WO2014076965A1 - 抗原虫活性を示す１－インダン誘導体 - Google Patents

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protozoa
trypanosoma
malaria
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PCT/JP2013/006722
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大村　智
一彦 乙黒
正人 岩月
亜紀 石山
義博 大滝
聖至 柴原
近藤　信一
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学校法人北里研究所
株式会社 バイオフロンティア パートナーズ
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    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention belongs to the field of growth inhibition of malaria parasites and trypanosoma protozoa. Specifically, the present invention relates to a compound having an activity of inhibiting the growth of malaria parasites and trypanosoma parasites, 1-indane derivatives, and uses thereof, which are effective as animal drugs and pharmaceuticals.
  • Malaria parasites that parasitize humans are Plasmodium falciparum, P. vivax, P. malariae, and oval malaria protozoa (P. ovale). Classified into types. Among these, the most troublesome is P. falciparum, which accounts for 80% of those infected with malaria. In severe cases, cerebral malaria develops and results in death.
  • chloroquine and funcidal which are known as classic drugs and are mainly synthesized in the 1930s and 1960s, are known as antimalarial agents against these malaria parasites.
  • Artemisinin which is an active ingredient of herbal medicine Aoi, which was called a new drug and was developed after 1980, has been used.
  • drug-resistant malaria parasites against chloroquine and fancidar are now widely spread in malaria-endemic areas, and multidrug-resistant strains that are resistant to both drugs have emerged.
  • Usefulness of these drugs as antimalarial agents Is significantly reduced.
  • artemisinin acts quickly, it is prescribed as a temporary treatment, but there is a problem that it is not completely cured and is likely to recur.
  • trypanosomiasis includes African sleeping sickness (human African trypanosomiasis) that is prevalent in Africa and Chagas disease that is prevalent in South America. African sleeping sickness is a re-emerging protozoal infection, and the risk of infection is estimated to be 70 million, and the annual death toll is about 50,000.
  • Trypanosoma protozoa parasitizing humans are classified into two types: Gambia Trypanosoma protozoa (Trypanosoma brucei gambiense) and Rhodesia Trypanosoma protozoa (T. b. Rhodesiens), the latter causing acute sleep disease.
  • Trypanosoma protozoa move to the central nervous system, and more than 80% of Trypanosoma protozoa suffer from coma, leading to death. These Trypanosoma protozoa are mediated by tsetse flies that only inhabit Africa.
  • T. is a protozoan of the subgenus Trypanosoma Brucei brucei (against protozoan), a protozoan of the subgenus Duttonella Vivax vivax (Zuma disease-causing protozoa), etc., and when these protozoa are infected, a fatal infection course is followed depending on the animal species.
  • T. is a protozoan of the subgenus Trypanosoma Brucei brucei (against protozoan), a protozoan of the subgenus Duttonella Vivax vivax (Zuma disease-causing protozoa), etc., and when these protozoa are infected, a fatal infection course is followed depending on the animal species.
  • T. is a protozoan of the subgenus Trypanosoma. Evansi (Sura disease-causing protozoa), T. Eg, equiperdum (protozoan caused by pesticidal disease).
  • Surah disease is particularly prevalent in Africa, Central and South America, Southeast Asia, China, the Middle East, India and other countries. In recent years, the epidemic has been increasing, and it is animal trypanosomiasis that should be most wary of entering Japan.
  • the arsenic agent Meralsoprol is effective at the end stage of infection of Gambia trypanosomiasis and Rhodesia trypanosomiasis (central neurosis) by passing through the blood-brain barrier, but it has strong side effects on the central nervous system and may cause encephalopathy It was a problem.
  • the emergence of protozoan strains resistant to meralsoprol is also a problem.
  • Ephronitin is effective at the end of infection with resistant Gambia trypanosomiasis to which melansoprol does not work by passing through the blood-brain barrier, but is ineffective against rhodesia trypanosoma protozoa.
  • diminazen, suramin, isometadium, and mutagenic substance fomidium have been used to treat animal trypanosomiasis. Since these drugs have been used in large quantities for a long time, drug-resistant protozoa are now appearing in various places. The usefulness of these antitrypanosome protozoan agents has been significantly reduced, which is a major problem.
  • An object of the present invention is to provide a novel antimalarial drug and antitrypanosoma drug in order to solve the above-mentioned problems of the prior art.
  • Malaria and / or trypanosomiasis is caused by the proliferation of plasmodium and / or trypanosomiasis in the host, respectively. Therefore, the present invention provides a novel antimalarial drug that suppresses the development of malaria and / or trypanosomiasis or alleviates symptoms by finding a novel substance that inhibits the growth of Plasmodium and / or Trypanosoma protozoa, and / or It aims to provide antitrypanosoma drugs.
  • the present inventors measured the proliferation inhibitory activity of malaria parasites and trypanosoma protozoa for a large number of compounds, and further evaluated the cytotoxicity against mammalian cells as an indicator of side effects. And / or a substance with high selective toxicity against Trypanosoma protozoa was selected. As a result, it has been found that the compound represented by the following general formula (I) has the activity of inhibiting the growth of malaria parasites and trypanosoma protozoa, and has completed the present invention.
  • a growth inhibitor of malaria parasites and / or trypanosoma protozoa comprising as an active ingredient a compound represented by the following general formula (I) and / or a pharmacologically acceptable salt thereof: [Wherein R 1 to R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom, an optionally substituted C1-8 alkyl group, an optionally substituted C2-8 alkenyl group, or an optionally substituted group.
  • R 5 and R 6 are the same or different and each represents a hydroxyl group or a —SO 3 Na group, or R 5 and R 6 together represent an oxo group or a ⁇ N—R 7 group. Show.
  • R 7 represents an optionally substituted amino group, a hydroxyl group, or an optionally substituted C1-8 alkoxy group.
  • R 5 and R 6 are the same or different and each represents a hydroxyl group or a —SO 3 Na group, or R 5 and R 6 together represent a ⁇ N—R 7 group.
  • R 7 represents an optionally substituted amino group (excluding an amino group substituted by a 2,4-dinitrophenyl group), a hydroxyl group, or an optionally substituted C1-8 alkoxy group.
  • a compound represented by any of the following structural formulas, or a pharmacologically acceptable salt thereof A growth inhibitor of malaria parasites and / or trypanosoma protozoa comprising the compound according to (3) or (4) as an active ingredient; (6) Inhibition of growth of malaria parasite and / or trypanosoma protozoa according to (1), (2) or (5), which is a pharmaceutical composition for preventing or treating infections caused by malaria parasites and / or trypanosoma parasites Agent; (7) A malaria parasite and / or comprising administering an effective amount of the growth inhibitor of the malaria parasite and / or trypanosoma protozoa described in (1), (2) or (5) to a subject in need thereof (8) Malaria according to (1), (2) or (5) for use in the treatment or prevention of infections caused by Trypanosoma protozoa; and (8) malaria parasites and / or Trypanosoma protozoa.
  • the present invention relates to a growth inhibitor of protozoa and
  • C1-8 alkyl group means a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, i-propyl, n-butyl, sec-butyl, t-butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, 2,3-dimethylpropyl, hexyl, cyclohexyl, pentyl, octyl, etc.
  • a C1-5 alkyl group more preferably a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, a sec-butyl group, a t-butyl group, An isobutyl group, a pentyl group, an isopentyl group, or a 2,3-dimethylpropyl group. More preferred is a C1-3 alkyl group, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and an i-propyl group, and most preferred is a methyl group or an ethyl group.
  • examples of such a substituent include a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom; a hydroxyl group; C1-8 An alkoxy group; an amino group; an oxycarbonyl group; and a carboxy group.
  • the “alkoxy group” means a group (alkyl group —O— group) bonded to the alkyl group through an oxygen atom, and the alkyl group portion is branched or branched. It may be a shape.
  • the C1-8 alkoxy group means that the alkyl group moiety has 1 to 8 carbon atoms. Examples of the alkoxy group include a methoxy group, an ethoxy group, a 1-propyloxy group, a 2-propyloxy group, a 2-methyl-1-propyloxy group, a 2-methyl-2-propyloxy group, and 2,2-dimethyl.
  • -1-propyloxy group 1-butyloxy group, 2-butyloxy group, 2-methyl-1-butyloxy group, 3-methyl-1-butyloxy group, 2-methyl-2-butyloxy group, 3-methyl-2-butyloxy group, 1-pentyloxy group, 2-pentyloxy group, 3-pentyloxy group, 2-methyl-1-pentyloxy group, 3-methyl-1-pentyloxy group, 2-methyl-2-pentyloxy group 3-methyl-2-pentyloxy group, 1-hexyloxy group, 2-hexyloxy group, 3-hexyloxy group and the like.
  • the C1-8 alkoxy group is preferably a C1-5 alkoxy group, more preferably a methoxy group, ethoxy group, n-propyloxy group, i-propyloxy group, n-butyloxy group, sec-butyloxy group, t -Butyloxy group, isobutyloxy group, pentyloxy group, isopentyloxy group, and 2,3-dimethylpropyloxy group, more preferably a C1-3 alkoxy group (methoxy group, ethoxy group, and propyloxy group) And more preferably a methoxy group or an ethoxy group.
  • examples of such substituent include halogen atoms such as fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom; hydroxyl group; C1-8 An alkoxy group; an amino group; an oxycarbonyl group; and a carboxy group.
  • alkylthio group means a group (alkyl group—S— group) bonded to the alkyl group via a sulfur atom, and the alkyl group portion may be linear or branched. It may be a shape.
  • the C1-8 alkylthio group means that the alkyl group moiety has 1 to 8 carbon atoms.
  • Examples of the C1-8 alkylthio group include a methylthio group, an ethylthio group, an n-propylthio group, an i-propylthio group, an n-butylthio group, a sec-butylthio group, a t-butylthio group, an isobutylthio group, a pentylthio group, and an isopentyl group.
  • examples of such substituent include halogen atoms such as fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom; hydroxyl group; C1-8 An alkoxy group; an amino group; an oxycarbonyl group; and a carboxy group.
  • the C2-8 alkenyl group is a monovalent group obtained by removing one hydrogen atom from any carbon atom of an unsaturated hydrocarbon represented by a linear or branched chemical formula C n H 2n.
  • the C2-8 alkenyl group means having 2 to 8 carbon atoms.
  • Preferred examples of the C2-8 alkenyl group include vinyl group, allyl group, butenyl group and octenyl group.
  • examples of such a substituent include a fluorine atom and a chlorine atom.
  • the C6-10 aryl group means a monovalent group obtained by removing one hydrogen atom from an arbitrary carbon atom of an aromatic hydrocarbon, and the C6-10 aryl group has 6 to 10 carbon atoms. It means that there is.
  • Preferable examples of the C6-10 aryl group include a phenyl group and a naphthyl group.
  • C6-10 aryl group when the C6-10 aryl group may be “substituted”, such a substituent includes a fluorine atom, chlorine atom, methyl group, ethyl group, propyl group, hydroxyl group, alkoxy group, amino group, and the like. Group and carboxy group.
  • halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, preferably a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom, more preferably a fluorine atom, Or it is a chlorine atom.
  • the “pharmacologically acceptable salt” is a salt formed by combining the compound of the present invention with an inorganic or organic base or acid, and is a salt that can be administered to the body as a medicine. That is.
  • Such salts are described, for example, by Berge et al. Pharm. Sci. 66: 1-19 (1977) and the like.
  • the salt include alkali metal and alkaline earth metal salts such as lithium, sodium, potassium, magnesium, and calcium; ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, and the like when an acidic group such as a carboxylic acid group is present.
  • amines such as dicyclohexylamine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, N, N-bis (hydroxyethyl) piperazine, 2-amino-2-methyl-1-propanol, ethanolamine, N-methylglucamine, L-glucamine, etc. Salts; or salts with basic amino acids such as lysine, ⁇ -hydroxylysine, arginine can be formed.
  • salts of mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid; methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, acetic acid, propionate, tartaric acid , Fumaric acid, maleic acid, malic acid, oxalic acid, succinic acid, citric acid, benzoic acid, mandelic acid, cinnamic acid, lactic acid, glycolic acid, glucuronic acid, ascorbic acid, nicotinic acid, salicylic acid and other organic acids Salts; or salts with acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid.
  • the hydrate or solvate of the compound represented by the general formula (I) and the hydrate or solvate of the pharmacologically acceptable salt of the compound represented by the general formula (I) are also included in the present invention. Included in the compound.
  • the “compound represented by the general formula (I)” means the pharmacology of the compound represented by the general formula (I) even when it is not explicitly specified unless it is clearly not suitable. Also included are pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates, as well as hydrates or solvates of pharmacologically acceptable salts of the compounds of general formula (I).
  • R 1 to R 4 for example, the following groups are preferable: (A1) R 1 to R 4 are the same or different and each is a hydrogen atom, an optionally substituted C1-8 alkyl group, an optionally substituted C3-8 alkenyl group, or optionally substituted.
  • R 1 to R 4 are the same or different and each is a hydrogen atom, an optionally substituted C1-5 alkyl group, an optionally substituted C3-5 alkenyl group, or optionally substituted.
