CN1034015C - 一种环胺化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(XXV)的环胺化合物及其制备方法，式中J为茚满基、茚满酮基、茚基、茚酮基、茚满二酮基、茚满酮基、苯并环庚酮基、茚满醇基或它们的二价基团，K为苯基、芳烷基或肉桂基，B为-(CHR22)r-(R22为H或甲基)、-CO-(CHR22)r-、＝(CH-CH＝CH)b-、＝CH-(CH2)c-或＝(CH-CH)d＝，并且含T和Q的环是哌啶。本发明化合物可以用于治疗老年性痴呆症。

Description

一种环胺化合物的制备方法
本发明是关于一类环胺化合物的制法、治疗用的组合物和老年性痴呆症的治疗方法。
随着老龄人口迅速增加，急需开设对老年性痴呆病(例如阿耳茨海默氏老年性痴呆)的治疗。
为了用药物治疗老年性痴呆，已作了许多努力。然而，到目前为止尚未找到非常有效的治疗这类疾病的药物。
从不同的方面进行过有关治疗这类疾病的药物研究。特别是由于阿耳茨海默氏老年性痴呆伴有胆碱能的机能减退，因此曾有人提出从乙酰胆碱前体和乙酰胆碱酯酶抑制剂方面进行治疗药物的研究，并且事实上已有人在这方面作了努力。抗乙酰胆碱酯酶抑制剂的典型实例有毒扁豆碱和四氢氨基吖啶。但是，这些药物都有缺点，例如效果不理想，或者有令人不满意的副作用。目前，尚无理想的治疗药物。
鉴于上述情况，本发明者多年来对各类化合物进行了广泛和深入的研究，以寻找具有持久效果、高度安全的药物。
结果，本发明者发现，以下一般式(I)表示的哌啶衍生物可以达到上述目的。
更明确地说，以下一般式(I)表示的本发明化合物具有很大的优点，它们具有强烈的和高选择性的抗乙酰胆碱酯酶活性，可以增加存在于脑中的乙酰胆碱的量，在有关记忆障碍的模型上显示出很好的效果，并且与本领域一般通用的药物毒扁豆碱相比，它们的作用持久、安全性高，因此，上述优点使本发明化合物十分有价值。
发现本发明化合物具有抑制乙酰胆碱酯酶的作用，因此本发明化合物对于治疗和预防由于体内缺乏作为神经传递质的乙酰胆碱而引起的各种疾病是有效的。
这类疾病的实例包括各类痴呆症，例如阿耳茨海默氏老年性痴呆、皮克氏病和共济失调。
因此，本发明的目的在于提供用作药物的，尤其是在治疗和预防中枢神经***疾病方面有效的新的哌啶衍生物，提供制备该类化合物的方法，以及提供含有该类化合物作为有效成份的药物组合物。
本发明提供具有下述式(XXV)的环胺化合物和其药物学上可接受的盐，
Figure C9211298200051
式中J是
(a)取代或未被取代的基团，该基团系选自(1)苯基，(2)吡啶基，(3)吡嗪基，(4)喹啉基，(5)环己基，(6)喹喔啉基，(7)呋喃基；
(b)一价或二价基团，其中苯基可以有一个或多个取代基，这些基团系选自(1)茚满基，(2)茚满酮基，(3)茚基，(4)茚酮基，(5)茚满二酮基，(6)萘满酮基，(7)苯并环庚酮基，(8)茚满醇基和(9)C6H5-CO-CH2-CH(CH3)-；
(c)由环酰胺派生的一价基团；
(d)低级烷基，或
(e)基团R21-CH＝CH-，其中R21为氢或低级烷氧基羰基；
B是-(CHR22)r-；-CO-(CHR22)r-；-NR4-(CHR22)r-
，R4为氢、低级烷基、酰基、低级烷基磺酰基、苯基、取代的苯基、苄基或取代的苄基；-CO-NR5-(CHR22)r-，R5为氢、低级烷基或苯基；-CO＝CH-(CHR22)r-，-OCOO-(CHR22)r-；-OOC-NH-(CHR22)r-；-NH-CO-(CHR22)r-；-CH-CO-NH-(CHR22)r-；-(CH2)2-CO-NH-(CHR22)r-；-CH(OH)-(CHR22)r-；r为零或整数1～10，R22为氢或甲基，因此上述有关亚烷基或者没有甲基支链，或者有一个或多个甲基支链；＝(CH-CH＝CH)b-，b为整数1～3；＝CH(CH2)c-，c为零或整数1～9；＝(CH-CH)d＝，d为零或整数1～5 ；-CO-CH＝CH-CH2-；-CO-CH2-CH(OH)-CH2-；-CH(CH3)-CO-NH-CH2-；-CH＝CH-CO-NH-(CH2)2-；-NH-；-O-；-S-；二烷基氨基烷基羰基或低级烷氧基羰基；
T为氮或碳；
Q为氮、碳或
Figure C9211298200061
q为整数1～3；
K为氢、苯基、取代的苯基，其中苯基可以有取代基的芳烷基、肉桂基、低级烷基、吡啶甲基、环烷基烷基、金刚烷甲基、呋喃甲基、环烷基、低级烷氧基羰基或酰基；
表示单键或双键；
在式(XXV)化合物中，最好J为(a)或(b)。在定义(b)中，优先选用一价基(2)、(3)和(5)以及二价基(2)。在定义B中，优先选用-(CHR22)r-、＝(CH-CH＝CH)b-、＝CH-(CH2)c-和＝(CH-CH)d-。上述优先选用的基团(B)可以和J的(b)[尤其是(b)中(2)]相连。
在式(XXV)中，优选Q是氮、T为碳和q为1或3；或者Q为碳、T为氮和q为2。最好Q为氮、T为碳和q为2。
优先选用K为苯基烷基或在苯基上有一个或多个取代基的苯基烷基。
本发明中较好的化合物有：
1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-茚满酮)-2-基]甲基哌啶，
1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-茚满酮)-2-亚基]甲基哌啶，
1-苄基-4-[(5-甲氧基-1-茚满酮)-2-基]甲基哌啶，
1-苄基-4-[( 5，6-二乙氧基-1-茚满酮)-2-基]甲基哌啶，
1-苄基-4-[(5，6-亚甲二氧基-1-茚满酮)-2-基]甲基哌啶，
1-(间-硝基苄基)-4-[(5，6-二甲氧基-1-茚满酮)-2-基]甲基哌啶，
1-环己基甲基-4-[(5，6-二甲氧基-1-茚满酮)-2-基]甲基哌啶，
1-(间-氟苄基)-4-[(5，6-二甲氧基-1-茚满酮)-2-基]甲基哌啶，
1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-茚满酮)-2-基]丙基哌啶，
1-苄基-4-[(5-异丙氧基-6-甲氧基-1-茚满酮)-2-基]甲基哌啶，
1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-氧代茚满酮)-2-基]丙烯基哌啶(下式，实例224)
Figure C9211298200071
此外，本发明还提供治疗用的组合物，其中含有药理学上有效量的环胺化合物(式XXV)或其药物学上可以接受的盐以及药理学上适用的载体，并且本发明也提供给患者服用环胺化合物(式XXV)或其药理学上可以接受的盐进行预防和治疗由于乙酰胆碱酯酶活性而引起的疾病的方法。
较好的化合物具有上面所示的结构，其中J为(b)。基团(b)包括具有下式的9个基团。S为氢或取代基(如有1～6个碳原子的低级烷基，有1～6个碳原子的低级烷氧基)。在这些取代基中，甲氧基是最好的。t为整数1～4。在苯环上最好有1～3个甲氧基。在苯基二个相邻的碳原子上(S)t可以形成亚甲二氧基或亚乙二氧基。茚满基      萘满酮基茚满酮基   
Figure C9211298200084
茚满酮亚基    茚满醇基茚基        
Figure C9211298200089
茚满二酮茎  
Figure C92112982000810
茚酮基
优先选用的B的定义包括-(CHR22)r-、-CO-(CHR22)r-、＝(CH-CH＝CH)b-、＝CH-(CH2)c-和＝(CH-CH)d＝。基团-(CHR22)r-中，R22为氢、r为整数1～3，较好的基团是＝CH-(CH2)c-。
在本发明上述定义的环胺化合物中，优先选用化学式中的J为(b)的一价或二价基团。在定义(b)中，最好的是茚满酮基、茚满二酮基和茚基，它们未取代或在苯环上有取代基。
在定义B中，优先选用的是-(CHR22)r-和＝CH-(CH2)c-。
含有T和Q的环可以是五元、六元或七元环。优选Q为氮、T为碳或氮、q为2；Q为氮、T为碳、q为1或3；以及Q为碳、T为氮、q为2。
在定义K中，优先选用未被取代或在苯环上有1个或多个取代基取代的苯基、芳基烷基和肉桂基。
本发明将进一步解释属于上述定义的环胺化合物范围内的哌啶类化合物。解释适用于本发明的全部环胺化合物。
哌啶化合物的定义用式(I)表示：
Figure C9211298200091
式中R1为下述取代的或未被取代的基团：(1)苯基，(2)吡啶基，(3)吡嗪基，(4)喹啉基，(5)茚满基，(6)环己基，(7)喹喔啉基，或(8)呋喃基；由苯环上未被取代或有取代基的茚满酮而派生的一价或二价基团；由环酰胺化合物而派生的一价基团；低级烷基或以式R3-CH＝CH-表示的基团(其中R3为氢原子或低级烷氧基羰基)，
X为以下式表示的基团：-(CH2)n-、
Figure C9211298200102
(其中R4为氢原子、低级烷基、酰基、低级烷基磺酰基、取代或未被取代的苯基或苄基)、 (其中R5为氢原子、低级烷基或苯基)、-CH＝CH(CH2)n-、-CH＝CH-CH＝CO-、
Figure C9211298200107
二烷氨基烷基羰基或低级烷氧基羰基。
条件是上述X定义中每个n都独立地为整数0～6。
R2为取代或未取代的苯基、取代或未取代的芳烷基、肉桂基、低级烷基、吡啶甲基、环烷基烷基、金刚烷甲基或呋喃甲酰甲基。
上述一般式中符号 意指单键或双键。
关于本发明上述式(I)化合物定义中用于R1、R2、R4和R5的术语“低级烷基”，意指有1～6个碳原子的直链或带支链的烷基，其实例有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。在上述基团中，甲基、乙基、丙基、异丙基等较好。甲基最好。
在R1定义中，“下述取代或未被取代的基团(1)苯基，(2)吡啶基，(3)吡嗪基，(4)喹啉基，(5)茚满基，(6)环己基，(7)喹喔啉基，(8)呋喃基”中涉及的取代基包括有1～6个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基；与上述低级烷基相对应的低级烷氧基，例如甲氧基和乙氧基；硝基；囟原子，例如氯、溴和氟；羧基；与上述低级烷氧基相对应的低级烷氧基羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、正丙氧羰基和正丁氧羰基；氨基；低级烷氨基；低级二烷氨基；氨基甲酰基；由有1～6个碳原子的脂肪族饱和一元羧酸派生的酰氨基，例如乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、异丁酰氨基、戊酰氨基和新戊酰氨基；环烷氧基羰基，例如环己氧基羰基，低级烷氧基羰基，例如甲氨基羰基和乙氨基羰基；与上述低级烷基相对应的低级烷基羰基氧基，例如甲基羰基氧基、乙基羰基氧基和正丙基羰基氧基；包括三氟甲基的囟代低级烷基；羟基；甲酰基；低级烷氧基低级烷基，例如乙氧基甲基、甲氧基甲基和甲氧基乙基。在上述取代基中“低级烷基”和“低级烷氧基”包括由上述基团派生的全部基团。取代基可以是其中的1～3个，它们可以相同或不同。
此外，当取代基为苯基时，下述基团在取代的苯基的范围内：
Figure C9211298200121
其中G为以下各式表示的基团：
Figure C9211298200122
-O-、
Figure C9211298200123
其中，苯基优先选用的取代基的实例有低级烷基、低级烷氧基、硝基、囟代低级烷基、低级烷氧基羰基、甲酰基、羟基、低级烷氧基低级烷基、囟原子、苯甲酰基和苄基磺酰基。取代基可以为其中2个或2个以上，可以相同或不同。
吡啶基优先选用的取代基的实例有低级烷基、氨基和囟原子。
吡嗪基优先选用的取代基的实例有低级烷氧基羰基、羧基、酰氨基、氨基甲酰基和环烷氧基羰基。
关于R1，吡啶基优先选用2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基；吡嗪基优先选用2-吡嗪基；喹啉基优先选用2-喹啉基或3-喹啉基；喹喔啉基优先选用2-喹喔啉基或3-喹喔啉基；呋喃基优先选用2-呋喃基。
由苯环上有取代或未取代的茚满酮而派生的较好的一价或二价基团的具体实例，包括以下述式(II)和(III)代表的基团：
Figure C9211298200124
其中m分布为整数1～4，A可以相同或不同，分布为上述R1定义(1)～(8)中所述的取代基，或者为氢，优先选用氢(即未取代)、低级烷基或低级烷氧基，茚满酮基最好为未被取代的或者有1～3个甲氧基取代的。
由环酰胺化合物派生的一价基团的实例有喹唑酮、四氢异喹啉酮、四氢苯并二氮杂卓酮(tetrahydrobenzodiazepinone)和六氢苯并吖辛因酮(hexahydrobenzazocinone)。然而，一价基团可以是在其结构式中有环酰胺基的任何一种基团，并且不仅限于上述具体的实例。环酰胺基可以是由单环杂环或稠合杂环派生的基团。稠合杂环最好是与苯环形成的稠合杂环。在该情况下，苯环可以用有1～6个碳原子的低级烷基(甲基较好)取代，或者用有1～6碳原子的低级烷氧基(甲氧基较好)取代。
优先选用的一价基团的实例如下：
在上式中，式(i)和(l)中的Y分别为氢原子或低级烷基，或(k)中的V为氢原子或低级烷氧基，或(m)和(n)中的W1和W2分别为氢原子、低级烷基或低级烷氧基，W3为氢原子或低级烷基。
在式(j)和(l)中的右侧环均为七元环，而式(k)的右侧环为八元环。
以上定义的R1最好的实例是由苯环上有取代或未取代的茚满酮派生的一价基团，以及由环酰胺化合物派生的一价基团。
以上定义的X最好的实例有式-(CH2)n-所示的基团、有酰胺基的基团、有上式所示其中n为2的基团。因此，由式 所示基团的任一部分有羰基或酰胺基是最好的。
在以上定义R2中，“取代或未取代的苯基”和“取代或未取代的芳烷基”所表示的取代基，与以上定义R1的(1)～(8)中所述的取代基相同。
术语“芳烷基”是指未取代的苄基或苯乙基等。
吡啶甲基的具体实例有2-吡啶甲基、3-吡啶甲基和4-吡啶甲基。
R2较好的实例有苄基和苯乙基。符号 意指单键或双键。只有当R1是由上述苯环上有取代基或无取代基的茚满酮派生的二价基团时，符号
Figure C9211298200153
才是双键，在其他情况下，它是单键。
本发明中术语“药理学上可以接受的盐”包括无机酸盐，例如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐和磷酸盐，有机酸盐，例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和甲苯磺酸盐。此外，当选用某一类型取代基时，本发明的化合物可以形成碱金属盐，例如钠盐或钾盐，碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；本发明的化合物还可以形成有机胺盐，例如与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、二环己胺或N，N′-二苄基亚乙基二胺生成的盐。
另外，根据取代基的类型，本发明的化合物可以有不对称碳原子，因此有立体异构体。当然，这些也在本发明的范围内。
下面将叙述具体的实例。当R1为茚满酮骨架时，本发明的化合物有不对称碳原子，因此可以有立体异构体、旋光异构体、非对映体等。所有这些异构体也在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以用不同的方法制备。下面叙述制备本发明化合物的典型方法。
方法A
在通式(I)中，X为以式
Figure C9211298200161
所示的基团(其中n和R的定义同上)时，本发明的化合物可以按下述方法制备：
Figure C9211298200162
更具体地说，在脱无机酸试剂(例如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠或三乙胺)存在下，于有机溶剂(例如氯仿、苯、甲苯、二噁烷、四氢呋喃或二甲基甲酰胺(DMF))中，通过酰基囟(式IV)与哌啶衍生物(式V)反应，并使反应混合物冷却或在室温下或加热反应，可以容易地制得本发明目的化合物之一的式(VI)化合物。
方法B
在通式(I)中，当R1为由苯环上有取代基或无取代基的茚满酮派生的一价或二价基团，并且X为式-(CH2)n-所示的基团(其中n为整数1～6)时，本发明的化合物也可以按下述方法制备。
更具体地说，目的化合物之一的化合物(X)可以通过取代的1-茚满酮-2-基磷酸酯(式VII)与醛(式VIII)反应(即维悌希反应)，得到目的化合物之一的式(IX)化合物，然后将化合物IX催化还原。
用于维悌希反应的催化剂的实例有甲醇钠(MeONa)、乙醇钠(EtONa)、叔丁醇钾(tert-BuOK)和NaH。用于该反应的溶剂实例有四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、***、硝基甲烷和二甲基亚砜(DMSO)。由室温～约100℃的反应温度范围都可提供令人满意的结果。
在由钯-炭等组成的催化剂存在下进行的催化还原也可提供令人满意的结果。
