KR20080046708A - 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일]메틸피페리딘또는 그 염산염의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일]메틸피페리딘 또는 그 염산염을, 팔라듐-알루미나 촉매의 존재 하에서 접촉 수소화하거나, 또는 필요에 따라서 염산염으로 변환함으로써, 의약으로서 유용한 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일]메틸피페리딘 또는 그 염산염을 더욱 안전하고, 간단하며, 공업 생산에 적합한 조작으로, 높은 순도로 제조할 수 있다.
팔라듐, 알루미나, 도네페질, 치매, 뇌혈관

Description

1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일]메틸피페리딘 또는 그 염산염의 제조 방법{PROCESS FOR PRODUCING 1-BENZYL-4-[(5,6-DIMETHOXY-1-INDANON)-2-YL]METHYLPIPERIDINE OR HYDROCHLORIDE THEREOF}
본 발명은 의약으로서 유용한 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일]메틸피페리딘 또는 그 염산염의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명에 의해 제조되는 염산염, 즉, 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일]메틸피페리딘·염산염(일반명: 염산도네페질(Donepezil hydrochloride))은, 예를 들면 알츠하이머형 노년 치매 등의 각종 노인성 치매증, 예를 들면 뇌졸중(뇌출혈, 뇌경색), 뇌동맥 경화증, 두부 외상 등에 수반하는 뇌혈관 장해, 예를 들면 뇌염, 뇌성 마비 등에 수반하는 주의력 저하, 언어 장해, 의욕 저하, 정서 장해, 기명 장해, 환각-망상 상태, 행동 이상 등의 치료, 예방, 경감, 개선 등에 효과적이다.
하기 식(I)
Figure 112008025888104-PCT00001
의 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일]메틸피페리딘(이하, 식(I)의 화합물 또는 도네페질이라 지칭함)은 공지된 화합물이며, 하기 식(II)
Figure 112008025888104-PCT00002
의 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일리덴]메틸피페리딘(이하, 식(II)의 화합물이라 지칭함)을 접촉 수소화함으로써 제조할 수 있는 것으로 알려져 있다(예를 들면, 특허 문헌 1, 특허 문헌 2 및 특허 문헌 3 참조).
특허 문헌 1에서는, 다음 식으로 표시되는 반응식이 개시되어 있으며(명세서 제15페이지 우측 하단 및 제17페이지 좌측 상단),
Figure 112008025888104-PCT00003
일반식(XXI)으로 표시되는 화합물을 팔라듐-탄소, 라니 니켈(Raney nickel), 로듐 탄소를 이용하여 접촉 수소화함으로써, 일반식(XXII)의 화합물을 제조하는 공정이 개시되어 있다(명세서 제16페이지 좌측 상단 제11행부터 제13행).
또한, 특허 문헌 1의 실시예 4에 있어서, 테트라하이드로푸란을 반응 용매로 하여, 10% 팔라듐-탄소 존재 하에서, 상온 상압에서 수소 첨가하는 반응예가 기재되어 있다.
특허 문헌 2에 있어서는, 다음 식으로 표시되는 반응식이 개시되어 있으며(명세서 제3페이지 및 4페이지),
Figure 112008025888104-PCT00004
식(II)의 화합물을 환원하여, 식(I)의 화합물을 제조하는 공정이 나타나 있으며, "접촉 환원을 행할 때는, 예를 들면 팔라듐-탄소, 라니 니켈, 로듐 탄소 등을 촉매로서 이용하는 것이 바람직한 결과를 낳는다."라고 기재되어 있다(명세서 제3페이지 우측 하단에서 제3행으로부터 최하행). 또한, 실시예 1에 있어서 테트라하이드로푸란을 반응 용매로 하여, 10% 팔라듐-탄소 존재 하에서, 상온 상압에서 수소 첨가한 반응예가 기재되어 있다.
특허 문헌 3에 있어서는, 다음 식으로 표시되는 반응식이 개시되어 있으며(명세서 제4페이지),
Figure 112008025888104-PCT00005
식(II')으로 표시되는 화합물과 루테늄-포스핀 착체의 혼합물을 예를 들면 염화메틸렌 등의 용매에 용해하고, 오토클레이브(autoclave) 중에서 수소압 4 내지 1OOkg/cm2, 반응 온도 25 내지 75℃, 반응 시간 24 내지 168시간으로 행해지는 것이 바람직한 것으로 기재되어 있다(명세서 제6페이지 좌측 제5행 내지 제19행). 또한, 실시예 1에 있어서, 착체[Ru2Cl2((S)-(-)-BINAP)2N(C2H5)3] 존재 하에서, 염화메틸렌 중에서, 77kg/cm2의 수소압, 50℃에서 30분, 실온에서 140시간, 식(II')의 화합물을 반응시킨다.
