CN101023064A - 作为蛋白激酶抑制剂的对映异构体纯的氨基杂芳基化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式1对映异构体纯的化合物以及其合成与使用方法。优选化合物为c－Met蛋白质激酶的有效抑制剂，且可用于治疗异常细胞生长病症，例如癌症。

Description

作为蛋白激酶抑制剂的对映异构体纯的氨基杂芳基化合物
技术领域
本发明一般性涉及新的化学化合物与方法。更具体的说，本发明提供了对映异构体纯的具有蛋白质酪氨酸激酶活性的氨基杂芳基化合物，特别是氨基吡啶类与氨基吡嗪类，及合成与使用这样的化合物的方法。优选化合物为可用于治疗异常细胞生长(例如癌症)的c-Met抑制剂。
背景技术
肝细胞生长因子(HGF)受体(c-MET或HGFR)受体酪氨酸激酶(RTK)已在许多人类癌症中被证实涉及肿瘤生成、伴有增强的细胞能动性与侵入的肿瘤进展、以及转移(参阅，例如Ma，P.C.，Maulik，G.，Christensen，J.& Salgia，R.(2003b).Cancer MetastasisRev，22，309-25；Maulik，G.，Shrikhande，A.，Kijima，T.，Ma，P.C.，Morrison，P.T.& Salgia，R.(2002b).Cytokine Growth Factor Rev，13，41-59)。c-MET(HGFR)可在各种人类癌症中(包括小细胞肺癌(SCLC))通过过度表达或突变而被活化(Ma，P.C.，Kijima，T.，Maulik，G.，Fox，E.A.，Sattler，M.，Griffin，J.D.，Johnson，B.E.& Salgia，R.(2003a).Cancer Res，63，6272-6281)。
c-MET为受体酪氨酸激酶，它被Met原癌基因编码，并转导肝细胞生长因子(HGF)的生物学作用，该因子亦被称为分散因子(SF)。Jiang等人，Crit.Rev.Oncol.Hematol.29：209-248(1999)。c-MET与HGF在许多组织中表达，尽管其表达通常主要是分别被局限于上皮与间叶来源的细胞中。c-MET与HGF是正常哺乳动物发育所需要，且已被证实在细胞迁移、细胞增生与存活、形态发生分化及3-维管状结构(例如肾管细胞、腺形成等)的机体形成上是重要的。除了其对于上皮细胞的作用以外，HGF/SF已被报告是一种血管形成因子，且在内皮细胞上的c-MET发出信号可诱发血管生成所必须的许多细胞应答(增生、活动、侵入)。
已证实c-MET受体被表达于许多人类癌症中。c-MET及其配体HGF亦已被证实是以高水平共表达于多种人类癌症(特别是肉瘤)中。但是，由于此受体与配体经常通过不同细胞类型表达，故c-MET发出信号最常通过肿瘤-基质(肿瘤-宿主)交互作用调节。再者，c-MET基因放大作用、突变及重排已被发现于人类癌症的亚族中。活化c-MET激酶的种系突变型的族群，易患多重肾脏肿瘤，以及在其它组织中的肿瘤。许多研究已使得c-MET及/或HGF/SF的表达与不同癌症类型的疾病进展状态产生关联(包括肺脏、结肠、***、***、肝脏、胰脏、脑部、肾脏、卵巢、胃、皮肤及骨癌)。再者，c-MET或HGF的过度表达已被证实与不良预后及在许多主要人类癌症中的疾病演变有关联，包括肺脏、肝脏、胃及***。c-MET亦已直接牵涉癌症，而无成功治疗方案，例如胰腺癌、神经胶质瘤及肝细胞癌。
c-MET(HGFR)抑制剂、其合成及用途的实例，可参阅2004年2月26日提出申请的美国专利申请案序号10/786,610，其标题为″作为蛋白质激酶抑制剂的氨基杂芳基化合物″，及2004年2月26日提出申请的相同标题的相应国际申请案PCT/US2004/005495，其公开内容均以其全文合并于本文供参考。
非常希望有新的c-MET(HGFR)抑制剂，及使用此种抑制剂以治疗异常细胞生长(例如癌症)的方法。
发明内容
在一具体实施方案中，本发明提供了式 1对映异构体纯的化合物
Figure A20058002881800101
其中：
Y为N或CR12；
R1选自氢、卤素、C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基、3-12元杂脂环基、-O(CR6R7)nR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-CN、-NO2、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-C(O)NR4R5、-NR4C(O)R5、-C(＝NR6)NR4R5、C1-8烷基、C2-8烯基及C2-8炔基；且R1中的各个氢原子选择性地被一或多个R3基团取代；
R2为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环基、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，且R2中的各个氢原子选择性地被R8取代；
各R3独立地为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环基、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，R3中的各个氢原子选择性地被R8取代，且相邻原子上的R3基团可结合在一起并形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环基基团；
各R4，R5，R6及R7独立地为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环基、5-12元杂芳基；或任意两个结合在相同氮原子的R4，R5，R6及R7可与其所结合的氮一起合并，以形成3至12元杂脂环基或5-12元杂芳基，选择性地含有1至3个另外的选自N、O及S的杂原子；或任意两个结合在相同碳原子的R4，R5，R6及R7可结合在一起并形成C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环基或5-12元杂芳基；且R4，R5，R6及R7中的各个氢原子选择性地被R8取代；
各R8独立地为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环基、5-12元杂芳基、-NH2、-CN、-OH、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12环烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂环基)或-O-(CH2)n(5-12元杂芳基)；且R8中的各个氢原子选择性地被R11取代；
各R9与R10独立地为氢、卤素、C1-12烷基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环基、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5；R9或R10可与A的环原子或A的取代基结合在一起以形成C3-12环烷基、3-12元杂脂环基、C6-12芳基或稠合至A的5-12元杂芳基环；且R9与R10中的各个氢原子选择性地被R3取代；
各R11独立地为卤素、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环基、5-12元杂芳基、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12环烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂环基)、-O-(CH2)n(5-12元杂芳基)或-CN，且R11中的各个氢原子选择性地被卤素、-OH、-CN、可被部份或完全卤化的-C1-12烷基、可被部份或完全卤化的-O-C1-12烷基、-CO、-SO或-SO2取代；
R12为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环基、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，且R12中的各个氢原子选择性地被R3取代；
各R13独立地为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环基、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5、-C(O)NR4R5、-(CR6R7)n(3-12元杂脂环基)、-(CR6R7)n(C3-12环烷基)、-(CR6R7)n(C6-12芳基)、-(CR6R7)n(5-12元杂芳基)、-(CR6R7)nC(O)NR4R5或-(CR6R7)nC(O)R4，在相邻原子上的R13基团可结合在一起并形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环基，且R13中的各个氢原子选择性地被R3取代；
各m独立地为0，1或2；
各n独立地为0，1，2，3或4；
各p独立地为1或2；
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
在该具体实施方案的特定方面，R2为氢。
在该具体实施方案的另一个特定方面，Y为N。
在该具体实施方案的另一个特定方面，Y为N且R2为氢。
在该具体实施方案的另一个特定方面，Y为CR12。
在该具体实施方案的另一个特定方面，Y为CR12且R12为H。
在该具体实施方案的另一个特定方面，且与任何其它并非不一致的特定方面相结合，R1为呋喃、噻吩、吡咯、二氢吡咯、四氢吡咯、二氧戊环、唑、噻唑、咪唑、二氢咪唑、四氢咪唑、吡唑、二氢吡唑、四氢吡唑、异唑、异噻唑、二唑、***、噻二唑、吡喃、吡啶、哌啶、二氧六环、吗啉、二硫杂环己烷、硫代吗啉、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、三嗪、三硫杂环己烷(trithiane)或苯基，且R1中各个氢原子选择性地被一或多个R3基团取代。
在该具体实施方案的另一个特定方面，且并与任何其它并非不一致的特定方面相结合，R1为稠合环杂芳基，且R1中各个氢原子选择性地被一或多个R3基团取代。
在该具体实施方案的另一个特定方面，且与任何其它并非不一致的特定方面相结合，R1为氢。
在该具体实施方案的另一个特定方面，且与任何其它并非不一致的特定方面相结合，R1为卤素。
在另一个具体实施方案中，本发明提供了式1a对映异构体纯的化合物
Figure A20058002881800141
其中：
Y为N或CH；
R1为呋喃、噻吩、吡咯、二氢吡咯、四氢吡咯、二氧戊环、唑、噻唑、咪唑、二氢咪唑、四氢咪唑、吡唑、二氢吡唑、四氢吡唑、异唑、异噻唑、二唑、***、噻二唑、吡喃、吡啶、哌啶、二氧六环、吗啉、二硫杂环己烷、硫代吗啉、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、三嗪、三硫杂环己烷、氮杂环丁烷(azitidine)或苯基；且R1中的各个氢原子选择性地被R3取代；
各R3独立地为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环基、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，R3中的各个氢原子选择性地被R8取代，且相邻原子上的R3基团可结合在一起并形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环基基团；
各R4，R5，R6及R7独立地为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环基、5-12元杂芳基；或任意两个结合在相同氮原子的R4，R5，R6及R7可与其所结合的氮一起合并，以形成3至12元杂脂环基或5-12元杂芳基，选择性地含有1至3个另外的选自N、O及S的杂原子；或任意两个结合在相同碳原子的R4，R5，R6及R7可结合在一起并形成C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环基或5-12元杂芳基；且R4，R5，R6及R7中的各个氢原子选择性地被R8取代；
各R8独立地为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环基、5-12元杂芳基、-NH2、-CN、-OH、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12环烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂环基)或-O-(CH2)n(5-12元杂芳基)；且R8中的各个氢原子选择性地被R11取代；
各R9与R10独立地为氢、卤素、C1-12烷基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环基、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5；R9或R10可与A的环原子或A的取代基结合在一起以形成C3-12环烷基、3-12元杂脂环基、C6-12芳基或稠合至A的5-12元杂芳基环；且R9与R10中的各个氢原子选择性地被R3取代；
