HU211144A9 - Cyclic amine derivatives and their pharmaceutical use - Google Patents

Cyclic amine derivatives and their pharmaceutical use Download PDF

Info

Publication number
HU211144A9
HU211144A9 HU95P/P00122P HU9500122P HU211144A9 HU 211144 A9 HU211144 A9 HU 211144A9 HU 9500122 P HU9500122 P HU 9500122P HU 211144 A9 HU211144 A9 HU 211144A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
nmr
cdcl
integer
chr
phenyl
Prior art date
Application number
HU95P/P00122P
Other languages
English (en)
Inventor
Hachiro Sugimoto
Yoshiharu Yamanishi
Hiroo Ogura
Norio Karibe
Atsushi Sasaki
Kiyomi Yamatsu
Youichi Iimura
Takashi Kosasa
Yutaka Tsuchiya
Kunizou Higurashi
Shin Araki
Atsuhiko Kubota
Michiko Kosasa
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=15597749&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU211144(A9) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of HU211144A9 publication Critical patent/HU211144A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C07D211/28—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S152/00—Resilient tires and wheels
    • Y10S152/90—Tread pattern having no blocks and having circumferential ribs defined by zig-zag circumferential grooves

Description

Ez a szabadalom az 1988. 06. 20-án 07/209 339 számon bejelentett, US 4 895 841 lajstromszámú szabadalomból lett kiválasztva.
A találmány gyűrűs aminszármazékokra, gyógyszerkészítményekre, és az öregkori elmebaj kezelésére szolgáló eljárásra vonatkozik.
Az idős emberek számának gyors növekedése a népességben szükségessé teszik az aggkori elmebetegségek - például Alzheimer-kór - gyógykezelésének kifejlesztését.
Az aggkori elmebetegségek gyógyszeres kezelésére számos hatóanyagot kipróbáltak. Eddig azonban nem találtak olyan hatóanyagot, amely ezen betegségek kezelésére alkalmas lett volna.
A fenti betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerek kifejlesztését különféle szempontok szerint kísérelték meg. Mivel az Alzheimer-kór a kolinerg hipofunkció csökkenésével jár együtt, a gyógyszerek kifejlesztésének kérdését főleg acetil-kolin-prekurzorok és acetil-kolin-észteráz inhibitorok szemszögéből javasolták megközelíteni, és ténylegesen elő is állítottak ilyen vegyületeket. Az acetil-kolin-észteráz inhibitorokra példaként a fizostigmint és a tetrahidro-amino-akridint említjük. Azonban ezeknek a hatóanyagoknak különféle hátrányai vannak; így például a nem kielégítő hatás és a nemkívánatos mellékhatások megjelenése. Jelenleg egyetlen megfelelő gyógyszer sincs a fenti betegségek kezelésére.
A fenti helyzet ismeretében éveken keresztül számos különféle vegyületet vizsgáltunk meg abból a célból, hogy olyan hatóanyagot találjunk, amely tartós aktivitással rendelkezik, és nagy biztonsággal alkalmazható.
Vizsgálataink eredményeként azt tapasztaltuk, hogy az (1) általános képletű piperidinszármazékok megfelelnek a fenti követelményeknek.
Közelebbről, a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előnye, hogy erős és erősen szelektív acetil-kolin-észteráz elleni aktivitással rendelkeznek, növelik az acetil-kolin mennyiségét az agyban, kiváló hatást fejtenek ki modell-kísérletekben a memóriazavarokra, tartós aktivitással rendelkeznek és nagy biztonsággal alkalmazhatók a fizostigminhez viszonyítva, amely szokásosan alkalmazott gyógyszer a fenti betegségek kezelésére. Az (I) általános képletű vegyületek fenti tulajdonságaik következtében igen értékesek.
A találmány szerinti vegyületeket acetil-kolin-észteráz gátló hatásuk alapján választottuk ki, így ezek a vegyületek olyan különféle betegségek kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók, amelyek egy in vivő neurotranszmitter, az acetil-kolin hiányának tulajdoníthatók.
A fenti betegségek közé tartoznak például a különféle elmebajok, közöttük az Alzheimer-féle aggkori elmegyengeség, továbbá a Huntington-féle chorea, a Pick-féle betegség és az ataxia.
A találmány tehát gyógyhatású új píperidin-származékokra vonatkozik, amelyek különféle központi idegrendszeri betegségek kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók, a találmány tárgya továbbá eljárás a fenti vegyületek előállítására, valamint a hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények.
A találmány a (XXV) általános képletű gyűrűs aminszármazékokra és gyógyászatilag elfogadható sóikra vonatkozik. A r~\ (XXV) általános képletben
J jelentése
a) szubsztituált vagy szubsztituálatlan csoport, amelyet az alábbi csoportok közül választhatunk: (1) fenilcsoport, (2) piridilcsoport, (3) pirazilcsoport, (4) kinolilcsoport, (5) ciklohexilcsoport, (6) kinoxalilcsoport és (7) furilcsoport;
b) fenilcsoportján adott esetben szubsztituált egyvagy kétértékű csoport, amelyet a következő csoportok közül választhatunk. (1) indanilcsoport, (2) indanonilcsoport, (3) indenilcsoport, (4) indenonilcsoport, (5) indándionilcsoport, (6) tetralonilcsoport, (7) benzoszuberonilcsoport, (8) indanolilcsoport és (9) C6H5-CO-CH(CHj)- képletű csoport;
c) gyűrűs amidvegyületből származó egyértékű csoport;
d) rövid szénláncú alkilcsoport, vagy
e) egy R2I-CH=CH- általános képletű csoport, ahol
R21 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoport;
B jelentése -(CHR22)-; -CO-(CHR22)-NR4(CHR22)-, ahol R4 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, acilcsoport. rövid szénláncú alkil-szulfonil-csoport, fenilcsoport, szubsztituált fenilcsoport. benzilcsoport vagy szubsztituált benzilcsoport; -CO-NR5-(CH22)r-, ahol R5 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy fenilcsoport;
-CH = CH-(CHR22)r-, -OCOCMCHR-OOC-NH-(CHR22)-, -NH-CO-(CHR22)r-,
-CH2-CO-NH-(CHR22),-, -(CH,),-C0-NH(CHR22)r- vagy -CH(OH)-(CHR22)t- általános képletű csoport, amelyekben r jelentése 0 vagy 1 és 10 közötti egész szám, R22 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, azaz egy alkiléncsoporton vagy nincs metil-oldallánc, vagy egy vagy több metil-oldallánc található;
= (CH-CH = CH)b-, ahol b értéke 1 és 3 közötti egész szám;
= CH-(CH2)c-, ahol c énéke 0 vagy 1 és 9 közö tti egész szám;
-(CH-CH)d = , ahol d értéke 0 vagy 1 és 5 közötti egész szám;
-CO-CH = CH-CH2-; -CO-CH2-CH(OH)-CH,-;
-CHíCH.V: -CO-NH-CH-)-; -CH = CH-CO-NH(CHj),-; -NH-;-O-; -S-, dialkil-amino-alkil-karbonil- vagy rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoport;
T jelentése nitrogénatom vagy szénatom;
Q jelentése nitrogénatom, szénatom vagy >N->O; és
HU 211 144 A9 q értéke 1 és 3 közötti egész szám;
K jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, szubsztituált fenilcsoport, a fenilcsoporton adott esetben szubsztituált aril-alkil-csoport, cinnamilcsoport, rövid szénláncú alkilcsoport, piridil-metil-csoport, cikloalkil-alkil-csoport, adamantán-metil-csoport, furilmetil-csoport, cikloalkilcsoport, rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoport vagy acilcsoport; és -—egyszeres kötést vagy kettős kötést jelent.
Előnyösek azok a vegyületek, amelyek (XXV) általános képletében
J jelentése a fenti (a) vagy (b) pontban megadott csoport.
A (b) pontban megadott csoportok közül előnyösek a (2), (3) és (5) egyértékű csoportok és a (2) kétértékű csoportok.
B jelentése előnyösen -(CHR23)r-, =(CH-CH = CHjb-, = CH-(CH2)c- vagy = (CH-CH)d = általános képletű csoport. A B jelentésére megadott fenti előnyös csoportok a J jelentésére megadott (b) csoportokkal, 20 különösen a b(2) csoporttal kapcsolódhatnak.
A (XXV) általános képletben előnyösen Q jelentése előnyösen nitrogénatom,
T jelentése szénatom, és q értéke 1 vagy 3; vagy 25
Q jelentése szénatom,
T jelentése nitrogénatom, és q értéke 2.
Legelőnyösebb, ha Q jelentése nitrogénatom, T jelentése szénatom, és q értéke 2.
K jelentése előnyösen fenil-alkil-csoport, vagy a fenilcsoporton egy vagy több szubsztituenst tartalmazó 5 fenil-alkil-csoport.
A találmány szerinti előnyös vegyületek közé tartoznak az alábbiak:
-benzil-4-{(5,6-dimetoxi-1 -indanon-2-il)-metil]-piperidin, l-benzil-4-[(5,6-dimetoxi-l-indanon-2-iliden)-metilidén]-piperidin, l-benzil-4-[(5-metoxi-l-indanon-2-il)-metil]-piperidin, ] -benzil-4-[(5,6-dietoxi-1 -indanon-2-il)-meú l]-piper i din,
1 -benzil-4- {[5,6-(metilén-dioxi)-1 -indanon-2-ilJ-metil)-piperidin,
-(m-nitro-benzil)-4-[(5,6-dimetoxi-1 -indanon-2-i 1)metill-piperidin,
-(ciklohexil-metil)-4-[(5,6-dimetoxi-1 -indanon-2-il )metilj-piperidin, l-(m-fluor-benzil)-4-[(5,6-dimetoxi-l-indanon-2-il)metil]-piperidin, l-benzil-4-[(5,6-dimetoxi-l-indanon-2-il)-propil]-piperidin, l-benzil-4-[(5-izopropoxi-6-metoxi-l-indanon-2-il)metilj-piperidin, és
-benzil-4-[(5,6-dimetoxi-l -oxo-indanon-2-il)-propenilj-piperidin, amelynek képlete 'θώ
CH-CH=CH
X3n'“'O (224. példa szerinti vegyület).
A találmány továbbá gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek a (XXV) általános képletű gyűrűs aminszármazék, vagy gyógyászatilag elfogadható sója gyógyászatilag hatásos mennyiségét tartalmazzák, 40 gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt, valamint eljárásra a fenti, az acetil-kolin-észteráz aktivitás következtében fellépő betegségek megelőzésére és kezelésére, amelynek értelmében a humán betegnek egy (XXV) általános kép- 45 letű gyűrűs aminszármazékot vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját adagoljuk.
A találmány szerinti előnyös vegyületek (XXV) általános képletében J egy (b) pontban megadott csoportot jelent. A (b) pontba tíz csoport tartozik, amelyek képletét alább ismertetjük.
A képletekben S jelentése hidrogénatom vagy egy szubsztituens, például 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport. A fenti szubsztituensek közül legelőnyösebb a metoxiesoport. t jelentése 1 és 4 közötti egész szám. A fenilcsoporton legelőnyösebben 1-3 metoxiesoport található. (S), metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot is jelenthet a fenilcsoport két szomszédos szénatomjához kapcsolva.
HU 211 144 A9 indancniliden
B előnyös jelenlése -(CHR22),-, -CO-(CHR22),-, = (CH-CH = CH)b- =CH-(CH2)c- vagy = (CHCH)d = általános képletű csoport. A -(CHR22),- általános képletű csoport, ahol R22 jelentése hidrogénatom és r 1 és 3 közötti egész szám, és ezután a = CH(CH2)c- általános képletű csoport a legelőnyösebb.
A fent definiált gyűrűs aminszármazékok közül legelőnyösebb, ha J egy (b) pontban felsorolt egyértékű vagy kétértékű csoportot jelent. A (b) pontban felsorolt csoportok közül legelőnyösebb az indanonil-, indándionil- és indenilcsoport, amelyek a fenilgyűrűn adott esetben szubsztituálva lehetnek.
A B jelentésében előnyös a -(CHR22)r- és = CH(CH2)c- általános képletű csoport.
A T és Q szubsztituenst magában foglaló csoport 5-, 6- vagy 7-tagú gyűrű lehet. Előnyös, ha Q jelentése nitrogénatom, T jelentése szénatom vagy nitrogénatom és n értéke 2; ha Q jelentése nitrogénatom, T jelentése szénatom és n értéke 1 vagy 3; és ha Q jelentése szénatom, T jelentése nitrogénatom és n értéke 2.
K jelentésre előnyösen fenil-, az aralkil- vagy a cinnamilcsoport. amelyek a fenilgyűrűn adott esetben szubsztituálva lehetnek.
A találmányt közelebbről a fent definiált gyűrűs aminok szűkebb körét képező piperidin-származékokon ismertetjük. Az ismertetés a találmány szerinti gyűrűs aminszármazékok teljes körére érvényes.
A fenti piperidin-származékok (I) általános képletében
R1 jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan (1) fenilcsoport, (2) piridilcsoport, (3) pirazilcsoport, (4) kinolilcsoport, (5) indanilcsoport, (6) ciklohexilcsoport, (7) kinoxalilcsoport, vagy (8) furilcsoport; egy idanonból származtatható egyértékű vagy kétértékű csoport, amely fenilcsoportján szubsztituálatlan vagy szubsztituált;
indándionil egy gyűrűs amidszármazékból származó egyértékű csoport;
rövid szénláncú alkilcsoport; vagy R’-CH = C- általános képletű csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkoxikarbonil-csoport;
X jelentése -(CH2)„-, -C(O)-(CH2)n~, -N(R4)(CH2)„- (ahol R4 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, acilcsoport, rövid szénláncú alkil-szulfonil-csoport vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil- vagy benzilcsoport), -C(O)-N(R5)-(CH2)n- (ahol R5 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy fenilcsoport),
-CH = CH-(CH2)„- -0-C0-0-(CH2)„-.
-O-C( = O)-NH-(CH2)n~. -CH = CH-CH = CO-, -NH-C( = O)-(CH2)„-, -(CH-,),-C( = )-NH(CH2)„-, -(CH2)„-C( = O)-NH-(CH2)„-,
-CH(OH)-(CH2)„- -C( = Oj-CH = CH-CH2-C( = O)-CH2-CH(OH)-CH2-, -CH(CH3)-C (= O)-NH-CH2-, -CH = CH-C( = O)-NH(CH2)2- képletű csoport, dialkil-amino-alkil-karbonil-csoport vagy rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoport, az X jelentésére definiált fenti képletekben n-ek értéke egymástól függetlenül 0 és 6 közötti egész szám,
R2 jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenilcsoport. szubsztituált vagy szubsztituálatlan aralkilcsoport. cinnamilcsoport, rövid szénláncú alkilcsoport, piridil-metil-csoport, cikloalkil-alkil-csoport, adamantán-metil-csoport, vagy furoil-metil-csoport, és —egyes vagy kettős kötést jelent.
Az R1, R2, R4 és R5 jelentésére fent megadott rövid szénláncú alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos csoportot - például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil- (amil)-, izopentil-, neopentil-, tercpentil-, 1-metil-butil-, 2-metil-butil-, 1,2-dimetil-propil-, hexil-, izohexil-, 1-metil-pentil-, 2-meiil-pentil-, 3-metil-penlil-, 1,Ι-dimetil-butil-, 1,2-dimeti 1-butil-,
HU 211 144 A9
2.2- dimetil-butil-, 1,3-dimetil-butil-, 2,3-dimetil-butil-,
3.3- dimetil-butil-, 1-etil-butil-, 2-etil-butil-, 1,1,2-trimetil-propil-, 1,2,2-trimetil-propil-, 1-etil-l-metil-propil- és l-etil-2-metil-propil-csoportot értünk. A fenti csoportok közül előnyösek a metil-, etil-, propil-, izopropilcsoport. Legelőnyösebb a metilcsoport.
Az R1 jelentésére megadott szubsztituált vagy szubsztituálatlan (1) fenilcsoport, (2) piridilcsoport, (3) pirazilcsoport, (4) kinolilcsoport, (5) indanilcsoport, (6) ciklohexilcsoport, (7) kinoxalilcsoport, vagy (8) furilcsoport, szubsztituense például rövid szénláncú Ιό szénatomos alkilcsoport - így metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil és terc-butil-csoport-; a fenti rövid szénláncú alkilcsoportnak megfelelő rövid szénláncú alkoxiesoport - például metoxi- és etoxiesoport-; nitrocsoport; halogénatom - így klór-, brómvagy íluoratom-; karboxilcsoport; a fenti rövid szénláncú alkoxiesoportnak megfelelő rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoport - így metoxi-karbonil-, etoxikarbonil-, izopropoxi-karbonil-, n-propoxi-karbonilvagy n-butoxi-karbonil-csoport-; aminocsoport; rövid szénláncú monoalkil-amino-csoport; rövid szénláncú dialkil-amino-csoport; karbamoil-csoport; alifás telített 1-6 szénatomos monokarbonsavakból származó acilamino-csoport - így például acetil-amino-, propionilamino-, butiril-amino-, izobutiril-amino-, valeril-amino- vagy pivaloil-amino-csoport-; cikloalkil-oxi-karbonil-csoport - például ciklohexil-oxi-karbonil-csoport-; rövid szénláncú alkil-amino-karbonil-csoport - például metil-amino-karbonil- vagy etil-ami no-karbonil-csoport-; a fent megadott rövid szénláncú alkilcsoportnak megfelelő rövid szénláncú alkil-karbonil-oxi-csoport például metil-karbonil-oxi-, etil-karbonil-oxi- vagy npropil-karbonil-oxi-csoport-; halogénezett rövid szénláncú alkilcsoportok - beleértve a trifluor-metil-csoportot-; hidroxilcsoport; formilcsoport; és (rövid szénláncú)alkoxi-(rövid szénláncújalkil-csoport - például etoxi-metil-, metoxi-metil- vagy metoxi-etil-csoport lehet. A szubsztituensek fenti definíciójában a rövid szénláncú alkilcsoport és rövid szénláncú alkoxiesoport kifejezés magában foglalja a fenti csoportokból származó összes csoportot. A szubsztituensek száma 1-3 és jelentésük azonos vagy eltérő lehet.
Abban az esetben, ha a szubsztituens egy fenilcsoport, szubsztituált fenilcsoport alatt értjük az
O-’-Óáltalános képletű csoportot is, ahol
G jelentése -C( = Oj-, -O-C( = 0)-, -0-, -CH2NH-C( = O)-, -CH2-0- -CHj-SOr-, -CH(OH)vagy -CH2-S(->0)- képletű csoport, és
E jelentése szénatom vagy nitrogénatom.
A fenilcsoport szubsztituense előnyösen például rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxiesoport, nitrocsoport, halogénezett rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoport, formilcsoport, hidroxilcsoport vagy (rövid szénláncújalkoxi-(rövid szénláncújalkil-csoport, halogénatom és benzoil- vagy benzil-szulfonil-csoport lehet. A fenilcsoporton a szubsztituensek száma 2 vagy több lehet, amelyek jelentése azonos vagy eltérő.
A piridilcsoport szubsztituense előnyösen például rövid szénláncú alkilcsoport vagy aminocsoport vagy halogénatom lehet.
A pirazilcsoport szubsztituense előnyösen például rövid szénláncú alkoxi-karbonil-, karboxil-, acil-amino-, karbamoil- vagy cikloalkil-oxi-karbonil-csoport lehet.
Az R1 jelentésében a piridilcsoport előnyösen 2-piridil-, 3-piridil-, vagy 4-piridiI-csoport; a pirazilcsoport előnyösen 2-pirazinilcsoport; a kinolilcsoport előnyösen 2-kinolil- vagy 3-kinolil-csoport; a kinoxalinilcsoport előnyösen 2-kinoxalinil- vagy 3-kinoxalinil-csoport; és a furilcsoport előnyösen 2-furil-csoport.
A szubsztituálatlan vagy szubsztituált fenilgyűrűt tartalmazó indanonből származó egyértékű vagy kétértékű csoport előnyösen egy (U) vagy (III) általános képletű csoport
O
lehet, a fenti képletekben m értéke 1 és 4 közötti egész szám, és az
A-k jelentése egymástól függetlenül egy, az R' jelentésére fenti az (1)-(8) pontokban megadott csoportokkal kapcsolatban definiált szubsztituens vagy hidrogénatom, előnyösen hidrogénalom (azaz szubsztituálatlan), vagy rövid szénláncú alkilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxiesoport és legelőnyösebben az indanoncsoport szubsztituálatlan vagy 1-3 metoxicsoporttal vagy szubsztituálva.
A gyűrűs amidvegyületből származtatható egyértékű csoport például kinazolonból, tetrahidroizokinolinból, tetrahidrobenzodiazepinonból vagy hexahidrobenzazocínonból származó csoport lehet. Azonban a fenti egyértékű csoport bármely gyűrűs amidcsoportol tartalmazó csoport lehet, és nincs a fenti specifikus példákra korlátozva. A gyűrűs amidvegyület monociklusos vagy kondenzált heterociklusos gyűrűből származhat. A kondenzált heterociklusos gyűrű előnyösen egy fenilgyűrűvel kondenzált heterociklusos csoport lehet. Ebben az esetben a fenilgyűrű egy rövid szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, előnyösen metilcsoporttal vagy rövid szénláncú 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, előnyösen metoxicsoporttal lehel szubsztituálva. A fenti egyértékű csoport előnyös példái az
HU 211 144 A9
Y jelentése az (i) és (1) általános képletű csoportban hidrogénatom, vagy rövid szénláncú alkilcsoport;
V jelentése a (k) általános képletű csoportban hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkoxicsoport;
W1 és W2 jelentése az (m) és (n) általános képletű csoportban hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxicsoport, és
W3 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport.
A (j) és (1) általános képletű csoportokban a jobboldali gyűrű egy 7-tagú gyűrű, míg a (k) általános képletű csoport jobboldali gyűrűje egy 8-tagú gyűrű.
Az R1 jelentésére megadott fenti csoportok közül legelőnyösebbek az indanonból származó egyértékű csoportok, amelyek szubsztituálatlanok vagy a fenilcsoporton szubsztituálva vannak; és a gyűrűs amidvegyületekből származó egyértékű csoportok.
Az X jelentésére fent megadott csoportok közül legelőnyösebbek a -(CH2)n- általános képletű csoport, az amidcsoportot tartalmazó csoportok és a fenti képletekkel definiált csoportok, ahol n értéke 2. Ezért legelőnyösebb, ha az R'—-X- képletű csoport bármelyik részében van egy karbonil- vagy amidcsoport.
Az R2 jelentésére definiált szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenilcsoportban vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan aralkilcsoportban a szubsztituensek az R1 jelentésére az (1)-(8) pontokban megadott csoportokkal kapcsolatban definiált szubsztituensek lehetnek.
Aralkilcsoport alatt szubsztituálatlan benzilcsoportot vagy fenetilcsoportot stb. értünk.
A piridil-metil-csoport közelebbről például 2-piridil-metil-, 3-piridil-meti 1- vagy 4-piridil-metil-csoportot jelent. R2 jelentése előnyösen például benzilcsoport vagy fenetilcsoport lehet.
A — szimbólum egyes vagy kettős kötést jelent. Ez a kötés csak akkor kettős, ha R1 egy indanonból származó, (III) általános képletű kétértékű csoportot jelent, amely szubsztituálatlan, vagy a fenilgyűrűben szubsztituálva lehet, míg az összes többi esetben egyes kötést jelent.
Gyógyászatilag elfogadható sók alatt többek között szervetlen savakkal képzett sókat, így hidroklorid, szulfát, hidrobromid, foszfát sókat; és szerves savakkal képzett sókat, például formiát, acetát, trifluor-acetát. metánszulfonát, benzolszulfonál vagy toluolszulfonál sókat értünk. Ezenkívül bizonyos szubsztituens-típusok esetén a találmány szerinti vegyületek alkálifémsókat - így nátrium- vagy káliumsókat alkáliföldfémsókat - például kalcium- vagy magnéziumsókat-, szerves aminsókat - például trimetil-aminnal, trietil-aminnal, piridinnel. pikolinnal, diciklohexil-aminnal, vagy Ν,Ν'-dibenzil-etilén-diaminnal - is képezhetnek.
Ezenkívül a találmány szerinti vegyületek a szubsztituens fajtájától függően aszimmetrikus szénatomot is tartalmazhatnak, ezért sztereoizomerek formájában létezhetnek. A sztereoizomerek szintén a találmány tárgykörét képezik.
Abban az esetben például, ha az R1 jelentésére megadott csoportban egy indanon-váz található, a talál6
HU 211 144 A9 mány szerinti vegyületnek egy aszimmetriás szénatomja van, és ezért sztereoizomerjei, optikai izomerjei, diasztereomerjei stb. létezhetnek. Ezek az izomereknek mind a találmány tárgykörébe tartoznak.
A találmány szerinti vegyületeket különféle eljárásokkal állíthatjuk elő. A fenti eljárások közül néhányat alább részletesen ismertetünk.
A) eljárás
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
X jelentése egy -C( = Oj-N(R5)-(CH2)n- általános képletű csoport, ahol n és R5 jelentése a fent megadott, az alábbi eljárással állíthatjuk elő:
a’-C-Hal (IV) +
HN- (CH pH —\ - R2 (v) r’-C-N-ÍCHPh-ζ N-R2 (VI)
Közelebbről, az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (VI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű savhalogenidet egy (V) általános képletű piperidinszármazékkal reagáltatunk egy sótalanítószer - például nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-hidrid vagy trietil-amin - jelenlétében, szerves oldószerben - például kloroformban, benzolban, toluolban, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban (DMF) -, miközben a reakcióelegyet hűtjük, vagy szobahőmérsékleten tartjuk. vagy melegítjük.
B) eljárás
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
R1 jelentése egy indanonból származó egy-/vagy kétértékű csoport, amely a fenilcsoporton szubsztituálatlan vagy szubsztituálva van, és
X jelentése egy -(CH2)n- általános képletű csoport, ahol n értéke 1 és 6 közötti egész szám, az alábbi eljárással is előállíthatjuk.
0
J^J^-P-(OC2HS)2 (v„
4.
0HC-(CH2)n —(Vili) | NoH
00^Η2)η(IX) (A]m redukció (ch2> X3n'r2 ík 1 <A)m
Közelebbről, az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (X) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű szubsztituált l-indanon-2-il-foszfonátot egy (VIII) általános képletű aldehiddel reagáltatunk (azaz Wittig-reakciót hajtunk végre), és a kapott (IX) általános képletű vegyületet - amely szintén az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képezi - ezután katalitikusán redukáljuk.
A Wittig-reakcióban katalizátorként például nátriummetilátot (MeONa), nátrium-etilátot (EtONa), káliumterc-butilátot (terc-BuOK) vagy nátrium-hidridet (NAH) használhatunk. A fenti reakcióban oldószerként például tetrahidrofuránt (THF), dimetil-formamidot (DMF), étert, nitro-metánt és dimetil-szulfoxidot (DMSO) használhatunk. A reakcióhőmérsékletet szobahőmérséklet és 100 °C között változtatva kedvező eredményeket kapunk.
A szénhordozós palládiumkatalizátor vagy egyéb katalizátor jelenlétében lejátszódó katalitikus redukció szintén kedvező eredményeket ad.
Az alábbi reakcióvázlat szerinti eljárás közelebbről olyan (I) általános képletű vegyületek előállítását mutatja be, amelyek képletében R1 jelentése általános képletű csoport, ahol R6 és R7 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénalom, rövid szénláncú
HU 211 144 A9 (XI)
alkilcsoport, rövid szénláncú alkil-alkoxi-csoport vagy halogénatom, a fentiekben A jelentésére megadott szubsztituensek közül, X jelentése -(CH2)n- általános képletű csoport, ahol n értéke 1 és 6 közötti egész szám, és R2 jelentése 5 [A>
+
-CH,
(ve) általános képletű csoport, ahol R8 és R9 egy, az R6 és R7 jelentésére fent megadott csoportot jelent:
<0Ϊγ“ι’·7^ν'ι !Ό-,. ixi'
IDA (lítium - diiiOpropil-omid) (A)m , [H]
(ch^-Qn-r1 >X) (A)m
Közelebbről például úgy járunk el, hogy diizopropil-amint és n-butil-lítium/hexánt adunk az oldószerhez, például tetrahidrofuránhoz. Ezután egy (XI) általános képletű szubsztituált 1-indanont és hexametil30 foszforsav-amidot adunk az elegyhez, előnyösen közelítőleg -80 ’C hőmérsékleten. Ezután hozzáadjuk a (VIII) általános képletű aldehidvegyületet. majd a reakciót a szokásos módon lejátszatjuk. A dehidratációs reakció eredményeként (IX) általános képletű vegyüle35 tét kapunk. Ezt a vegyületet katalitikusán redukálhatjuk a B) eljárásban, a'(X) általános képletű vegyület előállításával kapcsolatban már ismertetett módon.
