CN1280273C - 合成多奈哌齐及其衍生物的方法 - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/50—Ketonic radicals
Abstract
本发明涉及制备式(I)所示的多奈哌齐及其衍生物的新方法，其中R1、R2、R3和R4分别表示为H、F、C1-4烷基或C1-4烷氧基，R5表示苯基或取代的苯基，n为0、1或2，其特征为所述的方法包括下列反应步骤：4-吡啶甲醛与式(II)所示的化合物反应生成式(III)所示化合物，式(III)所示化合物经催化氢化得到式(IV)所示化合物，式(IV)所示化合物经烷基化过程得到式(I)所示的化合物。
Description
一、技术领域
本发明涉及制备多奈哌齐(Donepezil)及其衍生物的方法。
二、技术背景
多奈哌齐为选择性好，生物利用度高，活性高的新一代可逆性乙酰胆碱脂酶抑制剂。它可选择性作用于脑中枢乙酰胆碱脂酶的抑制，而对周边组织如心肌及血红细胞的乙酰胆碱脂酶作用弱。此外，它的生物利用度高、半衰期长，因而用药方便，且无肝毒性，病人耐受性极好。由于多奈哌齐对老年痴呆症(AD)疗效显著，其市场规模越来越大。
多奈哌齐及其衍生物的合成因而成为热点，最早的合成方法是由日本Eisai医药公司报道(图1，US Patent No.5100901)，总收率不到20％：
随后，EP535496报道了一条简洁的合成路线(图2)，然而，德国Bayer公司报道该合成路线的第一步反应副产物较多，须柱层析分离纯化。我们重复该步反应时，发现同样的问题，并发现该合成工艺重复性较差。这样，一方面，大大增加了工艺难度，另一方面，大大增加了生产成本。同时，该步反应的收率较低，使该合成工艺的总收率仅有29％(见图2)。可预见该工艺路线工业化生产难度较大。EP535496并未见后续专利申报。
德国Bayer公司报道了一条二步反应的合成工艺路线(见图3，U.S.Patent No.5606064)：
该路线报道的总收率为53％，然而当日本Eisai药物公司的科学家重复该路线时，他们发现该路线中最关键的第二步收率仅有38％(请参考US Patent No.6252081)，因而，该合成工艺路线能得到的总收率不高于27％。
日本Eisai医药公司最近推出了另一条改良工艺路线(图4，US Patent No.6252081)。该路线每步均可由重结晶提纯，且其最关键的最后一步收率很高，副产物很少，因而适合工业化生产，最高的总收率可达69％。该工艺是目前报道的最佳工艺，然而，该合成工艺两步反应中用到NaH，一步反应用到高浓度NaOH水溶液，两步反应需绝对无水条件，因而工艺条件要求高，工艺操作较复杂，反应溶剂无水要求高，工艺设备无水条件、耐高浓碱条件要求高，设备投资大，因而生产成本较高。
此外，Finetech公司发展了两条全新的合成路线(图5和图6，US Patent No.6252081)，其中图5所示的工艺无收率报道，且多步反应必须经柱层析分离纯化而使该合成工艺路线工业化价值较低：
图6所示的第二条工艺路线虽然步骤多，各步反应可用蒸馏或重结晶的方法纯化而不须经柱层析分离纯化，使该合成工艺路线工业化价值较高。据称该合成工艺路线已经在中试规模试验成功。但该工艺路线各步反应工艺操作较复杂，多步反应用到强酸、高腐蚀性试剂，三废多，该工艺最大的缺点是反应步骤多，尽管每步反应收率均高，但总收率仅有19.3％(见图6)，因而大大地限制了它的工业化价值。
综上所述，多奈哌齐的合成报道有上述六条工艺路线，其中图1所示工艺已工业化生产，图4和图6所示路线已达到中试工艺规模，而图2所示工艺路线从申报欧洲专利至今未见后续报道，图3所示路线未见中试成功报道。从合成路线上分析，恰恰是图2和图3所示工艺路线最短。
从我们重复图2所示合成路线的结果来看，主要是由于2-(4-吡啶亚甲基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮为一大共轭体系，要用催化氢化的条件同时氢化双键和吡啶环比较困难。如果升高催化氢化温度，则易把羰基一并还原成羟基，从而为纯化带来困难，经柱层析纯化后的产率低于40％。而图3所示的合成路线的难度也在催化氢化这一步，尽管N-苯甲基化后生成了吡啶季铵盐而大大活化了吡啶环，但苯甲基也较易在该条件下氢解掉。日本Eisai公司的科学家和我们实验室重复该反应的结果均证明，该反应副产物多，不仅给纯化带来困难，同时也大大降低了收率。
