KR20130051507A - 아자벤조티아졸 화합물, 조성물 및 사용 방법 - Google Patents

아자벤조티아졸 화합물, 조성물 및 사용 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20130051507A
KR20130051507A KR1020137009415A KR20137009415A KR20130051507A KR 20130051507 A KR20130051507 A KR 20130051507A KR 1020137009415 A KR1020137009415 A KR 1020137009415A KR 20137009415 A KR20137009415 A KR 20137009415A KR 20130051507 A KR20130051507 A KR 20130051507A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pyridin
thiazolo
ylamino
dichlorophenyl
chloro
Prior art date
Application number
KR1020137009415A
Other languages
English (en)
Inventor
토비 블렌치
찰스 엘우드
사이몬 구다커
잉지 라이
준 리앙
칼룸 마클레오드
스티븐 마그누손
비키 츠이
카렌 윌리암스
비롱 장
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20130051507A publication Critical patent/KR20130051507A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 전구약물 및 약학적으로 허용되는 염, 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 약학 조성물, 상기 화합물 또는 조성물을 치료에 사용하는 방법 및 화학식 I의 화합물을 제조하는 5개의 방법을 제공한다:
화학식 I
Figure pct00310

상기 식에서,
A, X, R1, R2, R4 및 R5는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

아자벤조티아졸 화합물, 조성물 및 사용 방법{AZABENZOTHIAZOLE COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE}
본 발명은 환자의 치료 및/또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히 TYK2 키나아제에 의해 매개된 질환을 치료하기에 유용한 TYK2 키나아제의 억제제에 관한 것이다.
사이토카인 경로는 염증 및 면역력의 많은 양상을 포함하는 생물학적 기능의 광범위한 범위를 매개한다. JAK1, JAK2, JAK3을 포함하는 야누스(Janus) 키나아제(JAK) 및 TYK2는 유형 I 및 유형 II 사이토카인 수용체와 연관된 세포질 단백질 키나아제이고 사이토카인 신호 전달을 조절한다. 동족 수용체와의 사이토카인 결체는 수용체 연관된 JAK의 활성화를 촉발시키고 이는 신호 변환자 및 전사 활성제(STAT) 단백질의 JAK-매개된 타이로신 인산화 및 궁극적으로 특이적 유전자 세트의 전사 활성화를 야기한다. JAK1, JAK2 및 TYK2는 광범위한 패턴의 유전자 발현을 나타내지만, JAK3 발현은 백혈구로 제한된다. 사이토카인 수용체는 전형적으로 헤테로다이머로서 작용하고, 결과적으로, JAK 키나아제의 하나 초과의 유형은 통상적으로 사이토카인 수용체 복합체와 연관된다. 상이한 사이토카인 수용체 복합체와 연관된 특이적 JAK는 유전적 연구를 통해 다양한 경우에 결정되어 왔고 다른 실험적인 증거에 의해 확증되어 왔다.
JAK1은 유형 I 인터페론(예를 들어, IFN알파), 유형 II 인터페론(예를 들어, IFN감마), IL-2 및 IL-6 사이토카인 수용체 복합체와 기능적으로 및 물리적으로 연관된다. JAK1 녹아웃(knockout) 마우스는 LIF 수용체 신호화에서의 결함에 의해 출산 전후에 죽는다. JAK1 녹아웃 마우스로부터 유래된 조직의 특성화는 IFN, IL-10, IL-2/IL-4 및 IL-6 경로에서 이 키나아제에 대한 중요한 역할을 입증한다. IL-6 경로(토실리주맙(Tocilizumab))를 표적하는 인간화된 단클론 항체는 최근에 중등도 중증 류마티스 관절염의 치료에 대하여 유럽연합 집행위원회(European Commission)에 의해 승인되었다.
생화학적 및 유전적 연구는 JAK2와 단일 쇄(예를 들어, EPO), IL-3과 인터페론 감마 사이토카인 수용체 군(family) 사이의 연관성을 나타내었다. 이와 일치하게, JAK2 녹아웃 마우스는 빈혈로 죽는다. JAK2(예를 들어, JAK2 V617F) 중 키나아제 활성화 돌연변이는 인간에서 골수증식 질환(MPD)과 연관된다.
JAK3은 IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 및 IL-21 사이토카인 수용체 복합체에 존재하는 통상의 감마 사이토카인 수용체 쇄와 배타적으로 연관된다. JAK3은 림프구 세포 발달 및 증식에 중요하고 JAK3에서 돌연변이는 심각하게 결합된 면역결핍(SCID)을 야기한다. 림프구 조절에서 이의 역할에 대해, JAK3 및 JAK3-매개된 경로는 면역 억제성 조짐(예를 들어, 이식 거부 및 류마티스 관절염)에 대하여 표적화되어왔다.
TYK2는 유형 I 인터페론(예를 들어, IFN알파), IL-6, IL-10, IL-12 및 IL-23 사이토카인 수용체 복합체와 연관된다. 이와 일치하게, TYK2 결핍된 인간으로부터 유래된 1차 세포는 유형 I 인터페론, IL-6, IL-10, IL-12 및 IL-23 신호화에서 결함이 있다. IL-12 및 IL-23 사이토카인(우스테키누맙(Ustekinumab))의 공유된 p40 아단위를 표적하는 완전 인간 단클론 항체는 최근에 중등도 중증 플라크 건선의 치료에 대하여 유럽연합 집행위원회에 의해 승인되었다. 게다가, IL-12 및 IL-23 경로를 표적하는 항체는 크론병을 치료하기 위한 임상 실험을 수행하였다.
일 양태는 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 전구약물 및 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
A, X, R1, R2, R4 및 R5는 본원에 정의된다.
다른 양태는 상기 화학식 I의 화합물, 및 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 전구약물 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
다른 양태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 전구약물 또는 약학적으로 허용되는 염을 TYK2 키나아제를 억제하기에 효과적인 양으로 세포에 도입함을 포함하는, 세포에서 TYK2 키나아제 활성의 억제 방법을 포함한다.
다른 양태는 환자에서 TYK2 키나아제 활성의 억제에 반응을 보이는 심각한 질병 또는 상태를 치료하거나 완화하는 방법을 포함한다. 상기 방법은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 전구약물 또는 약학적으로 허용되는 염의 치료 효과량을 환자에게 투여함을 포함한다.
다른 양태는 치료에서의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 전구약물 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도를 포함한다.
다른 양태는 면역성 또는 염증성 질환의 치료에서의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 전구약물 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도를 포함한다.
다른 양태는 TYK2 키나아제의 억제에 반응을 보이는 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 전구약물 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도를 포함한다.
다른 양태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 전구약물 또는 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법을 포함한다.
다른 양태는 TYK2 키나아제의 억제에 반응을 보이는 질병 또는 질환을 치료하기 위한 키트(kit)를 포함한다. 상기 키트는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 전구약물 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 1 약학 조성물 및 사용 설명서를 포함한다.
이하, 첨부되는 구조 및 화학식으로 예시된 특정 양태를 상술할 것이다. 본 발명이 열거된 양태와 함께 기재되지만, 본 발명은 청구범위에 정의된 바와 같은 본 발명의 범주내에 포함될 수 있는 모든 대안, 개질 및 등가물을 포함하고자 한다. 당업자는 본 발명의 실시에서 사용될 수 있는, 본원에 기재된 것들과 유사하거나 동등한 방법 및 물질을 인지할 것이다.
정의
용어 "알킬"은 포화된 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 이때 알킬 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 일 예에서, 알킬 라디칼은 1 내지 18개의 탄소 원자(C1-C18)이다. 다른 예에서, 알킬 라디칼은 C0-C6, C0-C5, C0-C3, C1-C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6, C1-C5, C1-C4 또는 C1-C3이다. C0은 결합을 지칭한다. 알킬 기의 예는 메틸(Me, -CH3), 에틸(Et, -CH2CH3), 1-프로필(n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필(i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸(n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필(i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸(s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필(t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸(n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸(-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸(-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸(-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸(-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸(-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸(-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-다이메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-다이메틸-2-부틸(-CH(CH3)C(CH3)3, 1-헵틸 및 1-옥틸을 포함한다.
용어 "알케닐"은 하나 이상의 위치에서 불포화, 즉, 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 이때 알케닐 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있고, "시스" 및 "트랜스" 배향 또는 다르게는, "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다. 일 예에서, 알케닐 라디칼은 2 내지 18개의 탄소 원자(C2-C18)이다. 다른 예에서, 알케닐 라디칼은 C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 또는 C2-C3이다. 예는 비제한적으로 에테닐 또는 비닐(-CH=CH2), 프로프-1-에닐(-CH=CHCH3), 프로프-2-에닐(-CH2CH=CH2), 2-메틸프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐, 부타-1,3-다이에닐, 2-메틸부타-1,3-다이엔, 헥스-1-에닐, 헥스-2-에닐, 헥스-3-에닐, 헥스-4-에닐 및 헥사-1,3-다이에닐을 포함한다.
용어 "알키닐"은 하나 이상의 위치에서 불포화, 즉, 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 이때 알키닐 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 일 예에서, 알키닐 라디칼은 2 내지 18개의 탄소 원자(C2-C18)이다. 다른 예에서, 알키닐 라디칼은 C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 또는 C2-C3이다. 예는 비제한적으로 에티닐(-C≡CH), 프로프-1-이닐(-C≡CCH3), 프로프-2-이닐(프로파르길, -CH2C≡CH), 부트-1-이닐, 부트-2-이닐 및 부트-3-이닐을 포함한다.
"알킬렌"은 모 알칸의 동일하거나 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 포화된 분지쇄 또는 직쇄 탄화수소 기를 지칭한다. 일 예에서, 2가 알킬렌 기는 1 내지 18개의 탄소 원자(C1-C18)이다. C0은 결합을 지칭한다. 다른 예에서, 2가 알킬렌 기는 C0-C6, C0-C5, C0-C3, C1-C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6, C1-C5, C1-C4 또는 C1-C3이다. 알킬렌 기의 예는 메틸렌(-CH2-), 1,1-에틸(-CH(CH3)-), (1,2-에틸(-CH2CH2-), 1,1-프로필(-CH(CH2CH3)-), 2,2-프로필(-C(CH3)2-), 1,2-프로필(-CH(CH3)CH2-), 1,3-프로필(-CH2CH2CH2-), 1,1-다이메틸레트-1,2-일(-C(CH3)2CH2-) 및 1,4-부틸(-CH2CH2CH2CH2-) 등을 포함한다.
"알케닐렌"은 모 알켄의 동일하거나 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 불포화된 분지쇄 또는 직쇄 탄화수소 기를 지칭한다. 일 예에서, 알케닐렌 기는 2 내지 18개의 탄소 원자(C2-C18)이다. 다른 예에서, 알케닐렌 기는 C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 또는 C2-C3이다. 알케닐렌 기의 예는 1,2-에틸렌(-CH=CH-)을 포함한다.
"알키닐렌"은 모 알킨의 동일하거나 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자의 제거에 의해 유도된 2개의 1가 라디칼 중심을 갖는 불포화된 분지쇄 또는 직쇄 탄화수소 기를 지칭한다. 일 예에서, 알키닐렌 라디칼은 2 내지 18개의 탄소 원자(C2-C18)이다. 다른 예에서, 알키닐렌 라디칼은 C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 또는 C2-C3이다. 알키닐렌 라디칼의 예는 아세틸렌(-C≡C-), 프로파르길(-CH2C≡C-) 및 4-펜티닐(-CH2CH2CH2C≡C-)을 포함한다.
"사이클로알킬"은 비방향족인 포화된 또는 부분적으로 불포화된 탄화수소 고리 기를 지칭하고, 이때 사이클로알킬 기는 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 일 예에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 12개의 탄소 원자(C3-C12)이다. 다른 예에서, 사이클로알킬은 C3-C8, C3-C10 또는 C5-C10이다. 다른 예에서, 단환으로서 사이클로알킬 기는 C3-C4, C3-C6 또는 C5-C6이다. 또 다른 예에서, 이환으로서 사이클로알킬 기는 C7-C12이다. 단환형 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-1-에닐, 1-사이클로펜트-2-에닐, 1-사이클로펜트-3-에닐, 사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-에닐, 1-사이클로헥스-2-에닐, 1-사이클로헥스-3-에닐, 사이클로헥사다이에닐, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로운데실 및 사이클로도데실을 포함한다. 7 내지 12개의 고리 원자를 갖는 이환형 사이클로알킬의 배열의 예는 비제한적으로 [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 고리 시스템을 포함한다. 가교 이환형 사이클로알킬의 예는 비제한적으로 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄 및 바이사이클로[3.2.2]노난을 포함한다. 또 다른 예에서, 스피로로서 사이클로알킬은 C5-C12이다. 스피로 사이클로알킬의 예는 비제한적으로 스피로[2.2]펜탄, 스피로[2.3]헥산, 스피로[2.4]헵탄, 스피로[2.5]옥탄, 스피로[3.3]헵탄, 스피로[3.4]옥탄, 스피로[3.5]노난, 스피로[4.4]노난 및 스피로[4.5]데칸을 포함한다.
"아릴"은 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된 환형 방향족 탄화수소 기를 지칭한다. 일 예에서, 아릴 기는 6 내지 20개의 탄소 원자(C6-C20)이다. 또 다른 예에서, 아릴 기는 C6-C10이다. 또 다른 예에서, 아릴 기는 C6 아릴 기이다. 아릴은 융합된 비방향족 또는 부분적으로 포화된 고리를 갖는 방향족 고리를 포함하는 이환형 기를 포함한다. 아릴 기의 예는 비제한적으로 페닐, 나프탈레닐, 안트라세닐, 인데닐, 인다닐, 1,2-다이하이드로나프탈레닐 및 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸을 포함한다. 일 예에서, 아릴은 페닐을 포함한다. 치환된 페닐 또는 치환된 아릴은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개, 예를 들어 본원에 명시된 기로부터 선택된 1 또는 2개, 1 내지 3개 또는 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐 기 또는 아릴 기를 의미한다. 일 예에서, 아릴상의 임의적인 치환기는 할로겐(F, Cl, Br, I), 하이드록시, 보호된 하이드록시, 시아노, 니트로, 알킬(예를 들어, C1-C6 알킬), 알콕시(예를 들어, C1-C6 알콕시), 벤질옥시, 카복시, 보호된 카복시, 카복시메틸, 보호된 카복시메틸, 하이드록시메틸, 보호된 하이드록시메틸, 아미노메틸, 보호된 아미노메틸, 트라이플루오로메틸, 알킬설포닐아미노, 알킬설포닐아미노알킬, 아릴설포닐아미노, 아릴설포닐아미노알킬, 헤테로사이클릴설포닐아미노, 헤테로사이클릴설포닐아미노알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 명시된 다른 기로부터 선택된다. 이들 치환기 중 하나 이상의 메틴(CH) 및/또는 메틸렌(CH2) 기는 상기 나타낸 것과 유사한 기로 치환될 수 있다. 용어 "치환된 페닐"의 예는 모노 또는 다이(할로)페닐 기, 예컨대 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 4-클로로페닐, 2,6-다이클로로페닐, 2,5-다이클로로페닐, 3,4-다이클로로페닐, 3-클로로페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 3,4-다이브로모페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐 등; 모노 또는 다이(하이드록시)페닐 기, 예컨대 4-하이드록시페닐, 3-하이드록시페닐, 2,4-다이하이드록시페닐, 이의 보호된-하이드록시 유도체 등; 니트로페닐 기, 예컨대 3- 또는 4-니트로페닐; 시아노페닐 기, 예를 들어, 4-시아노페닐; 모노 또는 다이(저급 알킬)페닐 기, 예컨대 4-메틸페닐, 2,4-다이메틸페닐, 2-메틸페닐, 4-(이소프로필)페닐, 4-에틸페닐, 3-(n-프로필)페닐 등; 모노 또는 다이(알콕시)페닐 기, 예를 들어, 3,4-다이메톡시페닐, 3-메톡시-4-벤질옥시페닐, 3-에톡시페닐, 4-(이소프로폭시)페닐, 4-(t-부톡시)페닐, 3-에톡시-4-메톡시페닐 등; 3- 또는 4-트라이플루오로메틸페닐; 모노 또는 다이카복시페닐 또는 (보호된 카복시)페닐 기, 예컨대 4-카복시페닐, 모노 또는 다이(하이드록시메틸)페닐 또는 (보호된 하이드록시메틸)페닐, 예컨대 3-(보호된 하이드록시메틸)페닐 또는 3,4-다이(하이드록시메틸)페닐; 모노 또는 다이(아미노메틸)페닐 또는 (보호된 아미노메틸)페닐, 예컨대 2-(아미노메틸)페닐 또는 2,4-(보호된 아미노메틸)페닐; 또는 모노 또는 다이(N-(메틸설포닐아미노))페닐, 예컨대 3-(N-메틸설포닐아미노))페닐을 포함한다. 또한, 용어 "치환된 페닐"은 치환기가 상이한 이치환된 페닐 기, 예를 들어, 3-메틸-4-하이드록시페닐, 3-클로로-4-하이드록시페닐, 2-메톡시-4-브로모페닐, 4-에틸-2-하이드록시페닐, 3-하이드록시-4-니트로페닐, 2-하이드록시-4-클로로페닐 등 및 치환기가 상이한 삼치환된 페닐 기, 예를 들어, 3-메톡시-4-벤질옥시-6-메틸 설포닐아미노, 3-메톡시-4-벤질옥시-6-페닐 설포닐아미노 및 치환기가 상이한 사치환된 페닐 기, 예를 들어, 3-메톡시-4-벤질옥시-5-메틸-6-페닐 설포닐아미노를 나타낸다. 특정 치환된 페닐 기는 2-클로로페닐, 2-아미노페닐, 2-브로모페닐, 3-메톡시페닐, 3-에톡시-페닐, 4-벤질옥시페닐, 4-메톡시페닐, 3-에톡시-4-벤질옥시페닐, 3,4-다이에톡시페닐, 3-메톡시-4-벤질옥시페닐, 3-메톡시-4-(1-클로로메틸)벤질옥시-6-메틸 설포닐 아미노페닐 기를 포함한다. 또한, 융합된 아릴 고리는 임의의 치환기, 예를 들어 치환된 알킬 기와 동일한 방식으로 본원에 명시된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
"할로" 또는 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 지칭한다.
용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 및 "헤테로사이클릭 고리"는 본원에서 상호교환가능하게 사용되고, (i) 포화된 또는 부분적으로 불포화된 사이클릭 기(즉, 고리 내에 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 가짐)("헤테로사이클로알킬"), 또는 (ii) 방향족 사이클릭 기("헤테로아릴")를 지칭하고, 각각의 경우에 하나 이상의 고리 원자는 독립적으로 질소, 산소, 인 및 황으로부터 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 헤테로사이클릴 기는 하기 기재된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 일 양태에서, 헤테로사이클릴은 나머지 고리 원자가 N, O, S 및 P로부터 선택된 헤테로원자인 1 내지 9개의 탄소 고리 원(C1-C9)을 갖는 단환 또는 이환을 포함한다. 다른 예에서, 헤테로사이클릴은 나머지 고리 원자가 N, O, S 및 P로부터 선택된 헤테로원자인 C1-C5, C3-C5 또는 C4-C5를 갖는 단환 또는 이환을 포함한다. 또 다른 양태에서, 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O, S 및 P로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 10 원 고리, 3 내지 7 원 고리 또는 3 내지 6 원 고리를 포함한다. 다른 예에서, 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O, S 및 P로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 단환형 3, 4, 5, 6 또는 7 원 고리를 포함한다. 또 다른 양태에서, 헤테로사이클릴은 독립적으로 N, O, S 및 P로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 이환형 또는 다환형, 스피로 또는 가교 4, 5, 6, 7, 8 및 9 원 고리 시스템을 포함한다. 이환 시스템의 예는 비제한적으로 [3,5], [4,5], [5,5], [3,6], [4,6], [5,6] 또는 [6,6] 시스템을 포함한다. 가교 고리 시스템의 예는 비제한적으로 [2.2.1], [2.2.2], [3.2.2] 및 [4.1.0] 배열을 포함하고, N, O, S 및 P로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는다. 또 다른 양태에서, 헤테로사이클릴은 N, O, S 및 P로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 스피로 기를 포함한다. 헤테로사이클릴 기는 탄소-연결된 기 또는 헤테로원자-연결된 기일 수 있다. "헤테로사이클릴"은 사이클로알킬 기에 융합된 헤테로사이클릴 기를 포함한다.
헤테로사이클릴 기의 예는 비제한적으로 옥시라닐, 아지리디닐, 티이라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 1,2-다이티에타닐, 1,3-다이티에타닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 티오자닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 호모피페리디닐 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 옥사제파닐, 다이아제파닐, 1,4-다이아제파닐, 다이아제피닐, 티아제피닐, 티아제파닐, 다이하이드로티에닐, 다이하이드로피라닐, 다이하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1-피롤리닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 다이옥사닐, 1,3-다이옥솔라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 다이티아닐, 다이티올라닐, 피라졸리디닐이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥사닐, 3,6-다이아자바이사이클로[3.1.1]헵타닐, 6-아자바이사이클로[3.1.1]헵타닐, 3-아자바이사이클로[3.1.1]헵타닐, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵타닐 및 아자바이사이클로[2.2.2]헥사닐을 포함한다. 고리 원자가 옥소(=O)로 치환된 헤테로사이클릴 기의 예는 피리미디노닐 및 1,1-다이옥소-티오모폴리닐이다. 본원에서 헤테로사이클릴 기는 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다. 헤테로사이클은 문헌[Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry"(W.A. Benjamin, New York, 1968), 구체적으로 챕터 1, 3, 4, 6, 7 및 9]; 문헌["The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs"(John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), 구체적으로 13, 14, 16, 19 및 28권]; 및 문헌[J. Am. Chem. Soc.(1960) 82:5566]에 기재되어 있다.
용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 고리 원자가 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자가 탄소인 방향족 탄소환형 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴 기는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 일 예에서, 헤테로아릴 기는 1 내지 9개의 탄소 고리 원자(C1-C9)를 함유한다. 다른 예에서, 헤테로아릴 기는 C1-C5, C3-C5 또는 C4-C5이다. 일 양태에서, 헤테로아릴 기의 예는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 고리 또는 단환형 방향족 5, 6 및 7 원 고리를 포함한다. 또 다른 양태에서, 헤테로아릴 기의 예는 하나 이상의 방향족 고리가 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 9개 이하의 탄소 원자의 융합된 고리 시스템을 포함한다. "헤테로아릴"은 아릴, 사이클로알킬 또는 다른 헤테로사이클릴 기로 융합된 헤테로아릴 기를 포함한다. 헤테로아릴 기의 예는 비제한적으로 피리디닐, 이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 시놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트라이아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 푸리닐, 옥사다이아졸릴, 트라이아졸릴, 티아다이아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 티아졸로피리디닐 및 푸로피리디닐을 포함한다.
특정 양태에서, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기는 C-부착된다. 예로서 제한없이, 탄소 결합된 헤테로사이클릴은 위치 2, 3, 4, 5 또는 6의 피리딘(2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리딜, 6-피리딜), 위치 3, 4, 5 또는 6의 피리다진, 위치 2, 4, 5 또는 6의 피리미딘, 위치 2, 3, 5 또는 6의 피라진, 위치 2, 3, 4 또는 5의 푸란, 테트라하이드로푸란, 티오푸란, 티오펜, 피롤 또는 테트라하이드로피롤, 위치 2, 4 또는 5의 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸, 위치 3, 4 또는 5의 이속사졸, 피라졸 또는 이소티아졸, 위치 2 또는 3의 아지리딘, 위치 2, 3 또는 4의 아제티딘, 위치 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 퀴놀린 또는 위치 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 이소퀴놀린에서 결합 배열을 포함한다.
특정 양태에서, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기는 N-부착된다. 예로서 제한없이, 질소 결합된 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 기는 위치 1의 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸, 위치 2의 이소인돌 또는 이소인돌린, 위치 4의 모폴린 및 위치 9의 카바졸 또는 베타-카볼린에서 결합 배열을 포함한다.
"이탈기"는 화학 반응 중 제 1 반응물로부터 대체된 화학 반응 중 제 1 반응물의 일부를 지칭한다. 이탈기의 예는 비제한적으로 할로겐 원자, 하이드록실, 알콕시(예를 들어, -OR, 이때 R은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로사이클릴이고 R은 독립적으로 임의적으로 치환됨) 및 설포닐옥시(예를 들어, -OS(O)1-2R, 이때 R은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로사이클릴이고 R은 독립적으로 임의적으로 치환됨) 기를 포함한다. 설포닐옥시 기의 예는 비제한적으로 알킬설포닐옥시 기(예를 들어, 메틸 설포닐옥시(메실레이트 기) 및 트라이플루오로메틸설포닐옥시(트라이플레이트 기)) 및 아릴설포닐옥시 기(예를 들어, p-톨루엔설포닐옥시(토실레이트 기) 및 p-니트로설포닐옥시(노실레이트 기))를 포함한다.
"치료하다" 및 "치료"는 치료법 및 예방 또는 예방책 둘다를 포함하고, 이는 대상체의 원치 않은 생리학적 변화 또는 질환, 예컨대 암의 발달 또는 전이를 예방하거나 늦춘다(줄인다). 본 발명의 목적을 위해, 유익하거나 목적한 임상 결과는 비제한적으로 증상의 완화, 질환 정도의 감소, 안정화된(즉, 악화되지 않은) 상태의 질환, 질환 진행의 지연 또는 감속, 질환 상태의 개선 또는 완화, 차도(부분적 또는 전체), 검출가능 또는 검출불가능의 여부, 지속적인 차도 및 재발의 억제를 포함한다. 또한, "치료"는 치료 받지 않은 경우 기대되는 생존과 비교하여 연장되는 생존을 의미할 수 있다. 치료를 필요로 하는 것은 이미 상태 또는 질환을 가질 뿐만 아니라 상태 또는 질환을 가질 수 있는 경향이 있거나, (예를 들어, 유전적 돌연변이를 통해) 상태 또는 질환을 예방할 수 있음을 포함한다.
어구 "치료 효과량"은 본원에 기재된 (i) 특정 질병, 상태 또는 질환을 치료하거나 예방하거나, (ii) 특정 질병, 상태 또는 질환의 하나 이상의 증상을 약화시키거나, 개선하거나, 제거하거나, (iii) 특정 질병, 상태 또는 질환의 하나 이상의 증상의 발명을 예방하거나 지연시키는, 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 암의 경우에, 약물의 치료 효과량은 암 세포의 수를 줄일 수 있고; 종양 크기를 줄일 수 있고; 말초 기관내로 암 세포 침투를 억제(즉, 어느 정도까지 느려지고 다르게는 멈춤)할 수 있고; 종양 전이를 억제(즉, 어느 정도까지 느려지고 다르게는 멈춤)할 수 있고; 어느 정도까지 종양 성장을 억제할 수 있고/있거나, 어느 정도까지 암과 연관된 하나 이상의 증상을 완화할 수 있다. 약물이 기존 암 세포의 성장을 막고/막거나 사멸시킬 수 있는 정도까지, 이는 세포 증식을 억제하고/하거나 세포독성일 수 있다. 암 치료에 대한 효능은 예를 들어, 질환 진행 시간(TTP)의 평가 및/또는 반응 속도(RR)의 결정에 의해 측정될 수 있다. 면역성 질환의 경우에, 치료 효과량은 알레르기성 질환, 자가면역 및/또는 염증성 질환의 증상, 또는 급성 염증성 반응의 증상(예를 들어, 천식)을 감소시키거나 완화하기에 충분한 양이다. 일부 양태에서, 치료 효과량은 B-세포의 활성 또는 수를 유의하게 감소시키기에 충분한 본원에 기재된 화학 개체의 양이다.
용어 "NSAID"는 "비-스테로이드성 항염증제"에 대한 약어이고 진통제, 해열제(의식을 손상시키지 않고 증가된 체온을 낮추고 통증을 완화함) 및 더 많은 투여량에서 항염증 효과(염증을 감소시킴)를 갖는 치료제이다. 용어 "비-스테로이드성"은 스테로이드로부터 이들 약물을 구별하기 위해 사용되고, (다른 효과의 광범위한 범위 중에서) 이는 유사한 아이코사노이드-하락 항염증 작용을 갖는다. 진통제로서, NSAID는 비-마약성이기 때문에 특이적이다. NSAID는 아스피린, 이부로펜 및 나프록센을 포함한다. NSAID는 통상적으로 통증 및 염증이 존재하는 급성 또는 만성 상태의 치료를 나타낸다. NSAID는 일반적으로 하기 상태의 증상의 완화를 나타낸다: 류마티스 관절염, 골관절염, 염증성 관절증(예를 들어, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 라이터 증후군(Reiter syndrome), 급성 통풍, 월경 곤란증, 전이 골형 통증, 두통 및 편두통, 수술후 통증, 염증 및 조직 상처로 인한 경증 내지 중증 통증, 발열, 장폐색 및 신산통. 대부분의 NSAID는 사이클로옥시게나아제-1(COX-1) 및 사이클로옥시게나아제-2(COX-2) 동위효소 둘다를 억제하는, 효소 사이클로옥시게나아제의 비선택적 억제제로서 작용한다. 사이클로옥시게나아제는 아라키돈산(자체가 포스포리파아제 A2에 의해 세포의 인지질 이중층으로부터 유도됨)으로부터 프로스타글라딘 및 트롬복산의 형성을 촉진한다. 프로스타글라딘은 특히 염증 과정에서 메신저 분자로서 작용한다. COX-2 억제제는 셀레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 파레콕시브, 로페콕시브 및 발데콕시브를 포함한다.
용어 "암" 및 "암에 걸린"은 전형적으로 조절되지 않은 세포 성장에 의해 특징지어지는 환자의 생리학적 상태를 지칭하거나 기술한다. "종양"은 하나 이상의 암에 걸린 세포를 포함한다. 암의 예는 비제한적으로 암종, 림프종, 아세포종, 육종 및 백혈병 또는 악성 림프종을 포함한다. 보다 구체적으로 이러한 암의 예는 편평상피 세포 암(예를 들어, 편평 상피 세포 암), 폐암(예를 들어, 소형 세포 폐암, 비소형 세포 폐암("NSCLC"), 폐의 선암종 및 폐의 편평상피 암종), 복막의 암, 간세포암, 위장 또는 위암(예를 들어, 위장관암), 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간세포암, 유방암, 대장암, 직장암, 결장암, 자궁내막암종 또는 자궁암종, 타액선암종, 신장암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간암종, 항문암, 음경암 및 두경부암을 포함한다.
"화학치료제"는 소정의 질환, 예를 들어, 암 또는 염증 질환의 치료에 유용한 약제이다. 화학치료제의 예는 NSAID; 호르몬, 예컨대 글루코코르티코이드; 코르티코스테로이드, 예컨대 하이드로코르티존, 하이드로코르티존 아세테이트, 코르티존 아세테이트, 틱소코르톨 피발레이트, 프레드니졸론, 메틸프레드니졸론, 프레드니존, 트라이암시놀론 아세토니드, 트라이암시놀론 알코올, 모메타존, 암시노니드, 부데조니드, 데조니드, 플루오시노니드, 플루오시놀론 아세토니드, 할시노니드, 베타메타존, 베타메타존 나트륨 포스페이트, 덱사메타존, 덱사메타존 나트륨 포스페이트, 플루오코르톨론, 하이드로코르티존-17-부티레이트, 하이드로코르티존-17-발레레이트, 아클로메타존 다이프로피오네이트, 베타메타존 발레레이트, 베타메타존 다이프로피오네이트, 프레드니카르베이트, 클로베타존-17-부티레이트, 클로베타졸-17-프로피오네이트, 플루오코르톨론 카프로에이트, 플루오코르톨론 피발레이트 및 플루프레드니덴 아세테이트; 면역 선택적 항염증 펩타이드(ImSAID), 예컨대 페닐알라닌-글루타민-글리신(FEG) 및 이의 D-이성질 형태(feG)(이뮬란 바이오테라퓨틱스, 엘엘씨(IMULAN BioTherapeutics, LLC)); 항류마티즘 약물, 예컨대 아자티오프린, 시클로스포린(사이클로스포린 A), D-페니실아민, 금염, 하이드록시클로로퀸, 레플루노마이드, 메토트렉세이트(MTX), 미노시클린, 설파살라진, 사이클로포스파미드, 종양 괴사 인자 알파(TNF알파) 차단제, 예컨대 에타네셉(엔브렐(Enbrel)), 인플릭시맙(레미카드(Remicade)), 아달리무맙(휴미라(Humira)), 세르톨리주맙 페골(심지아(Cimzia)), 골리무맙(심포니(Simponi)), 인터루킨 1(IL-1) 차단제, 예컨대 아나킨라(키네레트(Kineret)), B 세포에 대하여 단클론 항체, 예컨대 리툭시맙(리툭산(RITUXAN: 등록상표)), T 세포 공동자극 차단제, 예컨대 아바타셉트(오렌시아(Orencia)), 인터루킨 6(IL-6) 차단제, 예컨대 토실리주맙; 호르몬 길항제, 예컨대 타목시펜, 피나스테리드 또는 LHRH 길항제; 방사성 동위원소(예를 들어, At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 및 Lu의 방사성 동위원소); 다양한 연구용 약제, 예컨대 티오플라틴, PS-341, 페닐부티레이트, ET-18-OCH3 또는 파르네실 트랜스퍼라아제 억제제(L-739749, L-744832); 폴리페놀, 예컨대 케르세틴, 레스베라트롤, 피세아탄놀, 에피갈로카테킨 갈레이트, 테아플라빈, 플라바놀, 프로시아니딘, 베툴린산 및 이의 유도체; 자가 소화 억제제, 예컨대 클로로퀸; 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 사이클로포스파미드(사이톡산(CYTOXAN: 등록상표)); 알킬 설포네이트, 예컨대 부설판, 임프로설판 및 피로설판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카보쿠온, 메투레도파 및 우레도파; 에틸레니민 및 메틸라멜라민, 예컨대 알트레타민, 트라이에틸렌멜라민, 트라이에틸렌포스포아미드, 트라이에틸렌티오포스포아미드 및 트라이메틸로멜라민; 아세토게닌(특히, 불라타신 및 불라타시논); 델타-9-테트라하이드로카나비놀(드로나비놀, 마리놀(MARINOL: 등록상표)); 베타-라파콘; 라파콜; 콜키신; 베툴린산; 캄프토테신(예컨대, 합성 유사체 토포테칸(하이캄틴(HYCAMTIN: 등록상표)), CPT-11(이리노테칸, 캄프토사르(CAMPTOSAR: 등록상표)), 아세틸캄프토테신, 스코폴렉틴 및 9-아미노캄프토테신); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065(예컨대, 이의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체); 포도필로톡신; 포도필린산; 테니포시드; 크립토파이신(구체적으로 크립토파이신 1 및 크립토파이신 8); 돌라스타틴; 듀오카마이신(예컨대, 합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1); 엘레우테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕타인; 스폰기스타틴; 질소 머스터드, 예컨대 클로람부실, 클로나파진, 클로로포스파미드, 이스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰바이신, 페네스터린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스터드; 니트로조우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라님누스틴; 항생제, 예컨대 에네다인 항생제(예를 들어, 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 감마1I 및 칼리케아미신 오메가I1(예를 들어, 문헌[Nicolaou et al., Angew . Chem Intl . Ed. Engl ., 33: 183-186(1994)] 참조); CDP323, 경구 알파-4 인테그린 억제제; 다이네미신(예컨대, 다이네미신 A); 에스페라미신; 및 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련된 색소단백질 에네다인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-다이아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신(예컨대, 아드리아마이신(ADRIAMYCIN: 등록상표), 모폴리노-독소루비신, 시아노모폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신, 독소루비신 HCl 리포좀 주입(독실(DOXIL: 등록상표)), 리포좀의 독소루비신 TLC D-99(마이옥세트(MYOCET: 등록상표)), 페길화된 리포좀의 독소루비신(카엘릭스(CAELYX: 등록상표)) 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 아이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신(예컨대, 미토마이신 C), 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 퓨로마이신, 퀼라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사물질, 예컨대 메토트렉세이트, 겜시타빈(겜자르(GEMZAR: 등록상표)), 테라푸르(우르토랄(UFTORAL: 등록상표)), 카페시타빈(젤로다(XELODA: 등록상표)), 에포틸론 및 5-플루오로우라실(5-FU); 폴산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아지시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 사이타라빈, 다이데옥시우리딘, 옥실플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스톨락톤; 항부신, 예컨대 아미노글루터티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 폴산 레플레니세르, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 아마사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 다이아지퀴온; 일포르니틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 마이탄시노이드, 예컨대 다이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미토잔트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로소잔트론; 2-에틸하이드라지드; 프로카바진; PSK(등록상표) 다당류 복합체(제이에이치에스 네추랄 프로덕츠(JHS Natural Products), 미국 오레곤주 유진 소재); 라족잔; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트라이아지퀴온; 2,2',2'-트라이클로로트라이에틸아민; 트라이코테센(특히 T-2 톡신, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안귀딘); 우레탄; 빈데신(엘디신(ELDISINE: 등록상표), 필데신(FILDESIN: 등록상표)); 데카바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피로브로만; 가사이토신; 아라비노시드("아라-C"); 티오테파; 탁소이드, 예컨대 파클리탁셀(탁솔(TAXOL: 등록상표)), 파클리탁셀의 알부민 조작된 나노입자 제형(아브라잔(ABRAXANE: 상표)) 및 도세탁셀(탁소테레(TAXOTERE: 등록상표)); 클로란부실; 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 약제, 예컨대 시스플라틴, 옥살리플라틴(예를 들어, 엘록산틴(ELOXATIN: 등록상표)) 및 카보플라틴; 미세관의 형성으로부터 튜불린 중합을 막는 빈카스, 예컨대 빈블라스틴(벨반(VELBAN: 등록상표)), 빈크리스틴(온코빈(ONCOVIN: 등록상표)), 빈데신(엘디신(ELDISINE: 등록상표), 필데신(FILDESIN: 등록상표)) 및 비노렐빈(나벨빈(NAVELBINE: 등록상표)); 에토포시드(VP-16); 이포스파미드; 미토잔트론; 류코보린; 노반트론; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 이반드로네이트; 토포이소머라아제 억제제 RFS 2000; 다이플루오로메틸로르니틴(DMFO); 레티노이드, 예컨대 펜레티니드, 레티노산, 예컨대 벡사로텐(타겟틴(TARGRETIN: 등록상표)); 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트(예를 들어, 보네포스(BONEFOS: 등록상표) 또는 오스탁(OSTAC: 등록상표)), 에티드로네이트(다이드로칼(DIDROCAL: 등록상표)), NE-58095, 졸레드론산/졸레드로네이트(조메타(ZOMETA: 등록상표)), 알렌드로네이트(포사맥스(FOSAMAX: 등록상표)), 파미드로네이트(아레디아(AREDIA: 등록상표)), 틸루드로네이트(스켈리드(SKELID: 등록상표)) 또는 리세드로네이트(악토넬(ACTONEL: 등록상표)); 트록사시타빈(1,3-다이옥솔란 뉴클레오시드 사이토신 유사체); 안티센스 올리고뉴클레오티드, 구체적으로 비정상적 세포 증식에서 나타낸 신호 경로 중 유전자의 발현을 억제하는 것, 예를 들어, PKC-알파, Raf, H-라스 및 표피 성장 인자 수용체(EGF-R); 백신, 예컨대 테라토프(THERATOPE: 등록상표) 백신 및 유전자 치료 백신, 예를 들어, 알로벡틴(ALLOVECTIN: 등록상표) 백신, 류벡틴(LEUVECTIN: 등록상표) 백신 및 박시드(VAXID: 등록상표) 백신; 토포이소머라아제 1 억제제(예를 들어, 루르토테칸(LURTOTECAN: 등록상표)); rmRH(예를 들어, 아바렐릭스(ABARELIX: 등록상표)); BAY439006(소라페닙; 바이어(Bayer)); SU-11248(수니티닙, 수텐트(SUTENT: 등록상표), 화이자(Pfizer)); 페리포신, COX-2 억제제(예를 들어, 셀레콕시브 또는 에토리콕시브), 프로테오좀 억제제(예를 들어, PS341); 보르테조미브(벨케이드(VELCADE: 등록상표)); CCI-779; 티피파르니브(R11577); 오라페니브, ABT510; Bcl-2 억제제, 예컨대 오블리머센 나트륨(게나센스(GENASENSE: 등록상표)); 피잔트론; EGFR 억제제(하기 정의 참조); 파르네실트랜스퍼라아제 억제제, 예컨대 로나파르니브(SCH 6636, 사라사르(SARASAR: 상표)); 및 상기 약제 중 임의의 약학적으로 허용되는 염, 산 또는 유도체; 및 2개 이상의 상기 약제의 조합, 예컨대 CHOP(사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니졸론의 조합 치료에 대한 약어); 및 폴폭스(FOLFOX: 5-FU 및 류코보린과 조합된 옥살리플라틴(엘록산틴(ELOXATIN: 상표)을 사용한 치료 양생법에 대한 약어)를 포함한다.
본원에 정의된 바와 같은 추가 화학치료제는 암의 성장을 촉진할 수 있는 호르몬의 효과를 조절하거나, 감소시키거나, 차단하거나, 억제하기 위해 작용하는 "항호르몬제" 또는 "내분비 치료법"을 포함한다. 상기는 비제한적으로 호르몬 자체, 예컨대 작용제/길항제 프로필과 혼합된 항에스트로겐, 예컨대 타목시펜(놀바덱스(NOLVADEX: 등록상표)), 4-하이드록시타목시펜, 토레미펜(파레스톤(FARESTON: 등록상표)), 요오독시펜, 드롤록시펜, 랄록시펜(에비스타(EVISTA: 등록상표)), 트라이옥시펜, 케옥시펜 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM), 예컨대 SERM3; 작용제 특성이 없는 순수 항에스트로겐, 예컨대 풀베스트란트(파스로덱스(FASLODEX: 등록상표)) 및 EM800(이러한 약제는 에스트로겐 수용체(ER) 이합체화를 차단하고/하거나, DNA 결합을 억제하고/하거나, ER 전환을 증가시키고/시키거나, ER 수준을 억제할 수 있음); 방향화 효소 억제제, 예컨대 스테로이드 방향화 효소 억제제, 예컨대 포르메스탄 및 엑세메스탄(아로마신(AROMASIN: 등록상표)) 및 비스테로이드 방향화 효소 억제제, 예컨대 아나스트라졸(아리미덱스(ARIMIDEX: 등록상표)), 레트로졸(페마라(FEMARA: 등록상표)) 및 아미노글루터티미드일 수 있고, 다른 방향화 효소 억제제는 보로졸(리비졸(RIVISOR: 등록상표)), 메게스트롤 아세테이트(메가제(MEGASE: 등록상표)), 파드로졸 및 4(5)-이미다졸; 황체 형성 호르몬-방출 호르몬 작용제, 예컨대 류프롤리드(루프론(LUPRON: 등록상표) 및 엘리가르드(ELIGARD: 등록상표)), 고세렐린, 부세렐린 및 트립테렐린; 성 스테로이드, 예컨대 프로게스틴, 예컨대 메게스트롤 아세테이트 및 메드록시프로게스테론 아세테이트, 에스트로겐, 예컨대 다이에틸스틸베스트롤 및 프레마린 및 안드로겐/레티노이드, 예컨대 플루옥시메스테론, 모든 트랜스레티온산 및 펜레티니드; 오나프리스톤; 항프로게스테론; 에스트로겐 수용체 하향-조절제(ERD); 항안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드 및 바이칼루타미드를 포함한다.
추가 화학치료제는 치료 항체, 예컨대 알레무투주맙(캄파쓰(Campath)), 베바시주맙(아바스틴(AVASTIN: 등록상표), 제넨테크(Genentech)); 세툭시맙(에르비툭스(ERBITUX: 등록상표), 임클론(Imclone)); 파니투무맙(벡티빅스(VECTIBIX: 등록상표), 암겐(Amgen)), 리툭시맙(리툭산(RITUXAN: 등록상표), 제넨테크/바이오겐 이덱(Genentech/Biogen Idec)), 페르투주맙(옴니타르그(OMNITARG: 등록상표), 2C4, 제넨테크), 트라스투주맙(헤르셉틴(HERCEPTIN: 등록상표), 제넨테크), 토시투모맙(벡사르(Bexxar), 코릭시아(Corixia)) 및 항체 약물 공액결합, 겜투주맙 오조가미신(마이로타르그(MYLOTARG: 등록상표), 와이어쓰(Wyeth))을 포함한다. 본 발명의 화합물과 조합한 약제로서 치료 잠재력을 갖는 추가 인간화된 단클론 항체는 아폴리주맙, 아셀리주맙, 아틀리주맙, 바피네우주맙, 비바투주맙 메르탄신, 칸투주맙 메르탄신, 세델리주맙, 세르톨리주맙 페골, 시드푸시투주맙, 시드투주맙, 다쿨리주맙, 에쿨리주맙, 에팔리주맙, 에프라투주맙, 에를리주맙, 펠비주맙, 폰톨리주맙, 겜투주맙 오조가미신, 이노투주맙 오조가미신, 이필리무맙, 라베투주맙, 린투주맙, 마투주맙, 메폴리주맙, 모타비주맙, 모토비주맙, 나탈리주맙, 니모투주맙, 놀로비주맙, 누마비주맙, 오크렐리주맙, 오말리주맙, 팔리비주맙, 파스콜리주맙, 펙푸시투주맙, 펙투주맙, 페젤리주맙, 랄리비주맙, 라니비주맙, 레실비주맙, 레슬리주맙, 레사이비주맙, 로벨리주맙, 루플리주맙, 시브로투주맙, 시플리주맙, 손투주맙, 타카투주맙 테트라제탄, 타도시주맙, 탈리주맙, 테피바주맙, 토실리주맙, 토랄리주맙, 투코투주맙 셀몰류킨, 투쿠시투주맙, 우마비주맙, 우르톡사주맙, 우스테키누맙, 비실리주맙 및 항인터루킨-12(재조합 배타적 인간-서열 전장 IgG1 λ 항체가 일반적으로 개질되어 인터루킨-12 p40 단백질을 인식할 수 있음)((ABT-874/J695, 와이어쓰 리서치 앤드 아보트 라보라토리즈(Wyeth Research and Abbott Laboratories))를 포함한다.
또한, 화학치료제는 "EGFR 억제제"를 포함하고(이는 EGFR에 결합하거나 그렇지 않으면 EGFR과 직접 상호작용하여 이의 신호화 활성을 막거나 줄이는 화합물을 지칭함), 다르게는 "EGFR 길항제"로서 지칭된다. 이러한 약제의 예는 EGFR에 결합하는 항체 및 소분자를 포함한다. EGFR에 결합하는 항체의 예는 MAb 579(ATCC CRL HB 8506), MAb 455(ATCC CRL HB8507), MAb 225(ATCC CRL 8508), MAb 528(ATCC CRL 8509)(멘델손(Mendelsohn) 등의 미국특허 제 4,943, 533 호 참조) 및 이의 변이체, 예컨대 키메라화된 225(C225 또는 세툭시맙; 에르부틱스(ERBUTIX: 등록상표)) 및 재성형된 인간 225(H225)(국제특허출원공개 제 96/40210 호, 임클론 시스템스 인코포레이티드(Imclone Systems Inc.) 참조); IMC-11F8, 완전 인간, EGFR-표적화된 항체(임클론); 유형 II 돌연변이 EGFR에 결합하는 항체(미국특허 제 5,212,290 호); 미국특허 제 5,891,996 호에 기재된 바와 같이 EGFR에 결합하는 인간화된 항체 및 키메라 항체; 및 EGFR에 결합하는 인간 항체, 예컨대 ABX-EGF 또는 파니투무맙(국제특허출원공개 제 98/50433 호, 아브게닉스/암겐(Abgenix/Amgen) 참조); EMD 55900(문헌[Stragliotto et al. Eur . J. Cancer 32A:636-640(1996)]); EGFR 결합을 위해 EGF 및 TGF-알파 둘다 경쟁하는 EGFR에 유도된 인간화된 EGFR 항체인 EMD7200(마투주맙)(EMD/메르크(Merck)); 인간 EGFR 항체, 후맥스(HuMax)-EGFR(젠맵(GenMab)); E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 및 E7.6.3으로서 공지되고 미국특허 제 6,235,883 호에 기재된 완전 인간 항체; MDX-447(메다렉스 인코포레이티드(Medarex Inc.)); 및 mAb 806 또는 인간화된 mAb 806(문헌[Johns et al ., J. Biol . Chem. 279(29):30375-30384(2004)])을 포함한다. 항EGFR 항체는 세포독성제와 접합할 수 있고, 따라서 면역접합체를 생성할 수 있다(예를 들어, 유럽특허 제 659,439A2 호, 메르크 파텐트 게엠베하(Merck Patent GmbH) 참조). EGFR 길항제는 소분자, 예컨대 하기 미국특허: 제 5,616,582 호, 제 5,457,105 호, 제 5,475,001 호, 제 5,654,307 호, 제 5,679,683 호, 제 6,084,095 호, 제 6,265,410 호, 제 6,455,534 호, 제 6,521,620 호, 제 6,596,726 호, 제 6,713,484 호, 제 5,770,599 호, 제 6,140,332 호, 제 5,866,572 호, 제 6,399,602 호, 제 6,344,459 호, 제 6,602,863 호, 제 6,391,874 호, 제 6,344,455 호, 제 5,760,041 호, 제 6,002,008 호 및 제 5,747,498 호; 및 하기 PCT 공보: 국제특허출원공개 제 98/14451 호, 국제특허출원공개 제 98/50038 호, 국제특허출원공개 제 99/09016 호 및 국제특허출원공개 제 99/24037 호에 기재된 화합물을 포함한다. 특정 소분자 EGFR 길항제는 OSI-774(CP-358774, 에를로티닙, 타르세바(TARCEVA: 등록상표) 제넨테크/오에스아이 파마슈티칼스(OSI Pharmaceuticals)); PD 183805(CI 1033, 2-프로펜아미드, N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]-6-퀴나졸리닐]-, 다이하이드로클로라이드, 화이자 인코포레이티드(Pfizer Inc.)); ZD1839, 게피티닙(이레사제이(IRESSAJ)) 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노-7-메톡시-6-(3-모폴리노프로폭시)퀴나졸린, 아스트라제네카(AstraZeneca)); ZM 105180((6-아미노-4-(3-메틸페닐-아미노)-퀴나졸린, 제네카); BIBX-1382(N8-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-N2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피리미도[5,4-d]피리미딘-2,8-다이아민, 베링거 잉겔하임(Boehringer Ingelheim)); PKI-166((R)-4-[4-[(1-페닐에틸)아미노]-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일]-페놀);(R)-6-(4-하이드록시페닐)-4-[(1-페닐에틸)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘); CL-387785(N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-2-부틴아미드); EKB-569(N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐]-4-(다이메틸아미노)-2-부텐아미드)(와이어쓰); AG1478(화이자); AG1571(SU 5271; 화이자); 이중 EGFR/HER2 타이로신 키나아제 억제제, 예컨대 라파티닙(타이케르브(TYKERB: 등록상표), GSK572016 또는 N-[3-클로로-4-[(3-플루오로페닐)메톡시]페닐]-6-[5-[-[-[2-메틸설포닐)에틸]아미노]메틸]-2-푸라닐]-4-퀴나졸린아민)을 포함한다.
또한, 화학치료제는 "타이로신 키나아제 억제제", 예컨대 상기 단락에서 나타낸 EGFR-표적화된 약물; 소분자 HER2 타이로신 키나아제 억제제, 예컨대 다케다(Takeda)로부터 시판중인 TAK165; CP-724,714, ErbB2 수용체 타이로신 키나아제(화이자 및 오에스아이)의 경구 선택적 억제제; 이중-HER 억제제, 예컨대 EKB-569(와이어쓰로부터 시판중임, 이는 우선적으로는 EGFR에 결합하지만 HER2 및 EGFR-과발현 세포 둘다를 억제함); 라파티닙(GSK572016; 글락소-스미스클라인(Glaxo-SmithKline)으로부터 시판중임), 경구 HER2 및 EGFR 타이로신 키나아제 억제제; PKI-166(노바티스(Novartis)로부터 시판중임); pan-HER 억제제, 예컨대 카네르티닙(CI-1033; 파르마시아(Pharmacia)); Raf-1 억제제, 예컨대 안티센스 약제 ISIS-5132(아이에스아이에스 파마슈티칼스(ISIS Pharmaceuticals)로부터 시판중임, 이는 Raf-1 신호를 억제함); 비-HER 표적화된 TK 억제제, 예컨대 이마티닙 메실레이트(글리벡제이(GLEEVECJ), 글락소-스미스클라인으로부터 시판중임); 다중-표적화된 타이로신 키나아제 억제제, 예컨대 수니티닙(수텐트(등록상표), 화이자로부터 시판중임); VEGF 수용체 타이로신 키나아제 억제제, 예컨대 바탈라닙(PTK787/ZK222584, 노바티스/슈에링 아게(Schering AG)로부터 시판중임); MAPK 세포외 조절 키나아제 I 억제제 CI-1040(파르마시아로부터 시판중임); 퀴나졸린, 예컨대 PD 153035,4-(3-클로로아닐리노 퀴나졸린; 피리도피리미딘; 피리미도피리미딘; 피롤로피리미딘, 예컨대 CGP 59326, CGP 60261 및 CGP 62706; 피라졸로피리미딘, 4-(페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘; 쿠르쿠민(다이페룰로일 메탄, 4,5-비스(4-플루오로아닐리노프탈리미드); 니트로티오펜 잔기를 함유하는 트립포스틴; PD-0183805(와너-람버(Warner-Lamber)); 안티센스 분자(예를 들어 HER-코딩 핵산에 결합하는 것); 퀴녹살린(미국특허 제 5,804,396 호); 트라이포스틴(미국특허 제 5,804,396); ZD6474(아스트라 제네카); PTK-787(노바티스/슈에링 아게); pan-HER 억제제, 예컨대 CI-1033(화이자); 아피니탁(Affinitac)(ISIS 3521; 아이시스/릴리(Isis/Lilly)); 이마티닙 메실레이트(글리벡제이); PKI 166(노바티스); GW2016(글락소-스미스클라인); CI-1033(화이자); EKB-569(와이어쓰); 세마시닙(Semaxinib)(화이자); ZD6474(아스트라제네카); PTK-787(노바티스/슈에링 아게); INC-1C11(임클론), 라파마이신(실로리무스, 라파문(RAPAMUNE: 등록상표))을 포함하거나; 하기 특허 공보 중 임의에 기재된 바와 같다: 미국특허 제 5,804,396 호; 국제특허출원공개 제 1999/09016 호(아메리칸 시아나미드(American Cyanamid)); 국제특허출원공개 제 1998/43960 호(아메리칸 시아나미드); 국제특허출원공개 제 1997/38983 호(와너 람버트(Warner Lambert)); 국제특허출원공개 제 1999/06378 호(와너 람버트); 국제특허출원공개 제 1999/06396 호(와너 람버트); 국제특허출원공개 제 1996/30347 호(화이자 인코포레이티드); 국제특허출원공개 제 1996/33978 호(제네카); 국제특허출원공개 제 1996/3397 호(제네카) 및 국제특허출원공개 제 1996/33980 호(제네카).
또한, 화학치료제는 천식 치료제, 예를 들어 흡입용 코르티코스테로이드, 예컨대 플루티카존, 부데조니드, 모메타존, 플루니솔리드 및 베클로메타존; 류코트리엔 개질제, 예컨대 몬텔루카스트, 자피를루카스트 및 질레우톤; 장-기능 베타 작용제, 예컨대 살메테롤 및 포르모테롤; 상기 치료제의 조합, 예컨대 플루티카존 및 살메테롤의 조합 및 부데조니드 및 포르모테롤의 조합; 테오필린; 단-기능 베타 작용제, 예컨대 알부테롤, 레발부테롤 및 피르부테롤; 이프라트로퓸; 경구 및 정맥내 코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니존 및 메틸프레드니졸론; 오말리주맙; 레브리키주맙; 항히스타민; 및 데콘게스탄트; 크로몰린; 및 이프라트로퓸을 포함한다.
달리 명시하지 않는 한 "임의적으로 치환된"은 치환기가 동일하거나 상이할 수 있는 기에 해당되는 하나 이상(예를 들어 0, 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기에 의해 치환 또는 비치환될 수 있는 기를 의미한다. 일 양태에서 임의적으로 치환된 기는 1개의 치환기를 갖는다. 또 다른 양태에서 임의적으로 치환된 기는 2개의 치환기를 갖는다. 또 다른 양태에서 임의적으로 치환된 기는 3개의 치환기를 갖는다.
본원에서 사용된 용어 "전구약물"은 모 약물에 비해 환자에게 덜 효과적이거나 종양 세포에 세포 독성이고 촉매적으로 또는 가수분해적으로 활성화되거나 더욱 활성인 모 형태로 전환될 수 있는 약학적으로 활성인 물질의 전구체 또는 유도체 형태를 지칭한다. 예를 들어, 문헌[Wilman, "Prodrugs in Cancer Chemotherapy" Biochemical Society Transdctions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast(1986)] 및 문헌[Stella et al., "Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery," Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed.), pp. 247-267, Humana Press(1985)]을 참고한다. 본 발명의 전구약물은 비제한적으로 포스페이트-함유 전구약물, 티오포스페이트-함유 전구약물, 설페이트-함유 전구약물, 펩타이드-함유 전구약물, D-아미노산-개질된 전구약물, 당화된 전구약물, 베타-락탐-함유 전구약물, 임의적으로 치환된 페녹시아세트아미드-함유 전구약물 또는 임의적으로 치환된 페닐아세트아미드-함유 전구약물, 5-플루오로사이토신 및 더욱 활성인 세포독성이 없는 약물로 전환될 수 있는 다른 5-플루오로우리딘 전구약물을 포함한다. 본 발명에서 사용하기 위한 전구약물 형태로 유도체화될 수 있는 세포독성 약물의 예는 비제한적으로 상기 기재된 화학치료제를 포함한다.
용어 "포장 삽입물"은 치료 제품의 상업 포장에 통상적으로 포함되는 설명서를 지칭하기 위해 사용되고, 이는 이러한 치료 제품의 사용에 관한 지침, 용법, 복용량, 투여법, 금기 및/또는 주의에 관한 정보를 함유한다
용어 "입체이성질체"는 화학 구조식은 동일하지만, 공간에서 원자 또는 기의 배열에 관해서는 상이한 화합물을 지칭한다. 입체이성질체는 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 형태이성질체 등을 포함한다.
"부분입체이성질체"는 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 입체이성질체를 지칭하고 이의 분자는 서로의 거울상이 아니다. 부분입체이성질체는 상이한 물리적 특성, 예를 들어 융점, 비점, 스펙트럼 특성 및 반응성을 갖는다. 부분입체이성질체의 혼합물은 고해상도 분석 과정, 예컨대 전기영동 및 크로마토그래피로 분리될 수 있다.
"거울상이성질체"는 서로의 거울상이 중첩되지 않는 화합물의 2개의 입체이성질체를 지칭한다.
본원에 사용된 입체화학적 정의 및 형식은 일반적으로 문헌[S. P. Parker, Ed., McGraw - Hill Dictionary of Chemical Terms(1984) McGraw-Hill Book Company, New York]; 및 문헌[Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]을 따른다. 많은 유기 화합물은 광학적으로 활성인 형태로 존재하는 바, 평면 편광의 평면을 회전하는 능력을 갖는다. 광학적으로 활성인 화합물의 기술에서, 접두사 D 및 L 또는 R 및 S는 이의 키랄 중심에 관한 분자의 절대 배열을 나타내기 위해 사용된다. 접두사 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면 편광의 회전 표시를 지정하기 위해 사용되고, (-) 또는 1은 화합물이 좌회전성임을 의미한다. 앞에 (+) 또는 d가 붙은 화합물은 우회전성이다. 주어진 화학 구조에 대하여, 이들 입체이성질체는 이들이 서로의 거울상인 것을 제외하고 동일하다. 또한, 특정 입체이성질체는 거울상이성질체로서 지칭될 수 있고, 이러한 이성질체의 혼합물은 종종 거울상이성질체 혼합물로 명명된다. 50:50 혼합물의 거울상이성질체는 라세미 혼합물 또는 라세메이트로서 지칭되고, 이는 화학 반응 또는 공정 중에 입체선택 또는 입체특이성이 없는 경우에 발생할 수 있다. 용어 "라세미 혼합물" 및 "라세메이트"는 광학 활성이 없는 2개의 거울상이성질체 종의 등몰 혼합물을 지칭한다.
용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질성 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호교환할 수 있는 상이한 에너지의 구조적인 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체(또한 양성자성 호변이성질체로서 공지됨)는 양성자의 이동을 통한 상호전환, 예컨대 케토-에놀 및 이민-에나민 이성질체화를 포함한다. 원자가 호변이성질체는 결합하는 전자의 일부의 재조직에 의한 상호전환을 포함한다.
본원에 사용된 어구 "약학적으로 허용되는 염"은 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 유기 또는 무기 염을 지칭한다. "약학적으로 허용되는 염"은 산 및 염기 부가 염 둘다를 포함한다. 염의 예는 비제한적으로 설페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레이트, 탄네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포름에이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함한다. 약학적으로 허용되는 염은 다른 분자, 예컨대 아세테이트 이온, 숙시네이트 이온 또는 다른 반대 이온의 포함을 수반할 수 있다. 반대 이온은 모 화합물 상에 전하를 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 잔기일 수 있다. 또한, 약학적으로 허용되는 염은 이의 구조내에 하나 이상의 대전된 원자를 가질 수 있다. 다중 대전된 원자가 약학적으로 허용되는 염의 일부인 경우에 다중 반대 이온을 가질 수 있다. 따라서, 약학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 대전된 원자 및/또는 하나 이상의 반대 이온, 예를 들어 다이하이드로클로라이드 또는 다이포름에이트 염을 가질 수 있다.
"약학적으로 허용되는 산 부가 염"은 자유 염기의 생물학적 효과 및 특성을 보유하고 생물학적으로 또는 달리 바람직한 염으로서, 무기산, 예컨대 염산, 하이드로브롬산, 황산, 질산, 탄산, 인산 등 및 유기산, 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 아스파르트산, 아스코르브산, 글루탐산, 안트라닐산, 벤조산, 신남산, 만델산, 엠본산, 페닐아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등의 지방족, 사이클로지방족, 방향족, 아르지방족, 헤테로환형, 카복실릭 및 설포닉 부류로부터 선택될 수 있는 유기산으로 형성되는 염을 지칭한다.
"약학적으로 허용되는 염기 부가 염"은 무기 염기, 예컨대 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등으로부터 유도되는 것을 포함한다. 특정 염기 부가 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이다. 약학적으로 허용되는 유기 무독성 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차 및 3차 아민, 치환된 아민, 예컨대 자연발생적으로 치환된 아민, 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 2-다이에틸아미노에탄올, 트로메타민, 다이사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌다이아민, 글루코사민, 메틸클루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페리진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함한다. 특정 유기 무독성 염기는 이소프로필아민, 다이에틸아민, 에탄올아민, 트로메타민, 다이사이클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
"용매화물"은 하나 이상의 용매 분자 및 화학식 I의 화합물의 회합 또는 복합체를 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매의 예는 비제한적으로 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함한다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.
용어 "보호기" 또는 "Pg"는 특정 작용기를 차단하거나 보호하면서 화합물 상의 다른 작용기를 반응시키는데 통상적으로 사용되는 치환기를 지칭한다. 예를 들어, "아미노-보호기"는 화합물 중에서 아미노 작용기를 차단하거나 보호하는 아미노 기에 부착된 치환기이다. 적합한 아미노-보호기는 아세틸, 트라이플루오로아세틸, 프탈리미도, t-부톡시카본일(Boc), 벤질옥시카본일(CBz) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카본일(Fmoc)을 포함한다. 유사하게, "하이드록시-보호기"는 하이드록시 작용기를 차단하거나 보호하는 하이드록시 기의 치환기를 지칭한다. 적합한 하이드록시-보호기는 아세틸, 트라이알킬실릴, 다이알킬페닐실릴, 벤조일, 벤질, 벤질옥시메틸, 메틸, 메톡시메틸, 트라이아릴메틸 및 테트라하이드로피라닐을 포함한다. "카복시-보호기"는 카복시 작용기를 차단하거나 보호하는 카복시 기의 치환기를 지칭한다. 통상의 카복시-보호기는 -CH2CH2SO2Ph, 시아노에틸, 2-(트라이메틸실릴)에틸, 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸, 2-(p-니트로페닐설페닐)에틸, 2-(다이페닐포스피노)-에틸, 니트로에틸 등을 포함한다. 보호기 및 이들의 사용에 대한 일반적인 기술은 문헌[T. W. Greene and P. Wuts, Protective Groups in organic Synthesis, Third Ed., John Wiley & Sons, New York, 1999]; 및 문헌[P. Kocienski, Protect groups, Third Ed., Verlag, 2003]을 참조한다.
용어 "환자"는 인간 환자 및 동물 환자를 포함한다. 용어 "동물"은 반려 동물(예를 들어, 개, 고양이 및 말), 식량원 동물, 동물원 동물, 해양 동물, 조류 및 다른 유사한 동물 종을 포함한다. 일 예에서, 환자는 인간이다.
어구 "약학적으로 허용되는"은 물질 또는 조성물이 제형을 포함하는 다른 성분 및/또는 상기로 치료되는 포유동물과 화학적으로 및/또는 독물학적으로 호환되어야 함을 나타낸다.
용어 "본 발명의 화합물"은 달리 언급하지 않는 한 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 전구약물 및 염(예를 들어, 약학적으로 허용되는 염)을 포함한다. 달리 언급하지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소 풍부한 원자의 존재하에서만 상이한 화합물을 포함함을 의미한다. 예를 들어, 하나 이상의 수소 원자가 중수소 또는 삼중수소로 대체되거나, 하나 이상의 탄소 원자가 13C 또는 14C 탄소 원자에 의해 대체되거나, 하나 이상의 질소 원자가 15N 질소 원자에 의해 대체되거나, 하나 이상의 황 원자가 33S, 34S 또는 36S 황 원자에 의해 대체되거나, 하나 이상의 산소 원자가 17O 또는 18O 산소 원자에 의해 대체되는 화학식 I의 화합물은 본 발명의 범주 내에 있다.
TYK2 억제제 화합물
일 양태에서, TYK2의 억제에 반응을 보이는 질병, 상태 및/또는 질환의 치료에서 유용한 화학식 I의 화합물, 및 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 전구약물 및 약학적으로 허용되는 염, 및 이의 약학 제형이 제공된다.
다른 양태는 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 전구약물 및 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
화학식 I
Figure pct00002
상기 식에서,
A는 CR3 또는 N이고;
X는 CR15 또는 N이고;
R1은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, -CF3, -OR6, -SR6, -OCF3, -CN, -NO2, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7, -S(O)1-2R6, -S(O)1-2NR6R7, -NR6S(O)1-2R7, -NR6SO2NR6R7, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)NR6R7, -OC(O)NR6R7 또는 -NR6R7이고, 이때 R1은 둘다 동시에 수소일 수 없고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐 및 사이클로알킬은 할로겐, 옥소, -CN, OR6, -NR6R7, C3-C6 사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클릴 또는 페닐에 의해 임의적으로 치환되고, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 페닐은 독립적으로 R10에 의해 임의적으로 치환되고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, -(C0-C3 알킬렌)CN, -(C0-C3 알킬렌)OR8, -(C0-C3 알킬렌)SR8, -(C0-C3 알킬렌)NR8R9, -(C0-C3 알킬렌)CF3, -O(C0-C3 알킬렌)CF3, -(C0-C3 알킬렌)NO2, -(C0-C3 알킬렌)C(O)R8, -(C0-C3 알킬렌)C(O)OR8, -(C0-C3 알킬렌)C(O)NR8R9, -(C0-C3 알킬렌)NR8C(O)R9, -(C0-C3 알킬렌)S(O)1-2R8, -(C0-C3 알킬렌)NR8S(O)1-2R9, -(C0-C3 알킬렌)S(O)1-2NR8R9, -(C0-C3 알킬렌)(C3-C6 사이클로알킬), -(C0-C3 알킬렌)(3 내지 10 원 헤테로사이클릴), -(C0-C3 알킬렌)(5 내지 10 원 헤테로아릴) 또는 -(C0-C3 알킬렌)페닐이고, 이때 R2 및 R3은 각각 독립적으로 R10에 의해 임의적으로 치환되고;
R4는 수소, -NR6-, -NR6R7, -NR6C(O)-, -NR6C(O)O-, -NR6C(O)NR7-, -NR6S(O)1-2- 또는 -NR6S(O)1-2NR7-이고;
R5는 존재하지 않거나, 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 3 내지 10 원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 10 원 헤테로아릴이고, 이때 R5는 R10에 의해 임의적으로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 C3-C6 사이클로알킬이고, 이때 상기 알킬, 알케닐, 알키닐 및 사이클로알킬은 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, 옥소, -CN, -OR11 또는 -NR11R12에 의해 임의적으로 치환되거나,
R6 및 R7은 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, -OR11, -NR11R12, 또는 할로겐에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬에 의해 임의적으로 치환된 3 내지 6 원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 3 내지 6 원 헤테로사이클릴 또는 5 또는 6 원 헤테로아릴이고, 이때 상기 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 R10에 의해 임의적으로 치환되거나,
R8 및 R9는 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, -NR11R12 또는 C1-C6 알킬에 의해 임의적으로 치환된 3 내지 6 원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R10은 독립적으로 수소, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, -(C0-C3 알킬렌)CN, -(C0-C3 알킬렌)OR11, -(C0-C3 알킬렌)SR11, -(C0-C3 알킬렌)NR11R12, -(C0-C3 알킬렌)CF3, -(C0-C3 알킬렌)NO2, -C=NH(OR11), -(C0-C3 알킬렌)C(O)R11, -(C0-C3 알킬렌)C(O)OR11, -(C0-C3 알킬렌)C(O)NR11R12, -(C0-C3 알킬렌)NR11C(O)R12, -(C0-C3 알킬렌)S(O)1-2R11, -(C0-C3 알킬렌)NR11S(O)1-2R12, -(C0-C3 알킬렌)S(O)1-2NR11R12, -(C0-C3 알킬렌)(C3-C6 사이클로알킬), -(C0-C3 알킬렌)(3 내지 10 원 헤테로사이클릴), -(C0-C3 알킬렌)C(O)(3 내지 10 원 헤테로사이클릴), -(C0-C3 알킬렌)(5 내지 10 원 헤테로아릴) 또는 -(C0-C3 알킬렌)페닐이고, 이때 R10은 독립적으로 할로겐, 옥소, -CF3, -(C0-C3 알킬렌)OR13, -(C0-C3 알킬렌)NR13R14, -(C0-C3 알킬렌)C(O)R13, -(C0-C3 알킬렌)S(O)1-2R13, 또는 옥소, -CN 또는 할로겐에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬에 의해 임의적으로 치환되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 5 또는 6 원 헤테로아릴 또는 3 내지 6 원 헤테로사이클릴이고, 이때 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 할로겐, 옥소, -CN, -OR16, -NR16R17, 또는 할로겐, -CN 또는 옥소에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬에 의해 임의적으로 치환되거나,
R11 및 R12는 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, -OR16, -NR16R17, 또는 할로겐, 옥소 또는 OH에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬에 의해 임의적으로 치환된 3 내지 6 원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐 또는 옥소에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나,
R13 및 R14는 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, 또는 할로겐 또는 옥소에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬에 의해 임의적으로 치환된 3 내지 6 원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R15는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C0-C3 알킬렌)CN, -(C0-C3 알킬렌)OR18, -(C0-C3 알킬렌)SR18, -(C0-C3 알킬렌)NR18R19, -(C0-C3 알킬렌)CF3, -O(C0-C3 알킬렌)CF3, -(C0-C3 알킬렌)NO2, -(C0-C3 알킬렌)C(O)R18, -(C0-C3 알킬렌)C(O)OR18, -(C0-C3 알킬렌)C(O)NR18R19, -(C0-C3 알킬렌)NR18C(O)R19, -(C0-C3 알킬렌)S(O)1-2R18, -(C0-C3 알킬렌)NR18S(O)1-2R19, -(C0-C3 알킬렌)S(O)1-2NR18R19, -(C0-C3 알킬렌)(C3-C6 사이클로알킬), -(C0-C3 알킬렌)(3 내지 6 원 헤테로사이클릴), -(C0-C3 알킬렌)(5 또는 6 원 헤테로아릴) 또는 -(C0-C3 알킬렌)페닐이고;
R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, 또는 할로겐 또는 옥소에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나,
R16 및 R17은 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, 또는 옥소 또는 할로겐에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬에 의해 임의적으로 치환된 3 내지 6 원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R18 및 R19는 각각 독립적으로 수소, 또는 할로겐 또는 옥소에 의해 임의적으로 치환된 C1 -C6 알킬이다.
다른 양태는
A가 CR3 또는 N이고;
X는 CR15 또는 N이고;
R1은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, C3-C4 사이클로알킬, -CF3, -OR6, -SR6, -OCF3, -CN, -NO2, -NR6SO2R7, -NR6C(O)R7 또는 -NR6R7이고, 이때 R1은 둘다 동시에 수소일 수 없고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐 및 사이클로알킬은 할로겐, OR6, -NR6R7 또는 페닐에 의해 임의적으로 치환되고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, -(C0-C3 알킬렌)CN, -(C0-C3 알킬렌)OR8, -(C0-C3 알킬렌)SR8, -(C0-C3 알킬렌)NR8R9, -(C0-C3 알킬렌)CF3, -O(C0-C3 알킬렌)CF3, -(C0-C3 알킬렌)NO2, -(C0-C3 알킬렌)C(O)R8, -(C0-C3 알킬렌)C(O)OR8, -(C0-C3 알킬렌)C(O)NR8R9, -(C0-C3 알킬렌)NR8C(O)R9, -(C0-C3 알킬렌)S(O)1-2R8, -(C0-C3 알킬렌)NR8S(O)1-2R9, -(C0-C3 알킬렌)S(O)1-2NR8R9, -(C0-C3 알킬렌)(C3-C6 사이클로알킬렌), -(C0-C3 알킬렌)(3 내지 6 원 헤테로사이클릴), -(C0-C3 알킬렌)(5 또는 6 원 헤테로아릴) 또는 -(C0-C3 알킬렌)페닐이고, 이때 R2 및 R3은 각각 독립적으로 R10에 의해 임의적으로 치환되고;
R4는 수소, -NH2, -NH-, -NR6R7, -NR6C(O)-, -NR6C(O)O-, -NR6C(O)NR7-, -NR6S(O)1-2- 또는 -NR6S(O)1-2NR7-이고;
R5는 존재하지 않거나, 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 3 내지 10 원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 10 원 헤테로아릴이고, 이때 R5는 R10에 의해 임의적으로 치환되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 C3-C4 사이클로알킬이고, 이때 상기 알킬, 알케닐, 알키닐 및 사이클로알킬은 독립적으로 할로겐, 옥소, -OR11 또는 -NR11R12에 의해 임의적으로 치환되거나,
R6 및 R7은 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, -NR11R12 또는 C1-C3 알킬에 의해 임의적으로 치환된 3 내지 6 원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 3 내지 6 원 헤테로사이클릴 또는 5 또는 6 원 헤테로아릴이고, 이때 상기 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 R10에 의해 임의적으로 치환되거나,
R8 및 R9는 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, -NR11R12 또는 C1-C3 알킬에 의해 임의적으로 치환된 3 내지 6 원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R10은 독립적으로 수소, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, -(C0-C3 알킬렌)CN, -(C0-C3 알킬렌)OR11, -(C0-C3 알킬렌)SR11, -(C0-C3 알킬렌)NR11R12, -(C0-C3 알킬렌)CF3, -(C0-C3 알킬렌)NO2, -C=NH(OR11), -(C0-C3 알킬렌)C(O)R11, -(C0-C3 알킬렌)C(O)OR11, -(C0-C3 알킬렌)C(O)NR11R12, -(C0-C3 알킬렌)NR11C(O)R12, -(C0-C3 알킬렌)S(O)1-2R11, -(C0-C3 알킬렌)NR11S(O)1-2R12, -(C0-C3 알킬렌)S(O)1-2NR11R12, -(C0-C3 알킬렌)(C3-C6 사이클로알킬렌), -(C0-C3 알킬렌)(3 내지 6 원 헤테로사이클릴), -(C0-C3 알킬렌)C(O)(3 내지 6 원 헤테로사이클릴), -(C0-C3 알킬렌)(5 또는 6 원 헤테로아릴) 또는 -(C0-C3 알킬렌)페닐이고, 이때 R10은 독립적으로 할로겐, 옥소, -CF3, -(C0-C3 알킬렌)OR13, -(C0-C3 알킬렌)NR13R14, -(C0-C3 알킬렌)C(O)R13, -(C0-C3 알킬렌)S(O)1-2R13, 또는 옥소 또는 할로겐에 의해 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬에 의해 임의적으로 치환되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 5 또는 6 원 헤테로아릴 또는 3 내지 6 원 헤테로사이클릴이고, 이때 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 독립적으로 할로겐, 옥소, -CN, -OR16, -NR16R17, 또는 할로겐 또는 옥소에 의해 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬에 의해 임의적으로 치환되거나,
R11 및 R12는 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, -OR16, -NR16R17, 또는 할로겐, 옥소 또는 OH에 의해 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬에 의해 임의적으로 치환된 3 내지 6 원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 또는 할로겐 또는 옥소에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나,
R13 및 R14는 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, 또는 할로겐 또는 옥소에 의해 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬에 의해 임의적으로 치환된 3 내지 6 원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R15는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C0-C3 알킬렌)CN, -(C0-C3 알킬렌)OR18, -(C0-C3 알킬렌)SR18, -(C0-C3 알킬렌)NR18R19, -(C0-C3 알킬렌)CF3, -O(C0-C3 알킬렌)CF3, -(C0-C3 알킬렌)NO2, -(C0-C3 알킬렌)C(O)R18, -(C0-C3 알킬렌)C(O)OR18, -(C0-C3 알킬렌)C(O)NR18R19, -(C0-C3 알킬렌)NR18C(O)R19, -(C0-C3 알킬렌)S(O)1-2R18, -(C0-C3 알킬렌)NR18S(O)1-2R19, -(C0-C3 알킬렌)S(O)1-2NR18R19, -(C0-C3 알킬렌)(C3-C6 사이클로알킬), -(C0-C3 알킬렌)(3 내지 6 원 헤테로사이클릴), -(C0-C3 알킬렌)(5 또는 6 원 헤테로아릴) 또는 -(C0-C3 알킬렌)페닐이고;
R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, 또는 할로겐 또는 옥소에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나,
R16 및 R17은 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, 또는 할로겐에 의해 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬에 의해 임의적으로 치환된 3 내지 6 원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R18 및 R19는 각각 독립적으로 수소, 또는 할로겐 또는 옥소에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬인 화학식 I의 화합물, 및 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 전구약물 및 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
특정 양태에서, 화학식 I의 화합물, 및 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 전구약물 및 약학적으로 허용되는 염은 화합물 2-(2-클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘, 2-(티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)아닐린, 2-페녹시-N-(2-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일-페닐)-프로판아미드, N-(2-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일페닐)-벤젠프로판아미드, 2-(2-메틸페닐)-티아졸로[5,4-c]피리딘, 2-[2-메톡시-4-(메틸티오)페닐]-티아졸로[5,4-c]피리딘 및 2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘을 제외한 화합물을 포함한다.
특정 양태에서, A는 CR3이다.
특정 양태에서, A는 CR3이고, X는 CR15이다.
특정 양태에서, A는 CR3이고, X는 N이다.
특정 양태에서, A는 N이다.
특정 양태에서, A는 N이고, X는 CR15이다.
특정 양태에서, A는 N이고, X는 N이다.
특정 양태에서, R1은 독립적으로 할로겐이다. 일 양태에서, R1은 독립적으로 F 또는 Cl이다. 또 다른 양태에서, R1은 Cl이다.
특정 양태에서, R1은 독립적으로 할로겐이고; 기 -R4-R5는 -NHR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)OR5 또는 -NR6C(O)NR7R5이고, 이때 R5는 수소를 제외한다.
특정 양태에서, R1은 독립적으로 할로겐 또는 -CN이고; 기 -R4-R5는 -NHR5, -NR6C(O)R5, -NR6C(O)OR5 또는 -NR6C(O)NR7R5이다.
특정 양태에서, 하나의 R1은 할로겐이고, 다른 R1은 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, C3-C4 사이클로알킬, -CF3, -OH, -O(C1-C3 알킬), -SH, -S(C1-C3 알킬), -OCF3, -CN, -NO2, -NHSO2CH3, -NHC(O)R7 또는 -NR6R7이고, 이때 상기 알킬 및 사이클로알킬은 할로겐, OR8, -NR8R9 또는 페닐에 의해 임의적으로 치환된다.