A találmány szerinti C) eljárás egy speciális példája az alábbi, amelyet a B) eljárással kapcsolatban ismerte40 tett módon hajthatunk végre:
(XI>
C) eljárás
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ame- 50 lyek képletében
R1 jelentése egy szubsztituálatlan vagy szubsztituált fenilcsoporttal helyettesített indanonból származó egyértékű vagy kétértékű csoport, és
X jelentése egy -(CH2)„- általános képletű csoport, 55 ahol n jelentése 1-6, az alábbi eljárással is előállíthatjuk:
HU 211 144 A9
D) eljárás
Azokat a találmány szerinti vegyületeket, amelyek képletében
R1 jelentése egy, a kinazolon, tetrahidroizokinolinon, letrahidrobenzodiazepinon és hexahidrobenzazocinon közül választott gyűrűs amidvegyületből származó egyértékű csoport, a találmány szerinti vegyületeket az alábbi eljárással is előállíthatjuk:
X jelentése -(CH2)n- általános képletű csoport, az alábbi eljárással is előállíthatjuk:
(XV)
Hol - (XU)
A fenti reakcióvázlat képleteiben r|° £s gii je]entése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport vagy halogénatom;
n értéke 1 és 6 közötti egész szám;
p értéke 1 és 3 közötti egész szám, és
Z jelentése -CH2- vagy egy -N(R12)- általános képletű csoport, ahol
R12jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport.
Közelebbről, egy szubsztituált 1,2,3,4-tetrahidro-5Hl-benzazepin-2-ontegy (XIII) általános képletű szubsztituált N-benzil-4-(2-halogén-etil)-piperidinnel reagáltatunk oldószerben - például dimetil-formamidban például nátrium-hidrid jelenlétében, a reakció termékeként egy (XIV) általános képletű vegyületet kapunk, amely szintén a találmány szerinti vegyületek körébe tartozik.
E) eljárás
Azokat a találmány szerinti vegyületeket, amelyek képletében R1 jelentése
képletű csoport, és
Közelebbről, a (XV) képletű 2-(hidroxi-metil)-nikotinsav-laktont egy (XVI) általános képletű szubsztituált N-benzil-(2-amino-etil)-piperidinnel reagáltatjuk a szokásos módon. A reakció termékeként (XVII) általános képletű vegyületet kapunk, amely a találmány szerinti vegyületek körébe tartozik. A reakcióhőmérséklet előnyösen körülbelül 200 “C.
F) eljárás
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket. amelyek képletében R1 jelentése egy
általános képletű csoport, és
X jelentése egy -(CH2)„- általános képletű csoport, az alábbi eljárással is előállíthatjuk:
HU 211 144 A9
Közelebbről, a (XVIII) általános képletű szubsztituált 2,3-diludroxt-pirrolo[2,3-b)benzolt a (XIII) általános képletű N-benzil-(2-halogén-etil)-piperidinnel reagáltatjuk, például nátrium-hidrid jelenlétében, oldószerben, például dimetil-formamidban, a reakcióelegy melegítése közben, a reakció termékeként (XIV) általános képletű vegyületet kapunk, amely szintén a találmány szerinti vegyületek körébe tartozik.
C) eljárás
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 jelentése
CH, képletű csoport, és
X jelentése -CONH-(CH2)n- általános képletű csoport, az alábbi eljárással is előállíthatjuk:
íj +
(XVI)
z\
CHj CH,
Közelebbről, a (XX) képletű 2,3-pirazil-karbonsavanhidridet például izopropil-alkoholhoz adjuk, majd visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az alkoholt ledesztilláljuk, és a maradékot egy (XVI) általános képletű szubsztituált N-benzil-(co-amino-alkil)-piperidinneI reagáltatjuk oldószerben - például tetrahidrofuránban -, a reakció termékeként (XXI) általános képletű vegyületet kapunk, amely szintén a találmány szerinti vegyületek körébe tartozik.
H) eljárás
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
R1 jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenilcsoport, és
X jelentése egy -C( = O)-(CH2)3- vagy egy -C( = O)
-CH2-CH(OH)-CH2- képletű csoport, az alábbi eljárással is előállíthatjuk:
R
COCH, (XXI) +
_2 (vii) OHC-(CHj)n -ς_M-R
R 0H (Q-cOcAh.JJ-R1
Közelebbről, diizopropil-amint és n-butil-lítium/hexánt adunk egy oldószerhez, például tetrahidrofuránhoz. Az így kapott elegy jelenlétében egy (XXII) általános képletű acetofenont egy szubsztituált N-benzil-((ű-formilalkil)-piperidinnel kondenzálunk, a reakció termékeként (XXIII) általános képletű vegyületet kapunk. Az így kapott vegyületet például P-toluolszulfonsav jelenlétében, oldószerben - például toluolban - dehidratáljuk, majd ismert módon, katalitikusán redukáljuk, a reakció termékeként (XXTV) általános képletű vegyületet kapunk, amely szintén a találmány szerinti vegyületek egyike.
I) eljárás
I. módszer
Azokat a (XXV) általános képletű gyűrűs aminvegyületeket, amelyek képletében J jelentése (1) indanil, (2) indanonil, (5) indándionil, (6) tetralonil, (7) benzoszuberoníl vagy propiofenílcsoport, és B jelentése -(CHR22),-, = (CH-CH = CH)b-, =CH-(CH2)vagy = (CH-CH)d = általános képletű csoport, az alábbi eljárással állíthatjuk elő. B'jelentése egy, a B jelentésére fent definiált csoport, azzal az eltéréssel, hogy a B' jelentésére megadott csoport egy szénatommal rövidebb, mint a B jelentésére megadott.
j-pO-O(C,H5)2 ohc-b—i i-’ | b4«i*
I ftdukcii
HU 211 144 A9
A fenti eljárás értelmében a foszfátvegyületet egy aldehidvegyiilettel reagáltatjuk a Wittig-reakció feltételei között, és a terméket katalitikusán redukáljuk. A Wittig-reakcióban használható katalizátor például nátrium-metilát, nátrium-etilát, kálium-terc-butilát vagy nátrium-hidrid lehet. A reakciót oldószerben - például tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban, éterben, nitro-metánban vagy dimetil-szulfoxidban - játszatjuk le szobahőmérséklet és 100 'C közötti hőmérsékleten. A katalitikus redukcióban katalizátorként előnyösen szénhordozós palládiumkatalizátort, Raney-nikkelt vagy szénhordozós rődiumkatalizátort használunk.
A fenti eljárási abban az esetben, ha J jelentése indanonilcsoport, például az alábbi módon hajtjuk végre:
ΒΙ,-ζίό
OHC-Β’-Τ 0-K '[CHj),'
2. módszer
Az 1 módszerben definiált vegyületeket az alábbi módon is előállíthatjuk:
J-H
OHC-B’-T Q-K \cHj)/ | tóxii
A J-H általános képletű vegyületet - például indanont - az aldehidvegyulettel az ismert aldol-kondenzáció reakciókörülményei között reagáltatva kapjuk a kívánt vegyületet. A reakciót oldószerben - például tetrahidrofuránban - játszatjuk le oly módon, hogy először n-butil-lítium-/hexánból és diizopropil-aminból lítium-diizopropil-amidot állítunk elő, és hozzáadjuk a J-H általános képletű vegyületet, előnyösen 80 ’C körüli hőmérsékleten, majd hozzáadjuk az aldehidvegyületet, és a reakciót a szokásos módon lejátszatjuk, azaz a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítve lejátszatjuk a dehidratációs reakciót, és megkapjuk a kívánt vegyület énon-vázát. Másik módszer szerint a két reaktánst egy oldószerben - például tetrahidrofuránban - oldjuk, bázist - például nátrium-metilátot - adunk az oldathoz körülbelül 0 ‘C-on. és a reakciót szobahőmérsékleten lejátszatjuk. A kapott énon-vázat ezután redukálva kapjuk a kívánt (XXV) általános képletű vegyületeket.
A fenti eljárást abban az esetben, ha J jelentése indanonilcsoport, B jelentése -(CH2)r- általános képletű csoport, és T jelentése szénatom, Q jelentése nitrogénatom, és q értéke 2, az alábbiak szerint hajthatjuk végre:
(s,t“OÓ +
OHC-ICHjI^-íQVk i
<sh-0érCH'(CH2Jn-'~CN'K redukció
J) eljárás
Az indanolilcsoportot tartalmazó találmány szerinti vegyületeket az alábbi eljárással állíthatjuk elő. Ez az eljárás alkalmas azoknak a vegyületeknek az előállítására, ahol az indanolcsoport fenilcsoportján egy vagy több szubsztituens található.
J»CH-B‘-r Q-K redukció
J-CHj-B’-/ \i-K '(CHj), 1 «
ll
HU 211 144 A9
A redukciót nátrium-bór-hidriddel végezzük, 0 C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, oldószerben, például metanolban.
K) eljárás 5
Az indenilcsoportot tartalmazó találmány szerinti vegyületeket az alábbi eljárással állíthatjuk elő. Ez az eljárás alkalmazható olyan vegyületek előállítására, ahol az indenilcsoport fenilgyűrűjén egy vagy szubsztituens található.
több
A dehidratálási reakciót a szokásos módon végezzük, például sósavval.
L) eljárás 25
Az indenonilcsoportot tartalmazó találmány szerinti vegyületeket az alábbi eljárással állíthatjuk elő. Ez az eljárás alkalmas olyan vegyületek előállítására, ahol az indenonilcsoport fenilgyűrűjén egy vagy több szubsztituens található. 30
Az eljárás kiindulási anyagaként használt indanon- 50 származékot visszafolyató hűtő alatt oldószerben - például szén-tetrakloridban - N-bróm-szukcinimid (NBS) és benzoil-peroxid jelenlétében forralva bromidszármazékot kapunk, majd a bromidot visszafolyató hűtő alatt oldószerben - például tetrahidrofuránban - 1,8- 55 diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-énnel (DBU-val) forralva végrehajtjuk a béta-eliminációs reakciót, és megkapjuk az indenonszármazékot. A bromidot más halogénezett származékkal is helyettesíthetjük.
A fenti I), J). K) és L) eljárásokban használt inda- 60 nonszármazék a kereskedelmi forgalomban kapható, és az alábbi eljárásokkal előállítható.
(S\CHO
CH-CH-COOH
-vtl | redukáló* Hj >.<x
CHjCHjCOOH SOCl? vagy egyebek 'A-0CHjCHjCOCI
AlClj
Frledtl-Craftx reakció <s>H0Ó
A fenti eljárásokban használt aldehidszármazékot az alábbi eljárással állíthatjuk elő:
K *09y NC-CH redukálás diiiobutil-aluminium- hidriddel
OHC-CH2 oA fenti kiindulási anyagot aldehiddé alakítjuk, és az aldehidet használjuk Wittig-reakcióban a szénatomok számának növelése céljából. A Wittig-reakciót ismételten is elvégezhetjük, vagy más típusú Wittig-reakcióval kombinálhatjuk. A fenti reakciók a szakemberek számára jól ismertek. Ha a szénláncot egy szénatommal kívánjuk növelni, a Wittig-reagens például meloxi-metilén-trifenil-foszforán lehet, ha a szénláncot kél szénatommal kívánjuk növelni, a reagens formil-metiléntrifenil-foszforán lehet. A metoxi-metilén-trifenil-foszforánt metoxi-metilén-trifenil-foszfónium-klond és nbutil-lítium reagáltatásával állítjuk elő, éterben vagy tetrahidrofuránban. Ezután a kapott elegyhez egy ketonszármazékot vagy egy aldehidszármazékot adva előállítjuk a metoxi-vinil-származékot, és a kapott elegyet savval kezelve megfelelő aldehidet kapunk. A fenti reakciókat például az alábbi módon hajthatjuk végre:
HU 211 144 A9
A vizsgált anyag acetil-kolin-észteráz gátló aktivitását az 50%-os gátláshoz szükséges koncentrációval fejezzük ki (IC50).
Az eredményeket az 1. táblázatban ismertetjük.
CHjO-CH CH; -o
OHC -θ^Ηϊ-Ο
Ha formil-metilén-trifenil-foszforánt használunk, a kiindulási keton- vagy aldehidszármazék éterrel, tetrahidrofuránnal vagy benzollal készült oldatát elegyítjük a fenti Wittig-reagenssel, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt forralva kapjuk a kívánt vegyületet.
A kapott telítetlen aldehidszármazékot a megfelelő telített származékká alakíthatjuk katalitikus redukcióval, katalizátorként szénhordozós palládiumkatalizátort, Raney-nikkelt vagy szénhordozós ródiumkatalizátort alkalmazva. A fenti reakciókat például az alábbiak szerint játszatjuk le:
OHC-CH-CH-CHj
OHC-CHj-CHj- CH2A fenti (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik különféle öregkori elmebetegségek - különösen Alzheimer-lípusú öregkori elmebaj - kezelésére használhatók.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyászati hatását az alábbi kísérleti adatokkal szemléltetjük.
1. kísérlet
In vitro acetil-kolin-észteráz gátló hatás
Acetil-kolin-észteráz forrásként egéragy homogenízátumot használunk, amelynek észteráz aktivitását Ellman és munkatársai módszere szerint határozzuk meg [Ellman, G. L., Courtney, K. D., Andres, V. és Featherstone, R. M.: Biochem., Pharmacol., 7, 88-95 (1961)].
Az egéragy homogenizátumhoz szubsztrátként acetil-tiokolint, a vizsgálandó mintát és DTNB-t adunk, majd az elegyet inkubáljuk. Az acetil-kolin-észteráz aktivitását úgy határozzuk meg, hogy mérjük a tiokolin és a DTNB reakciójának termékeként keletkező sárga anyag mennyiségét a 412 nm-en mérhető abszorpció meghatározásával.
J. táblázat
Vegyület száma Acetil-kolinészteráz gátié hatás (IC50, gmolA) Vegyület száma Acetil-kolinészteráz gátló hatás UC50, μιηοΐ/])
1. 0,23 31. 0,025
4. 0,0053 33. 0,030
5. 0,10 45. 0,36
6. 0,017 48. 0,019
8. 0,013 52. 0,80
9. 0,051 54. 1,0
10. 0,009 56. 0,017
11. 0,063 62. 0,0075
12. 0,040 65. 0,0016
13. 0,026 67. 0,10
14. 0,038 70. 0,28
15. 0,094 72. 0,020
17. 0,052 89. 0,018
18. 0,68 90. 0,035
19. 0,064 95. 0,085
20. 0,54 101. 0,11
21. 50 120. 0,19
23. 0,072 124. 2.8
24. 1,1 176. 0,004
26. 24
27. 0,41
29. 0,15
2. kísérlet
In vivő acetil-kolin-észteráz gátló hatás A vizsgálandó mintát orálisan adjuk patkányoknak.
A beadagolás után 1 órával az agyféltekéket eltávolítjuk és homogenizáljuk, majd meghatározzuk az acetilkolin-észteráz aktivitást. Kontrollként fiziológiás sóoldattal kezelt patkányokat használunk. Az in vivő acetilkolin-észteráz gátló hatást a kontrolihoz viszonyított %-os gátlásban adjuk meg.
Az eredményeket a 2. táblázatban ismertetjük.
2. táblázat
Vegyület száma Dózis (mg/kg) Acetil-kolin-észteráz gátló hatás (%)
Sőoldat 0
4. 1 5*
3 17**
10 36**
30 47»*
15. 10 5
30 14**
100 18**
HU 211 144 A9
3. kísérlet
Passzív elkerülés megtanulásának szkopolaminnal kiváltott romlására kifejtett hatás A vizsgálatot Z. Bokolaneczky és Jarvik [Int. J.
Neuropharmacol, 6, 217-222 (1967)] módszere szerint végezzük.
Kísérleti állatként hím Wistar-patkányokat használunk, és a vizsgálatot egy átjáróval összekötött világos és sötét dobozban végezzük. A vizsgálandó anyagot orálisan adjuk 1 órával a begyakorlás megkezdése előtt, és a patkányokat intraperitoneálisan 0,5 mg/kg szkopolaminnal kezeljük 30 perccel a begyakorlás megkezdése előtt. A begyakorlást kísérletben az állatokat a világos dobozba helyezzük, és ha az állat átlép a sötét dobozba, egy csapóajtó azonnal záródik, és az állat egy elektromos sokkot kap a padlón keresztül. Az emlék fennmaradásának vizsgálatára 6 óra múlva az állatot ismét a világos dobozba helyezzük, és a vizsgált anyag hatásának kiértékelésére meghatározzuk azt az időt, amely eltelik addig, amíg az állat a sötét dobozba belép.
A fiziológiás sóoldattal kezelt csoport és a szkopolaminnal kezelt csoport belépési ideje közötti különbséget 100%-nak visszük, és a vizsgált vegyület hatását a vegyület által kiváltott antagonista hatás %-ában adjuk meg (%-os reverzió).
Az eredményeket a 3. táblázatban ismertetjük.
3. táblázat
Vegyület száma Dózis (mg/kg) %-os reverzió
4. 0,125 55
0.25 36
13. 0,25 39
0.5 27
15. 1,0 51
2,0 30
19. 0,5 37
1.0 39
69. 0.5 22
1,0 38
A dózisonként vizsgált állatok száma 10-17.
NE: nem hatásos.
A fent ismertetett farmakológiai kísérletek bizonyítják, hogy a találmány szerinti vegyületek erős acetil-kolin-észteráz gátló hatással rendelkeznek.
A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése indanonból származó (II) vagy (III) általános képletű, szubsztituálatlan vagy szubsztituált fenilgyűrűt tartalmazó csoport, és legelőnyösebbek azok a vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése (II) általános képletű csoport. Közelebbről, azon vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése fenilgyűrűjén szubsztituálatlan vagy szubsztituált indanonból származó csoportjellemzői, hogy jelentősen különböznek a szokásos acetil-kolin-észterázt gátló vegyületektől szerkezetükben, előnyösek a gyógyászati készítmények előállítása tekintetében, mivel erős acetilkolinészteráz gátló hatással rendelkeznek, a főhatás és a mellékhatások között nagy távolság van, aktivitásuk tartós, vízoldékonyságuk nagy, stabilitásuk kiváló, előnyösen formálhatók gyógyszerkészítményekké, biológiai hozzáférhetőségük nagy, és bejutásuk az agyba kiváló.
Fenti tulajdonságaik következtében a találmány szerinti új vegyületek különféle elmebetegségek és a cerebrovaszkuláris betegségek következményeinek kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények hatóanyagát képezik. A találmány tehát hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is vonatkozik.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek néhány képviselőjét (a 4., 13., 15., 19. és 69. vegyületet, amelyeket a 3. táblázatban is ismertettünk) toxicitásuk szempontjából is megvizsgáltuk patkányokon. A vizsgálatok eredményeként megállapíthatjuk, hogy az összes vegyület 100 mg/kg vagy annál nagyobb toxicitással rendelkezik, azaz nem mutat erős toxicitást.
A találmány szerinti vegyületek különféle típusú aggkori elmebetegségek - különösen az Alzheimer-típusú aggkori elmebetegség -, az agyszélhűdést kísérő' cerebrovaszkuláris betegségek - például agyvérzés vagy agyinfarktus, agyérelmeszesedés, fejsérülés stb.
és az agyvelőgyulladást és központi bénulást kísérő figyelésképtelenség, beszédzavarok, akaratgyengeség, érzelmi változások, heveny memóriazavarok, hallucinációs paranoid szindróma, viselkedési változások stb. kezelésére, megelőzésére, enyhítésére és javítására használhatók.
A találmány szerinti vegyületek ezenkívül erős és erősen szelektív acetil-kolin-észteráz hatással rendelkeznek, amely hatásuk következtében ezeket a vegyületeket az ilyen típusú hatáson alapuló gyógyászati készítmények előállítására is használhatjuk.
Közelebbről, a találmány szerinti vegyületek az Alzheimer-típusú aggkori elmegyengeségtől eltérő betegségek - például Huntington-féle chorea, Pickféle betegség és késleltetett mozgásrendezettségi zavar vagy retardált mozgászavar kezelésére is használhatók.
Abban az esetben, ha a találmány szerinti vegyületeket gyógyszerkészítmények hatóanyagaként hsználjuk a fenti betegségek kezelésére, azokat orálisan vagy parenterálisan alkalmazhatjuk. Általában a fenti vegyületeket parenterálisan alkalmazzuk, injekciók - például intravénás, szubkután és intramuszkuláris injekciók kúpok vagy nyelv alatti tabletták formájában. A dózis erősen függ a kezelendő szimptómáktól, a kezelendő alany korától, nemétől, testtömegétől és érzékenységétől, az alkalmazás módjától, az alkalmazás idejétől és az alkalmazások közötti időtartamtól, és a gyógyászati készítmények tulajdonságaitól, elkészítési módjától és fajtájától, valamint az adott hatóanyagtól stb., így a dózisok tekintetében nincs különösebb korlátozás. A
HU 211 144 A9 találmány szerinti vegyületeket rendszerint 0,1— 300 mg, előnyösen 1-100 mg/nap dózisban adjuk felnőtteknek, rendszerint 1-4 adagban.
A gyógyászati készítményeket - amelyek például injekciók, kúpok, nyelv alatti tabletták, tabletták és kapszulák lehetnek - a gyógyszerkészítésben szokásosan használt eljárásokkal állítjuk elő.
Az injekció készítésére a hatóanyagot kívánt esetben pH-módosító anyaggal, puffeirel, szuszpendálószerrel, szolubilizálószerrel, stabilizátorral, tonizálószerrel, konzerválószerrel összekeverjük, majd intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris injekciós készítménnyé alakítjuk a szokásos módon. Szükség esetén liofilizálhatjuk is ezeket a készítményeket, szintén a szokásos módon.
Szuszpendálószerként például metil-cellulózt, poliszorbát 80-at, hidroxi-etil-cellulózt, akácmézgát, porított tragantgyantát, nátrium-karboxi-memtil-cellulózt és poli(oxi-etilén)-szorbitán-monolaurátot használhatunk.
Szolubilizálószerként például poli(oxi-etilén)-t, hidrogénezett ricinusolajat, poliszorbát 80-at, nikotinamidot, poli(oxi-etilén)-szorbitán-monolaurátot, makrogolt, és ricinusolaj-zsírsav etil-észterét használhatjuk.
Stabilizálószerként például nátrium-szulfitot, nátrium-metaszulfitot és étert; konzerválószerként például metil-p-hidroxi-benzoátot, etil-p-hidroxi-benzoátot, szorbinsaval, fenolt, krezolt és klór-krezolt használhatunk.
A találmány szerinti eljárást közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példákkal ismertetjük.
Az alábbi példákban az összes NMR-érték a vegyületek szabad formában mért értékeit jelentik.
1. példa i-Benzil-4-f2-í( l-indanon)-2-il]-etilj-piperidinMdmgén-klorid
U_l W
0,37 g l-benzil-4-(2-[(l-indanon)-2-il]-etil)-piperidint 10 ml metanolban oldunk, majd hozzáadunk 0.1 g 5% fémet tartalmazó szénhordozós ródiumkatalizátort. Az elegyet szobahőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson 24 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, és a szűrletet vákuumban koncentráljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 200:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel végezzük. Az eluátumot vákuumban koncentráljuk, és a maradékot metilén-kloridban oldjuk. A kapott oldathoz 10%-os etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatot adunk, majd vákuumban koncentráljuk. A kapott kristályokat metanol és IPE elegyéből átkristályosítva 0,33 g (80%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 224-225 ’C.
Elemanalízis eredmények a C23H27NO HCI összegképlet alapján;
számított: C 74,68% H 7,63% N 3,79%, talált: C 74,66% H 7,65% N 3,77%.
2. példa l-Benzil-4-l2-[(]-indanon)-2-ilidén]-elilidén/-piperidin-hidrogén-klorid
0,32 g 60%-os nátrium-hidridet hexánnal mosunk, és 10 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá. Az oldathoz 0 ’C-on cseppenként hozzáadjuk 2,12 g dietil-l-indanon-2-il-foszfonát 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keveijük, majd ismét 0 °C-ra hűtjük, és hozzáadjuk 3,43 g l-benzil-4-piperidinacetaldehid 10 ml dimetil-formamiddal készült oldalát. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül, majd 50 °C-on szintén 2 órán keresztül keverjük, és ezután 2 órán át visszafolyatő hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyhez metanolt és 20%-os kénsavat adunk 0 C-on. 10 perccel a beadagolás után a reakcióelegyet vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 500:1 arányú metilén-ídorid/metanol eleggyel végezzük. Az eluátumot vákuumban koncentráljuk, és a maradékot metilén-kloridban oldjuk. A kapott oldathoz 10%-os etilacetátos hidrogén-klorid-oldatot adunk, majd vákuumban koncentráljuk.
0,78 g (27%) cím szerinti vegyületet kapunk. 1,37 g dietil-l-indanon-2-il-foszfonátot szintén visszanyerünk.
A kapott vegyület összegképlete: C^H^NO HCI 'H-NMR-spektrum (CDCI3) δ: 1,10-2,13 (7H, m);
2,26 (2H, t); 2,88 (2H, széles d); 3,48 (2H, s),
6,72-7,07 (2H, m); 7,30 (5H, s); 7,10-8,00 (5H, m).
3. példa
1-Benzil-4-piperidinkarbaldehid g metoxi-metilén-trifenil-foszfónium-kloridot 200 ml vízmentes éterben szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz cseppenként 1,6 mol/1 koncentrációjú, hexános nbutil-lítium-oldatot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük, majd 0 ’C-ra lehűtjük. Ezután hozzáadunk 14,35 g 1-benzil-4-piperidon 30 ml vízmentes éterrel készült oldatát. Az elegyet szobahő15
HU 211 144 A9 mérsékleten 3 órán keresztül keverjük, majd az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk, A szűrletet vákuumban koncentráljuk. A kapott koncentrátumot éterben oldjuk, és 1 n hidrogén-klorid-oldattal extraháljuk. Az extraktum pH-ját vizes nátrium-hidroxid-oldattal 12-re állítjuk. A kapott elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát felett szántjuk, és vákuumban koncentráljuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. 5,50 g olajat kapunk, a hozam 33%.
A kapott olajat 40 ml metanolban felvesszük, és 40 ml 1 n hidrogén-kloridot adunk hozzá. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 3 órán keresztül melegítjük, majd vákuumban koncentráljuk. A maradékot vízben oldjuk. Az oldat pH-ját vizes nátrium-hidroxid-oldattal 12-re állítjuk, és az oldatot metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az extraktumot ezután vákuumban koncentráljuk, és a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk. 2,77 g kívánt vegyületet kapunk, a hozam 54%. Az analízis eredmények szerint a vegyület összegképlete: C|3H)7NO. Ή-NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,40-2,40 (7H, m);
2,78 (2H, széles t); 3,45 (2H, s); 7,20 (5H, s); 9,51 (IH, d).
A vegyületet (1) R. A. Kuroyan, A. I. Markosyan, G. M. Snkhchyan és S. A. Vartangan [Arm. Kim. Zh., 36 (9), 614-617 (1983)1 és (2) B. Hermans és P. Van Daele [Ind. Chim. Belge, 32, 64-65 (1967)] eljárása szerint is előállíthatjuk.
l-Benzil-4-[(5,6-dimetoxi-l-indanon-2-ilidén)-met
Ilidén j-piperidin-hidmgén-klorid
Ezt a reakciót argonatmoszférában játszatjuk le.
2.05 ml diizopropil-amint adunk 10 ml vízmentes tétTÓÓnC-O
CKjO rahidrofuránhoz, majd az elegyhez 9,12 ml 1,6 mol/1 koncentrációjú hexános n-bulil-lítium-oldatot adunk 0 °C-on. Az elegyet 0 °C-on, 10 percen keresztül keverjük, majd -78 C-ra hűtjük, és hozzáadjuk 2,55 g 5,6-dimetoxi-l-indanon 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd hozzáadunk 2,31 ml hexametilfoszforsav-amidot. A reakcióelegyet -78 °C-on 15 percen keresztül keverjük, és hozzáadjuk 2,70 g l-benzil-4-piperidinkarbaldehid 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegy hőmérsékletét fokozatosan szobahőmérsékletre emeljük, majd 2 órán keresztül keverjük. Az elegyhez 1%-os vizes ammónium-kloridoldatot adunk, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves fázisokat egyesítjük. Az egyesített szerves fázisokat telített sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felen szántjuk, és vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 500:1-100:1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel vé5 gezzük. Az eluátumot vákuumban koncentráljuk, és a maradékot metilén-kloridban oldjuk. A kapott oldathoz 10%-os etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatot adunk, majd vákuumban koncentráljuk. A kapott kristályokat metanol és IPE elegyéből kristályosítva 3,40 g (62%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek fizikai tulajdonságai az alábbiak.
Olvadáspont: 237-238 ’C (bomlás közben); Elemanalízis eredmények a C24H7NO3HCl összegképlet alapján:
számított: C 69,64% H6,82% N 3,38%;
talált: C 69,51% H 6,78% N3,30%.