克服上述困难可从两方面入手，比如日本Eisai公司的方法，即图4所示的方法，该法得到的吡啶类似物中的吡啶环不与1-茚酮部分共轭，然后再用形成N-苯甲基季铵盐的方法有效地活化该吡啶环，其结果是可在非常温和的条件下催化氢化该N-苯甲基季铵盐化的吡啶环而不影响羰基和N-苯甲基，从而得到高收率的目标化合物。
另一个方法是用非N-苯甲基化的方式使该吡啶环形成季铵盐而活化，从而完全避免在催化氢化该吡啶季铵盐的过程中的去苯甲基化副反应。比如Joseph Sam等的做法(J.Hetercyclo.Chem Vol2，366，见图7)，据报道该反应的收率为100％，然而，该法不适于制备多奈哌齐。
三、发明内容
综上所述，要克服图2和图3所示工艺路线的缺点关键在于活化其中的吡啶环的同时不带来新的付反应。借鉴图7所示反应的成功经验，我们设想用强酸使2-(4-吡啶亚甲基)-1-茚酮衍生物中的吡啶环上的氮原子完全质子化而生成稳定的吡啶铵盐的方法来活化该吡啶环，该质子化法活化的吡啶环在催化氢化后生成的质子化哌啶环(哌啶铵盐，式IV所示化合物)可直接N-苯甲基化而得到多萘哌齐或其衍生物(见图8)。这样，不仅使式(III)所示化合物中吡啶环在温和的条件下催化氢化反应而高收率地得到式(IV)所示的化合物，而且，所得到式(IV)所示的化合物可方便地进一步烷基化成目标化合物。
相应地，本发明涉及制备式(I)所示化合物的新方法，其中R1、R2、R3和R4分别表示H、F、C1-4烷氧基或C1-4烷基，R5表示苯基或取代的苯基，n为0-2的正整数，其特征为所述的方法包括图8所示的三步反应。
第一步反应是由式(II)所示的化合物和4-吡啶甲醛在强酸HX存在下反应生成式(III)所示的化合物，其中R1、R2、R3和R4分别表示H、F、C1-4烷氧基或C1-4烷基，HX为所有能使式(III)所示化合物稳定的强酸，包括但不限于烷基磺酸、苯磺酸或取代苯磺酸、对苯二磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、硫酸、磷酸、硝酸和盐酸，较合适的酸包括甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、对苯二磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、硫酸和磷酸，最合适的酸包括甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸。
第二步反应是由式(III)所示的化合物和H2在催化剂存在下反应生成式(IV)所示的化合物，其中R1、R2、R3和R4分别表示H、F、C1-4烷氧基或C1-4烷基，HX为所有能使式(III)所示化合物稳定的强酸，包括但不限于烷基磺酸、苯磺酸或取代苯磺酸、对苯二磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、硫酸、磷酸、硝酸和盐酸，较合适的酸包括甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、对苯二磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、硫酸和磷酸，最合适的酸包括甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸。
式(IV)所示化合物也可由式(V)所示化合物与氢气在催化剂存在下反应而得，其中R1、R2、R3和R4分别表示H、F、C1-4烷氧基或C1-4烷基，HX可为所有能使式(V)所示化合物稳定的强酸，其中R1、R2、R3和R4分别表示H、F、C1-4烷氧基或C1-4烷基，HX为所有能使式(III)所示化合物稳定的强酸，包括但不限于烷基磺酸、苯磺酸或取代苯磺酸、对苯二磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、硫酸、磷酸、硝酸和盐酸，较合适的酸包括甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、对苯二磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、硫酸和磷酸，最合适的酸包括甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸。