下述反应路线具体地表明了制备本发明化合物的方法，其中R1为式所示的基团，其中R6和R7可以相同或不同，可以分别为A所定义的基团中的氢、低级烷基、低级烷基烷氧基或囟原子、X为式-(CH2)n-所示的基团，其中n为整数1～6，R2为式
Figure C9211298200182
所示的基团，其中R8和R9分别与R6和R7有相同的含义：
Figure C9211298200191
方法C
在一般式(I)中，当R1为由苯环上有取代或未取代的茚满酮派生的一价或二价基团，X为式-(CH2)n-所示基团(其中n为整数1～6)时，本发明的化合物还可以用下述方法制备：
Figure C9211298200201
更具体地说，例如将二异丙基胺和正丁基锂/己烷加到溶剂(如四氢呋喃)中。最好于约-80℃，加入取代的1-茚满酮(式XI)和六甲基磷酰胺。然后加入醛(式VIII)，接着按常规的方法进行反应。使反应混合物脱水后，制得化合物(IX)。按方法B中相同的方式使化合物(IX)催化还原，制得化合物(X)。
方法C的具体实例以与方法B相同的方式叙述如下：
Figure C9211298200211
方法D
当R1为由选自喹唑酮、四氢异喹啉酮、四氢苯并二氮杂酮和六氢苯并吖辛因酮的环酰胺化合物派生的一价基团时，本发明的化合物还可以用下述方法制备：
Figure C9211298200221
其中R10和R11分别为氢原子、低级烷基、低级烷氧基或卤原子，n为整数1～6，p为整数1～3，Z为基团-CH2-或 ，其中R12为氢原子或低级烷基。
更具体地说，于溶剂(如二甲基甲酰胺)中，在例如氢化钠存在下将取代的1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并二氮杂-2-酮(式XII)与取代的N-苄基-4-(2-囟代乙基)哌啶(式XIII)反应，制得目的化合物之一的化合物(XIV)。
方法E
当R1为式 所示基团，X为基团-(CH2)n-时，本发明的化合物还可以按下述方法制备：
更具体地说，按一般方法使2-羟甲基烟酸内酯(式XV)与取代的N-苄基(2-氨基乙基)哌啶(式XVI)进行反应，制得目的化合物之一的化合物(XVII)。反应温度最好为约200℃。
方法F
当一般式(I)中R1为式
Figure C9211298200241
所示基团，X为基团-(CH2)n-时，本发明的化合物可以按下述方法制备：
Figure C9211298200242
更具体地说，在例如氢化钠存在下，于溶剂(例如二甲基甲酰胺)中，将取代的2，3-二羟基吡咯并[3，4-b]苯(式XVIII)与取代的N-苄基(2-囟代乙基)哌啶(式XIII)反应，同时加热反应混合物，得到目的化合物之一的化合物(式XIX)。
方法G
在式(I)中当R1为式
Figure C9211298200251
所示基团，X为基团-CONH-(CH2)n-时，本发明的化合物可以按下述方法制备：
Figure C9211298200252
更具体地说，将2，3-吡嗪基羧酸酐(式XX)加到例如异丙醇中，接着进行回流。蒸出醇，残余物与取代的N-苄基(末端-氨基-烷基)哌啶在溶剂(如四氢呋喃)中反应，得到目的化合物之一的化合物(式XXI)。
方法H
在式(I)中当R1为取代或未取代的苯基，X为基团
Figure C9211298200261
或基团
Figure C9211298200262
时，本发明化合物可以按下述方法制备：
Figure C9211298200263
更具体地说，将二异丙基胺和正丁基锂/己烷加到溶剂(如四氢呋喃)中。在该混合物存在下，使苯乙酮(式XXII)与取代的N-苄基(末端-甲酰基烷基)哌啶缩合，制得化合物(式XXIII)。在例如对甲苯磺酸存在下，于溶剂(如甲苯)中，使化合物(式XXIII)脱水，接着按一般方法进行催化还原，制得目的化合物之一的化合物(XXIV)。
方法I
步骤1
其中J(1)茚满基，(2)茚满酮基，(5)茚满二酮基，(6)萘满酮基，(7)苯并环庚酮基或丙酰基苯基，B为-(CHR22)r-、＝(CH-CH＝CH)b-、＝CH-(CH2)c-或＝(CH-CH)d＝的式(XXV)环胺化合物，可以按下述方法制备。B′是相当于将B的含有1个碳原子的末端基团去除后得到的基团。
在该步骤中，通过维悌希反应使磷酸酯与醛类化合物反应，并对产物进行催化还原。用于维悌希反应的催化剂有甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或氢化钠。该反应可以在溶剂，例如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、***、硝基甲烷或二甲基亚砜中，于室温～100℃温度下进行。在催化还原反应中，最好应用催化剂如钯-炭、阮内镍以及铑-炭。
在上述步骤中，举例其中J为茚满酮的一个实例：
Figure C9211298200291
步骤2步骤1中定义的化合物也可以按下述方式制得：
按照一般的Aldole缩合反应使化合物J-H(例如茚满酮)与醛反应，得到预期的化合物。该反应可以在溶剂(例如四氢呋喃)中进行，首先由锂在二异丙基胺与正丁基/己烷中的溶液制备二异丙基氨基锂，最好在约-80℃温度下，再加入化合物J-H，然后加入醛，按一般方式进行该方法，将产生的混合物加热至室温以便进行脱水，得到烯酮式预期化合物。按另一方式，将二种反应溶于溶剂(如四氢呋喃)中，在约0℃向该溶液中加入碱(如甲醇钠)，并在室温下进行反应。
将按上述方式得到的烯酮式化合物进行还原，得到预期的化合物。
下面例举其中J为茚满酮基、B为-(CH2)r-、T为碳、Q为氮和Q为2的一个实例：
方法J
具有茚满醇结构的化合物可以按下述方法制备。本方法适用于在茚满酮醇的苯环上有1个或多个取代基的茚满醇化合物。
Figure C9211298200321
用硼氢化钠，于0℃～室温，在溶剂(如甲醇)中进行反应还原反应。
方法K
具有茚基的化合物可以按下述方法制备。该方法适用于在茚基的苯环上有1个或多个取代基的化合物。
Figure C9211298200331
一般用例如盐酸进行脱水。
方法L
具有茚酮基的化合物可以按下述方法制备。该方法适用于在茚酮基的苯环上有1个或多个取代基的化合物。
Figure C9211298200341
将上述具有茚满酮的原料化合物于溶剂(例如四氯化碳)中，在N-溴琥珀酰亚胺(NBS)和过氧化苯甲酰存在下加热回流，得到其溴化物，使该溴化物与1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)一起于溶剂(例如四氢呋喃)中加热回流，进行β-消除反应，得到茚酮化合物。上述溴化合物可以用另一种囟代化合物代替。
用于上述方法I、J、K和L的茚满酮化合物是可以在商场上买到的，并且可以按下述方法制备。
以上所使用的醛可以按下述方法制备：
Figure C9211298200361
上述起始化合物可以转变成它的醛，将该醛用于维悌希反应，以增加所含有的碳原子数。该维悌希反应可以反复地进行，或者与另一类型的维悌希反应联合。对于熟悉该项技术的人员这是容易理解的。维悌希试剂有甲氧基亚甲基三苯基膦，可以增加1个碳原子，甲酰基亚甲基三苯基膦，可以增加2个碳原子。甲氧基亚甲基三苯基膦可以通过在***或四氢呋喃中使氯化甲氧基亚甲基三苯基鏻与正丁基锂反应得到。然后将酮化合物或醛化合物加到反应混合物中，制得其甲氧基乙烯基化合物，将生成的混合物与酸反应，得到相应的醛。实例如下：
当使用甲酰基亚甲基三苯基膦时，使起始的酮或醛的***、四氢呋喃或苯的溶液与该维悌希试剂混合，并将混合物加热回流，得到预期的化合物。
应用催化剂钯-炭、阮内镍或铑-炭，通过催化还原反应，可以将得到的不饱和的醛化合物转变成其饱和化合物。实例如下：
Figure C9211298200381
制得的化合物(式I)及其与酸形成的盐对于治疗各种类型的老年性痴呆症，特别是阿耳茨默氏老年性痴呆症是有效的。
下面介绍本发明化合物的治疗效果以及药理学实验资料。
实验实例一
体外乙酰胆碱酯酶有效作用：
乙酰胆碱酯酶来自小白鼠脑匀浆，根据Ellman，G.L.Courtney，K.D.，Andres，V.，和Featherstone(Biochem.Pharmacol.7：88～95，1961)的方法测定酯酶活性。
用乙酰硫胆碱作为底物，将测定的样品和DTNB加入小白鼠脑匀浆中，保温。在硫胆碱和DTNB之间反应生成一种黄色物质，用412nm处吸收的情况测定黄色物质的量，此量表示乙酰胆碱酯酶的活性。
样品的乙酰胆碱酯酶抑制活性可用50％抑制浓度(IC50)表示。
实验结果如表1所示。
                 表1
        Ach E                                  Ach E化合物     抑制作用            化合物             抑制作用
     (IC50，μM)                           (IC50，μM)1           0.23                 31                0.0254           0.0053               33                0.0305           0.10                 45                0.366           0.017                48                0.0198           0.013                52                0.809           0.051                54                0.010          0.009                56                1.01711          0.63                 62                0.007512          0.040                65                0.001613          0.026                67                0.1014          0.038                70                0.28
                       表1(续)
        Ach E                                      Ach E化合物     抑制作用               化合物             抑制作用
     (IC50，μM)                              (IC50，μM)15          0.094                   72                 0.02017          0.052                   89                 0.01818          0.68                    90                 0.03519          0.064                   95                 0.08520          0.54                    101                0.1121          50                      120                0.1923          0.072                   124                2.824          1.1                     176                0.00426          2427          0.4129          0.15
实验实例二
体内乙酰胆碱酯酶抑制作用：
将测定的样品灌胃给予大白鼠，1小时后，取出大脑半球，制成匀浆，然后测定乙酰胆碱酯酶的活性。用生理盐水处理的大白鼠作为对照组。样品对Ach E的体外抑制作用用对照值的抑制百分率表示，结果列于表2。
实验实例三
对东莨菪碱所致被动回避性学习记忆损伤的作用(Z.Bokolanecky和Jarvik：Int.J.Neuropharmacol.6：217～222，1967)
实验动物为雄性Wister大鼠，实验装置是一种明暗箱。训练前1小时将被测样品通过灌胃给予大白鼠，训练前30分钟将东莨菪碱以0.5mg/kg量(腹膜内注射)给予大鼠。训练试验中，动物先通过明箱，一旦动物进入暗箱，闸门即关闭，紧接着由箱底板处给予电击。6小时后，又将动物放入明箱进行记忆试验。测定动物进入暗箱的时间，评价样品的效果。
将生理盐水对照组和东莨菪碱组之间动物响应时间的差别作为100％。用由于样品产生对抗的百分率(回复率)表示样品的效果。
试验结果如表3所示。
           表2化合物号      剂量          Ach E
        (mg/kg)       抑制作用
                        (％)盐水                          0
           1              5*4              3              17**
           10             36**
           30             47**
           10             515             30             14**
           100            18**
          表3化合物号     剂量       回复百分率
       (mg/kg)         (％)4            0.125         55
         0.25          3513           0.25          39
         0.5           2715           1.0           51
         2.0           3019           0.5           37
         1.0           3969           0.5           22
         1.0           38
每种剂量的动物数为10-17只
NE：表示无效
上述药理学实验揭示本发明的化合物具有有效的乙酰胆碱酯酶抑制作用。
在本发明的化合物(I)中，优先选用其中R1是由苯环上有取代或未取代的茚满酮派生的基团(II)或(III)，其中R1为一般式(II)所示基团的化合物是最好的。更具体地说，其中R1是由苯环上有取代基或无取代基的茚满酮派生的化合物尤其具有特点，例如它们在结构上与一般的乙酰胆碱酯酶抑制显著不同，由于它们具有有效的乙酰胆碱酯酶抑制作用，在主要作用和副作用的剂量之间有较大的差异，具有持久的活性，水易溶并非常稳定，所以就制备药用制剂来说具有优点，另外，在配制成的制剂方面，生物利用度高并且容易进入脑中。
因此，本发明的目的是提供对各种类型的痴呆症和脑血管疾病的猴遗症有效的新化合物，提供制备这些化合物的方法，以及提供含有上述化合物作为有效成分的新的药物组合物。
将本发明的具有代表性的化合物(在上述表3中化合物号4、13、15、19和69)应用到大白鼠的毒性试验上，结果，所有的化合物的毒性均≥100mg/kg，即这些化合物没有明显的毒性。
本发明的化合物对于各种类型的老年性痴呆症，尤其是阿耳茨海默氏老年性痴呆症，对于伴有大脑卒中的脑血管疾病，例如脑出血或脑梗死、脑动脉硬化、头痛等，对于伴有脑炎、大脑性麻痹等的注意力减退、语言紊乱、意志薄弱、情绪变化、近期记忆紊乱、幻觉性妄想综合症、行为变化等均具有治疗、预防、缓解和改善等作用。
此外，本发明的化合物还具有很强和高选择性的抗乙酰胆碱酯酶作用，这样使得本发明的化合物还可以作为这类作用的药物。
更具体地说，本发明的化合物除了对阿耳茨海默氏老年性痴呆症有效外，还对于例如亢廷顿氏舞蹈病、皮克氏病和缓发共济失调或迟发的运动障碍有效。
当本发明的化合物作为药物应用于上述疾病时，它可以口服或肠胃外给药。一般来讲，可以应用注射的形式肠胃外给药，例如静脉注射、皮下注射、肌内注射形式、栓剂或舌下含片等。根据患者的症状、年龄、性别、体重和敏感性，给药方法，给药时间和间隔以及药用制剂的性质、配方和类型，有效成分的种类等，剂量可以有很大的不同，因此对于剂量没有具体的限制。一般来讲，本发明化合物的剂量对于每个成人为0.1～300mg，最好为1～100mg，通常每天服1次～4次。
按照工艺上通常采用的方法配制药物制剂的剂型，例如注射剂、栓剂、舌下含片、片剂和胶囊剂等。
在配制注射剂中，如果需要，将有效成分与pH改良剂、缓冲剂、混悬剂、增溶剂、稳定剂、涨度剂(tonicty agent)、防腐剂等混合，接着按照常规方法制备静脉注射剂、皮下注射剂或肌内注射剂。在这种情况下，如果需要，可以按照普通方法将上述制剂进行冷冻干燥。