4. példa l-Benzil-4-l(5,6-dimetoxi-l-indanon-2-H)-metil]20 piperidin-hidrogén-klorid
0,4 g l-benzil-4-[(5,6-dimetoxi-l-indanon-2-ilidén)metilidénj-piperidint 16 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd hozzáadunk 0,04 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort. Az elegyet szobahőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson 6 órán keresztül hidrogé35 nézzük. A katalizátort leszűrjük, és a szűrletet vákuumban koncentráljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 50:1 arányú metilénklorid/metanol eleggyel végezzük. Az eluátumot vákuumban koncentráljuk, és a maradékot metilén-kloridban oldjuk. A kapott oldathoz 10%-os etil-acetátos hidrogénklorid-oldatot adunk, majd vákuumban koncentráljuk. A kapott kristályokat metanol/IPE elegyből átkristályosítjuk. 0,36 g (82%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek tulajdonságai az alábbiak.
Olvadáspont: 211-212 ”C (bomlás közben);
Elemanalízis eredmények a C24H29NO3 HC1 öszszegképlet alapján:
számított: C 69,30% H 7,27% N 3,37%;
talált: C 69,33% H7,15% N 3,22%.
5. példa
2-[4'-( r-Benzil-piperidil)-etil]-2,3-dihidro-l-oxipirmlol3,4-bjpiridin-di(hidrogén klorid)
HU 211 144 A9
12,6 g 2-(hidroxi-metil)-nikotinsav-laktont és 40 g 4[(2-amino-etil)-benzil]-piperazint leforrasztott csőben 200 °C-on, 7 órán keresztül keverünk. Ezután a reakcióelegyet szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk, és a tisztított terméket hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk a szokásos módon. 6,37 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 143,5-145 °C;
Elemanalízis eredmények a C21H25N3O'2'HC1 összegképlet alapján:
számított: C 61,77% H6,66% N 10,29%;
talált: C 61,49% H 6,68% N9,98%.
6. példa
2-[4'-(Γ-BenziTpiperidil)-etil}-2,3-dihidro-5,6-dimetoxi-oxipirrolof 3,4-b jbenzol-hidrogén-klorid
dattal extraháljuk, és metilén-kloriddal mossuk. A vizes fázis pH-ját nátrium-karbonáttal 10-re állítjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert váku5 umban ledesztilláljuk. 28,8 g 1 -benzil-4-[N-(o-nitro-benzil)-etil]-piperidint kapunk.
A kapott vegyületet 100 ml metanolban oldjuk, és 3 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátor (vizes) jelenlétében, 4 kg/cm2 (3,92x105 Pa) nyomáson hidrogénezzük. 25,6 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Összegképlet: C2]H29N3;
Ή-NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,0-2,1 (9H, m); 2,64 (2H, t); 2,90 (2H, m); 3,47 (2H, s); 6,65 (2H, m);
7,02 (2H, m); 7,30 (5H, s).
8. példa
3-l2-(l-Benzil-4-piperidil)-elil]-2-( lH,3H)-kinazolinon
0,5 g 2,3-dihidro-5,6-dimetoxi-oxipirrolo[3,4bjbenzolt katalitikus mennyiségű kálium-jodiddal együtt dimetil-formamidban oldunk. A kapott oldathoz hűtés és keverés közben hozzáadunk 0,21 g 60%-os nátrium-hidridet. Ezután hozzáadunk 1 g 2,3-dihidro5,6-dimetoxi-oxipirrolo[3,4-b]benzolt, és az elegyet 80 °C-on, 4 órán keresztül keverjük. A keverés befejezésével az elegyhez vizet adunk, majd kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, ily módon olajos anyagként kapjuk a kívánt vegyületet. A hidrogén-klorid-sót a szokásos módon állítjuk elő. 0,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, krémszínű kristályok formájában.
Összegképlet: C24H30N2O3-2HCI; ’H-NMR-spektrum (CDC1,) δ: 1,12-3,4 (9H, m);
2,72-3,00 (2H, m); 3,48 (2H, s); 3,62 (2H, t); 3,95 (6H, s); 4,26 (2H, s); 6,90 (IH, s); 7,28 (6H, s).
7. példa
4-[N-(o-Amino-benzil)-etil]-]-benzil-piperidin
CC
CHjNHCHjCHj g 2-nitro-benzaldehidet 21,4 g l-benzil-4-(aminoetilj-piperidínt és 100 ml metanolt nitrogénáramban, szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverünk. A kapott reakcióelegyet jéggel lehűtjük, és cseppenként hozzáadjuk 16 g nátrium-bór-hidrid 30 ml metanollal készült oldatát. A reakciót szobahőmérsékleten 1 órán keresztül hagyjuk lejátszódni. A reakcióelegyet vízbe öntjük, metil-kloriddal extraháljuk, majd háromszor 150 ml 10%-os sósavol55 o X
25,6 g 4-[N-(o-amino-benzil)-etil]-l-benzil-piperidint, 15 g l,l'-karbonil-diimidazolt és 100 ml metanolt 12 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralunk. A reakció befejeztével a reakcióelegyet vízbe öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 5% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal végezzük. A terméket etil-acetátból kétszer átkristályosítjuk. 3,0 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Összegképlet: C22H27N3O;
’H-NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,0-2,1 (9H, m); 2.73,0 (2H, m); 3,2-3,6 (4H, m); 4,4 (2H, s); 6,5-7,4 (8H, m);7,75(lH, s).
9. példa
-!4'-( r-Benzil-piperidil)-etil]-l ,2,3,4-tetrahidro4-metil-5H-J,4-benzodiazepin-2-on-di( hidrogénklorid)
JHO
0,35 g nátrium-hidridet 0,5 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk. A szuszpenziót jeges hűtés közben keverjük, és cseppenként hozzáadjuk 0,52 g 1,2,3,4-tetrahidro-4-metil-5H-l,4-benzodiazepin-2-on 3 ml dimetilformamiddal készült oldatát, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük. Cseppenként hozzáadjuk 0,81 g N-benzil-4-(2-klór-metil)-piperi17
HU 211 144 A9 din-hidrogén-klorid 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, és az elegyet 60-70 °C-on 7 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az 5 oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. A tisztított termék hidrogén-klorid sóját a szokásos módon állítjuk elő. 0,17 g cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga, amorf anyag formájában, a hozam 13,5%. 10
Összegképlet: C24H3]N3O-2HC1;
Ή-NMR-spektrum (CDCl3) δ: 1,25-2,02 (9H, m);
2,52 (3H, s); 2,79-2,95 (2H, széles d); 3,10 (2H, s);
3,48 (2H, s); 3,54 (2H, s); 3,91 (2H, széles t); 7,14-7,45 (9H, m). 15
10. példa
-/4'-t l'-Benzil-piperidití-etil]-1,2,3,4-ieirahidro5H-1 -benzazepin-2-on-hidrogén-klorid
H—CH
det adunk. A reakcióelegyet 60 C-on 1 órán keresztül keverjük, hozzáadunk 0,7 g l-benzil-4-(klór-etil)-piperidint, és a reakciót további 3,5 órán keresztül hagyjuk lejátszódni.
A reakcióelegyet 20 ml vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, telített sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk.
A maradékot szilikagélen oszlopkromalográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 5% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal végezzük. 0,6 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Összegképlet: C29H32N2O HCl;
Ή-NMR-spektrum (CDCI3) δ: 1,1-2,2 (9H, m); 3,74,1 (4H, m); 4,15-4,5 (2H, m); 4,46 (2H, s); 6,87,4(13H,m).
12. példa
I0-[4'-(l‘-Benzil-piperidil)-elilj-I0,ll-dthidm-5metil-5H-dibenzo[b,e] fi,4]diazepin-l 1-on-hidrogén-klorid
J«3 25
0,27 g nátrium-hidridet 0,5 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk. A szuszpenziót jeges hűtés közben keverjük. Cseppenként hozzáadjuk 0,60 g 1,2,3,4-tetrahidro-5H-l-benzazepin-2-on 4 ml dimetil-formamiddal ké- 30 szült oldatát. A reakcióelegyet 60 °C-on, 15 percen keresztül melegítjük, majd jéggel lehűtjük. Hozzáadunk 1.02 g N-benzil-4-(2-klór-metil)-piperidin-hidrogén-kloridot és az elegyet 60 °C-on 3,5 órán keresztül keverjük.
A reakcióelegyet állni hagyjuk, és a lehűlt elegyet jeges 35 vízbe öntjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. A tisztított terméket szokásos módon hid- 40 rogén-klorid-sóvá alakítjuk. 1,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 94,8%.
Összegképlet: C24H30N2OHC1;
'H-NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,20-1,92 (11H, m);
2,20-2,24 (4H. széles s); 2,60-2,88 (4H, m); 3,44 45 (2H, s); 7,12-7,24 (9H, m).
11. példa
N-[4-(!'-Benzil-piperidil)-elill-5,6,Il,12-tetrahidro-dibenzo[b,f}azocin-6-on-hidrogén-klorid 50
N-CHj
0,25 g nátrium-hidridet dimetil-formamidban szuszpendálunk. A szuszpenziót jeges hűtés közben keverjük. Cseppenként hozzáadjuk 0,58 g 10,ll-dihidro-5-meiil5H-dibenzo[b,e]-[l,4]diazepin-l 1-on 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. Az elegyet 40-50 ‘C-on, 20 percen keresztül keverjük, majd jéggel lehűtjük. Hozzáadunk 0,71 g 4-(amino-etil)-l-benzil-piperidint. és az elegyet 45-55 C-on 6 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist telített sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. A tisztított terméket szokásos módon hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk. 0,78 g cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga amorf anyag formájában, a hozam 65,4%.
Összegképlet: C28H3|N3O-2HCI; 'H-NMR-spektrum(CDCÍ3) δ: 1,20-1,91 (11H, m);
2,60-3,00 (2H, széles s); 3,22 (3H, s); 3,41 (2H, s);
6,87-7.08 (3H, m); 7,08 (9H, m); 7,64 (IH, dd).
O0O ml dimetil-formamidhoz 2,24 g 5,6,11,12-tetrahidro-benzo[b,f]azocin-6-ont és 60%-os nátrium-hidri55
13. példa lzopropil-3-/[ 4'-( Γ-benzil-piperidil )-propionil ]amino)-pirazin-2-karboxilát-hidrogén-klorid u
Cl
COOCH Z \
CHj CH»
HU 211 144 A9
200 ml izopropil-alkoholhoz 18 g 2,3-pirazinkarbonsavanhidridet adunk, és az elegyet 1 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az alkoholt ledeszülláljuk. A kapott szilárd anyagot tetrahidrofuránban oldjuk, és hozzáadunk 30,6 g 4-[(2-amino-etil)benzilj-piperidint és 21 g 1-hidroxi-benzotriazolt. A reakcióelegyet hűtés közben keverjük, és hozzáadunk 29,7 g diciklohexil-karbodiimidet, majd a reakciót szobahőmérsékleten, egy éjszakán keresztül hagyjuk lejátszódni. A reakcióelegyet leszűrjük, és a tetrahidrofuránt a szűrletből ledesztilláljuk, majd metilén-kloridot adunk a maradékhoz. Az elegyet telftett vizes káliumkarbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. A kapott kristályos anyagot éter/hexán elegyéből átkristályosítjuk. 8,81 g kívánt vegyületet kapunk, fehér, kristályos anyagként. A hidrogén-klorid-sót a szokásos módon állítjuk elő.
Elemanalízis eredmények a C23H30N4OJ HCl'/2 H2O összegképlet alapján:
számított: C 60.58% H 7,07% N 12,29%;
talált: C 60,54% H 7,00% N 12,29%.
14. példa
N-{4'-[ r-(p-Wdroxi-benzil)-piperidil]-etil/-2-kinoxalinkarbonsav-amid-hidrogén-klorid
CNHCHjCHj-/ ' N-CHrf /
Ct.7 g 2-kinoxaloil-kloridot adunk szobahőmérsékleten 4,6 g 1 -benzil-4-(amino-etil)-piperidin, 50 ml piridin és 4-(dimetil-amino)-piridin kevert elegyéhez, majd a reakciót 3 órán keresztül hagyjuk lejátszódni. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 5% metanolt tartalmazó diklór-metánnal végezzük. A terméket etil-acetátból átkristályosítjuk. 3,0 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Összegképlet: C2,H28N4O2HC1; ‘H-NMR-spektrum (CDCl,)’δ: 1,16-2,20 (9H, m);
2,76-3,04 (2H, m); 3,49 (2H, s); 3,48-3,68 (2H, t);
7,13-7,40 (5H, m); 7,70-8,26 (4H, m); 9,64 (1H, s).
16. példa
J-BenziI-4-(N'-fenil-anűno-etil)-piperidin
2~OH.Xa
N
g 2-kinoxalinkarbonsav-kloridot tetrahidrofuránban, szobahőmérsékleten 2,52 g l-(p-metoxi-benzilj-4-piperidil-etánaminnal reagáltatunk 2 g trietilamin jelenlétében. A reakcióelegyet ezután a szokásos módon feldolgozzuk, és a terméket oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. 2,5 g N-{4'-[T-(p-metoxi-benzil)-4-piperidil]-etil}-2-kinoxalinkarbonsavamidot kapunk.
A kapott vegyületet 1 g metilén-kloridban oldjuk, és bór-tribromiddal reagáltatva demeiilezzük. A terméket oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. 0,3 g terméket kapunk. A hidrogén-klorid-sót szokásos módon állítjuk elő. 0,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, krémszínű kristályok formájában.
Összegképlet: C23H26N4O2HCI; 'H-NMR-spektrum (CDCl,) δ: 1,08-1,92 (9H, m);
2,84-3,18 (2H, m); 3,24-3,64 (2H, m); 3,52 (2H, s); 6,60 (2H, d); 7,05 (2H, d); 7,17 (2H, s); 7,648,14 (4H,m); 9,53 (1H, m).
15. példa
N-[4'-(r-Benzil-piperidil)-etil]-2-kinoxalinkarbonsav-amid g 4-(N-benzoil-piperidil)-acetát, 8 ml tionil-klorid és 20 ml benzol elegyét 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk.
A maradékot 20 ml tetrahidrofuránban oldjuk. A kapott oldatot cseppenként hozzáadjuk 1,86 g anilin, 10 g trietil-amin és 30 ml tetrahidrofurán elegyéhez, miközben az elegyet jéggel hűtjük és keverjük, majd a reakciót szobahőmérsékleten körülbelül 1) órán keresztül hagyjuk lejátszódni. A reakcióelegyet vízbe öntjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk, és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 5% metanolt tartalmazó metilénkloriddal végezzük. 0,9 g 4-(N-benzoil-piperidil)-acetanilidet kapunk.
0,9 g 4-(N-benzoil-piperidil)-acetanilidet 10 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz hűtés és keverés közben cseppenként hozzáadunk 0,38 g lítium-alumínium-hidridet 30 ml tetrahidrofuránban. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 1 órán keresztül forraljuk. A reakció befejeződése után az elegyhez vizet adunk. A kapott csapadékot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet
HU 211 144 A9 etil-aceláttal extraháljuk, telített sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 0,7 g l-benzil-4(N'-fenil -ami no-etil )-piperid int kapunk.
Összegképlet: C20H26N2;
H-NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,0-2,2 (9H, m); 2,85 (2H, m); 3,10 (2H, t); 3,44 (2H, s); 3,7 (IH, széles s); 6,4-6,8 (3H, m); 7,0-7,4 (7H, m).
17. példa
N-[4'-(r-Benzil-piperidil)-etil]-acetanilld kloriddal végezzük. A hidrogén-klorid-sót a szokásos módon állítjuk elő, így 0,9 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Összegképlet: C3IH35N2O3F HC1;
Ή-NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,1-2,1 (9H, m); 2,73,0 (2H, széles d); 3,51 (2H, s); 3,83 (8H, m); 6,1-6,4 (4H, m); 6,9-7,8 (10H, m).
19. példa
N-{4'-( l'-Benzil-piperidil )-etil]-N -fenil-nikotin amid-di(hidrogén-klorid)
CHjCNCHjCHj ó
ΟΌ
N OJCHjCHi—( N-CHi—Z \
MO
0,4 g acetil-kloridot adunk cseppenként 0,7 g 1benzil-4-(N'-fenil-amino-etil)-piperidin, 2,0 g trietilamin és 20 ml tetrahidrofurán jéggel hűtött és kevert elegyéhez.
A reakciót szobahőmérsékleten 3 órán keresztül hagyjuk végbemenni, majd 20 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 5% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal végezzük. Cím szerinti vegyületet kapunk.
Összegképlet; C23H28N2O;
Ή-NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,0-2,1 (12H, m); 2,63,0 (2H, m); 3.39 (2H, s); 3,67 (2H, t); 6,9-7,5 (10H. m).
0,70 g N-[4'-(l'-benzil-piperidil)-etil]-anilint és katalitikus mennyiségű 4-(N,N-dimetil-amino)-piridint 30 ml piridinben oldunk. A kapott oldatot jeges hűtés közben keverjük. Hozzáadunk 0,85 g izonikotinoilkloridot, majd 3,5 órán keresztül keverjük. Az oldó25 szert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk. A tisztított terméket szokásos módon di(hidrogén-klorid)-sóvá alakítjuk. 0,75 g cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga, amorf anyag formájában, a hozam 73,0%.
Összegképlet: C26H29N3O-2HC1;
Ή-NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,13-2,01 (9H, m);
2.81 (2H, széles d); 3,44 (2H, s); 3,88 (2H, széles t); 6,84-7,26 (12H, m); 8,31 (2H,d).
20. példa
4-(I-Benzil-piperidil)-propánaniltd-hidrogén-klorid
18. példa
N-(3',5'-Dimetoxi-fenil)-N-[4'-(r-benzil-piperidil)etilj-4-fluor-ciimáinamid-hidrogén-klorid oHHCCHjCHi .Ha
ΓΛ ? _T^ J~\
F—f J— CHmCHCNCHjCHj—< N~CHj—f 5J
Zx.
CHjO
OCH}
1,0 g l-benzil-4-[N'-(3',5'-dimetoxi-fenil)-aminoetil]-piperidin, 2,0 g trietil-amin és 20 ml tetrahidrofurán elegyéhez jeges hűtés és keverés közben 0,51 g p-fluor-cinnamoil-kloridot adunk. A reakciót szobahőmérsékleten 2 órán keresztül hagyjuk lejátszódni. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk. telített sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk.
A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 5% metanolt tartalmazó metilén0,5 g anilint és 1 g trietil-amint tetrahidrofuránban ol45 dunk. A kapott oldathoz keverés közben 1 g 4-(l-benzilpiperidilj-propionil-kloridot adunk, majd a reakciót szobahőmérsékleten, 5 órán keresztül hagyjuk lejátszódni. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékhoz metilén-kloridot adunk. A kapott oldatot vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert újra ledesztilláljuk, és amaradékot szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk. A tiszta terméket olajos anyag formájában kapjuk, és a szokásos módon hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk. 0,14 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér kristályok formájában.
Olvadáspont: 197,5-198 °C;
Elemanalízis eredmények a C21H26N2C-HC1 öszszegképlet alapján:
számított: C 70,28% H 7,58% N7,81%;
talált: C 70,50% H 7,58% N 7,83%.
HU 211 144 A9
21. példa
N-l 3'-( r-Benzil-pirrolidinil)-metil]-benzamid-hidmgén-klorid
CNHCH]—N-CHj—f
0,74 g benzil-kloridot 1 g 3-(2'-amino-metil)-benzil-pirrolidinnel reagáltatunk 1,5 g trietil-amin jelenlétében, tetrahidrofuránban, szobahőmérsékleten, a reakcióelegy keverése közben. A reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozva és oszlopkromatográfiás eljárással tisztítva 0,32 g kívánt vegyületet kapunk. A hidrogénklorid-sót a szokásos módon állítjuk elő.
Összegképlet: C|9H22N2OHC1;
’H-NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,48-3,08 (7H, m);
3.44 (2H. d); 3,62 (2H, d); 7,04-7,88 (10H, m).
22. példa
4-[4'-(N-Benzil)-piperidil]-3-hidroxi-p-metoxi-butimfenon
ml diizopropil-amint adunk 7 ml tetrahidrofuránhoz, nitrogénáramban. Hozzáadunk 7,6 ml 1,6 mol/1 koncentrációjú hexános n-butil-lítium-oldatot 0 C-on. Az elegyet 10 percen keresztül keverjük, majd -78 ”C-ra hűtjük. Hozzáadjuk 1,65 g p-metoxiacetofenon 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, és a reakcióelegyet 20 percen keresztül keverjük. Ezután hozzáadunk 2,4 g l-benzil-4-piperidinkarbaldehidet 10 ml tetrahidrofuránban, és az elegyet 10 percen keresztül keverjük. A reakcióelegyhez 1%-os vizes ammónium-klorid-oldatot adunk, majd metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az eluálást 5% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal végezzük. 2,0 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Összegképlet: C23H29NO3;
’H-NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,0-2,2 (9H, m); 2,63.4 (5H, m); 3,43 (2H, s); 3,81 (3H, s); 4,1 (1H);
6,83 (2H, d); 7,17 (5H, s); 7,82 (2H, d).
23. példa
4-[4'-(N-Benzil)-piperidil]-p-metoxi-butirofenonbidrogén-kloiid
0,54 g 4-[4'-(N-benzil)-piperidil]-3-hidroxi-p-me10 toxi-butirofenon, 0,1 g p-toluolszulfonsav és 30 ml toluol elegyét 5 órán keresztül Dean-Stark-kondenzátorral ellátott visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakció befejezése után a reakcióelegyet vizes kálium-karbonát-oldatba öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 5% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal végezzük. 0,45 g l-benzil-4-[4-(p-metoxi-fenil)-4-oxo-butil]-piperidint kapunk.
A kapott vegyületet 20 ml metanolban oldjuk, és 40 mg 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort (vízmentes) adunk hozzá, majd a hidrogénezést szobahőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson
1,5 órán keresztül elvégezzük. Az oldhatatlan anyagokat leszűrjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A terméket a szokásos módon hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk. A hidrogén-klorid sót metanol és IPE elegyéből átkristályosítva 0,2 g cím szerinti vegyületet ka30 púnk.
Összegképlet: C22H29NO2 HCI;
’H-NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,4-2,3 (11H. m); 2.42,7 (2H, m); 2,95 (2H, t); 3,55 (2H, s); 3,87 (3H, s); 6,93 (2H, d); 7,1-7,5 (5H, m); 7,94 (2H, d).
24. példa
N-l4'-(l'-benzil-piperidil)-etil]-3-fitránkarbonsavamid-hidrogén-klorid .CNHCHjCHj—Z ' N-CHj—/ o
1,64 g 4-(2-amino-etil)-l-benzil-piperidint és
2,67 g kálium-karbonátot adunk 40 ml kloroform és 40 ml víz elegyéhez. Az elegyet jeges hűtés közben 1 órán keresztül keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, telített sóoldattal mossuk, és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesz55 tilláljuk, és a maradékot szilikagél-oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A termék hidrogén-klorid-sóját a szokásos módon állítjuk elő. 1,60 g cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga, amorf anyag formájában, a hozam 61,1%.
Összegképlet: C19H24N2O2 HCI;
HU 211 144 A9
Ή-NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,47-2,10 (9H, m);
2,81 (2H, széles d); 3,25-3,47 (4H, m); 5,80 (IH, széles s); 6,51 (IH, dd-je); 7,15-7,19 (6H, m); 7,82 (IH, dd-je).
25. példa
N-[4’-(Benzil-piperidil)-etill-benzamid ϊ
1,47 g N-(l-adamantil-metil)-4-(2-amino-etil)-piperidint és 0,73 g kálium-karbonátot adunk 15 ml kloroform és 15 ml víz elegyéhez. Az elegyet jeges hűtés közben intenzíven keverjük. Az elegyhez 0,90 g benzoil-kloridot adunk; majd szobahőmérsékleten, egy éjszakán keresztül keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel és telített sóoldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografálva tisztítjuk. A tisztított terméket benzol/n-hexán elegyből átkristályosítjuk. 1,47 g cím szerinti vegyületet kapunk, halványsárga, lemezes kristályok formájában, a hozam 72,6%.
Összegképlet: CyH^NjO;
’H-NMR-spektrum (CDC13) δ: 1,29-2,28 (27H, m);
2,72 (2H, széles sj; 3,43 (2H, q); 6,01 (IH, széles s); 7,31-7,43 (3H, m); 7,67 (IH, dd-je).
26. példa
N-Metil-N-[4'-( T-benzil-piperidil)-etil]-benzainidhidmgén-klorid sékleten 1 órán keresztül keverjük, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. A reakcióelegyet jég és víz elegyébe öntjük, kloroformmal extraháljuk, miközben kisózást végzünk, telített sóoldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Ily módon 0,60 g sárga, olajos anyagot kapunk, a hozam 47,0%.
A metilezetlenül maradt, 0,22 g kiindulási anyagot visszanyerjük (visszanyerés 15,2%). A kapott olajos anyag hidrogén-klorid-sóját a szokásos módon állítjuk elő.
0,52 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga, amorf anyag formájában, a hozam 37,6%.
Összegképlet: C26H38N2O HCl;
Ή-NMR-spektrum (CDCl,) δ: 0,92-3,60 (63H, m);
7,29 (5H, s).
27. példa
N-(4'-ll'-(Ciklohexil-metil)-piperidil]-etilj-N-melil-benzamid-hidrogén-klorid
CNCHjCHt
CHj
N—CHj
0,18 g nátrium-hidridet 2 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk. A szuszpenziót jeges hűtés közben keverjük. Az elegyhez cseppenként hozzáadjuk 1,45 g N-[4'-( l'-benzil-piperidil)-etil]-benzamid 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatál. Az elegyel szobahőmér0,6 g N-metil-N-(4'-piperidil-etil)-benzamid, 1,2 g ciklohexil-bromid, 2,0 g nátrium-hidrogén-karbonát és 30 ml metil-etil-keton elegyét 7 órán keresztül visszafolyaló hűtő alatt forraljuk. A reakció befejezése után a reakcióelegyhez vizet adunk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 5% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal végezzük. 0,3 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Összegképlet: C22HMN2OHC1;
Ή-NMR-speklrum (CDCI3) δ: 0,8-1,1 (20H, m); 1.11,6 (4H, m); 1,8-2,6 (5H, m); 7,4 (5H, s).
28-177. példa
Az 1-27. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a 4-8. táblázatban felsorolt vegyületeket is.
4. táblázol
Példa száma Szerkezeti képlet Fizikai-kémiai állandók (olvadáspont, elemanalízis, NMR stb.)
28. op. (’C): 247-248 (bomlás); elemanalízis: C23H27NO3 HCl számított: C 68,73% H 7,02% N 3,48%; talált: C 68,70% H 6,99% N 3,35%
29. op. CC): 196-197: elemanalízis: C22H25NO HCl; számított: C 74,24% H 7,36% N 3,94%, talált: C 74,25% H 7,56% N 3,80%
HU 211 144 A9
Példa száma Szerkezeti képlet Fizikai-kémiai állandók (olvadáspont, elemanalízis, NMR stb.)
30. op. (’C): 203-204 (bomlás); elemanalízis: C23H27NO2HCI; számított; C 71,58% H 7,31% N 3,63%; talált: C 71,58% H 7,25% N 3,65%
31. 'H-NMR (CDCI3) 8: 1,10-3,40 (14H, m); 3,48 (2H, s); 3,81 (3H, s); 3,85 (3H, s); 3,85 (3H, s); 6,25 (IH, bs); 6,42 <1H, bs); 7,25 (5H, s); összegképlet: C24H29NO3HCI
32. auo 'H-NMR (CDCI3) δ: 1,05-3,40 (14H, m); 3,45 (2H, s); 3,80 (3H, s); 3,85 (3H, s); 6,75 (2H, ABq); 7,22 (5H,s); összegképlet: C24H29NO3 HCI
33. op. CC): 201-202 (bomlás); elemanalízis: C25H31NO3 HCI; számított: C 69,83% H 7,50% N 3,26%; talált: C 69,13% H 7,42% N 3,31%; 1/5 H2O C 69,25% H 7,53% N 3,23%
34. χώ=<“Ο 1 H-NMR (CDCI3) δ: 1,10-3,40 (11H, m); 3,50 (2H, s); 3,85 (3H, s); 3,93 (3H, s); 4,25 (IH, bs); 6,81 (IH.s); 7.07GH, s); 7,22 (5H, s); összegképlet: C23H27NO4
35. i op. (’C): 225-226; elemanalízis: C23H25NO3 HCI; számított: C 69,08% H 6,55% N 3.50%; talált: C 68,78% H 6,43% N 3,50%
36. θώχ3°·^θ“ op. CC): 169-170; elemanalízis: C22H23NOHCI; számított: C 74,67%H 6,84% N 3,96%: talált: C 74,42% H 6,61 % N 3,76%
37. α,χώΧ3·^Ό” op. CC): 120-122: elemanalízis: C23H23NO2HCI; számított: C 71.96%H 6,83% N 3,65%; talált: C 71,84% H 6,85% N 3,46% ;
38. CHjO O TO-ó—^C”-“O” 'H-NMR (CDCI3) δ: 1,40-2,40 (7H, m): 2,90 (2H, bd); 3,48 (2H, s); 3,51 {2H. bd); 3,82 (3H, s); 3.86 (3H. s); 6.30 (IH, bd); 6.43 (IH) összegképlet: C74H27NO3 HCI
39. CHjO 0 CMjO ’H-NMR (CDClj) δ: 1,40-2,50 (7H. m); 2,86 (2H, bd); 3,50 (4H, s); 3,90 (3H, s); 3,94 (3H, s); 6,59 (IH, dt); 6,78 (2H, ABq); 7,22 (5H,s); összegképlet: C24H27NO3 HCI
40. OH , - ,-v \-CH,-^ ^.MOjCCH—CTCO.H 'H-NMR (CDClj) δ: 1,14-2,04 (14H, m); 3,49 (2H, s); 3,81 (6H, s); 4,77 (3H, dd); 6,65 (1H, d); 6,82 (1H, d); 7,23 (5H, s); összegképlet: C24H31NO3C4H4O4
41. 'H-NMR (CDClj) δ: 1,10-2,32 (9H, m); 2,90 (2H. bd); 3.52 (4H. s); 3.89 (3H, s); 3,93 (3H, s); 6,71 (1H,K);6,84 (IH, s); 7,20(IH, s);7,24 (5H, s); összegképlet: C25H29NO3 HCI
42. C—CHlCHiCH]—^~~^N—CMl—_^.HQ op. CC): 149-150; elemanalízis: C22H27NO HCI; számított: C 73,83% H 7,88% N 3,91%; talált: C 71,29% H 8,00% N 3,80%: 7/10 H2O C 71,31 % H 8,00% N 3.78%
HU 211 144 A9
Példa száma Szerkezeti képlet Fizikai-kémiai állandók (olvadáspont, elemanalízis, NMR stb.)
