JP7452810B2 - 固定化触媒を用いたフロー反応によるドネペジルの製造方法 - Google Patents
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Description
本発明のドネペジルの製造方法において、触媒を固定化した反応器を用いたフロー法によってアルドール縮合ステップ(ステップA)を連続的に行う場合、原料溶液としては5,6-ジメトキシ-1-インダノンと1-ベンジル-4-ホルミルピペリジンを溶媒に完全に溶解させたものを使用し、一定流量での送液が好ましいが、送液ポンプを用いて送液することがより好ましい。
という状態の基を指し、また、第四級アンモニウム基は、
という状態の基を指すものとする。中でも、ジアルキルアミノ基、トリアルキルアンモニウム基またはジアルキルアルコールアンモニウム基が導入された樹脂であることがより好ましく、ジメチルアミノ基、トリメチルアンモニウム基またはジメチルエタノールアンモニウム基が導入された樹脂であることがさらに好ましい。また、対アニオンとして水酸化物イオンを持つ第四級アンモニウム基が導入された樹脂は強塩基性の樹脂となり、第三級アミノ基が導入された樹脂は弱塩基性の樹脂となるが、上述のように弱塩基性と比較して強塩基性の方が反応性が高かったことから、第三級アミノ基よりも第四級アンモニウム基の方が好ましい。
本発明のドネペジルの製造方法において、触媒を固定化した反応器を用いたフロー法によって水素化ステップ(ステップB)を連続的に行う場合、1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イリデン]メチルピペリジンの溶媒としては、アルドール縮合ステップについて上述したのと同様の溶媒を好ましく用いることができる。
100gの強塩基性スチレン系陰イオン交換樹脂Amberlyst(商標) A26(Sigma-Aldrich、542571-1KG)(以下、「陰イオン交換樹脂A26」)を水170mL×3、エタノール170mL×3、テトラヒドロフラン:2-プロパノール:蒸留水=88:10:2の混合溶媒170mL×3の順で洗浄した。アルドール縮合ステップをフロー法によって連続的に行うための第1反応器として、直径23mm、長さ300mmのステンレス製カラム(東京理化器械)に100gの前記陰イオン交換樹脂A26を充填し、蓋を閉め、カラムオーブン(東京理化器械)に設置した。これを第1カラムとし、送液ポンプ1(フロム製、UI-22-410D)に繋げたポリテトラフルオロエチレン(PTFE)製チューブを第1カラム下部に接続し、第1カラム上部にはアルドール縮合反応実施後の溶液を次の水素化ステップをフロー法によって連続的に行うための第2反応器である、水素化反応を行うカラムに誘導するためのチューブを取り付けた。
10gの陰イオン交換樹脂A26を水17mL×3、エタノール17mL×3、テトラヒドロフラン:2-プロパノール:蒸留水=90:10:2の混合溶媒17mL×3の順で洗浄した。アルドール縮合ステップをフロー法によって連続的に行うための第1反応器として、直径10mm、長さ100mmのステンレス製カラム(東京理化器械、CLM-1010)に6.8gの前記陰イオン交換樹脂A26を充填し、蓋を閉め、カラムオーブン(東京理化器械、XCR-1000)に設置した。これを第1カラムとし、送液ポンプ1(フロム製、UI-22-110)に繋げたPTFE製チューブを第1カラム下部に接続し、第1カラム上部にはアルドール縮合反応実施後の溶液を次の水素化ステップをフロー法によって連続的に行うための第2反応器である、水素化反応を行うカラムに誘導するためのチューブを取り付けた。
110.7gの陰イオン交換樹脂A26を水185mL×3、エタノール185mL×3、テトラヒドロフラン:2-プロパノール:蒸留水=88:10:2の混合溶媒185mL×3の順で洗浄した。アルドール縮合ステップをフロー法によって連続的に行うための第1反応器として、直径23mm、長さ300mmのステンレス製カラム(実施例1と同じ)に103.0gの前記陰イオン交換樹脂A26を充填し、蓋を閉め、カラムオーブン(実施例1と同じ)に設置した。これを第1カラムとし、送液ポンプ1(実施例1と同じ)に繋げたPTFE製チューブを第1カラム下部に接続し、第1カラム上部にはアルドール縮合反応実施後の溶液を次の水素化ステップをフロー法によって連続的に行うための第2反応器である、水素化反応を行うカラムに誘導するためのチューブを取り付けた。