특정 양태에서, 하나의 R1은 할로겐이고, 다른 R1은 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, C3-C4 사이클로알킬, -CF3, -OH, -O(C1-C3 알킬), -SH, -S(C1-C3 알킬), -OCF3, -CN, -NO2, -NHSO2CH3, -NHC(O)R7 또는 -NR6R7이고, 이때 상기 알킬 및 사이클로알킬은 할로겐, OR6, -NR6R7 또는 페닐에 의해 임의적으로 치환된다.
특정 양태에서, 하나의 R1은 할로겐이고, 다른 R1은 할로겐, C1-C3 알킬, C3-C4 사이클로알킬, -CF3, -OH, -O(C1-C3 알킬), -SH, -S(C1-C3 알킬), -OCF3, -CN, -NO2, -NHSO2CH3, -NHC(O)R7 또는 -NR6R7이고, 이때 상기 알킬 및 사이클로알킬은 할로겐, OR8, -NR8R9 또는 페닐에 의해 임의적으로 치환된다.
특정 양태에서, 하나의 R1은 할로겐이고, 다른 R1은 할로겐, C1-C3 알킬, C3-C4 사이클로알킬, -CF3, -OH, -O(C1-C3 알킬), -SH, -S(C1-C3 알킬), -OCF3, -CN, -NO2, -NHSO2CH3, -NHC(O)R7 또는 -NR6R7이고, 이때 상기 알킬 및 사이클로알킬은 할로겐, OR6, -NR6R7 또는 페닐에 의해 임의적으로 치환된다.
특정 양태에서, R1은 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, C3-C4 사이클로알킬, -CF3, -OH, -O(C1-C3 알킬), -SH, -S(C1-C3 알킬), -OCF3, -CN, -NO2, -NHSO2CH3, -NHC(O)R7 또는 -NR6R7이고, 이때 상기 알킬 및 사이클로알킬은 할로겐, OR8, -NR8R9 또는 페닐에 의해 임의적으로 치환된다.
특정 양태에서, R1은 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, C3-C4 사이클로알킬, -CF3, -OH, -O(C1-C3 알킬), -SH, -S(C1-C3 알킬), -OCF3, -CN, -NO2, -NHSO2CH3, -NHC(O)R7 또는 -NR6R7이고, 이때 상기 알킬 및 사이클로알킬은 할로겐, OR6, -NR6R7 또는 페닐에 의해 임의적으로 치환된다.
특정 양태에서, R1은 독립적으로 수소, F, Cl, -CF3, -CH3 또는 -OCF3이고, 이때 R1은 둘다 동시에 수소일 수 없다.
특정 양태에서, R1은 독립적으로 수소, F, Cl 또는 -CN이고, 이때 R1은 둘다 동시에 수소일 수 없다.
특정 양태에서, R1은 독립적으로 할로겐 또는 -CN이다. 특정 양태에서, R1은 독립적으로 F, Cl 또는 -CN이다. 특정 양태에서, 하나의 R1은 할로겐이고, 다른 R1은 -CN이다.
특정 양태에서, R1은 -CN이다.
특정 양태에서, R2은 수소 또는 할로겐이다.
특정 양태에서, R2는 수소이다.
특정 양태에서, R3은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, -CN, -C(O)R8 또는 -S(O)1-2(C1-C3 알킬)이고, 이때 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐은 독립적으로 할로겐, 옥소, -OR8 또는 -NR8R9에 의해 임의적으로 치환된다. 일 양태에서, R3은 수소, 하이드록실메틸, -C(O)H, 에테닐, -CN 또는 -S(O)2CH3이다. 일 양태에서, R3은 수소, -C(O)H, 에테닐, -CN 또는 하이드록시메틸이다. 일 양태에서, R3은 수소이다. 일 양태에서, R3은 -CN이다.
특정 양태에서, R3은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, -CN, -C(O)R8 또는 -S(O)1-2(C1-C3 알킬)이고, 이때 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐은 독립적으로 할로겐, 옥소, -OR11 또는 -NR11R12에 의해 임의적으로 치환된다.
특정 양태에서, R3은 할로겐, 옥소, -OR8 또는 -NR8R9에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬이다. 특정 양태에서, R3은 -CH2OH 또는 -CH2NH2이다.
특정 양태에서, R3은 할로겐, 옥소, -OR11 또는 -NR11R12에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
특정 양태에서, R3은 할로겐, 옥소, -OR11, -NR11R12, 또는 할로겐 또는 옥소에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬에 의해 임의적으로 치환된 3 내지 10 원 헤테로사이클릴이다. 특정 양태에서, R3은 아지리디닐이다.
특정 양태에서, R3은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, -CN, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -C(O)R8 또는 -S(O)1-2(C1-C3 알킬)이고, 이때 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐은 독립적으로 할로겐, 옥소, -OR11 또는 -NR11R12에 의해 임의적으로 치환된다. 일 양태에서, R3은 수소, 하이드록실메틸, -CH2NH2, 아지리디닐, 사이클로프로필, -C(O)NH2, -NHC(O)CH3, -OCH3, -C(O)H, 에테닐, -CN 또는 -S(O)2CH3이다.
특정 양태에서, A는 CR3이고, R2는 수소이고, R3은 수소, -CN 또는 하이드록시메틸이다.
특정 양태에서, A는 CR3이고, R2는 수소이고, R3은 수소, -CN, -CH2NH2, -NHC(O)CH3 또는 하이드록시메틸이다. 특정 양태에서, A는 CR3이고, R2는 수소이고, R3은 수소 또는 -CN이다. 특정 양태에서, R1은 독립적으로 할로겐 또는 -CN이고, A는 CR3이고, R2는 수소이고, R3은 수소 또는 -CN이다.
특정 양태에서,
Figure pct00003
의 구조를 갖는 화학식 I의 부분은 하기 구조로부터 선택된다:
Figure pct00004
상기 식에서,
물결선은 화학식 I에서 부착점을 나타낸다.
특정 양태에서,
Figure pct00005
의 구조를 갖는 화학식 I의 부분은 하기 구조로부터 선택된다:
Figure pct00006
상기 식에서,
물결선은 화학식 I에서 부착점을 나타낸다.
특정 양태에서, R4는 수소이고, R5는 존재하지 않는다.
특정 양태에서, R1은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 -CN이고; R4는 수소이고, R5는 존재하지 않는다. 특정 양태에서, R1은 독립적으로 할로겐 또는 -CN이고; R4는 수소이고, R5는 존재하지 않는다.
특정 양태에서, R4는 -NR6-이다. 특정 양태에서, R4는 -NR6C(O)-이다. 특정 양태에서, R4는 -NR6C(O)O-이다. 특정 양태에서, R4는 -NR6C(O)NR7-이다. 특정 양태에서, R4는 -NH-이다. 특정 양태에서, R4는 -NHC(O)-이다. 특정 양태에서, R4는 -NHC(O)O-이다. 특정 양태에서, R4는 -NHC(O)NH-이다.
특정 양태에서, R4는 -NR6-, -NR6C(O)-, -NR6C(O)O- 또는 -NR6C(O)NR7-이다.
특정 양태에서, 기 -R4-R5는 -NHR5, -NHC(O)R5, -NHC(O)OR5 또는 -NHC(O)NHR5이다.
특정 양태에서, 기 -R4-R5는 -NHR5, -NHC(O)R5, -NHC(O)OR5 또는 -NHC(O)NHR5이고, 이때 R5는 수소를 제외한다.
특정 양태에서, X는 CR15이고, 기 -R4-R5는 -NHR5, -NHC(O)R5, -NHC(O)OR5 또는 -NHC(O)NR7R5이다. 특정 양태에서, X는 CR15이고; R15는 수소이고; 기 -R4-R5는 -NHR5, -NHC(O)R5, -NHC(O)OR5 또는 -NHC(O)NHR5이고, 이때 R5는 수소를 제외한다. 특정 양태에서, A는 CR3이고; X는 CR15이고; R15는 수소이고; 기 -R4-R5는 -NHR5, -NHC(O)R5, -NHC(O)OR5 또는 -NHC(O)NHR5이고, 이때 R5는 수소를 제외한다.
특정 양태에서, X는 CR15이고; R15는 수소, 할로겐 또는 -CN이고; 기 -R4-R5는 -NHR5, -NHC(O)R5, -NHC(O)OR5 또는 -NHC(O)NHR5이고, 이때 R5는 수소를 제외한다. 특정 양태에서, A는 CR3이고; X는 CR15이고; R15는 수소, 할로겐 또는 -CN이고; 기 -R4-R5는 -NHR5, -NHC(O)R5, -NHC(O)OR5 또는 -NHC(O)NHR5이고, 이때 R5는 수소를 제외한다. 특정 양태에서, A는 CR3이고; R1은 독립적으로 할로겐 또는 -CN이고; X는 CR15이고; R15는 수소, 할로겐 또는 -CN이고; 기 -R4-R5는 -NHR5, -NHC(O)R5, -NHC(O)OR5 또는 -NHC(O)NHR5이고, 이때 R5는 수소를 제외한다.
특정 양태에서, R4는 -NH-, -NHC(O)- 또는 -NHC(O)NH-이다.
특정 양태에서, R4는 -NH2이고, R5는 존재하지 않는다.
특정 양태에서, R5는 수소이다.
특정 양태에서, R4는 -NR6R7이고; R5는 존재하지 않고; R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1 -C3 알킬 또는 C3 -C4 사이클로알킬이고, 이때 상기 알킬 및 사이클로알킬은 독립적으로 할로겐, 옥소, -OR11 또는 -NR11R12에 의해 임의적으로 치환된다.
특정 양태에서, R5는 할로겐, 옥소, -OR11, -SR11, -CN, C3-C10 사이클로알킬, -C(O)R11 또는 -NR11R12에 의해 임의적으로 치환된 C1 -C6 알킬이다. 특정 양태에서, R5는 할로겐, 옥소, -OR11, -SR11, -C(O)R11 또는 -NR11R12에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬이다. 특정 양태에서, R5는 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2N(CH3)2 또는 -CH2CH2NH2이다. 특정 양태에서, R5는 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CN, -CH2NH2, -CH2N(CH3)2 또는 -CH2CH2NH2이다.
특정 양태에서, R5는 R10에 의해 임의적으로 치환된 C3-C10 사이클로알킬이다. 특정 양태에서, R5는 할로겐에 의해 임의적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 특정 양태에서, R5는 할로겐에 의해 임의적으로 치환된 사이클로프로필이다. 특정 양태에서, R5는 사이클로프로필이다. 특정 양태에서, R5는 하기 구조로부터 선택되고, 이때 물결선은 화학식 I에서 부착점을 나타낸다:
Figure pct00007
특정 양태에서, R5는 사이클로프로필이다. 특정 양태에서, R5는 하기 구조로부터 선택되고, 이때 물결선은 화학식 I에서 부착점을 나타낸다:
Figure pct00008
특정 양태에서, R5는 R10에 의해 임의적으로 치환된 C6-C10 아릴이다. 특정 양태에서, R5는 페닐, 나프탈레닐, 다이하이드로인데닐 및 테트라하이드로나프탈레닐로부터 선택되고, 이때 R5는 R10에 의해 임의적으로 치환된다.
특정 양태에서, R5는 R10에 의해 임의적으로 치환된 페닐이다. 특정 양태에서, R5는 페닐이다. 특정 양태에서, R5는 -O(CH2)2피롤리디닐에 의해 임의적으로 치환된 페닐이다.
특정 양태에서, R5는 R10에 의해 임의적으로 치환된 3 내지 10 원 헤테로사이클릴이다.
특정 양태에서, R5는 R10에 의해 임의적으로 치환된 3 내지 7 원 헤테로사이클릴이다.
특정 양태에서, R5는 R10에 의해 임의적으로 치환된 5 내지 10 원 헤테로아릴이다. 특정 양태에서, R5는 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴이고, 이때 R5는 R10에 의해 임의적으로 치환된다.
특정 양태에서, R5는 C1-C6 알킬, 할로겐, -CN, -O(C0-C3 알킬), -CF3, -NR11R12, -C=NH(OR11), -C(O)OR11, 3 내지 6 원 헤테로사이클릴에 의해 임의적으로 치환된 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴이고, 상기 알킬은 할로겐 또는 OR11 에 의해 임의적으로 치환되고, 상기 헤테로사이클릴은 옥소, 할로겐, 또는 할로겐 또는 OR11에 의해 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬에 의해 임의적으로 치환된다.
특정 양태에서, R5는 C1-C6 알킬, 할로겐, -CN, -O(C1-C3 알킬), -CF3, -NR11R12, -C=NH(OR11), -C(O)OR11, 3 내지 6 원 헤테로사이클릴에 의해 임의적으로 치환된 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴이고, 상기 알킬은 할로겐 또는 OR13에 의해 임의적으로 치환되고, 상기 헤테로사이클릴 옥소, 할로겐, 또는 할로겐 또는 OR13에 의해 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬에 의해 임의적으로 치환된다.
특정 양태에서, R5는 5 또는 6 원 헤테로아릴이고, 이때 R5는 R10에 의해 임의적으로 치환되고, 이때 R10은 C1-C6 알킬, 할로겐, -CN, -OR11, -SR11, -NR11R12, -CF3, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NR11R12, -NR11C(O)R12, -S(O)1-2R11, -NR11S(O)1-2R12, -S(O)1-2NR11R12, C3-C6 사이클로알킬, 3 내지 6 원 헤테로사이클릴, -C(O)(3 내지 6 원 헤테로사이클릴), 5 또는 6 원 헤테로아릴 또는 페닐이고, 이때 R10은 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, 옥소, -CF3, -OR13, -NR13R14, -C(O)R13 또는 -S(O)1-2R13에 의해 임의적으로 치환된다. 예에서, R5는 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트라이아지닐, 티에닐, 피라졸릴, 피라닐, 트라이아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴 또는 티아다이아졸릴이고, 이때 R5는 1, 2 또는 3개의 R10에 의해 임의적으로 치환된다.
특정 양태에서, R5는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, -(C0-C3 알킬렌)CN, -(C0-C3 알킬렌)OR11, -(C0-C3 알킬렌)SR11, -(C0-C3 알킬렌)NR11R12, -(C0-C3 알킬렌)CF3, -(C0-C3 알킬렌)NO2, -C=NH(OR11),-(C0-C3 알킬렌)C(O)R11, -(C0-C3 알킬렌)C(O)OR11, -(C0-C3 알킬렌)C(O)NR11R12, -(C0-C3 알킬렌)NR11C(O)R12, -(C0-C3 알킬렌)S(O)1-2R11, -(C0-C3 알킬렌)NR11S(O)1-2R12, -(C0-C3 알킬렌)S(O)1-2NR11R12, -(C0-C3 알킬렌)(C3-C6 사이클로알킬), -(C0-C3 알킬렌)(3 내지 6 원 헤테로사이클릴), -(C0-C3 알킬렌)C(O)(3 내지 6 원 헤테로사이클릴), -(C0-C3 알킬렌)(5 또는 6 원 헤테로아릴) 또는 -(C0-C3 알킬렌)페닐에 의해 임의적으로 치환된 피리디닐이고, 이때 R10은 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, 옥소, -CF3, -(C0-C3 알킬렌)OR13, -(C0-C3 알킬렌)NR13R14, -(C0-C3 알킬렌)C(O)R13 또는 -(C0-C3 알킬렌)S(O)1-2R13에 의해 임의적으로 치환된다.
특정 양태에서, R5는 하기 구조로부터 선택된다:
Figure pct00009
이때 물결선은 화학식 I에서 부착점을 나타낸다.
특정 양태에서, R5는 하기 구조로부터 선택된다:
Figure pct00010
이때 물결선은 화학식 I에서 부착점을 나타낸다.
특정 양태에서, R5는 하기 구조로부터 선택된다:
Figure pct00011
이때 물결선은 화학식 I에서 부착점을 나타낸다.
특정 양태에서, R5는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, -(C0-C3 알킬렌)CN, -(C0-C3 알킬렌)OR11, -(C0-C3 알킬렌)SR11, -(C0-C3 알킬렌)NR11R12, -(C0-C3 알킬렌)CF3, -(C0-C3 알킬렌)NO2, -C=NH(OR11), -(C0-C3 알킬렌)C(O)R11, -(C0-C3 알킬렌)C(O)OR11, -(C0-C3 알킬렌)C(O)NR11R12, -(C0-C3 알킬렌)NR11C(O)R12, -(C0-C3 알킬렌)S(O)1-2R11, -(C0-C3 알킬렌)NR11S(O)1-2R12, -(C0-C3 알킬렌)S(O)1-2NR11R12, -(C0-C3 알킬렌)(C3-C6 사이클로알킬), -(C0-C3 알킬렌)(3 내지 6 원 헤테로사이클릴), -(C0-C3 알킬렌)C(O)(3 내지 6 원 헤테로사이클릴), -(C0-C3 알킬렌)(5 또는 6 원 헤테로아릴) 또는 -(C0-C3 알킬렌)페닐에 의해 임의적으로 치환된 피리미디닐, 피리다지닐 또는 피라지닐이고, 이때 R10은 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, 옥소, -CF3, -(C0-C3 알킬렌)OR13, -(C0-C3 알킬렌)NR13R14, -(C0-C3 알킬렌)C(O)R13 또는 -(C0-C3 알킬렌)S(O)1-2R13에 의해 임의적으로 치환된다.
특정 양태에서, R5는 하기 구조로부터 선택된다:
Figure pct00012
Figure pct00013
이때 물결선은 화학식 I에서 부착점을 나타낸다.
특정 양태에서, R5는 하기 구조로부터 선택된다:
Figure pct00014
Figure pct00015
이때 물결선은 화학식 I에서 부착점을 나타낸다.
특정 양태에서, R5는 하기 구조로부터 선택된다:
Figure pct00016
이때 물결선은 화학식 I에서 부착점을 나타낸다.
특정 양태에서, R5는 C1-C3 알킬 및 -NR11R12에 의해 임의적으로 치환된 피리미디닐이다. 특정 양태에서, R5는 메틸 및 -NH2에 의해 임의적으로 치환된 피리미디닐이다.
특정 양태에서, R5는 피라졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴 또는 티아다이아졸릴이고, 이때 R5는 R10에 의해 임의적으로 치환되고, 이때 R10은 C1-C6 알킬, 할로겐, -CN, -OR11, -SR11, -NR11R12, -CF3, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NR11R12, -NR11C(O)R12, -S(O)1-2R11, -NR11S(O)1-2R12, -S(O)1-2NR11R12, C3-C6 사이클로알킬, 3 내지 6 원 헤테로사이클릴, -C(O)(3 내지 6 원 헤테로사이클릴), 5 또는 6 원 헤테로아릴 또는 페닐이고, 이때 R10은 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, 옥소, -CF3, -OR13, -NR13R14, -C(O)R13 또는 -S(O)1-2R13에 의해 임의적으로 치환된다. 특정 양태에서, R5는 R10에 의해 임의적으로 치환된 피라졸릴이다.
특정 양태에서, R5는 하기 구조로부터 선택된다:
Figure pct00017
이때 물결선은 화학식 I에서 부착점을 나타낸다.
특정 양태에서, R10은 독립적으로 할로겐이다. 특정 양태에서, R10은 독립적으로 F이다.
특정 양태에서, R10은 독립적으로 -CN이다.
특정 양태에서, R10은 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고, 이때 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐은 독립적으로 할로겐, 옥소, -OR13 또는 -NR13R14에 의해 임의적으로 치환된다. 특정 양태에서, R10은 메틸, 에틸, 이소프로필, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(OH)CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2NH2, -CH2N(CH3)2, -CF3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2 또는 -C(O)모폴리닐이다. 특정 양태에서, R10은 메틸이다.
특정 양태에서, R10은 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고, 이때 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐은 독립적으로 할로겐, 옥소, -OR13 또는 -NR13R14에 의해 임의적으로 치환된다. 특정 양태에서, R10은 메틸, 에틸, 이소프로필, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(OH)CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CF3, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CH2티오모폴리닐 다이옥사이드, -CH2모폴리닐, (R)-CH(OH)CH3, (R)-CH(NH2)CH3 , (S)-CH(OH)CH3, (S)-CH(NH2)CH3 또는 -C(O)모폴리닐이다. 특정 양태에서, R10은 메틸이다.
특정 양태에서, R10은 독립적으로 할로겐, 옥소 또는 C1-C3 알킬에 의해 임의적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 특정 양태에서, R10은 독립적으로 사이클로프로필이다.
특정 양태에서, R10은 독립적으로 3 내지 6 원 헤테로사이클릴 또는 -C(O)(3 내지 6 원 헤테로사이클릴)이고, 이때 상기 헤테로사이클릴은 독립적으로 -(C0-C3 알킬렌)OR13, -(C0-C3 알킬렌)NR13R14, 할로겐, -CN, 옥소, 또는 옥소 또는 할로겐에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬에 의해 임의적으로 치환된다. 특정 양태에서, 상기 헤테로사이클릴은 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페리지닐, 피페리디닐 또는 아지리디닐이고, 이때 상기 헤테로사이클릴은 독립적으로 옥소, -CH2OH, -CH2CH2OH, -OH, 메틸 또는 -CF3에 의해 임의적으로 치환된다. 특정 양태에서, R10은 독립적으로 하기 구조로부터 선택된다:
Figure pct00018
이때 물결선은 화학식 I에서 부착점을 나타낸다.
특정 양태에서, R10은 독립적으로 -(C0-C3 알킬렌)OR11 또는 -(C0-C3 알킬렌)SR11이다. 특정 양태에서, R1은 -OH, -OCH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(OH)CH2OH 또는 -C(CH3)2OH이다. 특정 양태에서, R10은 -OH 또는 -OCH3이다. 특정 양태에서, R10은 -OH, -OCH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(OH)CH2OH, -C(CH3)2OH, (R)-CH(OH)CH3 또는 (S)-CH(OH)CH3이다.
특정 양태에서, R10은 독립적으로 -(C0 -C3 알킬렌)NR11R12이다. 특정 양태에서, R10은 -NH2, -NHCH3, -NHC(O)CH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH2OH)2, -NHCH2CH2OH, -N(CH3)CH2CH2OH, -NHCH2C(CH3)2OH, -N(CH3)CH2C(CH3)2OH, 4-하이드록시아지리딘-1-일, 모폴리닐, 다이옥소티오모폴리닐, 피페리디닐 4-하이드록시피페리디닐 4-메틸피페라지닐, 피롤리디닐 또는 4-(2-하이드록시에틸)피페라지닐이다. 특정 양태에서, R10은 -NH2, -NHCH3, -NHC(O)CH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH2OH)2, -NHCH2CH2OH, -N(CH3)CH2CH2OH, -NHCH2C(CH3)2OH, -N(CH3)CH2C(CH3)2OH, 4-하이드록시아지리딘-1-일, 모폴리닐, 다이옥소티오모폴리닐, 피페리디닐 4-하이드록시피페리디닐 4-메틸피페라지닐, 피롤리디닐, -CH2티오모폴리닐 다이옥사이드, -CH2모폴리닐, (R)-CH(NH2)CH3, (S)-CH(NH2)CH3 또는 4-(2-하이드록시에틸)피페라지닐이다.
특정 양태에서, R10은 독립적으로 -C(O)NR11R12이다. 특정 양태에서, R10은 -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2 또는 -C(O)모폴리닐이다.
특정 양태에서, R10은 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, -CN, -OR11, -SR11, -NR11R12, -CF3, -C=NH(OR11), -C(O)OR11, C3-C6 사이클로알킬, 3 내지 6 원 헤테로사이클릴, 5 또는 6 원 헤테로아릴 또는 페닐이고, 이때 R10은 독립적으로 할로겐, 옥소, -CF3, -OR13, -NR13R14, -C(O)R13, -S(O)1-2R13 또는 옥소 또는 할로겐에 의해 임의적으로 치환된 C1-C3에 의해 임의적으로 치환된다.
특정 양태에서, R10은 독립적으로 F, -CN, 메틸, 에틸, 이소프로필, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(OH)CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2NH2, -CH2N(CH3)2, -CF3, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -NHC(O)CH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH2OH)2, -NHCH2CH2OH, -N(CH3)CH2CH2OH, -NHCH2C(CH3)2OH, -N(CH3)CH2C(CH3)2OH, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2 및 하기 구조로부터 선택되고:
Figure pct00019
이때 물결선은 화학식 I에서 부착점을 나타낸다.
특정 양태에서, R10은 독립적으로 F, -CN, 메틸, 에틸, 이소프로필, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(OH)CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CF3, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -NHC(O)CH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH2OH)2, -NHCH2CH2OH, -N(CH3)CH2CH2OH, -NHCH2C(CH3)2OH, -N(CH3)CH2C(CH3)2OH, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CH2티오모폴리닐 다이옥사이드, -CH2모폴리닐, -CH2사이클로프로필, -CH(OH)CH3, -CH(NH2)CH3, (R)-CH(OH)CH3, (R)-CH(NH2)CH3, (S)-CH(OH)CH3, (S)-CH(NH2)CH3 및 하기 구조로부터 선택되고:
Figure pct00020
이때 물결선은 화학식 I에서 부착점을 나타낸다.
특정 양태에서, R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 할로겐, 옥소, -CN, -OR16 또는 -NR16R17에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬이거나, 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, -OR16, -NR16R17, 또는 할로겐, 옥소 또는 OH에 의해 임의적으로 치환된 C1 -C3 알킬에 의해 임의적으로 치환된 3 내지 6 원 헤테로사이클릴을 형성한다.
특정 양태에서, R11 및 R12는 독립적으로 수소, 메틸, -C(O)CH3, 2-하이드록시-2-메틸프로필 또는 2-하이드록시에틸이거나, 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, 또는 옥소, 할로겐 또는 OH에 의해 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬에 의해 임의적으로 치환된 아제티디닐, 피롤리디닐, 모폴리닐, 다이옥소티오모필리닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐 고리를 형성한다.
특정 양태에서, R11 및 R12는 독립적으로 수소, 메틸, -C(O)CH3, 2-하이드록시-2-메틸프로필 또는 2-하이드록시에틸이다.
특정 양태에서, R13 및 R14는 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이다. 특정 양태에서, R13 및 R14는 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
특정 양태에서, R15는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -CN, -OR18, -SR18, -NR18R19, -CF3, -OCF3, -NO2, -C(O)R18, -C(O)OR18, -C(O)NR18R19, -NR18C(O)R19, -S(O)1-2R18, -NR18S(O)1-2R19, -S(O)1-2NR18R19, -(C3-C6 사이클로알킬), -(3 내지 6 원 헤테로사이클릴), -(5 또는 6 원 헤테로아릴) 또는 -페닐이다.
특정 양태에서, R15는 수소, 할로겐, -CF3 또는 C1 -C3 알킬이다. 특정 양태에서, R15는 메틸이다. 특정 양태에서, R15는 할로겐이다. 특정 양태에서, R15는 F이다.
특정 양태에서, R15는 -(C0-C3 알킬렌)OR18이다. 특정 양태에서, R15는 -CH2OR18이다. 특정 양태에서, R15는 -CH2OH이다.
특정 양태에서, R15는 수소, 할로겐, -CN, -CH2OH, -CF3 또는 C1 -C3 알킬이다. 특정 양태에서, R15는 메틸이다. 특정 양태에서, R15는 할로겐이다. 특정 양태에서, R15는 F 또는 Br이다. 특정 양태에서, R15는 F, Br, CN 또는 CH2OH이다.
특정 양태에서, R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C3 알킬이다. 특정 양태에서, R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
특정 양태에서, R18 및 R19는 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
특정 양태에서, A는 CR3이고; X는 CH이고; R1은 독립적으로 수소, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CH3, Cl 또는 F이고, 이때 R1은 둘다 동시에 수소일 수 없고; R2는 수소이고; R3은 수소 또는 -CN이고; R4는 -NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH- 또는 -NHC(O)O-이고; R5는 R10에 의해 임의적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다.
특정 양태에서, A는 CR3이고; X는 CH이고; R1은 독립적으로 수소, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CH3, Cl 또는 F이고, 이때 R1은 둘다 동시에 수소일 수 없고; R2는 수소이고; R3은 수소 또는 -CN이고; R4는 -NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH- 또는 -NHC(O)O-이고; R5는 R10에 의해 임의적으로 치환된 피리미디닐, 피리디닐, 피리다지닐 또는 피라지닐이다.
특정 양태에서, A는 CR3이고; X는 CR15이고; R1은 독립적으로 수소, -CN, Cl 또는 F이고, 이때 R1은 둘다 동시에 수소일 수 없고; R2는 수소이고; R3은 수소 또는 -CN이고; R4는 -NH-이고; R5는 R10에 의해 임의적으로 치환된 피리미디닐 또는 피리디닐이고; R15는 수소, -CN 또는 할로겐이다.
특정 양태에서, A는 CR3이고; X는 CR15이고; R1은 독립적으로 수소, -CN, Cl 또는 F이고, 이때 R1은 둘다 동시에 수소일 수 없고; R2는 수소이고; R3은 수소 또는 -CN이고; R4는 -NHC(O)-이고; R5는 R10에 의해 임의적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고; R15는 수소, -CN 또는 할로겐이다.
특정 양태에서, A는 N이고; X는 CR15이고; R1은 독립적으로 수소, -CN, Cl 또는 F이고, 이때 R1은 둘다 동시에 수소일 수 없고; R2는 수소이고; R4는 -NHC(O)-이고; R5는 R10에 의해 임의적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고; R15는 수소, -CN 또는 할로겐이다.
특정 양태에서, A는 N이고; X는 CR15이고; R1은 독립적으로 수소, -CN, Cl 또는 F이고, 이때 R1은 둘다 동시에 수소일 수 없고; R2는 수소이고; R4는 -NH-이고; R5는 R10에 의해 임의적으로 치환된 피리미디닐 또는 피리디닐이고; R15는 수소, -CN 또는 할로겐이다.
특정 양태에서, R1은 독립적으로 수소 또는 할로겐이고, 이때 R1은 둘다 동시에 수소일 수 없고, R4는 -NH-, -NR6C(O)-, -NR6C(O)O- 또는 -NR6C(O)NR7-이다.
다른 양태는 하기 화합물로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(6-메틸-2-모폴리노피리미딘-4-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(2,6-다이메틸피리미딘-4-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
N-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)사이클로프로판카복스아미드;
N-(6-(아미노메틸)피리미딘-4-일)-2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
4-[4-(2-아미노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-3,5-다이클로로-벤조니트릴;
3-(6-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일아미노)피리미딘-4-일)사이클로부탄올;
N-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)사이클로프로판카복스아미드;
3-클로로-5-플루오로-4-[4-(6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-벤조니트릴;
{3,5-다이클로로-4-[4-(6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-페닐}-메탄올;
3,5-다이클로로-4-{4-[6-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-4-일아미노]-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-벤조니트릴;
3,5-다이클로로-4-{4-[5-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-피리미딘-4-일아미노]-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-벤조니트릴;
2-[2-(2,6-다이클로로-4-시아노-페닐)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노]-이소니코티노니트릴;
(2-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리딘-4-일)메탄올;
N-(6-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)아세트아미드;
1-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)-3-사이클로프로필우레아;
1-(6-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)에탄-1,2-다이올;
2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(2-메틸-6-모폴리노피리미딘-4-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
N-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)사이클로프로판카복스아미드;
6-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-카보니트릴;
N-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)-2-(다이메틸아미노)아세트아미드;
N-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)-2-하이드록시아세트아미드;
2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일카바메이트;
(6-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)메탄올;
2-(4-(6-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)피페라진-1-일)에탄올;
2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(1H-피라졸-4-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
N-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(2-메틸-6-모폴리노피리미딘-4-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(6-모폴리노피리미딘-4-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
2-(4-(6-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)에탄올;
1-(6-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)아제티딘-3-올;
2-((6-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)(메틸)아미노)에탄올;
2,2'-(6-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일아잔다이일)다이에탄올;
2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(피리딘-2-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(피리미딘-4-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
2-(6-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일아미노)에탄올;
N-4-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)피리미딘-4,6-다이아민;
2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(2,6-다이메틸피리미딘-4-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(6-메틸-2-모폴리노피리미딘-4-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(6-모폴리노피리미딘-4-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
2-(4-(6-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)피페라진-1-일)에탄올;
2-(4-(6-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)에탄올;
2-((6-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)(메틸)아미노)에탄올;
2,2'-(6-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일아잔다이일)다이에탄올;
(6-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)메탄올;
1-(6-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)에탄-1,2-다이올;
2-(6-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일아미노)에탄올;
N-(2-(2-클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)사이클로프로판카복스아미드;
2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(6-메틸피리미딘-4-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
메틸 2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일카바메이트;
메틸 2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일카바메이트;
N-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)-2-하이드록시아세트아미드;
2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(6-메틸피리미딘-4-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
N-4-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)피리미딘-4,6-다이아민;
1-사이클로프로필-3-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)우레아;
2-(2-클로로페닐)-N-(2,6-다이메틸피리미딘-4-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
1-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)-3-메틸우레아;
N-4-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)-N6-메틸피리미딘-4,6-다이아민;
N-4-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)-N6-메틸피리미딘-4,6-다이아민;
2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(6-((다이메틸아미노)메틸)피리미딘-4-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(6-((다이메틸아미노)메틸)피리미딘-4-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
N-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)-2-(다이메틸아미노)아세트아미드;
6-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-카보니트릴;
N-(6-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)아세트아미드;
2-아미노-N-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
2-아미노-N-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
2-(6-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)프로판-2-올;
2-(6-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)프로판-2-올;
3-아미노-N-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
1-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)-3-메틸우레아;
3-아미노-N-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
6-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)-N-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
(6-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)(모폴리노)메탄온;
6-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)-N-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
(2-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리딘-4-일)메탄올;
2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(4-메틸피리딘-2-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
N-(4-(아미노메틸)피리미딘-2-일)-2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
N-(4-(아미노메틸)피리미딘-2-일)-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
6-[2-(2,6-다이클로로-4-시아노-페닐)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노]-니코티노니트릴;
3,5-다이클로로-4-[4-(2,6-다이메틸-피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-벤조니트릴;
사이클로프로판카복실산 [2-(2,6-다이클로로-4-시아노-페닐)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-아미드;
3,5-다이클로로-4-[4-(피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-벤조니트릴;
3,5-다이클로로-4-[4-(6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-벤조니트릴;
1-[2-(2,6-다이클로로-4-시아노-페닐)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-3-메틸-우레아;
3,5-다이클로로-4-[4-(6-모폴린-4-일-피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-벤조니트릴;
3,5-다이클로로-4-(4-{6-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-피리미딘-4-일아미노}-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-벤조니트릴;
3,5-다이클로로-4-[4-(5-하이드록시메틸-피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-벤조니트릴;
3,5-다이클로로-4-[4-(4-하이드록시메틸-피리딘-2-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-벤조니트릴;
3,5-다이클로로-4-[4-(6-다이메틸아미노메틸-피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-벤조니트릴;
6-[2-(2,6-다이클로로-4-시아노-페닐)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-카복실산 아미드;
N-{6-[2-(2,6-다이클로로-4-시아노-페닐)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일}-아세트아미드;
3,5-다이클로로-4-[4-(5-하이드록시메틸-피리딘-2-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-벤조니트릴;
3,5-다이클로로-4-[4-(6-메톡시-피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-벤조니트릴;
3,5-다이클로로-4-[4-(5-메틸-피라진-2-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-벤조니트릴;
3,5-다이클로로-4-[4-(6-메틸-피리다진-3-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-벤조니트릴;
[2-(2,6-다이클로로-4-시아노-페닐)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-카밤산 메틸 에스터;
3,5-다이클로로-4-[4-(6-메틸아미노-피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-벤조니트릴;
4-[4-(6-아미노-피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-3,5-다이클로로-벤조니트릴;
3,5-다이클로로-4-{4-[6-(2-하이드록시-2-메틸-프로필아미노)-피리미딘-4-일아미노]-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-벤조니트릴;
3-클로로-4-[4-(2,6-다이메틸-피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-5-플루오로-벤조니트릴;
1-[2-(2-클로로-4-시아노-6-플루오로-페닐)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-3-메틸-우레아;
2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(피리미딘-4-일)티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민;
2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(2,6-다이메틸피리미딘-4-일)티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민;
[2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(6-메틸피리미딘-4-일)티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민;
2-(4-(6-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일아미노)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)에탄올;
3-클로로-5-플루오로-4-[4-(6-하이드록시메틸-피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-벤조니트릴;
(6-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)(모폴리노)메탄온;
2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(피리딘-2-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(4-메틸피리딘-2-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(피리다진-3-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
6-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-카복스아미드;
2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(피리다진-3-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
2-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)이소니코티노니트릴;
6-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리다진-3-카복스아미드;
(6-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리다진-3-일)(모폴리노)메탄온;
(6-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리다진-3-일)(모폴리노)메탄온;
6-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)-N,N-다이메틸피리다진-3-카복스아미드;
6-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)-N,N-다이메틸피리다진-3-카복스아미드;
2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(피라진-2-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
2-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)이소니코틴아미드;
6-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리다진-3-카복스아미드;
N-(6-(아미노메틸)피리미딘-4-일)-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(피라진-2-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
5-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피라진-2-카복스아미드;
이소프로필 2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일카바메이트; 및
1-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)-3-(2-하이드록시에틸)우레아.
다른 양태는 하기 화합물로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(6-메틸-2-모폴리노피리미딘-4-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(2,6-다이메틸피리미딘-4-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
N-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)사이클로프로판카복스아미드;
N-(6-(아미노메틸)피리미딘-4-일)-2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
4-[4-(2-아미노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-3,5-다이클로로-벤조니트릴;
3-(6-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일아미노)피리미딘-4-일)사이클로부탄올;
N-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)사이클로프로판카복스아미드;
3-클로로-5-플루오로-4-[4-(6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-벤조니트릴;
{3,5-다이클로로-4-[4-(6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-페닐}-메탄올;
3,5-다이클로로-4-{4-[6-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-4-일아미노]-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-벤조니트릴;
3,5-다이클로로-4-{4-[5-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-피리미딘-4-일아미노]-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-벤조니트릴;
2-[2-(2,6-다이클로로-4-시아노-페닐)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노]-이소니코티노니트릴;
(2-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리딘-4-일)메탄올;
N-(6-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)아세트아미드;
1-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)-3-사이클로프로필우레아;
1-(6-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)에탄-1,2-다이올;
2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(2-메틸-6-모폴리노피리미딘-4-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
N-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)사이클로프로판카복스아미드;
6-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-카보니트릴;
N-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)-2-(다이메틸아미노)아세트아미드;
N-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)-2-하이드록시아세트아미드;
2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일카바메이트;
(6-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)메탄올;
2-(4-(6-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)피페라진-1-일)에탄올;
2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(1H-피라졸-4-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
N-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(2-메틸-6-모폴리노피리미딘-4-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(6-모폴리노피리미딘-4-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
2-(4-(6-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)에탄올;
1-(6-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)아제티딘-3-올;
2-((6-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)(메틸)아미노)에탄올;
2,2'-(6-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일아잔다이일)다이에탄올;
2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(피리딘-2-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(피리미딘-4-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
2-(6-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일아미노)에탄올;
N-4-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)피리미딘-4,6-다이아민;
2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(2,6-다이메틸피리미딘-4-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(6-메틸-2-모폴리노피리미딘-4-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(6-모폴리노피리미딘-4-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
2-(4-(6-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)피페라진-1-일)에탄올;
2-(4-(6-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)에탄올;
2-((6-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)(메틸)아미노)에탄올;
2,2'-(6-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일아잔다이일)다이에탄올;
(6-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)메탄올;
1-(6-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)에탄-1,2-다이올;
2-(6-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일아미노)에탄올;
N-(2-(2-클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)사이클로프로판카복스아미드;
2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(6-메틸피리미딘-4-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
메틸 2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일카바메이트;
메틸 2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일카바메이트;
N-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)-2-하이드록시아세트아미드;
2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(6-메틸피리미딘-4-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
N-4-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)피리미딘-4,6-다이아민;
1-사이클로프로필-3-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)우레아;
2-(2-클로로페닐)-N-(2,6-다이메틸피리미딘-4-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
1-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)-3-메틸우레아;
N-4-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)-N6-메틸피리미딘-4,6-다이아민;
N-4-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)-N6-메틸피리미딘-4,6-다이아민;
2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(6-((다이메틸아미노)메틸)피리미딘-4-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(6-((다이메틸아미노)메틸)피리미딘-4-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
N-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)-2-(다이메틸아미노)아세트아미드;
6-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-카보니트릴;
N-(6-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)아세트아미드;
2-아미노-N-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
2-아미노-N-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
2-(6-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)프로판-2-올;
2-(6-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)프로판-2-올;
3-아미노-N-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
1-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)-3-메틸우레아;
3-아미노-N-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
6-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)-N-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
(6-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)(모폴리노)메탄온;
6-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)-N-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
(2-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리딘-4-일)메탄올;
2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(4-메틸피리딘-2-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
N-(4-(아미노메틸)피리미딘-2-일)-2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
N-(4-(아미노메틸)피리미딘-2-일)-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
6-[2-(2,6-다이클로로-4-시아노-페닐)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노]-니코티노니트릴;
3,5-다이클로로-4-[4-(2,6-다이메틸-피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-벤조니트릴;
사이클로프로판카복실산 [2-(2,6-다이클로로-4-시아노-페닐)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-아미드;
3,5-다이클로로-4-[4-(피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-벤조니트릴;
3,5-다이클로로-4-[4-(6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-벤조니트릴;
1-[2-(2,6-다이클로로-4-시아노-페닐)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-3-메틸-우레아;
3,5-다이클로로-4-[4-(6-모폴린-4-일-피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-벤조니트릴;
3,5-다이클로로-4-(4-{6-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-피리미딘-4-일아미노}-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-벤조니트릴;
3,5-다이클로로-4-[4-(5-하이드록시메틸-피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-벤조니트릴;
3,5-다이클로로-4-[4-(4-하이드록시메틸-피리딘-2-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-벤조니트릴;
3,5-다이클로로-4-[4-(6-다이메틸아미노메틸-피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-벤조니트릴;
6-[2-(2,6-다이클로로-4-시아노-페닐)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-카복실산 아미드;
N-{6-[2-(2,6-다이클로로-4-시아노-페닐)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일}-아세트아미드;
3,5-다이클로로-4-[4-(5-하이드록시메틸-피리딘-2-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-벤조니트릴;
3,5-다이클로로-4-[4-(6-메톡시-피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-벤조니트릴;
3,5-다이클로로-4-[4-(5-메틸-피라진-2-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-벤조니트릴;
3,5-다이클로로-4-[4-(6-메틸-피리다진-3-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-벤조니트릴;
[2-(2,6-다이클로로-4-시아노-페닐)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-카밤산 메틸 에스터;
3,5-다이클로로-4-[4-(6-메틸아미노-피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-벤조니트릴;
4-[4-(6-아미노-피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-3,5-다이클로로-벤조니트릴;
3,5-다이클로로-4-{4-[6-(2-하이드록시-2-메틸-프로필아미노)-피리미딘-4-일아미노]-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-벤조니트릴;
3-클로로-4-[4-(2,6-다이메틸-피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-5-플루오로-벤조니트릴;
1-[2-(2-클로로-4-시아노-6-플루오로-페닐)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-3-메틸-우레아;
2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(피리미딘-4-일)티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민;
2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(2,6-다이메틸피리미딘-4-일)티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민;
[2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(6-메틸피리미딘-4-일)티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민;
2-(4-(6-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일아미노)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)에탄올;
3-클로로-5-플루오로-4-[4-(6-하이드록시메틸-피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-벤조니트릴;
(6-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)(모폴리노)메탄온;
2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(피리딘-2-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(4-메틸피리딘-2-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(피리다진-3-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
6-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-카복스아미드;
2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(피리다진-3-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
2-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)이소니코티노니트릴;
6-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리다진-3-카복스아미드;
(6-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리다진-3-일)(모폴리노)메탄온;
(6-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리다진-3-일)(모폴리노)메탄온;
6-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)-N,N-다이메틸피리다진-3-카복스아미드;
6-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)-N,N-다이메틸피리다진-3-카복스아미드;
2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(피라진-2-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
2-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)이소니코틴아미드;
6-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리다진-3-카복스아미드;
N-(6-(아미노메틸)피리미딘-4-일)-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(피라진-2-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
5-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피라진-2-카복스아미드;
이소프로필 2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일카바메이트;
1-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)-3-(2-하이드록시에틸)우레아;
4-[4-(6-아미노-2-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-3,5-다이클로로-벤조니트릴;
3,5-다이클로로-4-[4-(6-에틸피리미딘-4-일아미노)티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-벤조니트릴;
3,5-다이클로로-4-[4-(6-에틸피리미딘-4-일아미노)티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-벤즈아미드;
4-[4-(6-아미노피리미딘-4-일아미노)티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-3-클로로-5-플루오로벤조니트릴;
N-[2-(4-아미노-2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-피리미딘-4,6-다이아민;
[2-(4-아미노-2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-(6-메틸피리미딘-4-일)-아민;
{4-[4-(6-아미노피리미딘-4-일아미노)티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-3,5-다이클로로페닐}-메탄올;
N-[2-(4-아미노메틸-2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-피리미딘-4,6-다이아민;
[2-(4-아미노메틸-2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-(6-메틸피리미딘-4-일)-아민;
[2-(2,6-다이클로로-4-메톡시페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-(6-메틸피리미딘-4-일)-아민;
[2-(4-아제티딘-3-일-2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-(6-메틸피리미딘-4-일)-아민;
[2-(2,6-다이클로로-4-사이클로프로필페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-(6-메틸피리미딘-4-일)-아민;
I-{3,5-다이클로로-4-[4-(6-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-페닐}-아세트아미드;
[2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-(6-메틸피리미딘-4-일)-아민;
N-[2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-피리미딘-4,6-다이아민;
[2-(2,6-다이클로로페닐)-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-(6-메틸피리미딘-4-일)-아민;
[2-(2,6-다이클로로페닐)-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-카밤산 메틸 에스터;
3,5-다이클로로-4-[7-플루오로-4-(6-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-벤조니트릴;
2-[4-(6-아미노피리미딘-4-일아미노)티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-3-클로로벤조니트릴;
3-클로로-2-[4-(6-하이드록시메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-벤조니트릴;
2-[4-(6-아미노-2-메틸피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-3-클로로벤조니트릴;
3-클로로-2-[7-플루오로-4-(6-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-벤조니트릴;
3-클로로-2-[7-플루오로-4-(6-하이드록시메틸-피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-벤조니트릴;
3-플루오로-2-[7-플루오로-4-(6-메틸피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-벤조니트릴;
7-브로모-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(6-메틸피리미딘-4-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-(6-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸로[5,4-c]피리딘-7-카보니트릴;
2-(2-시아노-6-플루오로페닐)-4-(6-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸로[5,4-c]피리딘-7-카보니트릴;
(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-(6-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸로[5,4-c]피리딘-7-일)메탄올;
(1S,2S)-N-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)-2-플루오로사이클로프로판카복스아미드;
(1R,2R)-N-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)-2-플루오로-사이클로프로판-카복스아미드;
(1R,2S)-N-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)-2-(하이드록시메틸) 사이클로프로판-카복스아미드;
(1S,2R)-N-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)-2-(하이드록시메틸)사이클로프로판-카복스아미드;
2-(4-아미노-2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(6-메틸피리미딘-4-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
사이클로프로필메틸 2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일카바메이트;
2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(5-메틸피라진-2-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(5-메틸피라진-2-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
5-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피라진-2-카보니트릴;
(5-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피라진-2-일)메탄올;
2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(6-메틸피리미딘-4-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
사이클로프로필메틸 2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일카바메이트;
2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(6-(모폴리노메틸)피리미딘-4-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(6-(모폴리노메틸)피리미딘-4-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
(R)-1-(6-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)에탄올;
(S)-1-(6-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)에탄올;
(R)-1-(6-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)에탄올;
(S)-1-(6-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)에탄올;
(R)-N-(6-(1-아미노에틸)피리미딘-4-일)-2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
(S)-N-(6-(1-아미노에틸)피리미딘-4-일)-2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
5-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피라진-2-카보니트릴;
N-(5-(아미노메틸)피라진-2-일)-2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(5-((메틸아미노)메틸)피라진-2-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
(5-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피라진-2-일)메탄올;
N-(5-(아미노메틸)피라진-2-일)-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(5-((메틸아미노)메틸)피라진-2-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
6-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)-N-메틸피리다진-3-카복스아미드;
에틸 2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일카바메이트;
에틸 2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일카바메이트;
이소프로필 2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일카바메이트;
1-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)-3-(2-하이드록시에틸)우레아;
N2-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)피라진-2,5-다이아민;
N2-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)피라진-2,5-다이아민;
2-시아노-N-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
N-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)-2-시아노아세트아미드;
N-(6-사이클로프로필피리미딘-4-일)-2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(5-에틸피라진-2-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
4-[(5-{[2-(2-클로로-6-플루오로페닐)- [1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]아미노}피라진-2-일)메틸]-1λ6,4-티오모폴린-1,1-다이온;
2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(5-메틸피리딘-2-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(5-에틸피리딘-2-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(5-에틸피라진-2-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(5-(모폴리노메틸)피라진-2-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
N-(6-(1-아미노에틸)피리미딘-4-일)-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
3-플루오로-2-(4-(6-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)벤조니트릴;
2-(4-(6-아미노피리미딘-4-일아미노)티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-3-플루오로벤조니트릴;
3-플루오로-2-(4-(6-(하이드록시메틸)피리미딘-4-일아미노)티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)벤조니트릴;
3-플루오로-2-(4-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일아미노)티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)벤조니트릴;
N-(2-(2-시아노-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)사이클로프로판카복스아미드;
(1S,2R)-N-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)-2-플루오로사이클로프로판카복스아미드;
(1R,2S)-N-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)-2-플루오로사이클로프로판카복스아미드;
N-[2-(4-아미노메틸-2,6-다이클로로페닐)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-2-메틸피리미딘-4,6-다이아민;
사이클로프로판카복실산 [2-(4-아미노-2,6-다이클로로페닐)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-아미드;
{6-[2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일}-메탄올;
N-[2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-2-메틸피리미딘-4,6-다이아민;
N-[2-(2,6-다이클로로페닐)-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-피리미딘-4,6-다이아민;
{6-[2-(2,6-다이클로로페닐)-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일}-메탄올;
1-[2-(2,6-다이클로로페닐)-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-3-메틸-우레아;
N-[2-(2,6-다이클로로페닐)-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-2-메틸피리미딘-4,6-다이아민;
사이클로프로판카복실산 [2-(2,6-다이클로로-4-시아노-페닐)-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-아미드;
3,5-다이클로로-4-[7-플루오로-4-(6-하이드록시메틸피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-벤조니트릴;
4-[4-(6-아미노피리미딘-4-일아미노)-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-3,5-다이클로로벤조니트릴;
3-클로로-2-[4-(6-메틸피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]벤조니트릴;
사이클로프로판카복실산 [2-(2-클로로-6-시아노페닐)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-아미드;
2-[4-(6-아미노피리미딘-4-일아미노)-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-3-클로로벤조니트릴;
2-[4-(6-아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-3-클로로벤조니트릴;
사이클로프로판카복실산 [2-(2-클로로-6-시아노페닐)-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-아미드;
2-[4-(6-아미노피리미딘-4-일아미노)-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-3-플루오로벤조니트릴;
3-플루오로-2-[7-플루오로-4-(6-하이드록시메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-벤조니트릴;
4-(6-아미노피리미딘-4-일아미노)-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-7-카보니트릴;
4-(6-아미노피리미딘-4-일아미노)-2-(2-시아노-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-7-카보니트릴;
5-클로로-4-(4-(2,6-다이메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)이소프탈로니트릴;
4-(4-(6-아미노피리미딘-4-일아미노)티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-5-클로로이소프탈로니트릴;
2-(4-(2,6-다이메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)벤젠-1,3,5-트라이카보니트릴;
2-[4-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일아미노)-7-플루오로-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-3-클로로벤조니트릴;
3-클로로-2-[7-플루오로-4-(2-하이드록시메틸-6-메틸피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-벤조니트릴;
2-[4-(6-아미노-2-메틸피리미딘-4-일아미노)-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-3-플루오로벤조니트릴;
3-클로로-2-[7-플루오로-4-(6-하이드록시메틸-2-메틸피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]벤조니트릴;
{6-[2-(4-아미노-2,6-다이클로로페닐)-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일}-메탄올;
4-[4-(6-메틸피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-3,5-다이클로로벤즈아미딘;
3-클로로-5-플루오로-2-[4-(6-하이드록시메틸피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]벤조니트릴;
2-[4-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-3-클로로벤조니트릴;
3-클로로-2-[4-(6-하이드록시메틸-2-메틸피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-벤조니트릴;
3-클로로-2-[4-(2-하이드록시메틸-6-메틸피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-벤조니트릴;
[2-(4-아미노-2,6-다이클로로페닐)-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-(6-메틸피리미딘-4-일)-아민;
3-클로로-5-플루오로-2-[4-(6-메틸피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]벤조니트릴; 및
2-[4-(6-아미노-2-메틸피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-3-클로로-5-플루오로벤조니트릴.
화학식 I의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 비제한적으로, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 아트로프이성질체뿐만 아니라 이의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물을 포함하는 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체 형태는 본 발명의 부분을 형성하고자 한다. 게다가, 본 발명은 모든 기하학 및 위치상 이성질체를 포괄한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 고리를 혼입하는 경우, 시스-형태 및 트랜스-형태 둘다 뿐만 아니라 혼합물은 본 발명의 범주내에 포괄된다. 또한, 예를 들어, 피리미디닐 및 피로졸릴 고리의 N-산화 또는 화학식 I의 화합물의 E 및 Z 형태(예를 들어, 옥심 잔기)로부터 생성되는 단일 위치상 이성질체 및 위치상 이성질체의 혼합물은 둘다 본 발명의 범주내에 포괄된다.
본원에 나타낸 구조에서 임의의 특정 키랄 원자의 입체화학이 명시되지 않을 경우, 모든 입체이성질체는 본 발명의 화합물로서 간주되고 포함된다. 입체화학이 특정 배위를 나타내는 실 쐐기형 또는 파선에 의해 명시될 경우, 입체이성질체는 그렇게 특정되거나 한정된다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등으로 용매화된 형태 및 비용매화된 형태로 존재할 수 있고, 특허청구범위에 의해 한정된 바와 같이, 본 발명은 용매화된 형태 및 비용매화된 형태 둘다를 포괄하고자 한다.