混悬剂的实例有甲基纤维素、多山梨醇酯80、羟乙基纤维素、***胶、粉状西黄蓍胶、羧甲基纤维素钠和聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯。
增溶剂的实例有聚氧乙烯氢化蓖麻油、多山梨醇酯80、烟酰胺、聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯、大粒凝胶、蓖麻油脂肪酸的乙基酯。
稳定剂的实例有硫酸钠、焦亚硫酸钠和醚，防腐剂的实例有对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯酚、甲苯酚和氯甲苯酚。
[实例]
根据下述实例详细地叙述本发明。无需说明，本发明的技术范围不仅限于这些实例。
在下述实例中，所有的核磁共振谱值约为以化合物的游离形式测得的值。
实例1
1-苄基-4-[2-[(1-茚满酮)-2-基]]乙基哌啶盐酸盐
Figure C9211298200461
将0.37g 1-苄基-4-[2-[(1-茚满酮)-2-基]]乙基哌啶溶于10ml甲醇中，然后加入0.1g 5％铑-炭。混合物在大气压下于室温氢化24小时，滤去催化剂，滤液于真空下浓缩。残余物经硅胶柱纯化(二氯甲烷∶甲醇＝200∶1)。洗脱液于真空下浓缩，残余物溶于二氯甲烷中。向该溶液中加入10％盐酸的乙酸乙酯溶液，然后于真空下浓缩，得到结晶，该结晶用甲醇/异丙醚重结晶，得0.33g(产率：80％)具有下述性质的标题化合物。
熔点(℃)：224～225℃
元素分析：C23H27NO·HCl
             C   H   N
计算值(％)：74.68  7.63  3.79
实测值(％)：74.66  7.65  3.77
实例2
1-苄基-4-[2-[(1-茚满酮)-2-亚基]]乙基哌啶盐酸盐
将0.32g 60％氢化钠用己烷洗涤，加入10ml四氢呋喃中，于0℃向其中滴入2.12g 1-茚满酮-2-基磷酸二乙酯在30ml四氢呋喃中的溶液，混合物于室温下搅拌30分钟，再于0℃冷却，随后向其中加入3.43g 1-苄基-4-哌啶乙醛在10ml 二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液。混合物于室温下搅拌2小时，于50℃搅拌2小时，然后加热回流2小时。于0℃向反应混合物中加入甲醇和20％硫酸，10分钟后反应混合物用氢氧化钠水溶液碱化，用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和盐水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，于真空下浓缩。得到的残余物经硅胶柱纯化(二氯甲烷∶甲醇＝500∶1)，洗脱液于真空下浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，向其中加入10％盐酸的乙酸乙酯溶液，随后于真空下浓缩，得到0.78g(产率：27％)标题化合物，还可回收1.37g 1-茚满酮-2-基磷酸二乙酯。
分子式：C23H25NO·HCl
      ·1H-NMR(CDCl3)δ；1.10～2.13(7H，m)、2.26
          (2H，t)、2.88(2H，bd)、3.48(2H，s)、6.72
          ～7.07(2H，m)、7.30(5H，s)、7.10～8.00
          (5H，m)
实例3
具有结构式为 的1-苄基-4-哌啶甲醛按下述方法制备。
将26g氯化甲氧基亚甲基-三苯鏻悬浮在200ml无水***中，于室温下向悬浮液中滴加1.6M正丁基锂的己烷溶液，混合物于室温下搅拌30分钟，并冷却至0℃，然后向混合物中加入30ml 14.35g 1-苄基-4-哌啶酮在无水***中的溶液，于室温下搅拌3小时，滤去不溶物。滤液在减压下浓缩，得到的浓缩物溶于***中并用1N盐酸萃取，向萃取液中加入氢氧化钠水溶液使pH值为12，得到的溶液再用二氯甲烷萃取，萃取液用硫酸镁干燥，并于减压下浓缩，残余物经硅胶柱纯化，得5.50g油状物，产率为33％。
将油状物并入40ml甲醇中，向该溶液中加入40ml 1N盐酸，加热回流3小时，然后在减压下浓缩。残余物溶于水中，向溶液中加入氢氧化钠水溶液使溶液的pH值为12，并用二氯甲烷萃取，萃取液用饱和盐水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，再于减压下浓缩，残余物经硅胶柱纯化，得到2.77g预期的化合物，产率为54％。经分析，分子式为C13H17NO，1H-NMR(CDCl3)δ：1.40-2.40(7H，m)，2.78(2H，dt)，3.45(2H，s)，7.20(5H，s)，9.51(1H，d)。
该化合物可按照(1)R.A.Kuroyan，A.I.Markosyan，G.M.Snkhchyan和S.A.Vartangan：Arm.Kim.zh.，36(9)，614-17(1983)(2)B.Hermans和P.Van Daele：Ind.Chim.Belge，32，64-5(1967)所述的方法制备。
1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-茚满酮)-2-亚基]-甲基哌啶盐酸盐
Figure C9211298200481
该反应是在氩气中进行。
于0℃将2.05ml二异丙基胺加到10ml无水四氢呋喃中，随后再加入9.12ml 1.6M正丁基锂的己烷溶液，混合物于0℃搅拌10分钟，然后冷却至-78℃，向其中加入2.55g 5，6-二甲氧基-1-茚满酮在30ml无水四氢呋喃中的溶液和2.31ml六甲基磷酰胺。混合物于-78℃搅拌15分钟，向其中加入2.70g 1-苄基-4-哌啶-甲醛在30ml无水四氢呋喃中的溶液，使混合物的温度逐渐升至室温，再搅拌2小时。向溶液中加入1％氯化铵溶液，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并各有机相，合并的有机相用饱和盐水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，在真空下浓缩。所得的残余物经硅胶柱纯化(二氯甲烷∶甲醇＝500∶～100∶1)。洗脱液在真空下浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，向溶液中加入10％盐酸的乙酸乙酯溶液，再在真空下浓缩得到结晶，该结晶用甲醇/异丙醚重结晶，得到3.40g(产率：62％)具有以下性质的标题化合物：
熔点(℃)：237～238℃(分解)
元素分析：C24H27NO3·HCl
             C   H   N
计算值(％)：69.64  6.82  3.38
实测值(％)：69.51  6.78  3.30
实例4
1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-茚满酮)-2-基]-甲基哌啶盐酸盐
将0.4g 1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-茚满酮)-2-亚基]甲基哌啶溶于16ml四氢呋喃中，再加入0.04g 10％钯-炭，混合物在大气压下于室温氢化6小时，滤去催化剂，滤液在真空下浓缩，残余物经硅胶柱纯化(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)，洗脱液于真空下浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，向其中加入10％盐酸的乙酸乙酯溶液，随后在真空下浓缩，得到结晶，该结晶用甲醇/异丙醚重结晶，得0.36g(产率：82％)具有下述性质的标题化合物：
熔点(℃)：211～212℃(分解)
元素分析：C24H29NO3·HCl
             C   H   N
计算值(％)：69.30  7.27  3.37
实测值(％)：69.33  7.15  3.22
实例5
2-[4′-(1′-苄基哌啶)乙基]-2，3-二氢-1-氧代吡咯并[3，4-b]吡啶二盐酸盐
Figure C9211298200501
将12.6g 2-羟甲基烟酸内酯和40g 4-(2-氨基乙基)苄基哌啶在密封的管内于200℃振荡7小时，随后反应混合物经硅胶柱纯化，用通常的方法制备纯化产物的盐酸盐，从而得到6.37g 目的化合物二盐酸盐。
熔点(℃)：143.5～145℃
元素分析：C21H25NO3·2HCl
             C   H    N
计算值(％)：61.77  6.66  10.29
实测值(％)：61.49  6.68  9.98
实例6
2-[4′-(1′-苄基哌啶)乙基]-2，3-二氢-5，6-二甲氧基氧代吡咯并[3，4-b]苯盐酸盐
Figure C9211298200511
将0.5g 2，3-二氢-5，6-二甲氧基氧代吡咯并[3，4-b]苯和催化量的碘化钾一起溶于二甲基甲酰胺中。在冷却和搅拌溶液下向其中加入0.21g氢化钠(60％)，随后加入1g 2，3-二氢-5，6-二甲氧基氧代吡咯并[3，4-b]苯，混合物于80℃搅拌4小时，搅拌后加入水，随后用氯仿萃取。氯仿相用水洗涤，经硫酸镁干燥，蒸除溶剂，残余物用硅胶纯化，从而制得目的化合物，为油状。用通常的方法制备目的化合物的盐酸盐的得到约0.2g米色结晶。
分子式：C24H30N2O3·2HCl
      ·1H-NMR(CDCl3)δ：
          1.12～3.4(9H，m)，2.72～3.00(2H，m)，
          3.48(2H，s)，3.62(2H，t)，3.95(6H，s)，
          4.26(2H，s)，6.90(1H，s)，7.28(6H，s)
实例7
4-[N-(O-氨基苄基)乙基]-1-苄基哌啶
将30g 2-硝基苯甲醛、21.4g 1-苄基-4-氨基乙基哌啶和100ml甲醇在氮气流下于室温搅拌3小时，反应混合物用冰冷却，向其中滴加入16g硼氢化钠在30ml甲醇中的溶液，使反应在室温下再进行1小时。反应混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取，再用150ml％盐酸萃取3次，用二氯甲烷洗涤，向水相中加入碳酸钠调节pH值为10，再用二氯甲烷萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥，在真空下蒸除溶剂，制得28.4g 1-苄基-4-[N-(O-硝基苄基)乙基]哌啶。
将上述化合物溶于100ml甲醇中，在3g 10％钯-炭(含水的)存在下以4kg/cm2压力进行氢化，制得25.6g标题化合物。
分子式：C21H29N3
      ·1H-HMR(CDCl3)δ；1.0～2.1(9H，m)、2.64
           (2H，t)、2.90(2H，m)、3.47(2H，s)、6.65
           (2H，m)、7.02(2H，m)，7.30(5H，s)
实例8
3-[2-(1-苄基-4-哌啶基)乙基]-2-(1H，3H)-喹唑啉酮
Figure C9211298200531
将25.6g 4-[N-(O-氨基苄基)乙基]-1-苄基哌啶、15g 1，1′-羰基二咪唑和100ml甲醇加热回流12小时，反应完全后，将反应混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥，在真空下蒸除溶剂。
残留物经硅胶柱层析纯化(5％MeOH-CH2Cl2)，并用乙酸乙酯重结晶2次，制得3.0g标题化合物。
分子式：C22H27N3O
      ·1H-NMR(CDCl3)δ；1.0～2.1(9H，m)、2.7
           ～3.0(2H，m)、3.2～3.6(4H，m)、4.4
           (2H，s)、6.5～7.4(8H，m)、7.75(1H，s)
实例9
1-[4′(1′-苄基哌啶)乙基]-1，2，3，4-四氢-4-甲基-5H-[1，4]-苯并二氮杂-2-酮二盐酸盐
Figure C9211298200532
将0.35g氢化钠悬浮于0.5ml二甲基甲酰胺(DMF)中，悬浮液在冰冷却下进行搅拌，并向其中滴入0.52g  1，2，3，4-四氢-4-甲基-5H-[1，4]苯并二氮杂-2-酮溶于3ml二甲基甲酰胺中的溶液，接着于室温下搅拌30分钟，向其中再滴入0.81g N-苄基-4-(2-氯代甲基)哌啶盐酸盐溶于3ml二甲基甲酰胺的溶液，混合物于60～70℃搅拌7小时，反应混合物倒入冰/水中并用二氯甲烷萃取，萃取液用饱和盐水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，在真空下蒸除溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化，用通常的方法制备纯化产物的盐酸盐，得到0.17g淡黄色的无定形物质(产率：13.5％)。
分子式：C24H31N3O·2HCl
       ·1H-NMR(CDCl3)δ；1.25～2.02(9H，m)、2.52
          (3H，s)、2.79～2.95(2H，bd)、3.10(2H，
          s)、3.48(2H，s)、3.54(2H，s)、3.91(2H，
          bt)、7.14～7.45(9H，m)
实例10
1-[4′(1′-苄基哌啶)乙基]-1，2，3，4-四氢-5H-1-苯并吖庚因-2-酮盐酸盐
Figure C9211298200541
将0.27g氢化钠悬浮于0.5ml二甲基甲酰胺中，悬浮液在冰冷却下进行搅拌，向其中滴入0.60g 1，2，3，4-四氢-4-甲基-5H-1-苯并吖庚因-2-酮溶于4ml二甲基甲酰胺中的溶液，混合物于60℃加热15分钟，然后用冰冷却。向其中再加入1.02g N-苄基-4-(2-氯代甲基)哌啶盐酸盐，混合物于60℃搅拌3.5小时，取下静置冷却，倒入冰/水中并用二氯甲烷萃取。萃取液用水洗涤并经硫酸镁干燥，在真空下蒸除溶剂，残留物用硅胶柱层析纯化，用通常的方法制备纯化产物的盐酸盐，得到1.40g标题化合物(产率：94.8％)。
分子式：C24H30N2O·HCl
       ·1H-NMR(CDCl3)δ；1.20～1.92(11H，m)、2.20
            ～2.24(4H，bs)、2.60～2.88(4H，m)、3.44
            (2H，s)、7.12～7.24(9H，m)
实例11
N-[4′(1′-苄基哌啶基)乙基]-5，6，11，12-四氢二苯并[b，f]吖辛因-6-酮盐酸盐
Figure C9211298200551
将2.24g  5，6，11，12-四氢二苯并[b，f]吖辛因-6-酮和60％氢化钠加到20ml二甲基甲酰胺中，混合物于60℃搅拌1小时，向其中再加入0.7g 1-苄基-4-氯代乙基，接着再反应3.5小时。
反应混合物倒入20ml水中，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，在真空下蒸除溶剂。
残留物用硅胶柱层析纯化(5％ MeOH的CH2Cl2溶液)，制得0.6g标题化合物。
分子式：C29H32N2O·HCl
       ·1H-NMR(CDCl3)δ；1.1～2.2(9H，m)、3.7
            ～4.1(4H，m)、4.15～4.5(2H，m)、4.46
            (2H，s)、6.8～7.4(13H，m)
实例12
10-[4′-(1′-苄基哌啶)乙基]-10，11-二氢-5-甲基-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-11-酮盐酸盐
Figure C9211298200561
将0.25g氢化钠悬浮于二甲基甲酰胺中，悬浮液在冰冷却下进行搅拌，向其中滴加0.58g     ^10，11-二氢-5-甲基-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-11-酮溶于5ml二甲基甲酰胺中的溶液，混合物于40～50℃搅拌20分钟，然后用冰冷却，向其中再加入0.71g 4-(氨基乙基)-1-苄基哌啶，混合物于45～55℃搅拌6小时，反应混合物倒入冰/水中，用二氯甲烷萃取。有机相用饱和盐水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，在真空下蒸除溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化，用通常的方法制备纯化产物的盐酸盐，得0.78g淡黄色的无定形物质(产率：65.4％)。
分子式：C28H31N3O·HCl
        ·1H-NMR(CDCl3)δ；1.20～1.91(11H，m)、
             2.60～3.00(2H，bs)、3.22(3H，s)、3.41
             (2H，s)、6.87～7.08(3H，m)、7.08(9H，m)、
             7.64(1H，dd)
实例13