10gの陰イオン交換樹脂A26を水17mL×3、エタノール17mL×3、テトラヒドロフラン:エタノール=90:10の混合溶媒17mL×3の順で洗浄した。直径10mm、長さ100mmのステンレス製カラム(実施例2と同じ)に7.4gの前記陰イオン交換樹脂A26を充填し、蓋を閉め、カラムオーブン(実施例2と同じ)に設置した。送液ポンプ1(実施例2と同じ)に繋げたPTFE製チューブをカラム下部に接続し、カラム上部にチューブを取り付け、アルドール縮合反応実施後の溶液を回収する容器に導入した。その後、カラムオーブンを20℃に設定し、加温した。送液ポンプ1からテトラヒドロフラン:エタノール=90:10の混合溶媒を毎分0.3mLの流量で1時間送液した。
30gの強塩基性スチレン系陰イオン交換樹脂IRA900(オルガノ、アンバーライト(商標)IRA900J)(以下、「陰イオン交換樹脂IRA900」)を水17mL×3、エタノール17mL×3、テトラヒドロフラン17mL×3、トルエン17mL×3の順で洗浄した。直径10mm、長さ300mmのステンレス製カラム(東京理化器械、CLM-1030)に22.0gの前記陰イオン交換樹脂IRA900を充填し、蓋を閉め、カラムオーブン(東京理化器械、XCR-1000 300L)に設置した。送液ポンプ1(実施例2と同じ)に繋げたPTFE製チューブをカラム下部に接続し、カラム上部にチューブを取り付け、アルドール縮合反応実施後の溶液を回収する容器に導入した。その後、カラムオーブンを80℃に設定し、加温した。送液ポンプ1からトルエンを毎分0.3mLの流量で1時間送液した。
10gの陰イオン交換樹脂A26を水17mL×3、エタノール17mL×3、テトラヒドロフラン:2-プロパノール:蒸留水=88:10:2の混合溶媒17mL×3の順で洗浄した。直径10mm、長さ100mmのステンレス製カラム(実施例2と同じ)に6.3gの前記陰イオン交換樹脂A26を充填し、蓋を閉め、カラムオーブン(実施例2と同じ)に設置した。送液ポンプ1(実施例2と同じ)に繋げたPTFE製チューブをカラム下部に接続し、カラム上部にチューブを取り付け、アルドール縮合反応実施後の溶液を回収する容器に導入した。その後カラムオーブンを60℃に設定し、加温した。送液ポンプ1からテトラヒドロフラン:2-プロパノール:蒸留水=88:10:2の混合溶媒を毎分0.15mLの流量で1時間送液した。
10gの陰イオン交換樹脂A26を水17mL×3、エタノール17mL×3、テトラヒドロフラン:2-プロパノール:蒸留水=88:10:2の混合溶媒17mL×3の順で洗浄した。直径10mm、長さ100mmのステンレス製カラム(実施例2と同じ)に6.4gの前記陰イオン交換樹脂A26を充填し、蓋を閉め、カラムオーブン(実施例2と同じ)に設置した。送液ポンプ1(実施例2と同じ)に繋げたPTFE製チューブをカラム下部に接続し、カラム上部にチューブを取り付け、アルドール縮合反応実施後の溶液を回収する容器に導入した。その後、カラムオーブンを55℃に設定し、加温した。送液ポンプ1からテトラヒドロフラン:2-プロパノール:蒸留水=88:10:2の混合溶媒を毎分0.15mlの流量で35分間送液した。
0.28gのジメチルポリシリル-パラジウムアルミナPPD-100(実施例3と同じ)と6.4gの活性アルミナ(実施例1と同じ)を量り取り、均一に混合した後、直径10mm、長さ100mmのステンレス製カラム(実施例2と同じ)に充填し、蓋を閉め、カラムオーブン(実施例2と同じ)に設置した。カラム上部は、2本の流路が接続可能な形状であり、片方の流路は送液ポンプ1(実施例2と同じ)に繋がったPTFE製チューブを繋ぎ、もう一方の流路には送液ポンプ2(実施例2と同じ)に繋がったチューブにあらかじめ水素用流路を合流させたチューブを繋いだ。カラム下部にチューブを繋ぎ、チューブの先は反応液を貯蔵する容器に導入した。その後、カラムオーブンを25℃に設定した。送液ポンプ1からテトラヒドロフラン:2-プロパノール:蒸留水=88:10:2混合溶媒を毎分0.15mLの流量で、送液ポンプ2からテトラヒドロフランを毎分0.09mLの流量で1時間送液した。
