CN1206228C - 作为nos抑制剂的n－杂环衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用作氧化氮合成酶抑制剂的式(Ya)的N-杂环化合物以及衍生物。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物、使用这些化合物作为氧化氮合成酶的方法、以及合成这些化合物的方法。

Description

作为NOS抑制剂的N-杂环衍生物
技术领域
本发明涉及用作氧化氮合成酶(NOS)抑制剂的N-杂环化合物以及衍生物，还涉及使用这些化合物治疗各种疾病的方法。
背景技术
在许多生理过程中都涉及一氧化氮(NO)，所述生理过程包括平滑肌松弛、血小板抑制、神经传导、免疫调节以及******。氧化氮实际上可由所有成核哺乳动物细胞在各种条件下产生。许多病理学都归因于NO形成异常，包括中风、胰岛素依赖性糖尿病、脓毒性休克诱发的低血压、类风湿关节炎和多发性硬化。氧化氮是在生物组织中由称为氧化氮合成酶(NOS)的酶合成的，该氧化氮合成酶使用NADPH和分子氧将L-精氨酸氧化为瓜氨酸和氧化氮。
存在至少3种同工型氧化氮合成酶，其分为两个主要的类别：组成型和可诱导型。已鉴别出两种组成型同工酶：Ca和钙调蛋白依赖性的酶，而且还鉴别出一种可诱导型的同工酶。组成型同工酶是(1)神经元同工型，NOS-1或者nNOS，其存在于脑和骨骼肌中，以及(2)内皮同工型，NOS-3或者eNOS，其在血管的内皮、支气管树的表皮以及脑中表达。这些组成型同工酶不是本发明之NOS抑制剂的目标。
可诱导型的同工酶(NOS2或者iNOS)实际上在接触炎性细胞因子或者脂多糖后在所有的成核哺乳动物细胞中都表达。其在巨噬细胞和肺上皮细胞中的存在是特别值得注意的。可诱导型的同工酶既不会被钙刺激，也不会被钙调蛋白拮抗剂阻断。其包含几个紧密结合的辅因子，包括FMN、FAD和四氢生物蝶呤。
在炎性疾病的发病机理中涉及由可诱导型的NOS产生的氧化氮。在试验动物中，脂多糖或者肿瘤坏死因子α诱导的低血压可通过NOS抑制剂逆转。导致细胞因子诱导的低血压的病症包括脓毒性休克、血液透析以及癌症患者中的白介素疗法。期望iNOS抑制剂对于治疗细胞因子诱导的低血压将是有效的。另外，最近的研究表明NO在炎症的发病机理中有着重要的作用，因此NOS抑制剂对于炎性肠疾病、脑缺血和哮喘具有有益的作用。NOS的抑制剂也可用于治疗成人呼吸窘迫综合症(ARDS)和心肌炎，而且可用作移植疗法中短期免疫抑制的佐剂。
NO功能在生理中的多样性和广泛性使得NO相关现象的特异性治疗靶向是一个重要的考虑因素。因为内源性NO形成是相关但不同的同工酶作用的结果，NOS同工酶的不同抑制作用将使治疗具有更高的选择性，同时副作用更少。
发明内容
在一个方面中，本发明涉及单个立体异构体形式的以下式(Ya)、(Yb)和(Yc)的化合物或者它们的混合物、或者其药物学上可接受的盐：
Figure C0081466900121
其中：
n和m相互独立地是1-4的整数；
A是-C(O)OR1或者-C(O)N(R1)R2；
W分别是N或CH；
R1分别独立地是氢、烷基、芳基或者芳烷基；
R2分别独立地是氢、C0-C20烷基、-(CH2)n-N(R1)2、杂环基烷基(任
选被烷基、卤素、卤代烷基或者烷氧基取代)、芳烷基(任选被卤
素、烷基、烷氧基或者-N(R1)2取代)；
R4是羟基、氰基、杂环基、-N(R1)R2、-N(R1)-C(O)-R1、-N(R1)-C(O)OR1、-N(R1)-S(O)t-R1、或者-N(R1)-C(O)-N(R1)2；
R5是氢、卤素、烷基、芳基、芳烷基或者卤代烷基。
在另一个方面，本发明涉及单个立体异构体形式的以下式(IV)的化合物或其混合物、或者其药物学上可接受的盐：
其中：
AA是氨基酸；
X、Y和Z独立地是N或者C(R19)；
U是N或者C(R5)，其条件是：仅当X是N而且Z和Y是CR19时，U才是N；
W是N或者CH；
R1和R2独立地选自于以下组中：氢、任选被取代的C1-C20烷基、任选被取代的环烷基、-[C0-C8烷基]-R9、-[C2-C8链烯基]-R9、-[C2-C8链炔基]-R9、-[C2-C8烷基]-R10(任选被羟基取代)、-[C1-C8烷基]-R11(任选被羟基取代)、以及任选被取代的杂环基；或者R1和R2一起与它们所连接的氮原子形成任选被取代的N-杂环基；R5选自于以下组中：氢、卤素、烷基、卤代烷基、任选被取代的芳烷基、
任选被取代的芳基、-OR16、-S(O)t-R16、-N(R16)R21、-N(R16)C(O)N(R1)R16、-N(R16)C(O)OR16、-N(R16)C(O)R16、-[C0- C8烷基]-C(O)OR16、-[C0-C8烷基]-C(H)[C(O)OR16]2、以及-[C0-C8烷基]-C(O)N(R1)R16；
R9分别独立地选自于以下组中：卤代烷基、环烷基(任选被卤素、氰基、烷基或烷氧基取代)、碳环基(任选被一个或者多个选自于以下组中的取代基取代：卤素、烷基和烷氧基)、以及杂环基(任选被烷基、芳烷基或者烷氧基取代)；
R10分别独立地选自于以下组中：卤素、烷氧基、任选被取代的芳氧基、任选被取代的芳烷氧基、任选被取代的-S(O)t-R22、酰基氨基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、(三苯基甲基)氨基、羟基、巯基、以及烷基磺酰胺基；
R11分别独立地选自于以下组中：氰基、二(烷氧基)烷基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、单烷基氨基羰基和二烷基氨基羰基；
R16分别独立地是氢、烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳烷基或者环烷基；
R19是氢、烷基(任选被羟基取代)、环丙基、卤素、或者卤代烷基；
R21分别是氢、烷基、环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳烷基、-C(O)R22或者-SO2R22；
或者R21与R1以及它们所连接的氮一起形成任选被取代的N-杂环基；或者R21与R16以及它们所连接的氮一起形成任选被取代的N-杂环基；
R22分别独立地是烷基、环烷基、任选被取代的芳基或者任选被取代的芳烷基；以及
t是0、1或2。
在另一个方面中，本发明涉及包含上述式(Ya)、式(Yb)、以及式(Yc)的化合物的、以及药物学上可接受的载体的药物组合物。
在另一个方面中，本发明涉及治疗由于氧化氮形成异常所导致的病症的方法，其包括向患有由于氧化氮形成异常导致的疾病的哺乳动物给药治疗有效量的上述式(Ya)、式(Yb)、以及式(Yc)的化合物。
具体实施方式
定义
除非另有说明，在本发明的说明书和权利要求书中所采用的下述术语具有如下意义：
“烷基”是指仅由碳和氢原子组成的、不包含不饱和键的、具有1-8个碳原子的、通过单键连接在分子的其他部分上的基团，如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)等。具有8个以上碳原子的烷基在此用“[Cx-Cy烷基]”表示，其中x和y代表碳原子的数量。烷基可任选地被独立地选自于以下组中的取代基取代：卤素、羟基、烷氧基、羧基、氰基、羰基、烷氧基羰基、氰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、硝基、烷硫基、脒基、芳基、杂环基、芳氧基、芳烷氧基、酰氨基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、以及二烷基氨基羰基。
“链烯基”是指仅由碳和氢原子组成的、包含至少-个双键的、具有1-8个碳原子的、直链或支链的、单价或二价的基团，如乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基等。
“链炔基”是指仅由碳和氢原子组成的、包含至少一个叁键的、具有1-8个碳原子的、直链或支链的、单价或二价的基团，如乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-炔基、戊-3-炔基等。
“烷氧基”是指式-ORa的基团，其中Ra为如前定义的烷基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基等。
“烷氧基羰基”是指式-C(O)ORa的基团，其中Ra为如前定义的烷基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基等。
“烷氧基羰基烷基”是指式-Ra-C(O)ORa的基团，其中Ra独立地为如前定义的烷基，如2-(甲氧基羰基)乙基、3-(乙氧基羰基)丙基、4-(正丙氧基羰基)丁基等。
“烷基磺酰基氨基”是指式-N(H)S(O)2-Ra的基团，其中Ra为如前定义的烷基，如甲磺酰基氨基、乙磺酰基氨基等。
“烷基磺酰基”是指式-S(O)2-Ra的基团，其中Ra为如前定义的烷基，如甲磺酰基、乙磺酰基等。
“烷硫基”是指式-SRa的基团，其中Ra为如前定义的烷基，  如甲硫基、乙硫基、正丙硫基等。
“脒基”是指式-C(NH)-NH2的基团。
“氨基”是指式-NH2的基团。
“氨基羰基”是指式-C(O)NH2的基团。
“氨基磺酰基”是指式-S(O)2NH2的基团。
“芳基”是指苯基或萘基。该芳基可任选地被一个或者多个选自于以下组中的取代基取代：羟基、巯基、卤素、烷基、链烯基、链炔基、苯基、苯基烷基、苯基链烯基、烷氧基、苯氧基、苯基烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、甲酰基、硝基、氰基、环烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、苯氧基烷基、苯基烷氧基烷基、脒基、脲基、烷氧基羰基氨基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、单苯基氨基、单苯基烷基氨基、磺酰基氨基、烷基磺酰基氨基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、单苯基氨基烷基、单苯基烷基氨基烷基、酰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基烷基、单烷基氨基羰基烷基、以及二烷基氨基羰基烷基，这些基团的定义如本发明中所述。
“芳烷基”是指式-RaRb的基团，其中Ra为如前定义的烷基，Rb为如前定义的芳基，如苄基。芳基可任选地如上所述被取代。
“芳氧基”是指式-ORb的基团，  其中Rb为如前定义的芳基，如苯氧基和萘氧基等。芳基可任选地如上所述被取代。
“芳氧基羰基”是指式-C(O)ORb的基团，其中Rb为如前定义的芳基，如苯氧基羰基。
“芳烷氧基”是指式-ORc的基团，  其中Rc为如前定义的芳烷基，如苄氧基等。芳烷基可任选地如上所述被取代。
“芳烷氧基羰基”是指式-C(O)ORc的基团，其中Rc为如前定义的芳烷基，如苄氧基羰基。芳烷基可任选地如上所述被取代。
“芳基氨基羰基”是指式-C(O)N(Rb)H的基团，其中Rb为如前定义的芳基，如苯基氨基羰基等。芳基可任选地如上所述被取代。
“芳基氨基磺酰基”是指式-S(O)2N(Rb)H的基团，其中Rb为如前定义的芳基，如苯基氨基磺酰基等。芳基可任选地如上所述被取代。
“芳基磺酰基”是指式-S(O)2-Rb的基团，其中Rb为如前定义的芳基，如苯磺酰基等。芳基可任选地如上所述被取代。
“芳基磺酰基氨基羰基”是指式-C(O)N(H)S(O)2Rb的基团，其中Rb为如前定义的芳基，如苯磺酰基氨基羰基等。芳基可任选地如上所述被取代。
“酰基”是指式-C(O)-Ra和-C(O)Rb的基团，其中Ra是如上定义的烷基，而Rb是如上定义的芳基，如乙酰基、丙酰基、苯甲酰基等。
“酰氨基”是指式-N(H)-C(O)-Ra和-N(H)-C(O)-Rb的基团，其中Ra是如上定义的烷基，而Rb是如上定义的芳基，如乙酰氨基、苯甲酰氨基等。
“亚烷基”是指仅由碳和氢原子组成的、不包含不饱和键的、具有1-8个碳原子的、直链或支链的二价基团，如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等。亚烷基可任选地被一个或者多个选自于以下组中的取代基取代：烷基、羟基、-N(R16)R21或者-C(O)N(R1)R16，其中R1、R16和R21如发明简述部分中所定义的。
“环烷基”是指仅由碳和氢原子组成的、饱和的、具有3-10元单环或者双环的稳定环基团，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、萘烷基等。在本发明的说明书中，除非另有说明，术语“环烷基”包括任选被一个或者多个选自于以下组中的取代基取代的环烷基：烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、烷氧基、羧基和烷氧基羰基。
“羧基”是指式-C(O)OH的基团。
“羧基烷基”是指式-Ra-C(O)OH的基团，其中Ra为如前定义的烷基，如羧甲基、2-羧基乙基、3-羧基丙基等。
“二(烷氧基)烷基”是式-Ra(-ORa)2的基团，其中Ra独立地为如前定义的烷基，而且-ORa基团可连接在Ra基团的任意碳原子上，如3，3-二甲氧基丙基、2，3-二甲氧基丙基等。