일 양태에서, 화학식 I의 화합물은 상이한 호변이성질성 형태로 존재할 수 있고, 모든 이러한 형태는 특허청구범위에 의해 한정된 바와 같이 본 발명의 범주내에 포괄된다. 용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질성 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환할 수 있는 상이한 에너지의 구조적인 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체(또한, 양성자성 호변이성질체로서 공지됨)는 양성자의 이동, 예컨대 케토-에놀 및 이민-에나민 이성질체화를 통한 상호전환을 포함한다. 원자가 호변이성질체는 일부 결합 전자의 재조직에 의한 상호전환을 포함한다.
또한, 본 발명은 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물을 포괄하고, 이는 본원에 나타낸 것과 동일하지만, 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자에 의해 대체되는 사실에 해당한다. 명시된 바와 같이 임의의 특정 원자 또는 원소의 모든 동위원소는 본 발명의 범주내에서 고려된다. 화학식 I의 화합물로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I를 포함한다. 특정 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물(예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 것)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포를 분석하기에 유용하다. 삼중(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C) 동위원소는 이의 제조 및 검출에 용이하도록 하기에 유용하다. 추가로, 중질 동위원소, 예컨대 중수소(즉, 2H)를 사용한 치환은 더 큰 대사 안정성(예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 복용량 요건)으로부터 생성된 특정 치료 이점을 제공할 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 15O, 13N, 11C 및 18F는 기질 수용체 점유를 검사하기 위한 양전자 방사 단층 촬영(PET) 연구에 유용하다. 동위원소 표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 약제를 동위원소 표지된 약제로 치환함으로써, 본원의 하기 반응식 및/또는 실시예에 개시된 것과 유사한 과정에 따라 제조될 수 있다.
TYK2 억제제 화합물의 합성
하기 기재된 합성 경로에 의해 화학식 I의 화합물을 합성할 수 있다. 특정 양태에서, 화학 분야에 널리 공지된 공정외에 또는 본원에 함유된 설명의 관점으로 사용될 수 있다. 출발 물질은 일반적으로 상업적인 공급처, 예컨대 알드리치 케미칼스(Aldrich Chemicals, 미국 위스콘신주 밀워키 소재)로부터 이용가능하거나, 당업자에게 널리 공지된 방법(예를 들어, 일반적으로 문헌[Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.), Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin](부록 포함(또한 베일스테인(Beilstein) 온라인 데이타베이스를 통해 이용가능함))에 기재된 방법에 의해 제조됨) 또는 문헌[Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Editors Katrizky and Rees, Pergamon Press, 1984]을 사용하여 쉽게 제조된다.
화학식 I의 화합물은 개별적으로 또는 2개 이상, 예를 들어 5 내지 1000개 또는 10 내지 100개의 화학식 I의 화합물을 포함하는 화합물 라이브러리로서 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 라이브러리는 당업자에게 공지된 과정에 의해 "분할 및 혼합(split and mix)" 접근의 조합에 의해 또는 액체상 또는 고체상 화학을 사용하는 다중 병렬 합성에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가 양상에 따라 2개 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 호변이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 화합물 라이브러리를 제공한다.
본 발명의 화합물의 제조에서, 중간체의 원격 작용기(예를 들어, 1차 또는 2차 아민)의 보호가 필요할 수 있다. 이러한 보호에 대한 필요성은 원격 작용기의 특성 및 제조 방법의 조건에 따라 달라질 수 있다. 적합한 아미노-보호기(NH-Pg)는 아세틸, 트라이플루오로아세틸, t-부톡시카본일(Boc), 벤질옥시카본일(CBz) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카본일(Fmoc)을 포함한다. 이러한 보호에 대한 필요성은 당업자에 의해 쉽게 결정된다. 보호기 및 이의 사용의 일반적인 개시를 위해 문헌[T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참고한다.
본 발명의 화합물은 본원에 예시된 일반적인 방법을 사용하여 시판중인 출발 물질로부터 제조될 수 있다.
예시적인 목적을 위해, 하기 도시된 반응식 1 내지 4는 화학식 I의 화합물의 합성 경로 및 핵심 중간체를 제공한다. 개별적인 반응 단계의 보다 구체적인 설명을 위해, 하기 실시예 섹션을 참고한다. 당업자는 다른 합성 경로가 이용가능하고 사용될 수 있음을 인지할 것이다. 특정 출발 물질 및 시약이 반응식에 도시되고 하기에 기재되지만, 다른 출발 물질 및 시약이 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공하기 위해 치환될 수 있다. 게다가, 하기 기재된 방법에 의해 제조된 많은 화합물은 당업자에게 널리 공지된 통상적인 화학 물질을 사용하여 본 개시내용에 비추어 추가로 개질될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00021
반응식 1은 화합물(9) 및 (10)의 제조 방법을 나타내고, 이때 R1, R2, R5 및 A는 화학식 I에 정의된 바와 같다. 아릴 니트릴(1)을 암모늄 설피드로 처리하여 티오아미드(2)를 수득할 수 있다. 티오아미드(2)를 메틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트와 반응시킨 후 톨루엔 중에서 촉매량의 p-톨루엔 설폰산으로 가열하여, 티아졸 에틸 에스터(3)를 수득할 수 있다. 이어서, 2-단계 공정을 통해 에틸 에스터(3)를 티아졸 알데하이드(4)로 전환할 수 있다. 알데하이드(4)를 트라이페닐 포스포늄 일리드와 비티히(wittig) 반응시켜 α,β-불포화된 메틸 에스터(5)를 제공한다. 가수분해 후 옥살릴 클로라이드로 처리하여 산 클로라이드(6)를 제공하고, 이를 나트륨 아지드와 반응시켜 아실 아지드 중간체를 수득한다. 상기 아실 아지드 중간체를 230 ℃에서 다우섬 에이(Dowtherm A) 중에 가열하여, 커티스 전위반응(Curtis rearragement)시킨 후 피리돈(7)에서 폐환 반응시킨다. POBr3으로 처리하여, 피리돈(7)을 피리딘 2-브로마이드 중간체(8)로 전환하고, 이를 팔라듐-촉매된 조건하에 아민 또는 아미드와 커플링하여 최종 생성물, 예컨대 화합물 (9)또는 (10)을 수득할 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00022
반응식 2는 화합물(9) 및 (10)의 다른 제조 방법을 나타내고, 이때 R1, R2, R5 및 A는 화학식 I에 정의된 바와 같다. 2-단계 공정을 통해 2-클로로-3-플루오로이소니코틴 산(11)을 4-아미노 피리딘(12)으로 전환할 수 있다. 화합물(12)을 아릴 산 클로라이드와 아미드 커플링하여 아미드(13)를 생성한다. 이어서, 티오닐 클로라이드로 환류 시, 아미드(13)를 클로로이미데이트 중간체(14)로 변형시킬 수 있다. 클로로이미데이트(14)를 티오-우레아로 처리한 후 이소프로판올 중에서 가열하여 티아졸(15)을 생성할 수 있다. 티아졸(15)을 아민 또는 아미드와 커플링한 후 반응식 1에서와 동일한 팔라듐-촉매된 조건하에 화합물(9) 또는 (10)을 수득할 수 있다. 또한, 반응식 2에서 나타낸 바와 같이, 2-Cl 피리딘 중간체(15)가 2-Br 유사체(16)로 전환될 수 있고, 또한, 팔라듐-촉매된 조건하에 아민 또는 아미드와 반응하여 최종 생성물, 예컨대 화합물(9) 또는 (10)을 수득할 수 있음이 발견된다.
[반응식 3]
Figure pct00023
반응식 3은 화합물(13)의 제조를 위한 다른 일반적인 방법을 나타내고, 이때 R1, R2 및 A는 화학식 I에 정의된 바와 같다. -70 ℃에서 2-클로로-3-플루오로피리딘(17)을 THF 중 리튬 다이이소프로필아미드로 처리한 후 요오드와 반응시켜 2-클로로-3-플루오로-4-요오도피리딘(18)을 수득할 수 있다. 팔라듐-촉매된 반응을 통해 요오다이드(18)를 1차 아미드(19)와 커플링하여 화합물(13)을 수득할 수 있다.
[반응식 4]
Figure pct00024
반응식 4는 피리미딘 유사체(25) 및 (26)의 일반적인 제조 방법을 나타내고, 이때 R1, R2, R5 및 A는 화학식 I에 정의된 바와 같다. 4,6-다이클로로-5-플루오로피리미딘(20)을 n-부탄올 중 암모니아로 가열하여 아미노 중간체(21)로 전환할 수 있다. 나트륨 하이드리드의 존재하에, 아미노 중간체(21)를 아릴 산 클로라이드와 커플링하여 아미드(22)를 생성할 수 있다. 화합물(22)을 P2S5와 반응시켜 티올(23)을 수득할 수 있고, 이를 메틸화한 후 mCPBA로 산화하여 설폰(24)을 수득할 수 있다. DMF 중 나트륨 하이드리드의 존재하에 아민 또는 아미드로 처리할 경우, 설폰(24)은 최종 생성물(25) 및 (26)으로 변형될 수 있다.
적절한 작용기가 존재하는 경우, 다양한 화학식의 화합물 또는 이의 제조에서 사용된 임의의 중간체가 응축, 치환, 산화, 환원 또는 분열 반응을 사용하는 하나 이상의 표준 합성 방법에 의해 추가로 유도될 수 있음이 이해될 것이다. 구체적인 치환 접근법은 통상적인 알킬화, 아릴화, 헤테로아릴화, 아실화, 설포닐화, 할로겐화, 질화, 포르밀화 및 커플링 과정을 포함한다.
예시적인 각 반응식에서 이는 서로로부터 및/또는 출발 물질로부터 반응 생성물을 분리하기에 유리할 수 있다. 부분입체이성질체 혼합물은 당업자에게 널리 공지된 방법, 예컨대 크로마토그래피 및/또는 분별 결정에 의해 이의 물리적 화학적 차이에 기초하여 이의 개별적인 부분입체이성질체 내로 분리될 수 있다. 거울상이성질체를 적절한 광학 활성 화합물(예를 들어, 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알코올 또는 모셔(Mosher)의 산 클로라이드)과 반응시킴으로써 거울상이성질체 혼합물을 부분입체이성질체 혼합물로 전환하고, 부분입체이성질체를 분리하고 개별적인 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환(예를 들어, 가수분해)함으로써 분리할 수 있다. 또한, 본 발명의 일부 화합물은 아트로프이성질체(예를 들어, 치환된 바이아릴)일 수 있고 본 발명의 일부로서 간주된다. 거울상이성질체는 또한 키랄 HPLC 컬럼의 사용에 의해 분리될 수 있다.
단일 입체이성질체(예를 들어, 이의 입체이성질체에 실질적으로 존재하지 않는 거울상이성질체)는 예컨대, 광학 활성 분할제를 사용하여 부분입체이성질체를 형성하는 방법으로 라세미 혼합물의 분해에 의해 수득될 수 있다(문헌[Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]; 문헌[Lochmuller, C. H., J. Chromatogr ., 113(3):283-302(1975)]). 본 발명의 키랄 화합물의 라세미 혼합물은 (1) 이온성 부분입체이성질체 염을 키랄 화합물로 형성하여 분별 결정 또는 다른 방법에 의해 분리하는 방법; (2) 부분입체이성질체 화합물을 키랄 유도체화 시약으로 형성하여 부분입체이성질체를 분리하고 순수한 입체이성질체를 전환하는 방법; 및 (3) 키랄 상태하에 실질적으로 순수하거나 풍부한 입체이성질체로 직접 분리하는 방법을 포함하는 임의의 적합한 방법에 의해 분리되고 단리될 수 있다. 문헌[Drug Stereochemistry , Analytical Methods and Pharmacology, Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York(1993)]을 참조한다.
부분입체이성질체 염은 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 염기, 예컨대 브루신, 퀴닌, 에페드린, 스트리크닌, α-메틸-β-페닐에틸아민(암페타민) 등을 산성 작용기, 예컨대 카복실산 및 설폰산을 갖는 비대칭 화합물과 반응시킴으로써 형성될 수 있다. 부분입체이성질체 염은 도입되어 분별 결정 또는 이온성 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 아미노 화합물의 광학 이성질체의 분리를 위해, 키랄 카복실산 또는 설폰산, 예컨대 캄포르설폰산, 타르타르산, 만델산 또는 락트산의 첨가가 부분입체이성질체 염의 형성을 야기할 수 있다.
다르게는, 분해될 기질을 키랄 화합물의 하나의 거울상이성질체와 반응시켜 부분입체이성질체 쌍을 형성한다(문헌[Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds , John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994, p. 322]). 부분입체이성질체 화합물은 비대칭 화합물을 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 유도체화 시약, 예컨대 멘틸 유도체와 반응시킨 후 부분입체이성질체를 분리하고 가수분해하여 순수하거나 풍부한 거울상이성질체를 수득함으로써 형성될 수 있다. 광학 순도를 측정하는 방법은 라세미 혼합물의 키랄 에스터, 예컨대 멘틸 에스터, 예를 들어 염기의 존재하에 (-)멘틸 클로로포름에이트 또는 모셔 에스터, α-메톡시-β-(트라이플루오로메틸)페닐 아세테이트를 제조하는 방법(문헌[Jacob, J. Org . Chem. 47:4165(1982)]) 및 2개의 아트로프이성질체성 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 존재를 위한 NMR 스펙트럼을 분석하는 방법을 포함한다. 아트로프이성질체 화합물의 안정된 부분입체이성질체는 정상 및 역상 크로마토그래피 후 아트로프이성질체 나프틸-이소퀴놀린의 분리 방법에 의해 분리되고 단리될 수 있다(국제특허출원공개 제 96/15111 호). 방법 (3)에 의해, 2개의 거울상이성질체의 라세미 혼합물은 키랄 고정상을 사용하여 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다(문헌[Chiral Liquid Chromatography W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York, (1989)]; 문헌[Okamoto, J. of Chromatogr . 513:375-378(1990)]). 풍부하거나 정제된 거울상이성질체는 다른 키랄 분자를 비대칭 탄소 원자와 구별하기 위해 사용한 방법, 예컨대 선광도 및 원편광 이색성에 의해 구별될 수 있다.
약학 조성물 및 투여
다른 양태는 본 발명의 화합물 및 치료적으로 불활성 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 약학 조성물 또는 약제, 및 상기 조성물 및 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 사용 방법을 제공한다. 일 예에서, 화학식 I의 화합물은 상온에서, 적절한 pH에서, 목적한 순도에서 생리학적으로 허용되는 담체(즉, 생약 투여 형태로 이용되는 복용량 및 농도에서 수용체에게 무독성임)와 혼합함으로써 제형화될 수 있다. 제형의 pH는 화합물의 특정 용도 및 농도에 따라 다르고, 어디에서든 약 3 내지 약 8의 범위일 수 있다. 일 예에서, 화학식 I의 화합물은 아세테이트 완충액(pH 5) 중에 제형화된다. 또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 살균된다. 화합물은 예를 들어, 고체 또는 무정형 조성물로서, 동결 건조된 제형으로서 또는 수용액으로서 저장될 수 있다.
조성물은 우수한 의학 실습과 동일한 방식으로 제형화되고, 복용되고 투여된다. 본 발명의 맥락에서 고려하는 인자는 치료되는 특정 질환, 치료되는 특정 환자, 개별적인 환자의 임상 상태, 질환의 원인, 약제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 일정 및 의사에게 공지된 다른 인자를 포함한다. 투여될 화합물의 "효과량"은 상기 고려사항에 의해 승인될 것이고, TYK2 키나아제 활성을 억제하는데 필요한 최소량이다. 예를 들어, 상기 양은 정상 세포 또는 전체로서 환자에게 독성인 양 이하일 수 있다.
적용하기 위한 약학 조성물 (또는 제형)은 약물을 투여하는데 사용된 방법에 따라 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 분배를 위한 제품은 적절한 형태의 약학 제형을 넣은 용기를 포함한다. 적합한 용기는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 예컨대 병(플라스틱 및 유리), 샤셋(sachet), 앰플(ampoules), 비닐 봉지, 금속 실린더 등의 물질을 포함한다. 또한, 용기는 포장의 내용물에 대한 무분별한 접근을 막기 위해 부정 조작 방지 군집물(assemblage)을 포함할 수 있다. 게다가, 용기는 용기의 내용물을 기재하는 표지를 이에 부착한다. 또한 표지는 적절한 경고를 포함할 수 있다.
서방형 제제가 제조될 수 있다. 서방형 제제의 적합한 예는 화학식 I의 화합물을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하고, 상기 매트릭스는 성형품, 예를 들어 필름 또는 마이크로캡슐의 형태이다. 서방형 매트릭스의 예는 폴리에스터, 하이드로겔(예를 들어, 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트) 또는 폴리(비닐알코올)), 폴리락티드, L-글루탐산 및 감마-에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 예컨대 루프론 데포트(LUPRON DEPOT: 상표)(락트산-글리콜산 공중합체 및 류프롤리드 아세테이트로 이루어진 주입가능한 미소구체) 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산을 포함한다.
일 예에서, 비경구적으로 투여되는 본 발명의 화합물의 약학적 효과량은 약 0.01 내지 100 mg/kg(환자 체중)/일, 다르게는 약 0.1 내지 20 mg/kg/일의 범위일 수 있고, 0.3 내지 15 mg/kg/일의 화합물의 초기 범위가 전형적으로 사용된다. 또 다른 양태에서, 경구 단위 복용량 형태, 예컨대 정제 및 캡슐은 본 발명의 화합물 약 5 내지 100 mg을 함유한다.
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 수단, 예컨대 경구, 국소(구강 및 설하 포함), 직장, 질, 경피, 비경구, 피하, 복강내, 폐내, 피내, 척수내, 흡입용 및 경막외 및 비강내로 투여되고, 국소 치료가 필요한 경우, 병소내 투여될 수 있다. 비경구 투입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 편리한 투여 형태, 예를 들어, 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산제, 현탁제, 시럽, 스프레이, 좌제, 젤, 에멀젼, 패치, 에어로졸 등으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약학 제제에서 통상적인 성분, 예를 들어, 희석제, 담체, pH 개질제, 감미료, 증량제 및 추가 활성제를 함유할 수 있다.
전형적인 제형은 본 발명의 화합물 및 담체 또는 부형제를 혼합함으로써 제조된다. 적합한 담체 및 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있고 예를 들어, 문헌[Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage forms and Drug Delivery System. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004]; 문헌[Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000]; 및 문헌[Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Exipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 상세하게 기재되어 있다. 또한, 제형은 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 에멀젼화제, 현탁제, 방부제, 산화방지제, 불투명화제, 활제, 가공보조제, 착색제, 감미료, 방향제, 착향제, 희석제 및 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물)의 우아한 표시를 제공하기 위한 다른 공지된 첨가제 또는 약학 생성물(즉, 약제)의 제조용 보조제를 포함할 수 있다.
적합한 경구 복용량 형태의 예는 약 90 내지 30 mg의 무수 락토즈, 약 5 내지 40 mg의 나트륨 크로스카멜로즈, 약 5 내지 30 mg의 폴리비닐피롤리돈(PVP) K30 및 약 1 내지 10 mg의 마그네슘 스테아레이트와 화합된 본 발명의 화합물 약 25 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg 또는 500 mg을 함유하는 정제이다. 분말형 성분은 먼저 함께 혼합된 후 PVP의 용액과 혼합된다. 생성된 조성물은 통상적인 장치를 사용하여 건조되고, 과립화되고, 마그네슘 스테아레이트와 혼합되고 압축되어 정제를 형성할 수 있다. 에어로졸 제형의 예는 예를 들어 5 내지 400 mg의 본 발명의 화합물을 적합한 완충액, 예를 들어 포스페이트 완충액 중에 용해하고 필요한 경우 긴장제(tonicifier), 예를 들어 염(예컨대, 나트륨 클로라이드)을 첨가하여 제조할 수 있다. 용액을 예를 들어, 0.2 ㎛ 필터로 여과하여 불순물 및 오염물을 제거할 수 있다.
일 양태에서, 약학 조성물은 또한 항증식제, 항염증제, 면역억제제, 향신경성 인자, 심혈관계 질환 치료용 약제, 간질환 치료용 약제, 항바이러스제, 혈액 질환 치료용 약제, 당뇨병 치료용 약제 및 면역결핍 질환 치료용 약제로부터 선택된 추가 화학치료제를 포함한다.
따라서, 일 양태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염과 함께 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
다른 양태는 면역성 또는 염증성 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 다른 양태는 건선 또는 염증성 장 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
치료 징후 및 방법
본 발명의 화합물은 TYK2 키나아제 활성을 억제한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 특정 환자 조직 및 세포에서 염증을 줄이는데 유용하다. 본 발명의 화합물은 TYK2 키나아제를 과발현하는 세포에서 TYK2 키나아제 활성을 억제하는데 유용하다. 다르게는, 본 발명의 화합물은 예를 들어, TYK2 키나아제에 결합하여 이의 활성을 억제함으로써 유형 I 인터페론, IL-6, IL-10, IL-12 및 IL-23 신호 경로가 파괴되거나 비정상적인 세포에서 YK2 키나아제 활성을 억제하는데 유용하다. 다르게는, 본 발명의 화합물은 면역성 또는 염증성 질환의 치료에 사용될 수 있다.
다른 양태는 환자에서 TYK2 키나아제 활성의 억제에 반응을 보이는 질환 또는 상태의 심각성을 치료하거나 완화하는 방법을 포함한다. 상기 방법은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 염의 치료 효과량을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 양태에서, 화학식 I의 화합물은 TYK2 키나아제 활성의 억제에 반응을 보이는 질환 또는 상태의 심각성을 치료하거나 완화하기 위해 치료 효과량으로 환자에게 투여되고, 상기 화합물은 각각의 다른 야누스 키나아제 활성을 억제하는데 비해 TYK2 키나아제 활성을 억제하는데 15 배 이상, 다르게는 10 배, 다르게는 5 배 이상 선택적이다.
다른 양태는 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 염을 포함한다.
다른 양태는 면역성 또는 염증성 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 염을 포함한다.
다른 양태는 건선 또는 염증성 장 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 염을 포함한다.
다른 양태는 면역성 또는 염증성 질환의 치료를 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 염의 용도를 포함한다.
다른 양태는 건선 또는 염증성 장 질환의 치료를 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 염의 용도를 포함한다.
다른 양태는 면역성 또는 염증성 질환의 치료용 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 염의 용도를 포함한다.
다른 양태는 건선 또는 염증성 장 질환의 치료용 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 염의 용도를 포함한다.
일 양태에서, 질환 또는 상태는 암, 뇌졸중, 당뇨병, 간 비대, 심혈관계 질환, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 낭포성 섬유증, 바이러스성 질환, 자가면역 질환, 면역성 질환, 죽상경맥동화증, 재협착증, 건선, 알레르기성 질환, 염증성 질환, 신경계 질환, 호르몬-관련 질환, 장기 이식 연관 증상, 면역결핍 질환, 골 파괴 질환, 증식성 질환, 전염병, 세포사 연관 증상, 트롬빈-유도된 혈소판 응집, 간질환, T 세포 활성을 수반하는 병적 면역 증상, 중추신경계(CNS) 질환 또는 골수증식 질환이다.
일 양태에서, 질환 또는 상태는 암이다.
일 양태에서, 질환 또는 상태는 면역성 질환이다.
일 양태에서, 질환은 골수증식 질환이다.
일 양태에서, 골수증식 질환은 진성다혈구증, 본질적인 혈소판증가증, 골수 섬유증 또는 만성 골수성 백혈병(CML)이다.
일 양태에서, 질환은 천식이다.
일 양태에서, 암은 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 고환암, 음경암, 비뇨생식관암, 정상피종암, 식도암, 후두암, 위암, 위장암, 위장관암, 피부암, 각질극 세포종, 상피성 암종, 흑색종암, 폐암, 소세포 폐암종, 비소형 세포 폐암종(NSCLC), 폐 선암종, 폐의 편평상피 암종, 결장암, 췌장암, 갑상선암, 유두암, 방광암, 간암, 담로암, 신장암, 골암, 골수성암, 림프구암, 모발 세포암, 구강 및 인두(경구)암, 입술암, 설암, 입암, 타액선암, 인두암, 소장암, 결장암, 직장암, 항문암, 신장암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 대장암, 자궁내막암, 자궁암, 뇌암, 중추신경계암, 복막암, 간세포암, 두부암, 경부암, 홉킨스병 또는 백혈병(T-세포 백혈병을 포함함)이다.
일 양태에서, 심혈관계 질환은 재협착증, 심장 비대증, 죽상경맥동화증, 심근 경색증 또는 울혈성 심부전이다.
일 양태에서, 신경병성 질환은 알츠하이머(Alzheimer) 병, 파킨슨(Parkinson) 병, 루게릭 병, 헌팅턴(Huntington) 병, 및 뇌 허혈증 및 외상적 상처, 글루타메이트 신경독성 또는 저산소증에 의해 야기된 신경병성 질환이다.
일 양태에서, 염증성 질환은 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 류마티스 관절염, 건선, 접촉성 피부염 또는 지연 과민 반응이다.
일 양태에서, 염증성 질환은 천식, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 류마티스 관절염, 건선, 알레르기 비염, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 또는 지연 과민 반응이다.
일 양태에서, 자가면역 질환은 낭창 또는 다발성 경화증이다.
일 양태에서, 질환은 천식, 염증성 장 질환, 크론병, 맹낭염, 미세 장염, 궤양성 대장염, 류마티스 관절염, 건선, 알레르기 비염, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 지연 과민 반응, 낭창 또는 다발성 경화증이다.
본 발명의 화합물에 의해 약물-유도된 면역 억제의 평가는 생체내 작용성 시험, 예컨대 설치류 모델의 유도된 관절염 및 질환 스코어, T 세포-의존적 항체 반응(TDAR) 및 지연형 과민증(DTH)을 사정하기 위한 치료 또는 예방 치료를 사용하여 수행될 수 있다. 감염 또는 종양 내성에 대하여 숙주 방어의 뮤린 모델을 포함하는 다른 생체내 시스템(문헌[Burleson GR, Dean JH, and Munson AE. Methods in Immunotoxicology, Vol . 1. Wiley-Liss, New York, 1995])은 관찰된 면역 억제의 특성 또는 기작을 설명하는 것으로 간주될 수 있다. 생체내 시험 시스템은 면역 능숙도의 평가를 위한 잘 확립된 시험관 내 또는 생체 외 기능적 분석에 의해 보완될 수 있다. 이들 분석은 미토겐 또는 특이적 항원에 대한 반응 중 B 또는 T 세포 증식, B 또는 T 세포 또는 불멸화된 B 또는 T 세포주 중 하나 이상의 야누스 키나아제 경로를 통한 신호화의 측정, B 또는 T 세포 신호화에 대한 반응 중 세포 표면 표지자의 측정, 자연 살해(NK) 세포 활성, 비만 세포 활성, 비만 세포 탈과립, 대식세포 식균 작용 또는 살해 활성, 및 호중구 산화 파열 및/또는 주화성을 포함할 수 있다. 이들 시험의 각각에서 특정 효과기 세포(예를 들어, 림프구, NK, 단핵구/대식세포, 호중구)에 의한 사이토카인 생성의 측정이 포함될 수 있다. 시험관 내 분석 및 생체 외 분석은 림프 조직 및/또는 말초 혈액을 사용하는 전임상 및 임상 실험 둘다에서 적용될 수 있다(문헌[House RV. "Theory and practice of cytokine assessment in Immunotoxicology" (1999) Methods 19:17-27]; 문헌[Hubbard AK. "Effects of xenobiotics on macrophage function: evaluation in vitro" (1999) Methods; 19:8-16]; 문헌[Lebrec H, et al (2001) Toxicology 158:25-29]).
콜라겐-유도된 관절염(CIA)은 인간 류마티스 관절염(RA)의 동물 모델이다. CIA를 갖는 동물에서 발달하는 관절 염증은 류마티스 관절염(RA)을 가진 환자에서 관찰되는 염증과 매우 유사하다. 종양 괴사 인자(TNF)를 차단하는 것은 RA 환자의 치료에 매우 효과적인 치료처럼, CIA의 효과적인 치료이다. CIA는 T-세포 및 항체(B-세포) 둘다에 의해 매개된다. 대식세포는 질환 발달 동안 조직 손상을 매개하는 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. CIA는 동물을 완전 프루이드(Freund) 보조제(CFA) 중에 유화된 콜라겐으로 면역함으로써 유도된다. 이는 DBA/1 마우스 계통에서 가장 통상적으로 유도되지만, 질환은 또한 루이스(Lewis) 래트에서 유도될 수 있다.
T-세포 의존적 항체 반응(TDAR)은 화합물의 잠재적 면역독성 효과가 연구될 필요가 있는 경우 면역 기능 시험에 대한 분석이다. 항원으로서 양 적혈구 세포(SRBC)를 사용하는 IgM-플라크 형성 세포(PFC) 분석은 현재 폭넓게 수용되고 검증되는 표준 시험이다. TDAR은 미국 국제 독성학 프로그램(US National Toxicology Program: NTP) 데이타베이스에 기초하여 마우스에서 성체 노출 면역독성 검출에 대한 분석이다(문헌[M.I. Luster et al (1992) Fundam. Appl. Toxicol. 18:200-210]). 이 분석의 이용은 면역 반응의 여러 중요한 성분을 포함하는 전체론적으로 측정된 사실로부터 기인한다. TDAR은 하기 세포 구획의 기능에 따른다: (1) 항원 제시 세포, 예컨대 대식세포 또는 수지상 세포; (2) 보조 T 세포(이는 반응의 기원 및 동형 스위칭(switching)에서 중요한 역할자임); 및 (3) B 세포(이는 궁극적인 효과기 세포이고 항체 생성에 책임이 있음). 임의의 하나의 구획 중에 화학적으로-유도된 변화는 전체 TDAR 중 유의한 변화를 야기할 수 있다(문헌[M.P. Holsapple In: G.R. Burleson, J.H. Dean and A.E. Munson, Editors, Modern Methods in Immunotoxicology , Volume 1, Wiley-Liss Publishers, New York, NY(1995), pp. 71-108]). 통상적으로, 상기 분석은 가용성 항체의 측정을 위한 ELISA(문헌[R.J. Smialowizc et al(2001) Toxicol. Sci. 61:164-175]) 또는 플라크(또는 항체) 형성 세포 분석(문헌[L. Guo et al(2002) Toxicol. Appl. Pharmacol. 181:219-227])으로서 수행되어 혈장 세포 분비 항원에 특이적인 항체를 검출한다. 항원의 선택은 전체 세포(예를 들어, 양의 적혈구) 또는 가용성 단백질 항원(문헌[T. Miller et al(1998) Toxicol. Sci. 42:129-135])이다.
화학식 I의 화합물은 치료될 질환 또는 상태에 적절한 임의의 경로에 의해 투여될 수 있다. 적합한 경로는 경구, 비경구(피하, 근육내, 정맥내, 동맥내, 피내, 척수내 및 경막외를 포함함), 경피, 직장, 비강, 국소(구강 및 설하를 포함함), 질, 복강내, 폐내 및 비강내를 포함한다. 국소 면역억제 치료를 위해, 화합물은 이식을 관류하거나 이식 전 억제제와 접촉함을 포함하는, 병소 내 투여에 의해 투여될 수 있다. 경로가 예를 들어, 수용체의 상태에 따라 달라질 수 있음을 이해할 것이다. 화학식 I의 화합물이 경구적으로 투여될 경우, 이는 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 알약, 캡슐, 정제 등으로 제형화될 수 있다. 화학식 I의 화합물이 비경구적으로 투여될 경우, 이는 약학적으로 허용되는 비경구 비히클과 및 하기 기재된 바와 같이 단위 복용량의 주사가능한 복용량 형태로 제형화될 수 있다.
인간 환자를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 투여량은 약 5 mg 내지 약 1000 mg의 범위일 수 있다. 화학식 I의 화합물의 전형적인 투여량은 약 5 mg 내지 약 300 mg일 수 있다. 투여량은 특정 화합물의 흡수, 분포, 대사작용 및 배출을 포함하는 약동학 및 약력학 특성에 따라 1 일당 1 회(QD), 1 일당 2 회(BID) 또는 보다 빈번하게 투여될 수 있다. 게다가, 독성 인자는 복용량 및 투여 양생에 영향을 줄 수 있다. 경구로 투여될 경우, 알약, 캡슐 또는 정제는 매일 또는 명시된 기간 동안 적은 빈도로 섭취될 수 있다. 양생은 다수의 주기의 치료 동안 반복될 수 있다.
조합 치료
화학식 I의 화합물은 단독으로 또는 본원에 기재된 질병 또는 질환, 예컨대 면역 질환(예를 들어, 건선 또는 염증) 또는 과증식성 질환(예를 들어, 암)을 치료하기 위한 다른 치료제와 조합으로 사용될 수 있다. 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물은 조합 치료로서 약학 조합 제형 또는 투여 양생으로서 항염증 또는 항과증식성 특성을 갖거나, 염증, 면역-반응 질환 또는 과증식성 질환(예를 들어, 암)을 치료하기 위해 유용한 제 2 치료 화합물과 결합된다. 제 2 치료제는 NSAID 또는 다른 항염증제일 수 있다. 제 2 치료제는 화학치료제일 수 있다. 약학 조합 제형 또는 투여 양생의 제 2 치료제는 서로 부정적인 영향을 주지 않는 이러한 화학식 I의 화합물에 상보적인 활성을 가질 수 있다. 이러한 화합물은 의도된 목적에 대해 효과적인 양의 조합으로 적합하게 존재한다. 일 양태에서, 본 발명의 조성물은 치료제, 예컨대 NSAID와 조합된 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 기하학이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물질 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 포함한다.
따라서, 또 다른 양태는 환자에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 투여하고, 추가로 제 2 치료제를 투여함을 포함하는, 환자에서 TYK2 키나아제의 억제에 반응을 보이는 질환 또는 상태의 심각성을 치료하거나 완화하는 방법을 포함한다.
조합 치료는 동시에 또는 순차적 양생으로서 투여될 수 있다. 순차적으로 투여될 경우, 조합 치료는 2개 이상의 투여물로 투여될 수 있다. 조합된 투여는 분리 제형 또는 단일 약학 제형을 사용하는 병용 투여, 및 임의의 순서로 하는 연속 투여(두 (또는 모두) 활성 약제가 동시에 자신의 생물학적 활성을 발휘하는 기간이 있다)를 포함한다.
임의의 상기 병용 투여된 약제에 대한 적합한 복용량은 현재 사용되고 새롭게 확인된 약제 및 다른 화학치료제 또는 치료의 조합된 작용(상승작용)으로 인해 낮아질 수 있다.
치료의 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하학이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물질 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물은 다른 치료, 호르몬 또는 항체 약제, 예컨대 본원에 기재된 것과 조합될 수 있고, 수술 치료 및 방사선치료와 조합될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 조합 치료는 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하학이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물질 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물의 투여, 및 하나 이상의 다른 암 치료 방법 또는 면역성 질환 치료 방법의 용도를 포함한다. 화학식 I의 화합물 및 다른 약학적으로 활성 면역제 또는 화학치료제의 양 및 상대적인 투여 시간은 목적 조합 치료 효과를 달성하기 위해 선택될 것이다.
일 양태에서, 본 발명의 화합물은 비제한적으로 항염증제, 예컨대 설파살라진, 메살라민 또는 코르티코스테로이드, 예컨대 부데조니드, 프레드니존, 코르티존 또는 하이드로코르티존, 면역 억제제, 예컨대 아자티오프린, 머캅토퓨린, 인플릭시맙, 아달리무맙, 세르톨리주맙 페골, 메토트렉세이트, 사이클로스포린 또는 나탈리주맙, 항생제, 예컨대 메트로니다졸 또는 시프로플록사신, 지사제, 예컨대 사일륨 분말, 로페라미드 또는 메틸셀룰로즈, 완하제, 진통제, 예컨대 NSAID 또는 아세트아미노펜, 철 보충제, 비타민 B 보충제, 비타민 D 보충제 및 상기 약제의 조합을 포함하는, 임의의 항IBD 약제와 병용 투여된다. 또 다른 예에서, 본 발명의 화합물은 (예를 들어, 전, 동안 또는 후) 다른 항IBD 요법, 예컨대 수술로 투여된다.
일 양태에서, 본 발명의 화합물은 비제한적으로 국소 코르티코스테로이드, 비타민 D 유사체, 예컨대 칼시포트리엔 또는 칼시트리올, 안트랄린, 국소 레티노이드, 예컨대 타자로텐, 칼시뉴린 억제제, 예컨대 타크로리무스 또는 피메크로리무스, 살리실산, 콜타르, NSAID, 보습 크림 및 연고, 경구 또는 주입가능한 레티노이드, 예컨대 아시트레틴, 메토트렉세이트, 사이클로스포린, 하이드록시우레아, 면역조절제 약물, 예컨대 알레파셉, 에타네셉, 인플릭시맙 또는 우스테키누맙, 티오구아닌, 및 상기 약제의 임의의 조합을 포함하는, 임의의 항건선 약제와 병용 투여된다. 또 다른 예에서, 본 발명의 화합물은 (예를 들어, 전, 동안 또는 후) 다른 항건선 요법, 예컨대 광선 요법, 태양광 요법, UVB 요법, 협대 UVB 요법, 게커먼(Goeckerman) 요법, 광화학 요법, 예컨대 소랄렌(psoralen) 첨가 자외선 A(PUVA), 엑시머 및 펄스용 색소 레이저 요법, 또는 항건선 약제 및 항건선 요법의 임의의 조합으로 투여된다.
일 양태에서, 본 발명의 화합물은 비제한적으로 베타2-아드레날린 작용제, 흡입용 및 경구용 코르티코스테로이드, 류코트리엔 수용체 길항제 및 오말리주맙을 포함하는 임의의 항천식 약제와 병용 투여된다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 NSAID, 플루티카존 및 살메테롤의 조합, 부데조니드 및 포르모테롤의 조합, 오말리주맙, 레브리키주맙, 및 플루티카존, 부데조니드, 모메타존, 플루니졸리드 및 베클로메타존으로부터 선택된 코르티코스테로이드로부터 선택된 항천식 약제와 병용 투여된다.
제조 방법 및 제품
다른 양태는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 포함한다. 상기 방법은 (a) 화학식 I의 화합물을 형성하기에 충분한 조건하에 하기 화학식 i의 화합물을 하기 화학식 iii의 화합물과 반응시키는 단계; 및 (b) 임의적으로 상기 화합물을 추가로 작용화하는 단계를 포함한다:
[화학식 i]
Figure pct00025
[화학식 iii]
H-R4-R5
상기 식에서,
Lv는 이탈기, 예를 들어 할로겐이고,
X, A, R1 및 R2는 화학식 I에 대하여 정의된 바와 같다.
특정 양태는 화학식 i의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 특정 양태는 화학식 i의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함하고, 이때 X, A, R1 및 R2는 화학식 I에 대하여 정의된 바와 같고, 기 -Lv는 할로겐, -OS 또는 -OS(O)1-2R이고, 이때 R은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로사이클릴이고, R은 독립적으로 임의적으로 치환된다. 특정 양태에서, 기 -Lv는 할로겐이다. 특정 양태는 화학식 i의 화합물을 포함하고, 기 -Lv 는 -Br 또는 -I이다. 특정 양태는 4-클로로-2-(2,3-다이플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘, 4-클로로-2-(2,3-다이메틸페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘, 4-클로로-2-(2-메톡시페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘, 4-클로로-2-o-톨릴티아졸로[5,4-c]피리딘, 4-클로로-2-(2-(다이플루오로메톡시)페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘, 4-클로로-2-(2-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘, 4-클로로-2-(2,3-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘, 4-클로로-2-(2,4-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘, 4-클로로-2-(2,4-다이메틸페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘, 4-클로로-2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘, 4-클로로-2-(2-클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘, 4-클로로-2-(2,6-다이메틸페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘, 4-클로로-2-(2,5-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘, 4-클로로-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘, 2-(2-브로모페닐)-4-클로로티아졸로[5,4-c]피리딘, 4-클로로-2-(2,6-다이플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘, 4-클로로-2-(2,5-다이플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘, 4-클로로-2-(2,4-다이플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘 또는 4-클로로-2-(2,5-다이메틸)티아졸로[5,4-c]피리딘을 제외한 화학식 i의 화합물을 포함한다.
특정 양태에서, 화학식 i의 화합물을 화학식 iii의 화합물과 반응시키기 위한 조건은 전이 금속 촉매된 반응 조건을 포함한다. 일 양태에서, 전이 금속 촉매는 백금, 팔라듐 또는 구리 촉매로부터 선택된다. 일 양태에서, 촉매는 Pd(0) 촉매이다. 상기 방법에서 사용하기 위한 Pd(0) 촉매는 테트라키스(트라이-임의적으로 치환된 페닐)포스핀 팔라듐(0) 촉매를 포함하고, 상기 페닐 상에 임의적인 치환기는 -OMe, -CF3, -OCF3, -Me 및 -Et, 및 다이팔라듐(0) 촉매, 예컨대 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)으로부터 선택된다. 특정 양태에서, 조건은 염기, 예를 들어, 무기 염기, 예를 들어, 세슘, 칼륨, 암모늄 또는 나트륨 카보네이트 또는 바이카보네이트 염기, 예를 들어 Cs2CO3의 존재하에 반응물을 가열하는 단계를 포함한다. 특정 양태에서, 조건은 전이 금속 촉매에 대한 리간드를 추가로 포함한다. 일 양태에서, 두자리 리간드는 예를 들어, 두자리 리간드 잔트포스(xantphos)가 첨가됨을 포함한다.
특정 양태에서, 화학식 I의 화합물의 제조 방법은 임의적으로 하기 화학식 ii의 화합물을 할로겐화제, 예를 들어, 인산 옥시할라이드, 예컨대 POBr3 또는 POCl3과 반응시켜 화학식 i의 화합물을 형성하는 단계를 포함한다:
[화학식 ii]
Figure pct00026
상기 식에서,
X, R1 및 R2는 화학식 I에 정의된 바와 같고,
Lv는 할로겐이다.
할로겐화 반응은 임의적으로 염기, 예컨대 무기 염기, 예를 들어, 세슘, 칼륨, 암모늄 또는 나트륨 카보네이트, 바이카보네이트 또는 하이드록사이드 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
특정 양태는 화학식 ii의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
다른 양태는 TYK2 키나아제의 억제에 반응성인 질병 또는 질환을 치료하기 위한 키트를 포함한다. 키트는 (a) 화학식 I의 화합물을 포함하는 제 1 약학 조성물; 및 (b) 사용 설명서를 포함한다.
또 다른 양태에서, 키트는 (c) 화학치료제를 포함하는 제 2 약학 조성물을 추가로 포함한다.
일 양태에서, 사용 설명서는 상기 제 1 및 제 2 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 동시 투여, 순차 투여 또는 개별 투여하기 위한 설명서를 포함한다.
일 양태에서, 제 1 및 제 2 조성물은 개별적인 용기 중에 함유된다.
일 양태에서, 제 1 및 제 2 조성물은 동일한 용기 중에 함유된다.
사용되는 용기는 예를 들어, 병, 바이알, 주사기, 블리스터(blister) 팩 등을 포함한다. 용기는 다양한 물질, 예컨대 유리 또는 플라스틱으로 형성될 수 있다. 용기는 상태를 치료하기에 효과적인 화학식 I의 화합물 또는 이의 제형을 포함하고 멸균 접근 포트(예를 들어, 용기는 피하 주사 바늘에 의해 뚫고 들어갈 수 있는 마개(stopper)를 갖는 정맥내 용액 백 또는 바이알일 수 있음)를 가질 수 있다. 용기는 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 포함한다. 표지 또는 포장 삽입물은 조성물이 선택된 상태, 예컨대 암을 치료하기 위해 사용될 수 있음을 나타낸다. 일 양태에서, 표지 또는 포장 삽입물은 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물이 질환을 치료하는데 사용될 수 있음을 나타낸다. 게다가, 표지 또는 포장 삽입물은 치료될 환자가 과활성 또는 불규칙한 키나아제 활성에 의해 특징되는 질환을 갖는 환자임을 나타낼 수 있다. 또한, 표지 또는 포장 삽입물은 조성물이 다른 질환의 치료에 사용될 수 있음을 나타낼 수 있다.
제품은 (a) 화학식 I의 화합물이 함유된 제 1 용기; 및 (b) 제 2 약학 제형이 함유된 제 2 용기를 포함할 수 있고, 상기 제 2 약학 제형은 화학치료제를 포함한다. 본 발명의 이 양태에서 제품은 제 1 및 제 2 화합물이 뇌졸중, 혈전 또는 혈전증 질환의 위험이 있는 환자를 치료하기 위해 사용될 수 있음을 나타내는 포장 삽입물을 포함할 수 있다. 다르게는 또는 추가적으로, 제품은 약학적으로 허용되는 완충액, 예컨대 주사를 위한 세균 발육 저지수(BWFI), 포스페이트-완충된 염수, 링거(Ringer) 용액 및 덱스트로즈 용액을 포함하는 제 2 (또는 제 3) 용기를 추가로 포함할 수 있다. 제품은 다른 완충제, 희석제, 필터, 바늘 및 주사기를 포함하는, 상업적인 사용자 관점으로부터 바람직한 다른 물질을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명을 예시하기 위해, 하기 실시예가 포함된다. 그러나, 이들 실시예가 본 발명을 제한하지 않고 단지 본 발명의 실시 방법을 제시하는 의미로 이해되어야 한다. 당업자는 기재된 화학 반응이 다른 화학식 I의 화합물을 제조하기에 쉽게 채택될 수 있고, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 다른 방법이 본 발명의 범주 내에 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, 본 발명에 따라 예시되지 않은 화합물의 합성은 당업자에게 명백한 개질, 예를 들어, 간섭하는 기를 적당하게 보호하는 개질, 개시된 것을 제외한 당해 분야에 공지된 다른 적합한 약제를 사용하는 개질, 및/또는 반응 조건의 통상적인 개질을 만드는 개질에 의해 성공적으로 수행될 수 있다. 다르게는, 본원에 개시되거나 당해 분야에 공지된 다른 반응이 본 발명의 다른 화합물을 제조하기 위한 적용가능성을 가짐을 인식할 것이다.
생물학적 실시예
화학식 I의 화합물은 시험관 내 및 생체 내에서 단백질 키나아제, 타이로신 키나아제, 추가 세린/트레오닌 키나아제 및/또는 이중 특이성 키나아제의 활성을 조절하기 위한 능력에 대해 분석될 수 있다. 시험관 내 분석은 키나아제 활성의 억제를 측정하는 생화학 및 세포계 분석을 포함한다. 다른 시험관 내 분석은 키나아제에 결합하는 화학식 I의 화합물의 능력을 정량화하고, 화학식 I의 화합물을 결합 전 방사성 표지하고 화학식 I의 화합물/키나아제 복합체를 단리하고 결합된 방사성 표지의 양을 측정하거나, 화학식 I의 화합물을 공지된 방사성표지된 리간드로 배양하는 경쟁 실험을 수행함으로써 측정될 수 있다. 이들 및 다른 유용한 시험관 내 분석은 당업자에게 널리 공지되어 있다.
일 양태에서, 화학식 I의 화합물은 타이로신 키나아제 활성, 예를 들어 TYK2 키나아제 활성, 추가 세린/트레오닌 키나아제 및/또는 이중 특이성 키나아제를 제어하거나, 조절하거나, 억제하는데 사용될 수 있다. 따라서, 상기 화합물은 신규 생물학적 시험, 분석의 개발 및 신규 약리학제의 연구에 사용하기 위한 약리학 표준에 유용하다.
실시예 A
JAK1 , JAK2 및 TYK2 억제 분석 프로토콜
칼리퍼 랩칩 테크놀로지(Caliper LabChip technology, 칼리퍼 라이프 사이언시즈(Caliper Life Sciences), 미국 매사추세츠주 홉킨톤 소재)를 사용하여 5-카복시플루오레세인을 갖는 N-말단에 형광 표지된 JAK3(Val-Ala-Leu-Val-Asp-Gly-Tyr-Phe-Arg-Leu-Thr-Thr)으로부터 유도된 펩타이드의 인산화를 모니터링함으로써, 단리된 JAK1, JAK2 또는 TYK2 키나아제 도메인의 활성을 측정하였다. 실시예 1 내지 240의 억제 상수(Ki)를 측정하기 위해, 화합물을 DMSO 중에 순차적으로 희석하고 2%의 최종 DMSO 농도에서 JAK1(1.5 nM), 정제된 JAK2(0.2 nM) 또는 정제된 TYK2 효소(1 nM), Hepes(100 mM, pH 7.2), Brij-35(0.015%), 펩타이드 기질(1.5 μM), ATP(25 μM), MgCl2(10 mM) 및 DTT(4 mM)를 함유하는 키나아제 반응물(50 μL)에 첨가하였다. 상기 반응물을 22℃에서 384-웰 폴리프로필렌 마이크로타이터 플레이트 중에 30 분 동안 배양한 후 EDTA 함유 용액(25 μL)(Hepes(100 mM, pH 7.2), Brij-35(0.015%), EDTA(150 mM))을 첨가하여 반응을 중단시켜 50 mM의 최종 EDTA 농도를 야기하였다. 키나아제 반응의 종결 후 제조 설명서에 따라 칼리퍼 랩칩 3000을 사용하여 전체 펩타이드 기질의 분율로서 인산화된 생성물의 비율을 측정하였다. 이어서, 모리슨(Morrison) 밀착 결합 모델을 사용하여 Ki 값을 측정하였다(문헌[Morrison, J.F., Biochim . Biophys . Acta . 185:269-296(1969)]; 문헌[William, J.W. and Morrison, J.F., Meth . Enzymol ., 63:437-467(1979)]).
실시예 B
JAK3 억제 분석 프로토콜
칼리퍼 랩칩 테크놀로지(칼리퍼 라이프 사이언시즈, 미국 매사추세츠주 홉킨톤 소재)를 사용하여 5-카복시플루오레세인을 갖는 N-말단에 형광 표지된 JAK3(Leu-Pro-Leu-Asp-Lys-Asp-Tyr-Tyr-Val-Val-Arg)으로부터 유도된 펩타이드의 인산화를 모니터링함으로써, 단리된 JAK3 키나아제 도메인의 활성을 측정하였다. 실시예 1 내지 240의 억제 상수(Ki)를 측정하기 위해, 화합물을 DMSO 중에 순차적으로 희석하고 2%의 최종 DMSO 농도에서 정제된 JAK3 효소(5 nM), Hepes(100 mM, pH 7.2), Brij-35(0.015% ), 펩타이드 기질(1.5 μM), ATP(5 μM), MgCl2(10 mM) 및 DTT(4 mM)를 함유하는 키나아제 반응물(50 μL)에 첨가하였다. 상기 반응물을 22℃에서 384-웰 폴리프로필렌 마이크로타이터 플레이트 중에 30 분 동안 배양한 후 EDTA 함유 용액(25 μL)(Hepes(100 mM, pH 7.2), Brij-35(0.015%), EDTA(150 mM))을 첨가하여 반응을 중단시켜 50 mM의 최종 EDTA 농도를 야기하였다. 키나아제 반응의 종결 후 제조 설명서에 따라 칼리퍼 랩칩 3000을 사용하여 전체 펩타이드 기질의 분율로서 인산화된 생성물의 비율을 측정하였다. 이어서, 모리슨 밀착 결합 모델을 사용하여 Ki 값을 측정하였다(문헌[Morrison, J.F., Biochim . Biophys . Acta . 185:269-296(1969)]; 문헌[William, J.W. and Morrison, J.F., Meth . Enzymol ., 63:437-467(1979)]).
실시예 C
세포계 약리학 분석
야누스 키나아제 의존 신호화를 측정하기 위해 고안된 세포계 분석으로 화합물 1 내지 240의 활성을 측정하였다. 화합물을 DMSO 중에 순차적으로 희석하고 50,000 세포/웰의 최종 세포 밀도 및 0.2%의 최종 DMSO 농도에서 RPMI 배지 중에 384-웰 마이크로타이터 플레이트에서 NK92 세포(미국 미생물보존센터(American Type Culture Collection)(ATCC); 미국 버지니아주 마나사스 소재)로 배양하였다. 이어서, 인간 재조합 IL-12(알앤드디 시스템스(R&D systems); 미국 미네소타주 미니애폴리스 소재)를 30 ng/ml의 최종 농도에서 NK92 세포 및 화합물을 함유하는 마이크로타이터 플레이트에 첨가하고 상기 플레이트를 45 분 동안 37 ℃에서 배양하였다. 다르게는, 화합물을 DMSO 중에 순차적으로 희석하고 100,000 세포/웰의 최종 세포 밀도 및 0.2%의 최종 DMSO 농도에서 옵티MEM 배지(페놀 레드, 1% 챠콜/덱스트란이 제거된 FBS, NEAA(0.1 mM), 나트륨 피루베이트(1 mM; 인비트로젠 코포레이션(Invitrogen Corp.); 미국 캘리포니아주 칼스배드 소재)가 없음) 중에 384-웰 마이크로타이터 플레이트에서 TF-1 세포(미국 미생물보존센터(ATCC); 미국 버지니아주 마나사스 소재)로 배양하였다. 이어서, 10 단위/ml의 최종 농도에서 인간 재조합 EPO(인비트로젠 코포레이션; 미국 캘리포니아주 칼스배드 소재)를 TF-1 세포 및 화합물을 함유하는 마이크로타이터 플레이트에 첨가하고 상기 플레이트를 30 분 동안 37 ℃에서 배양하였다. 이어서, 제조자 프로토콜에 따라 메조 스케일 디스커버리(MSD: Meso Scale Discovery) 기술(미국 메릴랜드주 게이더스버스 소재)을 사용하여 배양된 세포의 용해물로 STAT4 또는 STAT5 인산화에 대한 화합물-매개된 효과를 측정하고, EC50 값을 측정하였다.
실시예 1 내지 126의 화합물을 상기 분석 방법으로 시험하고 TYK2 억제(실시예 A)에 대해 약 500 nM 미만의 Ki 값을 가짐을 발견하였다. 실시예 1 내지 240의 화합물을 상기 분석 방법으로 시험하고 TYK2 억제(실시예 A)에 대해 약 500 nM 미만의 Ki 값을 가짐을 발견하였다. 하기 표 0은 TYK2 억제(실시예 A)에 대한 Ki 값을 나타낸다.
[표 0]
Figure pct00027
제조 실시예
약어
NH4HCO3: 암모늄 수소 카보네이트
n-BuLi: n-부틸리튬
t-BuOH: t-부탄올
CDCl3: 중수소클로로포름
CH3CN: 아세토니트릴
Cs2CO3: 세슘 카보네이트
DCE: 다이클로로에탄
DCM: 다이클로로메탄
DIPEA: 다이이소프로필에틸아민
DME: 에틸렌글리콜 다이메틸 에터
DMF: N,N-다이메틸포름아미드
DMSO: 다이메틸설폭사이드
EtOAc: 에틸 아세테이트
HATU: O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N′,N′-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HCl: 염산
HPLC: 고압 액체 크로마토그래피
IMS: 공업용 변성 알코올
LCMS: 액체 크로마토그래피 질량 분석
MeOH: 메탄올
MeOH-d 4 : 중수소메탄올
MgSO4: 무수 마그네슘 설페이트
NaHCO3: 나트륨 수소 카보네이트
NaOH: 나트륨 하이드록사이드
Na2SO4: 무수 나트륨 설페이트
NH2 카트리지: 화학적으로 결합된 아미노프로필 작용기를 갖는 이솔루트(Isolute: 등록상표) 실리카계 흡수제
POBr3: 인 옥시브로마이드
RPHPLC: 역상 고압 액체 크로마토그래피
RT: 체류 시간
SCX-2: 화학적으로 결합된 프로필설폰산 작용기를 갖는 이솔루트(Isolute: 등록상표) 실리카계 흡수제
p-TsOH: p-톨루엔설폰산
TFA: 트라이플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로푸란
Pd2(dba)3: 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)
Pd(dppf)Cl2: (1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 다이클로라이드
Pd(PPh3)4: 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)
잔트포스: 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐
일반적인 실험 조건
본 발명의 화합물은 본원에 예시된 일반적인 방법을 사용하여 시판중인 출발 물질로부터 제조할 수 있다. 구체적으로, 2,6-다이클로로벤조산, 2,6-다이클로로벤조일 클로라이드, 2-클로로-6-플루오로벤조산, 2,6-다이클로로벤조니트릴, 2-클로로-6-플루오로벤조니트릴, 2-클로로-3-플루오로피리딘-4-카복실산, 2-클로로-3-플루오로피리딘을 알드리치(Aldrich, 미국 미주리주 세인트 루이스 소재)로부터 구입하였다. 4,6-다이클로로-5-플루오로피리미딘 및 6-메틸피리미딘-4-아민을 아크 팜 인코포레이티드(Ark Pharm Inc., 미국 일리노이주 리버티빌 소재)로부터 구입하였다. 4,6-다이아미노피리미딘을 알리켐(Allichem, 미국 메릴랜드주 발티모어 소재)으로부터 구입하였다. 6-클로로피리미딘-4-일아민을 토론토 리서치 케미칼스(Toronto Research Chemicals, 미국 온타리오주 노쓰 욕 소재)로부터 구입하였다. 4-아미노-2,6-다이메틸피리미딘 및 사이클로프로판카복스아미드를 알파 아에사(Alfa Aesar, 미국 매사추세츠주 왈드 힐 소재)로부터 구입하였다. 시약 및 용매를 포함하는 모든 상업적인 화학 약품을 수령한 대로 사용하였다.
체류 시간(RT) 및 연관된 질량 이온을 측정하기 위해, 220 nm 및 254 nm에서 모니터링하는 UV 검출기 및 ESI+ 이온화 방식으로 110 내지 800 amu를 스캐닝하는 질량 분석법 중 하나를 사용하여 고압 액체 크로마토그래피 - 질량 분석(LCMS) 실험을 수행하였다.
LCMS 분석 방법
220 nm 및 254 nm에서 모니터링하는 UV 검출기 및 ESI+ 이온화 방식으로 110 내지 800 amu를 스캐닝하는 질량 분석법을 갖는 LC/MS의 커플링 방법을 사용하여 최종 화합물을 분석하였다.
LC/MS 방법 A: 컬럼: XBridge C18, 4.6 X 50 mm, 3.5 μm; 이동상: A 물(0.01% 암모니아), B CH3CN; 구배: 8.0 분 중 5% 내지 95% B; 유속: 1.2 mL/분; 오븐 온도 40 ℃.
LC/MS 방법 B: 컬럼: XBridge C18, 4.6 X 50 mm, 3.5 μm; 이동상: A 물(10 mM 암모늄 수소 카보네이트), B CH3CN; 구배: 8.0 분 중 5% 내지 95% B; 유속: 1.2 mL/분; 오븐 온도 40 ℃.
LC/MS 방법 C: PDA UV 검출기가 장착된 워터스 악퀴티(Waters Acquity) UPLC 시스템에 연결된 워터스 마이크로매스(Micromass) ZQ2000 4중극 질량 분광계 상에서 실험을 수행하였다. 분광계는 양이온 및 음이온 방식으로 작동하는 전기분무 소스를 갖는다. 이 시스템은 40 ℃에서 유지되는 악퀴티 BEH C18 1.7 μm 100 x 2.1 mm 컬럼을 사용하거나, 40 ℃에서 0.4 ml/분 유속을 유지하는 악퀴티 BEH 쉴드(Shield) RP18 1.7 μm 100 x 2.1 mm 컬럼을 사용하였다. 처음 0.4 분 동안 초기 용매 시스템은 95% 물 함유 0.1% 포름산(용매 A) 및 5% 아세토니트릴 함유 0.1% 포름산(용매 B)이었고, 이후 다음 5.6 분에 걸쳐서 5% 용매 A 및 95% 용매 B까지의 구배이었다. 이를 0.8 분 동안 유지한 후 다음 1.2 분에 걸쳐서 95% 용매 A 및 5% 용매 B로 되돌렸다. 총 실행 시간은 8 분이었다.
LC/MS 방법 D: 다이오드 어레이 및 세덱스(Sedex) 85 증발 광 산란 검출기가 장착된 휴렛 팩카드(Hewlett Packard) HP1100 LC 시스템에 연결된 워터스 플랫폼(Waters Platform) LC 4중극 질량 분광계 상에서 실험을 수행하였다. 분광계는 양이온 및 음이온 방식으로 작동하는 전기분무 소스를 갖는다. 이 시스템은 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) 3㎛ C18(2) 30 x 4.6 mm 컬럼 및 2 ml/분 유속을 사용하였다. 처음 0.5 분 동안 초기 용매 시스템은 95% 물 함유 0.1% 포름산(용매 A) 및 5% 아세토니트릴 함유 0.1% 포름산(용매 B)이었고, 이후 다음 4.0 분에 걸쳐서 5% 용매 A 및 95% 용매 B까지의 구배이었다. 이를 1 분 동안 유지한 후 다음 0.5 분에 걸쳐서 95% 용매 A 및 5% 용매 B로 되돌렸다. 총 실행 시간은 6 분이었다.
방법 E: 워터스 996 다이오드 어레이 검출기 및 세덱스 85 증발 광 산란 검출기가 장착된 워터스 1525 LC 시스템에 연결된 워터스 ZMD 4중극 질량 분광계 상에서 실험을 수행하였다. 분광계는 양이온 및 음이온 방식으로 작동하는 전기분무 소스를 갖는다. 이 시스템은 루나 3㎛ C18(2) 30 x 4.6 mm 컬럼 및 2 ml/분 유속을 사용하였다. 초기 0.5 분 동안 초기 용매 시스템은 95% 물 함유 0.1% 포름산(용매 A) 및 5% 아세토니트릴 함유 0.1% 포름산(용매 B)이었고, 이후 다음 4.0 분에 걸쳐서 5% 용매 A 및 95% 용매 B 까지의 구배이었다. 이를 1 분 동안 유지한 후 다음 0.5 분에 걸쳐서 95% 용매 A 및 5% 용매 B로 되돌렸다. 총 실행 시간은 6 분이었다.
삼중 공명 5 mm 탐침을 갖는 바리안 유니티 이노바(Varian Unity Inova; 400MHz) 분광계를 사용하여 상온에서 1H NMR 스펙트럼을 기록하였다. 화학적 이동을 테트라메틸실란에 대한 ppm으로 나타내었다. 하기 약어가 사용되었다: br = 광범위한 신호, s = 일중항, d = 이중항, dd = 이중 이중항, t = 삼중항, q = 사중항, m = 다중항.
단일-방식 공명기 및 동적 필드 튜닝을 사용하는 바이오타지 개시기(Biotage Initiator) 60(상표)을 사용하여 마이크로파 실험을 수행하였다. 40 내지 250 ℃의 온도가 달성될 수 있고, 30 bar 이하의 압력에 도달할 수 있다.
실시예 1
Figure pct00028
2-(2,6- 다이클로로페닐 )티아졸로[5,4-c]피리딘
단계 1. N-(피리딘-4-일) 피발라미드
DCM(20 mL) 중 피발로일 클로라이드(13.4 g, 111 mmol)의 용액을 DCM(80 mL) 중 피리딘-4-아민(10 g, 106 mmol) 및 트라이에틸아민(26.7 g, 265 mmol)의 냉각된 용액에 천천히 첨가하였다. 첨가 후 빙욕을 제거하고 생성된 혼합물을 20 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)에 붓고 DCM(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화된 NaHCO3 용액(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고 MgSO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 EtOAc/석유 에터로부터 재결정화하여 백색 결정으로서 목적 생성물(7.9 g, 40% 수율)을 수득하였다. LCMS(ESI) m/z: 179.1 [M+H+].
단계 2. 4- 피발라미도피리딘 -3-일 다이이소프로필카르바모다이티오에이트
무수 THF(100 mL) 중 N-(피리딘-4-일)피발라미드(2.50 g, 14.0 mmol)의 냉각된 용액(-78 ℃)에 n-BuLi(헥산 중 2.5 M, 12 mL, 29.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃로 빠르게 가온시키고 0 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 -78 ℃로 다시 냉각하고 무수 THF(20 mL) 중 테트라이소프로필티우람 다이설피드(4.93 g, 14.0 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 첨가 후 혼합물을 실온으로 가온시킨 후 물(200 mL) 및 EtOAc(200 mL)를 순차적으로 첨가하였다. 유기층을 분리하고 물(2 x 200 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 혼합물을 EtOAc/석유 에터(1:8)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 목적 생성물(2.46 g, 50% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00029
단계 3. 4- 아미노피리딘 -3-일 다이이소프로필카르바모다이티오에이트
20 ℃에서 MeOH(100 mL) 중 4-피발라미도피리딘-3-일 다이이소프로필카르바모다이티오에이트(5.0 g, 14 mmol) 및 NaOH(1.1 g, 28 mmol)의 혼합물을 20 시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압하에 농축하고 잔사를 EtOAc/석유 에터(1:8)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 목적 생성물(3.8 g, 93% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00030
단계 4. 4-(2,6- 다이클로로벤즈아미도 )피리딘-3-일 다이이소프로필카르바모다이티오에이트
DCM(4 mL) 중 2,6-다이클로로벤조일 클로라이드(62 mg, 0.30 mmol)의 용액을 DCM(15 mL) 중 4-아미노피리딘-3-일 다이이소프로필카르바모다이티오에이트(100 mg, 0.37 mmol)의 냉각된 용액(0 ℃)에 천천히 첨가하였다. 상기 용액을 20 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고 잔사를 EtOAc/석유 에터(1:4)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 목적 생성물(20 mg, 15% 수율)을 수득하였다. LCMS(ESI) m/z: 442.1 [M+H+].
단계 5. 2-(2, 6- 다이클로로페닐 )티아졸로[5,4-c]피리딘
100 ℃에서 HCl(10 mL, 5 M) 중 4-(2, 6-다이클로로벤즈아미도)피리딘-3-일 다이이소프로필카르바모다이티오에이트(50 mg, 0.11 mmol)의 용액을 4 시간 동안 교반하였다. 나트륨 하이드록사이드 용액(2 N)을 첨가하여 혼합물의 pH를 7로 조정하고 수상을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(2 x 50 mL) 및 염수(100 ml)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 증발시켰다. 조질 생성물을 EtOAc/DCM/석유 에터(1:10:10)로부터 재결정화하여 백색 고체로서 생성물(24 mg, 76% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00031
LCMS(방법 A): RT = 4.84 분, m/z: 281.0 [M+H+].
실시예 2
Figure pct00032
N-(2-(2,6- 다이클로로페닐 )티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일) 사이클로프로판카복스아미드
단계 1. 2,6- 다이클로로벤조티오아미드
50 ℃에서 피리딘(500 mL) 중 2,6-다이클로로벤조니트릴(100 g, 581 mmol), 트라이에틸아민(64.5 g, 640 mmol) 및 (NH4)2S(20% 수용액, 217 mL, 640 mmol)의 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 물(400 mL) 중에 용해하고 EtOAc(3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(100 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 EtOAc/석유 에터로 재결정화하여 연한 황색 고체로서 목적 중간체(105 g, 88% 수율)를 수득하였다. LCMS(ESI) m/z: 206.0 [M+H+].
단계 2. 에틸 2-(2, 6- 다이클로로페닐 )티아졸-4- 카복실레이트
20 ℃에서 DMF(200 mL) 중 2,6-다이클로로벤조티오아미드(15 g, 73 mmol) 및 3-브로모-2-옥소프로파노에이트(28.4 g, 146 mmol)의 혼합물을 14 시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 물(100 mL)에 붓고 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(100 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 톨루엔(800 mL) 중에 용해하고 p-TsOH(2.0 g)를 첨가하고 생성된 혼합물을 120 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고 잔사를 EtOAc/석유 에터(1:9)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 갈색 고체로서 목적 생성물(18 g, 82% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00033
단계 3. (2-(2, 6- 다이클로로페닐 )티아졸-4-일)메탄올
MeOH(100 mL) 중 에틸 2-(2, 6-다이클로로페닐)티아졸-4-카복실레이트(7.0 g, 23 mmol)의 냉각된 용액(0 ℃)에 리튬 보로하이드리드(0.98 g, 47 mmol)를 4개 부분에 첨가하였다. 첨가 후 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 급랭하고 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(100 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 EtOAc/석유 에터(1:5)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 백색 고체로서 목적 생성물(6.2 g, 97% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00034
단계 4. 2-(2,6- 다이클로로페닐 )티아졸-4- 카르발데하이드
실온에서 EtOAc(200 mL) 중 (2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸-4-일)메탄올(5.8 g, 22 mmol)의 교반된 용액에 2-요오드옥시벤조산(12.5 g, 44.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70 ℃로 가온하고 18 시간 동안 교반하였다. 여과를 통해 고체를 제거하고 여과액을 감압하에 농축하여 백색 고체로서 목적 생성물(5.8 g, 약 100% 수율)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5. ( E )- 메틸 3-(2-(2,6- 다이클로로페닐 )티아졸-4-일) 아크릴레이트
DCM(200 mL) 중 Ph3PCHCOOMe(7.5 g, 22 mmol)의 냉각된 용액(0 ℃)에 DCM(20 mL) 중 2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸-4-카르발데하이드(5.8 g, 22 mmol)의 용액을 적가하였다. 적가 후 생성된 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고 잔사를 석유 에터(250 mL) 중에 현탁하였다. 고체를 여과로 제거하고 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 EtOAc/석유 에터(1:8)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 백색 고체로서 목적 생성물(6.3 g, 90% 수율)을 수득하였다. LCMS(ESI) m/z: 314.1 [M+H+].
단계 6. ( E )-3-(2-(2,6- 다이클로로페닐 )티아졸-4-일)아크릴산
MeOH(100 mL) 및 H2O(20 mL) 중 (E)-메틸 3-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸-4-일)아크릴레이트(6.3 g, 20 mmol)의 교반된 용액에 리튬 하이드록사이드(1.5 g, 61 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 24 시간 동안 교반한 후 부분적으로 감압하에 농축하였다. HCl(2 N)을 첨가하여 잔여 수성 혼합물의 pH를 5로 조정하고 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(100 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 DCM 중 0 내지 20% 구배의 MeOH로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 목적 생성물(5.4 g, 94% 수율)을 수득하였다. LCMS(ESI) m/z: 300.0 [M+H+].
단계 7. ( E )-3-(2-(2,6- 다이클로로페닐 )티아졸-4-일)아크릴로일 클로라이드
DCM(20 mL) 중 (E)-3-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸-4-일)아크릴산(5.7 g, 19 mmol)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드(4.8 g, 38 mmol) 및 DMF 2 방울을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반한 후 감압하에 농축하여 조질 목적 생성물(6.0 g, 99% 수율)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 8. ( E )-3-(2-(2,6- 다이클로로페닐 )티아졸-4-일)아크릴로일 아지드
물(100 mL) 및 아세톤(100 mL) 중 나트륨 아지드(6.2 g, 95 mmol)의 냉각된 용액(0 ℃)에 다이옥산(100 mL) 중 (E)-3-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸-4-일)아크릴로일 클로라이드(6.0 g, 19 mmol)의 용액을 적가하였다. 적가 후 생성된 혼합물을 1 시간 동안 0 ℃에서 교반하였다. 반응물을 물(50 mL)로 급랭하고 EtOAc(3 x 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(100 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 EtOAc/석유 에터(1:8)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 황색 고체로서 목적 생성물(6.0 g, 98% 수율)을 수득하였다. LCMS(ESI) m/z: 325.0 [M+H+].
단계 9. 2-(2,6- 다이클로로페닐 )티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5 H )-온
230 ℃에서 다우섬 에이(등록상표)(20 mL)의 교반된 용액에 다이옥산(1.0 mL) 중 (E)-3-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸-4-일)아크릴로일 아지드(0.33 g, 1.0 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐서 적가하였다. 적가 후 생성된 혼합물을 1 시간 동안 230 ℃에서 교반한 후 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 석유 에터로 용리한 후 EtOAc/석유 에터(1:1)로 용리하는 단 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 황색 고체로서 목적 생성물(0.10 g, 31% 수율)을 수득하였다. LCMS(ESI) m/z: 297.0 [M+H+].
단계 10. 4- 브로모 -2-(2,6- 다이클로로페닐 )티아졸로[5,4-c]피리딘
CH3CN(50 ml) 중 2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온(0.32 g, 1.1 mmol)의 교반된 용액에 POBr3(0.918 g, 3.21 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 얼음(200 mL)으로 급랭하고 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화된 NaHCO3(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 0 내지 10% 구배의 EtOAc/석유 에터로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 목적 생성물(0.22 g, 56% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00035
단계 11. N-(2-(2,6- 다이클로로페닐 )티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)사이클로프로판-카복스아미드
마이크로파 튜브 중에 다이옥산(3 mL) 중 4-브로모-2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘(60 mg, 0.17 mmol), 사이클로프로판카복스아미드(0.019 g, 0.22 mmol), Pd2(dba)3(0.013 g, 0.017 mmol), 잔트포스(0.017 g, 0.034 mmol) 및 Cs2CO3(0.11 g, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 10 분 동안 탈기한 후 160 ℃에서 마이크로파 반응기에서 2 시간 동안 조사하였다. 실온으로 냉각한 후 여과를 통해 고체를 건조하였다. 여과액을 감압하에 농축하고 잔사를 NH4HCO3(0.5%) 중 0 내지 60% 구배의 CH3CN으로 용리하는 역상 컬럼 크래마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 목적 생성물(13 mg, 21% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00036
LCMS(방법 A): RT = 5.84 분, m/z: 371.0 [M+H+].
실시예 3
Figure pct00037
2-(2,6- 다이클로로페닐 )-N-(2,6- 다이메틸피리미딘 -4-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민
마이크로파 튜브 중에 다이옥산(3.0 mL) 중 4-브로모-2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘(60 mg, 0.17 mmol), 2,6-다이메틸피리미딘-4-아민(0.027 g, 0.22 mmol), Pd2(dba)3(0.013 g, 0.017 mmol), 잔트포스((0.017 g, 0.034 mmol) 및 Cs2CO3(0.111 g, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 10 분 동안 탈기한 후 160 ℃에서 마이크로파 반응기에서 2 시간 동안 조사하였다. 실온으로 냉각한 후 고체를 여과를 통해 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축하고 잔사를 NH4HCO3(0.5%) 중 0 내지 60% 구배의 CH3CN으로 용리하는 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 목적 생성물(14 mg, 21% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00038
LCMS(방법 A): RT = 5.75 분, m/z: 402.0 [M+H+].
실시예 4
Figure pct00039
2-(2,6- 다이클로로페닐 )-N-(6- 메틸 -2- 모폴리노피리미딘 -4-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민
마이크로파 튜브 중에 다이옥산(3.0 mL) 중 4-브로모-2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘(60 mg, 0.17 mmol), 6-메틸-2-모폴리노피리미딘-4-아민(0.043 g, 0.22 mmol), Pd2(dba)3(0.013 g, 0.017 mmol), 잔트포스(0.017 g, 0.034 mmol) 및 Cs2CO3(0.11 g, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 10 분 동안 탈기한 후 160 ℃에서 마이크로파 반응기에서 2 시간 동안 조사하였다. 실온으로 냉각한 후 고체를 여과를 통해 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축하고 잔사를 NH4HCO3(0.5%) 중 0 내지 60% 구배의 CH3CN으로 용리하는 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 목적 생성물(25 mg, 31% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00040
LCMS(방법 A): RT = 6.53 분, m/z: 473.1 [M+H+].
실시예 5
Figure pct00041
N-(2-(2,6- 다이클로로페닐 )티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일) 아세트아미드
마이크로파 튜브 중에 다이옥산(3.0 mL) 중 4-브로모-2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘(60 mg, 0.17 mmol), 아세트아미드(0.013 g, 0.22 mmol), Pd2(dba)3(0.013 g, 0.017 mmol), 잔트포스(0.017 g, 0.034 mmol) 및 Cs2CO3(0.11 g, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 10 분 동안 탈기한 후 160 ℃에서 마이크로파 반응기에서 2 시간 동안 조사하였다. 실온으로 냉각한 후 고체를 여과를 통해 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축하고 잔사를 NH4HCO3(0.5%) 중 0 내지 60% 구배의 CH3CN으로 용리하는 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 목적 생성물(25 mg, 44% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00042
LCMS(방법 B): RT = 5.02 분, m/z: 338.0 [M+H+].
실시예 6
Figure pct00043
2-(2,6- 다이클로로페닐 )-N-(1H- 피라졸 -4-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민
마이크로파 튜브 중에 다이옥산(3.0 mL) 중 4-브로모-2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘(60 mg, 0.17 mmol), 1H-피라졸-4-아민(0.018 g, 0.22 mmol), Pd2(dba)3(0.013 g, 0.017 mmol), 잔트포스(0.017 g, 0.034 mmol) 및 Cs2CO3(0.11 g, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 10 분 동안 탈기한 후 160 ℃에서 마이크로파 반응기에서 2 시간 동안 조사하였다. 실온으로 냉각한 후 고체를 여과를 통해 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축하고 잔사를 NH4HCO3(0.5%) 중 0 내지 60% 구배의 CH3CN으로 용리하는 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 목적 생성물(12 mg, 20% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00044
LCMS(방법 A): RT = 4.94 분, m/z: 362.0 [M+H+].
실시예 7
2-(4-(6-(2-(2,6- 다이클로로페닐 )티아졸로[5,4-c]피리딘-4- 일아미노 )-2- 메틸피리미딘 -4-일)피페라진-1-일)에탄올
마이크로파 튜브 중에 다이옥산(3.0 mL) 중 4-브로모-2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘(60 mg, 0.17 mmol), 2-(4-(6-아미노-2-메틸피리미딘-4-일)피페라진-1-일)에탄올(0.052 g, 0.22 mmol), Pd2(dba)3(0.013 g, 0.017 mmol), 잔트포스(0.017 g, 0.034 mmol) 및 Cs2CO3(0.11 g, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 10 분 동안 탈기한 후 160 ℃에서 마이크로파 반응기에서 2 시간 동안 조사하였다. 실온으로 냉각한 후 고체를 여과를 통해 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축하고 잔사를 NH4HCO3(0.5%) 중 0 내지 60% 구배의 CH3CN으로 용리하는 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 목적 생성물(15 mg, 18% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00046
LCMS(방법 A): RT = 5.52 분, m/z: 516.1 [M+H+].
실시예 8
Figure pct00047
(6-(2-(2,6- 다이클로로페닐 )티아졸로[5,4-c]피리딘-4- 일아미노 )피리미딘-4-일)메탄올
단계 1. 6- 클로로피리미딘 -4-아민
30 ℃에서 4,6-다이클로로피리미딘(20 g, 0.14 mol) 및 NH4OH(200 mL)의 혼합물을 15 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 생성된 침전물을 여과를 통해 수집하고 필터 케이크를 물(100 mL)로 세척하였다. 생성된 고체를 EtOAc로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 목적 생성물(14 g, 81% 수율)을 수득하였다. LCMS(ESI) m/z: 130.1 [M+H+].
단계 2. 6- 비닐피리미딘 -4-아민
90 ℃에서 질소하에 다이옥산(300 mL) 및 H2O(30 mL) 중 6-클로로피리미딘-4-아민(6.5 g, 0.050 mol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-다이옥사보롤란(9.24 g, 0.060 mol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)- 팔라듐(0)(3.9 g, 0.0030 mol) 및 나트륨 카보네이트(21 g, 0.20 mol)의 혼합물을 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고 잔사를 EtOAc(400 mL)과 물(150 mL) 사이에 배분하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 DCM/MeOH(20:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 목적 생성물(4.8 g, 80% 수율)을 수득하였다. LCMS(ESI) m/z: 122.1 [M+H+].
단계 3. t-부틸 6- 비닐피리미딘 -4- 일카바메이트
6-비닐피리미딘-4-아민(3.6 g, 0.030 mol)을 무수 THF(50 mL) 중에 용해하고 THF(2M, 24 mL) 중 나트륨 헥사메틸다이실라지드의 용액을 5 분에 걸쳐서 적가하였다. 반응물을 10 분 동안 실온에서 교반한 후 THF(20 mL) 중 다이-t-부톡시다이카보네이트(10 g, 0.045 mol)의 용액을 10 분에 걸쳐서 적가하였다. 반응물을 3 시간 동안 교반한 후 물(200 mL)로 희석하고 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(200 mL)로 세척하고 MgSO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 DCM/MeOH(50:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물(5.9 g, 90% 수율)을 수득하였다. LCMS(ESI) m/z: 222.1 [M+H+].
단계 4. t-부틸 6- 포름일피리미딘 -4- 일카바메이트
-78 ℃에서 MeOH(200 mL) 중 t-부틸 6-비닐피리미딘-4-일카바메이트(4.4 g, 0.020 mol)의 교반된 용액에 O3을 1 시간 동안 발포시켰다. N2를 혼합물을 통해 10 분 동안 발포한 후 다이메틸설피드(1.24 g, 0.020 mol)를 적가하였다. 적가 후 용매를 감압하에 제거하여 조질 목적 생성물(4.6 g, 100% 수율 초과)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS(ESI) m/z: 224.1 [M+H+].
단계 5. t-부틸 6-( 하이드록시메틸 )피리미딘-4- 일카바메이트
실온에서 MeOH(100 mL) 중 조질 t-부틸 6-포름일피리미딘-4-일카바메이트(4.6 g, 0.020 mol)의 교반된 용액에 나트륨 보로하이드리드(0.74 g, 0.020 mol)를 4개 부분에 첨가하였다. 첨가 후 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후 물(50 mL)을 첨가하였다. 용매를 감압하에 제거하고 생성된 수성 잔사를 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 DCM/MeOH(30:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물(1.4 g, 30% 수율)을 수득하였다. LCMS(ESI) m/z: 226.0 [M+H+].
단계 6. (6- 아미노피리미딘 -4-일)메탄올 염산 염
농축된 염산(0.80 mL)을 MeOH(10 mL) 중 t-부틸-6-(하이드록시메틸)피리미딘-4-일카바메이트(0.50 g, 2.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 25 ℃에서 반응물을 1 시간 동안 교반한 후 감압하에 농축하여 연한 황색 고체로서 목적 화합물(0.50 g)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS(ESI) m/z: 126.0 [M+H+].
단계 7. (6-(2-(2,6- 다이클로로페닐 )티아졸로[5,4-c]피리딘-4- 일아미노 )피리미딘-4-일)메탄올
마이크로파 튜브 중에 다이옥산(3.0 mL) 중 4-브로모-2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘(60 mg, 0.17 mmol), (6-아미노피리미딘-4-일)메탄올 하이드로클로라이드 염(0.052 g, 0.22 mmol), Pd2(dba)3(0.013 g, 0.017 mmol), 잔트포스(0.017 g, 0.034 mmol) 및 Cs2CO3(0.11 g, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 10 분 동안 탈기한 후 160 ℃에서 마이크로파 반응기에서 2 시간 동안 조사하였다. 실온으로 냉각한 후 고체를 여과를 통해 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축하고 잔사를 NH4HCO3(0.5%) 중 0 내지 60% 구배의 CH3CN으로 용리하는 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 목적 생성물(20 mg, 24% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00048