3-[[4′-(1′-苄基哌啶)丙酰]氨基]-2-吡嗪羧酸异丙酯盐酸盐
Figure C9211298200571
向200ml异丙醇中加入18g吡嗪羧酸酐，将混合物回流1小时，然后蒸除醇。得到的固体溶于四氢呋喃中，向其中加入30.6g4-(2-氨基乙基)苄基哌啶和21g 1-羟基苯并***，混合物在冷却下进行搅拌，向混合物中加入29.7g DDC，随后于室温下反应过夜。过滤反应混合物，从滤液中蒸除四氢呋喃，再加入二氯甲烷，混合物用饱和碳酸钾水溶液和盐水溶液洗涤，蒸除溶剂。残余物经硅胶柱层析纯化，得到的结晶用***-己烷重结晶，得8.81g目的化合物，为白色结晶状物，再用通常的方法制备该化合物的盐酸盐。
元素分析：C23H30N4O3·HCl·1/2H2O
               C     H      N
计算值(％)    60.58    7.07    12.29
实测值(％)    60.54    7.00    12.29
实例14
N-[4′(1′-(对羟基苄基)哌啶)乙基]-2-喹喔啉羧酸酰胺盐酸盐
将2g 2-喹喔啉碳酰氯和2.52g 1-(对-甲氧基苄基)-4-哌啶乙胺于室温下在2g三乙胺的四氢呋喃溶液存在下进行反应，用通常的方法对反应混合物进行后处理，并经柱层析纯化，得到2.5g N-[4′(1′-(对甲氧基苄基)哌啶)乙基]-2-喹喔啉碳酰胺。
将上述化合物溶于1g二氯甲烷中并与BBr3反应使其脱甲基化，该产物经柱层析纯化，得到0.3g产物。再制备产物的盐酸盐，得0.2g米色结晶。
分子式：C23H26N4O2·HCl
    ·1H-NMR(CDCl3)δ；1.08～1.92(9H，m)、2.84
         ～3.18(2H，m)、3.24～3.64(2H，m)、3.52
         (2H，s)、6.60(2H，d)、7.05(2H，d)、7.17
         (2H，s)、7.64～8.14(4H，m)、9.53(1H，m)
实例15
N-[4′(1′-苄基哌啶基)乙基]-2-喹喔啉碳酰胺
于室温和搅拌下向4.6g 1-苄基-4-氨基乙基哌啶、50ml吡啶和4-二甲基氨基吡啶的混合物中加入40g 2-喹喔啉碳酰氯，然后反应3小时，将反应混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取，经无水硫酸镁干燥，随后蒸除溶剂。
残余物经硅胶柱层析纯化(5％ MeOH-CH2Cl2)，并用乙酸乙酯重结晶，得3.0g标题化合物。
分子式：C23H26N4O2·HCl
        ·1H-NMR(CDCl3)δ；1.16～2.20(9H，m)、2.76
             ～3.04(2H，m)、3.49(2H，s)、3.48～3.68
             (2H，t)、7.13～7.40(5H，m)、7.70～8.26
             (4H，m)、9.64(1H，s)
实例16
1-苄基-4-(N′-苯基氨基乙基)哌啶
Figure C9211298200601
将47g 4-(N-苯甲酰基哌啶基)乙酸酯、8ml亚硫酰氯和20ml苯加热回流2小时，在真空下蒸除溶剂。
残余物溶于20ml四氢呋喃中，在冰冷却和搅拌下将所得溶液滴加到1.86g苯胺、10g三乙胺和30ml四氢呋喃组成的混合物中，然后在室温下反应约11小时，反应混合物倒入水并并用二氯甲烷萃取。萃取液用饱和盐水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，在真空下蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化(5％ MeOH的CH2Cl2溶液)，得0.9g 4-(N-苯甲酰基哌啶基)-N-乙酰苯胺。
0.9g 4-(N-苯甲酰基哌啶基)-N-乙酰苯胺溶于10ml四氢呋喃中，在冷却和搅拌下向所得溶液中滴入0.38g氢化铝锂在30ml四氢呋喃中的溶液，混合物再加热回流1小时，反应完全后向其中加入水，滤去析出的沉淀。滤液用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，在真空下蒸除溶剂，得0.7g 1-苄基-4-(N′-苯基氨基乙基)哌啶。
分子式：C20H26N2
        ·1H-NMR(CDCl3)δ；1.0～2.2(9H，m)、2.85
             (2H，m)、3.10(2H，t)、3.44(2H，s)、3.7
             (1H，bs)、6.4～6.8(3H，m)、7.0～7.4
             (7H，m)
实例17
N[4′-(1′-苯基哌啶基)乙基]-N-乙酰苯胺
Figure C9211298200611
在冰冷却和搅拌下，向0.7g 1-苄基-4-(N′-苯基氨基乙基)哌啶、2.0g三乙胺和20ml四氢呋喃的混合物中滴加0.4g乙酰氯。
反应于室温下进行3小时，向其中加入20ml水，然后用二氯甲烷萃取，萃取液用饱和盐水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，在真空下蒸除溶剂，残余物经柱层析纯化(5％ MeOH的CH2Cl2溶液)，得标题化合物。
  分子式：C23H28N2O
          ·1H-NMR(CDCl3)δ；1.0～2.1(12H，m)、2.6
               ～3.0(2H，m)、3.39(2H，s)、3.67(2H，t)、
               6.9～7.5(10H，m)
实例18
N-(3′，5′-二甲氧基苯基)-N-[4′-(1′-苄基哌啶基)乙基]-4-氟肉桂酰胺盐酸盐
Figure C9211298200612
在冰冷却和搅拌下，向1.0g 1-苄基-4-(N′-3′，5′-二甲氧基苯基)氨基乙基]哌啶、2.0g三乙胺和20ml四氢呋喃的混合物中加入0.51g对氟肉桂酰氯，反应于室温下进行2小时。然后将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，在真空下蒸除溶剂。
残余物经硅胶柱层析纯化(5％ MeOH的CH2Cl2溶液)，用通常的方法制备产物的盐酸盐，得0.9g标题化合物。
分子式：C31H35N2O3F·HCl
        ·1H-NMR(CDCl3)δ；1.1～2.1(9H，m)、2.7
             ～3.0(2H，bd)、3.51(2H，s)、3.83(8H，m)、
             6.1～6.4(4H，m)、6.9～7.8(10H，m)
实例19
N-(4′-(1′-苄基哌啶)乙基]-N-苯基烟酰胺二盐酸盐
Figure C9211298200621
将0.70g N-[4′-(1′-苯基哌啶)乙基]苯胺和催化量的4-(N，N-二甲基氨基)哌啶溶于30ml吡啶中，在冰冷却下搅拌所得的溶液，向其中加入0.85g异烟酰氯，再搅拌3.5小时，在真空下蒸除溶剂，残余物经硅胶柱纯化，用通常的方法制备纯化产物的二盐酸盐，得到0.75g淡黄色的无定形物质(产率：73.0％)。
分子式：C26H29N3O·2HCl
       ·1H-NMR(CDCl3)δ；1.13～2.01(9H，m)、2.81
            (2H，bd)、3.44(2H，s)、3.88(2H，bt)、
            6.84～7.26(12H，m)、8.31(2H，d)
实例20
4-(1-苄基哌啶)-N-丙酰苯胺盐酸盐
将0.5g苯胺和1g三乙胺溶于四氢呋喃中，在搅拌下向其中滴加1g4-(1-苄基哌啶)丙酰氯，随后于室温下反应5小时，蒸除溶剂，并将二氯甲烷加入残余物中。所得溶液用水洗涤，经硫酸镁干燥，再蒸除溶剂。残余物经硅胶柱纯化，得到目的化合物，为油状，用通常方法再制备该化合物的盐酸盐，得0.14g，为白色结晶。
熔点(℃)：197.5～198℃
元素分析：C21H26N2O·HCl
             C     H     N
计算值(％)：70.28    7.58    7.81
计算值(％)：70.50    7.58    7.83
实例21
N-[3′-(1′-苄基吡咯烷)甲基]苯甲酰胺盐酸盐
在室温和1.5g三乙胺的四氢呋喃溶液存在下，使0.74g苄基氯和1g3-(2′-氨基甲基)苄基吡咯烷反应，同时搅拌反应***。反应混合物用通常的方法进行后处理，经柱层析纯化，得到0.32g目的化合物，再用通常的方法制备该化合物的盐酸盐。
分子式：C19H22N2O·HCl
        ·1H-NMR(CDCl3)δ；
             1.48～3.08(7H，m)、3.44(2H，d)、3.62(2
             H，d)、7.04～7.88(10H，m)
实例22
4-[4′-(N-苄基)哌啶基]-3-羟基-对甲氧基-丙基苯基甲酮
Figure C9211298200651
在氮气流下将2ml二异丙胺加到7ml四氢呋喃中，于0℃向其中加入7.6ml 1.6M正丁基锂的己烷溶液，将混合物搅拌10分钟并冷却并-78℃，再加入1.65g对甲氧基苯乙酮在10ml四氢呋喃中的溶液，混合物搅拌20分钟，再向其中加入2.4g 1-苄基-4-哌啶甲醛在10ml四氢呋喃中的溶液，混合物搅拌10分钟。将1％氯化铵水溶液加到反应混合物中，然后用二氯甲烷萃取，萃取液用饱和盐水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，在真空下蒸除溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化(5％ MeOH-CH2Cl2溶液)，得到2.0g标题化合物。
分子式：C23H29N1O3
        ·1H-NMR(CDCl3)δ；1.0～2.2(9H，m)、2.6
             ～3.4(5H，m)、3.43(2H，s)、3.81(3H，s)、
             4.1(1H)、6.83(2H，d)、7.17(5H，s)、
             7.82(2H，d)
实例23
4-[4′-(N-苄基)哌啶基]对甲氧基丙基苯基甲酮盐酸盐
将0.54g 4-[4′-(N-苄基)哌啶基]-3-羟基-对甲氧基丙基苯基甲酮、0.1g对甲苯磺酸和30ml甲苯用迪安-斯达克冷凝器加热回流5小时，反应完成后将反应混合物倒入碳酸钾水溶液中，用二氯甲烷萃取，经无水硫酸镁干燥，在真空下蒸除溶剂，残留物经柱层析纯化(5％MeOH-CH2Cl2)，得到0.45g 1-苄基-4-[4-(对-甲氧基苯基)-4-氧代丁基]哌啶。该化合物溶于20ml MeOH中，向其中加入40mg 10％钯-炭(无水的)，在大气压下于室温氢化1.5小时。滤去不溶物，在真空下蒸除溶剂，用通常的方法制备产物的盐酸盐，该盐酸盐用MeOH-异丙醚重结晶，得到0.2g标题化合物。
分子式：C22H29NO2·HCl ·1H-NMR(CDCl3)δ；1.4～2.3(11H，m)、2.4
                                ～2.7(2H，m)、2.95(2H，t)、3.55(2H，s)、
                                3.87(3H，s)、6.93(2H，d)、7.1～7.5(5H，
                                m)、7.94(2H，d)
实例24
N-[4′-(1′-苄基哌啶)乙基]-3-呋喃碳酰胺盐酸盐
Figure C9211298200662
向40ml氯仿和40ml水的混合物中加入1.64g 4-(2-氨基乙基)-1-苄基哌啶和2.67g碳酸钾，混合物在冰冷却下搅拌1小时，分出有机相，用饱和盐水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，在真空下蒸除溶剂，残留物经硅胶柱纯化，用通常的方法制备产物的盐酸盐，得到1.60g淡黄色的无定形标题化合物(产率：61.1％)。
分子式：C19H24N2O2·HCl
        ·1H-NMR(CDCl3)δ；1.47～2.10(9H，m)、2.81
             (2H，bd)、3.25～3.47(4H，m)、5.80(1H，
             bs)、6.51(1H，dd)、7.15～7.19(6H，m)、
             7.82(1H，dd)
实例25
N-[4′-(1′-金刚烷甲基哌啶基)乙基]苯甲酰胺
向15ml氯仿和15ml水的混合物中加入1.47g N-[4′-(1′-金刚烷甲基)-4-(2-氨基乙基)哌啶和0.73g碳酸钾，混合物在冰冷却下激烈搅拌，向混合物中加入0.90g苯甲酰氯，接着于室温下搅拌过夜。分出有机相，用水和盐水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，在真空下蒸除溶剂，残留物经硅胶柱纯化，纯化产物用苯-正己烷重结晶，得到1.47g淡黄色的标题化合物(产率：72.6％)，为片状结晶。
分子式：C25H36N2O
        ·1H-NMR(CDCl3)δ；1.29～2.28(27H，m)、
             2.72(2H，bs)、3.43(2H，q)、6.01(1H，bs)、
             7.31～7.43(3H，m)、7.67(1H，dd)
实例26
N-甲基-N-[4′-(1′-金刚烷甲基哌啶基)乙基]苯甲酰胺盐酸盐
将0.18g氢化钠悬浮在2ml四氢呋喃中，悬浮液在冰冷却下搅拌，向悬浮液中滴加1.45g N-[4′-(1′-金刚烷甲基哌啶基)乙基]苯甲酰胺溶于5 ml四氢呋喃中的溶液，混合物于室温搅拌1小时，再用冰冷却，向其中加入0.36ml甲基碘，随后于室温搅拌过夜。将反应混合物倒入冰/水中，用氯仿萃取并进行盐析，用饱和盐水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，在真空下蒸除溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化，得到0.60g黄色油状标题化合物(产率：47.0％)。
可以回收0.22g未甲基化的起始原料(回收率：15.2％)。用通常的方法制备上述油状物质的盐酸盐，得到0.52g标题化合物，为黄色的无定形物质(产率：37.6％)。
分子式：C21HNO·HCl
        ·1H-NMR(CDCl3)δ；0.92～3.60(63H，m)
             7.29(5H，s)
实例27
N-[4′-(1′-环己基甲基哌啶基)乙基]-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐
将0.6g N-甲基-N-(4′-哌啶基乙基)苯甲酰胺、1.2g环己基溴、2.0g碳酸氢钠和30ml甲基乙基酮加热回流7小时，反应完成后向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和盐水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，在真空下蒸除溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化(5％MeOH-CH2Cl2)，得0.3g标题化合物。
分子式：C22H34N2O·HCl
        ·1H-NMR(CDCl3)δ；0.8～1.1(20H，m)、1.1
             ～1.6(4H，m)、1.8～2.6(5H，m)、7.4
             (5H，s)
实例28～177
按实例1～27所述相同方法合成的化合物列于表4～8(Table 4～8)。表4-8及表9中：“Table”及“Cont′d”          分别表示“表”和“续”“Physicochemical constant”    表示“物理化学常数”“Structural formula”          表示“结构式”“m.p.(℃)”                    表示“熔点(℃)”“elem.anal.”                  表示“元素分析”“elemental analysis”          表示“元素分析”“NMR etc.”                    表示“核磁共振谱等”“molecular formula”           表示“分子式”“mol.form.”                   表示“分子式”“calculated(％)”              表示“计算值(％)”“found(％)”                   表示“实测值(％)”“Example”                     表示“实例”“Ex.No.”                      表示“实例号”
                      Table 4
Figure C9211298200711
                      Table 4(cont′d).