“二烷基氨基”是指式-N(Ra)Ra的基团，其中Ra独立地为如前定义的烷基，如二甲氨基、二乙氨基、(甲基)(乙基)氨基等。
“二烷基氨基羰基”是指式-C(O)N(Ra)Ra的基团，  其中Ra独立地为如前定义的烷基，如二甲氨基羰基、甲基乙基氨基羰基、二乙氨基羰基、二丙氨基羰基、乙基丙基氨基羰基等。
“二烷基氨基磺酰基”是指式-S(O)2N(Ra)Ra的基团，其中Ra独立地为如前定义的烷基，如二甲氨基磺酰基、甲基乙基氨基磺酰基、二乙氨基磺酰基、二丙氨基磺酰基、乙基丙基氨基磺酰基等。
“卤素”是指溴、碘、氯或氟。
“卤代烷基”是指被一个或多个如前定义的卤素取代的如前定义的烷基，如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等。
“卤代烷氧基”是指式-ORd的基团，其中，Rd为如前定义的卤代烷基，如三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1-氟甲基-2-氟乙氧基、3-溴-2-氟丙氧基、1-溴甲基-2-溴乙氧基等。
“杂环基”是指稳定的3-15元环基团，由碳原子和1-5个选自氮、氧和硫的杂原子组成。对于本发明，杂环基可以是单环、二环或者三环体系，可包括稠合或者桥接环系；而且该杂环基中的氮、碳和硫原子可被任选地氧化，氮原子可被任选地季铵化。杂环基可以是部分或者完全饱和的或者芳香性的。杂环基团可在任意的杂原子或碳原子处连接至主结构上，导致产生稳定的结构。这种杂环基团的实例包括但不限于：吖庚因基、氮杂环丁烷基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并二氧杂环己烷基(benzodioxanyl)、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并吡喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、肉啉基、十氢异喹啉基、二氧杂环己烷基、呋喃基、异噻唑基、喹宁环基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、中氮茚基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、1，5-二氮杂萘基、噁二唑基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代吖庚因基、噁唑基、噁唑烷基、全氢吖庚因基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、2，3-二氮杂萘基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、吡咯烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、喹啉环基、异喹啉基、噻唑基、噻唑烷基、噻二唑基、***基、四唑基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢异喹啉基、噻吩基、硫杂吗啉基、硫杂吗啉基亚砜(thiamorpholinyl sulfoxide)、和硫杂吗啉基砜。杂环基可任选地被发明简述部分中定义的R6取代或者被一个或者多个选自于以下组中的取代基取代：羟基、巯基、卤素、烷基、链烯基、链炔基、苯基、苯基烷基、苯基链烯基、烷氧基、苯氧基、苯基烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、甲酰基、硝基、氰基、脒基、环烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、苯氧基烷基、苯基烷氧基烷基、脒基、脲基、烷氧基羰基氨基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、单苯基氨基、单苯基烷基氨基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、单苯基氨基烷基、单苯基烷基氨基烷基、烷基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基烷基、单烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、以及咪唑基，这些基团的定义如本发明中所述。
“杂环基烷基”是指式-RaRe的基团，其中，Ra为如前定义的烷基，Re为如前定义的杂环基，如2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙基、和3-(1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基)丙基等。
“单烷基氨基”是指式-NHRa的基团，其中Ra为如前定义的烷基，如甲氨基、乙氨基、丙氨基等。
“单烷基氨基羰基”是指式-C(O)NHRa的基团，其中Ra为如前定义的烷基，如甲氨基羰基、乙氨基羰基、丙氨基羰基等。
“单烷基氨基磺酰基”是指式-S(O)2NHRa的基团，其中Ra为如前定义的烷基，如甲氨基磺酰基、乙氨基磺酰基、丙氨基磺酰基等。
“N-杂环基”是指包含至少一个氮原子、并通过该氮原子与主结构连接的如上定义的杂环基。N-杂环基可包含最多三个其他的杂原子。其实例包括哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、硫杂吗啉基、氮杂环丁烷基、吲哚基、吡咯基、咪唑基、四氢异喹啉基、全氢吖庚因基、四唑基、***基、恶嗪基等。N-杂环基可任选地被如上杂环基中所述的取代基取代。除可任选地被如上杂环基中所述的取代基取代外，N-杂环基还可任选地被发明简述部分中定义的R6取代。
“苯基烷基”是指被苯基取代的如上定义的烷基，如苄基等。
“任选”或“任选地”是指随后所述的的事件可能发生或不发生，该定义包括了所述事件发生或不发生的两种可能。例如，“任选取代的芳基”是指芳基可被取代或未被取代，该定义包括取代的芳基和无取代基的芳基。术语“-[C2-C8烷基]-R10(任选被羟基取代)”是指烷基具有任选的取代。术语“-[C2-C8烷基]-R11(任选被羟基取代)”具有相同的含意。术语“任选被取代的-S(O)tR22”是指R22取代基都有任选的取代。
“苯基链烯基”是指被苯基取代的如上定义的链烯基。
“药学上可接受的盐”是指由药物学上可接受的非毒性酸或碱制得的盐，所述酸或碱包括无机酸和碱以及有机酸和碱。当本发明的化合物是碱性的，该盐可由药物学上可接受的非毒性酸制得，所述酸包括无机和有机酸。对于本发明的化合物，药学上可接受的合适的酸加成盐可以是与以下酸形成的盐：乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、棕榈酸(pamoic)、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。当本发明的化合物包含酸性侧链时，本发明化合物之药物学上可接受的合适碱加成盐包括由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制得的金属盐或者由赖氨酸、N，N′-二苄基亚乙基二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、麦格鲁明(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制得的有机盐。
“治疗有效量”是指本发明的化合物在对人体给药时的用量足以对以下所述的由氧化氮形成异常所导致的疾病进行有效的治疗。构成“治疗有效量”的本发明化合物的用量将根据化合物、疾病和其严重程度、患者的年龄等改变，但也可由本领域技术人员按照其一般知识及本发明的说明确定。
本文中“治疗”包含了对人类疾病的治疗，所述疾病是由氧化氮形成异常所导致的，所述“治疗”包括：
(i)预防人类疾病的发生，特别是当患者已感染上该疾病，但还未诊断出时；
(ii)控制该疾病，即阻止疾病的恶化；或
(iii)缓减该疾病，即使该疾病消退。
本文中所述反应的收率是以理论收率的百分比表示的。
大多数的本发明化合物在其结构中具有一个或者多个不对称碳原子，由此可产生对映体、非对映异构体、以及可根据绝对立体化学定义的其他立体异构体形式，如(R)-或(S)-，或者对于氨基酸为(D)-或(L)-。本发明包括所有可能的异构体、以及外消旋物和光学上纯的形式。旋光性(R)-和(S)-、或者(D)-和(L)-异构体可通过使用手性合成子或者手性试剂来制备，或者通过使用常规的技术来拆分。当本发明的化合物包含烯属双键或者其他几何非对称中心时，而且除非另有说明，该化合物都包含E和Z几何异构体。同样，所有的形式也包括在本发明的范围中。
在此所用的命名法是I.U.P.A.C.命名***的改进形式，其中本发明的化合物在此命名为酰胺衍生物。例如，以下的本发明化合物
被命名为：2-[[3-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)甲基]氨基丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N，N-二乙基乙酰胺。除非另有说明，化合物的名称包括任何单个立体异构体、对映体、外消旋体或者它们的混合物。
本发明化合物的应用
在许多炎性以及自身免疫性疾病的发病机理中都涉及可诱导型的氧化氮合成酶(i-NOS)所产生的氧化氮，在通常不被视为炎症的疾病中也涉及该类型的氧化氮，但是也有可能涉及局部向上调节i-NOS的细胞因子。本发明的化合物单独或者与其他药物组合使用可用于治疗哺乳动物、优选人中由于氧化氮形成异常所导致的病症。此等病症包括但不限于以下疾病：
多发性硬化(Parkinson，J.F.等人，J.Mol.Med.(1997)，第75卷174-186页)、中风或者脑缺血(Iadecola，C.等人，J.Neurosci.(1997)，第17卷9157-9164页)、阿尔茨海默病(Smith，M.A.等人，J.Neurosci.(1997)，第17卷2653-2657页；Wallace，M.N.等人，Exp.Neurol.(1997)，第144卷266-272页)、HIV痴呆(Adamson D.C.等人，Science(1996)，第274卷1917-1921页)、帕金森病(Hunot，S.等人，Neuroscience(1996)，第72卷355-363页)、脑膜炎(Koedel，U.等人，Ann.Neurol.(1995)，第37卷3 13-323页)、扩张性心肌病和充血性心衰(Satoh M等人，J.Am.Coll.Cardiol.(1997)，第29卷716-724页)、动脉硬化(Wilcox，J.N.等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.(1997)，第17卷2479-2488页)、再狭窄或者移植狭窄、脓毒性休克和低血压(Petros，A.等人，Cardiovasc.Res.(1994)，第28卷34-39页)、出血性休克(Thiemermann，C.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.(1993)，第90卷267-271页)、哮喘(Barnes，P.J.，Ann.Med.(1995)，第27卷389-393页；Flak，T.A.等人，Am.J.Respir.Crit.Care Med.(1996)，第54卷S202-S206页)、成年呼吸窘迫综合症、抽烟或者颗粒诱发的肺损伤(Ischiropoulos，H.等人，Am.J.Respir.Crit.Care Med.(1994)，第150卷337-341页；Van Dyke，K.，Agents Actions(1994)，第41卷44-49页)、病原介导的肺炎(Adler，H.等人，J.Exp.Med.(1997)，第185卷1533-1540页)、各种病原导致的创伤(Thomae，K.R.等人，Surgery(1996)，第119卷61-66页)、类风湿关节炎和骨关节炎(Grabowski，P.S.等人，Br.J.Rheumatol.(1997)，第36卷651-655页)、肾小球性肾炎(Weinberg，J.B.等人，J.Exp.Med.(1994)，第179卷651-660页)、全身性红斑狼疮(Belmont，H.M.等人，Arthritis Rheum.(1997)，第40卷1810-1816页)、炎性肠疾病如溃疡性结肠炎和局限性回肠炎(Godkin，A.J.等人，Eur.J.Clin.Invest.(1996)，第26卷867-872页；Singer，I.I.等人，Gastroenterology(1996)，第111卷871-885页)、胰岛素依赖性糖尿病(McDaniel，M.L.等人，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.(1996)，第211卷24-32页)、糖尿病性神经病或者肾病(Sugimoto，K.和Yagihashi，S.，Microvasc.Res.(1997)，第53卷105-112页；Amore，A.等人，Kidney Int.(1997)，第51卷27-35页)、急性和慢性器官移植物排异反应(Worrall，N.K.等人，Transplantation(1997)，第63卷1095-1101页)、移植物血管病(Russell，M.E.等人，(1995)，第92卷457-464页)、移植物对抗宿主疾病(Kichian，K.等人，J.Immunol.(1996)，第157卷2851-2856页)、牛皮癣以及其他炎性皮肤病(Bruch-Gerharz，D.等人，J.Exp.Med.(1996)，第184卷2007-2012页)、以及癌症(Thomsen，L.L.等人，Cancer Res.(1997)，第57卷3300-3304页)。