LCMS(방법 B): RT = 4.84 분, m/z: 404.0 [M+H+].
실시예 9
Figure pct00049
2-(2,6- 다이클로로페닐 )티아졸로[5,4-c]피리딘-4- 일카바메이트
마이크로파 튜브 중에 다이옥산(3.0 mL) 중 4-브로모-2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘(60 mg, 0.17 mmol), 메틸 카바메이트(0.017 g, 0.22 mmol), Pd2(dba)3(0.013 g, 0.017 mmol), 잔트포스(0.017 g, 0.034 mmol) 및 Cs2CO3(0.11 g, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 10 분 동안 탈기한 후 160 ℃에서 마이크로파 반응기에서 2 시간 동안 조사하였다. 실온으로 냉각한 후 고체를 여과를 통해 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축하고 잔사를 NH4HCO3(0.5%) 중 0 내지 60% 구배의 CH3CN으로 용리하는 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 목적 생성물(12 mg, 20% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00050
LCMS(방법 A): RT = 5.60 분, m/z: 354.0 [M+H+].
실시예 10
Figure pct00051
N-(2-(2,6- 다이클로로페닐 )티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)-2- 하이드록시아세트아미드
마이크로파 튜브 중에 다이옥산(3.0 mL) 중 4-브로모-2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘(60 mg, 0.17 mmol), 2-하이드록시아세트아미드(0.017 g, 0.22 mmol), Pd2(dba)3(0.013 g, 0.017 mmol), 잔트포스(0.017 g, 0.034 mmol) 및 Cs2CO3(0.11 g, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 10 분 동안 탈기한 후 160 ℃에서 마이크로파 반응기에서 2 시간 동안 조사하였다. 실온으로 냉각한 후 고체를 여과를 통해 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축하고 잔사를 NH4HCO3(0.5%) 중 0 내지 60% 구배의 CH3CN으로 용리하는 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 목적 생성물(16 mg, 27% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00052
LCMS(방법 B): RT = 4.73 분, m/z: 354.0 [M+H+].
실시예 11
Figure pct00053
N-(2-(2,6- 다이클로로페닐 )티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)-2-( 다이메틸아미노 )아세트아미드
마이크로파 튜브 중에 다이옥산(3.0 mL) 중 4-브로모-2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘(60 mg, 0.17 mmol), 2-(다이메틸아미노)아세트아미드(0.023 g, 0.22 mmol), Pd2(dba)3(0.013 g, 0.017 mmol), 잔트포스(0.017 g, 0.034 mmol) 및 Cs2CO3(0.11 g, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 10 분 동안 탈기한 후 160 ℃에서 마이크로파 반응기에서 2 시간 동안 조사하였다. 실온으로 냉각한 후 고체를 여과를 통해 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축하고 잔사를 NH4HCO3(0.5%) 중 0 내지 60% 구배의 CH3CN으로 용리하는 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 목적 생성물(15 mg, 25% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00054
LCMS(방법 B): RT = 6.01 분, m/z: 381.1 [M+H+].
실시예 12
Figure pct00055
6-(2-(2,6- 다이클로로페닐 )티아졸로[5,4-c]피리딘-4- 일아미노 )피리미딘-4- 카보니트릴
단계 1. 6- 아미노피리미딘 -4- 카보니트릴
질소 대기하에 무수 DMF(50 mL) 중 6-클로로피리미딘-4-아민(3.0 g, 23 mmol), 아연(II) 시아나이드(5.4 g, 46 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(1.3 g, 1.2 mmol)의 혼합물을 120 ℃로 15 시간 동안 가열하였다. EtOAc(100 mL)를 첨가하고 불용성 침전물을 여과로 제거하였다. 여과액을 물(100 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 NH4HCO3(0.5%) 중 0 내지 60% 구배의 CH3CN으로 용리하는 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연한 황색 고체로서 목적 생성물(0.6 g, 21% 수율)을 수득하였다. LCMS(ESI) m/z: 121.2 [M+H+].
단계 2. 6-(2-(2,6- 다이클로로페닐 )티아졸로[5,4-c]피리딘-4- 일아미노 )피리미딘-4- 카보니트릴
마이크로파 튜브 중에 다이옥산(3.0 mL) 중 4-브로모-2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘(60 mg, 0.17 mmol), 6-아미노피리미딘-4-카보니트릴(0.029 g, 0.22 mmol), Pd2(dba)3(0.013 g, 0.017 mmol), 잔트포스(0.017 g, 0.034 mmol) 및 Cs2CO3(0.11 g, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 10 분 동안 탈기한 후 160 ℃에서 마이크로파 반응기에서 2 시간 동안 조사하였다. 실온으로 냉각한 후 고체를 여과를 통해 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축하고 잔사를 NH4HCO3(0.5%) 중 0 내지 60% 구배의 CH3CN으로 용리하는 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 목적 생성물(21 mg, 35% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00056
LCMS(방법 B): RT = 6.30 분, m/z: 399.0 [M+H+].
실시예 13
Figure pct00057
N-(2-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일) 사이클로프로판카복스아미드
제조예 A
단계 1. 2- 클로로 -6- 플루오로벤조티오아미드
50 ℃에서 피리딘(500 mL) 중 2-클로로-6-플루오로벤조니트릴(100 g, 643 mmol), 트라이에틸아민(71.5 g, 707 mmol) 및 (NH4)2S(20% 수용액, 240 ml, 707 mmol)의 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 물(400 mL) 중에 용해하고 EtOAc(3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(100 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 EtOAc 및 석유 에터로부터 재결정화하여 연한 황색 고체로서 목적 생성물(101 g, 78% 수율)을 수득하였다. LCMS(ESI) m/z: 190.1 [M+H+].
단계 2. 에틸 2-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )티아졸-4- 카복실레이트
20 ℃에서 DMF(200 mL) 중 2-클로로-6-플루오로벤조티오아미드(15 g, 79 mmol) 및 3-브로모-2-옥소프로파노에이트(30.8 g, 158 mmol)의 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(100 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 톨루엔(800 mL) 중에 용해하고 p-TsOH(2.0 g)를 첨가하였다. 혼합물을 120 ℃에서 4 시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고 잔사를 EtOAc/석유 에터(1:10)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 갈색 고체로서 목적 생성물(17 g, 90% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00058
단계 3. (2-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )티아졸-4-일)메탄올
MeOH(100 mL) 중 에틸 2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸-4-카복실레이트(7.0 g, 25 mmol)의 냉각된 용액(0 ℃)에 리튬 보로하이드리드(1.62 g, 73.8 mmol)를 4개 부분에 첨가하였다. 첨가 후 생성된 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)로 급랭하고 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(100 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 EtOAc/석유 에터(1:5)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 백색 고체로서 목적 생성물(5.8 g, 98% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00059
단계 4. 2-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )티아졸-4- 카르발데하이드
실온에서 EtOAc(200 mL) 중 (2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸-4-일)메탄올(5.8 g, 24 mmol)의 교반된 용액에 2-요오드옥시벤조산(12.5 g, 44.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 여과를 통해 잔여 고체를 제거하고 여과액을 감압하에 농축하여 조질 백색 고체로서 목적 생성물(5.4 g, 93% 수율)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5. ( E )- 메틸 3-(2-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )티아졸-4-일) 아크릴레이트
무수 DCM(200 mL) 중 Ph3PCHCOOMe(7.5 g, 22 mmol)의 냉각된 용액(0 ℃)에 DCM(20 mL) 중 2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸-4-카르발데하이드(5.4 g, 22 mmol)의 용액을 15 분에 걸쳐서 적가하였다. 적가 후 생성된 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고 추가 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고 잔사를 석유 에터(250 mL) 중에 취하였다. 생성된 침전물을 여과로 제거하고 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 EtOAc/석유 에터(1:8)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 백색 고체로서 목적 생성물(6.0 g, 90% 수율)을 수득하였다. LCMS(ESI) m/z: 298.1 [M+H+].
단계 6. ( E )-3-(2-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )티아졸-4-일)아크릴산
MeOH(100 mL) 및 H2O(20 mL) 중 (E)-메틸 3-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸-4-일)아크릴레이트(6.0 g, 20 mmol)의 교반된 용액에 리튬 하이드록사이드(1.5 g, 61 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한 후 부분적으로 감압하에 농축하였다. HCl(2 N)을 첨가하여 상기 잔사의 pH를 5로 조정하고, 수상을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(100 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 DCM 중 0 내지 20% 구배의 MeOH로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 목적 생성물(5.4 g, 94% 수율)을 수득하였다. LCMS(ESI) m/z: 284.0 [M+H+]
단계 7. ( E )-3-(2-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )티아졸-4-일)아크릴로일 클로라이드
DCM(20 mL) 중 (E)-3-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸-4-일)아크릴산(5.4 g, 19 mmol)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드(4.8 g, 38 mmol) 및 DMF 2 방울을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후 감압하에 농축하여 조질 생성물(5.7 g, 100% 수율)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 8. ( E )-3-(2-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )티아졸-4-일)아크릴로일 아지드
물(100 mL) 및 아세톤(100 mL) 중 NaN3(6.2 g, 95 mmol)의 냉각된 용액(0 ℃)에 다이옥산(100 mL) 중 (E)-3-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸-4-일)아크릴로일 클로라이드(5.7 g, 19 mmol)의 용액을 15 분에 걸쳐서 적가하였다. 적가 후 생성된 혼합물을 추가 1 시간 동안 0 ℃에서 교반하였다. 반응물을 물(50 mL)로 급랭하고 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(100 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 EtOAc/석유 에터(1:8)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 목적 생성물(5.3 g, 90% 수율)을 수득하였다. LCMS(ESI) m/z: 309.0 [M+H+].
단계 9. 2-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5 H )-온
230 ℃에서 다우섬 에이(등록상표)(20 ml)의 교반된 용액에 다이옥산(1.0 mL) 중 (E)-3-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸-4-일)아크릴로일 아지드(0.30 g, 1.0 mmol)의 용액을 15 분에 걸쳐서 적가하였다. 적가 후 생성된 혼합물을 230 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 석유 에터로 먼저 용리한 후 EtOAc/석유 에터(1:1)로 용리하는 단 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 황색 고체로서 목적 생성물(0.10 g, 35% 수율)을 수득하였다. LCMS(ESI) m/z: 281.0 [M+H+].
단계 10. 4- 브로모 -2-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )티아졸로[5,4-c]피리딘
MeCN(50 mL) 중 2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온(0.30 g, 1.1 mmol)의 교반된 용액에 POBr3(0.92 g, 3.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각하였다. 반응물을 얼음으로 급랭하고 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화된 NaHCO3 용액(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터 중 0 내지 10% 구배의 EtOAc로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 목적 생성물(0.22 g, 60% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00060
단계 11. N-(2-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일) 사이클로프로판카복스아미드
마이크로파 튜브 중에 다이옥산(2.0 mL) 중 4-브로모-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘(0.050 g, 1.5 mmol), 사이클로프로판카복스아미드(0.019 g, 0.22 mmol), Pd2(dba)3(0.013 g, 0.017 mmol), 잔트포스(0.017 g, 0.034 mmol) 및 Cs2CO3(0.11 g, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 10 분 동안 탈기한 후 160 ℃에서 마이크로파 반응기에서 2 시간 동안 조사하였다. 실온으로 냉각한 후 여과를 통해 고체를 제거하고 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 NH4HCO3(0.5%) 중 0 내지 60% 구배의 CH3CN으로 용리하는 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 목적 생성물(0.030 g, 59% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00061
LCMS(방법 A): RT = 6.30 분, m/z: 348.0 [M+H+].
제조예 B
단계 1. 2- 클로로 - N- (2- 클로로 -3- 플루오로 -피리딘-4-일)-6- 플루오로벤즈아미드
50 ℃에서 다이옥산(6 mL) 중 2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일아민(293 mg, 2.0 mmol), 2-클로로-6-플루오로-벤조일 클로라이드(400 mg, 2.07 mmol) 및 트라이에틸아민(300 μL, 218 mg, 2.15 mmol)의 혼합물을 4 시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각한 후 트라이에틸아민(60 μL) 및 2-클로로-6-플루오로벤조일 클로라이드(40 μL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가 2 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 DCM으로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 생성된 고체를 다이에틸 에터로 마쇄하고 여과하고 건조하여 백색 고체로서 목적 화합물(380 mg, 63 % 수율)을 수득하였다.
Figure pct00062
LCMS(방법 C): RT = 3.34 분, m/z: 303 [M+H+].
단계 2. 2- 클로로 - N- (2- 클로로 -3- 플루오로 -피리딘-4-일)-6- 플루오로벤즈이미도일 클로라이드
2-클로로-N-(2-클로로-3-플루오로-피리딘-4-일)-6-플루오로벤즈아미드(600 mg, 2 mmol) 및 티오닐 클로라이드(5 mL)의 혼합물을 16 시간 동안 환류 가열한 후 상온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 톨루엔(6 mL)으로 희석하고 감압하에 건조 농축하여 갈색 오일로서 목적 화합물(650 mg, 정량적 수율)을 수득하였다.
Figure pct00063
단계 3. 4- 클로로 -2-(2- 클로로 -6- 플루오로 - 페닐 )- 티아졸로[5,4-c]피리딘
질소하에 무수 이소프로판올(1.5 mL) 중 2-클로로-N-(2-클로로-3-플루오로-피리딘-4-일)-6-플루오로벤즈이미도일 클로라이드(80 mg, 0.25 mmol), 티오우레아(76 mg, 1.0 mmol) 및 피리딘(82 μL, 1.0 mmol)의 혼합물을 3.5 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각한 후 트라이에틸아민(1 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가 1 시간 동안 환류 가열한 후 상온으로 냉각하였다. 혼합물을 감압하에 건조 농축하고 잔사를 DCM으로 마쇄하고 여과하고 공기 건조하도록 두었다. 조질 생성물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 10% EtOAc)로 정제하여 백색 고체로서 목적 화합물(65 mg, 86% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00064
LCMS(방법 C): RT = 3.90 분, m/z: 299 [M+H+].
단계 4. 사이클로프로판카복실산 [2-(2- 클로로 -6- 플루오로 - 페닐 )- 티아졸로[5,4-c]피리딘 -4-일]-아미드
다이옥산(1.7 mL) 중 4-클로로-2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-티아졸로[5,4-c]피리딘(0.050 g, 0.17 mmol), 사이클로프로판카복스아미드(0.016 g, 0.18 mmol), Pd2(dba)3(0.008 g, 0.009 mmol), 잔트포스(0.010 g, 0.017 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.139 g, 0.43 mmol)의 혼합물을 질소로 탈기한 후 170 ℃에서 60 분 동안 마이크로파 조사하였다. 사이클로프로판카복스아미드(0.006 g, 0.08 mmol), Pd2(dba)3(0.010 g, 0.010 mmol) 및 잔트포스(0.012 g, 0.021 mmol)를 추가로 첨가하였다. 혼합물을 질소로 탈기한 후 200 ℃에서 90 분 동안 마이크로파 조사하였다. 물 및 DCM을 첨가하고 셀라이트(Celite: 등록상표)를 통해 생성된 혼합물을 여과하였다. 여과액의 층을 상 분리기를 통해 분리하고 유기상을 감압하에 농축하였다. 잔사를 MeOH로 세척된 이솔루트(등록상표) SCX-2 카트리지 위에 로딩(loading)하고 생성물을 MeOH 중 암모니아(2 M)로 용리하였다. 관련된 분획을 합하고 감압하에 농축하고 생성된 잔사를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 30% EtOAc)로 정제하여 회백색 고체로서 목적 화합물(0.018 g, 30% 수율)을 수득하였다.
LCMS(방법 D): RT = 3.36 분, m/z: 348 [M+H+].
실시예 14
Figure pct00066
2-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-N-(2- 메틸 -6- 모폴리노피리미딘 -4-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민
마이크로파 튜브 중에 다이옥산(2.0 mL) 중 4-브로모-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘(0.050 g, 1.5 mmol), 2-메틸-6-모폴리노피리미딘-4-아민(0.043 g, 0.22 mmol), Pd2(dba)3(0.013 g, 0.017 mmol), 잔트포스(0.017 g, 0.034 mmol) 및 Cs2CO3(0.11 g, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 10 분 동안 탈기한 후 160 ℃에서 마이크로파 반응기에서 2 시간 동안 조사하였다. 실온으로 냉각한 후 여과를 통해 고체를 제거하고 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 NH4HCO3(0.5%) 중 0 내지 60% 구배의 CH3CN으로 용리하는 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 목적 생성물(0.016 g, 24% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00067
LCMS(방법 A): RT = 6.16 분, m/z: 457.1 [M+H+].
실시예 15
Figure pct00068
1-(6-(2-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )티아졸로[5,4-c]피리딘-4- 일아미노 )피리미딘-4-일)에탄-1,2- 다이올
단계 1. 1-(6- 아미노피리미딘 -4-일)에탄-1,2- 다이올
실온에서 t-BuOH(25 mL) 중 6-비닐피리미딘-4-아민(700 mg, 5.78 mmol)의 교반된 현탁액에 OsO4(t-BuOH 중 2%, 3 mL)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(50 mL)로 희석한 후 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 수층을 동결 건조하고 잔사를 분취용-HPLC(길슨(Gilson) GX 281, 심팩(Shim-pack) PRC-ODS 250 mm x 20 mm x 2, 구배: CH3CN/10 mm/L NH4HCO3, 17 분)를 통해 정제하여 백색 고체로서 목적 다이올(160 mg, 18% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00069
단계 2. 1-(6-(2-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )티아졸로[5,4-c]피리딘-4- 일아미노 )피리미딘-4-일)에탄-1,2- 다이올
마이크로파 튜브 중에 다이옥산(2.0 mL) 중 4-브로모-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘(0.050 g, 1.5 mmol), 2-메틸-6-모폴리노피리미딘-4-아민(0.043 g, 0.22 mmol), Pd2(dba)3(0.013 g, 0.017 mmol), 잔트포스(0.017 g, 0.034 mmol) 및 Cs2CO3(0.11 g, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 10 분 동안 탈기한 후 160 ℃에서 마이크로파 반응기에서 2 시간 동안 조사하였다. 실온으로 냉각한 후 여과를 통해 고체를 제거하고 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 NH4HCO3(0.5%) 중 0 내지 60% 구배의 CH3CN으로 용리하는 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 목적 생성물(0.040 g, 60% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00070
LCMS(방법 B): RT = 4.33 분, m/z: 418.1 [M+H+].
실시예 16
Figure pct00071
1-(2-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)-3- 사이클로프로필우레아
단계 1. 1- 사이클로프로필우레아
HCl(28 mL, 5 N) 중 사이클로프로필아민(8.0 g, 0.14 mol)의 냉각된 혼합물(0 ℃)에 칼륨 시아네이트(11.3 g, 0.139 mol)를 첨가하였다. 용액을 70 ℃에서 4 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각한 후 감압하에 농축하였다. 잔사를 석유 에터(100 mL)로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과를 통해 수집하고 석유 에터(2 x 50 mL)로 세척하여 백색 고체로서 목적 생성물(2.0 g, 10% 수율)을 수득하였다.
단계 2. 1-(2-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)-3- 사이클로프로필우레아
마이크로파 튜브 중에 다이옥산(2.0 mL) 중 4-브로모-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘(0.050 g, 1.5 mmol), 1-사이클로프로필우레아(0.043 g, 0.22 mmol), Pd2(dba)3(0.013 g, 0.017 mmol), 잔트포스(0.017 g, 0.034 mmol) 및 Cs2CO3(0.11 g, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 10 분 동안 탈기한 후 160 ℃에서 마이크로파 반응기에서 2 시간 동안 조사하였다. 실온으로 냉각한 후 여과를 통해 고체를 제거하고 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 NH4HCO3(0.5%) 중 0 내지 60% 구배의 CH3CN으로 용리하는 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 목적 생성물(0.017 g, 26% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00072
LCMS(방법 A): RT = 5.63 분, m/z: 363.0 [M+H+].
실시예 17
Figure pct00073
N-(6-(2-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )티아졸로[5,4-c]피리딘-4- 일아미노 )피리미딘-4-일) 아세트아미드
단계 1. N-(6- 아미노피리미딘 -4-일) 아세트아미드
다이옥산(20 mL) 중 피리미딘-4,6-다이아민(500 mg, 4.55 mmol)의 교반된 현탁액에 무수 아세트산(465 mg, 4.55 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 15 시간 동안 환류 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 생성된 침전물을 여과로 수집하였다. 여과 케이크를 HCl(1 N) 중에 용해하고 NaOH(1 N)를 첨가하여 수상의 pH를 7로 조정하였다. 생성된 백색 침전물을 여과로 수집하고 건조하여 백색 고체로서 목적 생성물(420 mg, 61% 수율)을 수득하였다. LCMS(ESI) m/z: 152.0 [M+H+].
단계 2. N-(6-(2-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )티아졸로[5,4-c]피리딘-4- 일아미노 )피리미딘-4-일) 아세트아미드
마이크로파 튜브 중에 다이옥산(2.0 mL) 중 4-브로모-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘(0.050 g, 1.5 mmol), N-(6-아미노피리미딘-4-일)아세트아미드(0.034 g, 0.22 mmol), Pd2(dba)3(0.013 g, 0.017 mmol), 잔트포스(0.017 g, 0.034 mmol) 및 Cs2CO3(0.11 g, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 10 분 동안 탈기한 후 160 ℃에서 마이크로파 반응기에서 2 시간 동안 조사하였다. 실온으로 냉각한 후 여과를 통해 고체를 제거하고 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 NH4HCO3(0.5%) 중 0 내지 60% 구배의 CH3CN으로 용리하는 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 목적 생성물(0.018 g, 27% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00074
LCMS(방법 A): RT = 5.04 분, m/z: 415.0 [M+H+].
실시예 18
Figure pct00075
(2-(2-(2,6- 다이클로로페닐 )티아졸로[5,4-c]피리딘-4- 일아미노 )피리딘-4-일)메탄올
단계 1. (2- 클로로 -3- 플루오로피리딘 -4-일) 카밤산 t-부틸 에스터
질소하에 무수 톨루엔(40 mL) 및 무수 t-BuOH(40 mL) 중 2-클로로-3-플루오로이소니코틴산(3.55 g, 20.2 mmol) 및 트라이에틸아민(8.4 mL, 6.13 g, 60.6 mmol)의 혼합물에 다이페닐포스포일 아지드(6.51 mL, 8.27 g, 30.1 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 110 ℃에서 3 시간 동안 가열한 후 상온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 DCM(50 mL) 중에 용해하고 물(40 mL)로 세척하였다. 수상을 DCM(2 x 40 mL)으로 추출하고 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 20% EtOAc)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(3.8 g, 71 % 수율)을 수득하였다.
Figure pct00076
단계 2. 2- 클로로 -3- 플루오로피리딘 -4- 일아민
TFA(5 mL)를 DCM(10 mL) 중 (2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)카밤산 t-부틸 에스터(1.9 g, 7.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 상온에서 5 시간 동안 교반하고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 DCM 중에 용해하고 NH2 카트리지(DCM 중 0 내지 10 % MeOH) 상에 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 베이지색 고체로서 표제 화합물(0.96 g, 94 % 수율)을 수득하였다.
Figure pct00077
단계 3. 2,6- 다이클로로 - N- (2- 클로로 -3- 플루오로피리딘 -4-일) 벤즈아미드
다이옥산(12 mL) 중 2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일아민(660 mg, 4.5 mmol), 2,6-다이클로로벤조일 클로라이드(1.43 mL, 2.10 g, 10.0 mmol) 및 트라이에틸아민(1.53 mL, 1.11 g, 11.0 mmol)의 혼합물을 18 시간 동안 환류 가열한 후 상온으로 냉각하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(50 mL)와 물(50 mL) 사이에 배분하였다. 유기층을 분리하고 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 다이에틸 에터로 마쇄하고 여과하고 건조하고 추가로 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(펜탄 중 0 내지 25 % EtOAc)로 정제하여 분홍색 고체로서 표제 화합물(1.17 g, 81 % 수율)을 수득하였다.
Figure pct00078
단계 4. 2,6- 다이클로로 - N- (2- 클로로 -3- 플루오로피리딘 -4-일) 벤즈이미도일 클로라이드
2,6-다이클로로-N-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)벤즈아미드(1.12 g, 3.5 mmol) 및 티오닐 클로라이드(10 mL)의 혼합물을 18 시간 동안 환류 가열한 후 상온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 톨루엔(10 mL)으로 희석하고 감압하에 농축하여 연한 갈색 고체로서 표제 화합물(1.23 g, 정량적 수율)을 수득하였다.
Figure pct00079
단계 5. 4- 클로로 -2-(2,6- 다이클로로페닐 )티아졸로[5,4- c ]피리딘
질소하에 무수 이소프로판올(6 mL) 중 2,6-다이클로로-N-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)벤즈이미도일 클로라이드(400 mg, 1.15 mmol), 티오우레아(305 mg, 4.0 mmol) 및 피리딘(325 μL, 4.0 mmol)의 혼합물을 3.5 시간 동안 환류 가열하였다. 트라이에틸아민(1 mL)을 첨가하고 추가 2 시간 동안 계속 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각하고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 DCM(15 mL)과 물(15 mL) 사이에 배분하였다. 수상을 DCM(2 x 10 mL)으로 추출하고 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(펜탄 중 0 내지 10% EtOAc)로 정제하여 베이지색 고체로서 표제 화합물(270 mg, 74 % 수율)을 수득하였다.
Figure pct00080
단계 6. (2-(2-(2,6- 다이클로로페닐 )티아졸로[5,4-c]피리딘-4- 일아미노 )피리딘-4-일)메탄올
마이크로파 튜브 중에 다이옥산(3.0 mL) 중 4-클로로-2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘(70 mg, 0.22 mmol), 메틸 카바메이트(0.017 g, 0.22 mmol), Pd2(dba)3(0.013 g, 0.017 mmol), 잔트포스(0.017 g, 0.034 mmol) 및 Cs2CO3(0.11 g, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 10 분 동안 탈기한 후 140 ℃에서 마이크로파 반응기에서 2 시간 동안 조사하였다. 실온으로 냉각한 후 여과를 통해 고체를 제거하고 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 NH4HCO3(0.5%) 중 0 내지 60% 구배의 CH3CN으로 용리하는 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 목적 생성물(45 mg, 50% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00081
LCMS(방법 C): RT = 5.36 분, m/z: 403.0 [M+H+].
실시예 19
Figure pct00082
2-[2-(2,6- 다이클로로 -4- 시아노 - 페닐 )- 티아졸로[5,4-c]피리딘 -4- 일아미노 ]-이소니코티노니트릴
단계 1. 2,6- 다이클로로 - N- (2- 클로로 -3- 플루오로 -피리딘-4-일)-4- 시아노 - 벤즈아미드
2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일아민(146 mg, 1.0 mmol)을 DMF(5 mL) 중 나트륨 하이드리드(미네랄 오일 중 60 % 분산됨, 80 mg, 2.0 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반한 후 2,6-다이클로로-4-시아노-벤조일 클로라이드(250 mg, 1.1 mmol)를 첨가하고 18 시간 동안 계속해서 교반하였다. 물(10 mL) 및 DCM(20 mL)을 반응물에 첨가하고 생성된 혼합물을 HCl(1 M)로 산성화하였다. 유기상을 분리하고 염수(10 mL)로 세척하고 MgSO4로 건조하고 감압하에 건조 농축하였다. 잔사를 DCM으로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 조질 생성물을 다이에틸 에터로 마쇄하여 백색 고체로서 목적 화합물(230 mg, 67% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00083
단계 2. 2,6- 다이클로로 - N- (2- 클로로 -3- 플루오로 -피리딘-4-일)-4- 시아노 - 벤즈이미도일 클로라이드
2,6-다이클로로-N-(2-클로로-3-플루오로-피리딘-4-일)-4-시아노-벤즈아미드(1.2 g, 3.4 mmol) 및 티오닐 클로라이드(12.5 mL)의 혼합물을 18 시간 동안 환류 가열한 후 상온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 톨루엔(10 mL)으로 희석하고 감압하에 건조 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물(1.23 g, 97% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00084
단계 3. 3,5- 다이클로로 -4-(4- 클로로 - 티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일)- 벤조니트릴
질소하에 무수 이소프로판올(4 mL) 중 2,6-다이클로로-N-(2-클로로-3-플루오로-피리딘-4-일)-4-시아노-벤즈이미도일 클로라이드(454 mg, 1.25 mmol), 티오우레아(380 mg, 5.0 mmol) 및 피리딘(325 μL, 4.0 mmol)의 혼합물을 16 시간 동안 환류 가열하였다. 트라이에틸아민(1.05 mL, 7.5 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 추가 6.5 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각하고 감압하에 건조 농축하였다. 잔사를 DCM(15 mL)과 물(15 mL) 사이에 배분하였다. 수상을 DCM(2 x 10 mL)으로 추출하고 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조하고 감압하에 건조 농축하였다. 잔사를 DCM 중 0 내지 20% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 생성된 고체를 사이클로헥산으로 마쇄하고 감압하에 건조하여 백색 고체로서 목적 화합물(275 mg, 65% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00085
단계 4. 4-(4- 브로모 - 티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일)-3,5- 다이클로로 - 벤조니트릴
트라이메틸실릴브로마이드(0.23 mL, 1.74 mmol)를 프로피오니트릴(11 mL) 중 3,5-다이클로로-4-(4-클로로-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-벤조니트릴(295 mg, 0.87 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고 상기 혼합물을 90 ℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 포화된 수성 칼륨 카보네이트 용액 및 얼음의 혼합물 위에 부었다. DCM을 첨가하고 유기상을 분리하고 Na2SO4로 건조하고 감압하에 건조 농축하여 백색 고체로서 목적 화합물(322 mg, 96 % 수율)을 수득하였다.
Figure pct00086
LCMS(방법 D): RT = 4.04 분, m/z: 386 [M+H+].
단계 5. 2-[2-(2,6- 다이클로로 -4- 시아노 - 페닐 )- 티아졸로[5,4-c]피리딘 -4- 일아미노 ]- 이소니코티노니트릴
다이옥산(2.5 ml) 중 4-(4-브로모-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-3,5-다이클로로-벤조니트릴(92 mg, 0.24 mmol), 2-아미노-이소니코티노니트릴(26 mg, 0.22 mmol), 잔트포스(14 mg, 0.024 mmol) 및 세슘 카보네이트(195 mg, 0.6 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 5 분 동안 발포시킨 후 Pd2(dba)3(11 mg, 0.012 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70 ℃에서 8 시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각하였다. 반응물을 물(10 mL)과 DCM(20 mL) 사이에 배분하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조하고 감압하에 건조 농축하였다. 생성된 잔사를 DCM 중 0 내지 60% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 생성된 고체를 다이에틸 에터로 마쇄하고 여과하고 공기 건조하도록 방치하여 황색 고체로서 목적 화합물(64 mg, 63 % 수율)을 수득하였다.
Figure pct00087
LCMS(방법 C): RT = 4.70 분, m/z: 423 [M+H+].
실시예 20
Figure pct00088
3,5- 다이클로로 -4-{4-[5-(3- 하이드록시 - 아제티딘 -1-일)-피리미딘-4- 일아미노 ]- 티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일}- 벤조니트릴
단계 1. 1-(6-아미노-피리미딘-4-일)- 아제티딘 -3-올
MeOH 및 물 중 3-아제티디놀 하이드로클로라이드(454 mg, 4.1 mmol)의 용액을 MeOH로 세척된 이솔루트(등록상표) SCX-2 카트리지 위에 로딩하고 상기 생성물을 MeOH 중 암모니아(2 M)로 용리하였다. 관련된 분획을 감압하에 건조 농축하였다. 이어서, 아르곤하에 생성된 잔사를 IMS(10 mL) 중 6-클로로-피리미딘-4-일아민(151 mg, 1.16 mmol)의 용액에 첨가하고 18 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각한 후 이솔루트(등록상표) SCX-2 컬럼 위에 로딩하였다. 이어서, 컬럼을 MeOH로 세척하고 MeOH 중 암모니아(2 M)로 용리하였다. 관련된 분획을 감압하에 건조 농축하고 생성된 잔사를 플래시 크로마토그래피(NH2 카트리지, DCM 중 0 내지 5 % MeOH)로 정제하여 백색 고체로서 목적 화합물(163 mg, 85 % 수율)을 수득하였다.
Figure pct00089
단계 2. 3,5- 다이클로로 -4-{4-[5-(3- 하이드록시 - 아제티딘 -1-일)-피리미딘-4-일 아미 노]- 티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일}- 벤조니트릴
2-[2-(2,6-다이클로로-4-시아노-페닐)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노]-이소니코티노니트릴(실시예 19), 4-(4-브로모-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-3,5-다이클로로-벤조니트릴 및 1-(6-아미노-피리미딘-4-일)-아제티딘-3-올에 대해 기재된 하기 제조예를 반응시켜 황색 고체로서 목적 화합물(56 mg, 52 % 수율)을 수득하였다.
Figure pct00090
LCMS(방법 C): RT = 3.21, m/z: 470 [M+H+].
실시예 21
Figure pct00091
3,5- 다이클로로 -4-{4-[6-(2- 하이드록시 - 에틸아미노 )-피리미딘-4- 일아미노 ]-티아졸로[ 5,4-c]피리딘 -2-일}- 벤조니트릴
단계 1. 3,5- 다이클로로 -4-[4-(6- 클로로피리미딘 -4- 일아미노 )- 티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일]- 벤조니트릴
다이옥산(6.5 mL) 중 4-(4-브로모티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-3,5-다이클로로벤조니트릴(0.250 g, 0.65 mmol), 4-아미노-6-클로로피리딘(0.080 g, 0.62 mmol), Pd2(dba)3(0.030 g, 0.033 mmol), 잔트포스(0.038 g, 0.065 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.530 g, 1.60 mmol)의 혼합물을 질소로 탈기한 후 70 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 DCM 및 물로 희석한 후 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하였다. 여과액의 층을 분리하고 유기층을 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 펜탄 중 0 내지 25% EtOAc 및 DCM 중 0 내지 10% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 목적 화합물(0.215 g, 76% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00092
LCMS(방법 E): RT = 3.83 분, m/z: 433 [M+H+].
단계 2. 3,5- 다이클로로 -4-{4-[6-(2- 하이드록시에틸아미노 )-피리미딘-4- 일아미노 ]- 티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일}- 벤조니트릴
150 ℃에서 NMP(0.7 mL) 중 3,5-다이클로로-4-[4-(6-클로로피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-벤조니트릴(0.030 g, 0.07 mmol) 및 에탄올아민(12.6 μL, 0.21 mmol)의 혼합물을 75 분 동안 마이크로파 조사하였다. 에탄올아민(5.0 μL, 0.08 mmol)을 추가로 첨가하고 상기 혼합물을 160 ℃에서 45 분 동안 마이크로파 조사한 후 190 ℃에서 45 분 동안 마이크로파 조사하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 세척된 이솔루트(등록상표) SCX-2 카트리지 위에 붓고 생성물을 MeOH 중 암모니아(2 M) 중에 용리하였다. 관련된 분획을 합하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 5% MeOH)로 정제하여 회백색 고체로서 목적 화합물(0.014 g, 45% 수율) 수득하였다.
Figure pct00093
LCMS(방법 C): RT = 3.10 분, m/z: 458 [M+H+].
실시예 22
Figure pct00094
{3,5- 다이클로로 -4-[4-(6- 메틸 -피리미딘-4- 일아미노 )- 티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일]- 페닐 }-메탄올
단계 1. 2,6- 다이클로로 -4- 요오도벤조일 클로라이드
티오닐 클로라이드(52 mL) 중 2,6-다이클로로-4-요오도벤조산(5.50 g, 17.4 mmol)의 용액을 2 시간 동안 환류 가열한 후 톨루엔으로 희석하고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 EtOAc와 포화된 수성 나트륨 바이카보네이트 용액 사이에 배분하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하여 황색 오일로서 목적 화합물(5.75 g, 99% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00095
단계 2. 2,6- 다이클로로 - N- (2- 클로로 -3- 플루오로 -피리딘-4-일)-4- 요오도벤즈아미드
다이옥산(35 mL) 중 2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일아민(1.73 g, 11.8 mmol), 2,6-다이클로로-4-요오도벤조일 클로라이드(5.90 g, 17.65 mmol) 및 트라이에틸아민(3.1 mL, 22.4 mmol)의 혼합물을 100 ℃로 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 배분하였다. 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 다이에틸 에터로 마쇄하고 감압하에 건조하여 분홍색 고체로서 목적 화합물(2.83 g, 54% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00096
단계 3. 2,6- 다이클로로 - N- (2- 클로로 -3- 플루오로 -피리딘-4-일)-4- 요오도벤즈이미도일 클로라이드
티오닐 클로라이드(23 mL) 중 2,6-다이클로로-N-(2-클로로-3-플루오로-피리딘-4-일)-4-요오도벤즈아미드(2.83 g, 6.4 mmol)의 용액을 90 ℃로 56 시간 동안 가열한 후 톨루엔으로 희석하고 감압하에 농축하여 목적 화합물(2.94 g, 99% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00097
단계 4. 4- 클로로 -2-(2,6- 다이클로로 -4- 요오도 - 페닐 )- 티아졸로[5,4-c]피리딘
이소프로판올(25 mL) 중 2,6-다이클로로-N-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4-요오도벤즈이미도일 클로라이드(2.94 g, 6.30 mmol), 티오우레아(1.93 g, 25.3 mmol) 및 피리딘(1.73 mL, 21.4 mmol)의 혼합물을 90 ℃로 3.5 시간 동안 가열하였다. 트라이에틸아민(5.3 mL, 37.8 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 90 ℃로 추가 1.5 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각한 후 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 DCM과 물 사이에 배분하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 MeOH로 마쇄하고 감압하에 건조하여 목적 화합물(2.33 g, 84% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00098
단계 5. 4- 클로로 -2-(2,6- 다이클로로 -4-비닐- 페닐 )- 티아졸로[5,4-c]피리딘
물(0.4 mL) 및 다이옥산(4 mL) 중 4-클로로-2-(2,6-다이클로로-4-요오도-페닐)-티아졸로[5,4-c]피리딘(0.30 g, 0.68 mmol), 비닐 보란 피나콜 에스터(0.105 g, 0.68 mmol), PdCl2(PPh3)2(0.029 g, 0.04 mmol) 및 나트륨 카보네이트(0.288 g, 2.70 mmol)의 혼합물을 질소로 탈기하고 100 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후 EtOAc와 물 사이에 배분하였다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 펜탄 중 0 내지 8% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 목적 화합물(0.168 g, 72% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00099
단계 6. 3,5- 다이클로로 -4-(4- 클로로 - 티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일)- 벤즈알데하이드
DCM(3.8 mL) 및 MeOH(1 mL) 중 4-클로로-2-(2,6-다이클로로-4-비닐-페닐)-티아졸로[5,4-c]피리딘(0.168 g, 0.48 mmol)의 용액을 -78 ℃로 냉각하고 질소로 탈기한 후 오존 생성기를 켜기 전에 공기로 압축하였다. 10 분 후 영구적인 회색 색상이 남아 있으므로 오존 생성기를 끄고 반응 혼합물을 질소로 탈기하였다. 트라이페닐포스핀(0.125 g, 0.48 mmol)을 첨가하고 혼합물을 상온으로 가온하고 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에 배분하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 펜탄 중 0 내지 12% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 목적 화합물(0.138 g, 84% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00100
단계 7. [3,5- 다이클로로 -4-(4- 클로로 - 티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일)- 페닐 ]-메탄올
DCM(0.5 mL), MeOH(0.5 mL) 및 아세트산(0.5 mL) 중 3,5-다이클로로-4-(4-클로로-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-벤즈알데하이드(0.065 g, 0.19 mmol)의 용액을 나트륨 시아노보로하이드리드(0.013 g, 0.21 mmol)로 처리하고, 생성된 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 나트륨 바이카보네이트 용액으로 급랭하고 DCM과 물 사이에 배분하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하여 회백색 고체로서 목적 화합물(0.066 g, 정량적 수율)을 수득하였다.
Figure pct00101
단계 8. {3,5- 다이클로로 -4-[4-(6- 메틸 -피리미딘-4- 일아미노 )- 티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일]- 페닐 }-메탄올
다이옥산(1.1 mL) 중 [3,5-다이클로로-4-(4-클로로-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-페닐]-메탄올(0.063 g, 0.18 mmol), 4-아미노-6-메틸피리미딘(0.022 g, 0.20 mmol), Pd2(dba)3(0.003 g, 3.6 pmol), 잔트포스(0.003 g, 5.0 pmol) 및 세슘 카보네이트(0.117 g, 0.36 mmol)의 혼합물을 질소로 탈기하고 150 ℃에서 30 분 동안 마이크로파 조사하였다. 4-아미노-6-메틸피리미딘(0.011 g, 0.10 mmol), Pd2(dba)3(0.006 g, 7.2 pmol) 및 잔트포스(0.006 g, 10.0 pmol)를 추가로 첨가하고 혼합물을 150 ℃에서 60 분 동안 추가로 마이크로파 조사하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고 나일론 필터를 통해 통과시켰다. 여과액을 감압하에 농축한 후 MeOH로 세척된 이솔루트(등록상표) SCX-2 카트리지 위에 로딩하고 생성물을 MeOH 중 암모니아(2 M)에 용리하였다. 용리액을 감압하에 농축하고 생성된 잔사를 DCM 중 0 내지 100% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 목적 화합물(0.030 g, 40% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00102
LCMS(방법 C): RT = 2.90 분, m/z: 418 [M+H+].
실시예 23
Figure pct00103
3- 클로로 -5- 플루오로 -4-[4-(6- 메틸 -피리미딘-4- 일아미노 )- 티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일]- 벤조니트릴
제조예 A
단계 1. 2- 클로로 - N- (2- 클로로 -4- 시아노 -6- 플루오로 - 벤조일 )- N- (2- 클로로 -3-플 루오로피리 딘-4-일)-4- 시아노 -6- 플루오로벤즈아미드
0 ℃에서 DMF(25 mL) 중 2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일아민(1.05 g, 7.1 mmol)의 용액에 나트륨 하이드리드(0.343 g, 14.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 보라색 혼합물을 20 분 동안 교반한 후 DMF(10 mL) 중 2-클로로-4-시아노-6-플루오로-벤조일 클로라이드(1.87 g, 8.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 16 시간 동안 교반한 후 물 및 HCl(1 M)로 급랭하였다. 셀라이트(등록상표)를 통해 혼합물을 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 유기 여과액을 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 DCM으로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 회백색 포말로서 목적 화합물(0.869 g, 25% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00104
단계 2. 2- 클로로 -N-(2- 클로로 -3- 플루오로 -피리딘-4-일)-4- 시아노 -6- 플루오로벤즈아미드
MeOH(8.5 mL) 및 다이옥산(8.5 mL) 중 2-클로로-N-(2-클로로-4-시아노-6-플루오로벤조일)-N-(2-클로로-3-플루오로-피리딘-4-일)-4-시아노-6-플루오로-벤즈아미드(0.865 g, 1.7 mmol)의 용액에 나트륨 하이드록사이드(0.102 g, 2.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반한 후 감압하에 농축하였다. 잔사를 DCM과 포화된 수성 나트륨 수소 카보네이트 용액 사이에 배분하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 펜탄 중 0 내지 100% DCM으로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 목적 화합물(0.308 g, 55% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00105
LCMS(방법 D): RT = 3.33 분, m/z: 328 [M+H+].
단계 3. 2- 클로로 - N- (2- 클로로 -3- 플루오로피리딘 -4-일)-4- 시아노 -6- 플루오로벤즈이미도일 클로라이드
티오닐 클로라이드(7.5 mL) 중 2-클로로-N-(2-클로로-3-플루오로-피리딘-4-일)-4-시아노-6-플루오로벤즈아미드(0.805 g, 2.5 mmol)의 용액을 65 시간 동안 환류 가열한 후 상온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석하고 감압하에 농축하여 황색 고체로서 목적 화합물(0.814 g, 96% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00106
LCMS(방법 D): RT = 4.09 분, m/z: 346 [M+H+].
단계 4. 3- 클로로 -4-(4- 클로로티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일)-5- 플루오로벤조니트릴
이소프로판올(7 mL) 중 2-클로로-N-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-4-시아노-6-플루오로벤즈이미도일 클로라이드(0.713 g, 2.05 mmol), 티오우레아(0.623 g, 8.2 mmol) 및 피리딘(538 μL, 6.66 mmol)의 혼합물을 3 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각한 후 반트라이에틸아민(1.7 mL, 12.3 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가 3 시간 동안 환류 가열하고 냉각시켰다. 혼합물을 감압하에 농축하고 잔사를 DCM과 물 사이에 배분하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 조질 잔사를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(펜탄 중 0 내지 10% EtOAc)로 정제하여 회백색 고체로서 목적 화합물(0.356 g, 53% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00107
LCMS(방법 D): RT = 3.86 분, m/z: 324 [M+H+].
단계 5. 4-(4- 브로모티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일)-3- 클로로 -5- 플루오로벤조니트릴
프로피오니트릴(2.4 mL) 중 3-클로로-4-(4-클로로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-5-플루오로벤조니트릴(0.077 g, 0.24 mmol) 및 트라이메틸실릴 브로마이드(63 μL, 0.48 mmol)의 현탁액을 5 시간 동안 환류 가열한 후 트라이메틸실릴 브로마이드(30 μL, 0.24 mmol)를 추가로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가 16 시간 동안 환류 가열할 후 DCM과 물 사이에 배분하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하여 회백색 고체로서 목적 화합물(0.090 g, 정량적 수율)을 수득하였다.
Figure pct00108
LCMS(방법 D): RT = 3.89 분, m/z: 368 [M+H+].
단계 6. 3- 클로로 -5- 플루오로 -4-[4-(6- 메틸 -피리미딘-4- 일아미노 )- 티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일]- 벤조니트릴
다이옥산(2.4 mL) 중 4-(4-브로모-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-3-클로로-5-플루오로-벤조니트릴(0.087 g, 0.24 mmol), 4-아미노-6-메틸피리미딘(0.024 g, 0.22 mmol), Pd2(dba)3(0.011 g, 0.01 mmol), 잔트포스(0.014 g, 0.02 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.192 g, 0.59 mmol)의 혼합물을 질소로 탈기하고 70 ℃로 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 물로 희석한 후 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하였다. 여과액의 층을 분리하고 유기층을 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔사를 DCM 중 0 내지 5% MeOH로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하고 아세토니트릴로 마쇄하여 황색 고체로서 목적 화합물(0.033 g, 35% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00109
LCMS(방법 C): RT = 3.30 분, m/z: 397 [M+H+].
제조예 B
단계 1. 2- 클로로 -3- 플루오로 -4- 요오도피리딘
-70 ℃에서 리튬 다이이소프로필아미드(테트라하이드로푸란/에틸벤젠/헵탄 중 2 M, 155 mL, 0.31 mol)의 용액을 테트라하이드로푸란(200 mL) 중 2-클로로-3-플루오로피리딘(31 g, 0.235 mol)의 용액에 40 분에 걸쳐서 적가하고 생성된 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란(100 mL) 중 요오드(69 g, 0.2 mol)의 용액을 30 분에 걸쳐서 적가하고 생성된 혼합물을 -70 ℃에서 30 분 동안 교반한 후 실온으로 1 시간에 걸쳐서 가온시켰다. 반응 혼합물을 수성 나트륨 메타바이설파이트 용액(20%w/v, 2 L) 위에 붓고 다이에틸 에터(3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 수성 나트륨 메타바이설파이트 용액(20%w/v, 2 L) 및 물(200 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 감압하에 증발시켜 무색 오일을 수득하였다. 생성된 오일을 다이에틸 에터로 마쇄하여 적색/갈색 고체로서 목적 화합물(28 g, 46% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00110
단계 2. 2- 클로로 -4- 시아노 -6- 플루오로 - 벤즈아미드
2-클로로-4-시아노-6-플루오로-벤조산(8.5 g, 42.6 mmol) 및 티오닐 클로라이드(50 mL)의 현탁액을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 건조 증발시키고 톨루엔(2 x 50 mL)으로 공비혼합하였다. 생성된 연한 갈색 고체를 테트라하이드로푸란(150 mL) 중에 용해하고 0 ℃로 냉각하고 이소프로판올(600 mL) 중 암모니아 용액(2 M)을 첨가하였다. 첨가 후 현탁액을 1 시간 동안 교반한 후 감압하에 농축하여 백색 고체를 수득하였다. 잔사를 물(100 mL)로 마쇄하고 고체를 여과로 수집하고 공기 건조하여 연한 갈색 고체로서 목적 화합물(7.5 g, 89% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00111
단계 3. 2,6- 다이클로로 - N- (2- 클로로 -3- 플루오로 -피리딘-4-일)-4- 시아노 - 벤즈아미드
다이옥산(180 mL) 중 2-클로로-3-플루오로-4-요오도피리딘(6.4 g, 24.8 mmol), 2-클로로-4-시아노-6-플루오로-벤즈아미드(6.0 g, 28.0 mmol), 세슘 카보네이트(16.3 g, 49.6 mmol), 잔트포스(1.45 g, 2.5 mmol) 및 Pd2(dba)3(1.13 g, 1.23 mmol)의 혼합물을 질소로 탈기한 후 4 시간 동안 환류 가열하였다. 연녹색 현탁액을 상온으로 냉각시키고 물(1200 mL) 위에 붓고 EtOAc(2 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(500 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 생성된 오일을 펜탄 중 10 내지 20% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(5.2 g, 64% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00112
LCMS: RT = 4.01 분, m/z: 328 [M+H+].
실시예 24
Figure pct00113
N-(2-(2,6- 다이클로로페닐 )티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일) 사이클로프로판카복스아미드
단계 1. 6- 클로로 -5- 플루오로피리미딘 -4-아민
90 ℃에서 밀봉된 튜브 중에 4,6-다이클로로-5-플루오로-피리미딘(1.67 g, 10.0 mmol), n-부탄올(6 mL) 및 암모늄 하이드록사이드(12 mL, 28%)의 혼합물을 2 시간 동안 가열하였다. 침전된 백색 결정을 여과로 수집하여 목적 화합물(1.31 g, 89% 수율)을 수득하였다. LCMS(ESI) m/z: 147.9 [M+H+].
단계 2. 2,6- 다이클로로 - N- (6- 클로로 -5- 플루오로피리미딘 -4-일) 벤즈아미드
0 ℃에서 DMF(25 mL) 중 6-클로로-5-플루오로피리미딘-4-아민(1.21 g, 8.2 mmol)의 용액에 NaH(미네랄 오일 중 60%, 0.46 g, 11.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 20 분 동안 교반하였다. 이어서, 2,6-다이클로로벤조일 클로라이드(2.06 g, 9.8 mmol)를 5 분에 걸쳐서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 질소하에 밤새 교반하였다. 반응물을 포화된 NH4Cl 용액(100 mL)으로 급랭하고 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 조질 생성물을 헥산 중 0 내지 25% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 목적 화합물(1.32 g, 50% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00114
단계 3. 2-(2,6- 다이클로로페닐 )티아졸로[4,5-d]피리미딘-7- 티올
120 ℃에서 피리딘(8 mL) 및 자일렌(32 mL) 중 2,6-다이클로로-N-(6-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)벤즈아미드(1.32 g, 4.1 mmol) 및 P2S5(2.75 g, 12.4 mmol)의 혼합물을 7 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압하에 농축하여 조질 목적 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS(ESI) m/z: 313.9 [M+H+].
단계 4. 2-(2,6- 다이클로로페닐 )-7-( 메틸티오 )티아졸로[4,5-d]피리미딘
에탄올(20 mL) 중 2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-티올(1.29 g, 4.1 mmol) 및 트라이에틸아민(1.66 g, 16.4 mmol)의 용액에 메틸 요오다이드(2.32 g, 16.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후 감압하에 농축하였다. 조질 생성물을 0 내지 20% EtOAc/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 목적 화합물(0.59 g, 44% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00115
단계 5. 2-(2,6- 다이클로로페닐 )-7-( 메틸설포닐 )티아졸로[4,5-d]피리미딘
DCM(10 mL) 중 2-(2,6-다이클로로페닐)-7-(메틸티오)티아졸로[4,5-d]피리미딘(627 mg, 1.91 mmol)의 용액에 m-클로로퍼옥시벤조산(1.07 g, 4.78 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화된 나트륨 수소 카보네이트 수용액(30 mL)으로 급랭하였다. 유기층을 분리하고 수층을 DCM(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 조질 생성물을 0 내지 70% EtOAc/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 목적 화합물(271 mg, 40%)을 수득하였다. LCMS(ESI) m/z: 360.0 [M+H+].
단계 6. N-(2-(2,6- 다이클로로페닐 )티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)사이클로프로판-카복스아미드
0 ℃에서 DMF(1.5 mL) 중 사이클로프로필카복스아미드(19 mg, 0.22 mmol)의 용액에 NaH(9.8 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서, DMF(0.5 mL) 중 2-(2,6-다이클로로페닐)-7-(메틸설포닐)티아졸로[4,5-d]피리미딘(940 mg, 0.11 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉수로 급랭하고 EtOAc(3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 조질 생성물을 역상 HPLC(게미니(Gemini)-NX, 3 x 10 cm, 구배: 30 내지 70% CH3CN/H2O, 0.1% NH4OH/H2O, 유속 60 mL/분, 10 분)로 정제하여 황색 고체로서 목적 화합물(12 mg, 31%)을 수득하였다.
Figure pct00116
LCMS(방법 B): RT = 4.69 분, m/z: 365.0 [M+H+].
실시예 25
Figure pct00117
3-(6-(2-(2,6- 다이클로로페닐 )티아졸로[4,5-d]피리미딘-7- 일아미노 )피리미딘-4-일) 사이클로부탄올
단계 1. N- (6- 클로로피리미딘 -4-일)-2-(2,6- 다이클로로페닐 )티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민
0 ℃에서 DMF(2 mL) 중 3-아미노-6-클로로피리미딘(57 mg, 0.44 mmol)의 용액에 NaH(24 mg, 0.61 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 0 ℃에서 DMF(1 mL) 중 2-(2,6-다이클로로페닐)-7-(메틸설포닐)티아졸로[4,5-d]피리미딘(88 mg, 0.24 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 급랭하고 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉수로 급랭하고 EtOAc(3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 조질 생성물을 5 내지 50% EtOAc/헥산의 구배로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 목적 화합물(71 mg, 71%)을 수득하였다.
Figure pct00118
단계 2. 3-(6-(2-(2,6- 다이클로로페닐 )티아졸로[4,5-d]피리미딘-7- 일아미노 )피리미딘-4-일) 사이클로부탄올
130 ℃에서 마이크로파 조사하에 에탄올(1 mL) 중 N-(6-클로로피리미딘-4-일)-2-(2,6-다이클로로페닐)-티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민(45 mg, 0.11 mmol), 아제티딘-3-올 하이드로클로라이드(24 mg, 0.22 mmol) 및 다이이소프로필아민(45 mg, 0.35 mml)의 혼합물을 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 조질 생성물을 역상 HPLC(게미니-NX, 3 x 10 cm, 구배: 5 내지 85% CH3CN/H2O, 0.1% 포름산/H2O, 유속 60 mL/분, 10 분)로 정제하여 백색 고체로서 목적 화합물(25 mg, 51% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00119
LCMS(방법 B): RT = 3.55 분, m/z: 446.2 [M+H+].
실시예 26
Figure pct00120
4-[4-(2-아미노-6- 메틸 -피리미딘-4- 일아미노 )- 티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일]-3,5-다 이클 로로- 벤조니트릴 트라이플루오로아세테이트 염
단계 1. [2-(2,6- 다이클로로 -4- 시아노 - 페닐 )- 티아졸로[5,4-c]피리딘 -4-일]-카밤산 t-부틸 에스터
톨루엔(10 mL) 및 물(1.5 mL) 중 4-(4-브로모-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-3,5-다이클로로-벤조니트릴(0.578 g, 1.50 mmol), t-부틸 카바메이트(1.76 g, 15.0 mmol), Pd2(dba)3(0.069 g, 0.075 mmol), 잔트포스(0.087 g, 0.15 mmol) 및 3염기성 칼륨 포스페이트(0.635 g, 3.0 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기한 후 80 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 셀라이트(등록상표)를 통해 반응 혼합물을 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 여과액을 물로 세척한 후 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(펜탄 중 0 내지 50% EtOAc)로 정제하여 회백색 고체로서 목적 화합물(0.48 g, 76% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00121
단계 2. 4-(4-아미노- 티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일)-3,5- 다이클로로 - 벤조니트릴
실온에서 DCM(8 mL) 중 [2-(2,6-다이클로로-4-시아노-페닐)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-카밤산 t-부틸 에스터(0.48 g, 1.14 mmol) 및 TFA(2 mL)의 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후 감압하에 건조 농축하였다. 생성된 잔사를 MeOH로 세척된 이솔루트(등록상표) SCX-2 카트리지 위에 로딩하고 생성물을 이소프로판올 중 암모니아(2 M)로 용리하였다. 관련된 분획을 수집하고 감압하에 농축하여 연한 황색 고체로서 표제 화합물(0.309 g, 82% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00122
LCMS(방법 D): RT = 2.04 분, m/z: 321 [M+H+].
단계 3. {4-[2-(2,6- 다이클로로 -4- 시아노 - 페닐 )- 티아졸로[5,4-c]피리딘 -4-일아미노]-6- 메틸 -피리미딘-2-일}- 비스 - 카밤산 t-부틸 에스터
다이옥산(0.6 mL) 중 4-(4-아미노-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-3,5-다이클로로-벤조니트릴(0.020 g, 0.06 mmol), (4-클로로-6-메틸-피리미딘-2-일)-비스-카밤산 t-부틸 에스터(0.041 g, 0.12 mmol), Pd2(dba)3(0.003 g, 0.003 mmol), 잔트포스(0.0035 g, 0.006 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.049 g, 0.15 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 탈기한 후 80 ℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트(등록상표)를 통해 고체를 여과 제거하고 여과액을 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 펜탄 중 0 내지 60% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 황색 유리로서 목적 화합물(0.016 g, 42% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00123
LCMS(방법 D): RT = 4.20 분, m/z: 628 [M+H+].
단계 4. 4-[4-(2-아미노-6- 메틸 -피리미딘-4- 일아미노 )- 티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일]-3,5- 다이클로로 - 벤조니트릴 트라이플루오로아세테이트 염
실온에서 DCM(1 mL) 중 {4-[2-(2,6-다이클로로-4-시아노-페닐)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노]-6-메틸-피리미딘-2-일}-비스-카밤산 t-부틸 에스터(0.016 g, 0.025 mmol) 및 TFA(0.5 mL)의 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후 감압하에 건조 농축하였다. 생성된 잔사를 DCM 중 0 내지 5% MeOH로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 목적 화합물(0.0096 g, 71% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00124
LCMS(방법 C): RT = 3.16 분, m/z: 428 [M+H+].
실시예 27
Figure pct00125
N-(6-( 아미노메틸 )피리미딘-4-일)-2-(2,6- 다이클로로페닐 )티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민
단계 1. 메틸 6- 아미노피리미딘 -4- 카복실레이트
100 ℃에서 20 atm CO(g)의 대기하에 DMF(100 mL) 중 6-클로로피리미딘-4-아민(10.0 g, 77.2 mmol), PdCl2(dppf)(6.0 g, 8.2 mmol), Et3N(30 mL) 및 MeOH(30 mL)의 혼합물을 24 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 물(100 mL)과 에틸 아세테이트(100 mL) 사이에 배분하였다. 수층을 에틸 아세테이트(100 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조하고 농축하였다. 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여 회색 고체로서 목적 생성물(5.0 g, 42% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00126
LCMS(ESI) m/z: 154.1 [M+H+].
단계 2. (6- 아미노피리미딘 -4-일)-메탄올
25 ℃에서 MeOH(20 mL) 중 메틸 6-아미노피리미딘-4-카복실레이트(2.0 g, 13 mmol)의 교반된 용액에 LiBH4(0.85 g, 39 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후 생성된 혼합물을 70 ℃에서 16 시간 동안 교반시켰다. TLC는 이 시점에서 출발 물질이 완전히 소비되었음을 나타내었다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 다이클로로메탄 중 5% 구배의 메탄올로 용리하는 실리카 겔 상 크로마토그래피 컬럼을 통해 정제하여 연한 황색 오일로서 목적 알코올(1.0 g, 61% 수율)을 수득하였다. LCMS(ESI) m/z: 126.1 [M+H+].
단계 3. 2-((6- 아미노피리미딘 -4-일) 메틸 ) 이소인돌린 -1,3- 다이온
실온에서 무수 DMF(20 mL) 중 (6-아미노피리미딘-4-일)메탄올(1.0 g, 8.0 mmol), 이소인돌린-1,3-다이온(1.4 g, 9.6 mmol) 및 n-Bu3P(2.42 g, 12.0 mmol)의 교반된 용액에 다이이소프로필 아조다이카복실레이트(2.42 g, 12.0 mmol)를 적가하였다. 적가 후 생성된 혼합물을 80 ℃에서 48 시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 다이클로로메탄 중 2% 구배의 메탄올로 용리하는 실리카 겔 상에 크로마토그래피 컬럼을 통해 정제하여 회색 고체로서 목적 표적물(0.60 g, 30% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00127
LCMS(ESI) 방법 B: RT = 3.23 분, m/z 233.1 [M+H+].
단계 4. 2-((6-(2-(2,6- 다이클로로페닐 )티아졸로[5,4-c]피리딘-4- 일아미노 )피리미딘-4-일) 메틸 ) 이소인돌린 -1,3- 다이온
마이크로파 튜브 중에 다이옥산(5.0 mL) 중 4-브로모-2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘(100 mg, 0.280 mmol), 2-((6-아미노피리미딘-4-일)메틸)이소인돌린-1,3-다이온(100 mg, 0.390 mmol), Pd2(dba)3(32 mg, 0.035 mmol), 잔트포스(30 mg, 0.052 mmol), Cs2CO3(250 mg, 0.770 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 N2로 10 분 동안 탈기하였다. 160 ℃에서 마이크로파 반응기에서 생성된 혼합물을 2 시간 동안 조사한 후 실온으로 냉각하였다. 불용성 여과를 통해 고체를 제거하고 잔사를 NH4HCO3(0.5%) 중 0 내지 60% 구배의 CH3CN으로 용리하는 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 목적 생성물(100 mg, 70% 수율)을 수득하였다. LCMS: m/z: 533.1 [M+H+].
단계 5. N-(6-( 아미노메틸 )피리미딘-4-일)-2-(2,6- 다이클로로페닐 )티아졸로[ 5,4-c]피리딘 -4-아민
25 ℃에서 EtOH(2.0 mL) 중 N-(6-(아미노메틸)피리미딘-4-일)-2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민(100 mg, 0.190 mmol)의 교반된 용액에 하이드라진(0.10 mL, 85%)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질이 소비되었음을 나타내었다. 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 분취용-HPLC(길슨 GX 281, 심팩 PRC-ODS 250 mm x 20 mm x 2, 구배: CH3CN /10 mm/L NH4HCO3, 17 분)를 통해 정제하여 연한 황색 고체로서 목적 생성물(14 mg, 19% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00128
LCMS(ESI) 방법 B: RT = 4.62 분, m/z: 403.1 [M+H+].
또한, 하기 표 1 에 나타낸 추가 화합물을 상기 과정에 따라 제조하였다.
[표 1]
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
방법 F: 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) 3 mm C18(2) 30 x 4.6 mm 및 2 mL/분 유속을 사용하여, 다이오드 어레이 검출기 및 100 위치 자동 샘플러가 장착된 휴렛 팩카드(Hewlett Packard) HP1050 LC 시스템에 연결된 VG 플랫폼(Platform) II 4중극 질량 분광계 상에서 실험을 수행하였다. 이동상은 물(용매 A) 중 포름산 0.1% 및 아세토니트릴(용매 B) 중 포름산 0.1%로 구성된다. 초기 용매 시스템은 먼저 0.3 분 동안 95% 용매 A 및 5% 용매이고, 이어서 다음 4 분에 걸쳐서 5% 용매 A 및 95% 용매 B까지 구배이다. 최종 용매 시스템을 추가 1 분 동안 지속하였다.
실시예 127
4-[4-(6-아미노-2- 메틸피리미딘 -4- 일아미노 )티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-3,5-다 이클 로로- 벤조니트릴 하이드로클로라이드 염
Figure pct00158
단계 1. (6- 클로로 -2- 메틸피리미딘 -4-일)- 비스 - 카밤산 t-부틸 에스터
질소 대기하에 THF(40 mL) 중 6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일아민(1.36 g, 9.48 mmol)의 용액에 다이-t-부틸 다이카보네이트(4.15 g, 18.95 mmol)를 첨가한 후 DMAP(166 mg, 0.95 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후 물과 EtOAc 사이에 배분하였다. 수층을 EtOAc로 2회 추출하고 합한 유기상을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 사이클로헥산 중 0 내지 10% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(2.4 g, 73% 수율)을 수득하였다. LCMS(방법 D): RT = 4.43 분, m/z: 344 [M+H+].
단계 2. {6-[2-(2,6- 다이클로로 -4- 시아노페닐 )티아졸로[5,4-c]피리딘-4- 일아미노 ]-2- 메틸피리미딘 -4-일}- 비스 - 카밤산 t-부틸 에스터
다이옥산(3 mL) 중 4-(4-아미노티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-3,5-다이클로로벤조니트릴(0.102 g, 0.318 mmol), (6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)-비스-카밤산 t-부틸 에스터(0.126 g, 0.365 mmol), Pd2(dba)3(0.015 g, 0.016 mmol), 잔트포스(0.018 g, 0.032 mmol) 및 Cs2CO3(0.259 g, 0.795 mmol)의 혼합물을 아르곤의 스트림으로 탈기하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 바이알에서 80 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 조질 혼합물을 여과하고 EtOAc로 세척하면서 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고 여과액을 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 사이클로헥산 중 0 내지 30% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 유리로서 표제 화합물(58 mg, 29% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00159
단계 3. 4-[4-(6-아미노-2- 메틸피리미딘 -4- 일아미노 )티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-3,5- 다이클로로벤조니트릴 하이드로클로라이드 염
50 ℃에서 HCl(다이옥산 중 4 N, 1 mL) 중 {6-[2-(2,6-다이클로로-4-시아노페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노]-2-메틸피리미딘-4-일}-비스-카밤산 t-부틸 에스터(0.058 g, 0.092 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 밀봉된 바이알에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 조질 반응 혼합물을 PTFE 필터를 통해 여과하였다. 생성된 고체를 EtOAc로 세척하고 감압하에 건조하여 분홍색 고체로서 표제 화합물(38 mg, 89% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00160
LCMS(방법 C): RT = 3.23 분, m/z: 428 [M+H+].
실시예 128
3,5- 다이클로로 -4-[4-(6- 에틸피리미딘 -4- 일아미노 )티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]- 벤조니트릴
Figure pct00161
다이옥산(2.5 mL) 중 4-(4-브로모티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-3,5-다이클로로벤조니트릴(0.095 g, 0.25 mmol), 6-에틸피리미딘-4-일아민(29 mg, 0.23 mmol), Pd2(dba)3(11 mg, 0.012 mmol), 잔트포스(14 mg, 0.025 mmol) 및 세슘 카보네이트(0.201 g, 0.62 mmol)의 혼합물을 질소의 스트림으로 탈기하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 생성된 혼합물을 물로 희석하고 여과하고 DCM으로 세척하면서 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하였다. 수상을 DCM으로 추가 추출하고 합한 유기층을 MgSO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 펜탄 중 0 내지 100% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 플래시 C18 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후 H2O 및 HCl(1 M)(각각 용리액의 25 mL 중 1.25 mL) 중 20 내지 60% 구배의 MeOH로 용리하는 실리카 겔 플래시 C18 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 감압하에 농축하였다. 생성된 고체를 혼합물 DCM/EtOAc/MeOH 중에 현탁하고 NaHCO3의 포화된 용액으로 세척한 후 건조하고 감압하에 농축하였다. DCM 중 0 내지 50% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 상에 추가 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연한 황색 고체로서 표제 화합물(30 mg, 28% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00162
