CN1787818A - 趋化因子受体活性的氨基环丁基酰胺调节剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I化合物和式II化合物，这些化合物可用作趋化因子受体活性调节剂，具体地讲，这些化合物可用作趋化因子受体CCR－2的调节剂。其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R15、R16、R17、R18、R19、R25、R26、Y、Z、l、m、n和虚线如本发明说明书中定义。

Description

趋化因子受体活性的氨基环丁基酰胺调节剂
发明背景
趋化因子是具有有效趋化活性的小的(70-120个氨基酸)促炎细胞因子家族。趋化因子是由各种细胞释放的趋化细胞因子，以吸引不同细胞(例如单核细胞、巨噬细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜中性粒细胞)到达炎症部位(有关综述参见Schall， Cytokine，3，165-183(1991)和Murphy， Rev.Immun.，12，593-633(1994))。这些分子起初按4个保留半胱氨酸而定义，并且根据第一对半胱氨酸的排列而分成两个亚家族。在包括IL-8、GROα、NAP-2和IP-10在内的CXC-趋化因子家族中，这两个半胱氨酸被一个氨基酸隔开，而在包括RANTES、MCP-1、MCP-2、MCP-3、MIP-1α、MIP-1β和嗜伊红粒细胞趋化蛋白(eotaxin)在内的CC-趋化因子家族中，这两个残基相邻。
α-趋化因子，例如白介素-8(IL-8)、嗜中性白细胞-活化蛋白-2(NAP-2)和黑素瘤生长刺激活性蛋白(MGSA)，主要对嗜中性粒细胞有趋化性，而β-趋化因子，例如RANTES、MIP-1α、MIP-1β、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、MCP-2、MCP-3和嗜伊红粒细胞趋化蛋白对以下细胞有趋化性：巨噬细胞、单核细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞(Deng等， Nature，381，661-666(1996))。
趋化因子由各种各样的细胞类型分泌，并且与白细胞和其它细胞上存在的特异性G-蛋白偶联受体(GPCR)结合(有关综述参见Horuk，Trends Pharm.Sci.，15，159-165(1994))。这些趋化因子受体构成GPCR亚家族，目前，该亚家族由15个特征性成员和大量的孤儿(orphan)组成。不同于用于混杂的趋化蛋白的受体(例如C5a、fMLP、PAF和LTB4)，趋化因子受体更能选择性地表达于白细胞亚型上。因此，特异性趋化因子的产生提供了募集特定白细胞亚型的机制。
当与其关连配体结合后，趋化因子受体通过相关的三聚体G蛋白转导胞内信号，使得胞内钙浓度快速增加。人类至少有7种趋化因子受体按照以下特征性模式与β-趋化因子结合或响应β-趋化因子：CCR-1(或“CKR-1”或“CC-CKR-1”)[MIP-1α、MIP-1β、MCP-3、RANTES](Ben-Barruch等， J.Biol.Chem.，270，22123-22128(1995)；Beote等， Cell，72，415-425(1993))；CCR-2A和CCR-2B(或“CKR-2A”/“CKR-2A”或“CC-CKR-2A”/“CC-CKR-2A”)[MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4]；CCR-3(或“CKR-3”或“CC-CKR-3”)[嗜伊红粒细胞趋化蛋白、嗜伊红粒细胞趋化蛋白2、RANTES、MCP-2、MCP-3](Rollins等， Blood，90，908-928(1997))；CCR-4(或“CKR-4”或“CC-CKR-4″)[MIP-1α、RANTES、MCP-1](Rollins等， Blood，90，908-928(1997))；CCR-5(或“CKR-5”或“CC-CKR-5”)[MIP-1α、RANTES、MIP-1β](Sanson，等， Biochemistry，35，3362-3367(1996))；和Duffy血型抗原[RANTES、MCP-1](Chaudhun等， J.Biol.Chem.，269，7835-7838(1994))。β-趋化因子包括嗜伊红粒细胞趋化蛋白、MIP(“巨噬细胞炎性蛋白”)、MCP(“单核细胞趋化蛋白”)和RANTES(“活化后可调节的、正常T细胞表达并分泌的(因子)”)等趋化因子。
已经认为CCR-1、CCR-2、CCR-2A、CCR-2B、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CXCR-3、CXCR-4等趋化因子受体是包括以下炎症和免疫调节障碍和疾病的重要介导物：哮喘、鼻炎和变应性疾病，以及自身免疫病理例如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化。在CCR-5基因上32-碱基对缺失为纯合的人中，看来对类风湿性关节炎的敏感性较差(Gomez等， Arthritis&Rheumatism，42，989-992(1999))。有关嗜酸性粒细胞在变应性炎症中作用的综述可参见Kita，H.等， J.Exp.Med.183，2421-2426(1996)。有关趋化因子在变应性炎症中的作用的一般性综述可参见Lustger，A.D.， New England J.Med.，338(7)，426-445(1998)。
趋化因子亚型对单核细胞和巨噬细胞来说是有效的化学引诱物。这其中最具特征的是MCP-1(单核细胞趋化蛋白-1)，其主要受体是CCR2。在包括啮齿动物和人类在内的不同物种中，MCP-1是由各种各样的细胞类型在响应炎性刺激而产生的，并且刺激单核细胞和淋巴细胞亚型的趋化性。特别是，MCP-1的产生与炎症部位的单核细胞和巨噬细胞浸润有关。在小鼠中通过同源重组而缺失MCP-1或CCR2，导致在响应巯基乙酸盐注射和单核细胞增生李斯特氏菌(Listeria monocytogenes)感染时的单核细胞募集的明显减弱(Lu等， J. Exp.Med.，187，601-608(1998)；Kurihara等 J.Exp.Med.，186，1757-1762(1997)；Boring等 J.Clin.Invest.，100，2552-2561(1997)；Kuziel等 Proc.Natl.Acad.Sci.，94，12053-12058(1997))。此外，这些动物显示出单核细胞向由注射血吸虫抗原或分枝杆菌抗原而诱发的肉芽肿病变的浸润降低(Boring等 J.Clin.Invest.，100，2552-2561(1997)；Warmington等 Am.J.Path.，154，1407-1416(1999))。这些数据表明，MCP-1诱导的CCR2活化在单核细胞向炎症部位募集中起主要作用，该活性的拮抗作用将对免疫应答产生足够的抑制，并且在免疫炎性疾病和自身免疫性疾病中得到治疗益处。
因此，调节趋化因子受体(例如CCR-2受体)的药物将用于所述障碍和疾病。
另外，单核细胞向血管壁的炎性损害募集，是动脉粥样化斑形成的发病机理的主要部分。在高胆固醇血症中，当血管壁病变后，MCP-1由内皮细胞和内膜平滑肌细胞产生和分泌。在响应释放的MCP-1时，单核细胞向病变部位募集、浸润血管壁并且分化成泡沫细胞。目前，几个研究小组已经证明，在保持高脂肪饮食的MCP-1-/-或CCR2-/-小鼠(回交可产生APO-E-/-、LDL-R-/-或Apo B转基因小鼠)中，主动脉病变大小、巨噬细胞含量和坏死均减少(Boring等 Nature，394，894-897(1998)；Gosling等 J.Clin.Invest.，103，773-778(1999))。因此，CCR2拮抗剂可通过减弱单核细胞募集和动脉壁分化而抑制动脉粥样硬化病变形成和病理发展。
发明概述
本发明涉及作为趋化因子受体活性调节剂的化合物，这些化合物可用于预防或治疗某些炎性障碍和疾病以及免疫调节障碍和疾病、变应性疾病、特应性病症(包括变应性鼻炎、皮炎、结膜炎和哮喘)，以及自身免疫病理例如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化。本发明也涉及包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物和组合物在预防或治疗趋化因子受体所涉及的这些疾病中的用途。
发明详述
本发明涉及下式I化合物和下式II化合物及其药物可接受的盐和单一非对映体：
其中：
X选自O、N、S、SO2或C。
Y选自：
-O-、-NR12-、-S-、-SO-、-SO2-和-CR12R12-、-NSO2R14-、-NCOR13-、-CR12COR11-、-CR12OCOR13-、-CO-，
R11独立选自：羟基、氢、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、苄基、苯基、C3-6环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基可以是未取代的或者被1-3个取代基取代，其中所述取代基独立选自：卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基；
R12选自：氢、C1-6烷基、苄基、苯基、C3-6环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基可以是未取代的或者被1-3个取代基取代，其中所述取代基独立选自：卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基；
R13选自：氢、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、苄基、苯基、C3-6环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基可以是未取代的或者被1-3个取代基取代，其中所述取代基独立选自：卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基；
R14选自：羟基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、苄基、苯基、C3-6环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基可以是未取代的或者被1-3个取代基取代，其中所述取代基独立选自：卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基；
Z独立选自C或N，其中至多2个Z为N。
R1选自：
氢、-C1-6烷基、-C0-6烷基-O-C1-6烷基、-C0-6烷基-S-C1-6烷基、-(C0-6烷基)-(C3-7环烷基)-(C0-6烷基)、羟基、杂环基、-CN、-NR12R12、-NR12COR13、-NR12SO2R14、-COR11、-CONR12R12和苯基；
所述烷基和所述环烷基是未取代的或者被1-7个取代基取代，其中所述取代基独立选自：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)-O-C1-3烷基，
(d)三氟甲基，
(f)C1-3烷基，
(g)-O-C1-3烷基，
(h)-COR11，
(i)-SO2R14，
(j)-NHCOCH3，
(k)-NHSO2CH3，
(l)-杂环，
(m)＝O，
(n)-CN，
并且其中所述苯基和杂环基是未取代的或者被1-3个取代基取代，所述取代基独立选自：卤素、羟基、-COR11、C1-3烷基、C1-3烷氧基和三氟甲基；
R2选自：
(a)氢，
(b)任选被1-3个氟取代的C1-3烷基，
(c)任选被1-3个氟取代的-O-C1-3烷基，
(d)羟基，
(e)氯，
(f)氟，
(g)溴，
(h)苯基，
(g)杂环基，和
(h)不存在或O(当键合到R2的Z为N时)；
R3选自：
(a)氢，
(b)任选被1-3个氟取代的C1-3烷基，
(c)任选被1-3个氟取代的-O-C1-3烷基，
(d)羟基，
(e)氯，
(f)氟，
(g)溴，
(h)苯基，
(g)杂环基，和
(h)不存在或O(当键合到R3的Z为N时)；
R4选自：
(a)氢，
(b)任选被1-3个氟取代的C1-3烷基，
(c)任选被1-3个氟取代的-O-C1-3烷基，
(d)羟基，
(e)氯，
(f)氟，
(g)溴，
(h)苯基，
(g)杂环基，和
(h)不存在或O(当键合到R4的Z为N时)；
R5选自：
(a)C1-6烷基，其中烷基可以是未取代的或者被1-6个氟取代并且任选被羟基取代，
(b)-O-C1-6烷基，其中烷基可以是未取代的或者被1-6个氟取代，
(c)-CO-C1-6烷基，其中烷基可以是未取代的或者被1-6个氟取代，
(d)-S-C1-6烷基，其中烷基可以是未取代的或者被1-6个氟取代，
(e)-吡啶基，所述吡啶基可以是未取代的或者被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、三氟甲基、C1-4烷基和COR11，
(f)氟，
(g)氯，
(h)溴，
(i)-C4-6环烷基，
(j)-O-C4-6环烷基，
(k)苯基，所述苯基可以是未取代的或者被一个或多
个选自以下的取代基取代：卤素、三氟甲基、C1-4烷基和COR11，
(l)-O-苯基，所述苯基可以是未取代的或者被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、三氟甲基、C1-4烷基和COR11，
(m)-C3-6环烷基，其中烷基可以是未取代的或者被1-6个氟取代，
(n)-O-C3-6环烷基，其中烷基可以是未取代的或者被1-6个氟取代，
(o)-杂环，
(p)-CN，和
(q)-COR11；
R6选自：
(a)氢，
(b)任选被1-3个氟取代的C1-3烷基，
(c)任选被1-3个氟取代的-O-C1-3烷基，
(d)羟基，
(e)氯，
(f)氟，
(g)溴，
(h)苯基，
(g)杂环基，和
(h)不存在或O(当键合到R6的Z为N时)；
R7选自：
氢、(C0-6烷基)-苯基、(C0-6烷基)-杂环、(C0-6烷基)-C3-7环烷基、(C0-6烷基)-COR11、(C0-6烷基)-(烯烃)-COR11、(C0-6烷基)-SO3H、(C0-6烷基)-W-C0-4烷基、(C0-6烷基)-CONR12-苯基、(C0-6烷基)-CONR20-V-COR11和不存在(当X为O、S或SO2时)，其中W选自：单键、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CO2-、-CONR12-和-NR12-，和
其中V选自C1-6烷基或苯基，和
其中R20可以为氢、C1-4烷基，或者其中R20通过1-5个碳原子的链连接V的一个碳构成环，和
其中C0-6烷基是未取代的或者被1-5个取代基取代，
其中所述取代基独立选自：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)-C0-6烷基
(d)-O-C1-3烷基，
(e)三氟甲基，和
(f)-C0-2烷基-苯基，
并且其中所述苯基、杂环基、环烷基和C0-4烷基是未取代的或者被1-5个取代基取代，其中所述取代基独立选自：
(a)卤素，
(b)三氟甲基，
(c)羟基，
(d)C1-3烷基，
(e)-O-C1-3烷基，
(f)-C0-3-COR11，
(g)-CN，
(h)-NR12R12，
(i)-CONR12R12，和
(j)-C0-6-杂环，
或者其中所述苯基和杂环基可以与另一杂环稠合，所述杂环本身可以是未取代的或者被1-2个独立选自以下的取代基取代：羟基、卤素、-COR11和-C0-3烷基，并且其中烯烃是未取代的或者被1-3个独立选自以下的取代基取代：
(a)卤素，
(b)三氟甲基，
(c)C1-3烷基，
(d)苯基，和
(e)杂环；
R8选自：
(a)氢，
(b)不存在，当X为O、S、SO2或N时或者当双键连接到R7和R10所连接的碳上时，
(c)羟基，
(d)C1-6烷基，
(e)C1-6烷基-羟基，
(f)-O-C1-3烷基，
(g)-COR11，
(h)-CONR12R12，和
(i)-CN；
或者其中R7和R8可以结合在一起构成选自以下的环：
(a)1H-茚，
(b)2，3-二氢-1H-茚，
(c)2，3-二氢-苯并呋喃，
(d)1，3-二氢-异苯并呋喃，