本发明的化合物单独或者与其他通常用于调节雄性以及雌性生殖功能的药物组合使用，还可用于调节这些适应症。该作用例如但不限于抑制受精、子宫内膜感受(receptivity)和植入(单独或者与孕酮拮抗剂组合)、***后避孕(单独或者与孕酮拮抗剂组合)、诱发流产(与抗孕激素组合并进一步与***素组合)、控制和调节分娩、治疗子宫颈机能不全(单独或者与孕酮或者孕激素组合)、治疗子宫内膜异位(单独或者与其他药物组合，如LHRH-激动剂/拮抗剂、抗孕激素或者孕激素，它们是顺序给药或者同时给药)。例如参考以下文献：Chwalisz，K.等人，J.Soc.Gynecol.Invest.(1997)，第4卷第1号(增补本)104a页，其讨论了对受精的抑制、子宫内膜感受和植入、或者***后的避孕，其中药物单独或者与孕酮拮抗剂组合使用；Chwalisz，K.等人，Prenat.Neonat.Med.(1996)，第1卷292-329页，其讨论了与抗孕激素组合并进一步与***素组合诱发流产，以及控制和调节分娩；以及Chwalisz，K.等人，Hum.Reprod.(1997)，第12卷101-109页，其讨论了单独或者与孕酮或孕激素组合使用治疗子宫颈机能不全。
本领域技术人员还可认识到，本发明的化合物包括1-取代的咪唑类化合物。除合成氧化氮(Chabin，R.NM.等人，Biochemistry(1996)，第35卷9567-9575页)外，该类化合物以前还被认为是细胞色素P450类酶之机理性、结合血红素的抑制剂(Maurice，M.等人，FASEB J.(1992)，第6卷752-8页)。因此，本发明的化合物可用作细胞色素P450类酶中所选具有治疗价值的酶的抑制剂，所述酶包括但不限于类固醇和类维生素A的生物合成(Masamura等人，Breast Cancer Res.Treat.(1995)，第33卷19-26页；Swart，P.等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.，第77卷98-102页；Docks，P.等人，Br.J.Dermatol.(1995)，第133卷426-32页)、以及胆固醇生物合成(Burton，P.M.等人，Biochem.Pharmacol.(1995)，第50卷529-544页；以及Swinney，D.C.等人，Biochemistry(1994)，第33卷4702-4713页)中所涉及的P450酶。咪唑基化合物还具有抗真菌活性(Aoyama，Y.等人，Biochem.Pharmacol.(1992)，第44卷1701-1705页)。本发明化合物之P450抑制剂活性是通过使用对于目标P450同工酶特异性的合适测试体系来评估的。此等测试在上述参考文献中都有描述。可被本发明化合物抑制的哺乳动物细胞色素P450同工酶的另外一个例子是细胞色素P450 3A4，其可按照类似于Yamazaki等人，Carcinogenesis(1995)，第16卷2167-2170中描述的方法来测试。
本发明化合物的测试
氧化氮合成酶是复杂的酶，其催化L-精氨酸向氧化氮(NO)和瓜氨酸的转化。该催化过程是通过两个连续氧化L-精氨酸的胍基来进行的。
在评估本发明的化合物时，使用以细胞为基础的氧化氮合成酶测试法，其中在培养细胞之经过调配的介质中测量氧化氮的氧化产物——亚硝酸盐。许多文献表明鼠单核细胞系RAW 264.7和J774在应答免疫刺激时能够产生＞10μM的亚硝酸盐。
在RAW 264.7鼠单核细胞中诱导iNOS
由美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection，Rockville，Maryland)得到RAW 264.7鼠巨噬细胞，并维持在RPMI 1640培养基中，该培养基包含10％胎牛血清(FBS)、5000单位/ml的青霉素和链霉素、以及2mM的麦格鲁明(维持培养基)。通过氧化氮的氧化产物——亚硝酸盐的荧光分析测量NOS活性(Diamani等人，Talanta(1986)，第33卷649-652页)。用脂多糖和γ-干扰素处理细胞，由此可刺激iNOS(诱导型氧化氮合成酶)的诱导。分析方法如下所述。
收集细胞，并用维持培养基稀释至500000个细胞/ml，然后以100μl/孔的量接种在96孔板上。该板在37℃、5％CO2气氛下温育过夜。培养基用90μl的BME培养基替换，该BME培养基包含10％FBS、100单位/ml的青霉素、100μl的链霉素、2mM的麦格鲁明、100单位/ml的干扰素-γ和2μg/ml的脂多糖。在4个孔中加入N-胍基-甲基-L-精氨酸(阴性对照)，最终浓度为200μM，其中使用10μl的2mM在100mM Hepes(pH7.3)+0.1％DMSO中的溶液；4个孔仅接收100mMHepes/0.1％DMOS缓冲液(阳性对照)。用于评估的化合物溶解在Hepes/DMSO中，其浓度为所希望的最终浓度的10倍，然后将10μl的这些溶液转移至96孔板上。该板在37℃、5％CO2气氛下温育17小时。在培养基中累积的亚硝酸盐如下进行测定：在各个孔中添加15μl的2，3-二氨基萘(10μg/ml，在0.75M HCl中)，然后在室温下温育10分钟。添加15μl的1N氢氧化钠，并测量405nm处的荧光发射，其中使用365nm的激发波长。实验孔中的酶通过使用阳性和阴性对照曲线回归为百分对照。信号与噪声比在实验中大于10。
在上述分析中测试时，本发明的化合物表现出抑制氧化氮形成的能力。
可用各种体内分析来确定本发明化合物在治疗氧化氮形成异常所导致的病症中的效力，如关节炎。以下是使用大鼠进行此等实验的描述。
本发明化合物对鼠中佐剂诱发的关节炎的效果
向雄性Lewis大鼠皮内注射(尾部近4/1端)在Incomplete Freund′sAdjuvant中的Mycobacterium butyricum(10mg/ml)0.1ml。在佐剂免疫接种后开始皮下给药载体(经酸化的盐水，1ml/kg)或者本发明的化合物(3、10或者30mg/kg)(b.i.d.)，并持续至实验结束(N＝10只大鼠/治疗组)。在实验的整个过程中，每周3次在所有前、后肢中测量临床级数(见下)。免疫接种后34-35天时杀死大鼠。此时，对后爪进行放射学评估(见下)，收集用于临床血液化学和药物浓度测量(仅对于高剂量组，最后给药后6或12小时)的血样，得到用于测量潜在毒性的肝脏切片，并保存后肢用于组织病理学检查。
临床级数-每个肢根据以下标准划分级数：
0：无炎症迹象
1：中度充血、第一指征为肿胀、关节易弯曲
2：中度充血、中度肿胀、关节易弯曲
3：充血、明显肿胀、爪扭曲、关节开始融合
4：充血、粗大的肿胀、爪扭曲、关节完全融合
放射学级数-每个后肢根据以下参数评为0-3级
软组织肿胀
软骨丢失
侵蚀
向异性骨化
在该分析中测试时，本发明的化合物表现出治疗鼠关节炎的能力。
本领域技术人员还将认识到，存在多个测试NOS同工型(iNOS、nNOS和eNOS)的分析方法，它们都可用于评估本发明化合物的生物活性。这些方法包括用于在活体外研究的组织中分析天然NOS同工型的分析法(Mitchell等人，Br.J.Pharmacol.(1991)，第104卷289-291页；Szabo等人，Br.J.Pharmacol.(1993)，第108卷786-792页；Joly等人，Br.J.Pharmacol.(1995)，第115卷491-497页)以及初级培养基和细胞系(Forstermann等人，Eur.J.Pharmacol.(1992)，第225卷161-165页；Radmoski等人，Cardiovasc.Res.(1993)，第27卷1380-1382页；Wang等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.(1994)，第268卷552-557页)。本领域技术人员还将认识到，重组NOS酶可通过使用NOS cDNA的瞬时转染(Karlsen等人，Diabetes(1995)，第44卷753-758页)、稳定转染(McMillan等人，Proc.Natl.Acad.Sci.(1992)，第89卷11141-11145页；Sessa等人，J.Biol.Chem.(1995)，第270卷17641-17644页)、或者通过使用溶胞病毒转染(Busconi & Michel，Mol.Pharmacol.(1995)，第47卷655-659页；List等人，Biochem.J.(1996)，第315卷57-63页)在异源细胞中表达。异源性表达可在哺乳动物细胞(McMillan等人，Proc.Natl.Acad.Sci.(1992)，第89卷11141-11145页)、昆虫细胞(Busconi & Michel，Mol.Pharmacol.(1995)，第47卷655-659页；List等人，Biochem.J.(1996)，第315卷57-63页)、酵母(Sari等人，Biochemistry(1996)，第35卷7204-7213页)或者细菌(Roman等人，Proc.Natl.Acad.Sci.(1995)，第92卷8428-8432页；Martasek等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.(1996)，第219卷359-365页)中实现。这些异源性表达体系中的任意一个都可用来建立iNOS、nNOS和eNOS分析体系，以评估本发明化合物的生物活性。
本发明化合物的给药
任何合适的给药途径都可用于向患者给药有效剂量的本发明化合物。例如，可以使用口服、直肠、非胃肠道(皮下、肌肉内、静脉内)、透皮等给药形式。剂型包括片剂、含片、分散剂、混悬剂、溶液剂、胶囊剂、贴剂等。
本发明的药物组合物包含本发明的化合物作为活性成分，并还可包含药物学上可接受的载体、以及任选其他的治疗性成分。对于口服固体制剂(如粉末剂、胶囊剂、和片剂)，合适的载体例如是淀粉、糖、以及微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等，而且口服固体制剂优于口服液体制剂。其制备方法在本领域中是已知的。
由于容易给药，其中使用固体药物载体的片剂和胶囊剂是最优选的口服单元剂量剂型。如果需要，片剂可用标准的水性或者非水技术进行包衣。除以上常规的剂型外，本发明的化合物还可通过控释或者缓释装置和给药器具进行给药。
适合于口服给药的本发明药物组合物可以是单独的单元，如胶囊、扁囊或者片剂，它们分别包含预定量的活性成分，该活性成分可为粉末或者颗粒形式，或者在水性液体、非水液体、水包油乳液或者油包水液体乳液中的溶液或者混悬液。此等组合物可通过药学领域中任何已知的方法制备，但所有的方法都包括以下步骤：使活性成分与构成一种或者多种必要成分的载体相缔合。通常情况下，该组合物是如下制备的：均匀并紧密地使活性成分与液体载体或者细的固体载体或者两者混合，然后，如果需要，将产物成型为所希望的形状。
优选实施方案
在发明简述部分中描述的式(Ya)、式(Yb)和式(Yc)的化合物中，优选的一组化合物是其中n为1；m为2或3；A是-C(O)OR1或者-C(O)N(R1)R2；W分别是CH；R1是氢或烷基；而R2是氢、烷基、-(CH)n-N(R1)2、任选被取代的杂环基烷基或者任选被取代的芳烷基的式(Yc)化合物。
在该组化合物中，优选的一类化合物是其中R4为-N(R1)R2，R1为氢或烷基，而R2为选自于(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)甲基或者(1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基)甲基的杂环基烷基的化合物。
在该类化合物，优选的化合物选自于以下组中：
2-[[3-[[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)甲基](甲基)氨基]丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]乙酸乙酯；
2-[[3-[[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)甲基](甲基)氨基]丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N，N-二乙基乙酰胺；