LCMS(방법 C): RT = 3.81 분, m/z: 427 [M+H+].
실시예 129
3,5- 다이클로로 -4-[4-(6- 에틸피리미딘 -4- 일아미노 )티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]- 벤즈아미드
Figure pct00163
단리된 3,5-다이클로로-4-[4-(6-에틸피리미딘-4-일아미노)티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-벤조니트릴로부터의 컬럼을 DCM 중 0 내지 10% MeOH로 추가로 용리하여 황색 고체로서 표제 화합물(8 mg, 7% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00164
LCMS(방법 C): RT = 2.95 분, m/z: 445 [M+H+].
실시예 130
4-[4-(6- 아미노피리미딘 -4- 일아미노 )티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-3- 클로로 -5-플 루오로벤조니트 릴 하이드로클로라이드 염
Figure pct00165
단계 1. [2-(2- 클로로 -4- 시아노 -6- 플루오로페닐 )티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]- 카밤산 t-부틸 에스터
톨루엔(2.0 mL) 및 물(0.3 mL) 중 4-(4-브로모티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-3-클로로-5-플루오로벤조니트릴(0.118 g, 0.320 mmol) 카밤산 t-부틸 에스터(0.187 g, 1.60 mmol), Pd2(dba)3(0.015 g, 0.016 mmol), 잔트포스(0.019 g, 0.032 mmol) 및 칼륨 포스페이트 3염기성(0.136 g, 0.64 mmol)의 혼합물을 아르곤의 스트림으로 탈기하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 조질 혼합물을 EtOAc로 세척하면서 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고 여과액을 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 사이클로헥산 중 0 내지 20% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(173 mg, 정량)을 수득하였다.
Figure pct00166
단계 2. 4-(4- 아미노티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일)-3- 클로로 -5- 플루오로벤조니트릴
50 ℃에서 HCl(다이옥산 중 4 N, 2.5 mL) 중 [2-(2-클로로-4-시아노-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-카밤산 t-부틸 에스터(0.320 mmol)의 혼합물을 3 시간 동안 밀봉된 바이알에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 휘발성 물질을 감압하에 제거하고 생성된 잔사를 EtOAc와 NaHCO3의 포화된 용액 사이에 배분하였다. 수상을 EtOAc로 추출하고 합한 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 감압하에 건조 농축하여 황색 고체로서 표제 화합물(76 mg, 2 단계에 걸쳐서 78% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00167
단계 3. {6-[2-(2- 클로로 -4- 시아노 -6- 플루오로페닐 )티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일 아미 노]-피리미딘-4-일}- 비스 - 카밤산 t-부틸 에스터
다이옥산(2.5 mL) 중 4-(4-아미노티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-3-클로로-5-플루오로벤조니트릴(0.068 g, 0.224 mmol), (6-클로로피리미딘-4-일)-비스-카밤산 t-부틸 에스터(0.085 g, 0.257 mmol), 잔트포스(0.013 g, 0.022 mmol) 및 Cs2CO3(0.182 g, 0.56 mmol)의 혼합물을 아르곤의 스트림으로 탈기하였다. Pd2(dba)3(0.010 g, 0.011 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 조질 반응 혼합물을 EtOAc로 세척하면서 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고 여과액을 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 사이클로헥산 중 0 내지 30% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(58 mg, 43% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00168
단계 4. 4-[4-(6- 아미노피리미딘 -4- 일아미노 )티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-3-클 로 로-5- 플루오로벤조니트릴 하이드로클로라이드 염
45 ℃에서 HCl(이소프로판올 중 1.25 N, 2 mL) 중 {6-[2-(2-클로로-4-시아노-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일}-비스-카밤산 t-부틸 에스터(0.058 g, 0.097 mmol)의 혼합물을 24 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 조질 반응 혼합물을 여과하고 생성된 고체를 이소프로판올로 세척한 후 감압하에 건조하였다. 이처럼 수득된 고체를 이소프로판올 중에 1 시간 동안 초음파 처리한 후 여과하고 감압하에 건조하여 황색 고체로서 표제 화합물(35 mg, 91% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00169
LCMS(방법 C): RT = 3.04 분, m/z: 398 [M+H+].
실시예 131
N- [2-(4-아미노-2,6- 다이클로로페닐 )티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-피리미딘-4,6-다 이 아민 하이드로클로라이드 염
Figure pct00170
단계 1. [3,5- 다이클로로 -4-(4- 클로로티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일)- 페닐 ]-카밤산 t-부틸 에스터
톨루엔(9 mL) 및 물(1.5 mL) 중 4-클로로-2-(2,6-다이클로로-4-요오도페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘(0.40 g, 0.905 mmol), 카밤산 t-부틸 에스터(0.159 g, 1.36 mmol), 잔트포스(0.053 g, 0.091 mmol) 및 K3PO4(0.384 g, 1.81 mmol)의 혼합물을 아르곤의 스트림으로 탈기하였다. 이어서, Pd2(dba)3(0.041 g, 0.045 mmol)을 첨가하고 마이크로파 조사를 사용하여 반응 혼합물을 85 ℃에서 2 시간 동안 가열한 후 100 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 조질 잔사를 물과 EtOAc 사이에 배분하였다. 수상을 EtOAc로 2회 추가로 추출하고 합한 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 사이클로헥산 중 0 내지 10% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(0.352 g, 90% 수율)을 수득하였다. LCMS(방법 D): RT = 4.68 분, m/z: 430 [M+H+].
단계 2. {6-[2-(4-t- 부톡시카본일아미노 -2,6- 다이클로로페닐 )티아졸로[5,4-c]피리딘-4- 일아미노 ]-피리미딘-4-일}- 비스 - 카밤산 t-부틸 에스터
다이옥산(4 mL) 중 [3,5-다이클로로-4-(4-클로로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-페닐]-카밤산 t-부틸 에스터(0.150 g, 0.35 mmol), (6-아미노피리미딘-4-일)-비스-카밤산 t-부틸 에스터(0.118 g, 0.38 mmol), 잔트포스(0.020 g, 0.035 mmol) 및 Cs2CO3(0.285 g, 0.875 mmol)의 혼합물을 아르곤의 스트림으로 탈기하였다. 이어서, Pd2(dba)3(0.016 g, 0.017 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 밀봉된 바이알에서 가열하였다. 실온에서 18 시간 동안 방치한 후 생성된 혼합물을 80 ℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 조질 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 배분하였다. 수상을 EtOAc로 2회 추가로 추출하고 합한 유기층을 염수로 세척한 후 MgSO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 사이클로헥산 중 0 내지 20% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(86 mg, 35% 수율)을 수득하였다. LCMS(방법 D): RT = 4.80 분, m/z: 704 [M+H+].
단계 3. N- [2-(4-아미노-2,6- 다이클로로페닐 )티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-피리미딘-4,6- 다이아민 하이드로클로라이드 염
50 ℃에서 질소 대기하에 HCl(다이옥산 중 4 N, 3 mL) 중 용액 of {6-[2-(4-t-부톡시카본일아미노-2,6-다이클로로-페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일}-비스-카밤산 t-부틸 에스터(86 mg, 0.122 mmol)의 용액을 3 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 반응 혼합물을 여과하고 고체를 수집하고 다이옥산으로 세척한 후 MeOH/DCM(1%)으로 세척하여 회백색 고체로서 표제 화합물(55 mg, 100% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00171
LCMS(방법 C): RT = 2.81 분, m/z: 404 [M+H+].
실시예 132
[2-(4-아미노-2,6- 다이클로로페닐 )티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-(6- 메틸피리미딘 -4-일)-아민
Figure pct00172
단계 1. {3,5- 다이클로로 -4-[4-(6- 메틸피리미딘 -4- 일아미노 )티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]- 페닐 }- 카밤산 t-부틸 에스터
다이옥산(10 mL) 중 [3,5-다이클로로-4-(4-클로로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-페닐]-카밤산 t-부틸 에스터(0.30 g, 0.697 mmol), 6-메틸피리미딘-4-일아민(0.073 g, 0.77 mmol), 잔트포스(0.040 g, 0.0696 mmol) 및 Cs2CO3(0.454 g, 1.39 mmol)의 혼합물을 아르곤의 스트림으로 탈기하였다. Pd2(dba)3(0.032 g, 0.035 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 85 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 조질 반응 혼합물을 EtOAc로 세척하면서 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고 여과액을 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 석유 에터 중 0 내지 30% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(0.238 g, 68% 수율)을 수득하였다. LCMS(방법 D): RT = 3.14 분, m/z: 503 [M+H+].
단계 2. [2-(4-아미노-2,6- 다이클로로페닐 )티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-(6-메 틸피리미 딘-4-일)-아민
50 ℃에서 질소 대기하에 다이옥산(10 mL) 중 HCl(4 N) 중 {3,5-다이클로로-4-[4-(6-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-페닐}-카밤산 t-부틸 에스터(235 mg, 0.467 mmol)의 용액을 3 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 반응 혼합물을 여과하고 침전물을 수집하였다. 이처럼 수득된 고체를 EtOAc 중 0 내지 5% NH3/MeOH(2 N)로 용리하는 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연한 황색 고체로서 표제 화합물(142 mg, 75% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00173
LCMS(방법 C): RT = 2.97 분, m/z: 403 [M+H+].
실시예 133
{4-[4-(6- 아미노피리미딘 -4- 일아미노 )티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-3,5- 다이클로로페닐 }-메탄올 포름에이트 염
Figure pct00174
단계 1. {6-[2-(2,6- 다이클로로 -4- 하이드록시메틸페닐 )티아졸로[5,4-c]피리딘-4- 일아미노 ]-피리미딘-4-일}- 비스 - 카밤산 t-부틸 에스터
다이옥산(6 mL) 중 [3,5-다이클로로-4-(4-클로로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)페닐]-메탄올 (0.270 g, 0.78 mmol), (6-아미노피리미딘-4-일)-비스-카밤산 t-부틸 에스터(0.267 g, 0.86 mmol), 잔트포스(0.045 g, 0.078 mmol) 및 Cs2CO3(0.635 g, 1.954 mmol)의 혼합물을 아르곤의 스트림으로 탈기하였다. Pd2(dba)3(0.036 g, 0.039 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 80 ℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 조질 잔사를 실온에서 18 시간 동안 방치한 후 EtOAc로 세척하면서 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하였다. 유기층을 물로 세척하고 수상을 EtOAc로 추가로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 사이클로헥산 중 0 내지 30% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연한 황색 고체로서 표제 화합물(0.150 g, 31% 수율)을 수득하였다. LCMS(방법 D): RT = 3.99 분, m/z: 619 [M+H+].
단계 2. {4-[4-(6- 아미노피리미딘 -4- 일아미노 )티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-3,5- 다이클로로 - 페닐 }메탄올 포름에이트 염
50 ℃에서 질소 대기하에 HCl(이소프로판올 중 1.25 N, 3 mL) 중 {6-[2-(2,6-다이클로로-4-하이드록시메틸페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일}-비스-카밤산 t-부틸 에스터(147 mg, 0.24 mmol)의 용액을 18 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 반응 혼합물을 여과하고 고체를 수집하고 이소프로판올로 세척하였다. 고체를 역상 HPLC(25 분 구배 20 내지 60%에서 페노메넥스 게미니 5μm C18, MeOH/H2O 중 HCO2H(0.1%))로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물/포말(45 mg, 41% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00175
LCMS(방법 C): RT = 2.70 분, m/z: 419 [M+H+].
실시예 134
N- [2-(4- 아미노메틸 -2,6- 다이클로로페닐 )티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-피리미딘-4,6- 다이아민 하이드로클로라이드 염
Figure pct00176
단계 1. {6-[2-(2,6- 다이클로로 -4- 시아노페닐 )티아졸로[5,4-c]피리딘-4- 일아미노 ]-피리미딘-4-일}- 비스 - 카밤산 t-부틸 에스터
다이옥산(6 mL) 중 4-(4-아미노티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-3,5-다이클로로벤조니트릴(0.370 g, 1.15 mmol), (6-클로로피리미딘-4-일)-비스-카밤산 t-부틸 에스터(0.437 g, 1.32 mmol), 잔트포스(0.067 g, 0.115 mmol) 및 Cs2CO3(0.938 g, 2.88 mmol)의 혼합물을 아르곤의 스트림으로 탈기하였다. Pd2(dba)3(0.053 g, 0.058 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 조질 잔사를 다이에틸 에터로 세척하면서 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하였다. 침전물을 여과액 중에 생성하고 여과물(42 mg)로 수집하였다. 유기층을 물로 세척하고 수상을 다이에틸 에터로 3회 추가로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 여과물(42 mg)로 수득된 고체와 합하고 석유 에터 중 0 내지 40% 다이에틸 에터로 용리하는 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물/포말(0.293 g, 42% 수율)을 수득하였다. LCMS(방법 D): RT = 4.46 분, m/z: 614 [M+H+].
단계 2. {6-[2-(4- 아미노메틸 -2,6- 다이클로로페닐 )티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일}- 비스 - 카밤산 t-부틸 에스터
0 ℃에서 질소 대기하에 MeOH(1 mL) 중 {6-[2-(2,6-다이클로로-4-시아노페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일}-비스-카밤산 t-부틸 에스터(0.10 g, 0.163 mmol)의 용액에 MeOH(0.407 mL, 0.815 mmol) 및 COCl2·6H2O(39 mg, 0.163 mmol) 중 NH3(2 N)을 첨가한 후 나트륨 보로하이드리드(31 mg, 0.815 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 15 분 동안 교반한 후 HCl(1N, 2 mL)을 첨가하여 급랭하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고 생성된 잔사를 이솔루트(등록상표) SCX-2 카트리지 상에 로딩하였다. 카트리지를 MeOH로 세척하고 생성물을 MeOH 중 NH3(0.2 N)으로 용리하였다. 염기성 분획을 합하고 감압하에 농축하여 표제 화합물(60 mg)을 수득하고, 이를 {6-[2-(2,6-다이클로로-4-시아노페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일}-비스-카밤산 t-부틸 에스터(0.164 g, 0.270 mmol)를 사용하여 하기의 동일한 방법으로 수득된 조질 물질과 합하였다. 생성된 잔사를 EtOAc 중 2% NH3/MeOH로 용리하는 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(48 mg, 18% 수율)을 수득하였다. LCMS(방법 D): RT = 2.71 분, m/z: 618 [M+H+].
단계 3. N- [2-(4- 아미노메틸 -2,6- 다이클로로페닐 )티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-피리미딘-4,6- 다이아민 하이드로클로라이드 염
45 ℃에서 질소 대기하에 HCl(다이옥산 중 4 N, 3 mL) 중 A 현탁제 of {6-[2-(4-아미노메틸-2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일}-비스-카밤산 t-부틸 에스터(47 mg, 0.076 mmol)의 현탁액을 3 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 반응 혼합물을 여과하고 고체를 수집한 후 다이옥산으로 세척한 후 다이에틸 에터, DCM, EtOAc 및 최종적으로 CH3CN으로 세척하여 연한 황색 고체로서 표제 화합물(31 mg, 90% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00177
LCMS(방법 C): RT = 1.93 분, m/z: 418 [M+H+].
실시예 135
[2-(4- 아미노메틸 -2,6- 다이클로로페닐 )티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-(6- 메틸피리미딘 -4-일)-아민 비스 포름에이트 염
Figure pct00178
0 ℃에서 질소 대기하에 3,5-다이클로로-4-[4-(6-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]벤조니트릴, 0.50 g, 1.21 mmol), MeOH(3.03 mL, 6.05 mmol) 중 NH3(2 N) 및 MeOH(10 mL) 및 THF(15 mL)의 혼합물 중 COCl2·6H2O(0.288 g, 1.21 mmol)의 용액에 NaBH4(0.137 g, 3.63 mmol)를 일부 첨가하였다. 0 ℃에서 0.5 시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 HCl(15 mL, 1 N)을 첨가하여 급랭한 후 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 MeOH로 세척된 이솔루트(등록상표) SCX-2 카트리지 위에 로딩하고 생성물을 MeOH 중 NH3(0.2 M)으로 용리하였다. 관련된 분획을 합하고 감압하에 농축하였다. 이 조질 생성물을 동일한 반응 조건하에 3,5-다이클로로-4-[4-(6-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-벤조니트릴(0.050 g, 0.121 mmol)로 반응시켜 수득된 추가 생성물과 합하였다. 조질 잔사와 합한 생성물을 EtOAc 중 0 내지 2% NH3/MeOH(2 M)로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제한 후 역상 HPLC(구배 10 내지 40% 중 페노메넥스 게미니 5μm C18, MeOH/H2O0 중 HCO2H(1%))를 수행하여 연한 황색 고체로서 표제 화합물(0.072 g, 13% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00179
LCMS(방법 C): RT = 2.10 분, m/z: 417 [M+H+].
실시예 136
[2-(2,6- 다이클로로 -4- 메톡시페닐 )티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-(6- 메틸피리미딘 -4-일)-아민
Figure pct00180
단계 1. 4- 클로로 -2-(2,6- 다이클로로 -4- 메톡시페닐 )티아졸로[5,4-c]피리딘
톨루엔(3 mL) 중 4-클로로-2-(2,6-다이클로로-4-요오도페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘(0.300 g, 0.68 mmol), 라세믹-2-다이-t-부틸포스피노-1,1'-바이나프틸(0.035 g, 0.0884 mmol), Pd(OAc)2(0.015 g, 0.068 mmol), Cs2CO3(0.332 g, 1.02 mmol) 및 MeOH(0.275 mL, 6.8 mmol)의 혼합물을 아르곤의 스트림으로 탈기하고 반응 혼합물을 70 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 라세믹-2-다이-t-부틸포스피노-1,1'-바이나프틸(0.035 g) 및 Pd(OAc)2(0.015 g)를 추가로 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 아르곤의 스트림으로 탈기하고 70 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 조질 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고 여과액을 4-클로로-2-(2,6-다이클로로-4-요오도페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘(0.46 mmol)을 사용하여 하기의 동일한 방법으로 수득된 2개 조질 반응 혼합물과 합하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고 생성된 잔사를 석유 에터 중 0 내지 10% 다이에틸 에터로 용리하는 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(116 mg, 30% 수율)을 수득하였다. LCMS(방법 D): RT = 4.34 분, m/z: 345 [M+H+].
단계 2. [2-(2,6- 다이클로로 -4- 메톡시페닐 )티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-(6-메 틸피리미 딘-4-일)-아민
다이옥산(3 mL) 중 4-클로로-2-(2,6-다이클로로-4-메톡시페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘(0.113 g, 0.328 mmol), 6-메틸피리미딘-4-일아민(0.031 g, 0.328 mmol), 잔트포스(0.019 g, 0.033 mmol), Pd2(dba)3(0.015 g, 0.0164 mmol) 및 Cs2CO3(0.213 g, 0.655 mmol)의 혼합물을 아르곤의 스트림으로 탈기하고 반응 혼합물을 85 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 실온에서 56 시간 동안 방치하고, 잔트포스(0.019 g) 및 Pd2(dba)3(0.015 g)을 추가로 첨가하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 아르곤의 스트림으로 탈기하고 마이크로파 조사를 사용하여 110 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 잔트포스(0.010 g), Pd2(dba)3(0.008 g) 및 6-메틸피리미딘-4-일아민(0.006 g)을 추가로 첨가한 후 생성된 현탁액을 아르곤의 스트림으로 탈기하고 마이크로파 조사를 사용하여 110 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 조질 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고 여과액을 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 DCM 중 0 내지 2% MeOH로 용리하는 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후 역상 HPLC(30 분 구배 10 내지 80% 중 페노메넥스 게미니 5μm C18, CH3CN/H2O 중 HCO2H(0.1%))로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(36 mg, 26% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00181
LCMS(방법 D): RT = 3.65 분, m/z: 418 [M+H+].
실시예 137
[2-(4- 아제티딘 -3-일-2,6- 다이클로로페닐 )티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-(6-메틸피리미딘-4-일)-아민
Figure pct00182
단계 1. 3-[3,5- 다이클로로 -4-(4- 클로로티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일)- 페닐 ]- 아제티딘 -1- 카복실산 t-부틸 에스터
아르곤 대기하에 아연 분말(0.116 g, 1.77 mmol) 및 셀퓨어(celpure) P65(0.025 g)를 30 분 동안 교반하였다. N,N-다이메틸아세트아미드(0.5 mL)를 첨가한 후 1,2-다이브로모에탄(0.014 mL, 0.163 mmol) 및 트라이메틸실릴 클로라이드(0.021 mL, 0.163 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한 후 N,N-다이메틸아세트아미드(1 mL) 중 3-요오도아제티딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(0.385 g, 1.36 mmol)의 용액을 첨가하고 실온에서 교반하면서 1.5 시간 동안 유지하였다. 생성된 혼합물을 여과하고 여과액을 N,N-다이메틸아세트아미드(4 mL) 중 4-클로로-2-(2,6-다이클로로-4-요오도페닐)-티아졸로[5,4-c]피리딘(0.30 g, 0.68 mmol), PdCl2(dppf)·DCM(0.052 g, 0.068 mmol) 및 CuI(0.016 g, 0.088 mmol)의 현탁액에 첨가한 후 아르곤의 스트림으로 탈기하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 조질 혼합물을 다이에틸 에터와 물 사이에 배분하고 수상을 다이에틸 에터로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 석유 에터 중 0 내지 70% Et2O로 용리하는 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(108 mg, 34%)을 수득하였다. LCMS(방법 D): RT = 4.66 분, m/z: 470 [M+H+].
단계 2. 3-{3,5- 다이클로로 -4-[4-(6- 메틸피리미딘 -4- 일아미노 )티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]- 페닐 }- 아제티딘 -1- 카복실산 t-부틸 에스터.
다이옥산(2 mL) 중 3-[3,5-다이클로로-4-(4-클로로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-페닐]-아제티딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(0.106 g, 0.225 mmol), 6-메틸피리미딘-4-일아민(0.024 g, 0.248 mmol), 잔트포스(0.013 g, 0.023 mmol), Pd2(dba)3(0.010 g, 0.0113 mmol) 및 Cs2CO3(0.147 g, 0.45 mmol)의 혼합물을 아르곤의 스트림으로 탈기하였다. 반응 혼합물을 85 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. Pd2(dba)3(0.005 g), 잔트포스(0.007 g) 및 6-메틸피리미딘-4-일아민(0.006 g)을 추가로 첨가하고 혼합물을 85 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 조질 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고 여과액을 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 석유 에터 중 0 내지 90% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연한 황색 유리로서 표제 화합물(64 mg, 52% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00183
단계 3. [2-(4- 아제티딘 -3-일-2,6- 다이클로로페닐 )티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-(6- 메틸피리미딘 -4-일)-아민
HCl(다이옥산 중 4 N, 5 mL)을 3-{3,5-다이클로로-4-[4-(6-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-페닐}-아제티딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(0.062 g, 0.114 mmol)에 첨가하였다. 현탁액을 40 ℃에서 1 시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고 생성된 잔사를 EtOAc/DCM의 혼합물로 마쇄한 후 DCM 중 0 내지 5% NH3/MeOH(2 N)로 용리하는 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(20 mg, 40% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00184
LCMS(방법 C): RT = 2.21 분, m/z: 443 [M+H+].
실시예 138
[2-(2,6- 다이클로로 -4- 사이클로프로필페닐 )티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-(6-메틸피리미딘-4-일)-아민
Figure pct00185
단계 1. 4- 클로로 -2-(2,6- 다이클로로 -4- 사이클로프로필페닐 )티아졸로[5,4-c]피리딘
톨루엔(4 mL) 및 물(0.2 mL) 중 4-클로로-2-(2,6-다이클로로-4-요오도페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘(0.20 g, 0.45 mmol), 사이클로프로필 보론산(0.051 g, 0.59 mmol), Pd(OAc)2(0.005 g, 0.023 mmol), P(Cy)3(트라이사이클로헥실포스핀)(0.013 g, 0.045 mmol) 및 칼륨 포스페이트 3염기성(0.336 g, 1.58 mmol)의 혼합물을 아르곤의 스트림으로 탈기한 후 100 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 조질 반응 혼합물을 EtOAc로 세척하면서 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하였다. 수층을 EtOAc로 추출하고 합한 유기층을 염수로 세척한 후 MgSO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 동일한 반응 조건하에 4-클로로-2-(2,6-다이클로로-4-요오도페닐)-티아졸로[5,4-c]피리딘(0.10 g, 0.23 mmol)과 반응시켜 수득된 조질 반응 혼합물(79 mg)과 합하고, 석유 에터(40 내지 60 ℃) 중 0 내지 30% Et2O로 용리하는 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색/주황색 고체로서 표제 화합물(148 mg, 61%)을 수득하였다. LCMS(방법 D): RT = 4.69 분, m/z: 355 [M+H+].
단계 2. [2-(2,6- 다이클로로 -4- 사이클로프로필페닐 )티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-(6- 메틸피리미딘 -4-일)-아민
다이옥산(1 mL) 중 4-클로로-2-(2,6-다이클로로-4-사이클로프로필페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘(0.148 g, 0.416 mmol), 6-메틸피리미딘-4-일아민(0.044 g, 0.458 mmol), 잔트포스(0.024 g, 0.0416 mmol), Cs2CO3(0.271 g, 0.832 mmol) 및 Pd2(dba)3(0.019 g, 0.021 mmol)의 혼합물을 아르곤의 스트림으로 탈기한 후 150 ℃에서 0.5 시간 동안 마이크로파 반응기에서 조사하였다. 실온으로 냉각한 후 조질 반응 혼합물을 DCM으로 세척하면서 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고 여과액을 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 DCM 중 0 내지 2% MeOH로 용리하는 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후 역상 HPLC(30 분 구배 50 내지 90% 중 페노메넥스 게미니 5μm C18, MeOH/H2O 중 HCO2H(0.1%))로 정제하여 표제 화합물(7 mg, 4% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00186
LCMS(방법 C): RT = 4.17 분, m/z: 428 [M+H+].
실시예 139
N-(3,5- 다이클로로 -4-(4-(6- 메틸피리미딘 -4- 일아미노 )티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일) 페닐 ) 아세트아미드
Figure pct00187
단계 1. I-[3,5- 다이클로로 -4-(4- 클로로티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일) 페닐 ]-아세트아미드
DMSO(1 mL) 중 4-클로로-2-(2,6-다이클로로-4-요오도페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘(0.150 g, 0.34 mmol), 아세트아미드(0.024 g, 0.41 mmol), 구리(I) 요오다이드(0.010 g, 0.05 mmol), 다이메틸아미노-아세트산(0.007 g, 0.068 mmol) 및 칼륨 포스페이트(0.360 g, 1.70 mmol)의 혼합물을 질소의 스트림으로 탈기한 후 80 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 조질 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 배분하였다. 유기층을 염수로 세척한 후 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 사이클로헥산 중 50% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연한 황색 고체로서 표제 화합물(52 mg, 45% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00188
단계 2. N- {3,5- 다이클로로 -4-[4-(6- 메틸피리미딘 -4- 일아미노 )티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]- 페닐 }- 아세트아미드
다이옥산(2 mL) 중 N-[3,5-다이클로로-4-(4-클로로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-페닐]-아세트아미드(0.057 g, 0.15 mmol), 6-메틸피리미딘-4-일아민(0.020 g, 0.18 mmol), Pd2(dba)3(0.007 g, 0.0075 mmol), 잔트포스(0.017 g, 0.03 mmol) 및 Cs2CO3(0.098 g, 0.30 mmol)의 혼합물을 N2의 스트림으로 탈기한 후 150 ℃에서 30 분 동안 마이크로파 조사하였다. 실온으로 냉각한 후 조질 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 배분하였다. 유기층을 염수로 세척한 후 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 사이클로헥산 중 50 내지 100% EtOAc로 용리한 후 EtOAc 중 1% MeOH로 용리하는 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연한 황색 고체로서 표제 화합물(21 mg, 31% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00189
LCMS(방법 C): RT = 3.02 분, m/z: 445 [M+H+].
실시예 140
[2-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-7- 플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘 -4-일]-(6-메틸피리미딘-4-일)-아민
Figure pct00190
단계 1. 2- 클로로 - N- (3,5- 다이플루오로피리딘 -4-일)-6- 플루오로벤즈아미드
0 ℃에서 아르곤하에 2-클로로-6-플루오로벤조일 클로라이드(13.6 g, 71.6 mmol)를 10 분에 걸쳐서 피리딘(100 mL) 중 3,5-다이플루오로-피리딘-4-일아민(7.7 g, 59.3 mmol)의 용액에 적가하고 반응 혼합물을 0 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고 생성된 잔사를 HCl(100 mL, 1 N)로 마쇄하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후 고체를 물로 세척하면서 여과로 수집하였다. 2-클로로-N-(3,5-다이플루오로피리딘-4-일)-6-플루오로벤즈아미드{LCMS(방법 E): RT = 2.83 분, m/z: 287 [M+H+]} 및 2-클로로-N-(2-클로로-6-플루오로벤조일)-N-(3,5-다이플루오로피리딘-4-일)-6-플루오로벤즈아미드{LCMS(방법 E): RT = 3.96 분, m/z: 443 [M+H+]}의 혼합물(23 g)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실온에서 MeOH(200 mL) 중 조질 혼합물(23 g) 및 NaOH(200 mL, 1 M)의 현탁액을 2 시간 동안 교반하였다. 추가량의 NaOH(200 mL, 1 M) 및 추가량의 MeOH(200 mL)를 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 교반한 후 80 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후 혼합물을 농축된 HCl(33 mL)을 첨가하여 산성으로 만들었다. 현탁액을 원래 부피의 절반까지 진공에서 증발시키고 잔사를 여과로 수집하고 물로 세척하고 건조하여 크림색 고체로서 표제 화합물(11.6 g, 68%)을 수득하였다. LCMS(방법 E): RT = 2.76 분, m/z: 287 [M+H+].
단계 2. 2- 클로로 - N- (3,5- 다이플루오로피리딘 -4-일)-6- 플루오로벤즈이미도 일 클로라이드
100 ℃에서 티오닐 클로라이드(100 mL) 중 2-클로로-N-(3,5-다이플루오로피리딘-4-일)-6-플루오로벤즈아미드(11.4 g, 0.04 mol)의 교반된 현탁액을 18 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 생성된 잔사를 톨루엔(100 mL)과 공비혼합하였다. 조질 잔사를 다이에틸 에터로 마쇄하여 회백색 고체로서 표제 화합물(12.1 g, 정량)을 수득하였다. LCMS(방법 E): RT = 3.88 분, m/z: 305 [M+H+].
단계 3. 2-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-7- 플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘
150 ℃에서 이소프로판올(200 mL) 중 2-클로로-N-(3,5-다이플루오로피리딘-4-일)-6-플루오로벤즈이미도일 클로라이드(12.0 g, 39.4 mmol), 티오우레아(9.0 g, 118 mmol) 및 피리딘(12.7 mL, 198 mmol)의 교반된 현탁액을 3.5 시간 동안 가열하였다. 추가 1 시간 동안 교반한 후 생성된 침전물을 여과로 수집하였다. 여과액을 Et3N(27 mL, 0.197 mol)으로 처리하고 150 ℃에서 18 시간 동안 계속하여 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 휘발성 물질을 감압하에 제거하고 생성된 잔사를 EtOAc(300 mL)와 물(500 mL) 사이에 배분하였다. 수상을 EtOAc(2 x 300 mL)로 추출하고 합한 유기층을 건조하고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 석유 에터 중 0 내지 100% Et2O로 용리하는 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후 다이에틸 에터:펜탄(3:1, 25 mL) 혼합물로 마쇄하여 크림색 고체로서 표제 화합물(4.6 g, 41%)을 수득하였다. LCMS(방법 F): RT = 3.39 분, m/z: 283 [M+H+].
단계 4. 2-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-7- 플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘 5-옥사이드
5 ℃에서 DCM(50 mL) 중 2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘(4.0 g, 14.16 mmol)의 빙냉 용액에 m-CPBA(4.82 g, 0.028 mol)를 첨가하고 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. m-CPBA(4.82 g, 28.0 mmol)를 추가로 첨가하고 실온에서 18 시간 동안 계속하여 교반하였다. 현탁액을 DCM(50 mL)으로 희석하고 칼륨 카보네이트 용액(100 mL)으로 세척하였다. 수상을 DCM(2 x 50 mL)으로 추출하고 합한 유기층을 물(100 mL)로 세척한 후 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 다이에틸 에터(25 mL)로 마쇄하여 백색 고체로서 표제 화합물(3.1 g, 73%)을 수득하였다. LCMS(방법 E): RT = 2.70 분, m/z: 299 [M+H+].
단계 5. 4- 클로로 -2-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-7- 플루오로 티아졸로[5,4-c]피리딘
110 ℃에서 포스포일 클로라이드(50 mL) 중 2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘 5-옥사이드(3.0 g, 10.5 mmol)의 교반된 용액을 45 분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 휘발성 물질을 감압하에 제거하고 생성된 잔사를 칼륨 카보네이트 포화된 용액(100 mL)과 EtOAc(50 mL) 사이에 배분하였다. 수상을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하고 합한 유기층을 물(100 mL)로 세척하고 건조하고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 펜탄 중 10% 다이에틸 에터로 용리하는 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 고체로서 표제 화합물(0.71 g, 22% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00191
단계 6. 4- 브로모 -2-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-7- 플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘
실온에서 아르곤 대기하에 트라이메틸실릴 브로마이드(0.4 mL, 3 mmol)를 프로피오니트릴(10 mL) 중 4-클로로-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘(0.317 g, 1.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 85 ℃에서 밀봉된 바이알에서 3 일 동안 가열한 후 포화된 칼륨 카보네이트 빙냉 용액에 부었다. 생성된 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 세정액을 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하여 회백색 고체로서 표제 화합물(0.365 g, 정량)을 수득하였다.
Figure pct00192
단계 7. [2-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-7- 플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘 -4-일]-(6- 메틸피리미딘 -4-일)-아민
다이옥산(2 mL) 중 4-브로모-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘(0.09 g, 0.25 mmol), 6-메틸피리미딘-4-일아민(0.027 g, 0.25 mmol), 잔트포스(0.015 g, 0.025 mmol) 및 Cs2CO3(0.206 g, 0.625 mmol)의 혼합물을 아르곤의 스트림으로 탈기하였다. Pd2(dba)3(0.012 g, 0.0125 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 밀봉된 바이알에서 70 ℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 아르곤의 스트림을 현탁액을 통해 발포하고, 추가량의 Pd2(dba)3(0.010 g) 및 잔트포스(0.010 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 조질 혼합물을 EtOAc로 세척하면서 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고 여과액을 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 펜탄 중 0 내지 100% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후 다이에틸 에터로 마쇄하여 회백색 고체로서 표제 화합물(41 mg, 42% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00193
LCMS(방법 C): RT = 3.54 분, m/z: 390 [M+H+].
실시예 141
N- [2-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-7- 플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘 -4-일]-피리미딘-4,6- 다이아민 하이드로클로라이드 염
Figure pct00194
단계 1. [2-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-7- 플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘 -4-일]- 카밤산 t-부틸 에스터
톨루엔(8 mL) 및 물(1.2 mL) 중 4-브로모-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘(0.440 g, 1.22 mmol), 카밤산 t-부틸 에스터(0.714 g, 6.1 mmol), 잔트포스(0.071 g, 0.122 mmol) 및 K3PO4(0.530 g, 2.5 mmol)의 혼합물을 아르곤의 스트림으로 탈기하였다. Pd2(dba)3(0.056 g, 0.061 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 밀봉된 바이알에서 70 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 조질 혼합물을 EtOAc로 세척하면서 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하였다. 유기층을 염수로 세척한 후 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 펜탄 중 0 내지 50% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(350 mg, 72% 수율)을 수득하였다. LCMS(방법 D): RT = 4.08 분, m/z: 398 [M+H+].
단계 2. 2-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-7- 플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘 -4-일아민
HCl(다이옥산 중 4 N, 10 mL)을 [2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-카밤산 t-부틸 에스터(0.350 g, 0.88 mmol)에 첨가하고 반응 혼합물을 50 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 휘발성 물질을 감압하에 제거하여 회백색 고체로서 표제 화합물(270 mg, 정량)을 수득하였다.
단계 3. {6-[2-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-7- 플루오로티아졸로[5,4-c]피리 딘-4- 일아미노 ]-피리미딘-4-일}- 비스 - 카밤산 t-부틸 에스터
다이옥산(4.5 mL) 중 2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아민(0.130 g, 0.440 mmol), (6-클로로피리미딘-4-일)-비스-카밤산 t-부틸 에스터(0.189 g, 0.57 mmol), 잔트포스(0.025 g, 0.049 mmol) 및 Cs2CO3(0.360 g, 1.10 mmol)의 혼합물을 아르곤의 스트림으로 탈기하였다. Pd2(dba)3(0.070 g, 0.022 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 70 ℃에서 7 시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 (1.5 mL)로 희석하고 아르곤의 스트림으로 탈기한 후 Pd2(dba)3(0.020 g) 및 잔트포스(0.025 g)를 첨가하였다. 현탁액을 80 ℃에서 18 시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각하였다. 조질 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 세척하면서 셀라이트(등록상표)로 여과하고 여과액을 염수로 세척한 후 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 펜탄 중 0 내지 50% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후 DCM 중 0 내지 20% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 유리로서 표제 화합물(186 mg)을 수득하였다. LCMS(방법 D): RT = 4.60 분, m/z: 591 [M+H+].
단계 4. N- [2-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-7- 플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘 -4-일]-피리미딘-4,6- 다이아민 하이드로클로라이드 염
실온에서 아르곤하에 DCM(5 mL) 중 {6-[2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일}-비스-카밤산 t-부틸 에스터(0.186 g)의 혼합물에 TFA(0.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고 생성된 잔사를 DCM 중에 용리하고 포화된 NaHCO3 용액으로 세척하고 염수로 세척한 후 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 역상 HPLC(35 분 구배 20 내지 80% 중 페노메넥스 게미니 5μm C18, CH3CN/H2O 중 NH4OH(0.1%))로 정제하여 회백색 고체로서 N-[2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-피리미딘-4,6-다이아민(58 mg)을 수득하였다. 이처럼 수득된 생성물을 HCl(이소프로판올 중 1.25 N) 중에 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하여 백색 고체로서 표제 화합물(64 mg, 3 단계에 걸쳐서 34%)을 수득하였다.
Figure pct00196
LCMS(방법 C): RT = 3.18 분, m/z: 391 [M+H+].
실시예 142
[2-(2,6- 다이클로로페닐 )-7- 플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘 -4-일]-(6- 메틸피리미딘 -4-일)-아민
Figure pct00197
단계 1. 2,6- 다이클로로 - N- (3,5- 다이플루오로피리딘 -4-일)- 벤즈아미드
3 내지 5 ℃에서 아르곤하에 2,6-다이클로로벤조일 클로라이드(13.7 mL, 95.6 mmol)를 10 분에 걸쳐서 피리딘(160 mL) 중 3,5-다이플루오로피리딘-4-일아민(10.37 g, 79.7 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 1 시간에 걸쳐서 가온시킨 후 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고 생성된 잔사를 HCl(1 N, 120 mL)로 처리하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 45 분 동안 교반하고 침전물을 물로 세척하면서 여과로 수집하였다. 2,6-다이클로로-N-(3,5-다이플루오로피리딘-4-일)-벤즈아미드 및 2,6-다이클로로-N-(2,6-다이클로로벤조일)-N-(3,5-다이플루오로피리딘-4-일)-벤즈아미드(22.0 g)의 혼합물을 수득하였다.
65 ℃에서 NaOH(200 mL, 1 N) 및 MeOH(200 mL) 중 이 혼합물(22.0 g)의 현탁액을 7 시간 동안 가열한 후 실온으로 천천히 냉각하였다. 빙욕을 사용하여 발열성을 제어하면서 HCl(12 N)을 적가하여 혼합물의 pH를 4 내지 5로 조정하였다. 잔사를 실온에서 18 시간 동안 방치한 후 생성된 고체를 물로 세척하면서 여과로 수집하여 회백색 고체로서 표제 화합물(14.65 g, 2 단계에 걸쳐서 61% 수율)을 수득하였다. LCMS(방법 D): RT = 2.93 분, m/z: 303 [M+H+].
단계 2. 2,6- 다이클로로 - N- (3,5- 다이플루오로피리딘 -4-일)- 벤즈이미도일 클로라이드
85 ℃에서 티오닐 클로라이드(130 mL) 중 2,6-다이클로로-N-(3,5-다이플루오로피리딘-4-일)-벤즈아미드(14.5 g, 47.8 mmol)의 교반된 현탁액을 20 시간 동안 가열한 후 90 ℃에서 26 시간 동안 아르곤하에 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 휘발성 물질을 감압하에 제거하고 톨루엔으로 3회 공비혼합하여 황색 고체로서 표제 화합물(15.7 g, 정량)을 수득하였다. LCMS(방법 D): RT = 4.16 분, m/z: 321 [M+H+].
단계 3. 2-(2,6- 다이클로로페닐 )-7- 플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘
85 ℃에서 아르곤하에 이소프로판올(250 mL) 중 2,6-다이클로로-N-(3,5-다이플루오로피리딘-4-일)-벤즈이미도일 클로라이드(15.4 g, 47.8 mmol), 티오우레아(14.5 g, 0.191 mol) 및 피리딘(19.3 mL, 0.239 mol)의 교반된 현탁액을 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물에 Et3N(40 mL, 0.287 mol)을 첨가하고 85 ℃에서 18 시간 동안 계속하여 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 휘발성 물질을 감압하에 제거하고 생성된 잔사를 EtOAc(500 mL)와 물(500 mL) 사이에 배분하였다. 수상을 EtOAc(300 mL)로 추출하고 합한 유기층을 물로 세척한 후 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 펜탄 중 0 내지 50% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연한 황색 고체로서 표제 화합물(8.5 g, 59%)을 수득하였다. LCMS(방법 D): RT = 3.56 분, m/z: 299 [M+H+].
단계 4. 2-(2,6- 다이클로로페닐 )-7- 플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘 5- 옥사이드
0 ℃에서 아르곤하에 DCM(70 mL) 중 2-(2,6-다이클로로페닐)-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘(5.1 g, 17.1 mmol)의 빙냉 용액에 m-CPBA(11.77 g, 68.2 mmol)를 3 분에 걸쳐서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 1 시간에 걸쳐서 천천히 가온시킨 후 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 DCM(150 mL)으로 희석하고 포화된 칼륨 카보네이트 용액(100 mL)으로 세척하였다. 추가량의 DCM 및 물을 첨가한 후 MeOH(50 mL)를 첨가하였다. 유기층을 분리하고 물(300 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 물로 마쇄하고 감압하에 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물(6.50 g, 정량)을 수득하였다. LCMS(방법 F): RT = 2.76 분, m/z: 315 [M+H+].
단계 5. 4- 클로로 -2-(2,6- 다이클로로페닐 )-7- 플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘
포스포일 클로라이드(3 mL) 중 2-(2,6-다이클로로페닐)-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘 5-옥사이드(0.095 g, 0.30 mmol)의 교반된 용액을 0.5 시간 동안 환류 가열한 후 110 ℃에서 15 분 동안 가열하였다. 상기 반응을 2-(2,6-다이클로로페닐)-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘 5-옥사이드(6.4 g, 17.0 mmol)를 포스포일 클로라이드(100 mL)와 반응시키는 단계 및 혼합물을 30 분 동안 환류 가열시키는 단계로 대규모로 반복하였다. 실온으로 냉각한 후 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 방치한 후 환류 온도에서 15 분 동안 가열하였다. 2개의 조질 반응 혼합물을 합하고 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 조질 잔사를 EtOAc(200 mL) 중에 용해하고 포화된 칼륨 카보네이트 용액으로 세척한 후 물로 세척한 후 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 펜탄 중 0 내지 20% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(3.42 g, 49% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00198
단계 6. 4- 브로모 -2-(2,6- 다이클로로페닐 )-7- 플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘
실온에서 아르곤하에 트라이메틸실릴 브로마이드(1.2 mL, 9.0 mmol)를 프로피오니트릴(30 mL) 중 4-클로로-2-(2,6-다이클로로페닐)-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘(1.0 g, 3.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 85 ℃에서 밀봉된 바이알에서 16 시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 칼륨 카보네이트의 빙냉 포화된 용액에 부었다. 생성물을 DCM으로 2회 추출하고 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하여 회백색 고체로서 표제 화합물(1.17 g, 정량)을 수득하였다. LCMS(방법 E): RT = 4.32 분, m/z: 379 [M+H+].
단계 7. [2-(2,6- 다이클로로페닐 )-7- 플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘 -4-일]-(6-메 틸피리미 딘-4-일)-아민
다이옥산(2.5 mL) 중 4-브로모-2-(2,6-다이클로로페닐)-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘(0.113 g, 0.30 mmol), 6-메틸피리미딘-4-일아민(0.036 g, 0.33 mmol), 잔트포스(0.018 g, 0.030 mmol) 및 Cs2CO3(0.247 g, 0.75 mmol)의 혼합물을 아르곤의 스트림으로 탈기하였다. Pd2(dba)3(0.014 g, 0.015 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 밀봉된 바이알에서 80 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 조질 반응 혼합물을 EtOAc로 세척하면서 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고 여과액을 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 펜탄 중 0 내지 100% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 중 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후 다이에틸 에터로 마쇄하여 회백색 고체로서 표제 화합물(71 mg, 58% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00199
LCMS(방법 C): RT = 3.73 분, m/z: 406 [M+H+].
실시예 143
[2-(2,6- 다이클로로페닐 )-7- 플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘 -4-일]- 카밤산 메틸 에스터
Figure pct00200
단계 1. 2-(2,6- 다이클로로페닐 )-7- 플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘 -4-일]-카밤산 t-부틸 에스터
톨루엔(10 mL) 및 물(2 mL) 중 4-브로모-2-(2,6-다이클로로페닐)-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘(0.60 g, 1.6 mmol), 카밤산 t-부틸 에스터(0.936 g, 8.0 mmol), 잔트포스(0.093 g, 0.16 mmol) 및 K3PO4(0.678 g, 3.2 mmol)의 혼합물을 아르곤의 스트림으로 탈기하였다. Pd2(dba)3(0.073 g, 0.08 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 70 ℃에서 3 시간 동안 밀봉된 바이알에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 조질 반응 혼합물을 EtOAc로 세척하면서 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하였다. 수상을 EtOAc로 추가 추출하고 합한 유기층을 염수로 세척한 후 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 펜탄 중 0 내지 40% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색/황색 고체로서 표제 화합물(0.74 g)을 수득하였다. LCMS(방법 D): RT = 4.26 분, m/z: 414 [M+H+].
단계 2. 2-(2,6- 다이클로로페닐 )-7- 플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘 -4- 일아민
아르곤 대기하에 실온에서 DCM(12 mL) 중 2-(2,6-다이클로로페닐)-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-카밤산 t-부틸 에스터(0.70 g)의 용액에 TFA(3.0 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 15 분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고 생성된 잔사를 이솔루트(등록상표) SCX-2 카트리지 위에 로딩하였다. 카트리지를 DCM:MeOH(1:1)으로 세척한 후 MeOH로 세척하고 생성물을 MeOH 중 NH3(2 N)으로 용리하였다. 염기성 분획을 수집하고 감압하에 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물(305 mg, 2 단계에 걸쳐서 60%)을 수득하였다. LCMS(방법 F): RT = 2.87 분, m/z: 314 [M+H+].
단계 3. [2-(2,6- 다이클로로페닐 )-7- 플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘 -4-일]-카밤산 메틸 에스터
THF(1.0 mL) 중 메틸 클로로포름에이트(18 mg, 0.191 mmol) 및 DIPEA(42 μL, 0.24 mmol)의 용액에 2-(2,6-다이클로로페닐)-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아민(50 mg, 0.159 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반한 후 50 ℃에서 2 시간 동안 가열하고 실온에서 18 시간 동안 방치하였다. 조질 반응 혼합물을 EtOAc와 염수 사이에 배분하였다. 수상을 EtOAc로 추출하고 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 펜탄 중 0 내지 50% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(12 mg, 20%)을 수득하였다.
Figure pct00201
LCMS(방법 C): RT = 4.74 분, m/z: 372 [M+H+].
실시예 144
3,5- 다이클로로 -4-[7- 플루오로 -4-(6- 메틸피리미딘 -4- 일아미노 )티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]- 벤조니트릴 포름에이트 염
Figure pct00202
단계 1. 2,6- 다이클로로 -4- 시아노 - N- (3,5- 다이플루오로피리딘 -4-일)- 벤즈아미드
0 ℃에서 질소 대기하에 NaH(461 mg, 11.54 mmol)를 DMF(20 mL) 중 3,5-다이플루오로피리딘-4-일아민(1.0 g, 7.69 mmol)의 용액에 분획식으로 첨가하였다. 이어서, 내부 온도를 10 ℃ 미만으로 유지하면서 DMF(15 mL) 중 2,6-다이클로로-4-시아노-벤조일 클로라이드(1.98 g, 8.46 mmol)의 용액을 첨가하였다. 1.5 시간 동안 계속하여 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl의 포화된 용액을 첨가하여 급랭시키고 물과 EtOAc 사이에 배분하였다. 수상을 EtOAc로 추가로 2회 추출하였고 합한 유기층을 물로 세척한 후 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 3,5-다이플루오로-피리딘-4-일아민(100 mg, 0.77 mmol)으로부터 출발하는 하기 동일한 방법으로 수득된 조질 반응 혼합물과 합하고 사이클로헥산 중 0 내지 50% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(1.35 g, 49% 수율)을 수득하였다. LCMS(방법 D): RT = 3.02 분, m/z: 328 [M+H+].
단계 2. 2,6- 다이클로로 -4- 시아노 - N- (3,5- 다이플루오로피리딘 -4-일)- 벤즈이 미도일 클로라이드
85 ℃에서 티오닐 클로라이드(14 mL) 중 2,6-다이클로로-4-시아노-N-(3,5-다이플루오로피리딘-4-일)-벤즈아미드(1.35 g, 4.12 mmol)의 교반된 현탁액을 5 시간 동안 가열한 후 80 ℃에서 질소 대기하에 56 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 휘발성 물질을 감압하에 제거하여 주황색 고체로서 표제 화합물(1.5 g, 정량)을 수득하였다. LCMS(방법 D): RT = 4.01 분, m/z: 346 [M+H+].
단계 3. 3,5- 다이클로로 -4-(7- 플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일)- 벤조니트릴
90 ℃에서 질소 대기하에 이소프로판올(13 mL) 중 2,6-다이클로로-4-시아노-N-(3,5-다이플루오로피리딘-4-일)-벤즈이미도일 클로라이드(1.5 g, 4.33 mmol), 티오우레아(1.32 g, 17.34 mmol) 및 피리딘(1.19 mL, 14.72 mmol)의 교반된 현탁액을 4 시간 동안 가열하였다. 60 ℃로 냉각한 후 Et3N(3.62 mL, 25.98 mmol)을 첨가하고 85 ℃에서 18 시간 동안 계속하여 가열한 후 90 ℃에서 추가 18 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 휘발성 물질을 감압하에 제거하고 생성된 잔사를 EtOAc와 물 사이에 배분하였다. 수상을 EtOAc로 2회 추출하고 합한 유기층을 MgSO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 사이클로헥산 중 0 내지 90% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(417 mg, 30%)을 수득하였다. LCMS(방법 D): RT = 3.53 분, m/z: 324 [M+H+].
단계 4. 3,5- 다이클로로 -4-(7- 플루오로 -5- 옥시티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일)- 벤조니트릴
질소 대기하에 DCM(5 mL) 중 3,5-다이클로로-4-(7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-벤조니트릴(413 mg, 1.27 mmol)의 용액에 메틸트라이옥소레늄(VII)(32 mg, 0.127 mmol)을 첨가한 후 수성 과산화수소(0.26 mL, 2.54 mmol, 30%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후 NaHCO3의 포화된 용액을 첨가하여 급랭하였다. 수층을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하고 감압하에 농축하여 황색 고체로서 표제 화합물(259 mg, 60% 수율)을 수득하였다. LCMS(방법 D): RT = 2.78 분, m/z: 340 [M+H+].
단계 5. 3,5- 다이클로로 -4-(4- 클로로 -7- 플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일)- 벤조니트릴
110 ℃에서 질소 대기하에 포스포일 클로라이드(2.6 mL) 중 3,5-다이클로로-4-(7-플루오로-5-옥시티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-벤조니트릴(0.259 g, 0.76 mmol)의 교반된 용액을 1 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 휘발성 물질을 감압하에 제거하고 생성된 잔사를 EtOAc와 NaHCO3의 포화된 용액 사이에 배분하였다. 수상을 EtOAc로 2회 추출하고 합한 유기층을 MgSO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 하기 동일한 방법 및 3,5-다이클로로-4-(7-플루오로-5-옥시티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-벤조니트릴(0.154 g, 0.453 mmol)을 사용하여 수득된 조질 혼합물과 합하였다. 조질 물질(215 mg)을 석유 에터 중 0 내지 10% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(132 mg, 30% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00203
단계 6. 4-(4- 브로모 -7- 플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일)-3,5- 다이클로로벤조니트릴
실온에서 질소 대기하에 트라이메틸실릴 브로마이드(0.14 mL, 1.08 mmol)를 프로피오니트릴(3 mL) 중 3,5-다이클로로-4-(4-클로로-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-벤조니트릴(0.130 g, 0.36 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 85 ℃에서 18 시간 동안 가열한 후 실온에서 48 시간 동안 방치시켰다. 생성된 혼합물을 포화된 NaHCO3 빙냉 용액 위에 붓고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조하고 감압하에 농축하여 회백색 고체로서 표제 화합물(131 mg, 90% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00204
단계 7. 3,5- 다이클로로 -4-[7- 플루오로 -4-(6- 메틸피리미딘 -4- 일아미노 )- 티 아졸로[ 5,4-c]피리딘 -2-일]- 벤조니트릴 포름에이트 염
다이옥산(4 mL) 중 4-(4-브로모-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-3,5-다이클로로벤조니트릴(0.128 g, 0.318 mmol), 6-메틸피리미딘-4-일아민(0.033 g, 0.35 mmol), 잔트포스(0.019 g, 0.032 mmol) 및 Cs2CO3(0.207 g, 0.635 mmol)의 혼합물을 아르곤의 스트림으로 탈기하였다. Pd2(dba)3(0.015 g, 0.016 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 80 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 조질 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 배분하였다. 수상을 EtOAc로 2회 추출하고 합한 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 DCM 중 0 내지 5% MeOH로 용리하는 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후 역상 HPLC(30 분 구배 40 내지 90% 중에 페노메넥스 게미니 5μm C18, MeOH/H2O 중 HCO2H(0.1%))로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(44 mg, 30% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00205
LCMS(방법 C): RT = 3.71 분, m/z: 431 [M+H+].
실시예 145
2-[4-(6- 아미노피리미딘 -4- 일아미노 )티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-3- 클로로벤조니트릴
Figure pct00206
단계 1. 2- 브로모 -6- 클로로 - N- (2- 클로로 -3- 플루오로피리딘 -4-일)- 벤즈아미 드
다이옥산(200 mL) 중 2-클로로-3-플루오로-4-요오도피리딘(9.0 g, 35 mmol), 2-브로모-6-클로로벤즈아미드(9.0 g, 38.3 mmol), 잔트포스(0.81 g, 1.40 mmol), Cs2CO3(19.8 g, 60.7 mmol) 및 Pd2(dba)3(0.90 g, 1.0 mmol)의 혼합물을 아르곤의 스트림으로 탈기한 후 1.5 시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 조질 반응 혼합물을 빠르게 교반된 물(1200 mL) 및 EtOAc(300 mL)의 혼합물에 붓고 EtOAc로 세척하면서 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하였다. 여과액을 물(1.2 L)과 EtOAc(300 mL) 사이에 배분하고, 유기층을 추가 물(300 mL)로 세척한 후 건조하고 감압하에 건조 농축하였다. 생성된 잔사를 이소프로판올(100 mL) 중에 30 분 동안 환류 가열하고, 현탁액을 냉각시킨 후 여과하여 연한 갈색 고체(3.1 g)를 수득하였다. 여과액을 건조 농축한 후 다이에틸 에터(40 mL)로 마쇄하여 회백색 고체(4.80 g)를 수득하였다. 2 회분의 고체를 합하고 메탄올(30 mL)로 마쇄하여 연한 갈색 고체로서 표제 화합물(4.8 g, 38% 수율)을 수득하였다. LCMS(방법 E): RT = 3.48 분, m/z: 365 [M+H+].
단계 2. 2- 브로모 -6- 클로로 - N- (2- 클로로 -3- 플루오로피리딘 -4-일)- 벤즈이미 도일 클로라이드
100 ℃에서 질소 대기하에 티오닐 클로라이드(100 mL) 중 2-브로모-6-클로로-N-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-벤즈아미드(4.8 g, 13.2 mmol)의 교반된 용액을 18 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 휘발성 물질을 감압하에 제거하고 생성된 잔사를 펜탄 중 30% 다이에틸 에터로 용리하는 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연한 황색 고체로서 표제 화합물(4.2 g, 83% 수율)을 수득하였다. LCMS(방법 D): RT = 4.47 분, m/z: 383 [M+H+].
단계 3. 2-(2- 브로모 -6- 클로로페닐 )-4- 클로로티아졸로[5,4-c]피리딘
질소 대기하에 이소프로판올(50 mL) 중 2-브로모-6-클로로-N-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-벤즈이미도일 클로라이드(4.2 g, 11.0 mmol), 티오우레아(2.5 g, 33.0 mmol) 및 피리딘(3.1 mL, 38.4 mmol)의 교반된 용액을 3 시간 동안 환류 가열하였다. Et3N(7.6 mL, 54.6 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 생성된 잔사를 물(100 mL)로 마쇄한 후 이소프로판올(15 mL) 중에 10 분 동안 비등시켰다. 실온으로 냉각한 후 생성된 고체를 여과로 수집한 후 펜탄 중 25% 다이에틸 에터로 용리하는 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 고체로서 표제 화합물(2.1 g, 53%)을 수득하였다. LCMS(방법 E): RT = 4.16 분, m/z: 361 [M+H+].
단계 4. 3- 클로로 -2-(4- 클로로티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일)- 벤조니트릴
150 ℃에서 NMP(20 mL) 중 2-(2-브로모-6-클로로페닐)-4-클로로티아졸로[5,4-c]피리딘(1.48 g, 4.11 mmol) 및 구리(I) 시아나이드(0.45 g, 5.0 mmol)의 교반된 혼합물을 20 분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 혼합물을 물(250 mL)에 붓고 불용성 물질을 여과하여 수집하였다. 이어서, 격렬하게 교반한 후 고체를 EtOAc(300 mL) 중에 현탁시키고 여과로 수집하였다. 여과액을 감압하에 농축하고 생성된 잔사를 펜탄 중 25 내지 33% 다이에틸 에터로 용리한 후 DCM 중 0 내지 10% MeOH로 용리하는 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연한 황색 고체로서 표제 화합물(0.364 g, 29% 수율)을 수득하였다. LCMS(방법 E): RT = 3.59 분, m/z: 306 [M+H+].
단계 5. 2-(4- 브로모티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일)-3- 클로로벤조니트릴
실온에서 질소 대기하에 트라이메틸실릴 브로마이드(1 mL)를 프로피오니트릴(15 mL) 중 3-클로로-2-(4-클로로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-벤조니트릴(0.364 g, 1.18 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 85 ℃에서 2 시간 동안 가열한 후 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 생성된 잔사를 DCM 중 0 내지 100% 메탄올로 용리하는 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연한 갈색 고체로서 표제 화합물(230 mg, 56% 수율)을 수득하였다. LCMS(방법 D): RT = 3.70 분, m/z: 337 [M+H+].
단계 6. (6- 아지도피리미딘 -4-일)- 비스 - 카밤산 t-부틸 에스터
DMF(10 mL) 중 (6-클로로피리미딘-4-일)-비스-카밤산 t-부틸 에스터(2.0 g, 6.0 mmol)의 혼합물에 나트륨 아지드(780 mg, 12.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후 조질 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 배분하였다. 유기층을 염수로 2회 세척하고 Na2SO4로 건조하고 건조 농축하였다. 생성된 잔사를 사이클로헥산 중 20% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연한 황색 고체로서 표제 화합물(1.33 g, 66% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00207
단계 7. (6- 아미노피리미딘 -4-일)- 비스 - 카밤산 t-부틸 에스터
수소 대기하에 실온에서 IMS(10 mL) 및 EtOAc(3 mL) 중 (6-아지도피리미딘-4-일)-비스-카밤산 t-부틸 에스터(1.33 g, 4.0 mmol) 및 Pd/C(1.0 g, 5%)의 현탁액을 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 세척하면서 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에 건조 농축하고 생성된 잔사를 다이에틸 에터로 마쇄하여 백색 고체로서 표제 화합물(1.21 g, 95%)을 수득하였다.
Figure pct00208
단계 8. {6-[2-(2- 클로로 -6- 시아노페닐 )- 티아졸로[5,4-c]피리딘 -4- 일아미 노]-피리미딘-4-일}- 비스 - 카밤산 t-부틸 에스터
다이옥산(2.5 mL) 중 2-(4-브로모티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-3-클로로벤조니트릴(0.105 g, 0.30 mmol), (6-아미노피리미딘-4-일)-비스-카밤산 t-부틸 에스터(77 mg, 0.36 mmol), 잔트포스(0.018 g, 0.03 mmol) 및 Cs2CO3(247 mg, 0.75 mmol)의 혼합물을 아르곤의 스트림으로 탈기하였다. Pd2(dba)3(0.014 g, 0.015 mmol)을 첨가하고 80 ℃에서 반응 혼합물을 3 시간 동안 밀봉된 바이알에서 가열하였다. 추가량의 잔트포스(0.018 g), Pd2(dba)3(0.015 g), (6-아미노피리미딘-4-일)-비스-카밤산 t-부틸 에스터(100 mg) 및 다이옥산(1 mL)을 첨가하고 혼합물을 아르곤의 스트림으로 탈기하였다. 80 ℃에서 18 시간 동안 계속하여 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 조질 반응 혼합물을 DCM(100 mL)으로 세척하면서 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에 건조 농축하고 생성된 잔사를 펜탄 중 0 내지 80% EtOAc로 용리한 후 DCM 중 0 내지 30% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(56 mg, 32% 수율)을 수득하였다. LCMS(방법 F): RT = 4.20 분, m/z: 580 [M+H+].
단계 9. 2-[4-(6- 아미노피리미딘 -4- 일아미노 )티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-3-클 로로벤조니트 릴
50 ℃에서 질소 대기하에 HCl(다이옥산 중 4 N, 5 mL) 중 {6-[2-(2-클로로-6-시아노페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일}-비스-카밤산 t-부틸 에스터(53 mg, 0.09 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 가열한 후 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고 생성된 잔사를 이소프로판올로 마쇄하여 백색 고체로서 표제 화합물(33 mg, 88% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00209
LCMS(방법 C): RT = 2.86 분, m/z: 380 [M+H+].
실시예 146
3- 클로로 -2-[4-(6- 하이드록시메틸피리미딘 -4- 일아미노 )티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]- 벤조니트릴
Figure pct00210
단계 1. 2- 클로로 -3- 플루오로 -4- 요오도피리딘
-70 ℃에서 리튬 다이-이소프로필아미드(테트라하이드로푸란 /에틸벤젠/헵탄 중 2 N, 155 mL, 310 mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란(200 mL) 중 2-클로로-3-플루오로피리딘(31.0 g, 235 mmol)의 용액에 40 분에 걸쳐서 적가하고 생성된 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란(100 mL) 중 요오드(69.0 g, 200 mmol)의 용액을 30 분에 걸쳐서 적가하고 -70 ℃에서 생성된 혼합물을 30 분 동안 교반한 후 실온으로 1 시간에 걸쳐서 가온시켰다. 반응 혼합물을 수성 나트륨 메타바이설파이트 용액(20% w/v, 2 L) 위에 붓고 다이에틸 에터(3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 수성 나트륨 메타바이설파이트 용액(20% w/v, 2 L) 및 물(200 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 감압하에 증발시켜 오일을 수득하였다. 생성된 오일을 다이에틸 에터로 마쇄하여 적색/갈색 고체로서 표제 화합물(28 g, 46% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00211
단계 2. 2- 클로로 - N- (2- 클로로 -3- 플루오로피리딘 -4-일)-6- 니트로벤즈아미드
다이옥산(80 mL) 중 2-클로로-3-플루오로-4-요오도피리딘(4.78 g, 18.6 mmol), 2-클로로-6-니트로벤즈아미드(3.91 g, 19.5 mmol), 에탄-1,2-다이아민(0.2 mL, 2.97 mmol), 구리(I) 요오다이드(0.57 g, 2.97 mmol) 및 K3PO4(7.90 g, 37.2 mmol)의 혼합물을 아르곤의 스트림으로 탈기한 후 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 조질 반응 혼합물을 다이옥산으로 세척하면서 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에 건조 농축하고 생성된 잔사를 석유 에터(40 내지 60 ℃) 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연한 황색 고체로서 표제 화합물(1.87 g, 31% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00212
단계 3. 2- 클로로 - N- (2- 클로로 -3- 플루오로피리딘 -4-일)-6- 니트로벤즈이미도 일 클로라이드
85 ℃에서 질소 대기하에 티오닐 클로라이드(60 mL) 중 2-클로로-N-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-6-니트로벤즈아미드(4.27 g, 12.9 mmol)의 교반된 용액을 2 일 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 휘발성 물질을 감압하에 제거하고 생성된 잔사를 석유 에터(40 내지 60 ℃) 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 크림색 고체로서 표제 화합물(3.90 g, 87% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00213
단계 4. 4- 클로로 -2-(2- 클로로 -6- 니트로페닐 )티아졸로[5,4-c]피리딘
질소 대기하에 이소프로판올(35 mL) 중 2-클로로-N-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-6-니트로벤즈아미드(3.90 g, 11.2 mmol), 티오우레아(3.40 g, 44.8 mmol) 및 피리딘(3.1 mL, 38.1 mmol)의 교반된 현탁액을 4 시간 동안 환류 가열하였다. 상기 시간 후 Et3N(9.4 mL, 67.2 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 조질 잔사를 에틸 아세테이트로 마쇄하고 고체를 여과로 제거하였다. 생성된 여과액을 시트르산(10%), 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하고 감압하에 증발시켜 연한 주황색 고체로서 표제 화합물(3.55 g, 97%)을 수득하였다.
Figure pct00214
단계 5. 3- 클로로 -2-(4- 클로로티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일)- 페닐아민
철 분말(6.08 g, 109 mmol)을 AcOH(100 mL) 중 4-클로로-2-(2-클로로-6-니트로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘(3.55 g, 10.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 100 ℃에서 반응 혼합물을 30 분 동안 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고 생성된 잔사를 DCM/MeOH 중에 용해하고 여과하고 MeOH로 추가로 세척하면서 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하였다. 합한 세척액을 감압하에 농축하고 생성된 잔사를 DCM 중 10% MeOH로 마쇄하여 주황색/적색 고체로서 표제 화합물(2.55 g, 79% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00215
