JP2733203B2 - 環状アミン誘導体 - Google Patents

環状アミン誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬として優れた作用
を有する新規環状アミン誘導体に関する。
【０００２】
【発明に至る背景及び従来技術】老年人口が急激に増大
する中で、アルツハイマー型老年痴呆などの老年痴呆の
治療法を確立することが渇望されている。しかしなが
ら、現在のところ、老年痴呆を薬物で治療する試みは種
々なされているが、これらの疾患に根本的に有効とされ
る薬剤は今のところ存在しない。
【０００３】これらの疾患の治療薬の開発は種々の方向
から研究されているが、有力な方向としてアルツハイマ
ー型老年痴呆は、脳のコリン作動性機能低下を伴うこと
から、アセチルコリン前駆物質、アセチルコリンエステ
ラーゼ阻害剤の方向から開発することが提案され、実際
にも試みられている。代表的なものとして、抗コリンエ
ステラーゼ阻害剤として、フィゾスチグミン、テトラヒ
ドロアミノアクリジンなどがあるが、これらの薬剤は効
果が十分でない、好ましくない副作用があるなどの欠点
を有しており、決定的な治療薬はないのが現状である。
【０００４】そこで本発明者らは、作用持続時間が長
く、安全性が高い薬剤を開発すべく、長年にわたって種
々の化合物について鋭意研究を重ねてきた。その結果、
後で述べる一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体等
が、所期の目的を達することが可能であることを見出し
た。具体的には本発明に係わる環状アミン誘導体は、強
力かつ選択性の高い抗アセチルコリンエステラーゼ活性
を有し、脳内のアセチルコリンを増量すること、記憶障
害モデルで有効であること、及び従来この分野で汎用さ
れているフィゾスチグミンと比較し、作用持続時間が長
く、安全性が高いという大きな特徴を有しており、本発
明の価値は極めて高い。
【０００５】本発明化合物は、アセチルコリンエステラ
ーゼ阻害作用に基づいて見出されたもので、従って中枢
性コリン機能、即ち神経伝達物質としてのアセチルコリ
ンの生体内の欠乏が原因とされる種々の疾患の治療・予
防に有効である。代表的なものとしては、アルツハイマ
ー型老年痴呆に代表される各種痴呆があるが、そのほか
ハンチントン舞踏病、ピック病、晩発性運動異常症など
を挙げることができる。
【０００６】従って、本発明の目的は、医薬としてとり
わけ中枢神経系の疾患の治療・予防に有効な新規環状ア
ミン誘導体を提供すること、この新規環状アミン誘導体
の製造方法を提供すること、及びそれを有効成分とする
医薬を提供することである。
【０００７】
【発明の構成及び効果】本発明の目的化合物としては、
次の一般式（Ｉ）で表される環状アミン誘導体及びその
薬理学的に許容できる塩が挙げられる。
【０００８】
【化９】
【０００９】〔式中、Jは下記式
【００１０】
【化１０】
【００１１】
【化１１】
【００１２】（式中、S は炭素数１〜６の低級アルキル
基、炭素数１〜６の低級アルコキシ基、ハロゲン原子又
は水酸基を意味する。t は０又は１〜４の整数を意味す
る。更に (S)t は結合しているフェニル環の隣りあう炭
素間でメチレンジオキシ基又はエチレンジオキシ基を形
成していてもよい。
【００１３】式(l) における Yは水素原子又は炭素数１
〜６の低級アルキル基を意味し、式(k) における Vは水
素原子又は炭素数１〜６の低級アルコキシ基、式(n) に
おけるW1及びW2はそれぞれ水素原子、炭素数１〜６の低
級アルキル基又は炭素数１〜６の低級アルコキシ基、W3
は水素原子又は炭素数１〜６の低級アルキル基を意味す
る。
【００１４】式 (a)〜(e), (g), (j), (l)及び(q) にお
けるフェニル環Ａは炭素数１〜６のアルキル基又は炭素
数１〜６のアルコキシ基によって置換されていてもよ
い。）で表される基から選択された一価又は二価の基を
意味する。
【００１５】B は式−(CHR2)n−(式中、ｎは０又は１〜
10の整数、R2はそれぞれ独立に水素原子又はメチル基を
意味する）で示される基、式＝(CH-CH＝CH)b−（式中、
ｂは１〜３の整数を意味する）で示される基、式＝CH-
(CH2)c−（式中、cは０又は１〜９の整数を意味する)
で示される基、又は式＝(CH-CH)d＝（式中、ｄは０又は
１〜５の整数を意味する）で示される基を意味する。
【００１６】K は置換基として、ハロゲン化されていて
もよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアル
コキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、
ベンジルオキシ基、炭素数１〜６のアルコキシカルボニ
ル基、アミノ基、炭素数１〜６のモノアルキルアミノ
基、炭素数１〜６のジアルキルアミノ基、カルバモイル
基、炭素数１〜６のアシルアミノ基、シクロヘキシルオ
キシカルボニル基、炭素数１〜６のアルキルアミノカル
ボニル基、炭素数１〜６のアルキルカルボニルオキシ
基、水酸基、ホルミル基又はアルコキシ（炭素数１〜
６）アルキル（炭素数１〜６）基を有していてもよいフ
ェニルアルキル基を意味する。
【００１７】
【化１２】
【００１８】但し、J が 5,6−ジメトキシ−１−インダ
ノン−２−イル基で Bが-CH2- 基でKが無置換のベンジ
ル基であるものは除く。また rが０の時 Jは式(a) 又は
（q)で示される基ではなく、K がベンジル基でr が０の
時、J は式(d) で示される基ではない。〕また、上記以
外の本発明の目的化合物として、下記式で表される化合
物群から選択される環状アミン誘導体又はその薬理学的
に許容できる塩が挙げられる。
【００１９】
【化１３】
【００２０】
【化１４】
【００２１】本発明化合物（Ｉ）における上記の定義に
おいて、S, Y, w1, w2, w3にみられる炭素数１〜６の低
級アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝状
のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基: sec −
ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基（アミル基）、
イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、
１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、1,2 −ジメ
チルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メ
チルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペ
ンチル基、1,1 −ジメチルブチル基、1,2 −ジメチルブ
チル基、2,2 −ジメチルブチル基、1,3 −ジメチルブチ
ル基、2,3 −ジメチルブチル基、3,3 −ジメチルブチル
基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、1,1,2
−トリメチルプロピル基、1,2,2 −トリメチルプロピル
基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−
２−メチルプロピル基などを意味する。これらのうち好
ましい基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基などを挙げることができ、最も好ましい