2-[[3-[[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)甲基](甲基)氨基]丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-二(2-二甲基氨基乙基)乙酰胺；
2-[[3-[[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)甲基](甲基)氨基]丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]乙酰胺；
2-[[3-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)甲基]氨基丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N，N-二乙基乙酰胺；
2-[[3-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)甲基]氨基丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-甲基乙酰胺；
2-[[3-[(1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基)甲基]氨基丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-甲基乙酰胺；
2-[[3-[(1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基)甲基]氨基丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N，N-二乙基乙酰胺；
2-[[3-[(1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基)甲基]氨基丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-乙酰胺；以及
2-[[3-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)甲基]氨基丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-乙酰胺。
在本发明化合物的优选亚组中，优选的一类化合物是其中R4为杂环基的化合物。
在该类化合物中，优选的化合物选自于以下组中：
2-[[吡啶-3-基甲基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙基]乙酰胺；
2-[[2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基][(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)甲基]氨基]-N-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙基]乙酰胺；以及
2-[[2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基][2-(吗啉-4-基)乙基]氨基]-N-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙基]乙酰胺。
在该亚组的化合物中，另一类优选的化合物是那些其中R4是羟基、氰基、-N(R1)R2、-N(R1)-C(O)-R1、-N(R1)-C(O)OR1、-N(R1)-S(O)t-R1或者-N(R1)-C(O)-N(R1)2，而R1和R2分别独立地是氢、烷基或者芳烷基的化合物。
在该类化合物中，优选的化合物选自于以下组中：
2-[[3-羟基丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙基]乙酰胺；
2-[[2-氰基乙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙基]乙酰胺；
2-[[3-(二甲基氨基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙基]乙酰胺；
2-[[3-(乙酰基氨基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙基]乙酰胺；
2-[[3-(甲基磺酰基氨基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙基]乙酰胺；
2-[[3-(甲氧基羰基氨基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙基]乙酰胺；
2-[[3-(苯基甲基氨基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙基]乙酰胺；
2-[[3-氨基丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙基]乙酰胺；
2-[[3-氨基丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]乙酰胺；
2-[[3-(甲基磺酰基氨基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]乙酰胺；
2-[[3-(甲氧基羰基氨基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]乙酰胺；
2-[[3-(苯基甲基氨基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]乙酰胺；
2-[[3-(乙酰基氨基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]乙酰胺；
2-[[3-氨基丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基)乙基]乙酰胺；
2-[[3-(甲氧基羰基氨基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基)乙基]乙酰胺；
2-[[3-(二(苯基甲基)氨基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基)乙基]乙酰胺；
2-[[3-(乙酰基氨基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基)乙基]乙酰胺；
2-[[3-(甲基磺酰基氨基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基)乙基]乙酰胺；
2-[[3-(二甲基氨基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基)乙基]乙酰胺；
2-[[3-(二甲基氨基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]乙酰胺；
2-[[3-(脲基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]乙酰胺；
2-[[3-(苯基甲基氨基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基)乙基]乙酰胺；
2-[[3-(苯基甲基氨基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基]乙酰胺；
2-[[3-氨基丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基]乙酰胺；
2-[[3-(二甲基氨基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基]乙酰胺；
2-[[3-(乙酰基氨基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基]乙酰胺；
2-[[3-(甲氧基羰基氨基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基]乙酰胺；
2-[[3-(甲基磺酰基氨基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基]乙酰胺；
2-[[3-(脲基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基)乙基]乙酰胺；
以及
2-[[3-(脲基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基]乙酰胺。
本发明化合物的制备
反应路线1-4描述了制备式(Yc)化合物的方法。式(Ya)和式(Yb)化合物可类似地进行制备。
反应路线1
式(Y1)、(Y2)、(Y4)和(Y5)的化合物可市售得到或者用在此描述的方法或者本领域技术人员已知的方法制备。R1、R2、m和n分别独立地如发明简述部分中对于式(Ya)、式(Yb)和式(Yc)化合物所述的，而R5和W也如发明简述部分中对于式(Ya)、式(Yb)和式(Yc)化合物所述的。
上述合成可如下进行：
将4-氯-6-甲基-2-甲基磺酰基嘧啶(18.8g，91mmol)(式(Y1)的化合物)和二异丙基乙基胺(18ml，100mmol)添加至溶解于DMOS(70ml)中的N-氰基乙基甘氨酸乙基酯(15.9g，102mmol)(式(Y2)的化合物)中。搅拌16小时后，反应温度升高至70℃，然后加入咪唑(26.5g，0.39mol)。搅拌1天后，将反应物冷却至室温，然后添加至冰中。抽滤所形成的固体，并在滤纸上收集，得到9.9g的2-[(2-氰基乙基)[2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]乙酸乙酯(式(Yc1)的化合物)。
在溶解于THF(250ml)中的2-[(2-氰基乙基)[2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]乙酸乙酯(4.51g，14.4mmol)内添加LiOH(0.91g，21.7mmol)和水(30ml)。搅拌18小时后，真空除去大多数的溶剂，然后添加1N HCl(21.7ml，21.7mmol)。抽滤所形成的固体，并在滤纸上收集，得到3.17g的2-[(2-氰基乙基)[2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]乙酸(式(Yc2)的化合物)。
使2-[(2-氰基乙基)[2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]乙酸(1.53g，5.3mmol)在DMF(25ml)中浆液化，并在其中添加羰基二咪唑(0.87g，5.4mmol)。搅拌2小时后，添加二乙基胺(1.0ml，9.7mmol)(式(Y4)的化合物)。搅拌18小时后，用乙酸乙酯和水萃取反应物。分离有机层，干燥(硫酸钠)，然后真空除去溶剂，得到0.91g的2-[(2-氰基乙基)[2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N，N-二乙基乙酰胺(式(Yc3)的化合物)。
用合适的经取代的起始物按照类似的方式制备以下的式(Yc3)化合物及其衍生物：
2-[(2-氰基乙基)[2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-甲基乙酰胺；
2-[(2-氰基乙基)[2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基)乙基]乙酰胺。
将氨(气体)吹入溶解于甲醇(25ml)中的2-[(2-氰基乙基)[2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N，N-二乙基乙酰胺(0.22g，0.65mmol)内。加入Raney镍(0.8g)，并置于50psi的氮气中。用TLC测定反应是否进行完全，用celite抽滤反应混合物，然后真空除去溶剂。在溶解于甲醇(10ml)中的残留物内添加胡椒醛(0.29g，1.9mmol)和NaBH(OAc)3(0.40g，1.9mmol)。搅拌18小时后，蒸发溶剂，残留物在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离有机层，干燥(硫酸钠)，然后真空除去溶剂。在硅胶上用乙腈/氨水(19/1)进行色谱分离，得到2-[[3-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)甲基]氨基丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N，N-二乙基乙酰胺，式(Yc4)的化合物；NMR(CDCl3)8.4(s，1)，7.65(s，1)，7.0(s，1)，6.85(s，1)，6.75(d，1)，6.5(d，1)，6.05(br，1)，5.85(s，2)，4.3(s，2)，3.85(s，2)，3.65(br，2)，3.4(m，4)，2.95(t，2)，2.3(s，3)，2.2(m，2)，1.25(t，3)，1.1(t，3)ppm。