특허 문헌 1: 특개 평 1-79151호 공보
특허 문헌 2: 특허 제2578475호 공보
특허 문헌 3: 특허 제2965675호 공보
[발명이 해결하고자 하는 과제]
특허 문헌 1 및 특허 문헌 2에는 식(II)의 화합물이 10% 팔라듐 탄소를 촉매로 한 접촉 수소화에 의해 식(I)의 화합물로 변환되는 것이 실시예에 개시되어 있다. 이 경우에 있어서는 반응의 선택성이 불충분하기 때문에, 반응 생성물은 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제할 필요가 있었다. 또한, 특허 문헌 3에 있어서는, 비대칭 수소화(asymmetric hydrogenation)에 의해 광학 활성의 식(I)의 화합물을 제조하는 것을 목적으로 하지만, 균일계 촉매를 이용하기 때문에 촉매의 제거에 적어도 분리 조작 등이 필요하며, 공업적 제조 방법으로서는 시간과 비용면에 있어서 불리하다. 따라서, 조작이 간편하여 공업 생산에 적합한 식(I)의 화합물 또는 그 염의 제조 방법이 요구되고 있다.
[과제를 해결하기 위한 수단]
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서 연구를 거듭한 결과, 식(II)의 화합물 또는 그 용매화물을, 팔라듐-알루미나 촉매의 존재 하에서 접촉 수소화함으로써, 고순도의 식(I)의 화합물 또는 그 염산염을 보다 간편하게 제조하는 방법을 발견하였다.
일반적으로 접촉 수소화에 있어서, 많은 작용기를 가지는 화합물은 다른 부반응에 주의할 필요가 있다. 식(II)의 화합물에 있어서는,
Figure 112008025888104-PCT00006
(a) 내지 (d) 반응점이 있으며, (a) 반응점만을 선택적으로 수소화시키면 목적으로 하는 식(I)의 화합물이 얻어진다. 식(II)의 화합물을 일반적으로 잘 이용되는 촉매에 의한 접촉 수소화에 제공하면, 특히 (b)에 있어서 가수소 분해가 동시에 진행되어, 식(III)
Figure 112008025888104-PCT00007
으로 표시되는 부가 생성물(탈벤질체)이 생성되므로, 수율이 저하되는 문제점이 있으며, 또한, 칼럼 크로마토그래피나 재결정 등의 공지된 정제 수단이 필요하다. 이외에도 촉매나 반응 조건을 선택할 때는, (c)에 있어서는 카르보닐의 환원, (d)에 있어서는 벤젠환의 수소화에도 주의해야만 한다.
본 발명자들은 이들 가수소 분해 반응 등의 부반응을 팔라듐-알루미나 촉매를 이용하고, 반응 조건을 선택함으로써 억제할 수 있으며, 식(I)의 화합물 또는 그 염산염이 고순도, 고수율로 얻어짐을 발견하였다. 따라서, 식(I)의 화합물 또는 그 염산염의 더욱 고순도이며, 간편하며, 공업 생산에 적합한 제조 방법을 완성하였다.
본 발명은, 식(I)
Figure 112008025888104-PCT00008
의 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일]메틸피페리딘 또는 그 염산염의 제조 방법으로서,
공정 P1: 식(II)
Figure 112008025888104-PCT00009
의 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일리덴]메틸피페리딘 또는 그 용매화물을 팔라듐-알루미나 촉매의 존재 하에서 접촉 수소화하여 식(I)의 화합물로 변환하고;
공정 P2: 필요에 따라서, 얻어진 식(I)의 화합물을 단리하거나, 또는 단리하지 않고 염산염으로 변환하는 것을
포함하는 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 제조 방법에 있어서는, 공정 P1을 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 제조 방법에 있어서는, 접촉 수소화의 반응 용매가 메탄올, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 아세트산에틸 또는 이들의 혼합물인 것이 바람직하다.
본 발명의 제조 방법에 있어서는, 접촉 수소화의 반응 온도가, 0℃ 내지 25℃인 것이 바람직하다.
본 발명의 제조 방법에 있어서는, 접촉 수소화시의 수소의 압력이 0.1 내지 2MPa인 것이 바람직하다.
이어서, 본 발명의 식(I)의 화합물 또는 그 염산염의 제조 방법을 상세하게 설명한다.
식(I)의 화합물 또는 그 염산염은 식(II)의 화합물 또는 그 용매화물을 팔라듐-알루미나 촉매의 존재하에서 접촉 수소화하고, 또한 필요에 따라서 염산염의 형성을 행함으로써 제조할 수 있다.
식(II)의 화합물은 공지된 것이며, 예를 들면 특허 문헌 1, 특허 문헌 2 또는 특개 평 11-171861호 공보에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
용매화물은 식(II)의 화합물을 제조할 경우, 석출에 이용한 용매가 결정 격자 중에 일정한 비율로 도입된 것을 의미하며, 예를 들면 수화물, 메탄올화물, 에탄올화물, 톨루엔화물 등을 들 수 있고, 접촉 수소화 반응을 저해하지 않는 한, 그대로 반응에 이용할 수 있다. 마찬가지로, 식(II)의 화합물의 석출에 이용한 용매, 또는 여과시에 세정에 이용한 용매를 접촉 수소화 반응을 저해하지 않는 한, 특별한 건조 조작을 행하지 않고 그대로 반응에 이용할 수 있다.
팔라듐-알루미나 촉매는 특별히 제한되지 않으며, 예를 들면, 중량비로 1 내지 10%의 팔라듐을 보유한 산화알루미늄 분말을 들 수 있으며, 예를 들면 알드리치사(Aldrich)의 중량비 1% 팔라듐-알루미나(20,570-2), 중량비 5% 팔라듐-알루미나(20,571-0) 및 중량비 10% 팔라듐-알루미나(44,008-6)가 시판되고 있으며, 이들을 그대로 사용할 수 있다.
팔라듐-알루미나 촉매의 사용량은 원료인 식(II)의 화합물에 대하여, 중량비로 1 내지 20%의 팔라듐-알루미나 촉매를 이용하는 것이 바람직하다.
사용되는 반응 용매는 반응을 저해하지 않는 것이라면 특별히 제한되지 않으며, 예를 들면 메탄올, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 아세트산에틸 또는 이들의 혼합물을 이용하는 것이 바람직하다.
접촉 수소화시의 수소의 압력은 특별히 제한되지 않으며, 예를 들면, 0.1 내지 2MPa가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 1MPa를 이용할 수 있다.
반응 온도는 특별히 제한되지 않지만, 예를 들면 0 내지 25℃, 바람직하게는 0 내지 15℃, 더욱 바람직하게는 2 내지 10℃로 행해진다. 반응은 통상적으로 30분 내지 10시간, 바람직하게는 50분 내지 5시간에 완결된다.
염산염의 형성은 식(I)의 화합물이 용매에 용해된 용액으로부터, 통상의 염산염을 형성하는 조작 방법, 예를 들면 염화 수소 가스를 불어 넣거나, 미리 염화수소를 용매에 용해시킨 용액을 첨가하거나, 또는 염산을 첨가하는 등으로 행할 수 있다. 식(I)의 화합물의 용액은 접촉 수소화의 반응액을 여과하여 촉매를 제외한 용액을 그대로 이용하거나, 촉매를 제외한 용액을 일부 농축하여 고농도화한 용액을 이용하거나, 촉매를 제외한 용액을 일단 농축하고 다른 용매에 용해한 용액을 이용하거나, 또는 결정화 등에 의해 단리한 후, 용매에 용해함으로써 얻어진다.
염산염의 형성에 이용할 수 있는 용매는 염산염화 또는 염산염의 결정화를 저해하지 않는 것이라면 특별히 제한되지 않으며, 바람직하게는 에탄올, 테트라하이드로푸란 또는 아세트산에틸을 이용할 수 있다.
또한, 일단 형성된 염산염을 식(I)의 유리(free) 화합물로 되돌릴 수도 있다. 물과 에탄올의 혼합 용매에 염산염을 용해하고, 수산화나트륨, 탄산나트륨 등의 염기 또는 그 수용액을 이용하여 pH 8 내지 14, 바람직하게는 pH 9 내지 12로 하여, 석출된 식(I)의 화합물을 여과하거나, 아세트산에틸, 테트라하이드로푸란, 톨루엔 등의 유기 용매를 이용하여 추출함으로써 얻을 수 있다.
본 발명의 제조 방법의 특징은 식(II)의 화합물을 접촉 수소화에 의해 식(I)의 화합물을 제조할 때, 가수소 분해의 부반응에 의해 부가 생성되는 식(III)의 화합물(탈벤질체)의 생성을 억제할 수 있다는 것이다.
본 발명의 대표적인 예인 실시예 1 내지 6에 대하여, 반응액 중의 식(I)의 화합물의 순도와, 식(III)의 화합물의 함량을 아래에 나타내는 조건의 HPLC 분석에 의하여 측정하고, 특허 문헌 1 및 특허 문헌 2에서 사용되고 있는 팔라듐-탄소를 이용한 참고예 1 및 2와 비교하였다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.
HPLC 조건
검출기: 자외선 흡광 광도계(검출 파장: 271nm)
칼럼: Inertsil ODS-2, 4.6mmΦ×150mm
이동상: 아세토니트릴:물:과염소산(70%):1-데칸술폰산나트륨=350㎖:650㎖:1㎖:2.5g
유량: 1.4㎖/min
칼럼 온도: 35℃
시료: 염산도네페질 10mg/이동상 25㎖
주입량: 20㎕
* 반응액의 경우는 적당하게 희석 주입한다(예: 약 500배 희석, 10㎕ 주입).
[표 1]
Figure 112008025888104-PCT00010
표 1의 결과로부터 명확한 바와 같이, 본 발명에 의하면, 더욱 고순도의 식(I)의 화합물 또는 그 염산염을 제조할 수 있다. 즉, 특허 문헌 1 또는 특허 문헌 2에서 필요한 칼럼 크로마토그래피 등의 정제 조작을 생략할 수 있어서, 보다 간편하면서 동시에 고수율로 제조할 수 있다.
[발명의 효과]
본 발명에 의하면, 식(I)의 화합물 또는 그 염산염을 더욱 간편하게, 고순도로 공업적으로 제조할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명이 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일리덴]메틸피페리딘 20g과 5% 팔라듐-알루미나 2g을 테트라하이드로푸란 200㎖에 첨가하였다. 교반 하에서, 압력 0.4 내지 0.8MPa, 온도 3-4℃에서 5시간 수소 첨가하였다.
수소 첨가 종료 후, 촉매를 제거하고, 반응액을 농축하였다. 농축 잔사에 에탄올 160㎖ 첨가하여 용액으로 한 후, 교반 하에서, 농축 염산 6.0g을 첨가하고, 염산염화를 행하였다. 결정화된 염산염을 여과하고, 건조하여 염산도네페질 19.8g을 얻었다.
HPLC 순도: 반응액/99.0% 염산염/99.9%
1H-NMR의 값은 실시예 3의 값과 일치하였다.
실시예 2
1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일리덴]메틸피페리딘 20g과 5% 팔라듐-알루미나 2g을 테트라하이드로푸란 20O㎖에 첨가하였다. 교반 하에서, 압력 0.5 내지 0.8MPa, 온도 4-5℃에서 3시간 수소 첨가하였다.
수소 첨가 종료 후, 촉매를 제거하고 반응액을 농축하였다. 농축 잔사에 에탄올 160㎖를 첨가하여 용액으로 한 후, 교반 하에서, 농축 염산 6.0g을 첨가하고, 염산염화를 행하였다. 결정화된 염산염을 여과하고, 건조하여 식(I)의 화합물의 염산염인 염산도네페질 20.6g을 얻었다.
HPLC 순도: 반응액/99.4% 염산염/99.9%
1H-NMR의 값은 실시예 3의 값과 일치하였다.
실시예 3
1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일리덴]메틸피페리딘 91.3g과 5% 팔라듐-알루미나 9g을 테트라하이드로푸란 913㎖에 첨가였다. 교반 하에서, 압력 0.4 내지 1.0MPa, 온도 3-6℃에서 4시간 수소 첨가하였다.
수소 첨가 종료 후, 촉매를 제거하고 반응액을 농축하였다. 농축 잔사에 에탄올 730㎖를 첨가하여 용액으로 한 후, 교반 하에서, 농축 염산 27.5g을 첨가하고, 염산염화를 행하였다. 결정화된 염산염을 여과하고, 건조하여 염산도네페질 95.1g을 얻었다.
HPLC 순도: 반응액/99.2% 염산염/99.8%
1H-NMR의 값은 아래와 같다.
Figure 112008025888104-PCT00011
실시예 4
1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일리덴]메틸피페리딘 50g과 5% 팔라듐-알루미나 5g을 테트라하이드로푸란 50O㎖에 첨가하였다. 교반 하에서, 압력 0.5 내지 1.0MPa, 온도 14-20℃에서 50분 수소 첨가하였다.
수소 첨가 종료 후, 촉매를 제거하고 반응액의 용매의 일부를 농축 증류 제거하였다. 농축 증류 제거 후의 반응액에, 교반 하에서, 농축 염산 15g을 첨가하고, 염산염화를 행하였다. 결정화된 염산염을 여과하고, 건조하여 식(I)의 화합물의 염산염인 염산도네페질 52.6g을 얻었다.
HPLC 순도: 반응액/99.3% 염산염/99.5%
1H-NMR의 값은 실시예 3의 값과 일치하였다.
실시예 5
1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일리덴]메틸피페리딘 50g과 5% 팔라듐-알루미나 5g을 톨루엔 50O㎖에 첨가하였다. 교반 하에서, 압력 0.2 내지 0.5MPa, 온도 9-12℃에서 3시간 수소 첨가하였다.
수소 첨가 종료 후, 촉매를 제거하고 반응액을 농축하였다. 농축 잔사에 에탄올 40O㎖를 첨가하여 용액으로 한 후, 교반 하에서, 농축 염산 15g을 첨가하고, 염산염화를 행하였다. 결정화된 염산염을 여과하고, 건조하여 염산도네페질 48.8g을 얻었다.
HPLC 순도: 반응액/98.4% 염산염/99.4%
1H-NMR의 값은 실시예 3의 값과 일치하였다.
실시예 6
1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일리덴]메틸피페리딘 50g과 5% 팔라듐-알루미나 5g을 톨루엔 50O㎖에 첨가하였다. 교반 하에서, 압력 0.4 내지 0.8MPa, 온도 10 내지 11℃에서 2시간 20분 수소 첨가하였다.
수소 첨가 종료 후, 촉매를 제거하고 반응액을 농축하였다. 농축 잔사에 에탄올 40O㎖를 첨가하여 용액으로 한 후, 교반 하에서, 농축 염산 15g을 첨가하고, 염산염화를 행하였다. 결정화된 염산염을 여과하고, 건조하여 염산도네페질 45.2g을 얻었다.
HPLC 순도: 반응액/98.4% 염산염/99.2%
1H-NMR의 값은 실시예 3의 값과 일치하였다.
참고예 1
1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일리덴]메틸피페리딘 1g과 10% 팔라듐-탄소 0.2g을 테트라하이드로푸란 8㎖에 첨가하였다. 교반 하에서, 0 내지 2℃, 상압에서 1.5시간 수소 첨가하였다.
반응액의 HPLC 순도: 목적물/62.5% 원료/34.8% 탈벤질체/2.6%
참고예 2
1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일리덴]메틸피페리딘 20g과 10% 팔라듐-탄소 2g을 톨루엔 20O㎖에 첨가하였다. 교반 하에서, 0-1℃, 0.8 내지 1.0MPa에서 5시간 수소 첨가하였다.
반응액의 HPLC 순도: 목적물/72.9% 원료/25.3% 탈벤질체/1.8%
본 발명에 의하면 식(I)의 화합물 또는 그 염산염(염산도네페질)을 더욱 간편하고, 고순도로 공업적으로 제조할 수 있다.

Claims (5)

  1. 식(I)
    Figure 112008025888104-PCT00012
    의 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일]메틸피페리딘 또는 그 염산염의 제조 방법으로서,
    공정 P1: 식(II)
    Figure 112008025888104-PCT00013
    의 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일리덴]메틸피페리딘 또는 그 용매화물을 팔라듐-알루미나 촉매의 존재 하에서 접촉 수소화하여 식(I)의 화합물로 변환하고;
    공정 P2: 필요에 따라서, 얻어진 식(I)의 화합물을 단리하거나, 또는 단리하지 않고 염산염으로 변환하는 것을
    포함하는 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    공정 P2를 포함하는 식(I)의 화합물의 염산염의 제조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 접촉 수소화의 반응 용매가 메탄올, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 아세트산에틸 또는 이들의 혼합물인 제조 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 접촉 수소화의 반응 온도가 0℃ 내지 25℃인 제조 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 접촉 수소화시의 수소의 압력이 0.1-2MPa인 제조 방법.
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