定具有高PD-L1表达水平(例如，PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于30％，和/或PD-L1 TPS大于或等于50％)，并且该治疗导致(a)CR或PR和/或(b)与采用PD-1轴结合拮抗剂而不用抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比，PFS增加。

82.如实施例81所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中抗TIGIT拮抗剂抗体以每三周介于约30mg至约600mg之间的固定剂量施用于受试者。

83.如实施例82所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中抗TIGIT拮抗剂抗体以每三周约600mg的固定剂量施用于受试者。

84.如实施例81至83中任一项所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含以下HVR：

HVR-H1序列，其包含SNSAAWN(SEQ ID NO:1)的氨基酸序列；

HVR-H2序列，其包含KTYYRFKWYSDYAVSVKG(SEQ ID NO:2)的氨基酸序列；

HVR-H3序列，其包含ESTTYDLLAGPFDY(SEQ ID NO:3)的氨基酸序列；

HVR-L1序列，其包含KSSQTVLYSSNNKKYLA(SEQ ID NO:4)的氨基酸序列；

HVR-L2序列，其包含WASTRES(SEQ ID NO:5)的氨基酸序列；和

HVR-L3序列，其包含QQYYSTPFT(SEQ ID NO:6)的氨基酸序列。

85.如实施例84所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中抗TIGIT拮抗剂抗体进一步包含以下轻链可变区FR：

FR-L1，其包含DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC(SEQ ID NO:7)的氨基酸序列；

FR-L2，其包含WYQQKPGQPPNLLIY(SEQ ID NO:8)的氨基酸序列；

FR-L4，其包含FGPGTKVEIK(SEQ ID NO:10)的氨基酸序列。

86.如实施例84所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中抗TIGIT拮抗剂抗体进一步包含以下重链可变区FR：

FR-H2，其包含WIRQSPSRGLEWLG(SEQ ID NO:12)的氨基酸序列；

FR-H4，其包含WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:14)的氨基酸序列。

87.如实施例86所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中X₁为Q。

88.如实施例86所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中X₁为E。

89.如实施例84至88中任一项所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含：

(c)如(a)中所定义的VH结构域及如(b)中所定义的VL结构域。

90.如实施例81至89中任一项所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含：

VH结构域，其包含SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18的氨基酸序列；和

VL结构域，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列。

91.如实施例81至90中任一项所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中抗TIGIT拮抗剂抗体为单克隆抗体。

92.如实施例91所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中抗TIGIT拮抗剂抗体为人抗体。

93.如实施例81至92中任一项所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中抗TIGIT拮抗剂抗体为全长抗体。

94.如实施例81至86和实施例88-93中任一项所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中抗TIGIT拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗。

95.如实施例81至92中任一项所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中抗TIGIT拮抗剂抗体为结合TIGIT的抗体片段，该抗体片段选自由以下项组成的组：Fab、Fab'、Fab'-SH、Fv、单链可变片段(scFv)和(Fab')₂片段。

96.如实施例81至95中任一项所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中抗TIGIT拮抗剂抗体为IgG类抗体。

97.如实施例96所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中IgG类抗体为IgG1亚类抗体。

98.如实施例81至97中任一项所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中PD-1轴结合拮抗剂以每三周约1200mg的固定剂量施用于受试者。

99.如实施例81至98中任一项所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中PD-1轴结合拮抗剂为PD-L1结合拮抗剂或PD-1结合拮抗剂。

100.如实施例99所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中PD-L1结合拮抗剂为抗PD-L1拮抗剂抗体。

101.如实施例100所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中抗PD-L1拮抗剂抗体为阿特珠单抗(MPDL3280A)、MSB0010718C、MDX-1105或MEDI4736。

102.如实施例101所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中抗PD-L1拮抗剂抗体为阿特珠单抗。

103.如实施例99所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中PD-1结合拮抗剂为抗PD-1拮抗剂抗体。

104.如实施例103所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中抗PD-1拮抗剂抗体为纳武单抗(MDX-1106)、帕博利珠单抗(MK-3475)、MED1-0680、斯巴达珠单抗(PDR001)、西米普利单抗(REGN2810)、BGB-108、普罗格单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗或特瑞普利单抗。

105.如实施例100所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中抗PD-L1拮抗剂抗体包含以下HVR：

HVR-H1序列，其包含GFTFSDSWIH(SEQ ID NO:20)的氨基酸序列；

HVR-H2序列，其包含AWISPYGGSTYYADSVKG(SEQ ID NO:21)的氨基酸序列；

HVR-H3序列，其包含RHWPGGFDY(SEQ ID NO:22)的氨基酸序列；

HVR-L1序列，其包含RASQDVSTAVA(SEQ ID NO:23)的氨基酸序列；

HVR-L2序列，其包含SASFLYS(SEQ ID NO:24)的氨基酸序列；和

HVR-L3序列，其包含QQYLYHPAT(SEQ ID NO:25)的氨基酸序列。

106.如实施例105所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中抗PD-L1拮抗剂抗体包含：

(c)如(a)中所定义的VH结构域及如(b)中所定义的VL结构域。

107.如实施例106所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中抗PD-L1拮抗剂抗体包含：

VH结构域，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；和

VL结构域，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列。

108.如实施例81-107中任一项所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中PD-1轴结合拮抗剂为单克隆抗体。

109.如实施例108所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中PD-1轴结合拮抗剂为人源化抗体。

110.如实施例108或109所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中PD-1轴结合拮抗剂为全长抗体。

111.如实施例81至109中任一项所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中PD-1轴结合拮抗剂为结合PD-L1的抗体片段，该抗体片段选自由以下项组成的组：Fab、Fab'、Fab'-SH、Fv、单链可变片段(scFv)和(Fab')₂片段。

112.如实施例81至110中任一项所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中PD-1轴结合拮抗剂为IgG类抗体。

113.如实施例112所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中IgG类抗体为IgG1亚类抗体。

114.如实施例81至113中任一项所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中抗TIGIT拮抗剂抗体以每三周约600mg的固定剂量施用于受试者并且PD-1轴结合拮抗剂以每三周约1200mg的固定剂量施用于受试者。

115.如实施例81至114中任一项所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中该一个或多个给药周期的每个的长度为21天。

116.如实施例81至115中任一项所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中在一个或多个给药周期的每个的大约第1天将抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂施用于受试者。

117.如实施例81至116中任一项所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中在抗TIGIT拮抗剂抗体之前将PD-1轴结合拮抗剂施用于受试者。

118.如实施例117所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中第一观察期在施用PD-1轴结合拮抗剂之后，并且第二观察期在施用抗TIGIT拮抗剂抗体之后。

119.如实施例118所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中第一观察期和第二观察期的长度各自介于约30分钟至约60分钟之间。

120.如实施例81至116中任一项所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中在PD-1轴结合拮抗剂之前将抗TIGIT拮抗剂抗体施用于受试者。

121.如实施例120所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中第一观察期在施用抗TIGIT拮抗剂抗体之后，并且第二观察期在施用PD-1轴结合拮抗剂之后。

122.如实施例121所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中第一观察期和第二观察期的长度各自介于约30分钟至约60分钟之间。

123.如实施例81至116中任一项所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中向受试者同时施用抗TIGIT拮抗剂抗体与PD-1轴结合拮抗剂。

124.如实施例81至123中任一项所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中向受试者静脉内施用抗TIGIT拮抗剂抗体与PD-1轴结合拮抗剂。

125.如实施例124所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中抗TIGIT拮抗剂抗体通过在60±10分钟内静脉内输注施用于受试者。

126.如实施例124或实施例125所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中通过在60±15分钟内静脉内输注将PD-1轴结合拮抗剂施用于受试者。

127.如实施例81至123中任一项所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中向受试者皮下施用抗TIGIT拮抗剂抗体与PD-1轴结合拮抗剂。

128.如实施例81至127中任一项所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中PD-L1阳性肿瘤细胞分数通过用抗PD-L1抗体进行阳性染色来测定，其中抗PD-L1抗体为SP263、22C3、SP142或28-8。

129.如实施例128所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中染色为免疫组织化学(IHC)测定法的一部分。

130.如实施例128或129所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中通过用抗PD-L1抗体SP263、22C3或28-8进行阳性染色所测得的PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于50％。

131.如实施例130所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中通过用抗PD-L1抗体SP263阳性染色并使用Ventana SP263 IHC测定法测定PD-L1阳性肿瘤细胞分数。

132.如实施例130所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中通过用抗PD-L1抗体22C3阳性染色并使用pharmDx 22C3 IHC测定法测定PD-L1阳性肿瘤细胞分数。

133.如实施例81至132中任一项所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中获自受试者的肿瘤样品已经确定具有可检测的PD-L1的核酸表达水平。

134.如实施例133所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中可检测的PD-L1的核酸表达水平已经通过RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、ISH或其组合来确定。

135.如实施例81至134中任一项所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中已通过用抗PD-L1抗体SP263、22C3或28-8进行阳性染色确定受试者具有大于或等于50％的PD-L1阳性肿瘤细胞分数。

136.如实施例81至135中任一项所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)。

137.如实施例136所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中NSCLC为鳞状NSCLC。

138.如实施例137所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中NSCLC为非鳞状NSCLC。

139.如实施例136至138中任一项所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中NSCLC为局部晚期不可切除的NSCLC。

140.如实施例139所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中NSCLC为IIIB期NSCLC。

141.如实施例136至138中任一项所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中NSCLC为复发性或转移性NSCLC。

142.如实施例141所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中NSCLC为IV期NSCLC。

143.如实施例141或142所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中受试者先前未接受IV期NSCLC治疗。

144.如实施例81至143中任一项所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中受试者没有致敏表皮生长因子受体(EGFR)基因突变或间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排。

145.如实施例81至144中任一项所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中受试者未患有NSCLC的肺淋巴上皮样瘤癌亚型。

146.如实施例81至145中任一项所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中受试者没有活动性EBV感染或已知或疑似慢性活动性EBV感染。

147.如实施例81至146中任一项所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中受试者的EBV IgM呈阴性或EBV PCR呈阴性。

148.如实施例147所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中受试者的EBV IgM呈阴性并且EBV PCR呈阴性。

149.如实施例147或148所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中受试者的EBV IgG呈阳性或EBNA呈阳性。

150.如实施例149所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中受试者的EBV IgG呈阳性并且EBNA呈阳性。

151.如实施例81至148中任一项所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中受试者的EBV IgG呈阴性或EBNA呈阴性。

152.如实施例151所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中受试者的EBV IgG呈阴性并且EBNA呈阴性。

153.如实施例81至152中任一项所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中该PFS与参考PFS时间相比是增加的。

154.如实施例153所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中参考PFS时间为已接受包含PD-1轴结合拮抗剂而不包含抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位PFS时间。

155.一种在治疗患有NSCLC的受试者的方法中使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和阿特珠单抗，其中该方法包括将一个或多个给药周期的抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，以每三周600mg的固定剂量)和阿特珠单抗(例如，以每三周1200mg的固定剂量)施用于该受试者，其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含：

VH结构域，其包含SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18的氨基酸序列；和

156.一种在治疗患有NSCLC的受试者的方法中使用的替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其中该方法包括将一个或多个给药周期的替瑞利尤单抗(例如，以每三周600mg的固定剂量)和阿特珠单抗(例如，以每三周1200mg的固定剂量)施用于该受试者，其中该受试者已经确定具有高PD-L1表达水平(例如，PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于30％，和/或PD-L1TPS大于或等于50％)，并且该治疗导致(a)CR或PR和/或(b)与采用阿特珠单抗而不用替瑞利尤单抗的治疗相比，PFS增加。

157.一种抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂在制备用于治疗患有肺癌的受试者的方法的药物中的用途，其中该方法包括将一个或多个给药周期的药物施用于该受试者，并且其中该药物配制用于施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，以每三周约30mg至约1200mg的固定剂量)和PD-1轴结合拮抗剂(例如，以每三周约80mg至约1600mg的固定剂量)，其中该受试者已经确定具有高PD-L1表达水平(例如，PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于30％，和/或PD-L1 TPS大于或等于50％)，并且该治疗导致(a)CR或PR和/或(b)与采用PD-1轴结合拮抗剂而不用抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比，PFS增加。

158.一种抗TIGIT拮抗剂抗体在制备用于治疗患有肺癌的受试者的方法的药物中的用途，其中该方法包括将一个或多个给药周期的药物和PD-1轴结合拮抗剂施用于该受试者，并且其中该药物配制用于施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，以每三周约30mg至约1200mg的固定剂量)和PD-1轴结合拮抗剂(例如，以每三周约80mg至约1600mg的固定剂量)，其中该受试者已经确定具有高PD-L1表达水平(例如，PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于30％，和/或PD-L1 TPS大于或等于50％)，并且该治疗导致(a)CR或PR和/或(b)与采用PD-1轴结合拮抗剂而不用抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比，PFS增加。

159.一种PD-1轴结合拮抗剂在制备用于治疗患有肺癌的受试者的方法的药物中的用途，其中该方法包括将一个或多个给药周期的药物和抗TIGIT拮抗剂抗体施用于该受试者，并且其中该药物配制用于施用PD-1轴结合拮抗剂(例如，以每三周约80mg至约1600mg的固定剂量)和抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，以每三周约30mg至约1200mg的固定剂量)，其中该受试者已经确定具有高PD-L1表达水平(例如，PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于30％，和/或PD-L1 TPS大于或等于50％)，并且该治疗导致(a)CR或PR和/或(b)与采用PD-1轴结合拮抗剂而不用抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗相比，PFS增加。

160.如实施例157至159中任一项所述的用途，其中抗TIGIT拮抗剂抗体以每三周介于约30mg至约600mg之间的固定剂量施用于受试者。

161.如实施例160所述的用途，其中抗TIGIT拮抗剂抗体以每三周约600mg的固定剂量施用于受试者。

162.如实施例157至161中任一项所述的用途，其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含以下高变区(HVR)：