단계 6. 3- 클로로 -2-(4- 클로로티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일)- 벤조니트릴
0 ℃에서 물(4.8 mL) 중 나트륨 니트라이트(334 mg, 4.85 mmol)의 용액을 CH3CN(23.6 mL), 농축된 HCl(12 N, 4.8 mL) 및 물(21.3 mL) 중 3-클로로-2-(7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-페닐아민(1.42 g, 4.8 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 0 내지 5 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다.
동시에, 0 ℃에서 분리 플라스크 중에 물(5.76 mL) 중 CuSO4·5H2O(1.44 g, 5.76 mmol)를 물(7.8 mL) 중 KCN(1.44 g, 22.1 mmol)의 용액에 적가한 후 톨루엔(15.8 mL)을 적가하고 반응 혼합물을 60 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다.
0 ℃에서 포화된 NaHCO3 용액(약 40 mL)을 조심스럽게 첨가하여 다이아조늄 현탁액의 pH를 6 내지 7로 조정하였다. 이어서, 60 ℃에서 생성된 혼합물을 구리 시아나이드 혼합물에 20 분에 걸쳐서 적가하였다. 생성된 현탁액을 70 ℃에서 50 분 동안 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(200 mL)로 세척하면서 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 조질 잔사를 석유 에터(40 내지 60 ℃) 중 0 내지 20% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피로 제 1 정제한 후 DCM 중 0 내지 1% MeOH로 용리하는 제 2 컬럼으로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(574 mg, 39% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00216
단계 7. 3- 클로로 -2-(4- 클로로티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일)- 벤조니트릴
다이옥산(4 mL) 중 3-클로로-2-(4-클로로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)벤조니트릴(100 mg, 0.33 mmol), (6-아미노피리미딘-4-일)메탄올(45 mg, 0.36 mmol), 잔트포스(0.019 g, 0.033 mmol) 및 Cs2CO3(215 mg, 0.66 mmol)의 혼합물을 아르곤의 스트림으로 탈기하였다. Pd2(dba)3(0.015 g, 0.0163 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 18 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 조질 혼합물을 DCM/MeOH로 세척하면서 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고 여과액을 감압하에 건조 농축하였다. 생성된 잔사를 EtOAc 중 0 내지 3% MeOH로 용리하는 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후 역상 HPLC(30 분 구배 20 내지 80% 중 페노메넥스 게미니 5μm C18, MeOH/H2O 중 HCO2H(0.1%))로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(30 mg, 23% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00217
LCMS(방법 C): RT = 2.97 분, m/z: 395 [M+H+].
실시예 147
2-[4-(6-아미노-2- 메틸피리미딘 -4- 일아미노 )- 티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일]-3-클 로로벤조니트 릴 하이드로클로라이드 염
Figure pct00218
단계 1. (6- 아지도 -2- 메틸피리미딘 -4-일)- 비스 - 카밤산 t-부틸 에스터
DMSO(10 mL) 중 (6-클로로-2-메틸피리미딘-4-일)-비스-카밤산 t-부틸 에스터(2.0 g, 5.8 mmol)의 혼합물에 나트륨 아지드(757 mg, 11.6 mmol)를 첨가하였다. 50 ℃에서 생성된 혼합물을 16 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 조질 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 배분하였다. 수층을 EtOAc로 2회 세척하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 2회 세척하고 Na2SO4로 건조하고 건조 농축하여 오일로서 표제 화합물(1.64 g, 80% 수율)을 수득하였다. LCMS(방법 D): RT = 3.76 분, m/z: 351 [M+H+].
단계 2. (6-아미노-2- 메틸피리미딘 -4-일)- 비스 - 카밤산 t-부틸 에스터
수소 대기하에 실온에서 IMS(36 mL) 및 EtOAc(12 mL) 중 (6-아지도-2-메틸피리미딘-4-일)-비스-카밤산 t-부틸 에스터(1.64 g, 4.7 mmol) 및 Pd/C(0.5 g, 5%)의 현탁액을 18 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 세척하면서 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에 진공 농축하고 생성된 잔사를 석유 에터(40 내지 60 ℃) 중 0 내지 60% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.74 g, 49%)을 수득하였다. LCMS(방법 D): RT = 2.72 분, m/z: 325 [M+H+].
단계 3. {6-[2-(2- 클로로 -6- 시아노페닐 )- 티아졸로[5,4-c]피리딘 -4- 일아미 노]-2- 메틸피리미딘 -4-일}- 비스 - 카밤산 t-부틸 에스터
다이옥산(10 mL) 중 2-(4-클로로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-3-클로로벤조니트릴(0.27 g, 0.88 mmol), (6-아미노-2-메틸피리미딘-4-일)-비스-카밤산 t-부틸 에스터(314 mg, 0.97 mmol), 잔트포스(0.051 g, 0.09 mmol) 및 Cs2CO3(722 mg, 2.20 mmol)의 혼합물을 아르곤의 스트림으로 탈기하였다. Pd2(dba)3(0.040 g, 0.044 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 80 ℃에서 16 시간 동안 밀봉된 바이알에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 조질 반응 혼합물을 DCM(100 mL)으로 세척하면서 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에 진공 농축하고 생성된 잔사를 펜탄 중 0 내지 60% EtOAc로 용리한 후 DCM 중 0 내지 25% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(305 mg, 59% 수율)을 수득하였다. LCMS(방법 D): RT = 4.38 분, m/z: 594 [M+H+].
단계 4. 2-[4-(6-아미노-2- 메틸피리미딘 -4- 일아미노 )- 티아졸로[5,4-c]피리 딘-2-일]-3- 클로로벤조니트릴 하이드로클로라이드 염
50 ℃에서 질소 대기하에 HCl(다이옥산 중 4 N, 10 mL) 중 {6-[2-(2-클로로-6-시아노페닐)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노]-2-메틸피리미딘-4-일}-비스-카밤산 t-부틸 에스터(305 mg, 0.51 mmol)의 혼합물을 5 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 휘발성 물질을 감압하에 제거하고 생성된 잔사를 이소프로판올로 마쇄하여 회백색 고체로서 표제 화합물(236 mg, 정량 수율)을 수득하였다.
Figure pct00219
LCMS(방법 C): RT = 2.92 분, m/z: 394 [M+H+].
실시예 148
3- 클로로 -2-[7- 플루오로 -4-(6- 메틸피리미딘 -4- 일아미노 )티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]- 벤조니트릴
Figure pct00220
단계 1. 2- 클로로 - N- (3,5- 다이플루오로피리딘 -4-일)-6- 니트로벤즈아미드
실온에서 아르곤하에 다이옥산(12 mL) 중 2-클로로-6-니트로벤조일 클로라이드(7.63 g, 34.7 mmol)의 용액을 피리딘(40 mL) 중 3,5-다이플루오로피리딘-4-일아민(3.77 g, 29.0 mmol)의 용액에 5 분에 걸쳐서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반한 후 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 생성된 잔사에 HCl(1 N, 60 mL)을 첨가하고 현탁액을 초음파 처리한 후 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 2-클로로-N-(3,5-다이플루오로피리딘-4-일)-6-니트로벤즈아미드{LCMS(방법 D): RT = 2.76 분, m/z: 314 [M+H+]} 및 2-클로로-N-(2-클로로-6-니트로벤조일)-N-(3,5-다이플루오로피리딘-4-일)-6-니트로벤즈아미드{LCMS(방법 D): RT = 3.77 분, m/z: 498 [M+H+]}의 혼합물을 수득하였다.
실온에서 아르곤하에 NaOH(1 N, 60 mL)를 MeOH(60 mL) 중 상기 고체의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 1.5 시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시킨 후 유기 용매 진공에서 제거하였다. HCl(12 N)을 첨가하여 생성된 혼합물을 산성(pH 2 내지 3)으로 만든 후 0 ℃로 냉각하였다. 생성된 고체를 여과하고 건조하여 연한 황색 고체로서 표제 화합물(5.25 g, 58% 수율)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS(방법 D): RT = 2.76 분, m/z: 314 [M+H+].
단계 2. 2- 클로로 -N-(3,5- 다이플루오로피리딘 -4-일)-6- 니트로벤즈이미도일 클로라이드
질소 대기하에 티오닐 클로라이드(40 mL) 중 2-클로로-N-(3,5-다이플루오로피리딘-4-일)-6-니트로벤즈아미드(5.25 g, 16.7 mmol)의 혼합물을 18 시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 휘발성 물질을 감압하에 제거하고 생성된 잔사를 톨루엔으로 3회 공비혼합하여 황색/갈색 고체로서 표제 화합물(5.5 g, 정량)을 수득하였다. LCMS(방법 D): RT = 3.77 분, m/z: 332 [M+H+].
단계 3. 2-(2- 클로로 -6- 니트로페닐 )-7- 플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘
질소하에 이소프로판올(90 mL) 중 2-클로로-N-(3,5-다이플루오로피리딘-4-일)-6-니트로벤즈이미도일 클로라이드(5.53 g, 16.6 mmol), 티오우레아(5.05 g, 0.066 mol) 및 피리딘(6.7 mL, 83 mmol)의 현탁액을 6 시간 동안 환류 가열하였다. 이 시간 후 Et3N(14 mL, 100 mmol)을 5 분에 걸쳐서 첨가하고 반응 혼합물을 18 시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각 시, 휘발성 물질을 감압하에 제거하고 생성된 잔사를 물과 EtOAc 사이에 배분하였다. 수상을 EtOAc로 2회 추가로 추출하고 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 건조 농축하였다. 생성된 잔사를 펜탄 중 0 내지 80% EtOAc로 용리한 후 DCM 중 0 내지 50% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(2.55 g, 50% 수율)을 수득하였다. LCMS(방법 D): RT = 3.29 분, m/z: 310 [M+H+].
단계 4. 3- 클로로 -2-(7- 플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일)- 페닐아민
철 분말(7.95 g, 141 mmol)을 AcOH(130 mL) 중 2-(2-클로로-6-니트로페닐)-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘(4.35 g, 14.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 30 분 동안 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고 생성된 잔사를 DCM/MeOH 중에 용해하고 추가 DCM/MeOH로 완전하게 필터 패드를 세척하면서 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축하고 생성된 잔사를 DCM 중 0 내지 5% MeOH로 용리하는 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(3.63 g, 92% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00221
LCMS(방법 D): RT = 3.51 분, m/z: 280 [M+H+].
단계 5. 3- 클로로 -2-(7- 플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일)- 벤조니트릴
0 ℃에서 물(17 mL) 중 나트륨 니트라이트(0.89 g, 12.9 mmol)를 물(34 mL) 및 아세토니트릴(62 mL) 중 3-클로로-2-(7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-페닐아민(3.43 g, 12.3 mmol) 및 염산(16.1 mL, 37 %)의 현탁액에 적가하였다. 모든 고체가 용해될 때까지 생성된 혼합물을 0 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다.
동시에, 0 ℃에서 분리 플라스크 중에 물(17 mL) 중 CuSO4·5H2O(3.77 g, 15.1 mmol)의 용액을 물(21 mL) 중 KCN(3.77 g, 58.3 mmol)의 용액에 적가하였다. 이어서, 톨루엔(41 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 60 ℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다.
계속해서 0 ℃에서 다이아조늄 염 용액의 pH를 6 내지 7로 달성하기 위해 수성 나트륨 바이카보네이트로 조심스럽게 처리하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 합하고 60 ℃에서 구리 시아나이드 혼합물을 15 분에 걸쳐서 적가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 1.5 시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시킨 후 에틸 아세테이트와 물 사이에 배분하고 수층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 나트륨 설페이트로 건조하고 증발시켰다. 조질 생성물을 다이에틸 에터/사이클로헥산(1:1, 100 mL)으로 2회 마쇄하고 고체를 여과 제거하고 진공하에 건조하여 회백색 고체로서 표제 화합물(2.31 g)을 수득하였다. 마쇄액을 증발시키고 조질 잔사를 사이클로헥산 중 0 내지 40% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물의 추가 작물(0.49 g)을 수득하였다. 합한 수율: (2.80 g, 79%).
Figure pct00222
LCMS(방법 F): RT = 3.10 분, m/z: 290 [M+H+].
단계 6. 3- 클로로 -2-(7- 플루오로 -5- 옥시티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일)- 벤조니트릴
아르곤하에 DCM(15 mL) 및 메틸트라이옥소레늄(VII)(76 mg, 0.3 mmol) 중 3-클로로-2-(7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-벤조니트릴(880 mg, 3.04 mmol)의 용액에 수성 과산화수소(0.68 mL, 6.08 mmol, 27.5%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 조질 혼합물 DCM(40 mL) 및 MeOH(10 mL)로 희석하고 물(60 mL)로 세척하였다. 수상을 EtOAc로 추출하고 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하여 황색 고체로서 표제 화합물(930 mg, 정량)을 수득하였다. LCMS(방법 D): RT = 2.51 분, m/z: 306 [M+H+].
단계 7. 3- 클로로 -2-(4- 클로로 -7- 플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일)- 벤조니트릴
1,2-다이클로로에탄(34 mL) 중 3-클로로-2-(7-플루오로-5-옥시-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-벤조니트릴(2.11 g, 6,92 mmol)의 현탁액에 인 옥시클로라이드(2.0 mL, 22.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 냉각 시, 생성된 혼합물을 조심스럽게 수성 나트륨 바이카보네이트로 처리하여 pH 6 내지 7을 달성한 후 다이클로로메탄으로 5회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하여 감압하에 농축하였다. 조질 생성물을 사이클로헥산 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(1.43 g, 64% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00223
단계 8. 2-(4- 브로모 -7- 플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일)-3- 클로로벤조니트릴
실온에서 아르곤하에 트라이메틸실릴 브로마이드(1.8 mL, 13.2 mmol)를 프로피오니트릴(40 mL) 중 3-클로로-2-(4-클로로-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-벤조니트릴(1.43 g, 4.40 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 7 시간 동안 가열하였다. 포화된 나트륨 바이카보네이트 수용액을 조심스럽게 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 7로 조정하였다. 생성된 혼합물을 DCM으로 3회 추출하고 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하여 회백색 고체로서 표제 화합물(1.65 g, 100% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00224
단계 9. 3- 클로로 -2-[7- 플루오로 -4-(6- 메틸피리미딘 -4- 일아미노 )티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]- 벤조니트릴
다이옥산(2.5 mL) 중 2-(4-브로모-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-3-클로로벤조니트릴(0.110 g, 0.30 mmol), 6-메틸피리미딘-4-일아민(35 mg, 0.32 mmol), 잔트포스(0.018 g, 0.03 mmol) 및 Cs2CO3(247 mg, 0.75 mmol)의 혼합물을 아르곤의 스트림으로 탈기하였다. Pd2(dba)3(0.014 g, 0.015 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 밀봉된 바이알에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 조질 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 세척하면서 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에 건조 농축하였다. 생성된 잔사를 DCM 중 0 내지 100% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후 다이에틸 에터로 2회 마쇄하여 연한 황색 고체로서 표제 화합물(43 mg, 36% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00225
LCMS(방법 C): RT = 3.31 분, m/z: 397 [M+H+].
실시예 149
3- 클로로 -2-[7- 플루오로 -4-(6- 하이드록시메틸 -피리미딘-4- 일아미노 )- 티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일]- 벤조니트릴
Figure pct00226
다이옥산(11 mL) 중 2-(4-브로모-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-3-클로로벤조니트릴(0.35 g, 0.95 mmol), (6-아미노피리미딘-4-일)메탄올(125 mg, 1.0 mmol), 잔트포스(0.055 g, 0.095 mmol) 및 Cs2CO3(780 mg, 2.38 mmol)의 혼합물을 아르곤의 스트림으로 탈기하였다. Pd2(dba)3(0.048 g, 0.047 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 80 ℃에서 6 시간 동안 밀봉된 바이알에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 조질 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL) 및 물(20 mL)로 희석하고 생성된 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 세척하면서 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하여 생성된 잔사를 DCM 중 0 내지 10% MeOH로 용리하는 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후 다이에틸 에터로 2회 마쇄하여 연한 황색 고체로서 표제 화합물(203 mg, 52% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00227
LCMS(방법 C): RT = 3.29 분, m/z: 413 [M+H+].
실시예 150
3- 플루오로 -2-[7- 플루오로 -4-(6- 메틸피리미딘 -4- 일아미노 )- 티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일]- 벤조니트릴 하이드로클로라이드 염
Figure pct00228
단계 1. 2- 플루오로 - N- (3,5- 다이플루오로피리딘 -4-일)-6- 니트로벤즈아미드
실온에서 아르곤하에 다이옥산(20 mL) 중 2-플루오로-6-니트로벤조일 클로라이드(10.97 g, 52.4 mmol)의 용액을 피리딘(80 mL) 중 3,5-다이플루오로피리딘-4-일아민(6.19 g, 47.6 mmol)의 용액에 5 분에 걸쳐서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 생성된 잔사에 HCl(1 N, 100 mL)을 첨가하고 현탁액을 초음파 처리한 후 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 건조하여 2-플루오로-N-(3,5-다이플루오로피리딘-4-일)-6-니트로벤즈아미드{LCMS(방법 D): RT = 2.67 분, m/z: 298 [M+H+]} 및 2-클로로-N-(2-플루오로-6-니트로벤조일)-N-(3,5-다이플루오로피리딘-4-일)-6-니트로벤즈아미드{LCMS(방법 D): RT = 3.63 분, m/z: 465[M+H+]}의 혼합물을 수득하였다.
실온에서 아르곤하에 NaOH(1 N, 100 mL)를 MeOH(100 mL) 중 상기 고체의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 1.5 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후 유기 용매를 진공에서 제거하였다. HCl(12 N)을 첨가하여 생성된 혼합물을 산성(pH 2 내지 3)으로 만든 후 0 ℃로 냉각하였다. 생성된 고체를 여과하고 건조하여 연한 황색 고체로서 표제 화합물(10.81 g, 76% 수율)을 수득하였다. LCMS(방법 D): RT = 2.66 분, m/z: 298 [M+H+].
단계 2. 2- 플루오로 - N- (3,5- 다이플루오로피리딘 -4-일)-6- 니트로벤즈이미도 일 클로라이드
질소 대기하에 티오닐 클로라이드(95 mL) 중 2-플루오로-N-(3,5-다이플루오로피리딘-4-일)-6-니트로벤즈아미드(10.81 g, 36.4 mmol)의 혼합물을 3 일 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 휘발성 물질을 감압하에 제거하고 생성된 잔사를 톨루엔으로 3회 공비혼합하여 황색/연한 갈색 고체로서 표제 화합물(12.05 g, 정량)을 수득하였다. LCMS(방법 D): RT = 3.64 분, m/z: 316 [M+H+].
단계 3. 2-(2- 플루오로 -6- 니트로페닐 )-7- 플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘
질소 대기하에 이소프로판올(200 mL) 중 2-플루오로-N-(3,5-다이플루오로피리딘-4-일)-6-니트로벤즈이미도일 클로라이드(12.05 g, 36.4 mmol), 티오우레아(12.05 g, 159 mmol) 및 피리딘(16 mL, 200 mmol)의 현탁액을 4 시간 동안 환류 가열하였다. Et3N(33.2 mL, 239 mmol)을 5 분에 걸쳐서 첨가하고 반응 혼합물을 18 시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 휘발성 물질을 감압하에 제거하고 생성된 잔사를 물과 EtOAc 사이에 배분하였다. 수상을 EtOAc로 5회 추가 추출하고 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 건조 농축하였다. 생성된 잔사를 사이클로헥산 중 0 내지 50% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(4.33 g, 41% 수율)을 수득하였다. LCMS(방법 D): RT = 3.21 분, m/z: 294 [M+H+].
단계 4. 3- 플루오로 -2-(7- 플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일)- 페닐아민
철 분말(8.29 g, 148 mmol)을 AcOH(144 mL) 중 2-(2-플루오로-6-니트로페닐)-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘(4.33 g, 14.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 30 분 동안 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고 생성된 잔사를 DCM/MeOH 중에 용해하고 추가 DCM/MeOH로 완전히 필터 패드를 세척하면서 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축하고 생성된 잔사를 DCM 중 0 내지 2% MeOH로 용리하는 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후 DCM으로 마쇄한 후 건조하여 황색 고체로서 표제 화합물(2.23 g, 57% 수율)을 수득하였다. LCMS(방법 D): RT = 3.62 분, m/z: 264 [M+H+].
단계 5. 3- 플루오로 -2-(7- 플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일)- 벤조니트릴
0 ℃에서 물(7.0 mL) 중 나트륨 니트라이트(0.54 g, 7.82 mmol)를 물(20 mL) 및 아세토니트릴(36 mL) 중 3-플루오로-2-(7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-페닐아민(2.03 g, 7.72 mmol) 및 염산(9.54 mL, 37%)의 현탁액에 적가하였다. 모든 고체가 용해될 때까지 생성된 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다.
동시에, 0 ℃에서 분리 플라스크 중에 물(10 mL) 중 CuSO4·5H2O(2.34 g, 9.24 mmol)의 용액을 물(12 mL) 중 KCN(2.23 g, 34.5 mmol)의 용액에 적가하였다. 이어서, 톨루엔(24 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 60 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다.
계속해서 0 ℃에서 다이아조늄 염 용액을 수성 나트륨 바이카보네이트로 조심스럽게 처리하여 pH 6 내지 7을 달성하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 60 ℃에서 구리 시아나이드 혼합물에 15 분에 걸쳐서 적가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 1.5 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후 에틸 아세테이트와 물 사이에 배분하고 수층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 나트륨 설페이트로 건조하고 증발시켰다. 조질 생성물을 다이에틸 에터/사이클로헥산(1:1, 40 mL)로 2회 마쇄하고 고체를 여과 제거하고 진공하에 건조하여 황색 고체로서 표제 화합물(1.09 g, 52%)을 수득하였다. LCMS(방법 C): RT = 3.15 분, m/z: 274 [M+H+].
단계 6. 3- 플루오로 -2-(7- 플루오로 -5- 옥시티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일)- 벤조니트릴
아르곤하에 DCM(14 mL) 및 메틸트라이옥소레늄(VII)(100 mg, 0.41 mmol) 중 3-플루오로-2-(7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-벤조니트릴(1.09 g, 3.99 mmol)의 용액에 수성 과산화수소(1.18 mL, 9.47 mmol, 27.5%)를 첨가하였다. 24 시간 후 메틸트라이옥소레늄(VII)(100 mg, 0.41 mmol) 및 수성 과산화수소(1.18 mL, 9.47 mmol, 27.5%)의 분획을 추가로 첨가하면서 반응 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 조질 혼합물을 DCM(60 mL) 및 MeOH(15 mL)로 희석하고 수성 나트륨 바이카보네이트(60 mL)로 세척하였다. 수상을 DCM/MeOH로 추출하고 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하여 연한 황색 고체로서 표제 화합물(1.01 g, 88%)을 수득하였다. LCMS(방법 F): RT = 2.32 분, m/z: 290 [M+H+].
단계 7. 3- 플루오로 -2-(4- 클로로 -7- 플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일)-벤조니트릴
1,2-다이클로로에탄(20 mL) 중 3-플루오로-2-(7-플루오로-5-옥시-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-벤조니트릴(1.13 g, 3.90 mmol)의 현탁액에 인 옥시클로라이드(1.14 mL, 12.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 냉각 시, 생성된 혼합물을 수성 나트륨 바이카보네이트로 조심스럽게 처리하여 pH 6 내지 7을 달성한 후 다이클로로메탄 중 MeOH(20%)로 5회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 조질 생성물을 사이클로헥산 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(0.70 g, 61% 수율)을 수득하였다. LCMS(방법 D): RT = 3.82 분, m/z: 308 [M+H+].
단계 8. 2-(4- 브로모 -7- 플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일)-3- 플루오로벤조니트릴
실온에서 아르곤하에 트라이메틸실릴 브로마이드(0.92 mL, 6.85 mmol)를 프로피오니트릴(20 mL) 중 3-플루오로-2-(4-클로로-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-벤조니트릴(0.70 g, 2.28 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 포화된 나트륨 바이카보네이트 수용액을 조심스럽게 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 7로 조정하였다. 생성된 혼합물을 DCM으로 3회 추출하고 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 생성된 고체를 다이에틸 에터로 마쇄하고 진공하에 건조하여 회백색 고체로서 표제 화합물(0.76 g, 95% 수율)을 수득하였다. LCMS(방법 D): RT = 3.87 분, m/z: 352 [M+H+].
단계 9. 3- 플루오로 -2-[7- 플루오로 -4-(6- 메틸피리미딘 -4- 일아미노 )티아졸로[ 5,4-c]피리딘 -2-일]- 벤조니트릴 하이드로클로라이드 염
다이옥산(2.0 mL) 중 2-(4-브로모-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-3-클로로벤조니트릴(0.100 g, 0.28 mmol), 6-메틸피리미딘-4-일아민(33 mg, 0.30 mmol), 잔트포스(0.016 g, 0.028 mmol) 및 Cs2CO3(173 mg, 0.53 mmol)의 혼합물을 아르곤의 스트림으로 탈기하였다. Pd2(dba)3(0.013 g, 0.014 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 80 ℃에서 24 시간 동안 밀봉된 바이알에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 조질 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 배분하였다. 수층을 EtOAc로 3회 추출하고 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 사이클로헥산 중 50 내지 100% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성된 잔사를 DCM(10 mL) 중에 용해하고 HCl(프로판-2-올 중 1.25 N, 0.1 mL)을 첨가하고 혼합물을 건조 농축하였다. 수득된 조질 고체를 다이에틸 에터로 2회, 아세토니트릴로 3회 및 사이클로헥산으로 3회 마쇄한 후 건조시켜 회백색 고체로서 표제 화합물(19 mg, 16% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00229
LCMS(방법 C): RT = 3.12 분, m/z: 381 [M+H+].
실시예 151
7- 브로모 -2-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-N-(6- 메틸피리미딘 -4-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민
Figure pct00230
단계 1. N-(3- 브로모 -5- 플루오로피리딘 -4-일)-2- 클로로 -6- 플루오로벤즈아미드
DMF(40 mL) 중 3-브로모-5-플루오로-피리딘-4-아민(20.0 mmol, 3.82 g)의 용액에 NaH(40.0 mmol, 1.6 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후 0 ℃로 냉각하였다. 이어서, DCM(10 mL) 중 2-클로로-6-플루오로-벤조일 클로라이드(30.0 mmol, 5.79 g)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 빙수로 급랭하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다.
생성된 오일을 MeOH(40 mL) 및 THF(40 mL) 중에 용해시켰다. NaOH(30 mL, 2 N)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 휘발성 용매를 감압하에 제거하였다. 물(100 mL)을 첨가하였다. 수층을 NaCl로 포화시키고, CHCl3/iPrOH(3:1)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 8% EtOAc/DCM)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(3.4 g, 49% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00231
LCMS(ESI) m/z 348.9 [M+H+].
단계 2. 7- 브로모 -2-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )티아졸로[5,4-c]피리딘
1,2-다이클로로에탄(100 mL) 중 N-(3-브로모-5-플루오로-4-피리딜)-2-클로로-6-플루오로-벤즈아미드(6.891 mmol, 2.395 g)의 현탁액에 티오닐 클로라이드(45 mL)를 첨가하였다. LCMS에 의한 반응이 불완전한 전환을 나타낼 때, 혼합물을 3 일 동안 질소하에 환류 가열하였다. 티오닐 클로라이드(21 mL)를 추가로 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 44 시간 동안 환류 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축하고 톨루엔으로 2회 공비혼합하여 연한 황색 고체를 수득하고, 이를 직접 다음 단계에 사용하였다.
무수 이소프로판올(50 mL) 중 (1Z)-N-(3-브로모-5-플루오로-4-피리딜)-2-클로로-6-플루오로-벤즈이미도일 클로라이드, 티오우레아(103.4 mmol, 7.869 g) 및 피리딘(137.8 mmol, 10.9 g, 2.3 mL)의 혼합물을 17 시간 동안 환류 가열하였다. 이어서, 트라이에틸아민(13.78 mmol, 1.395 g)을 첨가하였다. 혼합물을 다시 1 시간 동안 환류 가열하고 실온으로 냉각하였다. 고체를 침전시키고 여과 제거하였다. 여과액을 농축하여 고체 잔사를 수득하고 이를 EtOAc(150 mL)와 물(100 mL) 사이에 배분하였다. 수층을 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 20% EtOAc/헥산)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(1.88 g, 79% 수율)을 수득하였다. LCMS(ESI) m/z 344.0 [M+H+].
단계 3: 7- 브로모 -2-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )티아졸로[5,4-c]피리딘 5- 옥사이드
DCM(20 mL) 중 7-브로모-2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘(2.0 mmol, 690 mg)의 용액에 mCPBA(5. 2 mmol, 890 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 이어서, Na2SO3(10 mL, 1 M)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화된 NaHCO3 용액을 첨가하였다. 층을 분리하였다. 수층을 DCM으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기물을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하여 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS(ESI) m/z 360.9 [M+H+].
단계 4. 4,7- 다이브로모 -2-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )티아졸로[5,4-c]피리딘
1,2-다이클로로에탄(30 mL) 중 7-브로모-2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-5-옥시도-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-이윰(2.0 mmol, 720 mg)의 현탁액에 POBr3(8.0 mmol, 2.3 g)을 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 포화된 NaHCO3 용액을 첨가하였다. 수층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 15% EtOAc/헥산)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(600 mg, 71% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00232
단계 5. 7- 브로모 -2-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-N-(6- 메틸피리미딘 -4-일)티아졸로[ 5,4-c]피리딘 -4-아민
75 ℃에서 질소하에 1,4-다이옥산(3 mL) 중 4,7-다이브로모-2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘(0.227 mmol, 96 mg), 6-메틸피리미딘-4-아민(0.34 mmol, 37 mg), Pd2(dba)3(0.011 mmol, 10 mg), 잔트포스(0.0227 mmol, 14 mg) 및 Cs2CO3(0.4544 mmol, 148 mg)의 혼합물을 오일 욕에서 4.5 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 셀라이트를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 여과액을 농축하고 생성된 조질 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(30 내지 100% EtOAc/헥산)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(80 mg, 78% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00233
LCMS(방법 B): RT= 4.39 분, m/z 450.0 [M+H+].
실시예 152
2-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-4-(6- 메틸피리미딘 -4- 일아미노 )티아졸로[5,4-c]피리딘-7- 카보니트릴
Figure pct00234
10 mL 마이크로파 바이알 중에 7-브로모-2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-N-(6-메틸피리미딘-4-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민(0.15 mmol, 69 mg), Zn(CN)2(0.30 mmol, 36 mg), Pd2(dba)3(0.015 mmol, 13.8 mg) 및 dppf(0.30 mmol, 16.5 mg)의 혼합물을 5 분 동안 질소로 퍼징하였다. DMF(3 mL) 및 TMEDA(0.03 mmol, 3.6 mg)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 140 ℃에서 마이크로파 반응기에서 20 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 여과액을 농축하여 조질 생성물을 수득하고 이를 역상 HPLC로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(5.7 mg, 9.6% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00235
LCMS(방법 B): RT= 4.33 분, m/z 397.1 [M+H+].
실시예 153
2-(2- 시아노 -6- 플루오로페닐 )-4-(6- 메틸피리미딘 -4- 일아미노 )티아졸로[5,4-c]피리딘-7- 카보니트릴
Figure pct00236
실시예 151의 화합물을 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(9.9 mg, 17% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00237
LCMS(방법 B): RT = 3.98 분, m/z 388.1 [M+H+].
실시예 154
(2-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-4-(6- 메틸피리미딘 -4- 일아미노 )티아졸로[5,4-c]피리딘-7-일)메탄올
Figure pct00238
단계 1. 2-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-4-(6- 메틸피리미딘 -4- 일아미노 )티아졸로[5,4-c]피리딘-7- 카르발데하이드
포름산(2.25 mL) 및 물(0.75 mL) 중 2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-4-[(6-메틸피리미딘-4-일)아미노]티아졸로[5,4-c]피리딘-7-카보니트릴(0.0500 mmol, 61.8 mg)의 용액에 Al-Ni 합금(130 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고 셀라이트를 통해 여과하고 EtOH(95%)로 세척하고 회전 증발기를 통해 농축하여 황색 고체를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS(ESI) m/z 400.1 [M+H+].
단계 2. (2-(2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-4-(6- 메틸피리미딘 -4- 일아미노 )티아졸로[ 5,4-c]피리딘 -7-일)메탄올
0 ℃에서 MeOH(2 mL) 중 2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-4-[(6-메틸피리미딘-4-일)아미노]티아졸로[5,4-c]피리딘-7-카르발데하이드(0.0500 mmol, 20.0 mg)의 용액에 NaBH4(0.15 mmol, 6 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물로 급랭하고 EtOAc로 추출한 후 DCM으로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 황색 오일로 농축하였다.
생성된 오일을 THF(2 mL) 및 MeOH(0.1 mL) 중에 용해시켰다. NaOH(0.2 mL, 1 N)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 조질 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(3.6 mg, 18% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00239
LCMS(방법 B): RT= 3.78 분, m/z 402.1 [M+H+].
실시예 155 및 156
(1 S ,2S)- N- (2-(2,6- 다이클로로페닐 )티아졸로[5,4- c ]피리딘-4-일)-2- 플루오로 사이클로프로판카복스아미드 및 (1 R ,2 R )- N- (2-(2,6- 다이클로로페닐 )티아졸로[5,4- c ]피리딘-4-일)-2- 플루오로사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00240
단계 1. 2-(2,6- 다이클로로페닐 )티아졸로[5,4- c ]피리딘-4-아민
마이크로파 튜브 중에 4-브로모-2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로 [5,4-c]피리딘(1.00 g, 2.80 mmol), 다이페닐메탄이민(607 mg., 3.40 mmol), Pd2(dba)3(128 mg, 0.140 mmol), BINAP(174 mg, 0.280 mmol), 나트륨 t-부톡사이드(403 mg, 4.20 mmol) 및 톨루엔(15.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 10 분 동안 질소로 탈기하였다. 생성된 혼합물을 마이크로파 반응기에서 130 ℃에서 1 시간 동안 조사한 후 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과액을 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:10 내지 1:2)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 목적 생성물(320 mg, 38.7% 수율)을 수득하였다. LCMS(ESI) m/z: 296 [M+H+].
단계 2. (1 S ,2S)- N- (2-(2,6- 다이클로로페닐 )티아졸로[5,4- c ]피리딘-4-일)-2-플 루오로사이클 로 프로판카복스아미드 및 (1 R ,2 R )- N- (2-(2,6- 다이클로로페닐 )티아졸로[ 5,4- c ]피리딘 -4-일) -2- 플루오로사이클로프로판카복스아미드
마이크로파 튜브 중에 2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민(200 mg, 0.680 mmol), 시스-2-플루오로사이클로프로판카복실산(106 mg, 1.02 mmol), HATU(517 mg, 1.36 mmol), DIPEA(263mg, 1.36 mmol) 및 DMF(3 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로파 반응기에서 120 ℃에서 4 시간 동안 조사한 후 실온으로 냉각하였다. 물(10 mL)을 첨가하고 수층을 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조하였다. 회전 증발기로 농축한 후 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:10 내지 1:2)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 라세미 혼합물을 수득하고, 이를 키랄 HPLC(AD-H, 공용매로서 MeOH을 갖는 SFC)로 정제하여 하기와 같이 2개의 목적 생성물을 수득하였다:
제 1 용리 피크(peak): 23.5 mg, 9.1% 수율. >98% ee(3.66 분, AD-H, 공용매로서 MeOH을 갖는 SFC, 8 분).
Figure pct00241
LCMS(방법 A): RT = 5.58 분, m/z: 382.0 [M+H+].
제 2 용리 피크: 35 mg, 14% 수율. >98% ee(5.04 분, AD-H, 공용매로서 MeOH을 갖는 SFC, 8 분).
Figure pct00242
LCMS(방법 B): RT = 5.64 분, m/z: 382.1 [M+H+].
실시예 157 및 158
(1 R ,2 S )- N- (2-(2,6- 다이클로로페닐 )티아졸로[5,4- c ]피리딘-4-일)-2-( 하이드 록시메틸) 사이클로프로판카복스아미드 및 (1 S ,2 R )- N- (2-(2,6- 다이클로로페닐 )티아졸로 [5,4- c ]피리딘-4-일)-2-( 하이드록시메틸 ) 사이클로프로판카복스아미드
Figure pct00243
단계 1. 3-(2-(2,6- 다이클로로페닐 )티아졸로[5,4- c ]피리딘-4-일)-3- 아자 - 바이사이클로[3.1.0]헥산 -2,4- 다이온
90 ℃에서 1,4-다이옥산(10 mL) 중 2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민(550 mg, 1.86 mmol) 및 3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-다이온(835 mg, 7.46 mmol)의 용액을 2 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:10 내지 1:2)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 고체로서 목적 생성물(570 mg, 78.8% 수율)을 수득하였다. LCMS(ESI) m/z: 390.0 [M+H+].
단계 2. (1 R ,2 S )- N- (2-(2,6- 다이클로로페닐 )티아졸로[5,4- c ]피리딘-4-일)-2-(하 이드록시메 틸) 사이클로프로판카복스아미드 및 (1 S ,2 R )- N- (2-(2,6- 다이클로로페닐 )티아졸로 [5,4- c ]피리딘-4-일) -2-( 하이드록시메틸 ) 사이클로프로판카복스아미드
이소프로판올(15 mL) 및 물(3.0 mL) 중 3-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-다이온(570 mg, 1.46 mmol)의 현탁액에 NaBH4(278 mg, 7.32 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 휘발성 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 물로 희석하고 EtOAc(3 x 10mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 조질 생성물을 에틸 아세테이트/석유 에터(1:5 내지 1:2)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 라세미 혼합물을 수득하고, 이를 키랄 HPLC(AD-H, 공용매로서 MeOH을 갖는 SFC)로 정제하여 하기와 같은 2개의 목적 생성물을 수득하였다:
제 1 용리 피크: 27.5 mg, 4.8% 수율. >98% ee(3.46 분, AD-H, 공용매로서 MeOH을 갖는 SFC, 8 분).
Figure pct00244
LCMS(방법 A): RT = 4.90 분, m/z: 394.0 [M+H+].
제 2 용리 피크: 23.5 mg, 3.3% 수율. >98% ee(5.06 분, AD-H, 공용매로서 MeOH을 갖는 SFC, 8 분).
Figure pct00245
LCMS(방법 A): RT = 4.90 분, m/z: 394.0 [M+H+].
실시예 159
2-(4-아미노-2- 클로로 -6- 플루오로페닐 )-N-(6- 메틸피리미딘 -4-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민
Figure pct00246
단계 1. 다이메틸 2- 클로로 -6- 플루오로테레프탈레이트
교반 바가 장착된 고압 멸균기를 2,5-다이브로모-1-클로로-3-플루오로벤젠(5.0 g, 17.3 mmol), 트라이에틸아민(12.1 mL, 86.7 mmol), 비스(다이페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 클로라이드(0.86 mmol, 708 mg) 및 메탄올(100 mL)로 충전하고 10 분 동안 질소로 탈기하였다. 이어서, 용기를 밀봉하고 400 psi까지 CO로 충진하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 12 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 MeOH로 세척하고 여과액을 농축하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 10% EtOAc/헥산)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하고, 이를 고진공에서 굳혔다(3.06 g, 71% 수율).
Figure pct00247
단계 2. 3- 클로로 -5- 플루오로 -4-( 메톡시카본일 )벤조산
테트라하이드로푸란(75 mL) 중 다이메틸 2-클로로-6-플루오로테레프탈레이트(6.19 g, 25.1 mmol)의 용액에 NaOH(27.6 mmol, 27.6 mL, 1 N)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거한 후 물(30 mL)을 첨가하였다. HCl(1 N)을 첨가하여 pH 3.0의 수용액으로 산성화하였다. 백색 고체를 침전시키고 여과로 수집하고 물 및 다이에틸 에터로 세척하고 고진공에서 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물(5.54 g, 95% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00248
단계 3. 메틸 4-(t- 부톡시카본일아미노 )-2- 클로로 -6- 플루오로벤조에이트
t-부탄올(48 mL) 중 3-클로로-5-플루오로-4-메톡시카본일-벤조산(5.55 g, 23.84 mmol)의 용액에 다이페닐 포스포일아지드(7.22 g, 26.2 mmol) 및 트라이에틸아민(2.65 g, 26.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 85 ℃에서 20 시간 동안 가열한 후 회전 증발기를 통해 농축하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 20% EtOAc/헥산)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(6.53 g, 90.2% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00249
단계 4. 메틸 4-아미노-2- 클로로 -6- 플루오로벤조에이트
다이클로로메탄(40 mL) 중 메틸 4-(t-부톡시카본일아미노)-2-클로로-6-플루오로-벤조에이트(6.53 g, 21.5 mmol)의 용액에 TFA(9.94 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축하였다. 물(30 mL)을 잔사에 첨가하고 NaOH(25%)를 첨가하여 pH를 10으로 조정하였다. 생성된 현탁액을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하여 회백색 고체로서 표제 화합물(4.41 g, 정량 수율)을 수득하였다.
Figure pct00250
단계 5. 메틸 2- 클로로 -6- 플루오로 -4- 요오도벤조에이트
메틸 4-아미노-2-클로로-6-플루오로-벤조에이트(3.74 g, 18.4 mmol)를 농축된 HCl(110 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하였다. 물(7 mL) 중 NaNO2(2.53 g, 36.7 mmol)의 용액을 격렬하게 교반하면서 적가하였다. 0 ℃에서 1.5 시간 동안 교반한 후 물(18 mL) 중 KI(15.2 g, 91.8 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 Na2S2O3(50 mL, 10%) 및 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 10% EtOAc/헥산)로 정제하여 연한 황색 오일로서 표제 화합물(4.48 g, 77.6% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00251
단계 6. 2- 클로로 -6- 플루오로 -4- 요오도벤조산
피리딘(28 mL) 중 메틸 2-클로로-6-플루오로-4-요오도-벤조에이트(4.48 g, 14.2 mmol)의 용액에 LiI(4.0 g, 29.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 115 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 생성된 고체를 물 중에 용해하고 EtOAc로 추출하였다. HCl(1 N)을 첨가하여 수층을 pH 4로 산성화시키고, EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 시트르산(2 x 30 mL, 10%) 및 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하여 황색 고체로서 표제 화합물(4.77 g, 정량 수율)을 수득하였다.
Figure pct00252
단계 7. 2- 클로로 -N-(2- 클로로 -3- 플루오로피리딘 -4-일)-6- 플루오로 -4- 요오도벤즈아미드
250 mL RB 플라스크 중에 2-클로로-6-플루오로-4-요오도-벤조산(4.53 g, 15.1 mmol)을 첨가한 후 톨루엔(30 mL) 및 티오닐 클로라이드(11 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각하고 건조 농축하였다. 조질 생성물을 무수 톨루엔(10 ml)으로부터 2회 공비혼합하고 직접 다음 단계에 사용하였다.
0 ℃에서 THF(50 mL) 중 2-클로로-3-플루오로-피리딘-4-아민(3.31 g, 22.6 mmol)의 용액에 THF(1.0 M, 45 mL) 중 LiHMDS를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 1 시간 동안 교반시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 -78 ℃로 냉각하였다. 2-클로로-6-플루오로-4-요오도-벤조일 클로라이드(15.1 mmol, 15 mL)의 THF 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화된 NH4Cl로 급랭하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조하고 농축하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0 내지 25% EtOAc/헥산)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(4.97 g, 76.8% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00253
단계 8. 4- 클로로 -2-(2- 클로로 -6- 플루오로 -4- 요오도페닐 )티아졸로[5,4-c]피리딘
90 ℃에서 티오닐 클로라이드(40.6 mL) 중 2-클로로-N-(2-클로로-3-플루오로-4-피리딜)-6-플루오로-4-요오도-벤즈아미드(2.4 g, 5.59 mmol)의 용액을 5 일 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고 톨루엔으로 2회 공비혼합하여 회백색 고체를 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
마지막 단계로부터의 고체에 이소프로판올(20 mL), 티오우레아(1.72 g, 22.4 mmol) 및 피리딘(1.77 g, 22.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 85 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 이어서, 트라이에틸아민(2.83 g, 28.0 mmol)을 첨가하고 혼합물을 85 ℃에서 추가 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하였다. 잔사를 DCM과 물 사이에 배분하였다. 층을 분리하고 수층을 DCM으로 추가 2회 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 15% EtOAc/헥산)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(1.515 g, 63.7% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00254
단계 9. t- 부틸 3- 클로로 -4-(4- 클로로티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일)-5- 플루오로페닐카바메이트
90 ℃에서 질소하에 톨루엔(17 mL) 및 K3PO4(2.65 mL, 1.27 M) 중 4-클로로-2-(2-클로로-6-플루오로-4-요오도-페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘(715 mg, 1.682 mmol), t-부틸 카바메이트(394 mg, 3.365 mmol), Pd2(dba)3(77 mg, 0.084 mmol) 및 잔트포스(97 mg, 0.168 mmol)의 혼합물을 20 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 농축하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(0 내지 25% EtOAc/헥산)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(550 mg, 78.9% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00255
단계 10. 2-(4-아미노-2- 클로로 -6- 플루오로 - 페닐 )-N-(6- 메틸피리미딘 -4-일)티아졸로[ 5,4-c]피리딘 -4-아민
150 ℃에서 1,4-다이옥산(2 mL) 중 t-부틸 N-[3-클로로-4-(4-클로로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-5-플루오로-페닐]카바메이트(56 mg, 0.135 mmol), 6-메틸피리미딘-4-아민(44 mg, 0.40 mmol), Pd2(dba)3(6.2 mg, 0.00676 mmol), 잔트포스(7.8 mg, 0.0135 mmol) 및 Cs2CO3(88 mg, 0.27 mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 20 분 동안 가열하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하고 농축하였다. 조질 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(5.4 mg, 10% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00256
LCMS(방법 B): RT = 3.43 분, m/z 387.0 [M+H+].
또한, 하기 표 2 에 나타낸 추가 화합물을 상기 과정에 따라 제조하였다.
[표 2]
Figure pct00257
Figure pct00258
Figure pct00259
Figure pct00260
Figure pct00261
Figure pct00262
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
Figure pct00266
Figure pct00267
Figure pct00268
Figure pct00269
Figure pct00270
Figure pct00271
Figure pct00272
Figure pct00273
Figure pct00274
Figure pct00275
Figure pct00276
Figure pct00277
Figure pct00278
Figure pct00279
실시예 231
Figure pct00280
3- 클로로 -2-[7- 플루오로 -4-(6- 하이드록시메틸 -2- 메틸피리미딘 -4- 일아미노 )-티아졸로[ 5,4-c]피리딘 -2-일] 벤조니트릴 하이드로클로라이드
단계 1. (2- 메틸 -6-비닐- 아미노피리미딘 -4-일)- 비스 - 카밤산 t-부틸 에스터
nPrOH(40 mL) 중 (2-메틸-6-클로로-아미노피리미딘-4-일)-비스-카밤산 t-부틸 에스터(1.50 g, 4.4 mmol), 칼륨 비닐트라이플루오로보레이트(884 mg, 6.6 mmol) 및 트라이에틸아민(3.3 mL, 22 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(180 mg, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 탈기한 후 100 ℃에서 30 분 동안 밀봉된 바이알에서 가열하였다. 생성된 혼합물을 냉각시킨 후 EtOAc와 포화된 나트륨 바이카보네이트 사이에 배분하였다. 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 생성된 잔사를 사이클로헥산 중 10% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 표제 화합물(1.99 g, 93%)을 수득하였다.
Figure pct00281
단계 2. (6- 하이드록시메틸 -2- 메틸 - 아미노피리미딘 -4-일)- 비스 - 카밤산 t-부틸 에스터
-78 ℃에서 오존을 DCM(50 mL) 및 MeOH(12 mL) 중 (2-메틸-6-비닐-아미노피리미딘-4-일)-비스-카밤산 t-부틸 에스터(1.98 g, 5.9 mmol)의 용액을 통해 60 분(영구적인 청색이 생성될 때까지) 동안 발포하였다. 오존의 흐름을 중지시킨 후 나트륨 보로하이드리드(448 mg, 11.8 mmol)를 -78 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 10 분 동안 교반시킨 후 실온으로 가온시키고 60 분 동안 추가 교반하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 DCM과 물 사이에 배분하였다. 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 생성된 잔사를 사이클로헥산 중 40 내지 60% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 표제 화합물(1.69 g, 84%)을 수득하였다. LCMS(방법 E): RT = 3.19 분, m/z: 340 [M+H+].
단계 3. (6-아미노-2- 메틸피리미딘 -4-일)-메탄올
TFA(5 mL)를 DCM(20 mL) 중 (6-하이드록시메틸-2-메틸-아미노피리미딘-4-일)-비스-카밤산 t-부틸 에스터(1.68 g, 5.0 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하였다. 조질 잔사를 메탄올 중에 용해하고 MeOH로 세척된 이솔루트(등록상표) SCX-2 카트리지 위에 로딩한 후 생성물을 MeOH 중 암모니아(2 M)로 용리하였다. 합한 용리 분획을 진공에서 농축하고 생성된 잔사를 다이에틸 에터로 마쇄하여 연한 분홍색 고체로서 표제 화합물(540 mg, 78%)을 수득하였다.
Figure pct00282
단계 4. 3- 클로로 -2-[7- 플루오로 -4-(6- 하이드록시메틸 -2- 메틸피리미딘 -4- 일아미노 )- 티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일] 벤조니트릴 하이드로클로라이드
1,4-다이옥산(2.5 mL) 중 2-(4-브로모-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-3-클로로벤조니트릴(150 mg, 0.41 mmol), (6-아미노-2-메틸피리미딘-4-일)-메탄올(56 mg, 0.41 mmol), 잔트포스(24 mg, 0.042 mmol) 및 Cs2CO3(345 mg, 1.05 mmol)의 혼합물에 Pd2(dba)3(20 mg, 0.022 mmol)을 첨가하고 80 ℃에서 아르곤하에 반응 혼합물을 24 시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 냉각시키고 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한 후 DCM 중 메탄올(10%)로 5회 추가 추출하였다. 생성된 불용성 물질을 여과 제거하고 메탄올로 2회 마쇄하고 건조하여(진공하에 50 ℃) 고체로서 표제 화합물의 자유 염기(77 mg)를 수득하였다. 이전에 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 생성된 잔사를 실리카 상에 크로마토그래피(사이클로헥산 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물의 자유 염기의 추가 크롭[(30 mg), 전체 수율 107 mg, 61%]을 수득하였다. 자유 염기의 합한 회분을 2-프로판올(2 mL) 중에 현탁하고, 1,4-다이옥산(4 N, 2 mL) 중 염화 수소의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후 용매를 감압하에 제거하고 생성된 잔사를 다이에틸 에터로 마쇄하고 건조하여(진공하에 50 ℃) 회백색 고체로서 표제 화합물(104 mg, 55%)을 수득하였다.
Figure pct00283
LCMS(방법 C): RT = 3.07, m/z: 427 [M+H+].
실시예 232
Figure pct00284
{6-[2-(4-아미노-2,6- 다이클로로페닐 )-7- 플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘 -4-일아미노]-피리미딘-4-일}-메탄올 다이하이드로클로라이드 염
단계 1. 2,6- 다이클로로 - N- (3,5- 다이플루오로피리딘 -4-일)-4- 요오도벤즈아미드
3 내지 5 ℃에서 질소하에 THF(25 mL) 중 2,6-다이클로로-4-요오도벤조일 클로라이드(24.2 g, 72.1 mmol)의 현탁액을 피리딘(100 mL) 중 3,5-다이플루오로피리딘-4-일아민(10.37 g, 79.7 mmol)의 용액에 10 분에 걸쳐서 적가하였다. 반응 혼합물을 1 시간에 걸쳐서 가온시킨 후 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고 생성된 잔사를 HCl(1 N, 90 mL)로 처리하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 45 분 동안 교반하고, 수득된 침전물을 물로 세척한 후 건조하면서 여과로 수집하였다. 수득된 생성된 고체를 NaOH(124 mL, 1 N) 및 MeOH(124 mL) 중에 현탁하고, 65 ℃에서 5 시간 동안 가열한 후 실온으로 천천히 냉각하였다. 추가 MeOH(50 mL) 및 다이옥산(100 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 75 ℃에서 밤새 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각하고 유기 용매를 감압하에 제거하였다. 빙욕을 사용하여 발열성을 조절하면서 HCl(12 N)을 적가하여 수성 혼합물의 pH를 4 내지 5로 조정하였다. 잔사를 실온에서 18 시간 동안 방치한 후 생성된 고체를 물로 세척하면서 여과로 수집하고 진공하에 건조하여 회백색 고체로서 표제 화합물(21.3 g, 83% 수율)을 수득하였다. LCMS(방법 D): RT = 3.46 분, m/z: 429 [M+H+].
단계 2. 2,6- 다이클로로 - N- (3,5- 다이플루오로피리딘 -4-일)-4- 요오도벤즈이 미도일 클로라이드
질소 대기하에 티오닐 클로라이드(118 mL) 중 2,6-다이클로로-N-(3,5-다이플루오로피리딘-4-일)-4-요오도벤즈아미드(21.3 g, 49.7 mmol)의 혼합물을 20 시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 휘발성 물질을 감압하에 제거하고 생성된 잔사를 톨루엔으로 3회 공비혼합하고 진공하에 건조하여 갈색 고체로서 표제 화합물(22.4 g, 정량)을 수득하였다. LCMS(방법 E): RT = 4.69 분, m/z: 448 [M+H+].
단계 3. 2-(2,6- 다이클로로 -4- 요오도페닐 )-7- 플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘
질소 대기하에 이소프로판올(80 mL) 중 2,6-다이클로로-N-(3,5-다이플루오로피리딘-4-일)-4-요오도벤즈이미도일 클로라이드(8.8 g, 19.7 mmol), 티오우레아(6.0 g, 78.8 mol) 및 피리딘(5.4 mL, 66.9 mmol)의 현탁액을 6 시간 동안 환류 가열하였다. 이 시간 후 반응 혼합물을 70 ℃로 냉각하고 Et3N(16.4 mL, 118.1 mmol)을 5 분에 걸쳐서 첨가한 후 생성된 혼합물을 추가 18 시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각 시, 수득된 침전물을 여과로 수집한 후 여과액을 물과 EtOAc 사이에 배분하였다. 수상을 EtOAc로 2회 추가로 추출하고 합한 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과하고 건조 농축하여 회백색 고체로서 표제 화합물(5.5 g, 66% 수율)을 수득하였다. LCMS(방법 D): RT = 4.22 분, m/z: 426 [M+H+].
단계 4. 2-(2,6- 다이클로로 -4- 요오도페닐 )-7- 플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘 -5-옥 사이 드
질소 대기하에 DCM(100 mL) 중 2-(2,6-다이클로로-4-요오도페닐)-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘(5.3 g, 12.6 mmol)의 용액에 메틸트라이옥소레늄(VII)(313 mg, 1.3 mmol)을 첨가한 후 수성 과산화수소(2.6 mL, 25.1 mmol, 30%)를 첨가하였다. 메틸트라이옥소레늄(VII)(313 mg, 1.3 mmol) 및 수성 과산화수소(2.6 mL, 25.1 mmol, 30%)를 추가로 첨가하면서 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 수득된 침전물을 여과로 수집하고 여과액을 물 사이에 배분하였다. 수층을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 포화된 NaHCO3 용액으로 세척하고 MgSO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 이전에 여과한 고체와 합하고 석유 에터(40 내지 60 ℃) 중 0 내지 90% EtOAc로 용리한 후 DCM 중 0 내지 10% MeOH로 용리하는 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(2.5 g, 45% 수율)을 수득하였다. LCMS(방법 D): RT = 3.36 분, m/z: 441 [M+H+].
단계 5. 4- 클로로 -2-(2,6- 다이클로로 -4- 요오도페닐 )-7- 플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘
1,2-다이클로로에탄(80 mL) 중 2-(2,6-다이클로로-4-요오도페닐)-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘-5-옥사이드(2.8 g, 6.4 mmol)의 현탁액에 인 옥시클로라이드(1.8 mL, 19.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류 가열하였다. 냉각 시, 생성된 혼합물을 수성 나트륨 바이카보네이트로 조심스럽게 처리하여 pH 6 내지 7을 달성한 후 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 조질 생성물을 석유 에터 중 0 내지 50% 다이에틸 에터로 용리하는 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(1.0 g, 34% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00285
단계 6. [3,5- 다이클로로 -4-(4- 클로로 -7- 플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일) 페닐 ]- 카밤산 t-부틸 에스터
톨루엔(12 mL) 및 물(2 mL) 중 4-클로로-2-(2,6-다이클로로-4-요오도페닐)-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘(579 mg, 1.3 mmol)에 t-부틸 카바메이트(221 mg, 1.9 mmol), 잔트포스(72.9 g, 0.13 mmol) 및 K3PO4(534 mg, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤으로 10 분 동안 탈기하고 Pd2(dba)3(57.7 mg, 0.063 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 100 ℃에서 18 시간 동안 밀봉된 바이알에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 반응 혼합물을 EtOAc(5 mL)로 세척하면서 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하였다. 여과액을 물 사이에 배분하고 유기층을 분리하였다. 수상을 EtOAc로 2회 추가 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과하고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 사이클로헥산 중 0 내지 100% DCM으로 용리하는 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(303 mg, 54% 수율)을 수득하였다. LCMS(방법 D): RT = 4.86 분, m/z: 448.0 [M+H+].
단계 7. {3,5- 다이클로로 -4-[7- 플루오로 -4-(6- 하이드록시메틸피리미딘 -4- 일아미노 )- 티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일] 페닐 }- 카밤산 t-부틸 에스터
다이옥산(5 mL) 중 [3,5-다이클로로-4-(4-클로로-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)페닐]-카밤산 t-부틸 에스터(150 mg, 0.33 mmol)의 용액에 (6-아미노피리미딘-4-일)메탄올(45 mg, 0.36 mmol), 잔트포스(19.4 mg, 0.033 mmol) 및 Cs2CO3(218.3 mg, 0.67 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10 분 동안 아르곤으로 탈기한 후 Pd2(dba)3(57.7 mg, 0.063 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 100 ℃에서 18 시간 동안 밀봉된 바이알에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 반응 혼합물을 EtOAc(5 mL)로 세척하면서 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하였다. 생성된 잔사를 사이클로헥산 중 0 내지 80% EtOAc로 용리하는 실리가 겔 상에 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 포말로서 표제 화합물(102 mg, 58%)을 수득하였다. LCMS(방법 D): RT = 3.35 분, m/z: 538 [M+H+].
단계 8. {6-[2-(4-아미노-2,6- 다이클로로페닐 )-7- 플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘 -4- 일아미노 ]-피리미딘-4-일}-메탄올 다이하이드로클로라이드 염
50 ℃에서 질소 대기하에 HCl(다이옥산 중 4 N, 3 mL) 중 {3,5-다이클로로-4-[7-플루오로-4-(6-하이드록시메틸피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]페닐}-카밤산 t-부틸 에스터(102 mg, 0.19 mmol)의 혼합물을 5 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 침전물을 여과로 수집한 후 EtOAc 중 0 내지 5% MeOH로 용리하는 실리카 겔 상에 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 생성된 고체에 DCM(1 mL)을 첨가한 후 HCl(다이옥산 중 4 N, 1 mL)을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후 감압하에 농축하여 회백색 고체로서 표제 화합물(50 mg, 91% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00286
LCMS(방법 C): RT = 3.11 분, m/z: 437 [M+H+].
실시예 233
Figure pct00287
4-[4-(6- 메틸피리미딘 -4- 일아미노 )- 티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일]-3,5- 다이클로로벤즈아미딘 비스 포름에이트 염
MeOH(3 mL) 중 3,5-다이클로로-4-[4-(6-메틸피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]벤조니트릴(54 mg, 0.12 mmol)의 용액에 메탄올(0.054 mL, 0.24 mmol) 중 나트륨 메톡사이드의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 이 시간 후 메탄올(0.0082 mL, 0.14 mmol) 중 나트륨 메톡사이드의 추가 부분을 첨가하고 1 시간 동안 교반한 후 암모늄 클로라이드(7.0 mg, 7.1 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 실온으로 냉각한 후 추가 암모늄 클로라이드(11.4 mg, 0.21 mmol)를 첨가하고 추가 5 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압하에 농축하였다. 생성된 잔사를 역상 HPLC(25 분 구배 5 내지 50% 상에 페노메넥스 게미니 5μm C18, CH3CN/H2O 중 HCO2H(0.1%))로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(5.6 mg, 10% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00288
LCMS(방법 C): RT = 2.06 분, m/z: 412 [M+H+].
실시예 234
Figure pct00289
3- 클로로 -5- 플루오로 -2-[4-(6- 하이드록시메틸피리미딘 -4- 일아미노 )- 티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일] 벤조니트릴 하이드로클로라이드
단계 1. 2-아미노-3- 클로로 -5- 플루오로벤조니트릴
아세토니트릴(200 mL) 중 2-아미노-5-플루오로벤조니트릴(9.90 g, 72.8 mmol)의 용액에 여러 부분 중 N-클로로숙신이미드(10.7 g, 80.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 16 시간 동안 가열한 후 냉각하고 감압하에 약 100 mL로 농축하였다. 잔사를 물(1 L) 위에 붓고 생성된 침전물을 여과하고 물로 세척하고 건조하여(진공하에 50 ℃) 연한 갈색 고체로서 표제 화합물(12.37 g, 100%)을 수득하였다.
Figure pct00290
단계 2. 2- 브로모 -3- 클로로 -5- 플루오로벤조니트릴
0 ℃에서 아세토니트릴(130 mL) 중 2-아미노-3-클로로-5-플루오로벤조니트릴(5.0 g, 29 mmol) 및 구리(II) 브로마이드(7.8 g, 35 mmol)의 혼합물에 t-부틸 니트라이트(4.2 mL, 35 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하면서 실온으로 천천히 가온하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 감압하에 원래 부피의 약 절반까지 농축하고 잔사를 물(1 L) 위에 붓고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카 상에 크로마토그래피(펜탄 중 20% 다이에틸 에터)로 정제하여 크림색 고체로서 표제 화합물(5.4 g, 79%)을 수득하였다.
Figure pct00291
단계 3. 3- 클로로 -5- 플루오로 -2- 티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일- 벤조니트릴
150 ℃에서 다이메틸포름아미드(15 mL) 중 티아졸로[5,4-c]피리딘(0.5 g, 3.67 mmol), 2-브로모-3-클로로-5-플루오로벤조니트릴(1.3 g, 5.5 mmol), Pd(PPh3)4(0.42 g, 0.36 mmol), 구리(I) 요오다이드(70 mg, 0.37 mmol) 및 세슘 카보네이트(3.9 g, 12 mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 5 분 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을 실리카 상에 크로마토그래피(DCM 중 10% 다이에틸 에터)로 정제하여 고체(0.22 g)를 수득하였다. 반응물을 동일한 규모에서 반복하고, 두 반응물을 합한 생성물을 실리카 상에 크로마토그래피(DCM 중 5% 다이에틸 에터)로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(0.30 g, 14%)을 수득하였다.
Figure pct00292
단계 4. 3- 클로로 -5- 플루오로 -2-(5- 옥시티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일)- 벤조니트릴
DCM(4 mL) 중 3-클로로-5-플루오로-2-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일-벤조니트릴(163 mg, 0.56 mmol)의 용액에 메틸트라이옥소레늄(VII)(15 mg, 0.06 mmol) 및 과산화수소(물 중 27%, 0.08 mL, 1.11 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 격렬하게 16 시간 동안 교반하였다. 메틸트라이옥소레늄(VII)(5 mg) 및 과산화수소(0.04 mL)의 추가 부분을 첨가하고 5 시간 동안 계속하여 교반하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 수성 나트륨 바이카보네이트로 처리하고, 상을 분리하고 수상을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 세척액을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 생성된 잔사를 다이에틸 에터로 2회 마쇄하고 건조하여(진공하에 50 ℃) 백색 고체로서 표제 화합물(154 mg, 90%)을 수득하였다.
Figure pct00293
LCMS(방법 F): RT = 2.34, m/z: 306 [M+H+].
단계 5. 3- 클로로 -2-(4- 클로로티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일)-5- 플루오로벤조니트릴
DCE(2.5 mL) 중 3-클로로-5-플루오로-2-(5-옥시티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-벤조니트릴(154 mg, 0.50 mmol)의 현탁액에 인 옥시클로라이드(0.15 mL, 1.62 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70 ℃에서 가열하였다. 6 시간 후 인 옥시클로라이드(6 방울)의 추가 부분을 첨가하고 16 시간 동안 계속하여 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 수성 나트륨 바이카보네이트로 처리하고, 상을 분리하고 수상을 DCM으로 5회 추출하였다. 합한 유기 세척액을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 조질 잔사를 실리카 상에 크로마토그래피(사이클로헥산 중 10 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(118 mg, 73%)을 수득하였다.
Figure pct00294
LCMS(방법 D): RT = 3.84, m/z: 324 [M+H+].
단계 6. 2-(4- 브로모티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일)-3- 클로로 -5- 플루오로벤조니트릴
프로피오니트릴(3.5 mL) 중 3-클로로-2-(4-클로로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-5-플루오로벤조니트릴(118 mg, 0.36 mmol)의 현탁액에 브로모트라이메틸실란(0.15 mL, 1.1 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 50 ℃에서 7 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 수성 나트륨 바이카보네이트로 처리하고 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 세정액을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하여 황색 고체로서 표제 화합물(133 mg, 100%)을 수득하였다.
Figure pct00295
LCMS(방법 D): RT = 3.88, m/z: 368 [M+H+].
단계 7. 3- 클로로 -5- 플루오로 -2-[4-(6- 하이드록시메틸피리미딘 -4- 일아미 노)- 티아졸로[5,4-c]피리딘 -2-일] 벤조니트릴 하이드로클로라이드
80 ℃에서 아르곤하에 1,4-다이옥산(2 mL) 중 2-(4-브로모티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-3-클로로-5-플루오로벤조니트릴(98 mg, 0.26 mmol), (6-아미노피리미딘-4-일)-메탄올(33 mg, 0.26 mmol), Pd2(dba)3(12 mg, 0.013 mmol), 잔트포스(15 mg, 0.026 mmol) 및 세슘 카보네이트(219 mg, 0.67 mmol)의 혼합물을 16 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 5회 추출한 후 DCM 중 메탄올(10%)로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을 실리카 상에 크로마토그래피(사이클로헥산 중 20 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 자유 염기의 표제 화합물(41 mg, 38%)을 수득하였다. 상기 화합물을 DCM(2 mL) 및 2-프로판올(0.5 mL) 중에 현탁하고, 2-프로판올(1.25 N, 1 mL) 중 염화 수소의 용액을 첨가하고 생성된 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 생성된 잔사를 다이에틸 에터로 3회 마쇄하고 건조하여(진공하에 50 ℃) 회백색 고체로서 표제 화합물(44 mg)을 수득하였다.
Figure pct00296
또한 하기 표 3에 나타낸 추가 화합물을 상기 과정에 따라 제조하였다.
[표 3]
Figure pct00297
Figure pct00298
Figure pct00299
구체적으로는 2010년 9월 15일자 미국 가출원 제 61/383,273 호(전체가 참고로서 본원에 혼입됨)에 언급되어 있다. 본 발명이 어느 정도 상세하게 기재되고 예시되었을 지라도, 본 개시내용이 단지 예시적인 것이고, 부분의 조합 및 배열의 다양한 변화가 특허청구범위에 정의된 바와 같은 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않고 당업자에게 취해질 수 있는 것으로 이해된다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 전구약물 또는 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure pct00300