Figure C9211298200721
                      Table 4(cont′d)
Figure C9211298200731
                      Table 4(cont′d)
Figure C9211298200741
                      Table 4(cont′d)
Figure C9211298200751
                      Table 5
Figure C9211298200761
                      Table 5(cont′d)
Figure C9211298200771
                      Table 5(cont′d)
                      Table 5(cont′d)
Figure C9211298200791
                      Table 6
                      Table 6(cont′d)
                      Table 6(cont′d)
                      Table 7
Figure C9211298200831
                      Table 7(cont′d)
Figure C9211298200841
                      Table 7(cont′d)
Figure C9211298200851
                      Table 7(cont′d)
Figure C9211298200861
                      Table 7(cont′d)
Figure C9211298200871
                      Table 7(cont′d)
Figure C9211298200881
                      Table 8
Figure C9211298200891
                      Table 8(cont′d)
                      Table 8(cont′d)
Figure C9211298200911
                      Table 8(cont′d)
Figure C9211298200921
                      Table 8(cont′d)
                      Table 8(cont′d)
Figure C9211298200941
                      Table 8(cont′d)
Figure C9211298200951
                      Table 8(cont′d)
Figure C9211298200961
                      Table 8(cont′d)
Figure C9211298200971
                      Table 8(cont′d)
Figure C9211298200981
                      Table 8(cont′d)
                      Table 8(cont′d)
Figure C9211298201001
                      Table 8(cont′d)
实例178
1-苯甲酰基-4-[5，6-二甲氧基-1-茚满酮)-2-基]-甲基哌啶
将0.85g 5，6-二甲氧基-1-茚满酮和1.38g 1-苯甲酰基-4-哌啶甲醛溶于20ml无水四氢呋喃中，得到一溶液。于0℃向溶液中加1.02g 28％甲醇钠，混合物于室温搅拌2小时，用乙酸乙酯稀释，用饱和盐水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并在真空下浓缩，残余物经硅胶柱纯化，得到1.23g 1-苯甲酰基-4-[5，6-二甲氧基-1-茚满酮)-2-亚基]-甲基哌啶(产率：71％)。
将1.23g该化合物溶于20ml四氢呋喃中，再加0.3g 10％钯/炭，在常压下于室温进行氢化1天，滤去催化剂，滤液在真空下浓缩，残余物用二氯甲烷/己烷重结晶，得到1.10g标题化合物(产率：89％)，性质如下：
熔点(℃)：151～152℃
元素分析：C24H27NO4
               C   H   N
计算值(％)：  73.26  6.92  3.56
实测值(％)：  73.30  6.85  3.32
实例179
4-[5，6-二甲氧基-1-茚满酮)-2-基]-甲基哌啶盐酸盐
Figure C9211298201031
将9.00g 1-苯甲酰基-4-[(5，6-二甲氧基-1-茚满酮)-2-基]甲基哌啶溶于90ml二噁烷中，再加入90ml 6N盐酸，混合物加热回流10小时，并在真空下浓缩。残余物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取，水层的pH值用50％氢氧化钠水溶液调节至12，用二氯甲烷萃取，有机层用饱和盐水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，在真空下浓缩，用通常的方法将得到的残余物转化成它的盐酸盐，产物用甲醇/乙醇重结晶，得到6.30g标题化合物(产率：85％)，其性质如下：
熔点(℃)：249～250℃(分解)
元素分析：C17H23NO3·HCl
               C   H   N
计算值(％)：  62.67  7.42  4.30
实测值(％)：  62.75  7.31  4.52
实例180
1-(3-氟苄基)-4-[(5，6-二甲氧基-1-茚满酮)-2-基]-甲基哌啶盐酸盐
Figure C9211298201032
将0.25g 4-[(5，6-二甲氧基-1-茚满酮)-2-基]-甲基哌啶溶于6ml四氢呋喃中，再加入0.29ml三乙胺和0.13ml 3-氟苄基溴，将得到的混合物加热回流2小时，在真空下浓缩，残余物用乙酸乙酯稀释，相继用10％碳酸钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，在真空下浓缩。残余物经硅胶柱纯化，并用通常的方法转化成它的盐酸盐，得到的产物用二氯甲烷/异丙醚重结晶，得0.27g标题化合物(产率：72％)，其性质如下：
熔点(℃)：230～232℃(分解)
元素分析：C24H28NO3·HCl
               C     H     N
计算值(％)：  66.43    6.74    3.23
实测值(％)：  66.18    6.79    3.11
实例181
1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-茚满酮)-2-基]甲基哌啶二盐酸盐
将1.00g 5，6-二甲氧基-1-茚满酮、0.31g多聚甲醛和0.90ml 1-苄基哌嗪悬浮于由30ml乙醇和2ml水组成的混合液中，悬浮液的pH值用浓盐酸调节至3，加热回流3小时，使其静置冷却，经过过滤得到白色固体。该固体悬浮于二氯甲烷中，依次用10％碳酸钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，在真空下浓缩，残余物经硅胶柱纯化，并用通常的方法使其转变成它的盐酸盐，产物用甲醇重结晶，得到0.55g标题化合物(产率：23％)，其性质如下：
熔点(℃)：227～228℃(分解)
元素分析：C23H29N2O3·2HCl
               C   H   N
计算值(％)：  60.79  6.88  6.16
实测值(％)：  60.31  6.95  6.06
实例182
4-[(5，6-二甲氧基-1-茚满酮)-2-基]-甲基-1-乙氧羰基哌啶
Figure C9211298201051
将0.50g 1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-茚满酮)-2-基]-甲基哌啶溶于8ml苯中，再加入0.15ml氯代甲酸乙酯，将得到的混合物加热回流3小时，用乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，在真空下浓缩，残余物用乙酸乙酯/己烷重结晶，得0.45g标题化合物(产率：94％)，其性质如下：
熔点(℃)：132～133℃(分解)
元素分析：C20H27NO5
             C   H   N
计算值(％)：66.46  7.53  3.88
实测值(％)：66.79  7.53  4.00
实例183
4-[(5，6-二甲氧基-1-茚满酮)-2-基]-甲基-1-乙氧基羰基哌啶
Figure C9211298201052
将2.00g 4-[(5，6-二甲氧基-1-茚满酮)-2-基]-甲基-1-乙氧羰基哌啶溶于30ml四氯化碳中，再加入0.98g N-溴琥珀酰亚胺和0.02g过氧苯甲酰，将得到的混合物加热回流5小时，用四氯化碳稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，在真空下浓缩。
残余物溶于20ml四氢呋喃中，再加入1.66ml 1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，将所得到的混合物加热回流30分钟，在真空下浓缩。残余物用乙酸乙酯稀释，用饱和盐水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，在真空下浓缩。残余物经硅胶柱纯化，得1.12g油状标题化合物(产率：56％)。
分子式：C20H25NO5
        1H-NMR(CDCl3)δ；1.23(3H，t)，1.41～2.90(11H，m)，
           3.84(3H，S)，3.88(3H，S)，4.10(2H，g)，6.60(1H，S)，
           6.97(1H，S)，7.03(1H，S).
实例184
1-苄基-4-[(1，3-茚满二酮)-2-亚基]甲基哌啶
将0.17ml二异丙基胺加到3ml无水四氢呋喃中，于0℃向混合物中加入0.75ml 1.6M正-丁基锂己烷溶液，混合物于0℃搅拌10分钟并冷却至-78℃，再加入0.18g 1，3-茚满二酮在8ml无水四氢呋喃中的溶液和0.21ml六甲基磷酰胺，得到的混合物于-78℃搅拌15分钟，再加入0.35g1-苄基-4-哌啶甲醛在3ml无水四氢呋喃中的溶液，将混合物逐渐加热至室温，在室温下搅拌过夜。用二氯甲烷稀释，用饱和盐水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，在真空下浓缩。得到的残余物用二氯甲烷/异丙醚重结晶，得到0.12g标题化合物(产率：29％)，其性质如下：
熔点(℃)：173～174℃(分解)
元素分析：C22H21NO2
             C     H     N
计算值(％)：79.73    6.39    4.23
实测值(％)：79.43    6.20    4.31
实例185
1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基茚)-2-基]甲基哌啶盐酸盐
将0.24g 1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-茚满醇)-2-基]甲基哌啶溶于5ml二氯甲烷中，再加入10％盐酸的乙酸乙酯溶液，混合物在真空下浓缩。得到的残余物用二氯甲烷/异丙醚重结晶，得到0.24g标题化合物(产率：95％)，其性质如下：
熔点(℃)：216～217℃(分解)
元素分析：C24H29NO2·HCl
             C     H     N
计算值(％)：72.07    7.56    3.50
实测值(％)：71.82    7.63    3.33
实例186
1-苄基-4-[3-[(5，6-二甲氧基-1-茚满酮)-2-亚基]]丙基哌啶盐酸盐
将0.31ml二异丙基胺加到5ml无水四氢呋喃中，于0℃向混合物中加入1.39ml 1.6M正丁基锂己烷溶液，所得混合物于0℃搅拌10分钟并冷却至-78℃，再加入0.39g 5，6-二甲氧基-1-茚满酮在5ml无水四氢呋喃中的溶液和0.35ml六甲基磷酰胺。混合物于-78℃搅拌15分钟，再加入0.50g 3-(1-苄基-4-哌啶)丙醛在5ml无水四氢呋喃中的溶液，将混合物逐渐加热至室温，并于室温搅拌3小时。用乙酸乙酯稀释，用饱和盐水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，在真空下浓缩。残余物经硅胶柱纯化，并用通常的方法使其变成它的盐酸盐，得到0.55g油状标题化合物(产率：61％)。
分子式：C26H31NO3·HCl
       1H-NMR(CDCl3)δ；1.10～3.00(13H，m)，3.45(2H，s)，
          3.50(2H，S)，3.90(3H，S)，3.95(3H，S)，6.58～7.20
          (3H，m)，7.27(5H，S).
实例187
1-苄基-4-[3-[(5，6-二甲氧基-1-茚满酮)-2-基]]丙基哌啶盐酸盐
Figure C9211298201091
将0.40ml 1-苄基-4-[3-[(5，6-二甲氧基-1-茚满酮)-2-亚基]]丙基哌啶溶于15ml四氢呋喃中，再加入0.1g 10％钯/炭，在常压和室温下进行氢化2小时，滤去催化剂，滤液在真空下浓缩。残余物经硅胶柱纯化，并用通常的方法使其转变它的盐酸盐，得到0.37g油状标题化合物(产率：84％)。
分子式：C26N33NO3·HCl
        1H-NMR(CDCl3)δ；1.00～3.30(18H，m)，3.38，3.43
           (total 2H，each S)，3.85(3H，S)，3.90(3H，S)，
           6.77，6.83(total 1H，each S)，7.05，7.10
           (total 1H，each S)，7.18，7.20(total 5H，
           each S).
实例188-249
分别合成和分析列于表9的化合物。
                      Table 9
Figure C9211298201121
Figure C9211298201181
Figure C9211298201191
Figure C9211298201201
Figure C9211298201221
按照上述抑制作用的实验实例，将实例178-249中得到的化合物分别进行试验，结果见表10。
                             表10
               在体外对乙酰胆碱酯酶的抑制作用
    对Ach E的              对Ach E的               对Ach E的化合  抑制作用IC50   化合    抑制作用IC50   化合    抑制作用IC50物       (μM)         物        (μM)         物        (μM)178       ＞10        202         1.2          226      0.0049179       5.4         203         0.009        227      0.01180       0.001       204         0.035        228      0.002181       0.094       205         0.014        229      0.04182       0.8         206         0.41         230      0.16183       5.3         207         0.049        231      0.004184       ＞5         208         0.062        232      0.1185       0.00082     209         0.43         233      0.046186       0.0015      210         0.06         234      0.0018187       4.4         211         2            235      0.22188       0.081       212         0.5          236      3.6189       0.012       213         0.05         237      2.6190       0.02        214         0.0084       238      0.072191       0.085       215         0.0042       239      0.18192       0.013       216         0.017        240      0.0089193       0.2         217         0.14         241      0.22194       0.069       218         20           242      2.9
                           表10(续)
                在体外对乙酰胆碱酯酶的抑制作用
    对Ach E的              对Ach E的            对Ach E的化合   抑制作用IC50  化合   抑制作用IC50  化合   抑制作用IC50物       (μM)        物        (μM)       物        (μM)195      0.0071       219        19         243         4196      0.0013       220        11         244         4.9197      0.38         221        0.033      245         5198      0.0054       222        0.11       246         4.4199      0.023        223        0.0054     247         -200      2.1          224        0.003      248         1.4201      15           225        0.48       249         0.62

Claims (1)

1.制备式(I)化合物的方法，其中，R1为带有(A)m取代基的茚酮基，
Figure C9211298200022
为单键，X为-(CH2)n-，A为C1-6烷基或C1-6烷氧基，m为0或1-4的整数，n为1-6的整数，
R2为苯基C1-6烷基，该方法包括：使式VII化合物与式(VIII)化合物在二异丙基氨基锂存在下反应，得到式(IX)化合物，然后将式(IX)化合物还原为式(X)的目的化合物，反应式如下：
Figure C9211298200023
Figure C9211298200031
式(VII)，(VIII)，(IX)和(X)中(A)m，n和R2如上所定义。
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Families Citing this family (321)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2832979B2 (ja) * 1988-02-15 1998-12-09 武田薬品工業株式会社 不飽和カルボン酸アミド誘導体
WO1990006303A1 (en) * 1988-12-02 1990-06-14 Pfizer Inc. Arylpiperidine derivatives
JP2777159B2 (ja) 1988-12-22 1998-07-16 エーザイ株式会社 環状アミン誘導体を含有する医薬
JP2969359B2 (ja) * 1989-01-13 1999-11-02 武田薬品工業株式会社 環状アミン化合物
US5225402A (en) * 1989-02-10 1993-07-06 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
JP2931986B2 (ja) * 1989-02-17 1999-08-09 武田薬品工業株式会社 アラルキルアミン誘導体
US5250528A (en) * 1989-08-02 1993-10-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New aminopiperazine derivatives
US5109002A (en) * 1989-09-08 1992-04-28 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Antipsychotic 1-cycloalkylpiperidines
US5356906A (en) * 1989-10-27 1994-10-18 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (N-phthalimidoalkyl) piperidines useful as treatments for psychosis
KR927002347A (ko) * 1989-10-27 1992-09-03 레이몬드 지. 아너 (n-프탈이미도알킬) 피페리딘
JPH03151358A (ja) * 1989-10-30 1991-06-27 Syntex Usa Inc ドーパミン・アゴニストとしてのベンジルピロリジン誘導体
US5032604A (en) * 1989-12-08 1991-07-16 Merck & Co., Inc. Class III antiarrhythmic agents
US5112824A (en) * 1989-12-08 1992-05-12 Merck & Co., Inc. Benzofuran compounds as class III antiarrhythmic agents
US5215989A (en) * 1989-12-08 1993-06-01 Merck & Co., Inc. Nitrogen-containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents
US5032598A (en) * 1989-12-08 1991-07-16 Merck & Co., Inc. Nitrogens containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents
US5206240A (en) * 1989-12-08 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Nitrogen-containing spirocycles
WO1991009594A1 (en) * 1989-12-28 1991-07-11 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
US5428043A (en) * 1990-02-08 1995-06-27 Pfizer Inc. Tricyclic-cyclic amines as novel cholinesterase inhibitors
US5272157A (en) * 1990-03-07 1993-12-21 Synthelabo Derivatives of 4-(aminomethyl) piperidine, their preparation and their therapeutic application
FR2659323B1 (fr) * 1990-03-07 1992-06-12 Synthelabo Derives de 4-(aminomethyl) piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5116846A (en) * 1990-03-28 1992-05-26 Du Pont Merck Pharmaceutical Company N-aralkyl piperidine derivatives as psychotropic drugs
US5173209A (en) * 1990-05-10 1992-12-22 Cyprus Foote Mineral Company Stable lithium cycloalkylimides
US6004980A (en) * 1990-06-01 1999-12-21 Merrell Pharmaceuticals, Inc. (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol
AU652759B2 (en) * 1990-06-01 1994-09-08 Aventisub Ii Inc. (+)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-(2-(4-fluorophenyl)ethyl)- 4-piperidinemethanol
JP2807577B2 (ja) * 1990-06-15 1998-10-08 エーザイ株式会社 環状アミド誘導体
EP0465254B1 (en) * 1990-07-06 1996-11-13 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Fused thiophene compounds and uses thereof
FR2664592B1 (fr) * 1990-07-10 1994-09-02 Adir Nouveaux derives de la piperidine, de la tetrahydropyridine et de la pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
TW199153B (zh) * 1990-08-07 1993-02-01 Dtsuka Seiyaku Kk
US5240934A (en) * 1990-10-19 1993-08-31 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoline derivatives
US5190951A (en) * 1990-10-19 1993-03-02 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoline derivatives
TW197435B (zh) * 1990-11-22 1993-01-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
DE4104870A1 (de) * 1991-02-17 1992-08-27 Bayer Ag Verwendung von 3,(4)-substituierten pyrrolidinen als katalysatoren fuer das polyisocyanatpolyadditionsverfahren, verfahren zu ihrer herstellung sowie verfahren zur herstellung von polyurethan(harnstoff)en
US5162341A (en) * 1991-02-22 1992-11-10 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Use of sigma receptor antagonists for treatment of amphetamine abuse
ES2188584T3 (es) * 1991-03-28 2003-07-01 Eisai Co Ltd Derivados heterociclicos de amina.
US5750542A (en) * 1993-09-28 1998-05-12 Pfizer Benzisoxazole and benzisothizole derivatives as cholinesterase inhibitors
FR2676225B1 (fr) * 1991-05-03 1993-08-27 Sanofi Elf Nouveaux intermediaires pour la synthese de composes dialkylenepiperidino.
FR2676226B1 (fr) * 1991-05-03 1993-08-27 Sanofi Elf Nouveaux intermediaires pour la synthese de composes dialkylenepiperidino.
