CN1044811A - 杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

具式I的新颖杂环化合物
式中各基团定义详见说明书。
该类化合物可以应用于充血性心力衰竭的治疗。

Description

本发明涉及新型杂环化合物及其盐类，以及新型中间体。本发明还涉及含有这些新化合物的配方以及它们的制备方法。
在充血性心力衰竭的治疗中，可将本发明化合物做为强心剂，抗高血压剂及血管舒张药来使用。化合物为新的。
本发明中的新型化合物为具式Ⅰ的杂环化合物
其中Het表示下列基团之一;
其中R11，R13及R14表示独立的氢或低级烷基，Z表示S，O或NH;A表示化合价键，-CH＝CH-或-CH2-CH2-基;R1及R2独立地表示硝基，氰基，卤素，氨基，羰酰胺基，芳基，芳酰基，吡啶基，烷氧羰基，酰基，或下列基团之一;
Figure 901006459_IMG20
或-COCH2COOR8
其中R6表示氢或低级烷基，R8表示低级烷基，R7表示氰基或COOR10，其中R10表示氢或低级烷基或与R1与R2一起构成一个取代的或未取代的5元或6元环，该环含有1或2个杂原子N;R3，R4及R5表示独立的氢，羟基或低级烷基;Y表示N或CH。
具式Ⅰ化合物可按下列反应次序进行制备。
具式Ⅱ中间体
其中R3，R4，A及Het的定义同前所述，可按文献中已知方法进行制备，例如在European Patent Application NO.52442，在US Patent NO.4，656，170及在J，Med Chem，17 273-281（1974）。
具式Ⅱb的新中间体
Figure 901006459_IMG22
其中R3，R4，R11及R13定义同前所述，可通过具式ⅡC化合物（J.Org.Chem，28，2446-2447，1963，Hudson，R.等）与具式Ⅱd化合物（J.Liebigs Ann.Chem.791-799，1977，Ege，G.等）在惰性溶剂中，加热下反应，先得到具式Ⅱe化合物，而后将Ⅱe上硝基还原，或将乙酰氨基水解后形成Ⅱb化合物。
通式Ⅱc，Ⅱd，Ⅱe见下：
其中R3，R4，R11，R13定义同上，W为硝基或乙酰氨基，且X为氢;
其中R3，R4，R11，R13和W定义同上。
式Ⅱb化合物可用于式Ⅰ中结构为Ⅰb的化合物的制备。
Figure 901006459_IMG25
其中，R1，R2，R3，R4，R5，R11，R13及Y定义同上。
用亚硝酸处理式Ⅱ化合物，形成具式Ⅲ的重氮化合物
其中R3，R4，A及Het定义同上。随后，在酸性条件及低温下，将该重氮化合物Ⅲ与具有活性亚甲基的式Ⅳ化合物反应，给出符合本发明中式Ⅰ的化合物。
其中R1R2定义同上。
另外，本发明中化合物Ⅰ可按下列方法制备：
Figure 901006459_IMG28
将具式Ⅴ的化合物（其中R3，R4，R5A及Het定义同上）与具式Ⅵ化合物（其中R1及R2定义同上）缩合，
该缩合反应在惰性溶剂中，常温或加热条件下进行，给出符合本发明中式Ⅰ的化合物。
可按文献（F        I        Patent        application        №，863564或European        Patent        application        NO.223937）中已知方法，从化合物Ⅲ制得化合物Ⅴ。
本发明中其它的化合物1（Y为CH）可按下列方法制备：
在惰性溶剂中，常温或加热条件下，化合物Ⅱ与具式Ⅶ化合物（其中R1，R2定义同上，R15为低级烷基）反应，给出符合本发明中式Ⅰ的化合物。
Figure 901006459_IMG30
化合物Ⅳ及Ⅵ既可买到，也可按文献上已知方法制备。
本发明中式Ⅰ化合物（R5为低级烷基）可通过化合物Ⅰ（R5为氢）与卤代烷在惰性溶剂中，及在有机或无机碱存在下进行烷基反应而制备。
本文中所用术语“烷基”，就其本身或其作为另一基团中一部分而言，系指含18个碳原子以内直链及支链基团，较好地为1至8碳原子，最好为1至4碳原子。本文中所用术语“低级烷基”，就其本身或作为另一基团中一部分而言，系指直链及含1至7碳原子以内的支链基团，较好为1至4，最好为1或2个碳原子。烷基及低级烷基的具体例子分别为，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，戊基，己基，辛基，癸基及十二烷基，包括它们的各种支链异构体。
本文中所用术语“酰基”，就其本身或其作为另一基团中一部分而言，系指烷基羰基或链烯基羰基，烷基和链烯基，定义同上。
本文中所用术语“芳基”，就其本身或其作为另一基团中一部分而言，系指在环部分中含有6至10个碳原子的单环或双环基团。芳基的具体例子为苯基，萘基等等。“芳酰基”相应地表示芳基羰基。
本文中所用术语“烷氧基”，就其本身或其作为另一基团中一部分而言，系指上述定义的烷基，连接着一个氧原子。
本文中与各种基团有关的术语“取代”，系指卤素取代，如氟，氯，溴，碘或三氟甲基，氨基，烷基，烷氧基，芳基，烷基-芳基，卤素-芳基，环烷基，烷基环烷基，羟基，烷氨基，烷酰氧基-氨基，芳基羰氨基，硝基，氰基，硫羟基，或烷硫基取代基。
“取代”基团可包含1至3个，较好为1或2个，最好为1个上述提到的取代基。
在应用时，化合物的盐可用已知方法制备。生理学上可耐受的盐用作活性药物是有用的。然而，最好是与碱金属或碱土金属的盐。
将本发明中化合物用技术熟练的药学工作者所知道的方法配制成药物剂型。给病人服用本发明中化合物或它们与合适的药物赋形剂结合而制成的片剂，糖锭剂，胶囊，栓剂，乳剂，悬浮剂或溶液，其中活性化合物含量在配方中约1～100%（重量比），选配方所用的成份指本领域常用的那些。具体有：载体，溶剂，凝胶形成成份，分散形成成份，抗氧化剂，色素，甜味剂，湿润化合物及其其它成份也是可以采用的。
