CN1681813A - 中氮茚的合成 - Google Patents

中氮茚的合成 Download PDF

Info

Publication number
CN1681813A
CN1681813A CNA038217406A CN03821740A CN1681813A CN 1681813 A CN1681813 A CN 1681813A CN A038217406 A CNA038217406 A CN A038217406A CN 03821740 A CN03821740 A CN 03821740A CN 1681813 A CN1681813 A CN 1681813A
Authority
CN
China
Prior art keywords
unsubstituted
replacement
replace
aryl
structural formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA038217406A
Other languages
English (en)
Inventor
孙利军
古层圭三
夏志强
特丽萨·普泽沃卡
张世杰
小野光泽
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Synta Phamaceuticals Corp
Original Assignee
Synta Phamaceuticals Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synta Phamaceuticals Corp filed Critical Synta Phamaceuticals Corp
Publication of CN1681813A publication Critical patent/CN1681813A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明在此公开由下列分子式所表示的取代的中氮茚的制备方法；包括用由下列分子式所表示的作用物，与任一由下列分子式所表示的环化反应物反应；或者，与由下面分子式表示的化合物与烷基化剂反应而制备的反应物反应。上述分子式的变体均于此限定。

Description

中氮茚的合成
相关申请
本申请主张于2002年9月13日提交的美国临时申请第60/410,679号的权利，其整个教授在此通过参考并入本篇。
本发明的背景
由结构式I表示的1-乙醛酰胺中氮茚，
Figure A0382174000141
具有抗癌活性，甚至包括在单独给药到有多种抗药性的肿瘤的时候，这一点已经在最近于2001年9月13日提交的美国临时申请第60/322,020号(现在公开为WO 03/022846)中披露，其整个教授通过参考并入本篇。式I的变体通过下面的文字中限定。
此外，其他替代的中氮茚化合物的一定范围的药理学活性也已经被报告过，例如，用于败血症性休克(WO 96/03383，WO99/51605)，发作(WO 98/47507)，脱噬作用相关性病症(W099/24033)，以及逆流缺血性衰竭(WO 00/021563)。因此有必要寻求一种能够有效的生产有药理学活性的中氮茚，并且尽量减小或消除不必要的异构体和多余产品的新的合成方法。
由结构式II表示的3-酰基中氮茚，是制备许多具有药理学活性的中氮茚的重要的中间体，包括1-乙醛酰胺中氮茚：
遗憾的是，先前技术中的合成取代的中氮茚中间体的方法得到的3-酰基异构体的总体上产率很低。
例如，Copar，A.；Stanovnik，B.和Tisler，M.J.在1993年的《杂环化学》第30期，1577-1579页中披露通过如下所示的作用物1-丙酮-2-甲基吡啶氯化物(1)与环化剂反应，明确地说是与二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(2)反应，来制备酰基中氮茚。
      (1)               (2)                        较少的(3)            较多的(4)
可惜的是，在这样的反应中，3-酰基中氮茚被作为较少的副产物而形成，产率范围为0％-20％。
经济且高产率地合成3-酰基中氮茚的能力是制备作为候选药物的具有药理学活性的中氮茚的先决条件。其实质上是为公众带来新的药物，包括如I的抗癌化合物。在此批露的是效果显著地改进合成取代的中氮茚化合物的方法。
本发明的概要
现在已经知道，通过使用新的位阻环化剂，如结构式II的3-酰基中氮茚可以以较高产率来制备。使用这些新环化剂的惊人之处和重大的影响在于依照先前技术生产的产品分布是相反的—3-酰基中氮茚是主要的环化产物，而2-酰基中氮茚是次要的产物，或者说更本就无法看见。典型地，3-酰基中氮茚的产率是70％或者更高(见例1例2)。例如，一个这样的由结构式IIIa所表示的环化剂：
每个R2独立地是取代的或未取代的脂肪族基，或者是取代的或未取代的芳基；或者两个R2，结合在一起，形成惰性连接键。当R3是-H时，R2优选地是仲或叔烷基或者是取代的或未取代的芳基。
R3是-H，取代的或未取代的脂肪族基，取代的或未取代的芳基，或者是吸电子基团或供电子基团。优选地R3和R0都是-H或者是取代的或未取代的脂肪族基。
每个R4是-H，取代的或未取代的脂肪族基，取代的或未取代的芳基；或者两个R4基团，通过它们键合的氮原子结合在一起，成为取代的或未取代的杂环基团；
另一环化剂通过由结构式IIIb表示的化合物与烷基化剂反应来制备：
R3和R4由上面的IIIa确定.
本发明直接涉及一种通过作用物IVa和上面所限定的环化剂之一反应来制备产品化合物IIa的方法。
Figure A0382174000172
A环是取代的或未取代的杂芳基。
X是共价键，或者是从methanone，砜，亚砜，取代的或未取代的胺，或者是取代的或未取代的亚甲基中挑选出来的连接基。优选地，X是从methanone，砜，亚砜，或者是取代的或未取代的亚甲基中挑选出来的连接基。更优选地，X是methanone。
R0是-H，取代的或未取代的脂肪族基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的非芳香族的杂环基，卤素，-CN，-CORa，-CO2Ra，-CONRaRb，-SO2Ra，或者是，-SO2NRaRb；
R1是-H，取代的或未取代的脂肪族基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的非芳香族的杂环基，-CN，-ORa，-SRa，或者是，-NRaRb。
R3是如上所描述的结构式IIIa。
Ra和Rb独立地是-H，烷基，或者是芳基。
在此批露的本发明的优势是很重要意义的。在关键环化步骤上的生产改进可以让药理学活性的中氮茚，包括在美国临时申请第60/322,020号中披露的具有抗癌性的药物，能够比较经济地按照配药上有效的数量生产出来。
此外，由于这一关键步骤在总的合成路径中出现得较早，这使得能够制备出可以被用在其它治疗对象的筛选测定中的具有较大结构上范围的变体。最后，更高的产率以及同时没有副产品的形成所导致的较少的浪费，使之成为具有环境可靠性的加工过程。
本发明的详细描述
在此批露的方法可以用于制备含氮的芳烃聚合物系的衍生物，包括中氮茚，其中尤其是3-酰基中氮茚。“中氮茚”一词是指在结构I上有两个稠环：
本方法包括通过在环化剂和如结构IVa的作用物之间的环化作用或者是成环反应来制备如结构IIa所表示的化合物的步骤。一种这样的环化剂是IIIa。其它环化剂通过用IIIb与烷基化剂反应来制备。IIIa和IIIb的变体在概要中均已限定。
环化剂IIIa，以0.75到100的摩尔比率与作用物在极性溶剂中70-170℃的反应温度下结合。极性溶剂可以是极性质子溶剂，如水或者是乙醇；极性质子惰性芳香族溶剂，如硝基苯；或者是极性质子惰性溶剂，如硝基甲烷，二甲基乙酰胺(DMA)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亚砜(DMSO)，六甲基磷酰胺(HMPA)，N-甲基吡硌烷酮(NMP)，四氢呋喃(THF)，或者是二氧杂环乙烷。