HVR-H1序列，其包含SNSAAWN(SEQ ID NO:1)的氨基酸序列；

HVR-H2序列，其包含KTYYRFKWYSDYAVSVKG(SEQ ID NO:2)的氨基酸序列；

HVR-H3序列，其包含ESTTYDLLAGPFDY(SEQ ID NO:3)的氨基酸序列；

HVR-L1序列，其包含KSSQTVLYSSNNKKYLA(SEQ ID NO:4)的氨基酸序列；

HVR-L2序列，其包含WASTRES(SEQ ID NO:5)的氨基酸序列；和

HVR-L3序列，其包含QQYYSTPFT(SEQ ID NO:6)的氨基酸序列。

163.如实施例162所述的用途，其中抗TIGIT拮抗剂抗体进一步包含以下轻链可变区框架区(FR)：

FR-L1，其包含DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC(SEQ ID NO:7)的氨基酸序列；

FR-L2，其包含WYQQKPGQPPNLLIY(SEQ ID NO:8)的氨基酸序列；

FR-L4，其包含FGPGTKVEIK(SEQ ID NO:10)的氨基酸序列。

164.如实施例162所述的用途，其中抗TIGIT拮抗剂抗体进一步包含以下重链可变区FR：

FR-H2，其包含WIRQSPSRGLEWLG(SEQ ID NO:12)的氨基酸序列；

FR-H4，其包含WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:14)的氨基酸序列。

165.如实施例164所述的用途，其中X₁为Q。

166.如实施例164所述的用途，其中X₁为E。

167.如实施例164至166中任一项所述的用途，其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含：

(c)如(a)中所定义的VH结构域及如(b)中所定义的VL结构域。

168.如实施例157至167中任一项所述的用途，其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含：

VH结构域，其包含SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18的氨基酸序列；和

VL结构域，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列。

169.如实施例157至168中任一项所述的用途，其中抗TIGIT拮抗剂抗体为单克隆抗体。

170.如实施例169所述的用途，其中抗TIGIT拮抗剂抗体为人抗体。

171.如实施例157至170中任一项所述的用途，其中抗TIGIT拮抗剂抗体为全长抗体。

172.如实施例157至164和实施例166至171中任一项所述的用途，其中抗TIGIT拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗。

173.如实施例157至170中任一项所述的用途，其中抗TIGIT拮抗剂抗体为结合TIGIT的抗体片段，该抗体片段选自由以下项组成的组：Fab、Fab'、Fab'-SH、Fv、单链可变片段(scFv)和(Fab')₂片段。

174.如实施例157至173中任一项所述的用途，其中抗TIGIT拮抗剂抗体为IgG类抗体。

175.如实施例174所述的用途，其中IgG类抗体为IgG1亚类抗体。

176.如实施例157至175中任一项所述的用途，其中PD-1轴结合拮抗剂以每三周约1200mg的固定剂量施用于受试者。

177.如实施例176中所述的用途，其中PD-1轴结合拮抗剂为PD-L1结合拮抗剂或PD-1结合拮抗剂。

178.如实施例177所述的用途，其中PD-L1结合拮抗剂为抗PD-L1拮抗剂抗体。

179.如实施例178所述的用途，其中抗PD-L1拮抗剂抗体为阿特珠单抗(MPDL3280A)、MSB0010718C、MDX-1105或MEDI4736。

180.如实施例179所述的用途，其中抗PD-L1拮抗剂抗体为阿特珠单抗。

181.如实施例177所述的用途，其中PD-1结合拮抗剂为抗PD-1拮抗剂抗体。

182.如实施例181所述的用途，其中抗PD-1拮抗剂抗体为纳武单抗(MDX-1106)、帕博利珠单抗(MK-3475)、MED1-0680、斯巴达珠单抗(PDR001)、西米普利单抗(REGN2810)、BGB-108、普罗格单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗或特瑞普利单抗。

183.如实施例178所述的用途，其中抗PD-L1拮抗剂抗体包含以下HVR：

HVR-H1序列，其包含GFTFSDSWIH(SEQ ID NO:20)的氨基酸序列；

HVR-H2序列，其包含AWISPYGGSTYYADSVKG(SEQ ID NO:21)的氨基酸序列；

HVR-H3序列，其包含RHWPGGFDY(SEQ ID NO:22)的氨基酸序列；

HVR-L1序列，其包含RASQDVSTAVA(SEQ ID NO:23)的氨基酸序列；

HVR-L2序列，其包含SASFLYS(SEQ ID NO:24)的氨基酸序列；和

HVR-L3序列，其包含QQYLYHPAT(SEQ ID NO:25)的氨基酸序列。

184.如实施例183所述的用途，其中抗PD-L1拮抗剂抗体包含：

(c)如(a)中所定义的VH结构域及如(b)中所定义的VL结构域。

185.如实施例184所述的用途，其中抗PD-L1拮抗剂抗体包含：

VH结构域，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；和

VL结构域，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列。

186.如实施例157至185中任一项所述的用途，其中PD-1轴结合拮抗剂为单克隆抗体。

187.如实施例157至186中任一项所述的用途，其中PD-1轴结合拮抗剂为人源化抗体。

188.如实施例157至187中任一项所述的用途，其中PD-1轴结合拮抗剂为全长抗体。

189.如实施例157至187中任一项所述的用途，其中PD-1轴结合拮抗剂为结合PD-L1的抗体片段，该抗体片段选自由以下项组成的组：Fab、Fab'、Fab'-SH、Fv、单链变异片段(scFv)和(Fab’)₂片段。

190.如实施例188所述的用途，其中PD-1轴结合拮抗剂为IgG类抗体。

191.如实施例190所述的用途，其中IgG类抗体为IgG1亚类抗体。

192.如实施例157至191中任一项所述的用途，其中抗TIGIT拮抗剂抗体以每三周约600mg的固定剂量施用于受试者并且PD-1轴结合拮抗剂以每三周约1200mg的固定剂量施用于受试者。

193.如实施例157至192中任一项所述的用途，其中该一个或多个给药周期的每个的长度为21天。

194.如实施例157至193中任一项所述的用途，其中在一个或多个给药周期的每个的大约第1天将抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂施用于受试者。

195.如实施例157至194中任一项所述的用途，其中在PD-1轴结合拮抗剂之前将抗TIGIT拮抗剂抗体施用于受试者。

196.如实施例195所述的用途，其中第一观察期在施用PD-1轴结合拮抗剂之后，并且第二观察期在施用抗TIGIT拮抗剂抗体之后。

197.如实施例196所述的用途，其中第一观察期和第二观察期的长度各自介于约30分钟至约60分钟之间。

198.如实施例157至194中任一项所述的用途，其中在PD-1轴结合拮抗剂之前将抗TIGIT拮抗剂抗体施用于受试者。

199.如实施例198所述的用途，其中第一观察期在施用抗TIGIT拮抗剂抗体之后，并且第二观察期在施用PD-1轴结合拮抗剂之后。

200.如实施例199所述的用途，其中第一观察期和第二观察期的长度各自介于约30分钟至约60分钟之间。

201.如实施例157至194中任一项所述的用途，其中向受试者同时施用抗TIGIT拮抗剂抗体与PD-1轴结合拮抗剂。

202.如实施例157至201中任一项所述的用途，其中向受试者静脉内施用抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂。

203.如实施例202所述的用途，其中抗TIGIT拮抗剂抗体通过在60±10分钟内静脉内输注施用于受试者。

204.如实施例200或203所述的用途，其中通过在60±15分钟内静脉内输注将PD-1轴结合拮抗剂施用于受试者。

205.如实施例157至201中任一项所述的用途，其中向受试者皮下施用抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂。

206.如实施例158至205中任一项所述的用途，其中PD-L1阳性肿瘤细胞分数通过用抗PD-L1抗体进行阳性染色来测定，其中抗PD-L1抗体为SP263、22C3、SP142或28-8。

207.如实施例206所述的用途，其中染色为免疫组织化学(IHC)测定法的一部分。

208.如实施例206或207所述的用途，其中通过用抗PD-L1抗体SP263、22C3或28-8进行阳性染色所测得的PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于50％。

209.如实施例208所述的用途，其中通过用抗PD-L1抗体SP263阳性染色并使用Ventana SP263 IHC测定法测定PD-L1阳性肿瘤细胞分数。

210.如实施例208所述的用途，其中通过用抗PD-L1抗体22C3阳性染色并使用pharmDx 22C3 IHC测定法测定PD-L1阳性肿瘤细胞分数。

211.如实施例157至210中任一项所述的用途，其中获自受试者的肿瘤样品已经确定具有可检测的PD-L1的核酸表达水平。

212.如实施例211所述的用途，其中可检测的PD-L1的核酸表达水平已经通过RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、ISH或其组合来确定。

213.如实施例157至212中任一项所述的用途，其中肺癌为非小细胞肺癌。

214.如实施例213所述的用途，其中NSCLC为鳞状NSCLC。

215.如实施例214所述的用途，其中NSCLC为非鳞状NSCLC。

216.如实施例213至215中任一项所述的用途，其中NSCLC为局部晚期不可切除的NSCLC。

217.如实施例216所述的用途，其中NSCLC为IIIB期NSCLC。

218.如实施例213至216中任一项所述的用途，其中NSCLC为复发性或转移性NSCLC。

219.如实施例218所述的用途，其中NSCLC为IV期NSCLC。

220.如实施例218或219所述的用途，其中受试者先前未接受IV期NSCLC治疗。

221.如实施例157至220中任一项所述的用途，其中受试者没有致敏表皮生长因子受体(EGFR)基因突变或间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排。

222.如实施例157至221中任一项所述的用途，其中受试者未患有NSCLC的肺淋巴上皮样瘤癌亚型。

223.如实施例157至222中任一项所述的用途，其中受试者没有活动性EBV感染或已知或疑似慢性活动性EBV感染。

224.如实施例157至223中任一项所述的用途，其中受试者的EBV IgM呈阴性或EBVPCR呈阴性。

225.如实施例224所述的用途，其中受试者的EBV IgM呈阴性并且EBV PCR呈阴性。

226.如实施例224或225所述的用途，其中受试者的EBV IgG呈阳性或EBNA呈阳性。

227.如实施例226所述的用途，其中受试者的EBV IgG呈阳性并且EBNA呈阳性。

228.如实施例157至227中任一项所述的用途，其中受试者的EBV IgG呈阴性或EBNA呈阴性。

229.如实施例228所述的用途，其中受试者的EBV IgG呈阴性并且EBNA呈阴性。

230.如实施例157至229中任一项所述的用途，其中该PFS与参考PFS时间相比是增加的。

231.如实施例230所述的用途，其中参考PFS时间为已接受包含PD-1轴结合拮抗剂而不包含抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位PFS时间。

232.抗TIGIT拮抗剂抗体和阿特珠单抗在制备用于治疗患有NSCLC的受试者的方法的药物中的用途，其中该方法包括将一个或多个给药周期的药物施用于该受试者，其中该药物配制用于施用抗TIGIT拮抗剂抗体(例如，以每三周600mg的固定剂量)和阿特珠单抗(例如，以每三周1200mg的固定剂量)，其中抗TIGIT拮抗剂抗体包含：

VH结构域，其包含SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18的氨基酸序列；和

233.一种替瑞利尤单抗和阿特珠单抗和阿特珠单抗在制备用于治疗患有NSCLC的受试者的方法的药物中的用途，其中该方法包括将一个或多个给药周期的药物施用于该受试者，其中该药物配制用于施用替瑞利尤单抗(例如，以每三周600mg的固定剂量)和阿特珠单抗(例如，以每三周1200mg的固定剂量)，其中该受试者已经确定具有高PD-L1表达水平(例如，PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于30％，和/或PD-L1 TPS大于或等于50％)，并且该治疗导致(a)CR或PR和/或(b)与采用阿特珠单抗而不用替瑞利尤单抗的治疗相比，PFS增加。

234.如实施例1至78中任一项所述的方法、如实施例81至155中任一项所述的抗TIGIT拮抗剂抗体或如实施例157至232中任一项所述的用途，其中抗TIGIT拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗并且PD-1轴结合拮抗剂为阿特珠单抗，并且其中治疗导致与采用阿特珠单抗而不用替瑞利尤单抗的治疗相比，PFS延长至少约3.1个月。

235.如实施例79所述的方法、如实施例156所述的替瑞利尤单抗和阿特珠单抗或如实施例233所述的用途，其中治疗导致与采用阿特珠单抗而不用替瑞利尤单抗的治疗相比，PFS延长至少约3.1个月。

236.如实施例1至78中任一项所述的方法、如实施例81至155中任一项所述的抗TIGIT拮抗剂抗体或如实施例157至232中任一项所述的用途，其中抗TIGIT拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗并且PD-1轴结合拮抗剂为阿特珠单抗，并且其中治疗导致与采用阿特珠单抗而不用替瑞利尤单抗的治疗相比，PFS延长至少约4.9个月。

237.如实施例79所述的方法、如实施例156所述的替瑞利尤单抗和阿特珠单抗或如实施例233所述的用途，其中治疗导致与采用阿特珠单抗而不用替瑞利尤单抗的治疗相比，PFS延长至少约4.9个月。

238.如实施例1至78中任一项所述的方法、如实施例81至155中任一项所述的抗TIGIT拮抗剂抗体或如实施例157至232中任一项所述的用途，其中抗TIGIT拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗并且PD-1轴结合拮抗剂为阿特珠单抗，并且其中治疗导致与采用阿特珠单抗而不用替瑞利尤单抗的治疗相比，OS延长至少约5.7个月。

239.如实施例79所述的方法、如实施例156所述的替瑞利尤单抗和阿特珠单抗或如实施例233所述的用途，其中治疗导致与采用阿特珠单抗而不用替瑞利尤单抗的治疗相比，OS延长至少约5.7个月。