  • R 1 to R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom, an optionally substituted C1-3 alkyl group, an optionally substituted C1-3 alkoxy group, or a hydroxyl group;
  • R 1 to R 4 are the same or different and each represents a hydrogen atom or an optionally substituted C1-3 alkoxy group;
  • R 5 and R 4 are a hydrogen atom, and R 2 and R 3 are the same or different and each is a hydrogen atom, an optionally substituted C1-3 alkyl group, or optionally substituted.
  • R 1 and R 4 are hydrogen atoms
  • R 5 and R 6 for example, the following groups are preferable: (B1) R 5 represents a hydroxyl group and R 6 represents a —SO 3 Na group; (B2) R 5 and R 6 together represent an oxo group; (B3) R 5 and R 6 together represent a ⁇ N—R 7 group.
  • R 7 represents an amino group, a hydroxyl group, or a C1-8 alkoxy group which may be substituted with a carbamoyl group, a carbamimidoyl group, or an aminothioxomethyl group.
  • R 7 represents a carbamoyl group or an amino group which may be substituted with a carbamimidoyl group.
  • a combination of any one of the above (a1) to (a6) and any one of (b1) to (b4) is preferable.
  • the compound represented by the general formula (I) in the present specification is more preferably a compound in which R 1 to R 7 are groups represented by the following.
  • a compound represented by the following structural formula or a pharmacologically acceptable salt thereof is preferable.
  • the present invention includes these novel compounds.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention has an asymmetric carbon, an optical stereoisomer exists, and the present invention includes each of these optical stereoisomers and a mixture ( For example, a racemate).
  • R 5 and R 6 represent different groups
  • the following optical stereoisomers exist, and such optical stereoisomers are also included in the present invention.
  • R 5 is a SO 3 Na group and R 6 is an OH group
  • the compounds represented by the general formulas (Ic) and (Ie) are R isomers
  • the general formula (Id) ) And (If) are S-isomers.
  • R 5 and R 6 together represent a ⁇ N—R 7 group, and R 7 represents an amino group substituted with a carbamimidoyl group
  • donepezil used as a therapeutic agent for Alzheimer-type dementia is a mixture (1: 1) of optical stereoisomers at the 2-position of the indanone skeleton.
  • the compound represented by the general formula (I) in the present invention may be a mixture of such optical stereoisomers at the 2-position of the indanone skeleton.
  • the 1-indane derivatives represented by Compound 6 and Compound 11 also have isomers represented by the following structural formulas. Therefore, the compounds represented by the general formula (I) of the present invention are those Each of the isomers and / or a mixture thereof may be used.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention has a strong growth inhibitory action against malaria parasites and / or trypanosoma protozoa, and therefore can be used as a growth inhibitor of malaria parasites and / or trypanosoma protozoa.
  • the compound represented by the general formula (I) does not necessarily require the inhibition of the growth of both malaria parasites and trypanosoma protozoa, but only malaria parasites or trypanosoma protozoa It may be a substance that inhibits the growth of.
  • the present invention is a compound represented by the above general formula (I), which inhibits the growth of both Plasmodium and Trypanosoma.
  • this invention includes the growth inhibitor of the malaria parasite and / or trypanosoma protozoa which contains the compound represented with the said general formula (I), or its pharmacologically acceptable salt as an active ingredient. More preferably, the present invention relates to the prevention or treatment of infectious diseases caused by malaria parasites and / or trypanosoma protozoa, comprising the compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition.
  • infectious diseases caused by Plasmodium and / or Trypanosoma protozoa mean diseases caused by infection with Plasmodium and / or Trypanosoma protozoa.
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains a compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient for preventing or treating malaria parasite infection.
  • a composition, or a pharmaceutical composition for preventing or treating an infection caused by Trypanosoma protozoa comprising as an active ingredient the compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof. Also good.
  • this invention relates to the compound or its pharmacologically acceptable salt represented by the said general formula (I) used for the prevention or treatment of the infection by the malaria parasite and Trypanosoma parasite in another aspect.
  • malaria parasite is a protozoan belonging to the order of the apicomplexa spore genus Coccidia.
  • the malaria parasite is preferably a human infectious malaria parasite, such as P. falciparum, P. vivax, P. malariae, P. malariae, oval malaria Including protozoa (P. ovale) and simian malaria (P. knowlesi).
  • protopanosoma protozoa refers to trypanosoma cruzi, trypanosoma brucei, and trypanosol T. gossos brucei, trypanosol brucei, and trypanosol brucei. , Trypanosoma Vivacs (T. vivax), Trypanosoma Evansi (T. evansi), Trypanosoma tyreli (T. equiperdum).
  • diseases derived from infection with Trypanosoma protozoa include diseases generally known as Trypanosomiasis, such as Nagana disease and African Trypanosomiasis.
  • the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof of the present invention can strongly inhibit the growth of plasmodium and / or trypanosoma protozoa, a novel antimalarial drug and It can be used as an antitrypanosoma drug.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention is derived from 1-indanone derivatives such as commercially available donepezil (related compounds CAS registration numbers 120011-70-3, 120014-06-4 and 888740-09-4). It can be obtained by appropriately guiding.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention can be synthesized by utilizing a general chemical reaction for a carbonyl group.
  • a general chemical reaction for a carbonyl group For example, in the compound represented by the general formula (I), as shown by the following reaction formula, an aqueous solution of sodium hydrogen sulfite or a hydrazine or hydroxylamine represented by R 7 —NH 2 is used as a corresponding precursor.
  • alkoxylamines can be obtained by utilizing a general chemical reaction for a carbonyl group under appropriate conditions.
  • the compound represented by the general formula (I) prepared using donepezil as a starting material is an optical stereoisomer at the 2-position of the indanone skeleton. It is a mixture of bodies.
  • the target optical stereoisomer can be isolated and purified by using fractional recrystallization (salt resolution) that recrystallizes with an appropriate salt, column chromatography, or the like.
  • the present invention provides a treatment for diseases caused by infection with malaria parasites and / or trypanosoma protozoa, comprising administering an effective amount of the compound represented by the above general formula (I) to a patient in need thereof. Including methods or prophylactic methods.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be formulated by a conventional method using a normal pharmaceutically acceptable carrier.
  • a solid preparation for oral administration add excipients to the active ingredient and, if necessary, binders, disintegrants, lubricants, etc., and then add solvents, granules, powders, capsules, etc. by conventional methods.
  • a pH adjuster, a buffer, a stabilizer, a solubilizing agent, etc. may be added to the main drug as necessary to obtain a subcutaneous or intravenous injection by a conventional method.
  • the antimalarial and trypanosoma protozoan infection treatment and prevention agents of the present invention can be used in oral dosage forms or parenteral dosage forms such as injections and drops.
  • this compound When this compound is administered to mammals or the like, it may be administered orally as tablets, powders, granules, syrups, etc., or may be administered parenterally as injections or drops.
  • the dosage can be appropriately set depending on the degree of symptoms, age, weight, sex, administration route, dosage form, reactivity to drugs, disease type, etc. For example, it is usually 50 to 500 mg per day per day for an adult. Administer in several divided doses.
  • Example 1 Synthesis of Compound 6 In 1 ml of ethanol, 50 mg of donepezil hydrochloride monohydrate (manufactured by Sigma, USA), 16.3 mg of aminoguanidine carbonate, and then 0.12 ml of ethanolic 1M hydrochloric acid were stirred at room temperature. In addition, several drops of ethanolic 1M hydrochloric acid were added to adjust the pH to 2.0. This solution was heated and stirred at 80 ° C. for 4 hours.
  • Donepezil as raw material is a mixture (1: 1) of optical stereoisomers at the 2-position of the indanone skeleton.
  • compound 6 derived from donepezil contains an optical stereoisomer at the 2-position of the indanone skeleton and a geometric isomer related to hydrazone, as represented by the following structural formula.
  • Example 2 Synthesis of Compound 1 1 ml of an aqueous solution in which 576 mg of sodium bisulfite was dissolved was dropped into 1 ml of methanol in which 200 mg of donepezil hydrochloride monohydrate was dissolved at room temperature. The slightly purple-colored solution was stirred overnight at room temperature, and the resulting colorless crystal-like solid was filtered, washed with 0.5 ml of cold isopropanol, and dried under reduced pressure to obtain 130 mg (yield 60%) of Compound 1. It was.
  • Example 3 Synthesis of Compound 11 A solution in which 200 mg of donepezil hydrochloride monohydrate and 53.5 mg of semicarbazide hydrochloride were suspended in 1 ml of methanol while stirring at room temperature and stirred for a whole day and night, then gradually turned yellow. Was concentrated to dryness. The residue was stirred and washed with 5 ml of ice-cold isopropanol to obtain 198 mg (yield 85%) of Compound 11.
  • Donepezil (CAS registration numbers 120011-70-3, 120014-06-4 and 888740-07-4 of related compounds) is a mixture (1: 1) of optical stereoisomers at the 2-position of the indanone skeleton
  • Compound 11 derived from donepezil contains an optical stereoisomer at the 2-position of the indanone skeleton and a geometric isomer related to hydrazone, as represented by the following structural formula.
  • Example 4 Synthesis of Partial Structures of Compounds 6 and 11
  • compounds 25 (donepezil), compounds 1, 6 and 11 as Plasmodium falciparum and Trypanosoma protozoa (causal protozoa of Nagana disease). Since it was first found to be effective for Trypanosoma brucei brucei), partial structures of compounds 1, 6 and 11 were prepared in order to find a pharmacophore essential for the expression of the action.
  • Candidates for partial structures of compounds 1, 6 and 11 include 1-indane skeleton represented by the following general formula (II), N-benzylpiperidine-4-carboxa represented by the general formula (III) Assuming a aldehyde skeleton and an N-debenzyldonepezyl skeleton represented by the general formula (IV), each of which is a partial structure in which various basic functional groups are introduced from a compound in which X is an oxygen atom. 1 to 6 were prepared and their antimalarial activity was evaluated.
  • Partial structure 1 (5,6-dimethoxyindanone (compound in which general formula (II) X is an oxygen atom)) was heated with aminoguanidine in acetic acid water (80 ° C., 3 hours) to form partial structure 2 (Guanidylimino derivative (compound in which X is ⁇ N—NH—C (—NH 2 ) ⁇ NH in the general formula (II))) was obtained.
  • Partial structure 2 was prepared according to a known method for preparing related compounds (Synthesis of new piperidylindylene derivatives as anti-duty, A Ru, Ah, H .; Shamsher Alam, M .; Ahmed, Sharieque: Medicinal Chemistry Research (2012), 21 (6), 726-733.).
  • partial structure 3 N-benzylpiperidine-4-carboxaldehyde (compound in which X is an oxygen atom in the general formula (III)) is treated with aminoguanidine in acetic acid water (80 ° C., 3 hours).
  • partial structure 4 (guanidinymino derivative (compound in which X is ⁇ N—NH—C (—NH 2 ) ⁇ NH in the general formula (III))) was obtained (yield 85%).
  • partial structure 5 N-debenzyldonepezil (compound in which general formula (IV), X is an oxygen atom)
  • aminoguanidine in acetic acid water (80 ° C., 3 hours)
  • aminoguanidine in acetic acid water (80 ° C., 3 hours)
  • the physicochemical properties of the partial structure 6 were as follows. mp 213.3-215.2 ° C, IR v (KBr, cm ⁇ 1 ): 3423, 2927, 2854, 1745, 1672, 1618, 1597, 1504, 1456; UV-vis (MeOH): ⁇ (nm) (log ⁇ / L mol ⁇ 1 cm ⁇ 1 ): 249.0 (4.07), 278.5 (3.99), 294.5 (4.00), 320.0 (4.09), 331.5 (4.05); 1 H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) ⁇ (ppm) 1.32 (1H, m), 1.50 (1H, m), 1.68 (1H, m), 1.77 (1H, m ), 1.88 (2H, m), 2.09 (1H, d), 2.85 (1H, d), 2.99 (2H, m), 3.20 (1H, dd), 3.35 (1H, m), 3, 42 (1H, m), 3.50 (1H, m), 3.86 (6H,
  • Example 5 In vitro malaria parasite growth inhibitory activity of 1-indane derivatives and partial structures Drug resistance of Plasmodium falciparum distributed by Professor Kitayoshi of the graduate School of Medicine, University of Tokyo Using the strain K1 and the drug-sensitive strain FCR3, in vitro compounds 1, 6, 11, and 25 and the antimalarial activity of partial structures 1 to 6 against these malaria parasites Otoguro et al. [Otoguro, K. et al. , Kohana, A .; Manab, C.I.
  • Test protozoa include the method of Trager and Jensen [Trager, W and Jensen, J. et al. : Human malaria parasites in continuous culture, Science, 193: 673-677, (1976)], which were maintained and passaged. That is, protozoa-infected erythrocytes subcultured using RPMI 1640 medium supplemented with 10% human plasma and fresh human erythrocytes in a culture dish were diluted (hematocrit value: 2-5%, protozoa-infected erythrocyte rate: 0.25 Incubate in a mixed gas of 3% O 2 -4% CO 2 -93% N 2 at 37 ° C, and change the medium and add fresh erythrocytes every 2-3 days for continuous culture. went.