(e)2，3-二氢-苯并噻吩，
(f) 1，3-二氢-异苯并噻吩，
(g)6H-环戊二烯并[d]异噁唑-3-醇
(h)环戊烷，和
(i)环己烷，
其中所构成的环可以是未取代的或者被1-5个独立选自以下的取代基取代：
(a)卤素，
(b)三氟甲基，
(c)羟基，
(d)C1-3烷基，
(e)-O-C1-3烷基，
(f)-C0-3-COR11，
(g)-CN，
(h)-NR12R12，
(i)-CONR12R12，和
(j)-C0-3-杂环，
或者其中R7和R9或者R8和R10可以结合在一起构成苯环或杂环，
其中所述环是未取代的或者被1-7个取代基取代，所述取代基独立选自：
(a)卤素，
(b)三氟甲基，
(c)羟基，
(d)C1-3烷基，
(e)-O-C1-3烷基，
(f)-COR11，
(g)-CN，
(h)-NR12R12，和
(i)-CONR12R12；
R9和R10独立选自：
(a)氢，
(b)羟基，
(c)C1-6烷基，
(d)C1-6烷基-COR11，
(e)C1-6烷基-羟基，
(f)-O-C1-3烷基，
(g)＝O，当R9或R10通过双键连接到环上时，
(h)卤素；
R15选自：
(a)氢，和
(b)C1-6烷基，所述C1-6烷基是未取代的或者被1-3个取代基取代，其中所述取代基独立选自：卤素、羟基、-CO2H、-CO2C1-6烷基和-O-C1-3烷基；
R16选自：
(a)氢，
(b)C1-6烷基，其中烷基可以是未取代的或者被1-6个取代基取代，其中所述取代基选自：氟、C1-3烷氧基、羟基、-COR11，
(c)氟，
(d)-O-C1-3烷基，其中烷基可以是未取代的或者被1-3个氟取代，和
(e)C3-6环烷基，
(f)-O-C3-6环烷基，
(g)羟基，
(h)-COR11，
(i)-OCOR13，
或者R15和R16可以通过C2-4烷基链或C0-2烷基-O-C1-3烷基链结合在一起构成5-7元环；
R17选自：
(a)氢，
(b)C1-6烷基，其中烷基可以是未取代的或者被1-6个取代基取代，其中所述取代基选自：氟、C1-3烷氧基、羟基、-COR11，
(c)COR11，
(d)羟基，和
(e)-O-C1-6烷基，其中烷基可以是未取代的或者被1-6个取代基取代，其中所述取代基选自：氟、C1-3烷氧基、羟基、-COR11，
或者R16和R17可以通过C1-4烷基链或C0-3烷基-O-C0-3烷基链结合在一起构成3-6元环；
R18选自：
(a)氢，和
(b)C1-6烷基，其中烷基可以是未取代的或者被1-6个氟取代，
(c)氟，
(d)-O-C3-6环烷基，和
(e)-O-C1-3烷基，其中烷基可以是未取代的或者被1-6个氟取代，
或者R16和R18可以通过C2-3烷基链结合在一起构成5-6元环，其中所述烷基是未取代的或者被1-3个取代基取代，其中所述取代基独立选自：卤素、羟基、-COR11、C1-3烷基和C1-3烷氧基，
或者R16和R18可通过C1-2烷基-O-C1-2烷基链结合在一起构成6-8元环，其中所述烷基是未取代的或者被1-3个取代基，其中所述取代基独立选自：卤素、羟基、-COR11、C1-3烷基和C1-3烷氧基，
或者R16和R18可通过-O-C1-2烷基-O-链结合在一起构成6-7元环，其中所述烷基是未取代的或者被1-3个取代基取代，其中所述取代基独立选自：卤素、羟基、-COR11、C1-3烷基和C1-3烷氧基；
R19选自：
(a)氢，
(b)苯基，
(c)C1-6烷基，所述烷基可以是未取代的或者被1-6个以下取代基取代：-COR11、羟基、氟、氯、-O-C1-3烷基；或者
R2和R19也可以与接头结合在一起构成杂环，其中接头选自下列基团(接头左侧键合R19上的酰胺氮)：
(a)-CH2(CR28R28)1-3-
(b)-CH2NR29-
(c)-NR29CR28R28-，
(d)-CH2O-，
(e)-CH2SO2-，
(f)-CH2SO-，
(g)-CH2S-，
(h)-CR28R28-，
其中R28选自：
(a)氢，
(b)羟基，
(c)卤素，
(d)C1-3烷基，其中所述烷基是未取代的或者被1-6个独立选自以下的取代基取代：氟和羟基，
(e)-NR12R12
(f)-COR11，
(g)-CONR12R12，
(h)-NR12COR13，
(i)-OCONR12R12，
(j)-NR12CONR12R12，
(k)-杂环，
(l)-CN，
(m)-NR12-SO2-NR12R12，
(n)-NR12-SO2-R14，
(o)-SO2-NR12R12，和
(p)＝O，其中R28通过双键连接到环上(在这种情况下同一位置上的另一个R28不存在，并且其中R29选自：
(a)氢，
(b)C1-3烷基，其中所述烷基是未取代的或者被1-6个独立选自以下的取代基取代：氟和羟基，
(c)COR13，
(d)SO2R14，和
(e)SO2NR12R12；
R25和R26独立选自：
(a)＝O，其中R25和/或R26为氧并且通过双键连接，
(b)氢，
(c)苯基，
(d)C1-6烷基，所述烷基可以是未取代的或者被1-6个以下取代基取代：-COR11、羟基、氟、氯、-O-C1-3烷基；
m选自0、1或2；
n选自1或2；
虚线表示单键或双键。
本发明的另一个实施方案包括下式Ia化合物及其药物可接受的盐和单一非对映体：
Figure A20048001314300361
其中R1、R3、R5、R16、R17、Y和Z的定义同上。
本发明的再一个实施方案包括下式IIa化合物：
其中R1、R5、R7、R8、R9、R10、X和Z的定义同上。
本发明的另一个实施方案包括下式IIb化合物及其药物可接受的盐和单一非对映体：
其中R1、R3、R5、R7、R8、R9、R10、X和Z的定义同上。
本发明的再一个实施方案包括下式IIc化合物及其药物可接受的盐和单一非对映体：
其中R1、R3、R5、R10和Z的定义同上，和
R23和R24独立选自：
(a)氢，
(b)卤素，
(c)三氟甲基，
(d)羟基，
(e)C1-3烷基，
(f)-O-C1-3烷基，
(g)-C0-3-CO2H，
(h)-C0-3-CO2C1-3烷基，
(i)-CN，和
(j)-C0-3-杂环，
或者其中R23和R24结合在一起构成与苯环稠合的杂环，并且所述杂环本身可以是未取代的或者被1-2个独立选自以下的取代基取代：羟基、卤素、-COR11和-C1-3烷基。
本发明的另一个实施方案包括下式IId化合物及其药物可接受的盐和单一非对映体：
其中R1、R3、R5、R9、R23、R24和Z的定义同上，虚线表示单键或双键。
本发明的另一个实施方案包括下式IIe化合物及其药物可接受的盐和单一非对映体：
其中R1、R3、R5、R10、R23和R24的定义同上。
本发明的再一个实施方案包括下式IIf化合物及其药物可接受的盐和单一非对映体：
Figure A20048001314300392
其中R1、R3、R5、R9、R23和R24的定义同上。
在本发明的再一方面，X为C、O或N。
在本发明的再一方面，X为C。
在本发明的再一方面，Y为-CH2-或-O-。
在本发明的又一方面，Z为C。
在本发明的另一方面，R1选自：
氢、苯基、杂环基、-C1-6烷基、-C0-6烷基-O-C1-6烷基和-(C0-6烷基)-(C3-7环烷基)-(C0-6烷基)，
其中所述烷基、苯基、杂环基和环烷基是未取代的或者被1-7个取代基取代，其中所述取代基独立选自：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)-O-C1-3烷基，
(d)三氟甲基，
(f)C1-3烷基，
(g)-O-C1-3烷基，
(h)-COR11，
(i)-CN，
(j)-NR12R12，和
(k)-CONR12R12。
在本发明的再一方面，R1选自：
(l)-C1-6烷基，所述烷基是未取代的或者被1-6个取代基取代，其中所述取代基独立选自：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)-O-C1-3烷基，
(d)三氟甲基，和
(e)-COR11，
(2)-C0-6烷基-O-C1-6烷基-，所述基团是未取代的或者被1-6个取代基取代，其中所述取代基独立选自：
(a)卤素，
(b)三氟甲基，和
(c)-COR11，
(3)-(C3-5环烷基)-(C0-6烷基)，所述基团是未取代的或者被1-7个取代基取代，其中所述取代基独立选自：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)-O-C1-3烷基，
(d)三氟甲基，和
(e)-COR11，
(4)苯基或杂环基，所述苯基或杂环基是未取代的或者被1-3个取代基取代，其中所述取代基独立选自：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)-O-C1-3烷基，
(d)三氟甲基，和
(e)-COR11，
在本发明的又一方面，R1选自：
(a)氢，
(b)C1-6烷基，所述烷基可以是未取代的或者被1-6个独立选自以下的取代基取代：氟和羟基
(c)苯基，和
(d)吡啶基。
在本发明的再又一方面，R1选自：
(a)氢
(b)-CH(CH3)2，
(c)-C(OH)(CH3)2，
(b)-CH(OH)CH3，
(c)-CH2CF3，
(d)-CH3，和
(e)苯基。
在本发明的另一方面，R2为氢。
在本发明的再一方面，当Z为N时，R3不存在。
在本发明的又一方面，当Z为C时，R3选自：
(a)氢，
(b)卤素，
(c)羟基，
(d)C1-3烷基，其中所述烷基是未取代的或者被1-6个独立选自以下的取代基取代：氟和羟基，
(e)-COR11，
(f)-CONR12R12，
(g)-杂环，
(h)-NR12-SO2-NR12R12，
(i)-NR12-SO2-R14
(j)-SO2-NR12R12，
(k)-硝基，和
(l)-NR12R12；
在本发明的另一方面，当Z为C时，R3选自：
(a)氟，
(b)三氟甲基，
(c)氢；
在本发明的再一方面，R4为氢。
在本发明的又一方面，R5选自：
(a)被1-6个氟取代的C1-6烷基，
(b)被1-6个氟取代的-O-C1-6烷基，
(c)氯，
(d)溴，和
(e)苯基。
在本发明的再又一方面，R5选自：
(a)三氟甲基，
(b)三氟甲氧基，
(c)氯，
(d)溴，和
(e)苯基。
在本发明的再一方面，R5为三氟甲基。
在本发明的另一方面，R6为氢。
在本发明的又一方面，R7为苯基、杂环基、C3-7环烷基、C1-6烷基、-COR11和-CONH-V-COR11，
其中V选自C1-6烷基或苯基，并且
其中所述苯基、杂环基、C3-7环烷基和C1-6烷基是未取代的或者被1-5个取代基取代，其中所述取代基独立选自：
(a)卤素，
(b)三氟甲基，
(c)羟基，
(d)C1-3烷基，
(e)-O-C1-3烷基，
(f)-COR11，
(g)-CN，
(h)-杂环，和
(i)-CONR12R12。
在本发明的一个另外的方面(当X不为O时)，R7为苯基、杂环基、C1-4烷基、-COR11和-CONH-V-COR11；
V选自C1-6烷基或苯基；所述苯基、杂环基和C1-4烷基是未取代的或者被1-3个取代基取代，其中所述取代基独立选自：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-3烷基，
(d)-O-C1-3烷基，
(e)-COR11，和
(f)-杂环。
在本发明的另一方面，当X为O时，R8不存在；
在本发明的另一方面，X为C时，R8为氢；
在本发明的另一方面，R9为氢；
在本发明的另一方面，R10选自：
(a)氢，
(b)羟基，
(c)-CH3，
(d)-O-CH3，和
(e)＝O(其中R9通过双键连接到环上)。
在本发明的再一方面，R15为氢或甲基。
在本发明的另一方面，R16选自：
(a)氢，
(b)C1-3烷基，所述烷基是未取代的或者被1-6个氟取代，
(c)-O-C1-3烷基，和
(d)氟，和
(e)羟基。
在本发明的又一方面，R16选自：
(a)氢，
(d)三氟甲基，
(c)甲基，
(d)甲氧基，
(e)乙氧基，
(f)乙基，
(g)氟，和
(h)羟基。
在本发明的另一方面，R17为氢。
在本发明的另一方面，R18选自：
(a)氢，
(b)甲基，和
(c)甲氧基。
在本发明的再一方面，R18为氢。
在本发明的又一方面，R16和R18通过-CH2CH2-链或-CH2CH2CH2-链结合在一起构成环戊基环或环己基环。
在本发明的再一方面，R25为氢。
在本发明的另一方面，R26为氧，并且通过双键连接。
在本发明的再一方面，l＝1。
在本发明的再一方面，m＝1。
在本发明的又一方面，n＝1。
代表性的本发明化合物包括实施例中给出的化合物及其药物可接受的盐和单一非对映体。
本发明的化合物在其环丁基环的1-位和3-位上具有至少2个不对称中心。根据分子上不同取代基的性质，可存在另外的不对称中心。每个这样的不对称中心都独立产生2种旋光异构体，并且以混合形式或纯形式或部分纯化化合物形式存在的所有可能的旋光异构体和非对映体都包括在本发明的范围内。这一取向的选定化合物的绝对构型，以及在环戊基环上的取代基(酰胺和胺单元)如下所示：
Figure A20048001314300451
Figure A20048001314300461
可以通过本领域已知的对本文所公开方法的适当修改，来进行非对映体和对映体的独立合成或者对其进行色谱分离。可以通过结晶产品或由其衍生的结晶中间体的X射线晶体学，必要时使用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂，来确定其绝对立体化学。
在以下方案和实施例中说明了几种制备本发明化合物的方法。通过已知方法或所说明的方法来制备原料。
                     方案1
Figure A20048001314300471
方案1中详细说明了本发明范围内的含有1，1，3-三取代的环丁烷骨架的化合物的制备方法。首先将酮酸1-1(其制备方法描述于方案2)保护成相应的酯，其中R27代表作为保护基的烷基，例如甲基、乙基、叔丁基或苄基(Greene，T；Wuts，P.G.M.Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley&Sons，Inc.，New York，NY 1991)。在还原剂例如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠存在下，1-2与优选来自1-3的胺(方案3中描述的制备)进行还原性胺化，得到氨基-酯1-4。可以通过取决于所述酯的性质的各种条件，将酯1-4转化为羧酸1-5。例如，甲酯或乙酯可以容易地用氢氧化钠或氢氧化锂皂化，叔丁酯可以通过用TFA处理而除去。可以通过标准的酰胺键形成条件，使用偶联剂(例如DCC、EDC)和催化剂(例如DMAP、HOBT或HOAT)，使酸1-5与胺1-6(方案4中描述的制备)偶合，得到式1-7的趋化因子调节剂。或者，1-1可以直接与胺1-6偶合，得到酮-酰胺1-8。在硼氢化物例如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠存在下，与胺1-3进行还原性胺化，得到趋化因子调节剂1-7。
                      方案1A
方案1A描述了式1-14的趋化因子调节剂的制备方法。首先，通过催化氢化，使用阮内镍，将中间体2-2a(描述于方案2)还原成伯胺1-9。通过用二碳酸二叔丁酯处理，接着通过与胺1-3的还原性胺化，将该胺用合适的保护基(例如氨基甲酸叔丁酯)保护，得到中间体1-11。用例如HCl/二噁烷或TFA溶液除去boc保护的胺的保护基，得到游离胺1-12。该胺用酰氯(1-13)酰化，得到趋化因子调节剂1-14。或者该胺可以与合适的苯甲酸(未显示)偶合(如同方案1所述)，得到类似的酰胺1-14。
                      方案2
Figure A20048001314300491
如同方案2所示，可以从市售材料容易地合成酮基环丁酸(1-1)。可以通过活性酯(2-1b)或腈(2-1a)与1，3-二溴2，2-二甲氧基丙烷的双重烷基化反应，用碱例如氢化钠，制备最初保护的中间体式2-2。在一个反应步骤中，在酸性条件下，除去二甲基乙缩醛并进行酯和腈水解，得到中间体1-1。在R1为酯官能团(2-1c)的情况下，该水解是通过羧化反应来完成，得到简单的(R1＝H)酮基-环丁烷(1-1c)。在合适的溶剂中，使用原甲酸三甲酯和酸催化剂，可以将该酮(1-1c)重新保护成二甲基乙缩醛。当该溶剂为甲醇时，通过羧酸的酯化反应完成反应，得到2-4(其中R27为甲基)。2-4与烷基卤或醛或酮(得到合适的羟醛产物)烷基化，得到中间体2-5。该酮的脱保护和酯的水解也可以在酸性条件下在一步反应中完成，得到1-1。