240.如实施例1至78中任一项所述的方法、如实施例81至155中任一项所述的抗TIGIT拮抗剂抗体或如实施例157至232中任一项所述的用途，其中抗TIGIT拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗并且PD-1轴结合拮抗剂为阿特珠单抗，并且其中治疗导致与采用阿特珠单抗而不用替瑞利尤单抗的治疗相比，OS延长至少约9个月。

241.如实施例79所述的方法、如实施例156所述的替瑞利尤单抗和阿特珠单抗或如实施例233所述的用途，其中治疗导致与采用阿特珠单抗而不用替瑞利尤单抗的治疗相比，OS延长至少约9个月。

尽管为了清楚理解起见，已经通过说明和实例的方式对上述发明进行了详细描述，但是这些描述和实例不应被解释为限制本发明的范围。本文引用的所有专利和科学文献的公开内容均以引用的方式明确地并入其全部内容。

序列表

<110> 豪夫迈·罗氏有限公司

<120> 用于抗 TIGIT 和抗 PD-L1 拮抗剂抗体治疗的给药

<130> 50474-201WO4

<150> US 63/048,464

<151> 2020-07-06

<150> US 62/971,831

<151> 2020-02-07

<150> US 62/907,283

<151> 2019-09-27

<160> 34

<170> PatentIn 版本3.5

<210> 1

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 1

Ser Asn Ser Ala Ala Trp Asn

1 5

<210> 2

<211> 18

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 2

Lys Thr Tyr Tyr Arg Phe Lys Trp Tyr Ser Asp Tyr Ala Val Ser Val

1 5 10 15

Lys Gly

<210> 3

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 3

Glu Ser Thr Thr Tyr Asp Leu Leu Ala Gly Pro Phe Asp Tyr

1 5 10

<210> 4

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 4

Lys Ser Ser Gln Thr Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Lys Tyr Leu

1 5 10 15

Ala

<210> 5

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 5

Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser

1 5

<210> 6

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 6

Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Phe Thr

1 5

<210> 7

<211> 23

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 7

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys

20

<210> 8

<211> 15

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 8

Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Asn Leu Leu Ile Tyr

1 5 10 15

<210> 9

<211> 32

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 9

Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr

1 5 10 15

Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys

20 25 30

<210> 10

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 10

Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

1 5 10

<210> 11

<211> 30

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> Xaa 是Gln 或Glu

<400> 11

Xaa Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser

20 25 30

<210> 12

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 12

Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu Gly

1 5 10

<210> 13

<211> 32

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 13

Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Gln

1 5 10 15

Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val Phe Tyr Cys Thr Arg

20 25 30

<210> 14

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 14

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

1 5 10

<210> 15

<211> 30

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 15

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser

20 25 30

<210> 16

<211> 30

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 16

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser

20 25 30

<210> 17

<211> 126

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 17

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn

20 25 30

Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu

35 40 45

Trp Leu Gly Lys Thr Tyr Tyr Arg Phe Lys Trp Tyr Ser Asp Tyr Ala

50 55 60

Val Ser Val Lys Gly Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn

65 70 75 80

Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val

85 90 95

Phe Tyr Cys Thr Arg Glu Ser Thr Thr Tyr Asp Leu Leu Ala Gly Pro

100 105 110

Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 18

<211> 126

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 18

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn

20 25 30

Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu

35 40 45

Trp Leu Gly Lys Thr Tyr Tyr Arg Phe Lys Trp Tyr Ser Asp Tyr Ala

50 55 60

Val Ser Val Lys Gly Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn

65 70 75 80

Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val

85 90 95

Phe Tyr Cys Thr Arg Glu Ser Thr Thr Tyr Asp Leu Leu Ala Gly Pro

100 105 110

Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120 125

<210> 19

<211> 113

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 19

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Thr Val Leu Tyr Ser

20 25 30

Ser Asn Asn Lys Lys Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Pro Pro Asn Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln

85 90 95

Tyr Tyr Ser Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys

<210> 20

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 20

Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser Trp Ile His

1 5 10

<210> 21

<211> 18

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 21

Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

1 5 10 15

Lys Gly

<210> 22

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 22

Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr

1 5

<210> 23

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 23

Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala Val Ala

1 5 10

<210> 24

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 24

Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser

1 5

<210> 25

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 25

Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala Thr

1 5

<210> 26

<211> 118

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 26

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser

20 25 30

Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 27

<211> 108

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 27

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 28

<211> 447

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 28

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser

20 25 30

Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro

115 120 125

Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly

130 135 140

Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn

145 150 155 160

Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln

165 170 175

Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser

180 185 190

Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser

195 200 205

Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr

210 215 220

His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

435 440 445

<210> 29

<211> 214

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 29

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 30

<211> 244

<212> PRT

<213> 智人

<400> 30

Met Arg Trp Cys Leu Leu Leu Ile Trp Ala Gln Gly Leu Arg Gln Ala

1 5 10 15

Pro Leu Ala Ser Gly Met Met Thr Gly Thr Ile Glu Thr Thr Gly Asn

20 25 30

Ile Ser Ala Glu Lys Gly Gly Ser Ile Ile Leu Gln Cys His Leu Ser

35 40 45

Ser Thr Thr Ala Gln Val Thr Gln Val Asn Trp Glu Gln Gln Asp Gln

50 55 60

Leu Leu Ala Ile Cys Asn Ala Asp Leu Gly Trp His Ile Ser Pro Ser

65 70 75 80

Phe Lys Asp Arg Val Ala Pro Gly Pro Gly Leu Gly Leu Thr Leu Gln

85 90 95

Ser Leu Thr Val Asn Asp Thr Gly Glu Tyr Phe Cys Ile Tyr His Thr

100 105 110

Tyr Pro Asp Gly Thr Tyr Thr Gly Arg Ile Phe Leu Glu Val Leu Glu

115 120 125

Ser Ser Val Ala Glu His Gly Ala Arg Phe Gln Ile Pro Leu Leu Gly

130 135 140

Ala Met Ala Ala Thr Leu Val Val Ile Cys Thr Ala Val Ile Val Val

145 150 155 160

Val Ala Leu Thr Arg Lys Lys Lys Ala Leu Arg Ile His Ser Val Glu

165 170 175

Gly Asp Leu Arg Arg Lys Ser Ala Gly Gln Glu Glu Trp Ser Pro Ser

180 185 190

Ala Pro Ser Pro Pro Gly Ser Cys Val Gln Ala Glu Ala Ala Pro Ala

195 200 205

Gly Leu Cys Gly Glu Gln Arg Gly Glu Asp Cys Ala Glu Leu His Asp

210 215 220

Tyr Phe Asn Val Leu Ser Tyr Arg Ser Leu Gly Asn Cys Ser Phe Phe

225 230 235 240

Thr Glu Thr Gly

<210> 31

<211> 223

<212> PRT

<213> 智人

<400> 31

Met Met Thr Gly Thr Ile Glu Thr Thr Gly Asn Ile Ser Ala Glu Lys

1 5 10 15

Gly Gly Ser Ile Ile Leu Gln Cys His Leu Ser Ser Thr Thr Ala Gln

20 25 30

Val Thr Gln Val Asn Trp Glu Gln Gln Asp Gln Leu Leu Ala Ile Cys

35 40 45

Asn Ala Asp Leu Gly Trp His Ile Ser Pro Ser Phe Lys Asp Arg Val

50 55 60

Ala Pro Gly Pro Gly Leu Gly Leu Thr Leu Gln Ser Leu Thr Val Asn

65 70 75 80

Asp Thr Gly Glu Tyr Phe Cys Ile Tyr His Thr Tyr Pro Asp Gly Thr

85 90 95

Tyr Thr Gly Arg Ile Phe Leu Glu Val Leu Glu Ser Ser Val Ala Glu

100 105 110

His Gly Ala Arg Phe Gln Ile Pro Leu Leu Gly Ala Met Ala Ala Thr

115 120 125

Leu Val Val Ile Cys Thr Ala Val Ile Val Val Val Ala Leu Thr Arg

130 135 140

Lys Lys Lys Ala Leu Arg Ile His Ser Val Glu Gly Asp Leu Arg Arg

145 150 155 160

Lys Ser Ala Gly Gln Glu Glu Trp Ser Pro Ser Ala Pro Ser Pro Pro

165 170 175

Gly Ser Cys Val Gln Ala Glu Ala Ala Pro Ala Gly Leu Cys Gly Glu

180 185 190

Gln Arg Gly Glu Asp Cys Ala Glu Leu His Asp Tyr Phe Asn Val Leu

195 200 205

Ser Tyr Arg Ser Leu Gly Asn Cys Ser Phe Phe Thr Glu Thr Gly

210 215 220

<210> 32

<211> 290

<212> PRT

<213> 智人

<400> 32

Met Arg Ile Phe Ala Val Phe Ile Phe Met Thr Tyr Trp His Leu Leu

1 5 10 15

Asn Ala Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr

20 25 30

Gly Ser Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu

35 40 45

Asp Leu Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile

50 55 60

Ile Gln Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser

65 70 75 80

Tyr Arg Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu Gly Asn

85 90 95

Ala Ala Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr

100 105 110

Arg Cys Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Val

115 120 125

Lys Val Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val

130 135 140

Asp Pro Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr

145 150 155 160

Pro Lys Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser

165 170 175

Gly Lys Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn

180 185 190

Val Thr Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Thr Asn Glu Ile Phe Tyr

195 200 205

Cys Thr Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala Glu Leu

210 215 220

Val Ile Pro Glu Leu Pro Leu Ala His Pro Pro Asn Glu Arg Thr His

225 230 235 240

Leu Val Ile Leu Gly Ala Ile Leu Leu Cys Leu Gly Val Ala Leu Thr

245 250 255

Phe Ile Phe Arg Leu Arg Lys Gly Arg Met Met Asp Val Lys Lys Cys

260 265 270

Gly Ile Gln Asp Thr Asn Ser Lys Lys Gln Ser Asp Thr His Leu Glu

275 280 285

Glu Thr

290

<210> 33

<211> 456

<212> PRT

<213> 智人

<400> 33

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn

20 25 30

Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu

35 40 45

Trp Leu Gly Lys Thr Tyr Tyr Arg Phe Lys Trp Tyr Ser Asp Tyr Ala

50 55 60

Val Ser Val Lys Gly Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn

65 70 75 80

Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val

85 90 95

Phe Tyr Cys Thr Arg Glu Ser Thr Thr Tyr Asp Leu Leu Ala Gly Pro

100 105 110

Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser

115 120 125

Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr

130 135 140

Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro

145 150 155 160

Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val

165 170 175

His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser

180 185 190

Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile

195 200 205

Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val

210 215 220

Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala

225 230 235 240

Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro

245 250 255

Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val

260 265 270

Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val

275 280 285

Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln

290 295 300

Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln

305 310 315 320

Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala

325 330 335

Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro

340 345 350

Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr

355 360 365

Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser

370 375 380

Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr

385 390 395 400

Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr

405 410 415

Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe

420 425 430

Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys

435 440 445

Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

450 455

<210> 34

<211> 220

<212> PRT

<213> 智人

<400> 34

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Thr Val Leu Tyr Ser

20 25 30

Ser Asn Asn Lys Lys Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Pro Pro Asn Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln

85 90 95

Tyr Tyr Ser Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp

115 120 125

Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn

130 135 140

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu

145 150 155 160

Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp

165 170 175

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr

180 185 190

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser

195 200 205

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215 220

Claims

1.一种用于治疗患有肺癌的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用一个或多个给药周期的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述受试者已被确定为具有大于或等于30％的PD-L1阳性肿瘤细胞分数，并且治疗导致：(a)完全缓解(CR)或部分缓解(PR)；和/或(b)与在不使用所述抗TIGIT拮抗剂抗体的情况下用所述PD-1轴结合拮抗剂进行的治疗相比，无进展存活(PFS)有所延长。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含以下高变区(HVR)：

HVR-H1序列，其包含SNSAAWN(SEQ ID NO:1)的氨基酸序列；

HVR-H2序列，其包含KTYYRFKWYSDYAVSVKG(SEQ ID NO:2)的氨基酸序列；

HVR-H3序列，其包含ESTTYDLLAGPFDY(SEQ ID NO:3)的氨基酸序列；

HVR-L1序列，其包含KSSQTVLYSSNNKKYLA(SEQ ID NO:4)的氨基酸序列；

HVR-L2序列，其包含WASTRES(SEQ ID NO:5)的氨基酸序列；以及

HVR-L3序列，其包含QQYYSTPFT(SEQ ID NO:6)的氨基酸序列。

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体进一步包含以下轻链可变区框架区(FR)：

FR-L1，其包含DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC(SEQ ID NO:7)的氨基酸序列；

FR-L2，其包含WYQQKPGQPPNLLIY(SEQ ID NO:8)的氨基酸序列；

FR-L3，其包含GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC(SEQ ID NO:9)的氨基酸序列；以及

FR-L4，其包含FGPGTKVEIK(SEQ ID NO:10)的氨基酸序列。

4.根据权利要求2所述的方法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体进一步包含以下重链可变区FR：

FR-H2，其包含WIRQSPSRGLEWLG(SEQ ID NO:12)的氨基酸序列；

FR-H3，其包含RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVFYCTR(SEQ ID NO:13)的氨基酸序列；以及

FR-H4，其包含WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:14)的氨基酸序列。

5.根据权利要求4所述的方法，其中X₁为Q。

6.根据权利要求4所述的方法，其中X₁为E。

7.根据权利要求2至6中任一项所述的方法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含：

(a)重链可变(VH)结构域，其包含与SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；

(b)轻链可变(VL)结构域，其包含与SEQ ID NO:19的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或

(c)如(a)中的VH结构域和如(b)中的VL结构域。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含：