  • the drug sensitivity test was performed by the method of Desjardins et al. E. , Canfield, C.I. J. Haynes, D .; E. And Chulay, J.H. D. : Quantitative assessment of antimalial activity in vitro by a semi-automated microdilution technique. Antimicrob. Agents Chemother. , 16: 710-718 (1979)].
  • test compounds compounds 6, 1 and 11 prepared by the above-mentioned method, partial structures 1 to 6, and chloroquine (manufactured by Sigma, USA) which is a known antimalarial agent against cultured Plasmodium falciparum were used. .
  • protozoan suspension precultured in each well of a 96-well plate (hematocrit value: 2%, protozoa-infected erythrocyte rate: 0.5 or 1%) and a final concentration of 100 to 0.0001 ⁇ g / mL 10 ⁇ l of a test compound solution (50% ethanol solution) serially diluted at such a concentration was added, mixed, and cultured for 72 hours under the aforementioned mixed gas.
  • the 96-well plate was directly frozen at ⁇ 20 ° C. for 18 hours and then thawed at 37 ° C. to hemolyze protozoa-infected erythrocytes and destroy the protozoa, thereby preparing a crude enzyme solution.
  • the blue formazan product produced by the reaction is measured for absorbance at a measurement wavelength of 655 nm using a microplate reader (manufactured by Labosystems, Finland), and the presence or absence of protozoa is colorimetrically determined. Quantified. The 50% protozoan growth inhibitory concentration (IC 50 value) of the compound was determined from the compound concentration action curve.
  • IC 50 value 50% protozoan growth inhibitory concentration
  • compounds 25 and 11 have the same activity against drug-resistant K1 strain and drug-sensitive FCR3 strain, they have antimalarial activity different from the action mechanism of chloroquine in drug-resistant malaria parasites in the K1 strain and FCR3. It shows that it acts on both strains.
  • compound 6 since compound 6 has about 8 times the antimalarial activity of drug-resistant FCR3 strain as compared to drug-resistant K1 strain, resistance is caused by a mechanism similar to the chloroquine resistance mechanism in drug-resistant malaria parasites. It is estimated to be.
  • Example 6 In Vitro Trypanosoma protozoa Growth Inhibitory Activity of 1-Indane Derivatives and Partial Structures Growth of Trypanosoma protozoa in vitro of Compounds 1, 6, 11 and 25 of the present invention and Partial Structures 1-6
  • the activity of inhibiting was investigated as follows.
  • protozoan growth was measured by adding 10 ⁇ L of Alamar Blue reagent (Sigma-Aldrich, USA) to each well of a 96-well plate, mixing, and mixing at 37 ° C. under 5% CO 2 -95% air. After culturing for 6 hours, the redox potential of the protozoa is measured with a fluorescence microplate reader (Bio-Tek, USA) by measuring the fluorescence intensity at an excitation wavelength of 528/20 nm and a fluorescence wavelength of 590/35 nm. The presence or absence of proliferation was colorimetrically determined. The 50% protozoan growth inhibitory concentration (IC 50 value) of this compound was determined from the compound concentration action curve of KC-4 (manufactured by Bio-Tek, USA) with software attached to a fluorescent microplate reader.
  • IC 50 value 50% protozoan growth inhibitory concentration
  • suramin and ephronitin were used as known anti-trypanosoma protozoan agents whose effects on cultured Trypanosoma protozoa were measured.
  • Table 3 below shows the anti-trypanosoma protozoan activity of donepezil and compounds 6, 1 and 11 of the present invention and partial structures 1 to 6 and known anti-trypanosoma protozoa against cultured trypanosoma protozoa.
  • Example 7 Cytotoxicity Test of 1-Indan Derivatives and Partial Structures The cytotoxicity tests of the 1-indan derivatives 1, 6 and 11 of the present invention and the partial structures 1 to 6 were carried out by the method of Otoguro et al. K, Kohana A, Manabe C, Ishiyama A, Ui H, Shiomi K, Yamada H, Omura S. et al. Potential axial activities of polymer antibiotic, X-206. J. et al. Antibiotics, 54: 658-663, (2001)]. That is, human fetal lung-derived normal fibroblast MRC-5 cells [Dr. L. Maes (available from Tibotec NV, Mechelen, Belgium)] was maintained and subcultured in MEM medium supplemented with 10% fetal calf serum (FCS) and antibiotics.
  • FCS fetal calf serum
  • the 50% cell growth inhibitory concentration (IC 50 value) of this compound was determined from the compound concentration action curve. Further, the selectivity index (Selectivity Index: SI) was calculated by (cytotoxic IC 50 value) / (antimalarial or antitrypanosome protozoan activity IC 50 value).
  • the cytotoxicity (IC 50 values) of compounds 25, 6, 1, and 11 on human fetal lung-derived normal fibroblast MRC-5 cells were 24.33, 15.92, 19.45, and 0.81 ⁇ g / 0.8, respectively.
  • the selective toxicity ratio (SI) with antimalarial protozoal activity was 2.8, 5.6, ⁇ 1.6 and 0.8, respectively.
  • the selective toxicity ratio (SI) with antitrypanosome protozoan activity was 5.4, 23.1, 3.7 and 5.1, respectively.
  • Example 8 In Vivo Malaria Parasite Growth Inhibitory Activity of 1-Indan Derivatives berghei N strain (drug-sensitive strain) [Dr. W. Peters (available from Northwick Park Institute for Medical Research, Medlexex, UK)]
  • Otoguro et al. Otoguro, K. et al. , Kohana, A .; Manab, C.I. , Ishiyama, A .; Ui, H .; Shiomi, K .; Yamada, H .; and Omura, S .; : Potential axial activity of polymer antibiotic, X-206. J. et al.
  • test animals males of ICR mice (Charles River Japan Co., Ltd.), 5 mice with a body weight of 18 to 20 g, were used, and 2 ⁇ 10 6 parasite-infected erythrocytes were maintained and passaged by in vivo passage. Infected by tail vein inoculation.
  • the treatment experiment was conducted in a 4 days suppressive test. Assuming that the day of infection is day 0, a compound solution (10% dimethyl sulfoxide solution-Tween 80) is administered intraperitoneally (ip) 2 hours after the infection, and thereafter administered once a day for 3 consecutive days.
  • a blood smear was prepared from the tail vein at (days 1 to 3) and day 4, and the protozoa-infected red blood cell rate (parasitaemia) was observed, and the therapeutic effect (inhibition%) was determined from the infection rate of the non-administered group.
  • the murine malaria parasite P. berghei N strain infection experimental model has a suppression of protozoa-infected erythrocyte rate of 24.1 to 24.6% compared with the control group with no drug at a low dose of 5 to 10 mg / kg. It was.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention exhibits an antiprotozoal activity in vitro and in vivo against human infectious P. falciparum, so that it is clinically used as an antimalarial agent. It is expected to be applicable. Moreover, since the compound represented by the general formula (I) of the present invention also exhibits antiprotozoal activity in vitro against trypanosoma protozoa, clinical application as various protozoal remedies and preventive agents is expected.