0.46gのジメチルポリシリル-パラジウムアルミナPPD-60(日揮触媒化成)と6.4gの活性アルミナ(実施例1と同じ)を量り取り、均一に混合した後、直径10mm、長さ100mmのステンレス製カラム(実施例2と同じ)に充填し、蓋を閉め、カラムオーブン(実施例2と同じ)に設置した。カラム上部は、2本の流路が接続可能な形状であり、片方の流路は送液ポンプ1(実施例2と同じ)に繋がったPTFE製チューブを繋ぎ、もう一方の流路には送液ポンプ2(実施例2と同じ)に繋がったチューブに予め水素用流路を合流させたチューブを繋いだ。カラム下部にチューブを繋ぎ、チューブの先は反応液を貯蔵する容器に導入した。その後、カラムオーブンを25℃に設定した。送液ポンプ1からテトラヒドロフラン:2-プロパノール:蒸留水=88:10:2混合溶媒を毎分0.15mLの流量で、送液ポンプ2からテトラヒドロフランを毎分0.09mLの流量で1時間送液した。
10gの陰イオン交換樹脂A26を水17mL×3、エタノール17mL×3、下記表1にそれぞれ記載の溶媒組成の混合溶媒17mL×3の順で洗浄した。直径10mm、長さ100mmのステンレス製カラム(実施例2と同じ)に6.4gの前記陰イオン交換樹脂A26を充填し、蓋を閉め、カラムオーブン(実施例2と同じ)に設置した。送液ポンプ1(実施例2と同じ)に繋げたPTFE製チューブをカラム下部に接続し、カラム上部にチューブを取り付け、アルドール縮合反応実施後の溶液を回収する容器に導入した。その後、カラムオーブンを55℃に設定し、加温した。送液ポンプ1から、下記表1にそれぞれ記載の溶媒組成の混合溶媒を毎分0.15mLの流量で1時間送液した。
0.28gのジメチルポリシリル-パラジウムアルミナPPD-100(実施例3と同じ)と5.0gの活性アルミナ(実施例1と同じ)を量り取り、均一に混合した後、直径10mm、長さ100mmのガラス製カラム(実施例2と同じ)に充填し、蓋を閉めた。カラム下部は、2本の流路が接続可能な形状であり、片方の流路は送液ポンプ1(実施例2と同じ)に繋がったPTFE製チューブを繋ぎ、もう一方の流路には送液ポンプ2(実施例2と同じ)に繋がったチューブに予め水素用流路を合流させたチューブを繋いだ。カラム上部にチューブを繋ぎ、チューブの先は反応液を貯蔵する容器に導入した。送液ポンプ1からテトラヒドロフラン:2-プロパノール=90:10の混合溶媒を毎分0.3mLの流量で、送液ポンプ2からテトラヒドロフランを毎分0.06mLの流量で1時間送液した。
水素流量および送液ポンプ2の送液量を変更した以外は実施例13と同様の操作を行い、水素化ステップの水素流量の検討を行った。それぞれの実施例において反応開始6時間後のドネペジルの純度を表2に記載した。
10gの陰イオン交換樹脂A26を水17mL×3、エタノール17mL×3、テトラヒドロフラン:2-プロパノール:蒸留水=88:10:2の混合溶媒17mL×3の順で洗浄した。アルドール縮合ステップをフロー法によって連続的に行うための第1反応器として、直径10mm、長さ100mmのステンレス製カラム(実施例2と同じ)に6.5g充填し、蓋を閉め、カラムオーブン(実施例2と同じ)に設置した。これを第1カラムとし、送液ポンプ1(実施例2と同じ)に繋がったPTFE製チューブを第1カラム下部に接続し、第1カラム上部にはアルドール縮合反応実施後の溶液を次の水素化ステップをフロー法によって連続的に行うための第2反応器である、水素化反応を行うカラムに誘導するためのチューブを取り付けた。
水素化ステップの触媒共充填剤とその充填量を変更した以外は実施例17と同様の操作を行い、水素化ステップの共充填剤の検討を行った。それぞれの実施例において反応開始5時間後のドネペジルの純度を表3に記載した。
弱塩基性スチレン系陰イオン交換樹脂WA30(三菱化学、ダイヤイオン(商標))(以下、「陰イオン交換樹脂WA30」)を200mL太口ナスフラスコに20.2g量り取り、水100mLと水酸化ナトリウム3.97gを加え、エバポレーターを用いて常温常圧で15時間攪拌した。攪拌後の前記陰イオン交換樹脂WA30を濾取し、水17mL×3、エタノール17mL×3、テトラヒドロフラン:2-プロパノール:蒸留水=88:10:2の混合溶媒17mL×3の順で洗浄した。直径10mm、長さ100mmのステンレス製カラム(実施例2と同じ)に洗浄した前記陰イオン交換樹脂WA30を5.9g充填し、蓋を閉め、カラムオーブン(実施例2と同じ)に設置した。送液ポンプ1(実施例2と同じ)に繋げたPTFE製チューブをカラム下部に接続し、カラム上部にチューブを取り付け、アルドール縮合反応実施後の溶液を回収する容器に導入した。その後、カラムオーブンを55℃に設定し、加温した。送液ポンプ1からテトラヒドロフラン:2-プロパノール:蒸留水=88:10:2の混合溶媒を毎分0.15mLの流量で1時間送液した。