ものはメチル基である。またS, v, w1, w2にみられる炭
素数１〜６の低級アルコキシ基とは、上記炭素数１〜６
の低級アルキル基から誘導されるアルコキシ基が挙げら
れる。
【００２２】Jが上記式で表される、インダノニル基、
インデニル基、インダンジオニル基又はインダノリデニ
ル基から選ばれる基である場合、S としては炭素数１〜
６のアルキル基又は炭素数１〜６のアルコキシ基が好ま
しく、特にS がメトキシ基でt が１〜３のものが好まし
い。
【００２３】Jが上記式 (a)〜(e), (g), (h), (j),
(k), (l), (n), (p), (q)で示される環状アミド化合物
から誘導される一価の基である場合、フェニル環Ａの置
換基である炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数１〜６
のアルコキシ基としては、上記で例示したものが挙げら
れる。なお、式(j),(l) において、右側の環は７員環で
あり、式(k) において右側の環は８員環である。
【００２４】B の定義において、は式−(CHR2)n−で示
される基は、R2が水素原子である場合は式−(CH2)n−で
表され、更にアルキレン鎖のいずれかの炭素原子に１つ
又はそれ以上のメチル基が結合していてもよいことを意
味する。
【００２５】J が上記式で表される、インダノニル基、
インデニル基、インダンジオニル基又はインダノリデニ
ル基から選ばれる基である場合、B は式−(CH2)n−で示
される基で、ｎが１〜10の整数であるものが好ましく、
J が上記式 (a)〜(e), (g),(h), (j), (k), (l), (n),
(p), (q)で示される環状アミド化合物から誘導される
一価の基である場合、B が式−(CH2)n−で示される基
で、ｎが０又は１〜６の整数であるもの、特にｎが２で
あるものが好ましい。
【００２６】K の定義において、フェニルアルキル基と
は、フェニル環が置換基で置換されるか、無置換のベン
ジル基、フェネチル基などを意味する。フェニル環に置
換される置換基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル
基、tert−ブチル基、トリフルオロメチル基などの炭素
数１〜６のハロゲン化されていてもよい低級アルキル
基；メトキシ基、エトキシ基など上記の低級アルキル基
に対応する低級アルコキシ基；ニトロ基；塩素、臭素、
フッ素などのハロゲン原子；カルボキシル基；ベンジル
オキシ基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカル
ボニル基、ｎ−ブチロキシカルボニル基など、上記の低
級アルコキシ基に対応する炭素数１〜６の低級アルコキ
シカルボニル基；アミノ基；炭素数１〜６のモノ低級ア
ルキルアミノ基；炭素数１〜６のジ低級アルキルアミノ
基；カルバモイル基；アセチルアミノ基、プロピオニル
アミノ基、ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、
バレリルアミノ基、ピバロイルアミノ基など、炭素数１
〜６の脂肪族飽和モノカルボン酸から誘導されるアシル
アミノ基；シクロヘキシルオキシカルボニル基；メチル
アミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基などの
炭素数１〜６の低級アルキルアミノカルボニル基；メチ
ルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、ｎ
−プロピルカルボニルオキシ基など前記に定義した低級
アルキル基に対応する炭素数１〜６の低級アルキルカル
ボニルオキシ基；水酸基；ホルミル基；エトキシメチル
基、メトキシメチル基、メトキシエチル基などの低級ア
ルコキシ（炭素数１〜６）低級アルキル（炭素数１〜
６）基などを挙げることができる。置換基は同一又は異
なる１〜３個で置換されていてもよい。これらの置換基
の中では炭素数１〜６の低級アルコキシ基、炭素数１〜
６の低級アルキル基、水酸基が好ましい。
【００２７】
【化１５】
【００２８】二重結合である場合の例をあげれば、上記
式で表されるインダノリデニル基である場合をあげるこ
とができる。
【００２９】本発明において、薬理学的に許容できる塩
とは、例えば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、燐酸塩な
どの無機酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、
マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩
を挙げることができる。また置換基の選択によっては、
例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属
塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土
類金属塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、
ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、
N,N'−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン
塩、アンモニウム塩などを形成する場合もある。
【００３０】なお、本発明化合物は、置換基の種類によ
っては不斉炭素を有し、光学異性体が存在しうるが、こ
れらは本発明の範囲に属することはいうまでもない。具
体的な例を一つ述べれば、 Jがインダノン骨格を有する
場合、不斉炭素を有するので幾何異性体、光学異性体、
ジアステレオマーなどが存在しうるが、何れも本発明の
範囲に含まれる。
【００３１】これらの定義を総合して特に好ましい化合
物群をあげれば次のとおりである。即ち、第１の化合物
群として、一般式（Ｉ）において、J が式
【００３２】
【化１６】
【００３３】（式中、S 及びｔは前記の意味を示す。）
で表される基から選択された一価又は二価の基であり、
B が式−(CH2)n−で示される基で、ｎが１〜10の整数で
ある化合物、特に下記に示す化合物が挙げられる。
【００３４】 １−ベンジル−４−（(5,6−ジメトキシ−１−インダノ
ン）−２−イリデニル）メチルピペリジン １−ベンジル−４−（（５−メトキシ−１−インダノ
ン）−２−イル）メチルピペリジン １−ベンジル−４−（(5,6−ジエトキシ−１−インダノ
ン）−２−イル）メチルピペリジン １−ベンジル−４−（(5,6−メチレンジオキシ−１−イ
ンダノン）−２−イル）メチルピペリジン １−（ｍ−ニトロベンジル）−４−（(5,6−ジメトキシ
−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン １−（ｍ−フルオロベンジル）−４−（(5,6−ジメトキ
シ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン １−ベンジル−４−（３−（(5,6−ジメトキシ−１−イ
ンダノン）−２−イル）プロピル）ピペリジン １−ベンジル−４−（（５−イソプロポキシ−６−メト
キシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン １−ベンジル−４−（(5,6−ジメトキシ−１−インダノ
ン）−２−イリデニル）プロペニル）ピペリジン また、他の化合物群として、一般式（Ｉ）において、J
が式
【００３５】
【化１７】
【００３６】（式中、フェニル環Ａ, Y, V, W1, W2及び
W3は前記の意味を示す。）で表される基から選択された