Abstract

　本発明は、ヒト感染性マラリア原虫類及びトリパノソーマ原虫類の増殖抑制剤、治療剤及び予防剤を提供する。具体的には、下記一般式（Ｉ）で表される化合物及びその薬理学的に許容される塩を有効成分として含む、マラリア原虫及びトリパノソーマ原虫による感染症の予防又は治療効果を有する医薬組成物。 ［式中、Ｒ１～Ｒ４は、水素原子、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ２～８アルケニル基、Ｃ６～１０アリール基、Ｃ１～８アルコキシ基、Ｃ１～８アルキルチオ基、水酸基、ハロゲン原子、又は、アミノ基を表す（ただし、Ｒ１～Ｒ４の全てが水酸基の場合を除く）。　Ｒ５及びＲ６は、水酸基、又は－ＳＯ３Ｎａ基を示すか、あるいは、Ｒ５とＲ６が一緒になって、オキソ基、又は＝Ｎ－Ｒ７基を示す。］

Description

抗原虫活性を示す１－インダン誘導体 クロスリファレンス
　本出願は、２０１２年１１月１６日に日本国において出願された特願２０１２－２５１７４２に基づき優先権を主張し、当該出願に記載された内容は、全て参照によりそのまま本明細書に援用する。また、本願において引用した全ての特許、特許出願及び文献に記載された内容は、参照によりそのまま本明細書に援用する。
　本発明は、マラリア原虫及びトリパノソーマ原虫の増殖阻害の分野に属する。具体的には、本発明は、動物薬、医薬品として有効な、マラリア原虫及びトリパノソーマ原虫の増殖阻害活性を有する化合物、１－インダン誘導体及びその利用に関する。
　ヒトに寄生するマラリア原虫類は熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ　ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、三日熱マラリア原虫（Ｐ．　ｖｉｖａｘ）、四日熱マラリア原虫（Ｐ．　ｍａｌａｒｉａｅ）、卵形マラリア原虫（Ｐ．　ｏｖａｌｅ）の４種類に分類される。これらの中で、最も厄介なものはマラリア感染者の８０％を占める熱帯熱マラリア原虫であり、重症の場合には脳性マラリアを発症し死に至る。
　これまで、これらのマラリア原虫類に対する既存の抗マラリア剤として、古典薬と呼ばれ、主に１９３０年～１９６０年代に開発された化学合成医薬品であるクロロキンやファンシダール（ピリメサミンとスルファドキシンとの合剤）等と、新薬と呼ばれ、１９８０年以降に開発された生薬青蒿の有効成分であるアルテミシニン等が用いられてきた。しかしながら、現在クロロキンやファンシダールに対する薬剤耐性マラリア原虫がマラリア流行地域に広く蔓延し、また、両薬剤に耐性を示す多剤耐性株も出現しており、これらの薬剤の抗マラリア剤としての有用性は著しく低下している。更に、アルテミシニンは速効性で作用するため、一時治療薬として処方されているが、完治せずに再発し易いという問題がある。
　このような既存の抗マラリア剤に対する薬剤耐性株の蔓延やマラリアの再発は、マラリアが再興感染症として流行している一因となっており、薬剤耐性株に有効な抗マラリア薬の開発が地球規模で望まれている。特に、熱帯熱マラリア原虫の流行地域は、熱帯から亜熱帯と広範囲にわたっている。これらの地域に位置する開発途上国ではマラリア原虫への感染が極めて深刻な問題であり、寄生虫感染症による死亡原因の第一位がマラリアによるとされている。また、最近の地球規模での温暖化により、マラリア原虫類の流行地域は、開発途上国のみならず温帯地域に位置する先進国へと拡大傾向の様相を呈している。
　一方、トリパノソーマ症にはアフリカ地域で流行しているアフリカ睡眠病（ヒトアフリカトリパノソーマ症）と南米地域で流行しているシャーガス病がある。アフリカ睡眠病は、再興原虫感染症であり、感染リスクが７，０００万人、年間死亡者が約５万人に及ぶとされている。特にヒトに寄生するトリパノソーマ原虫類はガンビアトリパノソーマ原虫（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ　ｂｒｕｃｅｉ　ｇａｍｂｉｅｎｓｅ）及びローデシアトリパノソーマ原虫（Ｔ．　ｂ．　ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓ）の２種類に分類され、前者は慢性睡眠病、後者は急性睡眠病を引き起こす。感染末期には中枢神経系に原虫が移行し、トリパノソーマ原虫感染者の８０％以上が昏睡状態に陥り、死に至るという死亡率の高い感染症である。これらのトリパノソーマ原虫はアフリカにのみ生息するツェツェバエによって媒介される。
　さらに、ガンビアトリパノソーマ原虫及びローデシアトリパノソーマ原虫は人畜共通寄生虫であり、ウシ、ウマ、ヒツジ等の家畜及びガゼルやヌー等の野生動物にも寄生する。これらの動物は保有宿主となるが発症しない。またヒトには寄生せず、家畜動物に寄生する他種類のトリパノソーマ原虫も存在する。Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ亜属の原虫であるＴ．　ｂｒｕｃｅｉ　ｂｒｕｃｅｉ（ナガナ病起因原虫）、Ｄｕｔｔｏｎｅｌｌａ亜属の原虫であるＴ．　ｖｉｖａｘ　ｖｉｖａｘ（ズーマ病起因原虫）等があり、これらの原虫が感染すると動物種によっては致死的な感染経過をたどる。これらの原虫もツェツェバエによって媒介される。
　ツェツェバエが生息する地域はアフリカ大陸のサハラ砂漠以南の東海岸から西海岸の３６カ国１，０００万平方Ｋｍに及ぶ広範地域で、１億５，０００万頭以上の家畜動物が多様なトリパノソーマ症の脅威に曝されているのが現状である。また、アブ、サシバエ等の吸血昆虫の機械的伝搬等により動物に感染する、ツェツェバエ非媒介性トリパノソーマ原虫類として、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ亜属の原虫であるＴ．　ｅｖａｎｓｉ（スーラ病起因原虫）、Ｔ．　ｅｑｕｉｐｅｒｄｕｍ（媾疫病起因原虫）等がある。特にスーラ病はアフリカ、中南米、東南アジア、中国、中近東、インド等で流行していることから世界的流行がみられる。近年さらに流行が拡大傾向にあり、日本への侵入を最も警戒すべき動物トリパノソーマ症である。
　これらのトリパノソーマ原虫類に対する既存のヒトの抗トリパノソーマ原虫剤としては、過去半世紀の間、スラミン（１９２３年開発）、ペンタミジン（１９３９年開発）、メラルソプロール（１９５３年開発）等の古典的薬剤、及び、エフロニチン（１９７８年開発）等の化学合成医薬品が用いられてきた。
　しかし、これらの薬剤は古く、その有効性は徐々に低下している他、原虫の種類及び感染のステージによって有効性が異なるものや薬剤耐性原虫株の出現がみられるものがあり問題となっている。スラミンは、ガンビアトリパノソーマ原虫及びローデシアトリパノソーマ原虫の感染初期に有効であるが腎毒性があり問題となっていた。ペンタミジンは、ガンビアトリパノソーマ原虫の感染初期に有効であるがローデシアトリパノソーマ原虫には無効であり、血圧低下や血糖減少の副作用があり問題となっていた。砒素剤のメラルソプロールは血液脳関門を通過することにより、ガンビアトリパノソーマ原虫及びローデシアトリパノソーマ原虫の感染末期（中枢神経症）に有効であるが、中枢神経系への副作用が強く脳症を起こすことが問題となっていた。また、メラルソプロールに対する耐性原虫株の出現も問題となっている。また、エフロニチンは血液脳関門を通過することにより、メラルソプロールが効かない耐性のガンビアトリパノソーマ原虫の感染末期に有効であるが、ローデシアトリパノソーマ原虫には効果が無い。
　また、動物のトリパノソーマ症の治療にはジミナゼン、スラミン、イソメタジウム、変異原性物質のホミジウム等が使用されてきた。これらの薬剤は、長期間大量に使用されてきたために、現在、薬剤耐性原虫が各地で出現している。これらの抗トリパノソーマ原虫剤としての有用性は著しく低下しており、大きな問題となっている。
　アフリカ睡眠病患者を含むトリパノソーマ症に対しては、新規薬剤の開発の遅れから、副作用の強い既存薬剤が治療に用いられているのが現状である。抗トリパノソーマ原虫剤として原虫の種類及び感染のステージを問わず有効な薬剤、ローデシアトリパノソーマ原虫や感染末期（中枢神経症）に特異性のある薬剤、副作用が少ない薬剤、及び／又は、薬剤耐性原虫にも有効と考えられる新規な骨格を持った薬剤の開発が地球規模で望まれている。
　これまでにマラリア及びトリパノソーマ原虫の感染により引き起こされる疾患の治療又は予防を目的とした化合物が報告されているが、未だ有効な化合物は見出されていない。
　１－インダン化合物を基本骨格とする化合物は、これまでにアセチルコリンエステラーゼ阻害剤作用を有することからアルツハイマー型認知症治療薬として利用できることが報告されている（特許文献１及び２参照）。実際に、ドネペジル（一般名、ＣＡＳ登録番号　１２００１４－０６－４）は、アルツハイマー型認知症治療薬として開発されている（特許文献１参照）。これまでに、１－インダン化合物とマラリア原虫感染症又はトリパノソーマ原虫感染症との関係は報告されていない。
米国特許第４，８９５，８４１号 米国特許第５，１００，９０１号
　本発明は、上述の従来技術の問題を解決するために新規の抗マラリア薬及び抗トリパノソーマ薬を提供することを課題とする。マラリア及び／又はトリパノソーマ症は、それぞれマラリア原虫及び／又はトリパノソーマ原虫が宿主内で増殖することによって引き起こされる。よって、本発明は、マラリア原虫及び／又はトリパノソーマ原虫の増殖を阻害する新規の物質を見出すことにより、マラリア及び／又はトリパノソーマ症の発症を抑え又は症状を緩和する、新規の抗マラリア薬及び／又は抗トリパノソーマ薬を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記課題を解決する為に、多数の化合物についてマラリア原虫及びトリパノソーマ原虫の増殖抑制活性を測定し、さらに副作用の指標となる哺乳類細胞に対して細胞毒性を評価し、マラリア原虫及び／又はトリパノソーマ原虫に対する選択毒性が高い物質を選択した。その結果、以下の一般式（Ｉ）で表される化合物がマラリア原虫及びトリパノソーマ原虫の増殖阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
　本発明は、かかる知見に基づいて完成されたものであり、その一態様においては、以下の発明に関する：
（１）　下記一般式（Ｉ）で表される化合物、及び／又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含む、マラリア原虫及び／又はトリパノソーマ原虫の増殖阻害剤
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 ［式中、Ｒ１～Ｒ４は、それぞれ、同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいＣ１～８アルキル基、置換されていてもよいＣ２～８アルケニル基、置換されていてもよいＣ６～１０アリール基、置換されていてもよいＣ１～８アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１～８アルキルチオ基、水酸基、ハロゲン原子、又は、置換されていてもよいアミノ基を表す。
　Ｒ５及びＲ６は、それぞれ、同一又は異なって、水酸基、又は－ＳＯ３Ｎａ基を示すか、あるいは、Ｒ５とＲ６が一緒になって、オキソ基、又は＝Ｎ－Ｒ７基を示す。ここで、Ｒ７は、置換されていてもよいアミノ基、水酸基、又は置換されていてもよいＣ１～８アルコキシ基を表す。］；
（２）　以下のいずれかの構造式で示される化合物、又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するマラリア原虫及び／又はトリパノソーマ原虫の増殖阻害剤；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 （３）　下記一般式（Ｉ）で表される化合物及びその薬理学的に許容される塩；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 ［式中、Ｒ１～Ｒ４は、それぞれ、同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいＣ１～８アルキル基、置換されていてもよいＣ２～８アルケニル基、置換されていてもよいＣ６～１０アリール基、置換されていてもよいＣ１～８アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１～８アルキルチオ基、水酸基、ハロゲン原子、又は、置換されていてもよいアミノ基を表す（ただし、Ｒ１～Ｒ４の全てが水酸基の場合を除く）。
　Ｒ５及びＲ６は、それぞれ、同一又は異なって、水酸基、又は－ＳＯ３Ｎａ基を示すか、あるいは、Ｒ５とＲ６が一緒になって、＝Ｎ－Ｒ７基を示す。ここで、Ｒ７は、置換されていてもよいアミノ基（但し、２，４－ジニトロフェニル基で置換されたアミノ基は除く）、水酸基、又は置換されていてもよいＣ１～８アルコキシ基を表す。］
（４）　以下のいずれかの構造式で示される化合物、又はそれらの薬理学的に許容される塩；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 （５）　（３）又は（４）に記載の化合物を有効成分とする、マラリア原虫及び／又はトリパノソーマ原虫の増殖阻害剤；
（６）　マラリア原虫及び／又はトリパノソーマ原虫による感染症の予防又は治療のための医薬組成物である、（１）、（２）又は（５）に記載のマラリア原虫及び／又はトリパノソーマ原虫の増殖阻害剤；
（７）　（１）、（２）又は（５）に記載のマラリア原虫及び／又はトリパノソーマ原虫の増殖阻害剤の有効量をそれを必要とする対象に投与することを含む、マラリア原虫及び／又はトリパノソーマ原虫による感染症の予防方法又は治療方法；並びに
（８）　マラリア原虫及び／又はトリパノソーマ原虫による感染症の治療又は予防に使用するための（１）、（２）又は（５）に記載のマラリア原虫及び／又はトリパノソーマ原虫の増殖阻害剤に関する。
　本明細書において、「Ｃ１～８アルキル基」とは、直鎖又は分岐状の炭素数が１～８個の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、２，３－ジメチルプロピル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、ペンチル基、及びオクチル基などが挙げられ、好ましくは、Ｃ１～５アルキル基であり、より好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、又は２，３－ジメチルプロピル基である。更に好ましくは、Ｃ１～３アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、及びｉ－プロピル基、であり、最も好ましくは、メチル基又はエチル基である。