胺1-3得自不同来源。一些是市售的，一些是文献上已知的并且可以按照公开的方法来制备，另一些可以按照本文所述方法来制备。因为其结构及其制备方法是多种多样的，本小节仅概述一个方案；胺1-3的单个合成方法可在实验小节中找到。方案3显示4-芳基取代的哌啶以及4-芳基-3-烷基-哌啶的一种合成方法。烯醇三氟甲磺酸酯3-1(按照Wustrow，D.J.，Wise，L.D.，Synthesis，(1991)，993-995制备)可以按照Wustrow和Wise所述的方法，与硼酸3-2偶联。可以在催化剂例如Pd(OH)2/C存在下，使用氢气，完成4-3中烯烃的氢化。使用氧化钌(IV)水合物和高碘酸钠氧化3-4，得到Boc-内酰胺3-5。在碱例如LDA存在下，用烷基卤进行烷基化，得到3-6，其中反式产物占优势。使用标准的酸性条件，例如HCl/二噁烷或TFA/DCM溶液，可以除去Boc保护基。使用例如硼烷，还原内酰胺3-7，得到1-3.2。或者，在酸性条件下，中间体3-4本身可以脱保护，得到哌啶1-3.1。
                      方案3
式1-6的胺可用多种方法来合成。所述合成方法的一个实例描述于方案4。据此，在钯存在下，使用氰化锌，将市售3-三氟甲基-5-氨基溴苯(4-1)转化成相应的腈，然后用Sandmeyer反应制备各自的卤化物6-3，R3＝Cl、I。在芳族卤化物存在下，可以成功地用例如硼烷/THF溶液，将腈还原成相应的胺。
                      方案4
方案5中详细描述了吡啶甲胺的合成方法的另一个实例。据此，使市售的5-三氟甲基-2-吡啶酚(5-1)在乙酸中溴化，并且通过金属转移作用使芳族溴化物转化成各自的醛5-3，然后用二甲基甲酰胺猝灭。相应的肟脱水，得到所需腈(5-4)，然后用磷酰氯制备各自的芳族氯化物。用催化氢化反应，优选使用阮内镍和高压，可以同时还原腈和氯化物，得到5-6。
                      方案5
实验小节中进一步描述了将苄胺掺入到本发明范围内的化合物的酰胺部分以及它们的合成方法的其它实例。
在一些情况下，上述反应方案的进行顺序可以不同，以便于反应或者避免不想要的反应产物。给出以下实施例仅仅为了进一步说明的目的而不得视为对所公开的发明的限制。
溶液的浓缩通常在减压的旋转蒸发器上进行。快速色谱在硅胶(230-400目)上进行。在CDCl3溶液中获得NMR谱，除非另有说明。耦合常数(J)用赫兹(Hz)表示。缩写：***(ether)、三乙胺(TEA)、N，N-二异丙基乙胺(DIEA)、饱和水溶液(sat′d)，室温(rt)、小时(h)、分钟(min)。
下面是制备用于下列实施例的化合物的代表性方法，或者是制备可以被用于下列实施例的化合物取代的化合物的方法，这些化合物并不是市售的。
                      中间体1
步骤A
在氮气下，在配备有搅拌棒、加料漏斗、温度计和回流冷凝器的火焰干燥的三颈圆底烧瓶中，悬浮60％NaH(8.4g，210mmol)的无水DMF。当保持在70℃温度下时，滴加丙二酸二异丙酯(36.3ml，191mmol)。当气体发生停止时，加入1，3-二溴-2，2-二甲氧基丙烷(25g，95mmol)。反应混合物在140℃搅拌48小时，然后冷却至室温并倒入NH4Cl水溶液(25g，溶于400ml)中，以防止形成乳化现象。水层用己烷(3x)萃取。合并的有机层用水和饱和NaHCO3溶液洗涤，经无水MgSO4干燥并真空浓缩。粗产物用真空蒸馏进行纯化(0.1mm，92-100℃)，得到纯产物(12.0g，43.6％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.07(p，J＝12.5Hz，6.25Hz，2H)，3.17(s，6H)，2.71(s，4H)，1.25(d，J＝6.2Hz，12H)。
步骤B
得自步骤A的产物(4.8g，17mmol)在回流下与20％HCl(20ml)一起搅拌60小时，然后冷却至室温。加入***，然后将溶液剧烈搅拌24小时。除去***层，水层用***(3x)萃取。合并的有机层经无水MgSO4干燥并真空浓缩，得到中间体1(1.84g，96.8％)。粗产物直接用于下一步骤。NMR(400MHz，CDCl3)δ3.52-3.26(m，5H)。
                      中间体2
步骤A
向冷却(0℃)的乙醇胺(41.8g，0.685mol)水(90ml)溶液中滴加纯的(R)-环氧丙烷(4.97g，85.6mmol)。在0℃放置1小时后，让反应物升至室温并搅拌过夜。反应混合物在～80℃进行真空浓缩，除去水分和大部分乙醇胺，得到11.79g粗产物，其中含有一些残留的乙醇胺。该产物无需进一步纯化就可用于步骤B。
步骤B
将步骤A中制备的二醇(11.8g粗[～86％纯]，约83mmol)溶于DCM(150ml)中，然后用二碳酸二叔丁酯(23.4g，107mmol)的DCM(75ml)溶液处理15min。反应混合物搅拌过周末，浓缩并经MPLC纯化，用5％MeOH/EtOAc洗脱，得到14.8g(81％)产物。
步骤C
Figure A20048001314300551
在0℃，向步骤B中制备的Boc保护的二醇(13.2g，60.3mmol)和三乙胺(21.0ml，15.3g，151mmol)的DCM(150ml)溶液中，滴加甲磺酰氯(9.56ml，14.1g，125mmol)。然后，将反应混合物搅拌1.5小时，用更多的DCM(100ml)稀释，然后用3N HCl(250ml)洗涤。水层再用DCM(200ml)萃取，合并有机层并用1N HCl(250ml)、饱和NaHCO3溶液(250ml)和盐水(250ml)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到22.8g粗制的双甲磺酸酯，应立即使用。如果不立即使用，双甲磺酸酯就会分解。
步骤D
在0℃，在4min内，将茚(7.03ml，7.00g，60.3mmol)滴加到1.0MTHF的LHMDS(127ml，127mmol)溶液中。再搅拌30min后，在0℃，将该溶液通过插管转移到双甲磺酸酯(22.6g，60.3mmol)(按照以上步骤C所述来制备)的THF(75ml)溶液中。混合物搅拌2小时，升至室温并搅拌过夜。反应混合物部分浓缩，然后在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯再次萃取并合并有机层。然后有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到17.3g粗产物。用MPLC纯化，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到9.51g(53％)哌啶，为～3∶1的反式比顺式混合物(用H NMR测定)。混合物从热己烷结晶，得到6g(33％)纯的反式异构体(＞20∶1，经H NMR测定)。
                                                                   HNMR(CDCl3，400MHz)：□7.29(dt，J＝6.4，1.6Hz，1H)，7.20(m，3H)，6.83(d，J＝6.0Hz，1H)，6.67(d，J＝5.6Hz，1H)，4.20(br s，2H)，2.97(br t，J＝3.2Hz，1H)，2.69(brt，J＝2.4Hz，1H)，2.16(m，1H)，2.07(dt，J＝4.4，13.2Hz，1H)，1.49(s，9H)，1.25(m，1H)，0.31(d，J＝6.8Hz，3H).
步骤E
将步骤D中制备的Boc-哌啶(4.35g，14.5mmol)溶于无水4N HCl/二噁烷溶液中，在室温下搅拌1小时。然后浓缩反应混合物，得到3.81g产物。EI-MS对于C14H17N的计算值：199；实测值：200(M)+。
                      中间体3
Figure A20048001314300562
将中间体1(3.5g，30.7mmol)、苄醇(3.17ml，30.7mmol)、DMAP(375mg，3.07mmol)、EDC(8.8g，46.0mmol)和DCM(100ml)混合在一起并在室温下搅拌18小时。反应混合物用水(3x)洗涤。合并的水层用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥并真空浓缩。粗产物用MPLC进行纯化(30∶70，乙酸乙酯∶己烷)，得到中间体3(5.25g，84.0％)。NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(m，4H)，5.21(s，2H)，3.49-3.41(m，2H)，3.36-3.28(m，3H)。
                      中间体4
步骤A
在室温下，将4-苯基哌啶盐酸盐(7.00g，35.8mmol)、二碳酸二叔丁酯(11.7g，53.6mmol)、DIEA(6.2ml，35.8mmol)和DCM(125ml)的溶液进行搅拌，反应用HPLC监测。反应一旦完成，就真空浓缩反应混合物，然后重新溶于EtOAc中。滤除不溶性DIEA盐酸盐。滤液浓缩至干，然后重新溶于DCM中，用15％柠檬酸、饱和NaHCO3和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥并真空浓缩。粗产物用快速色谱法进行纯化(10∶90，EtOAc∶己烷)，得到3-A(8.48g，90.6％)。
                                                  1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.30(m，2H)，7.25-7.21(m，3H)，4.26(s，2H)，2.82(t，J＝12Hz，2H)，2.66(tt，J＝12.1Hz，3.5Hz，1H)，1.84(d，J＝13.2Hz，2H)，1.63(dq，J＝12.7Hz，4.1Hz，2H)，1.52(d，J＝17.4Hz，9H).
步骤B
将得自步骤A的产物(2.10g，8.0mmol)和RuO2(0.30g)悬浮于CHCl3(150ml)中，所述CHCl3已经用水(3x)洗涤而脱醇(溶液A)。在独立的烧瓶中，将NaIO4(6.8g，32mmol)悬浮在水(150ml)中(溶液B)。将溶液B加入到溶液A中，然后合并的混合物在室温下剧烈搅拌2天。分离有机层，水层用CHCl3(3x)和DCM(3x)萃取。将MeOH(20ml)加入到合并的有机层中，以破坏过多的氧化剂。混合物通过硅藻土过滤。滤液用10％硫代硫酸钠溶液(20ml)洗涤，经无水MgSO4干燥并真空浓缩。粗产物用MPLC进行纯化(20∶80，EtOAc∶己烷)，得到纯的3-B(867mg，39.4％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.36(app t，J＝7.5Hz，2H)，7.29-7.27(m，1H)，7.23(app d，J＝7.3Hz，2H)，3.89(dt，J＝13.0Hz，4.5Hz，1H)，3.64(ddd，J＝19.7Hz，11Hz，4.1Hz，1H)，3.14(ddd，J＝15.8Hz，11.2Hz，4.8Hz，1H)，2.86(ddd，J＝17.1Hz，5.5Hz，2.0Hz，1H)，2.65(dd，J＝17.2Hz，11.3Hz，1H)，2.24-2.18(m，1H)，2.00(dddd，J＝24.7Hz，16.0Hz，11.0Hz，5.0Hz，1H)，1.56(8，9H).
步骤C
在N2下，在火焰干燥的烧瓶中，将KHMDS(686mg，3.44mmol)溶于THF(10ml)中。混合物冷却至-78℃，然后缓慢加入得自步骤B的产物(860mg，3.13mmol)的THF(5ml)溶液。反应混合物在-78℃搅拌30分钟，然后加入MeI(584μL，9.38mmol)。让反应物缓慢升至室温并搅拌过夜。加入饱和NH4Cl，然后所得溶液用EtOAc(3x)萃取。合并的有机层经无水MgSO4干燥并真空浓缩。粗产物用MPLC进行纯化(20∶80，EtOAc∶己烷)，得到3-C(383mg，42.4％)。
             1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.35(app t，J＝7.4Hz，2H)，3.27(m，1H)，7.20(app d，J＝7.1Hz，2H)，3.86(dt，J＝12.8Hz，5.0Hz，1H)，3.74(ddd，J＝13.1Hz，10.1Hz，4.6Hz，1H)，2.69(m，2H)，2.14(m，1H)，2.05(m，1H)，1.57(s，9H)，1.10(d，J＝6.4Hz，3H).
步骤D
Figure A20048001314300582
将得自步骤C的产物(1.34g，4.63mmol)在4M HCl/二噁烷(30ml)溶液中搅拌2小时，然后真空浓缩，得到所需的HCl盐(871mg，99.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.94(s，1H)，7.87(s，1H)，7.38(m，2H)，7.30(m，1H)，7.20(m，2H)，3.57(m，2H)，2.76-2.71(m，2H)，2.70-2.06(m，2H).
步骤E
Figure A20048001314300591
向火焰干燥的烧瓶中，加入一块LAH(1g)。缓慢加入***(20ml)，以溶解LAH，然后加入得自步骤D的产物(870mg，4.6mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后冷却到0℃。滴加水(1ml)，然后加入15％NaOH溶液(1ml)和水(3ml)。将混合物剧烈搅拌3小时，然后过滤并真空浓缩。产物重新溶于DCM中，加入4N HCl，生成3-E的HCl盐(805mg，82.7％)。
                                             1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.33(m，2H)，7.23(m，3H)，3.45(m，2H)，3.10(m，1H)，2.79(t，J＝6.8Hz，1H)，2.46(m，1H)，2.16-2.07(m，1H)，2.00-1.95(m，2H)，0.74(d，J＝6.4Hz，3H).
                      中间体5
用中间体4的合成方法中详述的反应方案，由4-氟-4-苯基哌啶合成中间体5。合成了甲基化合物和二甲基化合物的混合物。
                      中间体6
Figure A20048001314300593
步骤A
Figure A20048001314300601
将3-氟-5-三氟甲基苄胺(2g，10mmol)，二碳酸二叔丁酯(3.4g，15mmol)和DMAP(皮重)的DCM(50ml)溶液，在室温下搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，然后重新溶于EtOAc中，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥。粗产物用MPLC进行纯化(15∶85，EtOAc∶己烷)，得到5-A(1.0g，33.3％)。
步骤B
Figure A20048001314300602
在氮气下，将60％NaH(205mg，5.12mmol)悬浮于DMF(25ml)中。将混合物冷却至-78℃，然后加入得自步骤A的产物(1.0g，3.4mmol)和MeI(640μL，10.2mmol)。将溶液在-780C再搅拌30分钟，然后升至室温。反应物用***稀释，用水(3x)洗涤，经无水MgSO4干燥并真空浓缩。粗产物用MPLC进行纯化(10∶90，EtOAc∶己烷)，得到产物(823mg，78.5％)。
                            1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.30(s，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.14(d，J＝8Hz，1H)，4.47(s，2H)，2.88(d，J＝14.5Hz，3H)，1.49(d，J＝10.3Hz，9H).