各R11独立地为卤素、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环基、5-12元杂芳基、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12环烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂环基)、-O-(CH2)n(5-12元杂芳基)或-CN，且R11中的各个氢原子选择性地被卤素、-OH、-CN、可被部份或完全卤化的-C1-12烷基、可被部份或完全卤化的-O-C1-12烷基、-CO、-SO或-SO2取代；
各R13独立地为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环基、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5、-C(O)NR4R5、-(CR6R7)n(3-12元杂脂环基)、-(CR6R7)n(C3-12环烷基)、-(CR6R7)n(C6-12芳基)、-(CR6R7)n(5-12元杂芳基)、-(CR6R7)nC(O)NR4R5或-(CR6R7)nC(O)R4，在相邻原子上的R13基团可结合在一起并形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环基，且R13中的各个氢原子选择性地被R3取代；
各m独立地为0，1或2；
各n独立地为0，1，2，3或4；
各p独立地为1或2；
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
在另一个具体实施方案中，本发明提供了对映异构体纯的化合物，选自包括5-溴-3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基胺；5-碘-3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺；5-溴-3-[1(R)-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺；4-{5-氨基-6-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲酸；(4-{5-氨基-6-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-哌嗪-1-基-甲酮；4-(4-{5-氨基-6-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯；3-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[4-(哌嗪-1-基羰基)苯基]吡啶-2-胺；4-{6-氨基-5-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基苯甲酰胺；(4-{6-氨基-5-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}苯基)甲醇；4-{6-氨基-5-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}-N-[3-(二甲氨基)丙基]-N-甲基苯甲酰胺；4-(4-{6-氨基-5-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-基胺；1-[4-(4-{6-氨基-5-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-2-羟基-乙酮；3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺；3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺；3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基胺；3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-(1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基胺；1-[4-(4-{5-氨基-6-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-2-羟基-乙酮；3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-吡嗪-2-基胺；1-[4-(4-{5-氨基-6-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-2-二甲氨基-乙酮；3-[(R)-1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
在另一个具体实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含任何本发明的化合物，及药学上可接受的载体。此种组合物的实例描述于下文。
本发明的优选化合物，包括具有如通过IC50、Ki或抑制百分比(％I)的任一个或多个所定义的c-MET抑制活性者。本领域技术人员可容易地通过进行适当检测，测定一种化合物是否具有此种活性，且此种检测的说明示于本文实施例部分中。在一具体实施方案中，最优选化合物系具有c-MET Ki低于5μM，或低于2μM，或低于1μM，或低于500nM或低于200nM或低于100nM。在另一项具体实施例中，最优选化合物具有在1μM下的c-MET抑制为至少10％或至少20％或至少30％或至少40％或至少50％或至少60％或至少70％或至少80％或至少90％。测量c-MET/HGFR活性的方法描述于本文实施例中。
在另一个具体实施方案中，本发明提供了一种在哺乳动物包括人类中治疗异常细胞生长的方法，该方法包括对该哺乳动物施用任何本发明的药物组合物。
在任何本文中所述本发明方法的一项特定的具体实施方案中，异常细胞生长为癌症，包括但不限于肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头部或颈部的癌症、皮肤或眼球内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、***区域的癌症、胃癌、结肠癌、乳癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子***、***癌、***癌、霍奇金(Hodgkin)氏疾病、食道癌、小肠癌、内分泌***的癌症、甲状腺的癌症、甲状旁腺的癌症、肾上腺的癌症、柔软组织的肉瘤、尿道癌、***癌、***癌、慢性或急性白血病、淋巴球淋巴瘤、膀胱癌、肾脏或输尿管的癌症、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经***(CNS)的赘瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊髓轴肿瘤、脑干神经胶瘤、垂体腺瘤或一种或多种前述癌症的组合。于该方法的另一项具体实施例中，该异常细胞生长为良性增生疾病，包括但不限于牛皮癣、良性***肥大或再狭窄。
在另一个具体实施方案中，本发明提供了在哺乳动物包括人类中治疗HGFR所介导的疾病的方法，该方法包括对该哺乳动物施用任何本发明的药物组合物。
在任何本文中所述本发明方法的进一步特定的具体实施方案中，该方法进一步包括对该哺乳动物施用一定数量的一种或多种物质，选自抗肿瘤剂、抗血管生成剂、信号转导抑制剂及抗增生剂，其量是一起有效治疗该异常细胞生长。此种物质包括在PCT公报WO00/38715，WO00/38716，WO00/38717，WO00/38718，WO00/38719，WO00/38730，WO00/38665，WO00/37107及WO00/38786中所公开的内容，其公开内容均以其全文合并于本文供参考。
抗肿瘤剂的实例包括有丝***抑制剂，例如长春花生物碱衍生物，例如长春花碱长春瑞宾(vinorelbine)、长春地辛及长春新碱；秋水仙素、别秋水仙素、哈利软骨素、N-苯甲酰基三甲基-甲基醚秋水仙酸、多拉司他汀10、美坦生(maystansine)、根霉素(rhizoxin)，紫杉烷类，例如紫杉醇(培克里他索(paclitaxel))、多西紫杉醇(docetaxel)(紫杉特尔(Taxotere))、2′-N-[3-(二甲氨基)丙基]谷氨酸酯(glutaramate)(紫杉醇衍生物)，硫基秋水仙素(thiocholchicine)、三苯甲基半胱氨酸、替尼泊苷(teniposide)、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、5-氟尿苷、胞嘧啶阿糖胞苷、2′2′-二氟脱氧胞啶(吉西他滨(gemcitabine))、多柔比星及米他霉素(mitamycin)。烷基化剂，例如顺铂、卡铂、草酸铂、异丙铂(iproplatin)、N-乙酰基-DL-肉胺酰基-L-亮氨酸的乙酯(亮氨酸溶肉瘤素或Asalex)、1，4-环己二烯-1，4-二氨基甲酸、2，5-双(1-氮丙啶基)-3，6-二酮基-二乙酯(地吖醌(diaziquone))、1，4-双(甲烷磺酰氧基)丁烷(双硫凡(bisulfan)或白硫凡(leucosulfan))、氯脲菌素、氯乙矾(clomesone)、氰基吗啉基阿霉素、环代松(cyclodisone)、二脱水半乳糖醇、氟多潘、庚苏泛(hepsulfam)、丝裂霉素C、海肯西霉素(hycantheonemitomycin)C、米托唑胺(mitozolamide)、1-(2-氯乙基)-4-(3-氯丙基)-哌嗪二盐酸盐、哌嗪二酮、哌泊溴烷、泊非霉素、螺乙内酰脲芥、替罗昔隆(teroxirone)、四铂(tetraplatin)、塞替派(thiotepa)、曲他胺、尿嘧啶氮芥、双(3-甲烷磺酰基氧基丙基)胺盐酸盐、丝裂霉素，亚硝基脲剂，例如环己基-氯乙基亚硝基脲、甲基环己基-氯乙基亚硝基脲、1-(2-氯乙基)-3-(2，6-二酮基-3-哌啶基)-1-亚硝基-脲、双(2-氯乙基)亚硝基脲、丙卡巴肼、达卡巴嗪，氮芥相关化合物，例如甲氯乙胺、环磷酰胺、爱弗沙酰胺(ifosamide)、美法仑、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、雌莫司汀(estramustine)磷酸钠、史普托坐因(strptozoin)及提莫坐酰胺(temozolamide)。DNA抗新陈代谢剂，例如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、羟基脲、2-[(3-羟基-2-吡啶基)亚甲基]-肼碳硫酰胺、脱氧氟脲嘧啶核苷、5-羟基-2-甲酰基吡啶缩氨基硫脲、α-2′-脱氧-6-硫基鸟嘌呤核苷、阿非迪霉素(aphidicolin)甘氨酸酯、5-氮脱氧胞嘧啶、β-硫基鸟嘌呤脱氧核糖核苷、安西他滨、胍唑、肌苷羟基乙二醛、麦贝辛(macbecin)II、吡唑咪唑、克拉屈滨(cladribine)、喷司他丁(pentostatin)、硫鸟嘌呤、巯嘌呤、博来霉素、2-氯脱氧腺苷，胸苷酸合成酶的抑制剂，例如雷替曲塞(raltitrexed)与培美曲塞(pemetrexed)二钠、可洛法拉宾(clofarabine)、氟尿苷及氟达拉滨(fludarabine)。DNA/RNA抗代谢物，例如L-阿拉诺新、5-氮胞苷、阿西维辛(acivicin)、氨喋呤及其衍生物，例如N-[2-氯-5-[[(2，4-二氨基-5-甲基-6-喹唑啉基)甲基]氨基]苯甲酰基]-L-天门冬氨酸、N-[4-[[(2，4-二氨基-5-乙基-6-喹唑啉基)甲基]氨基]苯甲酰基]-L-天门冬氨酸、N-[2-氯-4-[[(2，4-二氨基喋啶基)甲基]氨基]苯甲酰基]-L-天门冬氨酸、可溶性Baker氏安替弗(antifol)、二氯烯丙基散沫花素、布喹那(brequinar)、替加氟(ftoraf)、二氢-5-氮胞苷、甲氨蝶呤、N-(膦酸基乙酰基)-L-天门冬氨酸四钠盐、吡唑并呋喃、三甲曲沙(trimetrexate)、普卡霉素、放线菌素D、隐藻素及类似物，例如隐藻素-52，或例如公开于欧洲专利申请案239362中的优选抗新陈代谢剂的-种，例如N-(5-[N-(3，4-二氢-2-甲基-4-酮基喹唑啉-6-基甲基)-N-甲氨基]-2-噻吩甲酰基)-L-谷氨酸；生长因子抑制剂；细胞循环抑制剂；夹入抗生素，例如多柔比星与博来霉素；蛋白质，例如干扰素；及抗-激素，例如抗***，例如NolvadexTM(他莫西芬(tamoxifen))，或例如抗雄性激素剂，例如CasodexTM(4′-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3′-(三氟甲基)丙酰苯胺)。此种共同治疗可通过同时、相继或单个服用各个治疗成份的方式达成。