    상기 식에서,
    A는 CR3 또는 N이고;
    X는 CR15 또는 N이고;
    R1은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, -CF3, -OR6, -SR6, -OCF3, -CN, -NO2, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR6R7, -S(O)1-2R6, -S(O)1-2NR6R7, -NR6S(O)1-2R7, -NR6SO2NR6R7, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)NR6R7, -OC(O)NR6R7 또는 -NR6R7이고, 이때 R1은 둘다 동시에 수소일 수 없고, 이때 상기 알킬, 알케닐, 알키닐 및 사이클로알킬은 할로겐, 옥소, -CN, OR6, -NR6R7, C3-C6 사이클로알킬, 3 내지 6 원 헤테로사이클릴 또는 페닐에 의해 임의적으로 치환되고, 상기 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 페닐은 독립적으로 R10에 의해 임의적으로 치환되고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, -(C0-C3 알킬렌)CN, -(C0-C3 알킬렌)OR8, -(C0-C3 알킬렌)SR8, -(C0-C3 알킬렌)NR8R9, -(C0-C3 알킬렌)CF3, -O(C0-C3 알킬렌)CF3, -(C0-C3 알킬렌)NO2, -(C0-C3 알킬렌)C(O)R8, -(C0 -C3 알킬렌)C(O)OR8, -(C0-C3 알킬렌)C(O)NR8R9, -(C0-C3 알킬렌)NR8C(O)R9, -(C0-C3 알킬렌)S(O)1-2R8, -(C0-C3 알킬렌)NR8S(O)1-2R9, -(C0-C3 알킬렌)S(O)1-2NR8R9, -(C0-C3 알킬렌)(C3-C6 사이클로알킬), -(C0-C3 알킬렌)(3 내지 10 원 헤테로사이클릴), -(C0-C3 알킬렌)(5 내지 10 원 헤테로아릴) 또는 -(C0-C3 알킬렌)페닐이고, 이때 R2 및 R3은 각각 독립적으로 R10에 의해 임의적으로 치환되고;
    R4는 수소, -NR6-, -NR6R7, -NR6C(O)-, -NR6C(O)O-, -NR6C(O)NR7-, -NR6S(O)1-2- 또는 -NR6S(O)1-2NR7-이고;
    R5는 존재하지 않거나, 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 3 내지 10 원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 10 원 헤테로아릴이고, 이때 R5는 R10에 의해 임의적으로 치환되고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 C3-C6 사이클로알킬이고, 이때 상기 알킬, 알케닐, 알키닐 및 사이클로알킬은 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, 옥소, -CN, -OR11 또는 -NR11R12에 의해 임의적으로 치환되거나,
    R6 및 R7은 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, -OR11, -NR11R12, 또는 할로겐에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬에 의해 임의적으로 치환된 3 내지 6 원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 3 내지 6 원 헤테로사이클릴 또는 5 또는 6 원 헤테로아릴이고, 이때 상기 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 R10에 의해 임의적으로 치환되거나,
    R8 및 R9는 독립적으로 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, -NR11R12, 또는 C1-C6 알킬에 의해 임의적으로 치환된 3 내지 6 원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R10은 독립적으로 수소, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, -(C0-C3 알킬렌)CN, -(C0-C3 알킬렌)OR11, -(C0-C3 알킬렌)SR11, -(C0-C3 알킬렌)NR11R12, -(C0-C3 알킬렌)CF3, -(C0-C3 알킬렌)NO2, -C=NH(OR11), -(C0-C3 알킬렌)C(O)R11, -(C0-C3 알킬렌)C(O)OR11, -(C0-C3 알킬렌)C(O)NR11R12, -(C0-C3 알킬렌)NR11C(O)R12, -(C0-C3 알킬렌)S(O)1-2R11, -(C0-C3 알킬렌)NR11S(O)1-2R12, -(C0-C3 알킬렌)S(O)1-2NR11R12, -(C0-C3 알킬렌)(C3-C6 사이클로알킬), -(C0-C3 알킬렌)(3 내지 10 원 헤테로사이클릴), -(C0-C3 알킬렌)C(O)(3 내지 10 원 헤테로사이클릴), -(C0-C3 알킬렌)(5 내지 10 원 헤테로아릴) 또는 -(C0-C3 알킬렌)페닐이고, 이때 R10은 독립적으로 할로겐, 옥소, -CF3, -(C0-C3 알킬렌)OR13, -(C0-C3 알킬렌)NR13R14, -(C0-C3 알킬렌)C(O)R13, -(C0-C3 알킬렌)S(O)1-2R13, 또는 옥소, -CN 또는 할로겐에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬에 의해 임의적으로 치환되고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 5 또는 6 원 헤테로아릴 또는 3 내지 6 원 헤테로사이클릴이고, 이때 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 할로겐, 옥소, -CN, -OR16, -NR16R17, 또는 할로겐, -CN 또는 옥소에 의해 임의적으로 치환된 C1 -C6 알킬에 의해 임의적으로 치환되거나,
    R11 및 R12는 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, -OR16, -NR16R17, 또는 할로겐, 옥소 또는 OH에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬에 의해 임의적으로 치환된 3 내지 6 원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 또는 할로겐 또는 옥소에 의해 임의적으로 치환된 C1 -C6 알킬이거나,
    R13 및 R14는 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, 또는 할로겐 또는 옥소에 의해 임의적으로 치환된 C1 -C6 알킬에 의해 임의적으로 치환된 3 내지 6 원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R15는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -(C0-C3 알킬렌)CN, -(C0-C3 알킬렌)OR18, -(C0-C3 알킬렌)SR18, -(C0-C3 알킬렌)NR18R19, -(C0-C3 알킬렌)CF3, -O(C0-C3 알킬렌)CF3, -(C0-C3 알킬렌)NO2, -(C0-C3 알킬렌)C(O)R18, -(C0-C3 알킬렌)C(O)OR18, -(C0-C3 알킬렌)C(O)NR18R19, -(C0-C3 알킬렌)NR18C(O)R19, -(C0-C3 알킬렌)S(O)1-2R18, -(C0-C3 알킬렌)NR18S(O)1-2R19, -(C0-C3 알킬렌)S(O)1-2NR18R19, -(C0-C3 알킬렌)(C3-C6 사이클로알킬), -(C0-C3 알킬렌)(3 내지 6 원 헤테로사이클릴), -(C0-C3 알킬렌)(5 또는 6 원 헤테로아릴) 또는 -(C0-C3 알킬렌)페닐이고;
    R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, 또는 할로겐 또는 옥소에 의해 임의적으로 치환된 C1 -C6 알킬이거나,
    R16 및 R17은 이들이 부착된 원자와 함께 할로겐, 옥소, 또는 옥소 또는 할로겐에 의해 임의적으로 치환된 C1 -C6 알킬에 의해 임의적으로 치환된 3 내지 6 원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R18 및 R19는 각각 독립적으로 수소, 또는 할로겐 또는 옥소에 의해 임의적으로 치환된 C1 -C6 알킬이고;
    2-(2-클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘, 2-(티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)아닐린, 2-페녹시-N-(2-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일-페닐)-프로판아미드, N-(2-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일페닐)-벤젠프로판아미드, 2-(2-메틸페닐)-티아졸로[5,4-c]피리딘, 2-[2-메톡시-4-(메틸티오)페닐]-티아졸로[5,4-c]피리딘 및 2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘을 제외한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    A가 CR3이고, X가 CR15인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    하나의 R1이 할로겐이고, 다른 R1이 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, C3-C4 사이클로알킬, -CF3, -OH, -O(C1-C3 알킬), -SH, -S(C1-C3 알킬), -OCF3, -CN, -NO2, -NHSO2CH3, -NHC(O)R7 또는 -NR6R7이고, 이때 상기 알킬 및 사이클로알킬이 할로겐, OR6, -NR6R7 또는 페닐에 의해 임의적으로 치환되는 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 Cl인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 수소인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, -CN, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -C(O)R8 또는 -S(O)1-2(C1-C3 알킬)이고, 이때 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐이 독립적으로 할로겐, 옥소, -OR11 또는 -NR11R12에 의해 임의적으로 치환되는 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 수소 또는 -CN인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00301
    의 구조를 갖는 화학식 I의 부분이 하기 구조로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00302