用合适的经取代的起始物按照类似的方式制备以下的式(Yc4)化合物及其衍生物：
2-[[3-[(1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基)甲基]氨基丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-甲基乙酰胺；
NMR(CDCl3)8.5(s，1)，7.8(s，1)，7.1(s，1)，6.75(m，3)，6.25(br，1)，4.25(s，4)，4.15(br，2)，3.7(s，2)，3.6(s，2)，2.8(d，3)，2.75(m，2)，2.4(s，3)，1.85(m，2)ppm；
2-[[3-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)甲基]氨基丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-甲基乙酰胺；
NMR(DMSO-D6)8.4(s，1)，8.0(m，1)，7.8(s，1)，7.05(s，1)，6.9(s，1)，6.8(m，2)，6.65(s，1)，6.3(br，1)，5.95(s，2)，4.1(br，2)，3.6(s，2)，3.55(br，2)，3.3(br，3)，2.6(m，2)，2.3(s，3)，1.75(m，2)ppm；
2-[[3-[(1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基)甲基]氨基丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N，N-二乙基乙酰胺；NMR(CDCl3)8.4(s，1)，7.7(s，1)，7.05(s，1)，6.85(s，1)，6.6(m，2)，6.3(br，1)，4.4(s，2)，4.25(s，4)，3.7(s，2)，3.6(m，2)，3.4(q，4)，2.7(t，2)，2.35(s，3)，1.9(m，2)，1.35(t，3)，1.15(t，3)ppm；
2-[[3-[(1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基)甲基]氨基丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]乙酰胺；NMR(CDCl3)8.5(s，1)，7.8(s，1)，7.1(s，1)，6.75(m，3)，6.3(br，1)，6.0(br，1)，4.2(s，4)，4.15(s，2)，3.65(m，4)，2.75(m，2)，2.4(s，3)，1.85(m，2)ppm；
2-[[3-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)甲基]氨基丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]乙酰胺；NMR(CDCl3)8.5(s，1)，7.75(s，1)，7.05(s，1)，6.75(m，3)，6.3(br，1)，5.95(s，2)，5.4(br，1)，4.15(s，2)，3.7(br，2)，3.6(s，2)，2.75(t，2)，2.4(s，3)，1.85(m，2)ppm。
其中R2是2-(1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基)乙基的化合物可如下制备，然后与式(Yc2)的化合物反应，制备式(Yc3)的化合物，其可进一步如上所述进行反应，形成式(Yc4)的化合物：
将1，4-苯并二氧杂环己烷-6-甲醛(10.0g，60mmol)溶解在乙酸(50ml)中，然后加入硝基甲烷(6.3ml，1.9eq.)和乙酸铵(5.1g，1.1eq.)。在110℃下加热4小时后，将混合物冷却至室温，添加水(150ml)，然后过滤收集固体沉淀物。由二氯甲烷-己烷(1∶1，45ml)中重结晶所得的固体，得到7.6g(61％)的6-(2-硝基乙烯基)-1，4-苯并二氧杂环己烷。将一部分固体(3.58g)溶解在甲醇-乙醇-乙酸乙酯(1∶1∶1，450ml)中，然后添加10％ Pd/C(1.7g)和浓盐酸(3.3ml，2.3eq.)。在45psi的Parr氢化器中振摇5小时后，通过Celite过滤除去催化剂，然后用甲醇洗涤。蒸发滤液，得到3.59g(96％)的1，4-苯并二氧杂环己烷-6-乙烷胺盐酸盐。
或者，式(Y3)的化合物可如下反应，形成式(Yc3)的化合物，其中R1和R2都是氢，该化合物可进一步与式(Y5)的化合物反应，形成式(Yc4)的化合物：
使2-[(2-氰基乙基)[2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]乙酸乙酯(2.3g，7.3mmol)在甲醇(50ml)中浆液化，在干冰/丙酮浴中冷却，并向其中吹入NH3。密封容器，并在油浴中于65℃下加热2天。在干冰/丙酮浴中冷却反应物，并将密封破坏。抽滤固体，得到1.7g的2-[(2-氰基乙基)[2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]乙酰胺。
反应路线2描述了制备式(Yc)化合物的另一个方法。式(Ya)和式(Yb)的化合物可类似地制备：
反应路线2
Figure C0081466900401
式(Y1)、(Y6)、(Y7)、(Y9)和(Y5)的化合物可市售得到或者用在此描述的方法或者本领域技术人员已知的方法制备。R1、R2、m和n分别独立地如发明简述部分中对于式(Ya)、式(Yb)和式(Yc)化合物所述的，而R4、R5和W也如发明简述部分中对于式(Ya)、式(Yb)和式(Yc)化合物所述的。
上述合成可如下进行：
将高胡椒基胺盐酸盐(2.14g，10.6mmol)(式(Y7)的化合物)溶解在二氯甲烷(20ml)中，然后在冰浴中向其中添加三乙胺(3.1ml，21mmol)和氯乙酰基氯(0.85ml，10mmol)(式(Y6)的化合物)。温热至室温并搅拌16小时后，用1N盐酸分配反应物。分离有机层，用碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空除去溶剂，得到1.8g的2-氯-N-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙基]乙酰胺，式(Y8)的化合物。
将2-氯-N-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙基]乙酰胺(0.45g，1.9mmol)溶解在乙醇(10ml)中，然后向其中添加3-氨基丙醇(0.72ml，9.4mmol)(式(Y9)的化合物)。在60℃的油浴中加热反应物1天后，用乙酸乙酯和水分配反应物。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空除去溶剂，得到0.44g的2-[(3-羟基丙基)氨基]-N-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙基]乙酰胺，式(Y10)的化合物。
按照类似的方法由合适的经取代的起始物制备以下的式(Y10)化合物：
2-[(3-吡啶基甲基)氨基]-N-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙基]乙酰胺；
2-[[2-(4-吗啉基)乙基]氨基]-N-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙基]乙酰胺；
2-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基]-N-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙基]乙酰胺。
将2-[(3-羟基丙基)氨基]-N-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)乙酰胺(0.44g，1.6mmol)溶解在DMSO(5ml)中，然后添加4-氯-6-甲基-2-甲基磺酰基嘧啶(0.31g，1.5mmol)(式(Y1)的化合物)和二异丙基乙基胺(0.55ml，3.1mmol)。搅拌16小时后，反应温度升高至70℃，然后添加咪唑(0.47g，6.9mol)。搅拌1天后，将反应物冷却至室温，并用水和乙酸乙酯萃取。分离有机层，干燥(硫酸钠)，然后真空除去溶剂。在硅胶上用二氯甲烷/甲醇进行色谱分离，得到2-[[3-羟基丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙基]乙酰胺，式(Yc5)的化合物。
按照类似的方法由合适的经取代的起始物制备以下的式(Yc5)化合物：
2-[[吡啶-3-基甲基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙基]乙酰胺；NMR(CDCl3)8.6(s，1)，8.45(s，2)，8.15(t，1)，7.8(s，1)，7.7(d，1)，7.35(br，1)，7.05(s，1)，6.8(br，2)，6.6(br，2)，6.0(br，2)，4.8(m，2)，4.2(m，2)，3.3(m，2)，2.6(m，2)，2.3(s，3)ppm；
2-[[2-氰基乙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙基]乙酰胺；NMR(CDCl3)8.5(s，1)，7.8(s，1)，7.1(s，1)，6.6(d，1)，6.55(d，1)，6.3(t，1)，6.2(s，1)，5.9(s，2)，4.2(s，2)，3.9(t，2)，3.55(t，2)，2.8(t，2)，2.75(t，2)，2.45(s，3)ppm；
2-[[3-[[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)甲基](甲基)氨基]丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]乙酸乙酯；NMR(CDCl3)8.5(s，1)，7.8(s，1)，7.05(s，1)，6.85(s，1)，6.75(m，2)，6.4(br，1)，5.9(s，2)，4.2(m，4)，3.6(m，2)，3.4(s，2)，2.4(t，2)，2.35(s，3)，2.2(s，3)，1.9(t，3)，1.2(t，3)ppm；
2-[[2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基][2-(吗啉-4-基)乙基]氨基]-N-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙基]乙酰胺；NMR(CDCl3)8.5(s，1)，7.8(s，1)，7.1(s，1)，6.5(d，1)，6.3(br，1)，6.15(s，2)，5.7(br，2)，4.0(m，4)，3.45(m，8)，2.6(m，2)，2.4(s，3)，2.35(m，4)ppm，
2-[[2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基][(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)甲基]氨基]-N-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙基]乙酰胺；NMR(CDCl3)8.75(s，1)，8.15(t，1)，7.8(s，1)，7.15(s，1)，6.75(d，1)，6.7(m，2)，6.55(d，1)，6.4(m，2)，6.2(br，1)，6.0(s，2)，5.9(s，2)，4.65(br，2)，4.1(br，2)，3.4(m，2)，2.3(s，3)ppm。
或者，如下制备式(Y10)的化合物及其衍生物：
按照类似于上述式(Yc3)化合物的制备方法，将2-[(2-氰基乙基)(二甲基乙氧基羰基)氨基]乙酸(8.3g，39mmol)溶解在二氯甲烷(100ml)中，然后加入羰基二咪唑(6.2g，38mmol)。搅拌30分钟后，加入高胡椒基胺盐酸盐(8.0g，41mmol)和二异丙基乙基胺(7.5ml，43mmol)。搅拌18小时后，真空除去大多数的溶剂，残留物用乙酸乙酯和1N盐酸萃取。分离有机层，用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空除去溶剂，得到13g的2-[(2-氰基乙基)(二甲基乙氧基羰基)氨基]-N-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙基]乙酰胺。
将2-[(2-氰基乙基)(二甲基乙氧基羰基)氨基]-N-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙基]乙酰胺(14g，37mmol)溶解在二氯甲烷(75ml)中，并在冰浴中冷却，然后添加三氟乙酸(50ml)。搅拌1小时后，撤掉冰浴，然后真空除去溶剂。残留物用***研磨，并形成固体。过滤收集固体，得到12g的2-[(2-氰基乙基)氨基]-N-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙基]乙酰胺三氟乙酸盐，式(Y10)的化合物。