　本明細書において、Ｃ１～８アルキル基が「置換されていてもよい」場合、このような置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；水酸基；Ｃ１～８アルコキシ基；アミノ基；オキシカルボニル基；及び、カルボキシ基が挙げられる。
　本明細書において、「アルコキシ基」とは、前記アルキル基と酸素原子を介して結合する基（アルキル基－Ｏ－基）のことであり、該アルキル基部分は直鎖状であっても分岐状であってもよい。Ｃ１～８アルコキシ基とは、該アルキル基部分の炭素原子数が１～８個であることを意味する。アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、１－プロピルオキシ基、２－プロピルオキシ基、２－メチル－１－プロピルオキシ基、２－メチル－２－プロピルオキシ基、２，２－ジメチル－１－プロピルオキシ基、１－ブチルオキシ基、２－ブチルオキシ基、２－メチル－１－ブチルオキシ基、３－メチル－１－ブチルオキシ基、２－メチル－２－ブチルオキシ基、３－メチル－２－ブチルオキシ基、１－ペンチルオキシ基、２－ペンチルオキシ基、３－ペンチルオキシ基、２－メチル－１－ペンチルオキシ基、３－メチル－１－ペンチルオキシ基、２－メチル－２－ペンチルオキシ基、３－メチル－２－ペンチルオキシ基、１－ヘキシルオキシ基、２－ヘキシルオキシ基、３－ヘキシルオキシ基などが挙げられる。Ｃ１～８アルコキシ基として、好ましくはＣ１～５アルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロピルオキシ基、ｉ－プロピルオキシ基、ｎ－ブチルオキシ基、ｓｅｃ－ブチルオキシ基、ｔ－ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、及び２，３－ジメチルプロピルオキシ基であり、更に好ましくは、Ｃ１～３アルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基及びプロピルオキシ基）であり、より更に好ましくは、メトキシ基又はエトキシ基である。
　本明細書において、Ｃ１～８アルコキシ基が「置換されていてもよい」場合、このような置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；水酸基；Ｃ１～８アルコキシ基；アミノ基；オキシカルボニル基；及び、カルボキシ基が挙げられる。
　本明細書において、「アルキルチオ基」とは、前記アルキル基と硫黄原子を介して結合する基（アルキル基－Ｓ－基）のことであり、該アルキル基部分は直鎖状であっても分岐状であってもよい。Ｃ１～８アルキルチオ基とは、該アルキル基部分の炭素原子数が１～８個であることを意味する。Ｃ１～８アルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ－プロピルチオ基、ｉ－プロピルチオ基、ｎ－ブチルチオ基、ｓｅｃ－ブチルチオ基、ｔ－ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、２，３－ジメチルプロピルチオ基、ヘキシルチオ基、シクロヘキシルチオ基、ペンチルチオ基、及びオクチルチオ基などが挙げられ、好ましくは、Ｃ１～５アルキルチオ基であり、より好ましくは、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ－プロピルチオ基、ｉ－プロピルチオ基、ｎ－ブチルチオ基、ｓｅｃ－ブチルチオ基、ｔ－ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、又は２，３－ジメチルプロピルチオ基である。更に好ましくは、Ｃ１～３アルキルチオ基であり、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ－プロピルチオ基、及びｉ－プロピルチオ基、であり、最も好ましくは、メチルチオ基又はエチルチオ基である。
　本明細書において、Ｃ１～８アルキルチオ基が「置換されていてもよい」場合、このような置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；水酸基；Ｃ１～８アルコキシ基；アミノ基；オキシカルボニル基；及び、カルボキシ基が挙げられる。
　本明細書において、Ｃ２～８アルケニル基とは、直鎖又は分岐状の化学式ＣｎＨ２ｎで表される不飽和炭化水素の任意の炭素原子から一個の水素原子を除去した一価の基を意味し、Ｃ２～８アルケニル基とは、炭素原子数が２～８個であることを意味する。Ｃ２～８アルケニル基の好ましい例としては、ビニル基、アリル基、ブテニル基及びオクテニル基が挙げられる。
　本明細書において、Ｃ２～８アルケニル基が「置換されていてもよい」場合、このような置換基としては、フッ素原子、及び塩素原子が挙げられる。
　Ｃ６～１０アリール基とは、芳香族炭化水素の任意の炭素原子から一個の水素原子を除去した一価の基を意味し、Ｃ６～１０アリール基とは、炭素原子数が６～１０個であることを意味する。Ｃ６～１０アリール基の好ましい例としては、フェニル基及びナフチル基が挙げられる。
　本明細書において、Ｃ６～１０アリール基が「置換されていてもよい」場合、このような置換基としては、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、水酸基、アルコキシ基、アミノ基、カルボキシ基が挙げられる。
　本明細書において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子を意味し、好ましくは、フッ素原子、塩素原子、及び臭素原子であり、より好ましくは、フッ素原子、又は塩素原子である。
　「薬理学的に許容される塩」とは、本発明の化合物が、無機又は有機の塩基又は酸と結合して形成した塩であって、医薬として体内に投与することが許容可能な塩のことである。このような塩は、例えば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１－１９（１９７７）等に記載されている。塩としては、例えば、カルボン酸基等の酸性基が存在する場合には、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩；アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ－ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２－アミノ－２－メチル－１－プロパノール、エタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミン、Ｌ－グルカミン等のアミンの塩；又はリジン、δ－ヒドロキシリジン、アルギニンなどの塩基性アミノ酸との塩を形成することができる。塩基性基が存在する場合には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸の塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸塩、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、ケイ皮酸、乳酸、グリコール酸、グルクロン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、サリチル酸等の有機酸との塩；又はアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩などを挙げることができる。なお、一般式（Ｉ）で表わされる化合物の水和物又は溶媒和物及び一般式（Ｉ）で表わされる化合物の薬理学的に許容される塩の水和物又は溶媒和物も本発明の化合物に包含される。また、本明細書において「一般式（Ｉ）で表わされる化合物」とは、それが明らかに適さない場合を除き、明示されていない場合にも、一般式（Ｉ）で表わされる化合物の薬理学的に許容される塩、水和物及び溶媒和物、並びに一般式（Ｉ）で表わされる化合物の薬理学的に許容される塩の水和物又は溶媒和物をも含む。
　本明細書の一般式（Ｉ）で表わされる化合物において、Ｒ１～Ｒ４としては、例えば、以下の基が好ましい：
（ａ１）Ｒ１～Ｒ４が、それぞれ、同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいＣ１～８アルキル基、置換されていてもよいＣ３～８アルケニル基、置換されていてもよいＣ６～１０アリール基、置換されていてもよいＣ１～５アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１～５アルキルチオ基、水酸基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又はアミノ基を示す；
（ａ２）Ｒ１～Ｒ４が、それぞれ、同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいＣ１～５アルキル基、置換されていてもよいＣ３～５アルケニル基、置換されていてもよいフェニル基又はナフチル基、置換されていてもよいＣ１～５アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１～５アルキルチオ基、水酸基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又はアミノ基を示す；
（ａ３）Ｒ１～Ｒ４が、それぞれ、同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいＣ１～３アルキル基、置換されていてもよいＣ１～３アルコキシ基、又は水酸基を示す；
（ａ４）Ｒ１～Ｒ４が、それぞれ、同一又は異なって、水素原子、又は置換されていてもよいＣ１～３アルコキシ基を示す；
（ａ５）Ｒ１及びＲ４が、水素原子であり、Ｒ２及びＲ３が、それぞれ、同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいＣ１～３アルキル基、置換されていてもよいＣ１～３アルコキシ基、又は水酸基を示す；あるいは、
（ａ６）Ｒ１及びＲ４が、水素原子であり、Ｒ２及びＲ３が、それぞれ、同一又は異なって、水素原子、又は置換されていてもよいＣ１～３アルコキシ基を示す。
本明細書の一般式（Ｉ）で表わされる化合物において、Ｒ５及びＲ６としては、例えば、以下の基が好ましい：
（ｂ１）Ｒ５が水酸基を示し、かつＲ６が－ＳＯ３Ｎａ基を示す；
（ｂ２）Ｒ５とＲ６が一緒になって、オキソ基を示す；
（ｂ３）Ｒ５とＲ６が一緒になって、＝Ｎ－Ｒ７基を示す。ここで、Ｒ７は、カルバモイル基、カルバムイミドイル基、若しくはアミノチオキソメチル基で置換されていてもよいアミノ基、水酸基、又はＣ１～８アルコキシ基を表す。
（ｂ４）Ｒ５とＲ６が一緒になって、＝Ｎ－Ｒ７基を示す。ここで、Ｒ７は、カルバモイル基、又はカルバムイミドイル基で置換されていてもよいアミノ基を表す。
　よって、本明細書の一般式（Ｉ）で表わされる化合物としては、例えば、上述の（ａ１）～（ａ６）のいずれか１つと（ｂ１）～（ｂ４）のいずれか１つの組合せが好ましく、例えば、（ａ１）と（ｂ１）、（ａ１）と（ｂ２）、（ａ１）と（ｂ３）、（ａ１）と（ｂ４）、（ａ２）と（ｂ１）、（ａ２）と（ｂ２）、（ａ２）と（ｂ３）、（ａ２）と（ｂ４）、（ａ３）と（ｂ１）、（ａ３）と（ｂ２）、（ａ３）と（ｂ３）、（ａ３）と（ｂ４）、（ａ４）と（ｂ１）、（ａ４）と（ｂ２）、（ａ４）と（ｂ３）、（ａ４）と（ｂ４）、（ａ５）と（ｂ１）、（ａ５）と（ｂ２）、（ａ５）と（ｂ３）、（ａ５）と（ｂ４）、（ａ６）と（ｂ１）、（ａ６）と（ｂ２）、（ａ６）と（ｂ３）、（ａ６）と（ｂ４）の組み合わせが挙げられる。
　本明細書の一般式（Ｉ）で表わされる化合物として、より好ましくは、Ｒ１～Ｒ７が以下で表わされる基である化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　本発明において、好ましくは、以下の構造式で表される化合物、又はその薬理学的に許容される塩である。特に、化合物１、６及び１１は物質として新規であることから、本発明はこれら新規な化合物を包含するものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　また、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、不斉炭素を有することから、光学立体異性体が存在するが、本発明はこのような光学立体異性体の各々及び混合物（例えばラセミ体）も包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 　また、例えば、Ｒ５とＲ６が異なる基を示す場合、以下のような光学立体異性体が存在するが、このような光学立体異性体も本願発明に含まれる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　例えば、Ｒ５がＳＯ３Ｎａ基であり、Ｒ６がＯＨ基である場合、一般式（Ｉ－ｃ）及び（Ｉ－ｅ）で表わされる化合物はＲ体であり、一般式（Ｉ－ｄ）及び（Ｉ－ｆ）で表わされる化合物はＳ体である。
　また、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ５とＲ６が一緒になって＝Ｎ－Ｒ７基を示す場合、シス（一般式（Ｉ－ｇ）及び（Ｉ－ｉ））及びトランス（一般式（Ｉ－ｇ）及び（Ｉ－ｉ））の幾何異性体が存在するが、本発明はこれらの幾何異性体の各々及び混合物（例えば、シス：トランス＝１：１の混合物）を含むものである（シス及びトランスは、それぞれ、シン及びアンチとも表される）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　また、Ｒ５とＲ６が一緒になって、＝Ｎ－Ｒ７基を示し、Ｒ７が、カルバムイミドイル基で置換されているアミノ基を表す場合、当該基に係る幾何異性体が存在するが、本発明はこれらの幾何異性体の各々及び混合物（例えば、シス：トランス＝１：１の混合物）を含むものである。
　例えば、アルツハイマー型認知症治療薬として用いられているドネペジルは、インダノン骨格２位における光学立体異性体の混合物（１：１）である。本発明における前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、このようなインダノン骨格２位における光学立体異性体の混合物であってもよい。