    상기 식에서,
    물결선은 화학식 I에서 부착점을 나타낸다.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 수소, -NR6-, -NR6C(O)-, -NR6C(O)O- 또는 -NR6C(O)NR7-인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 C1-C6 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 페닐, 3 내지 10 원 헤테로사이클릴 또는 5 내지 10 원 헤테로아릴이고, R10에 의해 임의적으로 치환되는 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CN, -CH2NH2, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2NH2 페닐 또는 하기 구조로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00303

    Figure pct00304

    Figure pct00305

    Figure pct00306

    Figure pct00307

    상기 식에서,
    물결선은 화학식 I에서 R5의 부착점을 나타낸다.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R10이 F, -CN, 메틸, 에틸, 이소프로필, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(OH)CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CF3, -OH, -OCH3, -NH2, -NHCH3, -NHC(O)CH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH2OH)2, -NHCH2CH2OH, -N(CH3)CH2CH2OH, -NHCH2C(CH3)2OH, -N(CH3)CH2C(CH3)2OH, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CH2티오모폴리닐 다이옥사이드, -CH2모폴리닐, -CH2사이클로프로필, -CH(OH)CH3, -CH(NH2)CH3, (R)-CH(OH)CH3, (R)-CH(NH2)CH3, (S)-CH(OH)CH3, (S)-CH(NH2)CH3 또는 하기 구조로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00308

    상기 식에서,
    물결선은 화학식 I에서 부착점을 나타낸다.
  13. 제 1 항에 있어서,
    2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(6-메틸-2-모폴리노피리미딘-4-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
    2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(2,6-다이메틸피리미딘-4-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
    N-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)사이클로프로판카복스아미드;
    N-(6-(아미노메틸)피리미딘-4-일)-2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
    4-[4-(2-아미노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-3,5-다이클로로-벤조니트릴;
    3-(6-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일아미노)피리미딘-4-일)사이클로부탄올;
    N-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)사이클로프로판카복스아미드;
    3-클로로-5-플루오로-4-[4-(6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-벤조니트릴;
    {3,5-다이클로로-4-[4-(6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-페닐}-메탄올;
    3,5-다이클로로-4-{4-[6-(2-하이드록시-에틸아미노)-피리미딘-4-일아미노]-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-벤조니트릴;
    3,5-다이클로로-4-{4-[5-(3-하이드록시-아제티딘-1-일)-피리미딘-4-일아미노]-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-벤조니트릴;
    2-[2-(2,6-다이클로로-4-시아노-페닐)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노]-이소니코티노니트릴;
    (2-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리딘-4-일)메탄올;
    N-(6-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)아세트아미드;
    1-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)-3-사이클로프로필우레아;
    1-(6-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)에탄-1,2-다이올;
    2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(2-메틸-6-모폴리노피리미딘-4-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
    N-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)사이클로프로판카복스아미드;
    6-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-카보니트릴;
    N-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)-2-(다이메틸아미노)아세트아미드;
    N-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)-2-하이드록시아세트아미드;
    2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일카바메이트;
    (6-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)메탄올;
    2-(4-(6-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)피페라진-1-일)에탄올;
    2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(1H-피라졸-4-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
    N-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
    2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(2-메틸-6-모폴리노피리미딘-4-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
    2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(6-모폴리노피리미딘-4-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
    2-(4-(6-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)에탄올;
    1-(6-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)아제티딘-3-올;
    2-((6-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)(메틸)아미노)에탄올;
    2,2'-(6-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일아잔다이일)다이에탄올;
    2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(피리딘-2-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
    2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(피리미딘-4-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
    2-(6-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일아미노)에탄올;
    N-4-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)피리미딘-4,6-다이아민;
    2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(2,6-다이메틸피리미딘-4-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
    2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(6-메틸-2-모폴리노피리미딘-4-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
    2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(6-모폴리노피리미딘-4-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
    2-(4-(6-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)-2-메틸피리미딘-4-일)피페라진-1-일)에탄올;
    2-(4-(6-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)에탄올;
    2-((6-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)(메틸)아미노)에탄올;
    2,2'-(6-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일아잔다이일)다이에탄올;
    (6-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)메탄올;
    1-(6-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)에탄-1,2-다이올;
    2-(6-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일아미노)에탄올;
    N-(2-(2-클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)사이클로프로판카복스아미드;
    2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(6-메틸피리미딘-4-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
    메틸 2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일카바메이트;
    메틸 2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일카바메이트;
    N-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)-2-하이드록시아세트아미드;
    2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(6-메틸피리미딘-4-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
    N-4-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)피리미딘-4,6-다이아민;
    1-사이클로프로필-3-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)우레아;
    2-(2-클로로페닐)-N-(2,6-다이메틸피리미딘-4-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
    1-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)-3-메틸우레아;
    N-4-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)-N6-메틸피리미딘-4,6-다이아민;
    N-4-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)-N6-메틸피리미딘-4,6-다이아민;
    2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(6-((다이메틸아미노)메틸)피리미딘-4-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
    2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(6-((다이메틸아미노)메틸)피리미딘-4-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
    N-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)-2-(다이메틸아미노)아세트아미드;
    6-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-카보니트릴;
    N-(6-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)아세트아미드;
    2-아미노-N-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
    2-아미노-N-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
    2-(6-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)프로판-2-올;
    2-(6-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)프로판-2-올;
    3-아미노-N-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
    1-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)-3-메틸우레아;
    3-아미노-N-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)프로판아미드;
    6-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)-N-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    (6-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)(모폴리노)메탄온;
    6-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)-N-메틸피리미딘-4-카복스아미드;
    (2-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리딘-4-일)메탄올;
    2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(4-메틸피리딘-2-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
    N-(4-(아미노메틸)피리미딘-2-일)-2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
    N-(4-(아미노메틸)피리미딘-2-일)-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
    6-[2-(2,6-다이클로로-4-시아노-페닐)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노]-니코티노니트릴;
    3,5-다이클로로-4-[4-(2,6-다이메틸-피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-벤조니트릴;
    사이클로프로판카복실산 [2-(2,6-다이클로로-4-시아노-페닐)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-아미드;
    3,5-다이클로로-4-[4-(피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-벤조니트릴;
    3,5-다이클로로-4-[4-(6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-벤조니트릴;
    1-[2-(2,6-다이클로로-4-시아노-페닐)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-3-메틸-우레아;
    3,5-다이클로로-4-[4-(6-모폴린-4-일-피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-벤조니트릴;
    3,5-다이클로로-4-(4-{6-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-피리미딘-4-일아미노}-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-벤조니트릴;
    3,5-다이클로로-4-[4-(5-하이드록시메틸-피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-벤조니트릴;
    3,5-다이클로로-4-[4-(4-하이드록시메틸-피리딘-2-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-벤조니트릴;
    3,5-다이클로로-4-[4-(6-다이메틸아미노메틸-피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-벤조니트릴;
    6-[2-(2,6-다이클로로-4-시아노-페닐)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-카복실산 아미드;
    N-{6-[2-(2,6-다이클로로-4-시아노-페닐)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일}-아세트아미드;
    3,5-다이클로로-4-[4-(5-하이드록시메틸-피리딘-2-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-벤조니트릴;
    3,5-다이클로로-4-[4-(6-메톡시-피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-벤조니트릴;
    3,5-다이클로로-4-[4-(5-메틸-피라진-2-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-벤조니트릴;
    3,5-다이클로로-4-[4-(6-메틸-피리다진-3-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-벤조니트릴;
    [2-(2,6-다이클로로-4-시아노-페닐)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-카밤산 메틸 에스터;
    3,5-다이클로로-4-[4-(6-메틸아미노-피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-벤조니트릴;
    4-[4-(6-아미노-피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-3,5-다이클로로-벤조니트릴;
    3,5-다이클로로-4-{4-[6-(2-하이드록시-2-메틸-프로필아미노)-피리미딘-4-일아미노]-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일}-벤조니트릴;
    3-클로로-4-[4-(2,6-다이메틸-피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-5-플루오로-벤조니트릴;
    1-[2-(2-클로로-4-시아노-6-플루오로-페닐)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-3-메틸-우레아;
    2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(피리미딘-4-일)티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민;
    2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(2,6-다이메틸피리미딘-4-일)티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민;
    [2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(6-메틸피리미딘-4-일)티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-아민;
    2-(4-(6-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일아미노)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)에탄올;
    3-클로로-5-플루오로-4-[4-(6-하이드록시메틸-피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-벤조니트릴;
    (6-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)(모폴리노)메탄온;
    2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(피리딘-2-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
    2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(4-메틸피리딘-2-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
    2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(피리다진-3-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
    6-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-카복스아미드;
    2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(피리다진-3-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
    2-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)이소니코티노니트릴;
    6-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리다진-3-카복스아미드;
    (6-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리다진-3-일)(모폴리노)메탄온;
    (6-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리다진-3-일)(모폴리노)메탄온;
    6-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)-N,N-다이메틸피리다진-3-카복스아미드;
    6-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)-N,N-다이메틸피리다진-3-카복스아미드;
    2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(피라진-2-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
    2-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)이소니코틴아미드;
    6-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리다진-3-카복스아미드;
    N-(6-(아미노메틸)피리미딘-4-일)-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
    2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(피라진-2-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
    5-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피라진-2-카복스아미드;
    이소프로필 2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일카바메이트;
    1-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)-3-(2-하이드록시에틸)우레아;
    4-[4-(6-아미노-2-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-3,5-다이클로로-벤조니트릴;
    3,5-다이클로로-4-[4-(6-에틸피리미딘-4-일아미노)티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-벤조니트릴;
    3,5-다이클로로-4-[4-(6-에틸피리미딘-4-일아미노)티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-벤즈아미드;
    4-[4-(6-아미노피리미딘-4-일아미노)티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-3-클로로-5-플루오로벤조니트릴;
    N-[2-(4-아미노-2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-피리미딘-4,6-다이아민;
    [2-(4-아미노-2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-(6-메틸피리미딘-4-일)-아민;
    {4-[4-(6-아미노피리미딘-4-일아미노)티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-3,5-다이클로로페닐}-메탄올;
    N-[2-(4-아미노메틸-2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-피리미딘-4,6-다이아민;
    [2-(4-아미노메틸-2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-(6-메틸피리미딘-4-일)-아민;
    [2-(2,6-다이클로로-4-메톡시페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-(6-메틸피리미딘-4-일)-아민;
    [2-(4-아제티딘-3-일-2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-(6-메틸피리미딘-4-일)-아민;
    [2-(2,6-다이클로로-4-사이클로프로필페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-(6-메틸피리미딘-4-일)-아민;
    I-{3,5-다이클로로-4-[4-(6-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-페닐}-아세트아미드;
    [2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-(6-메틸피리미딘-4-일)-아민;
    N-[2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-피리미딘-4,6-다이아민;
    [2-(2,6-다이클로로페닐)-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-(6-메틸피리미딘-4-일)-아민;
    [2-(2,6-다이클로로페닐)-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-카밤산 메틸 에스터;
    3,5-다이클로로-4-[7-플루오로-4-(6-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-벤조니트릴;
    2-[4-(6-아미노피리미딘-4-일아미노)티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-3-클로로벤조니트릴;
    3-클로로-2-[4-(6-하이드록시메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-벤조니트릴;
    2-[4-(6-아미노-2-메틸피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-3-클로로벤조니트릴;
    3-클로로-2-[7-플루오로-4-(6-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-벤조니트릴;
    3-클로로-2-[7-플루오로-4-(6-하이드록시메틸-피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-벤조니트릴;
    3-플루오로-2-[7-플루오로-4-(6-메틸피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-벤조니트릴;
    7-브로모-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(6-메틸피리미딘-4-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
    2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-(6-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸로[5,4-c]피리딘-7-카보니트릴;
    2-(2-시아노-6-플루오로페닐)-4-(6-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸로[5,4-c]피리딘-7-카보니트릴;
    (2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-4-(6-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸로[5,4-c]피리딘-7-일)메탄올;
    (1S,2S)-N-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)-2-플루오로사이클로프로판카복스아미드;
    (1R,2R)-N-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)-2-플루오로-사이클로프로판-카복스아미드;
    (1R,2S)-N-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)-2-(하이드록시메틸) 사이클로프로판-카복스아미드;
    (1S,2R)-N-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)-2-(하이드록시메틸)사이클로프로판-카복스아미드;
    2-(4-아미노-2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(6-메틸피리미딘-4-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
    사이클로프로필메틸 2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일카바메이트;
    2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(5-메틸피라진-2-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
    2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(5-메틸피라진-2-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
    5-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피라진-2-카보니트릴;
    (5-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피라진-2-일)메탄올;
    2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(6-메틸피리미딘-4-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
    사이클로프로필메틸 2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일카바메이트;
    2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(6-(모폴리노메틸)피리미딘-4-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
    2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(6-(모폴리노메틸)피리미딘-4-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
    (R)-1-(6-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)에탄올;
    (S)-1-(6-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)에탄올;
    (R)-1-(6-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)에탄올;
    (S)-1-(6-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피리미딘-4-일)에탄올;
    (R)-N-(6-(1-아미노에틸)피리미딘-4-일)-2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
    (S)-N-(6-(1-아미노에틸)피리미딘-4-일)-2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
    5-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피라진-2-카보니트릴;
    N-(5-(아미노메틸)피라진-2-일)-2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
    2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(5-((메틸아미노)메틸)피라진-2-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
    (5-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)피라진-2-일)메탄올;
    N-(5-(아미노메틸)피라진-2-일)-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
    2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(5-((메틸아미노)메틸)피라진-2-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
    6-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노)-N-메틸피리다진-3-카복스아미드;
    에틸 2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일카바메이트;
    에틸 2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일카바메이트;
    이소프로필 2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일카바메이트;
    1-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)-3-(2-하이드록시에틸)우레아;
    N2-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)피라진-2,5-다이아민;
    N2-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)피라진-2,5-다이아민;
    2-시아노-N-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)아세트아미드;
    N-(2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)-2-시아노아세트아미드;
    N-(6-사이클로프로필피리미딘-4-일)-2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
    2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(5-에틸피라진-2-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
    4-[(5-{[2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]아미노}피라진-2-일)메틸]-1λ6,4-티오모폴린-1,1-다이온;
    2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(5-메틸피리딘-2-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
    2-(2,6-다이클로로페닐)-N-(5-에틸피리딘-2-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
    2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(5-에틸피라진-2-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
    2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(5-(모폴리노메틸)피라진-2-일)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
    N-(6-(1-아미노에틸)피리미딘-4-일)-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-아민;
    3-플루오로-2-(4-(6-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)벤조니트릴;
    2-(4-(6-아미노피리미딘-4-일아미노)티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-3-플루오로벤조니트릴;
    3-플루오로-2-(4-(6-(하이드록시메틸)피리미딘-4-일아미노)티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)벤조니트릴;
    3-플루오로-2-(4-(6-(메틸아미노)피리미딘-4-일아미노)티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)벤조니트릴;
    N-(2-(2-시아노-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)사이클로프로판카복스아미드;
    (1S,2R)-N-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)-2-플루오로사이클로프로판카복스아미드;
    (1R,2S)-N-(2-(2,6-다이클로로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일)-2-플루오로사이클로프로판카복스아미드;
    N-[2-(4-아미노메틸-2,6-다이클로로페닐)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-2-메틸피리미딘-4,6-다이아민;
    사이클로프로판카복실산 [2-(4-아미노-2,6-다이클로로페닐)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-아미드;
    {6-[2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일}-메탄올;
    N-[2-(2-클로로-6-플루오로페닐)-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-2-메틸피리미딘-4,6-다이아민;
    N-[2-(2,6-다이클로로페닐)-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-피리미딘-4,6-다이아민;
    {6-[2-(2,6-다이클로로페닐)-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일}-메탄올;
    1-[2-(2,6-다이클로로페닐)-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-3-메틸-우레아;
    N-[2-(2,6-다이클로로페닐)-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-2-메틸피리미딘-4,6-다이아민;
    사이클로프로판카복실산 [2-(2,6-다이클로로-4-시아노-페닐)-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-아미드;
    3,5-다이클로로-4-[7-플루오로-4-(6-하이드록시메틸피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-벤조니트릴;
    4-[4-(6-아미노피리미딘-4-일아미노)-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-3,5-다이클로로벤조니트릴;
    3-클로로-2-[4-(6-메틸피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]벤조니트릴;
    사이클로프로판카복실산 [2-(2-클로로-6-시아노페닐)-티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-아미드;
    2-[4-(6-아미노피리미딘-4-일아미노)-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-3-클로로벤조니트릴;
    2-[4-(6-아미노-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-3-클로로벤조니트릴;
    사이클로프로판카복실산 [2-(2-클로로-6-시아노페닐)-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-아미드;
    2-[4-(6-아미노피리미딘-4-일아미노)-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-3-플루오로벤조니트릴;
    3-플루오로-2-[7-플루오로-4-(6-하이드록시메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-벤조니트릴;
    4-(6-아미노피리미딘-4-일아미노)-2-(2-클로로-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-7-카보니트릴;
    4-(6-아미노피리미딘-4-일아미노)-2-(2-시아노-6-플루오로페닐)티아졸로[5,4-c]피리딘-7-카보니트릴;
    5-클로로-4-(4-(2,6-다이메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)이소프탈로니트릴;
    4-(4-(6-아미노피리미딘-4-일아미노)티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-5-클로로이소프탈로니트릴;
    2-(4-(2,6-다이메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)벤젠-1,3,5-트라이카보니트릴;
    2-[4-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일아미노)-7-플루오로-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-3-클로로벤조니트릴;
    3-클로로-2-[7-플루오로-4-(2-하이드록시메틸-6-메틸피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-벤조니트릴;
    2-[4-(6-아미노-2-메틸피리미딘-4-일아미노)-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-3-플루오로벤조니트릴;
    3-클로로-2-[7-플루오로-4-(6-하이드록시메틸-2-메틸피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]벤조니트릴;
    {6-[2-(4-아미노-2,6-다이클로로페닐)-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일아미노]-피리미딘-4-일}-메탄올;
    4-[4-(6-메틸피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-3,5-다이클로로벤즈아미딘;
    3-클로로-5-플루오로-2-[4-(6-하이드록시메틸피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]벤조니트릴;
    2-[4-(2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-3-클로로벤조니트릴;
    3-클로로-2-[4-(6-하이드록시메틸-2-메틸피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-벤조니트릴;
    3-클로로-2-[4-(2-하이드록시메틸-6-메틸피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-벤조니트릴;
    [2-(4-아미노-2,6-다이클로로페닐)-7-플루오로티아졸로[5,4-c]피리딘-4-일]-(6-메틸피리미딘-4-일)-아민;
    3-클로로-5-플루오로-2-[4-(6-메틸피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]벤조니트릴; 및
    2-[4-(6-아미노-2-메틸피리미딘-4-일아미노)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일]-3-클로로-5-플루오로벤조니트릴
    로부터 선택되는 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클(vehicle)을 포함하는 약학 조성물.
  15. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료에 사용하기 위한 화합물.
  16. 염증성 질환의 치료를 위한 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  17. 천식, 염증성 장 질환, 크론(Crohn)병, 궤양성 대장염, 류마티스 관절염, 건선, 알레르기 비염, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 지연 과민 반응, 낭창 또는 다발성 경화증의 치료를 위한 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  18. 천식, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 류마티스 관절염, 건선, 알레르기 비염, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 지연 과민 반응, 낭창 또는 다발성 경화증의 치료용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  19. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    천식, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 류마티스 관절염, 건선, 알레르기 비염, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 지연 과민 반응, 낭창 또는 다발성 경화증의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  20. (a) 화학식 I의 화합물을 형성하기에 충분한 조건하에 하기 화학식 i의 화합물을 하기 화학식 iii의 화합물과 반응시키는 단계
    를 포함하는, 제 1 항의 화합물의 제조 방법:
    화학식 i
    Figure pct00309

    화학식 iii
    H-R4-R5
    상기 식에서,
    Lv는 이탈기이다.
  21. 상기 기재된 바와 같은 발명.
KR1020137009415A 2010-09-15 2011-09-14 아자벤조티아졸 화합물, 조성물 및 사용 방법 KR20130051507A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38327310P 2010-09-15 2010-09-15
US61/383,273 2010-09-15
PCT/EP2011/065892 WO2012035039A1 (en) 2010-09-15 2011-09-14 Azabenzothiazole compounds, compositions and methods of use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20130051507A true KR20130051507A (ko) 2013-05-20

Family

ID=44651779

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137009415A KR20130051507A (ko) 2010-09-15 2011-09-14 아자벤조티아졸 화합물, 조성물 및 사용 방법

Country Status (12)

Country Link
US (2) US8697708B2 (ko)
EP (1) EP2616072A1 (ko)
JP (1) JP5822934B2 (ko)
KR (1) KR20130051507A (ko)
CN (1) CN103209695A (ko)
AR (1) AR082974A1 (ko)
BR (1) BR112013006016A2 (ko)
CA (1) CA2812087A1 (ko)
MX (1) MX2013003019A (ko)
RU (1) RU2013114352A (ko)
TW (1) TW201217387A (ko)
WO (1) WO2012035039A1 (ko)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010083161A1 (en) 2009-01-13 2010-07-22 Konarka Technologies, Inc. Photovoltaic module
WO2010138414A1 (en) 2009-05-27 2010-12-02 Konarka Technologies, Inc. Reflective multilayer electrode
WO2012035039A1 (en) * 2010-09-15 2012-03-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Azabenzothiazole compounds, compositions and methods of use
JP2013542966A (ja) * 2010-11-19 2013-11-28 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ピラゾロピリジンならびにｔｙｋ２阻害剤としてのピラゾロピリジン及びそれらの使用
RU2641895C2 (ru) 2012-05-24 2018-01-23 Целльзом Лимитид ГЕТЕРОЦИКЛИЛЬНЫЕ ПИРИМИДИНОВЫЕ АНАЛОГИ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Tук2
KR102195194B1 (ko) * 2012-11-08 2020-12-24 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 ＩＬ-12, ＩＬ-23 및/또는 ＩＦＮα 반응의 조절제로서 유용한 아미드-치환된 헤테로시클릭 화합물
EP4008328A1 (en) 2013-06-26 2022-06-08 AbbVie Inc. Primary carboxamides as btk inhibitors
WO2015091584A1 (en) 2013-12-18 2015-06-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazolopyridine compounds, compositions and their use as tyk2 kinase inhibitors
CN106279211B (zh) * 2015-06-03 2020-09-15 北京大学 一种噻唑并嘧啶酮化合物及其制备方法和应用
EP3317258A4 (en) * 2015-07-01 2019-06-26 Pharmakea, Inc. LYSYL OXIDASE LIKE 2 INHIBITORS AND USES THEREOF
JP2017114820A (ja) * 2015-12-25 2017-06-29 宇部興産株式会社 １−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタン塩酸塩の製造方法
US20190086392A1 (en) 2016-03-21 2019-03-21 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherch Medicale) Methods for diagnosis and treatment of solar lentigo
CN108373476B (zh) * 2017-01-13 2021-06-01 成都地奥制药集团有限公司 一种激酶抑制剂及其制备和应用
EP4219470A1 (en) * 2017-01-17 2023-08-02 Astrazeneca AB Jak1 selective inhibitors
SG11202100240RA (en) * 2018-07-18 2021-02-25 Astrazeneca Ab A xinafoate salt of a jak inhibiting compound
WO2020092015A1 (en) 2018-11-02 2020-05-07 University Of Rochester Therapeutic mitigation of epithelial infection
TW202208347A (zh) 2020-05-06 2022-03-01 德商拜耳廠股份有限公司 作為殺蟲劑之新穎雜芳基***化合物
EP3944859A1 (en) 2020-07-30 2022-02-02 Assistance Publique Hôpitaux de Paris Method for treating immune toxicities induced by immune checkpoint inhibitors
AU2022335669A1 (en) 2021-08-25 2024-02-01 Bayer Aktiengesellschaft Novel pyrazinyl-triazole compounds as pesticides
WO2023055901A2 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Bristol-Myers Squibb Company Methods for determining responsiveness to tyk2 inhibitors

Family Cites Families (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR208500A1 (es) 1972-06-14 1977-02-15 Merck & Co Inc Procedimiento para la preparacion de derivados de oxazolo(4,5-b)-piridinas
CU22545A1 (es) 1994-11-18 1999-03-31 Centro Inmunologia Molecular Obtención de un anticuerpo quimérico y humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico para uso diagnóstico y terapéutico
ES8401486A1 (es) 1981-11-10 1983-12-01 Wellcome Found Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de imidazo (4,5-c)piridina.
US4943533A (en) 1984-03-01 1990-07-24 The Regents Of The University Of California Hybrid cell lines that produce monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
JP2975679B2 (ja) 1989-09-08 1999-11-10 ザ・ジョーンズ・ホプキンス・ユニバーシティ ヒト神経膠腫のｅｇｆ受容体遺伝子の構造変化
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
DK0638071T3 (da) 1992-12-28 1997-10-27 Eisai Co Ltd Heterocykliske carboxylsyrederivater, der bindes til retenoidreceptorer (RAR)
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
ES2166368T3 (es) 1993-12-24 2002-04-16 Merck Patent Gmbh Inmunoconjugados.
US5654307A (en) 1994-01-25 1997-08-05 Warner-Lambert Company Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
IL112248A0 (en) 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
US5659039A (en) 1994-02-25 1997-08-19 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Quinophthalone compounds
US5808110A (en) 1994-07-21 1998-09-15 Akzo Nobel Nv Cyclic ketone peroxide formulations
US5804396A (en) 1994-10-12 1998-09-08 Sugen, Inc. Assay for agents active in proliferative disorders
US5543523A (en) 1994-11-15 1996-08-06 Regents Of The University Of Minnesota Method and intermediates for the synthesis of korupensamines
ATE446955T1 (de) 1995-03-30 2009-11-15 Pfizer Prod Inc Chinazolinone derivate
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508565D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
WO1996040210A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Imclone Systems Incorporated Antibody and antibody fragments for inhibiting the growth of tumors
DE69619114T2 (de) 1995-07-06 2002-10-02 Novartis Ag Pyrolopyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
NZ332119A (en) 1996-04-12 2001-08-31 Warner Lambert Co Quinazoline compounds which are irreversible inhibitors of tyrosine kinases
AR007857A1 (es) 1996-07-13 1999-11-24 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos fusionados como inhibidores de proteina tirosina quinasa, sus metodos de preparacion, intermediarios uso en medicina ycomposiciones farmaceuticas que los contienen.
ID18494A (id) 1996-10-02 1998-04-16 Novartis Ag Turunan pirazola leburan dan proses pembuatannya
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
US6002008A (en) 1997-04-03 1999-12-14 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
US6235883B1 (en) 1997-05-05 2001-05-22 Abgenix, Inc. Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
ES2201484T3 (es) 1997-05-06 2004-03-16 Wyeth Holdings Corporation Utilizacion de compuestos de quinazolina para el tratamiento de la enfermedad de la poliquistosis renal.
ZA986732B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
ZA986729B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
TW436485B (en) 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
CN1278176A (zh) 1997-11-06 2000-12-27 美国氰胺公司 喹唑啉衍生物作为用于治疗结肠息肉的酪氨酸激酶抑制剂的应用
DE69904358T2 (de) 1998-11-19 2003-04-17 Warner Lambert Co N- 4-(3-chloro-4-fluoro-phenylamino)-7-(3-morfolin-4-yl-propoxy)-chinazolin-6-yl -akrylamid, ein irreversibler tyrosin-kinasen hemmer
EP1221444B1 (en) 1999-07-02 2005-08-31 Eisai Co., Ltd. Fused imidazole compounds and remedies for diabetes mellitus
GB0007934D0 (en) 2000-03-31 2000-05-17 Darwin Discovery Ltd Chemical compounds
GB0106953D0 (en) 2001-03-20 2001-05-09 Univ Aberdeen Neufofibrillary labels
NZ535603A (en) 2002-03-20 2007-10-26 Metabolex Inc Substituted phenylacetic acids
JP2005530763A (ja) 2002-05-13 2005-10-13 アイシーエージェン，インコーポレイティド カリウム・チャネル調節物質としてのビス−ベンズイミダゾール及び関連化合物
US7129239B2 (en) 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
AU2003270701B2 (en) 2002-10-31 2009-11-12 Amgen Inc. Antiinflammation agents
JP4842829B2 (ja) 2003-10-31 2011-12-21 武田薬品工業株式会社 含窒素縮合複素環化合物
US20050153989A1 (en) 2004-01-13 2005-07-14 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
US20080269238A1 (en) * 2004-04-01 2008-10-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Thiazolopyrimidine Derivative
CA2565037A1 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Cv Therapeutics, Inc. Purine derivatives as a1 adenosine receptor antagonists
RU2007107167A (ru) 2004-07-30 2008-09-10 Метилджин, Инк. (Ca) Ингибиторы передачи сигнала рецептора vegf и рецептора hgf
US20090163476A1 (en) 2005-03-03 2009-06-25 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. N-Phenyl Benzamide Derivatives as Sirtuin Modulators
CN101248080B (zh) 2005-05-20 2012-09-05 梅特希尔基因公司 Vegf受体和hgf受体信号的抑制剂
US20070032493A1 (en) 2005-05-26 2007-02-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating B cell regulated autoimmune disorders
CN101282974A (zh) * 2005-08-04 2008-10-08 西特里斯药业公司 作为sirtuin调节剂的咪唑并吡啶衍生物
WO2007019345A1 (en) * 2005-08-04 2007-02-15 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Imidazopyridine derivatives as sirtuin modulating agents
WO2007039797A1 (en) 2005-10-03 2007-04-12 Pfizer Products Inc. Use of cannabinoid receptor-1 antagonist for treating inflammation and arthritis
JP5301999B2 (ja) 2005-10-31 2013-09-25 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｃｅｔｐ阻害薬
RU2461557C2 (ru) 2006-04-04 2012-09-20 Файброджен, Инк. Соединения пирроло- и тиазолопиридина (варианты) и фармацевтическая композиция на их основе
WO2007145957A1 (en) 2006-06-09 2007-12-21 Merck & Co., Inc. Inhibitors of janus kinases
AR063946A1 (es) 2006-09-11 2009-03-04 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas pirimidinas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmaceuticas que las comprenden.
US7915268B2 (en) 2006-10-04 2011-03-29 Wyeth Llc 8-substituted 2-(benzimidazolyl)purine derivatives for immunosuppression
CA2666940A1 (en) 2006-10-20 2008-05-02 N.V. Organon Purines as pkc-theta inhibitors
WO2009027732A1 (en) 2007-08-24 2009-03-05 Astrazeneca Ab 5-6-bicyclic heteroaromatic compounds with antibacterial activity
CN101932587A (zh) * 2007-09-24 2010-12-29 吉宁特有限公司 噻唑并嘧啶pi3k抑制剂化合物及使用方法
EA201070579A1 (ru) * 2007-11-08 2010-12-30 Сертрис Фармасьютикалз, Инк. Солюбилизированные тиазолопиридины
US20090170842A1 (en) 2007-11-14 2009-07-02 University Of Kansas Brca1-based breast or ovarian cancer prevention agents and methods of use
TW200930369A (en) 2007-11-15 2009-07-16 Astrazeneca Ab Bis-(sulfonylamino) derivatives in therapy
CA2705011A1 (en) 2007-11-21 2009-05-28 Abbott Laboratories Biaryl substituted diazabicycloalkane derivatives
CA2707046A1 (en) 2007-11-28 2009-06-11 Nathanael S. Gray Small molecule myristate inhibitors of bcr-abl and methods of use
TW201000099A (en) 2008-06-20 2010-01-01 Amgen Inc S1P1 receptor agonists and use thereof
FR2934265B1 (fr) 2008-07-23 2010-07-30 Sanofi Aventis Derives de carbamates d'alkylthiazoles, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2733966A1 (en) 2008-08-12 2010-02-18 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Benzoxazoles, benzthiazoles and related analogs as sirtuin modulators
WO2010019762A1 (en) 2008-08-13 2010-02-18 Jenrin Discovery Purine compounds as cannabinoid receptor blockers
CA2739488A1 (en) 2008-10-15 2010-04-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Fused heteroaryl diamide compounds useful as mmp-13 inhibitors
WO2010054285A2 (en) 2008-11-10 2010-05-14 National Health Research Institutes Fused bicyclic and tricyclic pyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
KR101126736B1 (ko) * 2008-11-27 2012-04-12 주식회사 레고켐 바이오사이언스 티로신 키나아제 저해 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 포함하는 약학적 조성물
UA104010C2 (en) 2008-12-18 2013-12-25 Эли Лилли Энд Компани Purine compounds
JP5576403B2 (ja) 2009-02-06 2014-08-20 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド γ分泌酵素調節物質としての新規置換二環複素環化合物
TWI461425B (zh) 2009-02-19 2014-11-21 Janssen Pharmaceuticals Inc 作為伽瑪分泌酶調節劑之新穎經取代的苯并唑、苯并咪唑、唑并吡啶及咪唑并吡啶衍生物類
JP2012532102A (ja) 2009-06-30 2012-12-13 シガ・テクノロジーズ・インコーポレーテッド デングウイルス感染の治療法および予防法
AR078675A1 (es) 2009-10-20 2011-11-23 Cellzome Ltd Derivados de pirazolo[3,4-d]pirimidina inhibidores de jak quinasas, composiciones farmaceuticas que los comprenden, metodo para prepararlos y uso de los mismos para el tratamiento o profilaxis de trastornos inmunologicos, inflamatorios y autoinmunes.
JP2013522267A (ja) 2010-03-17 2013-06-13 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー イミダゾピリジン化合物、組成物、および使用法
WO2011134831A1 (en) 2010-04-30 2011-11-03 Cellzome Limited Pyrazole compounds as jak inhibitors
WO2012035039A1 (en) * 2010-09-15 2012-03-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Azabenzothiazole compounds, compositions and methods of use
JP2014526538A (ja) 2011-09-20 2014-10-06 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー イミダゾピリジン化合物、組成物及び使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP5822934B2 (ja) 2015-11-25
EP2616072A1 (en) 2013-07-24
RU2013114352A (ru) 2014-10-20
US20120202788A1 (en) 2012-08-09
US8697708B2 (en) 2014-04-15
US20140171408A1 (en) 2014-06-19
CN103209695A (zh) 2013-07-17
CA2812087A1 (en) 2012-03-22
MX2013003019A (es) 2013-05-28
JP2013538223A (ja) 2013-10-10
TW201217387A (en) 2012-05-01
BR112013006016A2 (pt) 2016-06-07
AR082974A1 (es) 2013-01-23
WO2012035039A1 (en) 2012-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20130051507A (ko) 아자벤조티아졸 화합물, 조성물 및 사용 방법
KR20140009259A (ko) 피라졸로피리딘 및 tyk2 억제제로서 이의 용도
US20130096104A1 (en) Imidazopyridine compounds, compositions and methods of use
EP2348860B1 (en) Pyrazolopyrimidine jak inhibitor compounds and methods
RU2561104C2 (ru) Триазолопиридиновые соединения-ингибиторы jak и способы
EP2742040B1 (en) Indazole compounds, compositions and methods of use
MX2011012840A (es) Compuestos inhibidores de cinasa janus y metodos.
US20140206702A1 (en) Imidazopyridine compounds, compositions and methods of use
WO2016001341A1 (en) Sulfonylaminopyridine compounds, compositions and methods of use

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)