步骤C
将得自步骤B的产物(823mg，2.68mmol)溶于4M HCl/二噁烷(10ml)溶液中。反应一旦完成，就立即浓缩溶液，得到所需产物(614mg，94.3％)。
                                     1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.72(s，1H)，7.60(t，J＝4.5Hz，2H)，4.31(s，2H)，2.76(s，3H).
                      中间体7
Figure A20048001314300611
步骤A
向4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐(10g，47mmol)的二氯甲烷(150ml)悬浮液中，加入二异丙基乙胺(8.97ml，51.5mmol)，然后加入二碳酸二叔丁酯(12.27g，56.2mmol)，然后将所得混合物在室温下搅拌2小时。加入N，N-二甲基乙二胺(1ml，9mmol)，然后继续再搅拌30min。反应混合物用5％柠檬酸溶液(100ml)、水(2×100ml)、饱和NaCl(50ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到13.5g粗产物，无需进一步纯化就可用于步骤B。
步骤B
在氮气氛下，向冷却(0℃)的硼烷-二甲基硫络合物(5.9ml，59mmol)的无水四氢呋喃(100ml)溶液中，用插管加入步骤A中制备的BOC四氢吡啶(13.5g，49mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液。所得混合物在室温下搅拌17小时，然后在冰浴中冷却，以滴加方式加入氢氧化钠(18ml3N溶液，53.8mmol)，然后加入过氧化氢(20ml的30％溶液)。所得混合物在45℃搅拌1小时，然后倒入水(500ml)中并用***(3×100ml)萃取。合并的***层用水(500ml)、饱和NaHCO3(200ml)、饱和NaCl(150ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到12.1g(84％)产物。该产物无需进一步纯化就可用于步骤C。
                                  HNMR(CDCl3，500MHz)：δ7.26(dd，J＝5.5，8.7Hz，2H)，7.03(t，J＝8.7Hz，2H)，4.40(br m，1H)，4.20(br m，1H)，3.64(m，1H)，2.76(br m，1H)，2.63(br m，1H)，2.53(m，1H)，1.86-1.64(m，3H)，1.48(s，9H).
步骤C
Figure A20048001314300621
将步骤B中制备的BOC哌啶(500mg，1.7mmol)的甲醇(20ml)溶液，用无水氯化氢气体饱和，然后将所得混合物在室温下放置7小时。真空浓缩混合物，然后使残余物在饱和NaHCO3(30ml)和二氯甲烷(20ml)之间分配。分离有机层，水层再用几份二氯甲烷(2×20ml)萃取。合并的二氯甲烷层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到260mg(78％)。ESI-MS对于C11H14FNO的计算值：195；实测值：196(M+H)。
                      中间体8
步骤A
向4-三氟甲基苯基乙腈(40g，215mmol)的2N NH3/MeOH(400ml)的溶液中，加入阮内镍(～4.0g)。将反应混合物放置在帕尔装置(ParrApparatus)上并在50lb压力的H2下氢化过夜。溶液通过硅藻土过滤，然后真空浓缩，得到所需胺(38g，95％)。ESI-MS对于C9H10F3N的计算值：189；实测值：190(M+H)。
步骤B
Figure A20048001314300631
将上述胺(步骤A)(38g，200mmol)和DIEA(52ml，300mmol)溶于DCM(300ml)中。将溶液冷却至0℃，然后缓慢加入TFAA(36ml，250mmol)。反应混合物在冰浴中再搅拌10分钟，然后升至室温。反应在30分钟内完成，然后倒入水中，并用DCM(2x)萃取。有机层用1N HCl和饱和NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩，得到所需酰胺(56g，98％)。ESI-MS对于C11H9F6NO的计算值：285；实测值：286(M+H)。
步骤C
向酰胺(步骤B)(73g，256mmol)和低聚甲醛(11.5g，385mmol)的混合物中，加入200ml乙酸。反应混合物在室温下搅拌5min然后加入浓硫酸(200ml)。观察到放热反应。30min后，TLC显示完全转化。将混合物冷却至室温，然后倒入冰水(2000ml)中，并用EtOAc(3×500ml)萃取。合并的有机层用水(2x)、饱和NaHCO3和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发并真空干燥。得到所需酰胺(72.7g，96％)，为浅黄色固体。
       1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(q，J＝11.67Hz，8.46Hz，1H)，7.11(t，J＝10.53Hz，1H)，7.03(d，J＝11.67Hz，1H)，4.79(d，J＝23.57Hz，2H)，3.91(t，J＝6.18Hz，1H)，3.87(t，J＝5.72Hz，1H)，2.97(m，2H).
ESI-MS对于C12H9F6NO的计算值：297；实测值：298(M+H)。
步骤D
Figure A20048001314300641
将酰胺(步骤C)(50g，168mmol)溶于EtOH(200ml)中，然后加入固体K2CO3(50g，360mmol)和H2O(50ml)。反应混合物回流15小时，然后真空浓缩。浓缩物用H2O(100ml)稀释，并用DCM(5x)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩并在FC上纯化(10％[NH4OH/MeOH(1/9)水溶液]/DCM)，得到胺(步骤D)(30g，89％)。
                                                     1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(bd，J＝8.4Hz，1H)，6.89(s，1H)，4.03(s，2H)，3.15(t，J＝6.1Hz，2H)，2.80(t，J＝5.6Hz，2H)，1.80(s，1H).
ESI-MS对于C10H10F3N的计算值：201；实测值：202(M+H)。
                      中间体9
步骤A
Figure A20048001314300643
向四氢-4H-吡喃-4-酮(5g，50mmol)和二苯甲基胺(8.41ml，50mmol)的DCM(250ml)溶液中，加入分子筛(4_，粉状)，然后加入NaBH(OAc)3(32g，150mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后通过硅藻土过滤，用饱和NaHCO3(4x)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到粗产物胺，将其直接用于下一步骤(13.25g，99.9％)。
                                                                      1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(bd，J＝7.0Hz，4H)，7.32(bt，J＝7.2Hz，4H)，7.24(bt，J＝7.3Hz，2H)，5.07(s，1H)，3.96(dt，J＝11.1Hz，3.5Hz，2H)，3.33(td，J＝11.5Hz，2.1Hz，2H)，2.66(m，1H)，1.93(m，2H)，1.54(bs，1H)，1.44(m，2H).
步骤B
将胺(步骤A)(13.2g，49.4mmol)、4N HCl/二噁烷(12.5ml，49.4mmol)、10％Pd/C(1.1g)、二噁烷(30ml)和EtOH(120ml)的混合物放置在帕尔装置上并在35lb压力的H2下氢化过夜。反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩至干。浓缩物在DCM中搅拌。过滤并干燥沉淀，得到中间体3(4.91g，72.2％)。
        1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.99(dd，J＝12.1Hz，5.1Hz，2H)，1.89(td，J＝11.9Hz，2.1Hz，2H)，3.38-3.32(m，1H)，1.96-1.92(m，2H)，1.70-1.59(m，2H).
                      中间体10
Figure A20048001314300652
按照描述于J.Am.Chem.Soc.，1991，113，2079-2089的方法，制备中间体10。
                      中间体11
步骤A
Figure A20048001314300654
向5-三氟甲基-2-吡啶酚(51g，310mmol)和乙酸钠(26.2g，319mmol)的冰醋酸(200ml)溶液中，加入溴(16.7ml，325mmol)，然后将所得混合物在80℃加热2.5小时。让反应物冷却至室温，然后减压蒸发。残余物用饱和NaHCO3溶液中和，然后用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发，得到74.45g(98％)粗产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(d，J＝2.6Hz，1H)，7.89(m，1H)。
步骤B
Figure A20048001314300661
在氮气下，将步骤A描述的取代吡啶(48.8g，202mmol)少量分次加入到NaH(8.9g，220mmol)的无水四氢呋喃(500ml)悬浮液中。中间体加入完成后，反应混合物冷却至-78℃，然后通过注射器滴加叔丁基锂(260ml，444mmol)来进行处理。搅拌5min后，缓慢加入N，N-二甲基甲酰胺(50ml，707mmol)，以保持温度在-50℃以下。然后，将所得混合物搅拌10小时，让其升至室温。混合物用2N HCl猝灭，然后用乙酸乙酯(1000ml)稀释。分离有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空蒸发。所需产物从乙酸乙酯和己烷中沉淀出来，过滤，得到浅棕色固体(28.55g，74％)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ10.13(s，1H)，8.21(s，2H)。
步骤C
Figure A20048001314300662
将步骤B的中间体(18g，95mmol)、甲酸钠(7.1g，110mmol)、羟胺盐酸盐(7.3g，110mmol)和甲酸(150ml)的混合物在室温下搅拌2小时，然后加热回流过夜。反应混合物冷却并让其在室温下放置7天。反应物倒入水中并用乙酸乙酯(3x)萃取。合并的有机层用水(2x)、饱和NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到所需产物(17.84g，90％，棕色粉末)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.37(d，J＝2.7Hz，1H)，8.19(q，J＝0.7Hz，0.3Hz，1H)。
步骤D
向磷酰氯(13.4ml，144mmol)和喹啉(8.7ml，73mmol)的混合物中加入得自步骤C的产物(24.6g，131mmol)，然后将所得混合物加热回流3小时。反应物冷却至100℃后，缓慢加入水(70ml)。然后再将混合物冷却至室温，并小心用饱和NaHCO3溶液中和。水层用乙酸乙酯(3x)萃取并合并有机层，经MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。粗产物用快速色谱法进行纯化，得到(23.5g，87％)所需化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.88(d，J＝2.0Hz，1H)，8.26(d，J＝2.5Hz，1H)。
步骤E
在氮气下，通过注射器向NaH(7.8g，200mmol)的四氢呋喃(100ml)的悬浮液中，滴加丙二酸叔丁酯·甲酯(20ml，120mmol)的无水四氢呋喃(100ml)溶液。反应混合物搅拌0.5小时，然后通过注射器缓慢加入步骤D中制备的中间体(20.1g，97.6mmol)的四氢呋喃(200ml)溶液。反应物在室温下搅拌过夜，然后用饱和NH4Cl溶液猝灭。分离有机层，水层用乙酸乙酯(3x)萃取。合并的有机层用水(3x)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发。用快速色谱法进行纯化，得到31.76g(95％)纯的所需产物。
                                                                1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.03(d，J＝1.5Hz，1H)，8.25(d，J＝2.0Hz，1H)，5.25(s，1H)，3.86(s，3H)，1.52(s，9H).
步骤F
Figure A20048001314300681
将阮内镍(1g)和得自步骤E的产物(18.2g，52.9mmol)的乙醇(130ml)的悬浮液放置在帕尔装置上并在40psi H2下氢化过夜。悬浮液通过硅藻土过滤，真空蒸发滤液，得到16.35g(98％)粗产物。
                                                                1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.83(s，1H)，7.89(s，1H)，7.82(s，1H)，4.83(d，J＝16Hz，1H)，4.72(s，1H)，4.49(d，J＝16Hz，1H)，1.45(s，9H).
步骤G
向得自步骤F的产物(16g，51mmol)的二氯甲烷(60ml)的混合物中，加入TFA(30ml)，并将所得混合物在室温下搅拌0.5小时。减压蒸发溶液，残余物溶于二氯甲烷中。混合物通过缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液进行中和，然后除去有机层。水层用二氯甲烷(4x)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空蒸发，得到10.42g(95％)所需产物。
                                                      1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.81(s，1H)，7.78(s，1H)，7.30(s，1H)，4.63(s，2H)，3.90(s，2H).
步骤H
向得自步骤G的产物(18.0g，83.3mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液中，加入1.0M硼烷的四氢呋喃(417ml，420mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌过夜。溶液经减压蒸发，残余物用1％HCI/甲醇溶液处理。所得混合物在50℃加热过夜，以分解该硼烷络合物。用酸性甲醇重复处理2次，以确保除去硼烷络合物。该粗产物(83.3mmol，假定100％转化)和二异丙基乙胺(43ml，250mmol)的二氯甲烷溶液用二碳酸二叔丁酯(36.4g，167mmol)处理，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。溶液用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。合并水层，用二氯甲烷(2x)反洗涤。然后合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。粗产物用快速色谱法和MPLC进行纯化，得到(11.89g，47％)，为黄色固体。
                                             1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.69(s，1H)，7.66(s，1H)，4.67(s，2H)，3.79(t，J＝6.0Hz，2H)，3.08(t，J＝5.5Hz，2H)，1.51(s，9H).
步骤I
Figure A20048001314300692
将步骤H所述产物(11.89g)用4N HCl/二噁烷溶液处理。所得溶液在室温下搅拌2小时，然后真空蒸发，得到中间体10(10.85g，99％)，为黄色粉末。LC-MS对于C9H10F3N2的计算值为202.07，实测值[M+H]+203.0。
                      中间体12
Figure A20048001314300701
步骤A
向4-羟基哌啶(60.8g)的二氯甲烷(500ml)的搅拌溶液中，非常缓慢地加入二碳酸二叔丁酯(19g，0.55mol)的二氯甲烷(500ml)溶液。加入1小时后，所得混合物在环境温度下搅拌5小时。然后混合物用饱和NaHCO3、3N HCl、盐水洗涤，干燥并蒸发，得到4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(90g，粘稠油状物)。
步骤B：
在0℃，向4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(21.1g，100mmol)和三乙胺(22ml)的二氯甲烷(250ml)的搅拌溶液中，缓慢加入甲磺酰氯(9.0ml，1.1当量)。所得混合物再搅拌1小时，其间有白色固体生成。然后混合物用3N HCl洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发，得到：4-[(甲基磺酰基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(29.2g，白色固体)。
                                                                   1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.92-4.87(m，1H)，3.75-3.69(m，2H)，3.34-3.28(m，2H)，3.05(s，3H)，2.01-1.94(m，2H)，1.87-1.78(m，2H).
步骤C：
Figure A20048001314300711
在环境温度下，向4-[(甲基磺酰基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.9g，21mmol)和1，2，4-***(1.8g，25mmol当量)的DMF的搅拌溶液中，加入氢化钠(60％的矿物油，1.0g，25mmol)。所得混合物在60℃搅拌5天，TLC显示没有剩下原料甲磺酸酯。混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯(3x)萃取。有机层经干燥，蒸发并通过硅胶快速柱纯化，用0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱，得到4-(1H-1，2，4-***-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为白色固体。然后将所得固体用氯化氢的二噁烷(4N，10ml)溶液处理2小时。然后将所得混合物蒸发除去大部分二噁烷，得到白色固体，然后用乙酸乙酯洗涤，得到所需的4-(1H-1，2，4-***-1-基)哌啶盐酸盐(5.55g)。
                                                             1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ10.00(s，1H)，8.97(s，1H)，5.10-5.00(m，1H)，3.63-3.58(br.d，2H)，3.33-3.26(br.d，2H)，2.50-2.30(m，4H).
按照与中间体12类似的方法，使用4-[(甲基磺酰基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯和合适的杂环，制备下列中间体13-17。
                      中间体13
按照用于中间体12的方法，由1，2，3-***而制得。
4-(1H-1，2，3-***-1-基)哌啶盐酸盐：
                                                  1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.77(s，1H)，8.54(s，1H)，5.26-5.19(m，1H)，3.65-3.59(m，2H)，3.37-3.29(m，2H)，2.60-2.54(m，2H)，2.50-2.39(m，2H).