CA2067475C (en) * 1991-05-08 2000-10-10 Yasuo Oshiro Carbostyril derivatives and their use
US5556857A (en) * 1991-05-08 1996-09-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Disturbance-of-consciousness improving agent
FR2677019B1 (fr) * 1991-05-27 1994-11-25 Pf Medicament Nouvelles piperidines disubstituees-1,4, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5106856A (en) * 1991-06-07 1992-04-21 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. [(Arylalkylpiperidin-4-yl)methyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2H)-acenaphthylen-1-ones and related compounds
EP0535496A1 (en) 1991-09-25 1993-04-07 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated (1-Indanon-2yl)methylpiperidines, intermediates and a process for their preparation and their use as medicaments
TW263504B (zh) * 1991-10-03 1995-11-21 Pfizer
SE9103752D0 (sv) * 1991-12-18 1991-12-18 Astra Ab New compounds
US5462934A (en) * 1992-03-09 1995-10-31 Takeda Chemical Industries Condensed heterocyclic ketone derivatives and their use
ATE194982T1 (de) 1992-04-24 2000-08-15 Takeda Chemical Industries Ltd Benzoxazepin-derivate als cholinesterase- inhibitoren
KR100262254B1 (ko) * 1992-10-05 2000-07-15 나카히로 마오미 피리미딘 화합물
US5948793A (en) * 1992-10-09 1999-09-07 Abbott Laboratories 3-pyridyloxymethyl heterocyclic ether compounds useful in controlling neurotransmitter release
US5914328A (en) * 1992-10-09 1999-06-22 Abbott Laboratories Heterocyclic ether compounds useful in controlling neurotransmitter release
TW248556B (zh) * 1993-01-18 1995-06-01 Takeda Pharm Industry Co
US5656642A (en) * 1993-04-07 1997-08-12 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Peripheral vasodilating agent containing piperidine derivative as active ingredient
US5459151A (en) * 1993-04-30 1995-10-17 American Home Products Corporation N-acyl substituted phenyl piperidines as bronchodilators and antiinflammatory agents
AU7177694A (en) * 1993-06-23 1995-01-17 Cambridge Neuroscience, Inc. Sigma receptor ligands and the use thereof
EP0637586B1 (en) * 1993-08-05 1999-06-02 HOECHST MARION ROUSSEL, Inc. 2-(Piperidin-4-yl, pyridin-4-yl and tetrahydropyridin-4-yl)-benzofuran-7-carbamate derivatives, their preparation and their use as acetylcholinesterase inhibitors
GB9319534D0 (en) * 1993-09-22 1993-11-10 Boots Co Plc Therapeutic agents
JP2686366B2 (ja) * 1993-11-30 1997-12-08 ファイザー・インコーポレーテッド キラルテトラロンの製造方法
DE4439822A1 (de) 1994-11-08 1996-08-29 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Benzyl-piperidylmethyl-indanonen
US6214994B1 (en) 1997-04-21 2001-04-10 Molecular Geriatrics Corporation Certain substituted 1-aryl-3-piperazin-1′-yl propanones
US5658909A (en) 1994-11-17 1997-08-19 Molecular Geriatrics Corporation Certain substituted 1-aryl-3-piperazin-1'-yl propanones to treat Alzheimer's Disease
US5859295A (en) * 1994-12-05 1999-01-12 University Of Kentucky Research Foundation Canavanine analogs and their use as chemotherapeutic agents
AU4483896A (en) * 1995-01-18 1996-08-07 Bayer Aktiengesellschaft N-substituted 1-acylaminoalkyl piperidines for treatment of cerebral disorders and depressions
IL117149A0 (en) * 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
US5889006A (en) * 1995-02-23 1999-03-30 Schering Corporation Muscarinic antagonists
US5703239A (en) * 1995-06-02 1997-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Indanylpiperidines as melatonergic agents
US20100210590A1 (en) * 1995-09-27 2010-08-19 Northwestern University Compositions and treatments for seizure-related disorders
WO1997022584A1 (en) * 1995-12-15 1997-06-26 Pfizer Inc. Processes and intermediates for preparing 1-benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidine
US6025355A (en) 1997-05-19 2000-02-15 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US5629325A (en) * 1996-06-06 1997-05-13 Abbott Laboratories 3-pyridyloxymethyl heterocyclic ether compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
US6437138B1 (en) 1996-06-06 2002-08-20 Abbott Laboratories 3-pyridyloxymethyl heterocyclic ether compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
TW513409B (en) * 1996-06-07 2002-12-11 Eisai Co Ltd Polymorphs of donepezil hydrochloride
CA2252806C (en) * 1996-06-07 2005-11-22 Eisai Co., Ltd. Polymorphs of donepezil hydrochloride and process for production
AU1153097A (en) * 1996-06-07 1998-01-05 Eisai Co. Ltd. Stable polymorphs of donepezil (1-benzyl-4-{(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl}methylpiperidine ) hydrochloride and process for production
US5935958A (en) * 1996-07-01 1999-08-10 Schering Corporation Muscarinic antagonists
FR2750991A1 (fr) * 1996-07-12 1998-01-16 Pf Medicament Nouveaux benzodioxannes et 1-(2h)-benzopyrannes, leur preparation et leur utilisation comme medicament
US6242198B1 (en) 1996-07-25 2001-06-05 Cambridge Neuroscience, Inc. Methods of treatment of eye trauma and disorders
US6756389B2 (en) 1996-08-09 2004-06-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US5977138A (en) * 1996-08-15 1999-11-02 Schering Corporation Ether muscarinic antagonists
EP0934932A4 (en) * 1996-08-22 2002-06-26 Meiji Seika Kaisha CHINOLINE DERIVATIVES AND PSYCHOTROPES MEDIUM
FR2752732B1 (fr) 1996-08-28 1998-11-20 Pf Medicament Forme galenique a liberation prolongee de milnacipran
US6133253A (en) * 1996-12-10 2000-10-17 Abbott Laboratories 3-Pyridyl enantiomers and their use as analgesics
US5962535A (en) * 1997-01-17 1999-10-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composition for alzheimer's disease
DE19707655A1 (de) * 1997-02-26 1998-08-27 Hoechst Ag Kombinationspräparat zur Anwendung bei Demenz
ATE241358T1 (de) * 1997-03-03 2003-06-15 Eisai Co Ltd Verwendung von cholinesterasehemmer zur behandlung von konzentrationsstörungen
WO1998056380A1 (en) * 1997-06-11 1998-12-17 Alcon Laboratories, Inc. Method to reverse mydriasis
US6028083A (en) * 1997-07-25 2000-02-22 Hoechst Marion Roussel, Inc. Esters of (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl) ethyl]-4-piperidinemethanol
US5945421A (en) * 1997-08-11 1999-08-31 Warner-Lambert Company Dopamine D4 receptor antagonists
IL125658A0 (en) 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
US6339087B1 (en) 1997-08-18 2002-01-15 Syntex (U.S.A.) Llc Cyclic amine derivatives-CCR-3 receptor antagonists
AU9454098A (en) * 1997-09-24 1999-04-12 Nova Molecular, Inc. Methods for increasing apoe levels for the treatment of neurodegenerative disease
ATE260896T1 (de) 1997-12-05 2004-03-15 Eisai Co Ltd Donepezil polykristalle und verfharen zu ihrer herstellung
DE69924467T2 (de) 1998-01-16 2006-02-16 Eisai Co., Ltd. Verfahren zur herstellung von donepezilderivaten
US6713627B2 (en) 1998-03-13 2004-03-30 Aventis Pharmaceuticals Inc. Processes for the preparation of (R)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol
US6066636A (en) * 1998-06-30 2000-05-23 Schering Corporation Muscarinic antagonists
US6262081B1 (en) 1998-07-10 2001-07-17 Dupont Pharmaceuticals Company Composition for and method of treating neurological disorders
US6218383B1 (en) 1998-08-07 2001-04-17 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of central nervous system disorders
IL125809A (en) * 1998-08-17 2005-08-31 Finetech Lab Ltd Process and intermediates for production of donepezil and related compounds
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
WO2000018391A1 (fr) * 1998-09-30 2000-04-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Medicaments qui ameliorent le pouvoir de vidange de la vessie
US20020177593A1 (en) 1998-09-30 2002-11-28 Yuji Ishihara Agents and crystals for improving excretory potency of urinary bladder
BR9915735A (pt) 1998-11-20 2001-09-04 Hoffmann La Roche Antagonistas receptores de ccr-3 de piperidina
TR200101398T2 (tr) * 1998-11-20 2001-09-21 F.Hoffmann-La Roche Ag Pirolidin türevleri-CCR-3 reseptörü antagonistleri.
AU2160900A (en) * 1998-12-11 2000-06-26 American Biogenetic Sciences, Inc. Substituted nitrogen heterocyclic compounds and therapeutic uses thereof
US6277866B1 (en) * 1999-03-03 2001-08-21 Eisai Co., Ltd. 1-benzyl-4[(5,6-dimethoxy-2-fluoro-1-indanon)-2-yl]methylpiperidine
KR100694682B1 (ko) * 1999-03-03 2007-03-13 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 4-치환 피페리딘 유도체 불화물
US6833370B1 (en) 1999-05-21 2004-12-21 Abbott Laboratories Heterocycle substituted aminoazacycles useful as central nervous system agents
GB9914486D0 (en) 1999-06-21 1999-08-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9917406D0 (en) 1999-07-23 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
US7091218B1 (en) 1999-09-01 2006-08-15 Eisai Co., Ltd. 4-substituted piperidine compound
GB0002100D0 (en) 2000-01-28 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
US20060183776A9 (en) * 2000-03-03 2006-08-17 Eisai Co., Ltd. Liquid dosage formulations of donepezil
PT1311272E (pt) * 2000-03-03 2007-02-28 Eisai R&D Man Co Ltd Novos métodos utilizando inibidores de colinesterase
US20030153598A1 (en) * 2000-07-25 2003-08-14 Raymond Pratt Methods for treating Parkinson's disease with cholinesterase inhibitors
EP1764101A1 (en) * 2000-03-03 2007-03-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of a cholinesterase inhibitor for the treatment of dementia and cognitive impairments
WO2001078728A1 (fr) * 2000-04-13 2001-10-25 Eisai Co., Ltd. Inhibiteurs d'acetylcholinesterases contenant des sels de 1-benzyl-pyridinium
AU5702201A (en) * 2000-04-13 2001-10-30 Mayo Foundation Abeta<sub>42</sub> lowering agents
EP1300395B1 (en) 2000-06-21 2009-09-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. 4-substituted piperidine compound
WO2002002526A1 (fr) * 2000-07-03 2002-01-10 Eisai Co., Ltd. Compositions pharmaceutiques servant a stabiliser la tension intraoculaire
CN1317276C (zh) * 2000-09-29 2007-05-23 中国科学院上海药物研究所 一类吲哚基哌啶类化合物及其制备方法和用途
AU2002224046A1 (en) * 2000-12-07 2002-06-18 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Nootropic effect enhancer
AU2002338334B8 (en) * 2001-04-03 2008-09-18 Merck & Co., Inc. N-substituted nonaryl-heterocyclo amidyl NMDA/NR2B antagonists
US20030013699A1 (en) * 2001-05-25 2003-01-16 Davis Harry R. Methods for treating alzheimer's disease and/or regulating levels of amyloid beta peptides in a subject
WO2003020289A1 (en) * 2001-08-30 2003-03-13 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Treatment of dementia and memory disorders with anticonvulsants and acetylcholinesterase inhibitors
WO2003024450A1 (en) * 2001-09-20 2003-03-27 Eisai Co., Ltd. Methods for treating prion diseases
US20050227911A1 (en) * 2001-09-28 2005-10-13 Solubest Ltd. Hydrophilic dispersions of nanoparticles of inclusion complexes of macromolecules
US20050249786A1 (en) * 2001-09-28 2005-11-10 Solubest Ltd. Hydrophilic dispersions of nanoparticles of inclusion complexes of amorphous compounds
US20050226934A1 (en) * 2001-09-28 2005-10-13 Solubest Ltd. Inclusion complexes of active compounds in acrylate (co)polymers and methods for their production
US20050233003A1 (en) * 2001-09-28 2005-10-20 Solubest Ltd. Hydrophilic dispersions of nanoparticles of inclusion complexes of salicylic acid
US20050191359A1 (en) * 2001-09-28 2005-09-01 Solubest Ltd. Water soluble nanoparticles and method for their production
WO2003032914A2 (en) * 2001-10-17 2003-04-24 Eisai Co., Ltd. Methods for treating substance abuse with cholinesterase inhibitors
GB0126378D0 (en) * 2001-11-02 2002-01-02 Oxford Biomedica Ltd Antigen
JPWO2003061658A1 (ja) * 2002-01-22 2005-05-19 エーザイ株式会社 インダノン誘導体を含有するシグマ受容体結合剤
US20050142088A1 (en) * 2002-02-07 2005-06-30 Mitsuru Mizuno Hair growth stimulants, percutaneous preparations and method of stimulating hair growth
AU2003218180B2 (en) * 2002-03-15 2008-03-20 Georgetown University Neuroprotective spirostenol pharmaceutical compositions
ES2297141T3 (es) * 2002-03-29 2008-05-01 EISAI R&amp;D MANAGEMENT CO., LTD. Derivados de (1-indanona)-(1,2,3,6-tetrahidropiridina).
US20040033986A1 (en) 2002-05-17 2004-02-19 Protopopova Marina Nikolaevna Anti tubercular drug: compositions and methods
CN101404986B (zh) 2002-05-17 2011-09-28 赛奎拉公司 用于诊断和治疗感染性疾病的组合物和制药方法
ES2379948T3 (es) 2002-06-14 2012-05-07 Toyama Chemical Co., Ltd. Composición medicinal que comprende Tacrine o Donepezil para mejorar la función cerebral
IL150509A (en) * 2002-07-01 2007-07-04 Joseph Kaspi Pharmaceutical preparations containing donafazil hydrochloride
CN1678608A (zh) * 2002-07-02 2005-10-05 先灵公司 新的神经肽yy5受体拮抗剂
US7148354B2 (en) * 2002-07-24 2006-12-12 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for preparation of donepezil
IL150982A (en) * 2002-07-30 2007-02-11 Ori Lerman Process for making Donafzil
GB0218326D0 (en) * 2002-08-07 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Compounds
MXPA04006900A (es) * 2002-10-24 2004-10-15 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Politerapia que utiliza derivados de 1-aminociclohexano e inhibidores de acetilcolinesterasa.