配方为肠道给药或非肠道给药的，口服给药为最容易且较好的方法。
配方的配制取决于用药的目的，通常的未包衣片剂是十分满意的有时用包衣片是可取的，即所谓的肠衣片，以确保药物到达胃肠道中的特定部分。糖锭剂及胶囊也可采用。
按常规方法，有可能制成在较长的一段时间内缓慢释放活性成份的制剂。
也有可能用栓剂给所需剂量的药物。对患有恶心及类似症状的病人，如欲取得所期望的全身效应，也可采用栓剂给药。
本发明化合物可单独使用或与其它药物合用。
充血性心力衰竭的特点为心输出量减少，左右心室充填压增加。这种血液动力学条件可以产生呼吸困难，疲劳及水肿等症状。
充血性心力衰竭的治疗一般着眼于决定心脏性能的三个主要因素：前负荷，阻抗（后负荷）及收缩力。血管舒张可减小前负荷和/或后负荷而使心脏功能得以改善。增加收缩力可直接增加心脏输出量。
充血性心力衰竭的程度通常可按纽约心脏协会划分的类型分为
Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，或Ⅳ类。治疗而产生的前负荷和后负荷的降低或收缩力增加的效果，在各类病人之间及个别病人之间可能有所不同。因此，能改变血管舒张程度并可增强收缩力的化合物是有利的。
目前，一系列作用机理基于磷酸二酯酶同工酶（PDEIII）的抑制作用的化合物，在临床上试用于充血性心力衰竭的治疗。这些化合物增强心肌收缩力并产生血管舒张作用，然而，长期使用此类化合物可能会导致心肌中钙超负荷，从而引起心律失常。基于PDE抑制作用的血管舒张作用是有利的，因而，我们也期望本发明中的化合物是PDEⅢ抑制剂。然而，使心收缩力增强的这一主要机理应该是不产生钙超负荷的机理。能增强细胞内肌质网状组织所释放的钙的翻转，及增加可收缩蛋白对钙敏感性的机理是不诱导钙超负荷的机理。
钙与肌钙蛋白及钙与调钙蛋白的结合分别引起心肌和血管平滑肌的收缩。为增强心肌收缩同时避免血管收缩，选择肌钙蛋白作为本发明化合物的作用靶子。因而，主要的筛选方法是测定化合物在肌钙蛋白高效液相亲和层析（HPLAC）柱上的保留时间，用的流动相为不含钙溶液（EDTA溶液，表-1）或含30mM钙溶液（Ca2+溶液，表-1），以便发现依赖钙的，对肌钙蛋白的结合。商业上可得的肌钙蛋白被结合在Selectispher-10TM活化的Tresye硅胶HPLAC柱（尺寸10cm×5mm）的基质上。化合物在柱中以1ml/min流速流动，用紫外光谱仪检测。
按照Alajoutsijarvi和Nissinen（Anal，Biochem165，128-132，1987）的方法，从狗和豚鼠心脏中分离出酶，用此酶制品进行PDEIII抑制作用的研究。研究结果见表-2。
在豚鼠离体的，电驱动的，右心室***肌上进行强心作用研究。为比较以PDEⅢ抑制作用为基础的强心作用与以其它机理为基础的强心作用，在常规Tyrodes浴液（Otani        et        al，Japan，J.Pharmawl.45，425，1987）中进行实验，也可在加入“卡巴可”（除去由于PDEⅢ抑制作用而产生的强心作用）的溶液（Alousi及Johnson，Circulation，73CSuppl，Ⅲ），10-23，1986）中进行此实验。在一些实验中，将细胞外的钙除去，以阐明本发明化合物对改变钙进入细胞内的通道不起作用，且化合物的作用点确在细胞内，而不是在细胞膜上（表-3）。在此浴液中，使用钙通道阻断剂戊脉安，同样可证实这点。
结果表明：本发明中化合物与对照化合物相比，具有显著的钙依赖的与肌钙蛋白结合的能力（表1）。
通过研究在无细胞外钙存在时，化合物在豚鼠***肌上诱导强直收缩作用的能力，证实了依赖于细胞外钙的机理的存在。为证实此细胞内机理与PDEⅢ抑制作用无关，测试了卡巴可使化合物的剂量一效应曲线移位。本发明化合物至少有一种强心机理的作用，该作用与PDEⅢ酶的抑制作用无关，因为某些化合物的剂量一效应曲线在有卡巴可存在时，没有向右移位（表-3）。本发明化合物在缺少细胞外钙时产生强直收缩的能力（表-3），表明依赖PDE的机理是增强从肌质网状组织中释放的钙的翻转和/或增加收缩蛋白的钙敏感性。另外，与对照化合物相比，此类化合物在狗及豚鼠心肌上的PDEⅢ抑制作用更强（表-2）。
表-1
化合物在肌钙蛋白-HPLAC柱上的保留时间
Ca2+溶液 EDTA溶液 Ca2+/EDTA
化合物        （分钟）        （分钟）        比率
实例6        4.8        2.7        1.78
实例1        3.5        2.2        1.59
实例7        5.4        4.2        1.29
实例33        6.6        3.9        1.69
实例41        10.5        4.8        2.19
实例43        2.4        1.2        2.00
实例45        2.1        0.9        2.33
实例49        18.4        8.0        2.30
milrinone        1.2        1.2        1.00
adibendan        14.8        15.0        0.99
Pimobendan        70.4        79.6        0.88
MCI-154        6.4        12.4        0.52