                      中间体14
按照用于中间体12的方法，由1，2，3-***而制得。
4-(2H-1，2，3-***-2-基)哌啶盐酸盐：
                                                  1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.72(s，2H)，4.94-4.87(m，1H)，3.54-3.48(m，2H)，3.28-3.22(m，2H)，2.46-2.32(m，4H).
                      中间体15
Figure A20048001314300722
按照用于中间体12的方法，由四唑而制得。
4-(1H-四唑-1-基)哌啶盐酸盐：
                                           1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.77(s，1H)，5.30-5.23(m，1H)，3.58-3.53(m，2H)，335-3.29(m，2H)，2.58-2.2.52(m，2H)，2.48-2.38(m，2H).
                      中间体16
Figure A20048001314300731
按照用于中间体12的方法，由四唑而制得。
4-(2H-四唑-2-基)哌啶盐酸盐：
                                               1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ9.32(s，1H)，5.08-5.00(m，1H)，3.61-3.57(m，2H)，3.33-3.28(m，2H)，2.52-2.47(m，2H)，2.42-2.32(m，2H).
                      中间体17
Figure A20048001314300732
按照用于中间体12的方法，由5-甲基四唑而制得。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ5.08-5.00(m，1H)，3.61-3.57(m，2H)，3.33-3.28(m，2H)，2.52-2.47(m，2H)，2.42-2.32(m，2H)，1.68(s，3H).
                      实施例1
步骤A
将中间体1(200mg，1.75mmol)、双(三氟甲基)苄胺(490mg，1.75mmol)、DIEA(306μL，1.75mmol)、HOAT(240mg，1.75mmol)、EDC(504mg，2.63mmol)和DCM(15ml)混合在一起并在在室温下搅拌18小时。反应混合物用DCM稀释，用1N HCl、饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥并真空浓缩，得到产物(529mg，89％)。
                                            NMR(300MHz，CDCl3)δ7.81(s，1H)，7.74(s，2H)，6.13(s，1H)，4.62(d，J＝6.04Hz，2H)，3.56-3.47(m，2H)，3.29-3.20(m，2H)，3.07(m，1H).
步骤B
将得自步骤A的产物(100mg，0.295mmol)、中间体2(70mg，0.295mmol)、DIEA(103μL，0.590mmol)、分子筛、NaBH(OAc)3(313，1.474mmol)和DCE(10ml)混合在一起并在室温下搅拌18小时。反应物用制备型TLC进行纯化(3∶0.3∶96.7，MeOH∶NH4OH∶DCM)。也分离得到顺式异构体和反式异构体(顺式90mg，反式23mg，73.4％)。顺式是极性较小而活性较大的异构体。顺式异构体：
                                       NMR(500MHz，CDCl3)δ7.81(s，1H)，7.78(s，2H)，7.30(d，J＝7.1Hz，1H)，7.24(dt，J＝7.2Hz，1.6Hz，1H)，7.18(m，2H)，6.96(s，1H)，6.81(d，J＝5.8Hz，1H)，6.64(d，J＝6.0Hz，1H)，4.61(d，J＝5.9Hz，2H)，3.01(s，1H)，2.95-2.84(m，3H)，2.50(t，J＝5.6Hz，2H)，2.25-2.13(m，5H)，1.90(m，1H)，1.33(m，1H)，0.32(d，J＝6.9Hz，3H).
LC-MS对于C28H28F6N2O的MW：计算值为522.21，实测值为523.2。
采用实施例1所示的同样的反应方法，制备在环丁烷环R位上的各种胺取代物。下表概括了这些化合物。
Figure A20048001314300751
Figure A20048001314300761
                  实施例11
Figure A20048001314300762
步骤A
将中间体3(100mg，0.49mmol)、中间体2(116mg，0.49mmol)、DIEA(171μL，0.98mmol)、分子筛、NaBH(OAc)3(520mg，2.45mmol)和DCM(10ml)混合在一起并在室温下搅拌60小时。反应物用制备型TLC进行纯化(2∶0.2∶97.8，MeOH∶NH4OH∶DCM)，得到产物(95mg，50％)。LC-MS对于C26H29NO2的MW：计算值为387.22，实测值为388.15。
步骤B
将得自步骤A的产物(90mg，0.232mmol)、5N NaOH溶液(325μL，1.63mmol)、EtOH(3ml)和水(2.65ml)混合在一起并在室温下搅拌。原料消失后，反应混合物经真空浓缩并重新溶于水中。水层用2N HCl溶液中和至pH7.0，然后用DCM(7x)萃取。有机层含有大部分苄醇。浓缩水层并重新溶于DCM中。有机层经过滤并真空浓缩，得到产物(60mg，87.0％)。
步骤C
Figure A20048001314300773
得自步骤B的产物(60mg，0.202mmol)、3-氟-5-三氟甲基苄胺(30μL，0.202mmol)、HOAT(28mg，0.202mmol)和EDC(60mg，0.303mmol)混合在一起并在室温下搅拌18小时。反应混合物用制备型TLC进行纯化(3∶0.3∶96.7，MeOH∶NH4OH∶DCM)。分离得到顺式异构体和反式异构体(顺式12mg，反式1mg，13.7％)。LC-MS对于C27H28F4N2O的MW：计算值为472.21，实测值为473.2。
                      实施例12
步骤A
将悬浮于DMF(100ml)中的60％NaH(10g，250mmol)溶液冷却至0℃，然后缓慢加入苄基氰(11.7g，100mmol)。溶液在0℃再搅拌10分钟，然后加入二甲氧基-二溴甲烷(13.1g，50mmol)。反应混合物在60℃搅拌18小时，然后冷却至室温，倒入水中并用***萃取。合并的有机层经真空浓缩。粗产物用快速色谱法进行纯化(20∶80，乙酸乙酯∶己烷)，得到所需产物(6.4g，59％)。
NMR(300MHz，CDCl3)δ7.50-7.32(m，5H)，3.23(d，J＝30.6Hz，6H)，3.11(dm，J＝13.6Hz，2H)，2.73(dm，J＝11.7Hz，2H).
步骤B
将得自步骤A的产物(4.4g，20mmol)、5M NaOH(20ml)、EtOH(50ml)和水(50ml)溶液加热回流过夜，然后浓缩至干。将浓缩物重新溶于水(20ml)、二噁烷(30ml)和12M HCl(10ml)中。反应混合物在室温下搅拌3小时，然后真空浓缩。将反应物重新溶于1N HCl中并用EtOAc(2x)萃取。合并的有机层经无水MgSO4干燥并真空浓缩，得到12-B白色固体。粗产物直接用于下一步骤。NMR(500MHz，CDCl3)δ7.43-7.36(m，5H)，3.95(dm，J＝20.1Hz，2H)，3.62(dm，J＝20.4Hz，2H)。
步骤C
Figure A20048001314300791
将得自步骤B的产物(500mg，2.63mmol)、3，5-双(三氟甲基)苄胺(735mg，2.63mmol)、DIEA(686μL，3.94mmol)、HOAT(358mg，2.63mmol)、EDC(755mg，3.94mmol)和DCM(20ml)溶液在室温下搅拌过夜。反应混合物用1M HCl(2x)、饱和NaHCO3和水(3x)洗涤，经无水MgSO4干燥并真空浓缩，得到所需产物(630mg，57.8％，白色粉末)。粗产物直接用于下一步骤。
                                                NMR(500MHz，CDCl3)δ7.76(s，1H)，7.53(s，2H)，7.50(m，2H)，7.42(m，3H)，5.75(s，1H)，4.51(d，J＝6.2Hz，2H)，4.00-3.96(dm，J＝19.2Hz，2H)，3.56-3.52(dm，J＝19.2Hz，2H).
步骤D
将得自步骤C的产物(200mg，0.482mmol)、中间体2(115mg，0.482mmol)、DIEA(126μL，0.723mmol)、4_粉状分子筛、NaBH(OAc)3(515mg，2.41mmol)和DCM(20ml)的溶液在室温下搅拌过夜，然后通过硅藻土过滤并用制备型TLC进行纯化(3∶0.3∶96.7，MeOH∶NH4OH∶DCM)。也分离得到顺式异构体和反式异构体(极性较小的异构体82.4mg，极性较大的异构体128mg，74.9％)。极性较大的异构体：
        1H MR(500MHz，CDCl3)δ7.75(s，1H)，7.55(s，2H)，7.46(m，2H)，7.38-7.32(m，1H)，7.32-7.27(m，1H)，7.27-7.2(m，2H)，6.80(d，J＝5.7Hz，1H)，6.61(d，J＝5.7Hz，1H)，4.51(d，J＝6.2Hz，2H)，3.08-2.77(m，7H)，2.31-2.18(m，3H)，1.93(t，J＝10.9Hz，1H)，1.34(d，J＝12.8Hz，1H)，0.33(d，J＝7.1Hz，3H).
LC-MS对于C34H32F6N2O的MW：计算值为598.24，实测值为599.25。
采用实施例12中详述的反应方案，制备在R1位上具有苯基取代、在R2位上具有胺取代和在R3位上具有氟取代的各种化合物。采用步骤A中详述的方法，由不同的取代苯腈合成苯基衍生物。3-氟-5-三氟甲基苄胺在步骤C中被取代。胺SAR按照步骤D中详述的同样方法。所有组分或者是市售的或者在中间体小节中有描述。下表概括了这些化合物。
  实施例   R1   R2   R3   分子式   MW计算值   [M+H+]实测值
  13   X1   Y2   CF3   C33H30F6N2O   584.23   585.25
  14   X1   Y3   CF3   C31H30F6N2O   560.26   561.25
  15   X1   Y4   CF3   C25H26F6N2O   484.48   485.20
  16   X1   Y5   CF3   C25H26F6N2O2   500.19   501.25
  17   X1   Y1   F   C33H32F4N2O   548.25   549.25
  18   X1   Y2   F   C32H30F4N2O   534.23   535.30
  19   X1   Y3   F   C30H30F4N2O   510.23   511.30
  20   X1   Y4   F   C24H26F4N2O   434.20   435.25
  21   X1   Y5   F   C24H26F4N2O2   450.19   451.30
  22   X2   Y1   F   C34H34F4N2O2   578.26   579.25
  23   X2   Y3   F   C31H32F4N2O2   540.24   541.30
  24   X2   Y4   F   C25H28F4N2O2   464.21   465.25
  25   X3   Y1   F   C33H31F5N2O   566.24   567.25
26 X3 Y3 F C30H29F5N2O 528.22 529.25
  27   X3   Y4   F   C24H25F5N2O   452.19   453.25
  28   X4   Y1   F   C33H31BrF4N2O   626.18   629.20
  29   X4   Y3   F   C30H29BrF4N2O   588.16   591.15
30 X4 Y4 F C24H25BrF4N2O 512.13 515.05
  31   X5   Y1   F   C32H31F4N3O   549.24   550.30
  32   X5   Y3   F   C29H29F4N3O   511.22   512.20
  33   X5   Y4   F   C23H25F4N3O   435.19   436.15
  34   X5   Y1   CF3   C33H31F6N3O   599.24   600.25
  35   X6   Y1   F   C33H31ClF4N2O   582.21   583.3
  36   X6   Y3   F   C30H29ClF4N2O   544.19   545.20
  37   X6   Y4   F   C24H25ClF4N2O   468.16   469.15
  38   X7   Y1   F   C34H34F4N2O   562.26   563.25
  39   X7   Y3   F   C31H32F4N2O   524.25   525.25
  40   X7   Y4   F   C25H28F4N2O   448.21   449.15
                      实施例41
Figure A20048001314300831
将实施例16(40mg，0.08mmol)、37％甲醛(20μL，0.24mmol)、DIEA(25μL，0.12mmol)、TFA(5μL)、NaCNBH(25mg，0.40mmol)和MeOH(0.15mg)的溶液在室温下搅拌并用TLC监测反应。粗反应物用制备型TLC进行纯化(5∶0.5∶94.5，MeOH∶NH4OH∶DCM)。分离得到顺式异构体和反式异构体，其中极性较大的异构体是顺式并且是活性较大的异构体。LC-MS对于C26H28F6N2O2的MW：计算值为514.21，实测值为515.35。
                      实施例42
Figure A20048001314300832
采用实施例41中详述的方法，由实施例21合成实施例42。由实施例41的顺式异构体和反式异构体独立合成顺式异构体和反式异构体，其中反式为极性较大、活性也较大的异构体。LC-MS对于C25H28F4N2O2的MW：计算值为464.21，实测值为465.25。
                      实施例43
步骤A
Figure A20048001314300841
将得自实施例12步骤A的产物(2.0g，9.2mmol)、阮内镍(200mg)、NH4OH(10ml)和EtOH(50ml)的溶液在帕尔装置上以40psi振摇24小时。经HPLC监测，一旦原料消失后，就将反应混合物通过硅藻土过滤并真空浓缩。粗产物直接用于下一步骤。
步骤B
将得自步骤A的产物(2.0g，9.2mmol)溶于DCM中，然后加入二碳酸二叔丁酯(2.4g，11mmol)。反应混合物在室温下搅拌18小时，然后真空浓缩，得到产物，所得产物直接用于下一步骤。
步骤C
Figure A20048001314300843
将得自步骤C的产物(2.96g，9.2mmol)溶于二噁烷(20ml)和水(20ml)中，然后加入1M HCl(2ml)。反应混合物在室温下搅拌18小时，然后用EtOAc萃取。有机层用饱和NaHCO3溶液洗涤并真空浓缩，得到产物。粗产物直接用于下一步骤。
步骤D
将得自步骤C的产物(500mg，1.82mmol)、中间体2(430mg，1.82mmol)、DIEA(475μL，2.73mmol)、4_分子筛、NaBH(OAc)3(1.90g，9.10mmol)和DCM(40ml)的溶液在室温下搅拌过夜，然后通过硅藻土过滤并用制备型TLC进行纯化(3∶0.3∶96.7，MeOH∶NH4OH∶DCM)，得到所需产物(696mg，83.6％)。LC-MS对于C30H38N2O2的MW：计算值为458.29，实测值为459。
步骤E
Figure A20048001314300851
将得自步骤D的产物(400mg，0.873mmol)在95％TFA的水(5ml)溶液中搅拌。通过HPLC监测反应。反应完成后，将混合物真空浓缩，重新溶于最小量的DCM中，然后用饱和NaHCO3(4x)洗涤，以除去TFA。有机层经无水MgSO4干燥并真空浓缩，得到所需产物(208mg，66.5％)。粗产物直接用于下一步骤。
步骤F
将得自步骤E的产物(10mg，0.028mmol)、3，5-双(三氟甲基)苯甲酸(7.2mg，0.028mmol)、HOAT(3.8mg，0.028mmol)、EDC(8.0mg，0.028mmol)和DCM(0.75ml)的溶液在室温下搅拌过夜。粗反应混合物用制备型TLC进行纯化(3∶0.3∶96.7，MeOH∶NH4OH∶DCM)，得到实施例43。分离得到顺式异构体和反式异构体，其中顺式为极性较大、活性也较大的异构体。LC-MS对于C33H32F6N2O1的MW：计算值为598.24，实测值为599.35。
采用实施例43中详述的反应方案，使用不同的市售苯甲酸，制备具有不同苯甲酰胺的化合物。下表概述了这些化合物。
                      实施例54
步骤A
Figure A20048001314300872
首先将中间体3(4.93g，24.2mmol)溶于DCM(50ml)和MeOH(50ml)中，其次加入TMOF(26.5ml，242mmol)。最后加入TsOH(460mg，2.42mmol)。反应混合物搅拌2.5小时，然后真空浓缩。浓缩物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3溶液猝灭，用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥并真空浓缩。粗产物用MPLC进行纯化(20∶80，EtOAc∶己烷)，得到所需产物(5.71g，94.5％)。
                                                            1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.37(m，5H)，5.16(s，2H)，3.17(d，J＝11.6Hz，6H)，2.95(m，1H)，2.44(m，4H).