US20060014801A1 (en) * 2002-11-22 2006-01-19 The Johns Hopkins University Prevention and treatment of cognitive impairment using (R)-(-)-5-methyl-1-nicotynoyl-2-pyrazoline (MNP) and analogs
JP2004189706A (ja) * 2002-12-13 2004-07-08 Eisai Co Ltd 高度アルツハイマー型痴呆治療剤
WO2004071431A2 (en) * 2003-02-05 2004-08-26 Myriad Genetics, Inc. Method and composition for treating neurodegenerative disorders
US20080057491A1 (en) * 2003-02-07 2008-03-06 Mckee Patrick A Substrates and inhibitors of antiplasmin cleaving enzyme and methods of use
US7186842B2 (en) * 2003-02-12 2007-03-06 Usv, Ltd. Polymorph of (1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanone)-2-y1] methyl piperidine hydrochloride (Donepezil hydrochloride) and a process for producing thereof
US7439365B2 (en) * 2003-11-17 2008-10-21 Usv, Ltd. Pharmaceutical salt of (1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanone)-2-yl] methyl piperidine (Donepezil)
US20050288330A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Avinash Naidu Process for producing a polymorphic form of (1-Benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanone)-2-yl] methyl piperidine hydrochloride (donepezil hydrochloride)
US6953856B2 (en) * 2003-02-12 2005-10-11 Usv, Limited Process for the preparation of 1-benzyl-4-(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl) methyl piperidine hydrochloride (Donepezil HCI)
US6649765B1 (en) 2003-02-12 2003-11-18 Usv Limited, Bsd Marg. Process for the preparation of 1-benzyl-4(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl) methyl piperidine hydrochloride (Donepezil HCL)
CA2516618A1 (en) * 2003-02-27 2004-09-10 Shirankai Kyoto University Faculty Of Medicine Alumni Association Inc. Pharmaceutical composition for treatment of drug dependence
CN100422148C (zh) * 2003-02-27 2008-10-01 天津药物研究院 工业化生产盐酸多奈哌齐的工艺方法
US7521481B2 (en) * 2003-02-27 2009-04-21 Mclaurin Joanne Methods of preventing, treating and diagnosing disorders of protein aggregation
US20060009433A1 (en) * 2003-03-14 2006-01-12 Zhi-Xing Yao Neuroprotective spirostenol pharmaceutical compositions
WO2004082685A1 (en) * 2003-03-21 2004-09-30 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of donepezil and derivatives thereof
US20040229914A1 (en) * 2003-04-02 2004-11-18 Dr. Reddy's Laboratories Limited Novel crystalline form-VI of donepezil hydrochloride and process for the preparation thereof
US7772399B2 (en) * 2003-04-02 2010-08-10 Hetero Drugs Limited Process for amorphous form of donepezil hydrochloride
WO2004092137A1 (en) 2003-04-16 2004-10-28 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of donepezil hydrochloride
AU2003247158A1 (en) * 2003-07-01 2005-01-21 Hetero Drugs Limited Preparation of intermediates for acetyl cholinesterase inhibitors
JP2007528857A (ja) * 2003-07-11 2007-10-18 ミリアド ジェネティクス， インコーポレイテッド アルツハイマー病の処置のための薬学的方法、投与レジメンおよび投薬形態
GB0316915D0 (en) 2003-07-18 2003-08-20 Glaxo Group Ltd Compounds
ATE374030T1 (de) * 2003-07-25 2007-10-15 Hoffmann La Roche Kombination eines mglur2 antagonists und eines ache inhibitors zur behandlung von akuten und/oder chronischen neurologischen krankheiten
CN1280273C (zh) 2003-11-05 2006-10-18 天津和美生物技术有限公司 合成多奈哌齐及其衍生物的方法
ATE473967T1 (de) * 2003-11-26 2010-07-15 Pfizer Prod Inc Aminopyrazolderivate als gsk-3-inhibitoren
US20050232990A1 (en) * 2003-12-31 2005-10-20 Garth Boehm Donepezil formulations
CN1300112C (zh) * 2004-01-06 2007-02-14 浙江大学 N－苄基－4－哌啶基甲醛的合成方法
US20050222123A1 (en) 2004-01-27 2005-10-06 North Shore-Long Island Jewish Research Institute Cholinesterase inhibitors for treating inflammation
MY142362A (en) * 2004-01-29 2010-11-30 Otsuka Pharma Co Ltd Pharmaceutical composition for promoting angiogenesis
EP1729761A4 (en) * 2004-03-05 2008-09-03 Eisai Co Ltd TREATMENT OF CADASIL WITH CHOLINESTERASE INHIBITORS
US20070293538A1 (en) * 2004-04-13 2007-12-20 Myriad Genetics, Incorporated Pharmaceutical Composition And Methods For Treating Neurodegenerative Disorders
CN100534982C (zh) * 2004-04-28 2009-09-02 卫材R&D管理有限公司 生产1-苄基-4-[(5,6-二甲氧基-2,3-二氢-1-茚酮)-2-基]甲基哌啶及其盐酸盐的方法
MXPA06012165A (es) * 2004-04-29 2007-01-17 Keystone Retaining Wall System Chapas para muros, muros de contencion y similares.
US20050267076A1 (en) * 2004-05-14 2005-12-01 Johns Hopkins University Method for improving cognitive function
US20080045500A1 (en) * 2004-07-01 2008-02-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nerve Regeneration Stimulator
WO2006015338A2 (en) * 2004-07-30 2006-02-09 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Crystalline form of donepezil hydrochloride
WO2006020850A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020852A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020853A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
HUP0401850A3 (en) * 2004-09-15 2008-03-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Donepezil salts for producing pharmaceutical composition
WO2006036936A2 (en) 2004-09-27 2006-04-06 Bridge Pharma, Inc. The s-isomer of 2-{2-[n-(2-indanyl)-n-phenylamino]ethyl}piperidine and other dermal anesthetic agents
KR20070083679A (ko) * 2004-09-29 2007-08-24 케마지스 리미티드 약학적으로 순수한 비정질 도네페닐 염산염의 제조를 위한정제된 도네페질 말레산염의 용도
WO2006040688A2 (en) * 2004-10-12 2006-04-20 Ernir Snorrason Inhibitors of acetylcholinesterase for treating skin diseases
GB2419093A (en) * 2004-10-12 2006-04-19 Ernir Snorrason Acetylcholinesterase inhibitors for the treatment of skin
WO2006050359A2 (en) * 2004-11-02 2006-05-11 Northwestern University Pyridazine compounds and methods
CA2590533C (en) * 2004-11-23 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3,5-dihydroxy-heptanoic acid derivatives as hmg co-a reductase inhibitors for the treatment of lipidemia
US7619007B2 (en) 2004-11-23 2009-11-17 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Method and composition for administering an NMDA receptor antagonist to a subject
US20060122226A1 (en) 2004-12-08 2006-06-08 Itai Adin Crystalline forms of Donepezil base
JP4980242B2 (ja) * 2004-12-30 2012-07-18 ジュビラント・オルガノシス・リミテッド 新規の中間体を介する１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン−２−イル）メチル］ピペリジンまたはその塩の製造方法
JP5731094B2 (ja) 2005-02-11 2015-06-10 スティーブン・ウィルスＳｔｅｐｈｅｎ ＷＩＬＬＳ アセチルコリンエステラーゼ阻害剤による微小血管系疾患の治療
WO2006097341A1 (en) * 2005-03-17 2006-09-21 Synthon B.V. Process for making crystalline donepezil hydrochloride monohydrate
RS51822B (en) * 2005-04-04 2012-02-29 Eisai R. &D. Management Co. Ltd. DIHYDROPYRIDINE COMPOUNDS FOR TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISEASES AND Dementia
JP5666087B2 (ja) 2005-04-06 2015-02-12 アダマス・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド Ｃｎｓ関連疾患の治療のための方法及び組成物
US20080188510A1 (en) * 2005-05-23 2008-08-07 Eisai R & D Management Co., Ltd. Novel methods using zonisamide
US20070015832A1 (en) * 2005-07-14 2007-01-18 Myriad Genetics, Incorporated Methods of treating overactive bladder and urinary incontinence
WO2007010910A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Eisai R & D Management Co., Ltd. 1-benzyl-4-[(5, 6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl]-methyl piperidine p-toluenesulfonate or crystal thereof
KR20080039876A (ko) * 2005-07-22 2008-05-07 미리어드 제네틱스, 인크. 높은 약물 충진 제형 및 투여형
EP1911745A4 (en) * 2005-07-25 2010-10-27 Eisai R&D Man Co Ltd PROCESS FOR PRODUCING 1-BENZYL-4 - [(5,6-DIMETHOXY-1-INDANONE) -2-YLIDENE] METHYLPIPERIDINE
WO2007018801A1 (en) * 2005-07-28 2007-02-15 Teikoku Pharma Usa, Inc. Gelled donepezil compositions and methods for making and using the same
CN100436416C (zh) * 2005-07-29 2008-11-26 西南合成制药股份有限公司 盐酸多奈哌齐合成工艺
GB0515803D0 (en) 2005-07-30 2005-09-07 Pliva Hrvatska D O O Intermediate compounds
KR20080046708A (ko) * 2005-10-14 2008-05-27 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일]메틸피페리딘또는 그 염산염의 제조 방법
JPWO2007043440A1 (ja) * 2005-10-14 2009-04-16 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 １−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジンまたはその塩酸塩の製造法
ES2537898T3 (es) 2005-10-25 2015-06-15 Shionogi & Co., Ltd. Derivados de aminotiazolidina y aminotetrahidrotiazepina como inhibidores de BACE 1
JP2008280248A (ja) * 2005-11-02 2008-11-20 Eisai R & D Management Co Ltd アルツハイマー型痴呆症治療薬塩酸ドネペジルのプロドラッグ
AR057910A1 (es) * 2005-11-18 2007-12-26 Synthon Bv Proceso para preparar donepezilo
HU227474B1 (en) * 2005-12-20 2011-07-28 Richter Gedeon Nyrt Process for industrial scale production of high purity donepezil hydrochloride polymorph i.
AU2007203969B2 (en) * 2006-01-04 2012-04-05 Cipla Limited Process and intermediate for preparation of donepezil
US7994328B2 (en) 2006-02-16 2011-08-09 Aurobindo Pharma Ltd. Process for the preparation of donepezil hydrochloride
EP1988077A4 (en) 2006-02-23 2009-09-02 Shionogi & Co NUCLEIC HETEROCYCLIC DERIVATIVES SUBSTITUTED BY CYCLIC GROUPS
WO2007108011A2 (en) * 2006-03-20 2007-09-27 Ind-Swift Laboratories Limited Process for the preparation of highly pure donepezil
EP2015750A2 (en) * 2006-04-28 2009-01-21 Northwestern University Compositions and treatments using pyridazine compounds and cholinesterase inhibitors
EP2026766A1 (en) 2006-05-17 2009-02-25 Synthon B.V. Tablet composition with a prolonged release of tamsulosin
US8933201B2 (en) 2006-06-07 2015-01-13 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Substrates and inhibitors of antiplasmin cleaving enzyme and fibroblast activation protein and methods of use
US20080033045A1 (en) * 2006-07-07 2008-02-07 Myriad Genetics, Incorporated Treatment of psychiatric disorders
AR062065A1 (es) 2006-07-14 2008-10-15 Ac Immune Sa Anticuerpo humanizado
WO2008010235A2 (en) * 2006-07-19 2008-01-24 Torrent Pharmaceuticals Limited An improved process for the preparation of donepezil
CA2655809C (en) 2006-07-21 2013-10-01 Bridge Pharma, Inc. Dermal anesthetic compounds
WO2008019431A1 (en) * 2006-08-14 2008-02-21 Brc Operations Pty Limited Method and compositions for simultaneously regulating memory and mood
US20080161324A1 (en) * 2006-09-14 2008-07-03 Johansen Lisa M Compositions and methods for treatment of viral diseases
WO2008051599A2 (en) 2006-10-27 2008-05-02 Medivation Neurology, Inc. Combination therapies for treating alzheimer's disease using i. a. dimebon and dolepezil
US8247563B2 (en) * 2006-12-11 2012-08-21 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using indanone based cholinesterase inhibitors
EP2131828A2 (en) * 2007-03-05 2009-12-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Ampa and nmda receptor antagonists for neurodegenerative diseases
KR20080092515A (ko) * 2007-04-12 2008-10-16 동화약품공업주식회사 도네페질 중간체의 제조방법
JP5383484B2 (ja) * 2007-04-24 2014-01-08 塩野義製薬株式会社 環式基で置換されたアミノジヒドロチアジン誘導体
JP5383483B2 (ja) * 2007-04-24 2014-01-08 塩野義製薬株式会社 アルツハイマー症治療用医薬組成物
JP2010524844A (ja) * 2007-04-26 2010-07-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 認知症のためのシンナミド化合物
WO2008139288A2 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Pfizer Inc. Substituted heterocyclic derivatives and compositions and their pharmaceutical use as antibacterials
EP2937085B1 (en) * 2007-05-22 2019-07-10 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. A medicament comprising a carbostyril derivative and donezepil for treating alzheimer's disease
US8048420B2 (en) 2007-06-12 2011-11-01 Ac Immune S.A. Monoclonal antibody
US8613923B2 (en) 2007-06-12 2013-12-24 Ac Immune S.A. Monoclonal antibody
MX2009013505A (es) * 2007-06-12 2010-01-27 Ac Immune Sa Anticuerpos humanizados para amiloide beta.
US20100168174A1 (en) * 2007-07-13 2010-07-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of AMPA Receptor Antagonists and Acetylcholinesterase Inhibitors for the Treatment of Neuropathic Pain
DE102007037932A1 (de) 2007-08-11 2009-02-12 Alfred E. Tiefenbacher Gmbh & Co.Kg Donepezilhydrochlorid in amorpher Form enthaltende Tablette
US8304435B2 (en) 2007-09-12 2012-11-06 Deuteria Pharmaceuticals Inc. Deuterium-enriched donepezil
CN102603612A (zh) 2007-09-28 2012-07-25 天津和美生物技术有限公司 多奈哌齐盐的多晶型物及其制备和应用
TWI432195B (zh) 2007-10-03 2014-04-01 Kowa Co 神經細胞死亡抑制劑
US20100297012A1 (en) * 2007-10-05 2010-11-25 Andrea Pfeifer Humanized antibody
CN101883790B (zh) * 2007-10-05 2015-09-09 基因技术公司 抗淀粉样蛋白β抗体在眼病中的用途
JP5566004B2 (ja) 2007-11-14 2014-08-06 株式会社Ｄｎｐファインケミカル宇都宮 アルコキシインダノン誘導体の製造方法
NZ588252A (en) * 2008-03-25 2012-08-31 Cipla Ltd Process for the preparation of donepezil hydrochloride
US20110034565A1 (en) 2008-04-18 2011-02-10 University College Dublin, National University Of Ireland, Dublin Psycho-pharmaceuticals
US8461389B2 (en) 2008-04-18 2013-06-11 University College Dublin, National University Of Ireland, Dublin Psycho-pharmaceuticals
US20090291127A1 (en) * 2008-05-21 2009-11-26 Jianye Wen Transdermal anti-dementia active agent formulations and methods for using the same
US8637504B2 (en) 2008-06-13 2014-01-28 Shionogi & Co., Ltd. Sulfur-containing heterocyclic derivative having beta secretase inhibitory activity
WO2010019560A1 (en) * 2008-08-12 2010-02-18 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated derivatives of donepezil
BRPI0917862A2 (pt) * 2008-09-30 2015-11-24 Teikoku Pharma Usa Inc composições transdérmicas de donepezil com distribuição prolongada e métodos para usar as mesmas
JPWO2010047372A1 (ja) * 2008-10-22 2012-03-22 塩野義製薬株式会社 Ｂａｃｅ１阻害活性を有する２−アミノピリミジン−４−オンおよび２−アミノピリジン誘導体
US20100105916A1 (en) * 2008-10-29 2010-04-29 Sterling Biotech Limited Processes for Preparing Donepezil
US20110230497A1 (en) * 2008-11-07 2011-09-22 H. Lundbeck A/S Biologically active amides
WO2010077730A2 (en) * 2008-12-09 2010-07-08 Auspex Pharmaceutical, Inc Indanone inhibitors of acetylcholinesterase
US8247405B2 (en) 2008-12-10 2012-08-21 Conopco, Inc. Skin lightening compositions with acetylcholinesterase inhibitors
JP5562337B2 (ja) 2008-12-17 2014-07-30 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ドネペジルの多形結晶及びその製造方法
US8465770B2 (en) * 2008-12-24 2013-06-18 Synthon Bv Low dose controlled release tablet
EP2674150A1 (de) 2009-01-28 2013-12-18 Labtec GmbH Pharmazeutische Zubereitung mit verbesserter Stabilität des Wirkstoffs
JP4666093B2 (ja) * 2009-03-13 2011-04-06 ユニマテック株式会社 ポリフルオロアルキルホスホン酸エステルの製造法
CA2766277C (en) * 2009-07-10 2014-02-18 Unimatec Co., Ltd. Polyfluoroalkylphosphonic acid ester and process for producing the same
WO2011055609A1 (ja) * 2009-11-04 2011-05-12 ユニマテック株式会社 ポリフルオロアルキルホスホン酸塩乳化剤およびこれを有効成分とする離型剤
WO2011061591A1 (en) 2009-11-18 2011-05-26 Jubilant Life Sciences Limited Improved process for the preparation of 1-benzyl-4-(5,6-dimethoxy-1-indanone)-2-yl)methyl piperidine hydrochloride form-iii
PL2513085T3 (pl) 2009-11-18 2017-09-29 Suven Life Sciences Limited Związki dwupierścieniowe jako ligandy receptora nikotynowego alfa4beta2 acetylocholiny
BR112012013854A2 (pt) 2009-12-11 2019-09-24 Shionogi & Co derivados de oxazina.
AU2010337837B2 (en) 2009-12-29 2013-09-05 Suven Life Sciences Limited Alpha4beta2 neuronal nicotinic acetylcholine receptor ligands
US20100178307A1 (en) * 2010-01-13 2010-07-15 Jianye Wen Transdermal anti-dementia active agent formulations and methods for using the same
CA2789014C (en) 2010-02-09 2019-01-15 Michela Gallagher Methods and compositions for improving cognitive function
WO2011127235A1 (en) 2010-04-07 2011-10-13 Eisai Inc. Combination therapy for the treatment of dementia
GR1007368B (el) 2010-05-27 2011-08-02 Alapis Α.Β.Ε.Ε., Ποσιμα φαρμακευτικα διαλυματα για τη θεραπεια των συμπτωματων της ανοιας
WO2011151359A1 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Noscira, S.A. Combined treatment with a cholinesterase inhibitor and a thiadiazolidinedione derivative
FR2962335B1 (fr) 2010-07-12 2013-01-18 Cll Pharma Utilisation du nonapeptide pat dans le traitement et la prevention des maladies neurodegeneratives
RU2607368C2 (ru) 2010-07-30 2017-01-10 Ац Иммуне С.А. Безопасные и функциональные гуманизированные антитела
TR201007109A2 (tr) 2010-08-25 2012-03-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tek birim dozaj formları.