VH结构域，其包含SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18的氨基酸序列；以及

VL结构域，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为单克隆抗体。

10.根据权利要求9所述的方法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为人抗体。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为全长抗体。

12.根据权利要求1至4和权利要求6至11中任一项所述的方法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗。

13.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为选自由Fab、Fab'、Fab'-SH、Fv、单链可变片段(scFv)和(Fab')₂片段组成的组的结合TIGIT的抗体片段。

14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为IgG类抗体。

15.根据权利要求14所述的方法，其中所述IgG类抗体为IgG1亚类抗体。

16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述PD-1轴结合拮抗剂为PD-L1结合拮抗剂或PD-1结合拮抗剂。

17.根据权利要求16所述的方法，其中所述PD-L1结合拮抗剂为抗PD-L1拮抗剂抗体。

18.根据权利要求17所述的方法，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为阿特珠单抗(MPDL3280A)、MSB0010718C、MDX-1105或MEDI4736。

19.根据权利要求18所述的方法，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为阿特珠单抗。

20.根据权利要求16所述的方法，其中所述PD-1结合拮抗剂为抗PD-1拮抗剂抗体。

21.根据权利要求20所述的方法，其中所述抗PD-1拮抗剂抗体为纳武利尤单抗(MDX-1106)、帕博利珠单抗(MK-3475)、MED1-0680、斯巴达珠单抗(PDR001)、西米普利单抗(REGN2810)、BGB-108、Prolgolimab、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗或特瑞普利单抗。

22.根据权利要求17所述的方法，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体包含以下HVR：

HVR-H1序列，其包含GFTFSDSWIH(SEQ ID NO:20)的氨基酸序列；

HVR-H2序列，其包含AWISPYGGSTYYADSVKG(SEQ ID NO:21)的氨基酸序列；

HVR-H3序列，其包含RHWPGGFDY(SEQ ID NO:22)的氨基酸序列；

HVR-L1序列，其包含RASQDVSTAVA(SEQ ID NO:23)的氨基酸序列；

HVR-L2序列，其包含SASFLYS(SEQ ID NO:24)的氨基酸序列；以及

HVR-L3序列，其包含QQYLYHPAT(SEQ ID NO:25)的氨基酸序列。

23.根据权利要求22所述的方法，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体包含：

(a)重链可变(VH)结构域，其包含与SEQ ID NO:26的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；

(b)轻链可变(VL)结构域，其包含与SEQ ID NO:27的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或

(c)如(a)中的VH结构域和如(b)中的VL结构域。

24.根据权利要求23所述的方法，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体包含：

VH结构域，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；以及

VL结构域，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列。

25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述PD-1轴结合拮抗剂为单克隆抗体。

26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述PD-1轴结合拮抗剂为人源化抗体。

27.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述PD-1轴结合拮抗剂为全长抗体。

28.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述PD-1轴结合拮抗剂为选自由Fab、Fab'、Fab'-SH、Fv、单链可变片段(scFv)和(Fab')₂片段组成的组的结合PD-L1的抗体片段。

29.根据权利要求1至27中任一项所述的方法，其中所述PD-1轴结合拮抗剂为IgG类抗体。

30.根据权利要求29所述的方法，其中所述IgG类抗体为IgG1亚类抗体。

31.根据权利要求1至30中任一项所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者每三周施用约30mg至约1200mg之间的固定剂量的所述抗TIGIT拮抗剂抗体。

32.根据权利要求31所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者每三周施用约600mg的固定剂量的所述抗TIGIT拮抗剂抗体。

33.根据权利要求1至32中任一项所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者每三周施用约80mg至约1600mg之间的固定剂量的所述PD-1轴结合拮抗剂。

34.根据权利要求33所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者每三周施用约1200mg的固定剂量的所述PD-1轴结合拮抗剂。

35.根据权利要求1至34中任一项所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者每三周施用约600mg的固定剂量的所述抗TIGIT拮抗剂抗体以及每三周施用约1200mg的固定剂量的所述PD-1轴结合拮抗剂。

36.根据权利要求1至35中任一项所述的方法，其中所述一个或多个给药周期中的每一个的长度为21天。

37.根据权利要求1至36中任一项所述的方法，其中所述方法包括在所述一个或多个给药周期中的每一个的约第1天向所述受试者施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体和所述PD-1轴结合拮抗剂。

38.根据权利要求1至30中任一项所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者每两周施用约300mg至约800mg之间的固定剂量的所述抗TIGIT拮抗剂抗体。

39.根据权利要求38所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者每两周施用约400mg至约500mg之间的固定剂量的所述抗TIGIT拮抗剂抗体。

40.根据权利要求39所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者每两周施用约420mg的固定剂量的所述抗TIGIT拮抗剂抗体。

41.根据权利要求1至30和权利要求38至40中任一项所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者每两周施用约200mg至约1200mg之间的固定剂量的所述PD-1轴结合拮抗剂。

42.根据权利要求41所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者每两周施用约840mg的固定剂量的所述PD-1轴结合拮抗剂。

43.根据权利要求42所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者每两周施用约420mg的固定剂量的所述抗TIGIT拮抗剂抗体以及每两周施用约840mg的固定剂量的所述PD-1轴结合拮抗剂。

44.根据权利要求43所述的方法，其中所述一个或多个给药周期中的每一个的长度为28天。

45.根据权利要求44所述的方法，其中所述方法包括在所述一个或多个给药周期中的每一个的约第1天和第15天向所述受试者施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体和所述PD-1轴结合拮抗剂。

46.根据权利要求1至30中任一项所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者每四周施用约700mg至约1000mg之间的固定剂量的所述抗TIGIT拮抗剂抗体。

47.根据权利要求46所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者每四周施用约800mg至约900mg之间的固定剂量的所述抗TIGIT拮抗剂抗体。

48.根据权利要求47所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者每四周施用约840mg的固定剂量的所述抗TIGIT拮抗剂抗体。

49.根据权利要求1至30和权利要求46至48中任一项所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者每四周施用约400mg至约2000mg之间的固定剂量的所述PD-1轴结合拮抗剂。

50.根据权利要求49所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者每四周施用约1680mg的固定剂量的所述PD-1轴结合拮抗剂。

51.根据权利要求50所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者每四周施用约840mg的固定剂量的所述抗TIGIT拮抗剂抗体以及每四周施用约1680mg的固定剂量的所述PD-1轴结合拮抗剂。

52.根据权利要求1至30和权利要求46至51中任一项所述的方法，其中所述一个或多个给药周期中的每一个的长度为28天。

53.根据权利要求52所述的方法，其中所述方法包括在所述一个或多个给药周期中的每一个的约第1天向所述受试者施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体和所述PD-1轴结合拮抗剂。

54.根据权利要求1至53中任一项所述的方法，其中所述方法包括在所述抗TIGIT拮抗剂抗体之前向所述受试者施用所述PD-1轴结合拮抗剂。

55.根据权利要求54所述的方法，其中所述方法包括施用所述PD-1轴结合拮抗剂后的第一观察期和施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体后的第二观察期。

56.根据权利要求55所述的方法，其中所述第一观察期和所述第二观察期各自的长度在约30分钟至约60分钟之间。

57.根据权利要求1至53中任一项所述的方法，其中所述方法包括在所述PD-1轴结合拮抗剂之前向所述受试者施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体。

58.根据权利要求57所述的方法，其中所述方法包括施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体后的第一观察期和施用所述PD-1轴结合拮抗剂后的第二观察期。

59.根据权利要求58所述的方法，其中所述第一观察期和所述第二观察期各自的长度在约30分钟至约60分钟之间。

60.根据权利要求1至53中任一项所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者同时施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体和所述PD-1轴结合拮抗剂。

61.根据权利要求1至60中任一项所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者静脉内施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂。

62.根据权利要求61所述的方法，其中所述方法包括通过历时60±10分钟的静脉输注向所述受试者施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体。

63.根据权利要求61或62所述的方法，其中所述方法包括通过历时60±15分钟的静脉输注向所述受试者施用所述PD-1轴结合拮抗剂。

64.根据权利要求1至60中任一项所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者皮下施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂。

65.根据权利要求1至64中任一项所述的方法，其中所述PD-L1阳性肿瘤细胞分数已通过免疫组织化学(IHC)测定而得到确定。

66.根据权利要求1至65中任一项所述的方法，其中所述PD-L1阳性肿瘤细胞分数通过用抗PD-L1抗体进行阳性染色来确定，其中所述抗PD-L1抗体为SP263、22C3、SP142或28-8。

67.根据权利要求66所述的方法，其中所述PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于50％，如通过用抗PD-L1抗体SP263进行阳性染色所确定。

68.根据权利要求67所述的方法，其中使用Ventana SP263 IHC测定来计算所述PD-L1阳性肿瘤细胞分数。

69.根据权利要求66所述的方法，其中所述PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于50％，如通过用抗PD-L1抗体22C3进行阳性染色所确定。

70.根据权利要求69所述的方法，其中使用pharmDx 22C3 IHC测定来计算所述PD-L1阳性肿瘤细胞分数。

71.根据权利要求66所述的方法，其中所述PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于30％，如通过用抗PD-L1抗体SP142进行阳性染色所确定。

72.根据权利要求66所述的方法，其中所述PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于50％，如通过用抗PD-L1抗体28-8进行阳性染色所确定。

73.根据权利要求1至72中任一项所述的方法，其中已确定获自所述受试者的肿瘤样品具有可检测的PD-L1的核酸表达水平。

74.根据权利要求73所述的方法，其中所述可检测的PD-L1的核酸表达水平已通过RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、ISH或其组合而得到确定。

75.根据权利要求1至74中任一项所述的方法，其中所述肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)。

76.根据权利要求75所述的方法，其中所述NSCLC为鳞状NSCLC。

77.根据权利要求76所述的方法，其中所述NSCLC为非鳞状NSCLC。

78.根据权利要求75至77中任一项所述的方法，其中所述NSCLC为局部晚期不可切除的NSCLC。

79.根据权利要求78所述的方法，其中所述NSCLC为IIIB期NSCLC。

80.根据权利要求75至77中任一项所述的方法，其中所述NSCLC为复发性或转移性NSCLC。

81.根据权利要求80所述的方法，其中所述NSCLC为IV期NSCLC。

82.根据权利要求80或81所述的方法，其中所述受试者既往未接受过针对IV期NSCLC的治疗。

83.根据权利要求1至82中任一项所述的方法，其中所述受试者无致敏表皮生长因子受体(EGFR)基因突变或间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排。

84.根据权利要求1至83中任一项所述的方法，其中所述受试者未患有NSCLC的肺淋巴上皮瘤样癌亚型。

85.根据权利要求1至84中任一项所述的方法，其中所述受试者无活动***泼斯坦-巴尔病毒(EBV)感染或已知或疑似慢性活动性EBV感染。

86.根据权利要求1至85中任一项所述的方法，其中所述受试者对EBV IgM呈阴性或通过EBV PCR呈阴性。

87.根据权利要求86所述的方法，其中所述受试者对EBV IgM呈阴性并且通过EBV PCR呈阴性。

88.根据权利要求86或87所述的方法，其中所述受试者对EBV IgG呈阳性或对爱泼斯坦-巴尔病毒核抗原(EBNA)呈阳性。

89.根据权利要求88所述的方法，其中所述受试者对EBV IgG呈阳性并且对EBNA呈阳性。

90.根据权利要求1至89中任一项所述的方法，其中所述受试者对EBV IgG呈阴性或对EBNA呈阴性。

91.根据权利要求90所述的方法，其中所述受试者对EBV IgG呈阴性并且对EBNA呈阴性。

92.根据权利要求1至91中任一项所述的方法，其中所述PFS相比于参考PFS时间有所延长。

93.根据权利要求92所述的方法，其中所述参考PFS时间为接受包含PD-1轴结合拮抗剂而不含抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位PFS时间。

94.一种用于治疗患有NSCLC的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用一个或多个给药周期的抗TIGIT拮抗剂抗体和阿特珠单抗，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含：

VH结构域，其包含SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18的氨基酸序列；以及

VL结构域，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列，并且其中所述受试者已被确定为具有大于或等于30％的PD-L1阳性肿瘤细胞分数，并且所述治疗导致：(a)CR或PR；和/或(b)与在不使用所述抗TIGIT拮抗剂抗体的情况下用阿特珠单抗进行的治疗相比，PFS延长。

95.根据权利要求94所述的方法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体每三周以600mg的固定剂量施用并且阿特珠单抗每三周以1200mg的固定剂量施用。

96.根据权利要求94所述的方法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体每两周以420mg的固定剂量施用并且阿特珠单抗每两周以840mg的固定剂量施用。

97.根据权利要求94所述的方法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体每四周以840mg的固定剂量施用并且阿特珠单抗每四周以1680mg的固定剂量施用。

98.一种治疗患有NSCLC的受试者的方法，所述方法包括：

(a)从所述受试者获得肿瘤样品；

(b)通过用抗PD-L1抗体SP263对来自所述肿瘤样品的肿瘤细胞进行染色并且确定所述肿瘤样品中的PD-L1阳性肿瘤细胞的百分比来检测所述肿瘤样品中PD-L1的蛋白质表达水平，其中经所述抗PD-L1抗体SP263染色的所述肿瘤细胞中的50％或更多为PD-L1阳性肿瘤细胞；以及

(c)向所述受试者施用包含一个或多个给药周期的抗TIGIT拮抗剂抗体和阿特珠单抗的疗法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含：

VH结构域，其包含SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18的氨基酸序列；以及

VL结构域，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列，并且

其中所述治疗导致：(a)CR或PR；和/或(b)与在不使用所述抗TIGIT拮抗剂抗体的情况下用阿特珠单抗进行的治疗相比，PFS延长。

99.根据权利要求98所述的方法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体每三周以600mg的固定剂量施用并且阿特珠单抗每三周以1200mg的固定剂量施用。

