KR20080092515A - 도네페질 중간체의 제조방법 - Google Patents

도네페질 중간체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 2-[(E)-1-(1-벤질-4-피페리딜)메틸리덴]-5,6-디메톡시-1-인다논 화합물의 제조방법에 관한 것으로서, 상기 화합물은 치매치료제로 알려져 있는 도네페질의 중간체 화합물이다.
본 발명은 5,6-디메톡시-1-인다논 화합물과 1-벤질-피페리딘-4-카르브알데히드 화합물을 소디움알콕시드 염기하에서 반응시켜 2-[(E)-1-(1-벤질-4-피페리딜)메틸리덴]-5,6-디메톡시-1-인다논 화합물을 제조하는 것으로서, 공업적인 대량생산을 용이하게 하고 제조수율도 향상된 효과를 가지는 도네페질 중간체의 개선된 제조방법이다.
도네페질, 5,6-디메톡시-1-인다논, 1-벤질-피페리딘-4-카르브알데히드, 2-[(E)-1-(1-벤질-4-피페리딜)메틸리덴]-5,6-디메톡시-1-인다논

Description

도네페질 중간체의 제조방법{A process for preparing intermediate of Donepezil}
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
<화학식 1>
Figure 112007027952039-PAT00001
상기 화합물은 2-[(E)-1-(1-벤질-4-피페리딜)메틸리덴]-5,6-디메톡시-1-인다논{2-[(E)-1-(1-benzyl-4-piperidyl)methylidene]-5,6-dimethoxy-1-indanone}으로서, 치매치료제로 알려져 있는 도네페질을 제조하는 중간체 화합물이며, 유럽특허공보 제0296560호에 공지되어 있다.
상기 공지 문헌에 기재된 화학식 1 화합물의 제조방법을 간략히 요약하면 다 음 반응식 1, 2 및 반응식 3로 나타낼 수 있다.
<반응식 1>
Figure 112007027952039-PAT00002
상기 반응식 1에 의하면 화학식 2로 표시되는 1-인다논 화합물을 화학식 3으로 표시되는 알데히드 화합물과 반응시켜 화학식 1로 표시되는 목적화합물을 얻는데 이 반응에는 공업적으로 사용이 어려운 리튬 디이소프로필아미드(LDA; Lithium diisopropylamide)를 염기로 사용하여야 하는 단점이 있다. 리튬 디이소프로필아미드는 일반적으로 테트라하이드로퓨란 같은 용매에서 디이소프로필아민과 n-부틸리튬을 -80℃ 부근에서 만들어 직접 사용하게 되는데 수분에 매우 민감하여 고도의 주의가 요하고 저온반응의 부담을 가지는 문제점이 있다.
<반응식 2>
Figure 112007027952039-PAT00003
공업적으로 사용이 어려운 리튬 디이소프로필아미드를 사용하지 않는 방법으로 반응식 2가 소개되어 있다. 상기 반응식 2에 의하면 화학식 2로 표시되는 1-인다논 화합물을 화학식 3으로 표시되는 알데히드 화합물과 반응시키기 위해서 먼저 화학식 4로 표시되는 브로모화합물을 만들고 이어서 화학식 5로 표시되는 포스포네이트화합물을 제조하여 사용하는데 반응이 두 단계가 추가되는 단점이 있고 수율도 저조하다.
Figure 112007027952039-PAT00004
공업적으로 사용이 어려운 리튬 디이소프로필아미드를 사용하지 않는 방법으로 또한 반응식 3이 소개되어 있는데 동일하지는 않지만 도네페질을 얻을 수 있는 방법이다. 상기 반응식 3에 의하면 화학식 2로 표시되는 1-인다논 화합물을 화학식 6으로 표시되는 화학식 3과 다른 종류의 알데히드 화합물과 리튬 디이소프로필아미 드에 비해 공업적으로 사용이 용이한 소디움 메톡시드(MeONa), 소디움 에톡시드(EtONa), 포타슘 t-부톡시드, 수소화나트륨 등을 염기로 사용하여 반응시키고 이어서 수소화 환원반응을 시켜 화학식 7로 표시되는 벤조일기가 있는 화합물을 제조한다. 그 다음 벤조일기 이탈반응을 시켜 HCl 염형태로 만든 후 다시 벤질기를 도입하여 원하는 화학식 10으로 표시되는 최종 목적화합물을 얻는데 두 단계의 추가공정이 필요한 단점이 있다.
