BR112014009238B1 - Compostos de (hetero)aril ciclopropilamina, seus usos e composições farmacêuticas - Google Patents

Compostos de (hetero)aril ciclopropilamina, seus usos e composições farmacêuticas Download PDF

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Matthew Colin Thor Fyfe
Marc Martinell Pedemonte
María De Los Ángeles Estiarte Martínez
Nuria Valls Vidal
Guido Kurz
Julio Cesar Castro Palomino Laria
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Abstract

COMPOSTOS DE (HETERO)ARIL CICLOPROPILAMINA, SEUS USOS E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS A invenção refere-se aos compostos de (hetero)aril ciclopropilamina, incluindo particularmente os compostos de Fórmula| B -A Rw Rx Ry Rz NH-D como descrito e definido aqui, e seu uso em terapia, incluindo, por exemplo, no tratamento ou prevenção do câncer, de uma doença ou condição neurológica, ou de uma infecção viral.

Description

[0001] A invenção refere-se a compostos de (hetero)aril ciclopropi- lamina, mais particularmente compostos de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib e Ic, mais particularmente compostos de Fórmula I e Ia, como descrito e definido aqui, e seu uso em terapia, incluindo, por exemplo, no tratamento ou prevenção do câncer, de uma doença neurológica, ou de uma infecção viral.
[0002] Expressão de gene aberrante no tecido afetado em comparação ao tecido normal é uma característica comum de muitas doenças humanas. Isto é verdadeiro para câncer e muitas doenças neurológicas que são caracterizadas por alterações nos padrões de expressão gênica. Padrões de expressão gênica são controlados em múltiplos níveis na célula. O controle de expressão gênica pode acontecer por modificações de DNA: A metilação do promotor de DNA está associada com a supressão de expressão gênica. Vários inibidores de metilação de DNA são aprovados para uso clínico incluindo o grande sucesso VidazaTM. Outra classe de modificações envolve histonas que formam o andaime de proteína em que o DNA é normalmente associado com (enrolado ao redor) em células eucarióticas. Histonas desempenham um papel crucial na organização do DNA, e o enrolamento e desenrolamento regulares de DNA ao redor das histonas são críticos no controle da expressão gênica - DNA enrolado não é tipicamente acessível para transcrição gênica. Várias modificações de histona foram descobertas incluindo a acetilação de histona, metilação de his- tona lisina, metilação de histona arginina, ubiquinilação de histona, e sumoilação de histona, muitas das quais modificam a acessibilidade ao DNA associado pela maquinaria transcricional de células. Estas marcas de histona servem para recrutar vários complexos de proteína envolvidos na transcrição e repressão. Um número crescente de estudos está retratando um quadro complicado de como várias combinações de histona marcam a expressão gênica de controle de uma maneira específica de tipo de célula e um termo novo foi cunhado para capturar este conceito: o código de histona.
[0003] A marca de histona prototípica é acetilação de histona. His- tona acetiltransferase e histona desacetilases são as máquinas catalíticas envolvidas na modulação desta marca de histona embora tipicamente estas enzimas sejam partes de complexos de multiproteína que contêm outras proteínas envolvidas na leitura e modificação das marcas de histona. Os componentes destes complexos de proteína são tipicamente específicos de tipo de célula e tipicamente compreendem reguladores transcricionais, repressores, co-repressores, receptores associados com a modulação da expressão gênica (por exemplo, receptor de estrogênio ou androgênio). Inibidores de histona desacetila- se alteram o perfil de acetilação de histona de cromatina. Consequentemente, os inibidores de histona desacetilase como Vorinostat (SAHA), Trichostatin A (TSA), e muitos outros foram mostrados alterar expressão gênica em váriosmodelos animais in vitro e in vivo. Clinica-mente, inibidores de histona desacetilase demonstraram a atividade na avaliação do câncer e estão sendo investigados para indicações de oncologia bem como para condições neurológicas e outras doenças.
[0004] Outra modificação que está envolvida na regulação da expressão gênica é a metilação de histona incluindo metilação de lisina e arginina. O estado de metilação de histona lisinas foi mostrado recentemente ser dinamicamente importante na regulação da expressão gênica.
[0005] Um grupo de enzimas conhecido como histona lisina metil transferases e histona lisina desmetilases está envolvido em modificações de histona lisina. Uma enzima histona lisina desmetilase humana particular chamada Desmetilase-1 Específica de Lisina (LSD1) foi descoberta recentemente (Shi et al. (2004) Cell 119:941) estar envolvida nesta modificação de histona crucial. LSD1 tem um grau justo de similaridade estrutural, e identidade/homologia de aminoácido às poliamina oxidases e monoamina oxidases todas das quais (isto é, MAO-A, MAO-B e LSD1) são amina oxidases dependentes de flavina que catalisam a oxidação de ligações de nitrogênio-hidrogênio e/ou ligações de nitrogênio carbono. LSD1 foi reconhecida como um alvo interessante para o desenvolvimento de novos fármaco para tratar câncer, doenças neurológicas e outras condições.
[0006] Compostos contendo ciclopropilamina são conhecidos por inibirem vários alvos medicamente importantes incluindo amina oxidases como Monoamina Oxidase A (MAO-A; ou MAOA), Monoamina Oxidase B (MAO-B; ou MAOB), e Desmetilase-1 Específica de Lisina (LSD1). Tranilcipromina (da mesma forma conhecida como 2- fenilciclopropilamina) que é o ingrediente ativo de Parnate® e um dos melhores exemplos conhecidos de uma ciclopropilamina, é conhecido inibir todas estas enzimas. Considerando que a inibição de MAO-AA pode causar efeitos colaterais indesejados, seria desejável identificar o derivado de ciclopropilamina que exibe atividade inibidora de LSD1 potente enquanto sendo destituído ou tendo atividade inibidora de MAO-AA substancialmente reduzida.
[0007] Devido à falta de tratamentos adequados para condições tais como câncer e neurodegeneração, há uma necessidade desesperada quanto a fármacos de modificação de doença e fármacos que trabalhem na inibição de novos alvos. Há, desse modo, uma necessidade quanto ao desenvolvimento de inibidores de LSD1, particularmente aqueles que seletivamente inibem a LSD1.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0008] A presente invenção refere-se à identificação de compostos e seu uso no tratamento ou prevenção de doenças. A invenção fornece compostos de (hetero)aril ciclopropilamina, incluindo os compostos de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib e Ic, e particularmente os compostos I, Ia e Ia- 1, como descrito e definido aqui. A presente invenção particularmente fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib e Ic, e particularmente um composto de Fórmula I, Ia e Ia-1, composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic, e parti-cularmente um composto de Fórmula I, Ia ou Ia-1, e um veículo farma- ceuticamente aceitável, e seus usos para tratar doenças. Um uso do composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib e Ic é para tratar ou prevenir o câncer. Outro uso para o composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib e Ic é para inibir LSD1. A invenção refere-se, desse modo, a um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic, e particularmente um composto de Fórmula I, Ia ou Ia-1, para uso no tratamento ou prevenção de doença humana. A presente invenção também refere-se a um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic, e particularmente a um composto de Fórmula I, Ia e Ia-1, para uso no tratamento ou prevenção do câncer. A presente invenção também refere-se a um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic, e particularmente a um composto de Fórmula I, Ia e Ia-1, para uso no tratamento ou prevenção de uma doença neurológica. A presente invenção também refere-se a um composto de Fórmula I, Ia, Ia- 1, Ib ou Ic, e particularmente a um composto de Fórmula I, Ia e Ia-1, para uso no tratamento ou prevenção de uma infecção viral.
[0009] Consequentemente, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I:
Figure img0001
[00010] em que:
[00011] A é arila ou heteroarila, em que a referida arila ou a referida heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais R1;
[00012] B é hidrogênio, R1 ou -L-E;
[00013] E é arila ou heteroarila, em que a referida arila ou a referida heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais R2;
[00014] L é uma ligação, -O-, -NH-, -N(C1-4 alquil)-, C1-4 alquileno ou heteroC1-4 alquileno;
[00015] D é um grupo cicloalquila tendo de 4 a 7 átomos de C, em que o referido grupo cicloalquila tem um ou dois substituintes R3 e é também opcionalmente substituído com um ou mais R4, e em que o grupo cicloalquila opcionalmente:
[00016] é fundido a uma fenila ou a um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, em que a referida fenila fundida ou o referido anel heterocíclico aromático fundido é opcionalmente substituído com um ou mais R5; ou
[00017] é ligado a um grupo ligante -(C(Ra)2)p- ligando-se juntamente quaisquer dois átomos de carbono de anel não adjacentes do grupo cicloalquila, em que p é 1 ou 2 e cada Ra independentemente é hidrogênio ou C1-4 alquila; ou
[00018] é ligado a um segundo anel que é um anel carbocíclico saturado de 3 a 7 membros ou um anel heterocíclico saturado de 3 a 7 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, em que o referido segundo anel é ligado juntamente com o grupo cicloalquila por meio de um átomo de carbono simples comum a ambos anéis, e em que o referido segundo anel é opcionalmente substituído com um ou mais R6;
[00019] cada R1 é independentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, ciclila, amino, amido, hidroxila, nitro, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfinila, sulfonila, sulfonami- da, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, O-carbóxi, C-carbóxi, carbamato e ureia;
[00020] cada R2 é independentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, ciclila, amino, amido, hidroxila, nitro, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfinila, sulfonila, sul- fonamida, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, O-carbóxi, C-carbóxi, carbamato e ureia;
[00021] cada R3 é independentemente selecionado a partir de - NR7R8, -NHOH, -NR9COR10, -NR9SO2R10, -NR9COOR10, - NR9CONR7R8, -NR9SO2NR7R8, -OH, -CONR7R8, oxo, -C1-4 alquileno- NR7R8, -C1-4 alquileno-NHOH, -C1-4 alquileno-NR9COR10, -C1-4 alquile- no-NR9SO2R10, -C1-4 alquileno-NR9COOR10, -C1-4 alquileno- NR9CONR7R8, -C1-4 alquileno-NR9SO2NR7R8, -C1-4 alquileno-OH e -C14 alquileno-CONR7R8;
[00022] cada R4 e cada R6 é independentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi e C1-8 alcóxi;
[00023] cada R5 é independentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, ciclila, amino, amido, hidroxila, nitro, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfinila, sulfonila, sul- fonamida, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, O-carbóxi, C-carbóxi, carbamato e ureia;
[00024] cada R7 e cada R8 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-8 alquila, R12R13N-C1-8 alquila e hidróxiC1-8 alquila, ou R7 e R8 são ligados juntamente para formar, junto com o átomo de N ao qual eles são ligados, um anel heterocíclico de 3 a 7 membros saturado que opcionalmente contém mais um heteroátomo selecionado a partir de N, O e S, em que um ou mais átomos de C no referido anel heterocíclico são opcionalmente oxidados para formar grupos CO, em que um ou mais átomos de S no referido anel heterocíclico, se presente, são opcionalmente oxidados para formar independentemente grupos SO ou grupos SO2, e em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais R11;
[00025] cada R9 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e C1-4 alquila;
[00026] cada R10 é independentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, haloC1-8 alquila, ciclila e ciclilC1-8 alquila, em que a referida cicli- la ou a porção de ciclila compreendida na referida ciclilC1-8 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais R14;
[00027] cada R11 é independentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, halo, Ci-8alcóxi, hidroxila e -NR12R13;
[00028] cada R12 e cada R13 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e C1-8 alquila;
[00029] cada R14 é independentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, amino, amido, hidroxila, nitro, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfinila, sulfonila, sulfonami- da, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, O-carbóxi, C-carbóxi, carbamato e ureia; e
[00030] cada Rw, Rx, Ry e Rz é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halo e C1-4 alquila;
[00031] com a condição que os seguintes compostos sejam excluídos:
[00032] 2-((2-fenilciclopropil)amino)ciclo-heptanol, e
[00033] 2-((2-fenilciclopropil)amino)ciclopentanol.
[00034] É, além disso, preferido que o composto 2-((2- fenilciclopropil)amino)ciclo-hexanol seja excluído.
[00035] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I em que Rw, Rx, Ry e Rz são cada qual hidrogênio, isto é, um composto de Fórmula Ia:
Figure img0002
[00036] em que:
[00037] A é arila ou heteroarila, em que a referida arila ou a referida heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais R1;
[00038] B é hidrogênio, R1 ou -L-E;
[00039] E é arila ou heteroarila, em que a referida arila ou a referida heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais R2;
[00040] L é uma ligação, -O-, -NH-, -N(C1-4 alquil)-, C1-4 alquileno ou heteroC1-4 alquileno;
[00041] D é um grupo cicloalquila tendo de 4 a 7 átomos de C, em que o referido grupo cicloalquila tem um ou dois substituintes R3 e é também opcionalmente substituído com um ou mais R4, e em que o grupo cicloalquila opcionalmente:
[00042] é fundido a uma fenila ou a um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, em que a referida fenila fundida ou o referido anel heterocíclico aromático fundido é opcionalmente substituído com um ou mais R5; ou
[00043] é ligado a um grupo ligante -(C(Ra)2)p- ligando-se juntamente quaisquer dois átomos de carbono de anel não adjacentes do grupo cicloalquila, em que p é 1 ou 2 e cada Ra independentemente é hidrogênio ou C1-4 alquila; ou
[00044] é ligado a um segundo anel que é um anel carbocíclico saturado de 3 a 7 membros ou um anel heterocíclico saturado de 3 a 7 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, em que o referido segundo anel é ligado juntamente com o grupo cicloalquila por meio de um átomo de carbono simples comum a ambos anéis, e em que o referido segundo anel é opcionalmente substituído com um ou mais R6;
[00045] cada R1 é independentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, ciclila, amino, amido, hidroxila, nitro, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfinila, sulfonila, sulfonami- da, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, O-carbóxi, C-carbóxi, carbamato e ureia;
[00046] cada R2 é independentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, ciclila, amino, amido, hidroxila, nitro, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfinila, sulfonila, sul- fonamida, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, O-carbóxi, C-carbóxi, carbamato e ureia;
[00047] cada R3 é independentemente selecionado a partir de - NR7R8, -NHOH, -NR9COR10, -NR9SO2R10, -NR9COOR10, - NR9CONR7R8, -NR9SO2NR7R8, -OH, -CONR7R8, oxo, -C1-4 alquileno- NR7R8, -C1-4 alquileno-NHOH, -C1-4 alquileno-NR9COR10, -C1-4 alquile- no-NR9SO2R10, -C1-4 alquileno-NR9COOR10, -C1-4 alquileno- NR9CONR7R8, -C1-4 alquileno-NR9SO2NR7R8, -C1-4 alquileno-OH e -C14 alquileno-CONR7R8;
[00048] cada R4 e cada R6 é independentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi e C1-8 alcóxi;
[00049] cada R5 é independentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, ciclila, amino, amido, hidroxila, nitro, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfinila, sulfonila, sul- fonamida, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, O-carbóxi, C-carbóxi, carbamato e ureia;
[00050] cada R7 e cada R8 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-8 alquila, R12R13N-C1-8 alquila e hidróxiC1-8 alquila, ou R7 e R8 são ligados juntamente para formar, junto com o átomo de N ao qual eles são ligados, um anel heterocíclico de 3 a 7 membros saturado que opcionalmente contém mais um heteroátomo selecionado a partir de N, O e S, em que um ou mais átomos de C no referido anel heterocíclico são opcionalmente oxidados para formar grupos CO, em que um ou mais átomos de S no referido anel heterocíclico, se presente, são opcionalmente oxidados para formar independentemente grupos SO ou grupos SO2, e em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais R11;
[00051] cada R9 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e C1-4 alquila;
[00052] cada R10 é independentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, haloC1-8 alquila, ciclila e ciclilC1-8 alquila, em que a referida cicli- la ou a porção de ciclila compreendida na referida ciclilC1-8 alquila é opcionalmente substituída com um ou mais R14;
[00053] cada R11 é independentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, halo, Ci-8alcóxi, hidroxila e -NR12R13;
[00054] cada R12 e cada R13 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e C1-8 alquila; e
[00055] cada R14 é independentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, amino, amido, hidroxila, nitro, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfinila, sulfonila, sulfonami- da, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, O-carbóxi, C-carbóxi, carbamato e ureia;
[00056] com a condição que os seguintes compostos sejam excluídos:
[00057] 2-((2-fenilciclopropil)amino)ciclo-heptanol, e
[00058] 2-((2-fenilciclopropil)amino)ciclopentanol.
[00059] É, além disso, preferido que o composto 2-((2- fenilciclopropil)amino)ciclo-hexanol seja excluído.
[00060] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula Ia como definido acima em que os substituintes da porção de ciclopropila -A-B e -NH-D estão na configuração trans, isto é, um composto de Fórmula Ia-1:
Figure img0003
[00061] em que os grupos e variáveis de Fórmula Ia-1, incluindo A, B, D, E, L, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 e R14, são como definidos acima em relação a um composto de Fórmula Ia, com a condição que os seguintes compostos sejam excluídos:
[00062] 2-((2-fenilciclopropil)amino)ciclo-heptanol, e
[00063] 2-((2-fenilciclopropil)amino)ciclopentanol.
[00064] É, além disso, preferido que o composto 2-((2- fenilciclopropil)amino)ciclo-hexanol seja excluído.
[00065] A representação química acima para um composto de Fórmula Ia-1 não pretende indicar a estereoquímica absoluta dos dois centros quirais no anel de cicloproprila, porém apenas sua estereo- química relativa (que é trans). Desse modo, um composto de Fórmula Ia-1 pode provavelmente ser representado como
Figure img0004
[00066] Um composto de Fórmula Ia-1, portanto, refere-se aos isô- meros trans oticamente ativos individuais bem como quaisquer misturas dos mesmos.
[00067] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I como definido acima em que cada Rw, Rx, Ry e Rz é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halo e C1-4 alquila, com a condição que pelo menos um dentre Rw, Rx, Ry e Rz não seja hidrogênio; que o composto seja referido como um composto de Fórmula Ib no seguinte. Em uma modalidade mais preferida, Rw é selecionado a partir de halo e C1-4 alquila, preferivelmente a partir de flúor e metila, e cada Rx, Ry e Rz é hidrogênio. Um composto de Fórmula I em que Rw é selecionado a partir de halo e C1-4 alquila, preferivelmente a partir de flúor e metila, e cada Rx, Ry e Rz é hidrogênio é referido como um composto de Fórmula Ic no seguinte.
[00068] Da mesma forma incluídos dentro do escopo da a invenção são todos os isômeros, incluindo todos os estereoisômeros e misturas dos mesmos, dos compostos de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib e Ic (como definidos aqui). Todos os sais e todos os solvatos, preferivelmente sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, dos compostos de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib e Ic são da mesma forma abrangidos dentro do escopo da invenção. Além disso, todas as formas físicas (incluindo formas amorfas e cristalinas) de quaisquer tais compostos são da mesma forma abrangidas dentro do escopo da invenção. Qualquer referência a um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic, respectivamente, deve ser construída, a menos que de outra maneira indicado, como uma referência a um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (respectivamente), qualquer isômero do mesmo (incluindo qualquer estereoisômero do mesmo ou quaisquer misturas do mesmo), qualquer sal do mesmo (incluindo qualquer sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), qual-quer solvato do mesmo (incluindo qualquer solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo), e qualquer forma física do mesmo.
[00069] Os compostos de Fórmula Ia, incluindo da mesma forma os compostos de Fórmula Ia-1, são compostos particularmente preferidos de acordo com a presente invenção. Os compostos mais preferidos da invenção são os compostos de Fórmula Ia-1.
[00070] Qualquer Fórmula ou desenho químico dado aqui pretendido representar formas não rotuladas bem como formas isotopicamente rotuladas dos compostos da invenção. Compostos isotopicamente rotulados têm estruturas descritas pelas Fórmulas dadas aqui exceto que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa selecionado. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, cloro, e iodo, tais como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, e 125I, respectivamente. Tais compostos isotopicamente rotulados são úteis em estudos metabólicos (preferivelmente com 14C), estudos cinéticos de reação (com, por exemplo, 2H ou 3H), técnicas de detecção ou imageamento [tal como tomografia por emissão de pósi- trons (PET) ou tomografia computadorizada por emissão fotônica única (SPECT)] incluindo ensaios de distribuição de fármaco ou substrato, ou em tratamentos radioativos de pacientes. Em particular, um composto rotulado por 18F ou 11C pode ser particularmente preferido para estudos de PET ou SPECT. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados tal como deutério (isto é, 2H) pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes da estabilidade metabólica maior, por exemplo meia-vida in vivo aumentada ou exigências de dosagem reduzidas. Particularmente, preferidas são as formas deutera- das dos compostos da invenção, isto é, um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib e Ic acima em que um ou mais átomos de hidrogênio foi(foram) substituído(s) com deutério. Compostos isotopicamente rotulados da invenção podem geralmente ser preparados realizando-se os procedimentos descritos nos esquemas ou nos exemplos e preparações descritos abaixo substituindo-se um reagente isotopicamente rotulados, facilmente disponíveis para um reagente não isotopicamente rotulado. Além da forma não rotulada, todas as formas isotopicamente rotuladas dos compostos de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib e Ic são incluídas dentro do escopo da invenção.
[00071] Em um composto de Fórmula I, Ia, Ib ou Ic, os substituintes -A-B e -NH-D na porção de ciclopropila estão preferivelmente na configuração trans.
[00072] Os compostos de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib e Ic são inibidores potentes de LSD1 e, portanto, podem ser úteis para o tratamento ou prevenção de qualquer doença associada com LSD1.
[00073] A invenção, desse modo, fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00074] Em uma modalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula I
Figure img0005
[00075] em que os grupos e variáveis na Fórmula I, incluindo A, B, D, Rw, Rx, Ry e Rz, são como definidos acima, com a condição que os seguintes compostos sejam excluídos:
[00076] 2-((2-fenilciclopropil)amino)ciclo-heptanol, e
[00077] 2-((2-fenilciclopropil)amino)ciclopentanol;
[00078] e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00079] Em outra modalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula Ia
Figure img0006
[00080] em que os grupos e variáveis na Fórmula Ia, incluindo A, B, e D, são como definidos acima, com a condição que os seguintes compostos sejam excluídos:
[00081] 2-((2-fenilciclopropil)amino)ciclo-heptanol, e
[00082] 2-((2-fenilciclopropil)amino)ciclopentanol;
[00083] e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00084] Em outra modalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula Ia-1
Figure img0007
[00085] em que os grupos e variáveis na Fórmula Ia-1, incluindo A, B, e D, são como definidos acima, com a condição que os seguintes compostos sejam excluídos:
[00086] 2-((2-fenilciclopropil)amino)ciclo-heptanol, e
[00087] 2-((2-fenilciclopropil)amino)ciclopentanol;
[00088] e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00089] Modalidades preferidas dos compostos de Fórmula I, Ia, Ia- 1, Ib e Ic, por exemplo, para uso nas composições da invenção, são definidas e descritas aqui abaixo em mais detalhes.
[00090] Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratar ou prevenir uma doença compreendendo administrar, a um paciente (preferivelmente, um humano) em necessidade de tal tratamento ou prevenção, uma quantidade de um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (como descrito acima ou como definido nas modalidades da mesma descrito abaixo) eficaz para tratar ou prevenir a referida doença. Em uma modalidade, tal doença é uma doença associada com LSD1.
[00091] Em um aspecto relacionado, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (como descrito acima ou como definido nas modalidades da mesma como descrito abaixo) para uso como um medicamento. Em uma modalidade mais específica, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic para uso no tratamento ou prevenção de uma doença associada com LSD1.
[00092] Desse modo, em uma modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I
Figure img0008
[00093] em que os grupos e variáveis na Fórmula I, incluindo A, B, D, Rw, Rx, Ry e Rz, são como definidos acima, com a condição que os seguintes compostos sejam excluídos:
[00094] 2-((2-fenilciclopropil)amino)ciclo-heptanol, e
[00095] 2-((2-fenilciclopropil)amino)ciclopentanol;
[00096] para uso como um medicamento.
[00097] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula Ia
Figure img0009
[00098] em que os grupos e variáveis na Fórmula Ia, incluindo A, B, e D, são como definidos acima, com a condição que os seguintes compostos sejam excluídos:
[00099] 2-((2-fenilciclopropil)amino)ciclo-heptanol, e
[000100] 2-((2-fenilciclopropil)amino)ciclopentanol;
[000101] para uso como um medicamento.
[000102] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula Ia-1
Figure img0010
[000103] em que os grupos e variáveis na Fórmula Ia-1, incluindo A, B, e D, são como definidos acima, com a condição que os seguintes compostos sejam excluídos:
[000104] 2-((2-fenilciclopropil)amino)ciclo-heptanol, e
[000105] 2-((2-fenilciclopropil)amino)ciclopentanol;
[000106] para uso como um medicamento.
[000107] Em ainda outro aspecto, a invenção fornece um método de inibir a atividade de LSD1 compreendendo administrar, a um paciente em necessidade de tratamento, uma quantidade de um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic suficiente para inibir a atividade de LSD1. Preferivelmente, o paciente é um humano. Em um aspecto relacionado, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic como aqui definido para uso como um inibidor de LSD1. Modalidades preferidas dos compostos de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic para uso aqui são como descritas em mais detalhes abaixo.
[000108] Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratar ou prevenir o câncer compreendendo administrar, a um paciente (pre-ferivelmente, um humano) em necessidade de tal tratamento ou pre-venção, uma quantidade de um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (como definido acima ou como definido nas modalidades descritas aqui em mais detalhe) suficiente para tratar ou prevenir tal câncer. Em um aspecto relacionado, a invenção fornece um método de tratar ou prevenir um câncer em que o referido câncer é escolhido a partir de câncer de mama, câncer do pulmão, câncer de próstata, câncer color- retal, câncer cerebral, câncer de pele, câncer do sangue (por exemplo, leucemia, incluindo, por exemplo, leucemia mielogenosa aguda (AML), leucemia mielogenosa crônica (CML), leucemia neutrofílica crônica, leucemia eosinofílica crônica, leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia linfoblástica crônica (ALL), ou leucemia de células pilosas), lin- foma e mieloma, compreendendo administrar a um paciente (preferivelmente, um humano) em necessidade de tal tratamento ou prevenção, uma quantidade de um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (como definido acima ou como definido nas modalidades descritas em mais detalhes aqui) suficiente para tratar ou prevenir tal câncer. Em um aspecto ainda mais específico, o referido câncer é escolhido a partir de câncer de próstata, cerebral, colorretal, pulmão, mama, pele, e sangue. Em um aspecto específico, o câncer é câncer de próstata. Em um aspecto específico, o câncer é câncer do pulmão. Em um aspecto específico, o câncer é câncer cerebral. Em um aspecto específico, o câncer é câncer do sangue (por exemplo, leucemia, incluindo, por exemplo, leucemia mielogenosa aguda (AML), leucemia mielogenosa crônica (CML), leucemia neutrofílica crônica, leucemia eosinofílica crô-nica, leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia linfoblástica crônica (ALL), ou leucemia de células pilosas). Em um aspecto específico, o câncer é câncer de mama. Em um aspecto específico, o câncer é cân- cer colorretal. Em um aspecto específico, o câncer é linfoma. Em um aspecto específico, o câncer é mieloma. Em uma modalidade preferida, o método compreende administrar uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic suficiente para tratar ou prevenir o referido câncer. Em um aspecto preferido, a quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic é uma quantidade suficiente para inibir LSD1. Em outro aspecto preferido, a quantidade terapeuticamente eficaz é uma quanti-dade suficiente para modular os níveis de metilação de histona. Em outro aspecto preferido, a quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade suficiente para modular os níveis de metilação de histona-3 lisina-4. Em outro aspecto preferido, a quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade suficiente para modular os níveis de metila- ção de histona-3 lisina-9. Enquanto a presente invenção refere-se igualmente ao tratamento, e à prevenção de câncer, o tratamento do câncer é particularmente preferido.
[000109] Desse modo, em uma modalidade, a invenção fornece um método de tratar ou prevenir o câncer compreendendo administrar, a um paciente (preferivelmente, um humano) em necessidade de tal tratamento ou prevenção, uma quantidade de um composto de Fórmula I
Figure img0011
[000110] em que os grupos e variáveis na Fórmula I, incluindo A, B, D, Rw, Rx, Ry e Rz, são como definidos acima, com a condição que os seguintes compostos sejam excluídos:
[000111] 2-((2-fenilciclopropil)amino)ciclo-heptanol, e
[000112] 2-((2-fenilciclopropil)amino)ciclopentanol.
[000113] Em outra modalidade, a invenção fornece um método de tratar ou prevenir o câncer compreendendo administrar, a um paciente (preferivelmente, um humano) em necessidade de tal tratamento ou prevenção, uma quantidade de um composto de Fórmula Ia
Figure img0012
[000114] em que os grupos e variáveis na Fórmula Ia, incluindo A, B, e D, são como definidos acima, com a condição que os seguintes compostos sejam excluídos:
[000115] 2-((2-fenilciclopropil)amino)ciclo-heptanol, e
[000116] 2-((2-fenilciclopropil)amino)ciclopentanol.
[000117] Em outra modalidade, a invenção fornece um método de tratar ou prevenir o câncer compreendendo administrar, a um paciente (preferivelmente, um humano) em necessidade de tal tratamento ou prevenção, uma quantidade de um composto de Fórmula Ia-1
Figure img0013
[000118] em que os grupos e variáveis na Fórmula Ia-1, incluindo A, B, e D, são como definidos acima, com a condição que os seguintes compostos sejam excluídos:
[000119] 2-((2-fenilciclopropil)amino)ciclo-heptanol, e
[000120] 2-((2-fenilciclopropil)amino)ciclopentanol.
[000121] Em um aspecto relacionado, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (como definido acima ou como definido nas modalidades descritas aqui em mais detalhes), para uso no tratamento ou prevenção do câncer. Em outro aspecto relacionado, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic para uso no tratamento ou prevenção de um câncer em que o referido câncer é escolhido a partir de câncer de mama, câncer do pulmão, câncer de próstata, câncer colorretal, câncer cerebral, câncer de pele, câncer do sangue (por exemplo, leucemia, incluindo, por exemplo, leucemia mielogenosa aguda (AML), leucemia mielogenosa crônica (CML), leucemia neutrofílica crônica, leucemia eosinofílica crônica, leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia linfoblástica crônica (ALL), ou leucemia de células pilosas), linfoma e mieloma. Em um aspecto mais específico, o referido câncer é escolhido a partir de câncer de próstata, cerebral, colorretal, pulmão, mama, pele, e sangue. Em um aspecto específico, o câncer é câncer de próstata. Em um aspecto específico, o câncer é câncer do pulmão. Em um aspecto específico, o câncer é câncer cerebral. Em um aspecto específico, o câncer é câncer do sangue (por exemplo, leucemia, incluindo, por exemplo, leucemia mielogenosa aguda (AML), leucemia mielogenosa crônica (CML), leucemia neutrofílica crônica, leucemia eosinofílica crônica, leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia linfoblástica crônica (ALL), ou leucemia de células pilosas). Em um aspecto específico, o câncer é câncer de mama. Em um aspecto específico, o câncer é câncer colorretal. Em um aspecto específico, o câncer é linfoma. Em um aspecto específico, o câncer é mieloma. Em modalidade preferida, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic suficiente para tratar ou prevenir o referido câncer é administrada. Em um aspecto preferido, a quantidade tera- peuticamente eficaz de um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic é uma quantidade suficiente para inibir LSD1. Em outro aspecto preferido, a quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade suficiente para modular os níveis de metilação de histona. Em outro aspecto preferido, a quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade suficiente para modular os níveis de metilação de histona-3 lisina-4. Em outro aspecto preferido, a quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade suficiente para modular os níveis de metilação de histona-3 lisina-9.
[000122] Desse modo, em uma modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I
Figure img0014
[000123] em que os grupos e variáveis na Fórmula I, incluindo A, B, D, Rw, Rx, Ry e Rz, são como definidos acima, com a condição que os seguintes compostos sejam excluídos:
[000124] 2-((2-fenilciclopropil)amino)ciclo-heptanol, e
[000125] 2-((2-fenilciclopropil)amino)ciclopentanol;
[000126] para uso no tratamento ou prevenção do câncer.
[000127] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula Ia
Figure img0015
[000128] em que os grupos e variáveis na Fórmula Ia, incluindo A, B, e D, são como definidos acima, com a condição que os seguintes compostos sejam excluídos:
[000129] 2-((2-fenilciclopropil)amino)ciclo-heptanol, e
[000130] 2-((2-fenilciclopropil)amino)ciclopentanol;
[000131] para uso no tratamento ou prevenção do câncer.
[000132] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula Ia-1
Figure img0016
[000133] em que os grupos e variáveis na Fórmula Ia-1, incluindo A, B, e D, são como definidos acima, com a condição que os seguintes compostos sejam excluídos:
[000134] 2-((2-fenilciclopropil)amino)ciclo-heptanol, e
[000135] 2-((2-fenilciclopropil)amino)ciclopentanol;
[000136] para uso no tratamento ou prevenção do câncer.
[000137] Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratar ou prevenir uma doença neurológica (por exemplo, uma doença neu- rodegenerativa) compreendendo administrar, a um paciente em ne-cessidade de tal tratamento ou prevenção, uma quantidade de um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (como definido acima ou nas modalidades descritas em mais detalhes aqui) suficiente para tratar ou prevenir a referida doença neurológica. Em um aspecto relacionado, a invenção fornece um método de tratar ou prevenir uma doença neuro-lógica em que a referida doença neurológica é selecionada a partir de depressão, doença de Alzheimer, doença de Huntington, doença de Parkinson, Esclerose Lateral Amiotrófica, Demência com Corpúsculos de Lewy, ou Demência Frontotemporal, particularmente a partir de de-pressão, doença de Alzheimer, doença de Huntington, doença de Par-kinson, ou Demência com Corpúsculos de Lewy, compreendendo ad-ministrar a um paciente (preferivelmente, um humano) em necessidade de tal tratamento ou prevenção, uma quantidade de um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (como definido acima ou como definido nas modalidades descritas aqui em mais detalhes) suficiente para tratar ou prevenir tal doença neurológica. Em uma modalidade preferida, o método compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic suficiente para tratar ou prevenir a referida doença neurológica. Em um aspecto preferido, a quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic é uma quantidade suficiente para inibir LSD1. Em outro aspecto preferido, a quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade suficiente para modular os níveis de metilação de histona. Em outro aspecto preferido, a quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade suficiente para modular os níveis de metilação de his- tona-3 lisina-4. Em outro aspecto preferido, a quantidade terapeutica- mente eficaz é uma quantidade suficiente para modular os níveis de metilação de histona-3 lisina-9.
[000138] Em outro aspecto relacionado, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (como definido acima ou nas modalidades descritas aqui em mais detalhes) para uso no tratamento ou prevenção de uma doença neurológica (por exemplo, uma doença neurodegenerativa). Em uma modalidade, a referida doença neurológica é selecionada a partir de depressão, doença de Alzheimer, doença de Huntington, doença de Parkinson, Esclerose Lateral Amiotrófica, Demência com Corpúsculos de Lewy e Demência Frontotemporal, par-ticularmente a partir de depressão, doença de Alzheimer, doença de Huntington, doença de Parkinson e Demência com Corpúsculos de Lewy. Em uma modalidade preferida, um quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic suficiente para tratar ou prevenir a referida doença neurológica é administrada. Em um aspecto preferido, a quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic é uma quantidade suficiente para inibir LSD1. Em outro aspecto preferido, a quantidade terapeuti- camente eficaz é uma quantidade suficiente para modular os níveis de metilação de histona. Em outro aspecto preferido, a quantidade tera- peuticamente eficaz é uma quantidade suficiente para modular os níveis de metilação de histona-3 lisina-4. Em outro aspecto preferido, a quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade suficiente para modular os níveis de metilação de histona-3 lisina-9.
[000139] Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratar ou prevenir um infecção viral compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo (preferivelmente, um ser humano) uma quantidade de um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (como defi-nido acima ou nas modalidades descritas aqui em mais detalhes) sufi-ciente para tratar ou prevenir a referida infecção viral. Em um aspecto relacionado, a invenção fornece também um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (como definido acima ou nas modalidades descritas aqui em mais detalhes) para uso no tratamento ou prevenção de uma infecção viral. Em uma modalidade específica, a infecção viral é uma infecção por herpesvírus. Em uma modalidade mais específica, a infecção por herpesvírus é causada por e/ou associada com um herpes- vírus escolhido a partir de HSV-1, HSV-2, e vírus Epstein-Barr. Em outra modalidade, a infecção viral é causada por e/ou associada com HIV. Em outra modalidade, a infecção viral é causada por e/ou associada com um Hepadnavírus (isto é, um vírus da família Hepadnaviri- dae), particularmente vírus da hepatite B (HBV). Em outra modalidade, a infecção viral é causada por e/ou associada com um Flavivírus (isto é, um vírus da família Flaviviridae), particularmente vírus da Hepatite C (HCV), vírus da febre amarela, vírus do Nilo Ocidental, vírus da Dengue ou vírus da encefalite japonesa, e mais preferivelmente, HCV. Em uma modalidade ainda mais específica, a invenção fornece um método para tratar ou prevenir a reativação viral depois da latência, o método compreendendo administrar a um indivíduo (preferivelmente, um humano) um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (como definido acima ou nas modalidades descritas aqui em mais detalhes). Consequentemente, a invenção também fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (como definido acima ou nas modalidades descritas aqui em mais detalhes) para uso no tratamento ou prevenção da reativação viral depois da latência. Em uma modalidade específica, o vírus que está reativando é um herpesvírus. Em uma modalidade mais específica, o herpesvírus que está reativando é escolhido a partir de HSV-1, HSV-2, e vírus Epstein-Barr. Em uma modalidade ainda mais específica, o vírus que está reativando é HSV. Em uma modalidade específica adicional, o vírus que está reativando é o HIV.
[000140] Em ainda outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (como definido acima ou nas modalidades descritas aqui em mais detalhes) para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção do câncer. Em uma modalidade preferida, o referido câncer é escolhido a partir de câncer de mama, câncer do pulmão, câncer de próstata, câncer colorretal, câncer cerebral, câncer de pele, câncer do sangue (por exemplo, leucemia, incluindo, por exemplo, leucemia mielogenosa aguda (AML), leucemia mielogenosa crônica (CML), leucemia neutrofílica crônica, leucemia eosinofílica crônica, leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia linfoblástica crônica (ALL), ou leucemia de células pilosas), lin- foma e mieloma.
[000141] Em ainda outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (como definido acima ou nas modalidades descritas aqui em mais detalhes) para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença neurológica (por exemplo, uma doença neurodegenerativa). Em uma modalidade preferida, a referida doença neurológica é selecionada a partir de depressão, doença de Alzheimer, doença de Huntington, doença de Parkinson, Esclerose Lateral Amiotrófica, Demência com Corpúsculos de Lewy, ou Demência Frontotemporal, particularmente a partir de depressão, doença de Alzheimer, doença de Huntington, doença de Parkinson, e Demência com Corpúsculos de Lewy.
[000142] Em ainda outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (como definido acima ou nas modalidades descritas aqui em mais detalhes) para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma infecção viral. Em uma modalidade preferida, a referida infecção viral é uma infecção por herpesvírus (por exemplo, uma infecção por herpesvírus causada por e/ou associada com um herpesvírus escolhido a partir de HSV-1, HSV-2, e vírus Epstein-Barr) ouuma infecção viral causada por e/ou associada com HIV. Em outra modalidade preferida, a referida infecção viral é causada por e/ou associada com um Hepadnavírus, particularmente vírus da hepatite B (HBV). Em outra modalidade, a re-ferida infecção viral é causada por e/ou associada com um Flavivírus, particularmente vírus da Hepatite C (HCV), vírus da febre amarela, vírus do Nilo Ocidental, vírus da Dengue ou vírus da encefalite japonesa, e mais preferivelmente, HCV.
[000143] Em ainda outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (como definido acima ou nas modalidades descritas aqui em mais detalhes) para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção da reativação viral depois da latência. Em uma modalidade preferida, o vírus que está reativando é um herpesvírus (por exemplo, HSV-1, HSV-2, ou vírus Epstein-Barr), HSV, ou HIV.
[000144] Em ainda outro aspecto, a invenção fornece um método para identificar um composto que é um inibidor seletivo de LSD1, o método compreendendo selecionar ou fornecer um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic como definido aqui, e determinar a capacidade do composto inibir LSD1 e MAO-A e / ou MAO-B, em que um composto que inibe LSD1 a uma maior extensão que MAO-A e/ou MAO-B é identificado como um inibidor seletivo de LSD1. O composto deste aspecto que é um inibidor de LSD1 pode ser usado para tratar doença, particularmente doença humana.
[000145] Em outro aspecto, a invenção fornece um processo para a preparação de um composto de Fórmula I, ou um sal do mesmo, que compreende reagir um composto de fórmula II
Figure img0017
[000146] em que A, B, Rw, Rx, Ry, Rz têm o mesmo significado descrito acima em relação a um composto de Fórmula I, com um composto de Fórmula III
Figure img0018
[000147] em que D tem o mesmo significado descrito acima em relação a um composto de Fórmula I e em que o(s) grupo(s) R3 no anel D são opcionalmente protegidos com um grupo protetor,
[000148] na presença de um agente redutor, seguido pela remoção de qualquer grupo protetor que possa estar presente. O agente redutor pode ser, por exemplo, um borohidreto, tal como borohidreto de sódio ou triacetoxiborohidreto de sódio.
[000149] A menos que de outra maneira definido, todos os termos definidos e científicos usados aqui têm o mesmo significado como ge-ralmente entendido por alguém de experiência ordinária na técnica a qual esta invenção pertence. Embora os métodos e materiais similares ou equivalente àqueles descritos aqui possam ser usados na prática ou teste da presente invenção, métodos e materiais adequados são descritos abaixo. No caso de conflito, a presente especificação contro-lará, incluindo as definições. Além disso, os materiais, métodos, e exemplos só são ilustrativos e não pretendem ser limitantes.
[000150] Outros aspectos e vantagens da invenção ficarão evidentes a partir da seguinte descrição detalhada, e a partir das reivindicações. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[000151] A presente invenção refere-se à identificação dos compostos e seu uso no tratamento e prevenção de doenças. A presente invenção fornece compostos de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib e Ic, composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic e um veículo farmaceuticamente aceitável, e seu uso para tratar doenças. Um uso dos compostos de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib e Ic é para tratar o câncer.
[000152] A presente invenção fornece um composto de Fórmula I
Figure img0019
[000153] Em um composto de Fórmula I, cada Rw, Rx, Ry e Rz é in-dependentemente selecionado a partir de hidrogênio, halo e C1-4 alquila. Em uma modalidade, cada Rw, Rx, Ry e Rz é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, flúor e C1-4 alquila, preferivelmente de hidrogênio, flúor e metila. Em outra modalidade, cada Rw, Rx, Ry e Rz é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e flúor. Em outra modalidade, Rw é flúor e cada Rx, Ry e Rz é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halo e C1-4 alquila; preferivelmente, Rw é flúor e cada Rx, Ry e Rz é hidrogênio. Em outra modalidade, Rz é flúor e cada Rw, Rx e Ry é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halo e C1-4 alquila; preferivelmente, Rz é flúor e cada Rw, Rx e Ry é hidrogênio. Em outra modalidade, Rw e Rz são flúor e cada Rx e Ry é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halo e C1-4 alquila; preferivelmente, Rw e Rz são flúor e cada Rx e Ry é hidrogênio. Em uma modalidade preferida, Rw é selecionado a partir de hidrogênio, halo e C1-4 alquila, preferivelmente de hidrogênio, flúor e metila, e cada Rx, Ry e Rz é hidrogênio. Em uma modalidade mais preferida, cada Rw, Rx, Ry e Rz é hidrogênio. Um composto de Fórmula I em que cada Rw, Rx, Ry e Rz é hidrogênio é um composto de Fórmula Ia, que pode ser descrito como segue:
Figure img0020
[000154] Em outra modalidade, em um composto de Fórmula I cada Rw, Rx, Ry e Rz é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halo e C1-4 alquila com a condição que pelo menos um não seja hidrogênio, este é um composto de Fórmula Ib. Em uma modalidade mais preferida, Rw é selecionado a partir de halo e C1-4 alquila, preferivelmente flúor e metila, e cada Rx, Ry e Rz é hidrogênio. Um composto de Fórmula I em que Rw é selecionado a partir de halo e C1-4 alquila, preferivelmente flúor e metila, e cada Rx, Ry e Rz é hidrogênio é um composto de Fórmula Ic. Preferivelmente, em um composto de Fórmula Ic, Rw é metila.
[000155] Em um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic, o grupo A é arila ou heteroarila, em que a referida arila ou a referida heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais R1. Em uma modalidade, A é arila (preferivelmente fenila ou naftila) opcionalmente substituída com um ou mais R1. Em uma modalidade específica, A é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R1. Em outra modalidade específica, A é naftila opcionalmente substituída com um ou mais R1. Em outra modalidade, A é heteroarila (preferivelmente, heteroarila mono- cíclica), opcionalmente substituída com um ou mais R1. Em uma modalidade preferida, A é fenila, naftila ou heteroarila monocíclica, em que a referida fenila, naftila ou heteroarila monocíclica é opcionalmente substituída com um ou mais R1. Preferivelmente, A é arila monocí- clica (isto é, fenila) ou heteroarila monocíclica, em que a referida arila monocíclica ou a referida heteroarila monocíclica é opcionalmente substituída com um ou mais R1. Mais preferivelmente, A é fenila, piridi- la, tiofenila, pirrolila, furanila, ou tiazolila, em que A (isto é, a referida fenila, a referida piridila, a referida tiofenila, a referida pirrolila, a referida furanila, ou a referida tiazolila) é opcionalmente substituído com um ou mais R1. Mais preferivelmente, A é fenila, piridila, tiazolila ou tiofeni- la, em que A (isto é, a referida fenila, a referida piridila, a referida ti- azolila ou a referida tiofenil) é opcionalmente substituído com um ou mais R1. Ainda mais preferivelmente, A é fenila, piridila ou tiazolila, em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1. Ainda mais preferivelmente, A é fenila, 3-piridila ou 5-tiazolila, como mostrado abaixo:
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[000156] em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1. Em uma modalidade, A é fenila ou piridila, preferivelmente fenila ou 3- piridila. Em outra modalidade, A é fenila. Em outra modalidade, A é piridila, preferivelmente 3-piridila. Em outra modalidade, A é tiazolila, preferivelmente 5-tiazolila. Em uma modalidade, A tem 0, 1 ou 2 subs- tituintes R1. Em uma outra modalidade, A tem 0 ou 1 substituinte R1. Em uma outra modalidade, A tem 0 substituinte R1. Em uma outra mo-dalidade, A tem 1 ou 2 substituintes R1. Em uma outra modalidade, A tem 1 substituinte R1. Nas modalidades anteriormente mencionadas, em que A tem 0, 1 ou 2 substituintes R1, o número total de substituin- tes R1 é definido, incluindo a possibilidade que B pode ser R1. Consequentemente, se A tem 0 substituinte R1, em seguida B não é R1.
[000157] Em um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic, B é hidro-gênio, R1 ou -L-E. Em uma modalidade, B é -L-E. Em uma modalidade preferida, B é hidrogênio ou R1. Em uma outra modalidade preferida, B é hidrogênio. Em outra modalidade, B é R1.
[000158] Em um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic, E é arila ou heteroarila, em que a referida arila ou a referida heteroarila é opci-onalmente substituída com um ou mais R2. Em uma modalidade, E é um grupo arila (por exemplo, fenila, naftila ou antracenila) opcionalmente substituído com um ou mais R2. Em outra modalidade, E é um grupo heteroarila (por exemplo, piridinila, tiofenila, pirrolila, furanila, tiazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazinila, piri- dazinila, pirazinila, pirimidinila, quinolila, indolila, pirazolila, indazolila, imidazolila ou benzimidazolila) opcionalmente substituído com um ou mais R2. Preferivelmente, E é arila monocíclica (isto é, fenila) ou hete- roarila monocíclica, em que a referida arila monocíclica ou a referida heteroarila monocíclica é opcionalmente substituída com um ou mais R2. Em uma modalidade, E tem 0, 1, 2 ou 3 substituintes R2. Em outra modalidade, E tem 0, 1 ou 2 substituintes R2. Em outra modalidade, E tem 0 ou 1 substituintes R2. Em outra modalidade, E tem 0 substituinte R2. Em outra modalidade, E tem 1 substituinte R2. Preferivelmente, E é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R2. Em uma modali-dade, E é fenila opcionalmente substituída com um, dois ou três R2. Em outra modalidade, E é fenila opcionalmente substituída com um ou dois R2. Em uma outra modalidade, E é fenila opcionalmente substituída com um R2. Em outra modalidade, E é fenila. Em outra modalidade, E é fenila substituída com um, dois ou três, preferivelmente um ou dois, R2. Em outra modalidade preferida, E é heteroarila, preferivelmente heteroarila monocíclica, opcionalmente substituída com um ou mais (preferivelmente um, dois ou três) R2. Em uma modalidade, E é heteroarila, preferivelmente heteroarila monocíclica. Em outra modalidade, E é heteroarila (preferivelmente heteroarila monocíclica) substituída com um, dois ou três, preferivelmente um ou dois, R2.
[000159] Em um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic, L é uma ligação, -O-, -NH-, -N(C1-4 alquil)-, C1-4 alquileno ou heteroC1-4 alquile- no. Preferivelmente, o referido heteroCi-4 alquileno é -(CH2)x-NH- ou - (CH2)x-O-, em que x é 1, 2, 3 ou 4; ainda mais preferivelmente, os referidos grupos-(CH2)x-NH- ou -(CH2)x-O- são ligados ao anel A pelo átomo N ou O, respectivamente, e são ligados ao anel E pelo grupo - (CH2)x-. Mais preferivelmente, o referido heteroC1-4 alquileno é -CH2- NH- ou -CH2-O-, em que os referidos grupos -CH2-NH- e -CH2-O- são ligados ao anel A pelo átomo N ou O, respectivamente, e são ligados ao anel E pelo grupo -CH2-.
[000160] Em uma modalidade, L é uma ligação, -O-, -NH-, -N(C1-4 alquil)-, -CH2-, CH2-CH2-, -CH2-NH- ou -CH2-O-. Em uma modalidade preferida, L é uma ligação, -O-, -NH-, -N(C1-4 alquil)-, -CH2-NH- ou - CH2-O-. Em uma modalidade mais preferida, L é uma ligação, -O-, - NH-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-. Em uma modalidade ainda mais preferida, L é uma ligação ou -CH2-O-. Em uma outra modalidade preferida, L é uma ligação. Em outra modalidade, L é -O-, -NH-, -N(C1-4 alquil)-, C1-4 alquileno ou heteroC1-4 alquileno; preferivelmente, L é -O-, -NH-, -N(C1- 4 alquil)-, -CH2-, CH2-CH2-, -CH2-NH- ou -CH2-O-; mais preferivelmente L é -O-, -NH-, -N(C1-4 alquil)-, -CH2-NH- ou -CH2-O-; ainda mais preferivelmente L é -O-, -NH-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-; ainda mais preferivelmente L é -NH-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-; e particularmente preferivelmente L é -CH2-O-. Preferivelmente, em todas estas modalidades, os referidos grupos -CH2-NH- ou -CH2-O- são ligados ao anel A pelo átomo N ou O, respectivamente, e são ligados ao anel E pelo grupo - CH2-.
[000161] Em uma modalidade, B é -L-E; E é arila ou heteroarila, em que a referida arila ou a referida heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais R2; e L é uma ligação, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ou - CH2-O-, em que os grupos -CH2-NH- e -CH2-O- são ligados ao anel A pelo átomo N ou O, respectivamente, e são ligados ao anel E pelo grupo -CH2-. Em outra modalidade, B é -L-E; E é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R2; e L é uma ligação, -O-, -NH-, -CH2- NH-, ou -CH2-O-, em que os grupos -CH2-NH- e -CH2-O- são ligados ao anel A pelo átomo N ou O, respectivamente, e são ligados ao anel E pelo grupo -CH2-. Em outra modalidade, B é -L-E; E é arila ou hete- roarila, em que a referida arila ou a referida heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais R2; e L é uma ligação ou -CH2-O-, em que o grupo -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo de O e ao anel E pelo grupo -CH2-. Em outra modalidade, B é -L-E; E é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R2; e L é uma ligação ou -CH2-O-, em que o grupo -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo de O e ao anel E pelo grupo -CH2-. Em outra modalidade, B é -L-E; E é arila ou hete- roarila, em que a referida arila ou a referida heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais R2; e L é uma ligação. Em outra modalidade, B é -L-E; E é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R2; e L é uma ligação. Em outra modalidade, B é -L-E; E é heteroarila opcionalmente substituída com um ou mais R2; e L é uma ligação. Em outra modalidade, B é -L-E; E é arila ou heteroarila; e L é uma ligação. Em outra modalidade, B é -L-E; E é arila ou heteroarila, em que a referida arila ou a referida heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais R2; e L é -CH2-O-, em que o grupo -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo de O e ao anel E pelo grupo -CH2-. Em outra modalidade, B é -L-E; E é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R2; e L é -CH2-O-, em que o grupo -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo de O e ao anel E pelo grupo -CH2-. Em outra modalidade, B é - L-E; E é heteroarila (preferivelmente, heteroarila monocíclica, mais preferivelmente piridinila), em que a referida heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais R2; e L é -CH2-O-, em que o grupo -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo de O e ao anel E pelo grupo - CH2-. Em outra modalidade, B é -L-E; E é arila ou heteroarila, em que a referida arila ou a referida heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais R2; e L é -O-, -NH-, -N(C1-4 alquil)-, C1-4 alquileno, ou -CH2-NH-, e mais preferivelmente L é -O-, -NH- ou -CH2-NH- em que o grupo -CH2-NH- é ligado ao anel A pelo átomo de N e ao anel E pelo grupo -CH2-. Em outra modalidade, B é -L-E; E é arila ou heteroarila, em que a referida arila ou a referida heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais R2; e L é -NH- ou -CH2-NH-, em que o grupo - CH2-NH- é ligado ao anel A pelo átomo de N e ao anel E pelo grupo - CH2-.
[000162] Em um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic, cada R1 é independentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, ciclila, amino, amido, hidroxila, nitro, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfinila, sulfonila, sulfonamida, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, O-carbóxi, C-carbóxi, carbamato e ureia. Quando há mais do que um R1 como um substituinte no anel A, eles podem ser os mesmos ou diferentes. Em uma modalidade, cada R1 é independentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, ciclila, amino, amido, hi- droxila, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfonamida, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, carbamato, e ureia. Em outra modalidade, cada R1 é independentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, amino, amido, hidroxila, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfona- mida, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, carbamato, e ureia. Em outra modalidade, cada R1 é independentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, amino, amido, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfona- mida, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, carbamato, e ureia. Em outra modalidade, cada R1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-4 alquila (por exemplo, metila), haloC1-4 alquila (por exemplo, trifluorome- tila), C1-4 alcóxi (por exemplo, metóxi) e C3-6 cicloalquila (por exemplo, ciclopropila), preferivelmente cada R1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-4 alquila (por exemplo, metila) e C1-4 alcóxi (por exemplo, metóxi). Em outra modalidade, cada R1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-4 alquila e C3-6 cicloalquila.
[000163] Em um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic, cada R2 é independentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, ciclila, amino, amido, hidroxila, nitro, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfinila, sulfonila, sulfonamida, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, O-carbóxi, C-carbóxi, carbamato e ureia. Quando há mais do que um R2 como um substituinte no anel E, eles podem ser os mesmos ou diferentes. Em uma modalidade, cada R2 é independen-temente selecionado a partir de C1-8 alquila, ciclila, hidroxila, halo, ha- loC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfonamida e C1-8 alcóxi. Preferi-velmente, cada R2 é independentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, ciclila, hidroxila, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, N- sulfonamido e C1-8 alcóxi; mais preferivelmente cada R2 é independen-temente selecionado a partir de C1-8 alquila, hidroxila, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, N-sulfonamido e C1-8 alcóxi. Em outra modalidade, cada R2 é independentemente selecionado a partir de hi- droxila, halo (por exemplo, flúor ou cloro), haloC1-8 alquila (por exemplo, trifluorometila) e sulfonamida (preferivelmente, N-sulfonamido). Em outra modalidade, cada R2 é independentemente selecionado a partir de hidroxila, halo, haloC1-8 alquila e N-sulfonamido. Em outra modalidade, cada R2 é independentemente selecionado a partir de hi- droxila, halo, haloCi-8 alquila e -NR’SO2R (em que R e R’ são como definidos aqui abaixo; preferivelmente R’ é H e R é C1-8 alquila (por exemplo, metila, etila ou isopropila) ou R’ é H e R é fenila opcionalmente substituída). Em outra modalidade, cada R2 é independentemente selecionado a partir de hidroxila, halo, haloCi—8 alquila e - NHSO2R (em que R é C1-8 alquila (por exemplo, metila, etila ou isopro- pila), fenila opcionalmente substituída (por exemplo, fenila, 2- cianofenila, 3-cianofenila, 4-cianofenila, 2-aminofenila, 3-aminofenila ou 4-aminofenil), heterocicloalquila opcionalmente substituída (por exemplo, piperazin-1-ila), ou heteroarila opcionalmente substituída (por exemplo, 3-piridila ou 6-amino-3-piridila)). Em outra modalidade, cada R2 é independentemente selecionado a partir de hidroxila, halo e ha- loC1-8 alquila. Em outra modalidade, cada R2 é independentemente selecionado a partir de hidroxila, halo e haloC1-4 alquila. Em outra modalidade, cada R2 é independentemente selecionado a partir de hidro- xila, cloro, flúor ou trifluorometila. Em uma outra modalidade, o anel E é substituído com um R2 e o referido R2 é -NHSO2R, em que R é C1-8 alquila (por exemplo, metila, etila ou isopropila), fenila opcionalmente substituída (por exemplo, fenila ou 2-cianofenila), heterocicloalquila opcionalmente substituída (por exemplo, piperazin-1-ila), ou heteroarila opcionalmente substituída (por exemplo, 3-piridila ou 6-amino-3- piridila).