或者，如下制备式(Y10)的化合物及其衍生物：
向N-甲基-β-丙氨酸腈(50g，mmol，在乙腈中)中添加胡椒基氯(50g，mmol)。搅拌18小时后，真空除去溶剂。残留物溶解在二氯甲烷中，用碳酸钠水溶液洗涤，干燥(硫酸镁)，然后真空除去溶剂。残留物溶解在用氨饱和的甲醇(600ml)中，然后添加Raney镍(10g)。在20psi的氢气氛中振摇6小时后，通过Celite过滤反应物，然后真空除去溶剂，得到65g的N-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-N-甲基-1，3-丙烷二胺。
将N-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-N-甲基-1，3-丙烷二胺(33g，0.15mol)溶解在二氯甲烷(500ml)中，然后添加乙醛酸乙酯(30ml的50％甲苯溶液，0.15mol)和三乙酰氧基硼氢化钠(40g，0.19mol)。搅拌4小时后，用碳酸钾水溶液洗涤反应物，然后真空除去溶剂。在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/氨水进行色谱分离，得到14g的2-[[3-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基]丙基]氨基]乙酸乙酯，式(Y10)的化合物。
反应路线3描述了制备式(Yc)化合物的另-个方法。式(Ya)和式(Yb)的化合物可类似地制备：
反应路线3
Figure C0081466900451
式(Yc3)的化合物用在此描述的方法制备。R1、R2、m和n分别独立地如发明简述部分中对于式(Ya)、式(Yb)和式(Yc)化合物所述的，而R5和W也如发明简述部分中对于式(Ya)、式(Yb)和式(Yc)化合物所述的。
上述合成可如下进行：
向2-[(2-氰基乙基)[2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙基]乙酰胺(2.5g，5.8mmol)(式(Yc3)的化合物)在甲醇(50ml)中的溶液内吹入氨气。添加Raney镍(1.0g的50％浆液)，然后将反应物放置在50psi的Parr氢化器中。振荡16小时后，释放压力，并通过Celite抽滤反应混合物。真空除去溶剂，残留物在硅胶上(CH3CN/NH4OH，9∶1)进行色谱分离，得到2-[[3-氨基丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙基]乙酰胺，式(Yc6)的化合物，其为白色固体；NMR(DMSO-d6，90℃)8.4(s，1)，7.8(s，1)，7.0(s，1)，6.75(d，1)，6.7(s，1)，6.6(d，1)，5.9(s，2)，4.1(s，2)，3.6(br，2)，3.3(m，2)，2.75(t，2)，2.6(t，2)，2.3(s，3)，1.8(m，2)ppm。
按照类似的方法由合适的经取代的起始物制备以下的式(Yc6)化合物：
2-[[3-氨基丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]乙酰胺；NMR(DMSO-d6，90℃)8.4(s，1)，7.8(s，1)，7.05(m，3)，6.75(d，2)，6.45(s，1)，4.1(s，2)，3.7(s，3)，3.55(t，2)，3.3(m，2)，3.2(s，2)，3.6(m，4)，2.3(s，3)ppm；
2-[[3-氨基丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基)乙基]乙酰胺；
NMR(DMSO-d6)8.42(br，1)，8.08(br，1)，7.80(br，1)，7.02(s，1)，6.65(m，4)，4.16(m，6)，4.05(br，1)，3.65(br，1)，3.45(br，2)，3.15(br，2)，2.59(m，4)，2.35(s，3)，1.62(m，2)ppm；以及
2-[[3-氨基丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基]乙酰胺；NMR(CDCl3)8.46(s，1)，7.75(s，1)，7.06(s，1)，6.80(s，1)，6.70(d，1)，6.52(d，1)，6.18(br，1)，4.46(t，2)，4.06(br，2)，3.60(br，2)，3.45(m，2)，3.05(m，2)，2.78(br，2)，2.65(m，2)，2.39(s，3)，1.70(br，4)ppm。
可如下使用式(Yc6)的化合物制备式(Yc7)、(Yc8)和(Yc9)的化合物：
将2-[(3-氨基丙基)[2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙基]乙酰胺(0.3g，0.7mmol)(式(Yc6)的化合物)溶解在甲醇(10ml)中，然后加入***(0.15ml，2.0mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.37g，1.7mmol)。搅拌16小时后，真空除去溶剂。残留物在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空除去溶剂。在硅胶上用乙腈/氨水进行色谱分离，得到0.14g的2-[[3-(二甲基氨基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙基]乙酰胺，式Yc8的化合物；NMR(CDCl3)8.5(s，1)，7.8(s，1)，7.1(s，1)，6.5(d，1)，6.45(s，2)，6.4(d，1)，6.2(m，1)，5.9(s，2)，4.15(s，2)，3.55(m，2)，3.5(q，2)，2.6(t，2)，2.4(s，3)，2.3(t，2)，2.25(s，6)，1.7(m，2)ppm。
将2-[(3-氨基丙基)[2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙基]乙酰胺(50mg，0.11mmol)(式(Yc6)的化合物)溶解在甲醇(2ml)中，然后添加苯甲醛(0.2M甲醇溶液，68μl，0.14mmol)。搅拌15分钟后，添加硼烷-吡啶复合物(0.2M甲醇溶液，0.14mmol)。2小时后，蒸发溶液。残留物在水和乙酸乙酯之间分配。含水层用乙酸乙酯萃取两次。合并乙酸乙酯层，用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，然后浓缩。残留物在硅胶上(2∶1乙酸乙酯/己烷)进行色谱纯制，得到2-[[3-(苯基甲基氨基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙基]乙酰胺，式(Yc8)的化合物；其为白色固体；NMR(CDCl3)8.65(s，1)，7.7(s，1)，7.2(br，5)，7.1(s，1)，6.6(d，1)，6.55(s，1)，6.5(d，1)，6.1(br，2)，5.9(s，2)，3.95(br，2)，3.5(br，6)，2.7(m，3)，2.35(s，6)ppm。
按照类似的方法由合适的经取代的起始物制备以下的式(Yc8)化合物：
2-[[3-(苯基甲基氨基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]乙酰胺；NMR(CDCl3)8.45(s，1)，7.75(s，1)，7.2(br，5)，7.05(s，1)，6.9(d，2)，6.65(d，2)，6.4(br，1)，4.1(s，2)，3.75(s，2)，3.7(s，3)，3.6(br，2)，3.45(dd，2)，2.7(m，4)，2.35(s，3)，1.8(s，2)ppm；
2-[[3-(二甲基氨基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]乙酰胺；NMR(CDCl3)8.45(s，1)，7.75(s，1)，7.05(s，1)，6.85(d，2)，6.6(d，2)，6.3(br，1)，6.25(br，1)，4.1(s，2)，3.7(s，3)，3.5(m，4)，2.7(t，2)，2.4(s，3)，2.3(t，2)，2.2(s，6)，1.75(m，2)ppm；
2-[[3-(二(苯基甲基)氨基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基)乙基]乙酰胺；NMR(CDCl3)8.45(s，1)，7.70(s，1)，7.35(m，10)，7.04(s，1)，6.62(d，1)，6.45(s，1)，6.40(d，1)，6.06(br，1)，5.96(br，1)，4.15(br，4)，3.92(br，2)，3.60(s，4)，3.45(m，4)，2.62(t，2)，2.50(t，2)，2.30(s，3)，1.72(m，2)ppm；
2-[[3-(苯基甲基氨基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基)乙基]乙酰胺；NMR(CDCl3)8.45(s，1)，7.75(s，1)，7.25(m，6)，7.05(s，1)，6.60(d，1)，6.45(s，1)，6.40(d，1)，6.20(br，1)，4.10(m，6)，3.70(br，4)，3.40(m，2)，2.65(t，2)，2.60(t，2)，2.40(s，3)，1.90(br，1)，1.76(m，2)ppm；
2-[[3-(二甲基氨基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基)乙基]乙酰胺；NMR(CDCt3)8.45(s，1)，7.75(s，1)，7.05(s，1)，6.65(d，1)，6.50(s，1)，6.42(s，1)，6.30(t，1)，6.16(br 1)，4.12(m，6)，3.50(m，4)，2.75(m，2)，2.62(t，2)，2.56(s，6)，2.40(s，3)，2.10(m，2)ppm
2-[[3-(苯基甲基氨基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基]乙酰胺；NMR(CDCl3)8.46(s，1)，7.75(s，1)，7.30(m，6)，7.10(s，1)，6.82(s，1)，6.68(d，1)，6.54(d，1)，6.25(br，1)，4.46(t，2)，4.10(br，2)，3.70(br，2)，3.62(br，2)，3.45(m，2)，3.05(t，2)，2.65(m，4)，2.40(s，3)，1.78(m，2)ppm；以及
2-[[3-(二甲基氨基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基]乙酰胺；NMR(CDCl3)8.45(s，1)，7.76(s，1)，7.06(s，1)，6.85(s，1)，6.70(d，1)，6.50(d，1)，6.16(br，2)，4.50(t，2)，4.10(s，2)，3.52(m，4)，3.05(t，2)，2.76(m，2)，2.68(m，2)，2.62(s，6)，2.42(s，3)，2.10(m，2)ppm。
将2-[(3-氨基丙基)[2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙基]乙酰胺(0.3g，0.7mmol)(式(Yc6)的化合物)溶解在吡啶(5ml)中，然后添加乙酸酐(0.1ml，1.0mmol)。搅拌16小时后，用乙酸乙酯和水分配反应物。分离有机层，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空除去溶剂。在硅胶上用二氯甲烷进行色谱分离，得到0.14g的2-[[3-(乙酰基氨基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙基]乙酰胺，式(Yc7)的化合物；NMR(DMSO-d6)8.4(s，1)，8.05(t，2)，7.85(t，1)，7.8(s，1)，7.05(s，1)，6.7(m，2)，6.6(m，1)，6.2(s，1)，5.9(s，2)，4.1(m，2)，3-3.6(m，6)，2.6(m，2)，2.3(m，3)，1.8(s，3)，1.65(m，2)ppm。
按照类似的方法由合适的经取代的起始物制备以下的式(Yc7)化合物：
2-[[3-(甲基磺酰基氨基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙基]乙酰胺；NMR(CDCl3)8.45(s，1)，7.65(s，1)，7.0(s，1)，6.55(m，2)，6.5(s，1)，6.45(d，1)，6.15(br，1)，5.95(br，1)，5.85(s，2)，4.1(s，2)，3.65(br，2)，3.45(m，2)，3.2(dd，2)，2.9(s，3)，2.65(t，2)，2.35(s，3)，1.9(m，2)ppm；