作为选择，环化剂IIIa，以0.75到100的摩尔比率与作用物一起在极性溶剂中反应，后者悬浮或者是溶解在如乙醇、硝基苯、硝基甲苯、DMA、DMF、DMSO、HMPA、NMP、THF、二氧杂环乙烷的极性有机溶剂中。将得到的混合物加热到100至160℃之间。
优选的，环化剂IIIa，以过量5到15的摩尔量，在从DMA、DMF、DMSO、HMPA、NMP、硝基苯、硝基甲烷、或者是THF中选择的溶剂中与作用物结合。得到的混合物被加热到120至160℃之间。
明确的制备过程的详细情况可以在实例2中得到。
环化剂IIIb以过量2到100的摩尔量，烷基化剂以2到100之间的摩尔比率，作用物以1的摩尔比率，在极性溶剂中25℃到70℃的温度下结合。如果上述的溶剂不是与IIIb不同的甲酰胺，那么可以是极性质子溶剂，如水或乙醇；极性质子惰性芳香族溶剂，如硝基苯；或者是极性质子惰性溶剂，如硝基甲烷，DMA，DMF，DMSO，HMPA，NMP，THF，或者是二氧杂环乙烷。随后，加入过量的胺并且在25℃到50℃下搅拌混合物。
作为选择，摩尔数过量2到20的环化剂IIIb，与摩尔数过量2到20的烷基化剂，在极性有机溶剂中结合，并且在30℃到70℃下搅拌1到10个小时。如果上述的溶剂不是与IIIb不同的甲酰胺，那么可以是乙醇，硝基苯，硝基甲苯，DMA，DMF，DMSO，HMPA，NMP，THF，或者是二氧杂环乙烷。
用得到的结果产物与作用物的溶液以1的摩尔比率在上述溶剂中结合合，混合物在30到50℃下发生反应。随后，加入过量的三烃基胺，混合物在30到50℃下搅拌。
优选地，如果极性有机溶剂不是与IIIb不同的甲酰胺的话，摩尔数过量6到12的环化剂IIIb，与摩尔数过量6到12的烷基化剂，在从DMA，DMF，DMSO，HMPA，NMP，硝基苯，硝基甲苯，或者是THF中挑选的极性有机溶剂中混合，在30到70℃下反应。得到的结果产物与摩尔比率为1的作用物的溶液在上述溶剂中混合，然后混合物在30℃到50℃下反应45到75分钟。随后，加入过量的三乙基胺，在35℃到45℃下搅拌混合物。
明确的制备细节可以在实例1中得到。
正如前面所注意到的，如上面详细描述所制备的取代的中氮茚可以作为合成如I的1-乙醛酰胺中氮茚的启动原料。
由结构式X表示的化合物，可以通过由结构式IIc表示的化合物的，与如乙二酰氯或者是其合成等价物(如，乙二酰溴)发生酰化作用来制备。
Figure A0382174000201
在上述方案中，R0和R3都是-H，X、R7、R8和B环均如前所述。虽然可以使用等摩尔量的中间体，例如IIc和酰基化剂，有代表性的，可以过量的使用酰基化剂，如，摩尔数过量可高达20倍，优选地，摩尔数过量可高达10倍，而更优选地摩尔数过量高达为3倍。一般使用的是醚溶剂(如，二乙基醚，四氢呋喃，1，4-二氧杂环乙烷，甘醇二甲醚，二甘醇二甲醚和甲基叔丁基乙基)和芳香族溶剂(如，苯，甲苯和二甲苯)。适当的反应温度范围为-50℃到所使用溶剂的沸点，更有代表性的是从-10℃到室温，更适宜的在-10℃到10℃之间。这一反应的明确的描述见于2001年9月13日提交的美国临时申请第60/322,020号。
由结构X表示的化合物通过与将酰化中间体与胺HNR7R8反应被转化为结构I，其中R7和R8如上所述。酰化中间体和胺在如醚溶剂或者是芳香族溶剂的适当的溶剂中混合。酰化反应的适当的反应温度如上所述。尽管可以使某一反应物过量(如，摩尔数过量高达10倍)，更有代表性的是使摩尔数过量在20％到100％之间。当所用HNRIR2胺的量少于两个当量时，一般添加如三乙胺或者是二甲基胺基嘧啶的叔胺，以便有与酰化中间体相比较达到至少两个当量的胺存在于反应混合物中。这一反应的明确的实例见于2001年9月13日提交的美国临时申请第60/322,020号。
在一个优选的实施方案中，IIIA和IIIb不同的变体在下面段落中确定。
每个R2是取代的或未取代的环状脂肪族基，如-CH(RC)2或者是-C(RC)3，且每个RC独立地是C1-C4烷基。优选的，每个R2独立地是-CH(CH3)2，-C(CH3)3，叔丁基，2，2′，4，4’-四甲基叔丁基，环戊基，2，2’，5，5’-四甲基环戊基，环己基，2，2’，6，6’-四甲基环己基，苯基，或者是，2，6-二甲基苯基。
R3如上述的结构IIIa中所描述。优选地，R3是-H，甲基，乙基，或者是丙基。更优选地，R3是-H。
每个R4是-H，-CH3，-CH2CH3，-CH2CH2CH3，-CH(CH3)2，或者是-C(CH3)。作为选择，两个R4基团，通过与他们所键合的氮原子结合在一起，成为如下所示的环基。
Figure A0382174000221
或者
Figure A0382174000222
其中，n为0，1，或者是2。
在其他优选实施方案中，不同的IIIa和IIIb由下面的文字确定。
两个R2集团，结合在一起，成为-(CR52)n-，每个R5独立地是-H或者是-CH3，其中n是1，2，或者是3。
R3和R4如前述的结构IIIa中所述。优选地，R3是-H、甲基、乙基、丙基，而R4是甲基、乙基、丙基。更优选地，R3是-H。
在另一优选的实施方案中，由IIIa表示的环化剂被表示为V：
Figure A0382174000223
R3和R4均如结构IIIa中所述。优选的，R3是-H、甲基、乙基、或者是丙基，R4是甲基、乙基、或者是丙基。更优选的，R3是-H。
C环是未被取代的或取代的。更适宜的，C环是未被取代的。
最适宜的，环化剂是N，N-二甲基甲酰胺-二-叔-丁基乙缩醛，N，N-二甲基乙酰胺-二-叔-丁基乙缩醛，N，N-二甲基苯甲酰胺-二-叔-丁基乙缩醛，N，N-二甲基普鲁巴明-二-叔-丁基乙缩醛，或者是N，N-二甲基-2-普鲁巴明-二-叔-丁基乙缩醛；或者是由N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N，-二甲基苯甲酰胺，N，N-二甲基普鲁巴明，或者N，N-二甲基-2-普鲁巴明与烷基化剂反应而制备。
在此所批露的环化作用反应中的作用物如结构IVa所表示。
如结构IVa所表示的作用物与在此所批露的环化剂之一反应，生成如结构IIa所示的产品。结构IIIA，IIIB和IVa的不同的变体由上面的描述限定。更适宜的，R0和R3都是-H或者是取代的或未取代的脂肪族基。
更适宜的，作用物由结构VI所表示。
由结构VI所表示的作用物与在此所批露的环化剂之一反应，生成由结构式VII所表示的产物：
Figure A0382174000241
在结构式VI和VII中的R0，R1，R3和X均如结构式IVa中所述；B环是取代的或未取代的。适当的B环取代基包括那些如下面所描述的芳环的取代基。优选的B环取代基包括一个或更多从-F、-Cl、-Br、C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、C1-C4的卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、-NH2、-NO2、或者是-CN中选择的基团。更适宜的，B环是未取代的。
在一个优选的实施方案中，作用物为结构VIII所表示：
并且R3在环化剂中是-H，产生由结构IX表示的产物：
结构VIII和IX的不同的变体均由结构VI和VII限定。更适宜的，R1随意的是取代的苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、或者是吡咯基(优选的苯基)。适当的下面所述的取代基作为芳环的取代基。更适宜的，用R1表示的苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、或者是吡咯基被零位取代，一个或更多的取代基选自-Br、-Cl、-F、-Ra、-ORa、-CN、-COORa、-N(Ra)2、-CON(Ra)2、-NRaCORb、-NHCONH2、或者是-SO2N(Ra)2；并且，Ra和Rb独立地是-H、烷基或者是取代的烷基。特别优选的是，用R1表示的苯环的取代基是-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-CN、-F和-Cl，更适宜的是在methanone的对位上。