步骤B
Figure A20048001314300873
在氮气下，在-78℃，向火焰干燥的圆底烧瓶中加入得自步骤A的产物(300mg，1.20mmol)、MeI(150μL，2.40mmol)和THF(7ml)。最后加入0.5M KHMDS的THF(4.8ml，2.40mmol)。反应混合物在-78℃搅拌6小时，然后升至室温并搅拌过夜。将反应混合物倒入饱和NH4Cl溶液中并用***萃取(4x)。合并的有机层经无水MgSO4干燥并真空浓缩。粗产物用制备型TLC进行纯化(20∶80，EtOAc∶己烷)，得到所需产物(228mg，71.9％)。
                                                                 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37(m，5H)，5.16(s，2H)，3.15(d，J＝18.4Hz，6H)，2.68(dm，J＝13.3Hz，2H)，2.08(dm，J＝13.1Hz，2H)，147(s，3H).
步骤C
得自步骤B的产物(220mg，0.83mmol)在90％TFA的水(10ml)溶液中搅拌。反应完成后，混合物浓缩至干并重新溶于***中。有机层用饱和NaHCO3(4x)和水洗涤，经无水MgSO4干燥并真空浓缩，得到所需产物(150mg，82.4％)。
                                              1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.37(m，5H)，5.22(s，2H)，3.61(dm，J＝19.9Hz，2H)，2.93(dm，J＝19.9Hz，2H)，1.62(s，3H).
步骤D
将步骤C的产物(150mg，0.688mmol)、中间体2(165mg，0.688mmol)、DIEA(180μL，1.03mmol)、分子筛、NaBH(OAc)3(730mg，3.44mmol)的DCM(15ml)溶液在室温下搅拌过夜。反应混合物通过硅藻土过滤，真空浓缩并用制备型TLC进行纯化(3∶0.3∶96.7，MeOH∶NH4OH∶DCM)，得到所需产物，为顺式异构体和反式异构体的混合物(267mg，96.7％)。LC-MS对于C27H31NO2的MW：计算值为401.24，实测值为402.2。
步骤E
Figure A20048001314300891
将得自步骤D的产物(260mg，0.648mmol)、5M NaOH溶液(650μL，324mmol)、EtOH(5ml)和水(1ml)混合在一起并在室温下搅拌。原料消失后，反应混合物经真空浓缩并重新溶于水中。水层先用***洗涤，以除去苄醇，然后用2M HCl溶液中和至pH 7.0。水层用DCM(5x)萃取。合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到所需产物(112mg，55.6％)。
步骤F
将得自步骤E的产物(30mg，0.096mmol)、双(三氟甲基)苄胺盐酸盐(30mg，0.096mmol)、DIEA(25μL，0.15mmol)、HOAT(15mg，0.096mmol)和EDC(28g，0.15mmol)在DCM中混合并在室温下搅拌过夜。反应混合物用制备型TLC进行纯化(3∶0.3∶96.7，MeOH∶NH4OH∶DCM)。分离得到顺式异构体和反式异构体，其中顺式异构体为极性较小但活性较大的异构体(顺式43mg，反式3.5mg，89.0％)。LC-MS对于C29H30F6N2O的MW：计算值为536.23，实测值为537.25。
采用实施例57中详述的反应方法，制备在R1位和R2位上具有不同烷基取代的各种化合物。使用的烷化剂是EtI、PrI和二甲二硫(MeS)。在手性OD柱上分离丙基化合物和硫代甲基化合物的立体异构体。下表概述了这些化合物。
  实施例   R1   R2   R3   分子式   MW计算值   M+H+实测值
  55   Me   F   H   C28H30F4N2O   486.23   487.3
  56   Et   CF3   H   C30H32F6N2O   550.24   551.2
  57   Et   F   H   C29H32F4N2O   500.24   501.25
  58   Pr   CF3   H   C31H34F6N2O   564.26   565.3
  59   Pr   F   H   C30H34F6N2O   514.26   515.3
  60   MeS   CF3   H   C29H30F6N2OS   568.2O   569.2
  61   MeS   F   H   C28E30F4N2OS   518.20   519.25
  62   Pr   H   Me   C31H37F3N2O   510.29   511.3
  63   Me   CF3   Me   C32H36F6N2O   578.27   579.25
                      实施例64
Figure A20048001314300902
将得自实施例54步骤E的产物(25mg，0.080mmol)、中间体6(20mg，0.080mmol)、DIEA(21μL，0.12mmol)、HOAT(12mg，0.080mmol)和EDC(25mg，0.12mmol)在DCM(2ml)中混合并在室温下搅拌过夜。反应混合物用制备型TLC进行纯化(50∶50，EtOAc∶己烷)，得到实施例64(12.5mg，31.3％)。LC-MS对于C29H32F4N2O的MW：计算值为500.25，实测值为501.25。
                      实施例65
在氢气下，将实施例57(15mg，0.028mmol)和Pd/C(5mg)在EtOH(7ml)中搅拌过夜。反应物通过硅藻土过滤并真空浓缩，得到实施例65(13.6mg，90.7％)。LC-MS对于C29H32F6N2O的MW：计算值为538.24，实测值为539.2。
                      实施例66
Figure A20048001314300912
在氢气下，将实施例58(15mg，0.028mmol)和Pd/C(5mg)在EtOH(7ml)中搅拌过夜。反应物通过硅藻土过滤并真空浓缩，得到实施例66(15mg，100％)。LC-MS对于C28H32F4N2O的MW：计算值为488.25，实测值为489.25。
                      实施例67
步骤A
将中间体1(2.0g，18mmol)、MeOH(710μL，17.5mmol)、DMAP(215mg，1.75mmol)、EDC(5.04g，26.3mmol)和DCM(100ml)溶液混合在一起并在室温下搅拌过夜。反应混合物用水洗涤(3x)。合并的水层用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥并真空浓缩，得到所需产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.79(s，3H)，3.48-3.25(m，5H)。
步骤B
首先，将得自步骤A的产物(2.25g，17.6mmol)溶于MeOH(25ml)和DCM(25ml)中，其次加入原甲酸三甲酯(19ml，180mmol)。最后加入TsOH(335mg，1.76mmol)。混合物在室温下搅拌2小时，然后真空浓缩。浓缩物重新溶于EtOAc中，用饱和NaHCO3猝灭，用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥并真空浓缩。粗产物用MPLC进行纯化(20∶80，EtOAc∶己烷)，得到所需产物(1.72g，56.2％，对于最后两步)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.71(s，3H)，3.17(d，J＝8.2Hz，6H)，2.90(p，J＝8.7Hz，1H)，2.49-2.36(m，4H).
步骤C
Figure A20048001314300923
在氮气下，在火焰干燥的烧瓶中，将KHMDS(690mg，3.44mmol)溶于THF(10ml)中。混合物冷却至-78℃，然后加入得自步骤B的产物(300mg，1.72mmol)和BnBr(615μL，5.17mmol)。混合物在-78℃搅拌15分钟，然后升至室温。通过TLC监测反应。反应完成后，将混合物溶于饱和NH4Cl溶液中并用***萃取(3x)。合并的有机层经无水MgSO4干燥并真空浓缩。粗产物用制备型TLC进行纯化(20∶80，EtOAc∶己烷)，得到所需产物(261mg，57.4％)。
                 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.33-7.2(m，3H)，7.10(d，2H)，3.67(s，3H)，3.17(d，J＝25.4Hz，6H)，2.60(app d，J＝13.3Hz，2H)，3.14(s，2H)，2.26(app d，J＝13.5Hz，2H).
步骤D
将得自步骤C的产物(261mg，0.988mmol)、5M NaOH(1ml，5mmol)和EtOH(7ml)的溶液加热回流30分钟，然后浓缩至干。浓缩物重新溶于2M HCl和二噁烷中。溶液在室温下搅拌并用HPLC监测反应。反应完成后，真空浓缩混合物，得到粗产物(157mg，77.7％)。粗产物无需进一步纯化就可用于下一步骤。
                         1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.35-7.28(m，3H)，7.23(app d，J＝7.1，2H)，3.54(app d，J＝19.9Hz，2H)，3.30(s，2H)，3.16(app d，J＝20.1Hz，2H).
步骤E
将得自步骤D的产物(150mg，0.735mmol)、3-氟-5-三氟甲基苄胺(110μL，0.735mmol)、HOAT(100mg，0.735mmol)、EDC(215mg，1.10mmol)和DCM(10ml)的溶液混合在一起并在室温下搅拌过夜。粗反应物用制备型TLC进行纯化(30∶70，EtOAc∶己烷)，得到所需产物(177mg，63.7％)。
                                                               1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.27(app q，J＝3.4Hz，1.8Hz，2H)，7.14(s，1H)，7.22(s，2H)，7.11(m，2H)，7.01(d，J＝8.9Hz，1H)，5.74(s，1H)，4.42(d，J＝5.9Hz，2H)，3.53(app d，J＝19.9Hz，2H)，3.23(s，2H)，3.15(app d，J＝19.9Hz，2H).
步骤F
Figure A20048001314300941
将得自步骤E的产物(40mg，0.11mmol)、中间体2(25mg，0.11mmol)、DIEA(28μL，0.16mmol)、4_分子筛、NaBH(OAc)3(115mg，0.530mmol)和DCM(5ml)的溶液在室温下搅拌过夜。粗反应物用制备型TLC进行纯化(3∶0.3∶96.7，MeOH∶NH4OH∶DCM)，得到最终产物(57mg，96.1％)。LC-MS对于C34H34F4N2O的MW：计算值为562.26，实测值为563.35。
按照实施例67中详述的方法，使用不同的胺和烷基卤，制备具有不同胺取代和烷基取代的各种化合物。所有组分或者是市售的或者在中间体小节中有描述。通过制备型TLC，分离得到这些化合物中的一些的顺式异构体和反式异构体。下表概述了这些化合物。
  实施例   R1   R2   分子式   MW计算值   M+H+实测值
  68   X1   Y2   C31H32F4N2O   524.25   525.25
  69   X1   Y4   C25H28F4N2O   448.21   449.2
  70   X2   Y2   C26H30F4N2O   462.23   463.3
  71   X2   Y4   C20H26F4N2O   386.20   387.2
  72   X3   Y1   C31H34F4N2O   526.26   527.3
  73   X4   Y1   C30H34F4N2OS   546.23   547.3
  74   X2   Y3   C27H32F4N2O   476.25   477.25
  75   X2   Y5   C20H26F4N2O2   402.19   403.15
  76   X1   Y5   C25H28F4N2O2   464.21   465.25
实施例77
将实施例75(10mg，0.025mmol)、甲醛(6μL，0.08mmol)、DIEA(7μL，0.04mmol)、TFA(2.5μL)、NaCNBH(9mg，0.1mmol)和MeOH(1/2ml)的溶液在室温下搅拌。通过TLC监测反应。反应完成后，反应混合物用制备型TLC进行纯化(3∶0.3∶96.7，MeOH∶NH4OH∶DCM)，得到实施例77(6.2mg，60.2％)。LC-MS对于C21H28F4N2O2的MW：计算值为416.21，实测值为417.25。
                      实施例78
按照实施例77中详述的方法，由实施例76合成实施例78。粗产物用制备型TLC进行纯化(5∶0.5∶94.5，MeOH∶NH4OH∶DCM)。LC-MS对于C26H30F4N2O2的MW：计算值为478.22，实测值为479.35。
                      实施例79
Figure A20048001314300962
步骤A
Figure A20048001314300963
按照实施例67步骤A-E中详述的方法，合成该中间体。在步骤C中使用二异丙基化硫作为烷化剂。
                                                                    1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.53(s，1H)，7.37(s，1H)，3.28(m，1H)，7.23(d，J＝9.7Hz，1H)，4.56(d，J＝6.2Hz，2H)，3.93(app d，J＝19.7Hz，2H)，3.1.9(app d，J＝19.7Hz，2H)，2.96(h J＝6.8Hz，1H)，1.23(d，J＝6.6Hz，6H).
步骤B
将得自步骤A的产物(120mg，0.331mmol)、iPrOH(5ml)、过硫酸氢钾制剂(406mg，0.662mmol)和水(5ml)的溶液在室温下搅拌。用HPLC监测反应。混合物经真空浓缩。将浓缩物重新溶于***中，用水洗涤(3x)，经无水MgSO4干燥并浓缩，得到粗产物(100mg，76.3％)。粗产物直接用于下一步骤。
步骤C
按照实施例67步骤F中详述的方法，合成实施例79。LC-MS对于C30H34F4N2O3的MW：计算值为578.22，实测值为579.25。
                      实施例80
步骤A
Figure A20048001314300973
将浓硫酸(5ml，90mmol)加入到剧烈搅拌的无水MgSO4(42g，350mmol)的DCM(250ml)悬浮液中。将混合物搅拌15分钟后，加入中间体1(10g，88mmol)，然后加入叔丁醇(42.5ml，438mmol)。反应烧瓶塞紧瓶口并在室温下搅拌60小时。加入饱和NaHCO3溶液并将所得混合物搅拌至反应混合物变为澄清、所有MgSO4溶解为止。分离有机层并用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥并真空浓缩。粗产物直接用于下一步骤。
步骤B
首先将得自步骤A的产物(15g，88mmol)溶于DCM(100ml)和MeOH(100ml)中，其次加入原甲酸三甲酯(96ml，880mmol)。最后加入TsOH(1.7g，8.8mmol)。反应混合物在室温下搅拌1小时，然后真空浓缩。浓缩物用***稀释，用饱和NaHCO3猝灭，用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥并浓缩至干。粗产物用MPLC进行纯化(10∶90，EtOAc∶己烷)，得到所需产物(12.21g，64.3％，对于最后两步)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.17(d，J＝6.4Hz，6H)，2.80(p，J＝8.8Hz，1H)，2.43-2.31(m，4H)，1.47(s，9H).
步骤C
Figure A20048001314300982
在氮气下，在-78℃，在火焰干燥的烧瓶中，将iPr2N(5.2ml，37mmol)加入到THF(100ml)中，然后加入nBuLi(14.9ml，37.2mmol)和得自步骤B的产物(7.0g，32mmol)。混合物搅拌30分钟，然后加入2-碘丙烷(9.7ml，97mmol)。反应物在-78℃搅拌1小时，然后放置在冰箱(-15℃)中达18小时。溶液用10％柠檬酸(50ml)猝灭并用***萃取(3x)。合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥并真空浓缩。粗产物用MPLC进行纯化(7.5∶92.5，EtOAc∶己烷)，得到所需产物(5.16g，61.7％)。
                                                          1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.13(s，6H)，2.57(app d，J＝13.5Hz，2H)，2.01(app d，J＝13.3Hz，2H)，1.90(h，J＝6.9Hz，1H)，1.47(s，9H)，0.91(d，J＝6.8Hz，6H).