100.根据权利要求98所述的方法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体每两周以420mg的固定剂量施用并且阿特珠单抗每两周以840mg的固定剂量施用。

101.根据权利要求98所述的方法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体每四周以840mg的固定剂量施用并且阿特珠单抗每四周以1680mg的固定剂量施用。

102.一种用于治疗患有NSCLC的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用一个或多个给药周期的替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其中所述受试者已被确定为具有大于或等于30％的PD-L1阳性肿瘤细胞分数，并且所述治疗导致：(a)CR或PR；和/或(b)与在不使用替瑞利尤单抗的情况下用阿特珠单抗进行的治疗相比，PFS延长。

103.根据权利要求102所述的方法，其中替瑞利尤单抗每三周以600mg的固定剂量施用并且阿特珠单抗每三周以1200mg的固定剂量施用。

104.根据权利要求102所述的方法，其中替瑞利尤单抗每两周以420mg的固定剂量施用并且阿特珠单抗每两周以840mg的固定剂量施用。

105.根据权利要求102所述的方法，其中替瑞利尤单抗每四周以840mg的固定剂量施用并且阿特珠单抗每四周以1680mg的固定剂量施用。

106.一种治疗患有NSCLC的受试者的方法，所述方法包括：

(a)从所述受试者获得肿瘤样品；

(b)通过使用抗PD-L1抗体SP263的IHC测定并且确定所述肿瘤样品中的PD-L1阳性肿瘤细胞分数来检测所述肿瘤样品中PD-L1的蛋白质表达水平，其中所述PD-L1阳性肿瘤细胞分数经确定为大于或等于50％；以及

VH结构域，其包含SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18的氨基酸序列；以及

VL结构域，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列，并且

其中所述治疗导致：(a)CR或PR；和/或(b)与在不使用所述抗TIGIT拮抗剂抗体的情况下用阿特珠单抗进行的治疗相比，

PFS延长。

107.根据权利要求106所述的方法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体每三周以600mg的固定剂量施用并且阿特珠单抗每三周以1200mg的固定剂量施用。

108.根据权利要求106所述的方法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体每两周以420mg的固定剂量施用并且阿特珠单抗每两周以840mg的固定剂量施用。

109.根据权利要求106所述的方法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体每四周以840mg的固定剂量施用并且阿特珠单抗每四周以1680mg的固定剂量施用。

110.一种供在治疗患有肺癌的受试者的方法中使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述方法包括向所述受试者施用一个或多个给药周期的所述抗TIGIT拮抗剂，其中所述受试者已被确定为具有大于或等于30％的PD-L1阳性肿瘤细胞分数，并且所述治疗导致：(a)CR或PR；和/或(b)与在不使用所述抗TIGIT拮抗剂抗体的情况下用所述PD-1轴结合拮抗剂进行的治疗相比，PFS延长。

111.根据权利要求110所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含以下HVR：

HVR-H1序列，其包含SNSAAWN(SEQ ID NO:1)的氨基酸序列；

HVR-H2序列，其包含KTYYRFKWYSDYAVSVKG(SEQ ID NO:2)的氨基酸序列；

HVR-H3序列，其包含ESTTYDLLAGPFDY(SEQ ID NO:3)的氨基酸序列；

HVR-L1序列，其包含KSSQTVLYSSNNKKYLA(SEQ ID NO:4)的氨基酸序列；

HVR-L2序列，其包含WASTRES(SEQ ID NO:5)的氨基酸序列；以及

HVR-L3序列，其包含QQYYSTPFT(SEQ ID NO:6)的氨基酸序列。

112.根据权利要求111所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体进一步包含以下轻链可变区FR：

FR-L1，其包含DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC(SEQ ID NO:7)的氨基酸序列；

FR-L2，其包含WYQQKPGQPPNLLIY(SEQ ID NO:8)的氨基酸序列；

FR-L4，其包含FGPGTKVEIK(SEQ ID NO:10)的氨基酸序列。

113.根据权利要求111所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体进一步包含以下重链可变区FR：

FR-H2，其包含WIRQSPSRGLEWLG(SEQ ID NO:12)的氨基酸序列；

FR-H4，其包含WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:14)的氨基酸序列。

114.根据权利要求113所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中X₁为Q。

115.根据权利要求113所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中X₁为E。

116.根据权利要求111至115中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含：

(a)重链可变(VH)结构域，其包含与SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:

18的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；

(c)如(a)中的VH结构域和如(b)中的VL结构域。

117.根据权利要求110至116中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含：

VH结构域，其包含SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18的氨基酸序列；以及

VL结构域，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列。

118.根据权利要求110至117中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为单克隆抗体。

119.根据权利要求118所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为人抗体。

120.根据权利要求110至119中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为全长抗体。

121.根据权利要求110至113和权利要求115至120中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗。

122.根据权利要求110至119中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为选自由Fab、Fab'、Fab'-SH、Fv、单链可变片段(scFv)和(Fab')₂片段组成的组的结合TIGIT的抗体片段。

123.根据权利要求110至122中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为IgG类抗体。

124.根据权利要求123所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述IgG类抗体为IgG1亚类抗体。

125.根据权利要求110至124中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述PD-1轴结合拮抗剂为PD-L1结合拮抗剂或PD-1结合拮抗剂。

126.根据权利要求125所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述PD-L1结合拮抗剂为抗PD-L1拮抗剂抗体。

127.根据权利要求126所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为阿特珠单抗(MPDL3280A)、MSB0010718C、MDX-1105或MEDI4736。

128.根据权利要求127所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为阿特珠单抗。

129.根据权利要求125所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述PD-1结合拮抗剂为抗PD-1拮抗剂抗体。

130.根据权利要求129所述的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述抗PD-1拮抗剂抗体为纳武利尤单抗(MDX-1106)、帕博利珠单抗(MK-3475)、MED1-0680、斯巴达珠单抗(PDR001)、西米普利单抗(REGN2810)、BGB-108、Prolgolimab、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗或特瑞普利单抗。

131.根据权利要求126所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体包含以下HVR：

HVR-H1序列，其包含GFTFSDSWIH(SEQ ID NO:20)的氨基酸序列；

HVR-H2序列，其包含AWISPYGGSTYYADSVKG(SEQ ID NO:21)的氨基酸序列；

HVR-H3序列，其包含RHWPGGFDY(SEQ ID NO:22)的氨基酸序列；

HVR-L1序列，其包含RASQDVSTAVA(SEQ ID NO:23)的氨基酸序列；

HVR-L2序列，其包含SASFLYS(SEQ ID NO:24)的氨基酸序列；以及

HVR-L3序列，其包含QQYLYHPAT(SEQ ID NO:25)的氨基酸序列。

132.根据权利要求131所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体包含：

(c)如(a)中的VH结构域和如(b)中的VL结构域。

133.根据权利要求132所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体包含：

VH结构域，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；以及

VL结构域，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列。

134.根据权利要求110至133中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述PD-1轴结合拮抗剂为单克隆抗体。

135.根据权利要求134所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述PD-1轴结合拮抗剂为人源化抗体。

136.根据权利要求134或135所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述PD-1轴结合拮抗剂为全长抗体。

137.根据权利要求110至135中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述PD-1轴结合拮抗剂为选自由Fab、Fab'、Fab'-SH、Fv、单链可变片段(scFv)和(Fab')₂片段组成的组的结合PD-L1的抗体片段。

138.根据权利要求110至136中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述PD-1轴结合拮抗剂为IgG类抗体。

139.根据权利要求138所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述IgG类抗体为IgG1亚类抗体。

140.根据权利要求110至139中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述方法包括向所述受试者每三周施用约30mg至约1200mg之间的固定剂量的所述抗TIGIT拮抗剂抗体。

141.根据权利要求140所述的所使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述方法包括向所述受试者每三周施用约30mg至约600mg之间的固定剂量的所述抗TIGIT拮抗剂抗体。

142.根据权利要求141所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述方法包括向所述受试者每三周施用约600mg的固定剂量的所述抗TIGIT拮抗剂抗体。

143.根据权利要求110至142中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述方法包括向所述受试者每三周施用约80mg至约1600mg之间的固定剂量的所述PD-1轴结合拮抗剂。

144.根据权利要求143所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述方法包括向所述受试者每三周施用约1200mg的固定剂量的所述PD-1轴结合拮抗剂。

145.根据权利要求144所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体将每三周以约600mg的固定剂量施用于所述受试者，并且所述PD-1轴结合拮抗剂将每三周以约1200mg的固定剂量施用于所述受试者。

146.根据权利要求110至145中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述一个或多个给药周期中的每一个的长度为21天。

147.根据权利要求146所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂将在所述一个或多个给药周期中的每一个的约第1天施用于所述受试者。

148.根据权利要求110至139中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述方法包括向所述受试者每两周施用约300mg至约800mg之间的固定剂量的所述抗TIGIT拮抗剂抗体。

149.根据权利要求148所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述方法包括向所述受试者每两周施用约400mg至约500mg之间的固定剂量的所述抗TIGIT拮抗剂抗体。

150.根据权利要求149所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述方法包括向所述受试者每两周施用约420mg的固定剂量的所述抗TIGIT拮抗剂抗体。

151.根据权利要求110至139和权利要求148至150中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述方法包括向所述受试者每两周施用约200mg至约1200mg之间的固定剂量的所述PD-1轴结合拮抗剂。

152.根据权利要求151所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述方法包括向所述受试者每两周施用约840mg的固定剂量的所述PD-1轴结合拮抗剂。

153.根据权利要求152所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述方法包括向所述受试者每两周施用约420mg的固定剂量的所述抗TIGIT拮抗剂抗体以及每两周施用约840mg的固定剂量的所述PD-1轴结合拮抗剂。

154.根据权利要求153所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述一个或多个给药周期中的每一个的长度为28天。

155.根据权利要求154所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述方法包括在所述一个或多个给药周期中的每一个的约第1天和第15天向所述受试者施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体和所述PD-1轴结合拮抗剂。

156.根据权利要求110至139中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述方法包括向所述受试者每四周施用约700mg至约1000mg之间的固定剂量的所述抗TIGIT拮抗剂抗体。

157.根据权利要求156所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述方法包括向所述受试者每四周施用约800mg至约900mg之间的固定剂量的所述抗TIGIT拮抗剂抗体。

158.根据权利要求157所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述方法包括向所述受试者每四周施用约840mg的固定剂量的所述抗TIGIT拮抗剂抗体。

159.根据权利要求110至139和权利要求156至158中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述方法包括向所述受试者每四周施用约400mg至约2000mg之间的固定剂量的所述PD-1轴结合拮抗剂。

160.根据权利要求159所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述方法包括向所述受试者每四周施用约1680mg的固定剂量的所述PD-1轴结合拮抗剂。

161.根据权利要求160所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述方法包括向所述受试者每四周施用约840mg的固定剂量的所述抗TIGIT拮抗剂抗体以及每四周施用约1680mg的固定剂量的所述PD-1轴结合拮抗剂。

162.根据权利要求110至139和权利要求156至161中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述一个或多个给药周期中的每一个的长度为28天。

163.根据权利要求162所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述方法包括在所述一个或多个给药周期中的每一个的约第1天向所述受试者施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体和所述PD-1轴结合拮抗剂。

164.根据权利要求110至163中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述PD-1轴结合拮抗剂将在所述抗TIGIT拮抗剂抗体之前施用于所述受试者。

165.根据权利要求164所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中第一观察期在施用所述PD-1轴结合拮抗剂之后并且第二观察期在施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体之后。

166.根据权利要求165所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述第一观察期和所述第二观察期各自的长度在约30分钟至约60分钟之间。

167.根据权利要求110至163中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体将在所述PD-1轴结合拮抗剂之前施用于所述受试者。

168.根据权利要求167所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中第一观察期在施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体之后并且第二观察期在施用所述PD-1轴结合拮抗剂之后。

169.根据权利要求168所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述第一观察期和所述第二观察期各自的长度在约30分钟至约60分钟之间。

170.根据权利要求110至163中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体与所述PD-1轴结合拮抗剂将同时施用于所述受试者。

171.根据权利要求110至170中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂将经静脉内施用于所述受试者。

172.根据权利要求171所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体将通过历时60±10分钟的静脉输注施用于所述受试者。

173.根据权利要求171或172所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述PD-1轴结合拮抗剂将通过历时60±15分钟的静脉输注施用于所述受试者。

174.根据权利要求110至170中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂将经皮下施用于所述受试者。

175.根据权利要求110至174中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述PD-L1阳性肿瘤细胞分数通过用抗PD-L1抗体进行阳性染色来确定，其中所述抗PD-L1抗体为SP263、22C3、SP142或28-8。

176.根据权利要求175所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述染色为免疫组织化学(IHC)测定的一部分。

177.根据权利要求175或176所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于50％，如通过用所述抗PD-L1抗体SP263、22C3或28-8进行阳性染色而确定。

178.根据权利要求177所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述PD-L1阳性肿瘤细胞分数通过用所述抗PD-L1抗体SP263进行阳性染色并且使用Ventana SP263 IHC测定来确定。

179.根据权利要求177所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述PD-L1阳性肿瘤细胞分数通过用所述抗PD-L1抗体22C3进行阳性染色并且使用pharmDx22C3 IHC测定来确定。

180.根据权利要求110至179中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中已确定获自所述受试者的肿瘤样品具有可检测的PD-L1的核酸表达水平。

181.根据权利要求180所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述可检测的PD-L1的核酸表达水平已通过RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、ISH或其组合而得到确定。

182.根据权利要求110至181中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述受试者经确定具有大于或等于50％的PD-L1阳性肿瘤细胞分数，如通过用所述抗PD-L1抗体SP263、22C3或28-8进行阳性染色所确定。

183.根据权利要求110至182中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)。

184.根据权利要求183所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述NSCLC为鳞状NSCLC。