2-[[3-(甲氧基羰基氨基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙基]乙酰胺；NMR(CDCl3)8.45(s，1)，7.7(s，1)，7.1(s，1)，6.55(d，1)，6.5(s，1)，6.45(d，1)，6.3(br，1)，6.1(br，1)，5.9(s，2)，4.1(s，2)3.7(s，1)，3.5(m，2)，3.2(dd，2)，2.7(t，2)，2.4(s，3)，1.85(m，4)ppm；
2-[[3-(甲基磺酰基氨基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]乙酰胺；NMR(CDCl3)8.45(s，1)，7.75(s，1)，7.1(s，1)，6.9(d，2)，6.7(d，2)，6.25(br，1)，6.15(br，1)，4.1(s，2)，3.75(s，3)，3.6(s，2)，3.5(m，2)，3.2(dd，2)，2.95(s，3)，2.7(t，2)，2.4(s，3)，1.85(m，2)ppm；
2-[[3-(甲氧基羰基氨基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]乙酰胺；NMR(CDCl3)8.45(s，1)，7.75(s，1)，7.1(s，1)，6.9(d，2)，6.7(d，2)，6.2(br，1)，6.1(br，1)，4.05(s，2)，3.75(s，3)，3.65(s，2)，3.5(s，3)，3.2(m，2)，2.7(t，2)，2.4(s，3)，1.85(m，4)ppm；
2-[[3-(乙酰基氨基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]乙酰胺；NMR(CDCl3)8.45(s，1)，7.7(s，1)，7.05(s，1)，6.9(d，2)，6.65(d，2)，6.4(br，1)，6.1(s，1)，4.05(s，2)，3.7(s，3)，3.5(m，4)，3.25(dd，2)，2.7(t，2)，2.4(s，3)，1.9(s，3)，1.8(m，2)ppm；
2-[[3-(甲氧基羰基氨基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基)乙基]乙酰胺；NMR(CDCl3)8.60(s，1)，7.78(s，1)，7.08(s，1)，6.64(d，1)，6.45(s，1)，6.44(d，1)，6.25(br，1)，6.15(s，1)，5.05(br，1)，4.12(m，6)，3.65(s，3)，3.45(m，4)，3.2(m，2)，2.65(t，2)，2.40(s，3)，1.80(m，2)ppm；
2-[[3-(乙酰基氨基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基)乙基]乙酰胺；NMR(CDCl3)8.50(s，1)，7.75(s，1)，7.06(s，1)，6.62(d，1)，6.58(br，1)，6.45(s，1)，6.42(d，1)，6.15(s，1)，4.10(m，6)，3.55(m，4)，3.30(m，2)，2.64(t，2)，2.40(s，3)，1.92(s，3)，1.82(m，2)ppm；
2-[[3-(甲基磺酰基氨基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基)乙基]乙酰胺；NMR(CDCl3)8.46(s，1)，7.76(s，1)，7.03(s，1)，6.65(d，1)，6.50(s，1)，6.42(d，1)，6.18(br，1)，5.80(br，1)，4.20(m，6)，3.65(br，2)，3.48(m，2)，3.20(m，2)，2.92(s，3)，2.65(m，2)，2.40(s，3)，1.90(m，2)ppm；
2-[[3-(乙酰基氨基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基]乙酰胺；NMR(CDCl3)8.46(s，1)，7.76(s，1)，7.05(s，1)，6.86(s，1)，6.72(d，1)，6.55(d，1)，6.45(br，2)，6.13(s，1)，4.50(t，2)，4.08(s，2)，3.55(m，4)，3.30(q，2)，3.06(t，2)，2.66(t，2)，2.40(s，3)，1.93(s，3)，1.85(m，2)ppm；
2-[[3-(甲氧基羰基氨基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基]乙酰胺；NMR(CDCl3)8.46(s，1)，7.76(s，1)，7.05(s，1)，6.84(s，1)，6.70(d，1)，6.54(d，1)，6.26(br，2)，6.10(s，1)，5.08(br，1)，4.50(t，2)，4.06(s，2)，3.65(s，3)，3.50(m，4)，3.22(q，2)，3.04(t，2)，2.66(t，2)，2.42(s，3)，1.80(m，2)ppm；以及
2-[[3-(甲基磺酰基氨基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基]乙酰胺；NMR(CDCl3)8.44(s，1)，7.74(s，1)，7.02(s，1)，6.86(s，1)，6.72(d，1)，6.52(m，2)，6.19(s，2)，5.80(br，1)，4.50(t，2)，4.10(s，2)，3.62(br，2)，3.46(q，2)，3.20(q，2)，3.06(t，2)，2.95(s，3)，2.66(t，2)，2.38(s，3)，1.86(m，2)ppm。
将2-[(3-氨基丙基)[2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]乙酰胺(135mg，0.32mmol)(式(Yc6)的化合物)溶解在吡啶(1.5ml)中，然后加入氰酸钾(64mg，0.76mmol)的水(1.5ml)溶液。在80℃的油浴中搅拌并加热该混合物过夜。将混合物倾倒在水中，然后用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。合并乙酸乙酯层，用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，然后浓缩。残留物在硅胶上(CH3CN/NH4OH，9∶1)进行色谱纯制，得到2-[[3-(脲基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]乙酰胺，式(Yc9)的化合物，其为白色固体；NMR(DMSO-d6，90℃)8.4(s，1)，7.8(s，1)，7.05(d，2)，7.0(s，1)，6.75(d，2)，6.4(s，1)，4.1(s，2)，3.7(s，3)，3.5(m，2)，3.25(m 2)，3.05(m，2)，2.65(t，2)，2.3(s，3)，1.7(m，2)ppm。
按照类似的方法由合适的经取代的起始物制备以下的式(Yc9)化合物：
2-[[3-(脲基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基)乙基]乙酰胺；
NMR(DMSO-d6)8.42(br，1)，8.08(t，1)，7.80(br，1)，7.05(s，1)，6.60(m，3)，6.03(br，1)，5.45(br，1)，4.18(br，6)，3.40(m，6)，3.00(m，2)，2.55(m，2)，2.35(br，3)，1.70(m，2)ppm；以及
2-[[3-(脲基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基]乙酰胺；NMR(DMSO-d6)8.45(br，1)，8.12(br，1)，7.80(br，1)，7.00(m，2)，6.82(m，1)，6.60(br，1)，6.10(br，1)，5.42(br，1)，4.42(t，2)，4.14(m，2)，3.00-3.60(m，10)，2.60(m，2)，2.30(s，3)，1.68(m，2)ppm。
反应路线4描述了制备式(Yc)化合物的另-个方法。式(Ya)和式(Yb)的化合物可类似地制备：
                    反应路线4
Figure C0081466900541
式(Yc10)的化合物可用在此描述的方法制备。R1、R2、m和n分别独立地如发明简述部分中对于式(Ya)、式(Yb)和式(Yc)化合物所述的，而R5和W也如发明简述部分中对于式(Ya)、式(Yb)和式(Yc)化合物所述的。
上述合成可如下进行：
2-[[3-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基](甲基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]乙酸乙酯(2.2g，4.6mmol)(式(Yc10)的化合物)溶解在THF(50ml)中，然后添加LiOH(0.34g，8.1mmol)和水(10ml)。搅拌16小时后，真空除去溶剂，并添加1N盐酸(8.1ml，8.1mmol)。真空除去溶剂，得到2-[[3-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)(甲基)氨基]丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]乙酸，式(Yc11)的化合物。
使2-[[3-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)(甲基)氨基]丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]乙酸(0.35g，0.8mmol)(式(Yc11)的化合物)在DMF(5ml)中形成浆液，然后添加羰基二咪唑(0.14g，0.8mmol)。搅拌20分钟后，添加二乙胺(0.25ml，2.4mmol)。搅拌18小时后，用乙酸乙酯和水分配反应物。分离有机层，用水洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空除去溶剂，得到0.91g所希望的产物。在硅胶上用二氯甲烷/甲醇进行色谱分离，得到2-[[3-[[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)甲基](甲基)氨基]丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N，N-二乙基乙酰胺；NMR(CDCl3)8.4(s，1)，7.85(s，1)，7.1(m，1)，6.85(s，1)，6.75(m，2)，6.4(br，1)，5.95(s，2)，4.4(br，2)，3.6(br，2)，3.4(m，6)，2.45(t，2)，2.35(s，3)，2.2(s，3)，1.9(m，2)，1.3(t，3)，1.15(t，3)ppm。
按照类似的方法制备以下的式(Yc12)化合物及其衍生物：
2-[[3-[[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)甲基](甲基)氨基]丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-(2-二甲基氨基乙基)乙酰胺；NMR(CDCl3)8.5(s，1)，7.8(s，1)，7.1(s，1)，6.8(s，1)，6.75(m，2)，6.25(br，1)，5.95(s，2)，4.15(br，2)，3.6(br，2)，3.4(s，2)，3.35(m，2)，2.4(t，2)，2.4(s，3)，2.35(t，2)，2.2(s，3)，2.0(br，6)，1.8(m，2)，1.6(m，2)ppm；以及
2-[[3-[[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)甲基](甲基)氨基]丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]乙酰胺；NMR(DMSO-d6)8.4(s，1)，7.8(s，1)，7.5(s，1)，7.1(m，2)，6.8(m，3)，6.3(br，1).6.0(s，2)，5.4(br，1)，4.1(m，2)，3.4(m，4)，2.4(t，2)，2.3(s，3)，2.1(s，3)，1.75(m，2)ppm。
            *    *    *    *    *    *
以上，参考具体的实施方案对本发明进行了详细描述，本领域的技术人员可以理解，在不背离本发明的精神实质和范围下可以进行各种变化，采用各种等同代换。此外，可以做出各种改进以适应目标特定的情形、材料、事物组成、过程、加工步骤。所有这些改进也均在本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (16)

1、式(Yc)化合物：
其中：
n和m相互独立地是1-4的整数；