一価の基であり、B が式−(CH2)n−で示される基で、ｎ
が０又は１〜６の整数，特にｎが２である化合物が挙げ
られる。
【００３７】本発明化合物の製造方法は種々考えられる
が、代表的な方法について述べれば以下の通りである。
【００３８】製造方法Ａ Jがキナゾロン、テトラハイドロイソキノリン−オン、
テトラハイドロベンゾジアゼピン−オン、ヘキサハイド
ロベンツアゾシン−オンから選択された環状アミド化合
物から誘導される一価の基である場合は次のような方法
で製造することができる。
【００３９】
【化１８】
【００４０】〔式中、R5,R6 は水素原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子であり、 pは１〜
３の整数であり、 Zは式-CH2- で示される基、又は式
【００４１】
【化１９】
【００４２】で示される基、Hal はハロゲン原子を意味
する。R2,n,Kは前記の意味を有する。〕即ち、一般式
（II）で表される置換−1,2,3,4 −テトラハイドロ−5H
−１−ベンツアゼピン−２−オンを、例えばジメチルホ
ルムアミド溶媒中で、一般式(III) で表される化合物
と、例えばナトリウムハイドライドの存在下に縮合し
て、目的物質の一つである一般式 (IV) で表される化合
物を得ることができる。
【００４３】製造方法Ｂ
【００４４】
【化２０】
【００４５】で示される基である場合は次の製造方法に
よっても製造できる。
【００４６】
【化２１】
【００４７】即ち、２−ハイドロキシメチルニコチン酸
ラクトン（Ｖ）と、一般式(VI)で表される化合物とを、
常法により反応せしめて、目的物質の一つである一般式
(VII) で表される化合物を得ることができる。反応温度
は 200℃前後が好ましい。
【００４８】製造方法Ｃ 一般式（Ｉ）において、
【００４９】
【化２２】
【００５０】で表される基である場合（R8,R9 は前記の
R5,R6 の定義と同様の意味を有する。n,R2は前記と同様
の意味を有する。) は次の製造方法によっても製造でき
る。
【００５１】
【化２３】
【００５２】即ち、一般式(VIII)で表される置換2,3 −
ジヒドロオキシピロロ(3,4-b) ベンゼンと、一般式(II
I) で表される化合物とを、例えば水素化ナトリウム存
在下に、例えばジメチルホルムアミドなどの溶媒中、加
熱下に反応せしめて、目的物質の一つである化合物(IX)
を得ることができる。
【００５３】製造方法Ｄ 本発明において、 Jが、フェニル基が置換されてもよい
インダノニル又はインダンジオニルから選択された基で
ある場合は、例えば次の二つの方法によって製造でき
る。
【００５４】
【化２４】
【００５５】（式中、J1は Jが上記の定義である場合を
示し、B1は上記の Bの定義において最左端の炭素原子に
結合している基を除いた残基を意味する。)即ち、一般
式（Ｘ）で表されるホスホナートに一般式(XI)で表され
るアルデヒド化合物を反応せしめて（wittig反応) 、目
的物質の一つである一般式(XII) で表される化合物を
得、次いでこれを接触還元して目的物質の一つである化
合物(XIII)を得ることができる。
【００５６】Wittig反応を行う際の触媒としては、例え
ばナトリウムメチラート(MeONa) 、ナトリウムエチラー
ト(EtONa) 、t-BuOK、NaH などを挙げることができる。
この際溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、エーテル、ニ
トロメタン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などを
挙げることができる。また、反応温度は室温から100 ℃
程度が好ましい結果を与える。接触還元を行う際は、例
えばパラジウム炭素、ラネーニッケル、ロジウム炭素な
どを触媒として用いることが好ましい結果を与える。
【００５７】
【化２５】
【００５８】
【化２６】
【００５９】
【化２７】
【００６０】（式中、R11,R12 は Sの定義のうち、同一
又は相異なる水素原子、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、ハロゲンである場合をいう）であり、 Bが式−(C
H2)n−で示される基（式中、ｎは１〜６で示される基を
意味する）であり、
【００６１】
【化２８】
【００６２】(式中、R13,R14 は、R11,R12 と同様の定
義とする) で示される基である場合を具体的に示せば次
の通りである。
【００６３】
【化２９】
【００６４】
【化３０】
【００６５】即ち、一般式(XIV) で表される置換若しく
は無置換のインダノンなどの化合物と一般式(XI)で表さ
れるアルデヒド体と、常法によりアルドール縮合を行
い、目的物質の一つである一般式(XII) で表される化合
物を得る。本反応は、例えばテトラヒドロフランなどの
溶媒中でジイソプロピルアミンとｎ−ブチルリチウムヘ
キサン溶液によりリチウムジイソプロピルアミドを生成
させ、好ましくは約−80℃の温度でこれに上記の一般式
(XIV) で表される化合物を加える。次いで一般式(XI)で
表されるアルデヒド体を加えて常法により反応せしめ、
室温まで昇温させることによって脱水させ、エノン体で
ある一般式(XII) で表される化合物を得る。
【００６６】本反応の別方法として、両者（(XIV) と(X
I)) をテトラヒドロフランなどの溶媒に溶解し、約０℃
にて、例えばナトリウムメチラートなどの塩基を加え
て、室温にて反応させることによる方法によっても製造
することができる。
【００６７】上記の製造方法によって得られたエノン体
(XII) を前記に示したと同様の方法により還元すること
により、一般式(XIII)で表される化合物を得ることがで
きる。
【００６８】
【化３１】
【００６９】
【化３２】
【００７０】製造方法１に記載したと同様に、一具体例
を示せば次の通りである。
【００７１】
【化３３】
【００７２】製造方法Ｅ Jがフェニル基の部分が置換されていてもよいインデニ
ル基を示す場合は、以下の方法によっても製造すること
ができる。
【００７３】
【化３４】
【００７４】即ち、化合物(XV)を０℃〜室温にて、例え
ば水素化ホウ素ナトリウムなどで還元することにより、
化合物(XVI) を得、化合物(XVI) を常法により塩酸など
の存在下脱水させて、目的物質の一つである化合物(XVI
I)を得ることができる。
【００７５】なお、製造方法Ｄ〜Ｅにおいて、出発物質
として用いるインダノン類は市販品を用いるか又は以下
の方法により製造される。
【００７６】
【化３５】
【００７７】一方、アルデヒド体は例えば以下の方法に
より製造することができる。
【００７８】
【化３６】
【００７９】即ち上記の如く、式（ｉ）又は式（ii）で
示される化合物を出発物質とし〔ただし式（ii）で示さ
れる化合物の場合は上記の方法によりアルデヒド体とし
た後〕、これらを下記に示すウィテッヒ反応などを繰り
返したり、組み合わせたりすることにより増炭反応を行
い、目的とする出発物質を得ることができる。
【００８０】ウィテッヒ試薬としては、例えば１炭素増
長のときはメトキシメチレントリフェニルホスホランを
用い、２炭素増長のときはホルミルメチレントリフェニ
ルホスホランを用いる。メトキシメチレントリフェニル
ホスホランは、メトキシメチレントリフェニルホスホニ
ウムクロライドとｎ−ブチルリチウムとから、例えばエ
ーテル又はテトラヒドロフラン中で生成させる。この中
にケトン体又はアルデヒド体を加えてメトキシビニル体
とした後、酸処理によってアルデヒドを合成することが
できる。特定の場合の具体例を以下に示す。