　また、本明細書において、化合物６及び化合物１１で示す１－インダン誘導体も以下の構造式で表される異性体を有することから、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物はこれらの異性体の各々、及び／又はその混合物であってもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、マラリア原虫及び／又はトリパノソーマ原虫に対する強い増殖抑制作用を有することから、マラリア原虫及び／又はトリパノソーマ原虫の増殖阻害剤として使用することができる。なお、本発明において、前記一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、マラリア原虫とトリパノソーマ原虫との両方の増殖を阻害することを必須の要件とするものではなく、マラリア原虫のみ、又はトリパノソーマ原虫のみの増殖を阻害する物質であってもよい。好ましくは、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表わされる化合物であって、マラリア原虫及びトリパノソーマ原虫の両方の増殖を阻害する化合物である。よって、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表わされる化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、マラリア原虫及び／又はトリパノソーマ原虫の増殖阻害剤を包含する。より好ましくは、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表わされる化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、マラリア原虫及び／又はトリパノソーマ原虫による感染症の予防又は治療のための医薬組成物に関する。ここで、「マラリア原虫及び／又はトリパノソーマ原虫による感染症」とは、マラリア原虫及び／又はトリパノソーマ原虫の感染に由来する疾患を意味する。また、本発明の医薬組成物は、上記一般式（Ｉ）で表わされる化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、マラリア原虫による感染症の予防又は治療のための医薬組成物、あるいは、上記一般式（Ｉ）で表わされる化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、トリパノソーマ原虫による感染症の予防又は治療のための医薬組成物であってもよい。また、本発明は別の態様において、マラリア原虫及びトリパノソーマ原虫による感染症の予防又は治療のために使用する上記一般式（Ｉ）で表わされる化合物又はその薬理学的に許容される塩に関する。
　本明細書において、「マラリア原虫」とは、アピコンプレクサ門胞子虫綱コクシジウム目に属する原虫である。マラリア原虫類は、好ましくはヒト感染性マラリア原虫であり、熱帯熱マラリア原虫（Ｐ．　ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、三日熱マラリア原虫（Ｐ．　ｖｉｖａｘ）、四日熱マラリア原虫（Ｐ．　ｍａｌａｒｉａｅ）、卵形マラリア原虫（Ｐ．　ｏｖａｌｅ）及びサルマラリア原虫（Ｐ．　ｋｎｏｗｌｅｓｉ）を含む。
　本明細書において「トリパノソーマ原虫」とは、ガンビアトリパノソーマ原虫、ローデシアトリパノソーマ原虫及びトリパノソーマ原虫の亜属のトリパノソーマ・クルージ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ　ｃｒｕｚｉ）、トリパノソーマ・ブルセイ（Ｔ．　ｂｒｕｃｅｉ）、トリパノソーマ・コンゴレンス（Ｔ．　ｃｏｎｇｏｌｅｎｓｅ）、トリパノソーマ・バイバックス（Ｔ．　ｖｉｖａｘ）、トリパノソーマ・エバンシ（Ｔ．　ｅｖａｎｓｉ）、トリパノソーマ・タイレリ（Ｔ．　ｔｈｅｉｌｅｒｉ）トリパノソーマ・エキパーダム（Ｔ．　ｅｑｕｉｐｅｒｄｕｍ）を含む。
　また、トリパノソーマ原虫の感染に由来する疾患としては、一般にトリパノソーマ症として知られる疾患が含まれ、例えば、ナガナ病、アフリカトリパノソーマ症等が含まれる。
　本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩は、マラリア原虫及び／又はトリパノソーマ原虫の増殖を強く阻害することができることから、新規な抗マラリア薬及び抗トリパノソーマ薬として利用することができる。
　以下に本発明を実施する方法について具体的に説明する。本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は市販のドネペジル（関連化合物のＣＡＳ登録番号１２００１１－７０－３、１２００１４－０６－４および８８４７４０－０９－４）等の１－インダノン誘導体より適宜誘導することにより得ることができる。本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物はカルボニル基に対する一般的な化学反応を利用することにより合成することができる。例えば、前記一般式（Ｉ）で表される化合物は以下の反応式で示されるようにそれぞれ対応する前駆体に亜硫酸水素ナトリウム水溶液、又はＲ７－ＮＨ２で表されるヒドラジン類、ヒドロキシルアミン類又はアルコキシルアミン類を適切な条件でカルボニル基に対する一般的な化学反応を利用することにより得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　ドネペジルはインダノン骨格２位における光学立体異性体の混合物（１：１）であることから、ドネペジルを出発物質として調製した前記一般式（Ｉ）で表される化合物はインダノン骨格２位における光学立体異性体の混合物である。目的とする光学立体異性体は、適切な塩と再結晶する分別再結晶（塩分割）やカラムクロマトグラフィー等を用いることにより、単離、精製することができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、マラリア原虫及び／又はトリパノソーマ原虫に対する強い増殖抑制作用を有することから、マラリア原虫類及び／又はトリパノソーマ原虫類の感染に起因する疾患の治療方法又は予防方法に用いることができる。よって、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表わされる化合物の有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む、マラリア原虫類及び／又はトリパノソーマ原虫類の感染に起因する疾患の治療方法又は予防方法を含む。
　本発明の医薬組成物は、通常の薬学的に許容される担体を用いて、常法により製剤化することができる。経口用固形製剤を調製する場合は、主薬に賦形剤、更に必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を加えた後、常法により溶剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等とする。注射剤を調製する場合には、主薬に必要によりｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤等を添加し、常法により皮下又は静脈内用注射剤とすることができる。
　本発明のマラリア原虫類及びトリパノソーマ原虫類の感染治療剤及び予防剤は、経口投与形態、又は注射剤、点滴剤等の非経口投与形態で用いることができる。本化合物を哺乳動物等に投与する場合、錠剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤等として経口投与してもよいし、又は、注射剤、点滴剤として非経口的に投与してもよい。投与量は症状の程度、年齢、体重、性別、投与ルート、投与形態、薬剤への反応性、疾患の種類等により適宜設定することができ、例えば、通常成人１日当たり５０～５００ｍｇを１日１～数回に分けて投与する。
　以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。なお、本願全体を通して引用される全文献は参照によりそのまま本願に組み込まれる。
（実施例１）化合物６の合成
　エタノール１ｍｌにドネペジル塩酸塩１水和物５０ｍｇ（Ｓｉｇｍａ社製、米国）、アミノグアニジン炭酸塩１６．３ｍｇ、次いでエタノール性１Ｍ塩酸０．１２ｍｌを室温で撹拌しながら加え、さらにエタノール性１Ｍ塩酸を数滴加えてｐＨ２．０に調節した。この溶液を４時間、８０℃で加熱攪拌した。薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：アンモニア水飽和酢酸エチル－エタノール＝１：１）でドネペジルの消失を確認した後、反応液を濃縮乾固、冷イソプロパノール１ｍｌにて洗浄、減圧乾固して３５３ｍｇ（収率７５％）の化合物６を得た。
　原料であるドネペジル（関連化合物のＣＡＳ登録番号１２００１１－７０－３、１２００１４－０６－４および８８４７４０－０９－４）はインダノン骨格２位における光学立体異性体の混合物（１：１）であることから、本実施例においてドネペジルより誘導した化合物６は下記の構造式に表されるようにインダノン骨格２位における光学立体異性体及びヒドラゾンに係る幾何異性体を含んでいる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　化合物６の物理化学的性質は以下の通りであった。
　ｍｐ　１９３．７－１９４．２　℃　（分解）；
　ＩＲ　ν　（ＫＢｒ，　ｃｍ－１）：　３４０４，　２９３１，　２７３１，　１６７０，　１６０８，　１５００，　１４５４，　１３２９，　１２７１，　１２１７；　ＵＶ－ｖｉｓ　（ＭｅＯＨ）：　λ　（ｎｍ）　（ｌｏｇεＬ　ｍｏｌ－１ｃｍ－１）：　２３１　（ｓｈ，　４．２９），　２７４．５　（４．３０），　２８３．５　（４．３０），　３２０　（４．３８），　３３１．５　（４．３５）；
　１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＭｅＯＨ－ｄ４）δ　（ｐｐｍ）　１．２５　（１Ｈ，　ｍ），　１．３８　（１Ｈ，　ｍ），　１．７２　（２Ｈ，　ｍ），　１．７３　（１Ｈ，　ｍ），　１．８３　（２Ｈ，　ｍ），　２．１１　（１Ｈ，　ｍ），　２．８４　（１Ｈ，　ｄ），　３．０１　（１Ｈ，　ｄｄ），　３．２２　（１Ｈ，　ｄｄ），　３．４５　（４Ｈ，　ｍ），　３．８６　（３Ｈ，　ｓ），　３．８９　（３Ｈ，　ｓ），　４．２９　（２Ｈ，　ｓ），　６．９０　（１Ｈ，　ｓ），　７．４０　（１Ｈ，　ｓ），　７．４８－７．５６　（５Ｈ）；
　１３Ｃ　ＮＭＲ　（１００　ＭＨｚ，　ＭｅＯＨ－ｄ４）δ（ｐｐｍ）　２５．２，　３０．０，　３１．３，　３３．１，　３５．７，　３７．８，　３９．０，　５３．６，　５６．５，　６１．８，　１０５．４，　１０８，７，　１２９．９，　１３０．３，　１３１．２，　１３２．４，　１４２．５，　１５０．９，　１５４．６，　１５７．８，　１６６．５　；　
　ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ：　ｍ／ｚ：　［Ｍ＋Ｈ］＋；　ｆｏｕｎｄ　４３６．２７１１　（Ｃ２５Ｈ３４Ｎ５Ｏ２，　ｃａｌｃｄ．　４３６．２７１３）　
（実施例２）化合物１の合成
　５７６ｍｇの亜硫酸水素ナトリウムを溶解した水溶液１ｍｌをドネペジル塩酸塩１水和物２００ｍｇが溶解したメタノール１ｍｌに室温で滴下した。わずかに紫色に変色した溶液を室温で終夜攪拌し、生じた無色結晶様固体をろ過後、冷イソプロパノール０．５ｍｌで洗浄した後、減圧乾燥して１３０ｍｇ（収率６０％）の化合物１を得た。
　化合物１の物理化学的性質は以下の通りであった。
　ｍｐ　２４２．１－２４５．５　　℃（分解），
　ＩＲ　ν（ＫＢｒ，　ｃｍ－１）：　３４６５，　３４２３，　１６８９，　１６３９，　１６１６，　１５０６，　１４５６；
　ＵＶ－ｖｉｓ　（ＭｅＯＨ）：　λ　（ｎｍ）　（ｌｏｇεＬ　ｍｏｌ－１ｃｍ－１）：　２３１．５　（ｓｈ，　３．９３），　２７０．５　（３．９０），　３１７．０　（３．９０）；
　１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　Ｄ２Ｏ）　δ（ｐｐｍ）　１．２９　（１Ｈ，　ｍ），　１．３９　（１Ｈ，　ｍ），　１．４６　（１Ｈ，　ｍ），　１．６５　（１Ｈ，　ｄｄｄ），　１．７２　（１Ｈ，　ｍ），　１．８７　（１Ｈ，　ｄ），　２．００　（１Ｈ，　ｄ），　２．５６　（２Ｈ，　ｍ），　２．９４　（２Ｈ，　ｄｄ），　３．１０　（１Ｈ，　ｄｄ），　３．５１　（２Ｈ，　ｄｄ），　３．７８　（３Ｈ，　ｓ），　３．８４　（３Ｈ，　ｓ），　４．２８　（２Ｈ，　ｓ），　６．９２　（２Ｈ，　ｓ），　７．４８－７．５０　（５Ｈ）；
　１３Ｃ　ＮＭＲ　（１００　ＭＨｚ，　Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）　２８．３，　２９．６，　３１．４，　３３．０，　４５．０，　５２．３，　５５．４，　５５．９，　６０．５，　１０３．７，　１０７．８，　１２７．６，　１２８，７，　１２９．１，　１３０．０，　１３１．１，　１３７．８，　１４８．４，　１５５．６；
　ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ：　ｍ／ｚ：　［Ｍ－ＳＯ３Ｎａ］－；　ｆｏｕｎｄ　３８０．２２１６　（Ｃ２４Ｈ３０ＮＯ３，　ｃａｌｃｄ．　３８０．２２２６）
（実施例３）化合物１１の合成
　室温で撹拌しながらメタノール１ｍｌに２００ｍｇのドネペジル塩酸塩１水和物及び５３．５ｍｇのセミカルバジッド塩酸塩を懸濁し一昼夜攪拌後、徐々に黄色に変色した溶液を濃縮乾固した。残渣を氷冷イソプロパノール５ｍｌで攪拌・洗浄して１９８ｍｇ（収率８５％）の化合物１１を得た。
　原料であるドネペジル（関連化合物のＣＡＳ登録番号１２００１１－７０－３、１２００１４－０６－４および８８４７４０－０７－４）はインダノン骨格２位における光学立体異性体の混合物（１：１）であることから、本実施例においてドネペジルより誘導した化合物１１は下記の構造式に表されるようにインダノン骨格２位における光学立体異性体及びヒドラゾンに係る幾何異性体を含んでいる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　化合物１１の物理化学的性質は以下の通りであった。
　ｍｐ　２０９．３－２１２．５　℃　（分解），
　ＩＲ　ν　（ＫＢｒ，　ｃｍ－１）：　３４１９，　２９３７，　１６８５，　１６００，　１５７７，　１５００，　１４７１，　１４５８，　１３２３，　１２７１；　
　ＵＶ－ｖｉｓ　（ＭｅＯＨ）：　λ　（ｎｍ）　（ｌｏｇε／Ｌ　ｍｏｌ－１ｃｍ－１）：　２３１．５　（ｓｈ，　４．２１），　２７０．５　（４．１４），　３１８　（４．１６），　３２８　（４．１６）；
　１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＭｅＯＨ－ｄ４）δ　（ｐｐｍ）　１．４２　（２Ｈ，　ｍ），　１．５３　（２Ｈ，　ｍ），　１．８０　（１Ｈ，　ｍ），　１．９０　（２Ｈ，　ｍ），　２．０５　（２Ｈ，　ｍ），　２．７４　（１Ｈ，　ｄ），　３．０５　（２Ｈ，　ｄｄ），　３．４９　（２Ｈ，　ｍ），　３．５４　（３Ｈ，　ｓ），　３．９４　（３Ｈ，　ｓ），　４．３２　（２Ｈ，　ｓ），　７．０７　（１Ｈ，　ｓ），　７．１４　（１Ｈ，　ｓ），　７．４８－７．５６　（５Ｈ）；
　１３Ｃ　ＮＭＲ　（１００　ＭＨｚ，　ＭｅＯＨ－ｄ４）δ　（ｐｐｍ）　３０．２，　３１．１，　３３．１，　３３．９，　３８．９，　５３．７，　５６．５，　５６．７，　６１．８，　１０５．２，　１０９．０，　１２９．７，　１３０．４，　１３０．４，　１３１．３，　１３２．４，　１５１．２，　１５１．４，　１５７．８；
　ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ：　ｍ／ｚ：　［Ｍ＋Ｈ］＋；　ｆｏｕｎｄ　４５９．２４１４４　（Ｃ２５Ｈ３２Ｎ４Ｏ３Ｎａ，　ｃａｌｃｄ．　４５９．２３７２１）
（実施例４）化合物６及び１１の部分構造体の合成