抗血管生成剂包括MMP-2(基质金属蛋白酶2)抑制剂、MMP-9(基质金属蛋白酶9)抑制剂及COX-II(环氧化酶II)抑制剂。可使用COX-II抑制剂的实例包括CELEBREXTM(阿里库西比(alecoxib))、维德库西比(valdecoxib)及罗费库西比(rofecoxib)。可使用基质金属蛋白酶抑制剂的实例描述于WO96/33172(1996年10月24日公开)，WO96/27583(1996年3月7日公开)，欧洲专利申请案97304971.1(1997年7月8日提出申请)，欧洲专利申请案99308617.2(1999年10月29日提出申请)，WO98/07697(1998年2月26日公开)，WO98/03516(1998年1月29日公开)，WO98/34918(1998年8月13日公开)，WO98/34915(1998年8月13日公开)，WO98/33768(1998年8月6日公开)，WO98/30566(1998年7月16日公开)，欧洲专利公报606,046(1994年7月13日公开)，欧洲专利公报931,788(1999年7月28日公开)，WO90/05719(1990年5月31日公开)，WO99/52910(1999年10月21日公开)，WO99/52889(1999年10月21日公开)，WO99/29667(1999年6月17日公开)，PCT国际申请案PCT/IB98/01113(1998年7月21日提出申请)，欧洲专利申请案99302232.1(1999年3月25日提出申请)，英国专利申请案9912961.1(1999年6月3日提出申请)，美国临时申请案60/148,464(1999年8月12日提出申请)，美国专利5,863,949(1999年1月26日授权)，美国专利5,861,510(1999年1月19日授权)及欧洲专利公报780,386(1997年6月25日公开)，其全部均以其全文合并于本文供参考。优选MMP-2与MMP-9抑制剂是具有极少或无抑制MMP-1的活性者。优选的是相对于其它基质金属蛋白酶(意即MMP-1，MMP-3，MMP-4，MMP-5，MMP-6，MMP-7，MMP-8，MMP-10，MMP-11，MMP-12及MMP-13)，能选择性地抑制MMP-2及/或MMP-9者。
MMP抑制剂的实例包括AG-3340，RO 32-3555，RS 13-0830，及下列化合物：3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-环戊基)-氨基]-丙酸；3-外向-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰氨基]-8-氧-双环并[3.2.1]辛烷-3-羧酸羟基酰胺；(2R，3R)1-[4-(2-氯-4-氟-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-羧酸羟基酰胺；4-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰氨基]-四氢-吡喃-4-羧酸羟基酰胺；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-环丁基)-氨基]-丙酸；4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰氨基]-四氢-吡喃-4-羧酸羟基酰胺；3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰氨基]-四氢-吡喃-3-羧酸羟基酰胺；(2R，3R)1-[4-(4-氟-2-甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-羧酸羟基酰胺；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-1-甲基-乙基)-氨基]-丙酸；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(4-羟基氨基甲酰基-四氢-吡喃-4-基)-氨基]-丙酸；3-外向-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰氨基]-8-氧-双环并[3.2.1]辛烷-3-羧酸羟基酰胺；3-内向-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰氨基]-8-氧-双环并[3.2.1]辛烷-3-羧酸羟基酰胺；3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰氨基]-四氢-呋喃-3-羧酸羟基酰胺；及其药学上可接受的盐、溶剂化物及水合物。
信号转导抑制剂的实例包括可抑制EGFR(表皮生长因子受体)应答的药剂，例如EGFR抗体、EGF抗体及EGFR抑制剂的分子；VEGF(血管内皮生长因子)抑制剂；及erbB2受体抑制剂，例如能结合至erbB2受体的有机分子或抗体，例如HERCEPTINTM(Genentech公司，South SanFrancisco，California，USA)。
EGFR抑制剂描述于例如WO95/19970(1995年7月27日公开)，WO98/14451(1998年4月9日公开)，WO98/02434(1998年1月22日公开)及美国专利5,747,498(1998年5月5日授权)中。EGFR-抑制剂包括但不限于单克隆抗体C225与抗-EGFR 22Mab(ImClone***公司，NewYork，NewYork，USA)、化合物ZD-1839(AstraZeneca)、BIBX-1382(Boehringer Ingelheim)、MDX-447(Medarex公司，Annandale，New Jersey，USA)及OLX-103(Merck公司，WhitehouseStation，New Jersey，USA)、VRCTC-310(Ventech研究)及EGF融合毒素(Seragen公司，Hopkinton，Massachusetts)。
VEGF抑制剂，例如SU-5416与SU-6668(Sugen公司，South SanFrancisco，California，USA)，亦可与该组合物合并或共同给药。VEGF抑制剂描述于例如WO99/24440(1999年5月20日公开)，PCT国际申请案PCT/IB99/00797(1999年5月3日提出申请)，WO95/21613(1995年8月17日公开)，WO99/61422(1999年12月2日公开)，美国专利5,834,504(1998年11月10日授权)，WO98/50356(1998年11月12日公开)，美国专利5,883,113(1999年3月16日授权)，美国专利5,886,020(1999年3月23日授权)，美国专利5,792,783(1998年8月11日授权)，WO99/10349(1999年3月4日公开)，WO97/32856(1997年9月12日公开)，WO97/22596(1997年6月26日公开)，WO98/54093(1998年12月3日公开)，WO98/02438(1998年1月22日公开)，WO99/16755(1999年4月8日公开)及WO98/02437(1998年1月22日公开)中，其全部均以其全文合并于本文供参考。一些专一VEGF抑制剂的其它实例为IM862(Cytran公司，Kirkland，Washington，USA)；抗-VEGF单克隆抗体贝发西马伯(bevacizumab)(Genentech公司，South San Francisco，California)；及血管酶，一种合成核酶，得自Ribozyme(Boulder，Colorado)与Chiron(Emeryville，California)。
ErbB2受体抑制剂，例如GW-282974(Glaxo Wellcome plc)，及单克隆抗体AR-209(Aronex医药公司，Woodlands，Texas，USA)与2B-1(Chiron)可并用该组合物一起给药。此种erbB2抑制剂包括在WO98/02434(1998年1月22日公开)，WO99/35146(1999年7月15日公开)，WO99/35132(1999年7月15日公开)，WO98/02437(1998年1月22日公开)，WO97/13760(1997年4月17日公开)，WO95/19970(1995年7月27日公开)，美国专利5,587,458(1996年12月24日授权)及美国专利5,877,305(1999年3月2日授权)中所述者，其每一个均以其全文合并于本文供参考。可用于本发明的ErbB2受体抑制剂亦描述于1999年1月27日提出申请的美国临时申请案60/117,341中，及在1999年1月27日提出申请的美国临时申请案60/117,346中，此两案均以其全文合并于本文供参考。
可使用的其它抗增生剂包括酶法呢基(famesyl)蛋白质转移酶的抑制剂，与受体酪氨酸激酶PDGFr的抑制剂，包括在下列美国专利申请案中公开并要求保护的化合物：09/221946(1998年12月28日提出申请)；09/454058(1999年12月2日提出申请)；09/501163(2000年2月9日提出申请)；09/539930(2000年3月31日提出申请)；09/202796(1997年5月22日提出申请)；09/384339(1999年8月26日提出申请)；及09/383755(1999年8月26日提出申请)；及在下列美国临时专利申请案中公开并要求保护的化合物：60/168207(1999年11月30日提出申请)；60/170119(1999年12月10日提出申请)；60/177718(2000年1月21日提出申请)；60/168217(1999年11月30日提出申请)及60/200834(2000年5月1日提出申请)。各前述专利申请案与临时专利申请案均以其全文合并于本文供参考。
本发明的组合物亦可与其它可用于治疗异常细胞生长或癌症的药剂一起使用，包括但不限于能够加强抗肿瘤免疫应答的药剂，例如CTLA4(细胞毒性淋巴细胞抗原4)抗体，及其它能够阻断CTLA4的药剂；及抗增生剂，例如其它法呢基蛋白质转移酶抑制剂。可用于本发明的专一CTLA4抗体，包括在美国临时申请案60/113,647(1998年12月23日提出申请)中所述者，其系以全文并于本文供参考。
定义
除非另有述及，否则于本专利说明书与权利请求中使用的下述术语具有下文所讨论的意义。在本部分中定义的变量，例如R、X、n等，仅供此部分内参考，并非意谓具有如可使用于此定义部分外的相同意义。再者，此处定义的许多基团可选择性地被取代。在此定义部分中典型取代基的清单是作为举例，并非意欲限制本专利说明书与权利要求书中别处所定义的取代基。
″烷基″是指饱和脂族烃基团，包括1至20个碳原子，优选为1至12个碳原子，更优选为1至8个碳原子，或1至6个碳原子，或1至4个碳原子的直链与支链基团。″低级烷基″特别指具有1至4个碳原子的烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、2-丙基、正-丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。烷基可为被取代或未被取代。典型取代基包括环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳基硫基、氰基、卤代基、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、硝基、硅烷基、氨基及-NRxRy，其中Rx与Ry独立选自包括氢、烷基、环烷基、芳基、羰基、乙酰基、磺酰基、三氟甲烷磺酰基及合并的五-或六-元杂脂环基环。
″环烷基″是指3至8元全碳单环状环，全碳5-元/6-元或6-元/6-元经稠合的双环状环，或多环状稠合环(″经稠合″环***是指在此***中的每一个环系与此***中的各其它环共有一个相邻碳原子对)基团，其中一或多个环可含有一或多个双键，但这样的环均不具有完整的共轭π-电子***。环烷基的实例是(但不限于)环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己二烯、金刚烷、环庚烷、环庚三烯等。环烷基可为被取代或未被取代。典型取代基包括烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳基硫基、氰基、卤代基、羰基、硫代羰基、C-羧基、O-羧基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、氨基及-NRxRy，其中Rx与Ry系如上文定义。环烷基的说明性实例衍生自(但不限于)下列：
Figure A20058002881800251
″烯基″是指如本文中定义的烷基，包含至少两个碳原子及至少一个碳-碳双键。代表性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。
″炔基″是指如本文中定义的烷基，包含至少两个碳原子及至少一个碳-碳参键。代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。
″芳基″是指6至12个碳原子的全碳单环状或稠合环多环基团，具有完整共轭π-电子***。芳基的实例是但不限于苯基、萘基及蒽基。芳基可为被取代或未被取代。典型取代基包括卤代基、三卤代甲基、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳基硫基、氰基、硝基、羰基、硫代羰基、C-羧基、O-羧基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、亚磺酰基、磺酰基、氨基及-NRxRy，其中Rx与Ry系如上文定义。
″杂芳基″是指5至12个环原子的单环状或稠合环，含有一、二、三或四个选自N、O及S的环杂原子，其余环原子为C，且此外，具有完整共轭π-电子***。未被取代杂芳基的实例是但不限于吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、唑、噻唑、吡唑、吡啶、嘧啶、喹啉、异喹啉、嘌呤、四唑、三嗪及咔唑。杂芳基可为被取代或未被取代。典型取代基包括烷基、环烷基、卤代基、三卤代甲基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳基硫基、氰基、硝基、羰基、硫代羰基、磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、氨基及-NRxRy，其中Rx与Ry系如上文定义。