【００８１】
【化３７】
【００８２】一方、ホルミルメチレントリフェニルホス
ホランを用いる場合は、原料となるケトン体又はアルデ
ヒド体のエーテル、テトラヒドロフラン又はベンゼン溶
液中にウィテッヒ試薬を加え、室温から加熱還流するこ
とによって合成することができる。
【００８３】このようにして合成した不飽和アルデヒド
体は、必要により接触還元して飽和アルデヒド体とする
ことができる。この際の触媒としては、パラジウム炭
素、ラネーニッケル、ロジウム炭素などが好ましい。
【００８４】
【化３８】
【００８５】以上のようにして得られる、本発明に係わ
る環状アミン誘導体及びその酸付加塩は各種老人性痴呆
症、特にアルツハイマー型老年痴呆の治療に有用であ
る。
【００８６】本発明に係わる環状アミン誘導体及びその
酸付加塩の有用性を示すために、薬理試験結果を以下に
説明する。
【００８７】実験例１ In vitroアセチルコリンエステラーゼ阻害作用 アセチルコリンエステラーゼ源として、マウス脳ホモジ
ネートを用いて、Ellmanらの方法1) に準拠してエステ
ラーゼ活性を測定した。マウス脳ホモジネートに、基質
としてアセチルチオコリン、被検体及びＤＴＮＢを添加
し、インキュベーション後、産生したチオコリンがＤＴ
ＮＢと反応し、生じる黄色産物を412nmにおける吸光度
変化として測定し、アセチルコリンエステラーゼ活性を
求めた。検体のアセチルコリンエステラーゼ阻害活性は
50％阻害濃度(IC50)で表した。結果を表１及び表２に示
す。
【００８８】1) Ellman, G.L., Courtney, K.D., Andre
s, V. and Featherstone, R.M.(1961)Biochem. Pharmac
ol., 7, 88 〜95
【００８９】
【表１】
【００９０】
【表２】
【００９１】実験例２ スコポラミンの受動回避学習障害に対する作用 *1 Wistar系雄性ラットを用い、装置としてはstep through
型の明暗箱を使用した。試行の１時間前に検体を経口投
与し、30分前にスコポラミン0.5mg/kg(ip)を処置した。
訓練試行では明室に動物を入れ、暗室に入った直後にギ
ロチンドアを閉め電気ショックを床のグリットから与え
た。６時間後に保持試行として再び動物を明室に入れ、
暗室に入るまでの時間を測定し評価した。効果は生食投
与群とスコポラミン投与群の反応時間の差を 100％とし
検体により何％拮抗したか(Reverse%)で表した。
【００９２】*1 Z.Bokolanecky & Jarvik:Int.J.Neurop
harmacol6, 217〜222(1967) 結果を表３に示す。
【００９３】
【表３】
【００９４】上記の薬理実験例から強力なアセチルコリ
ンエステラーゼ阻害作用を有していることが明らかとさ
れた。
【００９５】本発明化合物（Ｉ）のうち、 Jがフェニル
環が置換されていてもよいインダノンから誘導される基
である場合の化合物が最も好ましい。即ち、特に、 Jが
フェニル環が置換されていてもよいインダノンから誘導
される基である場合の化合物は、従来のアセチルコリン
エステラーゼ阻害剤とは構造を著しく異にすること、強
力なアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有すること
のほか、主作用−副作用巾が大きいこと、作用持続が長
いこと、水溶性が高く、且つ極めて安定な化合物であ
り、製剤上有利であること、及び生体利用率が優れ、fi
rst pass effectを受けにくく、且つ脳内移行性もよい
などの特徴を有している。
【００９６】従って、本発明の目的は、種々の痴呆症、
脳血管障害後遺症に有効な新規な化合物、及びその化合
物製造方法、及びその化合物を有効成分とする新規な医
薬を提供するにある。
【００９７】なお、本発明化合物の代表的化合物（前記
表３の化合物45) について、ラットにおける毒性試験を
行ったところ、約100mg/kg以上で重篤な毒性を示さなか
った。
【００９８】本発明化合物は、各種老人性痴呆症；特に
アルツハイマー型老年痴呆、脳卒中（脳出血、脳梗
塞）、脳動脈硬化症、頭部外傷などに伴う脳血管障害；
脳炎後遺症、脳性麻痺などに伴う注意力低下、言語障
害、意欲低下、情緒障害、記銘障害、幻覚−妄想状態、
行動異常などの治療、予防、緩解、改善などに有効であ
る。更に、本発明化合物は強力かつ選択性の高い抗コリ
ンエステラーゼ作用を有するので、これらの作用に基づ
く医薬としても有用である。即ち、アルツハイマー型老
年痴呆のほか、例えばハンチントン舞踏病、ピック病、
晩発性異常症などにも有用である。
【００９９】本発明化合物をこれらの医薬として使用す
る場合は、経口投与若しくは非経口投与により投与され
るが、通常は静脈内、皮下、筋肉内など注射剤、坐薬若
しくは舌下錠など非経口投与により投与される。投与量
は、症状の程度；患者の年令、性別、体重、感受性差；
投与方法；投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、
種類；有効成分の種類などによって異なり、特に限定さ
れないが、通常成人１日あたり約 0.1〜300mg 、好まし
くは約１〜100mg であり、これを通常１日１〜４回にわ
けて投与する。
【０１００】本発明化合物を製剤化するためには、製剤
の技術分野における通常の方法で注射剤、坐薬、舌下
錠、錠剤、カプセル剤などの剤型とする。注射剤を調製
する場合には、主薬に必要によりpH調整剤、緩衝剤、懸
濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、保存剤など
を添加し、常法により静脈、皮下、筋肉内注射剤とす
る。その際必要により常法により凍結乾燥物とすること
も可能である。
【０１０１】懸濁剤としての例を挙げれば、例えばメチ
ルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチル
セルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソル
ビタンモノラウレートなどを挙げることができる。溶解
補助剤としては、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ
油、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド、ポリオキ
シエチレンソルビタンモノラウレート、マグロゴール、
ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなどを挙げることができ
る。また安定化剤としては、例えば亜硫酸ナトリウム、
メタ亜硫酸ナトリウム、エーテル等が、保存剤として
は、例えばパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息
香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、ク
ロロクレゾールなどを挙げることができる。
【０１０２】
【実施例】以下に実施例に従って本発明をさらに具体的
に説明するが、本発明の技術的範囲がこれらの実施例の
範囲に限定されるものでないことはいうまでもない。な
お、下記の実施例において、NMR の値はすべてフリー体
での測定値を示す。
【０１０３】実施例１ １−ベンジル−４−〔２−〔（１−インダノン）−２−
イル〕〕エチルピペリジン・塩酸塩
【０１０４】
【化３９】
【０１０５】１−ベンジル−４−〔２−〔（１−インダ
ノン）−２−イリデニル〕〕エチルピペリジン0.37ｇを
メタノール10mlに溶解し、５％ロジウム−炭素 0.1ｇを