이에, 본 발명자들은 보다 간편하고 간단한 공정으로 도네페질 중간체의 대량생산에 적합한 합성방법을 개발하고자 연구 노력하였다. 그 결과, 선행기술로서 반응단계가 제일 간단한 상기 반응식 1에서 화학식 2로 표시되는 1-인다논 화합물을 화학식 3으로 표시되는 알데히드 화합물과 반응시켜 화학식 1로 표시되는 목적화합물을 얻는데 이 반응에서 공업적으로 사용이 어려운 리튬 디이소프로필아미드(LDA; Lithium diisopropylamide)를 염기로 사용하지만 리튬 디이소프로필아미드를 사용하지 않고 이 보다 공업적으로 사용이 용이한 소디움 메톡시드(MeONa), 소디움 에톡시드(EtONa), 포타슘 t-부톡시드, 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 소디움아미드 등을 염기로 사용하여 반응을 완성할 수 있는 조건을 확립하고 제조수율도 향상시킬 수 있음을 알게 됨으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 도네페질의 중간체 화합물인 2-[(E)-1-(1-벤질-4-피페리 딜)메틸리덴]-5,6-디메톡시-1-인다논 화합물을 공지방법에 비교하여 안전하고 높은 수율로 제조할 수 있는 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 관한 것으로서, 화학식 2로 표시되는 1-인다논 화합물과 화학식 3으로 표시되는 알데히드 화합물을 소디움알콕시드 염기하에서 반응시켜 하기 화학식 1 화합물을 제조하는 것이다.
<화학식 1>
Figure 112007027952039-PAT00005
<화학식 2>
Figure 112007027952039-PAT00006
<화학식 3>
Figure 112007027952039-PAT00007
본 발명에 따른 제조방법을 하기 반응식 4에 나타내었다.
하기 반응식 4에서 화학식 2로 표시되는 1-인다논 화합물과 화학식 3으로 표시되는 알데히드 화합물을 반응시켜 하기 화학식 1 화합물을 제조하는 것은 유럽특허공보 제0296560호에 공지되어 있다.
종래 방법에서 화학식 2 화합물과 화학식 3 화합물의 반응시에 염기로서 리튬 디이소프로필아미드를 사용하였으나, 상기 리튬 디이소프로필아미드는 매우 불안정하여 공업적으로 사용하기 힘들고 제조 수율도 저조한 문제점이 있어 본 발명은 공업적으로 사용하기 쉬운 소디움알콕시드로 반응 염기를 대체시킨 제조방법이다.
<반응식 4>
Figure 112007027952039-PAT00008
본 발명에 따른 반응용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 t-부탄올과 같은 저급 알코올류, 테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디이소프로필 에테르와 같은 에테르류, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 니트로메탄과 같은 극성 용매 또는 이들 용매의 혼합용매를 사용할 수 있다.
이때, 상기 반응조건을 염기성 조건으로 조절하기 위해 공업적으로 사용이 용이한 염기로는 소디움 메톡시드(MeONa), 소디움 에톡시드(EtONa), 포타슘 t-부톡시드, 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 소디움아미드 등을 포함한 무기계열의 염기성 화합물과 그 외 통상적인 염기성 화합물을 사용할 수 있다. 염기성 화합물의 사용량은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물에 대하여 0.8 내지 1.5 당량 범위이다.
이때 반응온도는 -40℃ 내지 80℃ 범위를 유지하는 것이 바람직하고 더욱 바람직하기로는 -20℃ 내지 30℃ 범위를 유지하는 것이다.
상기 반응식 1에서 알 수 있는 바와 같이, 종래 방법에서는 화학식 2로 표시되는 1-인다논 화합물을 화학식 3으로 표시되는 알데히드 화합물과 반응시켜 화학식 1로 표시되는 목적화합물을 얻는 반응에서 사용하는 염기로 공업적으로 사용이 어려운 리튬 디이소프로필아미드(LDA; Lithium diisopropylamide)을 사용하였다.
본 발명은 보다 공업적으로 사용이 용이한 소디움 메톡시드(MeONa), 소디움 에톡시드(EtONa), 포타슘 t-부톡시드, 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 소디움아미드 등을 사용하여 반응을 완성할 수 있는 조건을 확립하고 제조수율도 향상시켜 도네페질 중간체의 대량생산을 가능하게 한 것이다.
본 발명과 종래방법에서의 주 반응단계의 수율을 비교하면 유럽특허공보 제 0296560호에 개시되어 있는 제조방법은 첫 번째 공업적으로 사용이 어려운 리튬 디이소프로필아미드를 염기로 사용하는 Process C의 반응식을 따르는 Example 3의 경우에 62%의 수율로 HCl 염형태로 얻었고(반응식 1), 두 번째 Process B의 반응식을 따르는 Example 2의 경우에 추가되는 두 단계의 반응을 제외하고도 27%의 낮은 수율로 HCl 염형태로 얻었고(반응식 2), 세 번째 Example 178, Example 179, Example 180의 반응으로 얻는 경우에 각각 71%, 85%(수소반응 제외), 72%의 수율로 얻는데 전수율 43.5%의 낮은 수율로 얻었는데(반응식 3) 반하여, 본 발명의 제조방법은 93%의 수율로 현저하게 상승되었다.