药学上可接受的杂芳基是足够稳定以被连接至本发明的化合物，被配制成药物组合物，及随后被施用有需要的病患者。
典型单环状杂芳基的实例包括但不限于：
Figure A20058002881800271
适当稠合环杂芳基的实例包括但不限于：
Figure A20058002881800272
Figure A20058002881800281
″杂脂环基″或″杂环″是指单环状或稠合环，具有3至12个环原子在环中，其中一或两个环原子是选自N、O及S(O)n(其中n为0、1或2)的杂原子，其余环原子为C。这样的环亦可具有一或多个双键。但是，这样的环并未具有完整共轭π-电子***。适当饱和杂脂环基基团的实例包括但不限于：
Figure A20058002881800291
适当部份不饱和杂脂环基基团的实例包括但不限于：
Figure A20058002881800302
杂环基团选择性地被一或两个取代基取代，取代基独立选自卤代基、低级烷基、被羧基取代的低级烷基、酯羟基或单或二烷氨基。
″羟基″是指-OH基团。
″烷氧基″是指-O-(烷基)或-O-(未被取代环烷基)两者。代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
″卤代烷氧基″是指-O-(卤代烷基)。代表性实例包括但不限于三氟甲氧基、三溴甲氧基等。
″芳氧基″是指如本文定义的-O-芳基或-O-杂芳基。代表性实例包括但不限于苯氧基、吡啶基氧基、呋喃基氧基、噻吩基氧基、嘧啶基氧基、吡嗪基氧基等，及其衍生物。
″巯基″是指-SH基团。
″烷硫基″是指-S-(烷基)或-S-(未被取代环烷基)。代表性实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基等。
″芳基硫基″是指如本文定义的-S-芳基或-S-杂芳基。代表性实例包括但不限于苯硫基、吡啶基硫基、呋喃基硫基、噻吩基硫基、嘧啶基硫基等，及其衍生物。
″酰基″或″羰基″是指-C(O)R″基团，其中R″选自包括氢、低级烷基、三卤代甲基、未被取代的环烷基，芳基，选择性地被一或多个，优选为一、二或三个取代基取代，取代基选自包括低级烷基、三卤代甲基、低级烷氧基、卤代基及-NRxRy基团，杂芳基(经过环碳结合)，选择性地被一或多个，优选为一、二或三个取代基取代，取代基选自包括低级烷基、三卤代烷基、低级烷氧基、卤代基及-NRxRy基团，及杂脂环基(经过环碳结合)，选择性地被一或多个，优选为一、二或三个取代基取代，取代基选自包括低级烷基、三卤代烷基、低级烷氧基、卤代基及-NRxRy基团。代表性酰基包括但不限于乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基等。
″醛″是指酰基，其中R″为氢。
″硫酰基″或″硫代羰基″是指-C(S)R″基团，其中R″如上文定义。
″硫代羰基″是指-C(S)R″基团，其中R″如上文定义。
″C-羧基″是指-C(O)OR″基团，其中R″如上文定义。
″O-羧基″是指-OC(O)R″基团，其中R″如上文定义。
″酯″是指-C(O)OR″基团，其中R″如本文定义，但是R″不能为氢。
″乙酰基″是指-C(O)CH3基团。
″卤代基″是指氟、氯、溴或碘，优选为氟或氯。
″三卤代甲基″是指具有三个卤代基取代基的甲基，例如三氟甲基。
″氰基″是指-C≡N基团。
″亚磺酰基″是指-S(O)R″基团，其中除了如上文定义以外，R″亦可为羟基。
″磺酰基″是指-S(O)2R″基团，其中除了如上文定义以外，R″亦可为羟基。
″S-磺酰氨基″是指-S(O)2NRxRy基团，其中Rx与Ry如上文定义。
″N-磺酰氨基″是指-NRxS(O)2Ry基团，其中Rx与Ry如上文定义。
″O-氨基甲酰基″是指-OC(O)NRxRy基团，其中Rx与Ry如上文定义。
″N-氨基甲酰基″是指RyOC(O)NRx-基团，其中Rx与Ry如上文定义。
″O-硫代氨基甲酰基″是指-OC(S)NRxRy基团，其中Rx与Ry如上文定义。
″N-硫代氨基甲酰基″是指RyOC(S)NRx-基团，其中Ry与Rx如上文定义。
″氨基″是指N-NRxRy基团，其中Rx与Ry均为氢。
″C-酰氨基″是指-C(O)NRxRy基团，其中Rx与Ry如上文定义。
″N-酰氨基″是指RxC(O)NRy-基团，其中Rx与Ry如上文定义。
″硝基″是指-NO2基团。
″卤代烷基″是指烷基，优选为低级烷基，它是被一或多个相同或不同卤代基原子取代，例如-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3等。
″羟烷基″是指烷基，优选为低级烷基，它是被一、二或三个羟基取代；例如羟甲基、1或2-羟乙基、1，2-，1，3-或2，3-二羟基丙基等。
″芳烷基″是指烷基，优选为低级烷基，它是被如上文定义的芳基取代；例如-CH2苯基、-(CH2)2苯基、-(CH2)3苯基、CH3CH(CH3)CH2苯基等，及其衍生物。
″杂芳烷基″是指烷基，优选为低级烷基，它是被杂芳基取代；例如-CH2吡啶基、-(CH2)2嘧啶基、-(CH2)3咪唑基等，及其衍生物。
″单烷氨基″是指基团-NHR，其中R为烷基或未被取代的环烷基；例如甲氨基、(1-甲基乙基)氨基、环己氨基等。
″二烷氨基″是指基团-NRR，其中各R独立地为烷基或未被取代的环烷基；二甲氨基、二乙氨基、(1-甲基乙基)-乙氨基、环己基甲氨基、环戊基甲氨基等。
″选择性的″或″选择性地″是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，且该描述包括其中发生该事件或状况的情况，及其中未发生的情况。例如，″选择性地被烷基取代的杂环基″是指该烷基可以但未必存在，且该描述包括其中杂环基被烷基取代的情况，及其中杂环基未被烷基取代的情况。
″药物组合物″是指一种或多种本文中所述的化合物，或其生理学上/药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前体药物，与其它化学成份例如生理学上/药学上可接受的载体与赋形剂的混合物。药物组合物的目的是帮助化合物对生物体的给药。
于本文中使用的″生理学上/药学上可接受的载体″是指载体或稀释剂不会对生物体造成显著刺激，且不会消除所施用化合物的生物学活性与性质。
″药学上可接受的赋形剂″是指被加入药物组合物中以进一步帮助化合物给药的惰性物质。赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖类与淀粉类型、纤维素衍生物、明胶、植物油及聚乙二醇。
于本文中使用的″药学上可接受的盐″一词是指能保持母体化合物的生物有效性与性质的盐。此种盐包括：
(1)酸加成盐，其可通过母体化合物的游离碱，与无机酸类，例如盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、硫酸及过氯酸等，或与有机酸类，例如醋酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、顺丁烯二酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对-甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸等的反应而获得；或
(2)当存在于母体化合物中的酸性质子，无论是被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子置换；或与有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、丁三醇胺、N-甲基葡萄糖胺等配位时所形成的盐。
″PK″是指受体蛋白酪氨酸激酶(RTK)、非受体或″细胞″酪氨酸激酶(CTK)及丝氨酸-苏氨酸激酶(STK)。
″调节作用″或″调节″是指RTK、CTK及STK催化活性的改变。更具体的说，调节是指RTK、CTK及STK催化活性的活化作用，优选为RTK、CTK及STK催化活性的活化或抑制，依RTK、CTK或STK所曝露的化合物或盐的浓度而定，或更优选为RTK、CTK及STK催化活性的抑制。
″催化活性″是指酪氨酸于RTK及/或CTK的直接或间接影响下的磷酰化作用速率，或丝氨酸与苏氨酸于STK的直接或间接影响下的磷酰化作用。
″接触″是指致使本发明化合物与标的PK在一起，其方式是致使化合物可影响PK的催化活性，无论是直接，意即通过与激酶本身交互作用，或间接，意即通过与激酶的催化活性所依赖的另一种分子交互作用。此种″接触″可于″活体外″达成，意即在试管、陪替氏培养皿或其类似物中。于试管中，接触可仅涉及化合物与令人感兴趣的PK，或其可涉及全细胞。细胞亦可被保持或生长于细胞培养皿中，并与化合物在该环境中接触。就此而论，特定化合物影响PK相关病症的能力，意即下文定义的化合物IC50，可在化合物使用之前于活体内测定，其中打算用于较复杂有生命生物体。对于生物体外的细胞，有多种方法存在，且为本领域技术人员所习知，以致使PK与化合物接触，包括但不限于直接细胞显微注射与多种跨膜载体技术。
″活体外″是指在人造环境中进行的程序，例如但不限于在试管或培养基中。
″活体内″是指在有生命生物体内进行的程序，例如但不限于小鼠、大白鼠或兔子。
″PK相关病症″、″PK驱动病症″及″异常PK活性″均指一种症状，其特征为不适当，意即不足，或通常为过度的PK催化活性，其中特定PK可为RTK、CTK或STK。不适当催化活性可来自以下任一结果：(1)PK表达于通常不能表达PK的细胞中，(2)增加的PK表达，导致不期望的细胞增生、分化及/或生长，或(3)降低的PK表达，导致细胞增生、分化及/或生长上的不期望降低。PK的过度活性是指无论是使特定PK编码的基因的放大，或某一程度PK活性的产生，其可与细胞增生、分化及/或生长病症相互关联(意即，当PK的含量增加时，细胞病症的一种或多种病征的严重性会增加)。活性不足当然是相反情况，其中当PK活性的程度降低时，细胞病症的一种或多种病征的严重性会增加。
″治疗″、″处理″及″治疗方案″是指减轻或消除PK所介导细胞病症及/或其附带病征的方法。特别是关于癌症，这样的术语仅只是意谓患有癌症个体的预期寿命将被增加，或此疾病的一种或多种病征将被降低。
″生物体″是指包含至少一个细胞的任何有生命实体。有生命的生物体，可简单(如单一真核细胞)，或复杂(如哺乳动物)，包括人类。
″治疗上有效量″是指所施用化合物的量，其将使被治疗病症的一种或多种病征缓解达某种程度。关于癌症的治疗，治疗上有效量是指该量具有至少一种下列作用：
(1)降低肿瘤大小；
(2)抑制(意即，减慢至某种程度，优选为停止)肿瘤转移；
(3)抑制肿瘤生长达某种程度(意即，减慢至某种程度，优选为停止)及
(4)使与癌症有关联的一种或多种病征，缓解达某种程度(或优选为消除)。
″监测″是指观察或检测使化合物与能表达PK的细胞接触的作用。经观察或检测的作用可为在细胞表现型上，在PK催化活性上的改变，或在PK与天然结合配对物的交互作用上的改变。观察或检测此种作用的技术是本领域已知的。该作用选自细胞表现型上的改变或无改变，该蛋白质激酶的催化活性上的改变或无改变，或在本发明最后方面中，该蛋白质激酶与天然结合配对物的交互作用上的改变或无改变。
″细胞表现型″是指细胞或组织或细胞或组织的生物学功能的外在的表现。细胞表现型的实例是但不限于细胞大小、细胞生长、细胞增生、细胞分化、细胞存活率、细胞凋零及营养物吸收与利用。此种表现型特征可通过本领域已知的技术测量。
″天然结合配对物″是指在细胞中结合至特定PK的多肽。天然结合配对物可在PK所介导信号转导过程中的传播信息上起作用。于天然结合配对物与PK的交互作用上的改变，可显现为经增加或降低浓度的PK/天然结合配对物复合物，结果是在PK介导信号转导能力的可观察改变上。
于本文中使用的术语″光学纯的″、″对映异构体纯的″、″纯对映异构体″及″光学纯的对映异构体″是指一种组合物，其包含化合物的一种对映异构体，且基本上不含该化合物的相反对映异构体。典型光学纯的化合物包含大于约80重量％该化合物的一种对映异构体，与低于约20重量％该化合物的相反对映异构体，更优选大于约90重量％该化合物的一种对映异构体，与低于约10重量％该化合物的相反对映异构体，又更优选大于约95重量％该化合物的一种对映异构体，与低于约5重量％该化合物的相反对映异构体，而最佳大于约97重量％该化合物的一种对映异构体，与低于约3重量％该化合物的相反对映异构体。
                         详细说明
关于合成本发明化合物的一般流程，可参阅本文实施例部分。
显示了有些一般方法涉及合成其中1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基基团为纯(R)-异构体的化合物，而一些显示了涉及其中该基团为外消旋混合物的化合物。应明了的是，本文的方法可通过选择相应的外消旋或对映异构体纯的起始物质，用以制造外消旋化合物或对映异构体纯的(R)异构体。