在结构I中，不定的X、R1和R3均如结构IVa中所描述；B环由结构式VI限定；并且，如果R7或者是R8不都是-H，则R7和R8独立地是-H、取代的或未取代的脂肪族基、取代的或者是未取代的非芳香族杂环基、或者是取代的或未取代的芳基。作为选择，NHR7R8，结合在一起，成为取代的非芳香族杂环基，或者是取代的或未取代的芳基。
更适宜的在结构I、X中，R1和R3均如结构式IVa所述；B环由结构式VI限定；R7是-H；R8是取代的或未取代的脂肪族基或者是取代的或未取代的芳基。适当R8是限定部分中的芳基。一般用于R8的芳基选自下面从i-xix的结构：
Figure A0382174000251
R9是-H或者是取代的或未取代的烷基。更优选的R8的是取代的或未取代的选自结构式XX-XXV的芳基：
Z是-CH-或者是-N-；R10和R11独立地是-H或者是烷基，或者-NR10N11结合在一起成为非芳香性杂环基团；R12是烷基；R13是-H或者是烷基。更优选的R8是结构XXV，其中R13是-H，或者是取代的或未取代的脂肪族基，并且更优选的是-CH3。
烷基化剂是包括亲电子的烷基和离去基团的化合物。这样的物质对于本技术领域内的普通技术人员来说是总所周知的。其实例包括二烃基硫酸盐或者是烷基甲磺酰，甲苯磺酰，triflate，氯化物，溴化物，或者是碘化物。优选的烷基化剂是二甲基硫酸盐。
惰性连接基是任何连接两个其它基团的基，并且没有实质上干预在此描述的反应。“干预反应”是指实质上减少产率(如，减少超过50％)或者造成实质数量的副产品的形成(如，至少有50％的理论产率的副产品)。倘若干预取代基最初已经被转化为保护的形式，也可以使用的。适当的保护基均为此领域内的普通技术人员所熟知，并且被批露，例如，Greene和Wuts的“在有机合成中的保护基”，John Wiley和Sons(1991)。
脂肪族基是完全饱和的或者是包含一个或更多不饱和单元的直链的、支链的或者是环状的(非芳香族)烃。有代表性的，直链或支链的脂肪族基有从一个到约二十个的碳原子，优选的是从一个到约十个，并且环状的脂肪族基有从三个到约八个碳原子环。脂肪族基优选的是完全饱和的直链或支链的烷基，如，甲基、乙基、n-丙基、2-丙基、n-丁基、二丁基、三丁基、戊基、己基、戊基或者是辛基、或者是带有三个到八个碳原子环的环烷基。C1-C20的直链或支链的烷基和C3-C8的环烷基在此也被称为“低级烷基”。另外，脂肪族基可以被其他基团所取代或间断。
芳基包括碳环的芳香族基，如苯基、萘基、和蒽基，以及如咪唑基、异咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、噻唑基、异噻唑基、恶唑基、异恶唑基、1，2，3-***基、1，2，4-***基、以及四唑基的杂环芳基。
芳基也包括稠合多环芳环系，其中碳环芳环或杂芳环与一个或更多的其他杂芳环稠合。实例包括苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、异氮茚基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、苯并咪唑基、中氮茚基、喹啉基、以及异喹啉基。
非芳族杂环是指在环中包括一个或更多如氮、氧或硫的杂环原子的非芳族碳环。该环可以有从三个到约八个的环原子。实例包括环氧基、唑啉基、唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、四氢呋喃基、tetrahyrothienyl(四氢噻吩基tetrahydrothienyl)、吗啉代、硫代吗啉代、吡咯烷基、哌嗪基、以及piperidinyl。
烷基、脂肪族的、芳基、非芳族杂环基的适当的取代基都是那些没有充分地干预在此描述的反应的取代基。“干预反应”是指实质上减少产率(如，减少量大于50％)或者是造成实质上数量的副产品的形成(如，在理论产率中，副产品至少有50％)。如果没有最初被改变为保护形式的话，可以使用干预取代基。适当的保护取代基均为此领域内的普通技术人员所熟知并已被批露，如，在Greene和Wuts如前所述的文章中。适当的烷基、脂肪族基、芳基或者非芳族杂环基的取代基包括，如：-OH，-OH，卤素(-Br，-Cl，-I和-F)，-ORd，-O-CORd，-CORd，-CN，-NO2，-COOH，-SO3H，-NH2，-NHRd，-N(RdRe)，-COORd，-CHO，-CONH2，-CONHRd，-CON(RdRe)，-NHCORd，-NRCORd，-NHCONH2，-NHCONRdH，-NHCON(RdRe)，-NRfCONH2，-NRfCONRdH，-NRfCON(RdRe)，-C(＝NH)-NH2，-C(＝NH)-NHRd，-C(＝NH)-N(RdRe)，-C(＝NRf)-NH2，-C(＝NRf)-NHRd，-C(＝NRf)-N(RdRe)，NH-C(＝NH)-NH2，NH-C(＝NH)-NHRd，-NH-C(＝NH)-N(RdRe)，-NH-C(＝NRf)-NH2，-NH-C(＝NRf)-NHRd，-NH-C(＝NRf)-N(RdRe)，＝NRgH-C(＝NH)-NH2，-NRg-C(＝NH)-NHRd，NRg-C(＝NH)-N(RdRe)，-NRg-C(＝NRf)-NH2，-NRg-C(＝NRf)-NHRd，-NRg-C(＝NRf)-N(RdRe)，-NHNH2，-SO2NH2，-SO2NHRd，-SO2NRdRe，-CH＝CHRd，-CH＝CRdRe，-CRf＝CRdRe，-CRf＝CHRd，-CRf＝CRdRe，-CCRd，-SH，-SOkRd(k为0，1或2)以及-NH-C(＝NH)-NH2。每个Rd-Rg独立地是脂肪族的，取代的脂肪族的，苯甲基，取代的苯甲基，芳基或取代的芳基，优选的是烷基，苯甲基或芳基。另外，NRdRg，结合在一起，也可以形成取代的或未取代的非芳族杂环基。苯甲基、非芳族杂环基或者芳基也可以把脂肪族的或者取代的芳基作为取代基。取代烷基或脂肪族基也可以把非芳族杂环、取代的非芳族杂环、苯甲基、取代的苯甲基、芳基或取代的芳基作为取代基。取代的脂肪族的、非芳族杂环基、取代的芳基或取代的苯甲基可以有多于一个的取代基。
在其他地方批露的(WO 96/03383，WO 99/51605，WO98/47507，WO99/24033以及WO 00/021563)具有药理学活性的中氮茚也可以通过适当选择的起始原料来制备而结合到本发明中。
实施例
本发明通过下面的例子加以阐明，这些例子不在任何形式上对本发明构成限制。
实例1：新的环化作用提供了中氮茚中间体的高产率并且减少副 产品：4-(中氮茚-3-羰基)-氰苯
Figure A0382174000291
向2-甲基-1-(4-氰基)-苯甲酰甲基吡啶溴(50克，1 20毫摩尔)的DMF(500毫升)悬浮液中加入DMF-Me2SO4(400毫升，在60℃下搅拌1个当量的DMF和一个当量的Me2SO4的混合物3小时后得到的混合物，然后允许变化到室温)，然后在室温下搅拌15分钟。随后，加入Et3N(700毫升)，混合物在～40℃下搅拌1小时。然后将混合物加入到冰水(1200毫升)中，收集沉淀物，用水清洗，干燥，得到4-(中氮茚-3-羰基)-氰苯(29克，产率76％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：9.95(d，1H)，7.87-7.75(m，4H)，7.57(d，1H)，7.30-7.22(m，2H)，6.97(M，1H)，6.55(d，1H)；ESMS计算值C16H10N2O：246.08；得到值：247.1(M+H)+。
实例2：新的环化作用提供了中氮茚中间体的高产率并且没有较 大数量的副产品：4-(中氮茚-3-羰基)-氰苯