加えた。室温常圧にて24時間水素添加した後、触媒を濾
別し、濾液を減圧濃縮した。この残渣をシリカゲルカラ
ム（塩化メチレン：メタノール＝200 ：１）にて精製
し、溶出液を減圧濃縮した後、残渣を塩化メチレンに溶
解し、10％塩酸−酢酸エチル溶液を加え、さらに減圧濃
縮して結晶を得た。これをメタノール−IPE から再結晶
化し、次の物性を有する標題化合物0.33ｇ（収率80％）
を得た。
【０１０６】 ・融点（℃）；224 〜225 ・元素分析値；C23H27NO・HCl として 理論値（％） C 74.68, H 7.63, N 3.79 実測値（％） C 74.66, H 7.65, N 3.77実施例２ １−ベンジル−４−〔２−〔（１−インダノン）−２−
イリデニル〕〕エチルピペリジン・塩酸塩
【０１０７】
【化４０】
【０１０８】60％水素化ナトリウム0.32ｇをヘキサンに
て洗浄後、THF 10mlを加えた。この中へ０℃にてジエチ
ル１−インダノン−２−イルホスホナート2.12ｇのTHF
30ml溶液を滴下した。室温にて30分撹拌した後、再び０
℃に冷却し、１−ベンジル−４−ピペリジンアセトアル
デヒド3.43ｇのDMF 10ml溶液を加えた。室温で２時間、
50℃で２時間さらに２時間加熱還流した後、０℃にてメ
タノールと20％硫酸を加えた。10分後飽和水酸化ナトリ
ウム水溶液にて塩基性とし、酢酸エチルにて抽出した。
有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラ
ム（塩化メチレン：メタノール＝500 ：１）にて精製し
た。溶出液を減圧濃縮した後、残渣を塩化メチレンに溶
解し、10％塩酸−酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮して
標題化合物0.78ｇ（収率27％）を得た。なお、ジエチル
１−インダノン−２−イルホスホナートを1.37ｇ回収し
た。
【０１０９】 ・分子式；C23H25NO・HCl ・1H−NMR(CDCl3)δ； 1.10〜2.13(7H,m)、2.26(2H,t)、2.88(2H,bd) 、3.48(2
H,s)、6.72〜7.07(2H,m)、7.30(5H,s)、7.10〜8.00(5H,
m)実施例３ １−ベンジル−４−〔（5,6 −ジメトキシ−１−インダ
ノン）−２−イリデニル〕メチルピペリジン・塩酸塩
【０１１０】
【化４１】
【０１１１】(a) １−ベンジル−４−ピペリジンカルバ
ルデヒドの合成
【０１１２】
【化４２】
【０１１３】メトキシメチレントリフェニルホスホニウ
ムクロライド26.0ｇを無水エーテル200mlに懸濁させ、
1.6M ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液を室温にて滴下
した。室温にて30分間撹拌した後、０℃に冷却し、１−
ベンジル−４−ピペリドン14.35 ｇの無水エーテル30ml
溶液を加えた。室温にて３時間撹拌した後不溶物を濾別
し、濾液を減圧濃縮した。これをエーテルに溶解し、1N
塩酸にて抽出した。さらに水酸化ナトリウム水溶液にて
pH 12 とした後、塩化メチレンにて抽出した。硫酸マグ
ネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリ
カゲルカラムにて精製し、油状物質5.50ｇ（収率33％)
を得た。これをメタノール40mlに溶解し、1N塩酸40mlを
加えた。３時間加熱還流した後、減圧濃縮し、残渣を水
に溶解後水酸化ナトリウム水溶液にてpH 12 とし、塩化
メチレンにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マ
グネシウムにて乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシ
リカゲルカラムにて精製し、標題化合物2.77ｇ（収率54
％) を油状物質とした得た。
【０１１４】 ・分子式；C13H17NO ・1H−NMR(CDCl3)δ； 1.40〜2.40(7H,m)、2.78(2H,dt) 、3.45(2H,s)、7.20(5
H,s)、9.51(1H,d) (b) １−ベンジル−４−〔(5,6−ジメトキシ−１−イン
ダノン）−２−イリデニル〕メチルピペリジン・塩酸塩
の合成 この反応はアルゴン雰囲気下行った。無水THF 10ml中に
ジイソプロピルアミン2.05mlを加え、さらに０℃にて1.
6M n−ブチルリチウムヘキサン溶液9.12mlを加えた。０
℃にて10分撹拌した後、−78℃まで冷却し、5,6 −ジメ
トキシ−１−インダノン2.55ｇの無水THF 30ml溶液とヘ
キサメチルホスホルアミド2.31mlを加えた。−78℃にて
15分撹拌した後、(a)で得た１−ベンジル−４−ピペリ
ジンカルバルデヒド2.70ｇの無水THF 30ml溶液を加え
た。室温まで徐々に昇温し、さらに室温にて２時間撹拌
した後、１％塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を
分離した。水層を酢酸エチルにて抽出し、さらに合わせ
た有機層を飽和食塩水にて洗浄した。硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ム（塩化メチレン：メタノール＝500 ：１〜100 ：１）
にて精製した。溶出液を減圧濃縮した後、残渣を塩化メ
チレンに溶解し、10％塩酸−酢酸エチル溶液を加え、さ
らに減圧濃縮して結晶を得た。これを塩化メチレン−IP
E から再結晶化し、次の物性を有する標題化合物3.40ｇ
（収率62％）を得た。
【０１１５】 ・融点（℃）；237 〜238 （分解） ・元素分析値；C24H27NO3・HClとして 理論値（％） C 69.64, H 6.82, N 3.38 実測値（％） C 69.51, H 6.78, N 3.30実施例４ ２−〔4'−（1'−ベンジルピペリジン）エチル〕−2,3
−ジヒドロ−１−オキシピロロ〔3,4 −b 〕ピリジン・
二塩酸塩
【０１１６】
【化４３】
【０１１７】２−ヒドロキシメチルニコチン酸ラクトン
12.6ｇ、４−（２−アミノエチル）ベンジルピペラジン
40ｇをシールドチューブ中で 200℃、７時間撹拌する。
その後、シリカゲルカラムで精製し、常法により塩酸塩
にすることにより目的物の二塩酸塩6.37ｇを得た。
【０１１８】 ・融点（℃）：143.5 〜145 ・元素分析値：C21H25N3O・2HCl として 理論値（％） C 61.77, H 6.66, N 10.29 実測値（％） C 61.49, H 6.68, N 9.98実施例５ ２−〔4'−（1'−ベンジルピペリジン）エチル〕−2,3
−ジヒドロ−5,6 −ジメトキシオキシピロロ〔3,4 −
ｂ〕ベンゼン・塩酸塩
【０１１９】
【化４４】
【０１２０】2,3 −ジヒドロ−5,6 −ジメトキシオキシ
ピロロ〔3,4 −ｂ〕ベンゼン 0.5ｇを触媒量のヨウ化カ
リウムとともにDMF に溶解する。これを冷却下、撹拌し
ながら水素化ナトリウム（60％) を0.21ｇ加える。その
後、2,3 −ジヒドロ−5,6 −ジメトキシオキシピロロ
〔3,4 −ｂ〕ベンゼン１ｇを加え、80℃で４時間撹拌す
る。終了後、H2O を加え、クロロホルム抽出し、クロロ
ホルム層を水洗、乾燥（MgSO4)、溶媒を留去してシリカ
ゲル精製すると目的物の油状物を得る。これを常法によ
り塩酸塩にすることによりクリーム色の結晶を約0.2g得
た。
【０１２１】 ・分子式；C24H30N2O3・2HCl ・1H-NMR(CDCl3) δ； 1.12〜3.4(9H,m), 2.72 〜3.00(2H,m), 3.48(2H,s), 3.