于本文中所示的方法可用以产生极多种对映异构体纯的化合物，其方式是选择适当对映异构体纯的起始物质。除了本文中所示的化合物以外，本发明亦提供对映异构体纯的化合物，其相应于3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺与3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基胺化合物，显示于美国专利申请案序号10/786,610(PCT/US2004/005495)中；于2004年8月26日提出申请而被转让的美国专利申请案序号，案卷目录编号PC32546中，且其标题为″作为蛋白质激酶抑制剂的吡唑并取代的氨基杂芳基化合物″；及在2004年8月26日提出申请而被转让的美国专利申请案序号，案卷目录编号PC32548中，且其标题为″作为蛋白质激酶抑制剂的氨基杂芳基化合物″。这样的文件的公开内容均以其全文合并于本文供参考。
除非另有指明，否则本文对于本发明化合物的所有指称，包括指称其盐、溶剂化物、水合物及复合物，且指称其盐的溶剂化物、水合物及复合物，包括其多晶型物、立体异构体及以同位素方式标识的变型。
药学上可接受的盐包括酸加成与碱盐(包括双盐)。适当酸加成盐系起始于会形成无毒性盐的酸。实例包括乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙烷二磺酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、高苯甲酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、蔗糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐及三氟乙酸盐。
适当碱盐是从能形成无毒性盐的碱形成的。实例包括铝、精氨酸、苄星(benzathine)、钙、胆碱、二乙胺、二醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、油胺、钾、钠、丁三醇胺及锌盐。
关于适当盐的综述，可参阅″医药盐手册：性质、选择及用途″，由Stahl与Wermuth著(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)，其公开内容以其全文合并于本文供参考。
本发明化合物的药学上可接受盐可容易地通过将化合物与所要酸或碱的溶液混合在一起，按适当方式制备。此盐可自溶液沉淀，并通过过滤收集，或可通过溶剂的蒸发而回收。于盐中的离子化程度可从完全离子化改变至几乎未经离子化。
本发明化合物可以未溶剂化以及溶剂化两种形式存在。″溶剂化物″一词是被使用于本文中，以描述包含本发明化合物与一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如乙醇)的分子复合物。当溶剂为水时，采用″水合物″一词。根据本发明的药学上可接受溶剂化物，包括水合物及其中结晶化作用的溶剂可以同位素方式取代的溶剂化物，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
亦被包含在本发明的范围内的为复合物，例如笼合物，药物-宿主包合复合物，与前文所提及的溶剂化物对照，其中药物与宿主以化学计量或非化学计量的量存在。亦包括含有两种或多种有机及/或无机成份的药物复合物，该成份可呈化学计量或非化学计量的量。所形成的复合物可为离子化、部份离子化或未经离子化。关于此种复合物的综述，可参阅J Pharm Sci， 64(8)，1269-1288，由Haleblian著(1975年8月)，其公开内容以其全文合并于本文供参考。
亦在本发明的范围内的是本发明化合物的多晶型物、前体药物及异构体(包括光学、几何及互变异构异构体)。
本发明化合物的衍生物，其本身可具有极少或无药理学活性，但当被施用病患时，可被转化成本发明化合物，例如通过水解***。此种衍生物是被称为″前体药物″。关于前体药物用途的进一步信息，可参阅″作为新颖传输***的前体药物″，第14卷，ACS论集系列(THiguchi与W Stella)，与″在药物设计中的生物可逆载体″，Pergamon出版社，1987(E B Roche编着，美国医药协会)，其公开内容均以其全文合并于本文供参考。
根据本发明的前体药物可例如通过以某些基团置换存在于本发明化合物中的适当官能基而制成，该基团是被本领域技术人员称为″前基团″，如在由H Bundgaard着的″前体药物设计″(Elsevier，1985)中所述者，其公开内容以其全文合并于本文供参考。
根据本发明前体药物的一些实例包括：
(i)在化合物含有羧酸官能基(-COOH)的情况中，为其酯，例如以(C1-C8)烷基置换氢；
(ii)在化合物含有醇官能基(-OH)的情况中，为其醚，例如以(C1-C6)烷酰氧基甲基置换氢；及
(iii)在化合物含有一级或二级氨基官能基(-NH2或-NHR，其中R≠H)的情况中，为其酰胺，例如以(C1-C10)烷酰基置换一或两个氢。
根据前文实例及其它前体药物类型实例的置换基团的其它实例，可参阅前文所提及的参考数据。
最后，某些本发明化合物本身可充作其它本发明化合物的前体药物。
含有一或多个不对称碳原子的本发明化合物可以两种或多种立体异构体存在。在本发明化合物含有烯基或次烯基的情况中，几何顺/反(或Z/E)异构体系是可能的。在化合物含有例如酮基或肟基或芳族基团的情况中，互变异构的异构现象(″互变异构现象″)可发生。单一化合物可显示超过一种类型的异构现象。
被包含在本发明的范围者为本发明化合物的所有立体异构体、几何异构体及互变异构形式，包括显示超过一种类型的异构现象的化合物，及其一种或多种的混合物。亦包含者为酸加成或碱盐，其中抗衡离子为光学活性，例如D-乳酸酯或L-赖氨酸，或外消旋，例如DL-酒石酸酯或DL-精氨酸。
顺/反异构体可通过本领域技术人员所熟知的常用技术分离，例如层析与分级结晶。
关于制备/分离各个对映异构体的常用技术，包括自适当光学纯的前体的手性合成，或外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)的解析，使用例如手性高压液相层析法(HPLC)。
或者，外消旋物(或外消旋前体)可与适当光学活性化合物例如醇反应，或在化合物含有酸性或碱性基团的情况中，与酸或碱例如酒石酸或1-苯基乙胺反应。所形成的非对映异构混合物可通过层析及/或分级结晶分离，及非对映异构体的一或两者，通过本领域技术人员所习知的方式，被转化成其相应的纯对映异构体。
本发明的手性化合物(及其手性前体)可使用层析，典型地为HPLC，于不对称树脂上，使用包含烃的流动相，典型地为庚烷或己烷，含有0至50％异丙醇，典型地为2至20％，与0至5％烷基胺，典型地为0.1％二乙胺，以对映异构上富集的形式获得。洗脱液的浓缩获得富集混合物。
立体异构体堆集体可通过本领域技术人员已知的常用技术分离；参阅，例如由E L Eliel着的″有机化合物的立体化学″(Wiley，NewYork，1994)。其公开内容以其全文合并于本文供参考。
本发明亦包括以同位素方式标识的本发明化合物，其中一或多个原子是被一种具有相同原子序，但原子质量或质量数不同于通常在天然中发现的原子质量或质量数的原子置换。适合加入本发明化合物中的同位素实例包括以下同位素，氢，例如2H与3H，碳，例如11C、13C及14C，氯，例如36Cl，氟，例如18F，碘，例如123I与125I，氮，例如13N与15N，氧，例如15O、17O及18O，磷，例如32P，及硫，例如35S。某些以同位素方式标识的本发明化合物，例如并入放射性同位素者，可用于药物及/或基体组织分布研究中。放射性同位素氚(3H)与碳-14(14C)，鉴于其易于并入与待命检测装置，故特别可用于此项目的。以较重质同位素例如氘(2H)取代，可提供由于较大代谢稳定性所造成的某些治疗利益，例如增加的活体内半生期或降低的剂量需要量，且因此在一些情况中可能优选。以阳电子发射同位素例如11C、18F、15O及13N取代，可用于阳电子发射表面形态(PET)研究，以检视底物受体占领。
以同位素方式标识的本发明化合物，可一般性地通过本领域技术人员已知的常用技术，或通过类似本文中所述的方法，使用适当地以同位素方式标识的试剂替代在其它情况下采用的未经标识试剂制成。
根据本发明的药学上可接受溶剂化物包括其中结晶化作用的溶剂可以同位素方式取代者，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
欲供医药用途的本发明化合物可以结晶性或非晶质产物或其混合物施用。其可通过例如沉淀作用、结晶化作用、冻干、喷雾干燥或蒸发性干燥的方法，以例如固体柱状物、粉末或薄膜获得。微波或辐射干燥可供此项目的使用。
化合物可单独或并用一种或多种其它本发明化合物，或并用一种或多种其它药物(或以其任何组合)给药。一般而言，其系伴随着一种或多种药学上可接受的赋形剂，以制剂给药。″赋形剂″一词系于本文中用以描述本发明化合物以外的任何成份。赋形剂的选择将依一些因素而定，达很大程度，例如特定给药模式、赋形剂对于溶解度与稳定性的作用及剂型的性质。
适用于传输本发明化合物的药物组合物，及其制法，均将为本领域技术人员所容易明了的。此种组合物及其制法可参阅例如″Remington氏医药科学″，第19版(Mack出版公司，1995)，其公开内容以其全文合并于本文供参考。
口服给药
本发明化合物可以口服方式给药。口服给药可涉及吞服，以致使化合物进入胃肠道，或可采用面颊或舌下给药，化合物通过其直接从口部进入血流。
适于口服给药的制剂包括固体制剂，例如片剂、含有微粒子的胶囊、液体或粉末、锭剂(包括液体充填)、咀嚼物、多重-与纳米-颗粒、凝胶、固熔体、微脂粒、薄膜(包括粘液-粘合剂)、卵状小体、喷雾剂及液体制剂。
液体制剂包括悬浮液、溶液、糖浆及酏剂。此种制剂可在软或硬胶囊中作为填料使用，且典型地包含载体，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或适当油，及一种或多种乳化剂及/或悬浮剂。液体制剂亦可通过固体(例如得自小药囊)的重制而制成。
本发明化合物亦可以快速溶解、快速崩解剂型使用，例如在治疗专利上的专家见解， 11(6)，981-986，Liang与Chen(2001)中所述者。其公开内容以其全文合并于本文供参考。
关于片剂剂型，依剂量而定，药物可构成该剂型的1重量％至80重量％，更典型地为该剂型的5重量％至60重量％。除了药物以外，片剂通常含有崩解剂。崩解剂的实例包括淀粉羟基乙酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮(crospovidone)、聚乙烯基四氢吡咯酮、甲基纤维素、微晶性纤维素、低级烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预凝胶化淀粉及海藻酸钠。一般而言，崩解剂将占该剂型的1重量％至25重量％，优选为5重量％至20重量％。
粘合剂一般是用以对片剂制剂赋予内聚品质。适当粘合剂包括微晶性纤维素、明胶、糖类、聚乙二醇、天然与合成胶质、聚乙烯基吡咯烷酮、预凝胶化淀粉、羟丙基纤维素及羟丙甲基纤维素。片剂亦可含有稀释剂，例如乳糖(单水合物、喷雾干燥单水合物、无水等)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶性纤维素、淀粉及磷酸氢钙二水合物。
片剂亦可选择性地包含表面活性剂，例如月桂基硫酸钠与聚山梨糖醇酯80，及助流剂，例如二氧化硅与滑石。当存在时，表面活性剂的量典型地为片剂的0.2重量％至5重量％，而助流剂典型地为片剂的0.2重量％至1重量％。
片剂一般亦含有润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂基反丁烯二酸钠，及硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂一般占片剂的0.25重量％至10重量％，优选为0.5重量％至3重量％的量存在。
其它常用成份包括抗氧化剂、着色剂、矫味剂、防腐剂及味觉掩蔽剂。
举例的片剂含有至高约80重量％药物，约10重量％至约90重量％粘合剂，约0重量％至约85重量％稀释剂，约2重量％至约10重量％崩解剂及约0.25重量％至约10重量％润滑剂。
片剂掺合物可直接或通过滚筒压制以形成片剂。片剂掺合物或部份掺合物可替代地在制药片之前，经湿式-、干式-或熔体粒化，熔体冻凝或挤出。最终制剂可包含一或多层，且可经包衣或未经包衣；或经包胶囊。
片剂制剂详细讨论于″医药剂型：片剂，第1卷″，H.Lieberman与L.Lachman，Marcel Dekker，N.Y.，N.Y.，1980(ISBN 0-8247-6918-X)，其公开内容以其全文合并于本文供参考。
供口服给药的固体制剂可经配制成为立即及/或经改性释放。经改性释放的制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、受控-、靶向及程序化释出。
适当的改性释放制剂描述于美国专利6,106,864中。其它适当释出技术的细节，例如高能量分散液及渗透与涂覆粒子，可参阅Verma等人，医药技术在线，25(2)，1-14(2001)。利用口胶以达成受控释出，描述于WO00/35298中。这样的参考数据的公开内容，均以其全文合并于本文供参考。
非经肠给药
本发明化合物亦可直接给药至血流中，至肌肉中，或至内脏器官中。供非经肠给药的适当方式，包括静脉内、动脉内、腹膜腔内、鞘内、室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内及皮下。供非经肠给药的适当装置包括针头(包括微针头)注射器、无针头注射器及灌注技术。
非经肠制剂典型地为水溶液，其可含有赋形剂，例如盐、碳水化合物及缓冲剂(优选为pH3至9)，但对于一些应用而言，其可更适当地被配制成无菌非水性溶液，或作成干燥形式，欲结合适当赋形剂一起使用，例如无菌、不含热原的水。
非经肠制剂于无菌条件下的制备，例如通过冻干，可容易地使用本领域技术人员所习知的标准医药技术达成。
被使用于制备非经肠溶液的本发明化合物的溶解度，可利用适当制剂技术而被增加，例如掺入溶解度增强剂。
供非经肠给药的制剂可经配制成为立即及/或经改性释放。经改性释放的制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、受控-、靶向及程序化释出。因此，本发明化合物可被配制成固体、半固体或触变液体，作成植入贮库以供给药，提供活性化合物的经改性释放。此种制剂的实例包括药物涂覆支架与PGLA微球体。
局部给药
本发明化合物亦可以局部方式施用皮肤或粘膜，意即以皮肤方式或经皮方式。供此项目的使用的典型制剂，包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏、软膏、撒粉、敷料、泡沫物、薄膜、皮肤贴药、扁片、植入物、海绵、纤维、绷带及微乳化液。亦可使用微脂粒。典型载体包括醇、水、矿物油、液体石蜡油、白蜡油、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可掺入浸透增强剂；参阅，例如J Pharm Sci， 88(10)，955-958，Finnin与Morgan(1999年10月)。局部给药的其它方式包括通过电击穿孔、离子电渗法、超声电渗、声波电渗及微针头或无针头(例如PowderjectTM、BiojectTM等)注射传输。这样的参考文献的公开内容均以其全文合并于本文供参考。
供局部给药的制剂可经配制成为立即及/或经改性释放。经改性释放制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、受控-、靶向及程序化释出。
吸入/鼻内给药
本发明化合物亦可以鼻内方式或通过吸入给药，典型地呈干粉形式(无论是单独作成混合物，例如在与乳糖的干掺合物中，或作成混合成份粒子，例如与磷脂例如磷脂酰胆碱混合)，来自干粉吸入器，或作成气溶胶喷雾剂，来自加压容器、泵、喷雾器、雾化器(优选为使用电流体动力学以产生微细雾气的雾化器)或雾化罐，使用或未使用适当推进剂，例如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷。对鼻内用途而言，粉末可包含生物粘合剂，例如脱乙酰壳多糖或环糊精。
加压容器、泵、喷雾器、雾化器或雾化罐系含有本发明化合物的溶液或悬浮液，其包含例如乙醇、乙醇水溶液或适当替代作用剂，供活性物质的分散、增溶或延长释出，作为溶剂的推进剂，及选用的界面活性剂，例如三油酸聚山梨糖醇酯、油酸或寡乳酸。
在使用于干粉或悬浮液制剂中之前，药物产物经微粉化至适合通过吸入传输的大小(典型地低于5微米)。这可通过任何适当粉碎方法达成，例如螺旋喷射研磨、流体床喷射研磨、超临界流体处理，以形成纳米颗粒，高压均化或喷雾干燥。
供使用于吸入器或吹入器的胶囊(例如起始于明胶或HPMC)、发泡药及药筒，可经配制以包含本发明化合物，适当粉末基料例如乳糖或淀粉，及性能改质剂例如1-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁的粉末混合物。乳糖可为无水或呈单水合物形式，优选为后者。其它适当赋形剂包括葡聚醣、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。
供使用于雾化器中，使用电流体动力学以产生微细雾气的适当溶液制剂，每次引动可含有1微克至20毫克本发明化合物，且引动体积可从1微升改变至100微升。一种典型制剂包含本发明化合物、丙二醇、无菌水、乙醇及氯化钠。可使用以代替丙二醇的替代溶剂包括甘油与聚乙二醇。
适当矫味剂，例如薄荷醇与左旋薄荷醇，或增甜剂，例如糖精或糖精钠，可被添加至欲供吸入/鼻内给药的本发明制剂中。
供吸入/鼻内给药的制剂可经配制成为立即及/或经改性释放，使用例如聚(DL-乳酸-共乙醇酸)(PGLA)。经改性释放制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、受控-、靶向及程序化释出。
在干粉吸入器与气溶胶的情况中，剂量单位系利用阀测定，其会传输经计量的量。根据本发明的单元典型地经安排，以施用经计量的剂量或含有所要本发明化合物量的″喷烟″。整体日服剂量可以单一剂量或更通常以整天的分离剂量施用。
直肠/***内给药
本发明化合物可以直肠方式或以***方式施用，例如呈栓剂、子宫托或灌肠剂形式。可可豆脂为传统栓剂基料，但可使用各种替代物，按适当方式。
供直肠/***给药的制剂可经配制成为立即及/或经改性释放。经改性释放制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、受控-、靶向及程序化释出。
眼睛给药
本发明化合物亦可直接施用眼睛或耳朵，典型地呈等渗性、经pH-调整无菌盐水中的微粉化悬浮液或溶液的液滴形式。适合眼部与耳部给药的其它制剂包括软膏、生物可降解(例如可吸收凝胶海绵、胶原)与生物不可降解(例如聚硅氧)植入物、扁片、镜片及微粒子或泡囊状***，例如尼欧质体或(niosome)脂质体。聚合体，例如经交联的聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸，纤维素聚合体，例如羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素，或杂多醣聚合体，例如琼脂糖胶，可与防腐剂例如苯扎氯铵一起掺入。此种制剂亦可通过离子电渗法传输。
供眼部/耳部给药的制剂可经配制成为立即及/或经改性释放。经改性释放制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、受控-、靶向或程序化释出。
其它技术
本发明化合物可结合可溶性巨分子实体，例如环糊精及其适当衍生物，或含聚乙二醇的聚合体，以改良其溶解度、溶解速率、味觉掩蔽、生物利用率及/或稳定性，供使用于任何前文所提及的给药模式中。
例如，已发现药物-环糊精复合物一般性地可用于大部份剂型与给药途径中。可使用夹杂与非包合复合物两者。作为与药物直接复合的一种替代方式，可使用环糊精作为辅助添加剂，意即作为载体、稀释剂或增溶剂。最常用用于这样的目的者为α-、β-及γ-环糊精，其实例可参阅PCT公报WO91/11172，WO94/02518及WO98/55148，其公开内容均以其全文合并于本文供参考。
剂量
所施用活性化合物的量依被治疗病患、病症或症状的严重性、给药速率、化合物的配置及指定医师的判断而定。但是，有效剂量典型地是在每公斤体重每天约0.001至约100毫克的范围内，优选为约0.01至约35毫克/公斤/天，在单一或分离剂量中。对70公斤人类而言，这相当于约0.07至约7000毫克/天，优选为约0.7至约2500毫克/天。于一些情况中，低于前述范围下限的剂量程度可能较为适当，而在其它情况中，可使用更较大剂量，而不会造成任何有害副作用，其中此种较大剂量典型地被区分成数个较小剂量供整天的给药。
配件的试剂盒
由于可能期望施用活性化合物的组合，例如为了达成治疗特定疾病或症状的目的，故在本发明范围内，两种或多种药物组合物，其中至少一种含有根据本发明的化合物，可适宜地合并在适合共同施用这样的组合物的试剂盒形式中。因此，本发明的试剂盒包含两种或多种单独的药物组合物，其中至少一种含有本发明化合物，及用以单独地保持该组合物的装置，例如容器、分隔瓶或分隔箔小包。此种试剂盒的实例为用于包装片剂、胶囊等的常用气泡包装。
本发明的试剂盒系特别适合施用不同剂型，例如口服与非经肠，在不同剂量间隔下用于施用单独的组合物，或针对彼此调整单独的组合物。为有助于顺应性，试剂盒典型地包含关于给药的说明，且可备有记忆辅助。
具体实施方式
                         实施例
于下述实施例中，″Et″是指乙基，″Ac″是指乙酰基，″Me″是指甲基，″Ms″是指甲烷磺酰基(CH3SO2)，″iPr″是指异丙基，″HATU″是指六氟磷酸2-(7-氮-1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基，″Ph″是指苯基，″Boc″是指叔丁氧羰基，″EtOAc″是指醋酸乙酯，″HOAc″是指醋酸，″NEt3″或″Et3N″是指三乙胺，″THF″是指四氢呋喃，″DIC″是指二异丙基碳化二亚胺，″HOBt″是指羟基苯并***，″MeOH″是指甲醇，″i-PrOAc″是指醋酸异丙酯，″KOAc″是指醋酸钾，″DMSO″是指二甲亚砜，″AcCl″是指氯化乙酰，″CDCl3″是指氘化氯仿，″MTBE″是指甲基叔丁基醚，″DMF″是指二甲基甲酰胺，″Ac2O″是指醋酸酐，″Me3SOI″是指碘化三甲基硫砜(sulfoxonium)，″DMAP″是指4-二甲氨基吡啶，″dppf″是指二苯基膦基二环戊二烯铁，″DME″是指乙二醇二甲基醚(1，2-二甲氧基乙烷)，HOBT是指1-羟基苯并***，EDC是指1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亚胺。
给予下述实施例是为说明本发明。但应明了的是，本发明并不受限于这样的实例中所述的特定条件或细节。
试剂可按本文中所示合成，或可得自商业来源(例如Aldrich，Milwaukee，WI；Acros，Morris Plains，NJ；BiosynthInternational，Naperville，IL；Frontier Scientific，Logan，UT；TCI America，Portland，OR；Combi-Blocks，San Diego，CA；MatrixScientific，Columbia，SC；Acros，Morris Plains，NJ；AlfaAesar，Ward Hill，MA；Apollo Scientific，UK；等)或可通过此项技艺中已知的方法合成。
数种特定试剂的合成公开于2004年2月26日提出申请的美国专利申请案序号10/786,610中，其标题为″作为蛋白质激酶抑制剂的氨基杂芳基化合物″，及2004年2月26日提出申请的相同标题的相应国际申请案PCT/US2004/005495中。其它试剂可通过修改其中的方法合成，且本领域技术人员可容易地修改这样的方法以产生所要的化合物。再者，这样的参考数据包含制备大数目杂芳基氨基化合物的一般方法与特殊实例，且本领域技术人员可容易地修改此种方法与实例，以制备本发明化合物。这样的参考数据的公开内容均以其全文合并于本文供参考。
当一般或举例的合成方法被引用时，本领域技术人员可容易地决定适当试剂，若未指示，则自此一般或举例的方法外推。给予一些一般方法，系作为制备特定化合物的实例。本领域技术人员可容易地修改此种方法，以合成其它化合物。应明了的是，于一般方法中所显示的R基团是指一般性与非限制性，且不相应于此文件中别处R基团的定义。各此种R基团系表示一种或多种化学基团，其可与其它亦以相同R符号表示的化学基团相同或不同。本领域技术人员可容易地明了举例合成中适当R基团的范围。再者，于一般方法中所显示或指称结构内未被取代位置的表示，为方便起见，而未排除如本文别处所述的取代。对于可能存在的特定基团，无论是作为一般方法中的R基团或作为未示出的选用取代基，是指此文件其余部份中的描述，包括权利要求、发明内容及详细说明。
有些一般方法涉及合成其中1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基基团为纯(R)-异构体的化合物显示，而一些涉及其中该基团为外消旋混合物的化合物显示。应明了的是，本文的方法可通过选择相应的外消旋或对映异构体纯的起始物质，用以制造外消旋化合物或对映异构体纯的(R)异构体。
于本文中所示的方法可用以产生极多种对映异构体纯的化合物，其方式是选择适当对映异构体纯的起始物质。除了本文中所示的化合物以外，本发明亦提供对映异构体纯的化合物，其系相应于3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺与3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基胺化合物，公开于美国专利申请案序号10/786,610(PCT/US2004/005495)中；于2004年8月26日提出申请而被转让的美国专利申请案序号，案卷目录编号PC32546中，且其标题为″作为蛋白质激酶抑制剂的吡唑并取代的氨基杂芳基化合物″；及在2004年8月26日提出申请而被转让的美国专利申请案序号，案卷目录编号PC32548中，且其标题为″作为蛋白质激酶抑制剂的氨基杂芳基化合物″。这样的文件的公开内容均以其全文合并于本文供参考。
选择起始物质
5-溴-3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺(外消旋 物)：
1.于0℃下，使用冰浴，将2，6-二氯-3-氟苯乙酮(15克，0.072摩尔)在THF(150毫升，0.5M)中搅拌10分钟。慢慢添加氢化锂铝(2.75克，0.072摩尔)。将反应物于环境温度下搅拌3小时。使反应物于冰浴中冷却，并逐滴添加水(3毫升)，接着慢慢地添加15％NaOH(3毫升)。将混合物于环境温度下搅拌30分钟。添加15％NaOH(9毫升)、MgSO4，并过滤混合物，以移除固体。将固体以THF(50毫升)洗涤，并使滤液浓缩，得到1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙醇(14.8克，95％产率)，为黄色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.45 (d，3H)，5.42(m，2H)，7.32(m，1H)，7.42(m，1H).
2.于三苯膦(8.2克，0.03摩尔)与DEAD(13.65毫升，甲苯中的40％溶液)在THF(200毫升)中的经搅拌溶液内，在0℃下，添加1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙醇(4.55克，0.021摩尔)与3-羟基-硝基吡啶(3.35克，0.023摩尔)在THF(200毫升)中的溶液。将所形成的鲜明橘色溶液于氮气气氛及环境温度下搅拌4小时，此时所有起始物质已被消耗。移除溶剂，并将粗制物质干装填至硅胶上，并以醋酸乙酯-己烷(20∶80)洗脱，而产生3-(2，6-二氯-3-氟-苄氧基)-2-硝基-吡啶(6.21克，0.021摩尔，98％)，为粉红色固体。
       1H NMR(CDCl3，300MHz).δ1.8-1.85(d，3H)，6.0-6.15(q，1H)，7.0-7.1(t，1H)，7.2-7.21(d，1H)，7.25-7.5(m，2H)，8.0-8.05(d，1H).
3.使AcOH(650毫升)与EtOH(500毫升)的经搅拌混合物悬浮于3-(2，6-二氯-3-氟-苄氧基)-2-硝基-吡啶(9.43克，0.028摩尔)与铁碎片(15.7克，0.28摩尔)上。将反应物慢慢地加热至回流，并将其搅拌1小时。使反应物冷却至室温，然后添加***(500毫升)与水(500毫升)。通过添加碳酸钠，小心地使溶液中和。将合并的有机萃取液以饱和NaHCO3(2×100毫升)、H2O(2×100毫升)及盐水(1×100毫升)洗涤，接着脱水干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空下浓缩至干涸，而产生3-(2，6-二氯-3-氟-苄氧基)-吡啶-2-基胺(9.04克，0.027摩尔，99％)，为淡粉红色固体。                                                                      1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.8-1.85(d，3H)，4.9-5.2(brs，2H)，6.7-6.84(q，1H)，7.0-7.1(m，1H)，7.2-7.3(m，1H)，7.6-7.7(m，1H).
4.利用冰浴，使3-(2，6-二氯-3-氟-苄氧基)-吡啶-2-基胺(9.07克，0.03摩尔)在乙腈中的正在搅拌溶液冷却至0℃。于此溶液中，分次添加N-溴琥珀酰亚胺(NBS)(5.33克，0.03摩尔)。将反应物在0℃下搅拌15分钟。使反应物在真空下浓缩至干涸。使所形成的暗色油溶于EtOAc(500毫升)中，并通过硅胶层析纯化。然后在真空中移除溶剂，而产生5-溴-3-(2，6-二氯-3-氟-苄氧基)-吡啶-2-基胺(5.8克，0.015摩尔，51％)，为白色结晶性固体。
                                         1H NMR(CDCl3，300 MHz).δ1.85-1.95(d，3H)，4.7-5.0(brs，2H)，5.9-6.01(q，1H)，6.8-6.95(d，1H)，7.01-7.2(t，1H)，7.4-7.45(m，1H)，7.8-7.85(d，1H).
5-碘-3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺(外消旋 物)：
于3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺(10.0克，33.2毫摩尔)在乙腈(600毫升)与醋酸(120毫升)中的溶液内，添加N-碘琥珀酰亚胺(11.2克，49.8毫摩尔)。将混合物于室温下搅拌4小时，并以Na2S2O5溶液使反应淬灭。于蒸发后，使残留物于醋酸乙酯与水之间进行分液处理。将有机层以2N NaOH溶液、盐水洗涤，并以Na2SO4脱水干燥。使粗产物于硅胶管柱上纯化，以提供5-碘-3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺(7.1克，50％产率)。
                                        MS m/z427[M+1].1H NMR(400 MHz，DMSO-D6)□ppm1.74(d，J＝6.57Hz，3H)5.91-5.99(m，3H)6.82(d，J＝1.26Hz，1H)7.46(t，J＝8.72Hz，1H)7.56(dd，J＝8.97，4.93Hz，1H)7.62(d，J＝1.52Hz，1H).
5-溴-3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基胺(外消旋 物)：
Figure A20058002881800511
1.于0℃下，使用冰浴，将2，6-二氯-3-氟苯乙酮(15克，0.072摩尔)在THF(150毫升，0.5M)中搅拌10分钟。慢慢添加氢化锂铝(得自Aldrich，2.75克，0.072摩尔)。将反应物于环境温度下搅拌3小时。使反应物于冰浴中冷却，并逐滴添加水(3毫升)，接着慢慢地添加15％NaOH(3毫升)。将混合物于环境温度下搅拌30分钟。添加15％NaOH(9毫升)、MgSO4，并过滤混合物，以移除固体。将固体以THF(50毫升)洗涤，并使滤液浓缩，得到1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙醇(14.8克，95％产率)，为黄色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.45(d，3H)，5.42(m，2H)，7.32(m，1H)，7.42(m，1H).
2.5-溴-3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺按照下文方法2，起始于1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙醇与3，5-二溴-吡啶-2-基胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 1.74(d，3H)，6.40(m，1H)，6.52(brs，2H)，7.30(m，1H)，7.48(m，1H)，7.56(s，1H)；MS m/z382(M+1).
对映异构体纯的起始物质
PLE为由Roche制造的酶，且通过生物催化剂公司，以得自猪肝的粗制酯酶制剂销售，一般称为PLE-AS(以ICR-123购自生物催化，以硫酸铵悬浮液销售)。此酶在CAS注册中是被分类为″羧酯水解酶，CAS编号9016-18-6″。其相应的酶分类号码为EC 3.1.1.1。已知此酶具有宽广底物专一性，针对广范围酯类的水解作用。脂肪酶活性使用以丁酸乙酯在pH滴定器中的水解作用为基础的方法测定。1LU(脂肪酶单位)是在22℃，pH8.2下，每分钟释出1微摩尔可滴定丁酸的酶量。此处所报告的制剂(PLE-AS，为悬浮液)经常以不透明褐绿色液体运输，具有宣告的活性＞45LU/毫克(蛋白质含量约40毫克/毫升)。
(1S)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇
于下文流程中，以化合物(S-1)显示的(1S)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇，通过外消旋1-(2，6-二氯-3-氟苯基)醋酸乙酯的酶水解、酯化作用及化学水解作用并根据流程B的逆转的组合而制成。外消旋1-(2，6-二氯-3-氟苯基)醋酸乙酯(化合物A2)根据流程A制成。
                             流程A
1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇(A1)：将硼氢化钠(90毫克，2.4毫摩尔)添加至2′，6′-二氯-3′-氟-苯乙酮(Aldrich，目录#52，294-5)(207毫克，1毫摩尔)在2毫升无水CH3OH中的溶液内。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后蒸发，得到无色油残留物。使残留物通过急骤式层析纯化(以己烷中的0→10％EtOAc洗脱)，得到化合物A1，为无色油(180毫克；0.88毫摩尔；86.5％产率)；
                                  MS(APCI)(M-H)-208；1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm1.64(d，J＝6.82Hz，3H)3.02(d，J＝9.85Hz，1H)6.97-7.07(m，1H)7.19-7.33 (m，1H).
1-(2，6-二氯-3-氟苯基)醋酸乙酯(A2)：将醋酸酐(1.42毫升，15毫摩尔)与吡啶(1.7毫升，21毫摩尔)相继地添加至化合物A1(2.2克，10.5毫摩尔)在20毫升CH2Cl2中的溶液内。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后蒸发，得到淡黄色油残留物。使残留物通过急骤式层析纯化(以己烷中的7→9％EtOAc洗脱)，得到化合物A2，为无色油(2.26克；9.0毫摩尔；85.6％产率)；
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.88(d，J＝6.82Hz，3H)2.31(s，3H)6.62(q，J＝6.82Hz，1H)7.25(t，J＝8.46Hz，1H)7.49(dd，J＝8.84，5.05Hz，1H).
流程B
Figure A20058002881800531
于装有pH电极、架空搅拌器及碱添加管线(1M NaOH)的50毫升有夹套烧瓶中，添加1.2毫升100mM磷酸钾缓冲剂pH7.0与0.13毫升PLE AS悬浮液。然后，逐滴添加化合物A2(0.13克，0.5毫摩尔，1.00当量)，并将所形成的混合物于室温下搅拌20小时，使用1M NaOH，使反应物的pH值保持恒定于7.0下。反应的转化率与ee值两者通过RP-HPLC监测，并于50％起始物质被消耗后停止(在这样的条件下，大约17小时)。然后，将混合物以10毫升醋酸乙酯萃取三次，以回收酯与醇两者，为R-1与S-2的混合物。
于氮气氛围下，将氯化甲烷磺酰(0.06毫升，0.6毫摩尔)添加至R-1与S-2的混合物(0.48毫摩尔)在4毫升吡啶中的溶液内。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后蒸发，获得油。将水(20毫升)添加至混合物中，接着添加EtOAc(20毫升×2)以萃取水溶液。合并有机层，脱水干燥，过滤，及蒸发，得到R-3与S-2的混合物。将此混合物使用于下一步骤反应中，无需进-步纯化。                                         1H NMR(400MHz，氯仿-D)□ppm 1.66(d，J＝7.1Hz，3H)1.84(d，J＝7.1Hz，3H)2.09(s，3H)2.92(s，3H)6.39(q，J＝7.0Hz，1H)6.46(q，J＝6.8Hz，1H)6.98-7.07(m，1H)7.07-7.17(m，1H)7.23-7.30(m，1H)7.34(dd，J＝8.8，4.80Hz，1H).