步骤D
将得自步骤C的产物(5.2g，20mmol)溶于20％HCl(30mL)中。反应混合物加热回流60小时，然后冷却至室温。加入***并将溶液剧烈搅拌24小时。分离***层，水层再用***萃取(3x)。合并的有机层经无水MgSO4干燥并真空浓缩，得到所需的白色固体产物(2.46g，78.8％)。
                                                                     1HNMR(500MHz，CDCl3)δ3.52(app d，J＝20.9Hz，2H)，3.15(app d，J＝20.8Hz，2H)，2.29(p，J＝6.9Hz，1H)，1.08(d，J＝6.9Hz，6H).
步骤E
将得自步骤D的产物(300mg，1.92mmol)、3-氟-5-三氟甲基苄胺(280μL，1.92mmol)、HOAT(260mg，1.92mmol)、EDC(550mg，2.89mmol)和DCM(20ml)的溶液在室温下搅拌过夜。反应物用DCM稀释，用1M HCl溶液、饱和NaHCO3、水(2x)和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥并真空浓缩。粗产物用制备型TLC进行纯化(20∶80，EtOAc∶己烷)，得到所需产物(444mg，69.8％)。
                                                   1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(s，1H)，7.29-7.22(m，2H)，5.99(s，1H)，4.57(d，J＝6.0Hz，2H)，3.44(app d，J＝20.1Hz，2H)，3.05(app d，J＝20.3Hz，2H)，2.14(h，J＝6.8Hz，1H)，1.03(d，J＝6.8Hz，6H).
步骤F
将得自步骤E的产物(50mg，0.13mmol)、中间体2(32mg，0.13mmol)、DIEA(25μL，0.13mmol)、4_分子筛、NaBH(OAc)3(110mg，0.52mmol)和DCM(7ml)的溶液在室温下搅拌过夜。粗反应物用制备型TLC进行纯化(3∶0.3∶96.7，MeOH∶NH4OH∶DCM)，得到实施例80(36mg，46.4％)。LC-MS对于C30H34F4N2O的MW：计算值为514，实测值为515。
按照实施例80中详述的方法，合成各种化合物。通过在步骤C中使用2-碘丙烷或丙酮作为烷化剂，衍生R2。通过在步骤E中使用不同的苄胺，衍生R1。加入1.5当量DIEA作为盐酸苄胺。通过在步骤F中掺入不同胺，衍生R3。所有成分或者是市售的或者在中间体小节中有描述。通过制备型TLC分离这些化合物中的一些的异构体。用手性色谱拆分向个活性最大的化合物。下表中列举了这些化合物的概述。
  实施例   R1   R2   R3   分子式   MW计算值   M+H+实测值
  81   X1   H   Y2   C27H31F5N2O   494   495
  82   X1   H   Y3   C28H34F4N2O   490   491
  83   X1   H   Y7   C21H28F4N2O   400   401
  84   X1   H   Y8   C21H28F4N2O2   416   417
  85   X1   H   Y9   C26H37F4N3O3   515   516
  86   X1   H   Y10   C23H33F4N3O   443   444
  87   X2   H   Y1   C31H34F6N2O   564   565
  88   X2   H   Y2   C28H31F7N2O   544.23   545.2
  89   X2   H   Y3   C29H34F6N2O   540   541
  90   X2   H   Y7   C22H28F6N2O   450   451
  91   X2   H   Y8   C22H28F6N2O2   466   467
  92   X2   H   Y9   C27H37F6N3O3   565   566
  93   X2   H   Y10   C24H33F6N3O   493   494
  94   X1   OH   Y1   C30H34F4N2O2   530.26   531.25
  95   X1   OH   Y8   C21H28F4N2O3   432.20   433.15
  96   X2   OH   Y1   C31H34F6N2O2   580.25   581.2
  97   X2   OH   Y8   C22H28F6N2O3   482.20   483.25
  98   X2   OH   Y2   C28H31F7N2O2   560.23   561.25
  99   X2   H   Y12   C24H29F6N5O   517.23   518.2
  100   X2   H   Y13   C24H30F6N6O   532.24   533.2
  101   X2   H   Y14   C23H28F6N2O   518.22   519.25
  102   X2   H   Y15   C23H28F6N6O   518.22   519.25
  103   X2   H   Y16   C24H29F6N5O   517.23   518.2
  104   X2   H   Y17   C24H29F6N5O   517.23   518.2
  105   X3   H   Y1   C32H37F3N2O   522.29   523.45
  106   X3   H   Y8   C23H31F3N2O2   424.23   525.35
  107   X1   OH   Y4   C28H33F5N2O2   524.25   525.25
  108   X2   OH   Y4   C29H33F7N2O2   574.24   575.2
  109   X2   H   Y5   C30H35F7N2O   572.25   573.25
  110   X2   H   Y4   C29H33F7N2O   558.25   559.3
  111   X2   H   Y6   C28H31F7N2O3   576.22   577.3
  112   X1   OH   Y5   C29H35F5N2O2   538.25   539.35
  113   X1   OH   Y6   C27H31F5N2O3   526.23   527.3
  114   X2   OH   Y5   C30H35F7N2O2   588.24   589.3
  115   X2   OH   Y6   C28H31F7N2O2   560.23   561.25
  116   X2   OH   Y11   C23H30F6N2O3   496.22   497.35
                      实施例117
将实施例83(40mg，0.10mmol)、37％甲醛(25μL，0.30mmol)、DIEA(234μL，0.15mmol)、TFA(10μL)、NaCNBH(28mg，0.50mmol)和MeOH(3ml)的溶液在室温下搅拌和通过TLC监测反应。粗反应物用制备型TLC进行纯化(5∶0.5∶94.5，MeOH∶NH4OH∶DCM)。LC-MS对于C22H30F4N2O2的MW：计算值为430，实测值为431。
                      实施例118
采用实施例117中详述的方法，由实施例91合成实施例118。LC-MS对于C23H30F4N2O2的MW：计算值为480，实测值为481。
                      实施例119
将实施例85(15mg，0.029mmol)在4M HCl/二噁烷(5ml)溶液中搅拌。用HPLC监测反应。反应完成后，混合物经真空浓缩，得到实施例119。LC-MS对于C21H29F4N3O2的MW：计算值为415，实测值为416。
                      实施例120
采用实施例119中详述的方法，由实施例92合成实施例120。LC-MS对于C22H29F6N3O的MW：计算值为465，实测值为466。
                      实施例121
将浓硫酸(2ml)冷却至0℃，然后加入实施例98(55mg，0.098mmol)的乙腈(700μL)溶液。混合物在室温下搅拌过夜。将反应物缓慢倒入冰中，用5M NaOH碱化，然后用***萃取(3x)。合并的有机层经无水MgSO4干燥并真空浓缩。粗产物用制备型TLC进行纯化(1∶0.1∶98.9，MeOH∶NH4OH∶EtOAc)，得到实施例121。也分离得到顺式异构体和反式异构体(总收率30mg，54.2％)。LC-MS对于C30H34F7N3O2的MW：计算值为601.25，实测值为602。
                      实施例122
步骤A
在-15℃，向二异丙胺(1.1ml，7.7mmol)的THF(20ml)溶液中加入BuLi(1.6M的己烷溶液，4.2ml)。15分钟后，将反应物冷却至-78℃，然后滴加得自实施例80步骤B的产物。将溶液在-78℃再搅拌30分钟，然后加入乙醛(437μL，7.74mmol)的THF(5ml)溶液。将反应物在-78℃再搅拌10分钟，然后通过倒入饱和NaHCO3水溶液(120ml)中进行猝灭。水层用***萃取3次并合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并用快速色谱法进行纯化(20％EtOAc/己烷)，得到无色油状产物。
                          1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.92-3.87(m，1H)，3.15(s，6H，OMe)，2.79(d，J＝8.0Hz，1H)，2.62(d，J＝9.0Hz，1H)，2.10-2.00(m，2H)，1.50(s，9H)，1.12(d，J＝6.4Hz，3H，CH3)，
LC-MS对于C13H24O5Na[M+Na+]的计算值为283.16，实测值为283.1。
步骤B
在室温下，向得自步骤A的产物中加入20％TFA/CH2Cl2(15ml)。将反应物搅拌3小时，然后加入丙酮(1ml)和水(500μL)。反应物再搅拌1小时，然后真空浓缩，得到所需的酮酸(457mg，94％)，为泡沫状固体。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.25(q，J＝6.4Hz，1H)，3.60-3.42(m，2H)，335-3.25(m，1H)，3.22-3.15(m，1H)，1.40(d，J＝6.4Hz，3H).
步骤C
Figure A20048001314301052
向得自步骤B的产物(171mg，1.08mmol)、2-三氟-4-氨基甲基-吡啶(230mg，1.08mmol)、EDC(311mg，1.62mmol)和HOBT(220mg，1.62mmol)的混合物中，加入无水CH2Cl2(5ml)，然后加入DIEA(377μL，2.16mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩。所得油状物用快速色谱法进行纯化(85％EtOAc/己烷)，得到所需产物(195mg，57％)，为白色固体。LC-MS对于C14H16F3N2O3[M+H+]：计算值为317.10，实测值为317.1。
步骤D
Figure A20048001314301061
向得自步骤C的产物(23mg，0.072mmol)和中间体2(25mg，0.11mmol)的CH2Cl2(1ml)溶液中，加入DIEA(14μL，0.080mmol)，然后加入NaBH(OAc)3(25mg，0.12mmol)。反应物在室温下搅拌过夜，然后浓缩成粗油状物。该油状物通过反相HPLC进行纯化(MetaChemPolaris C18-A5微米，15％-80％CH3CN/H2O/0.1％TFA)，得到顺式外消旋体(20mg)和反式外消旋体(15mg)。顺式异构体是极性较小但活性较大的异构体。通过手性HPLC进一步分离顺式异构体(AD，10％EtOH/庚烷)，得到两种对映体。LC-MS对于C28H33F3N3O2[M+Na+]：计算值为500.24，实测值为500.25。
按照实施例122详述的方法，合成各种化合物。通过在步骤A中使用2-碘丙烷或丙酮作为烷化剂，衍生R1。通过在步骤C中使用不同胺，衍生R2。通过掺入不同胺，衍生R3。所有成分或者是市售的或者在中间体小节中有描述。通过反相HPLC分离这些化合物中的一些的异构体。通过手性色谱，将这些化合物中的一些拆分成它们的单一立体异构体。下表中列举了这些化合物的概述。
  实施例   R1   R2   R3   分子式   MW计算值   M+H+实测值
  123   i-Pr   X1   Y1   C20H28F3N3O2   399.21   400.2
  124   i-Pr   X1   Y2   C26H32F3N3O   459.25   460.5
  125   i-Pr   X1   Y3   C29H34F3N3O   497.27   498.2
  126   i-Pr   X2   Y1   C22H30F3N3O2   425.23   426.2
  127   i-Pr   X2   Y2   C28H34F3N3O   485.27   486.3
  128   i-Pr   X2   Y3   C31H36F3N3O   523.28   524.3
  129   CH(OH)CH3   X1   Y1   C19H26F3N3O3   401.19   402.1
  130   CH(OH)CH3   X1   Y2   C25H30F3N3O2   461.23   462.5
  131   CH(OH)CH3   X1   Y3   C28H32F3N3O2   499.24   500.25
  132   CH(OH)CH3   X2   Y1   C21H28F3N3O3   427.21   428.2
  133   CH(OH)CH3   X2   Y2   C27H32F3N3O2   487.24   488.15
  134   CH(OH)CH3   X2   Y3   C30H34F3N3O2   525.26   526.3
  135   C(OH)(CH3)2   X1   Y1   C20H28F3N3O3   415.21   416.2
  136   C(OH)(CH3)2   X1   Y2   C26H32F3N3O2   475.24   476.5
  137   C(OH)(CH3)2   X1   Y3   C29H34F3N3O2   513.26   514.25
  138   C(OH)(CH3)2   X2   Y1   C22H30F3N3O3   441.22   442.2
  139   C(OH)(CH3)2   X2   Y2   C28H34F3N3O2   501.26   502.25
  140   C(OH)(CH3)2   X2   Y3   C31H36F3N3O2   539.28   540.3

Claims (23)

1.一种下式I化合物或下式II化合物及其药物可接受的盐和单一非对映体，
其中：
X为O、N、S、SO2或C；
Y选自：-O-、-NR12-、-S-、-SO-、-SO2-和-CR12R12-、-NSO2R14-、-NCOR13-、-CR12COR11-、-CR12OCOR13-和-CO-；
R11选自：羟基、氢、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、苄基、苯基和C3-6环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基是未取代的或者被1-3个取代基取代，并且其中所述取代基独立选自：卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基；
R12选自：氢、C1-6烷基、苄基、苯基和C3-6环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基是未取代的或者被1-3个取代基取代，并且其中所述取代基独立选自：卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基；
R13选自：氢、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、苄基、苯基和C3-6环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基是未取代的或者被1-3个取代基取代，并且其中所述取代基独立选自：卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基；
R14选自：羟基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、苄基、苯基、C3-6环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基是未取代的或者被1-3个取代基取代，并且其中所述取代基独立选自：卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基；