強塩基性アクリル系陰イオン交換樹脂IRA958(オルガノ、アンバーライト(商標)IRA958)(以下、「陰イオン交換樹脂IRA958」)を200mL太口ナスフラスコに12.2g量り取り、水100mLと水酸化ナトリウム2.6gを加え、エバポレーターを用いて常温常圧で15時間攪拌した。攪拌後の前記陰イオン交換樹脂IRA958を濾取し、水17mL×3、エタノール17mL×3、テトラヒドロフラン:2-プロパノール:蒸留水=88:10:2の混合溶媒17mL×3の順で洗浄した。直径10mm、長さ100mmのステンレス製カラム(実施例2と同じ)に洗浄した前記陰イオン交換樹脂IRA958を6.0g充填し、蓋を閉め、カラムオーブン(実施例2と同じ)に設置した。送液ポンプ1(実施例2と同じ)に繋げたPTFE製チューブをカラム下部に接続し、カラム上部にチューブを取り付け、アルドール縮合反応実施後の溶液を回収する容器に導入した。その後、カラムオーブンを55℃に設定し、加温した。送液ポンプ1からテトラヒドロフラン:2-プロパノール:蒸留水=88:10:2の混合溶媒を毎分0.15mLの流量で1時間送液した。
Claims (10)
- 下記式(II)
で表されるドネペジルの製造方法であって、
下記式(III)
で表される5,6-ジメトキシ-1-インダノンと、下記式(IV)
で表される1-ベンジル-4-ホルミルピペリジンとをアルドール縮合反応させて下記式(V)
で表される1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イリデン]メチルピペリジンを得るアルドール縮合ステップと、
1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イリデン]メチルピペリジンを水素化反応させて上記式(II)で表されるドネペジルを得る水素化ステップとを含み、
前記アルドール縮合ステップおよび前記水素化ステップの少なくともいずれかを、触媒を固定化した反応器を用いたフロー法によって連続的に行い、
ここにおいて前記アルドール縮合ステップに用いる触媒が塩基性樹脂である、ドネペジルの製造方法。 - 前記塩基性樹脂が架橋剤で架橋された樹脂である、請求項1に記載のドネペジルの製造方法。
- 前記アルドール縮合ステップに用いる触媒が第三級アミノ基または第四級アンモニウム基が導入された樹脂である、請求項1または2に記載のドネペジルの製造方法。
- 前記アルドール縮合ステップに用いる触媒がジアルキルアミノ基、トリアルキルアンモニウム基またはジアルキルアルコールアンモニウム基が導入された樹脂である、請求項3に記載のドネペジルの製造方法。
- 前記アルドール縮合ステップに用いる触媒がジメチルアミノ基、トリメチルアンモニウム基またはジメチルエタノールアンモニウム基が導入された樹脂である、請求項4に記載のドネペジルの製造方法。
- 前記樹脂が、ジメチルアミノ基、トリメチルアンモニウム基またはジメチルエタノールアンモニウム基が導入され、ジビニルベンゼンで架橋されたポリスチレン樹脂またはポリアクリル酸エステル樹脂である、請求項5に記載のドネペジルの製造方法。
- 前記樹脂が、ジメチルアミノ基、トリメチルアンモニウム基またはジメチルエタノールアンモニウム基が導入され、ジビニルベンゼンで架橋されたポリスチレン樹脂である、請求項6に記載のドネペジルの製造方法。
- 前記水素化ステップに用いる触媒が、パラジウム系触媒、白金系触媒およびニッケル系触媒からなる群から選ばれる少なくともいずれかである、請求項1に記載のドネペジルの製造方法。
- 前記水素化ステップに用いる触媒が、ジメチルポリシリル-パラジウムアルミナ、ジメチルポリシリル-パラジウムシリカゲル、白金炭素、白金アルミナおよびジメチルポリシリル-白金炭素から選ばれる少なくともいずれかである、請求項8に記載のドネペジルの製造方法。
- 前記アルドール縮合反応を行うための第1反応器と、前記水素化反応を行うための第2反応器とを連結し、前記第1反応器において前記アルドール縮合ステップをフロー法によって連続的に行って得られた1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イリデン]メチルピペリジンを前記第2反応器に供し、前記第2反応器において前記水素化ステップをフロー法によって連続的に行う、請求項1~9のいずれか1項に記載のドネペジルの製造方法。
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