62(2H,t),3.95(6H,s), 4.26(2H,s), 6.90(1H,s), 7.28
(6H,s)実施例６ ３−〔２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エチル−
２−（1H, 3H）−キナゾリンオン
【０１２２】
【化４５】
【０１２３】４−〔N−（ｏ−アミノベンジル）エチ
ル〕−１−ベンジルピペリジン25.6ｇ、1,1'−カルボニ
ルジイミダゾール15ｇ、メタノール100ml を12時間加熱
還流を行う。反応後、水をあけ、メチレンクロライドで
抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留
去する。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製（５％MeOH−CH2Cl2）し、酢酸エチルよ
り、２回再結晶を行い標題化合物3.0 ｇを得る。
【０１２４】 ・分子式；C22H27N3O ・1H−NMR(CDCl3)δ； 1.0〜2.1(9H,m) 、2.7〜3.0(2H,m) 、3.2〜3.6(4H,m)
、4.4(2H,s) 、6.5〜7.4(8H,m) 、7.75(1H,s)実施例７ １−〔4'−（1'−ベンジルピペリジン）エチル−1,2,3,
4 −テトラハイドロ−４−メチル−5 H−〔1,4〕−ベン
ゾジアゼピン−２−オン・二塩酸塩
【０１２５】
【化４６】
【０１２６】ナトリウムハイドライド0.35ｇをジメチル
ホルムアミド（DMF)0.5ml に懸濁させ、氷冷下撹拌、こ
れに1,2,3,4 −テトラハイドロ−４−メチル−5H−1,4
−ベンツジアゼピン−２−オン0.52ｇをDMF ３mlに溶か
して滴下し、室温で30分間撹拌する。ここへ N−ベンジ
ル−４−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩0.81ｇ
をDMF ３mlに溶かして滴下し、60〜70℃で７時間撹拌す
る。氷水にあけ、塩化メチレンで抽出する。飽和食塩水
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下溶媒を
留去し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製後、常法
で塩酸塩とする。淡黄色非晶質0.17ｇを得る（収率13.5
％）。
【０１２７】 ・分子式；C24H31N3O・2HCl ・1H−NMR(CDCl3)δ； 1.25〜2.02(9H,m)、2.52(3H,s)、2.79〜2.95(2H,bd) 、
3.10(2H,s)、3.48(2H,s)、3.54(2H,s)、3.91(2H,bt) 、
7.14〜7.45(9H,m)実施例８ １−〔4'−（1'−ベンジルピペリジン）エチル〕−1,2,
3,4 −テトラハイドロ−5H−１−ベンツアゼピン−２−
オン・塩酸塩
【０１２８】
【化４７】
【０１２９】ナトリウムハイドライド0.27ｇをジメチル
ホルムアミド（DMF)0.5ml に懸濁させ、氷冷下撹拌す
る。これに1,2,3,4 −テトラハイドロ−5H−１−ベンツ
アゼピン−２−オン0.60ｇをDMF ４mlに溶かして滴下す
る。60℃で15分間加熱後、氷冷し、 N−ベンジル−４−
（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩1.02ｇを加え、
その後、60℃で３時間30分撹拌する。放冷後、氷水にあ
け、塩化メチレンで抽出する。水洗後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去する。シリカゲルクロ
マト精製後、常法で塩酸塩とし、標題化合物1.40ｇを得
る（収率94.8％）。
【０１３０】 ・分子式；C24H30N2O・HCl ・1H−NMR(CDCl3)δ； 1.20〜1.92(11H,m) 、2.20〜2.24(4H,bs) 、2.60〜2.88
(4H,m)、3.44(2H,s)、7.12〜7.24(9H,m)実施例９ N −〔４−（1'−ベンジルピペリジル）エチル〕−5,6,
11,12 −テトラヒドロジベンゾ〔b,f〕アゾミン−６−
オン・塩酸塩
【０１３１】
【化４８】
【０１３２】5,6,11,12−テトラヒドロベンゾ〔b,f〕ア
ゾミン−６−オン2.24ｇと60％水素化ナトリウムをジメ
チルフォルムアミド20mlに入れ、60℃で１時間加熱撹拌
後、１−ベンジル−４−クロロエチルピペリジン 0.7ｇ
を加え、さらに3.5 時間反応する。反応液を水20mlにあ
け、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧留去する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより（５％MeOH in CH2C
l2）精製分離し、標題化合物0.6 ｇを得る。
【０１３３】 ・分子式；C29H32N2O・HCl ・1H−NMR(CDCl3)δ； 1.1〜2.2(9H,m) 、3.7〜4.1(4H,m) 、4.15〜4.5(2H,m)
、4.46(2H,s)、6.8〜7.4(13H,m)実施例１０ 10−〔4'−（1'−ベンジルピペリジン）エチル〕−10,1
1 −ジハイドロ−５−メチル−5H−ジベンゾ〔b,e〕
〔1,4〕ジアゼピン−11−オン・塩酸塩
【０１３４】
【化４９】
【０１３５】ナトリウムハイドライド0.25ｇをジメチル
ホルムアミド（DMF)に懸濁させて氷冷下撹拌する。ここ
へ、10,11−ジハイドロ−５−メチル−5H−ジベンゾ
〔b,e〕〔1,4〕−ジアゼピン−11−オン0.58ｇをDMF ５
mlに溶かして滴下する。40〜50℃で20分間撹拌し、次い
で氷冷して、４−（アミノエチル）−１−ベンジルピペ
リジン0.71ｇを加え、45〜55℃で６時間撹拌する。氷水
にあけて塩化メチレンで抽出する。飽和食塩水で有機層
を洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下溶媒
を留去する。残渣をシリカゲルカラムで精製し、常法に
より塩酸塩として標題化合物0.78ｇを淡黄色非晶質とし
て得る（収率65.4％）。
【０１３６】 ・分子式；C28H31N3O・HCl ・1H−NMR(CDCl3)δ； 1.20〜1.91(11H,m) 、2.60〜3.00(2H,bs) 、3.22(3H,
s)、3.41(2H,s)、6.87〜7.08(3H,m)、7.08(9H,m)、7.64
(1H,dd)実施例１１ １−（３−フルオロベンジル）−４−〔(5,6−ジメトキ
シ−１−インダノン）−２−イル〕メチルピペリジン・
塩酸塩
【０１３７】
【化５０】
【０１３８】４−〔(5,6−ジメトキシ−１−インダノ
ン）−２−イル〕メチルピペリジン0.25ｇをＴＨＦ６ml
に溶解し、トリエチルアミン0.29mlと３−フルオロベン
ジルブロミド0.13mlを加えた。２時間加熱還流した後、
減圧濃縮し、酢酸エチルにて希釈し、10％炭酸ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水にて洗浄した。硫酸マグネシウム
にて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムにて精製した。さらに常法により塩酸塩とし、塩化
メチレン−ＩＰＥから再結晶化し、次の物性を有する標
題化合物0.27ｇ（収率72％）を得た。