在室温下向2-甲基-1-(4-氰基)-苯甲酰甲基吡啶溴(50克，1 2.2毫摩尔)的DMF(50毫升)悬浮液中加入N，N-二甲基甲酰胺二-t-丁基乙缩醛(30毫升)，在130℃下搅拌所获得的清澈溶液4分钟，然后用冰水浴冷却到室温。随后，加入水(100毫升)，然后收集沉淀物并用水冲洗。在真空下干燥得到纯度为91％的4-(中氮茚-3-羰基)-氰苯(3.9克，产率90％)，所获物与CH3CN(35毫升)(82℃到0℃)一起结晶，得到纯净的2。1HNMR(300MHz，CDCl3)：9.95(d，1H)，7.87-7.75(m，4H)，7.57(d，1H)，7.30-7.22(m，2H)，6.97(M，1H)，6.55(d，1H)；ESMS计算值C16H10N2O：246.08；得到值：247.1(M+H)+。
实例3：制备作用物：4-(中氮茚-3-基)-氰苯
在室温下向4-乙酰基氰苯(14.5克，100毫摩尔)的EtOAc(150ml)溶液中加入Br2(5.1毫升，100毫摩尔)。搅拌所获得的混合物0.5小时，然后在减压状态下浓缩该溶剂。将浓缩后剩余物溶于CH3CN(100毫升)中，然后加入甲基吡啶(20毫升，200毫摩尔)，接着在室温下搅拌30分钟，之后再在0℃下搅拌1小时。再加入EtOAc(20毫升)，然后通过过滤收集所获得的沉淀物，并用EtOAc清洗，得到纯净的2-甲基-1-(4-cyno)-苯甲基甲酰吡啶溴(20.3g，83％)。1H NMR(300MHZ，DMSO)：9.05-8.03(M，8H)，6.78(s，2H)，2.74(s，H)。
制备其它的化合物：
除非经注明，使用实例1和实例2的方法制备下面的化合物的产率均在75％或更高。分析数据和结构式均提供如下。
          实例4：中氮茚-3-基-苯基-methanone
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)，9.98(d，J＝6.9Hz，1H)，7.80(d，J＝7.2Hz，2H)，7.59-7.45(m，4H)，7.35(d，J＝4.8Hz，1H)，7.21(t，J＝6.9Hz，1H)，6.95(t，J＝6.6Hz，1H)，6.53(d，J＝4.8Hz，1H)；ESMS计算值C15H11NO：221.08；得到值：222.1(M+H)+。
实例5：(4-氯-苯基)-中氮茚-3-基-methanone
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)，9.94(d，J＝7.2Hz，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.57(d，J＝9.0Hz，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30(d，J＝4.5Hz，1H)，7.21(T，J＝7.2Hz，1H)，6.95(t，J＝6.9Hz，1H)，6.53(d，J＝4.5Hz，1H)；ESMS计算值C15H10CINO：255.05；得到值：256.0(M+H)+。
实例6：(3，4-二氯-苯基)-中氮茚-3-基-methanone
1H-NMR(CDC13)δ(ppm)，9.94(d，J＝7.2Hz，1H)，7.89(d，J＝2.1Hz，1H)，7.65-7.55(m，3H)，7.31(d，J＝4.5Hz，1H)，7.27-7.21(m，1H)，6.98(t，J＝7.2Hz，1H)，6.56(d，J＝4.8Hz，1H)；ESMS计算值C15H9Cl2NO：290.14；得到值：291.1(M+H)+。
          实例7：中氮茚-3-基-p-甲苯基-methanone
Figure A0382174000322
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)，9.92(d，J＝7.2，1H)，7.71(d，J＝7.8，2H)，7.43(d，J＝8.2，1H)，7.32(d，J＝4.8，1H)，7.24(d，J＝7.8，2H)，7.08(t，J＝6.9，1H)，6.81(t，J＝6.9，1H)，6.42(d，J＝4.8，1H)。ESMS计算值C16H11NO：235.10；得到值：236.1(M+H)+。
             实例8：4-羟苯基-中氮茚-3-yl-methanone
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)，9.83(d，J＝7.2，1H)，7.74(d，J＝7.8，2H)，7.59(d，J＝8.2，1H)，7.40(d，J＝4.7，1H)，7.19(t，J＝6.9，2H)，6.97-6.87(m，3H)，6.81(t，J＝6.9，1H)，6.55(d，J＝4.7，1H)。ESMS计算值C15H11NO2：237.08；得到值：238.1(M+H)+。
实例9：中氮茚-3-yl-(3-甲氧基-苯基)-methanone
Figure A0382174000331
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)，9.96(d，J＝7.2Hz，1H)，7.54(d，J＝7.5HZ，1H)，7.39-7.33(M，4H)，7.16(t，J＝6.6Hz，1H)，7.08-7.04(m，1H)，6.91(t，J＝6.9Hz，1H)，6.50(d，J＝4.5HZ，1H)，3.85(s，3H)；
ESMS计算值C16H13NO2：251.09；得到值：252.1(M+H)+。
实例10：中氮茚-3-yl-(4-甲氧基-苯基)-METHANONE
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)，9.9(d，J＝6.9Hz，1H)，7.84-7.80(M，2H)，7.53(D，J＝9.0Hz，1H)，7.35(d，J＝6.0Hz，1H)，7.13(t，J＝8.1Hz，1H)，7.0-6.96(m，2H)，6.88(t，J＝6.9Hz，1H)，6.51(D，J＝4.5Hz，1H)，3.87(s，3H)；ESMS计算值C16H13NO2：251.09；得到值：252.1(M+H)+。
                 实例11：3-(中氮茚-3-羰基)-氰苯
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)，9.95(d，J＝7.2Hz，1H)，8.08-8.01(m，2H)，7.81(d，J＝7.8Hz，1H)，7.64-7.59(m，2H)，7.29-7.24(m，2H)，7.00(t，J＝6.9Hz，1H)，6.57(d，J＝4.8Hz，1H)；ESMS计算值C16H10N2O：246.08；得到值：247.1(M+H)+。
实例12：4-(1-甲基-中氮茚-3-羰基)-氰苯
Figure A0382174000341
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)，9.96(d，J＝7.2Hz，1H)，7.87-7.84(m，2H)，7.79-7.76(m，2H)，7.55(d，J＝8.7Hz，1H)，7.27(t，J＝6.0Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.99(t，J＝6.9Hz，1H)，2.34(s，3H)；ESMS计算值C17HL2N20：260.09；得到值：261.1(M+H)+。
         实例13：4-(6-乙基-中氮茚-3-羰基)-benzonotrile
Figure A0382174000342
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)，9.84(d，J＝0.9Hz，1H)，7.88-7.85(m，2H)，7.79-7.76(m，2H)，7.53(d，J＝9.OHz，1H)，7.19-7.16(m，2H)，6.5(d，J＝5.1Hz，1H)，2.74(q，J＝7.8Hz，J＝15.3Hz，2H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)；ESMS计算值C18H14N2O：274.11；得到值：275.1(M+H)+。