[000164] Em um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1,Ib ou Ic, D é um grupo cicloalquila tendo de 4 a 7 átomos de C, em que o referido grupo cicloalquila tem um ou dois substituintes R3 e é também opcionalmente substituído com um ou mais R4, e em que o grupo cicloalquila opcio-nalmente:
[000165] é fundido a uma fenila ou a um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, em que a referida fenila fundida ou o referido anel heterocíclico aromático fundido é opcionalmente substituído com um ou mais R5; ou
[000166] é ligado a um grupo ligante -(C(Ra)2)p- ligando-se juntamente quaisquer átomos de carbono de anel não adjacentes do grupo ci- cloalquila (isto é, formando-se uma estrutura em ponte), em que p é 1 ou 2 e cada Ra independentemente é hidrogênio ou C1-4 alquila; ou
[000167] é ligado a um segundo anel que é um anel carbocíclico saturado de 3 a 7 membros ou um anel heterocíclico saturado de 3 a 7 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, em que o referido segundo anel é ligado juntamente com o grupo cicloalquila por meio de um átomo de carbono simples comum a ambos anéis (isto é, formando-se um espiro ciclo), e em que o referido segundo anel é opcionalmente substituído com um ou mais R6.
[000168] O grupo cicloalquila em D é desse modo, sempre substituí- do com um ou dois grupos R3, em que podem ser os mesmos ou dife-rentes e podem ser colocados em qualquer posição disponível do grupo cicloalquila, preferivelmente nos átomos de C de anel diferente, porém, preferivelmente não no átomo de C do anel ligando-se o referido grupo cicloalquila ao restante da molécula. Preferivelmente, o grupo R3 (ou um dos dois grupos R3, se dois grupos R3 estiverem presentes) é colocado no átomo de C mais oposto ao átomo de C ligando-se o grupo cicloalquila ao restante do composto de Fórmula I, isto significando uma disposição tipo "1,4" ou tipo "para" para os anéis de ciclobutila e ciclo-hexila e uma disposição tipo "1,3" ou tipo "meta" para os anéis de ciclopentila e ciclo-heptila. Em uma modalidade preferida, há apenas um grupo R3 no grupo cicloalquila. O referido grupo cicloalquila pode ter um ou mais outros substituintes adicionais R4, que podem ser os mesmos ou diferentes e podem ser colocados em qualquer posição disponível do grupo cicloalquila. Adicionalmente, o grupo cicloalquila pode ser fundido a um segundo anel, ou formar estruturas em ponte ou espiro, como definido em mais detalhes acima.
[000169] Em uma modalidade, D é um grupo cicloalquila tendo de 4 a 7 átomos de C, preferivelmente um grupo ciclo-hexila, em que o referido grupo cicloalquila (preferivelmente, ciclo-hexila) tem um ou dois substituintes R3 e é também opcionalmente substituído com um ou mais R4, e em que o grupo cicloalquila (preferivelmente, ciclo-hexila) é opcionalmente fundido a uma fenila ou a um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, em que a referida fenila fundida ou o referido anel heterocíclico aromático fundido é opcionalmente substituído com um ou mais R5.
[000170] Em uma modalidade preferida, D é um grupo cicloalquila tendo de 4 a 7 átomos de C, preferivelmente um grupo ciclo-hexila, em que o referido grupo cicloalquila (preferivelmente, ciclo-hexila) tem um ou dois substituintes R3 e é também opcionalmente substituído com um ou mais R4.
[000171] Em uma modalidade mais preferida, D é um grupo cicloal- quila tendo de 4 a 7 átomos de C, preferivelmente um grupo ciclo- hexila, em que o referido grupo cicloalquila (preferivelmente ciclo- hexila) tem um substituinte R3 e é também opcionalmente substituído com um ou mais R4.
[000172] Em uma modalidade ainda mais preferida, D é um grupo cicloalquila tendo de 4 a 7 átomos de C, preferivelmente um grupo ci- clo-hexila, em que o referido grupo cicloalquila (preferivelmente ciclo- hexila) tem um substituinte R3.
[000173] Em outra modalidade, D é um grupo cicloalquila tendo de 4 a 7 átomos de C, preferivelmente um grupo ciclo-hexila, em que o referido grupo cicloalquila (preferivelmente ciclo-hexila) tem um ou dois substituintes R3 e é também opcionalmente substituído com um ou mais R4, e em que o grupo cicloalquila (preferivelmente ciclo-hexila) é fundido a uma fenila ou a um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, em que a referida fenila fundida ou o referido anel heterocíclico aromático fundido é opcionalmente substituído com um ou mais R5.
[000174] Em outra modalidade, D é um grupo cicloalquila tendo de 4 a 7 átomos de C, preferivelmente um grupo ciclo-hexila, em que o referido grupo cicloalquila tem um ou dois substituintes R3 e é também op-cionalmente substituído com um ou mais R4, e em que o grupo cicloal- quila é ligado a um grupo ligante -(C(Ra)2)p- ligando-se juntamente quaisquer dois átomos de carbono de anel não adjacentes do grupo cicloalquila, em que p é 1 ou 2 e cada Ra independentemente é hidro-gênio ou C1-4 alquila.
[000175] Em outra modalidade, D é um grupo cicloalquila tendo de 4 a 7 átomos de C, preferivelmente um grupo ciclo-hexila, em que o refe-rido grupo cicloalquila tem um ou dois substituintes R3 e é também op-cionalmente substituído com um ou mais R4, e em que o grupo cicloal- quila é ligado a um segundo anel que é um anel carbocíclico saturado de 3 a 7 membros ou um anel heterocíclico saturado de 3 a 7 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, em que o referido segundo anel é ligado juntamente com o grupo cicloalquila por meio de um átomo de carbono simples comum a ambos anéis, e em que o referido segundo anel é opcionalmente substituído com um ou mais R6.
[000176] Em uma modalidade preferida, D é selecionado a partir de D1, D2, D3 e D4:
Figure img0022
[000177] em que o anel de ciclobutila compreendido em D1, o anel de ciclopentila compreendido em D2, o anel de ciclo-hexila compreendido em D3 e o anel de ciclo-heptila compreendido em D4 é opcionalmente substituído com um outro R3 e é opcionalmente substituído com um ou mais R4,
[000178] em que o anel de ciclobutila compreendido em D1 opcio-nalmente:
[000179] é ligado a um grupo ligante -(C(Ra)2)p- ligando-se juntamente quaisquer dois átomos de carbono de anel não adjacentes do anel de ciclobutila compreendido em D1, em que p é 1 ou 2 e cada Ra inde-pendentemente é hidrogênio ou C1-4 alquila; ou
[000180] é ligado a um segundo anel que é um anel carbocíclico saturado de 3 a 7 membros ou um anel heterocíclico saturado de 3 a 7 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, em que o referido segundo anel é ligado juntamente com o anel de ciclobutila compreendido em D1 por meio de um átomo de carbono simples comum a ambos anéis, e em que o re-ferido segundo anel é opcionalmente substituído com um ou mais R6;
[000181] em que o anel de ciclopentila compreendido em D2, o anel de ciclo-hexila compreendido em D3 e o anel de ciclo-heptila compreendido em D4 opcionalmente:
[000182] é fundido a uma fenila ou a um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, em que a referida fenila fundida ou o referido anel heterocíclico aromático fundido é opcionalmente substituído com um ou mais R5; ou
[000183] é ligado a um grupo ligante -(C(Ra)2)p- ligando-se juntamente quaisquer átomos de carbono de anel não adjacentes do grupo ci- cloalquila (isto é, do anel de ciclopentila compreendido em D2, o anel de ciclo-hexila compreendido em D3 ou o anel de ciclo-heptila compreendido em D4), em que p é 1 ou 2 e cada Ra independentemente é hidrogênio ou C1-4 alquila; ou
[000184] é ligado a um segundo anel que é um anel carbocíclico saturado de 3 a 7 membros ou um anel heterocíclico saturado de 3 a 7 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, em que o referido segundo anel é ligado juntamente com o grupo cicloalquila (isto é, com o anel de ciclopentila compreendido em D2, o anel de ciclo-hexila compreendido em D3 ou o anel de ciclo-heptila compreendido em D4) por meio de um átomo de carbono simples comum a ambos anéis, e em que o referido segundo anel é opcionalmente substituído com um ou mais R6.
[000185] Deve ser entendido que a ligação ao oposto de R3 mostrada nas Fórmulas acima D1, D2, D3 e D4 denota o ponto de ligação ao respectivo grupo D1, D2, D3 ou D4 ao restante do composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic.
[000186] Em outra modalidade preferida, D é selecionado a partir de D1, D2, D3 e D4:
Figure img0023
[000187] em que o anel de ciclobutila compreendido em D1, o anel de ciclopentila compreendido em D2, o anel de ciclo-hexila compreendido em D3 e o anel de ciclo-heptila compreendido em D4 é opcionalmente substituído com um outro R3 e é opcionalmente substituído com um ou mais R4.
[000188] Em outra modalidade preferida, D é selecionado a partir de D1, D2, D3 e D4:
Figure img0024
[000189] em que o anel de ciclobutila compreendido em D1, o anel de ciclopentila compreendido em D2, o anel de ciclo-hexila compreendido em D3 e o anel de ciclo-heptila compreendido em D4 é opcionalmente substituído com um ou mais R4.
[000190] Em uma modalidade mais preferida, D é
Figure img0025
[000191] em que o anel de ciclo-hexila compreendido em D é opcio-nalmente substituído com um outro R3 e é opcionalmente substituído com um ou mais R4, e em que o anel de ciclo-hexila compreendido em D opcionalmente:
[000192] é fundido a uma fenila ou a um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, em que a referida fenila fun- dida ou o referido anel heterocíclico aromático fundido é opcionalmente substituído com um ou mais R5; ou
[000193] é ligado a um grupo ligante -(C(Ra)2)p- ligando-se juntamente quaisquer átomos de carbono de anel não adjacentes do grupo ci- cloalquila (isto é, o anel de ciclo-hexila), em que p é 1 ou 2 e cada Ra independentemente é hidrogênio ou C1-4 alquila; ou
[000194] é ligado a um segundo anel que é um anel carbocíclico saturado de 3 a 7 membros ou um anel heterocíclico saturado de 3 a 7 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, em que o referido segundo anel é ligado juntamente com o grupo cicloalquila (isto é, o anel de ciclo-hexila) por meio de um átomo de carbono simples comum a ambos anéis, e em que o referido segundo anel é opcionalmente substituído com um ou mais R6.
[000195] Em uma modalidade ainda mais preferida, D é
Figure img0026
[000196] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4, e em que o anel de ciclo-hexila opcionalmente:
[000197] é fundido a uma fenila ou a um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, em que a referida fenila fundida ou o referido anel heterocíclico aromático fundido é opcionalmente substituído com um ou mais R5; ou
[000198] é ligado a um grupo ligante -(C(Ra)2)p- ligando-se juntamente quaisquer átomos de carbono de anel não adjacentes do grupo ci- cloalquila (isto é, o anel de ciclo-hexila), em que p é 1 ou 2 e cada Ra independentemente é hidrogênio ou C1-4 alquila; ou
[000199] é ligado a um segundo anel que é um anel carbocíclico saturado de 3 a 7 membros ou um anel heterocíclico saturado de 3 a 7 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente seleci-onados a partir de N, O e S, em que o referido segundo anel é ligado juntamente com o grupo cicloalquila (isto é, o anel de ciclo-hexila) por meio de um átomo de carbono simples comum a ambos anéis, e em que o referido segundo anel é opcionalmente substituído com um ou mais R6.
[000200] Em uma modalidade ainda mais preferida, D é
Figure img0027
[000201] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4.
[000202] Em uma modalidade particularmente preferida, D é
Figure img0028
[000203] Em outra modalidade, D é um grupo de Fórmula
Figure img0029
[000204] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4.
[000205] Em outra modalidade, D é um grupo de Fórmula
Figure img0030
[000206] Em um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic, cada R3 é independentemente selecionado a partir de -NR7R8, -NHOH, - NR9COR10, -NR9SO2R10, -NR9COOR10, -NR9CONR7R8, - NR9SO2NR7R8, -OH, -CONR7R8, oxo, -C1-4 alquileno-NR7R8, -C1-4 al- quileno-NHOH, -C1-4 alquileno-NR9COR10, -C1-4 alquileno-NR9SO2R10, - C1-4 alquileno-NR9COOR10, -C1-4 alquileno-NR9CONR7R8, -C1-4 alquile- no-NR9SO2NR7R8, -C1-4 alquileno-OH e -C1-4 alquileno-CONR7R8. Quando R3 é oxo (isto é, um grupo de Fórmula =O), em seguida pode não haver outro substituinte (R3, se um segundo R3 estiver presente, ou R4) naquela posição, isto é, no átomo de C em que o grupo oxo é colocado. Deve ser também entendido que, se R3 em quaisquer das Fórmulas acima D1, D2, D3 ou D4 for oxo (isto é, =O), em seguida este grupo oxo é ligado ao respectivo anel de cicloalquila por uma ligação dupla de carbono-para-carbono. Em uma modalidade preferida, há apenas um R3 em um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic.
[000207] Em uma modalidade, cada R3 é independentemente selecionado a partir de -NR7R8, -NHOH, -NR9COR10, -NR9SO2R10, - NR9COOR10, -NR9CONR7R8, -NR9SO2NR7R8, -CONR7R8, oxo, -C1-4 al- quileno-NR7R8, -C1-4 alquileno-NHOH, -C1-4 alquileno-NR9COR10, -C1-4 alquileno-NR9SO2R10, -C1-4 alquileno-NR9COOR10, -C1-4 alquileno- NR9CONR7R8, -C1-4 alquileno-NR9SO2NR7R8, -C1-4 alquileno-OH e -C1-4 alquileno-CONR7R8. Em uma modalidade preferida, há apenas um R3.
[000208] Em outra modalidade, cada R3 é independentemente sele-cionado a partir de -NR7R8, -NHOH, -NR9COR10, -NR9SO2R10, - NR9COOR10, -NR9CONR7R8, -NR9SO2NR7R8, -OH, oxo, -C1-4 alquile- no-NR7R8, -C1-4 alquileno-NHOH, -C1-4 alquileno-NR9COR10, -C1-4 alqui- leno-NR9SO2R10, -C1-4 alquileno-NR9COOR10, -C1-4 alquileno- NR9CONR7R8, -C1-4 alquileno-NR9SO2NR7R8, e -C1-4 alquileno-OH. Em uma modalidade preferida, há apenas um R3.
[000209] Em outra modalidade, cada R3 é independentemente sele-cionado a partir de -NR7R8, -NHOH, -NR9COR10, -NR9SO2R10, - NR9COOR10, -NR9CONR7R8, -NR9SO2NR7R8, oxo, -C1-4 alquileno- NR7R8, -C1-4 alquileno-NHOH, -C1-4 alquileno-NR9COR10, -C1-4 alquile- no-NR9SO2R10, -C1-4 alquileno-NR9COOR10, -C1-4 alquileno- NR9CONR7R8, -C1-4 alquileno-NR9SO2NR7R8, e -C1-4 alquileno-OH. Em uma modalidade preferida, há apenas um R3.
[000210] Em outra modalidade, cada R3 é independentemente sele-cionado a partir de -NR7R8, -NHOH, -NR9COR10, -NR9SO2R10, - NR9COOR10, -NR9CONR7R8, -NR9SO2NR7R8, -OH, -CONR7R8, e oxo. Em uma modalidade preferida, há apenas um R3.
[000211] Em outra modalidade, cada R3 é independentemente sele-cionado a partir de -NR7R8, -NHOH, -NR9COR10, -NR9SO2R10, - NR9COOR10, -NR9CONR7R8, -NR9SO2NR7R8, -CONR7R8, e oxo. Em uma modalidade preferida, há apenas um R3.
[000212] Em outra modalidade, cada R3 é independentemente sele-cionado a partir de -NR7R8, -NHOH, -NR9COR10, -NR9SO2R10, - NR9COOR10, -NR9CONR7R8, -NR9SO2NR7R8, -OH, e oxo. Em uma modalidade preferida, há apenas um R3.
[000213] Em outra modalidade, cada R3 é independentemente sele-cionado a partir de -NR7R8, -NHOH, -NR9COR10, -NR9SO2R10, - NR9COOR10, -NR9CONR7R8, -NR9SO2NR7R8, e oxo. Em uma modalidade preferida, há apenas um R3.
[000214] Em outra modalidade, cada R3 é independentemente sele-cionado a partir de -NR7R8, -NR9COR10, -NR9SO2R10, -NR9COOR10, - NR9CONR7R8, -OH, -CONR7R8, e oxo. Em uma modalidade preferida, há apenas um R3.
[000215] Em outra modalidade, cada R3 é independentemente sele-cionado a partir de -NR7R8, -NR9COR10, -NR9SO2R10, -NR9COOR10, - NR9CONR7R8, -CONR7R8, e oxo. Em uma modalidade preferida, há apenas um R3.
[000216] Em outra modalidade, cada R3 é independentemente sele-cionado a partir de -NR7R8, -NR9COR10, -NR9SO2R10, -NR9COOR10, - NR9CONR7R8, -OH, e oxo. Em uma modalidade preferida, há apenas um R3.
[000217] Em outra modalidade, cada R3 é independentemente selecio-nado a partir de -NR7R8, -NR9COR10, -NR9SO2R10, -NR9COOR10, - NR9CONR7R8, e oxo. Em uma modalidade preferida, há apenas um R3.
[000218] Em outra modalidade, cada R3 é independentemente sele-cionado a partir de -NR7R8, -NR9COR10, -NR9SO2R10, -OH, e oxo. Em uma modalidade preferida, há apenas um R3.
[000219] Em outra modalidade, cada R3 é independentemente sele-cionado a partir de -NR7R8, -NR9COR10, -NR9SO2R10, e oxo. Em uma modalidade preferida, há apenas um R3.
[000220] Em outra modalidade, cada R3 é independentemente sele-cionado a partir de -NR7R8, -OH, oxo, -C1-4 alquileno-NR7R8, e -C1-4 alquileno-OH. Em uma modalidade preferida, há apenas um R3.
[000221] Em outra modalidade, cada R3 é independentemente sele-cionado a partir de -NR7R8, oxo, -C1-4 alquileno-NR7R8, e -C1-4 alquile- no-OH. Em uma modalidade preferida, há apenas um R3.
[000222] Em outra modalidade, cada R3 é independentemente sele-cionado a partir de -NR7R8 , -OH e oxo. Em uma modalidade preferida, há apenas um R3.
[000223] Em outra modalidade, cada R3 é independentemente sele-cionado a partir de -NR7R8 , e -OH. Em uma modalidade preferida, há apenas um R3.
[000224] Em uma modalidade preferida, cada R3 é independentemente selecionado a partir de -NR7R8 e -C1-4 alquileno-NR7R8. Preferivelmente, a referida -C1-4 alquileno-NR7R8 é -C1-2 alquileno-NR7R8. Em uma modalidade preferida, há apenas um R3.
[000225] Em uma modalidade mais preferida, cada R3 é independen-temente selecionado a partir de -NR7R8. Em uma modalidade preferida, há apenas um R3.
[000226] Em um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic, cada R4 e cada R6 é independentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi e C1-8 alcóxi. Preferivelmente, cada R4 e cada R6 é independentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, halo e C1-8 alcóxi. Mais preferivelmente, cada R4 e cada R6 é independentemente selecionado a partir de C1-4 alquila, halo e C1-4 alcóxi.
[000227] Em um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic, cada R7 e cada R8 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-8 alquila, R12R13N-C1-8 alquila e hidróxiC1-8 alquila, ou R7 e R8 são ligados juntamente para formar, junto com o átomo de N ao qual eles são liga-dos, um anel heterocíclico de 3 a 7 membros saturado que opcionalmente contém mais um heteroátomo selecionado a partir de N, O e S, em que um ou mais átomos de C no referido anel heterocíclico são opcionalmente oxidados para formar grupos CO, em que um ou mais átomos de S no referido anel heterocíclico, se presente, são opcional-mente oxidados para formar independentemente grupos SO ou grupos SO2, e em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais R11. Preferivelmente, os grupos alquila indicados acima, como um grupo ou parte de um grupo (por exemplo, em um grupo R12R13N-C1-8 alquila ou hidróxiC1-8 alquila), são C1-4 alquila, mais preferivelmente C1-2 alquila. Em uma modalidade, cada R7 e cada R8 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-8 alquila, R12R13N-C1-8 alquila (preferivelmente H2N-C1-8 alquil) e hidróxiC1-8 alquila; preferivelmente, cada R7 e cada R8 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-4 alquila, R12R13N-C1-4 alquila (preferivelmente H2N-C1-4 alquil) e hidróxiC1-4 alquila, e mais preferivelmente cada R7 e cada R8 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-2 alquila, R12R13N-C1-2 alquila (preferivelmente H2N-C1-2 alquil) e hidróxiC1-2 alquila. Em uma modalidade preferida, R7 e R8 são cada qual hidrogênio.
[000228] Em outra modalidade, R7 e R8 são ligados juntamente para formar, junto com o átomo de N ao qual eles são ligados, um anel he- terocíclico de 3 a 7 membros saturado que opcionalmente contém mais um heteroátomo selecionado a partir de N, O e S, em que um ou mais átomos de C no referido anel heterocíclico são opcionalmente oxidados para formar grupos CO, em que um ou mais átomos de S no referido anel heterocíclico, se presente, são opcionalmente oxidados para formar independentemente grupos SO ou grupos SO2, e em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais R11. Em uma modalidade específica, -NR7R8 é um grupo de Fórmula:
Figure img0031
[000229] Em um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic, cada R9 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e C1-4 alquila. Em uma modalidade preferida, cada R9 é hidrogênio.
[000230] Em um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic, cada R10 é independentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, haloC1-8 alquila, ciclila e ciclilC1-8 alquila, em que a referida ciclila ou a porção de ci- clila compreendida na referida ciclilC1-8 alquila (isto é, quaisquer dos grupos ciclila anteriormente mencionados, incluindo da mesma forma o grupo ciclila formando parte do grupo ciclilC1-8 alquila) é opcionalmente substituída com um ou mais R14. Em uma modalidade, cada R10 é se-lecionado a partir de C1-8 alquila e ciclila opcionalmente substituída com um ou mais R14, preferivelmente cada R10 é selecionado a partir de C1-4 alquila (por exemplo, metila) e arila (preferivelmente, fenila) op-cionalmente substituída com um ou mais R14. Em outra modalidade, cada R10 é C1-8 alquila, por exemplo, C1-4 alquila. Em outra modalidade, cada R10 é ciclila opcionalmente substituída com um ou mais R14, por exemplo, arila opcionalmente substituída com um ou mais R14, preferi-velmente fenila opcionalmente substituída com um ou mais R14. Os grupos anteriormente mencionados opcionalmente substituídos com um ou mais R14 podem, por exemplo, ser substituídos com um, dois ou três R14.
[000231] Em outra modalidade, há um R3 e o referido R3 é selecionado a partir de -NR7R8 e -C1-4 alquileno-NR7R8, em que a porção - NR7R8 em -NR7R8 e em -C1-4 alquileno-NR7R8 é -NH2 ou um grupo de Fórmula:
Figure img0032
[000232] Em um aspecto específico da modalidade acima, há um R3 e o referido R3 é selecionado a partir de -NH2 e -C1-4 alquileno-NH2, preferivelmente de -NH2 e -C1-2 alquileno-NH2 (por exemplo, -CH2- NH2, -CH2-CH2-NH2 ou -CH(CH3)-NH2).
[000233] Em outra modalidade há um R3 e o referido R3 é -NR7R8, em que -NR7R8 é -NH2 ou um grupo de Fórmula:
Figure img0033
[000234] Em outra modalidade há um R3 e o referido R3 é -NH2.
[000235] Em outra modalidade há um R3 e o referido R3 é um grupo de Fórmula:
Figure img0034
[000236] Nas modalidades acima bem como em todas as modalida- des dos compostos da invenção descritos abaixo, os seguintes com-postos são excluídos:
[000237] 2-((2-fenilciclopropil)amino)ciclo-heptanol, e
[000238] 2-((2-fenilciclopropil)amino)ciclopentanol.
[000239] Preferivelmente, nas modalidades acima bem como em todas as modalidades dos compostos da invenção descritos abaixo da mesma forma o composto 2-((2-fenilciclopropil)amino)ciclo-hexanol é excluído.
[000240] Os substituintes da porção de ciclopropil -A-B e -NH-D em um composto de Fórmula I, Ia, Ib ou Ic estão preferivelmente na confi-guração trans. Desse modo, em uma modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I (incluindo um composto Ia, Ib ou Ic) em que os grupos -A-B e -NH-D estão na configuração trans. Em uma modalidade preferida, a invenção fornece um composto de Fórmula Ia em que os grupos -A-B e -NH-D estão na configuração trans, que é um composto de Fórmula Ia-1:
Figure img0035
[000241] em que os grupos e variáveis de Fórmula Ia-1, incluindo A, B, D, E, L, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 e R14, são como definidos acima em relação a um composto de Fórmula I e Ia e nas várias modalidades preferidas a um composto de Fórmula I e Ia descrito acima. A representação química acima para um composto de Fórmula Ia-1 não pretende indicar a estereoquímica absoluta dos dois centros quirais no anel de cicloproprila, porém, apenas sua este- reoquímica relativa (que é trans). Desse modo, um composto de Fórmula Ia-1, portanto, refere-se aos isômeros trans oticamente ativos individuais bem como misturas de trans-isômeros.
[000242] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I em que cada Rw, Rx, Ry e Rz é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, flúor e C1-4 alquila, preferivelmente de hidrogênio, flúor e metila.
[000243] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I em que cada Rw, Rx, Ry e Rz é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e flúor.
[000244] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I em que Rw é flúor e cada Rx, Ry e Rz é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halo e C1-4 alquila; preferivelmente, Rw é flúor e cada Rx, Ry e Rz é hidrogênio.
[000245] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I em que Rz é flúor e cada Rw, Rx e Ry é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halo e C1-4 alquila; preferivelmente, Rz é flúor e cada Rw, Rx e Ry é hidrogênio.
[000246] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I em que Rw e Rz são flúor e cada Rx e Ry é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halo e C1-4 alquila; preferivelmente, Rw e Rz são flúor e cada Rx e Ry é hidrogênio.
[000247] Em uma modalidade preferida, a invenção fornece um composto de Fórmula I em que Rw é selecionado a partir de hidrogênio, halo e C1-4 alquila, preferivelmente de hidrogênio, flúor e metila, e cada Rx, Ry e Rz é hidrogênio.
[000248] Em uma modalidade mais preferida, a invenção fornece um composto de Fórmula I em que cada Rw, Rx, Ry e Rz é hidrogênio, isto é, um composto de Fórmula Ia:
Figure img0036
[000249] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I em que cada Rw, Rx, Ry e Rz é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halo e C1-4 alquila com a condição que pe- lo menos um não seja hidrogênio, isto é, um composto de Fórmula Ib.
[000250] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I em que Rw é selecionado a partir de halo e C1-4 alquila, pre-ferivelmente a partir de flúor e metila, e cada Rx, Ry e Rz é hidrogênio, isto é, um composto de Fórmula Ic. Preferivelmente, em um composto de Fórmula Ic Rw é metila.
[000251] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que D é selecionado a partir de D1, D2, D3 e D4:
Figure img0037
[000252] em que o anel de ciclobutila compreendido em D1, o anel de ciclopentila compreendido em D2, o anel de ciclo-hexila compreendido em D3 e o anel de ciclo-heptila compreendido em D4 é opcionalmente substituído com um outro R3 e é opcionalmente substituído com um ou mais R4, e em que o anel de ciclobutila compreendido em D1, o anel de ciclopentila compreendido em D2, o anel de ciclo-hexila compreendido em D3 e o anel de ciclo-heptila compreendido em D4 opcionalmente:
[000253] (a) é fundido a uma fenila ou a um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, em que a referida fenila fundida ou o referido anel heterocíclico aromático fundido é opcionalmente substituído com um ou mais R5 (opção (a) aplica-se apenas a D2, D3 e D4 porém, não a D1); ou
[000254] (b) é ligado a um grupo ligante -(C(Ra)2)p- ligando-se juntamente quaisquer átomos de carbono de anel não adjacentes do grupo cicloalquila (isto é, o anel de ciclobutila compreendido em D1, o anel de ciclopentila compreendido em D2, o anel de ciclo-hexila compreendido em D3 ou o anel de ciclo-heptila compreendido em D4), em que p é 1 ou 2 e cada Ra independentemente é hidrogênio ou C1-4 alquila; ou
[000255] (c) é ligado a um segundo anel que é um anel carbocíclico saturado de 3 a 7 membros ou um anel heterocíclico saturado de 3 a 7 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, em que o referido segundo anel é ligado juntamente com o grupo cicloalquila (isto é, o anel de ciclobutila compreendido em D1, o anel de ciclopentila compreendido em D2, o anel de ciclo-hexila compreendido em D3 ou o anel de ciclo-heptila compreendido em D4) por meio de um átomo de carbono simples comum a ambos anéis, e em que o referido segundo anel é opcionalmente substituído com um ou mais R6.
[000256] Em uma modalidade preferida, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que D é
Figure img0038
[000257] em que o anel de ciclo-hexila compreendido em D é opcio-nalmente substituído com um outro R3 e é opcionalmente substituído com um ou mais R4, e em que o anel de ciclo-hexila compreendido em D opcionalmente:
[000258] (a) é fundido a uma fenila ou a um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, em que a referida fenila fundida ou o referido anel heterocíclico aromático fundido é opcionalmente substituído com um ou mais R5; ou
[000259] (b) é ligado a um grupo ligante -(C(Ra)2)p- ligando-se juntamente quaisquer átomos de carbono de anel não adjacentes do grupo cicloalquila (isto é, o anel de ciclo-hexila), em que p é 1 ou 2 e cada Ra independentemente é hidrogênio ou C1-4 alquila; ou
[000260] (c) é ligado a um segundo anel que é um anel carbocíclico saturado de 3 a 7 membros ou um anel heterocíclico saturado de 3 a 7 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente seleci-onados a partir de N, O e S, em que o referido segundo anel é ligado juntamente com o grupo cicloalquila (isto é, o anel de ciclo-hexila) por meio de um átomo de carbono simples comum a ambos anéis, e em que o referido segundo anel é opcionalmente substituído com um ou mais R6.
[000261] Em outra modalidade preferida, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que D é
Figure img0039
[000262] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4, e em que o anel de ciclo-hexila opcionalmente:
[000263] (a) é fundido a uma fenila ou a um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, em que a referida fenila fundida ou o referido anel heterocíclico aromático fundido é opcionalmente substituído com um ou mais R5; ou
[000264] (b) é ligado a um grupo ligante -(C(Ra)2)p- ligando-se juntamente quaisquer átomos de carbono de anel não adjacentes do grupo cicloalquila (isto é, o anel de ciclo-hexila), em que p é 1 ou 2 e cada Ra independentemente é hidrogênio ou C1-4 alquila; ou
[000265] (c) é ligado a um segundo anel que é um anel carbocíclico saturado de 3 a 7 membros ou um anel heterocíclico saturado de 3 a 7 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente seleci-onados a partir de N, O e S, em que o referido segundo anel é ligado juntamente com o grupo cicloalquila (isto é, o anel de ciclo-hexila) por meio de um átomo de carbono simples comum a ambos anéis, e em que o referido segundo anel é opcionalmente substituído com um ou mais R6.
[000266] Em uma modalidade mais preferida, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que D é
Figure img0040
[000267] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4.
[000268] Em uma modalidade ainda mais preferida, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que D é
Figure img0041
[000269] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que D é
Figure img0042
[000270] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4.
[000271] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que D é
Figure img0043
[000272] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que cada R3 é independentemente selecionado a partir de -NR7R8, - NHOH, -NR9COR10, -NR9SO2R10, -NR9COOR10, -NR9CONR7R8, - NR9SO2NR7R8, -OH, oxo, -C1-4 alquileno-NR7R8, -C1-4 alquileno-NHOH, -C1-4 alquileno-NR9COR10, -C1-4 alquileno-NR9SO2R10, -C1-4 alquileno- NR9COOR10, -C1-4 alquileno-NR9CONR7R8, -C1-4 alquileno- NR9SO2NR7R8, e -C1-4 alquileno-OH.
[000273] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que cada R3 é independentemente selecionado a partir de -NR7R8, - NHOH, -NR9COR10, -NR9SO2R10, -NR9COOR10, -NR9CONR7R8, - NR9SO2NR7R8, oxo, -C1-4 alquileno-NR7R8, -C1-4 alquileno-NHOH, -C1-4 alquileno-NR9COR10, -C1-4 alquileno-NR9SO2R10, -C1-4 alquileno- NR9COOR10, -C1-4 alquileno-NR9CONR7R8, -C1-4 alquileno- NR9SO2NR7R8, e -C1-4 alquileno-OH.
[000274] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia,Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que cada R3 é independentemente selecionado a partir de -NR7R8, - NHOH, -NR9COR10, -NR9SO2R10, -NR9COOR10, -NR9CONR7R8, - NR9SO2NR7R8, -OH, e oxo.
[000275] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que cada R3 é independentemente selecionado a partir de -NR7R8, - NHOH, -NR9COR10, -NR9SO2R10, -NR9COOR10, -NR9CONR7R8, - NR9SO2NR7R8, e oxo.
[000276] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que cada R3 é independentemente selecionado a partir de -NR7R8, - NR9COR10, -NR9SO2R10, -NR9COOR10, -NR9CONR7R8, -OH, e oxo. Em uma modalidade mais específica, cada R7 e cada R8 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-8 alquila, R12R13N- C1-8 alquila e hidróxiC1-8 alquila; preferivelmente, cada R7 e cada R8 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-4 alquila, R12R13N-C1-4 alquila e hidróxiC1-4 alquila, mais preferivelmente cada R7 e cada R8 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C12 alquila, R12R13N-C1-2 alquila e hidróxiC1-2 alquila, e ainda mais preferi-velmente R7 e R8 são cada qual hidrogênio; e cada R10 é selecionado a partir de C1-8 alquila e ciclila opcionalmente substituída com um ou mais R14, preferivelmente cada R10 é selecionado a partir de C1-4 alquila (por exemplo, metil) e arila (preferivelmente fenila) opcionalmente substituída com um ou mais R14. Os grupos anteriormente mencionados opcionalmente substituídos com um ou mais R14 podem, por exemplo, ser substituídos com um, dois ou três R14.
[000277] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que cada R3 é independentemente selecionado a partir de -NR7R8, - NR9COR10, -NR9SO2R10, -NR9COOR10, -NR9CONR7R8, e oxo. Em uma modalidade mais específica, cada R7 e cada R8 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-8 alquila, R12R13N-C1-8 alquila e hidróxiC1-8 alquila; preferivelmente, cada R7 e cada R8 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-4 alquila, R12R13N-C1-4 alquila e hidróxiC1-4 alquila, mais preferivelmente cada R7 e cada R8 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-2 alquila, R12R13N-C1-2 alquila e hidróxiC1-2 alquila, e ainda mais preferivelmente R7 e R8 são cada qual hidrogênio; e cada R10 é selecionado a partir de C1-8 alquila e ciclila opcionalmente substituída com um ou mais R14, preferivelmente cada R10 é selecionado a partir de C1-4 alquila (por exemplo, metila) e arila (preferivelmente fenila) opcionalmente substituída com um ou mais R14. Os grupos anteriormente mencionados opcionalmente substituídos com um ou mais R14 podem, por exemplo, ser substituídos com um, dois ou três R14.
[000278] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que cada R3 é independentemente selecionado a partir de -NR7R8, - NR9COR10, -NR9SO2R10, -OH, e oxo. Em uma modalidade mais específica, cada R7 e cada R8 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-8 alquila, R12R13N-C1-8 alquila e hidróxiC1-8 alquila; preferivelmente, cada R7 e cada R8 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-4 alquila, R12R13N-C1-4 alquila e hidróxiC1-4 alquila, mais preferivelmente cada R7 e cada R8 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-2 alquila, R12R13N-C1-2 alquila e hi- dróxiC1-2 alquila, e ainda mais preferivelmente R7 e R8 são cada qual hidrogênio; e cada R10 é selecionado a partir de C1-8 alquila e ciclila opcionalmente substituída com um ou mais R14, preferivelmente cada R10 é selecionado a partir de C1-4 alquila (por exemplo, metila) e arila (preferivelmente fenila) opcionalmente substituída com um ou mais R14. Os grupos anteriormente mencionados opcionalmente substituídos com um ou mais R14 podem, por exemplo, ser substituídos com um, dois ou três R14.
[000279] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que cada R3 é independentemente selecionado a partir de -NR7R8, - NR9COR10, -NR9SO2R10, e oxo. Em uma modalidade mais específica, cada R7 e cada R8 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-8 alquila, R12R13N-C1-8 alquila e hidróxiC1-8 alquila; preferivelmente, cada R7 e cada R8 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-4 alquila, R12R13N-C1-4 alquila e hidróxiC1-4 alquila, mais preferivelmente cada R7 e cada R8 é independentemente seleci- onado a partir de hidrogênio, C1-2 alquila, R12R13N-C1-2 alquila e hidró- xiC1-2 alquila, e ainda mais preferivelmente R7 e R8 são cada qual hi-drogênio; e cada R10 é selecionado a partir de C1-8 alquila e ciclila op-cionalmente substituída com um ou mais R14, preferivelmente cada R10 é selecionado a partir de C1-4 alquila (por exemplo, metila) e arila (pre-ferivelmente fenila) opcionalmente substituída com um ou mais R14. Os grupos anteriormente mencionados opcionalmente substituídos com um ou mais R14 podem, por exemplo, ser substituídos com um, dois ou três R14.
[000280] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que cada R3 é independentemente selecionado a partir de -NR7R8, -OH, oxo, -C1-4 alquileno-NR7R8, e -C1-4 alquileno-OH. Em uma modalidade mais específica cada R7 e cada R8 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-8 alquila, R12R13N-C1-8 alquila e hidróxiC1-8 alquila; preferivelmente, cada R7 e cada R8 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-4 alquila, R12R13N-C1-4 alquila e hi- dróxiC1-4 alquila, mais preferivelmente cada R7 e cada R8 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-2 alquila, R12R13N- C1-2 alquila e hidróxiC1-2 alquila, e ainda mais preferivelmente R7 e R8 são cada qual hidrogênio. Em outra modalidade específica, R7 e R8 são ligados juntamente para formar, junto com o átomo de N ao qual eles são ligados, um anel heterocíclico de 3 a 7 membros saturado que opcionalmente contém mais um heteroátomo selecionado a partir de N, O e S, em que um ou mais átomos de C no referido anel hetero- cíclico são opcionalmente oxidados para formar grupos CO, em que um ou mais átomos de S no referido anel heterocíclico, se presente, são opcionalmente oxidados para formar independentemente grupos SO ou grupos SO2, e em que o referido anel heterocíclico é opcional-mente substituído com um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) R11, e preferivelmente -NR7R8 é um grupo de Fórmula:
Figure img0044
[000281] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que cada R3 é independentemente selecionado a partir de -NR7R8, oxo, - C1-4 alquileno-NR7R8, e -C1-4 alquileno-OH. Em uma modalidade mais específica cada R7 e cada R8 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-8 alquila, R12R13N-C1-8 alquila e hidróxiC1-8 alquila; preferivelmente, cada R7 e cada R8 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-4 alquila, R12R13N-C1-4 alquila e hidróxiC1-4 alquila, mais preferivelmente cada R7 e cada R8 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-2 alquila, R12R13N-C1-2 alquila e hidróxiC1-2 alquila, e ainda mais preferivelmente R7 e R8 são cada qual hidrogênio. Em outra modalidade específica, R7 e R8 são ligados jun-tamente para formar, junto com o átomo de N ao qual eles são ligados, um anel heterocíclico de 3 a 7 membros saturado que opcionalmente contém mais um heteroátomo selecionado a partir de N, O e S, em que um ou mais átomos de C no referido anel heterocíclico são opcio-nalmente oxidados para formar grupos CO, em que um ou mais átomos de S no referido anel heterocíclico, se presente, são opcionalmente oxidados para formar independentemente grupos SO ou grupos SO2, e em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) R11, e preferivel- mente -NR7R8 é um grupo de Fórmula:
Figure img0045
[000282] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que cada R3 é independentemente selecionado a partir de -NR7R8 e -OH. Em uma modalidade mais específica cada R7 e cada R8 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-8 alquila, R12R13N-C1-8 alquila e hi- dróxiC1-8 alquila; preferivelmente, cada R7 e cada R8 é independentemen-te selecionado a partir de hidrogênio, C1-4 alquila, R12R13N-C1-4 alquila e hidróxiC1-4 alquila, mais preferivelmente cada R7 e cada R8 é independen-temente selecionado a partir de hidrogênio, C1-2 alquila, R12R13N-C1-2 al-quila e hidróxiC1-2 alquila, e ainda mais preferivelmente R7 e R8 são cada qual hidrogênio. Em outra modalidade específica, R7 e R8 são ligados juntamente para formar, junto com o átomo de N ao qual eles são liga-dos, um anel heterocíclico de 3 a 7 membros saturado que opcionalmente contém mais um heteroátomo selecionado a partir de N, O e S, em que um ou mais átomos de C no referido anel heterocíclico são opcio-nalmente oxidados para formar grupos CO, em que um ou mais átomos de S no referido anel heterocíclico, se presente, são opcionalmente oxi-dados para formar independentemente grupos SO ou grupos SO2, e em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) R11, e preferivelmente -NR7R8 é um grupo de Fórmula:
Figure img0046
[000283] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que cada R3 é independentemente selecionado a partir de -NR7R8 e -C1-4 alquileno-NR7R8, preferivelmente de -NR7R8 e -C1-2 alquileno-NR7R8. Em uma modalidade mais específica cada R7 e cada R8 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-8 alquila, R12R13N-C1-8 alquila e hidróxiC1-8 alquila; preferivelmente, cada R7 e cada R8 é inde-pendentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-4 alquila, R12R13N-C1-4 alquila e hidróxiC1-4 alquila, mais preferivelmente cada R7 e cada R8 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C12 alquila, R12R13N-C1-2 alquila e hidróxiC1-2 alquila, e ainda mais preferivelmente R7 e R8 são cada qual hidrogênio. Em outra modalidade específica, R7 e R8 são ligados juntamente para formar, junto com o átomo de N ao qual eles são ligados, um anel heterocíclico de 3 a 7 membros saturado que opcionalmente contém mais um heteroátomo selecionado a partir de N, O e S, em que um ou mais átomos de C no referido anel heterocíclico são opcionalmente oxidados para formar grupos CO, em que um ou mais átomos de S no referido anel hetero- cíclico, se presente, são opcionalmente oxidados para formar independentemente grupos SO ou grupos SO2, e em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) R11, e preferivelmente -NR7R8 é um grupo de Fórmula:
Figure img0047
[000284] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que cada R3 é independentemente selecionado a partir de -NR7R8. Em uma modalidade mais específica cada R7 e cada R8 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-8 alquila, R12R13N-C1-8 alquila e hidróxiC1-8 alquila; preferivelmente, cada R7 e cada R8 é inde-pendentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-4 alquila, R12R13N-C1-4 alquila e hidróxiC1-4 alquila, mais preferivelmente cada R7 e cada R8 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C12 alquila, R12R13N-C1-2 alquila e hidróxiC1-2 alquila, e ainda mais preferivelmente R7 e R8 são cada qual hidrogênio. Em outra modalidade específica, R7 e R8 são ligados juntamente para formar, junto com o átomo de N ao qual eles são ligados, um anel heterocíclico de 3 a 7 membros saturado que opcionalmente contém mais um heteroátomo selecionado a partir de N, O e S, em que um ou mais átomos de C no referido anel heterocíclico são opcionalmente oxidados para formar grupos CO, em que um ou mais átomos de S no referido anel hetero- cíclico, se presente, são opcionalmente oxidados para formar independentemente grupos SO ou grupos SO2 grupos, e em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) R11, e preferivelmente -NR7R8 é um grupo de Fórmula:
Figure img0048
[000285] Em uma modalidade preferida, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic, incluindo um composto I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic como definido nas modalidades específicas descritas aqui, em que há apenas um substituinte R3 no anel D.
[000286] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que:
[000287] D é selecionado a partir de D1, D2, D3 e D4:
Figure img0049
[000288] em que o anel de ciclobutila compreendido em D1, o anel de ciclopentila compreendido em D2, o anel de ciclo-hexila compreendido em D3 e o anel de ciclo-heptila compreendido em D4 é opcionalmente substituído com um outro R3 e é opcionalmente substituído com um ou mais R4, e em que o anel de ciclobutila compreendido em D1, o anel de ciclopentila compreendido em D2, o anel de ciclo-hexila compreendido em D3 e o anel de ciclo-heptila compreendido em D4 opcionalmente:
[000289] (a) é fundido a uma fenila ou a um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, em que a referida fenila fundida ou o referido anel heterocíclico aromático fundido é opcionalmente substituído com um ou mais R5 (opção (a) aplica-se apenas a D2, D3 e D4, porém, não a D1); ou
[000290] (b) é ligado a um grupo ligante -(C(Ra)2)p- ligando-se juntamente quaisquer átomos de carbono de anel não adjacentes do grupo cicloalquila (isto é, o anel de ciclobutila compreendido em D1, o anel de ciclopentila compreendido em D2, o anel de ciclo-hexila compreendido em D3 ou o anel de ciclo-heptila compreendido em D4), em que p é 1 ou 2 e cada Ra independentemente é hidrogênio ou C1-4 alquila; ou
[000291] (c) é ligado a um segundo anel que é um anel carbocíclico saturado de 3 a 7 membros ou um anel heterocíclico saturado de 3 a 7 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente seleci-onados a partir de N, O e S, em que o referido segundo anel é ligado juntamente com o grupo cicloalquila (isto é, o anel de ciclobutila com-preendido em D1, o anel de ciclopentila compreendido em D2, o anel de ciclo-hexila compreendido em D3 ou o anel de ciclo-heptila compreendido em D4) por meio de um átomo de carbono simples comum a ambos anéis, e em que o referido segundo anel é opcionalmente substituído com um ou mais R6; e
[000292] cada R3 é independentemente selecionado a partir de - NR7R8, -NHOH, -NR9COR10, -NR9SO2R10, -NR9COOR10, - NR9CONR7R8, -NR9SO2NR7R8, -OH, -CONR7R8, oxo, -C1-4 alquileno- NR7R8, -C1-4 alquileno-NHOH, -C1-4 alquileno-NR9COR10, -C1-4 alquile- no-NR9SO2R10, -C1-4 alquileno-NR9COOR10, -C1-4 alquileno- NR9CONR7R8, -C1-4 alquileno-NR9SO2NR7R8, -C1-4 alquileno-OH e -C14 alquileno-CONR7R8. Mais preferivelmente, há apenas um grupo R3.
[000293] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que:
[000294] D é selecionado a partir de D1, D2, D3 e D4:
Figure img0050
[000295] em que o anel de ciclobutila compreendido em D1, o anel de ciclopentila compreendido em D2, o anel de ciclo-hexila compreendido em D3 e o anel de ciclo-heptila compreendido em D4 é opcionalmente substituído com um outro R3 e é opcionalmente substituído com um ou mais R4, e em que o anel de ciclobutila compreendido em D1, o anel de ciclopentila compreendido em D2, o anel de ciclo-hexila com- preendido em D3 e o anel de ciclo-heptila compreendido em D4 opcio-nalmente:
[000296] (a) é fundido a uma fenila ou a um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, em que a referida fenila fundida ou o referido anel heterocíclico aromático fundido é opcionalmente substituído com um ou mais R5 (opção (a) aplica-se apenas a D2, D3 e D4, porém, não a D1); ou
[000297] (b) é ligado a um grupo ligante -(C(Ra)2)p- ligando-se juntamente quaisquer átomos de carbono de anel não adjacentes do grupo cicloalquila (isto é, o anel de ciclobutila compreendido em D1, o anel de ciclopentila compreendido em D2, o anel de ciclo-hexila compreendido em D3 ou o anel de ciclo-heptila compreendido em D4), em que p é 1 ou 2 e cada Ra independentemente é hidrogênio ou C1-4 alquila; ou
[000298] (c) é ligado a um segundo anel que é um anel carbocíclico saturado de 3 a 7 membros ou um anel heterocíclico saturado de 3 a 7 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, em que o referido segundo anel é ligado juntamente com o grupo cicloalquila (isto é, o anel de ciclobutila compreendido em D1, o anel de ciclopentila compreendido em D2, o anel de ciclo-hexila compreendido em D3 ou o anel de ciclo-heptila compreendido em D4) por meio de um átomo de carbono simples comum a ambos anéis, e em que o referido segundo anel é opcionalmente substituído com um ou mais R6; e
[000299] cada R3 é independentemente selecionado a partir de - NR7R8 e -C1-4 alquileno-NR7R8. Mais preferivelmente, há apenas um grupo R3. Em uma modalidade preferida, R7 e R8 são cada qual hidrogênio.
[000300] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I,Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que:
Figure img0051
[000301] em que o anel de ciclo-hexila compreendido em D é opcio-nalmente substituído com um outro R3 e é opcionalmente substituído com um ou mais R4, e em que o anel de ciclo-hexila compreendido em D opcionalmente:
[000302] (a) é fundido a uma fenila ou a um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, em que a referida fenila fundida ou o referido anel heterocíclico aromático fundido é opcionalmente substituído com um ou mais R5; ou
[000303] (b) é ligado a um grupo ligante -(C(Ra)2)p- ligando-se juntamente quaisquer átomos de carbono de anel não adjacentes do grupo cicloalquila (isto é, o anel de ciclo-hexila), em que p é 1 ou 2 e cada Ra independentemente é hidrogênio ou C1-4 alquila; ou
[000304] (c) é ligado a um segundo anel que é um anel carbocíclico saturado de 3 a 7 membros ou um anel heterocíclico saturado de 3 a 7 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente seleci-onados a partir de N, O e S, em que o referido segundo anel é ligado juntamente com o grupo cicloalquila (isto é, o anel de ciclo-hexila) por meio de um átomo de carbono simples comum a ambos anéis, e em que o referido segundo anel é opcionalmente substituído com um ou mais R6; e
[000305] cada R3 é independentemente selecionado a partir de - NR7R8, -NHOH, -NR9COR10, -NR9SO2R10, -NR9COOR10, - NR9CONR7R8, -NR9SO2NR7R8, -OH, -CONR7R8, oxo, -C1-4 alquileno- NR7R8, -C1-4 alquileno-NHOH, -C1-4 alquileno-NR9COR10, -C1-4 alquile- no-NR9SO2R10, -C1-4 alquileno-NR9COOR10, -C1-4 alquileno- NR9CONR7R8, -Ci-4 alquileno-NR9SO2NR7R8, -C1-4 alquileno-OH e -Ci- 4 alquileno-CONR7R8. Mais preferivelmente, há apenas um grupo R3.
[000306] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-i, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que:
Figure img0052
[000307] em que o anel de ciclo-hexila compreendido em D é opcio-nalmente substituído com um outro R3 e é opcionalmente substituído com um ou mais R4, e em que o anel de ciclo-hexila compreendido em D opcionalmente:
[000308] (a) é fundido a uma fenila ou a um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros contendo de i a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, em que a referida fenila fundida ou o referido anel heterocíclico aromático fundido é opcionalmente substituído com um ou mais R5; ou
[000309] (b) é ligado a um grupo ligante -(C(Ra)2)p- ligando-se juntamente quaisquer átomos de carbono de anel não adjacentes do grupo cicloalquila (isto é, o anel de ciclo-hexila), em que p é i ou 2 e cada Ra independentemente é hidrogênio ou Ci-4 alquila; ou
[000310] (c) é ligado a um segundo anel que é um anel carbocíclico saturado de 3 a 7 membros ou um anel heterocíclico saturado de 3 a 7 membros contendo de i a 3 heteroátomos independentemente seleci-onados a partir de N, O e S, em que o referido segundo anel é ligado juntamente com o grupo cicloalquila (isto é, o anel de ciclo-hexila) por meio de um átomo de carbono simples comum a ambos anéis, e em que o referido segundo anel é opcionalmente substituído com um ou mais R6; e
[000311] cada R3 é independentemente selecionado a partir de - NR7R8, -NHOH, -NR9COR10, -NR9SO2R10, -NR9COOR10, - NR9CONR7R8, -NR9SO2NR7R8, -OH, e oxo. Mais preferivelmente, há apenas um grupo R3.
[000312] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que: D é
Figure img0053
[000313] em que o anel de ciclo-hexila compreendido em D é opcio-nalmente substituído com um outro R3 e é opcionalmente substituído com um ou mais R4, e em que o anel de ciclo-hexila compreendido em D opcionalmente:
[000314] (a) é fundido a uma fenila ou a um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, em que a referida fenila fundida ou o referido anel heterocíclico aromático fundido é opcionalmente substituído com um ou mais R5; ou
[000315] (b) é ligado a um grupo ligante -(C(Ra)2)p- ligando-se juntamente quaisquer átomos de carbono de anel não adjacentes do grupo cicloalquila (isto é, o anel de ciclo-hexila), em que p é 1 ou 2 e cada Ra independentemente é hidrogênio ou C1-4 alquila; ou
[000316] (c) é ligado a um segundo anel que é um anel carbocíclico saturado de 3 a 7 membros ou um anel heterocíclico saturado de 3 a 7 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente seleci-onados a partir de N, O e S, em que o referido segundo anel é ligado juntamente com o grupo cicloalquila (isto é, o anel de ciclo-hexila) por meio de um átomo de carbono simples comum a ambos anéis, e em que o referido segundo anel é opcionalmente substituído com um ou mais R6; e
[000317] cada R3 é independentemente selecionado a partir de - NR7R8 e -C1-4alquileno-NR7R8. Mais preferivelmente, há apenas um grupo R3. Em uma modalidade preferida, R7 e R8 são cada qual hidrogênio.
[000318] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que: D é
Figure img0054
[000319] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4, e em que o anel de ciclo-hexila opcionalmente:
[000320] (a) é fundido a uma fenila ou a um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, em que a referida fenila fundida ou o referido anel heterocíclico aromático fundido é opcionalmente substituído com um ou mais R5; ou
[000321] (b) é ligado a um grupo ligante -(C(Ra)2)p- ligando-se juntamente quaisquer átomos de carbono de anel não adjacentes do grupo cicloalquila (isto é, o anel de ciclo-hexila), em que p é 1 ou 2 e cada Ra independentemente é hidrogênio ou C1-4 alquila; ou
[000322] (c) é ligado a um segundo anel que é um anel carbocíclico saturado de 3 a 7 membros ou um anel heterocíclico saturado de 3 a 7 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente seleci-onados a partir de N, O e S, em que o referido segundo anel é ligado juntamente com o grupo cicloalquila (isto é, o anel de ciclo-hexila) por meio de um átomo de carbono simples comum a ambos anéis, e em que o referido segundo anel é opcionalmente substituído com um ou mais R6; e
[000323] R3 é selecionado a partir de -NR7R8, -NHOH, -NR9COR10, - NR9SO2R10, -NR9COOR10, -NR9CONR7R8, -NR9SO2NR7R8, -OH, - CONR7R8, oxo, -C1-4 alquileno-NR7R8, -C1-4 alquileno-NHOH, -C1-4 al- quileno-NR9COR10, -C1-4 alquileno-NR9SO2R10, -C1-4 alquileno- NR9COOR10, -C1-4 alquileno-NR9CONR7R8, -C1-4 alquileno- NR9SO2NR7R8, -C1-4 alquileno-OH e -C1-4 alquileno-CONR7R8.
[000324] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que: D é
Figure img0055
[000325] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4, e em que o anel de ciclo-hexila opcionalmente:
[000326] (a) é fundido a uma fenila ou a um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, em que a referida fenila fundida ou o referido anel heterocíclico aromático fundido é opcionalmente substituído com um ou mais R5; ou
[000327] (b) é ligado a um grupo ligante -(C(Ra)2)p- ligando-se juntamente quaisquer átomos de carbono de anel não adjacentes do grupo cicloalquila (isto é, o anel de ciclo-hexila), em que p é 1 ou 2 e cada Ra independentemente é hidrogênio ou C1-4 alquila; ou
[000328] (c) é ligado a um segundo anel que é um anel carbocíclico saturado de 3 a 7 membros ou um anel heterocíclico saturado de 3 a 7 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecio- nados a partir de N, O e S, em que o referido segundo anel é ligado jun-tamente com o grupo cicloalquila (isto é, o anel de ciclo-hexila) por meio de um átomo de carbono simples comum a ambos anéis, e em que o referido segundo anel é opcionalmente substituído com um ou mais R6; e
[000329] R3 é selecionado a partir de -NR7R8, -NHOH, -NR9COR10, - NR9SO2R10, -NR9COOR10, -NR9CONR7R8, -NR9SO2NR7R8, -OH, e oxo.
[000330] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia,Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que:
Figure img0056
[000331] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4, e em que o anel de ciclo-hexila opcionalmente:
[000332] (a) é fundido a uma fenila ou a um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, em que a referida fenila fundida ou o referido anel heterocíclico aromático fundido é opcionalmente substituído com um ou mais R5; ou
[000333] (b) é ligado a um grupo ligante -(C(Ra)2)p- ligando-se juntamente quaisquer átomos de carbono de anel não adjacentes do grupo cicloalquila (isto é, o anel de ciclo-hexila), em que p é 1 ou 2 e cada Ra independentemente é hidrogênio ou C1-4 alquila; ou
[000334] (c) é ligado a um segundo anel que é um anel carbocíclico saturado de 3 a 7 membros ou um anel heterocíclico saturado de 3 a 7 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente se-lecionados a partir de N, O e S, em que o referido segundo anel é ligado juntamente com o grupo cicloalquila (isto é, o anel de ciclo- hexila) por meio de um átomo de carbono simples comum a ambos anéis, e em que o referido segundo anel é opcionalmente substituído com um ou mais R6; e
[000335] R3 é selecionado a partir de -NR7R8 e -Ci—4alquileno-NR7R8. Em uma modalidade preferida, R7 e R8 são cada qual hidrogênio.
[000336] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que: D é
Figure img0057
[000337] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4, e em que o anel de ciclo-hexila opcionalmente:
[000338] (a) é fundido a uma fenila ou a um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, em que a referida fenila fundida ou o referido anel heterocíclico aromático fundido é opcionalmente substituído com um ou mais R5; ou
[000339] (b) é ligado a um grupo ligante -(C(Ra)2)p- ligando-se juntamente quaisquer átomos de carbono de anel não adjacentes do grupo cicloalquila (isto é, o anel de ciclo-hexila), em que p é 1 ou 2 e cada Ra independentemente é hidrogênio ou C1-4 alquila; ou
[000340] (c) é ligado a um segundo anel que é um anel carbocíclico saturado de 3 a 7 membros ou um anel heterocíclico saturado de 3 a 7 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente seleci-onados a partir de N, O e S, em que o referido segundo anel é ligado juntamente com o grupo cicloalquila (isto é, o anel de ciclo-hexila) por meio de um átomo de carbono simples comum a ambos anéis, e em que o referido segundo anel é opcionalmente substituído com um ou mais R6; e
[000341] R3 é -NR7R8.
[000342] Na modalidade acima, R3 é preferivelmente -NH2. Em outra modalidade preferida, R3 é
Figure img0058
[000343] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que: D é
Figure img0059
[000344] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4; e
[000345] R3 é selecionado a partir de -NR7R8, -NHOH, -NR9COR10, - NR9SO2R10, -NR9COOR10, -NR9CONR7R8, -NR9SO2NR7R8, -OH, - CONR7R8, oxo, -C1-4 alquileno-NR7R8, -C1-4 alquileno-NHOH, -C1-4 al- quileno-NR9COR10, -C1-4 alquileno-NR9SO2R10, -C1-4 alquileno- NR9COOR10, -C1-4 alquileno-NR9CONR7R8, -C1-4 alquileno- NR9SO2NR7R8, -C1-4 alquileno-OH e -C1-4 alquileno-CONR7R8.
[000346] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que: D é
Figure img0060
[000347] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4; e
[000348] R3 é selecionado a partir de -NR7R8, -NHOH, -NR9COR10, - NR9SO2R10, -NR9COOR10, -NR9CONR7R8, -NR9SO2NR7R8, -OH, e oxo.
[000349] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que: D é
Figure img0061
[000350] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4; e
[000351] R3 é selecionado a partir de -NR7R8 e -Ci-4alquileno- NR7R8. Em uma modalidade preferida, R7 e R8 são cada qual hidrogênio.
[000352] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que: D é
Figure img0062
[000353] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4; e
[000354] R3 é -NR7R8.
[000355] Na modalidade acima, R3 é preferivelmente -NH2. Em outra modalidade preferida, R3 é
Figure img0063
[000356] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que:
Figure img0064
[000357] R3 é selecionado a partir de -NR7R8, -NHOH, -NR9COR10, - NR9SO2R10, -NR9COOR10, -NR9CONR7R8, -NR9SO2NR7R8, -OH, - CONR7R8, oxo, -C1-4 alquileno-NR7R8, -C1-4 alquileno-NHOH, -C1-4 al- quileno-NR9COR10, -C1-4 alquileno-NR9SO2R10, -C1-4 alquileno- NR9COOR10, -C1-4 alquileno-NR9CONR7R8, -C1-4 alquileno- NR9SO2NR7R8, -C1-4 alquileno-OH e -C1-4 alquileno-CONR7R8.
[000358] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que:
Figure img0065
[000359] R3 é selecionado a partir de -NR7R8, -NHOH, -NR9COR10, - NR9SO2R10, -NR9COOR10, -NR9CONR7R8, -NR9SO2NR7R8, -OH, e oxo.
[000360] Em uma modalidade preferida, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que:
Figure img0066
[000361] R3 é selecionado a partir de -NR7R8 e -Ci—4alquileno- NR7R8. Em uma modalidade preferida, R7 e R8 são cada qual hidrogênio.
[000362] Em outra modalidade preferida, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que: D é
Figure img0067
[000363] R3 é -NR7R8.
[000364] Na modalidade acima, R3 é preferivelmente -NH2. Em outra modalidade preferida, R3 é
Figure img0068
[000365] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que:
Figure img0069
[000366] em que o anel de ciclobutila é opcionalmente substituído com um ou mais R4; e
[000367] R3 é selecionado a partir de -NR7R8 e -Ci—4alquileno- NR7R8. Em uma modalidade preferida, R7 e R8 são cada qual hidrogênio.
[000368] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que:
Figure img0070
[000369] em que o anel de ciclobutila é opcionalmente substituído com um ou mais R4; e
[000370] R3 é -NR7R8. Nesta modalidade, R3 é preferivelmente -
Figure img0071
[000371] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que:
Figure img0072
[000372] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4; e
[000373] R3 é selecionado a partir de -NR7R8 e -Ci—4alquileno- NR7R8. Em uma modalidade preferida, R7 e R8 são cada qual hidrogênio.
[000374] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que: D é
Figure img0073
[000375] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4; e
[000376] R3 é -NR7R8. Nesta modalidade, R3 é preferivelmente - NH2. Em outra modalidade preferida, R3 é
Figure img0074
[000377] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que A é fenila, naftila ou heteroarila monocíclica, em que a referida fenila, naftila ou heteroarila monocíclica é opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, um ou two) R1. Em uma modalidade mais preferida, A é fenila, naftila, piridila, tiofenila, pirrolila, furanila, ou tiazolila, em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1. Mais preferivelmente, A é fenila, naftila, piridila ou tiazolila, em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1. Ainda mais preferivelmente, A é fenila, 2-naftila, 3-piridila ou 5-tiazolila, em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1. Em uma modalidade, A é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R1. Em outra modalidade, A é naftila, preferivelmente 2-naftila, opcionalmente substituída com um ou mais R1. Em outra modalidade, A é piridila, preferivelmente 3-piridila, opcionalmente substituída com um ou mais R1. Em outra modalidade, A é tiazolila, preferivelmente 5-tiazolila, opcionalmente substituída com um ou mais R1.
[000378] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que A é fenila ou heteroarila monocíclica, em que a referida fenila ou a referida heteroarila monocíclica é opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, um ou two) R1. Em uma modalidade mais preferida, A é fenila, piridila, tiofenila, pirrolila, furanila, ou tiazolila, em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1. Mais preferivelmente, A é fenila, piridila ou tiazolila, em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1. Em uma modalidade, A é fenila. Em outra modalidade, A é 3-piridila. Em outra modalidade, A é 5-tiazolila.
[000379] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que A é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R1.
[000380] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que A é naftila (por exemplo, 2-naftila) opcionalmente substituída com um ou mais R1.
[000381] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que A é heteroarila opcionalmente substituída com um ou mais R1. Preferi-velmente, A é heteroarila monocíclica opcionalmente substituída com um ou mais R1.
[000382] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia,Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que:
[000383] A é fenila ou heteroarila monocíclica (preferivelmente fenila, piridila ou tiazolila, mais preferivelmente fenila, 3-piridila ou 5-tiazolila), em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1;
[000384] B é hidrogênio, R1 ou -L-E;
[000385] E é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R2; e
[000386] L é uma ligação, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-, em que os referidos grupos -CH2-NH- ou -CH2-O- são ligados ao anel A pelo átomo N ou O, respectivamente, e são ligados ao anel E pelo grupo - CH2-. Em uma modalidade mais específica, L é uma ligação ou -CH2- O-, em que o referido -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo de O e ao anel E pelo grupo -CH2-.
[000387] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que:
[000388] A é arila ou heteroarila, em que a referida arila ou a referida heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais R1; e
[000389] B é hidrogênio ou R1.
[000390] Na modalidade acima, preferivelmente cada R1 é indepen-dentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, amino, amido, hidroxi- la, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfonamida, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, carbamato, e ureia. Em outra modalidade preferida, cada R1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-4 alquila (por exemplo, metila), haloC1-4 alquila (por exemplo, trifluorometila), C14 alcóxi (por exemplo, metóxi) e C3-6 cicloalquila (por exemplo, ciclo- propila). Em outra modalidade preferida, cada R1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-4 alquila e C3-6 cicloalquila.
[000391] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que:
[000392] A é fenila, naftila ou heteroarila monocíclica, em que a referida fenila, a referida naftila ou a referida heteroarila monocíclica é op-cionalmente substituída com um ou mais R1; e
[000393] B é hidrogênio ou R1.
[000394] Na modalidade acima, preferivelmente cada R1 é indepen-dentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, amino, amido, hidroxi- la, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfonamida, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, carbamato, e ureia. Em outra modalidade preferida, cada R1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-4 alquila (por exemplo, metila), haloC1-4 alquila (por exemplo, trifluorometila), C14 alcóxi (por exemplo, metóxi) e C3-6 cicloalquila (por exemplo, ciclo- propila). Em outra modalidade preferida, cada R1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-4 alquila e C3-6 cicloalquila.
[000395] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia,Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que:
[000396] A é fenila ou heteroarila monocíclica, em que a referida fe- nila ou a referida heteroarila monocíclica é opcionalmente substituída com um ou mais R1; e
[000397] B é hidrogênio ou R1.
[000398] Na modalidade acima, preferivelmente cada R1 é indepen-dentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, amino, amido, hidroxi- la, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfonamida, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, carbamato, e ureia. Em outra modalidade preferida, cada R1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-4 alquila (por exemplo, metila), haloC1-4 alquila (por exemplo, trifluorometila), C14 alcóxi (por exemplo, metóxi) e C3-6 cicloalquila (por exemplo, ciclo- propila). Em outra modalidade preferida, cada R1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-4 alquila e C3-6 cicloalquila.
[000399] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que:
[000400] A é fenila, piridila ou tiazolila (preferivelmente fenila, 3- piridila ou 5-tiazolila), em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1; e
[000401] B é hidrogênio ou R1.
[000402] Na modalidade acima, preferivelmente cada R1 é indepen- dentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, amino, amido, hidroxi- la, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfonamida, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, carbamato, e ureia. Em outra modalidade preferida, cada R1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-4 alquila (por exemplo, metila), haloC1-4 alquila (por exemplo, trifluorometila), C14 alcóxi (por exemplo, metóxi) e C3-6 cicloalquila (por exemplo, ciclo- propila). Em outra modalidade preferida, cada R1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-4 alquila e C3-6 cicloalquila.
[000403] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que:
[000404] A é naftila opcionalmente substituída com um ou mais R1; e
[000405] B é hidrogênio ou R1.
[000406] Na modalidade acima, preferivelmente cada R1 é indepen-dentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, amino, amido, hidroxi- la, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfonamida, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, carbamato, e ureia. Em outra modalidade preferida, cada R1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-4 alquila (por exemplo, metila), haloC1-4 alquila (por exemplo, trifluorometila), C14 alcóxi (por exemplo, metóxi) e C3-6 cicloalquila (por exemplo, ciclo- propila). Em outra modalidade preferida, cada R1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-4 alquila e C3-6 cicloalquila.
[000407] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que:
[000408] A é fenila, naftila ou heteroarila monocíclica; e
[000409] B é hidrogênio.
[000410] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que:
[000411] A é fenila, piridila ou tiazolila (preferivelmente fenila, 3- piridila ou 5-tiazolila); e
[000412] B é hidrogênio.
[000413] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que:
[000414] A é fenila; e
[000415] B é hidrogênio.
[000416] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que:
[000417] A é naftila; e
[000418] B é hidrogênio.
[000419] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que:
[000420] A é heteroarila, preferivelmente heteroarila monocíclica; e
[000421] B é hidrogênio.
[000422] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que:
[000423] A é fenila ou heteroarila monocíclica (preferivelmente fenila, piridila ou tiazolila, e mais preferivelmente fenila, 3-piridila ou 5- tiazolila), em que a referida fenila ou a referida heteroarila monocíclica é opcionalmente substituída com um ou mais R1; e
[000424] B é -L-E.
[000425] Na modalidade acima, preferivelmente L é uma ligação, -O, -NH-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-, em que os referidos -CH2-NH- ou -CH2- O- grupos são ligados ao anel A pelo átomo N ou O, respectivamente, e são ligados ao anel E pelo grupo -CH2-. Em uma modalidade mais específica, E é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R2 e L é uma ligação, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-NH- ou -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo N ou O, respectivamente, e é ligado ao anel E pelo grupo -CH2-. Preferivelmente, L é uma ligação ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo de O e ao anel E pelo grupo -CH2-.
[000426] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que:
[000427] A é fenila ou piridila (preferivelmente fenila ou 3-piridila), em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1; e
[000428] B é -L-E.
[000429] Na modalidade acima, preferivelmente L é uma ligação, -O, -NH-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-NH- ou - CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo N ou O, respectivamente, e é ligado ao anel E pelo grupo -CH2-. Em uma modalidade mais específica, E é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R2 e L é uma ligação, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-, em que o referido grupo - CH2-NH- ou -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo N ou O, respectivamente, e é ligado ao anel E pelo grupo -CH2-. Preferivelmente, L é uma ligação ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo de O e ao anel E pelo grupo -CH2-.
[000430] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia,Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que:
[000431] A é fenila; e
[000432] B é -L-E.
[000433] Na modalidade acima, preferivelmente L é uma ligação, -O, -NH-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-NH- ou - CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo N ou O, respectivamente, e é ligado ao anel E pelo grupo -CH2-. Em uma modalidade mais específica, E é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R2 e L é uma ligação, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-, em que o referido grupo - CH2-NH- ou -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo N ou O, respectivamente, e é ligado ao anel E pelo grupo -CH2-. Preferivelmente, L é uma ligação ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo de O e ao anel E pelo grupo -CH2-.
[000434] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que:
[000435] A é 3-piridila; e
[000436] B é -L-E.
[000437] Na modalidade acima, preferivelmente L é uma ligação, -O, -NH-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-NH- ou - CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo N ou O, respectivamente, e é ligado ao anel E pelo grupo -CH2-. Em uma modalidade mais específica, E é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R2 e L é uma ligação, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-, em que o referido grupo - CH2-NH- ou -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo N ou O, respectivamente, e é ligado ao anel E pelo grupo -CH2-. Preferivelmente, L é uma ligação ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo de O e ao anel E pelo grupo -CH2-.
[000438] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que:
[000439] B é -L-E;
[000440] L é uma ligação, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-, em que os grupos -CH2-NH- e -CH2-O- são ligados ao anel A pelo átomo N ou O, respectivamente, e são ligados ao anel E pelo grupo -CH2-; e
[000441] E é arila ou heteroarila, em que a referida arila ou a referida heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais R2. Em uma modalidade específica, cada R2 é independentemente selecionado a partir de hidroxila, halo, haloC1-8 alquila e N-sulfonamido.
[000442] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que: D é
Figure img0075
[000443] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4, e em que o anel de ciclo-hexila opcionalmente:
[000444] (a) é fundido a uma fenila ou a um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, em que a referida fenila fundida ou o referido anel heterocíclico aromático fundido é opcionalmente substituído com um ou mais R5; ou
[000445] (b) é ligado a um grupo ligante -(C(Ra)2)p- ligando-se juntamente quaisquer dois átomos de carbono de anel não adjacentes do grupo cicloalquila, em que p é 1 ou 2 e cada Ra independentemente é hidrogênio ou C1-4 alquila; ou
[000446] (c) é ligado a um segundo anel que é um anel carbocíclico saturado de 3 a 7 membros ou um anel heterocíclico saturado de 3 a 7 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente seleci-onados a partir de N, O e S, em que o referido segundo anel é ligado juntamente com o grupo cicloalquila por meio de um átomo de carbono simples comum a ambos anéis, e em que o referido segundo anel é opcionalmente substituído com um ou mais R6;
[000447] A é fenila, piridila ou tiazolila (preferivelmente fenila, 3- piridila ou 5-tiazolila), em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1;
[000448] B é hidrogênio, R1 ou -L-E;
[000449] E é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R2;
[000450] L é uma ligação, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-NH- ou -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo N ou O, respectivamente, e é ligado ao anel E pelo grupo -CH2-. Preferi-velmente, L é uma ligação ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2- O- é ligado ao anel A pelo átomo de O e ao anel E pelo grupo -CH2-.
[000451] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que: D é
Figure img0076
[000452] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4, e em que o anel de ciclo-hexila opcionalmente:
[000453] (a) é fundido a uma fenila ou a um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos indepen- dentemente selecionados a partir de N, O e S, em que a referida fenila fundida ou o referido anel heterocíclico aromático fundido é opcional-mente substituído com um ou mais R5; ou
[000454] (b) é ligado a um grupo ligante -(C(Ra)2)p- ligando-se juntamente quaisquer dois átomos de carbono de anel não adjacentes do grupo cicloalquila, em que p é 1 ou 2 e cada Ra independentemente é hidrogênio ou C1-4 alquila; ou
[000455] (c) é ligado a um segundo anel que é um anel carbocíclico saturado de 3 a 7 membros ou um anel heterocíclico saturado de 3 a 7 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente seleci-onados a partir de N, O e S, em que o referido segundo anel é ligado juntamente com o grupo cicloalquila por meio de um átomo de carbono simples comum a ambos anéis, e em que o referido segundo anel é opcionalmente substituído com um ou mais R6;
[000456] A é arila ou heteroarila, em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1; e
[000457] B é hidrogênio ou R1.
[000458] Na modalidade acima, preferivelmente cada R1 é inde-pendentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, amino, amido, hidroxila, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfonamida, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, carbamato, e ureia. Em outra modalidade preferida, cada R1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-4 alquila (por exemplo, metila), haloC1-4 alquila (por exemplo, trifluorometila), C1-4 alcóxi (por exemplo, metóxi) e C3-6 cicloalquila (por exemplo, ciclopropila). Em outra modalidade preferida, cada R1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-4 alquila e C3-6 cicloalquila.
[000459] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmu- la Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que:
Figure img0077
[000460] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4, e em que o anel de ciclo-hexila opcionalmente:
[000461] (a) é fundido a uma fenila ou a um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, em que a referida fenila fundida ou o referido anel heterocíclico aromático fundido é opcionalmente substituído com um ou mais R5; ou
[000462] (b) é ligado a um grupo ligante -(C(Ra)2)p- ligando-se juntamente quaisquer dois átomos de carbono de anel não adjacentes do grupo cicloalquila, em que p é 1 ou 2 e cada Ra independentemente é hidrogênio ou C1-4 alquila; ou
[000463] (c) é ligado a um segundo anel que é um anel carbocíclico saturado de 3 a 7 membros ou um anel heterocíclico saturado de 3 a 7 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente seleci-onados a partir de N, O e S, em que o referido segundo anel é ligado juntamente com o grupo cicloalquila por meio de um átomo de carbono simples comum a ambos anéis, e em que o referido segundo anel é opcionalmente substituído com um ou mais R6;
[000464] A é fenila, piridila ou tiazolila (preferivelmente fenila, 3- piridila ou 5-tiazolila), em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1; e
[000465] B é hidrogênio ou R1.
[000466] Na modalidade acima, preferivelmente cada R1 é indepen-dentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, amino, amido, hidroxi- la, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfonamida, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, carbamato, e ureia. Em outra modalidade preferida, cada R1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-4 alquila (por exemplo, metila), haloC1-4 alquila (por exemplo, trifluorometila), C14 alcóxi (por exemplo, metóxi) e C3-6 cicloalquila (por exemplo, ciclo- propila). Em outra modalidade preferida, cada R1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-4 alquila e C3-6 cicloalquila.
[000467] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que: D é
Figure img0078
[000468] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4, e em que o anel de ciclo-hexila opcionalmente:
[000469] (a) é fundido a uma fenila ou a um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, em que a referida fenila fundida ou o referido anel heterocíclico aromático fundido é opcionalmente substituído com um ou mais R5; ou
[000470] (b) é ligado a um grupo ligante -(C(Ra)2)p- ligando-se juntamente quaisquer dois átomos de carbono de anel não adjacentes do grupo cicloalquila, em que p é 1 ou 2 e cada Ra independentemente é hidrogênio ou C1-4 alquila; ou
[000471] (c) é ligado a um segundo anel que é um anel carbocíclico saturado de 3 a 7 membros ou um anel heterocíclico saturado de 3 a 7 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente seleci-onados a partir de N, O e S, em que o referido segundo anel é ligado juntamente com o grupo cicloalquila por meio de um átomo de carbono simples comum a ambos anéis, e em que o referido segundo anel é opcionalmente substituído com um ou mais R6;
[000472] A é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R1; e
[000473] B é hidrogênio ou R1.
[000474] Na modalidade acima, preferivelmente cada R1 é indepen-dentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, amino, amido, hidroxi- la, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfonamida, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, carbamato, e ureia. Em outra modalidade preferida, cada R1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-4 alquila (por exemplo, metila), haloC1-4 alquila (por exemplo, trifluorometila), C14 alcóxi (por exemplo, metóxi) e C3-6 cicloalquila (por exemplo, ciclo- propila). Em outra modalidade preferida, cada R1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-4 alquila e C3-6 cicloalquila.
[000475] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que: D é
Figure img0079
[000476] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4, e em que o anel de ciclo-hexila opcionalmente:
[000477] (a) é fundido a uma fenila ou a um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, em que a referida fenila fundida ou o referido anel heterocíclico aromático fundido é opcionalmente substituído com um ou mais R5; ou
[000478] (b) é ligado a um grupo ligante -(C(Ra)2)p- ligando-se juntamente quaisquer dois átomos de carbono de anel não adjacentes do grupo cicloalquila, em que p é 1 ou 2 e cada Ra independentemente é hidrogênio ou C1-4 alquila; ou
[000479] (c) é ligado a um segundo anel que é um anel carbocíclico saturado de 3 a 7 membros ou um anel heterocíclico saturado de 3 a 7 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente seleci-onados a partir de N, O e S, em que o referido segundo anel é ligado juntamente com o grupo cicloalquila por meio de um átomo de carbono simples comum a ambos anéis, e em que o referido segundo anel é opcionalmente substituído com um ou mais R6;
[000480] A é arila ou heteroarila (preferivelmente fenila, naftila, piridi- la ou tiazolila); e
[000481] B é hidrogênio.
[000482] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que: D é
Figure img0080
[000483] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4, e em que o anel de ciclo-hexila opcionalmente:
[000484] (a) é fundido a uma fenila ou a um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, em que a referida fenila fundida ou o referido anel heterocíclico aromático fundido é opcionalmente substituído com um ou mais R5; ou
[000485] (b) é ligado a um grupo ligante -(C(Ra)2)p- ligando-se juntamente quaisquer dois átomos de carbono de anel não adjacentes do grupo cicloalquila, em que p é 1 ou 2 e cada Ra independentemente é hidrogênio ou C1-4 alquila; ou
[000486] (c) é ligado a um segundo anel que é um anel carbocíclico saturado de 3 a 7 membros ou um anel heterocíclico saturado de 3 a 7 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente seleci-onados a partir de N, O e S, em que o referido segundo anel é ligado juntamente com o grupo cicloalquila por meio de um átomo de carbono simples comum a ambos anéis, e em que o referido segundo anel é opcionalmente substituído com um ou mais R6;
[000487] A é fenila; e
[000488] B é hidrogênio.
[000489] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que: D é
Figure img0081
[000490] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4, e em que o anel de ciclo-hexila opcionalmente:
[000491] (a) é fundido a uma fenila ou a um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, em que a referida fenila fundida ou o referido anel heterocíclico aromático fundido é opcionalmente substituído com um ou mais R5; ou
[000492] (b) é ligado a um grupo ligante -(C(Ra)2)p- ligando-se juntamente quaisquer dois átomos de carbono de anel não adjacentes do grupo cicloalquila, em que p é 1 ou 2 e cada Ra independentemente é hidrogênio ou C1-4 alquila; ou
[000493] (c) é ligado a um segundo anel que é um anel carbocíclico saturado de 3 a 7 membros ou um anel heterocíclico saturado de 3 a 7 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente seleci-onados a partir de N, O e S, em que o referido segundo anel é ligado juntamente com o grupo cicloalquila por meio de um átomo de carbono simples comum a ambos anéis, e em que o referido segundo anel é opcionalmente substituído com um ou mais R6;
[000494] A é fenila ou piridila (preferivelmente fenila ou 3-piridila), em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1; e
[000495] B é -L-E. Preferivelmente L é uma ligação, -O-, -NH-, -CH2- NH-, ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-NH- ou -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo N ou O, respectivamente, e é ligado ao anel E pelo grupo -CH2-. Em uma modalidade mais específica, E é fenila op-cionalmente substituída com um ou mais R2 e L é uma ligação, -O-, - NH-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-NH- ou - CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo N ou O, respectivamente, e é ligado ao anel E pelo grupo -CH2-. Preferivelmente, L é uma ligação ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo de O e ao anel E pelo grupo -CH2-.
[000496] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que: D é
Figure img0082
[000497] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4, e em que o anel de ciclo-hexila opcionalmente:
[000498] (a) é fundido a uma fenila ou a um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, em que a referida fenila fundida ou o referido anel heterocíclico aromático fundido é opcionalmente substituído com um ou mais R5; ou
[000499] (b) é ligado a um grupo ligante -(C(Ra)2)p- ligando-se juntamente quaisquer dois átomos de carbono de anel não adjacentes do grupo cicloalquila, em que p é 1 ou 2 e cada Ra independentemente é hidrogênio ou C1-4 alquila; ou
[000500] (c) é ligado a um segundo anel que é um anel carbocíclico saturado de 3 a 7 membros ou um anel heterocíclico saturado de 3 a 7 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente seleci-onados a partir de N, O e S, em que o referido segundo anel é ligado juntamente com o grupo cicloalquila por meio de um átomo de carbono simples comum a ambos anéis, e em que o referido segundo anel é opcionalmente substituído com um ou mais R6;
[000501] R3 é selecionado a partir de -NR7R8 e -Ci—4alquileno- NR7R8;
[000502] A é fenila, piridila ou tiazolila (preferivelmente fenila, 3- piridila ou 5-tiazolila), em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1;
[000503] B é hidrogênio, R1 ou -L-E;
[000504] E é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R2;
[000505] L é uma ligação, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-NH- ou -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo N ou O, respectivamente, e é ligado ao anel E pelo grupo -CH2-. Preferi-velmente, L é uma ligação ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2- O- é ligado ao anel A pelo átomo de O e ao anel E pelo grupo -CH2-.
[000506] Em uma modalidade preferida da modalidade acima, R3 é - NR7R8. Mais preferivelmente R3 é -NH2. Em outra modalidade preferida, R3 é
Figure img0083
[000507] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que:
Figure img0084
[000508] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4, e em que o anel de ciclo-hexila opcionalmente:
[000509] (a) é fundido a uma fenila ou a um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, em que a referida fenila fundida ou o referido anel heterocíclico aromático fundido é opcionalmente substituído com um ou mais R5; ou
[000510] (b) é ligado a um grupo ligante -(C(Ra)2)p- ligando-se juntamente quaisquer dois átomos de carbono de anel não adjacentes do grupo cicloalquila, em que p é 1 ou 2 e cada Ra independentemente é hidrogênio ou C1-4 alquila; ou
[000511] (c) é ligado a um segundo anel que é um anel carbocíclico saturado de 3 a 7 membros ou um anel heterocíclico saturado de 3 a 7 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente seleci-onados a partir de N, O e S, em que o referido segundo anel é ligado juntamente com o grupo cicloalquila por meio de um átomo de carbono simples comum a ambos anéis, e em que o referido segundo anel é opcionalmente substituído com um ou mais R6;
[000512] R3 é selecionado a partir de -NR7R8 e -Ci—4alquileno- NR7R8;
[000513] A é fenila, piridila ou tiazolila (preferivelmente fenila, 3- piridila ou 5-tiazolila), em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1;
[000514] B é hidrogênio, R1 ou -L-E;
[000515] E é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R2;
[000516] L é uma ligação, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-NH- ou -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo N ou O, respectivamente, e é ligado ao anel E pelo grupo -CH2-. Preferi-velmente, L é uma ligação ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2- O- é ligado ao anel A pelo átomo de O e ao anel E pelo grupo -CH2-.
[000517] Em uma modalidade preferida da modalidade acima, R3 é - NR7R8. Mais preferivelmente R3 é -NH2.
[000518] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que: D é
Figure img0085
[000519] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4, e em que o anel de ciclo-hexila opcionalmente:
[000520] (a) é fundido a uma fenila ou a um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, em que a referida fenila fundida ou o referido anel heterocíclico aromático fundido é opcionalmente substituído com um ou mais R5; ou
[000521] (b) é ligado a um grupo ligante -(C(Ra)2)p- ligando-se juntamente quaisquer dois átomos de carbono de anel não adjacentes do grupo cicloalquila, em que p é 1 ou 2 e cada Ra independentemente é hidrogênio ou C1-4 alquila; ou
[000522] (c) é ligado a um segundo anel que é um anel carbocíclico saturado de 3 a 7 membros ou um anel heterocíclico saturado de 3 a 7 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente seleci-onados a partir de N, O e S, em que o referido segundo anel é ligado juntamente com o grupo cicloalquila por meio de um átomo de carbono simples comum a ambos anéis, e em que o referido segundo anel é opcionalmente substituído com um ou mais R6;
[000523] R3 é selecionado a partir de -NR7R8 e -Ci—4alquileno- NR7R8;
[000524] A é arila ou heteroarila, em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1; e
[000525] B é hidrogênio ou R1.
[000526] Em uma modalidade preferida da modalidade acima, R3 é - NR7R8. Mais preferivelmente R3 é -NH2.
[000527] Preferivelmente na modalidade acima, cada R1 é indepen-dentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, amino, amido, hidroxi- la, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfonamida, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, carbamato, e ureia. Em outra modalidade preferida, cada R1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-4 alquila (por exemplo, metila), haloC1-4 alquila (por exemplo, trifluorometila), C14 alcóxi (por exemplo, metóxi) e C3-6 cicloalquila (por exemplo, ciclo- propila). Em outra modalidade preferida, cada R1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-4 alquila e C3-6 cicloalquila.
[000528] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia,Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que: D é
Figure img0086
[000529] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4, e em que o anel de ciclo-hexila opcionalmente:
[000530] (a) é fundido a uma fenila ou a um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, em que a referida fenila fundida ou o referido anel heterocíclico aromático fundido é opcional-mente substituído com um ou mais R5; ou
[000531] (b) é ligado a um grupo ligante -(C(Ra)2)p- ligando-se juntamente quaisquer dois átomos de carbono de anel não adjacentes do grupo cicloalquila, em que p é 1 ou 2 e cada Ra independentemente é hidrogênio ou C1-4 alquila; ou
[000532] (c) é ligado a um segundo anel que é um anel carbocíclico saturado de 3 a 7 membros ou um anel heterocíclico saturado de 3 a 7 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente seleci-onados a partir de N, O e S, em que o referido segundo anel é ligado juntamente com o grupo cicloalquila por meio de um átomo de carbono simples comum a ambos anéis, e em que o referido segundo anel é opcionalmente substituído com um ou mais R6;
[000533] R3 é selecionado a partir de -NR7R8 e -Ci—4alquileno- NR7R8;
[000534] A é fenila, piridila ou tiazolila (preferivelmente fenila, 3- piridila ou 5-tiazolila), em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1; e
[000535] B é hidrogênio ou R1.
[000536] Em uma modalidade preferida da modalidade acima, R3 é - NR7R8. Mais preferivelmente R3 é -NH2. Em outra modalidade preferida, R3 é
Figure img0087
[000537] Preferivelmente na modalidade acima, cada R1 é indepen-dentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, amino, amido, hidroxi- la, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfonamida, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, carbamato, e ureia. Em outra modalidade preferida, cada R1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-4 alquila (por exemplo, metila), haloC1-4 alquila (por exemplo, trifluorometila), C14 alcóxi (por exemplo, metóxi) e C3-6 cicloalquila (por exemplo, ciclo- propila). Em outra modalidade preferida, cada R1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-4 alquila e C3-6 cicloalquila.
[000538] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia,Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que: D é
Figure img0088
[000539] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4, e em que o anel de ciclo-hexila opcionalmente:
[000540] (a) é fundido a uma fenila ou a um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, em que a referida fenila fundida ou o referido anel heterocíclico aromático fundido é opcionalmente substituído com um ou mais R5; ou
[000541] (b) é ligado a um grupo ligante -(C(Ra)2)p- ligando-se juntamente quaisquer dois átomos de carbono de anel não adjacentes do grupo cicloalquila, em que p é 1 ou 2 e cada Ra independentemente é hidrogênio ou C1-4 alquila; ou
[000542] (c) é ligado a um segundo anel que é um anel carbocíclico saturado de 3 a 7 membros ou um anel heterocíclico saturado de 3 a 7 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente seleci-onados a partir de N, O e S, em que o referido segundo anel é ligado juntamente com o grupo cicloalquila por meio de um átomo de carbono simples comum a ambos anéis, e em que o referido segundo anel é opcionalmente substituído com um ou mais R6;
[000543] R3 é selecionado a partir de -NR7R8 e -Ci—4alquileno- NR7R8;
[000544] A é fenila, piridila ou tiazolila (preferivelmente fenila, 3- piridila ou 5-tiazolila), em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1; e
[000545] B é hidrogênio ou R1.
[000546] Em uma modalidade preferida da modalidade acima, R3 é -NR7R8. Mais preferivelmente R3 é -NH2.
[000547] Preferivelmente na modalidade acima, cada R1 é inde-pendentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, amino, amido, hidroxila, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfonamida, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, carbamato, e ureia. Em outra modalidade preferida, cada R1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-4 alquila (por exemplo, metila), haloC1-4 alquila (por exemplo, trifluorometila), C1-4 alcóxi (por exemplo, metóxi) e C3-6 cicloalquila (por exemplo, ciclopropila). Em outra modalidade preferida, cada R1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-4 alquila e C3-6 cicloalquila.
[000548] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que:
Figure img0089
[000549] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4, e em que o anel de ciclo-hexila opcionalmente:
[000550] (a) é fundido a uma fenila ou a um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos indepen- dentemente selecionados a partir de N, O e S, em que a referida fenila fundida ou o referido anel heterocíclico aromático fundido é opcional-mente substituído com um ou mais R5; ou
[000551] (b) é ligado a um grupo ligante -(C(Ra)2)p- ligando-se juntamente quaisquer dois átomos de carbono de anel não adjacentes do grupo cicloalquila, em que p é 1 ou 2 e cada Ra independentemente é hidrogênio ou C1-4 alquila; ou
[000552] (c) é ligado a um segundo anel que é um anel carbocíclico saturado de 3 a 7 membros ou um anel heterocíclico saturado de 3 a 7 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente seleci-onados a partir de N, O e S, em que o referido segundo anel é ligado juntamente com o grupo cicloalquila por meio de um átomo de carbono simples comum a ambos anéis, e em que o referido segundo anel é opcionalmente substituído com um ou mais R6;
[000553] R3 é selecionado a partir de -NR7R8 e -Ci—4alquileno- NR7R8;
[000554] A é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R1; e
[000555] B é hidrogênio ou R1.
[000556] Em uma modalidade preferida da modalidade acima, R3 é - NR7R8. Mais preferivelmente R3 é -NH2.
[000557] Preferivelmente na modalidade acima, cada R1 é indepen-dentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, amino, amido, hidroxi- la, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfonamida, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, carbamato, e ureia. Em outra modalidade preferida, cada R1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-4 alquila (por exemplo, metila), haloC1-4 alquila (por exemplo, trifluorometila), C14 alcóxi (por exemplo, metóxi) e C3-6 cicloalquila (por exemplo, ciclo- propila). Em outra modalidade preferida, cada R1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-4 alquila e C3-6 cicloalquila.
[000558] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que: D é
Figure img0090
[000559] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4, e em que o anel de ciclo-hexila opcionalmente:
[000560] (a) é fundido a uma fenila ou a um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, em que a referida fenila fundida ou o referido anel heterocíclico aromático fundido é opcionalmente substituído com um ou mais R5; ou
[000561] (b) é ligado a um grupo ligante -(C(Ra)2)p- ligando-se juntamente quaisquer dois átomos de carbono de anel não adjacentes do grupo cicloalquila, em que p é 1 ou 2 e cada Ra independentemente é hidrogênio ou C1-4 alquila; ou
[000562] (c) é ligado a um segundo anel que é um anel carbocícli- co saturado de 3 a 7 membros ou um anel heterocíclico saturado de 3 a 7 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, em que o referido segundo anel é ligado juntamente com o grupo cicloalquila por meio de um átomo de carbono simples comum a ambos anéis, e em que o referido segundo anel é opcionalmente substituído com um ou mais R6;
[000563] R3 é selecionado a partir de -NR7R8 e -Ci—4alquileno- NR7R8;
[000564] A é fenila; e
[000565] B é hidrogênio.
[000566] Em uma modalidade preferida da modalidade acima, R3 é - NR7R8. Mais preferivelmente R3 é -NH2. Em outra modalidade preferi-
Figure img0091
[000567] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que:
Figure img0092
[000568] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4, e em que o anel de ciclo-hexila opcionalmente:
[000569] (a) é fundido a uma fenila ou a um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, em que a referida fenila fundida ou o referido anel heterocíclico aromático fundido é opcionalmente substituído com um ou mais R5; ou
[000570] (b) é ligado a um grupo ligante -(C(Ra)2)p- ligando-se juntamente quaisquer dois átomos de carbono de anel não adjacentes do grupo cicloalquila, em que p é 1 ou 2 e cada Ra independentemente é hidrogênio ou C1-4 alquila; ou
[000571] (c) é ligado a um segundo anel que é um anel carbocíclico saturado de 3 a 7 membros ou um anel heterocíclico saturado de 3 a 7 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente seleci-onados a partir de N, O e S, em que o referido segundo anel é ligado juntamente com o grupo cicloalquila por meio de um átomo de carbono simples comum a ambos anéis, e em que o referido segundo anel é opcionalmente substituído com um ou mais R6;
[000572] R3 é selecionado a partir de -NR7R8 e -Ci—4alquileno- NR7R8;
[000573] A é fenila; e
[000574] B é hidrogênio.
[000575] Em uma modalidade preferida da modalidade acima, R3 é - NR7R8. Mais preferivelmente R3 é -NH2.
[000576] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que: D é
Figure img0093
[000577] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4, e em que o anel de ciclo-hexila opcionalmente:
[000578] (a) é fundido a uma fenila ou a um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, em que a referida fenila fundida ou o referido anel heterocíclico aromático fundido é opcionalmente substituído com um ou mais R5; ou
[000579] (b) é ligado a um grupo ligante -(C(Ra)2)p- ligando-se juntamente quaisquer dois átomos de carbono de anel não adjacentes do grupo cicloalquila, em que p é 1 ou 2 e cada Ra independentemente é hidrogênio ou C1-4 alquila; ou
[000580] (c) é ligado a um segundo anel que é um anel carbocíclico saturado de 3 a 7 membros ou um anel heterocíclico saturado de 3 a 7 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente seleci-onados a partir de N, O e S, em que o referido segundo anel é ligado juntamente com o grupo cicloalquila por meio de um átomo de carbono simples comum a ambos anéis, e em que o referido segundo anel é opcionalmente substituído com um ou mais R6;
[000581] R3 é selecionado a partir de -NR7R8 e -Ci—4alquileno- NR7R8;
[000582] A é fenila ou piridila (preferivelmente fenila ou 3-piridila), em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1; e
[000583] B é -L-E. Preferivelmente L é uma ligação, -O-, -NH-, -CH2- NH-, ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-NH- ou -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo N ou O, respectivamente, e é ligado ao anel E pelo grupo -CH2-. Em uma modalidade mais específica, E é fenila op-cionalmente substituída com um ou mais R2 e L é uma ligação, -O-, - NH-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-NH- ou - CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo N ou O, respectivamente, e é ligado ao anel E pelo grupo -CH2-. Preferivelmente, L é uma ligação ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo de O e ao anel E pelo grupo -CH2-.
[000584] Em uma modalidade preferida da modalidade acima, R3 é - NR7R8. Mais preferivelmente R3 é -NH2. Em outra modalidade preferida, R3 é
Figure img0094
[000585] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que: D é
Figure img0095
[000586] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4, e em que o anel de ciclo-hexila opcionalmente:
[000587] (a) é fundido a uma fenila ou a um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, O e S, em que a referida fenila fundida ou o referido anel heterocíclico aromático fundido é opcionalmente substituído com um ou mais R5; ou
[000588] (b) é ligado a um grupo ligante -(C(Ra)2)p- ligando-se juntamente quaisquer dois átomos de carbono de anel não adjacentes do grupo cicloalquila, em que p é 1 ou 2 e cada Ra independentemente é hidrogênio ou C1-4 alquila; ou
[000589] (c) é ligado a um segundo anel que é um anel carbocíclico saturado de 3 a 7 membros ou um anel heterocíclico saturado de 3 a 7 membros contendo de 1 a 3 heteroátomos independentemente seleci-onados a partir de N, O e S, em que o referido segundo anel é ligado juntamente com o grupo cicloalquila por meio de um átomo de carbono simples comum a ambos anéis, e em que o referido segundo anel é opcionalmente substituído com um ou mais R6;
[000590] R3 é selecionado a partir de -NR7R8 e -Ci—4alquileno- NR7R8;
[000591] A é fenila ou piridila (preferivelmente fenila ou 3-piridila), em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1; e
[000592] B é -L-E. Preferivelmente L é uma ligação, -O-, -NH-, -CH2- NH-, ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-NH- ou -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo N ou O, respectivamente, e é ligado ao anel E pelo grupo -CH2-. Em uma modalidade mais específica, E é fenila op-cionalmente substituída com um ou mais R2 e L é uma ligação, -O-, - NH-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-NH- ou - CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo N ou O, respectivamente, e é ligado ao anel E pelo grupo -CH2-. Preferivelmente, L é uma ligação ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo de O e ao anel E pelo grupo -CH2-.
[000593] Em uma modalidade preferida da modalidade acima, R3 é - NR7R8. Mais preferivelmente R3 é -NH2.
[000594] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que: D é
Figure img0096
[000595] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4;
[000596] R3 é selecionado a partir de -NR7R8, -NHOH, -NR9COR10, - NR9SO2R10, -NR9COOR10, -NR9CONR7R8, -NR9SO2NR7R8, -OH, - CONR7R8, oxo, -C1-4 alquileno-NR7R8, -C1-4 alquileno-NHOH, -C1-4 al- quileno-NR9COR10, -C1-4 alquileno-NR9SO2R10, -C1-4 alquileno- NR9COOR10, -C1-4 alquileno-NR9CONR7R8, -C1-4 alquileno- NR9SO2NR7R8, -C1-4 alquileno-OH e -C1-4 alquileno-CONR7R8;
[000597] A é fenila, piridila ou tiazolila (preferivelmente fenila, 3- piridila ou 5-tiazolila), em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1;
[000598] B é hidrogênio, R1 ou -L-E;
[000599] E é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R2;
[000600] L é uma ligação, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-NH- ou -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo N ou O, respectivamente, e é ligado ao anel E pelo grupo -CH2-. Preferi-velmente, L é uma ligação ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2- O- é ligado ao anel A pelo átomo de O e ao anel E pelo grupo -CH2-.
[000601] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que:
Figure img0097
[000602] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4;
[000603] R3 é selecionado a partir de -NR7R8, -NHOH, -NR9COR10, - NR9SO2R10, -NR9COOR10, -NR9CONR7R8, -NR9SO2NR7R8, -OH, - CONR7R8, oxo, -C1-4 alquileno-NR7R8, -C1-4 alquileno-NHOH, -C1-4 al- quileno-NR9COR10, -C1-4 alquileno-NR9SO2R10, -C1-4 alquileno- NR9COOR10, -C1-4 alquileno-NR9CONR7R8, -C1-4 alquileno- NR9SO2NR7R8, -C1-4 alquileno-OH e -C1-4 alquileno-CONR7R8;
[000604] A é fenila, piridila ou tiazolila (preferivelmente fenila, 3- piridila ou 5-tiazolila), em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1;
[000605] B é hidrogênio ou R1.
[000606] Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que:
Figure img0098
[000607] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4;
[000608] R3 é selecionado a partir de -NR7R8, -NHOH, -NR9COR10, - NR9SO2R10, -NR9COOR10, -NR9CONR7R8, -NR9SO2NR7R8, -OH, - CONR7R8, oxo, -C1-4 alquileno-NR7R8, -C1-4 alquileno-NHOH, -C1-4 al- quileno-NR9COR10, -C1-4 alquileno-NR9SO2R10, -C1-4 alquileno- NR9COOR10, -C1-4 alquileno-NR9CONR7R8, -C1-4 alquileno- NR9SO2NR7R8, -Ci-4alquileno-OH e -Ci-4alquileno-CONR7R8;
[000609] A é fenila; e
[000610] B é hidrogênio.
[000611] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que: D é
Figure img0099
[000612] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4;
[000613] R3 é selecionado a partir de -NR7R8, -NHOH, -NR9COR10, - NR9SO2R10, -NR9COOR10, -NR9CONR7R8, -NR9SO2NR7R8, -OH, - CONR7R8, oxo, -C1-4 alquileno-NR7R8, -C1-4 alquileno-NHOH, -C1-4 al- quileno-NR9COR10, -C1-4 alquileno-NR9SO2R10, -C1-4 alquileno- NR9COOR10, -C1-4 alquileno-NR9CONR7R8, -C1-4 alquileno- NR9SO2NR7R8, -C1-4 alquileno-OH e -C1-4 alquileno-CONR7R8;
[000614] A é fenila ou piridila (preferivelmente fenila ou 3-piridila), em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1; e
[000615] B é -L-E. Preferivelmente L é uma ligação, -O-, -NH-, -CH2- NH-, ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-NH- ou -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo N ou O, respectivamente, e é ligado ao anel E pelo grupo -CH2-. Em uma modalidade mais específica, E é fenila op-cionalmente substituída com um ou mais R2 e L é uma ligação, -O-, - NH-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-NH- ou - CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo N ou O, respectivamente, e é ligado ao anel E pelo grupo -CH2-. Preferivelmente, L é uma ligação ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo de O e ao anel E pelo grupo -CH2-.
[000616] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que: D é
Figure img0100
[000617] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4;
[000618] R3 é selecionado a partir de -NR7R8, -NHOH, -NR9COR10, - NR9SO2R10, -NR9COOR10, -NR9CONR7R8, -NR9SO2NR7R8, -OH, e oxo;
[000619] A é fenila, piridila ou tiazolila (preferivelmente fenila, 3- piridila ou 5-tiazolila), em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1;
[000620] B é hidrogênio, R1 ou -L-E;
[000621] E é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R2;
[000622] L é uma ligação, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-NH- ou -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo N ou O, respectivamente, e é ligado ao anel E pelo grupo - CH2-. Preferivelmente, L é uma ligação ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo de O e ao anel E pelo grupo -CH2-.
[000623] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que:
Figure img0101
[000624] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4;
[000625] R3 é selecionado a partir de -NR7R8, -NHOH, -NR9COR10, - NR9SO2R10, -NR9COOR10, -NR9CONR7R8, -NR9SO2NR7R8, -OH, e oxo;
[000626] A é fenila, piridila ou tiazolila (preferivelmente fenila, 3- piridila ou 5-tiazolila), em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1; e
[000627] B é hidrogênio ou R1.
[000628] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que: D é
Figure img0102
[000629] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4;
[000630] R3 é selecionado a partir de -NR7R8, -NHOH, -NR9COR10, - NR9SO2R10, -NR9COOR10, -NR9CONR7R8, -NR9SO2NR7R8, -OH, e oxo;
[000631] A é fenila; e
[000632] B é hidrogênio.
[000633] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que:
Figure img0103
[000634] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4;
[000635] R3 é selecionado a partir de -NR7R8, -NHOH, -NR9COR10, - NR9SO2R10, -NR9COOR10, -NR9CONR7R8, -NR9SO2NR7R8, -OH, e oxo;
[000636] A é fenila ou piridila (preferivelmente fenila ou 3-piridila), em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1; e
[000637] B é -L-E. Preferivelmente L é uma ligação, -O-, -NH-, -CH2- NH-, ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-NH- ou -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo N ou O, respectivamente, e é ligado ao anel E pelo grupo -CH2-. Em uma modalidade mais específica, E é fenila op-cionalmente substituída com um ou mais R2 e L é uma ligação, -O-, - NH-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-NH- ou - CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo N ou O, respectivamente, e é ligado ao anel E pelo grupo -CH2-. Preferivelmente, L é uma ligação ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo de O e ao anel E pelo grupo -CH2-.
[000638] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que: D é
Figure img0104
[000639] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4;
[000640] R3 é selecionado a partir de -NR7R8 e -Ci—4alquileno- NR7R8;
[000641] A é fenila, piridila ou tiazolila (preferivelmente fenila, 3- piridila ou 5-tiazolila), em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1;
[000642] B é hidrogênio, R1 ou -L-E;
[000643] E é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R2;
[000644] L é uma ligação, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-NH- ou -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo N ou O, respectivamente, e é ligado ao anel E pelo grupo -CH2-. Preferi-velmente, L é uma ligação ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2- O- é ligado ao anel A pelo átomo de O e ao anel E pelo grupo -CH2-.
[000645] Em uma modalidade mais específica da modalidade acima, R3 é -NH2. Em outra modalidade específica, R3 is
Figure img0105
[000646] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que: D é
Figure img0106
[000647] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4;
[000648] R3 é selecionado a partir de -NR7R8 e -Ci-4alquileno- NR7R8;
[000649] A é fenila, piridila ou tiazolila (preferivelmente fenila, 3- piridila ou 5-tiazolila), em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1;
[000650] B é hidrogênio, R1 ou -L-E;
[000651] E é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R2;
[000652] L é uma ligação, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-NH- ou -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo N ou O, respectivamente, e é ligado ao anel E pelo grupo -CH2-. Preferi-velmente, L é uma ligação ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2- O- é ligado ao anel A pelo átomo de O e ao anel E pelo grupo -CH2-.
[000653] Em uma modalidade mais específica da modalidade acima, R3 é -NH2.
[000654] Em uma modalidade preferida, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que:
Figure img0107
[000655] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4;
[000656] R3 é selecionado a partir de -NR7R8 e -C1-4alquileno- NR7R8;
[000657] A é arila ou heteroarila, em que a referida arila ou a referida heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais R1; e
[000658] B é hidrogênio ou R1.
[000659] Preferivelmente na modalidade acima, cada R1 é indepen-dentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, amino, amido, hidroxi- la, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfonamida, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, carbamato, e ureia. Em outra modalidade preferida, cada R1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-4 alquila (por exemplo, metila), haloC1-4 alquila (por exemplo, trifluorometila), C14 alcóxi (por exemplo, metóxi) e C3-6 cicloalquila (por exemplo, ciclo- propila). Em outra modalidade preferida, cada R1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-4 alquila e C3-6 cicloalquila.
[000660] Em uma modalidade mais específica da modalidade acima, R3 é -NH2.
[000661] Em uma modalidade mais preferida, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que:
Figure img0108
[000662] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4;
[000663] R3 é selecionado a partir de -NR7R8 e -C1-4alquileno- NR7R8;
[000664] A é fenila, piridila ou tiazolila (preferivelmente fenila, 3- piridila ou 5-tiazolila), em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1; e
[000665] B é hidrogênio ou R1.
[000666] Preferivelmente na modalidade acima, cada R1 é indepen-dentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, amino, amido, hidroxi- la, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfonamida, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, carbamato, e ureia. Em outra modalidade preferida, cada R1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-4 alquila (por exemplo, metila), haloC1-4 alquila (por exemplo, trifluorometila), C14 alcóxi (por exemplo, metóxi) e C3-6 cicloalquila (por exemplo, ciclo- propila). Em outra modalidade preferida, cada R1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-4 alquila e C3-6 cicloalquila.
[000667] Em uma modalidade mais específica da modalidade acima, R3 é -NH2. Em outra modalidade específica, R3 é
Figure img0109
[000668] Em uma modalidade mais preferida, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que:
Figure img0110
[000669] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4;
[000670] R3 é selecionado a partir de -NR7R8 e -Ci—4alquileno- NR7R8;
[000671] A é fenila, piridila ou tiazolila (preferivelmente fenila, 3- piridila ou 5-tiazolila), em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1; e
[000672] B é hidrogênio ou R1.
[000673] Preferivelmente na modalidade acima, cada R1 é indepen-dentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, amino, amido, hidroxi- la, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfonamida, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, carbamato, e ureia. Em outra modalidade preferida, cada R1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-4 alquila (por exemplo, metila), haloC1-4 alquila (por exemplo, trifluorometila), C14 alcóxi (por exemplo, metóxi) e C3-6 cicloalquila (por exemplo, ciclo- propila). Em outra modalidade preferida, cada R1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-4 alquila e C3-6 cicloalquila.
[000674] Em uma modalidade mais específica da modalidade acima, R3 é -NH2.
[000675] Em uma modalidade ainda mais preferida, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que:
Figure img0111
[000676] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4;
[000677] R3 é selecionado a partir de -NR7R8 e -C1-4alquileno- NR7R8;
[000678] A é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R1; e
[000679] B é hidrogênio ou R1.
[000680] Preferivelmente na modalidade acima, cada R1 é indepen-dentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, amino, amido, hidroxi- la, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfonamida, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, carbamato, e ureia. Em outra modalidade preferida, cada R1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-4 alquila (por exemplo, metila), haloC1-4 alquila (por exemplo, trifluorometila), C14 alcóxi (por exemplo, metóxi) e C3-6 cicloalquila (por exemplo, ciclo- propila). Em outra modalidade preferida, cada R1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-4 alquila e C3-6 cicloalquila.
[000681] Em uma modalidade mais específica da modalidade acima, R3 é -NH2.
[000682] Em outra modalidade preferida, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que:
Figure img0112
[000683] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4;
[000684] R3 é selecionado a partir de -NR7R8 e -C1-4alquileno- NR7R8;
[000685] A é napthila opcionalmente substituída com um ou mais R1; e
[000686] B é hidrogênio ou R1.
[000687] Preferivelmente na modalidade acima, cada R1 é inde-pendentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, amino, amido, hidroxila, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfonamida, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, carbamato, e ureia. Em outra modalidade preferida, cada R1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-4 alquila (por exemplo, metila), haloC1-4 alquila (por exemplo, trifluorometila), C1-4 alcóxi (por exemplo, metóxi) e C3-6 cicloalquila (por exemplo, ciclopropila). Em outra modalidade preferida, cada R1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-4 alquila e C3-6 cicloalquila.
[000688] Em uma modalidade mais específica da modalidade acima, R3 é -NH2.
[000689] Em outra modalidade preferida, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que:
Figure img0113
[000690] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4;
[000691] R3 é selecionado a partir de -NR7R8 e -Ci—4alquileno- NR7R8;
[000692] A é heteroarila, preferivelmente heteroarila monocíclica, opcionalmente substituída com um ou mais R1; e
[000693] B é hidrogênio ou R1.
[000694] Preferivelmente na modalidade acima, cada R1 é inde-pendentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, amino, amido, hidroxila, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfonamida, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, carbamato, e ureia. Em outra modalidade preferida, cada R1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-4 alquila (por exemplo, metila), haloC1-4 alquila (por exemplo, trifluorometila), C1-4 alcóxi (por exemplo, metóxi) e C3-6 cicloalquila (por exemplo, ciclopropila). Em outra modalidade preferida, cada R1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-4 alquila e C3-6 cicloalquila.
[000695] Em uma modalidade mais específica da modalidade acima, R3 é -NH2.
[000696] Em outra modalidade preferida, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmu- la Ia-1) em que:
Figure img0114
[000697] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4;
[000698] R3 é selecionado a partir de -NR7R8 e -Ci—4alquileno- NR7R8;
[000699] A é fenila; e
[000700] B é hidrogênio.
[000701] Em uma modalidade mais específica da modalidade acima, R3 é -NH2. Em outra modalidade específica, R3 is
Figure img0115
[000702] Em outra modalidade preferida, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que: D é
Figure img0116
[000703] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4;
[000704] R3 é selecionado a partir de -NR7R8 e -Ci-4alquileno- NR7R8;
[000705] A é fenila; e
[000706] B é hidrogênio.
[000707] Em uma modalidade mais específica da modalidade acima, R3 é -NH2.
[000708] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que: D é
Figure img0117
[000709] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4;
[000710] R3 é selecionado a partir de -NR7R8 e -C1-4alquileno- NR7R8;
[000711] A é fenila ou piridila (preferivelmente fenila ou 3-piridila), em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1; e
[000712] B é -L-E. Preferivelmente L é uma ligação, -O-, -NH-, -CH2- NH-, ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-NH- ou -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo N ou O, respectivamente, e é ligado ao anel E pelo grupo -CH2-. Em uma modalidade mais específica, E é fenila op-cionalmente substituída com um ou mais R2 e L é uma ligação, -O-, - NH-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-NH- ou - CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo N ou O, respectivamente, e é ligado ao anel E pelo grupo -CH2-. Preferivelmente, L é uma ligação ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo de O e ao anel E pelo grupo -CH2-.
[000713] Em uma modalidade mais específica da modalidade acima, R3 é -NH2.
[000714] Em uma modalidade preferida, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que:
Figure img0118
[000715] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4;
[000716] R3 é -NR7R8;
[000717] A é arila ou heteroarila (por exemplo, fenila, naftila ou hete- roarila monocíclica), em que a referida arila ou a referida heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais R1; e
[000718] B é hidrogênio, R1 ou -L-E.
[000719] Em uma modalidade mais específica da modalidade acima, R3 é -NH2.
[000720] Em outra modalidade preferida, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que:
Figure img0119
[000721] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4;
[000722] R3 é -NR7R8;
[000723] A é fenila, piridila ou tiazolila (preferivelmente fenila, 3- piridila ou 5-tiazolila), em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1; e
[000724] B é hidrogênio, R1 ou -L-E.
[000725] Em uma modalidade mais específica da modalidade acima, R3 é -NH2.
[000726] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que: D é
Figure img0120
[000727] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4;
[000728] R3 é -NR7R8;
[000729] A é fenila, piridila ou tiazolila (preferivelmente fenila, 3- piridila ou 5-tiazolila), em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1;
[000730] B é hidrogênio, R1 ou -L-E;
[000731] E é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R2;
[000732] L é uma ligação, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-NH- ou -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo N ou O, respectivamente, e é ligado ao anel E pelo grupo -CH2-. Preferi-velmente, L é uma ligação ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2- O- é ligado ao anel A pelo átomo de O e ao anel E pelo grupo -CH2-.
[000733] Em uma modalidade mais específica da modalidade acima, R3 é -NH2. Em outra modalidade específica, R3 is
Figure img0121
[000734] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que: D é
Figure img0122
[000735] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4;
[000736] R3 é -NR7R8;
[000737] A é fenila, piridila ou tiazolila (preferivelmente fenila, 3- piridila ou 5-tiazolila), em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1
[000738] B é hidrogênio, R1 ou -L-E;
[000739] E é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R2;
[000740] o referido grupo -CH2-NH- ou -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo N ou O, respectivamente, e é ligado ao anel E pelo grupo -CH2-. Preferivelmente, L é uma ligação ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2- O- é ligado ao anel A pelo átomo de O e ao anel E pelo grupo -CH2-.
[000741] Em uma modalidade mais específica da modalidade acima, R3 é -NH2.
[000742] Em uma modalidade preferida, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que: D é
Figure img0123
[000743] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4;
[000744] R3 é -NR7R8;
[000745] A é arila ou heteroarila (por exemplo, fenila, naftila ou hete- roarila monocíclica), em que a referida arila ou a referida heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais R1; e
[000746] B é hidrogênio ou R1.
[000747] R3 é -NH2.
[000748] pendentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, amino, amido, hi- droxila, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfonamida, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, carbamato, e ureia. Em outra modalidade prefe-rida, cada R1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-4 alquila (por exemplo, metila), haloC1-4 alquila (por exemplo, trifluorome- tila), C1-4 alcóxi (por exemplo, metóxi) e C3-6 cicloalquila (por exemplo, ciclopropila). Em outra modalidade preferida, cada R1 é independen-temente selecionado a partir de halo, C1-4 alquila e C3-6 cicloalquila.
Figure img0124
[000749] Em uma modalidade mais preferida, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que:
Figure img0125
[000750] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4;
[000751] R3 é -NR7R8;
[000752] A é fenila, piridila ou tiazolila (preferivelmente fenila, 3- piridila ou 5-tiazolila), em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1
[000753] B é hidrogênio ou R1.
[000754] R3 é -NH2. Em outra modalidade específica, R3 é NH2
Figure img0126
[000755] Preferivelmente nas modalidades acima, cada R1 é inde pendentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, amino, amido, hi- droxila, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfonamida, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, carbamato, e ureia. Em outra modalidade prefe-rida, cada R1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-4 alquila (por exemplo, metila), haloC1-4 alquila (por exemplo, trifluorome- tila), C1-4 alcóxi (por exemplo, metóxi) e C3-6 cicloalquila (por exemplo, ciclopropila). Em outra modalidade preferida, cada R1 é independen-temente selecionado a partir de halo, C1-4 alquila e C3-6 cicloalquila.
[000756] Em uma modalidade mais preferida, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que:
Figure img0127
[000757] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4;
[000758] R3 é -NR7R8;
[000759] A é fenila, piridila ou tiazolila (preferivelmente fenila, 3- piridila ou 5-tiazolila), em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1; e
[000760] B é hidrogênio ou R1.
[000761] Em uma modalidade mais específica da modalidade acima, R3 é -NH2.
[000762] Preferivelmente nas modalidades acima, cada R1 é inde-pendentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, amino, amido, hi- droxila, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfonamida, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, carbamato, e ureia. Em outra modalidade prefe-rida, cada R1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-4 alquila (por exemplo, metila), haloC1-4 alquila (por exemplo, trifluorome- tila), C1-4 alcóxi (por exemplo, metóxi) e C3-6 cicloalquila (por exemplo, ciclopropila). Em outra modalidade preferida, cada R1 é independen-temente selecionado a partir de halo, C1-4 alquila e C3-6 cicloalquila.
[000763] Em outra modalidade preferida, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que:
Figure img0128
[000764] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4;
[000765] R3 é -NR7R8;
[000766] A é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R1; e
[000767] B é hidrogênio ou R1.
[000768] Em uma modalidade mais específica da modalidade acima, R3 é -NH2.
[000769] Preferivelmente nas modalidades acima, cada R1 é inde-pendentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, amino, amido, hidroxila, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi, ciano, sulfonamida, C1-8 alcóxi, acila, carboxila, carbamato, e ureia. Em outra modalidade preferida, cada R1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-4 alquila (por exemplo, metila), haloC1-4 alquila (por exemplo, trifluorometila), C1-4 alcóxi (por exemplo, metóxi) e C3-6 cicloalquila (por exemplo, ciclopropila). Em outra modalidade preferida, cada R1 é independentemente selecionado a partir de halo, C1-4 alquila e C3-6 cicloalquila.
[000770] Em uma modalidade muito preferida, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic em que:
Figure img0129
[000771] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4;
[000772] R3 é –NR7R8;
[000773] A é fenila, naftila ou heteroarila monocíclica; e
[000774] B é hidrogênio.
[000775] R3 é -NH2. Em outra modalidade muito preferida, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic em que:
Figure img0130
[000776] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4;
[000777] R3 é -NR7R8;
[000778] A é fenila, piridila ou tiazolila (preferivelmente fenila, 3- piridila ou 5-tiazolila); e
[000779] B é hidrogênio.
[000780] Em uma modalidade mais específica da modalidade acima, R3 é -NH2. Em outra modalidade muito preferida, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que:
Figure img0131
[000781] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4;
[000782] R3 é –NR7R8;
[000783] A é fenila; e
[000784] B é hidrogênio.
[000785] Em uma modalidade mais específica da modalidade acima, R3 é –NH2. Em outra modalidade específica, R3 is
Figure img0132
[000786] Em outra modalidade muito preferida, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um com-posto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que:
Figure img0133
[000787] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4;
[000788] R3 é -NR7R8;
[000789] A é fenila; e
[000790] B é hidrogênio.
[000791] Em uma modalidade mais específica da modalidade acima, R3 é -NH2.
[000792] Em outra modalidade preferida, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que:
Figure img0134
[000793] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4;
[000794] R3 é -NR7R8;
[000795] A é fenila ou piridila (preferivelmente fenila ou 3-piridila), em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1; e
[000796] B é -L-E.
[000797] Preferivelmente, L é uma ligação, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ou - CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-NH- ou -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo N ou O, respectivamente, e é ligado ao anel E pelo grupo -CH2-; mais preferivelmente, L é uma ligação ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo de O e ao anel E pelo grupo -CH2-.
[000798] Em uma modalidade mais específica da modalidade acima, R3 é -NH2. Em outra modalidade específica, R3 é
Figure img0135
[000799] Em outra modalidade preferida, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que:
Figure img0136
[000800] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4;
[000801] R3 é -NR7R8;
[000802] A é fenila ou piridila (preferivelmente fenila ou 3-piridila), em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1; e
[000803] B é -L-E.
[000804] Preferivelmente, L é uma ligação, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ou - CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-NH- ou -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo N ou O, respectivamente, e é ligado ao anel E pelo grupo -CH2-; mais preferivelmente, L é uma ligação ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo de O e ao anel E pelo grupo -CH2-.
[000805] Em uma modalidade mais específica da modalidade acima, R3 é -NH2.
[000806] Em outra modalidade preferida, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que:
Figure img0137
[000807] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4;
[000808] R3 é -NR7R8;
[000809] A é fenila ou piridila (preferivelmente fenila ou 3-piridila), em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1;
[000810] B é -L-E;
[000811] E é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R2; e
[000812] L é uma ligação, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-NH- ou -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo N ou O, respectivamente, e é ligado ao anel E pelo grupo -CH2-, e prefe-rivelmente, L é uma ligação ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2- O- é ligado ao anel A pelo átomo de O e ao anel E pelo grupo -CH2-.
[000813] Em uma modalidade mais específica da modalidade acima, R3 é -NH2. Em outra modalidade específica, R3 é
Figure img0138
[000814] Em outra modalidade preferida, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de Fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de Fórmula Ia-1) em que:
Figure img0139
[000815] em que o anel de ciclo-hexila é opcionalmente substituído com um ou mais R4;
[000816] R3 é -NR7R8;
[000817] A é fenila ou piridila (preferivelmente fenila ou 3-piridila), em que A é opcionalmente substituído com um ou mais R1;
[000818] B é -L-E;
[000819] E é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R2; e
[000820] L é uma ligação, -O-, -NH-, -CH2-NH-, ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2-NH- ou -CH2-O- é ligado ao anel A pelo átomo N ou O, respectivamente, e é ligado ao anel E pelo grupo -CH2-, e prefe-rivelmente, L é uma ligação ou -CH2-O-, em que o referido grupo -CH2- O- é ligado ao anel A pelo átomo de O e ao anel E pelo grupo -CH2-.
[000821] Em uma modalidade mais específica da modalidade acima, R3 é -NH2.
[000822] Em uma outra modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, Ia ou Ia-1 selecionado de:
[000823] N1-((trans)-2-fenilciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina;
[000824] (cis)-N1-((1S,2R)-2-fenilciclopropil)ciclo-hexano-1,4- diamina;
[000825] (trans)-N1-((1S,2R)-2-fenilciclopropil)ciclo-hexano-1,4- diamina;
[000826] (cis)-N1-((1R,2S)-2-fenilciclopropil)ciclo-hexano-1,4- diamina;
[000827] (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciclopropil)ciclo-hexano-1,4- diamina;
[000828] N1-((trans)-2-(tiazol-5-il)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4- diamina;
[000829] N1-((trans)-2-(piridin-3-il)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4- diamina;
[000830] N1-((trans)-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3- il)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina;
[000831] N1-((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4- il)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina;
[000832] N1-((trans)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4- diamina;
[000833] 4-(((trans)-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3- il)ciclopropil)amino)ciclo-hexanol;
[000834] 4-(((trans)-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3- il)ciclopropil)amino)ciclo-hexanocarboxamida;
[000835] N-(4-(((trans)-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3- il)ciclopropil)amino)ciclo-hexil)acetamida;
[000836] N-(4-(((trans)-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3- il)ciclopropil)amino)ciclo-hexil)metanossulfonamida;
[000837] (R)-1-(4-(((trans)-2-fenilciclopropil)amino)ciclo- hexil)pirrolidin-3-amina;
[000838] N1-((trans)-2-(4'-cloro-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropil)ciclo- hexano-1,4-diamina;
[000839] N1-((trans)-2-(3'-cloro-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropil)ciclo- hexano-1,4-diamina;
[000840] 4'-((trans)-2-((4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)-[1,1'- bifenil]-3-ol;
[000841] N-(4'-((trans)-2-((4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)-[1,1'- bifenil]-3-il)metanossulfonamida;
[000842] N1-((trans)-2-(4-((2-fluorobenzil)óxi)fenil)ciclopropil)ciclo- hexano-1,4-diamina;
[000843] N1-((trans)-2-(4-((3-fluorobenzil)óxi)fenil)ciclopropil)ciclo- hexano-1,4-diamina;
[000844] N1-((trans)-2-(4-((4-fluorobenzil)óxi)fenil)ciclopropil)ciclo- hexano-1,4-diamina;
[000845] N1-metil-N4-((trans)-2-fenilciclopropil)ciclo-hexano-1,4- diamina;
[000846] N1-metil-N4-((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4- il)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina;
[000847] N1-((trans)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropil)-N4-metilciclo- hexano-1,4-diamina;
[000848] N1-((trans)-2-fenilciclopropil)ciclobutano-1,3-diamina;
[000849] N1-((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4- il)ciclopropil)ciclobutano-1,3-diamina;
[000850] N1-((trans)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropil)ciclobutano-1,3- diamina;
[000851] N1-((trans)-2-fenilciclopropil)-2,3-di-hidro-1H-indeno-1,3- diamina;
[000852] N1-((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropil)- 2,3-di-hidro-1H-indeno-1,3-diamina;
[000853] N1-((trans)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropil)-2,3-di-hidro-1H- indeno-1,3-diamina;
[000854] N1-((trans)-2-fluoro-2-fenilciclopropil)ciclo-hexano-1,4- diamina;
[000855] N1-((1S,2S)-2-fluoro-2-fenilciclopropil)ciclo-hexano-1,4- diamina;
[000856] N1-((1R,2R)-2-fluoro-2-fenilciclopropil)ciclo-hexano-1,4- diamina;
[000857] 1-metil-N4-((trans)-2-fenilciclopropil)ciclo-hexano-1,4- diamina;
[000858] 4-(aminometil)-N-((trans)-2-fenilciclopropil)ciclo- hexanamina;
[000859] N1-((trans)-2-fenilciclopropil)ciclo-hexano-1,3-diamina;
[000860] N1-((cis)-2-fenilciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina;
[000861] Terc-butil (4-(((trans)-2-fenilciclopropil)amino)ciclo- hexil)carbamato;
[000862] 1-etil-3-(4-(((trans)-2-fenilciclopropil)amino)ciclo-hexil)ureia;
[000863] 4-morfolino-N-((trans)-2-fenilciclopropil)ciclo-hexanamina;
[000864] N1-((trans)-2-(4-bromofenil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4- diamina;
[000865] N1-(2-(o-tolil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina;
[000866] N1-(2-(4-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4- diamina
[000867] N1-(2-(4-metoxifenil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina;
[000868] 4-(2-((4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)fenol;
[000869] N1-(2-(2-fluorofenil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina;
[000870] N1-(2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina;
[000871] N1-(2-(naftalen-2-il)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina;
[000872] N1-(2-metil-2-fenilciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina;
[000873] (R)-1-(4-(((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4- il)ciclopropil) amino)ciclo-hexil)pirrolidin-3-amina;
[000874] (Cis)-N1-((1S,2R)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4- il)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina;
[000875] (Trans)-N1-((1S,2R)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4- il)ciclo-propil)ciclo-hexano-1,4-diamina;
[000876] (Cis)-N1-((1R,2S)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclo- propil)ciclo-hexano-1,4-diamina;
[000877] (Trans)-N1-((1R,2S)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4- il)ciclo-propil)ciclo-hexano-1,4-diamina;
[000878] N1-((trans)-2-(4-ciclopropilfenil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4- diamina;
[000879] N1-((trans)-2-(4-(piridin-3-il)fenil)ciclopropil)ciclo-hexano- 1,4-diamina;
[000880] N1-((trans)-2-(4-(1H-indazol-6-il)fenil)ciclopropil)ciclo- hexano-1,4-diamina;
[000881] N1-((trans)-2-(4-(1H-pirazol-5-il)fenil)ciclopropil)ciclo- hexano-1,4-diamina;
[000882] 3-(5-((trans)-2-((4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)tiofen- 2-il)fenol;
[000883] 3-(5-((trans)-2-((4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)tiazol- 2-il)fenol;
[000884] 3-(5-((trans)-2-((4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)piridin- 2-il)-5-metoxibenzonitrila;
[000885] 5-(5-((trans)-2-((4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)piridin- 2-il)-2-metilfenol;
[000886] N-(4'-((trans)-2-((4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)-6- metóxi-[1,1'-bifenil]-3-il)metanossulfonamida;
[000887] N-(3-(5-((trans)-2-((4-aminociclo- hexil)amino)ciclopropil)tiazol-2-il)fenil)-2-cianobenzenossulfonamida ;
[000888] N-(4'-((trans)-2-((4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)-[1,1'- bifenil]-3-il)-2-cianobenzenossulfonamida;
[000889] 6-amino-N-(4'-((trans)-2-((4-aminociclo- hexil)amino)ciclopropil)-[1,1'-bifenil]-3-il)piridina-3-sulfonamida;
[000890] N-(4'-((trans)-2-((4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)-[1,1'- bifenil]-3-il)piperazina-1-sulfonamida;
[000891] N1-((cis)-2-fluoro-2-fenilciclopropil)ciclo-hexano-1,4- diamina;
[000892] N1-((trans)-2-(4-((3-(piperazin-1- il)benzil)óxi)fenil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina;
[000893] N1-((trans)-2-(4-(piridin-3-ilmetóxi)fenil)ciclopropil)ciclo- hexano-1,4-diamina;
[000894] N1-((trans)-2-(6-((3-metilbenzil)amino)piridin-3- il)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina;
[000895] 3-((5-((trans)-2-((4-aminociclo- hexil)amino)ciclopropil)piridin-2-il) amino)benzonitrila;
[000896] N1-((trans)-2-(naftalen-2-il)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4- diamina;
[000897] N1-((trans)-2-(o-tolil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina;
[000898] N1-((trans)-2-(4-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)ciclo-hexano- 1,4-diamina;
[000899] N1-((trans)-2-(4-metoxifenil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4- diamina;
[000900] N1-((trans)-2-(2-fluorofenil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4- diamina;
[000901] N1-((trans)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4- diamina;
[000902] N1-((trans)-2-metil-2-fenilciclopropil)ciclo-hexano-1,4- diamina;
[000903] (cis)-N1-((1S,2R)-2-(piridin-3-il)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4- diamina ;
[000904] (trans)-N1-((1R,2S)-2-(piridin-3-il)ciclopropil)ciclo-hexano- 1,4-diamina;
[000905] (cis)-N1-((1R,2S)-2-(piridin-3-il)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4- diamina;
[000906] (trans)-N1-((1S,2R)-2-(piridin-3-il)ciclopropil)ciclo-hexano- 1,4-diamina;
[000907] (cis)-N1-((1S,2R)-2-fenilciclopropil)ciclobutano-1,3-diamina ;
[000908] (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciclopropil)ciclobutano-1,3- diamina;
[000909] (cis)-N1-((1R,2S)-2-fenilciclopropil)ciclobutano-1,3-diamina ;
[000910] (trans)-N1-((1S,2R)-2-fenilciclopropil)ciclobutano-1,3- diamina;
[000911] (cis)-N1-((1S,2R)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil)ciclo- hexano-1,4-diamina;
[000912] (trans)-N1-((1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil)ciclo- hexano-1,4-diamina;
[000913] (cis)-N1-((1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil)ciclo- hexano-1,4-diamina;
[000914] (trans)-N1-((1S,2R)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil)ciclo- hexano-1,4-diamina;
[000915] (cis)-N1-((1S,2R)-2-(naftalen-2-il)ciclopropil)ciclo-hexano- 1,4-diamina;
[000916] (trans)-N1-((1R,2S)-2-(naftalen-2-il)ciclopropil)ciclo-hexano- 1,4-diamina;
[000917] (cis)-N1-((1R,2S)-2-(naftalen-2-il)ciclopropil)ciclo-hexano- 1,4-diamina;
[000918] (trans)-N1-((1S,2R)-2-(naftalen-2-il)ciclopropil)ciclo-hexano- 1,4-diamina;
[000919] (cis)-N1-((1S,2R)-2-(4-(1H-pirazol-5-il)fenil)ciclopropil)ciclo- hexano-1,4-diamina;
[000920] (trans)-N1-((1R,2S)-2-(4-(1H-pirazol-5- il)fenil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina;
[000921] (cis)-N1-((1R,2S)-2-(4-(1H-pirazol-5-il)fenil)ciclopropil)ciclo- hexano-1,4-diamina;
[000922] (trans)-N1-((1S,2R)-2-(4-(1H-pirazol-5- il)fenil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina;
[000923] N-(4'-((1R,2S)-2-(((cis)-4-aminociclo- hexil)amino)ciclopropil)-[1,1'-bifenil]-3-il)piperazina-1-sulfonamida;
[000924] N-(4'-((1S,2R)-2-(((trans)-4-aminociclo- hexil)amino)ciclopropil)-[1,1'-bifenil]-3-il)piperazina-1-sulfonamida;
[000925] N-(4'-((1S,2R)-2-(((cis)-4-aminociclo- hexil)amino)ciclopropil)-[1,1'-bifenil]-3-il)piperazina-1-sulfonamida;
[000926] N-(4'-((1R,2S)-2-(((trans)-4-aminociclo- hexil)amino)ciclopropil)-[1,1'-bifenil]-3-il)piperazina-1-sulfonamida;
[000927] (cis)-N1-((1S,2R)-2-(4-((2- fluorobenzil)óxi)fenil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina;
[000928] (trans)-N1-((1R,2S)-2-(4-((2- fluorobenzil)óxi)fenil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina;
[000929] (cis)-N1-((1R,2S)-2-(4-((2- fluorobenzil)óxi)fenil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina;
[000930] (trans)-N1-((1S,2R)-2-(4-((2- fluorobenzil)óxi)fenil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina;
[000931] bem como sais e solvatos dos mesmos (incluindo sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos).
[000932] A invenção da mesma forma refere-se a qualquer um ou qualquer subgrupo dos compostos listados acima. A invenção da mesma forma refere-se a um sal farmaceuticamente aceitável, preferivelmente um sal de cloridrato (tal como, por exemplo, um sal de mo- nocloridrato, um sal de dicloridrato ou, onde aplicável, um sal de triclo- ridrato), de quaisquer dos compostos listados acima.
[000933] Modalidades preferidas dos compostos de Fórmula I, Ia, Ia- 1, Ib e Ic para uso nas composições e métodos da invenção são como definidos aqui acima.
[000934] Em um aspecto adicional, a invenção fornece um método para identificar um composto que é um inibidor seletivo de LSD1, o método compreendendo selecionar ou fornecer um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic e determinar a capacidade do referido composto inibir LSD1 e MAO-A e/ou MAO-B usando ensaios tais como aqueles descritos mais tarde em mais detalhes, em que um composto que inibe LSD1 a uma maior extensão que MAO-A e/ou MAO-B é identificado como um inibidor seletivo de LSD1. Inibidores seletivos de LSD1 têm valores de IC50 para LSD1 que são menores do que os valores de IC50 para MAO-A e/ou MAO-B. Preferivelmente, os valores de IC50 para LSD1 é duas vezes mais baixo do que para MAO-A e/ou MAO-B. Em um aspecto desta modalidade, o valor de IC50 de LSD1 é pelo menos 5 vezes mais baixo do que o valor de IC50 para MAO-A e/ou MAO-B. Em um aspecto desta modalidade, o valor de IC50 de LSD1 é pelo menos 10 vezes mais baixo do que o valor de IC50 para MAO-A e/ou MAO-B. Preferivelmente, um inibidor de LSD1 seletivo exibe um valor de IC50 para LSD1 que é > 50 vezes, preferivelmente >100 vezes do que o valor de IC50 para MAO-A e/ou MAO-B.
[000935] Centros assimétricos existem nos compostos de fórmula I, Ia, Ia-1, Ib e Ic descritos aqui. Deveria ser entendido que a invenção abrange todas formas isoméricas estereoquímicas individuais de um composto de fórmula I, Ia, Ia-1, Ib e Ic, incluindo formas diastereoméri- cas, enantioméricas, e epiméricas, bem como d-isômeros e l-isômeros ((+)-isômeros e (-)- isômeros), e qualquer mistura dos mesmos, inclu-indo misturas completamente ou parcialmente equilibradas. Estereoi- sômeros individuais dos compostos da invenção podem estar sinteti-camente preparados a partir de materiais de partida quirais comerci-almente disponíveis ou por separação a partir de misturas de estereoi- sômeros, como da mesma forma mostrado nos Exemplos. Métodos de separação de misturas enantioméricas e diastereoméricas são bem conhecidos por alguém versado na técnica. Por exemplo, misturas de diastereômeros podem ser separadas por técnicas de separação con-vencionais tal como recristalização ou cromatografia. Misturas de pro-dutos enantioméricos podem ser separadas por conversão a uma mistura de diastereômeros seguido por separação usando técnicas de re- cristalização ou cromatográficas, separação direta de enantiômeros em colunas cromatográficas quirais, ou qualquer outro método apropriado de resolução quiral conhecido na técnica. Compostos de partida da estereoquímica particular estão comercialmente disponíveis ou podem ser feitos e solucionados por técnicas conhecidas na técnica.
[000936] Adicionalmente, os compostos descritos aqui podem existir como isômeros geométricos. A presente invenção inclui todos isôme- ros cis, trans, syn, anti, entgegen (E), e zusammen (Z) bem como as misturas dos mesmos.
[000937] Adicionalmente, compostos podem existir como tautôme- ros; todos os isômeros tautoméricos são fornecidos por esta invenção.
[000938] Os compostos da invenção contêm um ou mais átomos de nitrogênio básicos e podem, portanto, formar sais com ácidos orgânicos ou inorgânicos. Os compostos da invenção podem da mesma forma conter um ou mais prótons ácidos e, portanto, eles podem da mesma forma formar sais com bases. Não há nenhuma limitação no tipo de sal que pode ser usado contanto que estes sejam farmaceuti- camente aceitáveis quando usados para propósitos terapêuticos. Os sais de um composto da invenção podem ser obtidos durante o isolamento final e purificação dos compostos da invenção ou podem ser obtidos tratando-se um composto de fórmula I, Ia,Ia-1, Ib ou Ic com uma quantidade suficiente do ácido ou base desejado para produzir o sal correspondente de uma maneira convencional. Todos os sais dos compostos de fórmula I, Ia, Ia-1, Ib e Ic, incluindo sais farmaceutica- mente aceitáveis, são incluídos dentro do escopo da invenção. Em uma modalidade, um composto de fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic é fornecido na forma de um sal. Em uma modalidade mais preferida, um composto de fórmula I, Ia e Ia-1 é fornecido na forma de um sal farma- ceuticamente aceitável. Em uma modalidade, tal sal farmaceuticamen- te aceitável é um cloridrato, por exemplo, um monocloridrato, um diclo- ridrato ou um tricloridrato.
[000939] Adicionalmente, os compostos descritos aqui podem existir em forma não solvatada bem como solvatada com solventes farma- ceuticamente aceitáveis tais como água, etanol e similares. Formas solvatadas com água são conhecidas como hidrato. Em geral, as for mas solvatdas são consideradas equivalentes às formas não solvata- das. A invenção refere-se desse modo às formas não solvatadas e solvatadas dos compostos de fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic (ou de qualquer sal dos mesmos).
[000940] Os compostos de fórmula I, Ia, Ia-1, Ib e Ic podem existir em formas físicas diferentes, isto é, formas amorfas e cristalinas. Além disso, os compostos da invenção podem ter a capacidade de cristalizar em mais de uma forma, uma característica que é conhecida como polimorfismo. Polimorfos podem ser bem distinguidos por várias pro-priedades físicas conhecidas na técnica tal como padrão de difração de Raios X, ponto de fusão ou solubilidade. Todas as formas físicas dos compostos da invenção, incluindo todas as formas polimórficas (da mesma forma conhecidas como polimorfas) dos mesmos, estão incluídas dentro do escopo da invenção.
[000941] A presente invenção também abrange todas as formas iso- topicamente rotuladas dos compostos de fórmula I, Ia, Ia-1, Ib e Ic. Em uma modalidade, a invenção refere-se às formas deuteradas dos compostos de fórmula I, Ia, Ia-1, Ib e Ic.
[000942] A invenção da mesma forma refere-se a um composto de Fórmula I, Ia,Ia-1, Ib ou Ic (preferivelmente um composto de fórmula I, Ia, ou Ia-1, mais preferivelmente um composto de fórmula Ia ou Ia-1, e ainda mais preferivelmente um composto de fórmula Ia-1) como descrito e aqui definido, em que os substituintes - A-B e -NH-D na porção de ciclopropila está na configuração trans e também em que o composto é oticamente ativo. Quando aqui usado, o termo "oticamente ativo" refere-se à capacidade de um composto girar o plano de luz polarizada.
[000943] A invenção, em outro aspecto, refere-se a um estereoisô- mero substancialmente puro, oticamente ativo de um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic como descrito e aqui definido, em que os substituintes - A-B e -NH-D na porção de ciclopropila está na configu-ração trans, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, bem como seu uso como um medicamento. Quando aqui usado, "substancialmente puro" significa que há 90 % em mol ou maior do estereoisômero desejado e 10 % em mol ou menor de qualquer outro estereoisômero, preferivelmente que é 95 % em mol ou maior do estereoisômero desejado e 5 % em mol ou menor de qualquer outro estereoisômero, mais preferivelmente, que é 98 % em mol ou maior do estereoisômero desejado e 2 % em mol ou menos de qualquer outro estereoisômero, ainda mais preferivelmente, que é 99 % em mol ou maior do estereoisômero desejado e 1 % em mol ou menor de qualquer outro estereoisômero, e ainda mais preferivelmente que é 99,5 % em mol ou maior do estereoisômero desejado e 0,5 % em mol ou menor de qualquer outro estereoisômero. O estereoisômero substancialmente puro, oticamente ativo de um composto de Fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic como descrito e definido aqui, em que os substituintes -A-B e - NH-D na porção de ciclopropila estão na configuração trans, é útil no tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio, particularmente câncer, de uma doença neurológica, ou de uma infecção viral. DEFINIÇÕES:
[000944] Qualquer definição aqui pode ser usada em combinação com qualquer outra definição para descrevre um grupo estrutural de compósito. Por convenção, o elemento de rastreamento de qualquer tal definição é que liga-se à porção de origem. Por exemplo, o grupo de compósito ciclilC1-8 alquila representaria um grupo ciclila ligado à molécula de origem por um grupo C1-8 alquila group.
[000945] Quando aqui usado, o termo "acila" refere-se a uma carbonila ligada a uma alquenila, alquila, arila, cicloalquila, heteroarila, hete- rociclila, ou qualquer outra porção onde o átomo ligado à carbonila é carbono. Preferivelmente, o termo "acila" refere-se a um grupo de Fórmula -C(=O)R", em que R" representa alquenila, alquila, arila, ci- cloalquila, heteroarila ou heterociclila. Um grupo "acetila" refere-se a um grupo -C(=O)CH3. Um grupo "alquilcarbonila" ou "alcanoíla" refere- se a um grupo alquila ligado à porção molecular de origem por um grupo carbonila. Exemplos de tais grupos incluem, porém, não estão limitados à metilcarbonila ou etilcarbonila. Exemplos de grupos acila incluem, porém, não estão limitados à formila, alcanoíla ou aroíla.
[000946] Quando aqui usado, o termo "alquenila" refere-se a um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou cadeia ramificada tendo uma ou mais ligações duplas e contendo de 2 a 20 átomos de carbono. Uma C2-8 alquenila é um grupo alquenila tendo de 2 a 8 átomos de carbono.
[000947] Quando aqui usado, o termo "alcóxi" refere-se a um grupo alquil éter (isto é, um grupo de Fórmula alquil-O-), em que o termo alquila é como definido abaixo. Exemplos de grupos alquil éter adequados incluem, porém, não estão limitados a, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, iso-butóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, ou n-pentóxi. O termo C1-z alcóxi refere-se a um grupo alcóxi em que a porção de alquila tem de 1 a z átomos de carbono; por exemplo, um C1-8 alcóxi é um grupo alcóxi em que a porção de alquila é C1-8 alquila, isto é, um grupo de Fórmula C1-8 alquil-O-.
[000948] Quando aqui usado, o termo "alquila" refere-se a um grupo alquila de cadeia linear ou de cadeia ramificada contendo de 1 a 20 átomos de carbono. Uma C1-z alquila é uma alquila de 1 a z átomos de carbono; desse modo, uma C1-8 alquila tem de 1 a 8 átomos de carbono, uma C1-4 alquila tem de 1 a 4 átomos de carbono e uma C1-2 alquila tem de 1 a 2 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila incluem, porém, não estão limitados a, metila, etila, n-propila, isopropila, n- butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neo-pentila, iso-amila, hexila, heptila, octila, ou nonila.
[000949] Quando aqui usado, o termo "C1-4 alquileno" refere-se a um grupo C1-4 alquila ligado em duas posições, isto é, um grupo alcanodii- la. Exemplos incluem, porém, não estão limitados a, metileno (isto é, um grupo de Fórmula -CH2-), etileno (incluindo etano-1,2-diila e etano- 1,1-diila), propileno (por exemplo, propano-1,3-diila, propano-1,2-diila e propano-1,1-diila) e butileno (por exemplo, butano-1,4-diila, butano- 1,3-diila ou butano-1,1-diila). Consequentemente, o termo "C1-4 alqui- leno" pode referir-se a um grupo alquileno de cadeia linear ou de cadeia ramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono.
[000950] Quando aqui usado, o termo "alquinila" refere-se a um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou cadeia ramificada tendo uma ou mais ligações triplas e contendo de 2 a 20 átomos de carbono. A C2-8 alquinila tem de 2 a 8 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquinila incluem, porém, não estão limitados à etinila, propinila, hidroxipropinila, butin-1-ila, butin-2-ila, pentin-1-ila, 3-metilbutin-1-ila, ou hexin-2-ila.
[000951] Quando aqui usado, o termo "amido" refere-se a um grupo amino como descritos abaixo ligado à porção molecular de origem por um grupo carbonila (por exemplo, -C(=O)NRR’) , ou vice versa (- N(R)C(=O)R’). "Amido" abrange "C-amido" e "N-amido" como definidos aqui. R e R’ são como definidos aqui.
[000952] Quando aqui usado, o termo "C-amido" refere-se a um grupo -C(=O)NRR’ com R e R’ como definidos aqui.
[000953] Quando aqui usado, o termo "N-amido" refere-se a um grupo -N(R)C(=O)R’ com R e R’ como definidos aqui.
[000954] Quando aqui usado, o termo "amino" refere-se a -NRR', em que R e R' são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, heteroalquila, arila, carbociclila, e he- terociclila. Adicionalmente, R e R' podem ser combinados para formar uma heterociclila. Grupos "amino" exemplares incluem, sem estarem limitados a isto, -NH2, -NH(C1-4 alquil) e -N(C1-4 alquil)(C1-4 alquila).
[000955] Quando aqui usado, o termo "arila" refere-se a um sistema aromático carbocíclico contendo um anel, ou dois ou três anéis fundidos juntamente onde nos átomos de anel são todos carbono. O termo grupos "arila" inclui, porém, não estão limitados a grupos tal como feni- la, naftila, ou antracenila. O termo "arila monocíclica" refere-se à fenila.
[000956] Quando aqui usado, o termo "arilóxi" refere-se a um grupo arila ligado à porção molecular de origem por um óxi (-O-).
[000957] Quando aqui usado, o termo "carbamato" refere-se a um grupo O-carbamila ou N-carbamila como definido aqui. Um grupo N- carbamila refere-se a -NR-COOR’, em que R e R’ são como definidos aqui. Um grupo O-carbamila refere-se a -OCO-NRR’, em que R e R’ são como definidos aqui.
[000958] Quando aqui usado, o termo "carbonila" quando sozinho inclui formila -C(=O)H e em combinação é um grupo -C(=O)-.
[000959] Quando aqui usado, o termo "carboxila" ou "carbóxi" refere- se a -C(=O)OH ou o ânion de "carboxilato" correspondente, tal como é em um sal de ácido carboxílico.
[000960] Um grupo "O-carbóxi" refere-se a um grupo RC(=O)O-, onde R é como definido aqui.
[000961] Um grupo "C-carbóxi" refere-se a um grupo -C(=O)OR onde R é como definido aqui.
[000962] Quando aqui usado, o termo "ciano" refere-se a -CN.
[000963] Quando aqui usado, o termo "carbociclila" refere-se a um grupo saturado ou parcialmente saturado monocíclico ou um fundido bicíclico ou tricíclico em que os átomos de anel do sistema cíclico são todos carbono e em que cada porção cíclica contém de 3 a 12 membros de anel do átomo de carbono. "Carbociclila" abrange benzo fundido a um sistema de anel de carbociclila. Um grupo de carbociclilas tem de 5 a 7 átomos de carbono. Exemplos de grupos carbociclila incluem, porém, não estão limitados à ciclopropila, ciclobutila, ciclopenti- la, ciclo-hexila, ciclo-heptila, tetra-hidronaftila, indanila, octahidronaftila, 2,3-di-hidro-1H-indenila, ou adamantila.
[000964] Quando aqui usado, o termo "cicloalquila", a menos que de outra maneira especificado (como por exemplo na definição do anel D), refere-se a um grupo saturado monocíclico, bicíclico ou tricíclico em que os átomos de anel do sistema cíclico são todos carbon e em que cada porção cíclica contém de 3 a 12 membros de anel do átomo de carbono. Uma C3-6 cicloalquila é uma cicloalquila que tem de 3 a 6 átomos de carbono, isto é, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo- hexila. Uma cicloalquila contendo de 4 a 7 átomos de C inclui ciclobuti- la, ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo-heptila. Exemplos de grupos cicloal- quila incluem, porém, não estão limitados à ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ou adamantila.
[000965] Quando aqui usado, o termo "ciclila" refere-se a um grupo arila, heterociclila, ou carbociclila como definido aqui.
[000966] Quando aqui usado, o termo "ciclilC1-8 alquila" refere-se a uma C1-8 alquila como definido acima em que um átomo de hidrogênio no grupo C1-8 alquila foi substituído com um grupo ciclila como definido acima.
[000967] Quando aqui usado, o termo "halo" ou "halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo, ou iodo.
[000968] Quando aqui usado, o termo "haloalcóxi" refere-se a um grupo haloalquila (como definido abaixo) ligado à porção molecular de origem por um átomo de oxigênio. Um grupo haloC1-8 alcóxi refere-se a um grupo haloalcóxi em que a porção de haloalquila tem de 1 a 8 átomos de C. Exemplos de grupos haloalcóxi incluem, porém, não estão limitados a, trifluorometóxi, 2-fluoroetóxi, pentafluoroetóxi, ou 3- cloropropóxi.
[000969] Quando aqui usado, o termo "haloalquila" refere-se a um grupo alquila tendo o significado como definido acima em que um ou mais hidrogênios são substituídos com um halogênio. Um grupo ha- loC1-8 alquila refere-se a um grupo haloalquila em que a porção de alquila tem de 1 a 8 átomos de C. Especificamente abrangis são grupos monohaloalquila, di-haloalquila ou polihaloalquila. Um grupo monoha- loalquila, por exemplo, pode ter um átomo de iodo, bromo, cloro ou flúor dentro do grupo. Grupos dihalo ou polihaloalquila podem ter dois ou mais dos mesmos átomos de halo ou uma combinação de diferentes grupos halo. Exemplos de grupos haloalquila incluem, porém, não estão limitados à fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorometi- la, diclorometila, triclorometila, pentafluoroetila, heptafluoropropila, di- fluoroclorometila, diclorofluorometila, difluoroetila, difluoropropila, diclo- roetila ou dicloropropila.
[000970] Quando aqui usado, o termo "heteroalquila" refere-se a uma cadeia de alquila linear ou ramificada, em que um, dois ou três carbonos formando a cadeia de alquila são cada qual substituído por um heteroátomo independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em O, N, e S, e em que o(s) heteroátomo(s) de nitrogênio e/ou enxofre (se presente(s)) pode(m) opcionalmente ser oxidizado(s) e o(s) heteroátomo(s) de nitrogênio (se presente(s)) pode(m) opcionalmente ser quaternizado(s). O(s) heteroátomo(s) O, N e S pode(m), por exemplo, ser colocado(s) na(s) extremidade(s) ou em uma posição interior do grupo heteroalquila, isto é, a heteroalquila pode ser ligada ao restante da molécula por um heteroátomo ou um átomo de carbono. Até dois heteroátomos podem ser consecutivos, tal como, por exemplo, -CH2-NH-OCH3. Consequentemente, um outro exemplo para um grupo "heteroalquila" é um grupo alquila linear ou ramificado, em que dois átomos de carbono consecutivos são substituídos pelos hete- roátomos S e N, respectivamente, e o heteroátomo de enxofre é, além disso, oxidado, resultando em porções tal como, por exemplo, -S(=O)2- NH2, -S(=O)2-NH(alquila) ou -S(=O)2-N(alquil)(alquila).
[000971] Quando aqui usado, o termo "heteroC1-4 alquileno" refere- se a um grupo C1-4 alquileno linear ou ramificado (isto é, um grupo C1-4 alcanodiila linear ou ramificado) ligado a um heteroátomo selecionado a partir de O, N e S e da mesma forma refere-se a um grupo C1-4 alqui- leno linear ou ramificado em que um ou mais (por exemplo, 1, 2 (se presentes) ou 3 (se presentes)) dos átomos de carbono do referido grupo alquileno são cada qual substituído por um heteroátomo inde-pendentemente selecionado a partir de O, N ou S. O(s) heteroátomo(s) de nitrogênio e/ou enxofre (se presente(s)) pode(m) opcionalmente ser oxidado(s) e o(s) heteroátomo(s) de nitrogênio (se presente(s)) po- de(m) opcionalmente ser quaternizado(s). O(s) heteroátomo(s) O, N e S pode(m) ser colocado(s) na(s) extremidade(s) e/ou em uma posição interior do grupo heteroC1-4 alquileno. Deve ser entendido que a presence de átomos de hidrogênio dependerá da valência do heteroáto- mo substituindo o átomo de carbono respectivo. Se, por exemplo, o átomo de carbono em um grupo -CH2- é substituído por O ou S, o grupo resultante será -O- ou -S-, respectivamente, ao mesmo tempo que será -N(H)- quando o átomo de carbono é substituído por N. Likewise, se the central átomo de carbono in um grupo -CH2-CH(-CH3)-CH2- é substituído por N, o grupo resultante será -CH2-N(-CH3)-CH2-. Um exemplo para um grupo "heteroC1-4 alquileno" é um grupo C1-4 alquile- no linear ou ramificado, em que dois átomos de carbono consecutivos são substituído pelos heteroátomos S e N, respectivamente, e o hete- roátomo de enxofre é, além disso, oxidado, resultando em porções tal como, por exemplo, -S(=O)2-N(H)- ou -S(=O)2-N(CH3)-.
[000972] Quando aqui usado, o termo "heteroarila" refere-se a um anel monocíclico de 5 a 6 membros insaturado, ou um sistema de anel fundido bicíclico ou tricíclico em que os anéis são aromáticos e em que pelo menos um anel contém pelo menos um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em O, S, e N. Grupos heteroarila prefe- ridos são grupos heteroarila monocíclicos de 5 a 6 membros ou bicícli- cos de 9 a 10 membros. Exemplos de grupos heteroarila incluem, porém, não estão limitados à piridinila, imidazolila, imidazopiridinila, piri- midinila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxa- zolila, tiazolila, oxadiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, indolila, benzimidazolila, benzofuranila, cinolinila, in- dazolila, indolizinila, ftalazinila, piridazinila, triazinila, isoindolila, pteri- dinila, purinila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, tiadiazolila, furazani- la, benzofurazanila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoxazolila, qui- nazolinila, quinoxalinila, naphtiridinila, ou furopiridinila.
[000973] Quando aqui usado, o termo "heterociclila" ou "heterociclo" refer-se cada qual a um grupo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado monocíclico, bicíclico ou tricí- clico contendo pelo menos um heteroátomo como um membro de anel, em que cada referido heteroátomo pode ser independentemente sele-cionado a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio, e enxofre em que os átomos de nitrogênio ou enxofre podem ser oxidados (por exemplo, -N=O, -S(=O)-, ou -S(=O)2-). Adicionalmente, 1, 2, ou 3 dos átomos de carbono da heterociclila podem ser opcionalmente oxidados (por exemplo, para produzir um grupo oxo ou =O). Um grupo de heterociclilas tem de 1 a 4 heteroátomos como membros de anel. Outro grupo de heterociclilas tem de 1 a 2 heteroátomos como membros de anel. Um grupo de heterociclilas tem de 3 a 8 membros de anel em cada anel. Ainda outro grupo de heterociclilas tem de 3 a 7 membros de anel em cada anel. Novamente outro grupo de heterociclilas tem de 5 a 6 membros de anel em cada anel. "Heterociclila" é pretendida abranger um grupo heterociclila fundido a uma carbociclila ou sistemas de benzo anel. Exemplos de grupos heterociclila incluem, porém, não estão limitados a, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, di-hidrofuranila, tetra- hidrotienila, tetra-hidropiranila, di-hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanila, piperazinila, homopipera- zinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, homopiperidinila, oxepanila, tie- panila, oxazepinila, diazepinila, tiazepinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, in- dolinila, 2H-piranila, 4H- piranila, dioxanila, 1,3-dioxolanila, pirazolinila, ditianila, ditiolanila, di-hidropiranila, di-hidrotienila, di-hidrofuranila, pi- razolidinilimidazolinila, ou imidazolidinila. Exemplos de heteroarilas que são heterociclilas incluem, porém, não estão limitados à piridinila, imi- dazolila, imidazopiridinila, pirimidinila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, oxadiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, indolila, benzimidazolila, benzofuranila, cinolinila, indazolila, indolizinila, ftalazinila, piridazinila, triazinila, isoindolila, pteridinila, purinila, oxadiazolila, triazolila, tiadi- azolila, tiadiazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotiofenila, benzo- tiazolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naphtiridinila, ou furopiridinila.
[000974] Quando aqui usado, o termo "heterocicloalquila" refere-se a um grupo heterociclila que não é completamente insaturado, por exemplo, um ou mais dos sistemas de anéis de uma heterocicloalquila não é/são aromático(s). Exemplos de heterocicloalquilas incluem pipe- razinila, morfolinila, piperidinila, ou pirrolidinila.
[000975] Quando aqui usado, o termo "hidroxila" ou "hidróxi" refere- se a -OH.
[000976] Quando aqui usado, o termo "hidróxiC1-8 alquila" refere-se a um grupo C1-8 alquila, em que um ou mais átomos de hidrogênio (pre-ferivelmente um ou dois) foi(foram) substituído(s) por grupos hidróxi.
[000977] Quando aqui usado, o termo "R12R13N-C1-8 alquila" refere- se a um grupo C1-8 alquila, em que um ou mais átomos de hidrogênio (preferivelmente um ou dois, mais preferivelmente um) foi(foram) subs- tituído(s) por -NR12R13.
[000978] Quando aqui usado, o termo "inferior" onde não de outra maneira especificamente definido, significa que contém de 1 a e incluindo 6 átomos de carbono.
[000979] Quando aqui usado, o termo "nitro" refere-se a -NO2.
[000980] Quando aqui usado, os termos "sulfonato" "ácido sulfônico" e "sulfônico" refere-se ao grupo -SO3H e seu ânion como o ácido sul- fônico é usado na formação de sal.
[000981] Quando aqui usado, o termo "sulfinila" refere-se a - S(=O)(R), com R como definido aqui.
[000982] Quando aqui usado, o termo "sulfonila" refere-se a - S(=O)2R, com R como definido aqui.
[000983] Quando aqui usado, o termo "sulfonamida" refere-se a um grupo N-sulfonamido ou S-sulfonamido como definido aqui.
[000984] Quando aqui usado, o termo "N-sulfonamido" refere-se a um grupo RS(=O)2N(R')- com R e R' como definidos aqui. Grupos N- sulfonamido preferidos são -NHSO2R, em que R é como definido aqui, preferivelmente R é alquila, cicloalquila, heteroalquila, arila, heteroarila ou heterocicloalquila, mais preferivelmente R é alquila, arila, heteroari- la ou heterocicloalquila, em que a reerida alquila, a referida cicloalqui- la, a referida heteroalquila, a referida arila, a referida heteroarila e a referida heterocicloalquila são cada qual opcionalmente substituídas. Os substituintes opcionais na referida alquila, na referida cicloalquila, na referida heteroalquila, na referida arila, na referida heteroarila e na referida heterocicloalquila podem ser selecionados independentemente de alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, alcanoíla inferior, heteroalquila inferior, heterocicloalquila inferior, haloalquila inferior, cicloalquila inferior, fenila, arila, heteroarila, piridila, arilóxi inferior, alcóxi inferior, haloalcóxi inferior, oxo inferior, acilóxi inferior, carbonila, carboxila inferior, alquilcarbonila inferior, carboxiéster inferior, carbo- xamido inferior, ciano, halogênio, hidroxila, amino, amido, nitro, tiol in-ferior, alquiltio inferior, haloalquiltio inferior, perhaloalquiltio inferior, aril- tio, sulfonato, ácido sulfônico, silila trissubstituída, N3, SH, SCH3, C(O)CH3, CO2CH3, CO2H, carbamato, e ureia. Preferivelmente, os substituintes opcionais são independentemente selecionados a partir de hidroxila, halo, alquila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, -N(C1-3 al- quil)2, -NH(C1-3 alquila), -NHC(=O)(C1-3 alquila), -C(=O)OH, - C(=O)O(C1-3 alquila), -C(=O)(C1-3 alquila), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-3 alquila), -C(=O)NH(cicloalquila), -C(=O)N(C1-3 alquila)2, -S(=O)2(C1-3 alquila), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 alquila)2, -S(=O)2NH(C1-3 alquila), - CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, -NH2, -NO2, ou tetrazolila. Grupos N-sulfonamido particularmente preferidos são -NHSO2R, em que R é alquila, cicloalquila, heteroalquila, arila, heteroarila ou hetero- cicloalquila, e preferivelmente R é alquila, arila, heteroarila ou hetero- cicloalquila, e -NHSO2(arila opcionalmente substituída). Grupos N- sulfonamido ainda mais preferidos são -NHSO2alquila e -NHSO2(arila opcionalmente substituída). Grupos N-sulfonamido, não limitantes exemplares são -NHSO2alquila tal como -NHSO2CH3, - NHSO2CH2CH3 ou -NHSO2(isopropil), e -NHSO2(arila opcionalmente substituída) tal como -NHSO2-fenila, -NHS02-(2-cianofenil), -NHSO2- (3-cianofenil), -NHSO2-(4-cianofenil), -NHSO2-(2-aminofenil), -NHSO2- (3-aminofenil) ou -NHSO2-(4-aminofenil). Grupos N-sulfonamido exemplares são -NHSO2(heterocicloalquila opcionalmente substituída) tal como -NHSO2-(piperazin-1-il) e -NHSO2(heteroarila opcionalmente substituída) tal como -NHSO2-(piridila opcionalmente substituída) co- mo-NHSO2-(3-piridila) ou -NHSO2-(6-amino-3-piridila).
[000985] Quando aqui usado, o termo "S-sulfonamido" refere-se a um grupo -S(=O)2NRR', com R e R' como definidos aqui.
[000986] Quando aqui usado, o termo "ureia" refere-se a um grupo - N(R)C(=O)N(R)(R’) em que R e R’ são como definidos aqui.
[000987] O termo R ou o termo R', que aparece por si mesmo e sem uma designação de número, a menos que de outra maneira definido, refere-se a uma porção selecionada a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, cicloalquila, heteroalquila, arila, heteroarila e hete- rocicloalquila. Ambas formas não substituídas e substituídas dos grupos acima são abrangidos. Preferivelmente, os referidos grupos são não substituídos.
[000988] Se um grupo R tem uma designação de número ou não, cada grupo R, incluindo R, R' e Rz onde z=(1, 2, 3, . . . z), cada substi- tuinte, e cada termo devem ser entendidos para serem independentes de cada outro nos termos de seleção de um grupo. Qualquer variável, substituinte, ou termo (por exemplo, arila, heterociclo, R, etc.) deve ocorrer mais de uma vez em uma Fórmula ou estrutura genérica, sua definição em cada ocorrência é independente da definição em cada outra ocorrência. Aqueles de experiência na técnica também reconhecerá que certos grupos podem ser ligados a uma molécula de origem ou podem ocupar uma posição em uma cadeia de elementos de cada extremidade como escrito. Desse modo, apenas por meio de exemplo, um grupo não simétrico tal como -C(=O)N(R)- pode ser ligado à porção de origem no carbono ou no nitrogênio.
[000989] Quando aqui usado, o termo "opcionalmente substituído" significa que o grupo precedente ou antecedente pode ser substituído ou não substituído. Quando substituídos e a menos que de outra maneira especificado, os substituintes de um grupo "opcionalmente substituído" podem incluir, sem limitação, um ou mais substituinte(s) inde-pendentemente selecionado(s) (s) a partir dos seguintes grupos ou um conjunto designado particular de grupos, sozinhos ou em combinação: alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, alcanoíla inferior in-ferior, heteroalquila inferior, heterocicloalquila inferior, haloalquila inferior, cicloalquila inferior, fenila, arila, heteroarila, piridila, arilóxi inferior, alcóxi inferior, haloalcóxi inferior, oxo inferior, acilóxi inferior, carbonila, carboxila inferior, alquilcarbonila inferior, carboxiéster inferior, carbo- xamido inferior, ciano, halogênio, hidroxila, amino, amido, nitro, tiol in-ferior, alquiltio inferior, haloalquiltio inferior, perhaloalquiltio inferior, aril- tio, sulfonato, ácido sulfônico, silila trissubstituída, N3, SH, SCH3, C(O)CH3, CO2CH3, CO2H, carbamato, e ureia. Dois substituintes podem ser unidos juntamente para formar um anel fundido de cinco, seis, ou sete membros carbocíclico ou heterocíclico que consiste em zero a três heteroátomos, por exemplo, formando metilenodióxi ou etilenodió- xi. Um grupo opcionalmente substituído pode ser não substituído (por exemplo, -CH2CH3), completamente substituído (por exemplo, - CF2CF3), monossubstituído (por exemplo, -CH2CH2F) ou substituído em um nível em qualquer parte entre completamente substituídos e monossubstituídos (por exemplo, -CH2CF3). Onde os substituintes são relacionados sem qualificação quanto à substituição, tanto as formas substituídas quanto as não substituídas são abrangidas. Onde um substituinte é qualificado como "substituído," a forma substituída é es-pecificamente pretendida. Adicionalmente, conjuntos diferentes de substituintes opcionais a uma porção particular podem ser definidas quando necessário; nestes casos, a substituição opcional será como definido, frequentemente imediatamente seguindo a frase, "opcionalmente substituída com." Em uma definição específica, os substituintes opcionais são escolhidos de hidroxila, halo, alquila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, -N(C1-3 alquil)2, -NH(C1-3 alquila), -NHC(=O)(C1-3 alquila), - C(=O)OH, -C(=O)O(C1-3 alquila), -C(=O)(C1-3 alquila), -C(=O)NH2, - C(=O)NH(C1-3 alquila), -C(=O)NH(cicloalquila), -C(=O)N(C1-3 alquila)2, - S(=O)2(C1-3 alquila), -S(=O)2NH2, -S(=O)2N(C1-3 alquila)2, - S(=O)2NH(C1-3 alquila), -CHF2, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -CF3, -CN, - NH2, -NO2, ou tetrazolila.
[000990] Quando aqui usado, o termo "substituinte opcional" denota que o substituinte correspondente pode estar presente ou pode estar ausente. Consequentemente, um composto tendo 1, 2 ou 3 substituin- tes opcionais pode ser não substituído ou pode ser substituído com 1, 2 ou 3 substituintes.
[000991] Quando aqui usado, o termo "tratar uma disease" refere- se a uma redução de ou uma reversão do progresso da doença. Tratar uma doença inclui tartar um sintoma e/ou reduzir os sintomas da doença.
[000992] Quando aqui usado, o termo "prevenir uma doença " refere- se a uma redução da doença ou do início da doença ou dos sintomas da mesma. Prevenir uma doença ou distúrbio pode incluir interromper o início da doença ou sintomas da mesma.
[000993] Quando aqui usado, o termo "unidade de dosagem" refere- se a uma unidade fisicamente discreta, tal como uma cápsula ou comprimido adequado como uma dosagem unitária para um paciente humano. Cada unidade contém uma quantidade pré-determinada de um composto de Fórmula I que foi descoberto ou acreditado produzir o perfil farmacocinético desejado que produz o efeito terapêutico desejado. A unidade de dosagem é composta de um composto de Fórmula I em associação com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, sal, excipiente, ou combinação dos mesmos.
[000994] Quando aqui usado, o termo "indivíduo" ou" paciente" ou "individual", tal como o indivíduo em necessidade de tratamento ou prevenção, pode ser um eucarioto, um animal, um animal vertebrado, um mamífero, um roedor (por exemplo, uma cobaia, um hamster, um rato, um camundongo), um murino (por exemplo, um camundongo), um canino (por exemplo, um cachorro), um felino (por exemplo, um gato), um equino (por exemplo, um cavalo), um primata, um símio (por exemplo, um macaco ou macaco), um macaco (por exemplo, um sa- guí, um babuíno), um macaco (por exemplo, gorila, chimpanzé, orangotango, gibbon), ou um humano. O significado dos termos "eucario- to", "animal", "mamífero", etc. é bem conhecido na técnica e pode, por exemplo, ser deduzido de Wehner und Gehring (1995; Thieme Verlag). No contexto desta invenção, é particularmente considerado que animais devem ser tratados os quais são economicamente, agronomica- mente ou cientificamente importantes. Organismos cientificamente importantes incluem, porém não estão limitados a, camundongos, ratos, e coelhos. Organismos inferiores como, por exemplo, moscas de fruta como Drosophila melagonaster e nematódeos como Caenorhabditis elegans podem da mesma forma ser usados em métodos científicos. Exemplos não limitantes de animais agronomicamente importantes são ovelha, gado e porco, enquanto, por exemplo, gatos e cachorros podem ser considerados como animais economicamente importantes. Preferivelmente, o indivíduo/paciente/indivíduo é um mamífero; mais preferivelmente, o indivíduo/paciente/indivíduo é um humano ou um mamífero não humano (tal como, por exemplo, uma cobaia, um hamster, um rato, um camundongo, um coelho, um cachorro, um gato, um cavalo, um macaco(monkey), um macaco(ape), um saguí, um babuíno, um gorila, um chimpanzé, um orangotango, um gibbon, uma ovelha, gado, ou um porco); ainda mais preferivelmente, o indiví- duo/paciente/individual é um ser humano.
[000995] Quando aqui usado, o termo "dose" ou "dosagem" refere-se à quantidade de ingrediente ativo que uum indivíduo toma ou é admi-nistrada uma vez. Por exemplo, uma dose de 40 mg de um composto de Fórmula I refere-se, no caso de um regime de dosagem de duas vezes por dia, uma situação onde o indivíduo toma 40 mg de um composto de Fórmula I duas vezes por dia, por exemplo, 40 mg pela manhã e 40 mg à noite. Os 40 mg de um composto de dose de Fórmula I podem ser divididos em duas ou mais unidades de dosagem, por exemplo, duas unidades de dosagem de 20 mg de um composto de Formula I na forma de comprimido ou duas unidades de dosagem de 20 mg de um composto de Fórmula I em forma de cápsula.
[000996] Quando aqui usado, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz", tal como a quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, refere-se à quantidade suficiente para produzir um efeito biológico desejado (por exemplo, um efeito terapêutico) em um indivíduo. Consequentemente, uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto pode ser uma quantidade que é suficiente para tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio, e / ou retardo do começo ou progresso de uma doença ou distúrbio, e/ou alívio de um ou mais sintomas da doença ou distúrbio, quando administrada a um indivíduo que sofre de ou está sucestível àquela doença ou distúrbio.
[000997] Quando aqui usado, um "profármaco farmaceuticamente aceitável" é um composto que pode ser convertido sob condições fisio-lógicas ou por solvólise para o composto especificado ou para um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto.
[000998] Quando aqui usado, um "sal farmaceuticamente aceitável" é pretendido significar um sal que retém a eficácia biológica dos ácidos e bases livres do composto especificado e que não é biologicamente ou de outro modo indesejável. Um composto para uso na invenção pode possuir um grupo suficientemente ácido, um suficientemente básico, ou ambos funcionais, e consequentemente reage com quaisquer de várias bases inorgânicas ou orgânicas, e ácidos inorgânicos e orgânicos, para formar um sal farmaceuticamente aceitável. Sais farma- ceuticamente aceitáveis exemplares incluem aqueles sais preparados por reação dos compostos da presente invenção com um ácido mineral ou orgânico, tais como cloridratos, bromidratos, sulfatos, pirossulfa- tos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, fosfato, mono-hidrofosfatos, di- hidrofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloreto, brometos, iodetos, nitrato, acetato, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formia- tos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malo- natos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butina- 1,4 dioatos, hexina-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilben- zoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenossulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbuti- ratos, citratos, lactatos, gama-hidroxibutiratos, glicolatos, tartaratos, metanossulfonatos, etanossulfonatos, propanossulfonatos, benzenos- sulfonatos, toluenossulfonatos, trifluorometansulfonatos, naftaleno-1- sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, mandelatos, piruvatos, estearatos, ascorbatos ou salicilatos. Quando os compostos da invenção levam uma porção ácida, sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos mesmos podem incluir sais de metal de álcali, por exemplo, sais de sódio ou potássio; sais de metal alcalino terroso, por exemplo, sais de cálcio ou magnésio; e sais formados com ligantes orgânicos adequados tais como amônio, alquilaminas, hidroxialquilaminas, lisina, argini- na, N-metilglicamina, procaína, e similares. Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica.
[000999] Quando aqui usado, um "veículo farmaceuticamente aceitável" ou "excipiente farmaceuticamente aceitável" refere-se a uma substância de não API (API refere-se a Ingrediente Farmacêutico Ativo) tais como desintegradores, aglutinantes, cargas, e lubrificantes usados na formulação de produtos farmacêuticos. Eles são geralmente seguros para administrar a humanos de acordo com padrões governamentais estabelecidos, incluindo aqueles promulgados pela United States Food e Drug Administration e a European Medical Agency. Veículos ou ex- cipientes farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos por aqueles versados na técnica.
[0001000] Como é compreendido pelo técnico versado, certas variáveis na lista de substituintes são repetitivas (nome diferente para o mesmo substituinte), genéricas para outros termos na lista, e/ou parcialmente sobrepõem-se no teor com outros termos. Nos compostos da invenção, o técnico versado reconhece que os substituintes podem ser ligados ao restante da molécula por meio de várias posições, e as po-sições preferidas são como ilustrado nos Exemplos.
[0001001] Os compostos da invenção são inibidores inesperadamente potentes e seletivos de LSD1. Evitar a inibição de "off-targets" pode evitar efeitos colaterais desnecessários ou indesejáveis como o efeito cheese associado com MAO-A. Os compostos da invenção são desse modo úteis para o tratamento ou prevenção de qualquer doença ou distúrbio associado com LSD1. Isto inclui câncer, doenças neurológicas e infecções virais, entre outros.
[0001002] Preferivelmente, os compostos de fórmula I, incluindo com-postos de fórmula Ia, Ia-1, Ib e Ic, bem como qualquer sal e solvatos dos mesmos, são usados para o tratamento ou prevenção de câncer, e ainda mais preferivelmente para o tratamento de câncer. Cânceres que podem ser tratados (ou prevenidos) com os compostos da invenção incluem, porém não estão limitados a cânceres tais como:
[0001003] Cânceres hematológicos (da mesma forma designados aqui como cânceres de sangue), incluindo cânceres do sangue, medula óssea e linfonodos tais como leucemias (por exemplo, leucemia mielogenosa aguda (AML), leucemia promielocítica aguda (APL), leucemia mielogenosa crônica (CML), leucemia neutrofílica crônica, leucemia eosinofílica crônica, leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia linfoblástica crônica (ALL), ou leucemia de célula pilosa), doenças mieloproliferativas, mieloma múltiplo, síndrome mielodisplásica, e linfomas (por exemplo, doença de Hodgkin, linfoma não Hodgkin (lin- foma maligno));
[0001004] Câncer de mama, incluindo carcinoma ductal invasivo, car-cinoma ductal in situ, carcinoma lobular, e carcinoma ductal e lobular misturado;
[0001005] Câncer do pulmão tal como carcinoma broncogênico (por exemplo, de célula escamosa, de célula pequena não diferenciada, de célula grande não diferenciada, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma con- dromatoso e mesotelioma;
[0001006] Cânceres gastrointestinais tal como esôfago (por exemplo, carcinoma de célula escamosa, adenocarcinoma, leiomiossarcoma, linfoma), estômago (por exemplo, carcinoma, linfoma, leiomiossarco- ma), pâncreas (por exemplo, adenocarcinoma ductal, insulinoma, gli- cagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (por exemplo, adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), e intestino grosso (por exemplo, adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma viloso, hamartoma, leiomioma);
[0001007] Cânceres do trato genitourinário tal como rim (por exemplo adenocarcinoma, tumor de Wilm (nefroblastoma), linfoma, leucemia), bexiga e uretra (por exemplo, carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula transicional, adenocarcinoma), próstata (por exemplo, adenocarcinoma, sarcoma), e testículos (por exemplo, seminoma, te-ratoma, carcinoma embrionário, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sar-coma, carcinoma de célula intersticial, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatóides, lipoma);
[0001008] Câncer de fígado tal como hepatoma (carcinoma hepatoce- lular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiossarcoma, adenoma hepatocelular, e hemangioma;
[0001009] Câncer ósseo tal como sarcoma osteogênico (osteossar- coma), fibrossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrossarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de célula do retículo), mieloma múltiplo, cordoma de tumor de células gigantescas maligno, osteocronfroma (exostoses osteocartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide e tumores de células gigantescas;
[0001010] Cânceres do sistema nervoso tal como crânio (por exemplo, osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteíte deformante), me-ninges (por exemplo, meningioma, meningiosarcoma, gliomatose), cé-rebro (por exemplo astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependi- moma, germinoma (pinealoma), glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congênitos), neurofibroma da medula espinhal, meningioma, glioma, e sarcoma;
[0001011] Cânceres ginecológicos tal como útero (por exemplo, carci-noma endometrial), cérvix (por exemplo, carcinoma cervical, displasia cervical pré-tumor), ovários (por exemplo, carcinoma ovariano (cista-denocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma não classificado), tumores de célula granulosa-tecal, tumores de célula de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (por exemplo, carcinoma de célula escamosa, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrossarcoma, melanoma), vagina (por exemplo, carcinoma de células claras, carcinoma de célula escamosa, sarcoma botrioide (rab- domiossarcoma embrionário)), e tubos de falópio (carcinoma);
[0001012] Câncer cardíaco tal como sarcoma (por exemplo, angios- sarcoma, fibrossarcoma, rabdomiossarcoma, lipossarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma e teratoma;
[0001013] Câncer de pele tal como melanoma maligno, carcinoma de células basais, carcinoma de célula escamosa, e sarcoma de Kaposi; e
[0001014] Câncer da glândula suprarrenais tal como neuroblastoma.
[0001015] Consequentemente, em uma modalidade, os compostos da invenção são usados para o tratamento ou prevenção do câncer, parti-cularmente para o tratamento do câncer, em que o referido câncer é escolhido a partir de câncer de sangue, leucemia, linfoma, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de próstata, câncer colorretal, câncer cerebral, neuroblastoma, câncer de bexiga, câncer de fígado, sar coma, mieloma e câncer de pele. Em outra modalidade, os compostos da invenção são usados para o tratamento ou prevenção (particularmente para o tratamento) de cânceres de sangue (da mesma forma conhecido como cânceres hematológicos), incluindo leucemias (por exemplo, leucemia mielogenosa aguda (AML), leucemia mielogenosa crônica (CML), leucemia neutrofílica crônica, leucemia eosinofílica crônica, leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia linfoblástica aguda (ALL), ou leucemia de célula pilosa), linfomas e mielomas, câncer de próstata, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer colorretal, câncer cerebral ou câncer de pele. Em uma modalidade preferida, os compostos de fórmula I, incluindo compostos de fórmula Ia, Ia-1, Ib e Ic, são usados para o tratamento de um câncer de sangue. Mais preferivelmente, os compostos de fórmula I, incluindo compostos de fórmula Ia, Ia-1, Ib e Ic, são usados para o tratamento de leucemia, incluindo leucemia mielogenosa aguda (AML), leucemia mielogenosa crônica (CML), leucemia neutrofílica crônica, leucemia eosinofílica crônica, leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia linfoblástica aguda (ALL), e leucemia de célula pilosa.
[0001016] Tipicamente, os compostos de acordo com Fórmula I, Ia, Ia- 1, Ib ou Ic podem ser eficazes em uma quantidade da partir de cerca de 0,01 μg/kg a cerca de 100 mg/kg por dia com base no peso corpal total. O ingrediente ativo pode ser administrado imediatamente, ou pode ser dividido em várias doses menores a ser administradas em intervalos pré-determinados de tempo. A unidade de dosagem adequada para cada administração pode ser, por exemplo, de cerca de 1 μg a cerca de 2000 mg, preferivelmente de cerca de 5 μg a cerca de 1000 mg. Ainda mais preferivelmente, a quantidade de ingrediente ativo administrada é de cerca de 5 μg a cerca de 100 mg por dia. Estas doses dependerão dos parâmetros farmacocinéticos do composto particular e outras propriedades de ADME bem como a eficácia do com- posto em uma rotina da doença particular.
[0001017] Deve ser entendido que as faixas de dosagem mencionadas acima são apenas exemplares e não estão destinadas a limitar o escopo desta invenção. A quantidade terapeuticamente eficaz para cada composto ativo pode variar com fatores incluindo, porém, não limitados à atividade do composto usado, estabilidade do composto ativo no corpo do paciente, a severidade das condições a serem aliviadas, o peso total do paciente tratado, a rotina de administração, a facilidade de absorção, distribuição, e excreção do composto ativo pelo corpo, a idade e sensibilidade do paciente a ser tratado, e similares, como ficará evidente para um técnico versado. A quantidade de administração pode ser ajustada, visto que os vários fatores mudam com o passar do tempo.
[0001018] Os compostos da invenção podem ser administrados por quaisquer meios que realizam seus propósito pretendidos. Exemplos incluem administração pelas rotinas oral, parenteral, intravenosa, sub-cutânea ou tópica.
[0001019] Para liberação oral, os compostos ativos podem ser incor-porados em uma formulação que inclui veículos farmaceuticamente aceitáveis tais como aglutinantes (por exemplo, gelatina, celulose, goma tragacanto), excipientes (por exemplo, amido, lactose), lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, dióxido de silício), agentes desintegrantes (por exemplo, alginato, Primogel, e amido de milho), e agentes adoçantes e flavorizantes (por exemplo, glicose, sacarose, sacarina, salicilato de metila, e hortelã-pimenta). A formulação pode ser liberada oralmente na forma de cápsulas de gelatina fechadas ou comprimidos prensados. Cápsulas e comprimidos podem ser preparados em qualquer técnica convencional. As cápsulas e comprimidos podem ser revestidos da mesma forma com vários revestimentos conhecidos na técnica para modificar os sabores, gostos, cores, e mol- des das cápsulas e comprimidos. Além disso, os veículos líquidos tal como óleo graxo podem da mesma forma ser incluídos em cápsulas.
[0001020] Formulações orais adequadas podem estar da mesma forma na forma de suspensão, xarope, chiclete, bolacha, elixir, e similares. Se desejado, os agentes convencionais para modificar sabores, gostos, cores, e moldes das formas especiais podem da mesma forma ser incluídos. Além disso, para administração conveniente por tubo de alimentação enteral em pacientes incapazes de engolir, os compostos ativos podem ser dissolvidos em um veículo de óleo vegetal lipofílico aceitável tal como azeite de oliva, óleo de milho e óleo de açafroa.
[0001021] Os compostos ativos podem da mesma forma ser adminis-trados parenteralmente na forma de solução ou suspensão, ou em forma liofilizada capaz de conversão em uma solução ou forma de suspensão antes do uso. Em tais formulações, diluente ou veículos farmaceuticamente aceitáveis tais como água estéril e tampão salino fisiológico podem ser usados. Outros solventes convencionais, tampões de pH, estabilizadores, agentes de antibactéria, tensoativos, e antioxidantes podem todos ser incluídos. Por exemplo, componentes úteis incluem cloreto de sódio, acetato, citratos ou tampões de fosfato, glicerina, dextrose, óleos fixos, metil parabenos, polietileno glicol, pro- pileno glicol, bissulfato de sódio, álcool benzílico, ácido ascórbico, e similares. As formulações parenterais podem ser armazenadas em qualquer recipiente convencional tais como frasconetes e ampolas.
[0001022] Rotinas de administração tópica incluem nasal, bucal, mu-cosal, retal ou vaginal. Para administração tópica, os compostos ativos podem ser formulados em loções, cremes, unguentos, géis, pós, pastas, sprays, suspensões, gotas e aerossóis. Desse modo, um ou mais agentes espessantes, umectantes e agentes estabilizantes podem ser incluídos nas formulações. Exemplos de tais agentes incluem, porém não estão limitados a, polietileno glicol, sorbitol, goma xantana, petro- lato, cera de abelha, ou óleo mineral, lanolina, esqualeno e similares. Uma forma especial de administração tópica é liberação por um em-plastro transdérmico. Métodos para preparar emplastros transdérmicos são descritos, por exemplo, em Brown, et al. (1988) Ann. Rev. Med. 39:221-229 que está aqui incorporado por referência.
[0001023] A implantação subcutânea para liberação prolongada dos compostos ativos pode ser da mesma forma uma rotina adequada de administração. Isto requer procedimentos cirúrgicos para implantar um composto ativo em qualquer formulação adequada em um espaço subcutâneo, por exemplo, sob a parede abdominal anterior. Veja, por exemplo, Wilason et al. (1984) J. Clin. Psych. 45:242-247. Hidrogéis podem ser usados como um veículo para a liberação prolongada dos compostos ativos. Hidrogéis são geralmente conhecidos na técnica. Eles são feitos tipicamente por reticulação dos polímeros biocompatí- veis de peso molecular alto em uma rede, que dilata em água para formar um gel como material. Preferivelmente, hidrogéis são biodegradáveis ou biossorvível. Para propósitos desta invenção, hidrogéis feitos de polietileno glicóis, colágeno, ou ácido poliglicólico-co-L-lático pode ser útil. Veja, por exemplo, Phillips et al. (1984) J. Pharmaceut. Sci., 73: 1718-1720.
[0001024] Os compostos ativos podem ser conjugados da mesma forma, a um polímero de peso molecular alto não peptídico, não imu- nogênico solúvel em água para formar um conjugado de polímero. Por exemplo, um composto ativo é covalentemente ligado ao polieti- leno glicol para formar um conjugado. Tipicamente, um tal conjugado exibe solubilidade melhorada, estabilidade, e toxicidade reduzida e imunogenicidade. Desse modo, quando administrado a um paciente, o composto ativo no conjugado pode ter uma meia-vida mais longa no corpo, e exibe melhor eficácia. Geralmente veja, Burnham (1994) Am. J. Hosp. Pharm. 15:210-218. Proteínas PEGiladas estão atual- mente sendo usadas em terapias de reposição de proteína e para outros usos terapêuticos. Por exemplo, interferona PEGilada (PEGINTRON A®) é clinicamente usada para tratar a Hepatite B. Adenosi- na desaminase PEGilada (ADAGEN®) está sendo usada para tartar a doença da imunodeficiência combinada severa (SCIDS). L- asparaginase PEGilada (ONCAPSPAR®) está sendo usada para tratar leucemia linfoblástica aguda (ALL). É preferido que a ligação covalente entre o polímero, e o composto ativo e/ou o próprio polímero seja hidroliticamente degradante sob condições fisiológicas. Tais conjugados conhecidos como "pró-fármacos" podem liberar o composto ativo facilmente dentro do corpo. A liberação controlada de um composto ativo pode da mesma forma ser obtida incorporando-se o ingrediente ativo em microcápsulas, nanocápsulas, ou hidrogéis geralmente conhecidos na técnica. Outros pró-fármacos farmaceuticamen- te aceitáveis dos compostos desta invenção incluem, porém não estão limitados a, ésteres, carbonato, tiocarbonatos, derivados de N- acila, derivados de N-aciloxialquila, derivados quaternários de aminas terciárias, bases de N-Mannich, bases de Schiff, conjugados de ami- noácido, ésteres de fosfato, sais de metal e ésteres de sulfonato.
[0001025] Lipossomas podem da mesma forma ser usados como ve-ículos para os compostos ativos da presente invenção. Lipossomas são micelas feitas de vários lipídios tais como colesterol, fosfolipí- deos, ácidos graxos e derivados dos mesmos. Vários lipídios modificados podem da mesma forma ser usados. Lipossomas podem reduzir a toxicidade dos compostos ativos, e aumentar sua estabilidade. Métodos para preparar suspensões lipossômicas contendo ingredientes ativos nisto são geralmente conhecidos na técnica. Veja, por exemplo, Patente U.S. No. 4.522.81 1; Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y. (1976).
[0001026] Os compostos ativos podem ser administrados da mesma forma em combinação com outro agente ativo que sinergisticamente trata ou previne os mesmos sintomas ou é eficaz para outra doença ou sintoma no paciente tratado contanto que o outro agente ativo não interfira com ou adversamente afete os efeitos dos compostos ativos desta invenção. Tais outros agentes ativos incluem, porém, não estão limitados a agentes anti-inflamatórios, agentes antivirais, antibióticos, agentes antifúngicos, agentes antitrombóticos, fármacos cardiovascu-lares, agentes de redução do colesterol, fármacos anticâncer, fárma- cos para hipertensão, e similares.
[0001027] Terapia de combinação inclui a administração de uma única formulação de dosagem farmacêutica que contém um composto da invenção e um ou mais agentes ativos adicionais, bem como a administração do composto da invenção e cada agente ativo adicional em sua própria formulação de dosagem farmacêutica separada. Se administrado separadamente, a administração pode ser simultânea, sequencial ou separada, e o composto da invenção, e o(s) agen- te(s) terapêutico(s) adicional(s) pode(m) ser administrado(s) por meio da mesma rotina de administração ou usando rotinas de administração diferentes, por exemplo, um composto pode ser administrado oralmente, e o outro intravenosamente.
[0001028] Em particular, quando um composto de fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic é usado para o tratamento ou prevenção do câncer, o referido composto pode ser administrado em combinação com um ou mais agentes adicionais conhecidos ser úteis no tratamento ou prevenção do câncer, incluindo quimioterapia ou radioterapia.
[0001029] Tipicamente, para terapia de combinação com um composto da invenção qualquer agente antineoplásico que tem atividade versus um câncer que é tratado ou prevenido com um composto da invenção pode ser usado. Exemplos de agentes antineoplásicos que podem ser usados em combinação com os compostos e métodos da presente invenção incluem, em geral, e quando apropriado, agentes de alquilação, antimetabólitos, epidofilotoxins, enzimas antineoplási- cas, inibidores de topoisomerase, procarbazinas, mitoxantronas, complexos de coordenação de platina, modificadores da resposta biológica e inibidores de crescimento, agentes terapêuticos hormo- nais/anti-hormonais e fatores de crescimento hematopoéticos. Classes exemplares de agentes antineoplásicos incluem as antraciclinas, fármacos de vinca, mitomicinas, bleomicinas, nucleosídeos citotóxi- cos, epotilonas, discodermolidas, pteridinas, diinenos e podofilotoxi- nas. Membros particularmente úteis dessas classes incluem, por exemplo, carminomicina, daunorrubicina, aminopterina, metotrexato, metopterina, diclorometotrexato, mitomicina C, porfiromicina, 5- fluorouracila, 6-mercaptopurina, gencitabina, citosina arabinosídeo, podofilotoxina ou derivados de podo-filotoxina tal como etoposídeo, fosfato de etoposídeo ou teniposídeo, melfalana, vimblastina, vincris- tina, leurosidina, vindesina, leurosina, paclitaxel, e similares. Outros agentes antineoplásicos úteis incluem estramustina, carboplatina, ci- clofosfamida, bleomicina, gencitibina, ifosamida, melfalana, hexametil melamina, tiotepa, citarabina, idatrexato, trimetrexato, dacarbazina, L- asparaginase, camptotecina, CPT-11, topotecana, ara-C, bicalutami- da, flutamida, leuprolida, derivado de piridobenzoindol, interferonas e interleucinas.
[0001030] Desse modo, um composto de fórmula I, Ia, Ia-1, Ib ou Ic de acordo com a presente invenção pode ser usado para o tratamento ou prevenção de câncer, em que o referido composto deve ser administrado em combinação com um ou mais agentes antineoplási- cos. Os agentes antineoplásicos a ser administrados para terapia de combinação podem ser selecionados, quando apropriado, a partir de: um inibidor de angiogênese de tumor (por exemplo, um inibidor de protease, um inibidor de cinase do receptor do fator de crescimento epidérmico, ou um inibidor de cinase do receptor do fator de crescimento endotelial vascular); um fármaco citotóxico (por exemplo, um antimetabólito, tais como antimetabólitos do análogo de purina e piri- midina); agente antimitótico (por exemplo, um fármaco estabilizador de microtúbulo ou um alcaloide antimitótico); um complexo de coordenação de platina; um antibiótico antitumor; agente de alquilação (por exemplo, uma mostarda de nitrogênio ou uma nitrosoureia); agente endócrino (por exemplo, um adrenocorticosteroide, um andró- geno, um antiandrógeno, um estrogênio, um antiestrogênio, um inibidor de aromatase, um agonista do hormônio liberador de gonadotro- pina, ou um análogo de somatostatina); ou um composto que alveja uma enzima ou receptor que é superexpresso e/ou de outro modo envolvido em um caminho metabólico específico que é desregulado na célula de tumor (por exemplo, inibidores de ATP e GTP fosfodies- terase, inibidores de histona desacetilase, inibidores de proteína ci- nase (tais como inibidores de serina, treonina e tirosina cinase (por exemplo, proteína tirosina cinase de Abelson)), e os vários fatores de crescimento, seus receptores e inibidores de cinase para isto (tais como inibidores de cinase do receptor do fator de crescimento epidérmico, inibidores de cinase do receptor do fator de crescimento en- dotelial vascular, inibidores do fator de crescimento de fibroblasto, inibidores do receptor do fator de crescimento semelhante à insulina e inibidores de cinase do receptor do fator de crescimento derivado de plaqueta)); inibidores de aminopeptidase; inibidores de proteas- soma; inibidores de ciclo-oxigenase (por exemplo, inibidores de ci- clooxigenase-1 ou ciclooxigenase-2); inibidores de topoisomerase (por exemplo, inibidores de topoisomerase I ou inibidores de topoisomerase II); ou agentes retinoides.
[0001031] Um agente de alquilação que pode ser usado como um agente antineoplásico em combinação com um composto da presente invenção pode ser, por exemplo, uma mostarda de nitrogênio (tal como ciclofosfamida, mecloretamina (clormetina), uramustina, melfalana, clorambucila, ifosfamida, bendamustina, ou trofosfamida), uma nitro- soureia (tal como carmustina, estreptozocina, fotemustina, lomustina, nimustina, prednimustina, ranimustina, ou semustina), um alquil sulfonato (tal como bussulfana, manossulfana, ou treossulfana), uma aziri- dina (tal como hexametilmelamina (altretamina), trietilenomelamina, ThioTEPA (N,N'N'-trietilenotiofosforamida), carboquona, ou triaziquo- na), uma hidrazina (tal como procarbazina), um triazeno (tal como da- carbazina), ou imidazotetrazinas (tal como temozolomida).
[0001032] Um complexo de coordenação de platina que pode ser usado como um agente antineoplásico em combinação com um composto da presente invenção pode ser, por exemplo, cisplatina, carboplatina, nedaplatina, oxaliplatina, satraplatina, ou tetranitrato de triplatina.
[0001033] Um fármaco citotóxico que pode ser usado como um agente antineoplásico em combinação com um composto da presente invenção pode ser, por exemplo, um antimetabólito, incluindo antimeta- bólitos de análogo de ácido fólico (tal como aminopterina, metotrexa- to, pemetrexede ou raltitrexede), antimetabólitos do análogo de puri- na (tal como cladribina, clofarabina, fludarabina, 6-mercaptopurina (incluindo sua forma de profármaco azatioprina), pentostatina, ou 6- tioguanina), e antimetabólitos do análogo de pirimidina (tais como ci- tarabina, decitabina, azacitidina, 5-fluorouracila (incluindo sua forma de profármaco capecitabina e tegafur), floxuridina, gencitabina, enoci- tabina, ou sapacitabina).
[0001034] Um agente antimitótico que pode ser usado como um agente antineoplásico em combinação com um composto da presente invenção pode ser, por exemplo, um taxano (tal como docetaxel, laro- taxel, ortataxel, paclitaxel/taxol, ou tesetaxel), um Vinca alcalóide (tal como vimblastine, vincristina, vinflunine, vindesina, vinzolidina, ou vinorelbina), uma epotilona (tais como epotilona A, epotilona B, epoti- lona C, epotilona D, epotilona E, ou epotilona F) ou um análogo de epotilona B (tal como ixabepilona/azaepotilona B).
[0001035] Um antibiótico antitumor que pode ser usado como um agente antineoplásico em combinação com um composto da presente invenção pode ser, por exemplo, uma antraciclina (tal como aclar- rubicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, anrubicina, pirarrubicina, valrubicina ou zorrubicina), uma antrace- nediona (tal como mitoxantrona, ou pixantrona) ou um antibiótico antitumor isolado de Streptomyces (tal como actinomicina (incluindo actinomicina D), bleomicina, mitomicina (incluindo mitomicina C), ou plicamicina).
[0001036] Um inibidor de tirosina cinase que pode ser usado como um agente antineoplásico em combinação com um composto da presente invenção pode ser, por exemplo, axitinibe, bosutinibe, cedirani- be, dasatinibe, erlotinibe, gefitinibe, imatinibe, lapatinibe, lestaurtinibe, nilotinibe, semaxanibe, sorafenibe, sunitinibe, ou vandetanibe.
[0001037] Um inibidor de topoisomerase que pode ser usado como um agente antineoplásico em combinação com um composto da presente invenção pode ser, por exemplo, um inibidor de topoisomerase I (tal como irinotecana, topotecana, camptotecina, belotecana, rubite- cana, ou lamelarina D) ou um inibidor de topoisomerase II (tal como ansacrina, etoposídeo, fosfato de etoposídeo, teniposídeo, ou doxor- rubicina).
[0001038] Outros agentes antineoplásicos podem ser usados em combinação com um composto da presente invenção. Os agentes antineoplásicos podem incluir moléculas biológicas ou químicas, tais como ligante de indução de apoptose relacionado ao TNF (TRAIL), tamoxifeno, toremifeno, fluoximesterol, raloxifeno, dietilestibestrol, bicalutamida, nilutamida, flutamida, aminoglutetimida, anastrozol, tetrazol, análogos do hormônio de liberação do hormônio luteinizante (LHRH), cetoconazol, acetato de gosserrelina, leuprolida, acetato de megestrol, prednisona, mifepristona, ansacrina, bexaroteno, estra- mustina, irofulveno, trabectedina, cetuximabe, panitumumabe, tositu- momabe, alentuzumabe, bevacizumabe, edrecolomabe, gentuzuma- be, alvocidibe, seliciclibe, ácido aminolevulínico, aminolevulinato de metila, efaproxiral, porfímero de sódio, talaporfina, temoporfina, ver- teporfina, anagrelida, trióxido arsênico, atrasentana, bortezomibe, carmofur, celecoxibe, demecolcine, elesclomol, elsamitrucina, etoglu- cida, lonidamina, lucantona, masoprocol, mitobronitol, mitoguazona, mitotano, oblimerseno, omacetaxina, sitimageno, ceradenoveco, te- gafur, testolactona, tiazofurina, tipifarniba, e vorinostate.
[0001039] Exemplos de agentes retinoide incluem todos os derivados naturais, recombinante e sintéticos ou miméticos de vitamina A, por exemplo, palmitato de retinila, retinoil-beta-glicuronídeo (beta- glicuronídeo de vitamina A1), fosfato de retinila (fosfato de vitamina A1), retinilésteres, 4-oxoretinol, 4-oxoretinaldeído, 3-dehidroretinol (vitamina A2), 11-cis-retinal (11-cis-retinaldeído, aldeído de 11-cis ou neo b vitamina A1), 5,6-epoxiretinol (álcool de 5,6-epóxi vitamina A1), anidrorretinol (anidro vitamina A1) e 4-cetoretinol (álcool de 4-ceto- vitamina A1), ácido all-trans retinoico (ATRA; Tretinoin; ácido de vitamina A; ácido 3,7-dimetil-9-(2,6,6,-trimetil-1-ciclo-henen-1-il)- 2,4,6,8-nonatotraenoico [CAS No. 302-79-4]), formulações de lipídio de ácido all-trans ácido retinoico (por exemplo, ATRA-IV), ácido 9-cis retinoico (9-cis-RA; Alitretinoin; PanretinTM; LGD1057), ácido 13-cis retinoico (Isotretinoin), ácido (E)-4-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8- tetraidro-2-naftalenil)-1-propenil]-benzoico, ácido 3-metil-(E)-4-[2- (5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetraidro-2-naftalenil)-l-propenil]-benzoico, Fenretinide (N-(4-hidroxifenil)retinamida; 4-HPR), Etretinato (etil éster de ácido (all-E)-9-(4-metóxi-2,3,6-trimetilfenil)-3,7-dimetil-2,4,6,8- nonatotraenoico; Tegison), Acitretin (ácido (all-E)-9-(4-metóxi-2,3,6- trimetilfenil)-3,7-dimetil-2,4,6,8-nonatotraenoico; Ro 10-1670; Soriata- ne; Neotigason), Tazarotene (etil 6-[2-(4,4-dimetiltiocroman-6-il)-etinil] nicotinato; Tazorac; Avage; Zorac), Tocoretinato (9-cis-tretinoína; To- coferil), Adapalene (ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico; Differin), Motretinide (trimetilmetoxifenil-N-etil retinamida; Trasma- derm), retinaldeído (Retinal), CD437 ácido (6-[3-(1-adamantil)-4- hidroxifenil)-2-naftaleno carboxílico; AHPN), CD2325, ST1926 (ácido [E-3-(4'-hidróxi-3'-adamantilbifenil-4-il)acrílico), ST1878 (metil 2-[3-[2- [3-(2-metóxi-1,1-dimetil-2-oxoetóxi)fenóxi]etóxi]fenóxi]isobutirato), ST2307, ST1898, ST2306, ST2474, MM11453, MM002 (3-Cl-AHPC), MX2870-1, MX3350-1, MX84, e MX90-1, ácido docosahexaenoico (DHA), ácido fitânico (ácido 3,7,11,15-tetrametil hexadecanoico), MS6682 (ácido metopreno), LG100268 (LG268), LG100324, SR11203 ([2-(4-carboxifenil)-2-(5,6,7,8-tetra-hidro-5,5,8,8-tetrametil- 2- naftalenil)-1,3-ditiano), SR11217 (ácido 4-(2-metil-1-(5,6,7,8- tetraidro-5,5,8,8-tetrametil-2- naftalenil)propenil)benzoico), SR11234, SR11236 (2-(4-carboxifenil)-2-(5,6,7,8-tetraidro-5,5,8,8-tetrametil-2- naftalenil)-1,3-dioxano), SR11246, AGN194204, derivados de 9-cis- RA tal como LGD1069 (3-metila TTNEB; Bexarotene; Targretin®; ácido 4-[1-(5,6,7,8-tetraidro-3,5,5,8,8-pentametil-2-naftalenil) etenil] ben- zoico).
[0001040] Exemplos de inibidores de histona desacetilase incluem, sem limitação, MS-275 (SNDX-275; Entinostat), FK228 (FR901228; depsipeptídeo; Romidepsin), CI-994 (Acetildinaline; Tacedinaline), Apicidin (ciclo[(2S)-2-amino-8-oxodecanoil-1-metóxi-L-triptofil-L- isoleucil-(2R)-2-piperidinexcarbonil]), A-161906 (ácido 7-[4-(4- cianofenil)fenóxi]-heptanoidroxâmico), Scriptaid (Hidroxiamida de ácido 6-(1,3-dioxo-1H,3H-benzo[de]isoquinolin-2-il)-hexanoico), PXD-101 (Belinostat), CHAP (peptídeo contendo ácido hidroxâmico cíclico), LAQ-824 (Dacinostat), BML-EI319 (Depudecin), O3139 (Oxamflatin), NSC 696085 (Pyroxamide), MW2796; MW2996, T2580 (Trapoxin A), A-9 (Pivanex), W222305 (Tributyrin) Trichostatin A, Trichostatin C, Ácido butírico, Ácido valproico (VPA), Ácido suberoi- lanilida hidroxâmico (SAHA; Vorinostat), Bishidroxamida de ácido m- carboxicinâmico (CBHA), Ácido salicilbishidroxâmico (S607; SHA; FRAUDE); Ácido suberoil bishidroxâmico (SBHA); Ácido azelaico bishidroxâmico (ABHA); Azelaico-1-hidroxamato-9-anilida (AAHA); 3Cl-UCHA (6-(3-clorofenilureido) ácido caproico hidroxâmico); e bu- tirato de sódio, 4-fenilbutirato, fenilacetato, valerato, isovalerato, bu- tiramida, isobutiramida, 3-bromopropionato, e valproato.
[0001041] Da mesma forma os fármacos biológicos, como anticorpos, fragmentos de anticorpo, construções de anticorpo (por exemplo, construções de cadeia simples), e/ou anticorpos modificados (como anticorpos enxertados com CDR, anticorpos humanizados, anticorpos "humanizados completos", etc.) direcionados em relação ao câncer ou marcadores de tumor/fatores/citocinas envolvidos no câncer podem ser empregados em métodos coterapêuticos com os compostos da invenção. Exemplos de tais moléculas biológicas são alemtuzumabe, apolizumabe, aselizumabe, atlizumabe, bapineuzu- mabe, bevacizumabe, bivatuzumabe mertansina, cantuzumabe mer- tansina, cedelizumabe, certolizumabe pegol, cidfussituzumabe, ci- dtuzumabe, daclizumabe, eculizumabe, efalizumabe, epratuzumabe, erlizumabe, felvizumabe, fontolizumabe, gentuzumabe ozogamicina, inotuzumabe ozogamicina, ipilimumabe, labetuzumabe, lintuzumabe, matuzumabe, mepolizumabe, motavizumabe, motovizumabe, nata- lizumabe, nimotuzumabe, nolovizumabe, numavizumabe, ocrelizu- mabe, omalizumabe, palivizumabe, pascolizumabe, pecfusituzuma- be, pectuzumabe, pertuzumabe, pexelizumabe, ralivizumabe, ranibi- zumabe, reslivizumabe, reslizumabe, resivizumabe, rituximabe, ro- velizumabe, rolizumabe, sibrotuzumabe, siplizumabe, sontuzumabe, tacatuzumabe tetraxetano, tadocizumabe, talizumabe, tefibazumabe, tocilizumabe, toralizumabe, trastuzumabe, tucotuzumabe celmoleu- cina, tucusituzumabe, umavizumabe, urtoxazumabe, e visilizumabe.
[0001042] Outros agentes biológicos incluem, porém não estão limitados a, proteínas de imunomodulação tais como citocinas (tal como interleucina-2 (IL-2, Aldesleukin), Epoetina-alpha.; EPO), CSF de granulócito (G-CSF; Filgrastin), e CSF de granulócito-macrofagócito (GM-CSF; Sargramostim) e interferonas, (por exemplo, interferona- alfa, interferona-beta e interferona-gama), bacilo Calmette-Guerin, levamisol, e octreotida, endostatina, genes supressores de tumor (por exemplo, DPC4, NF - 1, NF-2, RB, p53, WT1, BRCA1, e BRCA2), e vacinas de câncer (por exemplo, antígenos associados ao tumor tais como gangliosídeos (GM2), antígeno específico de próstata (PSA), alfa-fetoproteína (AFP), antígeno carcinoembriônico (CEA) (produzido por cânceres de cólon e outros adenocarcinomas, por exemplo, cânceres de mama, pulmão, gástricos, e pancreáti- cos), antígenos associados ao melanoma (Mercado-l, gap100, MAGE 1,3 tirosinase), fragmentos de papilomavírus E6 e E7, células totais ou porções/lisados de células de tumor autólogas e células de tumor alogênicas.
DESCRIÇÃO DE ROTINA SINTÉTICA GERAL
[0001043] Compostos de Fórmula I podem ser sintetizados de acordo com ou em analogia às rotinas gerais descritas abaixo. A menos que de outro modo declarado, nos métodos descritos abaixo, os significados dos substituintes diferentes em cada intermediário sintético e em cada composto de fórmula I são os significados descritos acima com respeito a um composto de fórmula I. Outras rotinas conhecidas pelo técnico versado ordinário, bem como outros reagentes e intermediários, podem da mesma forma ser usadas para chegar aos compostos de Fórmula eu. Os esquemas de reação descritos abaixo são apenas pretendidos representarem os exemplos da invenção e de nenhuma maneira são pretendidos ser um limite da invenção. Em alguns dos processos descritos abaixo, pode ser necessário ou aconselhável proteger os grupos reativos ou instáveis com grupos de proteção convencionais. Igualmente a natureza destes grupos de proteção e os procedimentos para sua introdução e remoção são bem conhecidos na técnica (veja, por exemplo, Greene TW e Wuts PGM "Greene’s Protecting Groups in Organic Synthesis" 4a edição, Wiley, 2006). Sempre que um grupo de proteção está presente, uma etapa de desproteção subsequente será requerida, que pode ser realizada sob condições-padrão bem conhecidas na técnica, tais como aquelas descritas na referência anterior.
[0001044] Em geral, os compostos de fórmula I podem ser preparados por alquilação redutiva de um derivado de ciclopropilamino de fórmula II com uma cetona de fórmula III, como mostrado abaixo no Esquema 1:
Figure img0140
ESQUEMA 1
[0001045] Em que A, B, D, Rw, Rx, Ry, Rz têm o significado descrito acima em relação a um composto de fórmula I.
[0001046] A referida alquilação redutiva pode ser realizada sob con-dições-padrão para alquilações redutivas, bem conhecidas na técnica. Por exemplo, um conjunto adequado de condições está reagindo II com III usando um agente de redução tal como um boroidreto (por exemplo, triacetoxiboroidreto de sódio ou boroidreto de sódio) em um solvente adequado tal como dicloroetano ou metanol, opcionalmente na presença de um ácido tal como ácido acético. Para conduzir a reação, é necessário que qualquer outro grupo amino que possa estar presente em II ou em III seja protegido usando grupos de proteção de amino convencionais para evitar qualquer reação lateral; uma etapa de desproteção subsequente será requerida em seguida se tal grupo de protegeção de amino estiver presente para obter um composto de fórmula I. Qualquer grupo de proteção de amino adequado pode ser usado, tal como por exemplo, um grupo terc-butoxicarbonila (Boc). Se Boc for usado, a desproteção pode ser realizada sob condições-padrão, por exemplo, sob condições ácidas usando HCl em um solvente orgânico tal como dietil éter ou 1,4-dioxano, ou ácido trifluoroacético (TFA) em diclorometano. Quando HCl for usado na última etapa da síntese, os compostos de fórmula I são obtidos como um sal de cloridrato. Da mesma maneira, se TFA for usado, os compostos serão obtidos como um trifluoroa- cetato.
[0001047] Os derivados de ciclopropilamino de fórmula II, e as ceto- nas de fórmula III estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados seguindo os métodos descritos na literatura.
[0001048] Métodos mais detalhados para obter os compostos de fórmula I são descritos abaixo.
[0001049] Os compostos de Fórmula I em que Rw, Rx, Ry, Rz = H podem ser sintetizados, por exemplo, pela rotina geral descrita no Esquema 2. Esta rotina é particularmente adequada para compostos em que B = H ou R1 desde o aldeído correspondente (1) está comercialmente disponível ou pode ser obtido facilmente. No Esquema 2 abaixo, para propósitos esquemáticos "B" foi omitido.
Figure img0141
ESQUEMA 2: DCE (Dicloroetano), DMSO (Dimetilsulfóxido), THF (Tetra-hidrofurano). aq = aquoso.
[0001050] Aldeídos de Fórmula (1) são submetidos a uma reação de Horner-Wadsworth-Emmons usando acetato de trietil fosfono e uma base preferivelmente terc-butóxido de potássio em um solvente adequado tal como tetraidrofurano para adquirir os derivados de acrilato de etila de fórmula (2) que são em seguida submetidos à reação de ciclopropanação usando iodeto de trimetilsulfoxônio e hi- dreto de sódio em dimetilsulfóxido como um solvente que conduz aos derivados de (trans)-etilciclopropanocarboxilato de fórmula (3) (obtidos como uma mistura trans ((1S, 2R) e (1R, 2S)) racêmica). A hidrólise aos derivados de ácido (trans)-ciclopropanocarboxílico correspondentes de fórmula (4) pode ser realizada sob condições básicas usando NaOH, por exemplo, em um solvente adequado tal como MeOH. A reação subsequente de composto (4), primeiro com cloro- formiato de etila e trietilamina em acetona e depois com azida de sódio em água conduz à formação de derivados de (trans)- ciclopropanocarbonilazida de fórmula (5). A reação com terc-butanol resulta na formação de derivados de terc-butil (trans)- ciclopropilcarbamato de fórmula (6). A desproteção do grupo Boc em condições ácidas, usando HCl 2M, por exemplo, em dietil éter em um solvente adequado tal como dietil éter ou usando HCl em 1,4- dioxano, conduz à formação de derivados de (trans)- ciclopropanamina de fórmula (7).
[0001051] Alternativamente, os derivados de (trans)- ciclopropanamina de fórmula (7) podem ser sintetizados por reação de aldeídos de fórmula (1) com nitrometano e acetato de amônio que usam tetraidrofurano como um solvente, conduzindo à formação de nitroestireno de fórmula (10). Depois, a reação de ciclopropana- ção usando iodeto de trimetilsulfoxônio e terc-butóxido de potássio resulta na formação de derivados de trans nitrociclopropila de fórmula (11) (obtidos como uma mistura trans ((1S, 2R), (1R, 2S)) racêmi- ca) e a redução final usando zinco em ácido clorídrico proporciona os derivados de (trans)-ciclopropanamina de fórmula (7).
[0001052] A alquilação redutiva dos derivados de fórmula (7) com cetonas de fórmula (8) sob condições padrão, usando triacetoxibo- roidreto de sódio ou boroidreto de sódio, por exemplo, como agente de redução em um solvente adequado tal como dicloroetano ou metanol conduz à formação de derivados de (trans)-ciclopropilamino de fórmula (9) que corresponde a um composto de fórmula I, e particularmente Ia, em que Rw, Rx, Ry, Rz = H. No caso das cetonas de fórmula (8) conterem um grupo amino protegido, por exemplo, uma amina Boc-protegida (Boc:terc-butoxicarbonila), uma etapa de reação de desproteção adicional será exigida para preparar um composto (9) que pode ser realizado em condições ácidas, por exemplo usando HCl 2M em dietil éter em um solvente adequado tal como dietil éter, ou usando HCl em 1,4-dioxano.
[0001053] Aldeídos de fórmula (1) e cetonas de fórmula (8) estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados usando pro-cedimentos sintéticos bem conhecidos a partir de materiais de partida facilmente disponíveis.
[0001054] Os compostos de Fórmula I em que B = -L-E e Rw, Rx, Ry, Rz = H e L = - (CH2)x-O- (em que x é como definido previamente) podem ser sintetizados, por exemplo, pela rotina geral descrita no Esquema 3:
Figure img0142
ESQUEMA 3: DCE (Dicloroetano), DMF (N,N-dimetilformamida), DMSO (Dimetilsulfóxido), THF (Tetra-hidrofurano)
[0001055] A alquilação de aldeídos de fórmula 1 (onde R1 = -OH) usando derivados de bromo de fórmula (12) (outros derivados de halo podem da mesma forma ser usados) e uma base, preferivelmente car-bonato de potássio em um solvente adequado tal como N,N- dimetilformamida conduz à formação dos derivados de aldeído de fórmula (13). Estes são submetidos a uma reação de Horner-Wadsworth- Emmons sob as mesmas condições descritas no Esquema 2 para ad-quirir os derivados de acrilato de etila de fórmula (14) que são em se-guida submetidos à reação de ciclopropanação sob as mesmas condi-ções descritas no Esquema 2 para produzir os derivados de (trans)- etilciclopropanocarboxilato de fórmula (15). Seguindo as mesmas con-dições descritas para a conversão de um composto (3) para um com-posto (7) no esquema 2, um composto (15) é convertido no derivado de (trans)-ciclopropanamina de fórmula (19).
[0001056] Alternativamente, os derivados de (trans)-ciclopropanamina de fórmula (19) podem ser sintetizados a partir de aldeídos de fórmula (13) por conversão em um nitroestireno (21), ciclopropanação subsequente para produzir um composto (22) e redução do grupo nitro sob as mesmas condições descritas no esquema 2 para a conversão de um composto (1) em um composto (7) por meio dos compostos (10) e (11).
[0001057] A alquilação redutiva dos derivados de fórmula (19) com cetonas de fórmula (8) sob as condições descritas no esquema 1 ou 2 produz um composto (20) que corresponde a um composto de fórmula I em que B = -L-E e Rw, Rx, Ry, Rz = H e L = -(CH2)x-O-. No caso, a ce- tona de fórmula (8) contém um grupo amino protegido, por exemplo, uma amina Boc-protegida (Boc: terc-butoxicarbonila), uma etapa de reação de desproteção adicional será requerida para produzir um composto (20), que pode ser realizada em condições ácidas, por exemplo, usando HCl 2M em dietil éter em um solvente adequado tal como dietil éter, ou usando HCl em 1,4-dioxano.
[0001058] Aldeídos de fórmula (1, onde R1 = -OH), derivados de bromo de fórmula (12) e cetonas de fórmula (8) estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados usando procedimentos sintéticos bem conhecidos a partir de materiais de partida facilmente disponíveis.
[0001059] Os compostos de Fórmula I onde B = -L-E e Rw, Rx, Ry, Rz = H e L = -O- podem ser sintetizados, por exemplo, pela rotina geral descrita no Esquema 4:
Figure img0143
ESQUEMA 4: DCE (Dicloroetano), DMSO (Dimetilsulfóxido), Pd2(dba)3 (Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0)), THF (Tetra-hidrofurano), Xan- tphos (4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno).
[0001060] Aldeídos de Fórmula (1, onde R1 = Br) são submetidos à uma reação de Horner-Wadsworth-Emmons sob as condições descritas no Esquema 2 para adquirir os derivados de acrilato de etila de fórmula (2, onde R1 = Br) que são em seguida submetidos à reação de ciclopropanação sob as mesmas condições descritas no Esquema 2 para converter um composto (2) em (3), conduzindo os derivados de (trans)-etilciclopropanocarboxilato de fórmula (3, onde R1 = Br). Compostos de fórmula (3) (onde R1 = Br) são convertidos nos derivados de ácido (trans)-ciclopropanocarboxílico correspondentes de fórmula (4, onde R1 = Br), que são convertidos em seguida nos derivados de (trans)-ciclopropanocarbonilazida de fórmula (5, onde R1 = Br), e em seguida nos derivados de terc-butil (trans)-ciclopropilcarbamato de fórmula (6, onde R1 = Br) seguindo as mesmas condições descritas no Esquema 2. A reação dos compostos (6, onde R1 = Br) com derivados de hidróxi de fórmula (23) usando um catalisador de paládio tal como Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0), Xantphos e uma base tal como terc-butóxido de sódio em um solvente adequado tal como dioxano conduz à formação de derivados de terc-butil (trans)- ciclopropilcarbamato de fórmula (24). A desproteção do grupo Boc em condições ácidas, usando HCl 2M, por exemplo, em dietil éter em um solvente adequado tal como dietil éter conduz à formação dos derivados de (trans)-ciclopropanamina de fórmula (25). A alquilação redutiva com cetonas de fórmula (8) sob as mesmas condições descritas no Esquema 1 ou 2 conduz à formação de derivados de (trans)- ciclopropilamino de fórmula (26), que correspondem a um composto de fórmula I em que B = -L-E e Rw, Rx, Ry, Rz = H e L é O. No caso, as cetonas de fórmula (8) contêm um grupo amino protegido, por exemplo, uma amina Boc-protegida (Boc: terc-butoxicarbonila), uma etapa de reação de desproteção adicional será requerida para produzir um composto (26) que pode ser realizado em condições ácidas, por exemplo, usando HCl 2M em dietil éter em um solvente adequado tal como dietil éter, ou usando HCl em 1,4-dioxano.
[0001061] Aldeídos de fórmula (1, onde R1 = Br), derivados de hidróxi de fórmula (25) e cetonas de fórmula (8) estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados usando procedimentos sintéticos bem conhecidos a partir de materiais de partida facilmente disponíveis.
[0001062] Os compostos de Fórmula I em que B = -L-E e Rw, Rx, Ry, Rz = H e L = -NH- ou -(CH2)x-NH- podem ser sintetizados, por exem- plo, pela rotina geral descrita no Esquema 5.
Figure img0144
ESQUEMA 5: Boc2O (dicarbonato de di-terc-butila), DCE (Dicloroeta- no), DMSO (Dimetilsulfóxido), Pd2(dba)3 (Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0)), THF (Tetra-hidrofurano), Xan- tphos (4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno).
[0001063] Derivados de terc-butil (trans)-ciclopropilcarbamato de fórmula (6, onde R1 = Br), obtido seguindo o mesmo procedimento descrito no Esquema 4, são convertidos nos derivados de (trans)- ciclopropanamina de fórmula (7, onde R1 = Br) por desproteção do grupo Boc em condições ácidas, usando HCl 2M, por exemplo, em die- til éter em um solvente adequado tal como dietil éter ou usando HCl em 1,4-dioxano. A alquilação redutiva dos compostos (7, R1 = Br) com cetonas de fórmula (8) sob as mesmas condições descritas acima, por exemplo, usando triacetoxiboroidreto de sódio ou boroidreto de sódio como agente de redução em um solvente adequado tal como dicloroe- tano ou metanol, conduz à formação de derivados de (trans)- ciclopropilamino de fórmula (9, onde R1 = Br). A reação de (9, R1=Br) com dicarbonato de di-t-butila sob condições básicas usando trietila- mina, por exemplo, em um solvente adequado tal como tetraidrofurano conduz aos derivados Boc-protegidos de fórmula (27), que são em seguida reagidos com derivados de amino de fórmula (28) usando um catalisador de paládio tal como Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0), Xantphos e uma base tal como terc-butóxido de sódio em um solvente adequado tal como dioxano para produzir os derivados de terc-butil (trans)-ciclopropilcarbamato de fórmula (29). A desproteção do grupo Boc de um composto (29) em condições ácidas, usando HCl 2M, por exemplo, em dietil éter em um solvente adequado tal como dietil éter conduz à formação dos derivados de (trans)-ciclopropanamina de fórmula (30), que correspondem ao composto de fórmula I em que B=-L- E e Rw, Rx, Ry, Rz = H e L = -NH- ou -(CH2)x-NH-.
[0001064] Aldeídos de fórmula (1, onde R1 = Br), aminas de fórmula (28) e cetonas de fórmula (8) estão comercialmente disponíveis ou po-dem ser preparados usando procedimentos sintéticos bem conhecidos a partir de materiais de partida facilmente disponíveis.
[0001065] Os compostos de Fórmula I em que Rw = F podem ser sin- tetizados, por exemplo, pela rotina geral descrita no Esquema 6. Este método é útil para obter os compostos tendo uma configuração trans ou cis no anel de ciclopropila (isto é, em que os grupos B-A- e -NH-D estão na configuração trans ou cis), ou misturas dos mesmos, visto que a reação de ciclopropanação usada produz uma mistura de isôme- ros cis/trans, como representado pela linha ondulada no Esquema 6, que pode ser usado como tal para obter os compostos da invenção como misturas cis/trans ou pode ser separado se desejado para pro- duzir ao término da síntese os produtos cis ou trans desejados.
Figure img0145
ESQUEMA 6: Boc2O (Dicarbonato de di-terc-butila), DCE (Dicloroeta- no), DPPA (Difenilfosforilazida), Cu(acac)2 (Acetilacetonato de co- bre(II)), NBS (N-Bromossuccinimida).
[0001066] A bromofluoração dos derivados de fórmula (31) usando N- Bromossuccinimida e triidrofluoreto de trietilamina em um solvente adequado tal como diclorometano conduz à formação de derivados de flúor de fórmula (32). A reação de eliminação usando uma base, como por exemplo terc-butóxido de potássio em um solvente adequado, como por exemplo pentano conduz a derivados de flúor de fórmula (33). A ciclopropanação usando etildiazoacetato e acetilacetonato de cobre (II), como catalisador, em um solvente adequado tal como diclorome- tano conduz a uma mistura de 1:1 de derivados cis e trans de fórmula (34). Os diastereômeros podem ser separados neste momento croma- tograficamente ou, depois da saponificação (realizada sob condições básicas usando, por exemplo, NaOH em um solvente adequado tal como MeOH), por recristalização dos ácidos carboxílicos correspondentes de fórmula (35). A degradação de Curtius para ciclopropilami- nas Boc-protegidas de fórmula (36) pode ser realizado usando uma base, como por exemplo, trietilamina, difenilfosforilazida e dicarbonato de di-terc-butila em um solvente adequado, como por exemplo, terc- butanol. A desproteção do grupo Boc em condições ácidas, por exemplo, usando HCl 2M em dietil éter em um solvente adequado tal como dietil éter ou HCl em 1,4-dioxano, conduz à formação dos derivados de ciclopropanamina de fórmula (37). A alquilação redutiva com cetonas de fórmula (8) sob as mesmas condições descritas no Esquema 1 ou 2 conduz à formação de derivados de ciclopropilamino de fórmula (38), que correspondem a um composto de fórmula I em que Rw = F. No caso, as cetonas de fórmula (8) contêm um grupo amino protegido, por exemplo, uma amina Boc-protegida (Boc: terc-butoxicarbonila), uma etapa de reação de desproteção adicional será requerida para produzir um composto (38) que pode ser realizada em condições ácidas, por exemplo, usando HCl 2M em um solvente adequado tal como dietil éter ou usando HCl em 1,4-dioxano.
[0001067] Compostos de fórmula (31) e cetonas de fórmula (8) estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados usando proce-dimentos sintéticos bem conhecidos a partir de materiais de partida facilmente disponíveis.
[0001068] Compostos de Fórmula I em que Rw é H, flúor ou C1-4 alquila e Rx, Ry, Rz = H podem ser sintetizados, por exemplo, pela rotina geral descrita no Esquema 7 abaixo. Este método é útil para obter os com-postos em que Rw é diferente a partir de hidrogênio tendo uma configu-ração trans ou cis no anel de ciclopropila (isto é, em que os grupos B-A- e -NH-D estão na configuração trans ou cis), bem como compostos de fórmula I em que Rw, Rx, Ry, Rz = H (isto é, um composto de fórmula Ia) tendo uma configuração cis, visto que a reação de ciclopropanação usada produz uma mistura de isômeros cis/trans, como representada pela linha ondulada no Esquema 7, que pode ser separada para produzir os compostos cis ou trans desejados da invenção.
Figure img0146
ESQUEMA 7: DCE (Dicloroetano)
[0001069] Derivados de fórmula (39) são submetidos à ciclopropana- ção usando etildiazoacetato e cloreto de cobre (I), como catalisador, em um solvente adequado tal como clorofórmio, proporcionando uma mistura de 1:1 de derivados cis e trans de fórmula (40). Alternativamente, o catalisador de cobre descrito no Esquema 6 pode ser usado. Os diastereômeros podem ser separados neste momento cromatogra- ficamente ou, depois da saponificação (realizada sob condições básicas usando, por exemplo, NaOH em um solvente adequado tal como MeOH), por recristalização dos ácidos carboxílicos correspondentes de fórmula (41). A degradação de Curtius para ciclopropilaminas Boc- protegidas de fórmula (43) pode ser realizada, primeiro usando cloro formiato de etila e uma base, como por exemplo, trietilamina em um solvente adequado, como por exemplo, acetona, e reação subsequente com azida de sódio em água que conduz aos derivados de ciclopro- panocarbonilazida de fórmula (42). A reação com terc-butanol resulta na formação de ciclopropilaminas Boc-protegidas de fórmula (43).
[0001070] Desproteção do grupo Boc em condições ácidas, por exemplo, usando HCl em 1,4-dioxano em um solvente adequado tal como 1,4-dioxano ou HCl em Et2O usando Et2O como solvente conduz à formação dos derivados de ciclopropanamina de fórmula (44). A al- quilação redutiva com cetonas de fórmula (8) sob as mesmas condições descritas no Esquema 1 conduz à formação de derivados de ci- clopropilamino da invenção, designados como compostos de fórmula (45) no esquema anterior. No caso, a cetona de fórmula (8) contém um grupo amino protegido, por exemplo, uma amina Boc-protegida (Boc: terc-butoxicarbonila), uma etapa de reação de desproteção adicional será requerida para produzir um composto (45) que pode ser realizada em condições ácidas, por exemplo, usando HCl em 1,4-dioxano em um solvente adequado tal como 1,4-dioxano ou HCl em Et2O usando Et2O como solvente.
[0001071] Compostos de fórmula (39) e cetonas de fórmula (8) estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados usando proce-dimentos sintéticos bem conhecidos a partir de materiais de partida facilmente disponíveis.
[0001072] Os compostos de Fórmula I em que B = -L-E e Rw, Rx, Ry, Rz = H e L = ligação podem ser sintetizados, por exemplo, pela rotina geral descrita no Esquema 8.
Figure img0147
ESQUEMA 8: ACN (Acetonitrila), DCE (Dicloroetano), DMSO (Dime- tilsulfóxido), THF (Tetra-hidrofurano)
[0001073] Derivados de terc-butil (trans)-ciclopropilcarbamato de fórmula (6), obtidos seguindo-se o mesmo procedimento como descrito no Esquema 4, são convertidos nos derivados de (trans)- ciclopropanamina de fórmula (47) por reação com ácido borônico ou derivados de éster de fórmula (46) usando um solvente adequado tal como acetonitrila e água, uma base, tal como por exemplo carbonato de potássio, e um catalisador de paládio tal como tetra- cis(trifenilfospine)paládio (0). A desproteção do grupo Boc em condições ácidas, por exemplo, usando HCl em 1,4-dioxano em um solvente adequado tal como 1,4-dioxano conduz à formação dos derivados de (trans)-ciclopropanamina de fórmula (48). A alquilação redutiva com cetonas de fórmula (8) sob as mesmas condições descritas no Esquema 1 conduz à formação de derivados de (trans)-ciclopropilamino de fórmula (49), que correspondem a compostos de fórmula I em que B = -L-E e Rw, Rx, Ry, Rz = H e L = ligação. Quando as cetonas de fórmula (8) contêm um grupo amino protegido, por exemplo, uma amina Boc-protegida (Boc: terc-butoxicarbonila), uma etapa de reação de desproteção adicional será requerida para produzir um composto (49). A desproteção pode ser realizada em condições ácidas, por exemplo, usando HCl 1,4-dioxano em um solvente adequado tal como 1,4- dioxano ou HCl em Et2O usando Et2O como solvente.
[0001074] Alternativamente, derivados de (trans)-ciclopropilamino de fórmula (49) podem ser sintetizados por remoção do grupo Boc de de-rivados de terc-butil (trans)-ciclopropilcarbamato de fórmula (6) em condições ácidas, por exemplo, usando HCl em um solvente adequado tal como 1,4-dioxano, resultando nos derivados de (trans)- ciclopropanamina de fórmula (7). A alquilação redutiva dos compostos (7) com cetonas de fórmula (8) sob as mesmas condições como descrito no Esquema 1 ou 2, por exemplo, usando triacetoxiboroidreto de sódio ou boroidreto de sódio como agente de redução em um solvente adequado tal como dicloroetano ou metanol, conduz à formação de derivados de (trans)-ciclopropilamino de fórmula (9). A reação de (9) com dicarbonato de di-t-butila sob condições básicas usando, por exemplo, trietilamina em um solvente adequado tal como tetraidrofura- no conduz aos derivados Boc-protegidos de fórmula (27). Estes são convertidos nos derivados de (trans)-ciclopropanamina de fórmula (50) por reação com ácido borônico comercialmente disponível ou derivados de éster de fórmula (46) usando um solvente adequado tal como acetonitrila e água, uma base, tal como por exemplo carbonato de potássio e um catalisador de paládio tal como Tetracis(trifenilfospina) Paládio (0). A remoção do grupo Boc em condições ácidas, por exemplo, usando HCl em 1,4-dioxano em um solvente adequado tal como 1,4- dioxano ou HCl em Et2O usando Et2O como solvente, conduz à formação dos derivados de (trans)-ciclopropanamina de fórmula (49).
[0001075] Aldeídos de fórmula (1), ácido borônico ou derivados de éster de fórmula (46) e cetonas de fórmula (8) estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados usando procedimentos sintéticos bem conhecidos a partir de materiais de partida facilmente disponíveis.
[0001076] Além disso, alguns compostos da invenção podem ser obtidos a partir de outros compostos de fórmula I por reações de intercon- versão apropriadas de grupos funcionais presentes em um composto de fórmula I em uma ou várias etapas, usando reações bem conhecidas na síntese orgânica sob condições experimentais padrão. As referidas transformações podem ser realizadas em R1, R2 ou R3 e incluem, por exemplo, a substituição de uma amina primária ou secundária ou de um álcool por tratamento com um agente de alquilação, a redução de um grupo nitro para uma amina, a conversão de um amina em um amida, sulfonamida, sulfamida, carbamato ou ureia, o acoplamento cruzado catalisado por paládio de aminas com haletos de arila, etc. Tais reações de interconversão podem ser realizadas em um compos- to de fórmula I bem como em qualquer intermediário sintético adequado descrito nos Esquemas anteriores.
[0001077] Os sais de um composto de fórmula I podem ser obtidos durante o isolamento final e purificação dos compostos da invenção ou podem ser preparados tratando-se um composto de fórmula I com uma quantidade suficiente do ácido desejado (ou base) para produzir o sal de uma maneira convencional.
[0001078] Nos esquemas anteriores 2 a 5 e 8, a reação de ciclopro- panação sob as condições descritas sempre conduz a uma mistura racêmica dos trans-isômeros dos compostos (3), (11), (15) e (22). Se os procedimentos sintéticos são continuados usando a mistura trans racêmica desse modo obtida, os compostos correspondentes de fórmula I são obtidos como misturas de trans-isômeros. Da mesma maneira, nos esquemas 6 e 7, a reação de ciclopropanação sob as condições descritas conduz a uma mistura de isômeros cis/trans dos compostos (34) e (40). Se o procedimento sintético é continuado usando a referido mistura de isômero, os compostos correspondentes de fórmula I são obtidos como misturas de isômeros cis/trans. Quando aqui usado, cis e trans refere-se à disposição de grupos - A-B versus -NH-D no anel de ciclopropila.
[0001079] Onde os processos para a preparação dos compostos da invenção dão origem às misturas de estereoisômeros, estereoisôme- ros individuais de um composto de fórmula podem ser obtidos por separação a partir de um composto de fórmula I obtido como uma mistura de estereoisômeros, usando métodos bem conhecidos tal como formação de pares diastereoméricos por formação de sal com um ácido oticamente ativo seguido por cristalização fracional e regeneração da base livre, ou por cromatografia preparativa quiral. Alternativamente, é possível obter intermediários sintéticos oticamente puros ou enantiomericamente enriquecidos, que podem em seguida ser usados como tal em etapas subsequentes em vários estágios dos procedimentos sintéticos descritos acima, usando qualquer método conhecido para resolução quiral. Preferivelmente, a separação quiral é realizada em trans-ciclopropilaminas de fórmula (7), (19), (25), (37) ou (48). A sepa-ração pode ser realizada da mesma forma em outros estágios do pro-cedimento, por exemplo, em um composto de fórmula (34) ou (40). Um método adequado para obter os enantiômeros do trans- ciclopropilaminas (7), (19), (25), (37) e (48) compreende contatar uma ciclopropilamina trans-substituída com um agente de recristalização quiral em um solvente (particularmente sob condições que são suficientes para a cristalização do sal do agente de recristalização quiral, e a ciclopropilamina trans substituída); e isolar o sal cristalizado do agente de recristalização quiral, e a ciclopropilamina trans substituída, desse modo preparando um enantiômero de uma ciclopropilamina trans N-substituída. Um agente de recristalização quiral adequado é ácido S (+) mandélico, ácido D (-) tartárico, ácido L (+) tartárico, ácido L (-)di-p-toluoil tartárico, ou ácido R (-) mandélico. Solventes adequados são tetraidrofurano, etanol ou misturas dos mesmos com H2O.
[0001080] Alternativamente, é possível para uma pessoa versada na técnica obter os compostos finais oticamente puros ou enantiomerica- mente enriquecidos (ou intermediários sintéticos) usando cromatogra- fia quiral. EXEMPLOS
[0001081] A menos que de outro modo declarado, nos compostos de todos os Exemplos do presente relatório, a configuração estereoquími- ca é definida pelo nome químico indicado para o respectivo composto, embora a estrutura tirada possa representar uma configuração mais específica. Não obstante, a invenção refere-se a todos os estereoisô- meros dos compostos descritos e aqui definidos. Consequentemente, a invenção abrange os compostos descritos nos Exemplos como defi- nido pelos seus nomes químicos e, além disso, da mesma forma os compostos correspondentes que têm a configuração absoluta mostrados nas respectivas estruturas desenhadas.
[0001082] As seguintes abreviações foram usadas:
[0001083] ACN: acetonitrila, AcOH: ácido acético, aq: aquoso, Boc: terc-butiloxicarbonila, (Boc)2O: di-terc-buti dicarbonato, brm: amplo multipleto, brs: amplo singleto, Cu(acac)2: acetilacetonato de cobre(II), d: dubleto, DCE: 1,2-dicloroetano, DCM: diclorometano, DMF: N,N- dimetilformamida, DMSO: dimetilsulfóxido, DPPA: difenilfosforilazida, Et2O: dietil éter, EtOAc: acetato de etila, HPLC: cromatografia líquida de alto desempenho, m: multipleto, MEM: metoxi metil éter, MeOH: metanol, NBS: N-bromossucinimida, RMN: ressonância magnética nuclear, Pd2(dba)3: tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0), Éter de Pet.: éter de petróleo, q: quadrupleto, Rf: fator de retenção, RT: temperatura ambiente, s: singleto, sat.: saturado, t: tripleto, TEA: trietilamina, THF: tetraidrofurano, TLC: cromatografia em camada fina, Xantphos: 4,5- Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno. Intermediário A: 1-(benzilóxi)-4-[(trans)-2-nitrociclopropil]benzeno
Figure img0148
[0001084] Iodeto de trimetilsulfoxônio (0,62 g, 2,82 mmol) foi adicionado em porções a uma solução de t-BuOK (0,32 g, 2,82 mmol) em DMSO seco (5 mL). Depois de 10 min, uma solução de 1-(benzilóxi)-4- [(E)-2-nitrovinil]benzeno (0,60 g, 2,35 mmol) em DMSO (5 mL) foi transferida por meio de cânula, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6 h. A reação foi vertida em água (10 mL) e extraída com Et2O (3x10 mL); as camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (2x15 mL), secadas em Na2SO4 anidroso e filtradas. Depois da remoção do solvente, o óleo laranja residual foi purificado por croma- tografia de coluna em sílica gel (5% de EtOAc/hexanos) proporcionando 0,16 g de 1-(benzilóxi)-4-[(trans)-2-nitrociclopropil]benzeno [Rf = 0,5 (20% de EtOAc/hexanos), sólido branco, 26% de rendimento]. Intermediário B: Trans-2-[4-(benzilóxi)fenil]ciclopropanamina
Figure img0149
[0001085] Pó de Zn (1,97 g, 30 mmol) foi adicionado em pequenas porções, durante um período de 30 min, a uma solução vigorosamente agitada de 1-(benzilóxi)-4-[(trans)-2-nitrociclopropil]benzeno (Interme-diário A, 0,81 g, 3,0 mmol) em i-PrOH (25 mL) e HCl (11 mL de solução aquosa 2,7 N, 30 mmol). Depois de 17 h, a mistura foi filtrada por uma almofada de celite, que foi lavada com 10 mL de metanol. O filtrado foi concentrado e foram adicionados 10 mL de água, lavando com CH2Cl2 (3x15 mL). As camadas orgânicas foram secadas em Na2SO4 anidroso e filtradas. Depois da remoção do solvente, o produto cru foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (10% de MeOH/CH2Cl2) proporcionando 0,50 g de (trans)-2-[4- (benzilóxi)fenil]ciclopropanamina [Rf = 0,2 (10% de MeOH/CH2Cl2), sólido branco, 70% de rendimento].
[0001086] 1H-RMN (MeOH, 250 MHz, δ): 7,45-7,27 (m, 5H, ArH); 6,96 (d, J = 8,5 Hz, 2H, ArH); 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H, ArH); 5,03 (s, 2H, CH2); 2,41-2,34 (m, 1H, CH); 1,86-1,76 (m, 1H, CH); 0,98-0,85 (m, 2H, CH2). Intermediário C: 4-(benzilóxi)benzaldeído
Figure img0150
[0001087] Carbonato de potássio (678 g, 4,91 mol) foi adicionado a uma solução de 4-hidroxibenzaldeído (200 g, 1,63 mol) em DMF (2 L) depois da adição de brometo de benzila (214 mL, 1,80 mol) a 0° C e agitado durante 18 h em RT. Depois da conclusão, a mistura reacional foi vertida em água gelada (3 L), filtrado o sólido e secado para adquirir 4-(benzilóxi)benzaldeído (230 g, 66%). Intermediário D: (E)-etil 3-(4-(benzilóxi)fenil)acrilato
Figure img0151
[0001088] Trietilfosfonoacetato (259 mL, 1,3 mol) foi adicionado gota a gota lentamente a uma solução de terc-butóxido de potássio (145 g, 1,29 mol) em THF seco (2 L) a -5 °C e agitado durante 30-45 mins. Em seguida, uma solução de 4-(benzilóxi)benzaldeído (Intermediário C, 230 g, 1,08 mol) em THF seco (1,5 L) foi adicionada gota a gota lentamente a -10 °C durante um período de 15 mins e agitada durante 30 mins. Depois da conclusão, a mistura reacional foi vertida em água gelada (1 L) e extraída com EtOAc (2 x 1,5 L). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de NaHCO3 sat. (1 L), água (1 L), salmoura (1 L), secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados para adquirir (E)-etil 3-(4-(benzilóxi)fenil)acrilato cru (290 g, 95%). O cru foi levado à próxima etapa sem outra purificação. Intermediário E: (Trans)-etil 2-(4- (benzilóxi)fenil)ciclopropanocarboxilato
Figure img0152
[0001089] Iodeto de trimetilsulfoxônio (224 g, 1,02 mol) foi adicionado em porções a uma suspensão de NaH (40,8 g, 1,02 mol) em DMSO seco (2 L) em RT durante um período de 20 min e agitado durante 1 h até a formação de uma solução clara. Uma solução de (E)-etil 3-(4- (benzilóxi)fenil)acrilato (Intermediário D, 240 g, 0,85 mol) em DMSO seco (2 L) foi adicionada gota a gota e agitada em TA durante 30 mins. Depois da conclusão, a mistura reacional foi vertida em água gelada (2 L), extraída com EtOAc (2 x 1 L). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água gelada (1 L), salmoura (1 L), secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados para proporcionar (Trans)-etil 2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropanocarboxilato (142 g, 58,6%) como um sólido esbranquiçado. O cru foi levado à próxima etapa sem outra purificação. Intermediário F: Ácido (trans)-2-(4- (benzilóxi)fenil)ciclopropanocarboxílico
Figure img0153
[0001090] Solução de NaOH a 4N (4 L) foi adicionada a uma solução de (trans)-etil 2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropanocarboxilato (Intermediário E, 250 g, 0,844 mol) em Metanol (1,2 L) a 0 °C e agitada em TA durante 4 h. Depois da conclusão, o solvente foi evaporado, o resíduo foi diluído com água (1 L), acidificado com solução de HCl a 4 N, extraído com EtOAc (2 x 2 L). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (1 L), salmoura (1 L), secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados para proporcionar ácido (trans)-2-(4- (benzilóxi)fenil)ciclopropanocarboxílico (190 g, 84%) como sólido esbranquiçado. O cru foi levado à próxima etapa sem outra purificação. Intermediário G: (Trans)-2-(4- (benzilóxi)fenil)ciclopropanocarbonilazida
Figure img0154
[0001091] Cloroformato de etila (143 mL, 1,48 mol) foi adicionado a uma solução de ácido (trans)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropano- carboxílico (Intermediário F, 190 g, 0,70 mol), Trietilamina (229 mL, 1,63 mol) em acetona (2,8 L) a -20 °C e agitado durante 1 h, em seguida uma solução de NaN3 (138 g, 2,1 mol) em água (200 mL) foi adicionada e agitada em TA durante 30 mins. Depois da conclusão, o solvente foi evaporado, o resíduo foi dissolvido em EtOAc (2 L), lavado com água (2 L), salmoura (1 L), secado em Na2SO4 anidroso, filtrado e evaporado para proporcionar (trans)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropano- carbonilazida (178 g, 85,9%). Intermediário H: Terc-butil ((trans)-2-(4- (benzilóxi)fenil)ciclopropil)carbamato
Figure img0155
[0001092] Uma solução de (trans)-2-(4- (benzilóxi)fenil)ciclopropanocarbonilazida (Intermediário G, 178 g, 0,64 mol) em terc-butanol (2,6 L) foi aquecida a 90 °C durante 16 h. Depois da conclusão, o solvente foi evaporado, e o resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna usando (SiO2) EtOAc: Éter de Pet. (4: 96) para adquirir terc-butil ((trans)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropil)carbamato (78 g, 37,8%) como sólido esbranquiçado. Intermediário I: (E)-etil 3-(6-bromopiridin-3-il)acrilato
Figure img0156
[0001093] Trietil fosfonoacetato (26,6g, 118,8 mmol) foi adicionado gota a gota lentamente a uma mistura de terc-butóxido de potássio (14,5g, 129,6 mmol) em THF seco (200 mL) a -5 °C, agitado durante 20 min, e em seguida uma solução de 6-bromopiridina-3-carboxaldeído (20 g, 108 mmol) em THF seco (100 mL) foi adicionada gota a gota lentamente a -5 °C e agitada durante 30 min. Depois da conclusão, a mistura reacional foi vertida em água gelada (350 mL) e extraída com EtOAc (2 x 300 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de NaHCO3 saturada (250 mL), água (250 mL) e salmoura (250 mL) e secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados para adquirir (E)-etil 3-(6- bromopiridin-3-il)acrilato (20 g, 72,9%) como um líquido de cor marrom. Isto é levado à próxima etapa sem outra purificação. Intermediário J: (Trans)-etil-2-(6-bromopiridin-3- il)ciclopropanocarboxilato
Figure img0157
[0001094] Iodeto de trimetilsulfoxônio (20,8 g, 94,7 mmol) foi adicionado em pequenas porções a uma suspensão de hidreto de sódio (4 g, 170,6 mmol) em DMSO seco (400 mL) em TA, agitado durante 1 h até que a solução clara tenha sido obtida. Uma solução de (E)-etil 3-(6- bromopiridin-3-il)acrilato (Intermediário I, 20 g, 78,7 mmol) em DMSO seco (20 mL) foi adicionada e agitada durante 4 h. Depois da conclusão, a mistura reacional foi vertida em água gelada (700 mL), extraída com EtOAc (2 x 350 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (250 mL), salmoura (250 mL) e secados em Na2SO4 anidro- so, filtrados e evaporados para produzir (trans)-etil-2-(6-bromopiridin-3- il)ciclopropanocarboxilato (10g, 47%) como líquido marrom. Intermediário K: Cloridrato de ácido (trans)-2-(6-bromopiridin-3- il)ciclopropanocarboxílico
Figure img0158
[0001095] Solução NaOH a 4N (60 mL) foi adicionada a uma solução de (trans)-etil-2-(6-bromopiridin-3-il)ciclopropanocarboxilato (Intermediário J, 10 g, 37,1 mmol) em metanol (100 mL), e a mistura reacional foi agitada em TA durante 4 h. Depois da conclusão, o solvente foi evaporado, e o resíduo foi diluído com água gelada (250 mL) e acidificado com solução de HCl a 4 N, a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 350 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (250 mL), salmoura (250 mL) e secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados para produzir clori- drato de ácido (trans)-2-(6-bromopiridin-3-il)ciclopropanocarboxílico (5 g, 55,8%) como uma sólido de cor marrom clara. Intermediário L: (Trans)-2-(6-bromopiridin-3- il)ciclopropanocarbonilazida
Figure img0159
[0001096] Cloroformiato de etila (5,8 mL, 62 mmol) foi adicionado a uma solução de cloridrato de ácido (trans)-2-(6-bromopiridin-3- il)ciclopropanocarboxílico (Intermediário K, 5 g, 20,7 mmol) e Et3N (14,2 mL, 103,7 mmol) em Acetona (100 mL) a -5 °C, em seguida a mistura reacional foi agitada a -5 °C durante 1 h, em seguida uma solução de NaN3 (2,7 g, 41,4 mmol) em água (10 mL) foi adicionada e agitada durante 30 min em TA. Depois da conclusão, o solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo cru foi dissolvido em acetato de etila (200 mL), lavado com água (80 mL), salmoura (80 mL), secado em Na2SO4 anidroso, filtrado e evaporado para adquirir (trans)-2-(6- bromopiridin-3-il)ciclopropanocarbonilazida (2,5 g, 45,5%) como uma líquido pastoso de cor marrom. Intermediário M: terc-butil (trans)-2-(6-bromopiridin-3- il)ciclopropilcarbamato
Figure img0160
[0001097] Uma solução de (trans)-2-(6-bromopiridin-3- il)ciclopropanocarbonilazida (Intermediário L, 2,5 g, 9,36 mmol) em terc-butanol (80 mL) foi aquecida a 90 °C durante 16 h. Depois da conclusão, o solvente foi evaporado sob vácuo, e o resíduo foi apreendido em água (100 mL) e extraído com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (100 mL), salmoura (100 mL) e secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2) por eluição com EtOAc: Hexano (2: 8) para adquirir terc-butil (trans)-2-(6-bromopiridin-3-il)ciclopropilcarbamato (1,1g, 37,5%) como um sólido amarelo-claro.
[0001098] 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 1,16 (q, 1H), 1,23 (quin, 1H), 1,45 (s, 9H), 2,01 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 4,88 (br, 1H), 7,36 (s, 2H), 8,20 (s, 1H). Intermediário N: (E)-etil 3-(4-bromofenil)acrilato
Figure img0161
[0001099] Uma solução de trietil fosfonoacetato (13,1 g, 0,0589 mol) foi adicionada lentamente (gota a gota) a uma solução de terc-butóxido de potássio (6,59 g, 0,0589 mol), em THF seco (150 mL) a -5 °C, agitada durante 30-45 mins à mesma temperatura, em seguida uma solução de 4-Bromobenzaldeído (10 g, 0,054 mol), em THF seco (50 mL) foi adicionada gota a gota lentamente a -5 °C durante um período de 15 mins, agitada a mistura reacional durante 30 mins à mesma temperatura. Depois da conclusão da reação por TLC, a mistura reacional foi vertida em água gelada (300 mL), extraída com EtOAc (2 x 200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de NaHCO3 sat. (200 mL), água (200 mL), salmoura (200 mL) e secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados para adquirir (E)-etil 3-(4- bromofenil)acrilato cru (10 g, 72%) como um líquido verde pálido. Isto é levado à próxima etapa sem outra purificação. Intermediário O: (Trans)-etil 2-(4- bromofenil)ciclopropanocarboxilato
Figure img0162
[0001100] Iodeto de trimetilsulfoxônio (5,19 g, 0,0236 mol) foi adicionado lentamente em pequenas porções durante um período de 20 min. a uma suspensão de hidreto de sódio (0,44 g, 0,0236 mol) em DMSO seco (80 mL) em rt, agitado durante 1 h, até a formação da solução clara. Em seguida, uma solução de (E)-etil 3-(4-bromofenil)acrilato (Intermediário N, 5 g, 0,01968), em DMSO seco (20 mL) foi adicionada gota a gota lentamente, agitada em TA durante 30 mins. Depois da conclusão da reação, checada por TLC, a mistura reacional foi vertida em água gelada (200 mL), extraída com EtOAc (2 x 150 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água gelada (2 x 150 mL), salmoura (150 mL), secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados para adquirir (trans)-etil 2-(4- bromofenil)ciclopropanocarboxilato (4 g, 75,9%) como um líquido verde. O cru é levado à próxima etapa sem outra purificação. Intermediário P: Ácido (trans)-2-(4- bromofenil)ciclopropanocarboxílico
Figure img0163
[0001101] NaOH a 4N (20 mL) foi adicionado a uma solução de (trans)-etil 2-(4-bromofenil)ciclopropanocarboxilato (Intermediário O, 4 g, 0,0149 mol), em Metanol (40 mL) e agitado em TAdurante 2 h. Depois da conclusão da reação, checada por TLC, o solvente foi evaporado, e o resíduo foi diluído com água (50 mL), acidificado com solução de HCl a 4 N, o sólido formado foi filtrado e secado para adquirir ácido (trans)-2-(4-bromofenil)ciclopropanocarboxílico (2,59 g, 72%), como um sólido branco. Intermediário Q: (Trans)-2-(4- bromofenil)ciclopropanocarbonilazida
Figure img0164
[0001102] Cloroformato de etila (1,9 mL) foi adicionado a uma solução de ácido (trans)-2-(4-bromofenil)ciclopropanocarboxílico (Intermediário P, 4 g, 0,0165 mol) e Et3N (2,51 mL, 0,0199 mol) em acetona (60 mL) a -20 °C, agitado a mesma temperatura durante 1 h, em seguida uma solução de NaN3 (1,3 g, 0,0199 mol) em água (5 mL) foi adicionada e agitada durante 30 min em TA. Depois da conclusão da reação, checada por TLC, o solvente foi evaporado e o resíduo cru foi dissolvido em acetato de etila (100 mL), lavado com água (40 mL), secado em Na2SO4 anidroso, filtrado e evaporado para adquirir (trans)-2-(4-bromofenil)ciclopropanocarbonilazida (4 g). O resíduo cru é levado à próxima etapa sem outra purificação. Intermediário R: terc-butil (trans)-2-(4- bromofenil)ciclopropilcarbamato
Figure img0165
[0001103] Uma solução de (trans)-2-(4- bromofenil)ciclopropanocarbonilazida (Intermediário Q, 4 g) em terc- butanol (40 mL) foi aquecida a 90 °C durante 16 h. Depois da conclusão da reação, checada por TLC, o solvente foi evaporado, e o resíduo foi vertido em água (50 mL), extraído com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (50 mL), salmoura (50 mL), secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2) por eluição com EtOAc: éter de petróleo (2:98), para adquirir terc-butil (trans)-2-(4-bromofenil)ciclopropilcarbamato (2,5 g, 2 etapas completas de 48%) como um sólido branco.
[0001104] 1H-RMN (CDCl3, 250 MHz) δ: 1,07-1,19 (m, 2H), 1,44 (s, 9H); 2,05-1,94 (m, 1H); 2,72-2,62 (m, 1H); 4,85 (br, 1H); 7,09-6,96 (m, 2H); 7,44-7,33 (m, 2H). Intermediário S: (E)-etil 3-(piridin-3-il)acrilato
Figure img0166
[0001105] Uma solução de trietil fosfonoacetato (66,75 mL, 336,44 mmol) foi adicionada gota a gota a uma solução de terc-butóxido de potássio (37,7 g, 280,37 mmol) em THF seco (300 mL) a -5 °C durante um período de 10 mins e agitada a 0 °C durante 30 mins. Em seguida, uma solução de nicotinaldeído (30 g, 280,37 mmol) em THF seco (50 mL) foi adicionada gota a gota a 0 °C durante um período de 15 mins e agitada em TA durante 2 h. Depois da conclusão, a mistura reacional foi vertida em água gelada (150 ml) e extraída com EtOAc (2 x 300 mL). Os extratos combinados foram lavados com solução de NaHCO3 sat. (200 mL), água (200 mL), salmoura (200 mL), secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados para proporcionar (E)-etil 3-(piridin-3- il)acrilato líquido cru (42 g, 84,67%). O cru foi levado à próxima etapa sem outra purificação. Intermediário T: (Trans)-etil 2-(piridin-3-il)ciclopropanocarboxilato
Figure img0167
[0001106] Iodeto de trimetilsulfoxônio (14,90 g, 67,76 mmol) foi adici-onado em porções a uma suspensão de NaH (2,71 g, 67,76 mmol) em DMSO seco (100 mL) em TA durante um período de 20 min. e agitado durante 1 h até a formação de uma solução clara. Uma solução de (E)- etil 3-(piridin-3-il)acrilato (Intermediário S, 10 g, 56,47 mmol) em DMSO seco (50 mL) foi adicionada gota a gota e agitada em TA durante 20 min. Depois da conclusão, a mistura reacional foi vertida em água gelada (200 mL), extraída com EtOAc (2 x 200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água gelada (150 mL), salmoura (150 mL), secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados para proporcionar (trans)-etil 2-(piridin-3-il)ciclopropanocarboxilato (4 g, 37,07%) como um líquido marrom pálido. O cru foi levado à próxima etapa sem outra purificação. Intermediário U: Ácido (trans)-2-(piridin-3- il)ciclopropanocarboxílico
Figure img0168
[0001107] Uma solução de NaOH (7,116 g em 45 mL de H2O, 177,92 mmol) foi adicionada a uma solução de (trans)-etil 2-(piridin-3- il)ciclopropanocarboxilato (Intermediário T, 17 g, 88,96 mmol) em Metanol (170 mL) a 0 °C e agitada em TA durante 16 h. Depois da conclusão, o solvente foi evaporado, o resíduo foi diluído com água (50 mL), neutralizado com ácido acético e extraído com EtOAc (4 x 100 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (100 mL), salmoura (100 mL), secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados para proporcionar ácido (trans)-2-(piridin-3-il)ciclopropanocarboxílico (9 g, 62,06%) como sólido esbranquiçado. O cru foi levado à próxima etapa sem outra purificação. Intermediário V: (Trans)-2-(piridin-3-il)ciclopropanocarbonilazida
Figure img0169
[0001108] Cloroformato de etila (6,89 mL, 71,15 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido (trans)-2-(piridin-3-il)ciclopropanocarboxílico (Intermediário U, 9 g, 55,194 mmol) e trietilamina (11,03 mL, 82,79 mmol) em acetona (90 mL) a -20 °C e agitado durante 1 h, em seguida uma solução de NaN3 (5,38 g, 82,79 mmol) em água (25 mL) foi adicionada e agitada em TA durante 30 mins. Depois da conclusão, o solvente foi evaporado, o resíduo foi dissolvido em EtOAc (100 mL), lavado com água (2 x 50 mL), salmoura (50 mL), secado em Na2SO4 ani- droso, filtrado e evaporado para proporcionar (trans)-2-(piridin-3- il)ciclopropanocarbonilazida (8,4 g, 81%). O cru foi levado à próxima etapa sem outra purificação. Intermediário W: terc-butil ((trans)-2-(piridin-3- il)ciclopropil)carbamato
Figure img0170
[0001109] Uma solução de (trans)-2-(piridin-3- il)ciclopropanocarbonilazida (Intermediário V, 8,4 g, 44,66 mmol) em terc-butanol (85 mL) foi aquecida a 90 °C durante 16 h. Depois da conclusão, o solvente foi evaporado e o resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2) usando EtOAc:Éter de petróleo (25:75) para proporcionar terc-butil (trans)-2-(piridin-3-il)ciclopropilcarbamato (3,9 g, 37,32%) como um líquido incolor. Intermediário X: Cloridrato de (trans)-2-(piridin-3- il)ciclopropanamina
Figure img0171
[0001110] HCl em Dioxano (10 mL) foi adicionado a uma solução de terc-butil (trans)-2-(piridin-3-il)ciclopropilcarbamato (Intermediário W, 2 g, 8,541 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) a 0 °C e agitado em TAdurante 12 h. Depois da conclusão, o solvente foi evaporado, e o resíduo foi triturado com dietil éter (20 mL) seguido por hexano (20 mL) para adquirir cloridra- to de (trans)-2-(piridin-3-il)ciclopropanamina (1,2 g, 82,7%). Intermediário Y: (E)-etil 3-(tiazol-5-il)acrilato
Figure img0172
[0001111] Uma solução de trietil fosfonoacetato (11,88 g, 53,03 mmol) foi adicionada gota a gota a uma solução de terc-butóxido de potássio (5,94 g, 53,03 mmol) em THF seco (100 mL) a -5 °C e agitada durante 30 mins. Uma solução de tiazol-5-carbaldeído (5 g, 44,19 mmol) em THF seco (25 mL) foi em seguida adicionada gota a gota a -5 °C durante um período de 15 mins e agitada durante 30 mins. Depois da conclusão, a mistura reacional foi vertida em água gelada (150 mL), extraída com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos combinados foram lavados com solução de NaHCO3 sat. (100 mL), água (100 mL), salmoura (100 mL), secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados para proporcionar (E)-etil 3-(tiazol-5-il)acrilato cru (10 g, 82,3%) como um sólido branco. O cru foi levado à próxima etapa sem outra purificação Intermediário Z: (Trans)-etil 2-(tiazol-5-il)ciclopropanocarboxilato
Figure img0173
[0001112] Iodeto de trimetilsulfoxônio (14,40 g, 65,49 mmol) foi adicio-nado em porções a uma suspensão de NaH (2,61 g, 108,75 mmol) em DMSO seco (200 mL) em TA durante um período de 20 min e agitado durante 1 h até a formação de solução clara. Uma solução de (E)-etil 3- (tiazol-5-il)acrilato (Intermediário Y, 10 g, 54,57 mmol) em DMSO seco (50 mL) foi em seguida adicionada gota a gota e agitada em TA durante 30 mins. Depois da conclusão, a mistura reacional foi vertida em água gelada (100 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos orgâni-cos combinados foram lavados com água (2 x 50 mL), salmoura (50 mL), secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados para proporcionar trans-etil 2-(tiazol-5-il)ciclopropanocarboxilato (8 g, 61,9%) como um lí-quido marrom avermelhado. O cru foi levado à próxima etapa sem outra purificação. Intermediário AA: Ácido (trans)-2-(tiazol-5-il)ciclopropanocarboxílico
Figure img0174
[0001113] Uma solução de NaOH a 4N (40 mL) foi adicionada a uma solução de trans-etil 2-(tiazol-5-il)ciclopropanocarboxilato (Intermediário Z, 8 g, 40,55 mmol) em metanol (80 mL) e agitada em TA durante 4 h. Depois da conclusão, o solvente foi evaporado, o resíduo foi diluído com água (50 mL), acidificado com ácido acético e extraído com EtOAc (2 x 75mL). Os extratos combinados foram lavados com água (50 mL), sal-moura (50 mL), secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados para proporcionar ácido trans-2-(tiazol-5-il)ciclopropanocarboxílico (4 g, 58,30%). O cru foi levado à próxima etapa sem outra purificação. Intermediário AB: (Trans)-2-(tiazol-5-il)ciclopropanocarbonilazida
Figure img0175
[0001114] Cloroformiato de etila (3,34 g, 30,76 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido trans-2-(tiazol-5-il)ciclopropanocarboxílico (In-termediário AA, 4 g, 26,3 mmol) e trietilamina (3,62 g, 35,50 mmol) em acetona (40 mL) a -20 °C e agitado a mesma temperatura durante 1 h. Uma solução de NaN3 (2,84 g, 47,33 mmol) em água (10 mL) foi em seguida adicionada e agitada em TA durante 30 mins. Depois da con-clusão, o solvente foi evaporado, o resíduo cru foi dissolvido em EtOAc (100 mL), lavado com água (50 mL), salmoura (50 mL), secado em Na2SO4 anidroso, filtrado e evaporado para proporcionar trans-2- (tiazol-5-il)ciclopropanocarbonilazida (3 g, 58,7%) como um líquido marrom. O cru foi levado à próxima etapa sem outra purificação. Intermediário AC: terc-butil ((trans)-2-(tiazol-5- il)ciclopropil)carbamato
Figure img0176
[0001115] Uma solução de trans-2-(tiazol-5-il)ciclopropanocarbonilazida (Intermediário AB, 3 g, 15,44 mmol) em terc-butanol (60 mL) foi aquecida a 90 °C durante 16 h. Depois da conclusão, o solvente foi evaporado, e o resíduo foi apreendido em água (50 mL), extraído com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (50 mL), salmoura (50 mL), secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evapo-rados. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2) usando EtOAc: Éter de petróleo (20:80) para adquirir terc-butil trans-2- (tiazol-5-il)ciclopropilcarbamato (1,1 g, 29,64%) como um líquido amarelo pálido. Intermediário AD: Cloridrato de (trans)-2-(tiazol-5- il)ciclopropanamina
Figure img0177
[0001116] HCl em dioxano (10 mL) foi adicionado a uma solução de terc-butil trans-2-(tiazol-5-il)ciclopropilcarbamato (Intermediário AC, 1,1 g, 45,83 mmol) em dioxano (10 mL) a 15 °C e agitado em TA durante 3 h. Depois da conclusão, o solvente foi evaporado, o resíduo foi triturado com EtOAc para proporcionar cloridrato de trans-2-(tiazol-5- il)ciclopropanamina (600 mg, 74,8%) como sólido amarelo pálido. Intermediário AE: terc-butil ((trans)-2-(6-(3- (trifluorometil)fenil)piridin-3-il)ciclopropil)carbamato
Figure img0178
[0001117] Uma solução de terc-butil (trans)-2-(6-bromopiridin-3- il)ciclopropilcarbamato (Intermediário M, 100 mg, 0,32 mmol), carbonato de potássio (132 mg, 0,96 mmol) e ácido 3- trifluorometilbenzenoborônico (72 mg, 0,38 mmol) em CH3CN:H2O (4:1) (10 mL) foi desgaseificada durante 30 mins. Tetracis trifenilfosfina paládio (37 mg, 0,032 mmol) foi adicionado e desgaseificado durante 10 min, e a mistura reacional foi aquecida em temperatura de refluxo durante 2 h. Depois da conclusão, a mistura reacional foi vertida em água gelada (100 mL), extraída com acetato de etila (5 x 40 mL). O extrato combinado foi lavado com água (70 mL), salmoura (70 mL), secado em Na2SO4 anidroso, filtrado e evaporado. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2), usando EtOAc:éter de petróleo (1:9) para adquirir terc-butil (trans)-2-(6-(3- (trifluorometil)fenil)piridin-3-il)ciclopropilcarbamato (70 mg, 58,3%) como um sólido branco.
[0001118] 1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 1,26 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 2,10 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 4,86 (br, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,65 (t, 2H), 8,14 (d, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,54 (s, 1H). MS (M+H): 379,1. Intermediário AF: Dicloridrato de (trans)-2-(6-(3- (trifluorometil)fenil)piridin-3-il)ciclopropanamina
Figure img0179
[0001119] HCl em dietil éter (5 mL) foi adicionado a uma solução de terc-butil (trans)-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3- il)ciclopropilcarbamato (Intermediário AE, 70 mg, 0,185 mmol) em dietil éter (10 mL) a 0 °C lentamente gota a gota durante um período de 10 mins, e em seguida agitado durante 2 h. Depois da conclusão, a mistura reacional foi filtrada sob atmosfera inerte e lavada com hexano (10 mL), EtOAC (5 mL), e secada sob pressão reduzida para adquirir diclo- ridrato de (trans)-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3- il)ciclopropanamina (50 mg, 86,2%) como um pó amarelo pálido.
[0001120] 1H-RMN (D2O) δ (ppm): 1,52 (q, 1H), 1,63 (quin, 1H), 2,66 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,61 (s, 1H). MS (M+H): 279,1. Intermediário AG: terc-butil ((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'- bifenil]-4-il)ciclopropil)carbamato
Figure img0180
[0001121] Uma solução de terc-butil (trans)-2-(4- bromofenil)ciclopropilcarbamato (Intermediário R, 1 g, 3,2 mmol), car-bonato de potássio (1,31 g, 9,6 mmol) e ácido 3- (trifluorometil)fenilborônico (0,73 g, 3,8 mmol) em acetonitrila:água (4:1) foi desgaseificada durante 30 mins. Tetracis trifenilfosfina paládio (36 mg, 0,032 mmol) foi em seguida adicionado, desgaseificado no-vamente durante 10 mins, e a mistura reacional foi aquecida em tem-peratura de refluxo durante 5 h. Depois da conclusão, a mistura reaci- onal foi vertida em água gelada (50 mL) e extraída com acetato de eti- la (2 x 50 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (70 mL), salmoura (70 mL), secados em Na2SO4 anidroso, e em seguida filtrados e evaporados. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2), usando EtOAc: Éter de petróleo (2:8) para adquirir terc-butil ((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4- il)ciclopropil)carbamato (0,8 g, 66%) como um sólido branco. Intermediário AH: Cloridrato de (trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'- bifenil]-4-il)ciclopropanamina
Figure img0181
[0001122] HCl em dietil éter (3 mL) foi adicionado gota a gota lentamente a uma solução de terc-butil ((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'- bifenil]-4-il)ciclopropil)carbamato (Intermediário AG, 200 mg, 0,53 mmol) em dietil éter (5 mL) a 10 °C durante um período de 10 min, e em seguida agitado durante 4 h. Depois da conclusão, o solvente foi evaporado, e o resíduo foi triturado com hexano (5 mL), dietil éter (5 mL) e secado sob pressão reduzida para adquirir cloridrato de (trans)- 2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropanamina (140 mg, 77,8%) como um sólido branco.
[0001123] 1H-RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 1,27 (q, 1H), 1,46 (quin, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,69 (m, 4H), 7,96 (m, 2H), 8,53 (s, 1H), 8,61 (br, 2H). MS (M+H): 278,3 Intermediário AI: 4,4-dimetoxiciclo-hexanocarboxamida
Figure img0182
[0001124] HCl em metanol (2 mL) foi adicionado a uma solução de etil 4-oxociclo-hexanocarboxilato (5 g, 29,41 mmol) em metanol (2 mL) em RT, agitada em TA durante 3 h, e em seguida amônia aq. (30 mL) foi adicionada e aquecida a 90 °C em um tubo selado durante 48 h. Depois da conclusão, o solvente foi evaporado. O cru foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2) para proporcionar 4,4-dimetoxiciclo- hexanocarboxamida (1,2 g, 31,8%) como sólido branco. Intermediário AJ: 4-oxociclo-hexanocarboxamida
Figure img0183
[0001125] Ácido p-toluenossulfônico (500 mg, 2,90 mmol) foi adicionado a uma solução de 4,4-dimetoxiciclo-hexanocarboxamida (Intermediário AI, 1,2 g, 7,36 mmol) em acetona-água (1:1) (20 mL) e aquecido a 60 °C durante 3 h. Depois da conclusão, a mistura reacional foi vertida em água gelada (20 mL), extraída com 40% de isopropanol em clorofórmio (3 X 30 mL). Os extratos combinados foram lavados com água, salmoura, secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados. O produto cru foi lavado com 10% de diclorometano em éter de petróleo para proporcionar 4-oxociclo-hexanocarboxamida (410 mg, 45,55%) como sólido branco. Intermediário AK: cloridrato de 4-aminociclo-hexanona
Figure img0184
[0001126] HCl em dioxano (1 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução de terc-butil 4-oxociclo-hexilcarbamato (200 mg, 0,938 mmol) em dioxano (2 mL) a 5 °C e agitado em TA durante 6 h. Depois da conclusão, o solvente foi evaporado, o resíduo sólido foi triturado com Et2O (10 mL) e secado para proporcionar cloridrato de 4-aminociclo- hexanona (150 mg, 100%) como sólido esbranquiçado. O cru foi levado à próxima etapa sem outra purificação Intermediário AL: N-(4-oxociclo-hexil)metanossulfonamida
Figure img0185
[0001127] Cloreto de metanossulfonila (1,83 g, 16,07 mmol) foi adicio-nado gota a gota a uma solução de cloridrato de 4-aminociclo- hexanona (Intermediário AK, 1,5 g, 13,39 mmol) e K2CO3 (6,46 g, 46,87 mmol) em ACN-THF (1:1) (30 mL), e em seguida agitado em TAdurante 16 h. Depois da conclusão, o solvente foi evaporado, o resíduo cru foi diluído com água (50 mL), extraído com EtOAc (2 X 50 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (50 mL), salmoura (50 mL), secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados para proporcionar N-(4-oxociclo-hexil)metanossulfonamida (990 mg, 38,6%) como sólido branco Intermediário AM: (R)-terc-butil (1-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8- il)pirrolidin-3-il)carbamato
Figure img0186
[0001128] 1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ona (0,76 g, 4,88 mmol) foi adicionado a uma solução de (R)-terc-butilpirrolidin-3-ilcarbamato (1,0 g, 5,36 mmol) em DCE (65 mL) e agitado durante 15 mins. Triacetoxi- boroidreto de sódio (1,55 g, 7,32 mmol) foi em seguida adicionado a 0 °C e agitado em TAdurante 16 h. Depois da conclusão, a mistura rea- cional foi diluída com DCM (50 mL), lavada com solução de NaHCO3 saturada (50 mL), água (50 mL), salmoura (50 mL), secada em Na2SO4 anidroso, filtrada e evaporada. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna usando SiO2 por eluição de Hexano: Metil terc-butil éter (80:20) para proporcionar (R)-terc-butil (1-(1,4- dioxaespiro[4.5]decan-8-il)pirrolidin-3-il)carbamato (1,53 g, 96,8%). Intermediário AN: (R)-4-(3-aminopirrolidin-1-il)ciclo-hexanona
Figure img0187
[0001129] HCl em 1,4-dioxano (5 mL) foi adicionado a uma solução de (R)-terc-butil (1-(1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il)pirrolidin-3-il)carbamato (Intermediário AM, 1,53 g, 8,39 mmol) em dioxano (25 mL) a 15 °C e agitado em TAdurante 16 h. Depois da conclusão, solução de Na2CO3 saturada (50 mL) foi adicionada, o solvente foi evaporado, e o resíduo foi triturado com Et2O e secado para proporcionar (R)-4-(3- aminopirrolidin-1-il)ciclo-hexanona (0,61 g, 71,5%) Intermediário AO: (R)-terc-butil (1-(4-oxociclo-hexil)pirrolidin-3- il)carbamato
Figure img0188
[0001130] Dicarbonato de di-t-butila (1,77 g, 9,98 mmol) foi adicionado a uma solução de (R)-4-(3-aminopirrolidin-1-il)ciclo-hexanona (0,61 g, 3,34 mmol) em água (6 mL) e agitado em TA durante 2 horas. Depois da conclusão, a mistura reacional foi lavada com DCM (50 mL) e AcOEt (50 mL). A camada orgânica foi em seguida lavada com H2O (50 mL) e salmoura (50 mL), secada em Na2SO4 anidroso, filtrada e evaporada. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna usando SiO2 por eluição de Hexano: Metil terc-butil éter (80:20) para proporcionar (R)-terc-butil (1-(4-oxociclo-hexil)pirrolidin-3-il)carbamato (0,23 g, 23,9%) Intermediário AP: 1-etil-3-(4-oxociclo-hexil)ureia
Figure img0189
[0001131] Isocianatoetano (237 mg, 3,34 mmol) e trietilamina (0,85 mL, 6,68 mmol) foram adicionados a uma solução de cloridrato de 4- aminociclo-hexanona (Intermediário AK, 500 mg, 3,34 mmol) em tolu- eno (5 mL) e agitados a 110 °C durante 16 h. Depois da conclusão, o solvente foi evaporado, o resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2) usando EtOAc: éter de petróleo (3:7) para proporcionar 1-etil-3-(4-oxociclo-hexil) ureia (600 mg, 98%) como um sólido marrom. Intermediário AQ: 4-((2-metoxietóxi)metóxi)benzaldeído
Figure img0190
[0001132] 4-Hidroxibenzaldeído (50 g, 409 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado gota a gota e lentamente durante um período de 30 min a uma suspensão de hidreto de sódio (19,6 g, 817 mmol) em THF (750 mL) a 0° C e agitado durante 15 min, seguido por adição de 1- (clorometóxi)-2-metoxietano (cloreto de MEM, 61,10 g, 490 mmol) a 0 °C. A mistura reacional foi agitada em TA durante 30 min e, depois da conclusão, vertida em água gelada (500 mL) e extraída com EtOAc (2 x 750 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água gelada (500 mL), salmoura (500 mL), secados em Na2SO4 ani- droso, filtrados e concentrados proporcionando 4-((2- metoxietóxi)metóxi)benzaldeído (52 g, 50%) como um líquido amarelo pálido. O cru foi usado na próxima etapa sem outra purificação. Intermediário AR: (Trans)-2-(4-bromofenil)ciclopropanamina
Figure img0191
[0001133] Em uma solução de terc-butil trans-2-(4- bromofenil)ciclopropilcarbamato (Intermediário R, 10 g, 32,05 mmol) em 1,4-dioxano (100 mL) a 10 °C foi adicionado HCl em dioxano (50 mL) e agitado em TA durante 20 h. Depois da conclusão, o solvente foi evaporado, e o resíduo foi apreendido em água gelada, basificado com NaHCO3 aq. saturado e extraído com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos combinados foram lavados com água, salmoura, secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e concentrados para proporcionar (trans)-2-(4- bromofenil)ciclopropanamina (6,2 g, 91%). O produto cru foi usado na próxima etapa sem outra purificação. Intermediário AS: Terc-butil (4-(((trans)-2-(4- bromofenil)ciclopropil)amino)ciclo-hexil)carbamato
Figure img0192
[0001134] Terc-butil 4-oxociclo-hexilcarbamato (5 g, 23,58 mmol) foi adicionado a uma solução de (trans)-2-(4-bromofenil)ciclopropanamina (Intermediário AR, 5 g, 23,58 mmol) em DCE (100 mL) seguido pela adição de AcOH (1,41g, 23,58 mmol). A mistura foi agitada durante 5 min, e em seguida resfriada a 0 °C antes de triacetoxiboroidreto de sódio (8,9 g, 42,45 mmol) ter sido adicionado. A mistura reacional foi agitada em TA durante 16 h e, depois da conclusão, vertida em NaHCO3 sat. aq. e extraída com DCM (2 x 100 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (100 mL), salmoura (100 mL), secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e concentrados. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, éter de petróleo/EtOAc 7:3) para proporcionar terc-butil (4-(((trans)-2-(4- bromofenil)ciclopropil)amino)ciclo-hexil)carbamato (6,2 g, 64%). Intermediário AT: Terc-butil ((trans)-2-(4-bromofenil)ciclopropil)(4- ((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo-hexil)carbamato
Figure img0193
[0001135] Uma solução de NaOH (1,96 g, 49 mmol) foi adicionada a uma solução de terc-butil (4-(((trans)-2-(4- bromofenil)ciclopropil)amino)ciclo-hexil)carbamato (Intermediário AS, 5 g, 12,25 mmol) em 1,4-dioxano/H2O 9:1 (100 mL) seguido por anidrido de Boc (4 g, 18,37 mmol). A mistura reacional foi agitada em TA durante 16 h e, depois da conclusão, vertida em água (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (50 mL), salmoura (50 mL), secados em Na2SO4 anidroso, filtra- dos e concentrados. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, EtOAc/éter de petróleo 2:8) proporcionando terc-butil ((trans)-2-(4-bromofenil)ciclopropil)(4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo- hexil)carbamato (5,2 g, 83%) como um líquido incolor. Intermediário AU: (Trans)-2-(6-bromopiridin-3-il)ciclopropanamina
Figure img0194
[0001136] Este composto foi sintetizado seguindo o método descrito no Intermediário AR e utilizando o respectivo material de partida (terc- butil ((trans)-2-(6-bromopiridin-3-il)ciclopropil)carbamato) conduzindo a 1,2 g do composto do título. Intermediário AV: (2-bromo-1-fluoroetil)benzeno
Figure img0195
[0001137] Triidrofluoreto de trietilamina (36,3 mL, 216,01 mmol) e N- bromossucinimida (30,75 g, 172,8 mmol) foram adicionados a uma so-lução de estireno (15 g, 144,0 mmol) em DCM (150 mL) a 0 °C e agitados em RT durante 16 h. Depois da conclusão, a mistura reacional foi neutralizada com solução de NH4OH aq. (150 mL) e extraída com DCM (2 x 200 mL). Os extratos combinados foram lavados com solução de HCl a 0,1 N (100 mL), solução de NaHCO3 a 5% (100 mL), salmoura (100 mL) e secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e concentrados para proporcionar (2-bromo-1-fluoroetil) benzeno (25 g, 85%) como um líquido marrom. Intermediário AW: (1-fluorovinil)benzeno
Figure img0196
[0001138] KOtBu (27,77 g, 247,54 mmol) foi adicionado em porções a uma solução de (2-bromo-1-fluoroetil)benzeno (Intermediário AV, 25 g, 123,7) em pentano (250 mL) a 0 °C. A mistura reacional foi agitada em temperatura de refluxo durante 1 h e, depois da conclusão, resfriada em RT, em seguida vertida em água gelada (150 mL) e extraída com hexano (2 x 200 mL). Os extratos combinados foram lavados com solução de NaHCO3 a 5% (150 mL), solução de HCl a 0,05 M (150 mL), água (150 mL), salmoura (150 mL) e secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e concentrados para proporcionar (1-fluorovinil)benzeno (13 g, 86%) como um líquido amarelo pálido. Intermediário AX: Etil 2-fluoro-2-fenilciclopropanocarboxilato (cis / trans)
Figure img0197
[0001139] Acetilacetonato de cobre(II) (321 mg, 1,23 mmol) foi dissolvido em DCM seco (10 mL) e agitado durante alguns min, antes de algumas gotas de fenilidrazina terem sido adicionadas. A solução foi agitada em TA durante 10 min, em seguida uma solução de (1- fluorovinil)benzeno (Intermediário AW, 5 g, 40,98 mmol) em DCM seco (50 mL) foi adicionada. A mistura foi aquecida em refluxo, antes de uma solução de etil diazoacetato (6,46 ml, 61,47 mmol) em CH2Cl2 ter sido adicionada gota a gota e lentamente durante 60 min. A mistura reacional foi agitada em temperatura de refluxo durante 14 h e, depois da conclusão, resfriada em temperatura ambiente, diluída com DCM (50 ml), lavada com solução de Na2CO3 (25 mL), água (25 mL) e salmoura (25 mL), secada em Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2) usando DCM: Hexano (10:90) para proporcionar etil 2-fluoro-2- fenilciclopropanocarboxilato (cis) (540 mg, 6,3%) e etil 2-fluoro-2- fenilciclopropanocarboxilato (trans) (480 mg, 5,6%) Intermediário AY: (Cis)-etil 2-fenilciclopropanocarboxilato
Figure img0198
[0001140] Acetato de etil diazo (10,09 mL, 96,01 mmol) foi adicionado a uma solução de estireno (10 g, 96,01 mmol) em clorofórmio seco (200 mL) seguido por Cu(I)Cl (catalítico) e agitado a 60 °C durante 4 h. Depois da conclusão, o solvente foi evaporado, e o resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, EtOAc/éter de petróleo 1:9) proporcionando (cis)-etil 2-fenilciclopropanocarboxilato (1,7 g, 9,3%) como um líquido incolor. Intermediário AZ: N-(3-bromo-4-metoxifenil)metanossulfonamida
Figure img0199
[0001141] Cloreto de metanossulfonila (55,82 mL, 0,494 mmol) foi adici- onado a uma solução de 3-bromo-4-metoxianilina (100 mg, 0,494 mmol) em piridina (1 mL) a 0 ° C e agitado em TA durante 2 h. Depois da con-clusão, a mistura reacional foi vertida em água gelada (10 mL) e extraída com EtOAc (2 x 15 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (3 x 10 mL), salmoura (15 mL) e secados em Na2SO4 anidroso, fil-trados e evaporados. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2) usando EtOAc:Hexano (3:7) para proporcionar N-(3-bromo- 4-metoxifenil)metanossulfonamida (137 mg, 99%) como um sólido branco Intermediário BA: N-(4-metóxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)metanossulfonamida
Figure img0200
[0001142] Uma solução de N-(3-bromo-4- metoxifenil)metanossulfonamida (Intermediário AZ, 136 mg, 0,485 mmol), bis(pinacolato)diboro (147 mg, 0,58 mmol) e KOAc (87,3 mg, 0,888 mmol) em dioxano (5,5 mL) foi desgaseificada durante 30 min, em seguida PdCl2(dppf)2 (17,7 mg, 0,020 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi aquecida a 100 °C durante 3 h. Depois da conclusão, a mistura reacional foi vertida em água (10 mL), extraída com EtOAc (2 x 15 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (10 mL), salmoura (50 mL), secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, EtOAc: éter de petróleo 1:9) para proporcionar N-(4-metóxi-3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) fenil)metanossulfonamida (100 mg, 63%) como um sólido branco. Intermediário BB: 3-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzonitrila
Figure img0201
[0001143] Este composto foi sintetizado seguindo o método descrito no Intermediário BA e utilizando o respectivo material de partida (3- bromo-5-metoxibenzonitrila) conduzindo a 1,4 g do composto do título como um sólido branco. Intermediários BC ((Trans)-etil 2-(5-bromotiofen-2- il)ciclopropanocarboxilato), BD ((Trans)-etil 2-(2-bromotiazol-5- il)ciclopropanocarboxilato) e BE ((Trans)-etil 2-(4-((2- metoxietóxi)metóxi)fenil)ciclopropanocarboxilato):
[0001144] Estes intermediários foram sintetizados seguindo o mesmo método como descrito para obter o Intermediário T (Nicotinaldeído foi submetido à reação de Horner-Wadsworth-Emmons para adquirir o Intermediário S, os quais são em seguida submetidos à reação de ci- clopropanação que conduz ao Intermediário T) a partir do respectivo aldeído comercialmente disponível listado abaixo:
Figure img0202
BF ((Trans)-2-(5-bromotiofen-2- il)ciclopropanamina), BG ((Trans)-2-(2-bromotiazol-5- il)ciclopropanamina), BH (4-((trans)-2-aminociclopropil)fenol), BI ((Cis)-2-fluoro-2-fenilciclopropanamina), BJ ((Trans)-2-fluoro-2- fenilciclopropanamina)) e BK ((Cis)-2-fenilciclopropanamina)
[0001145] Estes intermediários foram sintetizados seguindo o mesmo método descrito para obter o Intermediário X a partir do Intermediário T (Hidrólise de (trans)-etil 2-(piridin-3-il)ciclopropanocarboxilato para adquirir o Intermediário U, os quais são em seguida submetidos à reação de Curtius que conduz primeiro ao Intermediário V e depois ao in-termediário W e a desproteção de Boc final conduz ao Intermediário X) usando os respectivos intermediários
[0001146] Os Intermediários BF, BH e BK foram obtidos como sal de cloridrato.
[0001147] Os Intermediários BG, BI e BJ foram basificados com solu- ção aq. de NaHCO3 saturada depois do tratamento ácido na etapa de desproteção de Boc e foram obtidos como base livre. Intermediário de partida Intermediário Dados de 1H-RMN e MS
Figure img0203
Intermediário BL: Terc-butil ((trans)-2-(4- hidroxifenil)ciclopropil)carbamato
Figure img0204
Figure img0205
[0001148] K2CO3 (20,36 g, 147,56 mmol) e (Boc)2O (16,8 mL, 70,27 mmol) foram adicionados a uma solução de cloridrato de 4-((trans)-2- aminociclopropil)fenol (Intermediário BI, 13 g, 70,27 mmol) em 1,4- dioxano (78 mL) e água (195 mL) e agitados em TA durante 16 h. Depois da conclusão, a mistura reacional foi vertida em água (300 mL) e extraída com EtOAc (2 x 200 mL). Os extratos combinados foram la-vados com água (75 mL), salmoura (75 mL), secados em Na2SO4 ani- droso, filtrados e concentrados. O resíduo cru foi purificado por croma- tografia de coluna (SiO2, EtOAc/éter de petróleo 3:7) proporcionando terc-butil ((trans)-2-(4-hidroxifenil)ciclopropil)carbamato (14 g, 80%) como um líquido viscoso espesso marrom. Intermediários BM (Terc-butil (4-(((trans)-2-(6-bromopiridin-3- il)ciclopropil)amino)ciclo-hexil)carbamato) BN (Terc-butil (4- (((trans)-2-(5-bromotiofen-2-il)ciclopropil)amino)ciclo- hexil)carbamato) e BO (Terc-butil (4-(((trans)-2-(2-bromotiazol-5- il)ciclopropil)amino)ciclo-hexil)carbamato)
[0001149] Estes intermediários foram sintetizados seguindo o mesmo método como descrito para obter o Intermediário AS a partir do Inter-mediário AR (alquilação redutora) usando o respectivo intermediário de partida.
Figure img0206
Intermediários BP (terc-butil ((trans)-2-(6-bromopiridin-3- il)ciclopropil)(4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo-hexil)carbamato) e BQ (terc-butil ((trans)-2-(2-bromotiazol-5-il)ciclopropil)(4-((terc- butoxicarbonil)amino)ciclo-hexil)carbamato)
[0001150] Estes intermediários foram sintetizados seguindo o mesmo método descrito para obter o Intermediário AT a partir do Intermediário AS (proteção de Boc) usando o respectivo intermediário de partida
Figure img0207
Intermediário BR: terc-butil ((trans)-2-(3'-amino-[1,1'-bifenil]-4- il)ciclopropil)(4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo-hexil)carbamato
Figure img0208
[0001151] Uma solução de ((trans)-2-(4-bromofenil)ciclopropil)(4- ((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo-hexil)carbamato (Intermediário AT, 1,5 g, 3,32 mmol), ácido (3-aminofenil)borônico (484 mg, 2,35 mmol) e K2CO3 (805 mg, 5,88 mmol) em ACN-H2O 8:2 (20 vol) foi desgaseifi- cada durante 15 min, antes de Pd(PPh3)4 (68 mg, 0,06 mmol) ter sido adicionado. A mistura reacional foi agitada a 90 °C durante 16 h e, depois da conclusão, vertida em água gelada e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (50 mL), salmoura (50 mL), secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e concentrados. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, EtOAc:éter de petróleo 3:7) proporcionando terc-butil ((trans)-2-(3'- amino-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropil)(4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo- hexil)carbamato (1,23 g, 71%) como um sólido pastoso. Intermediários BS (N-(4'-((trans)-2-aminociclopropil)-6-metóxi- [1,1'-bifenil]-3-il)metanossulfonamida), BT (3-(5-((trans)-2- aminociclopropil)piridin-2-il)-5-metoxibenzonitrila) e BU (5-(5- ((trans)-2-aminociclopropil)piridin-2-il)-2-metilfenol)
[0001152] Estes intermediários foram sintetizados seguindo o mesmo método descrito para obter o Intermediário R a partir do Intermediário AH (acoplamento de Suzuki do Intermediário R com ácido 3- (trifluorometil)fenilborônico para adquirir o Intermediário AG e depois da desproteção de Boc conduz ao Intermediário R) usando o respectivo intermediário de partida e derivados de comercialmente disponíveis ou de ácido borônico ou éster listados abaixo.
[0001153] Estes intermediários foram obtidos como sal de cloridrato.
Figure img0209
Exemplo 1: dicloridrato de N1-((trans)-2-fenilciclopropil)ciclohexano-1,4-diamina
Figure img0210
Etapa 1:
[0001154] Ácido acético (586 mg, 9,77 mmol) foi adicionado a uma solução de trans-2-fenilciclopropanamina (1,3 g, 9,77 mmol) e terc-butil 4-oxociclo-hexilcarbamato (2,08 g, 9,77 mmol) em DCE (26 mL) e agitado durante 5 mins. Triacetoxiboroidreto de sódio (3,72 g, 17,5 mmol) foi em seguida adicionado a 0 °C e agitado em TAdurante 5 h. Depois da conclusão, a mistura reacional foi diluída com DCM (50 mL), água (50 mL), salmoura (50 mL) secada em Na2SO4 anidroso, filtrada e evaporada. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna usando SiO2 por eluição de EtOAc:éter de petróleo (1:9) para proporcionar terc-butil 4-(trans-2-fenilciclopropilamino)ciclo-hexil carbamato (2,5 g, 77,6%) como um líquido amarelo pálido. Etapa 2:
[0001155] HCl em 1,4-dioxano (10 mL) foi adicionado a uma solução de terc-butil 4-(trans-2-fenilciclopropilamino)ciclo-hexil carbamato (2,45 g, 7,57 mmol) em dioxano (25 mL) a 15 °C e agitado em TA durante 16 h. Depois da conclusão, o solvente foi evaporado, e o resíduo foi triturado com Et2O e secado para proporcionar dicloridrato de N1-((trans)- 2-fenilciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina (1,5 g, 67,5%) como sólido esbranquiçado.
[0001156] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,66-9,56 (brd, 2H), 8,15-8,11 (d, 3H), 7,32-7,16 (m, 5H), 3,33 (brs, 1H), 3,24-3,16 (m, 1H), 2,99 (brs, 1H), 2,91 (brs, 1H), 2,55 (brs, 1H), 2,17 (brs, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,96-1,75 (m, 4H), 1,63-1,43 (m, 2H), 1,4-1,3 (m, 1H), 1,29-1,26 (m, 1H); Massa (M+H): 231,34
[0001157] N1-((trans)-2-fenilciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina obtido acima é uma mistura de 4 isômeros, que correspondem à combinação das duas (trans) conformações diferentes relativas ao anel de ci- clopropila (que são (1R,2S) e (1S, 2R), respectivamente) com as con-formações CIS e TRANS relativas ao anel de ciclo-hexano. A síntese de cada um destes isômeros simples foi realizada como segue: Exemplo 2: cloridrato de (cis)-N1-((1S,2R)-2-fenilciclopropil)ciclo- hexano-1,4-diamina Etapa 1:
[0001158] Em uma solução de trans-2-fenilciclopropanamina (1,1 g, 8,2 mmol) em EtOH (6 mL) a 0 °C, foi adicionado ácido D(-)tartárico (1,24 g, 8,2 mmol), a 0 °C e agitado em TA durante 1 h. Depois da conclusão, o sólido foi filtrado e secado para proporcionar trans-2- fenilciclopropanamina como sal de tartarato (2,15 g, 91,8%). O sal foi apreendido em isopropanol (IPA):água (3:1) (20 mL) e agitado a 70 °C durante 2 h. A solução clara foi permitida resfriar em RT. O sólido se-parado foi coletado por filtração, apreendido em água (50 mL), basifi- cado com solução de NaOH e extraído com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (50 mL), salmoura (50 mL), secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados para proporcionar (1S, 2R)-2-fenilciclopropanamina (510 mg, 46,3%). Etapa 2:
[0001159] Em uma solução de (1S, 2R)-2-fenilciclopropanamina (450 mg, 3,38 mmol), terc-butil 4-oxociclo-hexilcarbamato (792 mg, 3,72 mmol) e ácido acético (202 mg, 3,38 mmol) em DCE (10 mL) a 0 °C foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (1,29 g, 6,09 mmol) e agitado em TA durante 3 h. Depois da conclusão, o solvente foi evaporado, o resíduo cru foi apreendido em água (25 mL), basificado com NaHCO3 e extraído com EtOAc (2 x 25 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (25 mL), salmoura (25 mL), secados em Na2SO4 ani- droso, filtrados e evaporados. O cru foi purificado por cromatografia de coluna usando SiO2 por eluição de EtOAc:éter de pet. (3:7) para proporcionar terc-butil ((trans)-4-(((1S,2R)-2-fenilciclopropil)amino)ciclo- hexil)carbamato (210 mg, 18,8%) e terc-butil ((cis)-4-(((1S,2R)-2- fenilciclopropil)amino)ciclo-hexil)carbamato (280 mg, 25,1%). Etapa 3:
[0001160] Em uma solução de terc-butil ((cis)-4-(((1S,2R)-2- fenilciclopropil)amino)ciclo-hexil)carbamato (190 mg, 0,57 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) a 10 ° C foi adicionado HCl em 1,4-dioxano (2 mL) gota a gota e agitado em TA durante 16 h. Depois da conclusão, o solvente foi evaporado, o sólido foi agitado com Et2O, filtrado e secado para proporcionar cloridrato de (cis)-N1-((1S, 2R)-2- fenilciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina (110 mg, 71,89%) como sólido esbranquiçado.
[0001161] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,5 (brs, 2H), 8,12 (brs, 3H), 7,17-7,32 (m, 5H), 3,24 (brs, 2H), 2,98 (brs, 1H), 2,57 (brs, 1H), 1,98-1,74 (m, 8H), 1,61 (brs, 1H), 1,28 (m, 1H); Massa (M+H): 231,27; [α]D28: +57,50 (C=0,54% em DMSO) Exemplo 3: cloridrato de (trans)-N1-((1S,2R)-2- fenilciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina
[0001162] Este composto foi sintetizado seguido o mesmo procedimento descrito no exemplo 2, porém realizando a reação de desproteção de Boc para terc-butil ((trans)-4-(((1S,2R)-2-fenilciclopropil)amino)ciclo- hexil)carbamato como o intermediário na Etapa 3, proporcionando 120 mg (rendimento = 59,4%) como sólido esbranquiçado.
[0001163] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,52 (brs, 2H), 8,03 (brs, 3H), 7,33-7,16 (m, 5H), 3,17 (brs, 1H), 2,9 (brm, 2H), 2,16 (brs, 2H), 2,03 (brd, 2H), 1,54-1,25 (m, 6H); Massa (M+H): 231,28; [α]28,1D: +67,04°(C=0,53% em DMSO) Exemplo 4: cloridrato de (cis)-N1-((1R,2S)-2-fenilciclopropil)ciclo- hexano-1,4-diamina Etapa 1:
[0001164] Em uma solução de trans-2-fenilciclopropanamina (cru re-cuperado a partir dos líquidos mãe da reação descritos como a Etapa 1 no Exemplo 2) (0,8 g, 6,01 mmol) em EtOH (5,4 mL) a 0 °C, foi adi-cionado ácido L (+) tartárico (0,90 g, 6,01 mmol) a 0 °C e agitado em TA durante 1 h. Depois da conclusão, o sólido foi filtrado e secado para proporcionar trans-2-fenilciclopropanamina como sal de tartarato (1,5 g, 88,2%). O sal foi apreendido em IPA:água (3:1) (15 mL) e agitado a 70 °C durante 2 h. A solução clara foi permitida resfriar em TA. O sólido separado foi coletado por filtração, apreendido em água (50 mL), basificado com solução de NaOH e extraído com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (50 mL), salmoura (50 mL), secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados para proporcionar (1R, 2S)-2-fenilciclopropanamina (320 mg). Etapa 2:
[0001165] Em uma solução de (1R, 2S)-2-fenilciclopropanamina (280 mg, 1,21 mmol), terc-butil 4-oxociclo-hexilcarbamato (309 mg, 1,45 mmol) e ácido acético (72 mg, 1,21 mmol) em DCE (8 mL) a 0 °C, foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (461 mg, 2,17 mmol) e agitado em TA durante 3 h. Depois da conclusão, o solvente foi evaporado, o resíduo cru foi apreendido em água (25 mL), tratado com NaHCO3 e extraído com EtOAc (2 x 25 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (25 mL), salmoura (25 mL), secados em Na2SO4 ani- droso, filtrados e evaporados. O cru foi purificado por cromatografia de coluna usando SiO2 por eluição de EtOAc:éter de pet. (3:7) para proporcionar terc-butil ((cis)-4-(((1R,2S)-2-fenilciclopropil)amino)ciclo- hexil)carbamato (180 mg, 25,35%) e terc-butil ((trans)-4-(((1R,2S)-2- fenilciclopropil)amino)ciclo-hexil)carbamato (210 mg, 29,5%). Etapa 3:
[0001166] Em uma solução de terc-butil ((cis)-4-(((1R,2S)-2- fenilciclopropil)amino)ciclo-hexil)carbamato (160 mg, 0,48 mmol) em 1,4- dioxano (2 mL) a 10 ° C foi adicionado HCl em 1,4-dioxano (2 mL) gota a gota e agitado em TA durante 16 h. Depois da conclusão, o solvente foi evaporado, o sólido foi agitado com Et2O, filtrado e secado para propor-cionar cloridrato de (cis)-N1-((1R,2S)-2-fenilciclopropil)ciclo-hexano-1,4- diamina (80 mg, 58,3%) como sólido esbranquiçado.
[0001167] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,54 (brs, 2H), 8,14 (brs, 3H), 7,35-7,15 (m, 5H), 3,33 (brs, 1H), 3,25 (brs, 2H), 2,62-2,55 (m, 1H), 2,03-1,67 (m, 8H), 1,63-1,57 (m, 1H), 1,28 (q, 1H); Massa (M+H): 231,27; [α]D28,5: -65,70° (C=0,5% em DMSO) Exemplo 5: cloridrato de (trans)-N1-((1R,2S)-2- fenilciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina
[0001168] Este composto foi sintetizado seguindo o mesmo procedimento descrito no exemplo 4, porém realizando a reação de desproteção de Boc para terc-butil ((trans)-4-(((1R,2S)-2-fenilciclopropil)amino)ciclo- hexil)carbamato na Etapa 3, proporcionando 95 mg (rendimento = 50,8%) como sólido esbranquiçado.
[0001169] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6, Troca de D2O) δ (ppm): 7,32 (t, J = 7,2Hz, 2H), 7,24 (t, J = 7,2Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,263,18 (m, 1H), 3,05-2,89 (m, 2H), 2,51-2,42 (m, 1H), 2,22-2,10 (m, 2H), 2,08-1,98 (m, 2H), 1,57-1,28 (m, 6H); Massa (M+H): 231,25; [α]D28,5: - 60,19° (C=0,54% em DMSO)
[0001170] Usando um procedimento alternativo, (trans)-N1-((1R,2S)- 2-fenilciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina foi obtido como segue:
[0001171] Em uma solução bem agitada de (1R, 2S)-2- fenilciclopropanamina (0,752 g 5,64 mmol) em metanol (10 ml) em temperatura ambiente (22-25°C), peneiras moleculares (1,0 g) foram adicionadas, seguido por t-butil-4-oxociclo-hexilcarbamato (1,07 g, 5,0 mmol) a 10°C e agitadas durante 5 min. Ácido acético (0,028 ml, 0,5 mmol) foi adicionado a 0-5°C à mistura reacional e agitado durante 3 h em temperatura ambiente. A mistura reacional foi resfriada a -25 a -30°C, e boroi- dreto de sódio (0,229 g, 6,02 mmol) foi adicionado em porções à mesma temperatura. A mistura reacional foi agitada durante 3 h, permitindo a temperatura de reação subir para temperatura ambiente.
[0001172] O progresso da reação foi monitorado por TLC (EtO- Ac/Hexano 8:2). Depois da conclusão da reação, os inorgânicos foram filtrados em celite. O filtrado foi evaporado, e o resíduo cru foi apreendido em água (20 ml) e mistura de DCM (20 ml) e basificado com solução de NaOH aq. a 5% (até o pH 10). A camada de DCM foi separada, e a camada aq. re-extraída com DCM (20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (20 ml) e solução de salmoura a 10% (20 ml), secados em sulfato de sódio anidroso, filtrados e evapo-rados completamente. O produto cru foi purificado agitando-se em 2% de EtOAc em hexano durante 2 h em temperatura ambiente para pro-porcionar t-butil-4-((1R, 2S)-2-fenilciclopropilamino)ciclo- hexilcarbamato como sólido esbranquiçado (0,90 g, 54%).
[0001173] Em uma solução bem agitada de t-butil-4-((1R,2S)-2- fenilciclopropilamino)ciclo-hexilcarbamato (0,8 g, 2,42 mmol) em 1,4- dioxano (10 ml) a 10-15°C, foi adicionado lentamente 15% de HCl em dioxano (8 ml) e agitado em temperatura ambiente durante 20 h. O progresso da reação foi monitorado por HPLC. Depois da conclusão da reação, o solvente foi removido em pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em di-isopropil éter (15 ml) e agitado durante 1 h em temperatura ambiente, filtrado e secado em vácuo. O produto cru também foi purificado agitando-se em di-isopropil éter (15 ml) durante 2 h em temperatura ambiente. O sólido foi filtrado para proporcionar dicloridrato de (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciclopropil)ciclo-hexano-1,4- diamina (0,57 g, 77%) (a presença da forma de sal de dicloridrato foi determinada por titulação argentométrica), como um sólido esbranquiçado.
[0001174] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,74 (bs, 2H), 8,18 (bs, 3H), 7,30 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 3,15 (bs, 1H), 2,94 (m, 2H), 2,56 (m, 1H), 2,18 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,58 (m, 3H), 1,44 (m, 2H), 1,26 (m, 1H); Massa (M+H): 231,5
[0001175] Os compostos seguintes podem ser sintetizados seguindo a metodologia descrita para o exemplo 1 usando os intermediários cor-respondentes. A Etapa 2 só foi realizada no caso em que o intermediário usado na alquilação redutora (Etapa 1) continha um grupo de proteção de Boc (terc-butiloxicarbonil). Exemplo 6: cloridrato de N1-((trans)-2-(tiazol-5-il)ciclopropil)ciclo- hexano-1,4-diamina
Figure img0211
[0001176] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6-Troca de D2O) δ (ppm): 8,95 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 3,3-3,18 (m, 1H), 3,1-2,9 (m, 2H), 2,85-2,72 (m, 1H), 2,25-1,98 (brm, 3H), 1,7-1,35 (brm, 5H); Massa (M+H): 238,19
[0001177] Exemplo 7: cloridrato de N1-((trans)-2-(piridin-3- il)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina
Figure img0212
[0001178] 1HRMN (400 MHz, D2O) δ (ppm): 8,64 (2H, d), 8,32 (1H, d), 7,98 (1H, t), 3,37 (2H, m), 3,22 (2H, m), 2,77-2,72 (1H, m), 2,25-2,12 (3H, m), 1,92-1,46 (7H, m), Massa (M+H): 232,34 Exemplo 8: cloridrato de N1-((trans)-2-(6-(3- (trifluorometil)fenil)piridin-3-il)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4- diamina
Figure img0213
[0001179] 1HRMN (400 MHz, D2O) δ (ppm): 8,60 (s, 1H), 8,20-8,00 (m, 3H), 7,90 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,76-7,72(t, J = 8 Hz, 1H), 7,60-7,40 (br, 1H), 3,60-3,40 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,20-2,00 (m, 2H), 1,97-1,67 (m, 5H), 1,65 (m, 1H), 1,60-1,40 (m, 1H); Massa (M+H): 376,3 Exemplo 9: cloridrato de N1-((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'- bifenil]-4-il)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina
Figure img0214
[0001180] 1HRMN (400 MHz, DMSO d6) δ: 9,65-9,48 (brd, 2H), 8,1 (s, 3H), 7,95 (m, 2H), 7,7 (m, 4H), 7,3 (d, 2H), 3,2 (brd, 1H), 2,9 (brd, 2H), 2,52 (m, 1H), 2,2 (brd, 2H), 2,05 (brd, 2H), 1,86-1,76 (m, 2H), 1,6-1,25 (m, 5H); Massa (M+H): 375,29 Exemplo 10: cloridrato de N1-((trans)-2-(4- (benzilóxi)fenil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina
Figure img0215
[0001181] 1HRMN (400 MHz, DMSO d6) δ: 9,64-9,45 (brd, 2H), 8,28,05 (brd, 3H), 7,48-7,3 (m, 5H), 7,15 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 5,08 (s, 2H), 3,2-3,15 (brs, 1H), 2,9 (brs, 1H), 2,82 (brs, 1H), 2,45 (brs, 1H), 2,18 (brd, 2H), 2,05 (brd, 2H), 1,9 (brs, 1H), 1,58-1,27 (m, 4H),1,22 (m, 1H); Massa (M+H): 337,31 Exemplo 11: 4-(((trans)-2-(6-(3-(trifluorometil)fenil)piridin-3- il)ciclopropil)amino)ciclo-hexanol
Figure img0216
[0001182] 1HRMN (400 MHz, D2O) δ (ppm): 8,76 (s, 1H), 8,37 (brs, 1H), 8,32-8,26 (m, 2H), 8,16 (m, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,91 (t, J = 8Hz, 1H), 4,11 (brs, 1H), 3,84-3,65 (m, 1H), 3,60-3,40 (m, 1H), 3,33 (brs, 1H), 2,87 (brs, 1H), 2,28-2,03 (m, 3H), 1,90-1,70 (m, 4H), 1,68-1,57 (m, 1H), 1,55-1,40 (m, 1H); Mass(M+H): 377,2 Exemplo 12: cloridrato de 4-(((trans)-2-(6-(3- (trifluorometil)fenil)piridin-3-il)ciclopropil)amino)ciclo- hexanocarboxamida
Figure img0217
[0001183] 1HRMN (400 MHz, D2O) δ (ppm): 8,80 (brs, 1H), 8,50-8,40 (brs, 1H), 8,38-8,26 (m, 2H), 8,20-8,00 (m, 2H), 7,95-7,83 (m, 1H), 3,65-3,25 (m, 3H), 2,96-2,82 (m, 1H), 2,75-2,54 (m, 1H), 2,47-2,30 (m, 1H), 2,20-1,80 (m, 7H), 1,70-1,50 (m, 1H); Massa (M+H): 404,3 Exemplo 13: cloridrato de N-(4-(((trans)-2-(6-(3- (trifluorometil)fenil)piridin-3-il)ciclopropil)amino)ciclo- hexil)acetamida
Figure img0218
[0001184] 1HRMN (400 MHz, D2O) δ (ppm): 8,79 (s, 1H), 8,39 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,13 (m, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,88 (t, J = 8Hz, 1H), 3,70-3,62 (m, 1H), 3,50-3,40 (m, 1H), 3,38-3,24 (m, 1H), 2,92-2,80 (m, 1H), 2,34-2,24 (m, 2H), 2,17-2,03 (m, 3H), 1,98 (s, 1H), 1,94-1,72 (m, 4H), 1,70-1,57 (m, 1H), 1,50-1,35 (m, 2H). Massa (M+H): 418,2 Exemplo 14: cloridrato de N-(4-(((trans)-2-(6-(3- (trifluorometil)fenil)piridin-3-il)ciclopropil)amino)ciclo- hexil)metanossulfonamida
Figure img0219
[0001185] 1HRMN (400 MHz, D2O) δ (ppm): 8,73 (s, 1H), 8,41-8,32 (m, 1H), 8,28-8,22 (m, 2H), 8,12 (d, J = 8Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8Hz, 1H), 7,88 (t, J = 8Hz, 1H), 3,3,52-3,26 (m, 3H), 3,14 (s, 3H), 2,91-2,80 (m, 1H), 2,36-1,96 (m, 4H), 1,88-1,58 (m, 4H), 1,56-1,42 (m, 2H). Massa (M+H): 454,1 Exemplo 15: tricloridrato de (R)-1-(4-(((trans)-2- fenilciclopropil)amino)ciclo-hexil)pirrolidin-3-amina
Figure img0220
[0001186] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,71-10,45 (m, 1H), 9,61-9,50 (brs, 1H), 9,49-9,34 (brs, 1H), 8,09 (t, J = 6Hz, 3H), 7,98 (quin, 2H), 4,85-4,20 (m, 7H), 4,08-3,92 (m, 1H), 3,82-3,65 (m, 1H), 3,47-3,38 (m, 1H), 3,10-2,32 (m, 11H), 2,07 (q, 1H). Massa (M+H): 300,1
[0001187] Os compostos seguintes foram sintetizados seguindo a me-todologia descrita para o exemplo 1 usando os intermediários corres-pondentes e reagentes comercialmente disponíveis. A Etapa 2 só foi aplicada a esses intermediários usados na alquilação redutora (Etapa 1) que continha um grupo de proteção de Boc (terc-butiloxicarbonila). Exemplo 16: 1-metil-N4-((trans)-2-fenilciclopropil)ciclo-hexano-1,4- diamina
Figure img0221
[0001188] 1HRMN (400 MHz, D2O) δ: 7,45-7,30 (m, 3H), 7,24 (d, J = 8Hz, 2H), 3,55-3,42 (m, 1H), 3,05-2,98 (m, 1H), 2,62-2,52 (m, 1H), 2,28-2,20 (m, 2H), 2,18-1,98 (m, 2H), 1,87-1,64 (m, 4H), 1,62-1,44 (m, 2H), 1,41 (s, 3H); Mass(M+H): 245,33. Este composto foi obtido como sal de cloridrato. Exemplo 17: 4-(aminometil)-N-((trans)-2-fenilciclopropil)ciclo- hexanomina
Figure img0222
[0001189] 1HRMN (400 MHz, CD3OD) δ: 7,33-7,25 (m, 2H), 7,21-7,17 (m, 3H), 3,45 (brs, 1H), 2,98 (d, J = 8Hz, 1H), 2,95-2,92 (m, 1H), 2,82 (d, J = 7Hz, 1H), 2,57-2,55 (m, 1H), 2,28-2,26 (m, 1H), 1,95-1,90 (m, 4H), 1,73-1,70 (m, 3H), 1,62-1,58 (m, 2H), 1,45-1,39 (m, 1H); Massa (M+H): 245,29. Este composto foi obtido como sal de cloridrato. Exemplo 18: N1-((trans)-2-fenilciclopropil)ciclo-hexano-1,3- diamina
Figure img0223
[0001190] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6-Troca de D2O) δ (ppm): 7,33 (t, J = 7,4Hz, 2H), 7,26 (d, J = 7,2Hz, 1H), 7,23 (t, J = 8Hz, 2H), 4,1-4,0 (m, 1H), 4,0-3,9 (m, 1H), 2,96-2,86 (m, 1H), 2,5-2,43 (m, 1H), 2,101,90 (m, 2H), 1,88-1,76 (m, 2H), 1,75-1,63 (m, 3H), 1,62-1,48 (m, 2H), 1,40-1,30 (m, 1H); Massa (M+H): 231,29. Este composto foi obtido como sal de cloridrato. Exemplo 19: N1-((trans)-2-fenilciclopropil)ciclobutano-1,3-diamina
Figure img0224
[0001191] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6-Troca de D2O) δ (ppm): 7,33 (t, J = 8Hz, 2H), 7,25 (t, J = 8Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8Hz, 2H), 4,1-4,0 (m, 1H), 2,95-2,85 (m, 1H), 2,74-2,60 (m, 2H), 2,5-2,42 (m, 3H), 1,48 (quin, 1H), 1,33 (q, 1H); Massa (M+H): 203,0. Este composto foi obtido como sal de cloridrato. Exemplo 20: N1-((trans)-2-fenilciclopropil)-2,3-diidro-1H-indeno- 1,3-diamina
Figure img0225
[0001192] 1HRMN (400 MHz, D2O) δ: 7,70-7,53 (m, 4H), 7,46-7,30 (m, 3H), 7,17 (d, J = 8Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8Hz, 1H), 5,40-5,30 (m, 1H), 5,14-5,04 (m,1H), 3,05-2,93 (m, 2H), 2,78-2,64 (m, 1H), 2,54-2,32 (m, 1H), 1,62-1,42 (m, 2H); Massa (M+H): 265,3. Este composto foi obtido como sal de cloridrato. Exemplo 21: N1-((cis)-2-fenilciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina ^X^NH2
Figure img0226
[0001193] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6-Troca de D2O) δ: 7,46-7,30 (m, 5H), 3,03-2,88 (m, 2H), 2,52-2,45 (m, 1H), 2,27-2,20 (m, 1H), 2,081,94 (m, 2H), 1,94-1,58 (m, 3H), 1,54-1,20 (m, 5H); Massa (M+H): 231,18. Este composto foi obtido como sal de cloridrato. Exemplo 22: N1-metil-N4-((trans)-2-fenilciclopropil)ciclo-hexano- 1,4-diamina
Figure img0227
[0001194] 1HRMN (400 MHz, D2O) δ: 7,61-7,34 (m, 3H), 7,30-7,20 (m, 2H), 3,70-3,58 (brs, 1H), 3,53-3,33 (m, 1H), 3,22-2,95 (m, 1H), 2,822,70 (m, 3H), 2,63-2,47 (brs, 1H), 2,42-2,22 (m, 2H), 2,18-1,85 (m, 5H), 1,45-1,65 (m, 3H); Massa (M+H): 245,1. Este composto foi obtido como sal de cloridrato Exemplo 23: Terc-butil (4-(((trans)-2-fenilciclopropil)amino)ciclo- hexil)carbamato
Figure img0228
[0001195] 1HRMN (400 MHz, CDCl3) δ (rotâmeros 1:1): 7,28-7,23 (m, 2H), 7,17-7,13 (m, 1H), 7,02 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,62 (brs, 0,5H), 4,35 (brs, 0,5H), 3,63 (brs, 0,5H), 3,39 (brs, 0,5H), 2,79 (brs, 0,5H), 2,692,57 (m, 0,5H), 2,38-2,22 (m, 1H), 1,98-1,94 (m, 3H), 1,87-1,82 (m, 1H), 1,75-1,60 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,33-1,00 (m, 5H); Massa (M+H): 331,27. Este composto foi obtido como a amina livre. Exemplo 24:1-etil-3-(4-(((trans)-2-fenilciclopropil)amino)ciclo- hexil)ureia
Figure img0229
[0001196] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6-Troca de D2O) δ: 7,33 (t, J = 7,6Hz, 2H), 7,24 (t, J = 7,2Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8Hz, 2H), 3,36-3,14 (m, 1H), 3,04-2,92 (m, 3H), 2,50-2,40 (m, 2H), 2,12-2,04 (m, 1H), 1,93-1,81 (m, 2H), 1,75-1,61 (m, 2H), 1,60-1,40 (m, 3H), 1,39-1,30 (m, 1H), 1,201,13 (m, 1H), 1,03-0,94 (m, 3H); Massa (M+H): 302,26. Este composto foi obtido como sal de cloridrato. Exemplo 25: 4-morfolino-N-((trans)-2-fenilciclopropil)ciclo- hexanomina
Figure img0230
[0001197] 1HRMN (400 MHz, CDCl3) δ: 7,28-7,22 (m, 2H), 7,14 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,78-3,68 (m, 4H), 2,94-2,85 (m, 1H), 2,53 (brs, 4H), 2,30-2,23 (m, 1H), 2,22-2,16 (m, 1H), 1,92-1,84 (m, 1H), 1,70-1,62 (m, 2H), 1,61-1,47 (m, 5H), 1,10-1,02 (m, 1H), 1,01-0,96 (m, 1H); Massa (M+H): 301,2. Este composto foi obtido como a amina livre Exemplo 26: N1-((trans)-2-(4-bromofenil)ciclopropil)ciclo-hexano- 1,4-diamina
Figure img0231
[0001198] 1HRMN (400 MHz, D2O) δ: 7,56 (d, J = 8Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8Hz, 2H), 3,64-3,50 (m, 1H), 3,48-3,38 (m, 1H), 2,35-2,24 (m, 1H), 3,05-2,97 (m, 1H), 2,60-2,48 (m, 1H), 2,40-2,19 (m, 2H), 2,18 -1,84 (m, 3H), 1,70-1,44 (m, 4H); Mass(M+H): 309,06. Este composto foi obtido como sal de cloridrato Exemplo 27: N1-(2-(o-tolil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina ^^NH2
Figure img0232
[0001199] 1HRMN (400 MHz, CD3OD) δ: 7,22-7,12 (m, 3H), 7,04-6,98 (m, 1H), 3,60-3,40 (m, 1H), 3,22-3,08 (m, 2H), 2,72-2,49 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,42-2,34 (m, 1H), 2,25-2,16 (m, 1H), 2,15-1,92 (m, 4H), 1,701,50 (m, 3H), 1,32-1,24 (m, 1H); Massa (M+H): 245,22. Este composto foi obtido como sal de cloridrato Exemplo 28: N1-(2-(4-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)ciclo-hexano- 1,4-diamina
Figure img0233
[0001200] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6-Troca de D2O) δ: 7,73-7,63 (m, 2H), 7,50-7,36 (m, 2H), 3,26-3,10 (m, 1H), 3,07-2,92 (m, 1H), 2,482,41 (m, 1H), 2,20-2,09 (m, 2H), 2,08-1,98 (m, 1H), 1,90-1,67 (m, 5H), 1,60-1,32 (m, 4H); Massa (M+H): 299,24. Este composto foi obtido como sal de cloridrato Exemplo 29: N1-(2-(4-metoxifenil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4- diamina
Figure img0234
[0001201] 1HRMN (400 MHz, CD3OD) δ: 7,16-7,08 (m, 2H), 6,87 (d, J = 8,8Hz, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,44-3,38 (m, 1H), 3,22-3,12 (m, 0,5H), 2,94-2,85 (m, 1H), 2,52-2,44 (m, 0,5H), 2,43-2,30 (m, 2H), 2,24-2,14 (m, 1H), 2,10-1,90 (m, 3H), 1,62-1,51 (m, 3 H), 1,50-1,42 (m, 1H), 1,37 (q, 1H); Massa (M+H): 261,26. Este composto foi obtido como sal de cloridrato Exemplo 30: 4-(2-((4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)fenol
Figure img0235
[0001202] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6-Troca de D2O) δ: 6,98 (d, J = 8,4Hz, 2H), 6,71 (d, J = 8,4Hz, 2H), 3,24-3,15 (m, 1H), 3,07-2,95 (m, 1H), 2,87-2,78 (m, 1H), 2,45-2,36 (m, 1H), 2,22-2,11 (m, 2H), 2,09-1,98 (m, 2H), 1,94-1,75 (m, 1H), 1,58-1,34 (m, 4H), 1,26-1,18 (m, 1H); Massa (M+H): 247,22. Este composto foi obtido como um sal de cloridrato Exemplo 31: N1-(2-(2-fluorofenil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4- diamina
Figure img0236
[0001203] 1HRMN (400 MHz, CD3OD) δ: 7,33-7,31 (m, 1H), 7,29-7,26 (m, 3H), 3,52-3,30 (m, 2H), 3,17-3,06 (m, 2H), 2,73-2,61 (m, 1H), 2,362,33 (m, 1H), 2,17-2,20 (m, 1H), 2,05-1,95 (m, 4H), 1,58-1,45 (m, 4H); Massa (M+H): 249,23. Este composto foi obtido como um sal de clori- drato. Exemplo 32: N1-(2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4- diamina
Figure img0237
[0001204] 1HRMN (400 MHz, CD3OD) δ: 7,27-7,12 (m, 2H), 7,08-7,00 (m, 1H), 3,56-3,46 (m, 1H), 3,46-3,34 (m, 1H), 3,24-3,14 (m, 1H), 3,052,97 (m, 1H), 2,68-2,60 (m, 1H), 2,58-2,48 (m, 1H), 2,38-2,25 (m, 1H), 2,38-2,25 (m, 1H), 2,23-2,15 (m, 1H), 2,14-1,90 (m, 4H), 1,70-1,50 (m, 3H), 1,43 (q, 1 H); Massa (M+H): 267,21. Este composto foi obtido como um sal de cloridrato. Exemplo 33: N1-(2-(naftalen-2-il)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4- diamina
Figure img0238
[0001205] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6-Troca de D2O) δ: 7,93-7,83 (m, 3H), 7,71 (s, 1H), 7,50 (quin, 2H), 7,34 (d, J = 8,4Hz, 1H), 3,283,19 (m, 1H), 3,10-2,97 (m, 2H), 2,68-2,60 (m, 1H), 2,24-2,15 (m, 2H), 2,08-1,98 (m, 2H), 1,62-1,35 (m, 6H); Massa (M+H): 281,14. Este composto foi obtido como um sal de cloridrato. Exemplo 34: N1-(2-metil-2-fenilciclopropil)ciclo-hexano-1,4- diamina
Figure img0239
[0001206] 1HRMN (400 MHz, CD3OD) δ: 7,40-7,30 (m, 4H), 7,27-7,21 (m, 1H), 3,58-3,46 (m, 1H), 2,95-2,85 (m, 1H), 2,54-2,28 (m, 1H), 2,252,18 (m, 1H), 2,16-1,92 (m, 5H), 1,67 (s, 3H), 1,62-1,52 (m, 2H), 1,351,25 (m, 1 H); Massa (M+H): 245,22. Este composto foi obtido como um sal de cloridrato. Exemplo 35: (R)-1-(4-(((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4- il)ciclopropil)amino)ciclo-hexil)pirrolidin-3-amina NH2
Figure img0240
[0001207] 1HRMN (400 MHz, D2O) δ: 7,98 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8Hz, 2H), 7,76-7,62 (m, 3H), 7,2 (d, J = 8Hz, 2H), 4,2 (brs, 2H), 4,06-3,96 (m, 2H), 3,72-3,62 (m, 2 H), 3,10-3,01 (m, 1H), 2,70-2,56 (m, 2H), 2,34-2,20 (m, 2H), 2,18-2,02 (m, 3H), 2,00-1,86 (m, 2H), 1,65-1,55 (m, 2H); Massa (M+H): 444,3. Este composto foi obtido como sal de clori- drato Exemplo 36: (Cis)-N1-((1S,2R)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4- il)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina
Figure img0241
Etapa 1:
[0001208] Ácido L (+) mandélico (2,7 g, 18,05 mmol) foi adicionado a uma solução de (trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4- il)ciclopropanamina (derivado de amina livre do Intermediário AH, 5 g, 18,05 mmol) em EtOH/H2O 1:9 (25 vols) e refluxado durante 2 h. Depois da formação de uma solução clara, a mistura reacional foi permitida resfriar em RT (16 h). O sólido que tinha precipitado foi filtrado, apreendido em água (100 mL), basificado com uma solução aq. de NaHCO3 e extraído com EtOAc (2x 100 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (100 mL), salmoura (100 mL), secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados para proporcionar (1S,2R)-2- (3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropanamina (1,3 g) como um sólido amarelo-claro. Etapa 2:
[0001209] Terc-butil 4-oxociclo-hexilcarbamato (999 mg, 4,69 mmol), ácido acético (280 mg, 4,69 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (1,78 g, 8,44 mmol) foram adicionados a uma solução de (1S,2R)-2- (3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropanamina (1,3 g, 4,69 mmol) em DCE (10 mL) a 0 °C e agitados em RT durante 3 h. Depois da conclusão da reação, o solvente foi evaporado, e o resíduo cru foi apreendido em água (25 mL), lavado com NaHCO3 e extraído com EtOAc (2 x 25 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (25 mL), salmoura (25 mL), secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados.
[0001210] Os diastereômeros foram separados por cromatografia de coluna flash usando SiO2 por eluição com EtOAc: éter de petróleo (3:7). Primeiro, o terc-butil ((cis)-4-(((1S,2R)-2-(3'-(trifluorometil)- [1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropil)amino)ciclo-hexil)carbamato menos polar (460 mg) foi isolado seguido pelo terc-butil ((trans)-4-(((1S,2R)-2-(3'- (trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropil)amino)ciclo- hexil)carbamato mais polar (490 mg). Etapa 3:
[0001211] HCl em 1,4-dioxano (5 mL) foi adicionado a uma solução de terc-butil ((cis)-4-(((1S,2R)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4- il)ciclopropil)amino)ciclo-hexil)carbamato (440 mg, 0,93 mmol) em 1,4-dioxano (9 mL) a 15 °C e agitado em TA durante 16 h. Depois da conclusão, o solvente foi evaporado. O resíduo foi triturado com Et2O, filtrado e secado para proporcionar (cis)-N1-((1S,2R)-2-(3'- (trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina como sal de cloridrato (320 mg) um sólido esbranquiçado.
[0001212] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6-Troca de D2O) δ: 8,02-7,92 (m, 2H), 7,71 (d, J = 8Hz, 4H), 7,32 (d, J = 8Hz, 2H), 3,38 (brs, 1H), 3,27 (brs, 1H), 3,06 (brs, 1H), 2,60 (brs, 1H), 2,0-1,73 (m, 8H), 1,62 (brs, 1H), 1,44-1,35 (m, 1H); Massa (M+H): 375,23; [α]D25,1: +53,93° (C = 0,53% em DMSO). Exemplo 37: (Trans)-N1-((1S,2R)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]- 4-il)ciclo-propil)ciclo-hexano-1,4-diamina
Figure img0242
[0001213] Este composto foi sintetizado seguindo o mesmo procedimento como descrito no exemplo 36 conduzindo ao intermediário de Boc terc-butil ((trans)-4-(((1S,2R)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4- il)ciclopropil)amino)ciclo-hexil)carbamato como um segundo produto na etapa de alquilação redutora e finalmente proporcionando 328 mg do composto do título como um sal de cloridrato, um sólido marrom pálido.
[0001214] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6-Troca de D2O) δ: 8,02-7,92 (m, 2H), 7,71 (d, J = 8Hz, 4H), 7,32 (d, J = 8Hz, 2H), 3,30-3,20 (m, 1H), 3,06-2,96 (m, 2H), 2,62-2,54 (m, 1H), 2,25-2,15 (m, 2H), 2,10-2,00 (m, 2H), 1,62-1,35 (m, 6H); Massa (M+H): 375,25; [α]D25,5: +52,83° (C = 0,53% em DMSO) Exemplo 38: (Cis)-N1-((1R,2S)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4- il)ciclo-propil)ciclo-hexano-1,4-diamina
Figure img0243
Etapa 1:
[0001215] Ácido D (-) mandélico (2,7 g, 18,05 mmol) foi adicionado a uma solução de (trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4- il)ciclopropanamina (derivado de amina livre do Intermediário AH, 5 g, 18,05 mmol) em EtOH/H2O 1: 9 (25 vols) e refluxado durante 2 h. Depois da formação de uma solução clara, a mistura reacional foi permitida resfriar em RT (16 h). O sólido precipitado foi filtrado, apreendido em água (100 mL), basificado com uma solução aq. de NaHCO3 e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (100 mL), salmoura (100 mL), secados em Na2SO4 ani- droso, filtrados e evaporados para proporcionar (1R,2S)-2-(3'- (trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropanamina (900 mg) como um sólido amarelo-claro. Etapa 2:
[0001216] Terc-butil 4-oxociclo-hexilcarbamato (692 mg, 3,2 mmol), ácido acético (194 mg, 3,2 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (1,2 g, 5,76 mmol) foram adicionados a uma solução de (1R,2S)-2-(3'- (trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropanamina (900 mg, 3,2 mmol) em DCE (10 mL) a 0 °C e agitado em TA durante 3 h. Depois da conclusão, o solvente foi evaporado. O resíduo foi apreendido em água (25 mL), lavado com NaHCO3 e extraído com EtOAc (2 x 25 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (25 mL), salmoura (25 mL), secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados.
[0001217] Os diastereômeros foram separados por cromatografia de coluna flash usando SiO2 por eluição com EtOAc: éter de petróleo (3:7). Primeiro, o isômero menos polar terc-butil ((cis)-4-(((1R,2S)-2- (3’-(trifluorometil)-[1,1’-bifenil]-4-il)ciclopropil)amino)ciclo- hexil)carbamato (390 mg) foi isolado seguido pelo isômero mais polar terc-butil ((trans)-4-(((1R,2S)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4- il)ciclopropil)amino)ciclo-hexil)carbamato (480 mg). Etapa 3:
[0001218] HCl em dioxano (4 mL) foi adicionado a uma solução de terc-butil ((cis)-4-(((1R,2S)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4- il)ciclopropil)amino)ciclo-hexil)carbamato (380 mg, 0,801 mmol) em 1,4-dioxano (8 mL) a 15 °C e agitado em TA durante 16 h. Depois da conclusão, o solvente foi evaporado. O resíduo foi triturado com Et2O, filtrado e secado para proporcionar (cis)-N1-((1R,2S)-2-(3'- (trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina como um sal de cloridrato (280 mg), um sólido branco.
[0001219] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6-Troca de D2O) δ: 8,02-7,92 (m, 2H), 7,71 (d, J = 8Hz, 4H), 7,33 (d, J = 8Hz, 2H), 3,39 (brs, 1H), 3,28 (brs, 1H), 3,05 (brs, 1H), 2,60 (brs, 1H), 2,0-1,75 (m, 8H), 1,681,60 (m, 1H), 1,46-1,38 (m, 1H); Massa (M+H): 375,28; [α]D28,1: -65,31° (C = 0,53% em DMSO) Exemplo 39: (Trans)-N1-((1R,2S)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]- 4-il)ciclo-propil)ciclo-hexano-1,4-diamina
Figure img0244
[0001220] Este composto foi sintetizado seguindo o mesmo procedimento como descrito no exemplo 38 conduzindo ao intermediário de Boc terc-butil ((trans)-4-(((1R,2S)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4- il)ciclopropil)amino)ciclo-hexil)carbamato como um segundo produto na etapa de alquilação redutora e finalmente proporcionando 350 mg do composto do título como um sal de cloridrato, um sólido marrom pálido.
[0001221] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6-Troca de D2O) δ: 8,02-7,92 (m, 2H), 7,71 (d, J = 8Hz, 4H), 7,32 (d, J = 8Hz, 2H), 3,30-3,20 (m, 1H), 3,06-2,96 (m, 2H), 2,62-2,54 (m, 1H), 2,25-2,15 (m, 2H), 2,10-2,00 (m, 2H), 1,62-1,35 (m, 6H); Massa (M+H): 375,24; [α]D25,8: -48,30° (C = 0,52% em DMSO) Exemplo 40: N1-((trans)-2-(4-ciclopropilfenil)ciclopropil)ciclo- hexano-1,4-diamina
Figure img0245
[0001222] Uma solução de terc-butil ((trans)-2-(4- bromofenil)ciclopropil)(4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo- hexil)carbamato (Intermediário AT, 400 mg, 0,78 mmol), ácido ciclo- propil borônico (81 mg, 0,94 mmol) e K2CO3 (322 mg, 2,34 mmol) em ACN/H2O 4:1 (8 mL) foi desgaseificada durante 30 min. Pd(PPh3)4 (45 mg, 0,039 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura de refluxo durante 16 h. Depois da conclusão, a mistura reacional foi vertida em água e extraída com EtOAc (2 x 25 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (25 mL), salmoura (25 mL), secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados. O material cru foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2) usando EtOAc: éter de petróleo (3:7) para proporcionar terc-butil (4-((terc- butoxicarbonil)amino)ciclo-hexil)((trans)-2-(4- ciclopropilfenil)ciclopropil)carbamato (160 mg) como um sólido branco. Etapa 2:
[0001223] HCl em dioxano (1 mL) foi adicionado a uma solução de terc-butil (4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo-hexil)((trans)-2-(4- ciclopropilfenil)ciclopropil)carbamato (160 mg, 0,33 mmol) em dioxano (3 mL) a 10 °C e agitado em TA durante 16 h. Depois da conclusão, o solvente foi evaporado. O sólido foi triturado com Et2O, filtrado e secado para proporcionar N1-((trans)-2-(4-ciclopropilfenil)ciclopropil)ciclo- hexano-1,4-diamina como um sal de cloridrato (60 mg), um sólido branco.
[0001224] 1HRMN (400 MHz, DMSO d6) δ: 9,50-9,43 (m, 2H), 8,03 (brs, 3H), 7,02-6,98 (m, 4H), 3,28-3,18 (m, 1H), 2,97-2,80 (m, 1H), 2,43 (brs, 1H), 2,17 (brs, 1H), 2,02-1,75 (m, 6H), 1,58-1,20 (m, 5H), 0,920,87 (m, 2H), 0,61-0,57 (m, 2H); Massa (M+H): 271,24
[0001225] Os compostos seguintes foram sintetizados de acordo com os métodos gerais descritos de acordo com a General Synthetic Route Description Section e em particular seguindo o método descrito no exemplo 40 e utilizando os respectivos intermediários ou reagentes comercialmente disponíveis. Exemplo 41: N1-((trans)-2-(4-(piridin-3-il)fenil)ciclopropil)ciclo- hexano-1,4-diamina
Figure img0246
[0001226] 1HRMN (400 MHz, DMSO d6) δ: 9,82-9,69 (m, 2H), 9,16 (m, J = 12,8 Hz, 1H), 8,78 (brs, 1H), 8,68-8,63 (m, 1H), 8,19-8,15 (m, 3H), 7,95-7,92 (m, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,38 (s, 2H), 3,28-3,08 (m, 2H), 2,99 (brs, 1H), 2,67 (brs, 1H), 2,20 (brs, 1H), 2,05-2,02 (m, 1H), 1,98-1,89 (m, 1H), 1,78-1,63 (m, 5H), 1,44-1,36 (m, 2H); Massa (M+H): 308,2. Este composto foi obtido como um sal de cloridrato Exemplo 42: N1-((trans)-2-(4-(1H-indazol-6-il)fenil)ciclopropil)ciclo- hexano-1,4-diamina
Figure img0247
[0001227] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6-Troca de D2O) δ: 8,11 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8Hz, 2H), 3,42 (brs, 1H), 3,36-3,20 (m, 1H), 3,10-2,98 (m, 1H), 2,24-2,15 (m, 1H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,90 (brs, 2H), 1,81 (brs, 2H), 1,63-1,35 (m, 4H); Massa (M+H): 347,2. Este composto foi obtido como um sal de cloridrato Exemplo 43: N1-((trans)-2-(4-(1H-pirazol-5-il)fenil)ciclopropil)ciclo- hexano-1,4-diamina
Figure img0248
[0001228] 1HRMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,24-8,15 (m, 1H), 7,80 (d, J = 7,6Hz, 2H), 7,43-7,37 (m, 2H), 7,09-7,02 (m, 1H), 3,58-3,50 (m, 1H), 3,46-3,40 (m, 1H), 3,22-3,08 (m, 1H), 2,77-2,59 (m, 1H), 2,40-2,29 (m, 1H), 2,24-2,15 (m, 1H), 2,13-1,93 (m, 4H), 1,80-1,48 (m, 4H); Massa (M+H): 297,32. Este composto foi obtido como um sal de cloridrato Exemplo 44: 3-(5-((trans)-2-((4-aminociclo- hexil)amino)ciclopropil)tiofen-2-il)fenol
Figure img0249
[0001229] 1HRMN (400 MHz, D2O) δ: 7,32-7,21 (m, 2H), 7,20 (d, J = 8Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,89-6,88 (m, 1H), 6,84 (d, J = 7,6Hz, 1H), 3,423,38 (m,1H), 3,28-3,18 (m, 1H), 3,03-2,98 (m, 1H), 2,74-2,68 (m, 1H), 2,38-2,30 (m, 2H), 2,11-2,04 (m, 3H), 2,00-1,78 (m, 2H), 1,61-1,42 (m, 5H); Massa (M+H): 329,13. Este composto foi obtido como um sal de cloridrato Exemplo 45: 3-(5-((trans)-2-((4-aminociclo- hexil)amino)ciclopropil)tiazol-2-il)fenol
Figure img0250
[0001230] 1HRMN (400 MHz, DMSO d6) δ: 9,79 (brs, 1H), 9,70 (brs, 1H), 8,10 (brs, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,30 (s, 2H), 6,86 (s, 1H), 3,40-3,19 (m, 2H), 3,18-2,95 (m, 2H), 2,85 (brs, 1H), 2,22-2,19 (m, 1H), 2,08-1,62 (m, 5H), 1,58-1,38 (m, 3H); Massa (M+H): 330,2. Este composto foi obtido como sal de cloridrato Exemplo 46: 3-(5-((trans)-2-((4-aminociclo- hexil)amino)ciclopropil)piridin-2-il)-5-metoxibenzonitrila
Figure img0251
Etapa 1:
[0001231] AcOH (12,9 mg, 0,215 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(5-((trans)-2-aminociclopropil)piridin-2-il)-5-metoxibenzonitrila (In-termediário BT, 65 mg, 0,245 mmol) e terc-butil 4-oxociclo- hexilcarbamato (45,9 mg, 0,215 mmol) em DCE (2 mL) e agitado em TA durante 15 min, em seguida triacetoxiboroidreto de sódio (82 mg, 0,387 mmol) foi adicionado a 0 °C e agitado em TA durante 5 h. Depois da con-clusão, o solvente foi evaporado. O resíduo cru foi apreendido em água (10 mL), basificado com NaHCO3 (10 mL) e extraído com DCM (2 x 10 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (10 mL), salmoura (10 mL), secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados para proporcionar terc-butil (4-(((trans)-2-(6-(3-ciano-5-metoxifenil)piridin-3- il)ciclopropil)amino)ciclo-hexil)carbamato (110 mg). O produto cru foi usado na próxima etapa sem outra purificação. Etapa 2:
[0001232] HCl em dioxano (1 mL) foi adicionado a uma solução de terc-butil (4-(((trans)-2-(6-(3-ciano-5-metoxifenil)piridin-3- il)ciclopropil)amino)ciclo-hexil)carbamato (110 mg, 0,238 mmol) em dioxano (2 mL) a 10 °C e agitado em TA durante 16 h. Depois da con-clusão, o solvente foi evaporado. O resíduo foi triturado com Et2O, fil- trado e secado para proporcionar 3-(5-((trans)-2-((4-aminociclo- hexil)amino)ciclopropil)piridin-2-il)-5-metoxibenzonitrila como um sal de cloridrato (20 mg), um sólido laranja.
[0001233] 1HRMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,70 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,8Hz, 1H), 7,96 (d, J = 7,2Hz, 1H), 7,93-7,88 (m, 1H), 7,85-7,80 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,26-3,16 (m, 1H), 2,77-2,68 (m, 1H), 2,42-2,25 (m, 1H), 2,24-2,10 (m, 1H), 2,08-1,90 (m, 3H), 1,89-1,80 (m, 1H), 1,78-1,27 (m, 6H); Massa (M+H): 363,30
[0001234] O composto seguinte foi sintetizado de acordo com os métodos gerais descritos de acordo com a General Synthetic Route Description Section e em particular seguindo o método descrito no exemplo 46 e utilizando os respectivos intermediários. Exemplo 47: 5-(5-((trans)-2-((4-aminociclo- hexil)amino)ciclopropil)piridin-2-il)-2-metilfenol
Figure img0252
[0001235] 1HRMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,74 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,4Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,6Hz, 1H), 7,34-7,25 (m, 2H), 3,50-3,42 (m, 1H), 3,38-3,32 (m, 1H), 3,24-3,10 (m, 1H), 2,902,82 (m, 1H), 2,43-2,31 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,23-2,12 (m, 2H), 1,841,78 (m, 1H), 1,76-1,50 (m, 5H); Massa (M+H): 338,32. Este composto foi obtido como sal de cloridrato Exemplo 48: N-(4'-((trans)-2-((4-aminociclo- hexil)amino)ciclopropil)-6-metóxi-[1,1'-bifenil]-3- il)metanossulfonamida
Figure img0253
[0001236] 1HRMN (400 MHz, CD3OD) δ: 7,45 (d, J = 8Hz, 2H), 7,277,19 (m, 4H), 7,10-7,02 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,08-3,00 (m, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,55-2,47 (m, 1H), 2,40-2,30 (m, 2H), 2,24-2,14 (m, 2H), 2,051,93 (m, 2H), 1,66-1,46 (m, 6H); Massa (M+H): 430,22. Este composto foi obtido como sal de cloridrato Exemplo 49: N-(3-(5-((trans)-2-((4-aminociclo- hexil)amino)ciclopropil)tiazol-2-il)fenil)-2- cianobenzenossulfonamida
Figure img0254
Etapa 1:
[0001237] Uma solução de terc-butil ((trans)-2-(2-bromotiazol-5- il)ciclopropil)(4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo-hexil)carbamato (In-termediário BQ, 1,25 g, 2,42 mmol), ácido 3-amino fenil borônico (364 mg, 2,66 mmol) e K2CO3 (1 g, 7,26 mmol) em ACN - H2O (4:1) (12 mL) foi desgaseificada durante 30 minutos. Pd(PPh3)4 (27,9 mg, 0,024 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura de refluxo durante 16 h. Depois da conclusão, a mistura reacional foi vertida em água e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (50 mL), salmoura (50 mL), secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados. O cru foi purificado por cro- matografia de coluna (SiO2, EtOAc/éter de petróleo 3:7) para proporcionar terc-butil ((trans)-2-(2-(3-aminofenil)tiazol-5-il)ciclopropil)(4-((terc- butoxicarbonil)amino)ciclo-hexil)carbamato (950 mg) como um líquido pastoso amarelo. Etapa 2:
[0001238] Cloreto de 2-cianobenzeno-1-sulfonila (361 mg, 1,799 mmol) foi adicionado a uma solução de terc-butil ((trans)-2-(2-(3- aminofenil)tiazol-5-il)ciclopropil)(4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo- hexil)carbamato (950 mg, 1,799 mmol) em piridina (5 mL) a 0 °C e agi-tado em TA durante 5 h. Depois da conclusão, a mistura reacional foi vertida em água e extraída com EtOAc (2 x 25 mL). Os extratos com-binados foram lavados com água (2 x 25 mL), salmoura, secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados. O cru foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar terc-butil (4-((terc- butoxicarbonil)amino)ciclo-hexil)((trans)-2-(2-(3-(2- cianofenilsulfonamido)fenil)tiazol-5-il)ciclopropil)carbamato (240 mg) como um sólido branco. Etapa 3:
[0001239] HCl em dioxano (1,2 mL) foi adicionado a uma solução de terc-butil (4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo-hexil)((trans)-2-(2-(3-(2- cianofenilsulfonamido)fenil) tiazol-5-il)ciclopropil)carbamato (240 mg, 0,34 mmol) em dioxano (2,4 mL) a 10 °C e agitado em TA durante 16 h. Depois da conclusão, o solvente foi evaporado, e o resíduo foi triturado com Et2O, filtrado e secado para proporcionar N-(3-(5-((trans)-2- ((4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)tiazol-2-il)fenil)-2- cianobenzenossulfonamida como um sal de cloridrato (110 mg), um sólido marrom claro.
[0001240] 1HRMN (400 MHz, DMSO d6) δ: 11,11 (s, 1H), 9,81-9,71 (m, 2H), 8,24-8,08 (brs, 2H), 8,08 (dd, J = 7,6 e 4,8 Hz, 2H), 7,93 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,66 (s, 1H). 7,56 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,4-3,18 (m, 2H), 3,05-2,85 (m, 2H), 2,2 (m, 1H), 2,1-1,8 (m, 4H), 1,75 (brd, 2H), 1,42 (m, 3H); Massa (M+H): 494,1
[0001241] O composto seguinte foi sintetizado de acordo com os mé-todos gerais descritos de acordo com a General Synthetic Route Des-cription Section e em particular seguindo o método descrito no exemplo 49 e utilizando os respectivos intermediários ou reagentes comer-cialmente disponíveis. Exemplo 50: N-(4'-((trans)-2-((4-aminociclo- hexil)amino)ciclopropil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2- cianobenzenossulfonamida
Figure img0255
[0001242] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6-Troca de D2O) δ: 8,11 (d, J = 8Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8Hz, 1H), 7,93 (t, J = 8Hz, 1H), 7,83 (t, J = 8Hz, 1H), 7,72-7,60 (m, 1H), 7,48 (d, J = 8Hz, 2H), 7,40-7,31 (m, 2H), 7,307,24 (m, 2H), 7,07-7,01 (m, 1H), 3,39 (brs, 1H), 3,35-3,18 (m, 1H), 3,08-2,94 (m, 2H), 2,15 (brs, 1H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,88 (brs, 2H), 1,80 (brs, 2H), 1,62-1,35 (m, 4H); Massa (M+H): 487,27. Este composto foi obtido como sal de cloridrato Exemplo 51: 6-amino-N-(4'-((trans)-2-((4-aminociclo- hexil)amino)ciclopropil)-[1,1'-bifenil]-3-il)piridina-3-sulfonamida
Figure img0256
Etapa 1:
[0001243] Cloreto de 6-nitropiridina-3-sulfonila (223 mg, 1 mmol) foi adicionado a uma solução de terc-butil ((trans)-2-(3'-amino-[1,1'- bifenil]-4-il)ciclopropil)(4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo- hexil)carbamato (Intermediário BR, 500 mg, 0,95 mmol) em piridina (10 mL) a 0 °C e agitado em TA durante 16 h. Depois da conclusão, a mis-tura reacional foi vertida em água (25 mL) e extraída com EtOAc (2 x 25 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (3 x 25 mL), salmoura (25 mL), secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados para proporcionar terc-butil (4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo- hexil)((trans)-2-(3'-(6-nitropiridina-3-sulfonamido)-[1,1'-bifenil]-4- il)ciclopropil)carbamato (580 mg). O produto cru foi usado na próxima etapa sem outra purificação. Etapa 2:
[0001244] Cloreto de amônio (217 mg, 4,1 mmol) foi adicionado a uma solução de terc-butil (4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo-hexil)((trans)- 2-(3'-(6-nitropiridina-3-sulfonamido)-[1,1'-bifenil]-4- il)ciclopropil)carbamato (580 mg, 0,82 mmol) em EtOH (12 mL) seguido por pó de ferro (229 mg, 4,1 mmol), e a mistura reacional foi agitada em temperatura de refluxo durante 4 h. Depois da conclusão, a mistura reacional foi filtrada por uma almofada de celite, o filtrado foi con-centrado, e o resíduo apreendido em água (25 mL) e extraída com EtOAc (2 x 25 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (25 mL), salmoura (25 mL), secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados. O cru foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar terc-butil ((trans)-2-(3'-(6-aminopiridina-3-sulfonamido)-[1,1'-bifenil]- 4-il)ciclopropil)(4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo-hexil)carbamato (190 mg) como um sólido esbranquiçado. Etapa 3:
[0001245] HCl em dioxano (1 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução de terc-butil ((trans)-2-(3'-(6-aminopiridina-3-sulfonamido)- [1,1'-bifenil]-4-il)ciclopropil)(4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo- hexil)carbamato (90 mg, 0,13 mmol) em dioxano (2 mL) a 10 °C e agitado em TA durante 16 h. Depois da conclusão, o solvente foi evaporado. O resíduo foi triturado com Et2O, filtrado e secado para produzir 6-amino-N-(4'-((trans)-2-((4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)-[1,1'- bifenil]-3-il)piridina-3-sulfonamida como um sal de cloridrato (60 mg) um sólido esbranquiçado.
[0001246] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6-Troca de D2O) δ: 8,24 (s, 1H), 7,72 (dd, J = 8Hz, 2,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8Hz, 2H), 7,38-7,32 (m, 3H), 7,28 (d, J = 8Hz, 1H), 7,10-7,05 (m, 1H), 6,57 (d, J = 8Hz, 2H), 3,30-3,19 (m, 1H), 3,05-2,98 (m, 2H), 2,54-2,46 (m, 1H), 2,23-2,13 (m, 2H), 2,10-2,00 (m, 2H), 1,59-1,36 (m, 6H); Massa (M+H): 478,06 Exemplo 52: N-(4'-((trans)-2-((4-aminociclo- hexil)amino)ciclopropil)-[1,1'-bifenil]-3-il)piperazina-1-sulfonamida
Figure img0257
[0001247] Este composto foi sintetizado seguindo o mesmo procedimento como descrito no exemplo 51 usando terc-butil 4- (clorossulfonil)piperazina-1-carboxilato na Etapa 1 e omitindo a Etapa 2. A desproteção final (remoção de Boc, Etapa 3) proporcionou 80 mg do composto do título como um sal de cloridrato, um sólido branco.
[0001248] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6-Troca de D2O) δ: 7,57 (d, J = 8Hz, 2H), 7,50-7,38 (m, 3H), 7,35-7,25 (m, 2H), 7,24 (d, J = 8Hz, 1H), 3,37 (brs, 4H), 3,36-3,20 (m, 2H), 3,37 (brs, 4H), 3,11 (brs, 3H), 3,052,96 (m, 2H), 2,23-2,15 (m, 1H), 2,10-2,0 (m, 1H),1,90 (brs, 2H), 1,81 (brs, 2H), 1,63-1,35 (m, 4H); Massa (M+H): 470,33 Exemplo 53: N1-((trans)-2-fluoro-2-fenilciclopropil)ciclo-hexano- 1,4-diamina
Figure img0258
Etapa 1:
[0001249] Terc-butil 4-oxociclo-hexilcarbamato (493 mg, 2,31 mmol) foi adicionado a uma solução de (trans)-2-fluoro-2- fenilciclopropanamina (Intermediário BJ, 350 mg, 2,31 mmol) em DCE (7 mL). A mistura foi agitada em TA durante 10 min, e em seguida resfriada a 0 °C. Triacetoxiboroidreto de sódio (978 mg, 4,62 mmol) foi adicionado, e a agitação foi continuada em RT durante 15 min. Depois da conclusão, a mistura reacional foi vertida em água gelada e extraída com DCM (2x 25 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (10 mL), salmoura (10 mL) e secados em Na2SO4 anidroso. O filtrado foi usado na próxima etapa sem evaporação.
[0001250] HCl em Dioxano (1,6 mL) foi adicionado a solução de terc- butil (4-(((trans)-2-fluoro-2-fenilciclopropil)amino)ciclo-hexil)carbamato em DCM (3,2 mL) e agitado em TA durante 16 h. Depois da conclusão, o solvente foi evaporado, e o resíduo cru foi triturado com dietil éter (10 mL) e hexano (10 mL) para proporcionar N1-((trans)-2-fluoro-2- fenilciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina como sal de cloridrato (300 mg) como um sólido amarelo. Etapa 2:
[0001251] Solução de NaOH a 2N (5,8 mL) e (Boc)2O (0,54 mL, 2,26 mmol) foram adicionados a uma solução de N1-((trans)-2-fluoro-2- fenilciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina (290 mg, 0,906 mmol) em 1,4 dioxano (10 vols) a 10 °C e agitados em temparatura ambiente durante 4 h. Depois da conclusão, a mistura reacional foi diluída com água (10 mL) e extraída com EtOAc (2 x 15 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (10 mL), salmoura (10 mL), secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados. O cru foi purificado por HPLC prepa-rativa para proporcionar terc-butil (4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo- hexil)((trans)-2-fluoro-2-fenilciclopropil)carbamato (140 mg) como um sólido branco Etapa 3:
[0001252] HCl em dioxano (0,7 ml) foi adicionado a uma solução de terc-butil (4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo-hexil)((trans)-2-fluoro-2- fenilciclopropil)carbamato (140 mg, 0,312 mmol) em dioxano (1,4 mL) a 0 °C e agitado em TA durante 6 h. Depois da conclusão, o solvente foi evaporado, e o resíduo foi triturado com dietil éter (5 mL) seguido por n-pentano (5 mL) para adquirir N1-((trans)-2-fluoro-2- fenilciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina como um sal de cloridrato (80 mg), um sólido esbranquiçado
[0001253] 1HRMN (400 MHz, D2O) δ: 7,49 (s, 2H), 7,42 (s, 3H), 3,603,43 (m, 2H), 3,22-3,12 (m, 2H), 2,33-2,18 (m, 3H), 1,98-1,91 (m, 3H), 1,68-1,45 (m, 3H), Massa (M+H): 249,17 Exemplo 54: N1-((cis)-2-fluoro-2-fenilciclopropil)ciclo-hexano-1,4- diamina
Figure img0259
[0001254] Este composto foi sintetizado seguindo o mesmo procedimento como descrito no exemplo 53 a partir de (cis)-2-fluoro-2- fenilciclopropanamina (Intermediário BI), proporcionando 80 mg como um sal de cloridrato, um sólido esbranquiçado.
[0001255] 1HRMN (400 MHz, D2O) δ: 7,79 (s, 2H), 7,62 (s, 3H), 3,693,53 (m, 2H), 3,4-3,18 (m, 2H), 2,39 (s, 1H), 2,28-2,08 (m, 3H), 2,021,81 (m, 4H), 1,68-1,45 (m, 3H), Massa (M+H): 249,17 Exemplo 55: N1-((trans)-2-(4-((3-(piperazin-1- il)benzil)óxi)fenil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina
Figure img0260
[0001256] K2CO3 (1,1 g, 8,0 mmol) foi adicionado a uma solução de terc-butil ((trans)-2-(4-hidroxifenil)ciclopropil)carbamato (Intermediário BL, 1 g, 4,0 mmol) e 1-bromo-3-(bromometil)benzeno (997 mg, 4,0 mmol) em DMF (10 mL) a 0 ° C e agitado em TA durante 18 h. Depois da conclusão, a mistura reacional foi vertida em água gelada (20 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 20 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (20 mL), salmoura (20 mL), secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, EtOAc/éter de petróleo 2:8) para proporcionar terc-butil ((trans)-2-(4-((3- bromobenzil)óxi)fenil)ciclopropil)carbamato (1,2 g) como um sólido es-branquiçado. Etapa 2:
[0001257] HCl em dioxano (10 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução de terc-butil ((trans)-2-(4-((3- bromobenzil)óxi)fenil)ciclopropil)carbamato (1,2 g, 2,8 mmol) em dioxano (5 mL) a 15 °C e agitado em TA durante 2 h. Depois da conclusão, o sol-vente foi evaporado. O resíduo foi apreendido em água (15 mL), basifi- cado com solução de NaHCO3 (5 mL) e extraída com EtOAc (2x 20 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (20 mL), salmoura (20 mL), secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados para proporci-onar (trans)-2-(4-((3-bromobenzil)óxi)fenil)ciclopropanamina (800 mg). O cru foi usado na próxima etapa sem outra purificação. Etapa 3:
[0001258] Ácido acético (0,17 mL, 2,515 mmol) foi adicionado a uma solução de (trans)-2-(4-((3-bromobenzil)óxi)fenil)ciclopropanamina (800 mg, 2,51 mmol) e terc-butil 4-oxociclo-hexilcarbamato (537 mg, 2,515 mmol) em DCE (20 mL). A 0 °C, triacetoxiboroidreto de sódio (960 mg, 4,52 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em TA durante 4 h. Depois da conclusão, a mistura reacional foi diluída com DCM (20 mL), lavada com solução de NaHCO3 aq., seguido por água (10 mL), salmoura (10 mL). A fase orgânica foi secada em Na2SO4 anidroso, filtrada e evaporada. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, EtOAc/éter de petróleo 6:4) para proporcionar terc-butil (4-(((trans)- 2-(4-((3-bromobenzil)óxi)fenil)ciclopropil)amino)ciclo-hexil)carbamato (900 mg). Etapa 4:
[0001259] NaOH (310 mg, 7,76 mmol) foi adicionado a uma solução de terc-butil (4-(((trans)-2-(4-((3-bromobenzil)óxi)fenil)ciclopropil)amino)ciclo- hexil)carbamato (1,0 g, 1,94 mmol) em 1,4-dioxano/água (4:1) a 10° C. Subsequentemente, Boc2O (830 mg, 3,88 mmol) foi adicionado, e a mis-tura foi agitada em TA durante 18 h. Depois da conclusão, a mistura rea- cional foi vertida em água gelada (20 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 20 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (20 mL), salmoura (20 mL), secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, EtO- Ac/éter de petróleo 3:7) para proporcionar terc-butil ((trans)-2-(4-((3- bromobenzil)óxi)fenil)ciclopropil)(4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo- hexil)carbamato (600 mg). Etapa 5:
[0001260] NaOtBu (141 mg, 1,46 mmol) foi adicionado a uma solução de terc-butil ((trans)-2-(4-((3-bromobenzil)óxi)fenil)ciclopropil)(4-((terc- butoxicarbonil)amino)ciclo-hexil)carbamato (600 mg, 0,975 mmol) e terc-butil piperazina-1-carboxilato (363 mg, 1,95 mmol) em dioxano (15 mL) em RT, que foi em seguida desgaseificada com argônio durante 15 min. Pd2(dba)3 (44,6 mg, 0,0487 mmol) foi adicionado, seguido por xantphos (169 mg, 0,292 mmol), e desgaseificação foi repetida durante 15 min. A mistura reacional foi agitada em temperatura de refluxo durante 18 h. Depois da conclusão, a mistura foi filtrada por uma almofada de celite, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi apreendido em água (20 mL) e extraído com acetato de etila (2 x 20 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (20 mL), salmoura (20 mL), secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna (alumina neutra, EtOAc/éter de petróleo 2:8) para proporcionar terc-butil 4-(3-((4-((trans)-2-((terc- butoxicarbonil)(4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo- hexil)amino)ciclopropil)fenóxi)metil)fenil)piperazina-1-carboxilato (260 mg) como um sólido branco. Etapa 6:
[0001261] HCl em dioxano (3 mL) foi adicionado a uma solução de terc-butil 4-(3-((4-((trans)-2-((terc-butoxicarbonil)(4-((terc- butoxicarbonil)amino)ciclo-hexil)amino)ciclopropil)fenóxi)metil)fenil)pi- perazina-1-carboxilato (150 mg, 0,208 mmol) em 1, 4-dioxano (2 mL) a 10 ° C e agitado em TA durante 6 h. Depois da conclusão, o solvente foi evaporado, e o resíduo foi triturado com EtOAc (4 mL), seguido por n-hexano (2 mL) para proporcionar N1-((trans)-2-(4-((3-(piperazin-1- il)benzil)óxi)fenil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina como sal de clo- ridrato (80 mg), um sólido amarelo pálido.
[0001262] 1HRMN (400 MHz, D2O) δ: 7,40 (t, J = 8Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,18-7,07 (m, 4H), 7,01 (d, J = 8Hz, 2H), 5,11 (s, 2H), 3,6-3,3 (m, 9H), 3,28-3,18 (m, 1H), 3,95-3,84 (m, 1H), 2,50-2,39 (m, 1H), 2,32-2,24 (m, 1H), 2,19-2,11 (m, 1H), 2,09-1,99 (m, 1H), 1,98-1,77 (m, 3H), 1,621,33 (m, 4H); Massa (M+H): 421,28
[0001263] Os compostos seguintes foram sintetizados de acordo com os métodos gerais descritos de acordo com a General Synthetic Route Description Section e em particular seguindo o método descrito no exemplo 55, omitindo as Etapas 4 e 5, e utilizando os respectivos in-termediários ou reagentes comercialmente disponíveis. Exemplo 56: N1-((trans)-2-(4-(piridin-3- ilmetóxi)fenil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina
Figure img0261
[0001264] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6-Troca de D2O) δ: 8,79 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,31-8,24 (m, 1H), 7,83-75 (m, 1H), 7,20-7,10 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,4Hz, 2H), 5,23 (s, 2H), 3,42-3,17 (m, 2H), 3,08-2,95 (m, 1H), 2,94-2,83 (m, 1H), 2,48-2,35 (m, 1H), 2,22-2,10 (m, 1H), 2,09-1,98 (m, 1H), 1,97-1,72 (m, 3H), 1,55-1,38 (m, 3H), 1,37-1,25 (m, 1H); Massa (M+H): 338,19. Este composto foi obtido como sal de cloridrato fluorobenzil)óxi)fenil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina
Figure img0262
[0001265] 1HRMN (400 MHz, DMSO d6) δ: 9,55 (brd, 2H), 8,1 (brs, 3H), 7,58 (t, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,18 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 5,1 (s, 2H), 3,25-3,15 (m, 2H), 2,88-2,81 (m, 2H), 2,45 (brs, 1H), 2,15 (brs, 1H), 2,05-1,7 (m, 5H), 1,6-1,3 (m, 3H), 1,25 (d, 1H); Massa (M+H): 355,25. Este composto foi obtido como sal de cloridrato Exemplo 58: N1-((trans)-2-(6-((3-metilbenzil)amino)piridin-3- il)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina
Figure img0263
Etapa 1:
[0001266] Uma solução de terc-butil ((trans)-2-(6-bromopiridin-3- il)ciclopropil)(4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo-hexil)carbamato (In-termediário BP, 300 mg, 0,58 mmol), m-tolilmetanamina (78 mg, 0,64 mmol), terc-butóxido de sódio (83 mg, 0,87 mmol) e BINAP (108 mg, 0,17 mmol) em 1,4-dioxano (6 mL) foi desgaseificada durante 10 min. Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (26 mg, 0,029 mmol) foi adicio-nado, e a mistura reacional foi agitada a 100 °C durante 16 h. Depois da conclusão, a mistura reacional foi vertida em água gelada (15 mL) e extraída com EtOAc (2 x 10 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (10 mL), salmoura (10 mL), secados em Na2SO4 ani- droso, filtrados e evaporados. O resíduo cru foi purificado por croma- tografia de coluna (SiO2) usando EtOAc: éter de petróleo (3:7) para proporcionar terc-butil (4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo- hexil)((trans)-2-(6-((3-metilbenzil)amino)piridin-3- il)ciclopropil)carbamato (100 mg) como um sólido branco. Etapa 2:
[0001267] HCl em 1,4-dioxano (1 mL) foi adicionado a uma solução de terc-butil (4-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclo-hexil)((trans)-2-(6-((3- metilbenzil)amino)piridin-3-il)ciclopropil)carbamato (100 mg, 0,181 mmol) em dioxano (2 mL) a 10 °C, e a mistura reacional foi agitada em TA durante 16 h. Depois da conclusão, o solvente foi evaporado. O resíduo sólido foi triturado com Et2O e hexano para proporcionar N1- ((trans)-2-(6-((3-metilbenzil)amino)piridin-3-il)ciclopropil)ciclo-hexano- 1,4-diamina como sal de cloridrato (60 mg), um sólido marrom.
[0001268] 1HRMN (400 MHz, D2O) δ: 7,68 (d, J = 9,6Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,30 (t, J = 8Hz, 1H), 7,24-7,16 (m, 3H), 6,99 (d, J = 9,4Hz, 2H), 4,56 (s, 2H), 3,58-3,47 (m, 1H), 3,42-3,31 (m, 1H), 3,27-3,17 (m, 1H), 3,05-2,95 (m, 1H), 2,52-2,41 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,27-2,23 (m, 1H), 2,20-2,12 (m, 2H), 2,00-1,80 (m, 2H), 1,64-1,39 (m, 4H); Massa (M+H): 351,41 Exemplo 59: 3-((5-((trans)-2-((4-aminociclo- hexil)amino)ciclopropil)piridin-2-il)amino)benzonitrila
Figure img0264
Etapa 1:
[0001269] Uma solução de terc-butil (trans)-2-(6-bromopiridin-3- il)ciclopropilcarbamato (Intermediário M, 250 mg, 0,798 mmol), 3- aminobenzonitrila (113 mg, 0,957 mmol) e terc-butóxido de sódio (115 mg, 1,197 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) foi desgaseificada durante 30 min., em seguida tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (36 mg, 0,039 mmol) e 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos) (138 mg, 0,238 mmol) foram adicionados, e a reação foi aquecida durante 1 h a 80 °C. Depois da conclusão, o solvente foi evaporado, o resíduo foi apreendido em água gelada (10 mL) e extraído com EtOAc (2 x 20 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (10 mL), sal-moura (10 mL), secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2) usando EtOAc: éter de petróleo (2:8) para produzir terc-butil ((trans)-2-(6-((3- cianofenil)amino)piridin-3-il)ciclopropil)carbamato (100 mg) como um sólido amarelo. Etapa 2:
[0001270] HCl em 1,4-dioxano (1 ml) foi adicionado a uma solução de terc-butil ((trans)-2-(6-((3-cianofenil)amino)piridin-3- il)ciclopropil)carbamato (100 mg, 0,285 mmol) em 1, 4-dioxano (1 mL) a 0 °C e agitado em TA durante 4 h. Depois da conclusão, o solvente foi evaporado, e o resíduo foi triturado com dietil éter (5 mL) seguido por n-pentano (5 mL) para produzir 3-((5-((trans)-2- aminociclopropil)piridin-2-il)amino)benzonitrila como sal de cloridrato (80 mg), um sólido amarelo pálido. Etapa 3:
[0001271] AcOH (11,46 mg, 0,191 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-((5-((trans)-2-aminociclopropil)piridin-2-il)amino)benzonitrila (55 mg, 0,191 mmol) e terc-butil 4-oxociclo-hexilcarbamato (40,68 mg, 0,191 mmol) em DCE (1 mL) e agitado em TA durante 15 min., em seguida triacetoxiboroidreto de sódio (72,8 mg, 0,343 mmol) foi adicionado a 0 °C e agitado em TA durante 5 h. Depois da conclusão, o solvente foi evaporado. O resíduo cru foi apreendido em água (10 mL), basi- ficado com NaHCO3 (10 mL) e extraído com DCM (2 x 10 mL). Os extratos combinados foram lavados com água (10 mL), salmoura (10 mL), secados em Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados para proporcionar terc-butil (4-(((trans)-2-(6-((3-cianofenil)amino)piridin-3- il)ciclopropil)amino)ciclo-hexil)carbamato (75 mg) como óleo amarelo- claro. O produto cru foi usado na próxima etapa sem outra purificação. Etapa 4:
[0001272] HCl em 1,4-dioxano (1 mL) foi adicionado a uma solução de terc-butil (4-(((trans)-2-(6-((3-cianofenil)amino)piridin-3- il)ciclopropil)amino)ciclo-hexil)carbamato (75 mg, 0,167 mmol) em 1,4- dioxano (2 mL) a 10 °C e agitado em TA durante 16 h. Depois da con-clusão, o solvente foi evaporado. O sólido foi triturado com Et2O e se-cado para proporcionar produto cru. O cru foi purificado por HPLC pre-parativa para proporcionar 3-((5-((trans)-2-((4-aminociclo- hexil)amino)ciclopropil)piridin-2-il)amino)benzonitrila como um sal de cloridrato (28 mg), um sólido pegajoso esbranquiçado.
[0001273] 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6-Troca de D2O) δ: 8,35 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8Hz, 1H), 7,54-7,42 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,8Hz, 1H), 3,45-3,17 (m, 2H), 3,08-2,93 (m, 2H), 2,44-2,34 (m, 1H), 2,22-2,10 (m, 1H), 2,09-1,98 (m, 1H), 1,97-1,70 (m, 3H), 1,55-1,32 (m, 4H); Massa (M+H): 348,20
[0001274] Os compostos seguintes podem ser sintetizados seguindo os métodos gerais descritos de acordo com a General Synthetic Route Description Section, inclusive as metodologias descritas nos Esquemas 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, e nos exemplos acima. Exemplo 60: N1-((trans)-2-(4'-cloro-[1,1'-bifenil]-4- il)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina
Figure img0265
Exemplo 61: N1-((trans)-2-(3'-cloro-[1,1'-bifenil]-4- il)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina
Figure img0266
Exemplo 62: 4'-((trans)-2-((4-aminociclo-hexil)amino)ciclopropil)- [1,1'-bifenil]-3-ol
Figure img0267
Exemplo 63: N-(4'-((trans)-2-((4-aminociclo- hexil)amino)ciclopropil)-[1,1'-bifenil]-3-il)metanossulfonamida
Figure img0268
Exemplo 64: N1-((trans)-2-(4-((3- fluorobenzil)óxi)fenil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina
Figure img0269
Exemplo 65: N1-((trans)-2-(4-((4- fluorobenzil)óxi)fenil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina
Figure img0270
Exemplo 66: N1-metil-N4-((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]- 4-il)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina
Figure img0271
Exemplo 67: N1-((trans)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropil)-N4- metilciclo-hexano-1,4-diamina
Figure img0272
Exemplo 68: N1-((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4- il)ciclopropil)ciclobutano-1,3-diamina
Figure img0273
Exemplo 69: N1-((trans)-2-(4- (benzilóxi)fenil)ciclopropil)ciclobutano-1,3-diamina
Figure img0274
Exemplo 70: N1-((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4- il)ciclopropil)-2,3-diidro-1H-indeno-1,3-diamina
Figure img0275
Exemplo 71: N1-((trans)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropil)-2,3-diidro- 1H-indeno-1,3-diamina
Figure img0276
Exemplo 72: N1-((1S,2S)-2-fluoro-2-fenilciclopropil)ciclo-hexano- 1,4-diamina
Figure img0277
Exemplo 73: N1-((1R,2R)-2-fluoro-2-fenilciclopropil)ciclo-hexano- 1,4-diamina
Figure img0278
Exemplo 74: N1-((trans)-2-(naftalen-2-il)ciclopropil)ciclo-hexano- 1,4-diamina
Figure img0279
Exemplo 75: N1-((trans)-2-(o-tolil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4- diamina
Figure img0280
Exemplo 76: N1-((trans)-2-(4-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)ciclo- hexano-1,4-diamina
Figure img0281
Exemplo 77: N1-((trans)-2-(4-metoxifenil)ciclopropil)ciclo-hexano- 1,4-diamina
Figure img0282
Exemplo 78: N1-((trans)-2-(2-fluorofenil)ciclopropil)ciclo-hexano- 1,4-diamina
Figure img0283
Exemplo 79: N1-((trans)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil)ciclo- hexano-1,4-diamina
Figure img0284
Exemplo 80: N1-((trans)-2-metil-2-fenilciclopropil)ciclo-hexano-1,4- diamina
Figure img0285
Exemplo 81: (cis)-N1-((1S,2R)-2-(piridin-3-il)ciclopropil)ciclo- hexano-1,4-diamina
Figure img0286
Exemplo 82: (trans)-N1-((1R,2S)-2-(piridin-3-il)ciclopropil)ciclo- hexano-1,4-diamina
Figure img0287
Exemplo 83: (cis)-N1-((1R,2S)-2-(piridin-3-il)ciclopropil)ciclo- hexano-1,4-diamina
Figure img0288
Exemplo 84: (trans)-N1-((1S,2R)-2-(piridin-3-il)ciclopropil)ciclo- hexano-1,4-diamina
Figure img0289
Exemplo 85: (cis)-N1-((1S,2R)-2-fenilciclopropil)ciclobutano-1,3- diamina
Figure img0290
Exemplo 86: (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciclopropil)ciclobutano-1,3- diamina
Figure img0291
Exemplo 87: (cis)-N1-((1R,2S)-2-fenilciclopropil)ciclobutano-1,3- diamina
Figure img0292
Exemplo 88: (trans)-N1-((1S,2R)-2-fenilciclopropil)ciclobutano-1,3- diamina
Figure img0293
Exemplo 89: (cis)-N1-((1S,2R)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil)ciclo- hexano-1,4-diamina
Figure img0294
Exemplo 90: (trans)-N1-((1R,2S)-2-(3,4- difluorofenil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina
Figure img0295
Exemplo 91: (cis)-N1-((1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil)ciclo- hexano-1,4-diamina
Figure img0296
Exemplo 92: (trans)-N1-((1S,2R)-2-(3,4- difluorofenil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina
Figure img0297
Exemplo 93: (cis)-N1-((1S,2R)-2-(naftalen-2-il)ciclopropil)ciclo- hexano-1,4-diamina
Figure img0298
Exemplo 94: (trans)-N1-((1R,2S)-2-(naftalen-2-il)ciclopropil)ciclo- hexano-1,4-diamina
Figure img0299
Exemplo 95: (cis)-N1-((1R,2S)-2-(naftalen-2-il)ciclopropil)ciclo- hexano-1,4-diamina
Figure img0300
Exemplo 96: (trans)-N1-((1S,2R)-2-(naftalen-2-il)ciclopropil)ciclo- hexano-1,4-diamina
Figure img0301
Exemplo 97: (cis)-N1-((1S,2R)-2-(4-(1H-pirazol-5- il)fenil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina
Figure img0302
Exemplo 98: (trans)-N1-((1R,2S)-2-(4-(1H-pirazol-5- il)fenil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina
Figure img0303
Exemplo 99: (cis)-N1-((1R,2S)-2-(4-(1H-pirazol-5- il)fenil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina
Figure img0304
Exemplo 100: (trans)-N1-((1S,2R)-2-(4-(1H-pirazol-5- il)fenil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina
Figure img0305
Exemplo 101: N-(4'-((1R,2S)-2-(((cis)-4-aminociclo- hexil)amino)ciclopropil)-[1,1'-bifenil]-3-il)piperazina-1-sulfonamida
Figure img0306
Exemplo 102: N-(4'-((1S,2R)-2-(((trans)-4-aminociclo- hexil)amino)ciclopropil)-[1,1'-bifenil]-3-il)piperazina-1-sulfonamida
Figure img0307
Exemplo 103: N-(4'-((1S,2R)-2-(((cis)-4-aminociclo- hexil)amino)ciclopropil)-[1,1'-bifenil]-3-il)piperazina-1-sulfonamida
Figure img0308
Exemplo 104: N-(4'-((1R,2S)-2-(((trans)-4-aminociclo- hexil)amino)ciclopropil)-[1,1'-bifenil]-3-il)piperazina-1-sulfonamida
Figure img0309
Exemplo 105: (cis)-N1-((1S,2R)-2-(4-((2- fluorobenzil)óxi)fenil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina
Figure img0310
Exemplo 106: (trans)-N1-((1R,2S)-2-(4-((2- fluorobenzil)óxi)fenil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina
Figure img0311
Exemplo 107: (cis)-N1-((1R,2S)-2-(4-((2- f
Figure img0312
Exemplo 108: (trans)-N1-((1S,2R)-2-(4-((2- fluorobenzil)óxi)fenil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina
Figure img0313
ENSAIOS BIOLÓGICOS Exemplo 109: Ensaios Biológicos - Inibição de LSD1
[0001275] Os compostos da invenção podem ser testados quanto à sua capacidade de inibir LSD1. A capacidade dos compostos da invenção de inibir LSD1 pode ser testada como segue. A proteína LSD1 recombinante humana foi adquirida a partir de BPS Bioscience Inc (número de referência de catálogo 50100: human recombinant LSD1, GenBank no. de acesso NM_015013, amino acids 158-end with N- terminal GST tag, MW: 103 kDa). Para monitorar a atividade enzimáti- ca de LSD1 e/ou sua taxa de inibição por nosso(s) inibidor(es) de interesse, peptídeo H3-K4 di-metilado (Anaspec) foi escolhido como um substrato. A atividade de desmetilase foi calculada, sob condições ae- róbias, medindo-se a liberação de H2O2 produzida durante o processo catalítico, usando o kit de ensaio de peróxido de hidrogênio/peroxidase Amplex® Red (Invitrogen).
[0001276] Resumidamente, uma quantidade fixa de LSD1 foi incubada em gelo durante 15 minutos, na ausência e/ou na presença de pelo menos oito diluições seriais de 3 vezes do respectivo inibidor (por exemplo, a partir de 0 a 75 μM, dependendo da resistência do inibidor). Tranilcipromina (Biomol International) foi usada como um controle para inibição. Dentro da experiência, cada concentração de inibidor foi testada em duplicata. Depois de deixar a enzima interagir com o inibidor, KM de peptídeo H3-K4 di-metilado foi adicionado a cada reação, e a experiência foi deixada durante 30 minutos a 37°C no escuro. As reações enzimáticas foram estabelecidas em um tampão de fosfato de sódio a 50 mM, pH 7,4. Ao término da incubação, reagente Amplex® Red e solução de peroxidase de rábano picante (HPR) foram adicionados à reação de acordo com as recomendações fornecidas pelo fornecedor (Invitrogen), e deixados incubar durante 5 minutos extras em temperatura ambiente no escuro. Um solução de H2O2 a 1 μM foi usa- da como um controle da eficiência do kit. A conversão do reagente Amplex® Red para resorufina devido à presença de H2O2 no ensaio, foi monitorada por fluorescência (excitação a 540 nm, emissão a 590 nm) usando uma leitora de microplaca (Infinite 200, Tecan). Unidades arbitrárias foram usadas para medir o nível de H2O2 produzido na au-sência e/ou na presença de inibidor.
[0001277] A atividade de desmetilase máxima de LSD1 foi obtida na ausência de inibidor e corrigida quanto à fluorescência básica na au-sência de LSD1. O valor de IC50 de cada inibidor foi calculado com GraphPad Prism Software.
[0001278] Os resultados apresentados na Tabela 1 abaixo mostram os resultados dos estudos de inibição de LSD1 para vários compostos de Exemplo. Na Tabela 2, os valores de IC50 para todos os exemplos testados neste ensaio são mostrados. Parnato (tranilcipromina; isto é, 2-trans fenilciclopropilamina) foi constatado ter um valor de IC50 de 35±10 micromolar. Os estudos mostram que os compostos da invenção têm inesperadamente potente inibição de LSD1. Exemplo 110: Ensaios Biológicos - Ensaios de Monoamina Oxidase para determinar a seletividade dos compostos da invenção para LSD1
[0001279] As proteínas de monoamina oxidase recombinantes humanas MAO-A e MAO-B foram adquiridas de Sigma Aldrich. MAOs catalisam a desaminação oxidativa de aminas primárias, secundárias e terciárias. Para monitorar as atividades enzimáticas de MAO e/ou sua taxa de inibição por inibidor(es) de interesse, um ensaio de avaliação de (inibidor) com base na fluorescência foi estabelecido. 3-(2- Aminofenil)-3-oxopropanamina (diidrobrometo de cinuramina, Sigma Aldrich), um composto não fluorescente foi selecionado como um substrato. Cinuramina é um substrato não específico para ambas atividades de MAO-A e MAO-B. Ao sofrer desaminação oxidativa por ativi- dades de MAO, a cinuramina é convertida em 4-hidroxiquinolina (4- HQ), um produto fluorescente resultante.
[0001280] A atividade de monoamina oxidase foi calculada medindo a conversão de cinuramina em 4-hidroxiquinolina. Os ensaios foram conduzidos em placas pretas de 96 cavidades com base clara (Corning) em um volume final de 100 μL. O tampão de ensaio foi HEPES a 100 mM, pH 7,5. Cada experiência foi realizada em duplicata dentro da mesma experiência.
[0001281] Resumidamente, uma quantidade fixa de MAO (0,25 μg para MAO-A e 0,5 μg para MAO-B) foi incubada em gelo durante 15 minutos no tampão de reação, na ausência e/ou na presença de pelo menos oito diluições seriais de 3 vezes cada. Clorgilina e Deprenila (Sigma Aldrich) foram usadas como um controle para inibição específica de MAO-A e MAO-B, respectivamente.
[0001282] Depois de deixar a(s) enzima(s) interagir com o inibidor, KM de cinuramina foi adicionado a cada reação para o ensaio de MAO-B e MAO-A, respectivamente, e a reação foi deixada durante 1 hora a 37°C no escuro. A desaminação oxidativa do substrato foi interrompida adicionando-se 50 μL de NaOH a 2N. A conversão de cinuramina para 4-hidroxiquinolina, foi monitorada por fluorescência (excitação a 320 nm, emissão a 360 nm) usando uma leitora de mi- croplaca (Infinite 200, Tecan). Unidades arbitrárias foram usadas para medir níveis de fluorescência produzidos na ausência e/ou na presença de inibidor.
[0001283] O máximo de atividade de desaminação oxidativa foi obtido medindo-se a quantidade de 4-hidroxiquinolina formada a partir de desaminação de cinuramina na ausência de inibidor e corrigida quanto à fluorescência básica na ausência de enzimas de MAO. O valores de IC50 de cada inibidor foram calculado com GraphPad Prism Software.
[0001284] Os resultados obtidos com compostos da invenção nos en-saios biológicos dos exemplos 109 e 110 são mostrados abaixo.
Figure img0314
Tabela 1: Resumo dos Dados dos Estudos de Inibição de MAO-A, MAO-B e LSD1
[0001285] As faixas para o valor de Ki relatado na Tabela 1 são para MAO-A, MAO-B e LSD1: I = mais alto que 40 μM; II = entre 1 μM e 40 μM; III = entre 0,1 μM e 1 μM; IV = entre 0,001 μM e 0,1 μM. O termo valor de Ki é aqui usado como uma designação para o valor de IC50, isto é a concentração requerida para metade de inibição máxima (50%) do alvo correspondente (MAO-A, MAO-B ou LSD1).
[0001286] Geralmente, os compostos da invenção foram constatados ter particularmente baixos valores de IC50 para LSD1, quando comparado a MAO-A e MAO-B. Para alguns dos compostos dos Exemplos, os valores de IC50 para LSD1 foram mais baixos que 0,1 μM.
[0001287] Os valores de IC50 específicos obtidos para os compostos descritos nos Exemplos, quando testados nos ensaios dos Exemplos 109 (inibição de LSD1) e 110 (inibição de MAO-A e B) são fornecidos na Tabela 2 abaixo:
Figure img0315
Figure img0316
Figure img0317
[0001288] Como os dados na anterior tabela mostram, os compostos da invenção são inibidores de LSD1 muito potentes, com valores de IC50 em muitos casos abaixo de 100 nM ou até mesmo abaixo de 50 nM. Além disso, os compostos exibem alta seletividade contra MAO-A e MAO-B, com valores de IC50 para LSD1 em geral >100 vezes mais potente do que os valores de IC50 correspondentes para MAO-A e MAO-B. Exemplo 111: Ensaio celular - Indução de diferenciação de células de leucemia THP-1
[0001289] A Leucemia Mieloide Aguda (AML) é caracterizada pela presença de células leucêmicas com uma interrupção de maturação que divide rapidamente. Com a indução de diferenciação terminal, as células de AML perdem a capacidade de proliferar e acaba morrendo sem a necessidade de um efeito citotóxico direto.
[0001290] Analisando a indução da expressão de membrana CD11b em células THP-1, avaliando a capacidade de inibidores de LSD1 de induzir a diferenciação monocítica terminal de uma linhagem celular MLL-AF9 AML.
[0001291] O ensaio foi realizado como segue:
[0001292] As células THP-1 foram estabelecidas a partir do sangue periférico de um menino de 1 ano de idade com leucemia monocítica aguda em reincidência em 1978. Eles transportam t(9;11)(p21;q23) que levam ao gene de fusão MLL-MLLT3 (MLL-AF9). Esta linhagem celular pode sofrer diferenciação monocítica no tratamento com o es-tímulo apropriado. THP-1 foram adquiridas a partir de DSMZ GmbH (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellquulturen) e culti- vads em meio de RPMI 1640 contendo 10% de soro bovino fetal.
[0001293] Neste ensaio, 150.000 células THP-1 foram semeadas em 1 ml de meio de cultura completo em placas de cultura de tecido de 6 cavidades. As diluições seriais dos compostos foram preparadas em DMSO, e em seguida também diluídas em meio completo para gerar soluções de concentrações que são dobradas da concentração final em que as células serão expostas. 1ml destas soluções concentradas 2x foram adicionadas às células. O teor final de DMSO deve ser o mesmo em todas as cavidades e deve ser mantido abaixo de 0,1% em v/v (normalmente 0,01-0,02% em v/v), visto que o teor de DMSO mais alto pode induzir a diferenciação de células THP-1.
[0001294] As células foram mantidas na presença do composto teste durante 96h em uma atmosfera de CO2 a 5% em 37°C. Depois deste período de tratamento, as células foram colhidas, lavadas duas vezes com tampão de PBS e colocadas em uma placa com base em forma de V de 96 cavidades. Cada amostra tratada foi dividida em duas. Uma foi manchada com um anticorpo anti-CD11b rotulado com ficoeri- trina (clone ICRF44, adquirido de eBiosciences), e a outra com o anticorpo de controle de isótipo rotulado com ficoeritrina pertinente (IgG1 de camundongo, adquirido de eBiosciences). As amostras foram incubadas no escuro a 4°C durante 30-60 minutos e lavadas três vezes em tampão de PBS contendo 1% de soro bovino fetal.
[0001295] As amostras foram analisadas em um citômetro de fluxo equipado com um laser azul (488nm). A fluorescência emitida foi de-tectada e quantificada com um filtro de 575/30nm. A porcentagem de células positivas CD11b, como um indicador de diferenciação monocí- tica, foi determinada em comparação às células manchadas de anticorpo de controle de isótipo. Os valores de EC50 foram calculados por análise de regressão não linear.
[0001296] Os resultados obtidos com os compostos da invenção neste teste são mostrados na Tabela 3 abaixo.
Figure img0318
[0001297] Estes resultados mostram que os compostos da invenção exibem atividade muito potente induzindo-se a diferenciação de células THP-1 de leucemia, que indicam que estes compostos são particu-larmente úteis para o tratamento ou prevenção de leucemias.
[0001298] Relatos prévios de LSD1 constataram que está envolvido na proliferação e crescimento de célula. Alguns estudos implicaram LSD1 como um alvo terapêutico para câncer. Huang et al. (2007) PNAS 104:8023-8028 constatou que inibidores de poliamina de LSD1 modestamente causam a re-expressão de genes aberrantemente si-lenciados em células cancerosas e particularmente câncer colorretal (Huang et al. Clin Cancer Res. (2009) Dec 1;15(23):7217-28. Epub 2009 Nov 24. PMID: 19934284). Scoumanne et al. ((2007) J. Biol. Chem. May 25;282(21):15471-5) constatou que a deficiência em LSD1 leva a uma interrupção do ciclo celular parcial em G2/M e sensibiliza as células para a supressão de crescimento induzido por dano ao DNA. Kahl et al. ((2006) Cancer Res. 66(23):11341-7.) constatou que a expressão de LSD1 é correlatada com agressividade de câncer de próstata. Metzger et al. ((2005) Nature, 437 (7057), 436-439) informou que a modulação de LSD1 por siRNA e pargilina regula o receptor de andrógeno (AR) e pode ter potencial terapêutico em cânceres onde AR desempenha um papel, como cânceres de próstata, testículos, e cerebral. Lee et al. ((2006) Chem. Biol. 13:563-567) informou que tranilci- promina desreprimiu a expressão de gene de Egr-1 em algumas linhagens de câncer. Um corpo de evidência está acumulando-se em que Egr-1 é um gene supressor de tumor em muitos contextos (veja por exemplo, Calogero et al. (2004) Cancer Cell Internacional 4:1 exogenous expression of EGR-1 resulted in growth arrest and eventual cell death in primary câncer cell lines; (2006) Cancer research 66 (13), 6708-6713 mostra que a expressão prolongada de Egr-1 causa efeitos antiangiogênicos e inibe o crescimento de tumor em alguns modelos; Ferraro et al. ((2005) J. Clin. Oncol. Mar 20;23(9):1921-6) relatou que Egr-1 é subregulado em pacientes com câncer de pulmão com um risco mais alto de recorrência e pode ser mais resistente à terapia. Desse modo, a expressão de Egr-1 crescente por meio de inibição de LSD1 é um método terapêutico para alguns cânceres. Recentes estudos da mesma forma implicaram LSD1 em câncer cerebral (Schulte et al. (2009) Cancer Res. Mar 1;69(5):2065-71). Outros estudos implicaram LSD1 em câncer de mama (Lim et al. Carcinogenesis, (2010), 31(3): 512-20, Epub 2009 Dec. 30 [Epub ahead of print] PMID: 20042638), cânceres de pulmão, bexiga e colorretais (Hayami et al (2011), Int J Cancer, 128(3): 574-86, PMID:20333681) e leucemia (Binda et al (2010), J Am Chem Soc, 132(19): 6827-33, PMID:20415477).
[0001299] Desse modo, um corpo de evidência implicou LSD1 em vários cânceres, que sugere que LSD1 é um alvo terapêutico para câncer. Os presentes inventores descobriram uma classe de inibidores de LSD1 que podem ser usados para tratar doenças onde LSD1 é implicado como um alvo terapêutico como o câncer. Consequentemente, os compostos de (hetero)aril ciclopropilamina da invenção podem ser usados para tratar tais doenças.
[0001300] Recentes estudos da mesma forma implicaram LSD1 em infecção viral e reativação. Em particular foi mostrado que inibidores farmacológicos de LSD1 como a redução de siRNA e parnate de LSD1 causou infecciosidade viral e reativação reduzida depois da latência (Liang et al. (2009) Nat. Med. 15(11):1312-1317). Portanto, acredita-se que os compostos da invenção podem ser usados para tratar ou prevenir infecção viral. Além disso, acredita-se que os compostos da invenção podem tratar ou prevenir a reativação viral depois da latência.
[0001301] Desse modo, sem ficar ligado por teoria, os inventores iden-tificaram uma nova classe de inibidores de LSD1 com base em ciclo- propanamina com potência e seletividade inesperadas quanto à LSD1, um alvo biologicamente relevante na oncologia e outras doenças.
[0001302] Todas as publicações e pedidos de patente mencionados na especificação estão aqui incorporados por referência no mesmo nível como se cada publicação individual ou pedido de patente especificamente e individualmente fossem indicados ser incorporados por referência. O mero mencionamento das publicações e pedidos de patente necessariamente não constitui uma admissão que eles são técnica anterior ao presente pedido.
[0001303] Embora a invenção anterior tenha sido descrita em alguns detalhes por meio de ilustração e exemplo para propósitos de clareza de entendimento, será óbvio que certas alterações e modificações podem ser praticadas dentro do escopo das reivindicações anexas.

Claims (14)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I)
Figure img0319
na qual A é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R1; B é hidrogênio ou R1; D é
Figure img0320
, sendo que D é ainda opcional mente substituído com um ou mais R4; cada R1 é independentemente selecionado de halo, C1-4 al-quila, haloCi-4 alquila, C1-4alcóxi e C3-6 cicloalquila; cada R3 é -NR7R8; cada R4 é independentemente selecionado de C1-8 alquila, halo, haloC1-8 alquila, haloC1-8 alcóxi e C1-8 alcóxi; R7 e R8 são independentemente selecionados de hidrogênio e C1-2 alquila; cada Rw, Rx, RO e Rz é hidrogênio; e os substituintes -A-B e -NH-D, na porção ciclopropila, estão na configuração trans; ou um sal do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que D é
Figure img0321
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac-terizado pelo fato de que R7 e R8 são cada qual hidrogênio.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 3, caracterizado pelo fato de que B é hidrogênio.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que A não é substituída com qualquer R1.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre: N1-((trans)-2-fenilciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina; (cis)-N1-((1S,2R)-2-fenilciclopropil)ciclo-hexano-1,4- diamina; (trans)-N1-((1S,2R)-2-fenilciclopropil)ciclo-hexano-1,4- diamina; (cis)-N1-((1R,2S)-2-fenilciclopropil)ciclo-hexano-1,4- diamina; (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciclopropil)ciclo-hexano-1,4- diamina; N1-metil-N4-((trans)-2-fenilciclopropil)ciclo-hexano-1,4- diamina; 1 -metil-N4-(( trans )-2-fenilciclopropil)ciclo-hexano-1,4- diamina; N1-(( trans )-2-(4-bromofenil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4- diamina; N1-(( trans )-2-(4-ciclopropilfenil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4- diamina; N1-((trans)-2-(o-tolil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina; N1-((trans)-2-(4-(trifluorometil)fenil)ciclopropil)ciclo-hexano- 1,4-diamina; N1-((trans)-2-(4-metoxifenil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4- diamina; N1-((trans)-2-(2-fluorofenil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4- diamina; N1-((trans)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil)ciclo-hexano-1,4- diamina; (cis )-N1-(( 1S, 2R )-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil)ciclo- hexano-1,4-diamina; (trans )-N 1-(( 1R, 2S )-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil)ciclo- hexano-1,4-diamina; (cis )-N1-(( 1R, 2S )-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil)ciclo- hexano-1,4-diamina; (trans )-N 1-(( 1S, 2R )-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil)ciclo- hexano-1,4-diamina; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é N1-((trans)-2-fenilciclopropil)ciclo-hexano-1,4- diamina, um estereoisômero oticamente ativo do mesmo, ou um sal do mesmo.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é (trans)-N1-((1R,2S)-2-fenilciclopropil)ciclo- hexano-1,4-diamina, ou um sal do mesmo.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é cloridrato de (trans)-N1-((1R,2S)-2- fenilciclopropil)ciclo-hexano-1,4-diamina.
10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreendendo um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
11. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é para preparação de uma composição farmacêutica para tratar ou prevenir câncer.
12. Uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o referido câncer é escolhido a partir de câncer de mama, câncer do pulmão, câncer de próstata, câncer colorretal, câncer cerebral, câncer de pele, câncer do sangue, leucemia, linfoma e mieloma.
13. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é para prepa-ração de uma composição farmacêutica para tratar ou prevenir uma doença neurológica.
14. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é para preparação de uma composição farmacêutica para tratar ou prevenir uma infecção viral ou para tratar ou prevenir reativação viral depois da latência.
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