CN1129597C - 杂环化合物和以其为有效成分的抗肿瘤剂 - Google Patents

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Abstract

包含有苯并咪唑和吗啉取代的s-三嗪或嘧啶环的杂环化合物，或其医药上可接受的酸加成盐，该杂环化合物系由通式(I)所示，其中X和Y均为氮原子；或X和Y之一为氮原子而另一个为C-R7，式中R7代表氢原子或卤素原子；R1、R2、R4、R5、R6各代表氢原子或C1～C6烷基；且R3代表吗啉代、哌啶子基、哌嗪基、噻吗啉代、苯并咪唑基、氰基等。

Description

杂环化合物和以其为有效成分的抗肿瘤剂
技术领域
本发明涉及s-三嗪或嘧啶上有苯并咪唑和吗啉取代的杂环化合物或其医药上可接受的酸加成盐，以及以该杂环化合物为有效成分的抗肿瘤剂。
背景技术
s-三嗪〔1，3，5-三嗪〕衍生物、嘧啶衍生物在合成树脂、合成纤维、染料或农药各领域中已有研究，而且合成了许多化合物。此外，在医药领域，在抗肿瘤、抗炎症、镇痛、镇痉等各方面也有研究，尤其作为抗肿瘤剂三亚乙基蜜胺(Triethylenemelamine：TEM)的类似物开发的六甲基蜜胺(Hexamethylmelamine：HMM)是众所周知的〔B.L.Johnson等人，Cancer，42：2157-2161(1978)〕。
TEM作为烷基化剂是众所周知的，是具有基于杀细胞作用的抗肿瘤作用的s-三嗪衍生物。此外，HMM在欧洲已经作为对卵巢癌、肺小细胞癌的适用治疗药剂加以营销，它对固形癌的作用是引入瞩目的。
进而，s-三嗪衍生物中，兼备杀细胞作用和选择性芳香酶(aromatase)抑制作用的咪唑基-s-三嗪衍生物，已有人提出可作为***依赖性疾病(子宫内膜症、多囊胞性卵巢症、良性***症、子宫内膜癌、乳癌等)的治疗剂(PCT国际公开公报WO 93/17009)。
然而，HMM对固形癌的抗肿瘤谱或抗肿瘤活性强度还有改善余地。此外，就咪唑基-s-三嗪衍生物而言，与杀细胞作用相比，其芳香酶(aromatase)抑制作用是相当强的，当应用于***依赖性疾病以外的患者时，也要考虑到可能产生因***缺乏而引起***等的副作用，从而限定了它的应用范围，因此，希望开发一种不具有芳香酶(aromatase)抑制作用而对固形癌有效的药剂。
发明内容
本发明者等人，以HMM的抗肿瘤谱扩大或抗肿瘤作用增强为目的，锐意研究了s-三嗪和嘧啶衍生物，结果，令人惊讶地发现，有苯并咪唑和吗啉取代的通式(I)所示杂环化合物没有芳香酶(aromatase)抑制作用，而且与先有的s-三嗪衍生物、嘧啶衍生物相比有显著增强的抗肿瘤作用，从而完成了本发明。
本发明提供以通式(I)所示s-三嗪或嘧啶上有苯并咪唑和吗啉取代的杂环化合物或其医药上可接受的酸加成盐
Figure C9880938500051
〔式中，
X、Y均为氮原子，或其中有1个是氮原子而另一个是C-R7(R7表示氢原子或卤素原子)，
R1、R2、R4、R5、R6为氢原子或C1～C6烷基，
R3为吗啉代〔也可以有1～2个C1～C6烷基、三氟甲基、羟甲基、一卤代甲基或式-CH2NR8R9(R8是氢原子或C1～C6烷基，R9是氢原子、C1～C6烷氧羰基或苄基)基团取代〕，哌啶子基(也可以有羟基、乙酰氧基、氧代、亚乙二氧基或氨基C1～C6烷基取代)，哌嗪基(也可以有C1～C6烷基取代)，噻吗啉代，苯并咪唑基，氰基或式-NR10R11(R10、R11为氢原子、C1～C6烷基、羟基C1～C6烷基或吗啉代C1～C6烷基)〕。
作为本发明优选的化合物，其中，X、Y中有1个是氮原子。
作为本发明另一优选的化合物，其中，X、Y中有1个是氮原子，R1、R2均为甲基。
作为本发明另一优选的化合物，其中，X、Y中有1个是氮原子，R1、R2均为甲基，R3为吗啉代。
作为本发明另一优选的化合物，其中，X、Y中有1个是氮原子，R1、R2均为甲基，R3为吗啉代，R4、R5、R6均为氢原子。
作为本发明另一优选的化合物，其中，X、Y均为氮原子。
作为本发明另一优选的化合物，其中，X、Y均为氮原子，R1、R2均为甲基。
作为本发明另一优选的化合物，其中，X、Y均为氮原子，R1、R2均为甲基，R3为吗啉代。
作为本发明另一优选的化合物，其中，X、Y均为氮原子，R1、R2均为甲基，R3为吗啉代，R4、R5、R6均为氢原子。
本发明还提供以该杂环化合物为有效成分的抗肿瘤剂。
具体实施方式
本发明的杂环化合物可以用上述通式(I)表示，该式中各符号定义时所使用术语的含义和实例说明如下。
“C1～C6”若无限定，则系指碳数1～6的基团。
“C1～C6烷基”可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、正己基等直链状或支链状烷基。
“氨基C1～C6烷基”系指在上述“C1～C6烷基”定义的基团的任何一个碳原子上结合了氨基的基团。
“羟基C1～C6烷基”系指在上述“C1～C6烷基”定义的基团的任何一个碳原子上结合了羟基的基团。
“吗啉代C1～C6烷基”系指在上述“C1～C6烷基”定义的基团的任何一个碳原子上结合了吗啉代基的基团。
“C1～C6烷氧基”可以列举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等直链状或支链状烷氧基。
“卤素原子”可以列举氟、氯、溴、碘。
作为本发明的化合物，可以列举诸如以下化合物，但本发明不限定于这些化合物。
·2-(苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪
·2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪
·2-(5，6-二甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪
·4，6-二吗啉代-2-(2，5，6-三甲基苯并咪唑-1-基)-1，3，5-三嗪
·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，6-二甲基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪
·4-(顺-2，6-二甲基吗啉代)-2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪
·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(反-2，6-二甲基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪
·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪
·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(反-2，3-二甲基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪
·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(2-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪
·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪
·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(2-乙基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪
·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(2-氯甲基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪
·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(2-氟甲基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪
·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(2-羟甲基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪
·2-(苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(2-三氟甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪
·2-(苯并咪唑-1-基)-4，6-二(顺-2，6-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪
·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-6-(顺-2，6-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪
·4，6-二(顺-2，6-二甲基吗啉代)-2-(2，5，6-三甲基苯并咪唑-1-基)-1，3，5-三嗪
·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(反-2，3-二甲基吗啉代)-6-(顺-2，6-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪
·2-(苯并咪唑-1-基)-4-〔2-(叔丁氧羰基氨基甲基)吗啉代〕-6-吗啉代-1，3，5-三嗪
·2-(苯并咪唑-1-基)-4-〔2-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)吗啉代〕-6-吗啉代-1，3，5-三嗪
·2-(2-氨基甲基吗啉代)-4-(苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪
·4-(顺-2，6-二甲基吗啉代)-2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)-6-噻吗啉代-1，3，5-三嗪
·2-(苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-哌啶子基-1，3，5-三嗪
·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(4-羟基哌啶子基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪
·2-(苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(4-氧代哌啶子基)-1，3，5-三嗪
·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(3-羟基哌啶子基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪
·2-(4-乙酰氧基哌啶子基)-4-(苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪
·2-(苯并咪唑-1-基)-4-〔3-(4-叔丁氧羰基氨基丁基)哌啶子基〕-6-吗啉代-1，3，5-三嗪
·2-(苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪
·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪
·2-(苯并咪唑-1-基)-4-氰基-6-吗啉代-1，3，5-三嗪
·2-(苯并咪唑-1-基)-4-二甲胺基-6-吗啉代-1，3，5-三嗪
·2-(苯并咪唑-1-基)-4-〔N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基〕-6-吗啉代-1，3，5-三嗪
·2-(苯并咪唑-1-基)-4-〔N，N-二(2-羟基乙基)氨基〕-6-吗啉代-1，3，5-三嗪
·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(N-乙基-N-2-吗啉代乙基)氨基-6-吗啉代-1，3，5-三嗪
·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(N-丁基-N-2-吗啉代乙基)氨基-6-吗啉代-1，3，5-三嗪
·2-(苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-噻吗啉代-1，3，5-三嗪
·2，4-二(苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪
·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷-8-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪
·2-(苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代嘧啶
·4-(苯并咪唑-1-基)-2，6-二吗啉代嘧啶
·2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代嘧啶
·2-(5，6-二甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代嘧啶
·4，6-二吗啉代-2-(2，5，6-三甲基苯并咪唑-1-基)嘧啶
·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，6-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶
·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(反-2，6-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶
·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶
·4-(苯并咪唑-1-基)-2-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶
·4-(苯并咪唑-1-基)-6-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-2-吗啉代嘧啶
·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(反-2，3-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶
·4-(苯并咪唑-1-基)-2-(反-2，3-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶
·4-(苯并咪唑-1-基)-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)-2-吗啉代嘧啶
·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶
·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(2-乙基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶
·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(2-氟甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶
·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(2-羟甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶
·2-(苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(2-三氟甲基吗啉代)嘧啶
·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(4-氧代哌啶子基)-6-吗啉代嘧啶
·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(3-羟基哌啶子基)-6-吗啉代嘧啶
·2-(苯并咪唑-1-基)-4，6-二(顺-2，6-二甲基吗啉代)嘧啶
·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-6-(顺-2，6-二甲基吗啉代)嘧啶
·2-(苯并咪唑-1-基)-4-〔2-(叔丁氧羰基氨基甲基)吗啉代〕-6-吗啉代嘧啶