185.根据权利要求184所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述NSCLC为非鳞状NSCLC。

186.根据权利要求183至185中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述NSCLC为局部晚期不可切除的NSCLC。

187.根据权利要求186所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述NSCLC为IIIB期NSCLC。

188.根据权利要求183至185中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述NSCLC为复发性或转移性NSCLC。

189.根据权利要求188所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述NSCLC为IV期NSCLC。

190.根据权利要求188或189所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述受试者既往未接受过针对IV期NSCLC的治疗。

191.根据权利要求110至190中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述受试者无致敏表皮生长因子受体(EGFR)基因突变或间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排。

192.根据权利要求110至191中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述受试者未患有NSCLC的肺淋巴上皮瘤样癌亚型。

193.根据权利要求110至192中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述受试者无活动性EBV感染或已知或疑似慢性活动性EBV感染。

194.根据权利要求110至193中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述受试者对EBV IgM呈阴性或通过EBV PCR呈阴性。

195.根据权利要求194所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述受试者对EBV IgM呈阴性并且通过EBV PCR呈阴性。

196.根据权利要求194或195所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述受试者对EBV IgG呈阳性或对EBNA呈阳性。

197.根据权利要求196所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述受试者对EBV IgG呈阳性并且对EBNA呈阳性。

198.根据权利要求110至195中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述受试者对EBV IgG呈阴性或对EBNA呈阴性。

199.根据权利要求198所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述受试者对EBV IgG呈阴性并且对EBNA呈阴性。

200.根据权利要求110至199中任一项所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述PFS相比于参考PFS时间有所延长。

201.根据权利要求200所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述参考PFS时间为已接受包含PD-1轴结合拮抗剂而不含抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位PFS时间。

202.一种供在治疗患有NSCLC的受试者的方法中使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和阿特珠单抗，其中所述方法包括向所述受试者施用一个或多个给药周期的抗TIGIT拮抗剂抗体和阿特珠单抗，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含：

VH结构域，其包含SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18的氨基酸序列；以及

203.根据权利要求202所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和阿特珠单抗，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体每三周以600mg的固定剂量施用并且阿特珠单抗每三周以1200mg的固定剂量施用。

204.根据权利要求202所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和阿特珠单抗，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体每两周以420mg的固定剂量施用并且阿特珠单抗每两周以840mg的固定剂量施用。

205.根据权利要求202所述的供使用的抗TIGIT拮抗剂抗体和阿特珠单抗，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体每四周以840mg的固定剂量施用并且阿特珠单抗每四周以1680mg的固定剂量施用。

206.供在治疗患有NSCLC的受试者的方法中使用的替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其中所述方法包括向所述受试者施用一个或多个给药周期的替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，并且其中所述受试者已被确定为具有大于或等于30％的PD-L1阳性肿瘤细胞分数，并且所述治疗导致：(a)CR或PR；和/或(b)与在不使用替瑞利尤单抗的情况下用阿特珠单抗进行的治疗相比，PFS延长。

207.根据权利要求206所述的供使用的替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其中替瑞利尤单抗每三周以600mg的固定剂量施用并且阿特珠单抗每三周以1200mg的固定剂量施用。

208.根据权利要求206所述的供使用的替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其中替瑞利尤单抗每两周以420mg的固定剂量施用并且阿特珠单抗每两周以840mg的固定剂量施用。

209.根据权利要求206所述的供使用的替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其中替瑞利尤单抗每四周以840mg的固定剂量施用并且阿特珠单抗每四周以1680mg的固定剂量施用。

210.抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂在制备用于治疗患有肺癌的受试者的方法中的药物中的用途，其中所述方法包括向所述受试者施用一个或多个给药周期的所述药物，并且其中所述药物被配制用于施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体和所述PD-1轴结合拮抗剂，其中所述受试者已被确定为具有大于或等于30％的PD-L1阳性肿瘤细胞分数，并且所述治疗导致：(a)CR或PR；和/或(b)与在不使用所述抗TIGIT拮抗剂抗体的情况下用所述PD-1轴结合拮抗剂进行的治疗相比，PFS延长。

211.抗TIGIT拮抗剂抗体在制备用于治疗患有肺癌的受试者的方法中的药物中的用途，其中所述方法包括向所述受试者施用一个或多个给药周期的所述药物和PD-1轴结合拮抗剂，并且其中所述药物被配制用于施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体和所述PD-1轴结合拮抗剂，其中所述受试者已被确定为具有大于或等于30％的PD-L1阳性肿瘤细胞分数，并且所述治疗导致：(a)CR或PR；和/或(b)与在不使用所述抗TIGIT拮抗剂抗体的情况下用所述PD-1轴结合拮抗剂进行的治疗相比，PFS延长。

212.PD-1轴结合拮抗剂在制备用于治疗患有肺癌的受试者的方法中的药物中的用途，其中所述方法包括向所述受试者施用一个或多个给药周期的所述药物和抗TIGIT拮抗剂抗体，并且其中所述药物被配制用于施用所述PD-1轴结合拮抗剂和所述抗TIGIT拮抗剂抗体，其中所述受试者已被确定为具有大于或等于30％的PD-L1阳性肿瘤细胞分数，并且所述治疗导致：(a)CR或PR；和/或(b)与在不使用所述抗TIGIT拮抗剂抗体的情况下用所述PD-1轴结合拮抗剂进行的治疗相比，PFS延长。

213.根据权利要求210至212中任一项所述的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含以下高变区(HVR)：

HVR-H1序列，其包含SNSAAWN(SEQ ID NO:1)的氨基酸序列；

HVR-H2序列，其包含KTYYRFKWYSDYAVSVKG(SEQ ID NO:2)的氨基酸序列；

HVR-H3序列，其包含ESTTYDLLAGPFDY(SEQ ID NO:3)的氨基酸序列；

HVR-L1序列，其包含KSSQTVLYSSNNKKYLA(SEQ ID NO:4)的氨基酸序列；

HVR-L2序列，其包含WASTRES(SEQ ID NO:5)的氨基酸序列；以及

HVR-L3序列，其包含QQYYSTPFT(SEQ ID NO:6)的氨基酸序列。

214.根据权利要求213所述的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体进一步包含以下轻链可变区框架区(FR)：

FR-L1，其包含DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC(SEQ ID NO:7)的氨基酸序列；

FR-L2，其包含WYQQKPGQPPNLLIY(SEQ ID NO:8)的氨基酸序列；

FR-L4，其包含FGPGTKVEIK(SEQ ID NO:10)的氨基酸序列。

215.根据权利要求213所述的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体进一步包含以下重链可变区FR：

FR-H2，其包含WIRQSPSRGLEWLG(SEQ ID NO:12)的氨基酸序列；

FR-H4，其包含WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:14)的氨基酸序列。

216.根据权利要求215所述的用途，其中X₁为Q。

217.根据权利要求215所述的用途，其中X₁为E。

218.根据权利要求215至217中任一项所述的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含：

(a)重链可变(VH)结构域，其包含与SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:

18的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；

(c)如(a)中的VH结构域和如(b)中的VL结构域。

219.根据权利要求210至218中任一项所述的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含：

VH结构域，其包含SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18的氨基酸序列；以及

VL结构域，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列。

220.根据权利要求210至219中任一项所述的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为单克隆抗体和/或人抗体。

221.根据权利要求210至220中任一项所述的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为全长抗体。

222.根据权利要求210至215和权利要求217至221中任一项所述的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗。

223.根据权利要求210至220中任一项所述的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为选自由Fab、Fab'、Fab'-SH、Fv、单链可变片段(scFv)和(Fab')₂片段组成的组的结合TIGIT的抗体片段。

224.根据权利要求210至223中任一项所述的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为IgG类抗体。

225.根据权利要求224所述的用途，其中所述IgG类抗体为IgG1亚类抗体。

226.根据权利要求223至225中任一项所述的用途，其中所述PD-1轴结合拮抗剂为PD-L1结合拮抗剂或PD-1结合拮抗剂。

227.根据权利要求226所述的用途，其中所述PD-L1结合拮抗剂为抗PD-L1拮抗剂抗体。

228.根据权利要求227所述的用途，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为阿特珠单抗(MPDL3280A)、MSB0010718C、MDX-1105或MEDI4736。

229.根据权利要求228所述的用途，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为阿特珠单抗。

230.根据权利要求226所述的用途，其中所述PD-1结合拮抗剂为抗PD-1拮抗剂抗体。

231.根据权利要求230所述的用途，其中所述抗PD-1拮抗剂抗体为纳武利尤单抗(MDX-1106)、帕博利珠单抗(MK-3475)、MED1-0680、斯巴达珠单抗(PDR001)、西米普利单抗(REGN2810)、BGB-108、Prolgolimab、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗或特瑞普利单抗。

232.根据权利要求227所述的用途，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体包含以下HVR：

HVR-H1序列，其包含GFTFSDSWIH(SEQ ID NO:20)的氨基酸序列；

HVR-H2序列，其包含AWISPYGGSTYYADSVKG(SEQ ID NO:21)的氨基酸序列；

HVR-H3序列，其包含RHWPGGFDY(SEQ ID NO:22)的氨基酸序列；

HVR-L1序列，其包含RASQDVSTAVA(SEQ ID NO:23)的氨基酸序列；

HVR-L2序列，其包含SASFLYS(SEQ ID NO:24)的氨基酸序列；以及

HVR-L3序列，其包含QQYLYHPAT(SEQ ID NO:25)的氨基酸序列。

233.根据权利要求232所述的用途，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体包含：

(c)如(a)中的VH结构域和如(b)中的VL结构域。

234.根据权利要求233所述的用途，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体包含：

VH结构域，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；以及

VL结构域，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列。

235.根据权利要求210至234中任一项所述的用途，其中所述PD-1轴结合拮抗剂为单克隆抗体。

236.根据权利要求210至235中任一项所述的用途，其中所述PD-1轴结合拮抗剂为人源化抗体。

237.根据权利要求210至236中任一项所述的用途，其中所述PD-1轴结合拮抗剂为全长抗体。

238.根据权利要求210至236中任一项所述的用途，其中所述PD-1轴结合拮抗剂为选自由Fab、Fab'、Fab'-SH、Fv、单链可变片段(scFv)和(Fab')₂片段组成的组的结合PD-L1的抗体片段。

239.根据权利要求237所述的用途，其中所述PD-1轴结合拮抗剂为IgG类抗体。

240.根据权利要求239所述的用途，其中所述IgG类抗体为IgG1亚类抗体。

241.根据权利要求210至240中任一项所述的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体将每三周以约30mg至约1200mg之间的固定剂量施用。

242.根据权利要求241所述的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体将每三周以约30mg至约600mg之间的固定剂量施用。

243.根据权利要求242所述的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体将每三周以约600mg的固定剂量施用。

244.根据权利要求210至243中任一项所述的用途，其中所述PD-1轴结合拮抗剂将每三周以约80mg至约1600mg之间的固定剂量施用。

245.根据权利要求244所述的用途，其中所述PD-1轴结合拮抗剂将每三周以约1200mg的固定剂量施用。

246.根据权利要求210至245中任一项所述的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体将每三周以约600mg的固定剂量施用于所述受试者，并且所述PD-1轴结合拮抗剂将每三周以约1200mg的固定剂量施用于所述受试者。

247.根据权利要求210至246中任一项所述的用途，其中所述一个或多个给药周期中的每一个的长度为21天。

248.根据权利要求210至247中任一项所述的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂在所述一个或多个给药周期中的每一个的约第1天施用于所述受试者。

249.根据权利要求210至240中任一项所述的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体将每两周以约300mg至约800mg之间的固定剂量施用。

250.根据权利要求249所述的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体将每两周以约400mg至约500mg之间的固定剂量施用。

251.根据权利要求250所述的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体将每两周以约420mg的固定剂量施用。

252.根据权利要求210至240和权利要求249至251中任一项所述的用途，其中所述PD-1轴结合拮抗剂将每两周以约200mg至约1200mg之间的固定剂量施用。

253.根据权利要求252所述的用途，其中所述PD-1轴结合拮抗剂将每两周以约840mg的固定剂量施用。

254.根据权利要求253所述的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体将每两周以约420mg的固定剂量施用，并且所述PD-1轴结合拮抗剂将每两周以约840mg的固定剂量施用。

255.根据权利要求210至240和权利要求249至254中任一项所述的用途，其中所述一个或多个给药周期中的每一个的长度为28天。

256.根据权利要求255所述的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体和所述PD-1轴结合拮抗剂各自将在所述一个或多个给药周期中的每一个的约第1天和第15天施用。

257.根据权利要求210至240中任一项所述的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体将每四周以约700mg至约1000mg之间的固定剂量施用。

258.根据权利要求257所述的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体将每四周以约800mg至约900mg之间的固定剂量施用。

259.根据权利要求258所述的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体将每四周以约840mg的固定剂量施用。

260.根据权利要求210至240和权利要求257至259中任一项所述的用途，其中所述PD-1轴结合拮抗剂将每四周以约400mg至约2000mg之间的固定剂量施用。

261.根据权利要求260所述的用途，其中所述PD-1轴结合拮抗剂将每四周以约1680mg的固定剂量施用。

262.根据权利要求261所述的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体将每四周以约840mg的固定剂量施用，并且所述PD-1轴结合拮抗剂将每四周以约1680mg的固定剂量施用。

263.根据权利要求210至240和权利要求257至262中任一项所述的用途，其中所述一个或多个给药周期中的每一个的长度为28天。

264.根据权利要求263所述的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体和所述PD-1轴结合拮抗剂各自将在所述一个或多个给药周期中的每一个的约第1天施用。

265.根据权利要求210至264中任一项所述的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体将在所述PD-1轴结合拮抗剂之前施用于所述受试者。