또한 반응식 1과 반응식 2에 의한 화학식 1로 표시되는 목적화합물을 얻는 반응(Example 3와 Example 2)에서는 모두 HCl 염형태로 생성물을 얻었지만(유리 염기 상태로 얻는 실시예는 없고 다음 반응인 수소화 환원반응은 Example 4에서 화학식 1로 표시되는 목적화합물을 유리 염기 상태로 사용하고 있음; 화학식 1로 표시되는 목적화합물이 HCl 염형태로는 다음 반응인 수소화 환원반응이 잘 진행되지 않고 완결도 어려워 어떤 식으로든 HCl 염형태를 떼어 주는 조작이 필요함), 본 발명의 제조방법은 화학식 1로 표시되는 목적화합물을 유리 염기 상태로 얻어서 다음 반응에 바로 이용할 수 있는 장점이 있다.
이상에서 설명한 본 발명의 제조방법을 수행하게 되면, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물로부터 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 목적화합물인 도네페질의 중간체를 합성하는 반응수율은 93% 정도로서, 현재까지 발표된 어떠한 제조방법과 비교하여서도 현저하게 우수한 수율을 나타낸다.
상기한 바와 같은 본 발명의 제조방법은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> : 2-[(E)-1-(1-벤질-4- 피페리딜 ) 메틸리덴 ]-5,6- 디메톡시 -1- 인다논 화합물의 제조
테트라히드로퓨란 200ml에 5,6-디메톡시-1-인다논 20g과 1-벤질-피페리딘-4-카르브알데히드 23.27g을 넣고 0~10℃에서 소디움 메톡시드 6.75g을 질소기류 하에서 분할첨가 하였다. 0~10℃에서 15분간 교반한 후 서서히 온도를 올려 20~25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 디클로로메탄 160ml와 정제수 100ml를 넣고 20% HCl로 pH 9.5~9.8을 조정한 후 유기층을 분리한 다음 증류하여 용매를 제거하였다. 잔류물에 메탄올 60ml를 넣고 1시간동안 환류교반 후 냉각하여 0~10℃에서 1시간 교반한 다음 여과, 세척, 진공 건조하여 36.53g을 얻었다(수율 93.0％).
m.p. 175~177℃;
m/e 377.5(parent ion);
1H NMR(CDCl3) δ1.62~1.83(m, 4H), 2.08~2.26(m, 2H), 2.27~2.42(m, 1H), 2.92~3.03(m, 2H), 3.55~3.67(m, 4H), 3.92(s, 3H), 3.97(s, 3H), 6.65(d, 1H), 6.89(s, 1H), 7.28(s, 1H), 7.30~7.39(m, 5H)
<실시예 2> : 2-[(E)-1-(1-벤질-4-피페리딜)메틸리덴]-5,6-디메톡시-1-인다논 화합물의 제조
테트라히드로퓨란 200ml에 5,6-디메톡시-1-인다논 20g과 1-벤질-피페리딘-4-카르브알데히드 23.27g을 넣고 0~10℃에서 소디움 에톡시드 8.50g을 질소기류 하에서 분할첨가 하였다. 0~10℃에서 15분간 교반한 후 서서히 온도를 올려 20~25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 디클로로메탄 160ml와 정제수 100ml를 넣고 20% HCl로 pH 9.5~9.8을 조정한 후 유기층을 분리한 다음 증류하여 용매를 제거하였다. 잔류물에 메탄올 60ml를 넣고 1시간동안 환류교반 후 냉각하여 0~10℃에서 1시간 교반한 다음 여과, 세척, 진공 건조하여 33.86g을 얻었다(수율 86.2％).
<실시예 3> : 2-[(E)-1-(1-벤질-4-피페리딜)메틸리덴]-5,6-디메톡시-1-인다논 화합물의 제조
테트라히드로퓨란 200ml에 5,6-디메톡시-1-인다논 20g과 1-벤질-피페리딘-4-카르브알데히드 23.27g을 넣고 0~10℃에서 포타슘 t-부톡시드 14.01g을 질소기류 하에서 분할첨가 하였다. 0~10℃에서 15분간 교반한 후 서서히 온도를 올려 20~25℃에서 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 디클로로메탄 160ml와 정제수 100ml를 넣고 20% HCl로 pH 9.5~9.8을 조정한 후 유기층을 분리한 다음 증류하여 용매를 제거하였다. 잔류물에 메탄올 60ml를 넣고 1시간동안 환류교반 후 냉각하여 0~10℃ 에서 1시간 교반한 다음 여과, 세척, 진공 건조하여 35.15g을 얻었다(수율 89.5％).