·2-(2-氨基甲基吗啉代)-4-(苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶
4-(苯并咪唑-1-基)-2，6-二(顺-2，6-二甲基吗啉代)嘧啶
2-(苯并咪唑-1-基)-5-溴-4-(顺-2，6-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶
·2-(苯并咪唑-1-基)-5-溴-4-(反-2，6-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶
·2-(苯并咪唑-1-基)-5-溴-4，6-二吗啉代嘧啶
·4-(苯并咪唑-1-基)-5-溴-2，6-二吗啉代嘧啶
·2-(苯并咪唑-1-基)-5-溴-4-(反-2，3-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶
·4-(苯并咪唑-1-基)-5-溴-2-(反-2，3-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶
·4-(苯并咪唑-1-基)-5-溴-6-(反-2，3-二甲基吗啉代)-2-吗啉代嘧啶
·2-(苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-哌啶子基嘧啶
·2-(4-乙酰氧基哌啶子基)-4-(苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶
·2-(苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(哌嗪-1-基)嘧啶
·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-吗啉代嘧啶
·2-(苯并咪唑-1-基)-4-氰基-6-吗啉代嘧啶
·2-(苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-噻吗啉代嘧啶
·2，4-二(苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶
·4，6-二(苯并咪唑-1-基)-2-吗啉代嘧啶
本发明化合物，在其结构中有不对称碳原子的情况下，存在着源于不对称碳原子的异构体及其混合物(外消旋体)，这些全都包括在本发明化合物中。
此外，本发明化合物，作为药学上可接受的盐，也可以具有酸加成盐的形式。作为适当的盐，可以用无机酸盐例如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、磷酸盐等，有机酸盐例如乙酸盐、草酸盐、丙酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、丙酮酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐等。
〔制造步骤〕
通式(I)所示的本发明化合物，可以按照以下反应式所示，以氰脲酰氯或2，4，6-三氯嘧啶(化合物II)为起始原料，依次与苯并咪唑(化合物V)、吗啉(化合物VI)和HR(化合物VII)或***反应来制造
                   反应式
Figure C9880938500121
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y同上述定义，R是上述R3的定义中除氰基以外者)。
以下说明各制造步骤。
1)中间体III的制造步骤(i)…反应式(i)(式中，R4、R5、R6、X、Y同上述定义)
在溶剂中，在氯化氢捕获剂的存在下，使氰脲酰氯或2，4，6-三氯嘧啶(化合物II)与苯并咪唑(化合物V)反应，就可以得到中间体III。
作为这个反应中使用的氯化氢捕获剂，可以列举诸如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或吡啶等；作为溶剂，可以列举丙酮、甲苯、二甲苯、二噁烷、四氢呋喃或二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等。
这个反应中，相对于化合物II 1摩尔而言，与0.5～1.2摩尔化合物V在0.5～2摩尔氯化氢捕获剂的存在下在-15℃～-5℃的温度反应0.5～2小时，然后在室温进一步反应5～50小时。
要说明的是，也可以用化合物V苯并咪唑作为氯化氢捕获剂。
2)中间体IV的制造步骤(ii)(式中，R1、R2、R4、R5、R6、X、Y同上述定义)
在溶剂中，在氯化氢捕获剂的存在下，使上述制造步骤(i)得到的中间体III与吗啉(化合物VI)反应，就可以得到中间体IV。
作为这个反应中使用的氯化氢捕获剂，可以列举与上述制造步骤(i)的氯化氢捕获剂相同的那些；而作为溶剂，可以列举DMF、丙酮、甲苯、二甲苯、二氯乙烷、二氯甲烷等。
这个反应中，相对于中间体III 1摩尔而言，与0.5～1.2摩尔化合物VI在0.5～3摩尔氯化氢捕获剂的存在下在-5℃～0℃的温度反应0.5～3小时，然后在室温度进一步反应5～50小时。
要说明的是，也可以用化合物VI吗啉作为氯化氢捕获剂。3)化合物(I)的制造步骤(iii)
Figure C9880938500141
                                 …反应式(iii)(式中，R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y同上述定义)
在溶剂中，使上述制造步骤(ii)得到的中间体IV与***反应，或在氯化氢捕获剂的存在下与HR(化合物VII)反应，就可以得到本发明的化合物(I)。
作为这个反应中使用的氯化氢捕获剂，可以列举与上述制造步骤(i)的氯化氢捕获剂相同的那些；作为溶剂，可以列举DMF、二甲基亚砜(DMSO)、二甲苯、二氯乙烷等。具体地说，作为与***反应时的溶剂，较好是DMSO。
这个反应中，相对于中间体IV 1摩尔而言，与1～5摩尔的HR(化合物VII)或***在室温～140℃反应0.1～16小时。此外，在氯化氢捕获剂的存在下反应时，相对于中间体IV 1摩尔而言，使用1～5摩尔氯化氢捕获剂。
然而，当化合物(I)制造时，在化合物VI和化合物VII相同的情况下，让制造步骤(ii)、(iii)以一个单一步骤进行，就可以得到化合物(I)。在这种情况下，相对于化合物III 1摩尔而言，用2～2.2摩尔的化合物VI或VII在-10℃～5℃反应0.1～5小时，然后在室温进一步反应3～50小时，此外按照上述制造步骤(ii)的反应条件进行。
同样，在化合物V和化合物VII相同的情况下，也可以使制造步骤(i)、(iii)的反应一并进行而得到对应的中间体。在这种情况下，相对于中间体II 1摩尔而言，用2～4摩尔化合物V或VII在室温～120℃反应0.1～50小时，此外按照上述制造步骤(i)的反应条件进行。
而且，上述制造步骤(i)、(ii)、(iii)也可以以任何替换顺序进行，此时的反应条件变更可以在业内人士不言自明的范围内进行。
要说明的是，上述各步骤得到的生成物必要时可以用通常方法，例如萃取、浓缩、中和、过滤、重结晶、柱色谱法等，分离精制。
本发明的通式(I)化合物的酸加成盐可以用该领域内众所周知的各种方法制造。作为使用的适当酸，可以列举无机酸例如盐酸、硫酸、氢溴酸、硝酸、磷酸等，有机酸例如乙酸、草酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
以下说明通式(I)所示的本发明化合物的抗肿瘤效果。注意，试验1和2中的被试化合物序号对应于后述实施例的化合物序号。
而且，作为比较化合物，使用了以下的s-三嗪类抗肿瘤剂或***依赖性疾病治疗剂：
化合物A：2-(咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪〔国际公开公报(WO 93/17009)记载的代表例〕；
化合物B：六甲基蜜胺(HMM)；
化合物C：羟甲基·五甲基蜜胺(HMPMM：HMM的代谢活性型)。
试验1
添加了HEPES缓冲液(25mM)和卡那霉素(0.1mg/ml)的RPMI1640培养基又添加了10％胎牛血清的培养液中，在37℃、5％CO2的条件下培养维持的MCF-7人乳癌细胞用于试验。这种细胞通过向培养液中添加胰蛋白酶/EDTA制成单细胞悬浮液，将细胞数调整到每1ml4.0×104个。此外，将被试化合物溶解或悬浮在DMSO或RPMI 1640培养基中，把浓度调整到1.0×10-4～1.0×10-9M。
在96孔微平皿上的每1孔中，注入这种细胞悬浮液0.1ml和试样溶液或悬浮液0.1ml，在5％二氧化碳中于37℃培养72小时。