每个Z独立选自C或N，其中至多2个Z为N；
R1选自：
(a)氢，
(b)C1-6烷基，
(c)-C0-6烷基-O-C1-6烷基，
(d)-C0-6烷基-S-C1-6烷基，
(e)-(C0-6烷基)-(C3-7环烷基)-(C0-6烷基)，
(f)羟基，
(g)杂环基，
(h)-CN，
(i)-NR12R12，
(j)-NR12COR13，
(k)-NR12SO2R14，
(l)-COR11，
(m)-CONR12R12，和
(n)苯基；
其中所述烷基和环烷基是未取代的或者被1-7个取代基取代，并且其中所述取代基独立选自：卤素、羟基、-O-C1-3烷基、三氟甲基、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-COR11、-SO2R14、-NHCOCH3、-NHSO2CH3、-杂环、＝O、-CN，并且其中所述苯基和杂环基是未取代的或者被1-3个取代基取代，其中所述取代基独立选自：卤素、羟基、-COR11、C1-3烷基、C1-3烷氧基和三氟甲基；
R2选自：
(a)氢，
(b)任选被1-3个氟取代的C1-3烷基，
(c)任选被1-3个氟取代的-O-C1-3烷基，
(d)羟基，
(e)氯，
(f)氟，
(g)溴，
(h)苯基，
(i)杂环基，和
(j)不存在或O，当键合到R2的Z为N时；
R3选自：
(a)氢，
(b)任选被1-3个氟取代的C1-3烷基，
(c)任选被1-3个氟取代的-O-C1-3烷基，
(d)羟基，
(e)氯，
(f)氟，
(g)溴，
(h)苯基，
(i)杂环基，和
(j)不存在或O，当键合到R3的Z为N时；
R4选自：
(a)氢，
(b)任选被1-3个氟取代的C1-3烷基，
(c)任选被1-3个氟取代的-O-C1-3烷基，
(d)羟基，
(e)氯，
(f)氟，
(g)溴，
(h)苯基，
(i)杂环基，和
(j)不存在或O，当键合到R4的Z为N时；
R5选自：
(a)C1-6烷基，其中烷基是未取代的或者被1-6个氟取代并且任选被羟基取代，
(b)-O-C1-6烷基，其中烷基是未取代的或者被1-6个氟取代，
(c)-CO-C1-6烷基，其中烷基是未取代的或者被1-6个氟取代，
(d)-S-C1-6烷基，其中烷基是未取代的或者被1-6个氟取代，
(e)-吡啶基，所述吡啶基是未取代的或者被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、三氟甲基、C1-4烷基和COR11，
(f)氟，
(g)氯，
(h)溴，
(i)-C4-6环烷基，
(j)-O-C4-6环烷基，
(k)苯基，所述苯基是未取代的或者被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、三氟甲基、C1-4烷基和COR11，
(l)-O-苯基，所述苯基是未取代的或者被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、三氟甲基、C1-4烷基和COR11，
(m)-C3-6环烷基，其中烷基是未取代的或者被1-6个氟取代，
(n)-O-C3-6环烷基，其中烷基是未取代的或者被1-6个氟取代，
(o)-杂环，
(p)-CN，和
(q)-COR11；
R6选自：
(a)氢，
(b)任选被1-3个氟取代的C1-3烷基，
(c)任选被1-3个氟取代的-O-C1-3烷基，
(d)羟基，
(e)氯，
(f)氟，
(g)溴，
(h)苯基，
(g)杂环基，和
(h)不存在，当键合到R6的Z为N时；
R7选自：
(a)氢，
(b)(C0-6烷基)-苯基，
(c)(C0-6烷基)-杂环，
(d)(C0-6烷基)-C3-7环烷基，
(e)(C0-6烷基)-COR11，
(f)(C0-6烷基)-(烯烃)-COR11，
(g)(C0-6烷基)-SO3H，
(h)(C0-6烷基)-W-C0-4烷基，
(i)(C0-6烷基)-CONR12-苯基，
(j)(C0-6烷基)-CONR20-V-COR11，和
(k)不存在，当X为O、S或SO2时，
其中W选自：单键、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CO2-、-CONR12-和-NR12-，其中V选自C1-6烷基或苯基，
其中R20为氢、C1-4烷基，或者通过1-5个碳原子的链连接V的一个碳构成环，其中C0-6烷基是未取代的或者被1-5个取代基取代，
其中所述取代基独立选自：卤素、羟基、-C0-6烷基、-O-C1-3烷基、三氟甲基和-C0-2烷基-苯基，
其中所述苯基、杂环基、环烷基和C0-4烷基是未取代的或者被1-5个取代基取代，其中所述取代基独立选自：卤素、三氟甲基、羟基、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-C0-3-COR11、-CN、-NR12R12、-CONR12R12和-C0-3-杂环，或者其中所述苯基和杂环与另一杂环稠合，所述另一杂环本身是未取代的或者被1-2个独立选自以下的取代基取代：羟基、卤素、-COR11和-C1-3烷基，
并且其中烯烃是未取代的或者被1-3个独立选自以下的取代基取代：卤素、三氟甲基、C1-3烷基、苯基和杂环；
R3选自：
(a)氢，
(b)不存在，当X为O、S、SO2或N时或者当双键连接到R7和R10所连接的碳上时，
(c)羟基，
(d)C1-6烷基，
(e)C1-6烷基-羟基，
(f)-O-C1-3烷基，
(g)-COR11，
(h)-CONR12R12，和
(i)-CN；
或者其中R7和R3结合在一起构成选自以下的环：
(a)1H-茚，
(b)2，3-二氢-1H-茚，
(c)2，3-二氢-苯并呋喃，
(d)1，3-二氢-异苯并呋喃，
(e)2，3-二氢-苯并噻吩，
(f)1，3-二氢-异苯并噻吩，
(g)6H-环戊二烯并[d]异噁唑-3-醇
(h)环戊烷，和
(i)环己烷，
其中所构成的环是未取代的或者被1-5个独立选自以下的取代基取代：卤素、三氟甲基、羟基、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-C0-3-COR11、-CN、-NR12R12、-CONR12R12和-C0-3杂环，
或者其中R7和R9或者R3和R10结合在一起构成苯环或杂环，其中所述环是未取代的或者被1-7个取代基取代，其中所述取代基独立选自：卤素、三氟甲基、羟基、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-COR11、-CN、-NR12R12和-CONR12R12；
R9和R10独立选自：
(a)氢，
(b)羟基，
(c)C1-6烷基，
(d)C1-6烷基-COR11，
(e)C1-6烷基-羟基，
(f)-O-C1-3烷基，
(g)＝O，当R9或R10通过双键连接到环上时，
(h)卤素；
R15为氢或C1-6烷基，所述烷基是未取代的或者被1-3个取代基取代，其中所述取代基独立选自：卤素、羟基、-CO2H、-CO2C1-6烷基和-O-C1-3烷基；
R16选自：
(a)氢，
(b)C1-6烷基，其中烷基是未取代的或者被1-6个取代基取代，其中所述取代基选自：氟、C1-3烷氧基、羟基、-COR11，
(c)氟，
(d)-O-C1-3烷基，其中烷基是未取代的或者被1-3个氟取代，和
(e)C3-6环烷基，
(f)-O-C3-6环烷基，
(g)羟基，
(h)-COR11，
(i)-OCOR13，
或者R15和R16通过C2-4烷基链或C0-2烷基-O-C1-3烷基链结合在一起构成5-7元环；
R17选自：
(a)氢，
(b)C1-6烷基，其中烷基是未取代的或者被1-6个取代基取代，其中所述取代基选自：氟、C1-3烷氧基、羟基、-COR11，
(c)COR11，
(d)羟基，和
(e)-O-C1-6烷基，其中烷基是未取代的或者被1-6个取代基取代，其中所述取代基选自：氟、C1-3烷氧基、羟基、-COR11，
或者R16和R17通过C1-4烷基链或C0-3烷基-O-C0-3烷基链结合在一起构成3-6元环；
R18选自：
(a)氢，和
(b)C1-6烷基，其中烷基是未取代的或者被1-6个氟取代，
(c)氟，
(d)-O-C3-6环烷基，和
(e)-O-C1-3烷基，其中烷基是未取代的或者被1-6个氟取代，
或者R16和R18通过C2-3烷基链结合在一起构成5-6元环，其中所述烷基是未取代的或者被1-3个取代基取代，其中所述取代基独立选自：卤素、羟基、-COR11、C1-3烷基和C1-3烷氧基，或者R16和R18通过C1-2烷基-O-C1-2烷基链结合在一起构成6-8元环，其中所述烷基是未取代的或者被1-3个取代基，其中所述取代基独立选自：卤素、羟基、-COR11、C1-3烷基和C1-3烷氧基，
或者R16和R18通过-O-C1-2烷基-O-链结合在一起构成6-7元环，其中所述烷基是未取代的或者被1-3个取代基取代，其中所述取代基独立选自：卤素、羟基、-COR11、C1-3烷基和C1-3烷氧基；R19选自：
(a)氢，
(b)苯基，
(c)C1-6烷基，所述烷基是未取代的或者被1-6个以下取代基取代：-COR11、羟基、氟、氯、-O-C1-3烷基；
或者R2和R19与接头结合在一起构成杂环，其中所述接头选自：
(a)-CH2(CR28R28)1-3-
(b)-CH2NR29-
(c)-NR29CR28R28-，
(d)-CH2O-，
(e)-CH2SO2-，
(f)-CH2SO-，
(g)-CH2S-，
(h)-CR28R28，
其中R28选自：
(a)氢，
(b)羟基，
(c)卤素，
(d)C1-3烷基，其中所述烷基是未取代的或者被1-6个独立选自以下的取代基取代：氟和羟基，
(e)-NR12R12
(f)-COR11，
(g)-CONR12R12，
(h)-NR12COR12，
(i)-OCONR12R12，
(j)-NR12CONR12R12，
(k)-杂环，
(l)-CN，
(m)-NR12-SO2-NR12R12，
(n)-NR12-SO2-R14，
(o)-SO2-NR12R12，和
(p)＝O，其中R28通过双键连接到环上并且在同一位置上的另一个R28不存在，并且
其中R29选自：氢、C1-3烷基，其中所述烷基是未取代的或者被1-6个独立选自以下的取代基取代：氟、羟基、COR13、SO2R14和SO2NR12R12；
R25和R26独立选自：
(a)＝O，其中R25和/或R26为氧并且通过双键连接，
(b)氢，
(c)苯基，
(d)C1-6烷基，所述烷基是未取代的或者被1-6个以下取代基取代：-COR11、羟基、氟、氯、-O-C1-3烷基；
m选自0、1或2；
n选自1或2；
虚线表示单键或双键。
2.权利要求1的化合物，所述化合物是下式Ia化合物及其药物可接受的盐和单一非对映体：
Figure A2004800131430012C1
其中R1、R3、R5、R16、R17、Y和Z如权利要求1所限定。
3.权利要求1的化合物，所述化合物是下式IIa化合物及其药物可接受的盐和单一非对映体：
Figure A2004800131430013C1
其中R1、R5、R7、R8、R9、R10、X和Z如权利要求1所限定。
4.权利要求1的化合物，所述化合物是下式IIb化合物及其药物可接受的盐和单一非对映体：
Figure A2004800131430013C2
其中R1、R3、R5、R7、R8、R9、R10、X和Z如权利要求1所限定。
5.权利要求1的化合物，所述化合物是下式IIc化合物及其药物可接受的盐和单一非对映体：
Figure A2004800131430013C3
其中R1、R3、R5、R10和Z如权利要求1所限定，和
R23和R24独立选自：
(a)氢，
(b)卤素，
(c)三氟甲基，
(d)羟基，
(e)C1-3烷基，
(f)-O-C1-3烷基，
(g)-C0-3-CO2H，
(h)-C0-3-CO2C1-3烷基，
(i)-CN，和
(j)-C0-3-杂环，
或者其中R23和R24结合在一起构成与苯环稠合的杂环，并且所述杂环本身是未取代的或者被1-2个独立选自以下的取代基取代：羟基、卤素、-COR11和-C1-3烷基。
6.权利要求1的化合物，所述化合物是下式IId化合物及其药物可接受的盐和单一非对映体：
Figure A2004800131430014C1
其中R1、R3、R5、R9、R23、R24和Z如权利要求1所限定，虚线表示单键或双键。
7.权利要求1的化合物，所述化合物是下式IIe化合物及其药物可接受的盐和单一非对映体：
其中R1、R3、R5、R10、R23和R24如权利要求1所限定。
8.权利要求1的化合物，所述化合物是下式IIf化合物及其药物可接受的盐和单一非对映体：
Figure A2004800131430015C2
其中R1、R3、R5、R9、R23和R24如权利要求1所限定。
9.权利要求8的化合物，其中R1选自：
氢、苯基、杂环基、-C1-6烷基、-C0-6烷基-O-C1-6烷基，和-(C0-6烷基)-(C3-7环烷基)-(C0-6烷基)，
其中所述烷基、苯基、杂环基和环烷基是未取代的或者被1-7个取代基取代，其中所述取代基独立选自：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)-O-C1-3烷基，
(d)三氟甲基，
(f)C1-3烷基，
(g)-O-C1-3烷基，
(h)-COR11，
(i)-CN，
(j)-NR12R12，和
(k)-CONR12R12。
10.权利要求9的化合物，其中R1选自：
(1)-C1-6烷基，所述烷基是未取代的或者被1-6个取代基取代，其中所述取代基独立选自：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)-O-C1-3烷基，
(d)三氟甲基，和
(e)-COR11，
(2)-C0-6烷基-O-C1-6烷基-，所述基团是未取代的或者被1-6个取代基取代，其中所述取代基独立选自：
(a)卤素，
(b)三氟甲基，和
(c)-COR11，
(3)-(C3-5环烷基)-(C0-6烷基)，所述基团是未取代的或者被1-7个取代基取代，其中所述取代基独立选自：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)-O-C1-3烷基，
(d)三氟甲基，和
(e)-COR11，
(4)苯基或杂环基，所述苯基或杂环基是未取代的或者被1-3个取代基取代，其中所述取代基独立选自：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)-O-C1-3烷基，
(d)三氟甲基，和
(e)-COR11。
11.权利要求10的化合物，其中R1选自：
(a)氢，
(b)C1-6烷基，所述烷基是未取代的或者被1-6个独立选自以下的取代基取代：氟和羟基，
(c)苯基，和
(d)吡啶基。
12.权利要求6的化合物，其中Z为C，R3选自：
(a)氢，
(b)卤素，
(c)羟基，
(d)C1-3烷基，其中所述烷基是未取代的或者被1-6个独立选自以下的取代基取代：氟和羟基，
(e)-COR11，
(f)-CONR12R12，
(g)-杂环，
(h)-NR12-SO2-NR12R12，
(i)-NR12-SO2-R14
(j)-SO2-NR12R12，
(k)-硝基，和
(1)-NR12R12。
13.权利要求12的化合物，其中Z为C，R3选自：
(a)氟，
(b)三氟甲基，
(c)氢。
14.权利要求8的化合物，其中R5选自：
(a)被1-6个氟取代的C1-6烷基，
(b)被1-6个氟取代的-O-C1-6烷基，
(c)氯，
(d)溴，和
(e)苯基。
15.权利要求4的化合物，其中R7为苯基、杂环基、C3-7环烷基、C1-6烷基、-COR11和-CONH-V-COR11，
其中V选自C1-6烷基或苯基，并且
其中所述苯基、杂环基、C3-7环烷基和C1-6烷基是未取代的或者被1-5个取代基取代，其中所述取代基独立选自：
(a)卤素，
(b)三氟甲基，
(c)羟基，
(d)C1-3烷基，
(e)-O-C1-3烷基，
(f)-COR11，
(g)-CN，
(h)-杂环，和
(i)-CONR12R12。
16.权利要求15的化合物，其中当X不为O时，R7为苯基、杂环基、C1-4烷基、-COR11或-CONH-V-COR11；
V选自C1-6烷基或苯基；和
所述苯基、杂环基和C1-4烷基是未取代的或者被1-3个取代基取代，其中所述取代基独立选自：
(a)卤素，
(b)羟基，
(c)C1-3烷基，
(d)-O-C1-3烷基，
(e)-COR11，和
(f)-杂环。
17.权利要求7的化合物，其中R10选自：
(a)氢，
(b)羟基，
(c)-CH3，
(d)-O-CH3，和
(e)＝O，其中R9通过双键连接到环上。
18.权利要求2的化合物，其中R16选自：
(a)氢，
(b)C1-3烷基，所述烷基是未取代的或者被1-6个氟取代，
(c)-O-C1-3烷基，
(d)氟，和
(e)羟基。
19.权利要求18的化合物，其中R16选自：
(a)氢，
(d)三氟甲基，
(c)甲基，
(d)甲氧基，
(e)乙氧基，
(f)乙基，
(g)氟，和
(h)羟基。
20.一种药物组合物，所述组合物包含惰性载体和权利要求1的化合物。
21.一种调节哺乳动物体内趋化因子受体活性的方法，所述方法包括给予有效量的权利要求1的化合物。
22.一种治疗、缓解、控制或减轻炎性疾病和免疫调节疾病危险的方法，所述方法包括给予患者有效量的权利要求1的化合物。
23.一种治疗、缓解、控制或减轻类风湿性关节炎危险的方法，所述方法包括给予患者有效量的权利要求1的化合物。
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