266.根据权利要求265所述的用途，其中第一观察期在施用所述PD-1轴结合拮抗剂之后并且第二观察期在施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体之后。

267.根据权利要求266所述的用途，其中所述第一观察期和所述第二观察期各自的长度在约30分钟至约60分钟之间。

268.根据权利要求210至264中任一项所述的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体将在所述PD-1轴结合拮抗剂之前施用于所述受试者。

269.根据权利要求268所述的用途，其中第一观察期在施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体之后并且第二观察期在施用所述PD-1轴结合拮抗剂之后。

270.根据权利要求269所述的用途，其中所述第一观察期和所述第二观察期各自的长度在约30分钟至约60分钟之间。

271.根据权利要求210至264中任一项所述的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体与所述PD-1轴结合拮抗剂将同时施用于所述受试者。

272.根据权利要求210至271中任一项所述的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂将经静脉内施用于所述受试者。

273.根据权利要求272所述的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体将通过历时60±10分钟的静脉输注施用于所述受试者。

274.根据权利要求270或273所述的用途，其中所述PD-1轴结合拮抗剂将通过历时60±15分钟的静脉输注施用于所述受试者。

275.根据权利要求210至271中任一项所述的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂将经皮下施用于所述受试者。

276.根据权利要求210至275中任一项所述的用途，其中所述PD-L1阳性肿瘤细胞分数通过用抗PD-L1抗体进行阳性染色来确定，其中所述抗PD-L1抗体为SP263、22C3、SP142或28-8。

277.根据权利要求276所述的用途，其中所述染色为免疫组织化学(IHC)测定的一部分。

278.根据权利要求276或277所述的用途，其中所述PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于50％，如通过用所述抗PD-L1抗体SP263、22C3或28-8进行阳性染色所确定。

279.根据权利要求278的用途，其中所述PD-L1阳性肿瘤细胞分数通过用所述抗PD-L1抗体SP263进行阳性染色并且使用Ventana SP263IHC测定来确定。

280.根据权利要求278的用途，其中所述PD-L1阳性肿瘤细胞分数通过用所述抗PD-L1抗体22C3进行阳性染色并且使用pharmDx 22C3IHC测定来确定。

281.根据权利要求210至280中任一项所述的用途，其中已确定获自所述受试者的肿瘤样品具有可检测的PD-L1的核酸表达水平。

282.根据权利要求281所述的用途，其中所述可检测的PD-L1的核酸表达水平已通过RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、ISH或其组合而得到确定。

283.根据权利要求210至282中任一项所述的用途，其中所述肺癌为非小细胞肺癌。

284.根据权利要求283所述的用途，其中所述NSCLC为鳞状NSCLC。

285.根据权利要求284所述的用途，其中所述NSCLC为非鳞状NSCLC。

286.根据权利要求283至285中任一项所述的用途，其中所述NSCLC为局部晚期不可切除的NSCLC。

287.根据权利要求286所述的用途，其中所述NSCLC为IIIB期NSCLC。

288.根据权利要求283至286中任一项所述的用途，其中所述NSCLC为复发性或转移性NSCLC。

289.根据权利要求288所述的用途，其中所述NSCLC为IV期NSCLC。

290.根据权利要求288或289所述的用途，其中所述受试者既往未接受过针对IV期NSCLC的治疗。

291.根据权利要求210至290中任一项所述的用途，其中所述受试者无致敏表皮生长因子受体(EGFR)基因突变或间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排。

292.根据权利要求210至291中任一项所述的用途，其中所述受试者未患有NSCLC的肺淋巴上皮瘤样癌亚型。

293.根据权利要求210至292中任一项所述的用途，其中所述受试者无活动性EBV感染或已知或疑似慢性活动性EBV感染。

294.根据权利要求210至293中任一项所述的用途，其中所述受试者对EBV IgM呈阴性或通过EBV PCR呈阴性。

295.根据权利要求294所述的用途，其中所述受试者对EBV IgM呈阴性并且通过EBVPCR呈阴性。

296.根据权利要求294或295所述的用途，其中所述受试者对EBV IgG呈阳性或对EBNA呈阳性。

297.根据权利要求296所述的用途，其中所述受试者对EBV IgG呈阳性并且对EBNA呈阳性。

298.根据权利要求210至297中任一项所述的用途，其中所述受试者对EBV IgG呈阴性或对EBNA呈阴性。

299.根据权利要求298所述的用途，其中所述受试者对EBV IgG呈阴性并且对EBNA呈阴性。

300.根据权利要求210至299中任一项所述的用途，其中所述PFS相比于参考PFS时间有所延长。

301.根据权利要求300所述的用途，其中所述参考PFS时间为接受包含PD-1轴结合拮抗剂而不含抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位PFS时间。

302.抗TIGIT拮抗剂抗体和阿特珠单抗在制备用于治疗患有NSCLC的受试者的方法中的药物中的用途，其中所述方法包括向所述受试者施用一个或多个给药周期的所述药物，其中所述药物被配制用于施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体和阿特珠单抗，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含：

VH结构域，其包含SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18的氨基酸序列；以及

303.根据权利要求302所述的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体将每三周以600mg的固定剂量施用并且阿特珠单抗将每三周以1200mg的固定剂量施用。

304.根据权利要求302所述的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体将每两周以420mg的固定剂量施用并且阿特珠单抗将每两周以840mg的固定剂量施用。

305.根据权利要求302所述的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体将每四周以840mg的固定剂量施用并且阿特珠单抗将每四周以1680mg的固定剂量施用。

306.替瑞利尤单抗和阿特珠单抗在制备用于治疗患有NSCLC的受试者的方法中的药物中的用途，其中所述方法包括向所述受试者施用一个或多个给药周期的所述药物，其中所述药物被配制用于施用替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，并且其中所述受试者已被确定为具有大于或等于30％的PD-L1阳性肿瘤细胞分数，并且所述治疗导致：(a)CR或PR；和/或(b)与在不使用替瑞利尤单抗的情况下用阿特珠单抗进行的治疗相比，PFS延长。

307.根据权利要求306所述的用途，其中替瑞利尤单抗将每三周以600mg的固定剂量施用并且阿特珠单抗将每三周以1200mg的固定剂量施用。

308.根据权利要求306所述的用途，其中替瑞利尤单抗将每两周以420mg的固定剂量施用并且阿特珠单抗将每两周以840mg的固定剂量施用。

309.根据权利要求306所述的用途，其中替瑞利尤单抗将每四周以840mg的固定剂量施用并且阿特珠单抗将每四周以1680mg的固定剂量施用。

310.根据权利要求1至109中任一项所述的方法、根据权利要求110至209中任一项所述的抗TIGIT拮抗剂抗体或根据权利要求210至309中任一项所述的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗并且所述PD-1轴结合拮抗剂为阿特珠单抗，并且其中所述治疗使得与在不使用替瑞利尤单抗的情况下用阿特珠单抗进行的治疗相比，PFS延长至少约3.1个月。

311.根据权利要求102至105中任一项所述的方法、根据权利要求206至209中任一项所述的替瑞利尤单抗和阿特珠单抗或根据权利要求306至309中任一项所述的用途，其中所述治疗使得与在不使用替瑞利尤单抗的情况下用阿特珠单抗进行的治疗相比，PFS延长至少约3.1个月。

312.根据权利要求1至109中任一项所述的方法、根据权利要求110至209中任一项所述的抗TIGIT拮抗剂抗体或根据权利要求210至309中任一项所述的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗并且所述PD-1轴结合拮抗剂为阿特珠单抗，并且其中所述治疗使得与在不使用替瑞利尤单抗的情况下用阿特珠单抗进行的治疗相比，PFS延长至少约4.9个月。

313.根据权利要求102至105中任一项所述的方法、根据权利要求206至209中任一项所述的替瑞利尤单抗和阿特珠单抗或根据权利要求306至309中任一项所述的用途，其中所述治疗使得与在不使用替瑞利尤单抗的情况下用阿特珠单抗进行的治疗相比，PFS延长至少约4.9个月。

314.根据权利要求1至109中任一项所述的方法、根据权利要求110至209中任一项所述的抗TIGIT拮抗剂抗体或根据权利要求210至309中任一项所述的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗并且所述PD-1轴结合拮抗剂为阿特珠单抗，并且其中所述治疗使得与在不使用替瑞利尤单抗的情况下用阿特珠单抗进行的治疗相比，OS延长至少约5.7个月。

315.根据权利要求102至105中任一项所述的方法、根据权利要求206至209中任一项所述的替瑞利尤单抗和阿特珠单抗或根据权利要求306至309中任一项所述的用途，其中所述治疗使得与在不使用替瑞利尤单抗的情况下用阿特珠单抗进行的治疗相比，OS延长至少约5.7个月。

316.根据权利要求1至109中任一项所述的方法、根据权利要求110至209中任一项所述的抗TIGIT拮抗剂抗体或根据权利要求210至309中任一项所述的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗并且所述PD-1轴结合拮抗剂为阿特珠单抗，并且其中所述治疗使得与在不使用替瑞利尤单抗的情况下用阿特珠单抗进行的治疗相比，OS延长至少约9个月。

317.根据权利要求102至105中任一项所述的方法、根据权利要求206至209中任一项所述的替瑞利尤单抗和阿特珠单抗或根据权利要求306至309中任一项所述的用途，其中所述治疗使得与在不使用替瑞利尤单抗的情况下用阿特珠单抗进行的治疗相比，OS延长至少约9个月。

318.一种用于治疗患有肺癌的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用一个或多个给药周期的抗TIGIT拮抗剂抗体和PD-1轴结合拮抗剂，其中所述受试者既往接受过针对肺癌的同步放化疗(cCRT)，并且其中所述受试者在所述cCRT后未发生疾病进展。

319.根据权利要求318所述的方法，其中所述受试者既往接受过至少两个周期的所述cCRT。

320.根据权利要求318或319所述的方法，其中所述cCRT包括基于铂的化疗。

321.根据权利要求318至320中任一项所述的方法，其中所述cCRT包括胸部放疗。

322.根据权利要求321所述的方法，其中所述胸部放疗以60-66Gy分30-33次施用于所述受试者。

323.根据权利要求318至322中任一项所述的方法，其中所述cCRT以治愈意图施用。

324.根据权利要求318至323中任一项所述的方法，其中所述cCRT作为巩固疗法施用。

325.根据权利要求318至324中任一项所述的方法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含以下高变区(HVR)：

HVR-H1序列，其包含SNSAAWN(SEQ ID NO:1)的氨基酸序列；

HVR-H2序列，其包含KTYYRFKWYSDYAVSVKG(SEQ ID NO:2)的氨基酸序列；

HVR-H3序列，其包含ESTTYDLLAGPFDY(SEQ ID NO:3)的氨基酸序列；

HVR-L1序列，其包含KSSQTVLYSSNNKKYLA(SEQ ID NO:4)的氨基酸序列；

HVR-L2序列，其包含WASTRES(SEQ ID NO:5)的氨基酸序列；以及

HVR-L3序列，其包含QQYYSTPFT(SEQ ID NO:6)的氨基酸序列。

326.根据权利要求325所述的方法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体进一步包含以下轻链可变区框架区(FR)：

FR-L1，其包含DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC(SEQ ID NO:7)的氨基酸序列；

FR-L2，其包含WYQQKPGQPPNLLIY(SEQ ID NO:8)的氨基酸序列；

FR-L4，其包含FGPGTKVEIK(SEQ ID NO:10)的氨基酸序列。

327.根据权利要求325所述的方法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体进一步包含以下重链可变区FR：

FR-H2，其包含WIRQSPSRGLEWLG(SEQ ID NO:12)的氨基酸序列；

FR-H4，其包含WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:14)的氨基酸序列。

328.根据权利要求327所述的方法，其中X₁为Q。

329.根据权利要求327所述的方法，其中X₁为E。

330.根据权利要求325至329中任一项所述的方法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含：

(a)重链可变(VH)结构域，其包含与SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:

18的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；

(c)如(a)中的VH结构域和如(b)中的VL结构域。

331.根据权利要求318至330中任一项所述的方法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含：

VH结构域，其包含SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18的氨基酸序列；以及

VL结构域，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列。

332.根据权利要求318至331中任一项所述的方法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为单克隆抗体。

333.根据权利要求332所述的方法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为人抗体。

334.根据权利要求318至333中任一项所述的方法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为全长抗体。

335.根据权利要求318至327和权利要求329至334中任一项所述的方法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为替瑞利尤单抗。

336.根据权利要求318至333中任一项所述的方法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为选自由Fab、Fab'、Fab'-SH、Fv、单链可变片段(scFv)和(Fab')₂片段组成的组的结合TIGIT的抗体片段。

337.根据权利要求318至335中任一项所述的方法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体为IgG类抗体。

338.根据权利要求337所述的方法，其中所述IgG类抗体为IgG1亚类抗体。

339.根据权利要求318至338中任一项所述的方法，其中所述PD-1轴结合拮抗剂为PD-L1结合拮抗剂或PD-1结合拮抗剂。

340.根据权利要求339所述的方法，其中所述PD-L1结合拮抗剂为抗PD-L1拮抗剂抗体。

341.根据权利要求340所述的方法，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为阿特珠单抗(MPDL3280A)、MSB0010718C、MDX-1105或MEDI4736。

342.根据权利要求341所述的方法，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体为阿特珠单抗。

343.根据权利要求342所述的方法，其中所述PD-1结合拮抗剂为抗PD-1拮抗剂抗体。

344.根据权利要求343所述的方法，其中所述抗PD-1拮抗剂抗体为纳武利尤单抗(MDX-1106)、帕博利珠单抗(MK-3475)、MED1-0680、斯巴达珠单抗(PDR001)、西米普利单抗(REGN2810)、BGB-108、Prolgolimab、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗或特瑞普利单抗。

345.根据权利要求340所述的方法，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体包含以下HVR：