          实例14：4-(6-羟基-中氮茚-3-羰基)-氰苯
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)，9.94(s，1H)，9.64(s，1H)，8.00-7.98(m，2H)，7.88-7.84(m，2H)，7.73-7.69(m，1H)，7.15-7.11(m，2H)，6.61(d，J＝4.8Hz，1H)；ESMS计算值CL6HION20Z：262.07；得到值：263.1(M+H)+。
实例15：4-(6-甲氧基甲氧基-中氮茚-3-羰基)-氰苯
Figure A0382174000351
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)，9.92((S，1H)，7.87(d，J＝8.1HZ，2H)，7.77(d，J＝8.1Hz，2H)，7.52(d，J＝9.3Hz，1H)，7.19-7.14(m，2H)，6.52(d，J＝4.8Hz，1H)，5.24(s，2H)，3.56(s，3H)；ESMS计算值C18H14N2Os：306.10；得到值：307.1(M+H)+。
     实例16：中氮茚-3-yl-(4-硝基-苯基)-methanone
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)，9.97(d，J＝6.6Hz，1H)，8.33(d，J＝6.9Hz，2H)，7.92(d，J＝6.9Hz，2H)，7.61(d，J＝8.7Hz，1H)，7.30-7.25(m，2H)，7.01(t，J＝6.6Hz，1H)，6.57(d，J＝3.0Hz，1H)；ESMS计算值C15H10N2O3：266.07；得到值：267.0(M+H)+。
      实例17：(5-氯代-噻吩-2-yl)-中氮茚-3-yl-methanone
Figure A0382174000353
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)，9.79(d，J＝7.2Hz，1H)，7.61(d，J＝4.5HZ，1H)，7.55-7.50(m，2H)，7.15(t，J＝7.5HZ，1H)，6.95(d，J＝3.9Hz，1H)，6.88(T，J＝7.2Hz，1H)，6.53(D，J＝4.8Hz，1H)；ESMS计算值C13H8CINOS：261.00；得到值：262.0(M+H)+。
实例18：5-(中氮茚-3-羰基)-噻吩-2-腈
Figure A0382174000361
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)，9.88(d，J＝6.9Hz，1H)，7.68-7.63(m，4H)，7.30-7.25(m，1H)，7.00(t，J＝6.9Hz，1H)，6.61(d，J＝4.5HZ，1H)；ESMS计算值C14H8N2OS：252.04；得到值：253.0(M+H)+。
      实例19：呋喃-2-yl-中氮茚-3-yl-methanone
Figure A0382174000362
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)，10.01(d，J＝7.2Hz，1H)，8.05(d，J＝4.5HZ，1H)，7.63(s，1H)，7.56(d，J＝8.7Hz，1H)，7.29-7.27m，1H)，7.17(t，J＝6.9Hz，1H)，6.91(t，J＝6.9Hz，1H)，6.60-6.56(m，2H)；
ESMS计算值C13H9NO2：211.06；得到值：212.1(M+H)+。
           实例20：1-中氮茚-3yl-ethanone
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)，9.84(d，J＝8.1，1H)，7.47(m，2H)，7.07(t，J＝6.8，1H)，6.82(t，J＝6.8，1H)，6.47(d，J＝5.9，1H)，2.54(s，3H)。ESMS计算值C10H9NO：159.07；得到值：160.1(M+H)+。
          实例21：1-中氮茚-3yl-1丙酮
Figure A0382174000371
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)，9.89(d，J＝7.7，1H)，7.49(d，J＝6.0，2H)，7.08(t，J＝6.7，1H)，6.82(t，J＝6.7，1H)，6.47(d，J＝4.1，1H)，2.91(dd，J＝10.1，2H)，1.27(t，J＝10.1，3H)。ESMS计算值C11H11NO：173.08；得到值：174.1(M+H)+。
             实例22：1-中氮茚-3yl-1-戊酮
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)，9.88(d，J＝7.2，1H)，7.51(d，J＝6.4，2H)，7.13(t，J＝6.8，1H)，6.82(t，J＝4.8，1H)，6.48(d，J＝3.8，1H)，2.83(t，J＝10.2，2H)，1.76-1.42(m，4H)，0.94(t，J＝9.8，3H)。ESMS计算值CL3HL5NO：201.12；得到值：202.1(M+H)+。
          实例23：中氮茚e-3-yl-苯基-methanone
Figure A0382174000373
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)，9.43(dd，J＝7.2Hz，0.6Hz，1H)；7.47-7.53(M，2H)；7.00(m，1H)；6.79(m，1H)；6.48(d，J＝3.9Hz，1H)；4.38(q，J＝7.2Hz，2H)；1.40(t，J＝7.2HZ，3H)；11％产率；ESMS计算值C11H12NO2(M+H)+：190.1；得到值：190.1。
实例24：(7-氯代-中氮茚-3-yl)-(4-氯代-苯基)-methanone
Figure A0382174000381
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：9.85(d，J＝7.5Hz，1H)；7.73-7.75(m，2H)；7.55-7.56(m，1H)；7.45-7.48(m，2H)；7.32(d，J＝7.5Hz，1H)；6.91(dd，J＝7.5Hz，1.5Hz，1H)；6.49(d，J＝4.8Hz，1H)；ESMS计算值C15H10Cl2NO(M+H)-：290.1；得到值：290.1。
实例25：(7-氯代-中氮茚-3-YL)-(4-氰基-苯基)-METHANONE
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：9.88(d，J＝7.5Hz，1H)；7.78-7.88(m，4H)；7.59(dd，J＝7.5Hz，0.9Hz，1H)；7.26-7.28(m，1H)；6.96(dd，J＝7.5Hz，2.4Hz，1H)；6.52(dd，J＝7.5Hz，0.6Hz，1H)；ESMS计算值C16H10ClN2O(M+H)-：281.0；得到值：281.0。
      实例26：3-(4-氰基-苯甲酰)-中氮茚-6-羧酸甲酯
Figure A0382174000383
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)，10.60(s，1H)，7.92-7.89(m，2H)，7.82-7.77(m，3H)，7.62(d，J＝9.6Hz，1H)，7.38(d，J＝6.3Hz，1H)，6.63(d，J＝4.5HZ，1H)，3.99(s，3H)；ESMS计算值C18H12N2O3：304.08；得到值：305.1(M+H)+。
实例27：4-(中氮茚-3-羰基)-安息香酸乙酯
Figure A0382174000391