【０１３９】 ・融点（℃）；230 〜232 （分解） ・元素分析値；C24H28NO3・HClとして 理論値（％） C 66.43, H 6.74, N 3.23 実測値（％） C 66.18, H 6.79, N 3.11実施例１２ １−ベンジル−４−〔(5,6−ジメトキシインデン）−２
−イル〕メチルピペリジン・塩酸塩
【０１４０】
【化５１】
【０１４１】１−ベンジル−４−〔(5,6−ジメトキシ−
１−インダノール）−２−イル〕メチルピペリジン0.24
ｇを塩化メチレン５mlに溶解し、10％塩酸−酢酸エチル
溶液を加え、減圧濃縮した。得られた残渣を塩化メチレ
ン−ＩＰＥから再結晶化し、次の物性を有する標題化合
物0.24ｇ（収率95％) を得た。
【０１４２】 ・融点（℃）；216 〜217 （分解） ・元素分析値；C24H29NO2・HCl として 理論値（％） C 72.07, H 7.56, N 3.50 実測値（％） C 71.82, H 7.63, N 3.33実施例１３ １−ベンジル−４−〔３−〔(5,6−ジメトキシ−１−イ
ンダノン）−２−イリデニル〕〕−プロピルピペリジン
・塩酸塩
【０１４３】
【化５２】
【０１４４】無水ＴＨＦ 5ml中にジイソプロピルアミン
0.31mlを加え、さらに０℃にて1.6Mｎ−ブチルリチウム
ヘキサン溶液1.39mlを加えた。０℃にて10分間撹拌した
後、−78℃まで冷却し、5,6 −ジメトキシ−１−インダ
ノン0.39ｇの無水ＴＨＦ 5ml溶液とヘキサメチルホスホ
ルアミド0.35mlを加えた。−78℃にて15分間撹拌した
後、３−（１−ベンジル−４−ピペリジン）プロピオン
アルデヒド0.50ｇの無水ＴＨＦ 5ml溶液を加えた。室温
まで徐々に昇温し、さらに室温にて３時間撹拌した後、
酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水にて洗浄した。硫酸マ
グネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムにて精製し、常法により塩酸塩とし、標
題化合物0.55ｇ（収率61％) を油状物質として得た。
【０１４５】 ・分子式；C26H31NO3・HCl ・1H-NMR(CDCl3) δ； 1.10〜3.00(13H,m), 3.45(2H,s), 3.50(2H, s), 3.90(3
H,s), 3.95(3H,s),6.58〜7.20(3H,m), 7.27(5H,s)実施例１４ １−ベンジル−４−〔３−〔(5,6−ジメトキシ−１−イ
ンダノン）−２−イル〕〕プロピルピペリジン・塩酸塩
【０１４６】
【化５３】
【０１４７】１−ベンジル−４−〔３−〔(5,6−ジメト
キシ−１−インダノン）−２−イリデニル〕〕プロピル
ピペリジン0.40ｇをＴＨＦ 15ml に溶解し、10％パラジ
ウム−炭素 0.1ｇを加えた。室温常圧にて２時間水素添
加した後、触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムにて精製し、常法により塩酸
塩とし、標題化合物0.37ｇ（収率84％) を油状物質とし
て得た。
【０１４８】 ・分子式；C26H33NO3・HCl ・1H-NMR(CDCl3) δ； 1.00〜3.30(18H,m), 3.38,3.43(total 2H,each s), 3.8
5(3H,s),3.90(3H,s), 6.77,6.83(total 1H,each s), 7.
05,7.10(total1H,each s),7.18,7.20(total 5H,each s)実施例１５〜９８ 実施例１〜１４と同様にして合成した化合物を表４〜２
５に示す。
【０１４９】
【表４】
【０１５０】
【表５】
【０１５１】
【表６】
【０１５２】
【表７】
【０１５３】
【表８】
【０１５４】
【表９】
【０１５５】
【表１０】
【０１５６】
【表１１】
【０１５７】
【表１２】
【０１５８】
【表１３】
【０１５９】
【表１４】
【０１６０】
【表１５】
【０１６１】
【表１６】
【０１６２】
【表１７】
【０１６３】
【表１８】
【０１６４】
【表１９】
【０１６５】
【表２０】
【０１６６】
【表２１】
【０１６７】
【表２２】
【０１６８】
【表２３】
【０１６９】
【表２４】
【０１７０】
【表２５】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 211/10 Ｃ０７Ｄ 211/10 211/22 211/22 211/26 211/26 211/44 211/44 401/06 ２１１ 401/06 ２１１ ２２３ ２２３ ２２５ ２２５ ２３９ ２３９ ２４１ ２４１ ２４３ ２４３ 405/06 ２１１ 405/06 ２１１ 405/12 ２１１ 405/12 ２１１ 409/06 ２１１ 409/06 ２１１ 413/06 ２１１ 413/06 ２１１ 471/04 １１３ 471/04 １１３ (72)発明者 飯村 洋一 茨城県つくば市天久保２−23−５ メゾ ン学園103 (72)発明者 佐々木 淳 茨城県つくば市春日４−19−13 エーザ イ紫山寮 (72)発明者 山西 嘉晴 茨城県竜ケ崎市松葉３−２−４ (72)発明者 小倉 博雄 茨城県土浦市永国1115−６ (72)発明者 荒木 伸 茨城県つくば市竹園２−11−６ 柏マン ション401号 (72)発明者 小笹 貴史 茨城県つくば市吾妻４−14−５ ヴィ ラ・エスポワール206号 (72)発明者 窪田 篤彦 茨城県つくば市並木４−15−１ ニュー ライフ並木406 (72)発明者 小笹 美智子 茨城県つくば市吾妻４−14−５ ヴィ ラ・エスポワール206号 (72)発明者 山津 清實 神奈川県鎌倉市今泉台７−23−７ (56)参考文献 特開 昭52−156933（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−152475（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−186963（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−248673（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−227565（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−129258（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−234065（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−252762（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−239220（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−181253（ＪＰ，Ａ) 特開 昭64−79151（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−169569（ＪＰ，Ａ) 特公 昭40−6347（ＪＰ，Ｂ１) 特公 昭45−21307（ＪＰ，Ｂ１) 特公 昭50−24959（ＪＰ，Ｂ１) 特公 昭60−4187（ＪＰ，Ｂ２) 特公 昭61−47838（ＪＰ，Ｂ２) 米国特許4145347（ＵＳ，Ａ) 米国特許4734275（ＵＳ，Ａ) 欧州特許出願公開270947（ＥＰ，Ａ) 国際公開88／2365（ＷＯ，Ａ) Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅ ｍ．，33，（1990），ｐ．1880−1887 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，86（５），（1977），要約番号 25873ａ Ｍｅｄｉｃｉｎａ，23（11）, （1986），ｐ．1830−１

Claims (11)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の一般式（Ｉ）で表される環状アミン
    誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。 【化１】 〔式中、 Jは下記式 【化２】 【化３】 （式中、S は炭素数１〜６の低級アルキル基、炭素数１
    〜６の低級アルコキシ基、ハロゲン原子又は水酸基を意
    味する。t は０又は１〜４の整数を意味する。更に (S)
    t は結合しているフェニル環の隣りあう炭素間でメチレ
    ンジオキシ基又はエチレンジオキシ基を形成していても
    よい。式(l) における Yは水素原子又は炭素数１〜６の
    低級アルキル基を意味し、式(k) における Vは水素原子
    又は炭素数１〜６の低級アルコキシ基、式(n) における
    W1及びW2はそれぞれ水素原子、炭素数１〜６の低級アル
    キル基又は炭素数１〜６の低級アルコキシ基、W3は水素
    原子又は炭素数１〜６の低級アルキル基を意味する。式
    (a)〜(e), (g), (j), (l)及び(q) におけるフェニル環
    Ａは炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数１〜６のアル
    コキシ基によって置換されていてもよい。）で表される
    基から選択された一価又は二価の基を意味する。B は式
    −(CHR2)n−(式中、ｎは０又は１〜10の整数、R2はそれ
    ぞれ独立に水素原子又はメチル基を意味する）で示され
    る基、式＝(CH-CH＝CH)b−（式中、ｂは１〜３の整数を
    意味する）で示される基、式＝CH-(CH2)c−（式中、cは
    ０又は１〜９の整数を意味する) で示される基、又は式
    ＝(CH-CH)d＝（式中、ｄは０又は１〜５の整数を意味す
    る）で示される基を意味する。K は置換基として、ハロ
    ゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭
    素数１〜６のアルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、
    カルボキシル基、ベンジルオキシ基、炭素数１〜６のア
    ルコキシカルボニル基、アミノ基、炭素数１〜６のモノ
    アルキルアミノ基、炭素数１〜６のジアルキルアミノ
    基、カルバモイル基、炭素数１〜６のアシルアミノ基、
    シクロヘキシルオキシカルボニル基、炭素数１〜６のア
    ルキルアミノカルボニル基、炭素数１〜６のアルキルカ
    ルボニルオキシ基、水酸基、ホルミル基又はアルコキシ
    （炭素数１〜６）アルキル（炭素数１〜６）基を有して
    いてもよいフェニルアルキル基を意味する。 【化４】 但し、J が 5,6−ジメトキシ−１−インダノン−２−イ
    ル基で Bが-CH2- 基でKが無置換のベンジル基であるも
    のは除く。またｎが０の時 Jは式(a) 又は（q)で示され
    る基ではなく、K がベンジル基でｎが０の時、J は式
    (d) で示される基ではない。〕
  2. 【請求項２】 J が式 【化５】 （式中、S 及びｔは前記の意味を示す。）で表される基
    から選択された一価又は二価の基である請求項１記載の
    環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。
  3. 【請求項３】 B が式−(CH2)n−で示される基で、ｎが
    １〜10の整数である請求項２記載の環状アミン誘導体又
    はその薬理学的に許容できる塩。
  4. 【請求項４】 化合物が １−ベンジル−４−（(5,6−ジメトキシ−１−インダノ
    ン）−２−イリデニル）メチルピペリジン、 １−ベンジル−４−（（５−メトキシ−１−インダノ
    ン）−２−イル）メチルピペリジン、 １−ベンジル−４−（(5,6−ジエトキシ−１−インダノ
    ン）−２−イル）メチルピペリジン、 １−ベンジル−４−（(5,6−メチレンジオキシ−１−イ
    ンダノン）−２−イル）メチルピペリジン、 １−（ｍ−ニトロベンジル）−４−（(5,6−ジメトキシ
    −１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン、 １−（ｍ−フルオロベンジル）−４−（(5,6−ジメトキ
    シ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン、 １−ベンジル−４−（３−（(5,6−ジメトキシ−１−イ
    ンダノン）−２−イル）プロピル）ピペリジン、 １−ベンジル−４−（（５−イソプロポキシ−６−メト
    キシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジ
    ン、又は １−ベンジル−４−（(5,6−ジメトキシ−１−インダノ
    ン）−２−イリデニル）プロペニル）ピペリジンである
    請求項２記載の環状アミン誘導体又はその薬理学的に許
    容できる塩。
  5. 【請求項５】 J が式 【化６】 （式中、フェニル環Ａ, Y, V, W1, W2及びW3は前記の意
    味を示す。）で表される基から選択された一価の基であ
    り、B が式−(CH2)n−で示される基で、ｎが０又は１〜
    ６の整数である請求項１記載の環状アミン誘導体又はそ
    の薬理学的に許容できる塩。
  6. 【請求項６】 ｎが２である請求項５記載の環状アミン
    誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。
  7. 【請求項７】 下記式で表される化合物群から選択され
    る環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。 【化７】
  8. 【請求項８】 下記式で表される化合物群から選択され
    る環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。 【化８】
  9. 【請求項９】 請求項１〜８のいずれか一項に記載の環
    状アミン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩を有効
    成分とするアセチルコリンエステラーゼ阻害剤。
  10. 【請求項１０】 請求項１〜８のいずれか一項に記載の
    環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩を有
    効成分とする各種老人性痴呆症治療・予防剤。
  11. 【請求項１１】 各種老人性痴呆症がアルツハイマー型
    老年痴呆である請求項１０記載の治療・予防剤。
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