表-2
心脏磷酸二酯酶Ⅲ抑制作用IC50-值（uM）
化合物        狗        豚鼠
实例6        0.062
实例7        0.23
实例1        0.27
实例33        0.006
实例41        0.024
实例43        0.017
实例49        0.024
实例44        0.051
MCI-154        0.42
milrinone        0.58        0.44
adibendan        1.00
Pimobendan        1.75
表-3
化合物在豚鼠***肌上的强心效应
化合物        A        B        比率        C
（EC50，uM）        （EC50，uM）        （B/A）
实例6        0.17        0.16        0.94        是
实例7        0.74        2.7        3.6        ＊
实例1        1.8        3.6        2.0        是
实例33        0.30        是
实例41        0.12        是
实例44        1.1        是
实例49        1.1        是
milrinone        0.36        5.5        15.3        否
Pimobendan        3.3        否
A：无卡巴可存在时的实验
B：有10uM卡巴可存在时的实验
C：在缺少细胞外钙时，诱导强直性收缩的能力;药物浓度为100uM
＊在100uM浓度时有沉淀存在
下列实例将说明本发明，但并不限于此。
实例1
6-〔4-（1，1-二氰亚甲基肼基）苯基〕-4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮
在冷却（0～5℃）搅拌下，向含有0.95g6-（4-氨基苯基）-4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮和2.5ml浓盐酸于37.5ml的溶液中加入0.38g亚硝酸钠（溶于2.5ml水中）。10分钟后，再加入0.33g丙二腈（溶于2.5ml水中）。在室温下将该溶液搅拌1.5小时，然后用乙酸钠溶液调其PH至6.0。滤集产品，用水和乙醇洗涤，产量1.25g，m.P.283℃。
实例2
6-〔4-（1，1-二氰亚甲基肼基）苯基〕哒嗪-3（2H）酮
按照实例1所述方法，用亚硝酸钠及丙二腈对0.36g6-（4-氨基苯基）哒嗪-3（2H）酮进行处理，产量0.45g，m.p.＞300℃。
实例3
6-〔4-（1-氰基-1-乙氧羰基亚甲基肼基）苯基〕-4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮
按照实例1所述方法，用亚硝酸钠和氰乙酸乙酯对0.37g6-（4-氨基苯基）-4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮进行处理，产量0.5g，m.p.235～239℃。
实例4
6-〔4-（1，1-二氰亚甲基肼基）-2-羟基苯基〕-4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮
按照实例1所描述的方法，用亚硝酸钠和丙二腈对0.4g6-（4-氨基-2-羟基苯基）-4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮进行处理，产量0.2g，m.p.168-171℃。
实例5
6-〔4-（1-氰基-1-（N，N-二乙基氨基羰基）亚甲基-肼基）苯基〕-4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮
用亚硝酸钠和N，N-二乙基氰乙酰胺对0.5g6-（4-氨基苯基）-4.5-二氢哒嗪-3（2H）酮进行处理，产量0.29g，m.p.200-205℃。
实例6
6-〔4-（1，1-二氰基亚甲基肼基）苯基〕-4，5-二氢-5-甲基哒嗪-3（2H）酮
按照实例1所述方法，用亚硝酸钠和丙二腈对0.2g6-（4-氨基苯基）-5-甲基-4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮进行处理，产量0.25g，m.p.258-263℃。
实例7
6-〔4-（1，1-二乙酰基亚甲基肼基）苯基〕-4，5-二氢-哒嗪-3（2H）酮
按照实例1所述方法，用亚硝酸钠和2，4-戊二酮对0.45g6-（4-氨基苯基）-4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮进行处理，产量0.7g，m.p.218～223℃。
实例8
6-〔4-（1-乙氧羰基-1-硝基亚甲基肼基）苯基〕-4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮
按照实例1所述方法，用亚硝酸钠和硝基乙酸乙酯对0.57g6-（4-氨基苯基）-4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮进行处理，产量0.90g，m.p.237～241℃。
实例9
6-〔4-（1-乙酰基-1-（N，N-二乙基氨基羰基）亚甲基-肼基）苯基〕-4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮
用亚硝酸钠和N，N-二乙基乙酰乙酰胺对0.5g6-（4-氨基苯基）-4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮进行处理，产量0.26g，m.p.257-262℃。
实例10
6-〔4-（1-乙氧基羰基-1-（4-吡啶基）亚甲基肼基）-苯基〕-4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮
用亚硝酸钠和4-吡啶基乙酸乙酯对0.57g6-（4-氨基苯基）-4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮进行处理，产量0.67g，m.p.225～230℃。
实例11
6-〔4-（1，1-双（乙氧羰基）亚甲基肼基）苯基〕-4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮
按照实例1所述方法，用亚硝酸钠和丙二酸二乙酯对0.39g6-（4-氨基苯基）-4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮进行处理，产量0.4g，m.p.175～178℃。
实例12
6-〔4-（1-乙酰基-1-乙氧羰基）亚甲基肼基）苯基〕-4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮
按照实例1所述方法，用亚硝酸钠和乙酰乙酸乙酯对0.5g6-（4-氨基苯基）-4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮进行处理，产量0.34g，m.p.110～115℃。
实例13
6-〔4-（2，6-二氧-1-亚环己基肼基）苯基〕-4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮
按照实例1所述方法，用亚硝酸钠和1，3-环己二酮对0.38g6-（4-氨基苯基）-4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮进行处理，产量0.6g，m.p.253-256℃。
实例14
6-〔4-（3，5-二甲基（4-亚吡唑基肼基）苯基〕-4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮
按照实例1所述方法，用亚硝酸钠和3，5-二甲基吡唑对0.38g6-（4-氨基苯基）-4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮进行处理，产量0.4g，m.p.315～318℃。
实例15
6-〔4-（1，1-双（乙氧羰基）亚甲基肼基）苯基〕-4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮
在室温下，将一个含有0.60g6-（4-肼基苯基）-4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮盐酸盐及0.45g氧代丙二酸二乙酯（溶于10ml50%的乙醇中）的溶液，搅拌3小时。然后加水，滤集产品，用水洗涤，产量0.35g，m.p.176～178℃。
实例16
6-〔4-（1-乙酰基-1-苯基亚甲基肼基）苯基〕-4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮
按照实例1所述方法，用亚硝酸钠和3-苯基-2-丁酮对0.5g6-（4-氨基苯基）-4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮进行处理，产量0.12g，m.p.113～118℃。
实例17
6-〔4-（1-氯-1-乙氧羰基）亚甲基肼基）苯基〕-4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮
按照实例1所述方法，用亚硝酸钠和2-氯乙酰乙酸乙酯对0.38g6-（4-氨基苯基）-4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮进行处理，产量0.45g，m.p.225℃。
实例18
6-〔4-（1-羰酰氨基-1-亚甲基肼基）苯基〕-4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮
按照实例1所述方法，用亚硝酸钠和氰基乙酰胺对0.57g6-（4-氨基苯基）4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮进行处理，产量0.79g，m.p＞350℃。
实例19
6-〔4-（1-乙酰基-1-苯甲酰基亚甲基肼基）苯基〕-4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮
用亚硝酸钠和4-苯基-2，4-丁二酮对0.57g6-（4-氨基苯基）-4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮进行处理，产量0.29g，m.p.195～198℃。
实例20
6-〔4-（1-氰基-1-（2-吡啶基）亚甲基肼基）苯基〕-4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮
用亚硝酸钠和4-吡啶基乙腈对0.57g6-（4-氨基苯基）-4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮进行处理，产量，0.83g，m.p.279～283℃。
实例21
6-〔4-（1，1-二乙酰基亚甲基肼基）苯基〕-4，5-二氢-5-甲基哒嗪-3（2H）酮
按照实例1所述方法，用亚硝酸钠和2，4-戊二酮对0.4g6-（4-氨基苯基）-5-甲基-4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮进行处理，产量0.6g，m.p.194-196℃。
实例22
6-〔4-（1-氨基-1-羰酰氨基亚甲基肼基）苯基〕-4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮
在室温下，将实例17中制得的化合物溶于浓氨水中，并搅拌5小时。滤集产品，用水洗涤并干燥，m.p.260～266℃。
实例23
6-〔4-（2，2-双（乙氧羰基）乙烯基）氨基苯基〕-4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮
将含有0.38g6-（4-氨基苯基）-4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮及0.45g乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯（溶于5ml干燥乙醇中）的溶液回流1.5小时，冷却后，滤集产品，用乙醇洗涤，产量0.3g，m.p.164℃。
实例24
6-〔4-（2.2-二氰基乙烯基）胺基苯基〕-4.5-二氢哒嗪-3（2H）酮
将含有0.38g6-（4-氨基苯基）-4.5-二氢哒嗪-3（2H）酮和0.3g乙氧基亚甲基丙二腈（溶于5ml乙醇中）的溶液回流1小时，产量0.25g，mp.290-295℃。
实例25
6-〔4-（2.2-二乙酰基乙烯基）氨基苯基〕-4.5-二氢哒嗪-3（2H）酮
将含有0.38g6-（4-氨基苯基）-4.5-二氢哒嗪-3（2H）酮和0.49g3-乙氧基亚甲基-2.4-戊二酮（溶于5ml乙醇中）的溶液回流1小时，产量0.3g，m.p.218-222℃。
实例26
6-〔4-（1-乙氧羰基-1-乙氧羰基（乙酰基）亚甲基肼基）苯基〕-4.5-二氢哒嗪-3（2H）酮
按照实例1所述方法，用亚硝酸钠和0.43g3-氧代戊二酸二乙酯对0.37g6-（4-氨基苯基）-4、5-二氢哒嗪-3（2H）酮进行处理，产量0.75g，mp.174-181℃。
实例27
6-〔4-（1、1-二氰基亚甲基-N-甲基（肼基）苯基〕-4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮
将含有0.28g实例1中所述的化合物和0.16ml碘甲烷及0.2g碳酸钾的溶液回流6小时。蒸除溶剂，依次加入乙醇和水，m.p.247-250℃。
实例28
6-〔4-（2-氨基-1，1，3-三氰基亚丙烯基）肼基-苯基〕-4.5-二氢哒嗪-3（2H）酮
按照实例1所述方法，用亚硝酸钠和0.28g2-氨基-1-丙烯基-1.1，3-三羰基腈对0.37g6-（4-氨基苯基）-4.5-二氢哒嗪-3（2H）酮进行处理，产率85%，m.p.＞300℃。
实例29
6-〔4-（1.1-二氰基亚甲基-N″-甲基（肼基）苯基〕4.5-二氢-5-甲基哒嗪-3（2H）酮
将含有0.28g实例6所述化合物、0.16ml碘甲烷及0.2g碳酸钾的溶液回流6小时。蒸除溶剂，依次加入2ml乙醇和5ml水。滤集产品并干燥，产量0.2g，m.p.161-165℃。
实例30
6-〔4-（2-氨基-1，3-二氰基-3-甲氧羰基亚丙烯基）-肼基苯基〕-4.5-二氢哒嗪-3（2H）酮
按照实例1所述方法，用亚硝酸钠和0.35g3-氨基-2.4-二氰基巴豆酸甲酯对0.37g6-〔4-氨基苯基-4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮进行处理，产量0.5g，m.p.＞300℃。
实例31
6-〔4-（1，1-二氰基亚甲基肼基）苯基〕-4，5-二氢4-甲基哒嗪-3（2H）酮
按照实例1所述方法，用亚硝酸钠和丙二腈对0.44g6-（4-氨基苯基）-4，5-二氢-4-甲基哒嗪-3（2H）酮进行处理产量0.3g，m.p.＝240～245℃。
实例32
2-〔4-（1，1-二氰基亚甲基肼基）苯基〕-5.6-二氢-1，3，4-氧杂二嗪-5（4H）酮
按照实例1所述方法，用亚硝酸钠和丙二腈对0.76g2-（4-氨基苯基）-5.6-二氢-1，3，4-氧杂二嗪-5（4H）酮进行处理，产量0.65g，m.p.350℃（分解）。
实例33
（E）-6-〔2-（4-（1，1-二氰亚甲基肼基）苯基）-乙烯基〕-4，5-二氢-5-甲基哒嗪-3（2H）酮
按照实例1所述方法处理，用亚硝酸钠和丙二腈对0.23g6-〔2-（4-氨基苯基）乙烯基〕-4，5-二氢-5-甲基哒嗪-3（2H）酮进行处理，产量0.3g，m.p.195～200℃。
实例34
（E）-6-〔2-（4-（1，1-二氰基亚甲肼基）苯基）-乙烯基-5-甲基哒嗪-3（2H）酮
按照实例1所述方法，用亚硝酸钠和丙二腈对0.47g6-〔2-（4-氨基苯基）乙烯基〕-5-甲基哒嗪-3（2H）酮进行处理，产量0.6g，m.p.325℃（分解）。
实例35
6-〔2-4-（1，1-二氰基亚甲基肼基）苯基）乙基〕-4，5-二氢-5-甲基哒嗪-3（2H）酮
按照实例1所述方法，用亚硝酸钠和丙二腈对0.45g6-〔2-（4-氨基苯基）乙基〕-4，5-二氢-5-甲基哒嗪-3（2H）酮进行处理，产量0.59g，m.p.153-157℃。