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)，9.98(d，J＝6.6Hz，1H)，8.17-8.14(m，2H)，7.85-7.82(m，2H)，7.59(d，J＝9.3Hz，1H)，7.30-7.20(m，2H)，6.97(t，J＝7.2Hz，1H)，6.54(d，J＝4.8Hz，1H)，4.42(q，J＝6.9Hz，J＝15Hz，2H)，1.43(t，J＝7.2Hz，3H)；ESMS计算值C18H15NO3：293.11；得到值：(M+H)+。
        实例28：中氮茚-3-yl-(4-硝基-苯基)-methanone
Figure A0382174000392
1H-NMR(DMSO-d6)δ6.5(m，1H)，6.7(m，1H)，6.8(d，1H，J＝5)，7.4(d，1H，J＝5)，7.8(d，1H，J＝5)，8.0(d，1H，J＝5)，8.3(d，2H，J＝8)，8.6(d，1H，J＝8)ppm。ESMS计算值C15H10N2O3：266.1；得到值：267.1(M+H)+。
          实例29：5-甲基-中氮茚-3-羧酸叔丁基酯
1H-NMR(CDCl3)δ1.5(s，9H)，2.6(s，3H)，6.4(d，1H，J＝4)，6.5(d，1H，J＝8)，6.9(dd，1H，J，J＝8,8)，7.3(d，1H，J＝8)，7.4(d，1H，J＝5)ppm。ESMS计算值C14H17NO2：231.1；得到值：232.1(M+H)+。
实例30：(7-氟代-中氮茚-3-YL)-(4-氟代苯基)-METHANONE
Figure A0382174000401
1H NMRδ(DMSO-d6)9.96(dd，J1＝5.4HZ，J2＝7.8Hz，1H)，7.81(dd，J1＝8.7Hz，J2＝5.4Hz，2H)，7.34(d，J＝4.5Hz，1H)，7.14-7.20(m，2H)，6.49-6.81(m，3H)，6.48(d，J＝4.8Hz，1H)；ESMS计算值(C15H9F2NO)：257.07，得到值258.1(M+H)+。
实例31：(4-氟代-苯基)-(7-甲氧基-中氮茚-3-YL)-methanone
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ9.83(d，J＝7.8Hz，1H)，7.82-7.77(m，2H)，7.25(d，J＝4.5Hz，1H)，7.17-7.12(m，2H)，6.82(d，J＝2.4Hz，1H)，6.65(dd，J＝2.4，7.8Hz，1H)，6.34(d，J＝4.5HZ，1H)，3.89(s，3H，OCH3)；ES-MS：计算值：C16H12FNO2：269.09，得到值：270.0(M+H)+。
实例32：(7-氯代-中氮茚-3-YL)-(4-氟代-苯基)-methanone
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ9.85(dt，J＝0.6，7.2Hz，1H)，7.84-7.79(m，2H)，7.56(dd，J＝0.6，2.4Hz，1H)，7.33(d，J＝4.5HZ，1H)，7.20-7.14(m，2H)，6.90(dd，J＝2.1，7.8Hz，1H)，6.49(d，J＝4.5HZ，1H)；ES-MS：计算值：C15H9CIFNO：273.04，得到值：274.0(M+H)+。
实例33：(4-氯代-苯基)-(7-甲氧基-中氮茚-3-YL)-methanone
Figure A0382174000412
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ9.85(d，J＝7.8Hz，1H)，7.74-7.71(m，2H)，7.46-7.42(m，2H)，7.24(d，J＝4.2Hz，1H)，6.83(d，J＝2.4Hz，1H)，6.66(dd，J＝2.7，7.8Hz，1H)，6.35(d，J＝4.8Hz，1H)，3.89(s，3H)；ES-MS：计算值C16H12ClNO2：285.06，得到值：286.0(M+H)+。
实例35：(4-氯代-苯基)-(7-甲氧基-中氮茚-3-YL)-methanone
Figure A0382174000421
(7-BENYLOXY-中氮茚-3-YL)-(4-氟代-苯基)-METHANONE
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)，9.82(d，，J＝12，1H)，7.79-6.65(m，12H)，6.32(d，J＝5，1H)，5.14(s，2H)。ESMS计算值C22H16FNO2：345.12；得到值：346.2(M+H)+。
虽然本发明参照其优选实施方案已经作出了详细的描述和说明，但是本领域内的普通技术人员仍将理解到其中形式和细节上的不同的变化，这些变化仍将在包括在随附的本发明的权利要求的范围内。

Claims (30)

1.一种制备由结构式IIa所表示的化合物的方法，
Figure A038217400002C1
其中A环是未取代的或取代的芳基；
包括用由结构式IVa表示的化合物，
Figure A038217400002C2
与由结构式IIIa表示的化合物起反应，
或者，与由结构式IIIb表示的化合物与烷基化剂反应制备的反应物起反应；
其中：
X是共价键，或者是从methanone，砜，亚砜，取代的或未取代的胺，或者是取代的或未取代的亚甲基中选出来的连接基；
R0是-H，取代的或未取代的脂肪族基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的非芳香族杂环基，卤素，-CN，-CORa，-CO2Ra，-CONRaRb，SO2Ra，或者是，-SO2NRaRb；
R1是-H，取代的或未取代的脂肪族基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的非芳香族杂环基，-CN，-ORa，-SRa，或者是，-NRaRb；
每个R2独立地是取代的或未取代的脂肪族基，或者是取代的或未取代的芳基；或者两个R2基团，结合在一起，形成惰性连接基；
R3是-H，取代的或未取代的脂肪族基，取代的或未取代的芳基，或者是吸电子基团或供电子基团，假若R3是-H，至少有一个R2是仲或叔烷基，或者是取代的或未取代的芳基；
每个R4独立地是-H，取代的或未取代的脂肪族基，取代的或未取代的芳基；
或者两个R4基团，通过它们键合的氮原子结合在一起，成为取代的或未取代的杂环基团；
其中Ra和Rb独立地是-H，烷基，或者是芳基。
2.依照权利要求1的方法，其中X是共价键，或者是选自methanone，砜，或者是亚砜中的连接基；
3.依照权利要求1的方法，其中R0和R3独立地是-H，取代的或未取代的脂肪族基。
4.依照权利要求3的方法，其中如果R3是-H，至少一个R2是仲或叔烷基，或者是取代的或未取代的芳基。
5.依照权利要求1的方法，其中X是methanone。
6.依照权利要求4的方法，其中
a、R2是取代的或未取代的环脂肪族基，或者是-CH(Rc)2，-C(Rc)3，并且每个Rc独立地是C1-C4的烷基；并且
b、每个R4是-H，-CH3，-CH2CH3，-CH2CH2CH3，-CH(CH3)2-C(CH3)3，苯基；或者两个R4基团，通过它们键合的氮原子结合在一起，成为如下所示的环基，
或
其中n是0，1，或2。
7.一种制备由结构式IIb所表示的化合物的方法，
其中B环是未取代的或取代的或者与芳基稠合；
包括用由结构式IVb表示的化合物，
Figure A038217400004C4
与由结构式IIIa表示的化合物起反应，
或者，与由结构式IIIb表示的化合物与烷基化剂反应制备的反应物起反应；
其中：
X是共价键，或者是从methanone，砜，亚砜，取代的或未取代的胺，或者是取代的或未取代的亚甲基中选择的连接基；
R0是-H，取代的或未取代的脂肪族基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的非芳香族的杂环基，卤素，-CN，-CORa，-CO2Ra，-CONRaRb，SO2Ra，或者是，-SO2NRaRb；