<실시예 4> : 2-[(E)-1-(1-벤질-4-피페리딜)메틸리덴]-5,6-디메톡시-1-인다논 화합물의 제조
t-부탄올 200ml에 5,6-디메톡시-1-인다논 20g과 1-벤질-피페리딘-4-카르브알데히드 23.27g을 넣고 0~10℃에서 포타슘 t-부톡시드 14.01g을 질소기류 하에서 분할첨가 하였다. 0~10℃에서 15분간 교반한 후 서서히 온도를 올려 20~25℃에서 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 디클로로메탄 160ml와 정제수 100ml를 넣고 20% HCl로 pH 9.5~9.8을 조정한 후 유기층을 분리한 다음 증류하여 용매를 제거하였다. 잔류물에 메탄올 60ml를 넣고 1시간동안 환류교반 후 냉각하여 0~10℃에서 1시간 교반한 다음 여과, 세척, 진공 건조하여 36.2g을 얻었다(수율 92.2％).
<실시예 5> : 2-[(E)-1-(1-벤질-4-피페리딜)메틸리덴]-5,6-디메톡시-1-인다논 화합물의 제조
이소프로판올 200ml에 5,6-디메톡시-1-인다논 20g과 1-벤질-피페리딘-4-카르브알데히드 23.27g을 넣고 0~10℃에서 소디움 메톡시드 6.75g을 질소기류 하에서 분할첨가 하였다. 0~10℃에서 15분간 교반한 후 서서히 온도를 올려 20~25℃에서 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 디클로로메탄 160ml와 정제수 100ml를 넣고 20% HCl로 pH 9.5~9.8을 조정한 후 유기층을 분리한 다음 증류하여 용매를 제거하였다. 잔류물에 메탄올 60ml를 넣고 1시간동안 환류교반 후 냉각하여 0~10℃에서 1 시간 교반한 다음 여과, 세척, 진공 건조하여 36.33g을 얻었다(수율 92.5％).
<실시예 6> : 2-[(E)-1-(1-벤질-4-피페리딜)메틸리덴]-5,6-디메톡시-1-인다논 화합물의 제조
에탄올 200ml에 5,6-디메톡시-1-인다논 20g과 1-벤질-피페리딘-4-카르브알데히드 23.27g을 넣고 0~10℃에서 소디움 메톡시드 6.75g을 질소기류 하에서 분할첨가 하였다. 0~10℃에서 15분간 교반한 후 서서히 온도를 올려 20~25℃에서 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 디클로로메탄 160ml와 정제수 100ml를 넣고 20% HCl로 pH 9.5~9.8을 조정한 후 유기층을 분리한 다음 증류하여 용매를 제거하였다. 잔류물에 메탄올 60ml를 넣고 1시간동안 환류교반 후 냉각하여 0~10℃에서 1시간 교반한 다음 여과, 세척, 진공 건조하여 33.78g을 얻었다(수율 86.0％).
본 발명은 종래 방법에서 화학식 1 화합물을 얻는 반응에서 사용하는 염기로 공업적으로 사용이 어려운 리튬 디이소프로필아미드를 공업적으로 사용이 용이한 소디움 메톡시드(MeONa), 소디움 에톡시드(EtONa), 포타슘 t-부톡시드, 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 소디움아미드 등을 사용하여 반응을 완성할 수 있다.
본 발명에 의해서 화학식 1 화합물의 제조 수율을 향상시킬 수 있으며, 대량생산에 유용한 방법이다.

Claims (4)

  1. 하기 화학식 2로 표시되는 1-인다논 화합물과 하기 화학식 3으로 표시되는 알데히드 화합물을 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 2-[(E)-1-(1-벤질-4-피페리딜)메틸리덴]-5,6-디메톡시-1-인다논 화합물을 제조하는 방법에 있어서,
    소디움 메톡시드(MeONa), 소디움 에톡시드(EtONa), 포타슘 t-부톡시드, 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 소디움아미드 중에서 선택되는 염기를 사용함을 특징으로 하는 하기 화학식 1 화합물의 제조방법.
    <화학식 1>
    Figure 112007027952039-PAT00009
    <화학식 2>
    Figure 112007027952039-PAT00010
    <화학식 3>
    Figure 112007027952039-PAT00011
  2. 제 1 항에 있어서, 2-[(E)-1-(1-벤질-4-피페리딜)메틸리덴]-5,6-디메톡시-1-인다논을 유리 염기의 형태로 제조됨을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 염기는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물에 대하여 0.8 내지 1.5 당량 범위로 사용됨을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 반응용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올,테트라히드로퓨란, 1,4-디옥산, 디이소프로필 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 니트로메탄 중에서 선택되거나 이들의 혼합용매임을 특징으로 하는 제조방법.
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