由式(III)或式(V)所示的化合物和H2反应生成式(IV)所示的化合物所使用的催化剂可以是钯、铂、铑、镍、钌、铱等重金属及它们的氧化物或盐，较合适的催化剂为钯碳、铂碳、二氧化铂、氯化钯、氯化铂及雷尼镍，最合适的催化剂为二氧化铂。
该步反应中适合的氢气压力为1-100个大气压，较合适的压力为1-20个大气压，最合适的压力为1-5个大气压。反应温度可从0-150℃，较适宜的温度为10-100℃，最适合的反应温度范围为从室温到50℃。反应溶剂可用水、醇类、醚类、酯类和有机酸，较合适的溶剂为水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯和乙酸，最合适的溶剂为水、甲醇、乙醇、四氢呋喃和乙酸。
第三步反应是由式(IV)所示的化合物与YCH2(CH2)nR5在碱作用下生成式(I)所示的化合物，其中R1、R2、R3或R4分别表示H、F、C1-4烷氧基或C1-4烷基，R5表示苯基或取代的苯基，Y表示Cl、Br或I，n＝0、1或2。所述的碱可以是有机碱或无机碱，较适用的碱为K2CO3、Cs2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3、CaCO3、Ca(OH)2、Li2CO3、K3PO4、Na3PO4、K2HPO4、Na2HPO4，最适用的碱为K2CO3、Cs2CO3、Na2CO3。
该步反应合适的投料比为：式(IV)所示化合物与YCH2(CH2)nR5的摩尔比可从3∶1到1∶3，式(IV)所示化合物与碱的摩尔比可从3∶1到1∶50，最适合的投料比为：式(IV)所示化合物：YCH2(CH2)nR5∶碱＝1∶0.8-1.5∶0.8-2。
该步反应使用的溶剂可以是N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、异丙醇、异丙醚、丙酮、2-丁酮、六甲基磷酰胺、二甲亚砜等，较适合的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、二甲亚砜、丙酮和乙酸乙酯，最适合的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、二甲亚砜。反应温度可从0℃到150℃，比较合适的温度为10-100℃，最合适的温度为室温到50℃。
从式(IV)所示的化合物制备式(I)所示化合物的另一方法是由式(IV)所示化合物与OHC-(CH2)nR5和H2在催化剂作用下反应。催化剂可以是钯、铂、铑、镍、钌、铱等重金属及它们的氧化物或盐，较合适的催化剂为钯碳、铂碳、二氧化铂、氯化钯、氯化铂及雷尼镍。反应中适宜的氢气压力为1-100个大气压，最合适的压力为1-5个大气压。可加入弱酸盐，比如醋酸钠、醋酸钾等促进反应。反应温度可从0-150℃，较适宜的温度为10-100℃，最适合的反应温度为室温到50℃。反应投料比可为式(IV)所示化合物：OHC(CH2)nR5∶催化剂＝1∶0.5-3∶0.001-0.5，较合适的投料比为式(IV)所示化合物：OHC(CH2)nR5∶催化剂＝1∶0.8-1.5∶0.01-0.2。反应溶剂可为水、二氯甲烷、氯仿、1，4-二氧六环、醇类、醚类、酯类和有机酸，较合适的溶剂为水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、1，4-二氧六环、四氢呋喃、乙酸乙酯和乙酸，最合适的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿和1，4-二氧六环。
从式(IV)所示化合物制备式(I)所示化合物第三种方法是由式(IV)所示化合物与OHC(CH2)nR5在还原剂作用下反应，所述的还原剂包括但不限于NaBH4、B2H6、NaBH(CN)3、NaBH(AcO)3、Ca(BH4)2，反应的投料比为式(IV)所示化合物：OHC(CH2)nR5∶还原剂＝1∶0.5-3∶0.5-4，比较合适的投料比为式(IV)所示化合物：OHC(CH2)nR5∶还原剂＝1∶0.8-1.5∶0.8-1.5，反应溶剂包括但不限于四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、1，4-二氧六环、1，2-二氯乙烷、异丙醇、异丙醚和乙酸，最合适的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、1，4-二氧六环、1，2-二氯乙烷和乙酸。反应温度可从0-100℃，较合适的温度是从室温到60℃。
适于用本发明制备的式(I)所表示的化合物中适合用作活性药物成分的化合物是R1、R2、R3和R4分别表示为H、F、Me、OMe或OEt的那些化合物，比较适合用作活性药物成分的化合物是其中R1、R4分别表示H或F，R2和R3表示OMe或OEt的那些化合物，最适合用作活性药物成分的化合物是其中R1、R4表示H和R2、R3表示OMe的那些化合物。
适于用本发明制备的式(I)所表示的化合物中适合用作活性药物成分的化合物是R5表示苯基或取代苯基的那些化合物，比较适合用作活性药物成分的化合物是其中R5表示苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基或4-氟苯基的那些化合物，最适合用作活性药物成分的化合物是其中R5表示苯基或3-氟苯基的那些化合物。
适于用本发明制备的式(I)所表示的化合物中适合用作活性药物成分的化合物是n＝0、1、2的那些化合物，比较适合用作活性药物成分的化合物是n＝0或1的那些化合物，最适合用作活性药物成分的化合物是n＝0的那些化合物。
适于用本发明制备的式(I)所表示的化合物中最适合用作活性药物成分的化合物为R1和R4表示为H，R2和R3表示OMe，R5表示苯基或3-氟苯基和n＝0的那些化合物。
本发明所述合成工艺路线技术优越性可由实施方案中[多奈哌齐，式(II)所示化合物中R1、R4为H，R2、R3为OCH3，R5为苯基]的合成充分说明。应用本发明所述合成工艺路线，式(II)所示化合物(R1、R4为H，R2、R3为OCH3)与4-吡啶甲醛在对甲苯磺酸作用下，用甲苯作溶剂回流条件下反应，冷却后得到黄色晶体状的式(III)所示的化合物，收率高达91％，纯度大于98％，随后我们幸运的发现式(III)所示的化合物在二氧化铂催化下与一个大气压的氢气在室温下反应可获得高收率的式(IV)所示的化合物，并且后者直接以对甲苯磺酸盐的形式与苄基溴反应高收率地生成多奈哌齐，因而用本发明的合成工艺路线制备多奈哌齐总收率可达82％。
综上所述，本发明提供了一种制备多奈哌齐及其衍生物的新方法，和现有技术相比，本发明提供的新方法具有反应步骤少、收率高、后处理纯化简便、三废少、工艺及设备要求低等优点。
本发明实施后，可大大地降低多奈哌齐的生产成本，减轻现行多奈哌齐生产工艺的环境污染的程度，因而可带来较大的社会效益和经济效益。
四、附图说明
图1为日本Eisai医药公司的多奈哌齐及其衍生物合成方法。
图2为EP535496报道的多奈哌齐合成方法。
图3为德国Bayer公司的多奈哌齐及其衍生物合成方法。
图4为日本Eisai医药公司的多奈哌齐及其衍生物改良合成方法。
图5和图6为Finetech公司的多奈哌齐及其衍生物两种合成方法。
图7为N-甲基吡啶季铵盐的催化氢化还原方法。
图8本发明的多奈哌齐及其衍生物合成方法。
五、具体实施方式
实施例一
2-(4-吡啶亚甲基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮对甲苯磺酸盐
在装备有水分分离器和电磁搅拌的圆底烧瓶中加入0.96克5，6-二甲氧基-1-茚酮和0.75克4-吡啶甲醛，加入100毫升甲苯，搅拌使固体反应物溶解后加入0.95克对甲苯磺酸，所得混合物搅拌回流12小时后冷却至室温后静置，抽滤收集所析出的黄色固体2.141克，收率94％。所得固体干燥后加入20毫升无水乙醇，回流30分钟后冷却至5℃静置2小时，抽滤收集固体，滤饼用5毫升冷无水乙醇洗，干燥后得1.98克。熔点209-212℃。1H NMR(DMSO-d6)：8.95(d，2H，J＝6.0Hz)，8.23(d，2H，J＝6.0Hz)，7.56(s，1H)，7.48(d，2H，J＝8.0Hz)，7.27(s，1H)，7.22(s，1H)，7.12(d，2H，J＝8.0Hz)，4.15(s，2H)，3.93(s，3H)，3.85(s，3H)，2.29(s，3H)。
实施例二
2-(4-哌啶甲基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮对甲苯磺酸盐
2-(4-吡啶亚甲基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮对甲苯磺酸盐(0.402克)溶于30毫升无水甲醇中，加入33毫克PtO2，在室温下，一个大气压的氢气中搅拌反应7小时，滤去固体，滤饼用5毫升无水甲醇洗，滤液旋蒸至干，加入15毫升的无水异丙醇，加热使之溶解，冷却至0℃静置过夜，抽滤得白色晶体0.34克，熔点191-192℃。母液旋蒸至干浓缩后得46毫克固体，用液相色谱分析，其中所需产品纯度为97％。共得0.386克固体，收率为94％。1H NMR(DMSO-d6)：8.42(brs，1H)，8.18(brs，1H)，7.47(d，2H，J＝8.0Hz)，7.12(d，2H，J＝8.0Hz)，7.11(s，1H)，7.06(s，1H)，3.87(s，3H)，3.79(s，3H)，3.20-3.38(m，3H)，2.82-2.95(m，2H)，2.60-2.75(m，2H)，2.29(s，3H)，1.85-1.95(m，1H)，1.65-1.85(m，3H)，1.20-1.40(m，3H)。
实施例三
多奈哌齐的合成(方法A)
2-(4-哌啶甲基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮对甲苯磺酸盐(0.18克)溶于10mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，一次性加入溴化苄(0.073克)和无水碳酸钾粉末(0.3克)。所得混合物室温下搅拌过夜。然后加入60mL水，所得浑浊液用乙酸乙酯萃取(4*30mL)，合并乙酸乙酯萃取液用饱和Na2CO3水溶液(15mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，滤去干燥剂后所得滤液旋蒸去溶剂，真空干燥后得0.141克产品，收率96％。1H NMR(CDCl3)，7.15-7.35(m，5H)，7.09(s，1H)，6.78(s，1H)，3.89(s，3H)，3.84(s，3H)，3.48(s，2H)，3.17(dd，1H，J＝8.0Hz，J＝17.6Hz)，2.82-2.92(m，2H)，2.58-2.74(m，2H)，1.80-2.03(m，3H)，1.57-1.76(m，2H)，1.40-1.56(m，1H)，1.18-1.40(m，3H)。
实施例四
2-[4-(1-间氟苯甲基哌啶)甲基]-5，6-二甲氧基-1-茚酮
用实施例三的方法由间氟苄基溴代替溴化苄制得。
实施例五
2-(4-吡啶甲基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮
2-(4-吡啶亚甲基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮(1.80克)溶于15毫升冰醋酸中，加入40毫克PtO2，在80℃下，一个大气压的氢气中搅拌反应6小时，滤去固体，滤液旋蒸至干，加入30mL碳酸钠水溶液，所得浑浊液用氯仿萃取(5*20mL)，合并氯仿萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，滤去干燥剂后所得滤液旋蒸去溶剂，硅胶柱层析分离纯化(CHCl3/CH3OH＝95/5洗脱)，浓缩后得0.63克类白色固体，收率为35％。1H NMR(CDCl3)：8.53(brs，2H)，7.15-7.25(m，3H)，6.82(s，1H)，3.95(s，3H)，3.92(s，3H)，3.35(dd，1H，J＝4.4，14.0Hz)，3.12(dd，1H，J＝7.6，16.8Hz)，2.95-3.05(m，1H)，2.65-2.75(m，2H)。
实施例六
2-(4-哌啶甲基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮对甲苯磺酸盐
2-(4-吡啶甲基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮(0.60克)和对甲苯磺酸(0.36克)溶于30毫升无水甲醇中，加入60毫克PtO2，在室温下、一个大气压的氢气中搅拌反应6小时，滤去固体，滤液旋蒸至干，真空干燥后得1.05克泡沫固体，收率为100％。该品用液相色谱分析，其中所需产品纯度为97％。
实施例七
多奈哌齐的合成(方法B)
2-(4-哌啶甲基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮对甲苯磺酸盐(0.22克)，醋酸钠(0.10克)溶于60毫升无水甲醇中，加入100毫克10％Pd/C，在反应进程0、2、4、6和8小时时各加入苯甲醛55毫克，在室温下和一个大气压的氢气中搅拌反应10小时，滤去固体，滤液旋蒸至干，加入30mL 5％碳酸钠水溶液，所得浑浊液用乙酸乙酯萃取(3*30mL)，合并乙酸乙酯萃取液用饱和Na2CO3水溶液(15mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，滤去干燥剂后所得滤液旋蒸去溶剂后得0.67克油，硅胶柱层析纯化后得0.11克，收率62％。
Claims (10)
1.一种制备式(I)所示的多奈哌齐及其衍生物的方法，其中R1、R2、R3、R4分别表示为H、F、C1-4烷基或C1-4烷氧基，R5表示苯基或取代的苯基，n为0、1或2，其特征为所述的方法包括下列反应步骤：
A.4一吡啶甲醛与式(II)所示的化合物在强酸HX作用下反应生成式(III)所示的化合物；
B.式(III)或式(V)所示的化合物经催化氢化得到式(IV)所示的化合物；
C.式(IV)所示的化合物经烷基化反应得到式(I)所示的化合物。
2.权利要求1中制备式(I)所示化合物的方法，其中R1、R2、R3、R4分别表示为H、F、C1-4烷基或C1-4烷氧基，R5表示苯基或取代的苯基，n为0、1或2，其特征为由式(IV)所示化合物与卤代烃Y-(CH2)n+1R5在碱作用下反应得到式(I)所示的化合物，Y为Cl、Br或I。
3.权利要求1中制备式(I)所示化合物的方法，其中R1、R2、R3、R4分别表示为H、F、C1-4烷基或C1-4烷氧基，R5表示苯基或取代的苯基，n为0、1或2，其特征为式(IV)所示的化合物与OHC-(CH2)nR5在还原条件下反应得到式(I)所示的化合物。
4.权利要求1中制备式(I)所示化合物的方法，其中R1、R2、R3、R4分别表示为H、F、C1-4烷基或C1-4烷氧基，HX代表烷基磺酸、苯磺酸或取代的苯磺酸、盐酸、硫酸或磷酸，其特征为式(III)所示的化合物经催化氢化反应得到式(IV)所示的化合物。
5.权利要求1中制备式(I)所示化合物的方法，其中R1、R2、R3、R4分别表示为H、F、C1-4烷基或C1-4烷氧基，HX代表强酸，其特征为式(V)所示的化合物经催化氢化反应得到式(IV)所示的化合物。
6.权利要求1中制备式(I)所示化合物的方法，其中R1、R2、R3、R4分别表示为H、F、C1-4烷基或C1-4烷氧基，HX代表强酸，其特征为式(II)所示的化合物与4-吡啶甲醛在HX作用下反应生成式(III)所示的化合物。
7.权利要求1、2或3中制备式(I)所示化合物的方法，其特征为R1、R4代表H，R2、R3代表甲氧基，R5表示苯基、3-氟苯基，n代表0，HX代表甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸，Y为Cl、Br或I。
8.权利要求1、4或5中制备式(I)所示化合物的方法，其特征为式R1、R4代表H，R2、R3代表甲氧基，HX代表甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸。
9.权利要求1、4或5中制备式(I)所示化合物的方法，其特征为式(III)和式(V)所示的化合物经催化氢化得到式(IV)所示的化合物时所使用的催化剂为钯、铂、铑、镍、钌或它们的氧化物或盐。
10.权利要求1或6中制备式(I)所示化合物的方法，其特征为R1、R4代表H，R2、R3代表甲氧基，HX代表甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸。
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