从各种试样浓度下的增殖抑制度算出50％增殖抑制浓度(GI50，μM)，其结果列于下表1。
表1
被试化合物  GI50(μM)   被试化合物  GI50(μM)
化合物1     2.9            化合物30    3.7
化合物2     3.3            化合物31    6.8
化合物3     3.7            化合物32    3.9
化合物4     3.8            化合物33    3.2
化合物6     7.2            化合物34    5.8
化合物7     1.0            化合物36    3.9
化合物8     3.9            化合物38    6.5
化合物9     1.2            化合物42    4.6
化合物11    1.7            化合物43    4.3
化合物12    3.9            化合物44    3.1
化合物14    2.3            化合物45    4.6
化合物16    4.8            化合物46    4.3
化合物18    6.3            化合物47    3.6
化合物19    3.2            化合物48    5.0
化合物20    2.8            化合物49    5.0
化合物21    1.1            化合物53    5.2
化合物22    2.2            化合物A     20
化合物23    3.9            化合物B   ＞100
化合物25    4.0            化合物C   ＞50
上述试验结果表明，与众所周知的比较化合物A、B、C相比，本发明化合物对人乳癌细胞有显著优异的抗肿瘤作用。要说明的是，本发明通式(I)中R1、R2均为甲基，R3为吗啉代，R4、R5、R6均为氢原子的化合物显示出特别优异的活性。
此外，本发明化合物即使在用人体非小细胞性肺癌细胞、人体结肠癌细胞进行的离体试验中也是有效的，因此，可望应用于各种人体固形癌治疗。
试验2
在C57BL/6雄性小鼠腹腔内培养的M 5076小鼠细网内皮肿瘤细胞用冷Hanks液稀释，给对照组每组10只、给药组每组7只的BDF1雄性小鼠(6周龄，体重25±2.5g)的左胸部皮下分别移植1.0×106个细胞。从移植次日起的9日内经腹腔内给药被试化合物悬浮在1％羟丙基纤维素(HPC)中配制的试样。肿瘤移植后第21日宰杀小鼠，摘除肿瘤，测定各组的肿瘤重量。
试样的效果以肿瘤增殖抑制率表示，从下式计算：
肿瘤增殖抑制率(％)＝(1-T/C)×100
       T：试样给药组的肿瘤重量
       C：对照组的肿瘤重量其结果列于表2中。
表2
被试化合物  给药量(mg/kg)    增殖抑制率(％)
化合物1         200                94.7
化合物9         200                98.6
化合物11        200                88.3
化合物19        200                98.1
化合物22        100                83.8
化合物A         70                 5.0
化合物B         100                38.8
上述试验结果表明，本发明化合物即使在活体试验中也显示出显著的癌细胞增殖抑制作用，即使与适量给药的比较化合物A、B给药时的增殖抑制作用相比也显示出显著优异的效果。
此外，即使上述试验中试样的给药途径改为经口给药的情况下，也发现本发明化合物显示出显著的癌细胞增殖抑制作用。
试验3
急性毒性测定如下：本发明化合物9或22用添加了1％羟丙基纤维素的蒸馏水配制，对BDF1雄性小鼠(6周龄，体重25±2.5g)经口或经腹腔内给药，观察14日，求出LD50。其结果是，所有化合物的LD50均为400～800mg/kg。
以下说明本发明化合物应用于哺乳类尤其人的情况下的给药方法、剂型、给药量。
本发明的化合物可以经口给药或非经口给药，作为经口给药的剂型，可以使用片剂、包衣片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、微胶囊剂、糖浆剂等，而作为非经口给药的剂型，可以使用注射剂(包括用时溶解后使用的注射用冻干剂型)、栓剂等。这些剂型的配制可以用药学上可接受的赋形剂、粘结剂、润滑剂、崩解剂、悬浮剂、乳化剂、防腐剂、稳定剂和分散剂，例如乳糖、白糖、淀粉、糊精、结晶纤维素、高岭土、碳酸钙、滑石、硬脂酸镁、蒸馏水或生理食盐水进行。
给药量因患者的症状、年龄、体重等而异，但成人的日剂量为200～2,000mg，可分2～3次给药。
发明的最佳实施形态
以下显示并更具体地说明本发明化合物的实施例，但本发明不限定于此。
实施例1)
2-(苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，6-二甲基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物1)
(1)氰脲酰氯10.0g(54mmol)的丙酮溶液(100ml)冷却到-5℃，慢慢滴加三乙胺4.7ml，进一步慢慢滴加吗啉7.5g(54mmol)。此反应液在相同温度下搅拌1小时，然后在室温搅拌1小时。向反应液中加水(500ml)、滤取析出的结晶、用少量丙酮洗涤、干燥，得到熔点155℃～157℃的2，4-二氯-6-吗啉代-1，3，5-三嗪无色结晶9.7g(收率：69％)。
(2)得到的2，4-二氯-6-吗啉代-1，3，5-三嗪6.0g(25mmol)的DMF溶液(100ml)冷却到-5℃，添加无水碳酸钾5g(36mmol)和苯并咪唑3.0g(35mmol)、搅拌30分钟后在室温进一步搅拌15小时。向反应溶液中加水(500ml)、滤取析出的结晶、用少量丙酮洗涤、干燥，得到熔点201℃～203℃的2-(苯并咪唑-1-基)-4-氯-6-吗啉代-1，3，5-三嗪无色结晶5.2g(收率：64％)。
(3)得到的2-(苯并咪唑-1-基)-4-氯-6-吗啉代-1，3，5-三嗪320mg(1.0mmol)的DMF溶液(20ml)中添加碳酸钾430mg(3.2mmol)和顺-2，6-二甲基吗啉140mg(1.2mmol)，在室温搅拌45分钟。反应液减压浓缩，得到的残渣中加二氯甲烷和水、摇荡，分离的有机层水洗后用无水硫酸镁干燥。减压下蒸出溶剂，残渣用硅胶柱色谱法精制，得到标题化合物无色结晶360mg(收率：90％)。熔点：195-197℃NMR(CDCl3)δ：1.30(6H，m)，2.5-2.8(2H，m)，3.6-3.8(2H，m)，3.8-4.0(8H，m)，4.5-4.7(2H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.83(1H，d，J＝9Hz)，8.36(1H，d，J＝9Hz)，8.97(1H，s)MS m/z：395(M+)
同实施例1)一样进行，从相应起始原料制造如下化合物。·2-(苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物2)性状：无色结晶熔点：222～224℃NMR(CDCl3)δ：3.8-4.0(16H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.8-7.9(1H，m)，8.3-8.4(1H，m)，8.97(1H，s)MS m/z：367(M+)·2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物3)性状：无色结晶熔点：218～220℃NMR(CDCl3)δ：2.95(3H，s)，3.7-3.8(8H，m)，3.7-3.9(8H，m)7.2-7.3(2H，m)，7.6-7.7(1H，m)，8.1-8.2(1H，m)MS m/z：381(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-4-氰基-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物4)性状：无色结晶熔点：271～273℃NMR(CDCl3)δ：3.7-4.1(8H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.83(1H，d，J＝8Hz)，8.37(1H，d，J＝8Hz)，8.95(1H，s)MS m/z：307(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(4-羟基哌啶子基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物5)性状：无色结晶熔点：201～203℃NMR(CDCl3)δ：1.5-1.7(2H，m)，1.9-2.1(2H，m)，3.4-3.6(2H，m)，3.8-4.1(9H，m)，4.3-4.5(2H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.81(1H，d，J＝9Hz)，8.39(1H，d，J＝9Hz)，8.99(1H，s)MS m/z：381(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(2-三氟甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪(化合物6)性状：无色结晶熔点：140～142℃NMR(CDCl3)δ：3.1-3.3(2H，m)，3.6-4.0(10H，m)，4.1-4.3(1H，m)，4.5-4.7(1H，m)，4.7-4.9(1H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.89(1H，d，J＝6Hz)，8.38(1H，d，J＝8Hz)，9.14(1H，brs)MS m/z：435(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物7)性状：无色结晶熔点：172～174℃NMR(CDCl3)δ：1.35(3H，d，J＝7Hz)，1.40(3H，d，J＝7Hz)，3.36(1H，dt，J＝5Hz，13Hz)，3.7-4.0(11H，m)，4.4-4.7(2H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.82(1H，dd，J＝2Hz，6Hz)，8.37(1H，dd，J＝2Hz，6Hz)，8.98(1H，s)MS m/z：395(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-6-(顺-2，6-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪(化合物8)性状：无色结晶熔点：204～206℃NMR(CDCl3)δ：1.2-1.5(12H，m)，2.5-2.8(2H，m)，3.36(1H，dt，J＝4Hz，13Hz)，3.6-4.0(5H，m)，4.4-4.8(4H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.82(1H，dd，J＝2Hz，6Hz)，8.37(1H，dd，J＝2Hz，6Hz)，8.98(1H，s)MS m/z：423(M+)2-(苯并咪唑-1-基)-4-(反-2，3-二甲基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物9)性状：无色结晶熔点：166～168℃NMR(CDCl3)δ：1.2-1.4(6H，m)，2.6-2.8(2H，m)，3.6-4.0(10H，m)，4.5-4.7(2H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.82(1H，dd，J＝2Hz，6Hz)，8.37(1H，dd，J＝2Hz，6Hz)，8.97(1H，d，J＝2Hz)MS m/z：395(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(反-2，3-二甲基吗啉代)-6-(顺-2，6-二甲基吗啉代)-1，3，5-三嗪(化合物10)性状：无色结晶熔点：189～191℃NMR(CDCl3)δ：1.2-1.4(12H，m)，2.5-2.8(2H，m)，3.1-3.4(1H，m)，3.5-3.8(4H，m)，3.9-4.1(1H，m)，4.3-5.8(4H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.82(1H，dd，J＝2Hz，6Hz)，8.37(1H，dd，J＝2Hz，6Hz)，8.98(1H，d，J＝2Hz)MS m/z：423(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物11)性状：无色结晶熔点：172～173℃NMR(CDCl3)δ：1.28(6H，s)，3.4-4.0(14H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.82(1H，dd，J＝2Hz，6Hz)，8.3-8.5(1H，m)，8.97(1H，s)MS m/z：395(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(2-乙基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物12)性状：无色结晶熔点：140～142℃NMR(CDCl3)δ：1.05(3H，t，J＝7Hz)，1.5-1.7(2H，m)，2.7-2.9(1H，m)，3.0-3.3(1H，m)，3.3-3.5(1H，m)，3.5-4.1(10H，m)，4.5-4.8(2H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.82(1H，dd，J＝2Hz，6Hz)，8.38(1H，dd，J＝2Hz，6Hz)，8.97(1H，s)MS m/z：395(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(2-氯甲基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物13)性状：无色结晶熔点：181～183℃NMR(CDCl3)δ：2.9-3.1(1H，m)，3.1-3.3(1H，m)，3.6-4.2(13H，m)，4.5-4.9(2H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.83(1H，d，J＝6Hz)，8.38(1H，d，J＝7Hz)，8.97(1H，s)MS m/z：415(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(反-2，6-二甲基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物14)性状：无色结晶熔点：210～212℃NMR(CDCl3)δ：1.2-1.3(6H，m)，3.4-3.5(1H，m)，3.7-4.1(12H，m)，4.1-4.2(1H，m)，7.3-7.4(2H，m)，7.8-7.9(1H，m)，8.3-8.4(1H，m)，8.97(1H，s)MS m/z：395(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-哌啶子基-1，3，5-三嗪(化合物15)性状：无色结晶熔点：160～162℃NMR(CDCl3)δ：1.5-1.8(6H，m)，3.7-4.0(12H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.81(1H，d，J＝9Hz)，8.39(1H，d，J＝9Hz)，8.99(1H，s)MS m/z：365(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(2-甲基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物16)性状：无色结晶熔点：159～161℃NMR(CDCl3)δ：1.30(3H，d，J＝6Hz)，2.7-2.9(1H，m)，3.0-3.3(1H，m)，3.5-4.1(11H，m)，4.5-4.7(2H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.82(1H，d，J＝6Hz)，8.38(1H，d，J＝8Hz)，9.14(1H，s)MS m/z：381(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(哌嗪-1-基)-1，3，5-三嗪(化合物17)性状：无色结晶熔点：202～205℃NMR(CDCl3)δ：2.96(4H，m)，3.7-4.0(12H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.81(1H，d，J＝9Hz)，8.38(1H，d，J＝9Hz)，8.98(1H，s)MS m/z：366(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-4-〔2-(叔丁氧羰基氨基甲基)吗啉代〕-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物18)性状：无色结晶熔点：155～158℃NMR(CDCl3)δ：1.46(9H，s)，2.8-3.0(1H，m)，3.1-3.3(2H，m)，3.4-3.7(2H，m)，3.7-4.0(10H，m)，4.5-4.7(2H，m)，4.8-5.0(1H，brs)，7.3-7.5(2H，m)，7.89(1H，d，J＝7Hz)，8.39(1H，d，J＝7Hz)，9.14(1H，s)MS m/z：496(M+)·2-(5，6-二甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物30)性状：无色结晶熔点：200～202℃NMR(CDCl3)δ：2.38(3H，s)，2.40(3H，s)，3.8-4.1(16H，m)，7.56(1H，s)，8.14(1H，s)，8.85(1H，s)MS m/z：395(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-4-〔2-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)吗啉代〕-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物31)性状：无色结晶熔点：112～118℃NMR(CDCl3)δ：2.2-2.4(3H，brs)，2.5-4.8(19H，m)，7.2-7.4(7H，m)，7.8-7.9(1H，m)，8.3-8.5(1H，brs)，8.98(1H，s)MS m/z：500(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(2-氟甲基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物32)性状：无色结晶熔点：194～196℃NMR(CDCl3)δ：2.9-3.3(2H，m)，3.6-4.0(9H，m)，4.0-4.2(1H，m)，4.4-4.8(5H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.83(1H，d，J＝7Hz)，8.36(1H，d，J＝7Hz)，8.97(1H，s)MS m/z：399(M+)·4-(顺-2，6-二甲基吗啉代)-2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物33)性状：无色结晶熔点：173～175℃NMR(CDCl3)δ：1.28(6H，d，J＝16Hz)，2.6-2.8(2H，m)，2.98(3H，s)，3.5-4.0(10H，m)，4.5-4.7(2H，m)，7.2-7.4(2H，m)，7.6-7.8(1H，m)，8.1-8.3(1H，m)MS m/z：409(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(2-羟甲基吗啉代)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物34)性状：无色结晶熔点：207～209℃NMR(CDCl3)δ：2.1-2.2(1H，m)，2.9-3.3(2H，m)，3.7-4.2(13H，m)，4.5-4.8(2H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.81(1H-，d，J＝9Hz)，8.37(1H，d，J＝9Hz)，9.00(1H，s)MS m/z：397(M+)·4，6-二(顺-2，6-二甲基吗啉代)-2-(2，5，6-三甲基苯并咪唑-1-基)-1，3，5-三嗪(化合物35)性状：无色结晶熔点：203～205℃NMR(CDCl3)δ：1.29(12H，d，J＝6Hz)，2.37(6H，s)，2.5-2.8(4H，m)，2.92(3H，s)，3.6-3.8(4H，m)，4.5-4.7(4H，m)，7.43(1H，s)，8.03(1H，s)MS m/z：465(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(3-羟基哌啶子基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物36)性状：无色结晶熔点：225～226℃NMR(CDCl3)δ：1.5-1.8(2H，m)，1.8-2.1(2H，m)，2.20(1H，d，J＝4Hz).3.5-4.2(12H，m)，4.2-4.4(1H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.80(1H，d，J＝9Hz)，8.37(1H，d，J＝9Hz)，8.96(1H，s)MS m/z：381(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(4-氧代哌啶子基)-1，3，5-三嗪(化合物37)性状：无色结晶熔点：220～222℃NMR(CDCl3)δ：2.58(4H，t，J＝6Hz)，3.8-3.9(4H，m)，3.9-4.0(4H，m)，4.1-4.3(4H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.83(1H，d，J＝9Hz)，8.38(1H，d，J＝9Hz)，8.99(1H，s)MS m/z：379(M+)·2-(4-乙酰氧基哌啶子基)-4-(苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物38)性状：无色结晶熔点：153～155℃NMR(CDCl3)δ：1.7-1.9(2H，m)，1.9-2.1(2H，m)，2.10(3H，s)，3.6-4.0(10H，m)，4.1-4.4(2H，m)，5.0-5.2(1H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.82(1H，d，J＝9Hz)，8.38(1H，d，J＝9Hz)，8.98(1H，s)MS m/z：423(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物39)性状：无色结晶熔点：210～212℃NMR(CDCl3)δ：2.37(3H，s)，2.4-2.6(4H，m)，3.7-4.1(12H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.83(1H，d，J＝9Hz)，8.38(1H，d，J＝9Hz)，8.98(1H，s)MS m/z：380(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-4-二甲胺基-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物40)性状：无色结晶熔点：135～137℃NMR(CDCl3)δ：3.20(3H，s)，3.29(3H，s)，3.7-4.0(8H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.82(1H，d，J＝9Hz)，8.44(1H，d，J＝9Hz)，9.00(1H，s)MS m/z：325(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-4-〔N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基〕-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物41)性状：无色结晶熔点：162～165℃NMR(CDCl3)δ：3.2-3.4(3H，m)，3.7-4.0(12H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.7-7.9(1H，m)，8.3-8.5(1H，m)，8.96(1H，s)MS m/z：355(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-4-〔N，N-二(2-羟基乙基)氨基〕-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物42)性状：无色结晶熔点：220～222℃NMR(CDCl3)δ：3.7-4.0(16H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.7-7.9(1H，m)，8.3-8.4(1H，m)，8.93(1H，s)MS m/z：385(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷-8-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物48)性状：无色结晶熔点：214～216℃NMR(CDCl3)δ：1.7-1.9(4H，m)，3.7-4.1(16H，m)，7.2-7.4(2H，m)，7.7-7.9(1H，m)，8.3-8.5(1H，m)，8.98(1H，s)MS m/z：423(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(N-乙基-N-2-吗啉代乙基)氨基-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物49)性状：无色结晶熔点：158～162℃NMR(CDCl3)δ：1.2-1.4(3H，m)，2.5-2.7(7H，m)，3.6-3.9(15H，m)，7.3-7.4(2H，m)，7.8-7.9(1H，m)，8.4-8.5(1H，m)，8.9-9.0(1H，m)MS m/z：438(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-4-〔3-(4-叔丁氧羰基氨基丁基)哌啶子基〕-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物50)性状：无色结晶熔点：143～145℃NMR(CDCl3)δ：1.2-2.0(22H，m)，2.6-2.9(1H，m)，2.9-3.2(2H，m)，3.7-4.0(8H，m)，4.4-4.8(2H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.8-7.9(1H，m)，8.3-8.5(1H，m)，8.98(1H，s)MS m/z：536(M+)·4-(顺-2，6-二甲基吗啉代)-2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)-6-噻吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物51)性状：无色结晶熔点：213～215℃NMR(CDCl3)δ：1.25(6H，d，J＝6Hz)，2.7-2.8(6H，m)，2.94(3H，s)，3.5-3.8(2H，m)，4.1-4.3(4H，m)，4.5-4.7(2H，m)，7.2-7.4(2H，m)，7.6-7.8(1H，m)，8.1-8.2(1H，m)MS m/z：425(M+)
实施例2)
·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，6-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶(化合物19)
(1)2，4，6-三氯嘧啶30.5g(167mmol)的DMF溶液(300ml)冷却到-5℃，加碳酸钾40g和苯并咪唑17.7g(150mmol)，搅拌30分钟。此反应溶液进一步在室温搅拌过夜。向反应溶液中加水500ml，滤取析出的结晶。得到粗结晶用硅胶柱色谱法精制，得到熔点173-175℃的2-(苯并咪唑-1-基)-4，6-二氯嘧啶无色结晶12.8g(收率：32％)  。
(2)得到的2-(苯并咪唑-1-基)-4，6-二氯嘧啶2.08g(7.85mmol)的DMF溶液冷却到-5℃，加无水碳酸钾3.0g(22mmol)和吗啉0.68g(7.85mmol)，搅拌30分钟。此反应溶液进一步在室温搅拌过夜，减压下浓缩，然后向残渣中加二氯甲烷和水、摇荡。有机层分离后水洗、用无水硫酸镁干燥、然后浓缩，得到的残渣用硅胶柱色谱法精制，得到熔点178-181℃的2-(苯并咪唑-1-基)-4-氯-6-吗啉代嘧啶1.90g(收率：77％)。
(3)得到的2-(苯并咪唑-1-基)-4-氯-6-吗啉代嘧啶318mg(1.00mmol)的二噁烷-水(4：1)溶液中加氢氧化钠100mg(4.3mmol)和顺-2，6-二甲基吗啉126mg(1.20mmol)，在80℃搅拌12小时。反应液在减压下浓缩，得到的残渣中加二氯甲烷和水、摇荡，有机层分离后水洗、用无水硫酸镁干燥。减压下蒸出溶剂，残渣用硅胶柱色谱法精制，得到标题化合物340mg(收率：86％)。性状：无色结晶熔点：196～197℃NMR(CDCl3)δ：1.30(6H，d，J＝6Hz)，2.65(2H，t，J＝12Hz)，3.6-3.8(6H，m)，3.85(4H，t，J＝10Hz)，4.15(2H，d，J＝12Hz)，5.45(1H，s)，7.2-7.4(2H，m)，7.82(1H，dd，J＝2Hz，6Hz)，8.37(1H，dd，J＝2Hz，6Hz)，8.95(1H，s)MS m/z：394(M+)
同实施例2)一样，从相应起始原料制造如下化合物。·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(反-2，6-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶(化合物20)性状：无色结晶熔点：185～187℃NMR(CDCl3)δ：1.29(6H，d，J＝7Hz)，3.3-3.5(2H，m)，3.6-3.9(10H，m)，4.1-4.2(2H，m)，5.43(1H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.82(1H，d，J＝6Hz)，8.38(1H，d，J＝6Hz)，8.96(1H，m)MS m/z：394(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(顺-2，3-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶(化合物21)性状：无色结晶熔点：163～165℃NMR(CDCl3)δ：1.37(3H，d，J＝7Hz)，1.39(3H，d，J＝7Hz)，3.3-3.5(1H，m)，3.6-4.2(13H，m)，5.44(1H，s)，7.2-7.4(2H，m)，7.82(1H，d，J＝9Hz)，8.38(1H，d，J＝9Hz)，8.96(1H，s)MS m/z：394(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(反-2，3-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶(化合物22)性状：无色结晶熔点：179～181℃NMR(CDCl3)δ：1.20(3H，d，J＝7Hz)，1.24(3H，d，J＝7Hz)，3.1-3.3(1H，m)，3.6-4.3(13H，m)，5.44(1H，s)，7.2-7.4(2H，m)，7.82(1H，d，J＝9Hz)，8.38(1H，d，J＝9Hz)，8.96(1H，s)MS m/z：394(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-噻吗啉代嘧啶(化合物23)性状：无色结晶熔点：242～244℃NMR(CDCl3)δ：2.71(4H，brs)，3.80(4H，brs)，3.8-4.0(4H，m)，4.1-4.3(4H，m)，5.45(1H，s)，7.3-7.5(2H，m)，7.82(1H，dd，J＝2Hz，7Hz)，8.38(1H，dd，J＝2Hz，7Hz)，8.97(1H，m)MS m/z：382(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(哌嗪-1-基)嘧啶(化合物24)性状：无色结晶熔点：190～193℃NMR(CDCl3)δ：3.01(4H，t，J＝5Hz)，3.6-3.8(8H，m)，3.85(4H，t，J＝5Hz)，5.48(1H，s)，7.3-7.5(2H，m)，7.81(1H，d，J＝9Hz)，8.40(1H，d，J＝9Hz)，8.97(1H，s)MS m/z：365(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-4-〔2-(叔丁氧羰基氨基甲基)吗啉代〕-6-吗啉代嘧啶(化合物25)性状：无色结晶熔点：183～185℃NMR(CDCl3)δ：1.47(9H，s)，2.8-3.0(1H，m)，3.0-3.2(1H，m)，3.2-3.3(1H，m)，3.4-3.6(1H，m)，3.6-3.8(5H，m)，3.8-3.9(4H，m)，4.0-4.2(2H，m)，4.2-4.4(2H，m)，4.9-5.0(1H，br)，5.48(1H，s)，7.3-7.5(2H，m)，7.83(1H，d，J＝8Hz)，8.36(1H，d，J＝8Hz)，8.95(1H，s)MS m/z：495(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代嘧啶(化合物43)性状：无色结晶熔点：247～249℃NMR(DMSO-d6)δ：3.6-3.8(16H，m)，5.90(1H，s)，7.29(1H，t，J＝8Hz)，7.37(1H，t，J＝8Hz)，7.72(1H，d，J＝8Hz)，8.37(1H，d，J＝8Hz)，9.08(1H，5)MS m/z：366(M+)·2，4-二(苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶(化合物44)性状：无色结晶熔点：276～278℃NMR(DMSO-d6)δ：3.7-4.0(8H，m)，7.14(1H，s)，7.3-7.5(4H，m)，7.7-7.9(2H，m)，8.35(1H，d，J＝8Hz)，8.45(1H，d，J＝8Hz)，9.16(1H，s)，9.21(1H，s)MS m/z：397(M+)·4-(苯并咪唑-1-基)-2，6-二吗啉代嘧啶(化合物45)性状：无色结晶熔点：231～233℃NMR(DMSO-d6)δ：3.6-3.8(16H，m)，6.55(1H，s)，7.2-7.5(2H，m)，7.74(1H，d，J＝7Hz)，8.29(1H，d，J＝7Hz)，9.01(1H，s)MS m/z：366(M+)·4，6-二(苯并咪唑-1-基)-2-吗啉代嘧啶(化合物46)性状：无色结晶熔点：301～303℃NMR(DMSO-d6)δ：3.8-4.0(8H，m)，7.41(2H，t，J＝7Hz)，7.46(2H，t，J＝7Hz)，7.65(1H，s)，7.80(2H，d，J＝7Hz)，8.43(2H，d，J＝7Hz)，9.21(2H，s)MS m/z：397(M+)·2-(苯并咪唑-1-基)-5-溴-4，6-二吗啉代嘧啶(化合物47)性状：无色结晶熔点：181～185℃NMR(CDCl3)δ：3.6-3.7(8H，m)，3.8-3.9(8H，m)，7.2-7.4(2H，m)，7.8-7.9(1H，m)， 8.3-8.4(1H，m)，8.92(1H，s)MS m/z：446(M+)
实施例3)
·2-(2-氨基甲基吗啉代)-4-(苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪·盐酸盐(化合物26)
·2-(苯并咪唑-1-基)-4-〔2-(叔丁氧羰基氨基甲基)吗啉代〕-6-吗啉代-1，3，5-三嗪(化合物18)(125mg，0.315mmol)在4N盐酸二噁烷溶液2ml中，在室温搅拌1小时。蒸出溶剂后加***5ml，滤取析出的结晶，用***10ml洗涤，得到标题化合物(95mg，收率90％)。性状：无色结晶熔点：＞250℃NMR(D2O)δ：2.9-3.2(3H，m)，3.4-3.8(11H，m)，3.8-4.0(1H，m)，4.1-4.4(2H，m)，7.2-7.4(2H，m)，7.36(1H，d，J＝7Hz)，7.98(1H，d，J＝8Hz)，9.09(1H，s)MS m/z：397[M+1]+
同实施例3)一样，从相应的起始原料制造如下化合物。
·2-(苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(1-哌嗪基)-1，3，5-三嗪·盐酸盐(化合物27)性状：无色结晶熔点：260-265℃NMR(D2O)δ：3.3-3.5(4H，m)，3.7-4.0(8H，m)，4.0-4.2(4H，m)，7.4-7.7(2H，m)，7.7-7.9(1H，m)，8.0-8.2(1H，m)，9.4-9.6(1H，br)MS m/z：367[M+1]+·2-(2-氨基甲基吗啉代)-4-(苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代嘧啶·盐酸盐(化合物28)性状：无色结晶熔点：94-96℃NMR(D2O)δ：2.6-2.8(1H，m)，2.9-3.2(3H，m)，3.3-3.8(9H，m)，3.8-4.2(4H，m)，5.40(1H，s)，7.3-7.5(2H，m)，7.61(1H，d，J＝8Hz)，8.0-8.1(1H，br)，9.44(1H，s)MS m/z：396[M+1]+
·2-(苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-(1-哌嗪基)嘧啶·盐酸盐(化合物29)性状：无色结晶熔点：266-270℃NMR(D2O)δ：3.4-3.5(4H，m)，3.5-3.7(4H，m)，3.8-4.0(8H，m)，5.56(1H，s)，7.5-7.7(2H，m)，7.78(1H，d，J＝8Hz)，8.17(1H，d，J＝8Hz)，9.65(1H，s)MS m/z：366[M+1]+
·2-(苯并咪唑-1-基)-4-(N-乙基-N-2-吗啉代乙基)氨基-6-吗啉代-1，3，5-三嗪·盐酸盐(化合物52)性状：无色结晶熔点：＞250℃NMR(D2O)δ：1.1-1.3(3H，m)，3.2-4.1(20H，m)，4.7-4.8(2H，m)，7.4-7.6(2H，m)，7.6-7.8(1H，m)，8.2-8.4(1H，m)，9.3-9.5(1H，m)MS m/z：439[M+1]+
·2-〔3-(4-氨基丁基)哌啶子基〕-4-(苯并咪唑-1-基)-6-吗啉代-1，3，5-三嗪·盐酸盐(化合物53)性状：无色结晶熔点：＞250℃NMR(D2O)δ：1.2-2.0(12H，m)，2.6-3.2(3H，m)，3.7-4.0(8H，m)，4.5-4.8(2H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.8-7.9(1H，m)，8.3-8.5(1H，m)，8.98(1H，s)MS m/z：437[M+1]+
产业上利用的可能性
本发明的化合物没有aromatase抑制作用，而且与先有的s-三嗪衍生物、嘧啶衍生物相比，有显著增强的抗肿瘤作用，可以应用于固形癌的治疗。

Claims (10)

1.通式(I)所示s-三嗪或嘧啶上有苯并咪唑和吗啉取代的杂环化合物或其医药上可接受的酸加成盐式中，
X、Y均为氮原子，或其中有1个是氮原子而另一个是C-R7，其中R7表示氢原子或卤素原子，
R1、R2、R4、R5、R6为氢原子或C1～C6烷基，
R3为吗啉代，其可以被1～2个C1～C6烷基、三氟甲基、羟甲基、一卤代甲基或式-CH2NR8R9基团取代，其中R8是氢原子或C1～C6烷基，R9是氢原子、C1～C6烷氧羰基或苄基；哌啶子基，其可以被羟基、乙酰氧基、氧代、亚乙二氧基或氨基C1～C6烷基取代；哌嗪基，其可以被C1～C6烷基取代；噻吗啉代；苯并咪唑基；氰基或式-NR10R11，其中R10、R11为氢原子、C1～C6烷基、羟基C1～C6烷基或吗啉代C1～C6烷基。
2.权利要求1记载的化合物，其中，X、Y中有1个是氮原子。
3.权利要求1记载的化合物，其中，X、Y中有1个是氮原子，R1、R2均为甲基。
4.权利要求1记载的化合物，其中，X、Y中有1个是氮原子，R1、R2均为甲基，R3为吗啉代。
5.权利要求1记载的化合物，其中，X、Y中有1个是氮原子，R1、R2均为甲基，R3为吗啉代，R4、R5、R6均为氢原子。
6.权利要求1记载的化合物，其中，X、Y均为氮原子。
7.权利要求1记载的化合物，其中，X、Y均为氮原子，R1、R2均为甲基。
8.权利要求1记载的化合物，其中，X、Y均为氮原子，R1、R2均为甲基，R3为吗啉代。
9.权利要求1记载的化合物，其中，X、Y均为氮原子，R1、R2均为甲基，R3为吗啉代，R4、R5、R6均为氢原子。
10.一种含有权利要求1记载的化合物的抗肿瘤剂。
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