R1是-H，取代的或未取代的脂肪族基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的非芳香族的杂环基，-CN，-ORa，-SRa，或者是，-NRaRb；
每个R2独立地是取代的或未取代的脂肪族基，或者是取代的或未取代的芳基；或者两个R2基团，结合在一起，形成惰性连接基；
R3是-H，取代的或未取代的脂肪族基，取代的或未取代的芳基，或者是吸电子基团或供电子基团，假若R3是-H，至少有一个R2是仲或叔烷基，或者是取代的或未取代的芳基；
每个R4独立地是-H，取代的或未取代的脂肪族基，取代的或未取代的芳基；
或者两个R4基团，通过它们键合的氮原子结合在一起，成为取代的或未取代的杂环基团；
其中Ra和Rb独立地是-H，烷基，或者是芳基。
8.依照权利要求7的方法，其中X是methanone，砜，或亚砜。
9.依照权利要求7的方法，其中：
a、R2是取代的或未取代的环脂肪族基，或者是取代的或未取代的苯基，或者是-CH(Rc)2，-C(Rc)3，其中每个Rc独立地是C1-C4的烷基；并且
b、每个R4是-H，-CH3，-CH2CH3，-CH2CH2CH3，-CH(CH3)2-C(CH3)3，苯基；或者两个R4基团，通过它们键合的氮原子结合在一起，成为如下所示的环基，
或
其中n是0，1，或2。
10.依照权利要求7的方法，其中每个R2独立地是-CH(CH3)2，-C(CH3)3，环丁基，2，2’，4，4’-四甲基环丁基，环戊基，2，2’，5，5’-四甲基环戊基，环己基，2，2’，6，6’-四甲基环己基，苯基，或者是，2，6-二甲基苯基。
11.依照权利要求7的方法，其中两个R2，结合在一起，形成-(CR52)n-，其中n是1，2或3，并且每个R5独立地是-H或-CH3。
12.依照权利要求7的方法，其中两个R2通过C环所表示的形式结合在一起，
其中C环是取代的或未取代的。
13.依照权利要求12的方法，其中C环是未取代的。
14.依照权利要求7的方法，其中R2是-C(CH3)3。
15.依照权利要求7的方法，其中R4是-CH3。
16.一种制备由结构式IIb所表示的化合物的方法，
Figure A038217400007C1
其中B环是未取代的或取代的或者是与芳基稠合；
包括用由结构式IVb表示的化合物，
Figure A038217400007C2
与由结构式IIIa表示的化合物起反应，
Figure A038217400007C3
或者，与由结构式IIIb表示的化合物与烷基化剂反应制备的反应物起反应；
其中：
X是methanone，砜，或者亚砜；
R0是-H，取代的或未取代的脂肪族基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的非芳香族杂环基，卤素，-CN，-CORa，-CO2Ra，-CONRaRb，SO2Ra，或者是，-SO2NRaRb；
R1是-H，取代的或未取代的脂肪族基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的非芳香族杂环基，-CN，-ORa，-SRa，或者是，-NRaRb；
每个R2独立地是-CH(Rc)2，-C(Rc)3；
R3是-H，或者取代的或未取代的脂肪族基；以及
每个R4是-H，-CH3，-CH2CH3，-CH2CH2CH3，-CH(CH3)2-C(CH3)3，，苯基；或者两个R4基团，通过它们键合的氮原子结合在一起，成为如下所示的环基，
Figure A038217400008C1
或
Figure A038217400008C2
其中n是0，1，或2；
Ra和Rb独立地是-H，烷基，或者是芳基；以及
每个RC独立地是C1-C4的烷基。
17.依照权利要求16的方法，其中每个R2是-C(CH3)3。
18.依照权利要求16的方法，其中每个R4是-CH3。
19.依照权利要求18的方法，其中每个R0和R3都是-H。
20.依照权利要求18的方法，其中B环任意地用一个或更多的从-F，-Cl，-Br，C1-C4的烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4的卤代烷基，C1-C4的卤代烷氧基，-NH2，-NO2，或者是-CN中挑选的基团取代。
21.依照权利要求18的方法，其中B环是未取代的并且R1是苯基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，吡唑基，或者是吡咯基被取代为零位，一个或更多的取代基选自-Br，-Cl，-F，-Ra，-ORa，-CN，-COORa，-N(Ra)2，-CON(Ra)2，NRaCORb，-NHCONH2，或者是-SO2N(Ra)2。
22.依照权利要求19的方法，其中由结构式IIb所表示的化合物进一步与乙二酰氯或者是其合成等价物反应，形成第一中间体；然后用的一中间体与NHR7R8反应形成由结构式I所表示的化合物；
其中R7和R8独立地是-H，取代的或未取代的脂肪族基，取代的或未取代的非芳香族杂环基，或者是取代的或未取代的芳基，只要R7或R8不都是-H，或NHR7R8，结合在一起，成为取代的或未取代的非芳香族杂环基，或者是取代的或未取代的芳基。
23.依照权利要求19的方法，其中R7是H，R8由选自下面的结构式表示：
Figure A038217400010C1
其中R9是-H或者是取代的或未取代的烷基。
24.依照权利要求23的方法，其中R8由选自下面的结构式所表示：
Figure A038217400010C2
其中Z是-CH-或者是-N-；R10和R11独立地是-H或者
是烷基，或者是-NR10N11结合在一起成为非芳香族杂环基；
R13是-H或者是烷基。
25.一种制备由结构式VII所表示的化合物的方法，
包括用由结构式VIII所表示的化合物
与由结构式IIIa所表示的化合物发生反应，
Figure A038217400011C3
或者是与由结构式IIIb所表示的化合物和烷基化剂反应制备的反应物发生反应；
Figure A038217400011C4
其中，
R2是-C(CH3)3；
R0和R3是-H；
R4是-CH3；以及
R14是-CH3，CH2CH3，-OCH3，-CN，-F或者是-Cl。
26.依照权利要求25的方法，其中由结构式VII所表示的化合物进一步与乙二酰氯或者是其合成等价物发生反应，生成第一中间体；然后，用第一中间体与NHR7R8反应生成由下面的结构式所表示的化合物；
Figure A038217400012C1
其中R7和R8独立地是-H，取代的或未取代的脂肪族基，取代的或未取代的非芳香族杂环基，或者是取代的或未取代的芳基，只要R7或R8不都是-H，或者NHR7R8，结合在一起，成为取代的或未取代的非芳香族杂环基，或者是取代的或未取代的芳基。
27.依照权利要求26的方法，其中R8是由选自下面的结构式表示：
Figure A038217400012C2
其中Z是-CH-或者是-N-；R10和R11独立地是-H或者是烷基，或者是-NR10N11结合在一起成为非芳香族杂环基；R12是烷基；R13是-H或者是烷基。
28.依照权利要求27的方法，其中R8由结构式xxv所表示，R13是甲基。
29.依照权利要求28的方法，其中R14是-CN。
30.依照权利要求7的方法，其中R0和R3是H，进一步包括用由结构式IIb所表示的化合物与乙二酰氯或者是其合成等价物反应生成第一中间体的步骤；  然后用第一中间体与NHR7R8反应生成由结构式I所表示的化合物；
Figure A038217400013C1
其中R7和R8独立地是-H，取代的或未取代的脂肪族基，取代的或未取代的非芳香族杂环基，或者是取代的或未取代的芳基，只要R7或R8不都是-H，或者NHR7R8，结合在一起，成为取代的或未取代的非芳香族杂环基，或者是取代的或未取代的芳基。
CNA038217406A 2002-09-13 2003-09-10 中氮茚的合成 Pending CN1681813A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41067902P 2002-09-13 2002-09-13