TR201007110A2 (tr) 2010-08-25 2012-03-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Sinerjik etki gösteren kombinasyonlar
WO2012038966A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Tyche Industries Ltd. Process for the preparation of donepezil intermediate
WO2012057247A1 (ja) 2010-10-29 2012-05-03 塩野義製薬株式会社 縮合アミノジヒドロピリミジン誘導体
JP5816630B2 (ja) 2010-10-29 2015-11-18 塩野義製薬株式会社 ナフチリジン誘導体
WO2012068161A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Agenebio, Inc. Pyridazine derivatives, compositions and methods for treating cognitive impairment
US8980924B2 (en) 2010-11-24 2015-03-17 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Non-retinoid RBP4 antagonist for treatment of age-related macular degeneration and stargardt disease
WO2012147763A1 (ja) 2011-04-26 2012-11-01 塩野義製薬株式会社 オキサジン誘導体およびそれを含有するｂａｃｅ１阻害剤
EP2710203B1 (de) 2011-05-16 2018-12-19 Weitzer Holding GmbH Boden- oder wandbelagsystem mit modular kombinierbaren verlegeeinheiten
EP2565186A1 (en) * 2011-09-02 2013-03-06 Hybrigenics S.A. Selective and reversible inhibitors of ubiquitin specific protease 7
WO2013155504A1 (en) 2012-04-14 2013-10-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel methods
CN103524515B (zh) 2012-07-03 2016-07-06 浙江海正药业股份有限公司 具有乙酰胆碱酯酶抑制活性的苯并间二氧杂环戊烯衍生物及其制备方法和用途
WO2014065434A1 (en) 2012-10-24 2014-05-01 Shionogi & Co., Ltd. Dihydrooxazine or oxazepine derivatives having bace1 inhibitory activity
CN103787954B (zh) * 2012-10-26 2016-01-20 中国科学院上海药物研究所 一类氟取代的环状胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
JP6440625B2 (ja) 2012-11-14 2018-12-19 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 精神***病を処置するための方法および組成物
WO2014076965A1 (ja) * 2012-11-16 2014-05-22 学校法人北里研究所 抗原虫活性を示す１－インダン誘導体
EP2759536A1 (en) 2013-01-25 2014-07-30 INSA (Institut National des Sciences Appliquees) de Rouen Oxidisable pyridine derivatives, their preparation and use as anti-Alzheimer agents
CA2904767C (en) 2013-03-15 2022-06-21 Agenebio, Inc. Methods and compositions for improving cognitive function
WO2014144663A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
JP6319912B2 (ja) 2013-04-19 2018-05-09 国立大学法人 岡山大学 アミロイドβ蛋白質により誘発される認知障害の治療剤およびアルツハイマー病治療薬、ならびにこれらに関連する治療方法および病態解析方法
AU2014307803A1 (en) 2013-08-16 2016-03-10 Universiteit Maastricht Treatment of cognitive impairment with PDE4 inhibitor
US9359315B2 (en) * 2013-09-10 2016-06-07 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 2,3-dihydro-1H-inden-1-one retinoic acid-related orphan nuclear receptor antagonists for treating multiple sclerosis
EP3083569B1 (en) 2013-12-20 2022-01-26 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
FR3018689B1 (fr) * 2014-03-20 2017-04-28 Centre Hospitalier Univ De Clermont Ferrand Inhibiteurs de l'acetylcholinesterase d'action centrale pour la prevention et/ou le traitement des neuropathies chimio-induites et leurs symptomes, compositions, utilisations, methodes et trousse correspondantes.
CN105753768B (zh) * 2014-12-15 2020-11-27 北京恒瑞新霖科技有限公司 一种含单个氮杂环化合物的生产方法
TWI698436B (zh) 2014-12-30 2020-07-11 美商佛瑪治療公司 作為泛素特異性蛋白酶７抑制劑之吡咯并及吡唑并嘧啶
MA41291A (fr) 2014-12-30 2017-11-07 Forma Therapeutics Inc Dérivés de la pyrrolotriazinone et de l'imidazotriazinone en tant qu'inhibiteurs de la protéase spécifique de l'ubiquitine n° 7 (usp7) pour le traitement d'un cancer
EP3253759A1 (en) 2015-02-05 2017-12-13 Forma Therapeutics, Inc. Isothiazolopyrimidinones, pyrazolopyrimidinones, and pyrrolopyrimidinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors
US9932351B2 (en) 2015-02-05 2018-04-03 Forma Therapeutics, Inc. Thienopyrimidinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors
WO2016126926A1 (en) 2015-02-05 2016-08-11 Forma Therapeutics, Inc. Quinazolinones and azaquinazolinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors
WO2016191288A1 (en) 2015-05-22 2016-12-01 Agenebio, Inc. Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam
CN108026107B (zh) 2015-06-19 2021-07-30 艾吉因生物股份有限公司 用于治疗认知损害的苯并二氮杂环庚三烯衍生物、组合物和方法
CN115252586A (zh) 2015-06-22 2022-11-01 考里安公司 包含难溶性治疗剂的透皮粘合剂组合物
CN105367483B (zh) * 2015-11-20 2017-12-26 山东淄博新达制药有限公司 盐酸多奈哌齐的制备方法
CN109563034A (zh) 2016-06-08 2019-04-02 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 化学化合物
EP3474831A1 (en) 2016-06-23 2019-05-01 Corium International, Inc. Adhesive matrix with hydrophilic and hydrophobic domains and a therapeutic agent
KR101829631B1 (ko) * 2016-07-20 2018-02-19 주식회사 엔솔바이오사이언스 신규 펩타이드 및 그 용도
MX2019001104A (es) 2016-07-27 2019-10-02 Corium Int Inc Sistemas de suministro transdermico de memantina.
KR20230109782A (ko) 2016-07-27 2023-07-20 코리움, 엘엘씨 아민 약물의 나트륨 바이카보네이트 제자리 전환 구동된경피성 전달
WO2018022814A1 (en) 2016-07-27 2018-02-01 Corium International, Inc. Transdermal delivery systems with pharmacokinetics bioequivalent to oral delivery
US20180170941A1 (en) 2016-12-19 2018-06-21 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
BR112019012821A2 (pt) 2016-12-19 2019-11-26 Agenebio Inc derivados de benzodiazepina, composições e métodos para o tratamento do comprometimento cognitivo
US10369187B2 (en) 2017-02-09 2019-08-06 Vanderbilt University Peptide regulators of JNK family kinases
EP3723738A1 (en) 2017-12-13 2020-10-21 Corium, Inc. Method for depot creation during transdermal drug delivery
US11173132B2 (en) 2017-12-20 2021-11-16 Corium, Inc. Transdermal adhesive composition comprising a volatile liquid therapeutic agent having low melting point
CA3104478A1 (en) 2018-06-19 2019-12-26 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
PT3843702T (pt) 2019-05-31 2023-10-13 Tecnimede Soc Tecnico Medicinal Lda Combinação de dose fixa de libertação imediata de memantina e donepezilo
JP7452810B2 (ja) * 2019-06-17 2024-03-19 東和薬品株式会社 固定化触媒を用いたフロー反応によるドネペジルの製造方法
KR20220059300A (ko) * 2020-11-02 2022-05-10 주식회사 종근당 인덴 유도체 프로드럭의 산부가염 및 이의 제조방법
KR102451185B1 (ko) 2021-08-05 2022-10-07 환인제약 주식회사 도네페질 함유 지속방출형 미립구
WO2024039886A1 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Agenebio, Inc. Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3171838A (en) * 1961-10-10 1965-03-02 Res Lab Dr C Janssen N V Aroylalkyl and hydroxyaralkyl derivatives of 4-(n-arylalkanamido)-piperidines and related compounds
US3454565A (en) * 1966-10-05 1969-07-08 American Cyanamid Co Novel indanones
US3452030A (en) * 1966-12-12 1969-06-24 Aldrich Chem Co Inc The 4-(n-isobutyrylanilino)-1-benzylpiperidine
US3476759A (en) * 1967-05-02 1969-11-04 Mcneilab Inc 2- and 3-(4-piperidyl) indanes and indanols
DE2021262A1 (de) * 1970-04-30 1971-11-11 Cassella Farbwerke Mainkur Ag Piperazinderivate
DE2148959C3 (de) * 1971-09-30 1978-05-18 Ordena Trudovogo Krasnogo Znameni Institut Organitscheskogo Sintesa Akademii Nauk Latvijskoj Ssr, Riga (Sowjetunion) Verfahren zur Herstellung N-substituierter 4-Anilinopiperidine
GB1323508A (en) * 1971-10-06 1973-07-18 Inst Organicheskogo Sinteza Ak Method for preparation of n-substituted 4-aniline piperidines
GB1416872A (en) 1972-03-10 1975-12-10 Wyeth John & Brother Ltd 4-aminoquinoline derivatives
DE2513136C3 (de) * 1974-03-21 1981-04-30 Anphar S.A., Madrid N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-benzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DK141752B (da) * 1974-07-31 1980-06-09 Ciba Geigy Ag Aalogifremgangsmåde til fremstilling af piperidiner eller salte deraf.
JPS5152176A (zh) * 1974-10-12 1976-05-08 Yoshitomi Pharmaceutical
US4130646A (en) * 1975-07-25 1978-12-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1,2,3,4-Tetrahydro-2-((4-(phenyl)-1-piperazinyl)methyl)-1-naphthalenols and derivatives and analogs thereof
GB1583753A (en) * 1976-07-14 1981-02-04 Science Union & Cie Piperidine derivatives processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB1586468A (en) * 1976-10-29 1981-03-18 Anphar Sa Piperidine derivatives
GB1575310A (en) * 1976-11-16 1980-09-17 Anphar Sa Piperidine derivatives
BE864269A (fr) 1977-03-03 1978-06-16 Parke Davis & Co Nouveaux n-(aminoalkyl substitue)-2-oxo-1-pyrrolidine-acetamides et procedes pour les produire
ZA786426B (en) 1977-11-25 1979-10-31 Scras New indulo(2,3-a)quinolizidines,preparation and therapeutic use
SE7907121L (sv) * 1979-08-27 1981-02-28 Astra Laekemedel Ab Ftalimidinderivat
EP0029707B1 (en) * 1979-11-21 1984-02-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd Novel piperidine derivatives, method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US4254127A (en) * 1980-04-03 1981-03-03 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1,3-Dihydro-1-[(1-piperidinyl)alkyl]-2H-benzimidazol-2-one derivatives
FR2484415A1 (fr) * 1980-06-13 1981-12-18 Pharmindustrie Nouveaux derives de l'indene, procedes pour leur preparation, et leur utilisation comme medicaments
JPS58180481A (ja) * 1982-04-15 1983-10-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規なピペリジン誘導体
JPS5976082A (ja) * 1982-10-23 1984-04-28 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規なピペリジン誘導体
JPS59112984A (ja) * 1982-12-21 1984-06-29 Shionogi & Co Ltd １，４−ベンゾジアゼピン誘導体
FR2538388B1 (fr) * 1982-12-24 1985-06-21 Pharmuka Lab Nouveaux derives de naphtalene- ou azanaphtalenecarboxamide, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme medicaments
US4734275A (en) 1983-08-19 1988-03-29 Research Corporation Anti-curare agents
SE8503054D0 (sv) * 1985-06-19 1985-06-19 Astra Laekemedel Ab Catecholcarboxamides
DE3541811A1 (de) * 1985-11-27 1987-06-04 Thomae Gmbh Dr K Neue cyclische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
GB8601160D0 (en) 1986-01-17 1986-02-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compounds
PH23078A (en) * 1986-01-30 1989-04-10 Ciba Geigy Ag Substituted pyrrolidinones
JPH0721821B2 (ja) * 1986-07-07 1995-03-08 ソニー株式会社 動き物体の集計装置
KR910006138B1 (ko) 1986-09-30 1991-08-16 에자이 가부시끼가이샤 환상아민 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
EP0742207A1 (en) 1996-11-13
DK337988D0 (da) 1988-06-21
NO882696D0 (no) 1988-06-17
SG50439A1 (en) 1998-07-20
ATE205828T1 (de) 2001-10-15
EP0673927A1 (en) 1995-09-27
PH26315A (en) 1992-04-29
GR3019142T3 (en) 1996-05-31
FI95572B (fi) 1995-11-15
CN1024547C (zh) 1994-05-18
DK108296A (da) 1996-10-03
FI882716A (fi) 1988-12-23
CA1340192C (en) 1998-12-15
FI102534B (fi) 1998-12-31
FI95572C (fi) 1996-02-26
JPH07252216A (ja) 1995-10-03
KR910003618B1 (ko) 1991-06-07
JPH1067739A (ja) 1998-03-10
LU90221I2 (fr) 1998-05-06
ES2160747T3 (es) 2001-11-16
ATE171161T1 (de) 1998-10-15
FI952850A (fi) 1995-06-09
EP0296560A2 (en) 1988-12-28
GR3036553T3 (en) 2001-12-31
HUT50768A (en) 1990-03-28
CN1038839C (zh) 1998-06-24
DE3856487T2 (de) 2002-05-08
ATE204862T1 (de) 2001-09-15
HU211144A9 (en) 1995-10-30
ES2164720T3 (es) 2002-03-01
DK175717B1 (da) 2005-01-31
DE3856251D1 (de) 1998-10-22
FI962753A0 (fi) 1996-07-04
JP2733203B2 (ja) 1998-03-30
DK175246B1 (da) 2004-07-19
KR890000465A (ko) 1989-03-14
JPS6479151A (en) 1989-03-24
FI103969B (fi) 1999-10-29
AU627151B2 (en) 1992-08-20
DE3856491D1 (de) 2001-10-25
US5100901A (en) 1992-03-31
FI962753A (fi) 1996-07-04
PT87783B (pt) 1992-10-30
US4895841A (en) 1990-01-23
CY2349B1 (en) 2004-06-04
ATE134618T1 (de) 1996-03-15
JP3078244B2 (ja) 2000-08-21
ES2083359T3 (es) 1996-04-16
EP0742207B1 (en) 2001-08-29
NO177590C (no) 1995-10-18
CN1071417A (zh) 1993-04-28
CY1940A (en) 1997-05-16
CY2350B1 (en) 2004-06-04
EP0579263B1 (en) 1998-09-16
ZA884338B (en) 1989-03-29
ES2121039T3 (es) 1998-11-16
NZ224970A (en) 1991-09-25
HK216396A (en) 1996-12-27
DE3856487D1 (de) 2001-10-04
CA1338808C (en) 1996-12-24
DK172337B1 (da) 1998-03-30
EP0579263A1 (en) 1994-01-19
HU211165A9 (en) 1995-11-28
PT87783A (pt) 1988-07-01
DD283377A5 (de) 1990-10-10
NO882696L (no) 1988-12-23
CN1073939A (zh) 1993-07-07
JP2578475B2 (ja) 1997-02-05
FI103969B1 (fi) 1999-10-29
FI952850A0 (fi) 1995-06-09
DK108396A (da) 1996-10-03
DE3855028T2 (de) 1996-09-05
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DK337988A (da) 1988-12-23
DE3856251T2 (de) 1999-03-18
HU214592B (hu) 1998-04-28
AU1821688A (en) 1988-12-22
DE3855028D1 (de) 1996-04-04
FI102534B1 (fi) 1998-12-31
EP0296560B1 (en) 1996-02-28
DE3856491T2 (de) 2002-05-23
FI882716A0 (fi) 1988-06-08
EP1116716A1 (en) 2001-07-18
EP0673927B1 (en) 2001-09-19
CN1030752A (zh) 1989-02-01
EP0296560A3 (en) 1990-05-02
NO177590B (no) 1995-07-10

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