HVR-H1序列，其包含GFTFSDSWIH(SEQ ID NO:20)的氨基酸序列；

HVR-H2序列，其包含AWISPYGGSTYYADSVKG(SEQ ID NO:21)的氨基酸序列；

HVR-H3序列，其包含RHWPGGFDY(SEQ ID NO:22)的氨基酸序列；

HVR-L1序列，其包含RASQDVSTAVA(SEQ ID NO:23)的氨基酸序列；

HVR-L2序列，其包含SASFLYS(SEQ ID NO:24)的氨基酸序列；以及

HVR-L3序列，其包含QQYLYHPAT(SEQ ID NO:25)的氨基酸序列。

346.根据权利要求345所述的方法，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体包含：

(c)如(a)中的VH结构域和如(b)中的VL结构域。

347.根据权利要求346所述的方法，其中所述抗PD-L1拮抗剂抗体包含：

VH结构域，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；以及

VL结构域，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列。

348.根据权利要求318至347中任一项所述的方法，其中所述PD-1轴结合拮抗剂为单克隆抗体。

349.根据权利要求1至348中任一项所述的方法，其中所述PD-1轴结合拮抗剂为人源化抗体。

350.根据权利要求1至349中任一项所述的方法，其中所述PD-1轴结合拮抗剂为全长抗体。

351.根据权利要求1至349中任一项所述的方法，其中所述PD-1轴结合拮抗剂为选自由Fab、Fab'、Fab'-SH、Fv、单链可变片段(scFv)和(Fab')₂片段组成的组的结合PD-L1的抗体片段。

352.根据权利要求350所述的方法，其中所述PD-1轴结合拮抗剂为IgG类抗体。

353.根据权利要求352所述的方法，其中所述IgG类抗体为IgG1亚类抗体。

354.根据权利要求318至353中任一项所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者每三周施用约30mg至约1200mg之间的固定剂量的所述抗TIGIT拮抗剂抗体。

355.根据权利要求354所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者每三周施用约30mg至约600mg之间的固定剂量的所述抗TIGIT拮抗剂抗体。

356.根据权利要求355所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者每三周施用约600mg的固定剂量的所述抗TIGIT拮抗剂抗体。

357.根据权利要求318至356中任一项所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者每三周施用约80mg至约1600mg之间的固定剂量的所述PD-1轴结合拮抗剂。

358.根据权利要求357所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者每三周施用约1200mg的固定剂量的所述PD-1轴结合拮抗剂。

359.根据权利要求318至358中任一项所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者每三周施用约600mg的固定剂量的所述抗TIGIT拮抗剂抗体以及每三周施用约1200mg的固定剂量的所述PD-1轴结合拮抗剂。

360.根据权利要求318至359中任一项所述的方法，其中所述一个或多个给药周期中的每一个的长度为21天。

361.根据权利要求360所述的方法，其中所述方法包括在所述一个或多个给药周期中的每一个的约第1天向所述受试者施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体和所述PD-1轴结合拮抗剂。

362.根据权利要求318至353中任一项所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者每两周施用约300mg至约800mg之间的固定剂量的所述抗TIGIT拮抗剂抗体。

363.根据权利要求362所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者每两周施用约400mg至约500mg之间的固定剂量的所述抗TIGIT拮抗剂抗体。

364.根据权利要求363所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者每两周施用约420mg的固定剂量的所述抗TIGIT拮抗剂抗体。

365.根据权利要求318至353和权利要求362至364中任一项所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者每两周施用约200mg至约1200mg之间的固定剂量的所述PD-1轴结合拮抗剂。

366.根据权利要求365所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者每两周施用约840mg的固定剂量的所述PD-1轴结合拮抗剂。

367.根据权利要求366所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者每两周施用约420mg的固定剂量的所述抗TIGIT拮抗剂抗体以及每两周施用约840mg的固定剂量的所述PD-1轴结合拮抗剂。

368.根据权利要求318至353和权利要求362至367中任一项所述的方法，其中所述一个或多个给药周期中的每一个的长度为28天。

369.根据权利要求368所述的方法，其中所述方法包括在所述一个或多个给药周期中的每一个的约第1天和第15天向所述受试者施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体和所述PD-1轴结合拮抗剂。

370.根据权利要求318至353中任一项所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者每四周施用约700mg至约1000mg之间的固定剂量的所述抗TIGIT拮抗剂抗体。

371.根据权利要求370所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者每四周施用约800mg至约900mg之间的固定剂量的所述抗TIGIT拮抗剂抗体。

372.根据权利要求371所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者每四周施用约840mg的固定剂量的所述抗TIGIT拮抗剂抗体。

373.根据权利要求318至353和权利要求370至372中任一项所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者每四周施用约400mg至约2000mg之间的固定剂量的所述PD-1轴结合拮抗剂。

374.根据权利要求373所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者每四周施用约1680mg的固定剂量的所述PD-1轴结合拮抗剂。

375.根据权利要求374所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者每四周施用约840mg的固定剂量的所述抗TIGIT拮抗剂抗体以及每四周施用约1680mg的固定剂量的所述PD-1轴结合拮抗剂。

376.根据权利要求318至353和权利要求370至375中任一项所述的方法，其中所述一个或多个给药周期中的每一个的长度为28天。

377.根据权利要求376所述的方法，其中所述方法包括在所述一个或多个给药周期中的每一个的约第1天向所述受试者施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体和所述PD-1轴结合拮抗剂。

378.根据权利要求318至377中任一项所述的方法，其中所述方法包括在所述抗TIGIT拮抗剂抗体之前向所述受试者施用所述PD-1轴结合拮抗剂。

379.根据权利要求378所述的方法，其中所述方法包括施用所述PD-1轴结合拮抗剂后的第一观察期和施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体后的第二观察期。

380.根据权利要求379所述的方法，其中所述第一观察期和所述第二观察期各自的长度在约30分钟至约60分钟之间。

381.根据权利要求318至377中任一项所述的方法，其中所述方法包括在所述PD-1轴结合拮抗剂之前向所述受试者施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体。

382.根据权利要求381所述的方法，其中所述方法包括施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体后的第一观察期和施用所述PD-1轴结合拮抗剂后的第二观察期。

383.根据权利要求382所述的方法，其中所述第一观察期和所述第二观察期各自的长度在约30分钟至约60分钟之间。

384.根据权利要求318至377中任一项所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者同时施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体和所述PD-1轴结合拮抗剂。

385.根据权利要求318至384中任一项所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者静脉内施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体和所述PD-1轴结合拮抗剂。

386.根据权利要求385所述的方法，其中所述方法包括通过历时60±10分钟的静脉输注向所述受试者施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体。

387.根据权利要求385或386所述的方法，其中所述方法包括通过历时60±15分钟的静脉输注向所述受试者施用所述PD-1轴结合拮抗剂。

388.根据权利要求318至384中任一项所述的方法，其中所述方法包括向所述受试者皮下施用所述抗TIGIT拮抗剂抗体和所述PD-1轴结合拮抗剂。

389.根据权利要求318至388中任一项所述的方法，其中所述受试者的PD-L1阳性肿瘤细胞分数得到确定。

390.根据权利要求389所述的方法，其中所述PD-L1阳性肿瘤细胞分数通过用抗PD-L1抗体进行阳性染色来确定，其中所述抗PD-L1抗体为SP263、22C3、SP142或28-8。

391.根据权利要求389或390所述的方法，其中所述染色为IHC测定的一部分。

392.根据权利要求391所述的方法，其中所述PD-L1阳性肿瘤细胞分数大于或等于1％肿瘤细胞(TC)，如通过用抗PD-L1抗体SP263或22C3进行阳性染色所确定。

393.根据权利要求392所述的方法，其中所述PD-L1阳性肿瘤细胞分数小于1％TC，如通过用抗PD-L1抗体SP263或22C3进行阳性染色所确定。

394.根据权利要求393所述的方法，其中使用Ventana SP263 IHC测定来计算所述PD-L1表达。

395.根据权利要求393所述的方法，其中使用pharmDx 22C3 IHC测定来计算所述PD-L1表达。

396.根据权利要求318至395中任一项所述的方法，其中可检测的PD-L1的核酸表达水平已通过RNA-seq、RT-qPCR、qPCR、多重qPCR或RT-qPCR、微阵列分析、SAGE、MassARRAY技术、ISH或其组合而得到确定。

397.根据权利要求318至396中任一项所述的方法，其中所述肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)。

398.根据权利要求397所述的方法，其中所述NSCLC为鳞状NSCLC。

399.根据权利要求397所述的方法，其中所述NSCLC为非鳞状NSCLC。

400.根据权利要求394至396中任一项所述的方法，其中所述NSCLC为局部晚期不可切除的NSCLC。

401.根据权利要求397至400中任一项所述的方法，其中所述NSCLC为III期NSCLC。

402.根据权利要求397至401中任一项所述的方法，其中所述NSCLC并非IV期NSCLC。

403.根据权利要求318至402中任一项所述的方法，其中所述受试者无致敏表皮生长因子受体(EGFR)基因突变或间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排。

404.根据权利要求318至403中任一项所述的方法，其中所述受试者无活动***泼斯坦-巴尔病毒(EBV)感染或已知或疑似慢性活动性EBV感染。

405.根据权利要求318至404中任一项所述的方法，其中所述受试者对EBVIgM呈阴性或通过EBV PCR呈阴性。

406.根据权利要求405所述的方法，其中所述受试者对EBV IgM呈阴性并且通过EBVPCR呈阴性。

407.根据权利要求405或406所述的方法，其中所述受试者对EBV IgG呈阳性或对爱泼斯坦-巴尔病毒核抗原(EBNA)呈阳性。

408.根据权利要求407所述的方法，其中所述受试者对EBV IgG呈阳性并且对EBNA呈阳性。

409.根据权利要求318至408中任一项所述的方法，其中所述受试者对EBV IgG呈阴性或对EBNA呈阴性。

410.根据权利要求409所述的方法，其中所述受试者对EBV IgG呈阴性并且对EBNA呈阴性。

411.根据权利要求318至410中任一项所述的方法，其中所述PFS相比于参考PFS时间有所延长。

412.根据权利要求411所述的方法，其中所述参考PFS时间为接受包含PD-1轴结合拮抗剂而不含抗TIGIT拮抗剂抗体的治疗的受试者群体的中位PFS时间。

413.一种用于治疗患有NSCLC的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用一个或多个给药周期的抗TIGIT拮抗剂抗体和阿特珠单抗，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体包含：

VH结构域，其包含SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:18的氨基酸序列；以及

VL结构域，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列，并且其中所述受试者既往接受过针对肺癌的cCRT，并且其中所述受试者在所述cCRT后未发生疾病进展，并且其中所述治疗导致：(a)CR或PR；和/或(b)与在不使用所述抗TIGIT拮抗剂抗体的情况下用度伐利尤单抗进行的治疗相比，PFS延长。

414.根据权利要求413所述的方法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体每三周以600mg的固定剂量施用并且阿特珠单抗每三周以1200mg的固定剂量施用。

415.根据权利要求413所述的方法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体每两周以420mg的固定剂量施用并且阿特珠单抗每两周以840mg的固定剂量施用。

416.根据权利要求413所述的方法，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体每四周以840mg的固定剂量施用并且阿特珠单抗每四周以1680mg的固定剂量施用。

417.一种用于治疗患有NSCLC的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用一个或多个给药周期的替瑞利尤单抗和阿特珠单抗，其中所述受试者既往接受过针对肺癌的cCRT，并且其中所述受试者在所述cCRT后未发生疾病进展，并且所述治疗导致：(a)CR或PR；和/或(b)与在不使用替瑞利尤单抗的情况下用度伐利尤单抗进行的治疗相比，PFS延长。

418.根据权利要求417所述的方法，其中替瑞利尤单抗每三周以600mg的固定剂量施用并且阿特珠单抗每三周以1200mg的固定剂量施用。

419.根据权利要求417所述的方法，其中替瑞利尤单抗每两周以420mg的固定剂量施用并且阿特珠单抗每两周以840mg的固定剂量施用。

420.根据权利要求417所述的方法，其中替瑞利尤单抗每四周以840mg的固定剂量施用并且阿特珠单抗每四周以1680mg的固定剂量施用。

421.根据权利要求413至420中任一项所述的方法，其中所述受试者既往接受过至少两个周期的所述cCRT。

422.根据权利要求413至421中任一项所述的方法，其中所述cCRT包括基于铂的化疗。

423.根据权利要求413至422中任一项所述的方法，其中所述cCRT包括胸部放疗。

424.根据权利要求423所述的方法，其中所述胸部放疗以60-66Gy分30-33次施用于所述受试者。

425.根据权利要求413至424中任一项所述的方法，其中所述cCRT以治愈意图施用。

426.根据权利要求413至425中任一项所述的方法，其中所述cCRT作为巩固疗法施用。

427.根据权利要求1至109和权利要求318至426中任一项所述的方法，其中所述受试者为人。

428.一种抗TIGIT拮抗剂抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体，其用于治疗患有肺癌的受试者的方法中，其中所述方法为根据权利要求318至427中任一项所述的方法。

429.抗TIGIT拮抗剂抗体在制备用于与抗PD-L1拮抗剂抗体组合以治疗患有肺癌的受试者的药物中的用途，其中所述治疗根据权利要求318至427中任一项所述的方法进行。

430.抗PD-L1拮抗剂抗体在制备用于与抗TIGIT拮抗剂抗体组合以治疗患有肺癌的受试者的药物中的用途，其中所述治疗根据权利要求318至427中任一项所述的方法进行。

431.根据权利要求429或430所述的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体和所述抗PD-L1拮抗剂抗体单独配制。

432.根据权利要求429或430所述的用途，其中所述抗TIGIT拮抗剂抗体和所述抗PD-L1拮抗剂抗体一起配制。