A是-C(O)OR1或者-C(O)N(R1)R2；
W分别是CH；
R1分别独立地是氢或C1-8烷基；
R2分别独立地是氢、C1-C8烷基、-(CH2)n-N(R1)2、杂环基-C1-8烷基、苯基-C1-8烷基，其中所述杂环基是由碳原子和1或2个选自于氮和氧的杂原子组成的6-10元环，而所述苯基是未取代或者被C1-8烷氧基取代；
当m是2-4的整数时，R4是羟基、氰基、由碳原子和1或2个选自于氮和氧的杂原子组成的6-10元杂环基、-N(R1)R2、-N(R1)-C(O)-R1、-N(R1)-C(O)OR1、-N(R1)-S(O)t-R1、或者-N(R1)-C(O)-N(R1)2，其中t是0、1或2；
当m是1时，R4是氰基或者由碳原子和1或2个选自于氮和氧的杂原子组成的6-10元杂环基；
R5是氢或C1-8烷基。
2、如权利要求1所述的化合物，其具有式(Yc)的结构，其中：
n为1；
m为2或3；
A是-C(O)OR1或者-C(O)N(R1)R2；
R1是氢或C1-8烷基；以及
R2是氢、C1-8烷基、-(CH)n-N(R1)2、杂环基-C1-8烷基或苯基-C1-8烷基，其中所述杂环基是由碳原子和1或2个选自于氮和氧的杂原子组成的6-10元环，而所述苯基是未取代或者被C1-8烷氧基取代。
3、如权利要求2所述的化合物，其中R4为-N(R1)R2，R1为氢或者C1-8烷基，而R2为选自于(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)甲基或者(1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基)甲基的杂环基烷基。
4、如权利要求3所述的化合物，其选自于以下组中：
2-[[3-[[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)甲基](甲基)氨基]丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]乙酸乙酯；
2-[[3-[[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)甲基](甲基)氨基]丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N，N-二乙基乙酰胺；
2-[[3-[[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)甲基](甲基)氨基]丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-二(2-二甲基氨基乙基)乙酰胺；
2-[[3-[[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)甲基](甲基)氨基]丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]乙酰胺；
2-[[3-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)甲基]氨基丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N，N-二乙基乙酰胺；
2-[[3-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)甲基]氨基丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-甲基乙酰胺；
2-[[3-[(1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基)甲基]氨基丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-甲基乙酰胺；
2-[[3-[(1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基)甲基]氨基丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N，N-二乙基乙酰胺；
2-[[3-[(1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基)甲基]氨基丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-乙酰胺；以及
2-[[3-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)甲基]氨基丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-乙酰胺。
5、如权利要求4所述的化合物，其是2-[[3-[[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)甲基](甲基)氨基]丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]乙酰胺。
6、如权利要求2所述的化合物，其中R4为由碳原子和1或2个选自于氮和氧的杂原子组成的6-10元杂环基。
7、如权利要求6所述的化合物，其选自于以下组中：
2-[[吡啶-3-基甲基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙基]乙酰胺；
2-[[2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基][(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)甲基]氨基]-N-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙基]乙酰胺；以及
2-[[2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基][2-(吗啉-4-基)乙基]氨基]-N-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙基]乙酰胺。
8、如权利要求2所述的化合物，其中R4是羟基、氰基、-N(R1)R2、-N(R1)-C(O)-R1、-N(R1)-C(O)OR1、-N(R1)-S(O)t-R1或者-N(R1)-C(O)-N(R1)2，而R1和R2分别独立地是氢或C1-8烷基，t是0、1或2。
9、如权利要求8所述的化合物，其选自于以下组中：
2-[[3-羟基丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙基]乙酰胺；
2-[[2-氰基乙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙基]乙酰胺；
2-[[3-(二甲基氨基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙基]乙酰胺；
2-[[3-(乙酰基氨基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙基]乙酰胺；
2-[[3-(甲基磺酰基氨基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙基]乙酰胺；
2-[[3-(甲氧基羰基氨基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙基]乙酰胺；
2-[[3-(苯基甲基氨基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙基]乙酰胺；
2-[[3-氨基丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)乙基]乙酰胺；
2-[[3-氨基丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]乙酰胺；
2-[[3-(甲基磺酰基氨基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]乙酰胺；
2-[[3-(甲氧基羰基氨基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]乙酰胺；
2-[[3-(苯基甲基氨基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]乙酰胺；
2-[[3-(乙酰基氨基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]乙酰胺；
2-[[3-氨基丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基)乙基]乙酰胺；
2-[[3-(甲氧基羰基氨基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基)乙基]乙酰胺；
2-[[3-(二(苯基甲基)氨基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基)乙基]乙酰胺；
2-[[3-(乙酰基氨基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基)乙基]乙酰胺；
2-[[3-(甲基磺酰基氨基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基)乙基]乙酰胺；
2-[[3-(二甲基氨基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基)乙基]乙酰胺；
2-[[3-(二甲基氨基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]乙酰胺；
2-[[3-(脲基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]乙酰胺；
2-[[3-(苯基甲基氨基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基)乙基]乙酰胺；
2-[[3-(苯基甲基氨基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基]乙酰胺；
2-[[3-氨基丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基]乙酰胺；
2-[[3-(二甲基氨基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基]乙酰胺；
2-[[3-(乙酰基氨基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基]乙酰胺；
2-[[3-(甲氧基羰基氨基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基]乙酰胺；
2-[[3-(甲基磺酰基氨基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基]乙酰胺；
2-[[3-(脲基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(1，4-苯并二氧杂环己烷-6-基)乙基]乙酰胺；以及
2-[[3-(脲基)丙基][2-(1H-咪唑-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基]氨基]-N-[2-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)乙基]乙酰胺。
10、一种用于治疗由于氧化氮形成异常所导致的病症的药物组合物，其包含如权利要求1-9之一所述的式(Yc)化合物以及药物学上可接受的赋形剂。
11、如权利要求1-9之一所述的式(Yc)化合物在制备用于治疗由于氧化氮形成异常所导致的病症的药物中的应用。
12、如权利要求11所述的应用，其中所述由于氧化氮形成异常所导致的病症选自于以下组中：多发性硬化、中风或者脑缺血、阿尔茨海默病、HIV痴呆、帕金森病、脑膜炎、扩张性心肌病和充血性心衰、动脉硬化、再狭窄或者移植狭窄、脓毒性休克和低血压、出血性休克、哮喘、成年呼吸窘迫综合症、抽烟或者颗粒物诱发的肺损伤、病原介导的肺炎、各种病原导致的创伤、类风湿关节炎和骨关节炎、肾小球性肾炎、全身性红斑狼疮、炎性肠疾病如溃疡性结肠炎和局限性回肠炎、胰岛素依赖性糖尿病、糖尿病性神经病或者肾病、急性和慢性器官移植物排异反应、移植物血管病、移植物对抗宿主疾病、牛皮癣以及其他炎性皮肤病、以及癌症。
13、如权利要求12所述的应用，其中所述病症是多发性硬化。
14、如权利要求12所述的应用，其中所述病症是类风湿关节炎。
15、如权利要求12所述的应用，其中所述病症是扩张性心肌病。
16、如权利要求12所述的应用，其中所述病症是充血性心衰。
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