US60/410,679 2002-09-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1681813A true CN1681813A (zh) 2005-10-12

Family

ID=31994182

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA038217406A Pending CN1681813A (zh) 2002-09-13 2003-09-10 中氮茚的合成

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20040152897A1 (zh)
EP (1) EP1537105A2 (zh)
JP (1) JP2006504692A (zh)
KR (1) KR20050052498A (zh)
CN (1) CN1681813A (zh)
AU (1) AU2003267071A1 (zh)
CA (1) CA2496764A1 (zh)
MX (1) MXPA05002745A (zh)
NO (1) NO20051009L (zh)
WO (1) WO2004024727A2 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102482575A (zh) * 2009-09-10 2012-05-30 株式会社Lg化学 新的杂环衍生物及使用其的有机电致发光器件

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0414313A (pt) 2003-09-11 2006-11-07 Kemia Inc inibidores de citocinas
WO2005099824A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-27 Synta Pharmaceuticals, Corp. 1-glyoxylamide indolizines for treating lung and ovarian cancer
MX2009001877A (es) 2006-08-21 2009-03-02 Synta Pharmaceuticals Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos proliferativos.
WO2009105257A1 (en) 2008-02-21 2009-08-27 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for treating proliferative disorders
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
US10836769B2 (en) 2018-02-26 2020-11-17 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyrrolizine compounds and uses thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69531864T2 (de) * 1994-07-21 2004-07-22 Shionogi & Co., Ltd. Indolizin spal2 inhibitoren
WO1998047507A1 (en) * 1997-04-24 1998-10-29 Shionogi & Co., Ltd. Method for the treatment of stroke using n-heterocyclic glyoxylamide compounds
EP1007525A1 (en) * 1997-08-29 2000-06-14 Zeneca Limited Aminometyl oxooxazolidinyl benzene derivatives
WO2003022846A1 (en) * 2001-09-13 2003-03-20 Synta Pharmaceuticals Corp. 1-glyoxlylamide indolizines for treating cancer

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102482575A (zh) * 2009-09-10 2012-05-30 株式会社Lg化学 新的杂环衍生物及使用其的有机电致发光器件
CN102482575B (zh) * 2009-09-10 2015-01-21 株式会社Lg化学 新的杂环衍生物及使用其的有机电致发光器件

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA05002745A (es) 2005-06-03
JP2006504692A (ja) 2006-02-09
WO2004024727A3 (en) 2004-06-03
KR20050052498A (ko) 2005-06-02
EP1537105A2 (en) 2005-06-08
WO2004024727A2 (en) 2004-03-25
NO20051009L (no) 2005-04-04
CA2496764A1 (en) 2004-03-25
AU2003267071A1 (en) 2004-04-30
US20040152897A1 (en) 2004-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1308326C (zh) 吲哚满酮衍生物的制备方法
CN1059723A (zh) 杂环衍生物
CN1269819C (zh) 替莫唑胺和类似物的合成
CN1346358A (zh) 噻吩并嘧啶化合物及其盐和制备方法
CN1006792B (zh) 羟基、烷氧基和苯氧嘧啶类的制备方法
CN1771234A (zh) 吡咯并三嗪激酶抑制剂的制备方法
CN1826335A (zh) 1,2,4－***化合物的制造方法以及其中间体
CN1835922A (zh) 制备4－芳基－烟酰胺衍生物的方法
CN101056853A (zh) 异吲哚衍生物的制备方法
CN1176908C (zh) 制备吡啶衍生物的方法
CN1221734A (zh) 新的萘化合物、其制备方法及其药物组合物
CN1681813A (zh) 中氮茚的合成
CN1458933A (zh) 噻吩并嘧啶化合物及其盐以及其制备方法
CN1349522A (zh) 2,2－二甲基－1,3－二氧杂环己烷中间体的盐及其制备方法
CN1440398A (zh) 用作抗惊厥药的取代2－苯并[c]呋喃酮
CN1738808A (zh) 取代的苯并噻唑衍生物的环化方法
CN1304388C (zh) 合成手性n－芳基哌嗪的方法
CN1817863A (zh) 3－取代的1，2，3，4－四氢喹啉衍生物及其合成方法和用途
CN1305989A (zh) 新型苯磺酰胺化合物、其制备方法和含有其的药物组合物
CN1075480A (zh) 新型芳基羰基氨基烷基-二氢-氧代吡啶类化合物及其生产与应用
CN1461301A (zh) 苯并[b]噻吩衍生物及其制备方法
CN1642957A (zh) 杀真菌的***并嘧啶、其制备方法、其在防治有害真菌中的用途和包含所述物质的试剂
CN1278167A (zh) 酰胺衍生物
CN1370151A (zh) 2－氨基－4－(4－氟苯基)－6－烷基嘧啶－5－羧酸酯的制备方法
CN101054355A (zh) 光学纯双亚磺酰胺化合物及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication