JP2002537397A

JP2002537397A - 抗炎症剤としての多環ヘテロ環式誘導体

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Publication number: JP2002537397A
Application number: JP2000601005A
Authority: JP
Inventors: ピアエフシリロ; ユージーンアールヒッキー; ジョンアールリーガン; リン−フアツァン
Original assignee: ベーリンガーインゲルハイムファーマシューティカルズインコーポレイテッド
Priority date: 1999-02-22
Filing date: 2000-01-31
Publication date: 2002-11-05
Also published as: CA2360934A1; MXPA01008440A; EP1157026A1; WO2000050425A1; US6242453B1

Abstract

(57)【要約】式(I)の新規芳香族多環ヘテロ環化合物を開示する(式中、A, B, C, G, X, Ar,L及びQは、明細書に定義したとおりである)。該化合物は、慢性炎症性疾患等の炎症を含む疾患又は病理学的状態を治療するための医薬組成物に有用である。該化合物の製造方法もまた開示する。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の技術分野本発明は、炎症過程に含まれるサイトカインの生産を抑制し、従って慢性炎症
性疾患等の炎症を含む疾患及び病理学的状態を治療するのに有用な式(I)のヘテ
ロ環に関する:

【０００２】

【化８】

【０００３】式中、A, B, C, G, X, Ar, L及びQは、以下に定義したとおりである。本発明
はまた、これらの化合物の製造方法及びこれらの化合物を含む医薬組成物に関す
る。

【０００４】発明の背景腫瘍壊死囚子(TNF)及びインターロイキン(IL-1)は、共に、炎症誘発性サイト
カインと称さる重要な生物学的物質である。他の関連する幾つかの分子と共に、
これらは、感染性薬剤の免疫学的な認識と関連する炎症性応答を媒介する。炎症
性応答は、病原性感染を制限及び調節するのに重要な役割を果たす。

【０００５】高レベルの炎症誘発性サイトカインはまた、毒性ショック症候群、関節リウマ
チ、骨関節症、糖尿病及び炎症性腸疾患等の多くの自己免疫疾患と関連する(Din
arello, C.A., et al., 1984, Rev. Infect. Disease 6:51)。これらの疾患にお
いて、炎症の慢性的上昇は、観察される多くの病態生理学を悪化させるか又はそ
の原因となる。例えば、リウマチ様滑液組織は、軟骨及び硬骨を破壊することと
なる炎症性細胞により浸潤される(Koch, A.E., et al., 1995, J. Invest. Med.
43: 28-38)。これらの疾患における潜在的な薬剤処置に関して重要かつ認めら
れている治療方法は、TNF(分泌された細胞を有さない形態であるTNFαとも称さ
れる)及びIL-Iβ等の炎症誘発性サイトカインを減少させることである。多くの
抗-サイトカイン治療は、現在臨床試験の段階にある。多くの自己免疫疾患にお
けるTNFαに対するモノクローナル抗体についての効力が示されている(Heath, P
., "CDP571: An Engineered Human IgG4 Anti-TNFα Antibody" IBC Meeting on
Cytokine Antagonists, Philadelphia, PA, April 24-5, 1997)。これらは、関
節リウマチ、クローン病及び潰瘍性大腸炎の治療を含む(Rankin, E.C.C., et al
., 1997, British J. Rheum. 35: 334-342 and Stack, W.A., et al., 1997, La
ncet 349: 521-524)。モノクローナル抗体は、可溶性TNFαと膜結合TNFαの両方
に結合することにより機能すると考えられている。

【０００６】 TNFαと相互作用する可溶性TNFαレセプターが操作されてきた。その方法は、
TNFαに対するモノクローナル抗体に関して上述したのと同様である。いずれの
薬剤も可溶性TNFαに結合し、その結果、その濃度を低下させる。Enbrelといわ
れるこの構成の一案が(Immunex, Seatt1e, WA)、最近、関節リウマチの治療に関
する第三相臨床試験において効力を示した(Brower et al., 1997, Nature Biote
chnology 15: 1240)。TNFαレセプターの別のバージョン、Ro45-2081(Hoffman-L
a Roche Inc., Nut1ey, NJ)が、アレルギー性肺炎症及び急性肺障害の種々の動
物モデルにおいて効力を示した。Ro45-2081は、重鎖IgG1遺伝子のヒンジ領域に
融合している、可溶性55 kDaヒトTNFレセプターから構築され、真核生物細胞に
おいて発現される組換えキメラ分子である(Renzetti, et al., 1997, Inflamm.
Res. 46: S143)。

【０００７】 IL-1は、多くの疾患過程における免疫効果分子(immunological effector mole
cule)として関係付けられてきた。IL-1レセプターアンタゴニスト(IL-1ra)は、
ヒトの臨床試験において検査されてきた。関節リウマチの治療に関する効力が示
されている(Antri1, Amgen)。第三相ヒト臨床試験において、IL-1raは、敗血症
ショック症候群の患者の死亡率を減少させた(Dinarello, 1995, Nutrution 11,
492)。骨関節症は、関節軟骨の破壊を特徴とするゆっくりと進行する疾患である
。IL-1は、滑液及ぴ骨関節接合部の軟骨マトリックスにおいて検出される。IL-1
のアンタゴニストは、関節炎の種々の実験モデルにおいて軟骨マトリックス成分
の分解を減少することが示されている(Chevalier, 1997, Biomed Pharmacother.
51, 58)。酸化窒素(NO)は、心血管ホメオスタシス、神経伝達及び免疫機能の媒
介物である;最近、骨の再構築の調節において重要な効果を有することが示され
た。IL-1及びTNF等のサイトカインは、N0生産の潜在的な刺激物である。N0は、
造骨細胞及び破骨細胞系列の細胞に影響を与える骨における重要な調節分子であ
る(Evans, et al., 1996, J Bone Miner Res. 11, 300)。インシュリン依存性糖
尿病につながるベータ細胞破壊の促進は、IL-1への依存を示す。このダメージの
幾つかは、プロスタグランジン及びトロンボキサン等、他のエフェクターにより
媒介され得る。IL-1は、シクロオキシゲナーゼII及び誘発性酸化窒素シンセター
ゼ発現の両方のレベルを調節することによりこの過程を果たすことができる(McD
aniel et al., 1996, Proc Soc Exp Biol Med. 211, 24)。

【０００８】サイトカイン生産の阻害剤は、誘発性シクロオキシゲナーゼ(COX-2)発現を阻
止すると思われる。COX-2発現は、サイトカインにより増大することが示されて
おり、炎症の原因となるシクロオキシゲナーゼのイソ型であると考えられている
(M.K. O'Banion et al., Proc. Natl. Acad. Sci.U.S.A, 1992, 89, 4888.)。従
って、IL-1等のサイトカインの阻害剤は、よく知られたNSAIDs等のCOX阻害剤に
より現在治療されている疾患に対する効果を示すと期待される。これらの疾患と
しては、急性及び慢性痛並びに炎症の症状及び循環器病があげられる。

【０００９】活性炎症性腸疾患(IBD)の間、幾つかのサイトカインが上昇することが示され
ている。IBDの患者は、腸に寄生するIL-1及びIL-1raの粘膜がアンバランスであ
る。内在性IL-1raの生産が不十分であると、IBDの病因となる(Cominelli, et al
., 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10, 49)。アルツハイマー病は、海馬領域に
よるベータ-アミロイドタンパク質沈着物、神経原線維濃縮体(tangles)及びコリ
ン作動性機能不全の存在を特徴とする。アルツハイマー病において見られる構造
的及び代謝的ダメージは、おそらく、IL-1が持続的に上昇しているためである(H
olden, et al., 1995, Med Hypootheses 45, 559)。ヒト免疫不全ウイルス(HIV)
の病因におけるIL-1の役割が確認されている。IL-1raは、急性免疫性の現象並び
にHIV感染の病態生理学における異なる疾患の段階に明らかな関係を示した(Kreu
zer, et al., 1997, Clin Exp Immunol. 109, 54)。IL-1及びTNFはいずれも歯周
病に含まれる。歯周病に関連する破壊的な過程は、IL-1とTNFのいずれもが調節
されないことによると思われる(Howells, 1995, Oral Dis. 1, 266)。

【００１０】 TNFα及びIL-1β等の炎症誘発性サイトカインもまた、敗血症ショック及び関
連する心肺の機能不全、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)及び多臓器不全の重要な媒介
物である。TNFαもまた、HIVと関連する悪液質及び筋肉分解と関係する(Lahdive
rta et al., 1988, Amer. J. Med., 85, 289)。肥満症は、感染の発生率の上昇
、糖尿病及び循環器病と関連する。TNFα発現における異常性は、上述の各状態
について注目されてきた(Loffreda, et al., 1998, FASEB J. 12, 57)。高レベ
ルのTNFαは、拒食症及ぴ神経性過食症等他の摂食関連障害に含まれることが提
案されている。病態生理学的な平行線が、拒食症とがん性悪液質との間に引かれ
ている(Holden, et al., 1996, Med Hypotheses 47, 423)。TNFα生産の阻害剤
、HU-211は、実験モデルにおいて閉ざされた脳障害の結果を向上させることが示
された(Shohami, et al., 1997, J Neuroimmunol. 72, 169〉。アテローム性動
脈硬化症は、炎症性成分を有することが知られており、IL-1及びTNF等のサイト
カインがこれらの疾患を促進することが示唆されている。動物モデルにおいて、
IL-1レセプターアンタゴニストは、脂肪線条形成を抑制することが示された(Elh
age et al., 1998, Circulation, 97, 242)。

【００１１】誘発性酸化窒素シンセターゼ(iNOS)の異常な発現は、自然発症高血圧ラットに
おける高血圧と関連する(Chou et al., 1998, Hypertension, 31, 643)。1L-1は
、iNOSの発現において役割を果たし、それ故、高血圧の病因においても役割を果
たす(Singh et al., 1996, Amer. J. Hypertension, 9, 867)。

【００１２】 IL-1はまた、IL-1ブロッカーにより阻害され得るラットにおいてブドウ膜炎を
誘発することが示されている(Xuan et al., 1998, J. Ocular Pharmacol. and T
her., 14, 31)。IL-1、TNF及びGM-CSFを含むサイトカインは、急性骨髄性白血病
芽細胞の増殖を刺激することが示されている(Bruserud, 1996, Leukemia Res. 2
0, 65)。IL-1は、刺激性及びアレルギー性接触皮膚炎のいずれもの発生に必須で
あることが示された。外皮膚(epicutaneous)感作は、アレルゲンの外皮膚適用前
に抗-IL-1モノクローナル抗体を投与することにより防ぐことができる(Muller,
et al., 1996, Am J Contact Dermat. 7, 177)。IL-1ノックアウトマウスから得
られるデータは、このサイトカインが発熱に特に関与することを示している(Klu
ger et al., 1998, Clin Exp Pharmacol Physiol. 25, 141)。TNF、IL-1、IL-6
及びIL-8を含む種々のサイトカインは、発熱、倦怠感、筋肉痛、頭痛、細胞性異
化亢進並びに複数のホルモン及び酵素の応答において常同的である、急性−相反
応を惹起する(Beisel, 1995, Am J Clin Nutr. 62, 813)。これらの炎症性サイ
トカインの生産は、迅速なトラウマ又は病原性生物侵入を伴う。

【００１３】他の炎症誘発性サイトカインは、種々の疾患の状態と相関する。IL-8は、炎症
又は障害の部位への好中球の流入と相関する。IL-8に対する阻害抗体は、IL-8に
ついて、急性炎症における好中球関連組織障害において役割を果たすことが示さ
れている(Harada et al., 1996, Molecular Medicine Today 2, 482)。それ故、
IL-8生産の阻害剤は、脳卒中及び心筋梗塞等の好中球が主に媒介する疾患単独、
又は以下の血栓溶解治療、熱障害(thermal injury)、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)
、トラウマに従属する多臓器障害(multiple organ injury secondary to trauma
)、急性糸体腎炎、急性炎症性成分を有する皮膚病、急性化膿性髄膜炎又は他の
中枢神経系障害、血液透析、白血球搬出(leukopherisis)、顆粒球注入関連症候
群及び壊死性全腸炎(entrerocolitis)を治療するのに有用であり得る。ライノウイルスは、種々の炎症誘発性サイトカイン、主にIL-8の生産を引き超
こす。その結果、急性鼻炎等の前兆の疾患となる(Winther et al., 1998, Am J
Rhinol. 12, 17)。

【００１４】 IL-8により影響される他の疾患としては、心筋虚血及び再灌流、炎症性腸疾患
及び多くの他の疾患があげられる。炎症誘発性サイトカインIL-6は、急性相応答と関連する。IL-6は、多発性骨髄
腫及び関連するプラズマ細胞悪液質(dyscrasias)を含む多くの腫瘍学疾患の成長
因子である(Treon, et al., 1998, Current Opinion in Hematology 5: 42)。IL
-6は、中枢神経系内での炎症の重要な媒介物であることもまた示されている。高
レベルのIL-6は、AIDS痴呆複合(dememtia complex)、アルツハイマー病、多発性
硬化性、全身性エリテマトーデス、CNSトラウマ並びにウイルス性及び細菌性髄
膜炎を含む数種の神経性障害において見いだされている(Gruol, et al., 1997,
Molecular Neurobiology 15: 307)。IL-6はまた、骨粗鬆症において重要な役割
を果たす。マウスモデルにおいて、骨吸収に影響を与え、破骨細胞活性を引き起
こすことが示されている(Ershler et al., 1997, Development and Comparative
Immunol. 21: 487)。IL-6レベル等の著名なサイトカインの差異は、正常な骨の
破骨細胞とページェット病の患者からの骨との間でin vivoで存在する(Mills, e
t al., 1997, Calcif Tissue Int. 61, 16)。多くのサイトカインが、がん性悪
液質に含まれることが示されている。悪液質の鍵パラメータの重症度は、抗IL-6
抗体により又はIL-6レセプターアンタゴニストを用いて処理することにより低減
することができる(Strassmann, et al., 1995, Cytokins Mol Ther. 1, 107)。
インフルエンザ等の幾つかの感染性疾患は、症状形成とホスト防御のいずれもに
おける鍵因子としてIL-6及びIFNαを表す(Hayden, et al., 1998, J Clin Inves
t. 101, 643)。IL-6の過発現は、多発性骨髄腫、関節リウマチ、キャッスルマン
(Castleman's)病、乾癬及び閉経後の骨粗鬆症を含む多くの疾患の症状と関連す
る(Simpson, et al., 1997, Protein Sci. 6, 929)。IL-6及びTNFを含むサイト
カインの生産を干渉する化合物は、マウスにおける受動皮膚アナフィラキシーを
阻止するのに効果的であった(Scholz et al., 1998, J. Med. Chem., 41, 1050)
。

【００１５】 GM-CSFは、多くの治療上の疾患と関連する別の炎症誘発性サイトカインである
。GM-CSFは、幹細胞の増殖及ぴ分化に影響を与えるだけでなく、急性及び慢性炎
症に含まれる他の幾つかの細胞を調節する。GM-CSFによる治療は、火傷-創傷治
癒、皮膚-移植回復並びに細胞増殖抑制性及び放射線療法誘発粘液質(mucositis)
を含む、多くの疾患の状態において試みられてきた(Masucci, 1996, Medical On
cology 13: 149)。GM-CSFはまた、AIDS治療に関連するマクロファージ系列の細
胞におけるヒト免疫不全ウイルス(HIV)の複製に役割を果たすことが分かってい
る(Crowe et al., 1997, Journal of Leukocyte Biology 62, 41)。気管支喘息
は、肺における炎症過程を特徴とする。含まれるサイトカインとしては、なかで
もGM-CSFがあげられる(Lee, 1998, J R Coll Physicians Lond 32, 56)。

【００１６】インターフェロンγ(IFNγ)は、多くの疾患と関連付けられている。IFNγは、
移植片対宿主病の中心的な組織病理学的特徴であるコラーゲン析出増加と関連す
る(Parkman, 1998, Curr Opin Hematol. 5, 22)。腎臓移植後、急性骨髄性白血
病と診断された患者がある。末梢血サイトカインの遡及的分析により、GM-CSF及
びIFNγのレベルが高いことが分かった。これらの高レベルは、末梢血白血球数
の上昇と同時に起こる(Burke, et al., 1995, Leuk Lymphoma. 19, 173)。イン
シュリン依存性糖尿病(タイプ1)の発生は、IFNγを生産するT細胞の膵臓島細胞
における蓄積と関連し得る(Ablumunits, et al., 1998, J Autoimmun. 11, 73)
。TNF、IL-2及びIL-6と共に、IFNγは、多発性硬化症(MS)及びAIDS痴呆複合体等
の疾患に関する中枢神経系における病変の発生前に、ほとんどの末梢性T細胞を
活性化する(Martino et al., 1998, Ann Neurol. 43, 340)。アテローム硬化型
の病変は、心筋梗塞及び脳梗塞に通じ得る動脈性の疾患となる。多くの活性化免
疫細胞は、これらの病変、主にT細胞及びマクロファージに存在する。これらの
細胞は、多量のTNF、IL-1及びIFNγ等の炎症誘発性サイトカインを生産する。こ
れらのサイトカインは、アテローム硬化型の病変に帰結する周囲の血管平滑筋細
胞のアポトーシス又はプログラムされた細胞死を促進するのに含まれていると考
えられている(Geng, 1997, Heart Vessels Suppl 12, 76)。アレルギー性物質は
、その後のVespula venomとの挑戦後にIFNγに特異的なmRNAを製造する(Bonay,
et al., 1997, Clin Exp Immunol. 109, 342)。IFNγを含む多くのサイトカイン
の発現は、次に続く遅延型過敏症反応を増大させ、その結果、アトピー性皮膚炎
におけるIFNγについて役割を示す(Szepietowski, et al., 1997, Br J Dermato
l. 137, 195)。致命的な大脳のマラリアについて、組織病理学的及び免疫組織学
的研究が行われた。他のサイトカインの中でもIFNγが上昇した証拠は、この疾
患において役割を示すことが観察されている(Udomsangpetch et al., 1997, Am
J Trop Med Hyg. 57, 501)。種々の感染症の病因のフリーラジカル種の重要性が
証明されている。酸化窒素合成経路は、IFNγ等の炎症誘発性サイトカインの誘
発を介するある種のウイルスによる感染への応答を活性化する(Akaike, et al.,
1998, Proc Soc Exp Biol Med. 217, 64)。慢性的にB型肝炎ウイルス(HBV)に感
染している患者は、肝硬変及び肝臓癌を発生させ得る。HBV遺伝子導入マウスに
おけるウイルス性遺伝子発現及び複製は、IFNγ、TNF及びIL-2により媒介される
転写後メカニズムにより抑制され得る(Chisari, et al., 1995, Springer Semin
Immunopathol. 17, 261)。IFNγは、選択的にサイトカイン誘発骨吸収を抑制す
ることができる。抑制は、骨再構築における重要な制御分子である酸化窒素(NO)
の仲介を介して行われることがわかっている。NOは、関節リウマチ、腫瘍関連骨
溶解及び閉経後骨粗鬆症等の疾患についての骨の疾患の媒介物として含まれ得る
(Evans, et al., 1996, J Bone Miner Res. 11, 300)。遺伝子欠乏性マウスによ
る研究により、IFNγのIL-12依存性生産が、初期の寄生性成長の調節において重
要であることが示された。この過程は酸化窒素とは独立しているが、慢性感染の
調節はNO依存性であることは明らかである(Alexander et al., 1997, Philos Tr
ans R Soc Lond B Biol Sci 352, 1355)。NOは、重要な血管拡張剤であり、確証
的な証拠が、心血管のショックにおけるその役割について存在する(Kilbourn, e
t al., 1997, Dis Mon. 43, 277)。IFNγは、おそらくTH1表現型のCD4+リンパ球
の仲介によると思われる、クローン病及び炎症性腸疾患(IBD)等の疾患における
慢性腸炎症の進行にとって必要である(Sartor 1996, Aliment Pharmacol Ther.
10 Suppl 2, 43)。高レベルの血清IgEは、気管支喘息及びアトピー性皮膚炎等の
種々のアトピー性疾患と関連する。IFNγのレベルとアトピー患者におけるIFNγ
の役割を示唆する血清IgEとの関連性は否定的であった(Teramoto et al., 1998,
Clin Exp Allergy 28, 74)。

【００１７】一以上の上述の炎症性サイトカインの放出を調節する化合物は、これらのサイ
トカインの放出と関連する疾患を治療するのに有用であり得る。例えば、WO 98/
52558には、サイトカイン媒介疾患の治療に有用であることが示されているヘテ
ロアリールウレア化合物が開示されている。米国特許第5,162,360号明細書には、高コレステロール血症及びアテローム性
動脈硬化症の治療に有用であると記載されているN-置換アリール-N'-ヘテロ環置
換ウレア化合物が開示されている。上で引用した研究は、サイトカイン生産の抑制が種々の疾患の状態を治療する
のに有益であるという原理を指示するものである。あるタンパク質治療は、開発
が遅れているか又は特定の疾患において使用するための承認が既にされている。
タンパク質治療剤は製造するのに高くつき、バイオアベイラビリティ及び安定性
の問題を有する。それ故、最適化された効力、薬物動態及び安全性プロフィール
を有するサイトカイン生産の阻害剤たる新しい小分子が求められている。

【００１８】発明の概要上で引用した研究は、サイトカイン生産の抑制は種々の疾患の状態の治療に有
益であるという原理を支持している。それ故、本発明の目的は、インターロイキン-1及び腫瘍壊死因子等の炎症性サ
イトカインの放出を抑制する新規化合物を提供することである。本発明のさらなる目的は、本発明の新規化合物を使用して、慢性炎症性疾患等
の炎症を含む疾患及び病理学的状態を治療するための方法を提供することである
。本発明のさらなる目的は、上述の新規化合物の製造方法を提供することである
。

【００１９】発明の詳細な説明本発明は、式(I)の化合物及び医薬的に許容できるそれらの誘導体及び互変異
性体を提供する。

【化９】

【００２０】（式中、 Aは、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チ
アゾール、フラン又はチオフェンであり（Aは、一以上のR₁により置換されてい
てもよい）； Arは、フェニル、ナフチル、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロナフチル
、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンズイミダゾール、ベ
ンゾフラン、インダニル、インデニル、ベンジル、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-
イル及びインドールであり、それぞれ1〜3のR₂又はR₃基に置換されていてもよい
；

【００２１】 Bは、フェニル、ナフチル又はピリジニルであり（一以上のYにより置換されて
いてもよい）； Gは、メチレン基(CH₂)_nR₂R₃（式中、nは、0、1、2又は3であり、C環は5、6、7
又は8員ヘテロ環を形成する）であるか又はGは、>C=O基であり； Lは、化学結合又はC_1-10 飽和又は不飽和分岐又は非分岐炭素鎖からなる群か
ら選ばれる連結基であり（ここで、一以上のメチレン基は独立してO、N又はSに
より置換されていてもよく、及び連結基は、独立して0-2オキソ基又は一以上のC_1-4 分岐又は非分岐アルキル基（一以上のハロゲン原子によりさらに置換されて
いてもよい））により置換されていてもよい）；

【００２２】 Qは、以下からなる群から選ばれる基であり： a) フェニル、ナフチル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、イミダゾー
ル、ベンズイミダゾール、フラン、チオフェン、ピラン、ナフチリジン、オキサ
ゾ[4,5-b]ピリジン及びイミダゾ[4,5-b]ピリジン（ハロゲン、C_1-6アルキル、C₁ _-6 アルコキシ、ヒドロシ、モノ-又はジ-(C_1-3アルキル)アミノ、C_1-6 アルキル-
S(O)_m及びフェニルアミノ(該フェニル環は、ハロゲン、C_1-6アルキル及びC_1-6ア
ルコキシからなる群から選ばれる1〜2の基により置換されていてもよい)からな
る群から選ばれる1〜3の基により置換されていてもよい）;

【００２３】 b) テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、1,3-ジオキソラノン、1,3-
ジオキサノン、1,4-ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン
スルホキシド、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロピリミドン、シクロヘ
キサノン、シクロヘキサノール、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンス
ルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチ
レンスルホキシド及びテトラメチレンスルホン（C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ
、ヒドロキシ、モノ-又はジ-(C_1-3 アルキル)アミノ-C_1-3アルキル、フェニルア
ミノ-C_1-3アルキル及びC_1-3アルコキシ-C_1-3アルキルからなる群から選ばれる1
〜3の基により置換されていてもよい）；

【００２４】 c) C_1-6アルコキシ、二級又は三級アミン（アミノ窒素は、C_1-3 アルキル
及びC_1-5アルコキシアルキル、フェニルアミノ（該フェニル環は、ハロゲン、C₁ _-6 アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ-又はジ-(C_1-3アルキル)アミノ、C_1-6アル
キル-S(O)_m、フェニル-S(O)_m（該フェニル環は、ハロゲン、C_1-6アルコキシ、ヒ
ドロキシ又はモノ-又はジ-(C_1-3アルキル)アミノからなる群から選ばれる1〜2の
基により置換されていてもよい）からなる群から選ばれる1〜2の基により置換さ
れていてもよい）からなる群から選ばれる基に共有結合している）；又は d) 水素;

【００２５】 R₁は、以下からなる群から選ばれる基であり： a) C_3-10分岐又は非分岐アルキル（部分的又は完全にハロゲン化されてい
てもよく、1〜3のフェニル、ナフチル又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニ
ル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、
イソオキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選ばれるヘテロ環により置
換されていてもよい；該フェニル、ナフチル又はヘテロ環はそれぞれ、上述の基
から選ばれ、ハロゲン、C_1-6分岐又は非分岐アルキル（部分的又は完全にハロゲ
ン化されていてもよい）、C_3-8シクロアルキル、C_5-8シクロアルケニル、ヒドロ
キシ、シアノ、C_1-3アルキルオキシ（部分的に又は完全にハロゲン化されていて
もよい）、C(O)NH₂及びジ(C₁₃)アルキルアミノカルボニルからなる群から選ばれ
る0〜5の基により置換されていてもよい； b) シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル
、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘ
プタニル（部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、1〜3のC_1-3アルキル
基により置換されていてもよい）からなる群から選ばれるC_3-7シクロアルキル、
又は1〜3環メチレン基が、O、S、CHOH、>C=O、>C=S及びNHから独立して選ばれる
基により置換されている該シクロアルキルの類縁体;

【００２６】 c) C_3-10分岐アルケニル（部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく
、1〜3のC_1-5分岐又は非分岐アルキル、フェニル、ナフチル又はヘテロ環基によ
り置換されていてもよく、該ヘテロ環はそれぞれ独立して、ピリジニル、ピリミ
ジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チ
エニル、フリル、イソオキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選ばれ、
該フェニル、ナフチル又はヘテロ環基はそれぞれ、ハロゲン、C_1-6分岐又は非分
岐アルキル（部分的又は完全にハロゲン化されている）、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロ
ペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、シアノ
、C_1-3アルキルオキシ（部分的又は完全にハロゲン化されている）、C(O)NH₂、
モノ-又はジ-(C_1-3)アルキルアミノカルボニルから選ばれる0〜5の基により置換
されている;

【００２７】 d) シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロ
ヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニ
ル（該シクロアルケニル基は、1〜3のC_1-3アルキル基により置換されていてもよ
い）からなる群から選ばれるC_5-7シクロアルケニル; e) シアノ；及び f) メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニル； R₂及びR₃はそれぞれ独立して、C_1-6分岐又は非分岐アルキル（部分的又は完全に
ハロゲン化されていてもよい）であり；

【００２８】 Yは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C_1-3アルキルオキシ（部分的又は完全
にハロゲン化されていてもよい）フェニルオキシ、-C(O)NH₂、モノ-又はジ-(C_1- ₃ )アルキルアミノカルボニル、C_1-5アルキル-C(O)-C_1-4アルキル、アミノ-C_1-5
アルキル、モノ-又はジ-(C_1-3)アルキルアミノ-C_1-5アルキル、-S(O)₂NH₂、ジ-(
C_1-3)アルキルアミノ-S(O)₂、R₁₂ -C_1-5アルキル、R₁₃ -C_1-5 アルコキシ、R₁₄
C(O)-C_1-5アルキル、R₁₅-C_1-5アルキル(R₁₆)Nであり； Mは、0、1、2又は3であり； Xは、O又はSである。）

【００２９】好ましいのは、Arがフェニル又はナフチルである式(I)の化合物である。さらに好ましいのは、Arがフェニル又はナフチルであり； Lが、化学結合又はC_1-6飽和又は不飽和分岐又は非分岐炭素鎖であり（一以上
のメチレン基は独立してO、N又はSにより置換されていてもよく、及び連結基は
独立して0-2のオキソ基又は一以上のC_1-4分岐又は非分岐アルキル（一以上のハ
ロゲン原子によりさらに置換されていてもよい）により置換されていてもよい）
； R₁が、C_1-4アルキル分岐又は非分岐、シクロプロピル又はシクロヘキシル（部
分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、1〜3のC_1-3アルキル基により置換
されていてもよい）である式(I)の化合物である。

【００３０】さらにより好ましいのは、Aがピラゾールである式(I)の化合物である。さらにより好ましいのは、Lが、C_1-5飽和炭素鎖（一以上のメチレン基が独立
してO、N又はSにより置換されていてもよく、連結基が、独立して、0-2のオキソ基又は一以上のC_1-4分岐又は非分岐アルキ
ル（一以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）により置換されていて
もよい）である式(I)の化合物である。

【００３１】式(I)の化合物のさらに好ましい態様は、Lが以下から選ばれ得るものである： Lがプロポキシ、エトキシ又はメトキシであり、好ましくはエトキシである； Lがメチル又はプロピルである； LがC_3-5 アセチレンである；又は Lがメチルアミノである。

【００３２】さらに、Lについての好ましい上述の基は、可能であれば、独立してO、N又はS
により置換されていてもよい一以上のメチレン基を有し；及び L連結基が、0-2のオキソ基又は一以上のC_1-4分岐又は非分岐アルキル（一以上
のハロゲン原子によりさらに置換されていてもよい）により置換されていてもよ
い。式(I)のさらに好ましい化合物は、Lが化学結合であり、Qが水素又はハロゲン
である化合物である。

【００３３】本発明の化合物の例は以下のとおりであるが、これらに限定されるものではな
い： 2-tert-ブチル-5H-ピラゾロ[1,5-a]キナゾリン-4-カルボン酸 (2,3-ジメチル
フェニル)アミド; 2-tert-ブチル-5H-ピラゾロ[1,5-a]キナゾリン-4-カルボン酸 (3-クロロ-2,4-
ジメトキシフェニル)アミド; 2-tert-ブチル-5H-ピラゾロ[1,5-a]キナゾリン-4-カルボン酸 2-メチルベンジ
ルアミド; 2-tert-ブチル-5H-ピラゾロ[1,5-a]キナゾリン-4-カルボン酸 4-クロロフェニ
ルアミド；

【００３４】 2-tert-ブチル-5H-ピラゾロ[1,5-a]キナゾリン-4-カルボン酸インダン-1-イ
ルアミド; 2-tert-ブチル-5H-ピラゾロ[1,5-a]キナゾリン-4-カルボン酸インダン-2-イ
ルアミド; 2-tert-ブチル-5H-ピラゾロ[1,5-a]キナゾリン-4-カルボン酸インダン-5-イ
ルアミド及び 2-tert-ブチル-5H-ピラゾロ[1,5-a]キナゾリン-4-カルボン酸ベンゾ[1,3]ジ
オキソール-5-イルアミド；

【００３５】 2-tert-ブチル-5H-ピラゾロ[1,5-a]キナゾリン-4-カルボン酸 [4-(2-モルホリ
ン-4-イル-エトキシ)-ナフタレン-1-イル]アミド; 2-tert-ブチル-5H-ピラゾロ[1,5-a]キナゾリン-4-カルボン酸 [4-(2-(-1-オキ
ソチオホルホリン-4-イル)ナフタレン-1-イル]アミド, 2-tert-ブチル-5H-ピラゾロ[1,5-a]キナゾリン-4-カルボン酸 [4-(2-モルホリ
ン-4-イル-エトキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イル] アミド; 2-tert-ブチル-5,6-ジヒドロ-1H-1,4-ジアザ-ベンゾ[e]アズレン-4-カルボン
酸[4-{2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-1-イ
ル]アミド;

【００３６】 2-tert-ブチル-5,6-ジヒドロ-1,4,10b-トリアザ-ベンゾ[e]アズレン-4-カルボ
ン酸 [4-{2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-1
-イル] アミド; 2-tert-ブチル-5,6-ジヒドロ-1,4,10b-トリアザ-ベンゾ[e]アズレン-4-カルボ
ン酸 [4-{2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ナフタレン-1-イル] アミド; 2-tert-ブチル-5,6-ジヒドロ-1-チア-4-アザ-ベンゾ[e]アズレン-4-カルボン
酸 [4-{2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ナフタレン-1-
イル] アミド; 2-tert-ブチル-5,6-ジヒドロ-1-チア-4-アザ-ベンゾ[e]アズレン-4-カルボン
酸 [4-{2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ナフタレン-1-イル] アミド; 及び医薬的に許容できるそれらの誘導体及び互変異性体。

【００３７】以下は本発明の好ましい化合物である： 2-tert-ブチル-5H-ピラゾロ[1,5-a]キナゾリン-4-カルボン酸 (2,3-ジメチル
フェニル)アミド; 2-tert-ブチル-5H-ピラゾロ[1,5-a]キナゾリン-4-カルボン酸 (3-クロロ-2,4-
ジメトキフェニル)アミド; 2-tert-ブチル-5H-ピラゾロ[1,5-a]キナゾリン-4-カルボン酸 2-メチルベンジ
ルアミド; 2-tert-ブチル-5H-ピラゾロ[1,5-a]キナゾリン-4-カルボン酸 4-クロロフェニ
ルアミド; 2-tert-ブチル-5H-ピラゾロ[1,5-a]キナゾリン-4-カルボン酸インダン-1-イ
ルアミド; 2-tert-ブチル-5H-ピラゾロ[1,5-a]キナゾリン-4-カルボン酸インダン-2-イ
ルアミド; 2-tert-ブチル-5H-ピラゾロ[1,5-a]キナゾリン-4-カルボン酸インダン-5-イ
ルアミド; 2-tert-ブチル-5H-ピラゾロ[1,5-a]キナゾリン-4-カルボン酸ベンゾ[1,3]ジ
オキソール-5-イルアミド及び医薬的に許容できるそれらの誘導体及び互変異性体。

【００３８】本明細書において使用した用語は全て、他に特に記載がなければ、当業界にお
いて知られている通常の意味に理解される。例えば、“C_1-4アルコキシ”は、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、ペントキシ及びヘキソキシ等の、末端酸素を有
するC_1-4アルキルである。アルキル、アルケニル及びアルキニル基は全て、構造
的に可能であり、他に特に記載がなければ、分岐又は非分岐であると理解される
。一以上の非対称炭素原子を有する本発明のあらゆる化合物は、ラセミ化合物（
racemate）及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物
及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。これらの化合物の異
性体は全て明らかに本発明に含まれるものとする。各立体(stereogenic)炭素は
、R又はS立体配置又は該立体配置の組み合わせであり得る。式Iの化合物の幾つかは、一以上の互変異体の形態で存在することができる。
本発明は、そのような互変異性体を全て含む。

【００３９】本発明は、式Iの化合物の医薬的に許容できる誘導体を含む。“医薬的に許容
できる誘導体”とは、本発明の化合物の医薬的に許容できるあらゆる塩又はエス
テルをいい、又は患者に投与したときに、本発明の化合物、医薬的に活性なそれ
らの代謝産物又は医薬的に活性なそれらの残分を（直接又は間接的に）提供する
ことができる他のあらゆる化合物をいう。

【００４０】本発明の化合物の医薬的に許容できる塩としては、医薬的に許容できる無機酸
及び有機酸並びに塩基から誘導されるものがあげられる。適当な酸の例としては
、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、
グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-硫酸、酒石酸、酢酸
、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-硫
酸及びベンゼンスルホン酸があげられる。それ自体は医薬的に許容できるもので
はないが、シュウ酸等の他の酸も本発明の化合物及び医薬的に許容できるそれら
の酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩を製造するのに使用することができ
る。適当な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム
）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム及びN-(C₁-C₄ア
ルキル)₄ ⁺の塩があげられる。

【００４１】また、本発明の化合物は、式(I)の化合物のプロドラッグを含む。プロドラッ
グとしては、単純な化学的変換により、式(I)の化合物を製造するよう変性され
た化合物を含む。単純な化学的変換としては、加水分解、酸化及び還元があげら
れる。具体的には、本発明のプロドラッグを患者に投与したとき、該プロドラッ
グが式(I)の化合物に変換されて、それによって所望の医薬的な効果を付与する
ことができる。

【００４２】一般的合成方法本発明はまた、式(I)の化合物の製造方法を提供する。本発明の化合物は、以下のスキームI及びIIに説明した方法により製造するこ
とができる。フェニルヒドラジン(II)と3-置換-3-オキソ-プロパンニトリルとの反応により
、5-アミノ-1-フェニル-3-置換ピラゾール(III)を得る。酸性又は中性媒体中で
のIIIとホルムアルデヒドとのPictet-Spengler反応により、VIを得る(スキームI
、方法A)。また、3-置換-3-オキソプロパンニトリルは、2-ヒドラジノ安息香酸(
IV)と反応してラクタムVを製造することができる。該ラクタムは、適当な還元剤
、例えばLiAlH₄等により還元してVIを製造することができる(方法B)。

【００４３】アシル基に脱離基を提供してVIにする適当な還元剤は、VIと反応する。そのよ
うな試薬としては、ホスゲン又はホスゲン等価物、アルキル又はアリールクロロ
ホルメート及び無水物、好ましくはホスゲン又はホスゲン等価物があげられる。
例えば、VIとホスゲン又はホスゲン等価物との反応により、カルバモイルクロリ
ドVIIを得る。VIIと適当なアミンとの反応により、所望の生成物Iを得る(方法C)
。また、VIと適当なイソシアネートとの反応により、所望の生成物Iを得る(方法
D)。スキームIの化合物G-NCO又はG-NH₂は、商業的に入手可能であるか、又は当
業者に公知の方法により製造することができる。GがAr-L-Qの前駆体であるとき
、所望の最終生成物(I)は、当業者に公知の方法により製造することができる。

【００４４】

【化１０】

【００４５】ピラゾール以外のA環を有する化合物は、スキームI、方法Aに記載されたのと
同様にして、IIIに対応する置換アミノヘテロ環を使用することにより製造する
ことができる。ナフチルやピリダル等の、フェニル以外のB環を有する化合物も
また、IIの代わりに適当なアリール又はヘテロアリールヒドラジン誘導体を使用
することにより、同様にして製造することができる。所望の置換アミノチオフェ
ンについての一般的合成を、スキームIIに示す。

【００４６】

【化１１】

【００４７】置換ジオン(VIII)と、Lawesson's試薬及びリン(V)スルフィド、好ましくはLaw
esson's試薬等の硫酸化剤との混合物を、トルエン、THF及びジオキサン等の非プ
ロトン性無水溶媒中に溶解させる。好ましい溶媒はトルエンである。該混合物を
高温、好ましくは溶媒−還流温度において、1〜10時間加熱する。揮発性物質を
除去し、溶離剤としてヘキサン及びエチルアセテートを使用してシリカゲルクロ
マトグラフィーにより残渣を精製する。生成物リッチの画分を捕集し、揮発性物
質を除去して置換チオフェンIXを得る。

【００４８】置換チオフェンIXの混合物を、無水酢酸又は酢酸等の適当な溶媒中に溶解させ
る。好ましい溶媒は無水酢酸である。該混合物を約0〜30℃、好ましくは約−10
℃に冷却する。約0〜30℃、好ましくは約−10℃に冷却した、無水酢酸又は酢酸
等の溶媒中（好ましくは無水酢酸溶媒中）、濃硝酸の溶液を添加する。該混合物
を10〜120分の間攪拌し、氷上に注ぎ、ジエチルエーテル、クロロホルム、エチ
ルアセテート又はメチレンクロリド等の非プロトン性溶媒で抽出する。有機性抽
出物をアルカリ水溶液で洗浄し、MgSO₄及びNa₂SO₄等の試薬を用いて乾燥し、揮
発性物質を除去する。残渣を溶離剤としてヘキサン及びエチルアセテートを使用
してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。生成物リッチの画分を捕集
し、揮発性物質を除去して置換3-ニトロチオフェンを得る。これを、鉄、スズ及
び亜鉛等の金属又は接触水素化により還元する。好ましい還元反応は、酢酸中、
50〜110℃の温度で、好ましくは約100℃において、5〜30分間、鉄を使用して起
こる。室温まで冷却した後、反応を水で希釈し、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、炭酸カリウム又は炭酸水素ナトリウム等のアルカリで中和し、ジエチルエ
ーテル、エチルアセテート又はメチレンクロリド等の非プロトン性溶媒で抽出す
る。有機性抽出物を、MgSO₄及びNa₂SO₄等の試薬で乾燥し、揮発性物質を除去し
て所望のアミノチオフェンXを得る。

【００４９】スキームIIIに示した2-アミノ-3,5-ジ置換チオフェンの合成は、Knoll et al.
, J. Prakt. Chem., 1985, 327, 463と類似の方法により行う。メタノール又は
エタノール等のプロトン性溶媒中、置換N-(3-アミノチオアクリロイル)-ホルム
アミジン(XI)及び置換ブロミド(XII)の混合物を、好ましくは還流温度で5〜30分
間加熱し、室温未満に冷却する。生成物チオフェン-イミンを濾過及び乾燥する
。酸水溶液によりチオフェンイミンXIIIを処理してチオフェン-アミン(XIV)に変
換する。

【００５０】

【化１２】

【００５１】スキームIVは、Stevenson et al. (J. Am. Chem. Soc., 1937, 59, 2525)に
記載されている、所望のアミノフランについての一般的スキームの概要を示す。
ケトエステル(XV)を、エーテル又はTHF等の非プロトン性溶媒に溶解させ、ナト
リウム、ナトリウムエトキシド又は水素化ナトリウム等の強塩基で処理し、アニ
オンをブロモメチルケトン(XVI)と、0℃等の低温において反応させる。出発物質
がなくなるまで反応を攪拌した後、冷水上に注ぎ、非プロトン性溶媒で抽出する
。一緒にした抽出物を、MgSO₄又はNa₂SO₄等の試薬により乾燥する。ジケト-エス
テル(XVII)は、さらに精製せずに用いることもできるし、蒸留又はシリカゲルク
ロマトグラフィーにより精製することもできる。エタノール等のプロトン性溶媒
中のジケト-エステルを、硫酸又は塩酸等の無機酸の存在下、5〜10分間加熱し、
非プロトン性溶媒で抽出する。一緒にした抽出物を、MgSO₄又はNa₂SO₄等の試薬
により乾燥する。フラン-エステル(XVIII)は、さらに精製せずに用いることもで
きるし、蒸留又はシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することもできる。
エタノール等のプロトン性溶媒中のフラン-エステルをヒドラジン水和物により
処理し、混合物を2〜5日間加熱する。上述のようにしてヒドラジンを単離し、熱
ギ酸で処理し、得られる置換フラン-アミン(XIX)を蒸留又はシリカゲルクロマト
グラフィーにより精製する。

【００５２】

【化１３】

【００５３】置換4-アミノオキサゾールの合成は、Lakhan et al. (J. Het. Chem., 1988,
25, 1413) に記載された方法と同様にして行うことができ、スキームVに記載し
てある。酢酸中、アロイルシアニド(XX)、アルデヒド(XXI)及び無水酢酸アンモ
ニウムの混合物を約100〜110℃に3〜6時間加熱し、室温まで冷却し、水で急冷す
る。非プロトン性溶媒を使用する抽出により、生成物XXIを得る。該生成物は、
さらに精製せずに使用することもできるし、再結晶又はシリカゲルクロマトグラ
フィーにより精製することもできる。

【００５４】

【化１４】

【００５５】置換5-アミノチアゾール(XXVI)は、Gerwald et al., J. Prakt. Chem. 1973,
315, 539の方法と類似の方法により製造することができる。スキームVIに記載し
たように、エタノール及びメタノール等の無水溶媒中、アミノシアニドXXIII、
アルデヒドXXIV及び硫黄の混合物に、トリエチルアミン等の塩基を滴下する。該
混合物を約50℃で1〜3時間加熱する。該混合物を冷却し、過剰の硫黄を除去する
。酢酸を添加して該混合物を中和し、固体を捕集する。イミンXXVを、水及び有
機溶媒中、塩酸及びトルエンスルホン酸等の酸で処理する。出発物質が消費され
たら、反応を終了する。生成物XXXVIは、さらに精製せずに使用することもでき
るし、再結晶又はシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することもできる。

【００５６】

【化１５】

【００５７】 1,4-ジ置換-2-アミノイミダゾールの合成は、スキームVIIに記載したようにし
て行うことができ、Lancini et al., J. Het. Chem., 1966, 3, 152に記載され
ている。水及び酢酸中、置換アミノケトン(XXVII)及びシアナミドの混合物に、
水酸化ナトリウム水溶液を、pHが約4.5に達するまで添加する。該混合物を約50
〜90℃で1〜5時間加熱し、冷却し、水酸化アンモニウムで塩基性化する。生成物
XXVIIIを濾過により捕集し、乾燥する。

【００５８】

【化１６】

【００５９】置換3-アミノピロール(XXXII)の合成は、Aiello et al., J. Chem. Soc. Perk
ins Trans. I, 1981, 1の方法と類似の方法で行うことができる。スキームVIII
に概要を示した。酢酸中、ジケトン(XXIX)及びアミン(XXX)の混合物を約100〜11
0℃で3〜6時間加熱し、通常の方法で反応を終了する。酢酸中の生成物(XXXI)を
、濃硫酸中硝酸カリウム及び硝酸等のニトロ化剤で処理する。混合物を氷水上に
注ぎ、非プロトン性溶媒で抽出する。一緒にした抽出物をMgSO₄及びNa₂ SO₄等の
試薬を用いて乾燥する。揮発性物質を除去することにより、ニトロ-ピロールを
得る。該生成物は、さらに精製せずに使用することもできるし、再結晶又はシリ
カゲルクロマトグラフィーにより精製することもできる。該ニトロ-ピロールを
酢酸中鉄を用いて、又は活性炭上白金を使用する接触水素化によりアミンに還元
する。置換アミノピロール(XXXII)は、さらに精製せずに使用することもできる
し、再結晶又はシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することもできる。

【００６０】

【化１７】

【００６１】異性体のアミノピロールは、スキームIXに記載したようにして製造することが
できる。酢酸中アミンXXIX及びケトアルデヒド(XXX)の混合物を80〜110℃の間で
2〜24時間加熱する。反応を水で希釈し、有機性溶媒で抽出する。一緒にした抽
出物を、MgSO₄又はNa₂SO₄等の試薬を用いて乾燥し、揮発性物質を除去する。得
られるピロールをニトロ化剤で処理し、続いて上述したようにしてXXXIに還元す
る。生成物は、さらに精製せずに使用することもできるし、再結晶又はシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより精製することもできる。

【００６２】

【化１８】

【００６３】 1,4-二置換-2-アミノピロール(XXXV)の合成は、スキームXに示した様に、Brod
rick et al. (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1975, 1910)の方法と類似の方
法により行うことができる。水中、ホルミルニトリルXXXIIのカリウム塩をアミ
ンXXXIII及び酢酸で処理し、該混合物を約50〜90℃において5〜30分間加熱する
。冷却しながら、アミノニトリルXXXIVを濾過により捕集し、次いでエタノール
性カリウムエトキシド等の塩基と共に、2〜5時間、室温において攪拌し、揮発性
物質を除去する。残渣を水で希釈し、有機性溶媒で抽出する。一緒にした抽出物
をMgSO₄又はNa₂SO₄等の試薬を用いて乾燥し、揮発性物質を除去する。生成物(XX
XV) は、さらに精製せずに使用することもできるし、再結晶又はシリカゲルクロ
マトグラフィーにより精製することもできる。

【００６４】

【化１９】

【００６５】中心に拡大した環(n = 2又は3)を有する化合物は、以下のスキームXIに示した
ようにして製造することができる。アミノピラゾール中間体XXXVIは、メタノー
ル等の適当な溶媒中で加熱することによる3-置換-3-オキソプロパンニトリルと
ヒドラジンとの反応により得ることができる。メチレンクロリド等の適当な溶媒
中、iPr₂NEt等の塩基の存在下、ブロモフェニルアセチルクロリド(XXXVII, n =
1)又はブロモフェニルプロピオニルクロリド(XXXVII, n=2)の反応により、アミ
ドXXXVIII (n = 1又は2)を得る。これらの中間体は、Pd触媒及びカリウム-t-ブ
トキシド等の強塩基の存在下で環化して、ラクタムXXXIX (n = 1又は2)を得るこ
とができる。例えばLiAlH₄による還元によりXLを得る。これは上述の方法C又はD
に記載したようにして処理し、7- (XLI)又は8-員(XLII)中心環を有する所望の生
成物を得ることができる。

【００６６】

【化２０】

【００６７】治療上の使用方法本発明の化合物は、細胞からの炎症性サイトカイン生産を効率的に阻止する。
サイトカイン生産の抑制は、例えば、炎症を含む疾病及び病理学的状態等、過剰
のサイトカイン生産と関連する種々の障害を予防及び治療するのに魅力的な方法
である。従って、本発明の化合物は、これらの状態を治療するのに有用である。
これらは、骨関節炎、多発性硬化症、ギラン-バレー症候群、クローン病、潰瘍
性大腸炎、移植片対宿主病、全身性エリテマトーデス及びインシュリン-依存性
糖尿病を含む、慢性炎症性疾患を含むが、これらに限定されない。本発明の化合
物を使用して、種々の感染性薬剤に対する応答等、高レベルの炎症誘発性サイト
カインの活性と関連する他の障害を治療することができ、及び上述の疾患とは関
連のない関節リウマチ、毒性ショック症候群、糖尿病及び炎症性腸疾患等の多く
の自己免疫疾患については発明の背景に記載してある。

【００６８】また、サイトカイン生産阻害剤である本発明の化合物は、誘導性シクロオキシ
ゲナーゼ(COX-2)発現を阻止すると思われる。COX-2発現はサイトカインにより増
えることが分かっており、炎症の原因であるシクロオキシゲナーゼのイソ型であ
ると考えられている(M.K. O'Banion et al., Proc. Natl. Acad. Sci.U.S.A, 19
92, 89, 4888.)。従って、本発明の新規化合物は、知られているNSAIDs等のCOX
阻害剤により現在治療されている疾患に対して効力を示すものと思われる。これ
らの障害としては、急性及び慢性痛並びに炎症の症状及び循環器病があげられる
。

【００６９】発明の背景の欄に記載したように、IL-8は、炎症又は障害の部位への好中球の
流入において役割を果たす。それ故、本発明のさらなる観点において、本発明の
化合物は、脳卒中、心筋梗塞等、好中球が主に媒介する疾患単独、又は以下の血
栓溶解治療により、熱傷害、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、トラウマに従属する多
臓器障害、急性糸球体腎炎、急性炎症成分を有する皮膚病、急性化膿性髄膜炎又
は他の中枢神経系障害、血液透析、白血球搬出、顆粒球注入関連症候群及び壊死
性全腸炎を治療するのに有用であり得る。

【００７０】治療上の使用に関し、本発明の化合物は、あらゆる慣用の方法により、あらゆ
る慣用の投与形態で投与することができる。投与ルートとしては、静脈内、筋肉
内、皮下内、滑液内(intrasynovially)、注入、舌下(sublingually)、経皮、経
口、局所的又は吸入があげられるが、これらに限定されない。好ましい投与方法
は、経口及び静脈内である。

【００７１】本発明の化合物は単独でも投与できるし、また、他の活性成分を含む、阻害剤
の安定性を向上させ、ある態様で本発明の化合物を含有する医薬製剤の投与を促
進し、溶解又は分散を増大させ、阻害活性を増強し、補助的療法を提供する等の
アジュバントと組み合わせても投与できる。また、そのような組み合わせの治療
を利用することにより、慣用の療法よりも低投与量で済み、その結果、これらの
薬剤を単独療法として使用したときに被る副作用及び可能性のある毒性を回避す
る。本発明の化合物は、慣用の療法又は他のアジュバントと物理的に組み合わせ
て単一の医薬組成物とすることもできる。都合のよいことには、本発明の化合物
は、単一の投与形態で投与することができる。ある態様において、そのような化
合物の組み合わせを含む本発明の医薬組成物は、少なくとも約5(w/w)%、より好
ましくは少なくとも約20(w/w)%の式(I)の化合物又はそれらの組み合わせを含有
する。式(I)の化合物の最適パーセンテージ(w/w)は変化し得るが、当業者の範囲
内である。また、本発明の化合物は、別々に(連続して又は同時に)投与すること
ができる。別々に投与することにより、投与法の柔軟性が大きくなる。

【００７２】上述したように、本発明の化合物の投与形態は、当業者に公知の医薬的に許容
できる担体及びアジュバントを含む。これらの担体及びアジュバントとしては、
例えば、イオン交換体、アルミナ、アルミニウムステアレート、レシチン、血清
タンパク質、緩衝物質、水、塩又は電解質及びセルロースベース物質があげられ
る。好ましい投与形態としては、錠剤、カプセル、カプレット、液体、溶液、懸
濁剤、乳剤、ロゼンジ、シロップ、再構成可能な(reconstitutable)散剤、顆粒
剤、坐剤及び経皮パッチがあげられる。これらの投与形態の製造方法は公知であ
る(例えば、H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and
Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger (1990)を参照のこと)。投
与量レベル及び要求は、当業界においてよく認識されており、特定の患者に関し
て適している利用可能な方法及び技術から当業者により選択され得る。ある態様
において、投与量レベルは、70kgの患者について、約10-1000 mg/doseの範囲で
ある。一日当たり一回の投与で十分であり得るが、一日当たり5回まで投与可能
である。経口投与については、2000 mg/dayまで要求し得る。当業者には理解さ
れるように、特定の因子に依存して、低投与量及び高投与量を要求し得る。例え
ば、特定の投与量及び治療法は、患者の一般的な健康の大略、患者の障害の重症
度及び経過又はそれに対する素質、及び治療する医師の判断等の因子に依存する
。

【００７３】合成例実施例1 2-tert-ブチル-5H-ピラゾロ[1,5-a]キナゾリン (VI, R = tert-ブチル) エタノール(300 mL)中、2-ヒドラジノ安息香酸HCl塩(19 g, 0.1 mol)及びトリ
メチルアセチルアセトニトリル(13g, 0.1 mol)の溶液を、5時間加熱して還流し
た。該溶液を室温まで冷却して一晩保存した。沈殿した生成物を濾過により捕集
し、ヘキサンで洗浄して所望の環状アミド生成物を得た(V, R₁ = tert-ブチル),
m.p. 249-250 ℃. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ11.50 (s, 1H), 8.29 (d, 1H),
8.15 (d, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.38(t, 1H), 5.91 (s, 1H), 1.40(s, 9H). MS
m/z (M⁺) 227. Anal. Calcd for C₁₄H₁₅N₃0: C 69.71; H 6.22; N 17.63. Fo
und: C 69.79; H 6.20; N 17.43.

【００７４】 51mLの無水THF中、上述のラクタムV(4.10g, 17.0 mmol)をAr下、0℃において
攪拌し、1 MのLiAlH₄-THF溶液51mlを添加した。該溶液をAr下で一晩還流した。
室温まで冷却した後、3 mLのH₂O及び200 mLのCH₂Cl₂をポットに入れて30分間攪
拌した。混合物を、50 mLの10% NaOH溶液に注ぎ、10分間攪拌し、セライトを通
して濾過した。有機層を、20 mLの10% クエン酸溶液、50 mLの塩水で洗浄し、K₂ CO₃で乾燥した。溶媒を除去した後、所望の生成物(3.70g, 95.9%)を、明るい黄
色油として捕集したところ、凝固した: mp 51-3℃. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)
δ7.77(d, 1H), 7.31(t, 1H), 7.09(m, 1H), 5.39(s, 1H), 4.38(s, 2H), 4.29(
b, 1H), 1.37(s, 9H). MS m/z (M⁺) 227. Anal. Calcd for C₁₄H₁₇N₃: C 74.01
; H 7.49; N 18.50. Found: C 73.89; H 7.45; N 18.42.

【００７５】実施例２ 2-tert-ブチル-5H-ピラゾロ[1,5-a]キナゾリン-4-カルボン酸 2-メチルベンジル
アミド 1.5 mLの無水THF中、VI (R₁ = tert-ブチル) (100 mg, 0.44 mmol)及び2-メチ
ルベンジルイソシアネート(80 mg, 0.54 mmol)の溶液を、室温で一晩攪拌した。
該混合物を、3 mLのEtOAc中に注ぎ、濾過により固体を除去した。濾液を濃縮し
、10% EtOAc/ヘキサンを使用し、シリカゲル上でクロマトグラフにかけ、所望の
生成物(14 mg, 8.5%)を白色粉末として得た: mp 180-1℃; ¹H NMR (400 MHz, CD
Cl₃)δ7.80(d, 1H), 7.38(t, 1H), 7.30-7.10(m, 6H), 5.91(s, 1H), 5.70(b, 1
H), 4.96(s, 2H), 4.50(d, 2H), 2.37(s, 3H), 1.35(s, 9H); MS m/z (M⁺) 374.
Anal. Calcd for C₂₃H₂₆N₄O: C, 73.80; H 6.95; N 14.97. Found: C 73.63;
H 6.93; N 14.89.

【００７６】さらに、表1に、上述の方法と同様の方法により製造した本発明の代表的な化
合物を具体的に示す。

【化２１】

【００７７】表1

【００７８】THP細胞におけるTNFα生産の抑制 TNFα生産の抑制を、リポポリサッカライド刺激THP細胞中で測定することがで
きる。全細胞及び試薬を、RPMI 1640中、フェノールレッド及びL-グルタミンで
希釈し、さらにL-グルタミン(全濃度: 4 mM)、ペニシリン及びストレプトマイシ
ン(各50 units/ml)及びウシ胎児血清(FBS, 3%) (GIBCO, 全て最終濃度)を追加し
た。本アッセイを、無菌条件下で行った；試験化合物の調製のみ、非無菌条件で
あった。最初の原液をDMSO中で調製し、次いでRPMI 1640に所望の最終アッセイ
濃度の2-倍以上に希釈した。集密的THP.1細胞(2x10⁶ cells/ml, 最終濃度; Amer
ican Type Culture Company, Rockville, MD)を、125μＬの試験化合物(2倍濃縮
)又はDMSO溶媒(コントロール、ブランク)を含有する、96ウェルポリプロピレン
製丸底培養プレート(Costar 3790; 無菌)に添加した。DMSO濃度は、最終的に0.2
％を超えないようにした。細胞混合物を、リポポリサッカライド(LPS; 最終濃度
1μg/ml; Sigma L-2630, E.coli血清型0111.B4由来; エンドトキシンを除去し
た蒸留したH₂O中、1 mg/mlストックとして-80℃で保存)で刺激する前に、37℃、
5% CO₂で30分間予備インキュベートした。ブランク(未刺激)は、H₂O溶媒を受け
た；最終インキュベーション体積は250μＬであった。上述のようにして一晩(18
- 24 hr)インキュベートした。室温、1600 rpm (400×g)で5分間プレートを遠
心分離にかけることにより、アッセイを終了させた；上澄みを、清浄な96ウェル
プレートに移し、商業的に入手可能なELISAキット(Biosource #KHC3015, Camari
llo, CA)によりヒトTNFαの分析をするまで-80℃で保存した。非直線回帰(Hill
式)によりデータを分析し、SASソフトウェアシステム(SAS institute, Inc., Ca
ry, NC)を使用して投与量曲線を作成した。計算したIC50値は、TNFα生産を50％
減少させる試験化合物の濃度である。好ましい化合物は、本アッセイにおいて20μM未満のIC₅₀を有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 13/12 13/12 17/02 17/02 17/06 17/06 19/02 19/02 19/10 19/10 25/28 25/28 29/00 29/00 37/02 37/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者ヒッキーユージーンアールアメリカ合衆国コネチカット州 06811 ダンバリーウッドバリードライヴ５ (72)発明者リーガンジョンアールアメリカ合衆国ニューヨーク州 10538 ラーチモントロッキングストーンアヴェニュー 287 (72)発明者ツァンリン−フアアメリカ合衆国コネチカット州 06812 ニューフェアフィールドギロッティーロード 90 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 AA07 BB05 CC08 DD10 EE03 FF03 GG01 HH01 HH02 4C086 AA01 AA02 AA03 CB06 MA01 MA04 NA14 ZA15 ZA16 ZA36 ZA59 ZA66 ZA68 ZA81 ZA89 ZA96 ZA97 ZB05 ZB07 ZB08 ZB11 ZB15 ZC02 ZC35

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式(I)の化合物又は医薬的に許容できるそれらの誘導体又は
互変異性体。【化１】（式中、 Aは、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チ
アゾール、フラン又はチオフェンであり（Aは、一以上のR₁により置換されてい
てもよい）； Arは、フェニル、ナフチル、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロナフチル
、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンズイミダゾール、ベ
ンゾフラン、インダニル、インデニル、ベンジル、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-
イル及びインドールであり、それぞれ1〜3のR₂又はR₃基に置換されていてもよい
； Bは、フェニル、ナフチル又はピリジニルであり（一以上のYにより置換されて
いてもよい）； Gは、メチレン基(CH₂)_nR₂R₃（式中、nは、0、1、2又は3であり、C環は5、6、7
又は8員ヘテロ環を形成する）であるか又はGは、>C=O基であり； Lは、化学結合又はC_1-10 飽和又は不飽和分岐又は非分岐炭素鎖からなる群か
ら選ばれる連結基であり（ここで、一以上のメチレン基は独立してO、N又はSに
より置換されていてもよく、及び連結基は、独立して0-2オキソ基又は一以上のC_1-4 分岐又は非分岐アルキル基（一以上のハロゲン原子によりさらに置換されて
いてもよい）により置換されていてもよい）； Qは、以下からなる群から選ばれる基であり： a) フェニル、ナフチル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、イミダゾー
ル、ベンズイミダゾール、フラン、チオフェン、ピラン、ナフチリジン、オキサ
ゾ[4,5-b]ピリジン及びイミダゾ[4,5-b]ピリジン（ハロゲン、C_1-6アルキル、C₁ _-6 アルコキシ、ヒドロシ、モノ-又はジ-(C_1-3アルキル)アミノ、C_1-6 アルキル-
S(O)_m及びフェニルアミノ(該フェニル環は、ハロゲン、C_1-6アルキル及びC_1-6ア
ルコキシからなる群から選ばれる1〜2の基により置換されていてもよい)からな
る群から選ばれる1〜3の基により置換されていてもよい）; b) テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、1,3-ジオキソラノン、1,3-
ジオキサノン、1,4-ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン
スルホキシド、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロピリミドン、シクロヘ
キサノン、シクロヘキサノール、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンス
ルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチ
レンスルホキシド及びテトラメチレンスルホン（C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ
、ヒドロキシ、モノ-又はジ-(C_1-3 アルキル)アミノ-C_1-3アルキル、フェニルア
ミノ-C_1-3アルキル及びC_1-3アルコキシ-C_1-3アルキルからなる群から選ばれる1
〜3の基により置換されていてもよい）； c) C_1-6アルコキシ、二級又は三級アミン（アミノ窒素は、C_1-3 アルキル
及びC_1-5アルコキシアルキル、フェニルアミノ（該フェニル環は、ハロゲン、C₁ _-6 アルコキシ、ヒドロキシ又はモノ-又はジ-(C_1-3アルキル)アミノ、C_1-6アル
キル-S(O)_m、フェニル-S(O)_m（該フェニル環は、ハロゲン、C_1-6アルコキシ、ヒ
ドロキシ又はモノ-又はジ-(C_1-3アルキル)アミノからなる群から選ばれる1〜2の
基により置換されていてもよい）からなる群から選ばれる1〜2の基により置換さ
れていてもよい）からなる群から選ばれる基に共有結合している）；又は d) 水素; R₁は、以下からなる群から選ばれる基であり： a) C_3-10分岐又は非分岐アルキル（部分的又は完全にハロゲン化されてい
てもよく、1〜3のフェニル、ナフチル又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニ
ル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、
イソオキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選ばれるヘテロ環により置
換されていてもよい；該フェニル、ナフチル又はヘテロ環はそれぞれ、上述の基
から選ばれ、ハロゲン、C_1-6分岐又は非分岐アルキル（部分的又は完全にハロゲ
ン化されていてもよい）、C_3-8シクロアルキル、C_5-8シクロアルケニル、ヒドロ
キシ、シアノ、C_1-3アルキルオキシ（部分的に又は完全にハロゲン化されていて
もよい）、C(O)NH₂及びジ(C₁₃)アルキルアミノカルボニルからなる群から選ばれ
る0〜5の基により置換されていてもよい； b) シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル
、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘ
プタニルからなる群から選ばれるC_3-7シクロアルキル（部分的又は完全にハロゲ
ン化されていてもよく、1〜3のC_1-3アルキル基により置換されていてもよい）、
又は1〜3環メチレン基が、O、S、CHOH、>C=O、>C=S及びNHから独立して選ばれる
基により置換されている該シクロアルキルの類縁体; c) C_3-10分岐アルケニル（部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく
、1〜3のC_1-5分岐又は非分岐アルキル、フェニル、ナフチル又はヘテロ環基によ
り置換されていてもよく、該ヘテロ環はそれぞれ独立して、ピリジニル、ピリミ
ジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チ
エニル、フリル、イソオキサゾリル及びイソチアゾリルからなる群から選ばれ、
該フェニル、ナフチル又はヘテロ環基はそれぞれ、ハロゲン、C_1-6分岐又は非分
岐アルキル（部分的又は完全にハロゲン化されていてもよい）、シクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビ
シクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、
シアノ、C_1-3アルキルオキシ（部分的又は完全にハロゲン化されていてもよい）
、C(O)NH₂、モノ-又はジ-(C_1-3)アルキルアミノカルボニルから選ばれる0〜5の
基により置換されている; d) シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロ
ヘプテニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニ
ル（該シクロアルケニル基は、1〜3のC_1-3アルキル基により置換されていてもよ
い）からなる群から選ばれるC_5-7シクロアルケニル; e) シアノ；及び f) メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニル； R₂及びR₃はそれぞれ独立して、C_1-6分岐又は非分岐アルキル（部分的又は完全に
ハロゲン化されていてもよい）であり； Yは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C_1-3アルキルオキシ（部分的又は完全
にハロゲン化されていてもよい）、フェニルオキシ、-C(O)NH₂、モノ-又はジ-(C_1-3 )アルキルアミノカルボニル、C_1-5アルキル-C(O)-C_1-4アルキル、アミノ-C_1- ₅ アルキル、モノ-又はジ-(C_1-3)アルキルアミノ-C_1-5アルキル、-S(O)₂NH₂、ジ-
(C_1-3)アルキルアミノ-S(O)₂、R₁₂ -C_1-5アルキル、R₁₃ -C_1-5 アルコキシ、R₁₄ C(O)-C_1-5アルキル、R₁₅-C_1-5アルキル(R₁₆)Nであり； Mは、0、1、2又は3であり； Xは、O又はSである。）
【請求項２】 Arが、フェニル又はナフチルである請求項１記載の化合物。
【請求項３】 Aが、チオフェン又はピラゾールであり； Lが、化学結合又はC_1-6飽和又は不飽和分岐又は非分岐炭素鎖であり（一以上
のメチレン基は独立してO、N又はSにより置換されていてもよく、及び連結基は
独立して0-2のオキソ基又は一以上のC_1-4分岐又は非分岐アルキル（一以上のハ
ロゲン原子によりさらに置換されていてもよい）により置換されていてもよい）
； R₁が、C_1-4アルキル分岐又は非分岐、シクロプロピル又はシクロヘキシル（部
分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、1〜3のC_1-3アルキル基により置換
されていてもよい）である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】 Aがピラゾールである請求項３記載の化合物。
【請求項５】 Lが、C_1-5飽和炭素鎖（一以上のメチレン基が独立してO、N
又はSにより置換されていてもよく、連結基が、独立して、0-2のオキソ基又は一以上のC_1-4 分岐又は非分岐アルキ
ル（一以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）により置換されていて
もよい）である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】 Lが、プロポキシ、エトキシ又はメトキシである請求項５記
載の化合物。
【請求項７】 Lが、エトキシである請求項６記載の化合物。
【請求項８】 Lが、メチル又はプロピルである請求項５記載の化合物。
【請求項９】 Lが、C_3-5 アセチレン（一以上のメチレン基が独立してO、N
又はSにより置換されていてもよく；及び連結基が、0-2のオキソ及び一以上のC_1-4分岐又は非分岐アルキル（一以上の
ハロゲン原子により置換され得る）により置換されていてもよい）である請求項
５記載の化合物。
【請求項１０】 Lがメチルアミノである請求項５記載の化合物。
【請求項１１】 Lが化学結合であり及びQが水素又はハロゲンである請求項
４記載の化合物。
【請求項１２】以下からなる群から選ばれる化合物： 2-tert-ブチル-5H-ピラゾロ[1,5-a]キナゾリン-4-カルボン酸 (2,3-ジメチル
フェニル)アミド; 2-tert-ブチル-5H-ピラゾロ[1,5-a]キナゾリン-4-カルボン酸 (3-クロロ-2,4-
ジメトキシフェニル)アミド; 2-tert-ブチル-5H-ピラゾロ[1,5-a]キナゾリン-4-カルボン酸 2-メチルベンジ
ルアミド; 2-tert-ブチル-5H-ピラゾロ[1,5-a]キナゾリン-4-カルボン酸 4-クロロフェニ
ルアミド;, 2-tert-ブチル-5H-ピラゾロ[1,5-a]キナゾリン-4-カルボン酸インダン-1-イ
ルアミド; 2-tert-ブチル-5H-ピラゾロ[1,5-a]キナゾリン-4-カルボン酸インダン-2-イ
ルアミド; 2-tert-ブチル-5H-ピラゾロ[1,5-a]キナゾリン-4-カルボン酸インダン-5-イ
ルアミド及び 2-tert-ブチル-5H-ピラゾロ[1,5-a]キナゾリン-4-カルボン酸ベンゾ[1,3]ジ
オキソール-5-イルアミド、及び医薬的に許容できるそれらの誘導体及び互変異性体。
【請求項１３】治療上効果的な量の請求項１に記載の化合物を、炎症性疾
患の治療が必要な患者に投与することを含む、炎症性疾患の治療方法。
【請求項１４】炎症性疾患が、骨関節炎、多発性硬化症、ギラン-バレー
症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、移植片対宿主病、全身性エリテマト
ーデス及びインシュリン依存性糖尿病からなる群から選ばれる請求項１３記載の
方法。
【請求項１５】治療上効果的な量の請求項１に記載の化合物を、自己免疫
疾患の治療が必要な患者に投与することを含む、自己免疫疾患の治療方法。
【請求項１６】自己免疫疾患が、毒性ショック症候群、関節リウマチ、糖
尿病及び炎症性腸疾患からなる群から選ばれる請求項１５記載の方法。
【請求項１７】骨粗鬆症、アルツハイマー病、急性及び慢性痛からなる群
から選ばれるサイトカインが直接又は間接的に媒介する疾患を治療する方法であ
って、治療上効果的な量の請求項１に記載の化合物を、該疾患の治療が必要な患
者に投与することを含む前記方法。
【請求項１８】脳卒中、心筋梗塞、熱傷害、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、
トラウマに従属する多臓器傷害、急性糸球体腎炎、急性炎症成分を有する皮膚疾
患、急性化膿性髄膜炎、血液透析、白血球搬出、顆粒性白血球注入関連症候群及
び壊死性全腸炎からなる群から選ばれる好中球媒介疾患を治療する方法であって
、治療上効果的な量の請求項１に記載の化合物を、該疾患の治療が必要な患者に
投与することを含む前記方法。
【請求項１９】治療上効果的な量の請求項１に記載の化合物を含有する医
薬組成物。
【請求項２０】以下の式を有する化合物の製造方法であって：【化２】（式中、Ar、L、R₁及びQは、請求項１に記載したとおりである） 2-ヒドラジノ安息香酸(IV)と3-置換-3-オキソプロパンニトリルとを反応させて
三環融合ラクタム(V)を形成すること：【化３】工程a)の化合物(V)と適当な還元剤とを反応させてピラゾロキナゾリン(VI)を形
成すること：【化４】工程b)の化合物(VI)と適当なホスゲン化合物とを反応させて式(VII)のカルバモ
イルクロリド化合物を製造すること：【化５】工程c)で製造される化合物(VII)と以下の化合物とを反応させて、【化６】（式中、Ar、L及びQは請求項１で定義した通りである）以下の式の化合物を形成すること：【化７】を含む、前記製造方法。