实例36
6-〔2，5-二甲基-4-（1，1-二腈基亚甲基肼基）-苯基〕-4，5-二氢-5-甲基哒嗪-3（2H）酮
按照实例1所述方法，用亚硝酸钠和丙二腈对0.46g6-（4-氨基-2，5-二甲基苯基）-4，5-二氢-5-甲基哒嗪-3（2H）酮进行处理，产量0.6g，m.p.197-199℃。
实例37
6-〔4-（1，1-二氰基亚甲基肼基）苯基〕-5-甲基-哒嗪-3（2H）酮
按照实例1所述方法，用亚硝酸钠和丙二腈对0.2g6-（4-氨基苯基）-5-甲基哒嗪-3（2H）酮进行处理，产量0.2g，m.p.265～273℃。
实例38
6-〔4-（1，1-二氰基亚甲基-N-甲基肼基）苯基〕-4，5-二氢-5-甲基哒嗪-3（2H）酮
将0.28g6-〔4-（1，1-二氰基亚甲基肼基）苯基〕-4，5-二氢-5-甲基哒嗪-3（2H）酮（实例6），0.16ml碘甲烷及0.2g碳酸钾（溶于10ml丙酮中）组成的溶液回流6小时。真空下蒸除溶剂，残渣用50%的乙醇/水进行处理，滤集产品，产量0.2g，m.p161-165℃。
实例39
6-〔4-（1-氰基-1-脲基亚甲基肼基）苯基〕-4，5-二氢-5-甲基哒嗪-3（2H）酮
按照实例1所述方法，用亚硝酸钠和氰基乙酰胺对0.48g6-（4-氨基苯基）-4，5-二氢-5-甲基哒嗪-3（2H）酮进行处理，产量0.66g，m.p.261-265℃。
实例40
4-〔4-（1，1-二氰基亚甲基肼基）苯基〕-2，3-二氮杂萘-1-（2H）酮
按照实例1所述方法，用亚硝酸钠和丙二腈对0.23g4-（4-氨基苯基）-2，3-二氮杂萘-1（2H）进行处理，产量0.25g，m.p.350℃（分解）。
实例41
5-〔4-（1，1-二氰基亚甲基肼基）苯基〕-5，6-二氢-6-甲基-1，3，4-噻二嗪-2（3H）酮
按照实例1所述方法，用亚硝酸钠和丙二腈对0.25g5-（4-氨基苯基）-5，6-二氢-6-甲基-1，3，4-噻二嗪-2（3H）酮进行处理，产量0.29g，m.p.225-229℃。
实例42
2-〔4-（1，1-二氰基亚甲基肼基）苯基〕-5，6-二氢-1，3，4-三嗪-5（4H）酮
按照实例1所述方法，用亚硝酸钠和丙二腈对0.19g2-（4-氨基苯基）-5，6-二氢-1，3，4-三嗪5（4H）酮进行处理，产量0.24g，m.p.＞350℃。
实例43
6-〔4-（1，1-二氰基亚甲基肼基）苯基〕-4，5-二氢-5-甲基-1，2，4-三嗪-3（2H）酮
按照实例1所述方法，用亚硝酸钠和丙二腈对1.5g6-（4-氨基苯基）-4，5-二氢-5-甲基-1，2，4-三嗪-3（2H）酮进行处理，产量0.9g，m.p＞350℃（分解）。
实例44
5-〔4-（1，1-二氰亚甲基肼基）苯基〕-5，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2（3H）酮
按照实例1所述方法，用亚硝酸钠和丙二腈对0.28g5-（4-氨基苯基）-5，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2（3H）酮进行处理，产量0.21g，m.p.210-215℃。
实例45
6-〔4-1，1-二氰基亚甲基肼基）苯基〕-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3（2H）酮
按照实例1所述方法，用亚硝酸钠和丙二腈对0.3g6-（4-氨基苯基）-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3（2H）酮进行处理，产量0.41g，m.p.350℃（分解）。
实例46
5-〔2-（4-硝基苯基）乙烯基〕-5，6-二氢-1，3，4-噻二嗪2（3H）酮
将含有11.2g1-氯-4-（4-硝基苯基）-2-氧代-3-丁烯（J.Org.Ckem.28，2446，1963）和6.8g肼硫代羧酸O-甲酯（溶于200ml乙腈中）的溶液回流3小时。滤集结晶，用乙腈和***洗涤，产量7.7g（59%），m.p.231-240℃。
实例47
5-〔2-（4-氨基苯基）乙烯基〕-5，6-二氢-1，3，4-噻二嗪2（3H）酮
将18.0g连二亚硫酸钠（溶于150ml水中）逐步加到含有7.5g5-〔2-（4-硝基苯基）乙烯基〕-5，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2（3H）酮（实例46）（溶于300ml吡啶中）的溶液中。该混合物搅拌5小时。分出有机相，真空蒸除溶剂至干，残渣用水处理，滤集产品，产量4.0g（60%），m.p.188-196℃。
实例48
5-〔2-（4-乙酰胺基苯基）乙烯基〕-5，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2（3H）酮
将含有4.0g1-氯-4-（4-乙酰胺基苯基）-2-氧代-3-丁烯（J.Org.Ckem，28，2446，1963）和2.3g肼硫代羧酸O-甲酯（溶于150ml甲苯中）组成的混合物回流3小时。滤集结晶，用甲苯洗涤，产量3.0g（65%），m.p.235～240℃。
实例49
5-〔2-（4-（1.1-二氰基亚甲基肼基）苯基）乙烯基〕-5，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2（3H）酮
按照实例1所述方法，用亚硝酸钠和丙二腈对0.4g5-〔2-（4-氨基苯基）乙烯基〕-5，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2（3H）酮（实例47）进行处理，产量0.34g，m.p.＞350℃（分解）。

Claims (16)

1、制备新的式I杂环化合物的方法。
Figure 901006459_IMG2
其中Het表示下列基团中的一个；
Figure 901006459_IMG3
其中R11，R13及R14表示独立的氢或低级烷基，
Z表示S，O或NH；
A表示价键，-CH=CH-，或-CH2-CH2-；R1和
R2独立地表示硝基，氰基，卤素，氨基，羧酰氨基，芳基，芳酰基，吡啶基，烷氧羰基，酰基或下列基团之一；
其中R6表示氢或低级烷基，R8表示低级烷基，R7表示氰基或COOR10，其中R10表示氢或低级烷基或R1与R2一起构成一个取代的或未取代的5元或6元环，该环含有1或2个杂原子氮；R3，R4及R5表示独立的氢，羟基或低级烷基；Y表示
N或CH，该方法包括：让具式III化合物
(其中，R3，R4，A及Het的定义同前)与含有活性亚甲基的式Ⅳ化合物
(其中R1及R2的定义同前)反应，反应在酸性条件及低温下进行，给出符合式I的化合物；或具式Ⅴ化合物
Figure 901006459_IMG7
(其中R3，R4，R5，A及Het的定义同前)，与具式Ⅵ化合物
(其中R1及R2的定义同前)在惰性溶剂中，常温或加热下进行缩合反应，给出符合式I的化合物；或让具式Ⅱ化合物
Figure 901006459_IMG9
(其中R3，R4，A及Het定义同前)与具式Ⅶ化合物
(其中R1和R2定义同前)，且R15为低级烷基)进行反应，形成符合式I化合物(Y为CH)；或让具式I化合物(其中R5为氢且A，Het，R1，R2，R3及R4定义同前)与卤代烷在惰性溶剂中，并有无机碱或有机碱存在下进行反应，生成符合式I(R5为低级烷基)的化合物。
2、按照权利要求1的方法，制备6-〔4-（1，1-二氰基亚甲基肼基）苯基〕-4，5-二氢-5-甲基哒嗪-3（2H）酮或其药学上耐受的酸加成盐。
3、按照权利要求1的方法，制备6-〔4-（1，1-二氰基亚甲基肼基）苯基〕-4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮或其药学上可耐受的酸加成盐。
4、按照权利要求1的方法，制备（E）-6-〔2-（4-（1，1-二氰基亚甲基肼基）-苯基）乙烯基〕-4，5-二氢-5-甲基哒嗪-3（2H）酮或其药学上可耐受的酸加成盐。
5、按照权利要求1的方法，制备5-〔4-（1，1-二氰基亚甲基肼基）苯基〕-5，6-二氢-6-甲基-1，3，4-噻二嗪-2（3H）酮或其药学上可耐受的酸加成盐。
6、按照权利要求1的方法，制备5-〔4-（1，1-二氰基亚甲基肼基）苯基〕-5，6-二氢-1，3，4噻二嗪-2（3H）酮或其药学上可耐受加酸成盐。
7、按照权利要求1的方法，制备6-〔4-（1，1-二乙酰基亚甲基肿基）苯基〕-4，5-二氢-哒嗪-3（2H）酮或其药学上可耐受的酸加成盐。
8、按照权利要求1的方法，制备5-〔2-（4-1，1二氰基亚甲基肼基）苯基）乙烯基〕-5，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2（3H）酮或其药学上可耐受的酸加成盐。
9、按照权利要求1的方法，制备6-〔4-（1，1-二氰基亚甲基肼基）苯基〕-4，5-二氢-5-甲基-1，2，4-三嗪-3（2H）酮或其药学上可耐受的酸加成盐。
10、按照权利要求1的方法，制备6-〔4-（1，1-二氰基亚甲基肼基）苯基〕-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3（2H）酮或其药学上可耐受的酸加成盐
11、按照权利要求1的方法，制备下列化合物及它们药学上可耐受的酸加成盐：6-〔4-（1，1-二氰基亚甲基肼基）苯基〕-哒嗪-3（2H）酮，
6-〔4-（1-氰基-1-乙氧基羰基亚甲基肼基）苯基〕-4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮，
6-〔4-（1，1-二氰基亚甲基肼基）-2-羟苯基〕-4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮，
6-〔4-（1-氰基-1-（N，N-二乙氨基羰基）亚甲基-肼基）-苯基〕-4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮，
6-〔4-（1-乙氧羰基-1-硝基亚甲基肼基）苯基〕-4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮，
6-〔4-（1-乙酰基-1-（N，N-二乙氨基羰基）亚甲基肼基）苯基〕-4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮，
6-〔4-（1-乙氧羰基-1-（4-吡啶基）亚甲基肼基）-苯基〕-4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮，
6-〔4-（1，1-双（乙氧羰基）亚甲基肼基）苯基〕-4，5二氢哒嗪-3（2H）酮，
6-〔4-（1-乙酰基-1-乙氧羰基）亚甲基肼基）苯基〕-4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮，
6-〔4-（2，6-二氧-1-亚环己基肼基）苯基〕-4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮，
6-〔4-（3，5-二甲基（4-亚吡唑基肼基）苯基〕-4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮，
6-〔4-（1-乙酰基-1-苯基亚甲基肼基）苯基〕-4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮，
6-〔4-（1-氯-1-乙氧羰基）亚甲基肼基）-苯基〕-4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮，
6-〔4-（1-氨基羰基-1-氰基亚甲基肼基）苯基〕-4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮，
6-〔4-（1-乙酰基-1-苯甲酰基亚甲基肼基）苯基〕-4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮，
6-〔4-（1-氰基-1-（2-吡啶基）亚甲基肼基）苯基〕-4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮，
6-〔4-（1，1-二乙酰基亚甲基肼基）苯基〕-4，5-二氢-5-甲基哒嗪-3（2H）酮，
6-〔4-（1-氨基-1-氨基羰基亚甲基肼基）苯基〕-4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮，
6-〔4-（2.2-双乙氧羰基乙烯基）氨基苯基〕-4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮，
6-〔4-（2，2-二氰基乙烯基）氨基苯基〕-4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮，
6-〔4-（2，2-二乙酰基乙烯基）氨基苯基〕-4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮，
6-〔4-（1-乙氧羰基-1-乙氧羰基（乙酰基）亚甲基肼基）苯基〕-4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮，
6-〔4-（1，1-二氰基亚甲基-N″-甲基（肼基））苯基〕-4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮，
6-〔4-（2-氨基-1，1，3-三氰基亚丙烯基）肼基苯基〕-4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮，
6-〔4-（1，1-二氰基亚甲基-N″-甲基（肼基））苯基〕-4，5-二氢-5-甲基哒嗪-3（2H）酮，
6-〔4-（2-氨基-1，3-二氰基-3-甲氧羰基亚丙烯基）-肼基苯基〕-4，5-二氢哒嗪-3（2H）酮，
6-〔4-（1，1-二氰基亚甲基肼基）苯基〕-4，5-二氢-4-甲基哒嗪-3（2H）酮，
2-〔4-（1，1-二氰基亚甲基肼基）苯基〕-5，6-二氢-1，3，4-氧杂二嗪-5（4H）酮，
（E）-6-〔2-（4-（1，1-二氰基亚甲基肼基）苯基）-乙烯基〕-5-甲基哒嗪-3（2H）酮，
6-〔2-4-（1，1-二氰基亚甲基肼基）苯基）乙基〕-4，5-二氢-5-甲基哒嗪-3（2H）酮，
6-〔2，5-二甲基-4-（1，1-二氰基亚甲基肼基）苯基〕-4，5-二氢-5-甲基哒嗪-3（2H）酮，
6-〔4-（1，1-二氰基亚甲基肼基）苯基〕-5-甲基哒嗪-3（2H）酮，
6-〔4-（1，1-二氰基亚甲基-N-甲基肼基）苯基〕-4，5-二氢-5-甲基哒嗪-3（2H）酮，
6-〔4-（1-氰-1-脲基亚甲基肼基）苯基〕-4，5二氢-5-甲基哒嗪-3（2H）酮，
4-〔4-（1，1-二氰基亚甲基肼基）苯基〕2，3-二氮杂萘-1-（2H）酮，
2-〔4-（1，1-二氰亚甲基肼基）苯基〕-5，6-二氢1，3，4-三嗪-5（4H）酮，
6-〔4-（1，1-二氰基亚甲基肼基）苯基〕-4，5-二氢5-甲基-1，2，4-三嗪-3（2H）酮或
6-〔4-（1，1-二氰基亚甲基肼基）苯基〕-4，5-二氢1，2，4-三嗪-3（2H）酮。
12、式Ⅱb化合物的制备方法
Figure 901006459_IMG11
其中R3，R4，R11及R13的定义同权利要求1，它包括让式Ⅱc化合物
（其中R3，R4，R11，R13的定义同前，W为硝基或乙酰氨且X为卤素。）与式Ⅱd化合物
在惰性溶剂中加热反应，生成符合式Ⅱe的化合物
Figure 901006459_IMG14
（其中R3，R4，R11，R13，及W定义同前），而后，将硝基还原或将乙酰氨基水解，给出符合式Ⅱb的化合物，其中R3，R4，R11及R13的定义同前。
13、按照权利要求12的方法，制备5-〔2-（4-氨基苯基）乙烯基〕-5，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2（3H）酮。
14、在式Ⅰb化合物（其中R1，R2，R3，R4，R5，R11，R13及Y的定义同权利要求1）
的制备中，采用式Ⅱb化合物
Figure 901006459_IMG16
其中R3及R4表示独立的氢，羟基或低级烷基，且R11和R13表示独立的氢或低级烷基。
15、具式Ⅱb的新颖杂环化合物
其中R3及R4表示独立的氢，羟基或低级烷基，且R11及R13表示独立的氢或低级烷基。
16、按照权利要求15的化合物，其为5-〔2-（4-氨基苯基）乙烯基〕-5，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2（3H）酮，
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