43. CTCH|O1»em—CH|— 'H-NMR (CDC13)8: 1,80-2,03 (13H, m): 2,80 (3H, bd); 3,42 (2H, s); 4,60 (1H, t); 7,28 (5H, s); 7,30 (5H, s); összegképlet; C22H29NO HCl
44. ogt—gtciii— ‘H-NMR (CDCI,) δ: 1,10-2,13 (7H, m); 2,26 (2H, t); 2,88 (2H, bd); 3,48 (2H, s); 6,72-7,07 (2H, m); 7,30 (5H, s); 7,10-8,00 (5H,m); összegképlet: C22H25NO HCl
45. op. CC): 176-178; elemanalízis: C21H26N2O HCl; számított: C 63,80% H 7,14% N 7,09%; talált: C 63,13% H 7,43% N 6,88%; 3/10 H2O C 62,94% H 7,19% N 6,99%
46. ni r r\ M V-CCH|aiCM|-/ H—Clh—f 7 'H-NMR (CDCI3) S: 1,05-2,15 (9H, m); 2,85 (2H, bd); 3,02 (2H, d); 3,25 (IH, bs); 3,47 (2H, s); 4,10-4,45 (IH, m); 7,21 (5H, s); 7,62 (2H összegképlet: C2]H26N2O2
47. W* CCH-CHCIIj—\-Ot|—^4110 'H-NMR (CDC13)8: 1,10-2,10 (7H, m); 2,25 (2H, bd); 2,85 (2H, bd); 3,45 (2H. bs); 6,59-7,10 (2H, m); 7,20 (5H, s); 7,56 (2H, dd); 8,67 (2H, dd); összegképlet: C71H24N2O 2HCJ
48. op. CC): 240-240,7; elemanalízis: C2oH2jN30 2HC1; számított: C 66,75% H 7,28% N 11.68%; talált: C 66,26% H 7,42% N 11.37%; 3/20 H2O C 66,25% H 7,31% N 11,59%
49. ΝΕ^ΝΜ^Η,Χ3κ''ΌΗσ 'H-NMR (CDCI,) δ: 1,80-2,24 (9H, m); 2,96 (2H, d); 3,64 (IH, m); 4,60 (IH, m); 7,20-7,58 (6H, m); 8,34 (2H. d); összegképlet: C)9H2iN3O2 HCl
50. _/ f _y í \ O]N—# 5—NHCOil—( N—Cll,—t Vtia 'H-NMR (CDCI,) δ: 1,12-2,20 |7H. m): 2,34 (2H, d): 2.74-3,02 (2H, m); 3,50 (2H, s); 7,29 (2H,s); 7,71 (2H. d): 8,20 (2H,d)
5. táblázat
Példa száma Szerkezeti képlet Fizikai-kémiai állandók (olvadáspont, elemanalízis, NMR stb.)
51. op. CC): 135-140 (bomlás); elemanalízis: C22H2sN3O 2HC1; számított: C 62,86%H 6,47% N 10,00%: talált: C 59,22% H 6,63% N 9,14%; 3/2 H2O C 59,06% H 6,76% N 9,39%.
52. 0 - t—v w~ch,cw,~^ /w~cH>~^Z^jwq H op. CC): 80-82 (bomlás); elemanalízis: C32H27N3O-2HC1; számított: C 62,56% H 6,92% N 9,95%; talált: C 60,14% H 7,313% N 9,21%; 1H2O C 60,00% H 7,09% N 9,54%
53. 'H-NMR (CDC13) δ: 1,1-2,2 (9H, m); 2.73,1 (2H, m); 3,50 (2H, s); 4,03 (2H, 1): 6,50 (lH,m); 6,9-7,9 (9H, m); 8,47 (lH,d); összegképlet: C23H26N2O HCl
HU 211 144 A9
Példa száma Szerkezeti képlet Fizikai-kémiai állandók (olvadáspont, elemanalízis, NMR stb.)
54. ’H-NMR (CDC13) δ: 1,1-2,2 (9H, m); 2,73,1 (4H, m); 3,4-3,7 (6H, m); 7,0-7,6 (8H, m);8,06(lH, m); összegképlet: C23H28N2OHC1
55. ’H-NMR (CDCl,) δ: 1,10-2,20 (11H, m); 2,27 (3H, m); 2,93 (2H, bd); 3,48-3,70 (4H, m); 7,27 (5H, s); 7,28-8,12 (4H, m); összegképlet: C24H29N3O2HC1
56. 1 Η-NMR (CDCI3) & 1,10-2,20 (9H, m); 2,93 (2H, bd); 3,40-3,65 (6H, m); 4,43 (2H, s); 7,00-7,50 (4H, m); 7,31 (5H, s); összegképlet: C2,H28N2O HCI
57. ’H-NMR (CDCI3) δ: 1,10-2,20 (9H, m); 2,22-2,97 (8H, m); 3,45 (2H, s); 3,55 (2H, s); 6,90-7,20 (4H, m); 7,20 (5H, s); összegképlet: C2,H3qN2 2HC1
58. ’H-NMR (CDCI3) δ: 1,10-2,16 (13H.m); 2,16-2,50 (2H, m); 2,87 (2H, bd); 3,03-3,43 (4H, m); 3,48 (2H, s); 7.27 (5H, s); összegképlet: C19H20N2O HCI
59. CGr^^O” CM» 'Η-NMR (CDCI3) δ: 1,10-2,10 (9H) összegképlet: C24H30N2O HCI
60. cö ’H-NMR (CDCl,) δ: 1,20-2,84 (2H. m); 3,44 (2H, s); 7,14-7,25 (9H, m); összegképlet: C25H32N2O HCI
61. JHiCHi—\-CH]—^^^.HCt ca ’H-NMR (CDCl,) δ: 1.44-1,80 (15H, m); 2,96 (2H, bs); 2,56 (2H, s); 7,08-7,40 (9H, m); összegképlet: C23H28N2O HCI
62. Ο^Η>—^-HO XV ’H-NMR (CDCl,) δ: 1,24-2,50 (5H, m); 2,18 (2H, bs); 2,54-2,88 (4H, m); 3,44 (2H, s); 3,76 (3H, s); 6,64-6,76 (2H. m); 6,99 (lH.d); 7,20 (5H, s); összegképlet: ε,,Η,,Ν,Ο, HCI
63. ^KiCHi—^~~~^>i-eMi-^ ^JIQ χν ’H-NMR (CDCI3) δ: 1,25-2,20 (15H, m); 2,58 (2H, bt); 2,86 (2H, bs); 3,48 (2H, s); 3,75 (3H, s); 6,56-6,68 (2H, m); 7,00(lH.d); 7,21 (5H,s); összegképlet: C25H32N2O2 HC1
64. <^H|CHl—^W—CH|—^.HO O> CHjCMi ’H-NMR (CDCI3) δ: 1,38-2,02 (12H, m); 2,96 (2H, d); 5,60 (2H, s); 4,94 (4H, m); 7,08-7,36 (9H, m); összegképlet: C2,H29N,O HCI
65. CHiCHi-^ ^Jtq «7' ’H-NMR (CDCI3) δ: 1,32-2,36 (15H, m): 2,84-3,02 (2H, m); 3,59 (2H, s); 4,09 (3H, s); 6,72-6,88 (2H, m); 7,20-7,44 (7H,m); összegképlet: C25H,2N2O2 HCI
HU 211 144 A9
Példa száma Szerkezeti képlet Fizikai-kémiai állandók (olvadáspont, elemanalfzis, NMR stb.)
66. ’H-NMR (CDCIj) δ: 1,10-2,10 (1 IH, m); 2,60-3,00 (4H, m); 3,45 (2H, s); 3,453,80 (IH, m); 3,86 (6H, s); 6,22 (IH, bs); 6,57 (IH, s);7,20 (5H, s); 7,46 (IH, s); összegképlet: C25H32N2O3 HCl
67. ‘H-NMR (CDCIj)δ: 1,08-2,10 (11H, m); 2,50-2,95 (4H, m); 3,01 (3H, s); 3,45 (2H, s); 3,45-3,60(IH, m); 3,85 (6H, s); 6,52(1H, s); 7,1O(1H, s); 7,20(5H, s); összegképlet: C26H34N2O3 HCl
68. o HH otp’^SX'xX^CIlr^ \-CWi-^2 ·**° ’H-NMR (CDCIJ δ: 1,02-2,12 (9H,m); 2,50-3,05 (4H, m); 3,43 (2H, s); 3,433,85 (IH, m); 3,88 (6H, s); 6,58 (IH, s); 6,50-6,82 ()H, m); 7,20 (5H, s); 7,46 (lH.s); összegképlet: C24H30N2O3 HCl
69. ocr blCH, ’H-NMR (CDCIJδ: 1,17 (3H,t); 1.102,15 (9H, m); 2,68 (2H, q): 2,89 (2H, bd); 3,14 (2H, s); 3,51 (2H, s); 3,55 (2H) összegképlet: C25H33N jO 2HC!
6. táblázat
Példa száma Szerkezeti képlet Fizikai-kémiai állandók (olvadáspont, elemanalízis, NMR stb.)
70. γ·”'Κ3”Ό Cy 0 CM. 1 H-NMR (CDCI3) δ: 1,01-2.40 (9H. m); 2,703,30(4H, m); 3,46 (3H, s); 3.54 (2H, s): 3.90-4,20 (2H, m); 6.90-8,20 (9H, m); összegképlet: C24H29N3O1 HCl
71. 0 ’H-NMR (CDCIJ δ: 1.12-2,12 (9H. m): 2,76-3,00 (2H, m); 3,50 (2H. s); 3,66 (2H, 1); 4,36 (2H, s); 7,08-7,92 (9H, m)
72. H -Τ' f T /.„c ** N ^COOClH, ’H-NMR (CDCIJ Ö: 1,08-2,16 <9H,m); 1,42 (3H, t); 2,76-3,00 (2H. m); 3,323,62 (2H, m); 3,50 (2H, m); 4,53 (q, 2H); 7,12-7,40 (5H, m); 7,48-7,72 (lH.rn); 8,58 (lH,d); 8.73 (lH,d)
73. ^CONIICIIjCM,-/ Ν-αι,-Ζ \ f T V-' N ''^‘COOCHiCHiCHiCHj ’H-NMR (CDCIj) δ: 0,95 (3H, t); 1,042,10 (13H, m); 3,68-4,00 (2H, mi; 4.28-A.60 (2H, m); 4,48 (2H, s); 5,46 (3H, t); 7,74 (5H, s); 7,48-7,72 (IH, m); 8,57 (lH,d); 8,71 (IH, d)
74. CONCN«CH»-( N-CH,—( > {* Y ' .m 1 H-NMR (CDCIJ δ: 1,00-2,06 (9H. m); 2,70-2,92 (2H, m); 3,00-3,13 (2H, m); 3,34-3,60(4H, m); 7,26 (5H, s); 8,52 (IH, d); 8,62(1 H,d); 8,91 <lH,d)
75. ___eoHeii/ai,—( n-cii,-f } í* T V? /jua N ^cooei ‘H-NMR (CDCIJ δ: 0,92-2,06 (9H. m); 1,40 (3H,t); 2,64-2,91 (2H, m); 3,12 (3H, s); 3,36-3,72 (4H, m); 4,46 (2H, q); 7,28 (5H, s); 8,73 (2H, d)
76. H _,CONHCHrClll—( N-CH,—/ \ Γ T ** H '^‘COOCH, ‘H-NMR (CDCIJ S: 1,10-2,16 (9H. m); 2,72-3,02 (2H, m); 3,10-3,62 (2H, m): 3,51 (2H, s); 4,04 (3H, s); 7,2-7,48 (5H, m); 7,48-7,80 (1H, m); 8,60 (IH, d); 8,69 (lH,d)
HU 211 144 A9
Példa száma Szerkezeti képlet Fizikai-kémiai állandók (olvadáspont, elemanalízis, NMR stb.)
77. „ * ^.eOHHCMiCMl—( M—CH!—/ \ r γ V/ \-/„a ’H-NMR (CDC13) δ: 1,04-2,28 (9H, m); 2,36 (3H, s); 3,44 (2H, s); 3,50-3,76 (2H, m); 7,12-7,25 (5H, m); 9,03 (2H, s)
78. r γ M ^CONHi ’H-NMR (CDC13) 6:0,96-2,16 (9H, m); 2,56-3/)0 (2H, m); 3,00-3,40 (2H, t); 3,44 (2H, s); 7,20 (5H, s); 8,02 (2H, s)
79. * ~-CO«HCH|CHi-/ N-CH,-/ \ ’H-NMR (CDC13) δ: 1,04-2,24 (9H, m); 2,76-3,00 (2H, m); 3,34-3,66 (2H, m); 3,50 (2H, s); 5,04-5,28 (1H, m); 7,107,36 (5H, m); 7,48-7,72 (1H, m); 8,54 (lH,d); 8,54(1 H, d)
80. ^*Ss^COtWeH,CHl-^~~^H-CH1-^ N O ’H-NMR <CDC13) δ: 1,08-2,16 (9H, m); 2,76-3,06 (2H, m); 3,24-3,68 (2H, m); 3,54 (2H, s); 7,18-7,46 (6H, m); 8,008,18 (1H, m); 8,28-8.54 (1H, m)
81. Q7 1H-NMR (CDC13) δ: 0,98-2,16 (9H, m); 2,60-3,00 (2H. m); 3,14 (3H, s); 3,32-3,72 (4H, m); 7,04-7,32 (5H, m); 7,60-7,82 (1H, m); 7,84-8,15 (2H, m); 9,05 (1H, s)
82. i „ Ϊ r\ H k-e-W-CHlCHj-í N-Otj—f ) 'jjT «'» / JMO ’H-NMR (CDCI3)Ő: 1,00-2,05 (9H. m); 2,56-3,00 (2H, m); 3,08,3,12(total 3H. each s); 3,30-3,70 (4H, m); 7,18, 7,21 (totál 5H, each s); 7,33-8,22 (6H, m)
83. OO ^-7 ’H-NMR (CDC13) δ: 1,11-2,09 (9H, m); 2,87 (2H, bd); 3,20-3,62 (4H, m); 7,22 (5H, s); 7,41-7,64 (3H, m); 8,00 (1H, dd); 8,20 (2H, s); összegképlet: C24H27N3O 2HCI
84. OftHXL op. (’C): 197,5-198,5; elemanalízis: C24H27N3O 2HC1; számított: C 64,57% H 6,55% N 9.41 %; talált: C 64,26% H 6,58% N 9,35%
85. H ^,O<HCHiCHj—/ N-CH,—/ \— OCH 3 CámT '-u- op. CC): 174-176,5; elemanalízis: C24H28N4O2 HC1; számított: C 65,37% H 6,63% N 12,71 %: talált: C 64,96% H 6,63% N 12,60%: ! 1/20 H2O C 64,97% H 6.66% N 12,63% |
7. táblázat
Példa száma Szerkezeti képlet Fizikai-kémiai állandók (olvadáspont, elemanalízis, NMR stb.)
86. - * - N-CH,-/ \ f Y V? λ—Λα N ^CONKEt ’H-NMR (CDC13) δ: 0,96-2,24 (9H, m); 1,25 (3H, t); 2,60-3,08 (2H, m); 3,44 (2H, s); 3,12-3,15 (4H,m); 7,20 (5H. s); 8,44 (2H, s)
87. 1 H-NMR (CDCI3) δ: 1,00-2,08 (9H, m); 2,70 (2H, bd); 3,04 (3H, bd); 3,40 (2H, bd); 7,17 (5H, s); 7,40-7,61 (2H, m); 7,66-7,82 (2H, m); 7,99-8,11 (2H, m); 7,83 (1H, d); összegképlet: C25H29N3O 2HC1
88. ’H-NMR (CDCl3)ő: 1,1-2,1 (9H. m); 2,73,0 (2H, m); 3,50 (2H, s); 3,90 (2H. t); 6,9-7,6 (12H, m); 8,03 (2H, d); összegképlet: C27H29N3O3HC1
HU 211 144 A9
Példa száma Szerkezeti képlet Fizikai-kémiai állandók (olvadáspont, elemanalízis, NMR stb.)
89. ’H-NMR (CDC13) δ: 1,1-2,1 (9H, m); 2,73,0 (2H, m); 3,48 (2H, s); 3,8-4,0 (2H. m); 6,6-7,4 (14H, m); összegképlet: C27H29N2OFHCI
90. ’H-NMR (CDC13) δ: 1,1-2,2 (9H, m); 2,73,0 (2H, m); 3,48 (2H, s); 3,89 (2H, m); 6,8-7.4 (15H, m): összegképlet: C27H30N2O HCI
91. ewieKj^cMjOí,—( n—chj—/ \ ύ ‘H-NMR (CDC13) δ: 1,16 (3H, t); 1,1-2,2 (9H, m); 2,7-3,0 (2H, m); 3,1-3,4 (4H. m); 3,52 (2H,s); 6,5-7,4 (10H,m); összegképlet: C22H3oN2
92. 'H-NMR (CDCI,) δ: 1,10-2.06 (9H. m); 2,82 (2H, bdj; 3,43 (2H. s); 3,58 (3H, s); 3,88 (2H, bt); 6,50 (2H, d); 6,69 (2H, d); 6,98 (5H, bs); 7,19 (5H, s); összegképlet. C2gH32N2O2
93. CTiCW«>CH|-\ ' H-CH,-Z \ - OCHt 'H-NMR (CDClj) δ: 1,78 (3H, s); 1,0-2.1 (9H, m); 2,6-43,0 (2H. m); 3.43 (2H, s); 3.75 (2H, m): 3.73 (3H, s); 6,64 (4H. dd); 7,26 (5H, s); összegképlet: C23H30N2O2 HCI
94. g /—k t—i ’H-NMR (CDCI3) δ: 1,1-2,1 <9H, tn); CMjCMCHjCM,-/ x-cm,-/ \ 1,84 (3H, s); 2,7-3,0 (2H, m); 3,44 '—1 \—/ (2H, s); 3,5-3,8 (2H, m); 3,80 (3H, s); Γ 1 6.5-6,9 (3H,m); 7,22 (6H,s); ^*'xX^och, összegképlet: C2jHj0N2O2
95. ’H-NMR (CDC13)δ: 1,16-2,16 (9H, m): / 2,68-2,98 (2H, m); 3,49 (2H. s); 3.84- 4,09 (2H, l): 6,91-7,40 (lOH.m): 8.22- L 1 8,44 (2H,m); 8,62 (1H. s) OCH)
96. —„C-N-CH)CHl-Z N-CHi-Z Λ 1 H-NMR (CDClj) δ: 1,98-2,26 (20H. m); 2.85 (2H, bdj; 3,48 (2H, s); 3,62 (2H. bt); 6,96-7,40 (9H, m); összegképlet: C27H36N2O HCI
97. CTl-í-NCHjCH,-/' H-CH,-Z \ ‘Ó 'H-NMR (CDClj) δ: 0.90-2,10 (9H, m); 2,65-2,98 (2H, m); 2,83 (3H, s); 3,47 (2H, s); 3,52-3,92 (2H, m); 7,26 (5H, s); 7,26-7,43 (5H, m); összegképlet: C2lH20N2O2S HCI
98. S / i \ eHjCHiCHCHjCHj—< N-CH|—f \ \_/ \—/ o ’H-NMR (CDClj) δ: 1.02 (3H,t): 1.102,00 (9H, m); 1,98 (2H, q); 2,80 (2H, bd); 3,43 (2H, s); 3,55-3,80 (2H, m); 6,97-7,40 (5H, m); 7,20 (5H, s); összegképlet: C2.jH30N2O HCI
99. «\ j r\ „/ \_7 /jHQ 1 H-NMR (CDClj) δ: 1,0-2,1 (9H, m); 2,18 (6H, s); 2,6-3,0 (4H, m); 3,38 (2H, s); 3,4-3,8 (2H. m); 6,9-7,5 (10H,m); összegképlet: C24H33N3O 2HC1
100. f / / \ CMiCHfOCNCHjCHj-/ N-CH,-^ J ó 'H-NMR (CDC13) δ: 1,17 (3H, t); 1,1-2,1 (9H, m); 2,6-2,9 (2H, m); 3,40 (2H, s); 3,4-3,8 (2H, m); 4,08 (2H, t); 7.19 (10H,s); összegképlet: C2jHj0N2O2 HCI
HU 211 144 A9
Példa száma Szerkezeti képlet Fizikai-kémiai állandók (olvadáspont, elemanalízis, NMR stb.)
101. CHiCNCHjCHj—/ S ’H-NMR (CDC13) δ: 1,24-1,81 (9H, m); 2,0 (3H, s); 2,82-2,96 (2H, d); 3,54 (2H, s); 3,80 (2H, m); 7,18 (2H, dd); 7,36 (5H,s); 8,7O(2H,dd); összegképlet; C2IH27N3O
102. ? J~\ CM,CHeHiCHr-( H-CH,—e > ÓL. ’H-NMR (CDC13) δ: 1,83 (3H, s); 1,0-2,2 (9H, m); 2,6-3,0 (2H, m); 3,43 (2H, s); 3,66 (3H, t); 6,8-7,4 (9H, m); összegképlet: C22H27N2OC1 HC1
103. i / t \ CHj—CHCNCHjCMj-K N—CHj—C ) X. V? \—/ ó ’H-NMR (CDC13) δ: 1,16-2,06 (9H.m); 2,83 (2H, bd); 3,47 (2H, s); 3,78 (2H, bt); 5,42 (1H, dd); 5,90 (1H, dd); 6,20 (1H, dd); 6,99-7,40(1 OH, m); összegképlet: C23H28N2O HC1
104. s J~\ CHiCHCMjCHj—ί N—CH!—C J ó F 1 Η-NMR (CDC13) δ: 1,14-2,03 (12H. m); 2,83 (2H. bd); 3,44 (2H, s); 3,64 (2H. bt); 7,00 (2H, s); 7,08 (2H, s); 7,22 (5H, s); összegképlet: C22H27FN2OHCI
105. _/ y \ CMrCNCHiCHi—/ H—CM|—} ÓL. - ’H-NMR (CDCI,) δ: 1,15-1,95 (12H, m); 2,84 (2H, bd); 3,65 (2H. s); 3,67 (2H. bt); 6,75-7,07 (3H, m); 7,23 <6H, s); összegképlet: C22H27FN2O HC1
106. ’H-NMR (CDC13) δ: 1,0-2,1 (9H, m); 2,63,0 (2H, m); 3,43 (2H, s); 3,85 (2H, m); 6,4-6,7 (3H, m); 6,9-7,3 (8H, m); 8,34 (2H,d); összegképlet: C27H3,N,O2 2HC1
i 107. '□^*0^*0-. ’H-NMR (CDC13) δ; 1,0-2,1 (9H,m);2,63,0 (2H, m); 3,41 (2H, s); 3.84 (2H, m); 6,6-7,2 (5H, m); 7,22 (5H. s); 8,37 (2H, d); összegképlet: Ci^HjsNiOFÓHCI
108. M \-CHCH<Hj—Z H-CHi-/ > V-/ \—/jko οι1ο'Α^-χΛ'οο<) ’H-NMR (CDCI,) δ: 1,0-2,1 (9H,m); 2,63,0 (2H, m); 3,43 (2H, s); 3,57 (6H, s); 3,83 (2H, m); 6.0-6,2 (3H, m); 7,0-7,4 (7H, m); 8,35 (2H, d)
109. ’H-NMR (CDCI,) δ: 1,77 (3H, s); 1,0-2,1 (9H, m); 2,32 (3H, s); 2,6-2,9 (2H, m); 3,40 (2H, s); 3,63 (2H, m); 6,7-7,3 (9H); összegképlet: C28H„N,O,HC1
110. ««o'^Xx^och, ’H-NMR (CDCI,) δ 1,85 (3H, s); 1,1-2,2 (9H, m); 2,6-Α,Ο (2H, m); 3,42 (2H, s); 3,60 (2H, m); 3,75 (6H, s); 6,20 (2H, d); 6,35 (lH,m); 7,18 (5H, s); összegképlet: C24H32N2O,HC1
111. O^hQ~-q„. OH ’H-NMR (CDCI,) δ: 1,1-2,1 (9H, m); 2,63,0 (2H, m); 3,50 (2H. s); 3,83 (2H, m); 6,58 (4H, dd); 7,04 (2H, d); 7.19 (5H,s); 8,28 (2H,d); összegképlet: C76H29N7O2 2HCI
HU 211 144 A9
Példa száma Szerkezeti képlet Fizikai-kémiai állandók (olvadáspont, elemanalízis, NMR stb.)
112. Ol ’H-NMR (CDC13) δ: 1,07-2,35 (9H, m); 2,99 (2H, bd); 3,62 (2H, s); 3,81 (2H, bt); 6,31-6,56 (3H, m); 6,84-7,11 (3H. m);7,25 (SH, s); 8,31 (2H,bs) összegképlet: C26H29N3O2 2HC1
113. OCHl —------ ’H-NMR (CDCI3) δ: 1,1-2,1 (9H, m); 2,63,0 (2H, m); 3,44 (2H, s); 3,68 (3H, m); 3,85 (2H, m); 6,78 (4H, dd); 7,02 (2H, d); 7,23 (5H, s); 8,37 (2H, d); összegképlet: C27H31N3O22HCI
114. ’H-NMR (CDCl,) S: 7,20 (11H, m); 8,05 (IH, m); 1,2-1,83 (9H,m); 2,65-2,81 <2H, d); 3,4 (2H, s); 3,90 (2H, m); 6,20-6,52 (2H, m); összegképlet: C25H29N3 2HC1
8. táblázat
Példa száma Szerkezeti képlet Fizikai-kémiai állandók (olvadáspont, elemanalízis, NMR stb.)
115. ’H-NMR (CDClrfS: 0,80-2,12 (12H, m): 2,52-3,64 (8H, m); 7,06-7,52 (10H. m)
116 ’H-NMR (CDCI3) δ; 1,08-2,10 (9H, m): 2.80-2,92 (2H, d); 3,00 (3H, s); 3,343.50 (4H, m); 3,90 (2H, s): 6.60 (2H. d); 7,21-7,28 <7H, m); összegképlet: C22H29N3O 2HC1
117, <>4γ~Ο~·Ω~ CH> ’H-NMR (CDCl,) δ: 1,0-2,1 (9H, m); 2,31 <3H. s); 2,5-3,1 (5H, m); 3,1-3.6 (4H, m); 7,0-7,4 (9H, m): összegképlet: ¢2.,^0^0 HCI
118. MOl ’H-NMR (CDCl,) δ: 1,0-2,2 (9H, m); 2.73,0 (2H, m); 3,29 (2H, m): 3,50 (2H, s); 3,81 (2H,s); 5,8(1 H.s); 7,25 (5H. s); 7,3-7,7 (3H,m); 8,03 (lH,d): összegképlet: C22H27N3O, HCI
119. ’H-NMR (CDCl,) δ: (in free íorm) 1,102,06 (I7H, m); 2,10-2,32 (3H, m); 2,96 (3H, s); 3,20-3,52 (4H, m): 4.084,16 (2H, d): 7,36-7,76 (5H, m): összegképlet: C22H34N2O HCI
120. ’H-NMR (CDCl,) δ: 1,20-2,08 <9H, m); 2,80-2,92 (2H, d); 3,12 (3H, s); 3,463,64 (4H, m); 6,42 (1H, dd); 7,00 (IH, dd); 7,26-7,45 (6H, m); összegképlet: CjoHj^jOoHCI
121. 1 Η-NMR (CDCl,) δ: 1,02-2,06 (9H, m); 2,71-3,57 (9H, m); 6,16-6,54 (2H, m); 7,10-7,55 (10H,m); összegképlet: C24H,0N2O HCI
HU 211 144 A9
Példa száma Szerkezeti képlet Fizikai-kémiai állandók (olvadáspont, elemanalízis, NMR stb.)
122. OCWHCMi—CH|—^_^HO 'H-NMR (CDC13) δ: 1,1-2,1 (7H,m); 2,83,05 (2H, m); 3,05-3,15 (2H, m); 3,49 (2H, s); 5,1 (1H, m); 7,0-7,5 (10H, m); összegképlet: C20H24N2O2HCI
123. c-w—CHlCH|-^~^w-CHiCHi— 'H-NMR (CDClj) δ: 1,00-3,08 (20H, m); 7,22 (5H, bs); 7,37 (5H, s); összegképlet: C23H30N2O HCI
124. 'H-NMR (CDCI3) δ: 1,30-2,24 (9H, m); 2,86 (2H, bd); 3,32-3,60 (4H, m); 6,08-6,28 (2H, m); 7,20-8,02 (6H, m); összegképlet: C19H24N2O2 HCI
125. O”í”'X3^O” 'H-NMR (CDCI3) δ: 1,1-2,2 (9H, m); 2,83,1 (2H, m); 3,50 (4H, s); 7,30 (10H, s); összegképlet: C20H23NO3 HCI
126. ^X^CWMCHiCHr-/ N-CH«—Γ >JW 'H-NMR (CDCI3) δ: 1,20-2,16 (9H, m); 2,64-3,0 (2H, bd); 3,46 (2H, s); 3,363,60 (2H, m); 3,80(6H, s); 5,60 (1H, bs); 6,50-6,60 (2H, d); 7,16-7,40 (6H, m): összegképlet: C23H30N2O3 HCI
127. 2Xs„o«iic»«ioij—Z w—ciir-/ \.κα 0L, 'H-NMR (CDCI3) δ: (szabad formában) 1,12-2,16 (9H, m); 2,76-3,0 (2H, bd); 3,48 (2H, s); 3,32-3,60 (2H, m); 3,92 (3H, s); 6,32-7,40 (8H, m); 8,26 (1H, bs); 14,0 (IH.s); összegképlet: CjzKs^O^ HCl
128. ? J~\ Or á-7 'H-NMR (CDCfilö: 1,1-2,2 (9H, m); 2,73,0 (2H, m); 3,1-3,4 (2H, m); 3,46 (2H, s); 4,90 (1H); 6.9-7,4 (1 OH, m): összegképlet: Cj^ié^C^HCl
129. ^^^^.QiXiHCMiOir-^ \-oii—^Jio 1 H-NMR (CDCI3) δ: 1,1-2,2 (9H, m); 2,73,0 (4H, m); 3,1-3.6 (2H, m): 3.55 (2H,s); 5,5 (1H); 7,30 (10H, s); összegképlet: C22H28N2O HCI
130. Ϊ -Τ' J\ 1 H-NMR (CDCI,) δ: 1,1-22 (9H, m); 2,7-3,0 (2H, m); 3,2-3,4 (2H, m); 3,40 (2H, s); 5,9 (1H); 6,39 (1H, d); 7.1 -7,8 (11H, m); összegképlet: CiiHjgN'jO HCl
131. ,ι-αι. / \.α OL, 'H-NMR (CDCI3) δ: (szabad formában) 1,1-2,2 (9H, m); 2,6-3,0 (2H. bd): 3,44 (2H, s); 3,36-3,6 (2H, m); 3,90 (3H, s); 6,9-8,30 (10H, m); összegképlet: C22H20N2O2HC]
132. (^^^.CHiOiXhCHiCH!-^ ^w-cw»-^ y>” ’H-NMR (CDCI3) δ: 1,1-2,2 (9H, m); 2,32,7 (4H, m); 2,7-3,0 (2H, m); 3,0-3,5 (4H, m); 6,1 (1H); 7,0-7,7 (10H, m); összegképlet: C23H30N2O HCI
133. ϊ r\ CHiCHiCNHCHiClli—< N-CHj—f YmCI 'H-NMR (CDC1-,) δ: 1,17 (3H,t); 1,2-2,1 (9H, m); 2,17 (2H, q); 2,7-3,0 (2H, m); 3,1-3,4 (2H, m); 3,45 (2H, s); 5,3 (1H); 7,21 (5H,s); összegképlet: C|7H2&N2O HCI
134. 'H-NMR (CDClj) δ: 1,1-2,0 (12H,m); 2,6-3,0 (2H, m); 3,0-3,3 (2H, m); 3.41 (2H, s); 3,3-3,4 (1H, m); 7,23 (10H, s); összegképlet: Ct^H^NjO HCI
HU 211 144 A9
Példa száma Szerkezeti képlet Fizikai-kémiai állandók (olvadáspont, elemanalízis, NMR stb.)
135. 1 H-NMR (CDCI3) δ: 0,90-2,10 (9H, m): 2,78 (2H, bd); 3,00-3,70 (2H, m); 3,43 (2H, s); 4,40-4,85 (2H, m); 7,27 (1 OH, s); 7,38 (5H, s); összegképlet: C2gH32N2OHCl
136. {^^^COCHtCHr-^ ^W-CH»-^ 'H-NMR (CDCI,)S: 1,0-2,1 (9H, m); 2,73,0 (2H, m); 3,48 (2H, s); 4,36 (2H, t); 7,0-7,7 (8H, m); 7,8-8,2 (2H, m); Összegképlet: CjiHj^NOj
137. N-CH,—/ \.ho ‘Η-NMR (CDC13) δ: 0,86-1,90 (9H, m); 2,56-3,05 (4Η, m); 3,38 (2Η, d); 4,56 (1H, s); 4,68 (1H, s); 7,00-7,56 (12H, m); 8,10 (2H,m); összegképlet: C2gH3IN3O3 HCI
138. αι,-cHCNiiciiiCÍii—\-αι,— 1 H-NMR (CDC13) δ: 1,0-2,1 (9H, m); 2,7-3,0 (2H, m); 3,1-3,4 (2H, m); 3,47 (2H, s); 5,58 (1H, dd); 5,9-6,1 (2H, m); 7,29 (5H, s); összegképlet: C|7H24N2OHC1
139. q-!tH3’íO 'H-NMR (CDC13)6: 1,00-4,08 (16H, m); 7,38 (1 OH, s); összegképlet: C22H26N2O2
140. 'H-NMR (CDCljlő: 0,90-2,10 (9H, m); 2,55-3,50 (7H, m); 3,52 (2H, s); 7,38 (5H, s); 7,80 (4H, ABq); összegképlet: C22H27N3OVHCI
141. Q-l-r»—C~—O CO ó 'H-NMR (CDC13) ő; 0,96-2,08 (3H, m); 2,60-3,10 (6H, m); 4.38 (2H. d); 7,167,92 (14H, m)
142 n-cu,-f \.πα 1 H-NMR (CDC13) δ: 0,80-2,04 (9H. m); 2,48-2,88 (2H, m); 3,12-3,52 (4H, m); 7,03-7,72 (14H, m)
143. 'H-NMR (CDC1,) δ: 1,01-2,01 (19H.m): 2,33 (3H, s); 2,63-3,04 (5H, bd); 3.42 (2H, bd); 7,15 (4H, bs); 7,35 (5H, s); összegképlet: C23HTON2O HCI
144. Cl(| 'H-NMR (CDC13) δ: 1,00-1,96 (11H. m); 2,30 (3H, s); 3.38 (2H, bd); 7,02 <4H, bd); 7,28 (5H. s); összegképlet: C23H30N2O
145. Ϊ -Τ' J-\ Ο- Λ-7 H>N 'H-NMR (CDCI3) δ: 0,90-2,18 (9H, m); 2,52-3,70 (7H, m); 3,72 (2H, s); 7,107,88 (4H,m); 7,38 (5H,s); összegképlet: C22H27N3O3
146. op. CC): 216-217 (bomlás); elemanalízis: C72H27N3O3 HCI; számított: C 63,23% H 6,75%. N 10,05%; talált: C 62,95% H 6,69% N 9,88%:
147. ! ? zCh’ ^^\^^CNCll,ai|-< M—Cll|—C—CII>NC1 Γ J cn, \_y 1 H-NMR (CDC13) δ: 0,82 (9H, s); 1,022,28 (9H, m); 2,60-3,60 (9H, m); 7,28 (5H, s); összegképlet: C2qH32N2O HCI
HU 211 144 A9
Példa száma Szerkezeti képlet Fizikai-kémiai állandók (olvadáspont, elemanalízis, NMR stb.)
148. ? Z®” .CHIICHiCIIi—ί M—CHi—C—a«>HO 0Γ ** ‘H-NMR (CDClj) 8: 0,85 (9H, s); 1,122,28 (9H, m); 2,76 (2H, bd); 3,42 (2H, q); 7,38 (3H, m); 7,67 (2H, dd); összegképlet: C|9H3oN20 HCI
149. ^^^^.CNCHiCIIí—Cili—Míg 'H-NMR (CDC13) δ: 1,0-2,2 (9H,m); 1,62,1 (5H, m); 2,2-2,6 (4H, m); 6,8-7,7 (9H, m); összegképlet: C22H27N2O HCI
150. ' Η-αι»-Ζ \'w 1 H-NMR (CDCl·,) 8:1,00-2,05 (9H, m); 2,08; 2,12 (totál 3H, each s); 2,82 (2H, bd); 3,033,43 (2H, m); 3,44 (2H, s); 4,47; 4,56 (totál 3H, each s); 7,35 (10H, s); összegképlet: C23H30N2O HCI
151. ^^οι^νοι,οι,-^ \-αι,_^~~^ΙΗ3 'H-NMR (CDCI3) δ: 1,00-2,08 (9H, m); 2,78 (2H, bd); 2,88 (3H, s); 3,10-3,45 (2H, m); 3,43 (2H, s); 3,57 (2H, s); 7,22(10H,s); összegképlet: CjjHjoNjO HCI
152. i i K aíjCNCtljCtll—é N-CHi—< \.IK3 'H-NMR (CDCI3) δ: 1,00-2,00 (9H, m); 2,03 (3H, s): 2,80 (2H, bd); 2.88; 2,92 (totál 3H, each s); 3,05-3,40 (2H, m); 3,43 (3H,s); 7,20 (5H,s); összegképlet: C^^^NjO HCI
153. ^Xx^ai-CIICWCM^M,-/ H-αι,-Ζ X.na „O “· ^-7 ’H-NMR (CDClj) δ: 1,1-2,2 (9H, m); 2,63,2 (5H, m); 3,2-3,6 (4H, m); 6,8-7,1 (1H, m); 7,3 (5H, s); 7,5-7,8 (3H, m); 8,24 (2H,d); összegképlet: Cjé^jNjOjHCI
1 154. 'H-NMR (CDCI3) δ: 1,00-2,08 (10H, m); 2,72-3,08 (5H, m); 3,33 (2H. bd); 6,16 (1H, bs); 7,07 (7H, bs); összegképlet: C20H25N2O2HCI
155. 'H-NMR (CDCI3) Ö: 0,15 (2H, m); 0,56 (2H, m); 0,90-2,23 (I0H, m); 3,00 (5H, m); 3,34 (4H, m); 7,40 (5H, s); összegképlet: C^^jNSO HCl
156. 'H-NMR (CDCl,) δ: 1,00-2,02 (9H, m); 2,64-3,00 (5H, m); 3,41 (4H, ml: 7.15 (1H, m); 7,27 <5H, s); 7,50 (1H, d); 8,41 (2H, m); összegképlet: C2|H27N3O 2HC1
157. OrV-C-O- 'H-NMR (CDCI3) δ: 1,04-1,04 (11H, m): 2,64-3,00 (5H, m); 3,58 (2H. m): 7,01 (1H, m); 7,27 (5H, s); 7.58 (2H. m); 8,44 (lH,d); összegképlet: C2JH27N3O 2HCI 1
158. _^-^_,ciiiCNitcii,ciii—< N-ai|—f Yiici ’H-NMR (CDCI3) δ: 1,00-2,00 (4H, m); 2,83 (2H, bd); 3,24 (2H, bd); 3,45 (2H, s); 3,59 (2H, s); 5,85 (1H, bs); 7,27 (5H, s); 7,77 (4H, ABq); összegképlet: C22H27N3O3 HCI
159. ϊ J~\ ^>»^X^^CNCIIiCllj-< N-Clli—í Ytta kAJu w 'H-NMR (CDC13)S: 1,0-2,1 (9H,m); 2,63;2 (5H, m); 3,2-3,7 (4H, m); 7,25 (5H,s); 7,3-8,1 (7H,m); összegképlet: Ci^HjoNiO HCI
HU 211 144 A9
Példa száma Szerkezeti képlet Fizikai-kémiai állandók (olvadáspont, elemanalízis, NMR stb.)
160. ‘H-NMR (CDC13)S: 1,00-2,10 (9H, m); 2,25 (3H, s); 2,81 (2H, bd); 2,97 (3H, bs); 3,10-3,45 (2H, m); 3,43 (2H, s); 7,23 (4H, ABq); 7,27 (5H,s); összegképlet: C24H30N2O3 HCI
161. ? 7“^ Γ' .cnaijctii—< n—ciii—t N.ma c»ii \__y \—j ‘Η-NMR (CDCI3) δ: 1,06-1,92 (9H, m); 2,70-2,99 (5H, m); 3,44 (2H, s); 7,22 (2H, d); 7,38 <5H, s); 8,50 (2H, d); összegképlet: C21H27N3O 2HCI
162. C-HC)I|C1I|—/ H-Clt,—/ \.ιια \—( \__/ 'H-NMR (CDCl,) δ: 0,90-1,50 (9H, m); 2,70 <3H, s); 3,00 (2H, d); 3,22 (2H, s); 3,37 (1H, s); 3,46 (1H, s); 7,187,60 (9H, m); 7,78 (3H, m); összegképlet: C26H30N2O HCI
163. -<^-,cNiiaiKai,-Z n-cii,-/ \ XT 'H-NMR (CDCI3) δ: 0,7-2,2 (20H, m); 2,8-3,2 (4H, m); 3,55 (2H, m); 6,95 (1H, s); 8,02 (2H, d); 8,34 (2H, d); összegképlet: C2iH,|N,O2
164. 1 i k BlOOCCHwCIICNCttiCHi—< N—ΟΙ,—Z YhCI chj \_y 'H-NMR (CDCI3) δ: 1,1-2.1 (12H, m); 2,7-3,1 (5H, m); 3,2-3,6 <4H, m); 4,22 (2H. q); 6,7 (1H, m); 7,2-7,4 (6H, m); összegképlet: C21H30N2O3 HCI
165. 1 H-NMR (CDCI3) δ: 0,56-3,36 (23H, m); 3,40-3,68 (2H, m); 4,28 (2H, s); 7,18 (5H, s); 8,34 (2H, d); 8,58 (2H. d)
166. g.-c-o- 'H-NMR (CDCl,)δ: 1,16-2,12 (9H. m); 2,89 (2H, bd); 3,47 (2H, s); 4,35 (2H, bt); 7,08-7,74 (11H, m); 8,08 (1H, bd); 8,23 (IH.dd)
167. ^X^CNCIIjCHl-/ N-C,,.-/ \.,|O ™AJ 'H-NMR (CDCl,) δ: 1,08-1,94 (9H. m); 2,68-3,02 (7H, m); 3,40 (2H, d); 7,27 (5H, s); 7,41 (2H, d); 7,78 (2H, d); IO,O(lH,s); összegképlet: C2,H28N2O2 HCI
168. a\XJ ab V7 a,/ 'H-NMR (CDCl,)δ: 1,10-1,98 (I5H. m); 2,77-2,98 (6H, m); 3,12-3,46 (4H, m); 7,26 (9H, m); összegképlet: C25H34N2O HCI
169. 'H-NMR (CDCI3) δ: 1,00-2,00 (9H, m); 2,60-3,00 (7H, m); 3,45 (2H, m); 6,95 (2H, d); 7,26 (5H, s); 7,90 Í2H. d); összegképlet: C25H27N2OF3HCI
170. 'H-NMR (CDCl,) 6: 1,00-2,10 (3H, m); 2,87 (2H, bd); 2,99 (3H, s); 3,10-3,50 (2H, m); 3,48 (3H, s); 6,35-7,35 (5H, m); 7,83 (5H, s); összegképlet: C22H28N2Q2 HCI
171. ? /A XT™ \_/ 'H-NMR (CDCl,) δ: 1,10-1,88 (12H, m); 2,80 (2H, d); 2,98 (3H, s): 3,23-3.44 (4H, m); 4,02 (2H, m); 6,84 (2H, d); 7,26 (7H, m); összegképlet; C24H,2N2O2HCI
HU 211 144 A9
Példa száma Szerkezeti képlet Fizikai-kémiai állandók (olvadáspont, elemanalízis, NMR stb.)
172. 'H-NMR (CDCI3) δ: 1,00-2,08 (9H, m); 2,83 (2H, bd); 2,98 (3H, s); 3,12-3,50 (2H, m); 3,47 (2H, s); 5,08 (2H, s); 7,15 (4H, ABq); 7,38 (5H,s);7,96 (2H, ABq)
173. N 5—CNCIliCHj—/ M—F YHCt \^J Cllj \ f ‘H-NMR (CDCI3) δ: 1,04-1,98 (7H, m); 2,20-3,80 (7H, m); 6,60-7,34 (7H, m); 8,67 (2H, d)
174. C1(|OC—# V— CNCIIlClli—f N—Cll|—f YHCI 'H-NMR (CDCl,) δ: 0,90-2,20 (UH. m); 2,60-3,30 (2H, m); 2,85; 3,03 (totál 3H, each bs); 3,48; 3,55 (totál 2H, each bs); 3,88 (3H, s); 7,19; 7,21 (totál 5H, each s); 7,67 (4H, ABq) összegképlet: ¢24^9^0, HCl
175. gtjOllOCHi—Pl)— 'H-NMR (CDCl,) δ; 0,90-2,06 (9H, s); 2,70-3,02 (10H, m); 3,20-3,62 (4H, m); 4,50 (2H, s); 7,21-7,30 (9H, d); összegképlet: ε,,Η^Ν,Ο,ΗΟ
1 176. op O CII|Ctl|—/ N—Cili-/ 'H-NMR (CDCl,) δ: 9,90-2,10 (9H, m); 2,81 (2H, bd); 3,45 (2H, s); 4,11 (2H, t); 6,98-7,82 (8H, m);7,21 (5H,s); összegképlet: C27H28N2O2 HCl
177. r~\ Y-CHOtiCH|—( IM-CIII—f YHCt CH/ Γ CH) \—/ 'H-NMR (CDCl,) δ: 1,29 (3H, s); 1,40 (3H, s); 1,40-2,20 (9H, m); 2,83 (2H, bd); 3,00 (3H, s); 3,20-3,50 (2H, m); 3,48 (2H, s); 4,56 (IH, quirtet); 7,08 (4H, ABq); 7,28 (5H, s); összegképlet: C25H34N2O2HCI
178. példa
-Benzoil-4-[(5,6-dimetoxi-1 -indanon-2-il)-metil]- 35 piperidin
dékot metilén-klorid/hexán elegyből átkristályosítjuk. 1,10 g cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 89%. Olvadáspont: 151-152 'C;
Elemanalízis eredmények a C24H27NO4 összegképlet alapján:
számított: C 73,26% H 6,92% N 3.56%;
talált: C 73,30% H 6,85% N 3.32%.
179. példa
4-((5,6-Dimetoxi-]-indönon-2-il)-metil]-piperidinhidrogén-klorid
9,00 g l-benzoil-4-[(5,6-dimetoxi-l-indanon-2-iljmetilj-piperidint 90 ml dioxánban oldunk, majd hozzáadunk 90 ml 6 n hidrogén-klorid-oldatot. A kapott ele55 gyet visszafolyató hűtő alatt 10 órán keresztül forraljuk, majd vákuumban koncentráljuk. A maradékot vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázis pH-ját 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 12-re állítjuk, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fá60 zist telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes mag0,85 g 5,6-dimetoxi-l-indanont és 1,38 g 1-benzoil4-piperidinkarbaldehidet 20 ml vízmentes tetrahidrofu- 45 ránban oldunk. Az oldathoz 0 C-on hozzáadunk 1,02 g 28%-os nátrium-metilátot. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, etil-acetáttal hígítjuk, telített konyhasó-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuum- 50 bán koncentráljuk. A kapott maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk.
1,23 g 1-benzoil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanon-2-ilidenil)-metil]-piperidint kapunk, a hozam 71%.
A kapott vegyület 1,23 g-ját 20 ml tetrahidrofuránban oldjuk, majd hozzáadunk 0,3 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort. A hidrogénezést szobahőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson, napon keresztül végezzük, majd a katalizátort leszűrjük, és a szűrletet vákuumban koncentráljuk. A mara35
HU 211 144 A9 nézium-szulfát felett szántjuk, és vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot szokásos módon hidrogénklorid-sóvá alakítjuk. A kapott terméket metanol/etanol elegyből átkristályosítjuk. 6,30 g cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 85%.
Olvadáspont: 249-250 “C (bomlás közben);
Elemanalízis: C]7H21NO3 HC1 összegképlet alapján:
számított: C 62,67% H 7,42% N4,30%;
talált: C 62,75% H7,31% N4,52%.
180. példa l-(3-Fluor-benzil)-4-l(5,6-dimetoxi-l-indanon-2il)-nieiil]-piperidin-hidrogén-klorid 0,10 jta
0,25 g 4-[(5.6-dimetoxi-l-indanon-2-il)-metil]-piperidint 6 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd hozzáadunk 0,29 ml trietil-amint és 0,13 ml 3-fluor-benzilbromidot. A kapott elegyet 2 órán keresztül visszafolyaló hűlő alatt forraljuk és vákuumban koncentráljuk. A maradékot etil-acetáttal hígítjuk, 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal, és telített konyhasó-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot szilikagél-oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, és a szokásos módon hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk. A kapott terméket metilén-klorid/IPE elegyéből átknstályosítjuk. 0,27 g cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 72%.
Olvadáspont: 230-232 ”C (bomlás közben);
Elemanalízis: C24H2gNO3HCl összegképlet alapján:
számított: C 66,43% H 6,74% N 3,23%;
talált: C 66,18% H 6,79% N3,ll%.
mentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot szilikagél-oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, majd szokásos módon hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk. A terméket metanolból átkristályosítjuk. 0,55 g cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 23%.
Olvadáspont: 227-228 ”C (bomlás közben); Elemanalízis: C23H29N2O3 2HC1 összegképlet alapján:
számított: C 60,79% H 6,88% N 6,16%;
talált: C 60,31% H 6,95% N 6,06%.
182. példa
4-[(5,6-Dinietoxi-]-indanon-2-iI)-metilj-I-(etoxi15 karbonil)-piperidin
0,50 g l-benzil-4-[(5,6-dimetaxi-l-indanon-2-il)metilj-piperidint 8 ml benzolban oldunk, majd hozzáadunk 0,15 ml etil-klór-formiátot. A kapott elegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, etilacetáttal hígítjuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot etil30 acetát/hexán elegyből átkristályosítjuk. 0,45 g cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 94%.
Olvadáspont: 132-133 °C;
Elemanalízis: C20H21NO5 2HC1 összegképlet alapján:
számított: C 66,46% H 7.53% N3.88%;
talált: C 66,79% H 7,53% N4,00%.
183. példa
4-[(5,6-Dimetoxi-I-indenon-2-il)-metil]-l-(etoxi40 karbont!/-piperidin
181. példa l-Benzi!-4-l(5,6-dimetoxÍ-]-indanon-2-il)-metil]piperidin-di( hidrogén-klorid) o
CHj-N I jho
1,00 g 5,6-dimetoxi-l-indanont, 0,31 g paraformaldehidet és 0,90 ml 1-benzil-piperazint 30 ml etanol és 2 ml víz elegyében szuszpendálunk. A kapott szuszpenzió pH-ját tömény sósavoldattal 3-ra állítjuk, majd az elegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, állás közben szobahőmérsékletre hűtjük, és szűrjük. A kapott fehér, szilárd anyagot metilén-kloridban szuszpendáljuk, 10%-os vizes nátrium-karbonátoldattal és telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, víz55
2,00 g 4-[(5,6-dimetoxi-l-indanon-2-il)-metil]-l(etoxi-karbonil)-piperidint 30 ml szén-tetrakloridban oldunk, majd hozzáadunk 0,98 g N-bróm-szukcinimidet és 0,02 g benzoil-peroxidot. A kapott elegyet viszszafolyató hűtő alatt 5 órán keresztül forraljuk, majd szén-tetrakloriddal hígítjuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk.
A kapott maradékot 20 ml tetrahidrofuránban oldjuk, majd hozzáadunk 1,66 ml 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént. A kapott elegyet 30 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és vákuumban koncentráljuk. A maradékot etil-acetáttal hígítjuk, telí36
HU 211 144 A9 teu, vizes konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. 1,12 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában, a hozam 56%.
Összegképlet: C20H25NO5;
Ή-NMR (CDClj δ: 1,23 (3H, t); 1,41-2,90 (11H, m); 3,84 (3H, s); 3,88 (3H, s); 4,10 (2H, g); 6,60 (1H, s); 6,97 (ÍH, s); 7,03 (ÍH, s).
184. példa l-Benzil-4-[(l,3-indándion-2-iliden)-metilidénl-piperidin maradékot metilén-klorid/IPE elegyből átkristályosítjuk. 0,24 g cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 95%.
Olvadáspont. 216-217 ’C (bomlás közben); Elemanalízis eredmények a C24H29NO2 HC1 öszszegképlet alapján:
számított: C 72,07% H 7,56% N 3,50%;
talált: C 71,82% H 7,63% N 3,33%.
186. példa ]-Benzil-4-[3-(5,6-dimetoxi-l-indanon-2-iliden)propilidén]-piperidin-hidrOgén-klorid
o
0,17 ml diizopropil-amint adunk 3 ml vízmentes tetrahidrofuránhoz. A kapott elegyhez 0 C-on 0,75 ml 1,6 mol/1 koncentrációjú, hexános n-butil-lítium-oldatot adunk. A kapott elegyet 0 ’C-on 10 percen keresztül keverjük, majd -78 ’C-ra hűtjük, és hozzáadjuk 0,18 g 1,3-indándion 8 ml vízmentes tetrahidrofuránnal és 0,21 ml hexametil-foszfor-amiddal készült oldatát. A kapott elegyet -78 C-on 15 percen keresztül keverjük, majd hozzáadjuk 0,35 g l-benzil-4-piperidinkarbaldehid 3 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. A kapott elegyet fokozatosan szobahőmérsékletre melegítjük, és ezen a hőmérsékleten egy éjszakán kéresztü] keverjük, majd metilén-kloriddal hígítjuk, telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot metilén-klorid/IPE elegyből átknstályosítjuk. 0,12 g cím szerinti vegyületet kapunk. a hozam 29%.
Olvadáspont: 173-174 ’C (bomlás közben);
Elemanalízis eredmények a C22H2INO2 összegképlet alapján:
számított: C 79,73% H 6,39% N 4,23%;
talált: C 79,43% H 6,20% N4,31%.
185. példa
I-Benzil-4-[(5,6-diinetoxi-indén-2-il)-melill-piperidin-hid rögén-klorid
0,31 ml diizopropil-amint adunk 5 ml vízmentes tetrahidrofuránhoz. A kapott elegyhez 0 ’C-on 1,39 ml 1,6 mol/1 koncentrációjú, hexános n-butil-lítium-oldatot adunk. A kapott elegyet 0 ’C-on 10 percen keresztül keverjük, majd -78 ’C-ra hűtjük, és hozzáadjuk 0,39 g 5,6-dimetoxi-l-indanon 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal és 0,35 ml hexametil-foszfor-amiddal készült oldatát. A kapott elegyet -78 ’C-on 15 percen keresztül keverjük, majd hozzáadjuk 0,50 g 3-(l-benzil-4-piperidil)-propionaldehid 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. A kapott elegyet fokozatosan szobahőmérsékletre melegítjük, ezen a hőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük, etil-acetáttal hígítjuk, telített, vizes konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, és szokásos módon hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk. 0,55 g cím szerinti vegyületei kapunk olaj formájában, a hozam 61%.
Összegképlet: C26H31NO3 HCl;
’H-NMR (CDCl,) δ: 1,10-3,00 (13H, m); 3,45 (2H, s);
3,50 (2H, s); 3,90 (3H, s); 3.95 (3H, s); 6,58-7,20 (3H, m); 7,27 (5H, s).
187. példa
I-Benzil-4-[3-(5,6-dimetoxi-l-indanon-2-il)-propil]-piperidin-hidrogén-klorid
atfi'
0,24 g l-benzil-4-[(5,6-dimetoxi-l-indanol-2-il)metilj-piperidint 5 ml metilén-kloridban oldjuk, majd 10%-os etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A kapott elegyet vákuumban koncentráljuk. A
0,40 g l-benzil-4-[3-(5,6-dimetoxi-l-indanon-2-ilidén)-propilidén]-piperidint 15 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd hozzáadunk 0,1 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort. A hidrogénezést
HU 211 144 A9 szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson 2 órán keresztül végezzük, majd a katalizátort leszűrjük, és a szűrletet vákuumban koncentráljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, majd szokásos módon hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk. 5 0,37 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában, a hozam 84%.
Összegképlet. C26H33NO3HC1;
Ή-NMR (CDC13) δ: 1,00-3,30 (18H, m); 3,38; 3,43 (összes 2H, mind s); 3,85 (3H, s); 3,90 (3H, s); 6,77; 6,83 (összes IH, mind s); 7,05; 7,10 (összes IH, mind s); 7,18; 7,20 (összes 5H, mind s).
188.-249. példa
A fentiek szerint eljárva állítjuk elő a 9. táblázatban összefoglalt vegyületeket is.
9. táblázat
Példa száma Szerkezeti képlet Fizikai-kémiai állandók (olvadáspont, elemanalízis, NMR stb.)
188. ' H-NMR (CDC13) fi: 1,00-3,40 (14H, m); 3,47 (2H, s); 3,78 (3H, s); 6,90-7,50 (3H, m); 7,23 (5H, s); összegképlet: C23H27NO2 HCI
189. O CMjO HC1 'H-NMR (CDC13) fi: 1,05-2,12 (9H, m); 2,50-3,40 (5H, m); 3,48 (2H, s); 3,88 (3H, s); 6,98 (lH.q); 7,15-7,32 (2H, m); 7,23 (5H, s); összegképlet: C23H27NO2 HCI
190. CHjQ 410 op. (’C): 199-200 (bomlás); elemanalízis: C24H27NO3 HCI; számított: C 69,30% H 7.27% N 3,37%; talált: C 69.24% H 7,40% N 3,38%
191. HO op. CC): 198-199: elemanalízis: C24H->9NO3 HCI; számított: C 69,30 H 7,27 N 3.37%; talált: C 69,15% H 7,42% N 3.47%
192, CHjO 0 Ztsó-’-C”*·® .HO op. (’C): 200-201; elemanalízis: C23H3|NO4 HCI; számított: C 67,33% H7,23% N 3,14%; talált: C 67,10% H7,16% N 3.00%
193. HCI 'H-NMR (CDC13)fi: 1,05-2,15 (9H. m); 2,55-3,43 (5H, m); 3,48 (2H, s): 7,23 (5H, s); 7,23-7,43 (3H,m); összegképlet: C22H24NOF HCI
3 94. .KO op. CC): 175-177; elemanalízis: C23H27NOHCI; számított: C 74,68% H 7,63% N 3,79%; talált: C 72,77% H 7,64% N 3,62%; 1/2 H,O C 72,90% H 7,71% N 3,70%
195. 0 CHj HO op. CC): 211-213 (bomlás); elemanalízis: Ci3H27NO HCI; számított: C 74,68% H 7,63% N 3,79%; talált: C 72,68% H 7,49% N 3,70%; 1/2 H2OC 72,90% H 7,71% N 3,70%
196. op. CC): 153-154; elemanalízis: C23H77NO3; számított: C 75,59% H 7,45% N 3,83%; talált: C 75,77% H 7,28% N 3,64%
197. op. CC): 170-171 (bomlás): elemanalízis: C23H27NO3; számított: C 75,59% H 7,45% N 3,83%; talált: C 75,61 % H 7,47% N 3,55%
HU 211 144 A9
Példa száma Szerkezeti képlet Fizikai-kémiai állandók (olvadáspont, elemanalízis, NMR stb.)
198. 0 .HO op. (’C): 175-176; elemanalízis: C26H33NO3 HCI; számított: C 70,33% H 7,72% N 3,15%; talált: C 70,20% H 7,46% N 3,35%
199. •HO op. (’C); 236-237 (bomlás); elemanalízis: C23H25NO3 HCI; számított: C 69,08% H 6,55% N 3,50%; talált: C 68,97% H 6,82% N 3,29%
200. op. (’C): 195-196; elemanalízis: C23H27NO HCI; számított: C 74,68% H 7,63% N 3,79%; talált: C 74,72% H 7,77% N 3.78%
201. @0 ’H-NMR (CDCI3) δ: 1,10-2,10 (13H, m); 2,60-3,08 (5H, m); 3,41 (2H, s); 7,007,85 (4H, m); 7,19 (5H, s); összegképlet: C24H29NO HCI
202. .ho ’H-NMR (CDCI3) 6: 1,17 (3H, d); 1,122,10 (9H, m); 2,60-2,93 (2H. m); 3,41 (2H, s); 3,51 (lH.q); 7,20 (5H. s); 7,30-7,92 (5H, m); összegképlet: C22H27NO HCI
203. CHj -11° op. (’C): 126-127; elemanalízis: Cj^H^NO^ HCI; számított: C 70,33% H 7,72% N 3,15%; talált: C 70,41 % H 7,48% N 2.85%
204. -HCI ’H-NMR (CDCI3) δ: 1,00-3.40 (20H. m); 3,50 (2H, s); 3,90 (3H, s); 3,97 <3H, s); 6,88 (1H, s); 7,18 (1H, s); 7,31 (5H, s); összegképlet: C27H35NO3HC1
205. O J4C1 ’H-NMR (CDCI3) δ: 1,05-3,36 (22H, m); 3,45 (2H, s); 3,85 (3H, s); 3,90 (3H, s); 6,78 (lH.s); 7,08 (IH.s); 7,21 (5H,s): összegképlet: C2gH37NO3 HCI
206. ”w>o-h© .HO ’H-NMR (CDCh) δ: 1,10-2,50 (7H, m); 2,70-3,02 (2H, m); 3,48 (2H, s); 3,56 | (2H, s); 3,79 (3H,s); 6,69(1 H.dt); ; 7.02-7,50 (3H, m); 7,21 (5H, m); összegképlet: C23H25NO2 HCI
207. CH)O .Ha ’H-NMR (CDCI3) δ: 1,50-3.57 (11H. m); 3,48; 3,50 (totál 2H, each s); 3,83; 3,85 (totál 3H, each s); 6,57-7,39 (4H, m); 7,22 (5H, m); összegképlet: C23H25NO2 HCI
208. ΟΙΛ Ml ’H-NMR (CDCI3) δ: 1,58-2,55 (7H, m); 2,79-3,02 (2H, m); 3,50 (2H, s); 3,63 (2H, d); 3,90 (6H, s); 6,63 (1H, dt); 6,93 (1H, d); 7,22 (5H, s); 7,57 (1H, d); összegképlet: C24H27NO3 HCI
209. Λα ’H-NMR (CDC13) δ: 1,50-2,55 (7H, m); 2,78-3,03 (2H, tn); 3,48 (2H, s); 3,56 (2H, d); 3,85 (3H, s); 4,00 (3H, s); 6,62 (1H, dt); 7,07 (1H, d); 7,21 (1H, d); 7,22 (5H, s); összegképlet: C24H27NO3 HC1
HU 211 144 A9
Példa száma Szerkezeti képlet Fizikai-kémiai állandók (olvadáspont, elemanalízis, NMR stb.)
210. CMjO JICI ’H-NMR (CDC13) δ: 1,50-2,50 (7H, m); 2,78-3,03 (2H, m); 3,48 (2H, s); 3,53 (2H,d);3,82 (3H, s); 3.90 (3H, s); 4,03 (3H,s); 6,58 (1H, di); 6,61 (1H, s); 7,25 (5H, s); összegképlet: C^H^NO^HCl
211. .HO ’H-NMR (CDClj) δ: 1,52-2,55 (7H, m); 2,78-3,02 (2H, m); 3,50 (2H, s); 3,59 (2H, s); 6,72 (1H, dt); 7,05-7,55 (3H, m); 7,22 (5H, s); összegképlet: C22H22NOFHC1
212. .HO ’H-NMR (CDCl,) δ: 1,50-2,55 (7H, m); 2,38 (3H, s); 2,78-3,02 (2H, m); 3,48 (2H, s); 3,57 (2H, s); 6,66 (1H, dt); 7,38-7,60 (3H,m);7.21 (5H, s); összegképlet: C23H25NO HCI
213. CO-“-C-”© CM| MO ’H-NMR (CDCl,) δ; 1,48-2,60 (7H, m); 2,32 (3H, s); 2,77-3,02 (2H, m); 3,49 (4H, s); 6,69 (1H, dt); 7,10-7.67 (3H, m); 7,22 (5H, s); összegképlet: C23H2;NO HCI
214. op. CC): 174-175, elemanalízis: CnHyNOj: számított: C 69,08% H 6,55% N 3,50%; talált: C 69,12% H 6.41% N 3.43%
215. op. CC): 175-176; elemanalízis: C3oH31N03; számított: C 79,44% H 6,89% N 3,09%; talált: C 79,04% H 6,87% N 2.77%
216. HCI op.CC): 180-181; elemanalízis: C26H3INO3HCI; számított: C 70,65% H 7,30% N 3,17%; talált: C 70,34% H 7,05% N 3,07%
217. MCI op. CC): 228-230 (bomlás); elemanalízis: C21H2,NO, HC1; számított: C 69,43%H 6.08% N 3,52%; talált: C 67,89% H 5,97% N 3,45%: 1/2 HjOC-67,89% H 6,19% N 3,44%
218. ’H-NMR (CDCl,) δ; 2.48-3,02 (13H, m); 3,48 (2H, s); 6,73 (1H, dt): 7,10-8,10 (4H, m); 7,22 (5H, s); összegképlet: C2,H25NO HC1
219. \ /μ-(3μ-“-ο CÖ op. CC): 211-213 (bomlás); elemanalízis: CjjH^NO HCI; számított: C 75,47% H 7,39% N 3,67%; talált: C 75,22% H 7,41% N 3,57%
220. HCI ’H-NMR (CDC13) δ: 1,20-2,60 (7H, m); 1,96 (3H, d); 2,70-2,97 (2H, m); 3,46 (3H, s); 6,67 (1H, dd); 7,21 (5H, s); 7,21-7,61 (5H, m); összegképlet: C22H2jNO HCI
221. (üjVcC··'^ HCI op. CC): 170-171; elemanalízis: C26H31NO,; számított: C 77,01 % H 7,70% N 3,45%; talált: C 77,10% H 7,67% N 3,43%
HU 211 144 A9
Példa száma Szerkezeti képlet Fizikai-kémiai állandók (olvadáspont, elemanalízis, NMR stb.)
222. MCI 'H-NMR (CDC13) δ: 1,10-2,40 (13H, m); 2,70-3,00 (2H, m); 3,45 (2H, s); 3,48 (2H, s); 3,86 (3H, s); 3,91 (3H, s); 6,68 (IH, tt); 6,80(IH, s); 7,20 (6H, s); összegképlet: C27H33NO3 HCI
223. O CHCHiCH,CH,CH;— *° ΛΟ ’H-NMR (CDCI3) δ: 1,10-2,40 (15H, m); 2,68-3,00 (2H, m); 3,46 (2H, s); 3,50 (2H, s); 3,88 (3H, s); 3,93 (3H, s); 6,68 (IH, tt); 6,83 (IH.s); 7,19 (IH, s); 7,21 (5H, s); összegképlet: CjgHjjNOjHCl
224. .HCI op. CC): 130-135; elemanalízis: C26H29NO3 HCI; számított: C 70,98% H 6,87% N 3,18%; talált: C 70,81% H 6,72% N 3,10%
225. .HCI ’H-NMR (CDClj) δ: 1,10-3,50 (16H, m); 3,87 (3H, s); 3,93 (3H, s); 6,80 (1H, s); 7,00-7,25 (6H, m); összegképlet: C24H29NO3 HCI
226. ZO^-Cv··® 0 op. CC); 186-188 (bomlás); 'H-NMR (CDClj) δ: 1,65-2,10 (7H, m); 2,65-2,75 (2H, ni); 3,25-3,83 (5H, m); 3,92 (3H. s); 3,98 (3H, s); 4,60 (2H, s); 6,88 (1H, s); 7,19 (1H, s); 7,26-7,60 (5H. m): összegképlet: C24H29NO4
i O - CH» 205^X3·^© .HO op. CC): 220-221; elemanalízis: C2jHj|NOjHCl; számított: C 69,83% H 7,50% N 3,26%; talált: C 70,03% H 7,51% N 3,26%
228. >σ op. (’C): 212-213; elemanalízis: C2sHj]NOj HCI; számított: C 69,83% H 7.50% N 3,26%; talált: C 69,62% H 7,38% N 3,15%
229. .Ha op. CC): 229-230 (bomlás); elemanalízis: C2sHj|NOj HCI; ! számított.C 69,83% H 7,50% N 3,26%: í talált: C 69,91% H 7,48% N 3,28%
230. O HO| ZOO>-™-C~”r® jia 'H-NMR (CDClj) δ: 1,00-3,50 (14H, m): 3,73 (2H, s); 3,86 (3H, s); 3,93 (3H, s); 6,82 (IH, s); 7.12 (IH, s); 7,22-7,80 (4H. m); összegképlet: C24H28N2O5 HCI
231. f /°1 zm-o~$ MCI op. (0:210-211; elemanalízis: C24H28N2O5 HCI; számított: C 62.54% H 6,34% N 6,08%; talált: C 62,48% H 6,34% N 5,96%
232. O 3®Ö“,^h-“,’©‘no· .MCI op. (’C): 234-236 (bomlás); elemanalízis: C24H28N2O5 HCI; számított: C 62,54% H 6,34% N 6,08%; talált: C 62,56% H 6,25% N 5,83%
233. -MCI 'H-NMR (CDClj) δ: 1,10-3,43 (14H, m); 3,52 (2H, s); 3,84 (3H, s); 3,91 (3H, s); 6,35-7,08 (7H, m); összegképlet: C24H29NO4 HCI
HU 211 144 A9
— Példa száma Szerkezeti képlet Fizikai-kémiai állandók (olvadáspont elemanalízis, NMR stb.)
234. Jta op. (’C): 146-148; elemanalízis: C24H29NO4 HCI; számított: C 66,51% H 7,29% N 3,53%; talált: C 66,73% H 7,00% N 3,24%
235. o pen» j<a op. CC): 193-194; elemanalízis: C25H31NO4 HCI; számított: C 67,33% H 7,23% N 3,14%; talált: C 67,43% H 7,22% N 3,13%
236. jta op. (’C): 226-228 (bomlás); elemanalízis: C25H31NO4HCI; számított: C 67,33% H 7,23% N 3,14%; talált: C 67,21 % H 7,29% N 2,97%
237 ϊ .ho 1 Η-NMR (CDCI3) δ: 0,78-3,40 (14H, m); 3,46 (2H, s); 3,85 (3H, s); 3,91 (3H, s); 5,01 (2H, s); 6,78 (IH, s); 6,80-7,43 (9H, m);7,09(IH, s); összegképlet: C31H35NO4HCI
238. .JUCI op. CC): 224-226 (bomlás); elemanalízis: C23H28N2O3 2HC1; számított: C 60,93% H 6,67% N 6,18%; talált: C 58,72% H 6,98% N 5,56%: H,OC 58,60% H 6,84% N 5,94%
239. ™,,^©3~ch'~Ch-ck,ch·-·® .MCI op. CC): 253-256 (bomlás); elemanalízis: C23H27NO2 HCI; számított: C 69,83% H 7,50% N 3.26%: talált: C 69,60% H 7,49% N 3,27%
240. ^330^0--^-0 *o op. (’C): 225-226 (bomlás); elemanalízis: C24H35NO3 HCI; számított:C 68,31% H 8,60% N 3,32%: talált: C 68,17% H 8,49% N 3,51%
241. 410 op. CC): 226-227 (bomlás); elemanalízis: CigH^NOyHCl; számított: C 72,Ϊ 7% H 6,92% N 3,01%; talált: C 71,71% H 7,07% N 2,85%
242. .KO op. CC): 243-245 (bomlás): elemanalízis: C28H3)NOvHCl: számított: C 72,17% H 6,92% N 3,01%; talált: C 71,75% H 6,92% N 3,01 %
243. O OCHl .WO op. CC): 191-192; elemanalízis: C26H,1NOj HCI; számított: C 65,60% H 7,20% N 2,94%; talált: C 65,34% H 7,27% N 2,79%
244. O OCHl •HO OCMj op. CC): 219-221; elemanalízis: C27H3jNO6 HCI; számított: C 64,09% H 7,17% N 2,77%; talált: C 63,27% H 7,19% N 2,51%; 1/2 H2O C 62,96% H 7,24% N 2,72%
245. ’H-NMR (CDCl,) 6: 1,10-3,12 (14H, m); 3,84 (3H, s); 6,70 (IH, s); 6,84 (IH, s); összegképlet: C|6H2|NO3 HCI
, 246. Z&íh-Q~-© op. CC): 182-183; elemanalízis: CjfjH^^NjOg HCI; számított: C 64,39% H 5,94% N 12,51%; talált: C 64,42%· H 5,78% N 12.52%
HU 211 144 A9
Példa száma Szerkezeti képlet Fizikai-kémiai állandók (olvadáspont, elemanalízis, NMR stb.)
247. .MO op. (’C): 240-241 (bomlás); elemanalízis: C26H33NO2S2HCI; számított: C 63,46% H 6,96% N 2,85%; talált: C 63,18% H 6,78% N 2,80%
248. -1MO op. CC): 180-185 (bomlás); elemanalízis: C23H28N2O3-2HC1; számított: C 60,73% H 6,45% N 6,25%; talált: C 60,92% H 6,67% N 6,18%
249. (dü4~c--^ op. CC): 230-232 (bomlás); elemanalízis: CjjH^NO^ HCl; számított: C 69,35% H 6,65% N 2.31 %; talált: C 69,21% H 6,59% N 2,33%
A 178-249. példa szerint előállított vegyületeket a fent ismertetett teszttel vizsgáltuk inhibitor aktivitásuk szempontjából. Az eredményeket a 10. táblázatban ismertetjük.
10. táblázat
Acelil-kolin-észteráz-gátló hatás (in vitro)
Vegyület száma AChE inhibitor aktivitás ICso (pmol/l) Vegyület száma AChE inhibitor akti- vitás ic50 (pmol/l) Vegyület száma AChE inhibitor aktivitás IC50 (pmol/l)
178. >10 202. 1,2 226. 0,0049
179. 5.4 203. 0,009 227. 0,01
180. 0.001 204. 0,035 228. 0,002
181. 0,094 205. 0,014 229. 0,04
182. 0,8 206. 0,41 230. 0,16
183. 5,3 207. 0,049 231. 0,004
184. >5 208. 0,062 232. 0,1
185. 0,00082 209. 0.43 233 0,046
186. 0,0015 210. 0,06 234. 0,0018
187. 4,4 211. 2 235. 0,22
188. 0,081 212. 0,5 236. 3,6
189. 0,012 213. 0,05 237. 2,6
190. 0,02 214. 0,0084 238. 0,072
191. 0,085 215. 0,0042 239. 0,18
192. 0,013 216. 0,017 240. 0,0089
193. 0,2 217. 0,14 241. 0,22
194. 0,069 218. 20 242. 2,9
195. 0,0071 219. 19 243. 4
196. 0,0013 220. 11 244. 4,9
197. 0,38 221. 0,033 245. 5
198. 0,0054 222. 0,011 246. 4,4
199. 0,023 223. 0,0054 247. -
200. 2,1 224. 0,003 248. 1,4
201. 15 225. 0,48 248. 0,62
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (17)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (XXV) általános képletű r\
    Q-K (XXV) (CHJ, gyűrűs amin származékok vagy gyógyászatilag elfogadható sóik, amelyekben
    J jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó egy- vagy kétértékű csoport, amelyet a következő csoportok közül választhatunk: (1) índanilcsoport, (2) indanonilcsoport, (3) indenilcsoport, (4) indenonilcsoport, (5) indándionilcsoport, (6) tetralonilcsoport, (7) benzoszuberonilcsoprt, (8) indanilcsoport, (9) indanonilidéncsoport;
    B jelentése -(CHR22)-, -CO-(CHR22)-, -NR4(CHR22)-, ahol R4 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, acilcsoport rövid szénláncú alkil-szulfonil-csoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport, -CO-NR5-(CHR22)-, ahol R5 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy fenilcsoport, -CH = CH-(CHR22)r-,-OCOO-(CHR22)r-, -OOC-NH-(CHR22)r- -NH-CO-(CHR22)r-,
    -CH2-CO-NH-(CHR22)r- -(CH2)2--CO-NH(CHR22)- vagy -CH(OH)-(CHR22)r- általános képletű csoport, amelyekben r jelentése 0 vagy 1 és 10 közötti egész szám, R22 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, = (CH-CH = CH)b-, ahol b értéke 1 és 3 közötti egész szám = CH-(CH2)c-, ahol c értéke 0 vagy 1 és 9 közötti egész szám, = (CH-CH)d = , ahol d értéke 0 vagy 1 és 5 közötti egész szám,
    -CO-CH = CH-CH2-, -CO-CH2-CH(OH)-CH2-CH(CH3)-CO-NH-CH2- -CH = CH-CO-NH(CH2)2-, -NH-, -0-, -S-, dialkil-amino-alkil-karbonil- vagy rövid szénláncú alkoxi-karbonil csoport;
    HU 211 144 A9
    T jelentése szénatom;
    Q jelentése nitrogénatom, és q értéke 2;
    K jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, szubsztituált fenilcsoport, a fenilcsoporton adott esetben szubsztituált aril-alkil-csoport, cinnamilcsoport, rövid szénláncú alkilcsoport, piridil-metil-csoport, cikloalkil-alkil-csoport, adamantán-metil-csoport, furilmetil-csoport, cikloalkilcsoport, (rövid szénláncújalkoxi-karbonil-csoporl vagy acilcsoport; és egyszeres kötést vagy kettős kötést jelent, azzal a megkötéssel, hogy J jelentése indanonilcsoporttól eltérő, ha B jelentése -(CHR22)-.
  2. 2. (XXV) általános képletű gyűrűs aminszármazékok vagy gyógyászatilag elfogadható sóik, a képletben
    J jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó egy- vagy kétértékű csoport, amelyet a következő csoportok közül választhatunk: (1) indanilcsoport, (2) indanonilcsoport, (3) indenilcsoport, (4) indenonilcsoport, (5) indándioni le söpört, (6) tetralonilcsoport, (7) benzoszuberonilcsoport, (8) indanilcsoport, (9) indanonilidéncsoport;
    B jelentése -(CHR22)-, r értéke 0 vagy 1 és 10 közötti egész szám, R22 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, = (CH-CH = CH)b-, b értéke 1 és 3 közötti egész szám, = CH-(CH2)c-, c értéke 0 vagy 1 és 9 közötti egész szám, = (CH-CH)d = , d értéke 0 vagy 1 és 5 közötti egész szám;
    Q jelentése nitrogénatom;
    T jelentése szénatom, és q értéke 2;
    K jelentése fenil-alkil-csoport, fenilcsoportján szubsztituált fenil-alkil-csoport, cinnamilcsoport, rövid szénláncú alkilcsoport, piridil-metil-csoport, cikloalkil-alkil-csoport, adamantán-metil-csoport, furilmetil-csoport, cikloalkilcsoport, (rövid szénláncújalkoxi-karbonil-csoport vagy acilcsoport, és egyes vagy kettős kötést jelent, azzal a megkötéssel, hogy J jelentése indanonilcsoporttól eltérő, haB jelentése -(CHR22)-.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti gyűrűs aminszármazékok, vagy gyógyászatilag elfogadható sóik, amelyekben J jelentése indanonil-, indenil-, indándionil- vagy indanonilidéncsoport.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti gyűrűs aminszármazékok vagy gyógyászatilag elfogadható sóik, amelyekben B jelentése -(CHR22)r, = (CH-CH = CH)b-, = CH(CH,)c-vagy =(CH-CH)d =
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti gyűrűs aminszármazékok vagy gyógyászatilag elfogadható sóik, amelyekben J jelentése indanonilcsoport és B jelentése = (CH-CH = CH)b-, = CH-(CH2)c- vagy = (CH-CH)d = .
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti gyűrűs aminszármazék, vagy gyógyászatilag elfogadható sója, amely l-benzil-4-[(5,6-dimetoxi-l-indanon-2-ilidén)-metilidén]-piperidin, l-(ciklohexil-metil)-4-[(5,6-dimetoxi-l-indanon-2-il)metilj-piperidin vagy l-benzil-4-[(5,6-dimetoxi-l-oxo-indanon-2-il)-propenil]-piperidin.
  7. 7. Gyógyászati készítmények, amelyek egy 1. igénypont szerinti gyűrűs aminszármazék vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója hatásos mennyiségét és gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmaznak.
  8. 8. Eljárás acetil-kolin-észteráz aktivitással kapcsolatos betegségek kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy beteg embernek egy 1. igénypont szerinti gyűrűs aminszármazék vagy gyógyászatilag elfogadható sója hatásos mennyiségét adagoljuk az acetil-kolin-észteráz aktivitás gátlására.
  9. 9. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a betegség az öregkori elmebaj.
  10. 10. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a betegség az Alzheimer-típusú öregkori elmebaj.
  11. 11.
    J B \-K általános képletű vegyületek, amelyekben J jelentése o
    vagy o
    HU 211 144 A9 amelyekben t értéke 1 és 4 közötti egész szám, és
    S jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, és ha t értéke 2, (S), a fenilgyűrű két szomszédos szénatomjához kapcsolódó metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot is jelenthet;
    B jelentése -(CHR22)r-, -CH = CH-(CHR22)r-, = (CH-CH = CH)b-, = CH-(CH2)c-vagy =(CHCH)d = , R22 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, r értéke 0 vagy 1 és 10 közötti egész szám, b értéke 1 és 3 közötti egész szám, c értéke 0 vagy 1 és 9 közötti egész szám, és d értéke 0 vagy 1 és 5 közötti egész szám;
    K jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, szubsztituált fenilcsoport, fenil-alkil-csoport, fenilgyűrűjén szubsztituált fenil-alkil-csoport, cinnamilcsoport, rövid szénláncú alkilcsoport, piridil-metil-csoport, cikloalkil-alkil-csoport, adamantán-metil-csoport, furil-metil-csoport, cikloalkilcsoport, alkoxi-karbonil-csoport vagy acilcsoport, és —- egyes vagy kettős kötést jelent, azzal a megkötéssel, hogy J értéke θώcsoporttól eltérő, ha B jelentése -(CHR22)r-, vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.
  12. 12.
    tS,r-f0Ő“eH-(CH*-C7-K általános képletű vegyületek, amelyekben c értéke 0 vagy I és 9 közötti egész szám,
    S jelentése hidrogénatom vagy a fenilgyűrűn lévő szubsztituens. és t értéke 1 és 4 közötti egész szám, azzal a megkötéssel, hogy (S), a fenilgyűrű két szomszédos szénatomjához kapcsolódó metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot is jelenthet, és
    K jelentése hidrogénatom, fenilcsoport, szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport, piridil-metil-csoport, cikloalkil-alkil-csoport, adamantán-metil-csoport, furil-metil-csoport, cikloalkilcsoport, alkoxi-karbonil-csoport vagy acilcsoport, vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.
  13. 13.
    általános képletű vegyületek, a képletben t értéke 1 és 4 közötti egész szám, és
    S jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, és ha t értéke 2, (S), a fenilgyűrű két szomszédos szénatomjához kapcsolódó metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot is jelenthet, vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.
  14. 14.
    ' . 0-K általános képletű vegyületek, amelyekben J jelentése általános képletű csoport, amelyekben t értéke 1 és 4 közötti egész szám, és
    S jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, és ha t értéke 2, (S), a fenilgyűrű két szomszédos szénatomjához kapcsolódó metilén-dioxi- vagy etilén-dioxi-csoportot is jelenthet;
    általános képletű csoport,
    B jelentése -CH = CH-<CHR22)r-, amelyben r értéke 0 vagy 1 és 10 közötti egész szám, és R22 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és ha J jelentése
    O
    H általános képletű csoport,
    B jelentése = (CH-CH = CH)b~, ahol b értéke 1 és 3 közötti egész szám, = CH-(CH2)c-, ahol c értéke 0 vagy 1 és 9 közötti egész szám, vagy = (CH-CHjj-, amelyben d értéke 0 vagy 1 és 5 közötti egész szám; és
    K jelentése fenilcsoport, szubsztituált fenilcsoport, aril-alkil-csoport, gyűrűben szubsztituált aril-alkilcsoport, alkil-cikloalkil-csoport, cinnamilcsoport,
    HU 211 144 A9 benzoilcsoport vagy gyűrűben szubsztituált benzoilcsoport, —- egyes vagy kettő kötési jelent, vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.
  15. 15. A 14. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben K jelentése benzilcsoport.
  16. 16. A 15. igénypont szerinti vegyületek, melyekben B jelentése = CH-(CH2)c-, és
    J jelentése
  17. 17. A 14. igénypont szerinti vegyület, amely az 1 -benzil-4-[(5,6-dimetoxi-1 -indanon-2-ilidén)-metilid én]-piperidin vagy gyógyászatilag elfogadható sója.
HU95P/P00122P 1987-06-22 1995-05-04 Cyclic amine derivatives and their pharmaceutical use HU211144A9 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP15505887 1987-06-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211144A9 true HU211144A9 (en) 1995-10-30

Family

ID=15597749

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU883160A HU214592B (hu) 1987-06-22 1988-06-21 Eljárás gyűrűs aminszármazékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU95P/P00123P HU211165A9 (en) 1987-06-22 1995-05-04 Cyclic amine compounds with activity against acetylcholinesterase
HU95P/P00122P HU211144A9 (en) 1987-06-22 1995-05-04 Cyclic amine derivatives and their pharmaceutical use

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU883160A HU214592B (hu) 1987-06-22 1988-06-21 Eljárás gyűrűs aminszármazékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU95P/P00123P HU211165A9 (en) 1987-06-22 1995-05-04 Cyclic amine compounds with activity against acetylcholinesterase

Country Status (25)

Country Link
US (2) US4895841A (hu)
EP (5) EP0579263B1 (hu)
JP (3) JP2578475B2 (hu)
KR (1) KR910003618B1 (hu)
CN (3) CN1024547C (hu)
AT (4) ATE134618T1 (hu)
AU (1) AU627151B2 (hu)
CA (2) CA1338808C (hu)
CY (3) CY1940A (hu)
DD (1) DD283377A5 (hu)
DE (5) DE3856251T2 (hu)
DK (3) DK172337B1 (hu)
ES (4) ES2164720T3 (hu)
FI (3) FI95572C (hu)
GR (2) GR3019142T3 (hu)
HK (1) HK216396A (hu)
HU (3) HU214592B (hu)
LU (1) LU90221I2 (hu)
NO (2) NO177590C (hu)
NZ (1) NZ224970A (hu)
PH (1) PH26315A (hu)
PT (1) PT87783B (hu)
RU (1) RU2009128C1 (hu)
SG (1) SG50439A1 (hu)
ZA (1) ZA884338B (hu)

Families Citing this family (321)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2832979B2 (ja) * 1988-02-15 1998-12-09 武田薬品工業株式会社 不飽和カルボン酸アミド誘導体
WO1990006303A1 (en) * 1988-12-02 1990-06-14 Pfizer Inc. Arylpiperidine derivatives
JP2777159B2 (ja) 1988-12-22 1998-07-16 エーザイ株式会社 環状アミン誘導体を含有する医薬
JP2969359B2 (ja) * 1989-01-13 1999-11-02 武田薬品工業株式会社 環状アミン化合物
US5225402A (en) * 1989-02-10 1993-07-06 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
JP2931986B2 (ja) * 1989-02-17 1999-08-09 武田薬品工業株式会社 アラルキルアミン誘導体
US5250528A (en) * 1989-08-02 1993-10-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New aminopiperazine derivatives
US5109002A (en) * 1989-09-08 1992-04-28 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Antipsychotic 1-cycloalkylpiperidines
US5356906A (en) * 1989-10-27 1994-10-18 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (N-phthalimidoalkyl) piperidines useful as treatments for psychosis
KR927002347A (ko) * 1989-10-27 1992-09-03 레이몬드 지. 아너 (n-프탈이미도알킬) 피페리딘
JPH03151358A (ja) * 1989-10-30 1991-06-27 Syntex Usa Inc ドーパミン・アゴニストとしてのベンジルピロリジン誘導体
US5032604A (en) * 1989-12-08 1991-07-16 Merck & Co., Inc. Class III antiarrhythmic agents
US5112824A (en) * 1989-12-08 1992-05-12 Merck & Co., Inc. Benzofuran compounds as class III antiarrhythmic agents
US5215989A (en) * 1989-12-08 1993-06-01 Merck & Co., Inc. Nitrogen-containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents
US5032598A (en) * 1989-12-08 1991-07-16 Merck & Co., Inc. Nitrogens containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents
US5206240A (en) * 1989-12-08 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Nitrogen-containing spirocycles
WO1991009594A1 (en) * 1989-12-28 1991-07-11 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
US5428043A (en) * 1990-02-08 1995-06-27 Pfizer Inc. Tricyclic-cyclic amines as novel cholinesterase inhibitors
US5272157A (en) * 1990-03-07 1993-12-21 Synthelabo Derivatives of 4-(aminomethyl) piperidine, their preparation and their therapeutic application
FR2659323B1 (fr) * 1990-03-07 1992-06-12 Synthelabo Derives de 4-(aminomethyl) piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5116846A (en) * 1990-03-28 1992-05-26 Du Pont Merck Pharmaceutical Company N-aralkyl piperidine derivatives as psychotropic drugs
US5173209A (en) * 1990-05-10 1992-12-22 Cyprus Foote Mineral Company Stable lithium cycloalkylimides
US6004980A (en) * 1990-06-01 1999-12-21 Merrell Pharmaceuticals, Inc. (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol
AU652759B2 (en) * 1990-06-01 1994-09-08 Aventisub Ii Inc. (+)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-(2-(4-fluorophenyl)ethyl)- 4-piperidinemethanol
JP2807577B2 (ja) * 1990-06-15 1998-10-08 エーザイ株式会社 環状アミド誘導体
EP0465254B1 (en) * 1990-07-06 1996-11-13 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Fused thiophene compounds and uses thereof
FR2664592B1 (fr) * 1990-07-10 1994-09-02 Adir Nouveaux derives de la piperidine, de la tetrahydropyridine et de la pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
TW199153B (hu) * 1990-08-07 1993-02-01 Dtsuka Seiyaku Kk
US5240934A (en) * 1990-10-19 1993-08-31 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoline derivatives
US5190951A (en) * 1990-10-19 1993-03-02 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoline derivatives
TW197435B (hu) * 1990-11-22 1993-01-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
DE4104870A1 (de) * 1991-02-17 1992-08-27 Bayer Ag Verwendung von 3,(4)-substituierten pyrrolidinen als katalysatoren fuer das polyisocyanatpolyadditionsverfahren, verfahren zu ihrer herstellung sowie verfahren zur herstellung von polyurethan(harnstoff)en
US5162341A (en) * 1991-02-22 1992-11-10 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Use of sigma receptor antagonists for treatment of amphetamine abuse
ES2188584T3 (es) * 1991-03-28 2003-07-01 Eisai Co Ltd Derivados heterociclicos de amina.
US5750542A (en) * 1993-09-28 1998-05-12 Pfizer Benzisoxazole and benzisothizole derivatives as cholinesterase inhibitors
FR2676225B1 (fr) * 1991-05-03 1993-08-27 Sanofi Elf Nouveaux intermediaires pour la synthese de composes dialkylenepiperidino.
FR2676226B1 (fr) * 1991-05-03 1993-08-27 Sanofi Elf Nouveaux intermediaires pour la synthese de composes dialkylenepiperidino.
CA2067475C (en) * 1991-05-08 2000-10-10 Yasuo Oshiro Carbostyril derivatives and their use
US5556857A (en) * 1991-05-08 1996-09-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Disturbance-of-consciousness improving agent
FR2677019B1 (fr) * 1991-05-27 1994-11-25 Pf Medicament Nouvelles piperidines disubstituees-1,4, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5106856A (en) * 1991-06-07 1992-04-21 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. [(Arylalkylpiperidin-4-yl)methyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2H)-acenaphthylen-1-ones and related compounds
EP0535496A1 (en) 1991-09-25 1993-04-07 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated (1-Indanon-2yl)methylpiperidines, intermediates and a process for their preparation and their use as medicaments
TW263504B (hu) * 1991-10-03 1995-11-21 Pfizer
SE9103752D0 (sv) * 1991-12-18 1991-12-18 Astra Ab New compounds
US5462934A (en) * 1992-03-09 1995-10-31 Takeda Chemical Industries Condensed heterocyclic ketone derivatives and their use
ATE194982T1 (de) 1992-04-24 2000-08-15 Takeda Chemical Industries Ltd Benzoxazepin-derivate als cholinesterase- inhibitoren
KR100262254B1 (ko) * 1992-10-05 2000-07-15 나카히로 마오미 피리미딘 화합물
US5948793A (en) * 1992-10-09 1999-09-07 Abbott Laboratories 3-pyridyloxymethyl heterocyclic ether compounds useful in controlling neurotransmitter release
US5914328A (en) * 1992-10-09 1999-06-22 Abbott Laboratories Heterocyclic ether compounds useful in controlling neurotransmitter release
TW248556B (hu) * 1993-01-18 1995-06-01 Takeda Pharm Industry Co
US5656642A (en) * 1993-04-07 1997-08-12 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Peripheral vasodilating agent containing piperidine derivative as active ingredient
US5459151A (en) * 1993-04-30 1995-10-17 American Home Products Corporation N-acyl substituted phenyl piperidines as bronchodilators and antiinflammatory agents
AU7177694A (en) * 1993-06-23 1995-01-17 Cambridge Neuroscience, Inc. Sigma receptor ligands and the use thereof
EP0637586B1 (en) * 1993-08-05 1999-06-02 HOECHST MARION ROUSSEL, Inc. 2-(Piperidin-4-yl, pyridin-4-yl and tetrahydropyridin-4-yl)-benzofuran-7-carbamate derivatives, their preparation and their use as acetylcholinesterase inhibitors
GB9319534D0 (en) * 1993-09-22 1993-11-10 Boots Co Plc Therapeutic agents
JP2686366B2 (ja) * 1993-11-30 1997-12-08 ファイザー・インコーポレーテッド キラルテトラロンの製造方法
DE4439822A1 (de) 1994-11-08 1996-08-29 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Benzyl-piperidylmethyl-indanonen
US6214994B1 (en) 1997-04-21 2001-04-10 Molecular Geriatrics Corporation Certain substituted 1-aryl-3-piperazin-1′-yl propanones
US5658909A (en) 1994-11-17 1997-08-19 Molecular Geriatrics Corporation Certain substituted 1-aryl-3-piperazin-1'-yl propanones to treat Alzheimer's Disease
US5859295A (en) * 1994-12-05 1999-01-12 University Of Kentucky Research Foundation Canavanine analogs and their use as chemotherapeutic agents
AU4483896A (en) * 1995-01-18 1996-08-07 Bayer Aktiengesellschaft N-substituted 1-acylaminoalkyl piperidines for treatment of cerebral disorders and depressions
IL117149A0 (en) * 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
US5889006A (en) * 1995-02-23 1999-03-30 Schering Corporation Muscarinic antagonists
US5703239A (en) * 1995-06-02 1997-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Indanylpiperidines as melatonergic agents
US20100210590A1 (en) * 1995-09-27 2010-08-19 Northwestern University Compositions and treatments for seizure-related disorders
WO1997022584A1 (en) * 1995-12-15 1997-06-26 Pfizer Inc. Processes and intermediates for preparing 1-benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidine
US6025355A (en) 1997-05-19 2000-02-15 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US5629325A (en) * 1996-06-06 1997-05-13 Abbott Laboratories 3-pyridyloxymethyl heterocyclic ether compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
US6437138B1 (en) 1996-06-06 2002-08-20 Abbott Laboratories 3-pyridyloxymethyl heterocyclic ether compounds useful in controlling chemical synaptic transmission
TW513409B (en) * 1996-06-07 2002-12-11 Eisai Co Ltd Polymorphs of donepezil hydrochloride
CA2252806C (en) * 1996-06-07 2005-11-22 Eisai Co., Ltd. Polymorphs of donepezil hydrochloride and process for production
AU1153097A (en) * 1996-06-07 1998-01-05 Eisai Co. Ltd. Stable polymorphs of donepezil (1-benzyl-4-{(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl}methylpiperidine ) hydrochloride and process for production
US5935958A (en) * 1996-07-01 1999-08-10 Schering Corporation Muscarinic antagonists
FR2750991A1 (fr) * 1996-07-12 1998-01-16 Pf Medicament Nouveaux benzodioxannes et 1-(2h)-benzopyrannes, leur preparation et leur utilisation comme medicament
US6242198B1 (en) 1996-07-25 2001-06-05 Cambridge Neuroscience, Inc. Methods of treatment of eye trauma and disorders
US6756389B2 (en) 1996-08-09 2004-06-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US5977138A (en) * 1996-08-15 1999-11-02 Schering Corporation Ether muscarinic antagonists
EP0934932A4 (en) * 1996-08-22 2002-06-26 Meiji Seika Kaisha CHINOLINE DERIVATIVES AND PSYCHOTROPES MEDIUM
FR2752732B1 (fr) 1996-08-28 1998-11-20 Pf Medicament Forme galenique a liberation prolongee de milnacipran
US6133253A (en) * 1996-12-10 2000-10-17 Abbott Laboratories 3-Pyridyl enantiomers and their use as analgesics
US5962535A (en) * 1997-01-17 1999-10-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composition for alzheimer's disease
DE19707655A1 (de) * 1997-02-26 1998-08-27 Hoechst Ag Kombinationspräparat zur Anwendung bei Demenz
ATE241358T1 (de) * 1997-03-03 2003-06-15 Eisai Co Ltd Verwendung von cholinesterasehemmer zur behandlung von konzentrationsstörungen
WO1998056380A1 (en) * 1997-06-11 1998-12-17 Alcon Laboratories, Inc. Method to reverse mydriasis
US6028083A (en) * 1997-07-25 2000-02-22 Hoechst Marion Roussel, Inc. Esters of (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl) ethyl]-4-piperidinemethanol
US5945421A (en) * 1997-08-11 1999-08-31 Warner-Lambert Company Dopamine D4 receptor antagonists
IL125658A0 (en) 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
US6339087B1 (en) 1997-08-18 2002-01-15 Syntex (U.S.A.) Llc Cyclic amine derivatives-CCR-3 receptor antagonists
AU9454098A (en) * 1997-09-24 1999-04-12 Nova Molecular, Inc. Methods for increasing apoe levels for the treatment of neurodegenerative disease
ATE260896T1 (de) 1997-12-05 2004-03-15 Eisai Co Ltd Donepezil polykristalle und verfharen zu ihrer herstellung
DE69924467T2 (de) 1998-01-16 2006-02-16 Eisai Co., Ltd. Verfahren zur herstellung von donepezilderivaten
US6713627B2 (en) 1998-03-13 2004-03-30 Aventis Pharmaceuticals Inc. Processes for the preparation of (R)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol
US6066636A (en) * 1998-06-30 2000-05-23 Schering Corporation Muscarinic antagonists
US6262081B1 (en) 1998-07-10 2001-07-17 Dupont Pharmaceuticals Company Composition for and method of treating neurological disorders
US6218383B1 (en) 1998-08-07 2001-04-17 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of central nervous system disorders
IL125809A (en) * 1998-08-17 2005-08-31 Finetech Lab Ltd Process and intermediates for production of donepezil and related compounds
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
WO2000018391A1 (fr) * 1998-09-30 2000-04-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Medicaments qui ameliorent le pouvoir de vidange de la vessie
US20020177593A1 (en) 1998-09-30 2002-11-28 Yuji Ishihara Agents and crystals for improving excretory potency of urinary bladder
BR9915735A (pt) 1998-11-20 2001-09-04 Hoffmann La Roche Antagonistas receptores de ccr-3 de piperidina
TR200101398T2 (tr) * 1998-11-20 2001-09-21 F.Hoffmann-La Roche Ag Pirolidin türevleri-CCR-3 reseptörü antagonistleri.
AU2160900A (en) * 1998-12-11 2000-06-26 American Biogenetic Sciences, Inc. Substituted nitrogen heterocyclic compounds and therapeutic uses thereof
US6277866B1 (en) * 1999-03-03 2001-08-21 Eisai Co., Ltd. 1-benzyl-4[(5,6-dimethoxy-2-fluoro-1-indanon)-2-yl]methylpiperidine
KR100694682B1 (ko) * 1999-03-03 2007-03-13 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 4-치환 피페리딘 유도체 불화물
US6833370B1 (en) 1999-05-21 2004-12-21 Abbott Laboratories Heterocycle substituted aminoazacycles useful as central nervous system agents
GB9914486D0 (en) 1999-06-21 1999-08-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9917406D0 (en) 1999-07-23 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
US7091218B1 (en) 1999-09-01 2006-08-15 Eisai Co., Ltd. 4-substituted piperidine compound
GB0002100D0 (en) 2000-01-28 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
US20060183776A9 (en) * 2000-03-03 2006-08-17 Eisai Co., Ltd. Liquid dosage formulations of donepezil
PT1311272E (pt) * 2000-03-03 2007-02-28 Eisai R&D Man Co Ltd Novos métodos utilizando inibidores de colinesterase
US20030153598A1 (en) * 2000-07-25 2003-08-14 Raymond Pratt Methods for treating Parkinson's disease with cholinesterase inhibitors
EP1764101A1 (en) * 2000-03-03 2007-03-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of a cholinesterase inhibitor for the treatment of dementia and cognitive impairments
WO2001078728A1 (fr) * 2000-04-13 2001-10-25 Eisai Co., Ltd. Inhibiteurs d'acetylcholinesterases contenant des sels de 1-benzyl-pyridinium
AU5702201A (en) * 2000-04-13 2001-10-30 Mayo Foundation Abeta<sub>42</sub> lowering agents
EP1300395B1 (en) 2000-06-21 2009-09-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. 4-substituted piperidine compound
WO2002002526A1 (fr) * 2000-07-03 2002-01-10 Eisai Co., Ltd. Compositions pharmaceutiques servant a stabiliser la tension intraoculaire
CN1317276C (zh) * 2000-09-29 2007-05-23 中国科学院上海药物研究所 一类吲哚基哌啶类化合物及其制备方法和用途
AU2002224046A1 (en) * 2000-12-07 2002-06-18 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Nootropic effect enhancer
AU2002338334B8 (en) * 2001-04-03 2008-09-18 Merck & Co., Inc. N-substituted nonaryl-heterocyclo amidyl NMDA/NR2B antagonists
US20030013699A1 (en) * 2001-05-25 2003-01-16 Davis Harry R. Methods for treating alzheimer's disease and/or regulating levels of amyloid beta peptides in a subject
WO2003020289A1 (en) * 2001-08-30 2003-03-13 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Treatment of dementia and memory disorders with anticonvulsants and acetylcholinesterase inhibitors
WO2003024450A1 (en) * 2001-09-20 2003-03-27 Eisai Co., Ltd. Methods for treating prion diseases
US20050227911A1 (en) * 2001-09-28 2005-10-13 Solubest Ltd. Hydrophilic dispersions of nanoparticles of inclusion complexes of macromolecules
US20050249786A1 (en) * 2001-09-28 2005-11-10 Solubest Ltd. Hydrophilic dispersions of nanoparticles of inclusion complexes of amorphous compounds
US20050226934A1 (en) * 2001-09-28 2005-10-13 Solubest Ltd. Inclusion complexes of active compounds in acrylate (co)polymers and methods for their production
US20050233003A1 (en) * 2001-09-28 2005-10-20 Solubest Ltd. Hydrophilic dispersions of nanoparticles of inclusion complexes of salicylic acid
US20050191359A1 (en) * 2001-09-28 2005-09-01 Solubest Ltd. Water soluble nanoparticles and method for their production
WO2003032914A2 (en) * 2001-10-17 2003-04-24 Eisai Co., Ltd. Methods for treating substance abuse with cholinesterase inhibitors
GB0126378D0 (en) * 2001-11-02 2002-01-02 Oxford Biomedica Ltd Antigen
JPWO2003061658A1 (ja) * 2002-01-22 2005-05-19 エーザイ株式会社 インダノン誘導体を含有するシグマ受容体結合剤
US20050142088A1 (en) * 2002-02-07 2005-06-30 Mitsuru Mizuno Hair growth stimulants, percutaneous preparations and method of stimulating hair growth
AU2003218180B2 (en) * 2002-03-15 2008-03-20 Georgetown University Neuroprotective spirostenol pharmaceutical compositions
ES2297141T3 (es) * 2002-03-29 2008-05-01 EISAI R&amp;D MANAGEMENT CO., LTD. Derivados de (1-indanona)-(1,2,3,6-tetrahidropiridina).
US20040033986A1 (en) 2002-05-17 2004-02-19 Protopopova Marina Nikolaevna Anti tubercular drug: compositions and methods
CN101404986B (zh) 2002-05-17 2011-09-28 赛奎拉公司 用于诊断和治疗感染性疾病的组合物和制药方法
ES2379948T3 (es) 2002-06-14 2012-05-07 Toyama Chemical Co., Ltd. Composición medicinal que comprende Tacrine o Donepezil para mejorar la función cerebral
IL150509A (en) * 2002-07-01 2007-07-04 Joseph Kaspi Pharmaceutical preparations containing donafazil hydrochloride
CN1678608A (zh) * 2002-07-02 2005-10-05 先灵公司 新的神经肽yy5受体拮抗剂
US7148354B2 (en) * 2002-07-24 2006-12-12 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for preparation of donepezil
IL150982A (en) * 2002-07-30 2007-02-11 Ori Lerman Process for making Donafzil
GB0218326D0 (en) * 2002-08-07 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Compounds
MXPA04006900A (es) * 2002-10-24 2004-10-15 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Politerapia que utiliza derivados de 1-aminociclohexano e inhibidores de acetilcolinesterasa.
US20060014801A1 (en) * 2002-11-22 2006-01-19 The Johns Hopkins University Prevention and treatment of cognitive impairment using (R)-(-)-5-methyl-1-nicotynoyl-2-pyrazoline (MNP) and analogs
JP2004189706A (ja) * 2002-12-13 2004-07-08 Eisai Co Ltd 高度アルツハイマー型痴呆治療剤
WO2004071431A2 (en) * 2003-02-05 2004-08-26 Myriad Genetics, Inc. Method and composition for treating neurodegenerative disorders
US20080057491A1 (en) * 2003-02-07 2008-03-06 Mckee Patrick A Substrates and inhibitors of antiplasmin cleaving enzyme and methods of use
US7186842B2 (en) * 2003-02-12 2007-03-06 Usv, Ltd. Polymorph of (1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanone)-2-y1] methyl piperidine hydrochloride (Donepezil hydrochloride) and a process for producing thereof
US7439365B2 (en) * 2003-11-17 2008-10-21 Usv, Ltd. Pharmaceutical salt of (1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanone)-2-yl] methyl piperidine (Donepezil)
US20050288330A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Avinash Naidu Process for producing a polymorphic form of (1-Benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanone)-2-yl] methyl piperidine hydrochloride (donepezil hydrochloride)
US6953856B2 (en) * 2003-02-12 2005-10-11 Usv, Limited Process for the preparation of 1-benzyl-4-(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl) methyl piperidine hydrochloride (Donepezil HCI)
US6649765B1 (en) 2003-02-12 2003-11-18 Usv Limited, Bsd Marg. Process for the preparation of 1-benzyl-4(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl) methyl piperidine hydrochloride (Donepezil HCL)
CA2516618A1 (en) * 2003-02-27 2004-09-10 Shirankai Kyoto University Faculty Of Medicine Alumni Association Inc. Pharmaceutical composition for treatment of drug dependence
CN100422148C (zh) * 2003-02-27 2008-10-01 天津药物研究院 工业化生产盐酸多奈哌齐的工艺方法
US7521481B2 (en) * 2003-02-27 2009-04-21 Mclaurin Joanne Methods of preventing, treating and diagnosing disorders of protein aggregation
US20060009433A1 (en) * 2003-03-14 2006-01-12 Zhi-Xing Yao Neuroprotective spirostenol pharmaceutical compositions
WO2004082685A1 (en) * 2003-03-21 2004-09-30 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of donepezil and derivatives thereof
US20040229914A1 (en) * 2003-04-02 2004-11-18 Dr. Reddy's Laboratories Limited Novel crystalline form-VI of donepezil hydrochloride and process for the preparation thereof
US7772399B2 (en) * 2003-04-02 2010-08-10 Hetero Drugs Limited Process for amorphous form of donepezil hydrochloride
WO2004092137A1 (en) 2003-04-16 2004-10-28 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of donepezil hydrochloride
AU2003247158A1 (en) * 2003-07-01 2005-01-21 Hetero Drugs Limited Preparation of intermediates for acetyl cholinesterase inhibitors
JP2007528857A (ja) * 2003-07-11 2007-10-18 ミリアド ジェネティクス， インコーポレイテッド アルツハイマー病の処置のための薬学的方法、投与レジメンおよび投薬形態
GB0316915D0 (en) 2003-07-18 2003-08-20 Glaxo Group Ltd Compounds
ATE374030T1 (de) * 2003-07-25 2007-10-15 Hoffmann La Roche Kombination eines mglur2 antagonists und eines ache inhibitors zur behandlung von akuten und/oder chronischen neurologischen krankheiten
CN1280273C (zh) 2003-11-05 2006-10-18 天津和美生物技术有限公司 合成多奈哌齐及其衍生物的方法
ATE473967T1 (de) * 2003-11-26 2010-07-15 Pfizer Prod Inc Aminopyrazolderivate als gsk-3-inhibitoren
US20050232990A1 (en) * 2003-12-31 2005-10-20 Garth Boehm Donepezil formulations
CN1300112C (zh) * 2004-01-06 2007-02-14 浙江大学 N－苄基－4－哌啶基甲醛的合成方法
US20050222123A1 (en) 2004-01-27 2005-10-06 North Shore-Long Island Jewish Research Institute Cholinesterase inhibitors for treating inflammation
MY142362A (en) * 2004-01-29 2010-11-30 Otsuka Pharma Co Ltd Pharmaceutical composition for promoting angiogenesis
EP1729761A4 (en) * 2004-03-05 2008-09-03 Eisai Co Ltd TREATMENT OF CADASIL WITH CHOLINESTERASE INHIBITORS
US20070293538A1 (en) * 2004-04-13 2007-12-20 Myriad Genetics, Incorporated Pharmaceutical Composition And Methods For Treating Neurodegenerative Disorders
CN100534982C (zh) * 2004-04-28 2009-09-02 卫材R&D管理有限公司 生产1-苄基-4-[(5,6-二甲氧基-2,3-二氢-1-茚酮)-2-基]甲基哌啶及其盐酸盐的方法
MXPA06012165A (es) * 2004-04-29 2007-01-17 Keystone Retaining Wall System Chapas para muros, muros de contencion y similares.
US20050267076A1 (en) * 2004-05-14 2005-12-01 Johns Hopkins University Method for improving cognitive function
US20080045500A1 (en) * 2004-07-01 2008-02-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nerve Regeneration Stimulator
WO2006015338A2 (en) * 2004-07-30 2006-02-09 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Crystalline form of donepezil hydrochloride
WO2006020850A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020852A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020853A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
HUP0401850A3 (en) * 2004-09-15 2008-03-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Donepezil salts for producing pharmaceutical composition
WO2006036936A2 (en) 2004-09-27 2006-04-06 Bridge Pharma, Inc. The s-isomer of 2-{2-[n-(2-indanyl)-n-phenylamino]ethyl}piperidine and other dermal anesthetic agents
KR20070083679A (ko) * 2004-09-29 2007-08-24 케마지스 리미티드 약학적으로 순수한 비정질 도네페닐 염산염의 제조를 위한정제된 도네페질 말레산염의 용도
WO2006040688A2 (en) * 2004-10-12 2006-04-20 Ernir Snorrason Inhibitors of acetylcholinesterase for treating skin diseases
GB2419093A (en) * 2004-10-12 2006-04-19 Ernir Snorrason Acetylcholinesterase inhibitors for the treatment of skin
WO2006050359A2 (en) * 2004-11-02 2006-05-11 Northwestern University Pyridazine compounds and methods
CA2590533C (en) * 2004-11-23 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3,5-dihydroxy-heptanoic acid derivatives as hmg co-a reductase inhibitors for the treatment of lipidemia
US7619007B2 (en) 2004-11-23 2009-11-17 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Method and composition for administering an NMDA receptor antagonist to a subject
US20060122226A1 (en) 2004-12-08 2006-06-08 Itai Adin Crystalline forms of Donepezil base
JP4980242B2 (ja) * 2004-12-30 2012-07-18 ジュビラント・オルガノシス・リミテッド 新規の中間体を介する１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン−２−イル）メチル］ピペリジンまたはその塩の製造方法
JP5731094B2 (ja) 2005-02-11 2015-06-10 スティーブン・ウィルスＳｔｅｐｈｅｎ ＷＩＬＬＳ アセチルコリンエステラーゼ阻害剤による微小血管系疾患の治療
WO2006097341A1 (en) * 2005-03-17 2006-09-21 Synthon B.V. Process for making crystalline donepezil hydrochloride monohydrate
RS51822B (en) * 2005-04-04 2012-02-29 Eisai R. &D. Management Co. Ltd. DIHYDROPYRIDINE COMPOUNDS FOR TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISEASES AND Dementia
JP5666087B2 (ja) 2005-04-06 2015-02-12 アダマス・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド Ｃｎｓ関連疾患の治療のための方法及び組成物
US20080188510A1 (en) * 2005-05-23 2008-08-07 Eisai R & D Management Co., Ltd. Novel methods using zonisamide
US20070015832A1 (en) * 2005-07-14 2007-01-18 Myriad Genetics, Incorporated Methods of treating overactive bladder and urinary incontinence
WO2007010910A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Eisai R & D Management Co., Ltd. 1-benzyl-4-[(5, 6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl]-methyl piperidine p-toluenesulfonate or crystal thereof
KR20080039876A (ko) * 2005-07-22 2008-05-07 미리어드 제네틱스, 인크. 높은 약물 충진 제형 및 투여형
EP1911745A4 (en) * 2005-07-25 2010-10-27 Eisai R&D Man Co Ltd PROCESS FOR PRODUCING 1-BENZYL-4 - [(5,6-DIMETHOXY-1-INDANONE) -2-YLIDENE] METHYLPIPERIDINE
WO2007018801A1 (en) * 2005-07-28 2007-02-15 Teikoku Pharma Usa, Inc. Gelled donepezil compositions and methods for making and using the same
CN100436416C (zh) * 2005-07-29 2008-11-26 西南合成制药股份有限公司 盐酸多奈哌齐合成工艺
GB0515803D0 (en) 2005-07-30 2005-09-07 Pliva Hrvatska D O O Intermediate compounds
KR20080046708A (ko) * 2005-10-14 2008-05-27 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일]메틸피페리딘또는 그 염산염의 제조 방법
JPWO2007043440A1 (ja) * 2005-10-14 2009-04-16 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 １−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジンまたはその塩酸塩の製造法
ES2537898T3 (es) 2005-10-25 2015-06-15 Shionogi & Co., Ltd. Derivados de aminotiazolidina y aminotetrahidrotiazepina como inhibidores de BACE 1
JP2008280248A (ja) * 2005-11-02 2008-11-20 Eisai R & D Management Co Ltd アルツハイマー型痴呆症治療薬塩酸ドネペジルのプロドラッグ
AR057910A1 (es) * 2005-11-18 2007-12-26 Synthon Bv Proceso para preparar donepezilo
HU227474B1 (en) * 2005-12-20 2011-07-28 Richter Gedeon Nyrt Process for industrial scale production of high purity donepezil hydrochloride polymorph i.
AU2007203969B2 (en) * 2006-01-04 2012-04-05 Cipla Limited Process and intermediate for preparation of donepezil
US7994328B2 (en) 2006-02-16 2011-08-09 Aurobindo Pharma Ltd. Process for the preparation of donepezil hydrochloride
EP1988077A4 (en) 2006-02-23 2009-09-02 Shionogi & Co NUCLEIC HETEROCYCLIC DERIVATIVES SUBSTITUTED BY CYCLIC GROUPS
WO2007108011A2 (en) * 2006-03-20 2007-09-27 Ind-Swift Laboratories Limited Process for the preparation of highly pure donepezil
EP2015750A2 (en) * 2006-04-28 2009-01-21 Northwestern University Compositions and treatments using pyridazine compounds and cholinesterase inhibitors
EP2026766A1 (en) 2006-05-17 2009-02-25 Synthon B.V. Tablet composition with a prolonged release of tamsulosin
US8933201B2 (en) 2006-06-07 2015-01-13 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Substrates and inhibitors of antiplasmin cleaving enzyme and fibroblast activation protein and methods of use
US20080033045A1 (en) * 2006-07-07 2008-02-07 Myriad Genetics, Incorporated Treatment of psychiatric disorders
AR062065A1 (es) 2006-07-14 2008-10-15 Ac Immune Sa Anticuerpo humanizado
WO2008010235A2 (en) * 2006-07-19 2008-01-24 Torrent Pharmaceuticals Limited An improved process for the preparation of donepezil
CA2655809C (en) 2006-07-21 2013-10-01 Bridge Pharma, Inc. Dermal anesthetic compounds
WO2008019431A1 (en) * 2006-08-14 2008-02-21 Brc Operations Pty Limited Method and compositions for simultaneously regulating memory and mood
US20080161324A1 (en) * 2006-09-14 2008-07-03 Johansen Lisa M Compositions and methods for treatment of viral diseases
WO2008051599A2 (en) 2006-10-27 2008-05-02 Medivation Neurology, Inc. Combination therapies for treating alzheimer's disease using i. a. dimebon and dolepezil
US8247563B2 (en) * 2006-12-11 2012-08-21 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using indanone based cholinesterase inhibitors
EP2131828A2 (en) * 2007-03-05 2009-12-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Ampa and nmda receptor antagonists for neurodegenerative diseases
KR20080092515A (ko) * 2007-04-12 2008-10-16 동화약품공업주식회사 도네페질 중간체의 제조방법
JP5383484B2 (ja) * 2007-04-24 2014-01-08 塩野義製薬株式会社 環式基で置換されたアミノジヒドロチアジン誘導体
JP5383483B2 (ja) * 2007-04-24 2014-01-08 塩野義製薬株式会社 アルツハイマー症治療用医薬組成物
JP2010524844A (ja) * 2007-04-26 2010-07-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 認知症のためのシンナミド化合物
WO2008139288A2 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Pfizer Inc. Substituted heterocyclic derivatives and compositions and their pharmaceutical use as antibacterials
EP2937085B1 (en) * 2007-05-22 2019-07-10 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. A medicament comprising a carbostyril derivative and donezepil for treating alzheimer's disease
US8048420B2 (en) 2007-06-12 2011-11-01 Ac Immune S.A. Monoclonal antibody
US8613923B2 (en) 2007-06-12 2013-12-24 Ac Immune S.A. Monoclonal antibody
MX2009013505A (es) * 2007-06-12 2010-01-27 Ac Immune Sa Anticuerpos humanizados para amiloide beta.
US20100168174A1 (en) * 2007-07-13 2010-07-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of AMPA Receptor Antagonists and Acetylcholinesterase Inhibitors for the Treatment of Neuropathic Pain
DE102007037932A1 (de) 2007-08-11 2009-02-12 Alfred E. Tiefenbacher Gmbh & Co.Kg Donepezilhydrochlorid in amorpher Form enthaltende Tablette
US8304435B2 (en) 2007-09-12 2012-11-06 Deuteria Pharmaceuticals Inc. Deuterium-enriched donepezil
CN102603612A (zh) 2007-09-28 2012-07-25 天津和美生物技术有限公司 多奈哌齐盐的多晶型物及其制备和应用
TWI432195B (zh) 2007-10-03 2014-04-01 Kowa Co 神經細胞死亡抑制劑
US20100297012A1 (en) * 2007-10-05 2010-11-25 Andrea Pfeifer Humanized antibody
CN101883790B (zh) * 2007-10-05 2015-09-09 基因技术公司 抗淀粉样蛋白β抗体在眼病中的用途
JP5566004B2 (ja) 2007-11-14 2014-08-06 株式会社Ｄｎｐファインケミカル宇都宮 アルコキシインダノン誘導体の製造方法
NZ588252A (en) * 2008-03-25 2012-08-31 Cipla Ltd Process for the preparation of donepezil hydrochloride
US20110034565A1 (en) 2008-04-18 2011-02-10 University College Dublin, National University Of Ireland, Dublin Psycho-pharmaceuticals
US8461389B2 (en) 2008-04-18 2013-06-11 University College Dublin, National University Of Ireland, Dublin Psycho-pharmaceuticals
US20090291127A1 (en) * 2008-05-21 2009-11-26 Jianye Wen Transdermal anti-dementia active agent formulations and methods for using the same
US8637504B2 (en) 2008-06-13 2014-01-28 Shionogi & Co., Ltd. Sulfur-containing heterocyclic derivative having beta secretase inhibitory activity
WO2010019560A1 (en) * 2008-08-12 2010-02-18 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated derivatives of donepezil
BRPI0917862A2 (pt) * 2008-09-30 2015-11-24 Teikoku Pharma Usa Inc composições transdérmicas de donepezil com distribuição prolongada e métodos para usar as mesmas
JPWO2010047372A1 (ja) * 2008-10-22 2012-03-22 塩野義製薬株式会社 Ｂａｃｅ１阻害活性を有する２−アミノピリミジン−４−オンおよび２−アミノピリジン誘導体
US20100105916A1 (en) * 2008-10-29 2010-04-29 Sterling Biotech Limited Processes for Preparing Donepezil
US20110230497A1 (en) * 2008-11-07 2011-09-22 H. Lundbeck A/S Biologically active amides
WO2010077730A2 (en) * 2008-12-09 2010-07-08 Auspex Pharmaceutical, Inc Indanone inhibitors of acetylcholinesterase
US8247405B2 (en) 2008-12-10 2012-08-21 Conopco, Inc. Skin lightening compositions with acetylcholinesterase inhibitors
JP5562337B2 (ja) 2008-12-17 2014-07-30 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ドネペジルの多形結晶及びその製造方法
US8465770B2 (en) * 2008-12-24 2013-06-18 Synthon Bv Low dose controlled release tablet
EP2674150A1 (de) 2009-01-28 2013-12-18 Labtec GmbH Pharmazeutische Zubereitung mit verbesserter Stabilität des Wirkstoffs
JP4666093B2 (ja) * 2009-03-13 2011-04-06 ユニマテック株式会社 ポリフルオロアルキルホスホン酸エステルの製造法
CA2766277C (en) * 2009-07-10 2014-02-18 Unimatec Co., Ltd. Polyfluoroalkylphosphonic acid ester and process for producing the same
WO2011055609A1 (ja) * 2009-11-04 2011-05-12 ユニマテック株式会社 ポリフルオロアルキルホスホン酸塩乳化剤およびこれを有効成分とする離型剤
WO2011061591A1 (en) 2009-11-18 2011-05-26 Jubilant Life Sciences Limited Improved process for the preparation of 1-benzyl-4-(5,6-dimethoxy-1-indanone)-2-yl)methyl piperidine hydrochloride form-iii
PL2513085T3 (pl) 2009-11-18 2017-09-29 Suven Life Sciences Limited Związki dwupierścieniowe jako ligandy receptora nikotynowego alfa4beta2 acetylocholiny
BR112012013854A2 (pt) 2009-12-11 2019-09-24 Shionogi & Co derivados de oxazina.
AU2010337837B2 (en) 2009-12-29 2013-09-05 Suven Life Sciences Limited Alpha4beta2 neuronal nicotinic acetylcholine receptor ligands
US20100178307A1 (en) * 2010-01-13 2010-07-15 Jianye Wen Transdermal anti-dementia active agent formulations and methods for using the same
CA2789014C (en) 2010-02-09 2019-01-15 Michela Gallagher Methods and compositions for improving cognitive function
WO2011127235A1 (en) 2010-04-07 2011-10-13 Eisai Inc. Combination therapy for the treatment of dementia
GR1007368B (el) 2010-05-27 2011-08-02 Alapis Α.Β.Ε.Ε., Ποσιμα φαρμακευτικα διαλυματα για τη θεραπεια των συμπτωματων της ανοιας
WO2011151359A1 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Noscira, S.A. Combined treatment with a cholinesterase inhibitor and a thiadiazolidinedione derivative
FR2962335B1 (fr) 2010-07-12 2013-01-18 Cll Pharma Utilisation du nonapeptide pat dans le traitement et la prevention des maladies neurodegeneratives
RU2607368C2 (ru) 2010-07-30 2017-01-10 Ац Иммуне С.А. Безопасные и функциональные гуманизированные антитела
TR201007109A2 (tr) 2010-08-25 2012-03-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Tek birim dozaj formları.
TR201007110A2 (tr) 2010-08-25 2012-03-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Sinerjik etki gösteren kombinasyonlar
WO2012038966A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Tyche Industries Ltd. Process for the preparation of donepezil intermediate
WO2012057247A1 (ja) 2010-10-29 2012-05-03 塩野義製薬株式会社 縮合アミノジヒドロピリミジン誘導体
JP5816630B2 (ja) 2010-10-29 2015-11-18 塩野義製薬株式会社 ナフチリジン誘導体
WO2012068161A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Agenebio, Inc. Pyridazine derivatives, compositions and methods for treating cognitive impairment
US8980924B2 (en) 2010-11-24 2015-03-17 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Non-retinoid RBP4 antagonist for treatment of age-related macular degeneration and stargardt disease
WO2012147763A1 (ja) 2011-04-26 2012-11-01 塩野義製薬株式会社 オキサジン誘導体およびそれを含有するｂａｃｅ１阻害剤
EP2710203B1 (de) 2011-05-16 2018-12-19 Weitzer Holding GmbH Boden- oder wandbelagsystem mit modular kombinierbaren verlegeeinheiten
EP2565186A1 (en) * 2011-09-02 2013-03-06 Hybrigenics S.A. Selective and reversible inhibitors of ubiquitin specific protease 7
WO2013155504A1 (en) 2012-04-14 2013-10-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel methods
CN103524515B (zh) 2012-07-03 2016-07-06 浙江海正药业股份有限公司 具有乙酰胆碱酯酶抑制活性的苯并间二氧杂环戊烯衍生物及其制备方法和用途
WO2014065434A1 (en) 2012-10-24 2014-05-01 Shionogi & Co., Ltd. Dihydrooxazine or oxazepine derivatives having bace1 inhibitory activity
CN103787954B (zh) * 2012-10-26 2016-01-20 中国科学院上海药物研究所 一类氟取代的环状胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
JP6440625B2 (ja) 2012-11-14 2018-12-19 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 精神***病を処置するための方法および組成物
WO2014076965A1 (ja) * 2012-11-16 2014-05-22 学校法人北里研究所 抗原虫活性を示す１－インダン誘導体
EP2759536A1 (en) 2013-01-25 2014-07-30 INSA (Institut National des Sciences Appliquees) de Rouen Oxidisable pyridine derivatives, their preparation and use as anti-Alzheimer agents
CA2904767C (en) 2013-03-15 2022-06-21 Agenebio, Inc. Methods and compositions for improving cognitive function
WO2014144663A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
JP6319912B2 (ja) 2013-04-19 2018-05-09 国立大学法人 岡山大学 アミロイドβ蛋白質により誘発される認知障害の治療剤およびアルツハイマー病治療薬、ならびにこれらに関連する治療方法および病態解析方法
AU2014307803A1 (en) 2013-08-16 2016-03-10 Universiteit Maastricht Treatment of cognitive impairment with PDE4 inhibitor
US9359315B2 (en) * 2013-09-10 2016-06-07 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 2,3-dihydro-1H-inden-1-one retinoic acid-related orphan nuclear receptor antagonists for treating multiple sclerosis
EP3083569B1 (en) 2013-12-20 2022-01-26 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
FR3018689B1 (fr) * 2014-03-20 2017-04-28 Centre Hospitalier Univ De Clermont Ferrand Inhibiteurs de l'acetylcholinesterase d'action centrale pour la prevention et/ou le traitement des neuropathies chimio-induites et leurs symptomes, compositions, utilisations, methodes et trousse correspondantes.
CN105753768B (zh) * 2014-12-15 2020-11-27 北京恒瑞新霖科技有限公司 一种含单个氮杂环化合物的生产方法
TWI698436B (zh) 2014-12-30 2020-07-11 美商佛瑪治療公司 作為泛素特異性蛋白酶７抑制劑之吡咯并及吡唑并嘧啶
MA41291A (fr) 2014-12-30 2017-11-07 Forma Therapeutics Inc Dérivés de la pyrrolotriazinone et de l'imidazotriazinone en tant qu'inhibiteurs de la protéase spécifique de l'ubiquitine n° 7 (usp7) pour le traitement d'un cancer
EP3253759A1 (en) 2015-02-05 2017-12-13 Forma Therapeutics, Inc. Isothiazolopyrimidinones, pyrazolopyrimidinones, and pyrrolopyrimidinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors
US9932351B2 (en) 2015-02-05 2018-04-03 Forma Therapeutics, Inc. Thienopyrimidinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors
WO2016126926A1 (en) 2015-02-05 2016-08-11 Forma Therapeutics, Inc. Quinazolinones and azaquinazolinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors
WO2016191288A1 (en) 2015-05-22 2016-12-01 Agenebio, Inc. Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam
CN108026107B (zh) 2015-06-19 2021-07-30 艾吉因生物股份有限公司 用于治疗认知损害的苯并二氮杂环庚三烯衍生物、组合物和方法
CN115252586A (zh) 2015-06-22 2022-11-01 考里安公司 包含难溶性治疗剂的透皮粘合剂组合物
CN105367483B (zh) * 2015-11-20 2017-12-26 山东淄博新达制药有限公司 盐酸多奈哌齐的制备方法
CN109563034A (zh) 2016-06-08 2019-04-02 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 化学化合物
EP3474831A1 (en) 2016-06-23 2019-05-01 Corium International, Inc. Adhesive matrix with hydrophilic and hydrophobic domains and a therapeutic agent
KR101829631B1 (ko) * 2016-07-20 2018-02-19 주식회사 엔솔바이오사이언스 신규 펩타이드 및 그 용도
MX2019001104A (es) 2016-07-27 2019-10-02 Corium Int Inc Sistemas de suministro transdermico de memantina.
KR20230109782A (ko) 2016-07-27 2023-07-20 코리움, 엘엘씨 아민 약물의 나트륨 바이카보네이트 제자리 전환 구동된경피성 전달
WO2018022814A1 (en) 2016-07-27 2018-02-01 Corium International, Inc. Transdermal delivery systems with pharmacokinetics bioequivalent to oral delivery
US20180170941A1 (en) 2016-12-19 2018-06-21 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
BR112019012821A2 (pt) 2016-12-19 2019-11-26 Agenebio Inc derivados de benzodiazepina, composições e métodos para o tratamento do comprometimento cognitivo
US10369187B2 (en) 2017-02-09 2019-08-06 Vanderbilt University Peptide regulators of JNK family kinases
EP3723738A1 (en) 2017-12-13 2020-10-21 Corium, Inc. Method for depot creation during transdermal drug delivery
US11173132B2 (en) 2017-12-20 2021-11-16 Corium, Inc. Transdermal adhesive composition comprising a volatile liquid therapeutic agent having low melting point
CA3104478A1 (en) 2018-06-19 2019-12-26 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
PT3843702T (pt) 2019-05-31 2023-10-13 Tecnimede Soc Tecnico Medicinal Lda Combinação de dose fixa de libertação imediata de memantina e donepezilo
JP7452810B2 (ja) * 2019-06-17 2024-03-19 東和薬品株式会社 固定化触媒を用いたフロー反応によるドネペジルの製造方法
KR20220059300A (ko) * 2020-11-02 2022-05-10 주식회사 종근당 인덴 유도체 프로드럭의 산부가염 및 이의 제조방법
KR102451185B1 (ko) 2021-08-05 2022-10-07 환인제약 주식회사 도네페질 함유 지속방출형 미립구
WO2024039886A1 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Agenebio, Inc. Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3171838A (en) * 1961-10-10 1965-03-02 Res Lab Dr C Janssen N V Aroylalkyl and hydroxyaralkyl derivatives of 4-(n-arylalkanamido)-piperidines and related compounds
US3454565A (en) * 1966-10-05 1969-07-08 American Cyanamid Co Novel indanones
US3452030A (en) * 1966-12-12 1969-06-24 Aldrich Chem Co Inc The 4-(n-isobutyrylanilino)-1-benzylpiperidine
US3476759A (en) * 1967-05-02 1969-11-04 Mcneilab Inc 2- and 3-(4-piperidyl) indanes and indanols
DE2021262A1 (de) * 1970-04-30 1971-11-11 Cassella Farbwerke Mainkur Ag Piperazinderivate
DE2148959C3 (de) * 1971-09-30 1978-05-18 Ordena Trudovogo Krasnogo Znameni Institut Organitscheskogo Sintesa Akademii Nauk Latvijskoj Ssr, Riga (Sowjetunion) Verfahren zur Herstellung N-substituierter 4-Anilinopiperidine
GB1323508A (en) * 1971-10-06 1973-07-18 Inst Organicheskogo Sinteza Ak Method for preparation of n-substituted 4-aniline piperidines
GB1416872A (en) 1972-03-10 1975-12-10 Wyeth John & Brother Ltd 4-aminoquinoline derivatives
DE2513136C3 (de) * 1974-03-21 1981-04-30 Anphar S.A., Madrid N-(1-Benzylpiperid-4-yl)-benzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DK141752B (da) * 1974-07-31 1980-06-09 Ciba Geigy Ag Aalogifremgangsmåde til fremstilling af piperidiner eller salte deraf.
JPS5152176A (hu) * 1974-10-12 1976-05-08 Yoshitomi Pharmaceutical
US4130646A (en) * 1975-07-25 1978-12-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1,2,3,4-Tetrahydro-2-((4-(phenyl)-1-piperazinyl)methyl)-1-naphthalenols and derivatives and analogs thereof
GB1583753A (en) * 1976-07-14 1981-02-04 Science Union & Cie Piperidine derivatives processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB1586468A (en) * 1976-10-29 1981-03-18 Anphar Sa Piperidine derivatives
GB1575310A (en) * 1976-11-16 1980-09-17 Anphar Sa Piperidine derivatives
BE864269A (fr) 1977-03-03 1978-06-16 Parke Davis & Co Nouveaux n-(aminoalkyl substitue)-2-oxo-1-pyrrolidine-acetamides et procedes pour les produire
ZA786426B (en) 1977-11-25 1979-10-31 Scras New indulo(2,3-a)quinolizidines,preparation and therapeutic use
SE7907121L (sv) * 1979-08-27 1981-02-28 Astra Laekemedel Ab Ftalimidinderivat
EP0029707B1 (en) * 1979-11-21 1984-02-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd Novel piperidine derivatives, method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US4254127A (en) * 1980-04-03 1981-03-03 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1,3-Dihydro-1-[(1-piperidinyl)alkyl]-2H-benzimidazol-2-one derivatives
FR2484415A1 (fr) * 1980-06-13 1981-12-18 Pharmindustrie Nouveaux derives de l'indene, procedes pour leur preparation, et leur utilisation comme medicaments
JPS58180481A (ja) * 1982-04-15 1983-10-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規なピペリジン誘導体
JPS5976082A (ja) * 1982-10-23 1984-04-28 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規なピペリジン誘導体
JPS59112984A (ja) * 1982-12-21 1984-06-29 Shionogi & Co Ltd １，４−ベンゾジアゼピン誘導体
FR2538388B1 (fr) * 1982-12-24 1985-06-21 Pharmuka Lab Nouveaux derives de naphtalene- ou azanaphtalenecarboxamide, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme medicaments
US4734275A (en) 1983-08-19 1988-03-29 Research Corporation Anti-curare agents
SE8503054D0 (sv) * 1985-06-19 1985-06-19 Astra Laekemedel Ab Catecholcarboxamides
DE3541811A1 (de) * 1985-11-27 1987-06-04 Thomae Gmbh Dr K Neue cyclische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
GB8601160D0 (en) 1986-01-17 1986-02-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compounds
PH23078A (en) * 1986-01-30 1989-04-10 Ciba Geigy Ag Substituted pyrrolidinones
JPH0721821B2 (ja) * 1986-07-07 1995-03-08 ソニー株式会社 動き物体の集計装置
KR910006138B1 (ko) 1986-09-30 1991-08-16 에자이 가부시끼가이샤 환상아민 유도체

Also Published As

Publication number Publication date
EP0742207A1 (en) 1996-11-13
DK337988D0 (da) 1988-06-21
NO882696D0 (no) 1988-06-17
SG50439A1 (en) 1998-07-20
ATE205828T1 (de) 2001-10-15
EP0673927A1 (en) 1995-09-27
PH26315A (en) 1992-04-29
GR3019142T3 (en) 1996-05-31
FI95572B (fi) 1995-11-15
CN1024547C (zh) 1994-05-18
DK108296A (da) 1996-10-03
FI882716A (fi) 1988-12-23
CA1340192C (en) 1998-12-15
FI102534B (fi) 1998-12-31
FI95572C (fi) 1996-02-26
JPH07252216A (ja) 1995-10-03
KR910003618B1 (ko) 1991-06-07
JPH1067739A (ja) 1998-03-10
LU90221I2 (fr) 1998-05-06
ES2160747T3 (es) 2001-11-16
ATE171161T1 (de) 1998-10-15
FI952850A (fi) 1995-06-09
EP0296560A2 (en) 1988-12-28
GR3036553T3 (en) 2001-12-31
HUT50768A (en) 1990-03-28
CN1038839C (zh) 1998-06-24
DE3856487T2 (de) 2002-05-08
ATE204862T1 (de) 2001-09-15
ES2164720T3 (es) 2002-03-01
DK175717B1 (da) 2005-01-31
DE3856251D1 (de) 1998-10-22
FI962753A0 (fi) 1996-07-04
JP2733203B2 (ja) 1998-03-30
DK175246B1 (da) 2004-07-19
KR890000465A (ko) 1989-03-14
JPS6479151A (en) 1989-03-24
FI103969B (fi) 1999-10-29
AU627151B2 (en) 1992-08-20
DE3856491D1 (de) 2001-10-25
US5100901A (en) 1992-03-31
FI962753A (fi) 1996-07-04
PT87783B (pt) 1992-10-30
US4895841A (en) 1990-01-23
CY2349B1 (en) 2004-06-04
ATE134618T1 (de) 1996-03-15
JP3078244B2 (ja) 2000-08-21
ES2083359T3 (es) 1996-04-16
EP0742207B1 (en) 2001-08-29
NO177590C (no) 1995-10-18
CN1071417A (zh) 1993-04-28
CY1940A (en) 1997-05-16
CY2350B1 (en) 2004-06-04
EP0579263B1 (en) 1998-09-16
ZA884338B (en) 1989-03-29
ES2121039T3 (es) 1998-11-16
NZ224970A (en) 1991-09-25
HK216396A (en) 1996-12-27
DE3856487D1 (de) 2001-10-04
CA1338808C (en) 1996-12-24
DK172337B1 (da) 1998-03-30
EP0579263A1 (en) 1994-01-19
HU211165A9 (en) 1995-11-28
PT87783A (pt) 1988-07-01
DD283377A5 (de) 1990-10-10
NO882696L (no) 1988-12-23
CN1034015C (zh) 1997-02-12
CN1073939A (zh) 1993-07-07
JP2578475B2 (ja) 1997-02-05
FI103969B1 (fi) 1999-10-29
FI952850A0 (fi) 1995-06-09
DK108396A (da) 1996-10-03
DE3855028T2 (de) 1996-09-05
NO1998015I1 (no) 1998-05-12
DE19775093I1 (de) 2003-09-04
RU2009128C1 (ru) 1994-03-15
DK337988A (da) 1988-12-23
DE3856251T2 (de) 1999-03-18
HU214592B (hu) 1998-04-28
AU1821688A (en) 1988-12-22
DE3855028D1 (de) 1996-04-04
FI102534B1 (fi) 1998-12-31
EP0296560B1 (en) 1996-02-28
DE3856491T2 (de) 2002-05-23
FI882716A0 (fi) 1988-06-08
EP1116716A1 (en) 2001-07-18
EP0673927B1 (en) 2001-09-19
CN1030752A (zh) 1989-02-01
EP0296560A3 (en) 1990-05-02
NO177590B (no) 1995-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211144A9 (en) Cyclic amine derivatives and their pharmaceutical use
US4954502A (en) 1-indolyalkyl-4-(substituted-pyridinyl)piperazines
CA2175502C (en) Cyclic amide derivatives
US5100902A (en) 1,2-benzisoxazole compounds
US5215989A (en) Nitrogen-containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents
US4788191A (en) 1,3-dithiolano-, 1,4-dithiino- and 1,4-dithiepino[2,3-C]pyrrole derivatives, their production and use
US4355037A (en) 3-(4-Piperidyl)-1,2-benzisoxales
HUT72492A (en) Piperazinil bifenyl derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO1994007890A1 (en) Pyrimidine compound
US5409931A (en) 1,3-substituted cycloalkenes and cycloalkanes as central nervous system agents
EP1847535A1 (en) 1-(piperidin-4-yl)-1h-indole derivative
US20040053956A1 (en) Isoquinoline derivatives useful in the treatment of cns disorders
US4408054A (en) Oximes of 4-benzoyl-piperidines
US5112824A (en) Benzofuran compounds as class III antiarrhythmic agents
US5580871A (en) 4-Heteroaryl- 1,4-dihydropyridine compounds with calcium agonist and alpha1 -antagonist activity
JPS6036436B2 (ja) １０‐〔ω‐（ベンゾイルピペリジニル）アルキル〕フエノチアジアジンおよびその酸付加塩ならびにそれらの製造法
US4446141A (en) Hypotensive piperidine derivatives
JPH08301868A (ja) 置換ヘテロ環
HU187572B (en) Process for preparing 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one derivatives
HU188475B (en) Process for producing benzothiopyrano-pyridinones
US4472414A (en) Spiro[indolo[1,7-ab][1,5]benzodiazepine-2,4&#39;-piperidines]
US5500423A (en) 5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolines
US4528376A (en) 3-(4-Piperidyl)-1,2-benzisoxazoles
IE64206B1 (en) Disubstituted piperidines and pyrrolidines as anticholinergic agents
US4024151A (en) 4-Phenylpiperidinyl (and 4-phenyl-tetrahydropyridinyl) alkylamino-oxoalkanoic acids