　本発明者らは、化合物２５（ドネペジル）、化合物１，６、及び１１がマラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ　ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）及びトリパノソーマ原虫（ナガナ病の起因原虫Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ　ｂｒｕｃｅｉ　ｂｒｕｃｅｉ）に有効であることを初めて見出したことから、その作用発現に必須なファーマコフォアを見出すべく、化合物１，６、及び１１の部分構造体の調製を行った。化合物１，６、及び１１の部分構造体の候補としては、下記の一般式（ＩＩ）で表される１－インダン骨格、一般式（ＩＩＩ）で表されるＮ－ベンジルピペリジン－４－カルボキサルデヒド骨格、及び、一般式（ＩＶ）で表されるＮ－デベンジルドネペジル骨格を想定し、それぞれについてＸが酸素原子である化合物を原料として、種々の塩基性官能基を導入して部分構造体１～６を調製し、その抗マラリア活性評価を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　部分構造体１（５，６－ジメトキシインダノン（一般式（ＩＩ）においてＸが酸素原子である化合物））を酢酸水中でアミノグアニジンと加熱処理（８０℃、３時間）して部分構造体２（グアニジルイミノ体（一般式（ＩＩ）においてＸが＝Ｎ－ＮＨ－Ｃ（－ＮＨ２）＝ＮＨである化合物））を得た。部分構造体２は、公知の関連化合物の調製方法に従って調製した（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　ｎｅｗ　ｐｉｐｅｒｉｄｙｌ　ｉｎｄａｎｏｎｅ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ　ａｓ　ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ　ａｇｅｎｔｓ　Ｂｙ　Ｓｉｄｄｉｑｕｉ，　Ｎａｄｅｅｍ；　Ｆａｉｚ　Ａｒｓｈａｄ，　Ｍ．；　Ｋｈａｎ，　Ｓｕｒｏｏｒ　Ａ．；　Ａｈｓａｎ，　Ｗａｑｕａｒ；　Ａｌｉ，　Ｒｕｈｉ；　Ｓｈａｍｓｈｅｒ　Ａｌａｍ，　Ｍ．；　Ａｈｍｅｄ，　Ｓｈａｒｉｑｕｅ：　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　（２０１２），　２１（６），　７２６－７３３．）。
　部分構造体３（Ｎ－ベンジルピペリジン－４－カルボキサルデヒド（一般式（ＩＩＩ）においてＸが酸素原子である化合物））を同様に酢酸水中でアミノグアニジンと加熱処理（８０℃、３時間）して、部分構造体４（グアニジルイミノ体（一般式（ＩＩＩ）においてＸが＝Ｎ－ＮＨ－Ｃ（－ＮＨ２）＝ＮＨである化合物））を得た（収率８５％）。
　ドネペジルからの部分構造体５（Ｎ－デベンジルドネペジル（一般式（ＩＶ）において、Ｘが酸素原子である化合物））の調製は、ＴＥＴＲＡＨＥＤＲＯＮ　ＬＥＴＴＥＲＳ　２８（５），　５１５－６１６　（１９８７）に従って、１０％－Ｐｄ－Ｃ、蟻酸アンモニウムによる接触水素添加反応にてドネペジルを脱ベンジル化して得た。さらに部分構造体５（Ｎ－デベンジルドネペジル（一般式（ＩＶ）において、Ｘが酸素原子である化合物））を酢酸水中でアミノグアニジンと加熱処理（８０℃、３時間）して部分構造体６（グアニジルイミノ体（一般式（ＩＶ）において、Ｘが＝Ｎ－ＮＨ－Ｃ（－ＮＨ２）＝ＮＨである化合物））を得た（収率９０％）。
　部分構造体４の物理化学的性質は以下の通りであった。
　ＩＲ　ν（ＫＢｒ，　ｃｍ－１）：　３４１０，　２３６０，　１６７８，　１６３１，　１５７０，　１４９５，　１４１２，　１３４０；　
　ＵＶ－ｖｉｓ　（ＭｅＯＨ）：　λ　（ｎｍ）　（ｌｏｇε／Ｌ　ｍｏｌ－１ｃｍ－１）：　２０８．０　（４．１０），　２２６．０　（４．００）；　
　１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＭｅＯＨ－ｄ４）δ　（ｐｐｍ）　１．７２　（２Ｈ，　ｍ），　１．９４　（２Ｈ，　ｍ），　２．４６　（１Ｈ，　ｍ），　２．４７　（２Ｈ，　ｍ），　３．１２　（２Ｈ，　ｍ），　３．８４　（２Ｈ，　ｓ），　７．３３－７．４２　（５Ｈ），　７．４３　（１Ｈ，　ｄ）　；　
　１３Ｃ　ＮＭＲ　（１００　ＭＨｚ，　ＭｅＯＨ－ｄ４）δ（ｐｐｍ）　２３．７，　２８．５，　３８．８，　５３．１，　６３．０，　１２９．４，　１２９．７，　１３１．５，　１３５．２，　１５４．３，　１５７．４，　１７９．９；　
　ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ：　ｍ／ｚ：　［Ｍ＋Ｈ］＋；　ｆｏｕｎｄ　２６０．１８７５２　（Ｃ１４Ｈ２２Ｎ５，　ｃａｌｃｄ．　２６０．１８７５２）
　部分構造体６の物理化学的性質は以下の通りであった。
　ｍｐ　２１３．３－２１５．２　℃，　
　ＩＲ　ν（ＫＢｒ，　ｃｍ－１）：　３４２３，　２９２７，　２８５４，　１７４５，　１６７２，　１６１８，　１５９７，　１５０４，　１４５６；　
　ＵＶ－ｖｉｓ　（ＭｅＯＨ）：　λ　（ｎｍ）　（ｌｏｇε／Ｌ　ｍｏｌ－１ｃｍ－１）：　２４９．０　（４．０７），　２７８．５　（３．９９），　２９４．５　（４．００），　３２０．０　（４．０９），　３３１．５　（４．０５）；　
　１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＭｅＯＨ－ｄ４）δ　（ｐｐｍ）　１．３２　（１Ｈ，　ｍ），　１．５０　（１Ｈ，　ｍ），　１．６８　（１Ｈ，　ｍ），　１．７７　（１Ｈ，　ｍ），　１．８８　（２Ｈ，ｍ），　２．０９　（１Ｈ，　ｄ），　２．８５　（１Ｈ，　ｄ），　２．９９　（２Ｈ，　ｍ），　３．２０　（１Ｈ，　ｄｄ），　３．３５　（１Ｈ，　ｍ），　３，４２　（１Ｈ，　ｍ），　３．５０　（１Ｈ，　ｍ），　３．８６　（６Ｈ，　ｓ），　６．９１　（１Ｈ，　ｓ），　７．４０　（１Ｈ，　ｓ）　；　
　１３Ｃ　ＮＭＲ　（１００　ＭＨｚ，　ＭｅＯＨ－ｄ４）δ　（ｐｐｍ）　２９．４，　３０．７，　３３．３，　３５．８，　３８．２，　３９．０，　４５．２，　５６．５，　５６．６，　１０５．４，　１０８．７，　１２９．８，　１４２．５，　１５０．８，　１５４．５，　１５７．８，　１６６．７　；　
　ＨＲ－ＥＳＩ－ＭＳ：　ｍ／ｚ：　［Ｍ＋Ｈ］＋；　ｆｏｕｎｄ　３４６．２２４２４　（Ｃ１８Ｈ２８Ｎ５Ｏ２，　ｃａｌｃｄ．　３４６．２２４３０）
（実施例５）１－インダン誘導体及び部分構造体のｉｎ　ｖｉｔｒｏにおけるマラリア原虫増殖阻害活性
　東京大学大学院医学系研究科の北潔教授より分与された、熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ　ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）の薬剤耐性株であるＫ１株及び薬剤感受性株であるＦＣＲ３株を用いて、これらのマラリア原虫に対するｉｎ　ｖｉｔｒｏでの化合物１，６、１１、及び２５、並びに、部分構造体１～６の抗マラリア活性を、乙黒らの方法［Ｏｔｏｇｕｒｏ，　Ｋ．，　Ｋｏｈａｎａ，　Ａ．，　Ｍａｎａｂｅ，　Ｃ．，　Ｉｓｈｉｙａｍａ，　Ａ．，　Ｕｉ，　Ｈ．，　Ｓｈｉｏｍｉ，　Ｋ．，　Ｙａｍａｄａ，　Ｈ．　ａｎｄ　Ｏｍｕｒａ，　Ｓ．：　Ｐｏｔｅｎｔ　ａｎｔｉｍａｌａｒｉａｌ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ　ｐｏｌｙｅｔｈｅｒ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ，　Ｘ－２０６．　Ｊ．　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，　５４：　６５８－６６３，　（２００１）］　に従って測定した。
　試験原虫としてはＴｒａｇｅｒとＪｅｎｓｅｎの方法［Ｔｒａｇｅｒ，　Ｗ　ａｎｄ　Ｊｅｎｓｅｎ，　Ｊ．：　Ｈｕｍａｎ　ｍａｌａｒｉａ　ｐａｒａｓｉｔｅｓ　ｉｎ　ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ　ｃｕｌｔｕｒｅ，　Ｓｃｉｅｎｃｅ，　１９３：　６７３－６７７，　（１９７６）］を若干改変し、維持、継代を行ったものを用いた。すなわち、培養シャーレ内で、１０％ヒト血漿を添加したＲＰＭＩ１６４０培地と新鮮なヒト赤血球を用いて継代した原虫感染赤血球を希釈し（ヘマトクリット値：２～５％、原虫感染赤血球率：０．２５～１％）、３７℃にて３％Ｏ２－４％ＣＯ２－９３％Ｎ２の混合ガス下で培養を行い、２～３日毎に培地交換と新鮮な赤血球を添加して連続培養を行った。
　薬剤感受性試験は、Ｄｅｓｊａｒｄｉｎｓらの方法［Ｄｅｓｊａｒｄｉｎｓ，　Ｒ．　Ｅ．，　Ｃａｎｆｉｅｌｄ，　Ｃ．　Ｊ．，　Ｈａｙｎｅｓ，　Ｄ．　Ｅ．　ａｎｄ　Ｃｈｕｌａｙ，　Ｊ．　Ｄ．：　Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ　ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ　ｏｆ　ａｎｔｉｍａｌａｒｉａｌ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ｂｙ　ａ　ｓｅｍｉａｕｔｏｍａｔｅｄ　ｍｉｃｒｏｄｉｌｕｔｉｏｎ　ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ．　Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．　Ａｇｅｎｔｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，　１６：　７１０－７１８　（１９７９）］を改変して行った。被験化合物としては上述の方法で調製した化合物６，１及び１１、部分構造体１～６、並びに、培養熱帯熱マラリア原虫に対する既知の抗マラリア剤であるクロロキン（Ｓｉｇｍａ社製、米国）を用いた。具体的には、９６穴プレートの各ウェルに前培養した原虫浮遊液（ヘマトクリット値：２％、原虫感染赤血球率：０．５又は１％）１９０μｌと最終濃度１００～０．０００１μｇ／ｍＬとなるような濃度で段階希釈した被験化合物の溶液（５０％　エタノール溶液）１０μｌを添加し、混和後、前述の混合ガス下で７２時間培養を行った。
　原虫増殖の測定はＭａｋｌｅｒらの方法［Ｍａｋｌｅｒ，　Ｍ．　Ｔ．，　Ｒｉｓｅ，　Ｊ．　Ｍ．，　Ｗｉｌｌｉａｍｓ，　Ｊ．　Ａ．，　Ｂａｎｃｒｏｆｔ，　Ｊ．　Ｅ．，　Ｐｉｐｅｒ，　Ｒ．　Ｃ．，　Ｇｉｂｂｉｎｓ，　Ｂ．　Ｌ．　ａｎｄ　Ｈｉｎｒｉｃｈｓ，　Ｄ．　Ｊ．：　Ｐａｒａｓｉｔｅ　ｌａｃｔａｔｅ　ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ　ａｓ　ａｎ　ａｓｓａｙ　ｆｏｒ　Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ　ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ　ｄｒｕｇ　ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ，　Ａｍ．　Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｈｙｇ．，　４８：　７３９－７４１　（１９９３）］を改変し、Ｍａｌｓｔａｔ試薬（Ｆｌｏｗ社製、米国）にて原虫の乳酸脱水素酵素（ｐ－ＬＤＨ）を比色定量する方法を用いた。
　すなわち、培養７２時間後に９６穴プレートを直接－２０℃下で１８時間凍結後、３７℃下で融解することにより、原虫感染赤血球を溶血させ、かつ原虫を破壊させ粗酵素液を調製した。新たな９６穴プレートの各ウェルにＭａｌｓｔａｔ試薬１００μｌと粗酵素液２０μｌを添加、混和し、１５分間室温にて反応後、ニトロブルーテトラゾリウム（ｎｉｔｒｏｂｌｕｅ　ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ）２　ｍｇ／ｍｌ：フェナジンエトサルフェート（ｐｈｅｎａｚｉｎｅ　ｅｔｈｏｓｕｌｆａｔｅ）０．１　ｍｇ／ｍｌ＝１：１溶液２０μｌを各ウェルに添加し、遮光条件下、室温にて２時間反応させた。
　反応により生じたブルーフォルマザン（ｂｌｕｅ　ｆｏｒｍａｚａｎ）生成物をマイクロプレートリーダー（Ｌａｂｏｓｙｓｔｅｍｓ社製、フィンランド国）を用いて、測定波長６５５　ｎｍでの吸光度を測定することにより、原虫の増殖の有無を比色定量した。化合物の５０％原虫増殖阻止濃度（ＩＣ５０値）は化合物濃度作用曲線より求めた。化合物１，６，１１及び２５、並びに部分構造体１～６と既知の抗マラリア剤クロロキンの培養熱帯熱マラリア原虫に対する抗マラリア活性は以下の表２に示す通りであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　化合物６，１１及び２５は熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ　ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）の薬剤耐性のＫ１株に対して１－８．７９　μｇ／ｍｌで有効であり、既存の抗マラリア剤クロロキンの１／５～１／４８倍の抗マラリア活性を示した。さらに、化合物１１は薬剤感受性のＦＣＲ３株に対しても１　μｇ／ｍｌのオーダーで有効であった。よって、本実験結果からドネペジルを含む１－インダン誘導体が抗マラリア活性を示すことを初めて見出した。また、部分構造体１～５はいずれも抗マラリア活性を示さず、部分構造体６も弱い抗マラリア活性しか示さなかったことから、本発明の１－インダン誘導体が抗マラリア活性を発現するにはＮ－ベンジル基を含むドネペジルの全体構造が必要であることが示唆された。
　化合物２５及び１１は、薬剤耐性のＫ１株と薬剤感受性のＦＣＲ３株に対して同程度の活性があることから薬剤耐性マラリア原虫におけるクロロキンの作用メカニズムと異なる作用メカニズムで抗マラリア活性をＫ１株及びＦＣＲ３株の両株に作用していることを示すものである。一方、化合物６は薬剤感受性のＦＣＲ３株に対して薬剤耐性のＫ１株の約８倍の抗マラリア活性があることから薬剤耐性マラリア原虫におけるクロロキン耐性メカニズムと同様のメカニズムで耐性化が起っていると推定される。
（実施例６）１－インダン誘導体及び部分構造体のｉｎ　ｖｉｔｒｏにおけるトリパノソーマ原虫増殖阻害活性
　本発明の化合物１，６，１１及び２５、並びに部分構造体１～６のｉｎ　ｖｉｔｒｏでのトリパノソーマ原虫の増殖を阻害する活性を以下の通り調べた。
　試験原虫として、トリパノソーマ原虫のナガナ病の起因原虫Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ　ｂｒｕｃｅｉ　ｂｒｕｃｅｉ　ＧＵＴａｔ　３．１株（名古屋市立大学医学部藪義貞講師より分与可能）を用いた。原虫の維持継代は藪らの方法［Ｙａｂｕ　Ｙ，　Ｋｏｉｄｅ　Ｔ，　Ｏｈｏｔａ　Ｎ，　Ｎｏｓｅ　Ｍ，　Ｏｇｉｈａｒａ　Ｙ．　Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ　ｇｒｏｗｔｈ　ｏｆ　ｂｌｏｏｄｓｔｒｅａｍ　ｆｏｒｍｓ　ｏｆ　Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ　ｂｒｕｃｅｉ　ｂｒｕｃｅｉ　ｉｎ　ａｘｅｎｉｃ　ｃｕｌｔｕｒｅ　ｓｙｓｔｅｍ　ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　ａ　ｌｏｗ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｓｅｒｕｍ．　Ｓｏｕｔｈｅａｓｔ　Ａｓｉａｎ　Ｊ．　Ｔｒｏｐ．　Ｍｅｄ．　Ｐｕｂｌｉｃ　Ｈｅａｌｔｈ，２９：５９１－５９５（１９９８）］を若干改変して行った。すなわち、２４　ｗｅｌｌ　ｐｌａｔｅの各ｗｅｌｌ内で、１０％非動化牛胎児血清（ＦＢＳ）、抗生物質及び種々の補給剤添加イスコフ改変ダルベッコ（ＩＭＤＭ）培地を用い、３７℃、５％ＣＯ２－９５％　ａｉｒ下で培養を行い、１～３日毎に培地交換して連続培養を行った。
　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏでの本化合物の抗トリパノソーマ原虫活性の測定は、乙黒らの方法［Ｏｔｏｇｕｒｏ　Ｋ，Ｉｓｈｉｙａｍａ　Ａ，　Ｎａｍａｔａｍｅ　Ｍ，　Ｎｉｓｈｉｈａｒａ　Ａ，　Ｆｕｒｕｓａｗａ　Ｔ，　Ｍａｓｕｍａ　Ｒ，　Ｔａｋａｈａｓｈｉ　Ｙ，　Ｓｈｉｏｍｉ　Ｋ，　Ｙａｍａｄａ　Ｈ，　Ｏｍｕｒａ　Ｓ．　Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　ａｎｄ　Ｐｏｔｅｎｔ　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ａｎｔｉｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａｌ　ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ　ｏｆ　ｔｅｎ　ｍｉｃｒｏｂｉａｌ　ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ．　Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，　６１：３７２－３７８（２００８）］　に従って行った。すなわち、９６穴プレートの各ウェルに前培養された原虫浮遊液　（原虫数２．０－２．５×１０４個／ｍＬに調整）　９５μＬ　と化合物溶液　（５０％エタノール水溶液）５μＬを添加し、混和後、３７℃、５％ＣＯ２－９５％ａｉｒ下で７２時間培養を行った。
　培養終了後、原虫増殖の測定は９６穴プレートの各ウェルにＡｌａｍａｒ　Ｂｌｕｅ試薬（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社製、米国）１０μＬを添加、混和し、３７℃にて５％ＣＯ２－９５％ａｉｒ下で３－６時間培養後、原虫の酸化還元電位を蛍光マイクロプレートリーダー（Ｂｉｏ－Ｔｅｋ社製、米国）にて励起波長５２８／２０ｎｍ、蛍光波長５９０／３５ｎｍでの蛍光強度を測定することにより、原虫の増殖の有無を比色定量した。本化合物の５０％原虫増殖阻止濃度（ＩＣ５０値）は蛍光マイクロプレートリーダー付属ソフトウェアのＫＣ－４（Ｂｉｏ－Ｔｅｋ社製、米国）の化合物濃度作用曲線より求めた。
　比較対象として培養トリパノソーマ原虫に対する効果を測定した既知の抗トリパノソーマ原虫剤として、スラミン及びエフロニチン［（Ｐｒｏｆ．　Ｒ．　Ｂｒｕｎ，　Ｓｗｉｓｓ　Ｔｒｏｐｉｃａｌ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，　Ｂａｓｅｌ，　スイス国）より分与］を用いた。
　ドネペジル及び本発明の化合物６，１及び１１、並びに、部分構造体１～６と既知の抗トリパノソーマ原虫剤の培養トリパノソーマ原虫に対する抗トリパノソーマ原虫活性は以下の表３に示す通りであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　化合物２５、６、１及び１１のＴ．ｂ．ｂ．　ＧＵＴａｔ３．１株に対する抗トリパノソーマ原虫活性（ＩＣ５０値）は各々４．５１，　０．６９，５．２８及び０．１６　μｇ／ｍＬであり、化合物１１が最も優れた抗トリパノソーマ原虫活性を示した。その活性は既存の抗トリパノソーマ原虫剤と比較すると、スラミン及びエフロルニチンの１０～１４倍強い抗トリパノソーマ原虫活性であった。ドネペジルを含む１－インダン誘導体が抗トリパノソーマ活性を示すことは初めての知見である。また部分構造体５及び６が抗トリパノソーマ活性を示さないこと、及び部分構造体３が抗トリパノソーマ活性を示すことから、Ｎ－ベンジル基が活性発現に重要であることが示唆された。
（実施例７）１－インダン誘導体及び部分構造体の細胞毒性試験
　本発明の１－インダン誘導体１，６及び１１、並びに、部分構造体１～６の細胞毒性試験を、乙黒らの方法［Ｏｔｏｇｕｒｏ　Ｋ，　Ｋｏｈａｎａ　Ａ，　Ｍａｎａｂｅ　Ｃ，　Ｉｓｈｉｙａｍａ　Ａ，　Ｕｉ　Ｈ，　Ｓｈｉｏｍｉ　Ｋ，　Ｙａｍａｄａ　Ｈ，　Ｏｍｕｒａ　Ｓ．　Ｐｏｔｅｎｔ　ａｎｔｉｍａｌａｒｉａｌ　ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ　ｏｆ　ｐｏｌｙｅｔｈｅｒ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ，　Ｘ－２０６．　Ｊ．　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，５４：６５８－６６３，（２００１）］に準じて行った。すなわち、宿主細胞のモデルとしてヒト胎児肺由来正常繊維芽細胞ＭＲＣ－５細胞［Ｄｒ．　Ｌ．　Ｍａｅｓ（Ｔｉｂｏｔｅｃ　ＮＶ，　Ｍｅｃｈｅｌｅｎ，ベルギー国）より分与可能］を１０％牛胎児血清（ＦＣＳ）及び抗生物質添加ＭＥＭ培地にて維持、継代培養を行ったものを用いた。
　ヒト胎児肺由来正常繊維芽細胞ＭＲＣ－５細胞を１０％ＦＣＳ－ＭＥＭにて１×１０３ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように浮遊液を調整し、９６穴プレートに該浮遊液を１００μＬ添加し混和後、３７℃、５％ＣＯ２－９５％ａｉｒ下で２４時間培養を行った。その後、各ｗｅｌｌに１０％ＦＣＳ－ＭＥＭ９０μＬと本化合物の溶液（５０％エタノール水溶液）１０μＬを添加し、混和後、３７℃、５％ＣＯ２－９５％ａｉｒ下で７日間培養を行った。ＭＲＣ－５細胞の増殖の有無はＭＴＴ法にて比色定量することにより測定した。本化合物の５０％細胞増殖阻止濃度（ＩＣ５０値）を化合物濃度作用曲線より求めた。また、選択毒性比（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ　Ｉｎｄｅｘ：ＳＩ）は、（細胞毒性ＩＣ５０値）／（抗マラリア若しくは抗トリパノソーマ原虫活性ＩＣ５０値）により計算して求めた。
　ＩＣ５０と選択毒性比について計算した結果を下記の表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　化合物２５、６，１、及び１１のヒト胎児肺由来正常繊維芽細胞ＭＲＣ－５細胞に対する細胞毒性（ＩＣ５０値）は各々順に２４．３３、１５．９２、１９．４５及び０．８１　μｇ／ｍＬであり、抗マラリア原虫活性との選択毒性比（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ　Ｉｎｄｅｘ：ＳＩ）は各々順に２．８、５．６、＜１．６及び０．８であった。一方、抗トリパノソーマ原虫活性との選択毒性比（ＳＩ）は各々順に５．４、２３．１、３．７及び５．１であった。
（実施例８）１－インダン誘導体のｉｎ　ｖｉｖｏにおけるマラリア原虫増殖阻害活性
　化合物６及び１１のネズミマラリア原虫Ｐ．　ｂｅｒｇｈｅｉ　Ｎ株（薬剤感受性株）　［Ｄｒ．　Ｗ．　Ｐｅｔｅｒｓ　（Ｎｏｒｔｈｗｉｃｋ　Ｐａｒｋ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　ｆｏｒ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，　Ｍｅｄｄｌｅｓｅｘ，　英国）より分与可能］感染実験モデルに対するｉｎ　ｖｉｖｏ　での治療効果の測定は乙黒らの方法［Ｏｔｏｇｕｒｏ，　Ｋ．，　Ｋｏｈａｎａ，　Ａ．，　Ｍａｎａｂｅ，　Ｃ．，　Ｉｓｈｉｙａｍａ，　Ａ．，　Ｕｉ，　Ｈ．，　Ｓｈｉｏｍｉ，　Ｋ．，　Ｙａｍａｄａ，　Ｈ．　ａｎｄ　Ｏｍｕｒａ，　Ｓ．：　Ｐｏｔｅｎｔ　ａｎｔｉｍａｌａｒｉａｌ　ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ　ｐｏｌｙｅｔｈｅｒ　ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ，　Ｘ－２０６．　Ｊ．　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，　５４：　６５８－６６３，　（２００１）］　及びＰｅｔｅｒｓらの方法［Ｐｅｔｅｒｓ，　Ｗ．；　Ｐｏｒｔｕｓ，　Ｊ．　Ｈ．　ａｎｄ　Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，　Ｂ．　Ｌ．　：　Ｔｈｅ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　ｏｆ　ｒｏｄｅｎｔ　ｍａｌａｒｉａ．　ＸＸＩＩ．　Ｔｈｅ　ｖａｌｕｅ　ｏｆ　ｄｒｕｇ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　ｓｔｒａｉｎｓ　ｏｆ　Ｐ．　ｂｅｒｇｈｅｉ　ｉｎ　ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ　ｆｏｒ　ｂｌｏｏｄ　ｓｃｈｉｚｏｎｔｉｃｉｄａｌ　ａｃｔｉｖｉｔｙ．　Ａｎｎ．　Ｔｒｏｐ．　Ｍｅｄ．　Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．，　６９：　１５５－１７１，　（１９７５）］を若干改変して行った。
　すなわち、供試動物としてはＩＣＲ　マウス（日本チャールス・リバー社）の雄、体重１８～２０ｇの一群５匹を用い、ｉｎ　ｖｉｖｏ　ｐａｓｓａｇｅにて維持・継代した原虫を２ｘ１０６個の寄生虫感染赤血球に調整し、尾静脈接種にて感染させた。治療実験は４　ｄａｙｓ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ　ｔｅｓｔで行った。感染日をｄａｙ　０とすると、感染２時間後に化合物の溶液（１０％　ジメチルスルホキサイド溶液－Ｔｗｅｅｎ　８０）を腹腔内（ｉ．ｐ．）で投与し、以後１日１回３日間連続投与し（ｄａｙｓ　１～３）、ｄａｙ　４で尾静脈より血液塗末標本を作成し、原虫感染赤血球率（ｐａｒａｓｉｔａｅｍｉａ）を観察し、化合物非投与群の感染率より治療効果（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　％）を判定した。
　本発明の化合物６及び１１の腹腔内投与における治療効果の結果を下記の表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
本発明の化合物６及び１１を皮下投与した場合、ネズミマラリア原虫Ｐ．　ｂｅｒｇｈｅｉ　Ｎ株感染実験モデルに対して、５～１０　ｍｇ／ｋｇの低用量で薬剤無添加の対照群と比べ２４．１～２４．６％の原虫感染赤血球率の抑制あり、感染治療効果が認められた。
　以上説明したように、本発明の前記一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、ヒト感染性熱帯熱マラリア原虫類に対してｉｎ　ｖｉｔｒｏ及びｉｎ　ｖｉｖｏで抗原虫活性を示すことから抗マラリア剤として臨床応用できることが期待される。また本発明の前記一般式（Ｉ）で表わされる化合物はトリパノソーマ原虫類についてもｉｎ　ｖｉｔｒｏで抗原虫活性を示すことから様々な原虫症治療薬および予防薬としての臨床応用が期待される。

Claims (6)

  1. 　下記一般式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含む、マラリア原虫及び／又はトリパノソーマ原虫の増殖阻害剤
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
     ［式中、Ｒ１～Ｒ４は、それぞれ、同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいＣ１～８アルキル基、置換されていてもよいＣ２～８アルケニル基、置換されていてもよいＣ６～１０アリール基、置換されていてもよいＣ１～８アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１～８アルキルチオ基、水酸基、ハロゲン原子、又は、置換されていてもよいアミノ基を表す。
    　Ｒ５及びＲ６は、それぞれ、同一又は異なって、水酸基、又は－ＳＯ３Ｎａ基を示すか、あるいは、Ｒ５とＲ６が一緒になって、オキソ基、又は＝Ｎ－Ｒ７基を示す。ここで、Ｒ７は、置換されていてもよいアミノ基、水酸基、又は置換されていてもよいＣ１～８アルコキシ基を表す］。
  2. 　以下のいずれかの構造式で示される化合物、又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するマラリア原虫及び／又はトリパノソーマ原虫の増殖阻害剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
  3. 　下記一般式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬理学的に許容される塩
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
     ［式中、Ｒ１～Ｒ４は、それぞれ、同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいＣ１～８アルキル基、置換されていてもよいＣ２～８アルケニル基、置換されていてもよいＣ６～１０アリール基、置換されていてもよいＣ１～８アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１～８アルキルチオ基、水酸基、ハロゲン原子、又は、置換されていてもよいアミノ基を表す（ただし、Ｒ１～Ｒ４の全てが水酸基の場合を除く）。
    　Ｒ５及びＲ６は、それぞれ、同一又は異なって、水酸基、又は－ＳＯ３Ｎａ基を示すか、あるいは、Ｒ５とＲ６が一緒になって、＝Ｎ－Ｒ７基を示す。ここで、Ｒ７は、置換されていてもよいアミノ基（但し、２，４－ジニトロフェニル基で置換されたアミノ基は除く）、水酸基、又は置換されていてもよいＣ１～８アルコキシ基を表す。］
  4. 　以下のいずれかの構造式で示される化合物、又はそれらの薬理学的に許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
  5. 　請求項３又は４に記載の化合物を有効成分とする、マラリア原虫及び／又はトリパノソーマ原虫の増殖阻害剤。
  6. 　マラリア原虫及び／又はトリパノソーマ原虫による感染症の予防又は治療のための医薬組成物である、請求項１、２又は５に記載のマラリア原虫及び／又はトリパノソーマ原虫の増殖阻害剤。
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