于氮气氛围下，将醋酸钾(0.027克，0.26毫摩尔)添加至R-3与S-2(0.48毫摩尔)在4毫升DMF中的混合物内。将反应混合物加热至100℃，历经12小时。将水(20毫升)添加至反应混合物中，并添加EtOAc(20毫升×2)以萃取水溶液。使合并的有机层脱水干燥，过滤，及蒸发，得到S-2的油状物(72毫克，61％产率，在两个步骤中)。手性ee：97.6％.                                                             1H NMR(400MHz，氯仿-D)□ppm 1.66(d，J＝7.1Hz，3H)2.09(s，3H)6.39(q，J＝6.8Hz，1H)7.02(t，J＝8.5Hz，1H)7.22-7.30(m，1H).
于氮气气氛及0℃下，将甲醇钠(19毫摩尔；0.5M，在甲醇中)慢慢添加至化合物S-2(4.64克，18.8毫摩尔)中。将所形成的混合物于室温下搅拌4小时。蒸发溶剂，并添加H2O(100毫升)。使已冷却的反应混合物以醋酸钠-醋酸缓冲溶液中和至pH7。添加醋酸乙酯(100毫升×2)以萃取水溶液。使合并的有机层以Na2SO4脱水干燥，过滤，并蒸发，以获得白色固体(4.36克，94.9％产率)；                                           SFC-MS：97％ee.1H NMR(400MHz，氯仿-D)□ppm 1.65(d，J＝6.8Hz，3H)5.58(q，J＝6.9Hz，1H)6.96-7.10(m，1H)7.22-7.36 (m，1H).
3-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶
Figure A20058002881800541
于氮气氛围下，将3-羟基-2-硝基吡啶(175毫克，1.21毫摩尔)与三苯膦(440毫克，1.65毫摩尔)相继地添加至(1S)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇(229.8毫克，1.1毫摩尔)在THF(10毫升)中的经搅拌溶液内。将反应混合物在室温下保持1小时，然后于0℃下，添加偶氮基-二羧酸二异丙酯(0.34毫升，1.65毫摩尔)。将混合物再搅拌12小时。使反应混合物在真空下蒸发，得到油状物。使残留物通过急骤式层析纯化(以己烷中的20→25％EtOAc洗脱)，得到标题化合物，为白色固体(321.5毫克；0.97毫摩尔；88.3％产率)；
                   MS(APCI)(M+H)+331；SFC-MS：99.5％ee.1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm1.85(d，J＝6.6Hz，3H)6.10(q，J＝6.6Hz，1H)7.04-7.13(m，1H)7.21(dd，J＝8.5，1.14Hz，1H)7.30(dd，J＝9.0，4.9Hz，1H)7.37(dd，J＝8.6，4.6Hz，1H)8.04(dd，J＝4.6，1.3Hz，1H).
3-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-2-胺
Figure A20058002881800551
于0℃下，将铁(365毫克)添加至3-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-2-硝基吡啶(321毫克，0.97毫摩尔)在EtOH(2毫升)与2MHCl(0.2毫升)的混合物中的经搅拌溶液内。将所形成的溶液加热至85℃，历经2小时。将硅藻土(0.5克)添加至已冷却的反应混合物中。使此混合物于硅藻土床上过滤，并蒸发，得到标题化合物，为暗色油。MS(APCI)(M+H)+301。
5-溴-3-[1(R)-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺：
Figure A20058002881800552
对映异构体纯的R异构体系按上文关于外消旋物所述，但使用上述对映异构体纯的起始物质制成。                                            1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.74(d，3H)，6.40(m，1H)，6.52(br s，2H)，7.30(m，1H)，7.48(m，1H)，7.56(s，1H)；MS m/z382(M+1).
5-碘-3-[(R)1-(2，6-氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺：
Figure A20058002881800561
将过碘酸(60毫克，0.24毫摩尔)、碘(130毫克，0.5毫摩尔)及(0.03毫升)相继地添加至3-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-2-胺(0.97毫摩尔)在醋酸(3毫升)与H2O(0.5毫升)的混合物中的经搅拌溶液内。将所形成的溶液加热至80℃，历经5小时。以Na2SO3(80毫克)使已冷却的反应混合物淬灭，并以饱和Na2CO3(2×100毫升)碱化至pH7。添加CH2Cl2(2×50毫升)以萃取水溶液。使合并的有机层以Na2SO4脱水干燥，然后过滤，并在真空下浓缩。使残留物通过急骤式层析纯化(以己烷中的35→40％EtOAc洗脱)，得到标题化合物，为黄色油(254毫克；0.6毫摩尔；61.6％产率)；
                                  MS(APCI)(M+H)+426.1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm1.81(d，J＝6.8Hz，3H)4.86(s，2H)5.98(q，J＝6.57Hz，1H)6.96(d，J＝1.5Hz，1H)7.08(dd，J＝9.0，8.0Hz，1H)7.31(dd，J＝8.8，4.8Hz，1H)7.78(d，J＝1.8Hz，1H).
5-溴-3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基胺：
Figure A20058002881800562
标题化合物根据方法2起始于(1S)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.53(s，1H)，7.48(m，1H)，7.39(t，1H)，6.48(s，2H)，6.41(q，1H)，1.74(d，3H)；LCMS：381[M+1]；c-Met Ki：0.796μM.μM。
一般流程I关于5-芳基-3-(被取代苄氧基)-吡啶-2-基胺(6)的合成：
Figure A20058002881800571
一般方法1关于5-溴-3-(被取代苄氧基)-吡啶-2-基胺(5)的合成：
1.3-(被取代苄氧基)-2-硝基-吡啶(3)的制备：于Cs2CO3(1.0摩尔当量)在DMF(0.2M)中，含有3-羟基-4-硝基-吡啶(Aldrich，1.0摩尔当量)的经搅拌溶液内，于N2大气下，添加被取代的溴化苄(1.0摩尔当量)。将混合物于环境温度下搅拌6小时。然后将反应物以EtOAc稀释，并以H2O分配。将水层以EtOAc萃取两次。接着合并有机层，以H2O及盐水洗涤，以Na2SO4脱水干燥，过滤，并在真空下浓缩至干涸，而产生3-(被取代的-苄氧基)-2-硝基-吡啶(3)，为固体。
2.3-(被取代苄氧基)-吡啶-2-基胺(4)的制备：使AcOH与EtOH(1.3∶1)的混合物悬浮3-(被取代苄氧基-2-硝基-吡啶(1.0摩尔当量，1M)与铁碎片(1.0摩尔当量)中。将反应物慢慢地加热至回流，并将其搅拌1小时。使反应物冷却至室温，然后经过硅藻土垫过滤。使所形成的滤液以浓NH4OH中和，然后以EtOAc萃取三次。将合并的有机萃取液以饱和NaHCO3、H2O及盐水洗涤，以Na2SO4脱水干燥，过滤，并在真空下浓缩至干涸，而产生3-(被取代苄氧基)-吡啶-2-基胺(4)，为固体。
3.5-溴-3-(被取代苄氧基)-吡嗪-2-基胺(5)的制备：利用冰浴，使3-(被取代苄氧基)-吡啶-2-基胺(4)(1.0摩尔当量)在乙腈中的正在搅拌溶液冷却至0℃。于此溶液中，分次添加N-溴琥珀酰亚胺(Aldrich，1.0摩尔当量)。将反应物在0℃下搅拌15分钟。使反应物在真空下浓缩至干涸。使所形成的暗色油溶于EtOAc中，并以H2O分配。然后，将有机物以饱和NaHCO3洗涤两次，及以盐水一次。将活性炭添加至有机层，并温热至回流。接着使溶液冷却至室温，并经过硅藻土垫过滤。然后使有机物在真空下浓缩干燥成原先体积的三分之一。接着滤出固体，而产生5-溴-3-(被取代苄氧基)-吡啶-2-基胺(5)，为固体。
一般流程II关于5-芳基-3-(被取代苄氧基)-吡嗪-2-基胺的合成
Figure A20058002881800581
一般方法2关于5-溴-3-(被取代苄氧基)-吡嗪-2-基胺的合成
Figure A20058002881800582
于被取代的苄醇(1.0摩尔当量)与无水四氢呋喃(0.14M)的冰***液内，在氮气气氛下，慢慢地添加氢化钠(1.0摩尔当量)。于搅拌30分钟后，通过添液漏斗，在快速逐滴速率下，添加四氢呋喃(0.56M)中的3，5-二溴吡嗪-2-基胺(1.0摩尔当量)。一旦添加完成后，移除冰浴，并使反应物于氮气下回流，及通过逆相HPLC监测。18小时后，HPLC显示大部份起始3，5-二溴吡嗪-2-基胺已被消耗，并使反应物冷却至室温。使反应混合物浓缩，以醋酸乙酯稀释，并以盐水洗涤。将有机层以无水硫酸镁脱水干燥，并在真空中浓缩。将粗产物使用硅胶纯化，以1∶1醋酸乙酯/二氯甲烷洗脱，而产生5-溴-3-(被取代苄氧基)-吡嗪-2-基胺，为白色固体，60-90％产率。
一般方法3关于5-芳基-3-(被取代苄氧基)-吡啶-2-基胺与5-芳基-3-(被取代苄氧基)-吡嗪-2-基胺的合成
Figure A20058002881800583
使5-溴-3-(被取代苄氧基)-吡啶-2-基胺或5-溴-3-(被取代苄氧基)-吡嗪-2-基胺(1摩尔当量)、芳基二羟基硼烷(Aryl Boronic acid)或酯(1.2摩尔当量)、氯化双(三苯膦)钯II(0.03摩尔当量)及碳酸钠(3.0摩尔当量)在乙二醇二甲基醚与水(10∶0.5，0.03M)中的混合物脱气，并充氮气三次，然后于氮气下加热至回流过夜。使反应物冷却至环境温度，并以醋酸乙酯稀释。将混合物以水、盐水洗涤，以Na2SO4脱水干燥，并于硅胶管柱上纯化，得到5-芳基-3-(被取代苄氧基)-吡啶-2-基胺或5-芳基-3-(被取代苄氧基)-吡嗪-2-基胺。
一般方法4关于6-氨基-5-(被取代苄氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸的酰胺化反应：
Figure A20058002881800591
于6-氨基-5-(被取代苄氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸(1摩尔当量)、1-羟基苯并***水合物(HOBT，1.2摩尔当量)及1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC，1.2摩尔当量)在DMF(0.2M)中的溶液内，添加胺(1.2摩尔当量)。将反应溶液于室温下搅拌过夜，然后以EtOAc稀释，并以H2O分配。分离有机物，并以EtOAc萃取水溶液。合并有机层，以饱和NaHCO3洗涤，并在真空下浓缩至干涸。将物质使用管柱层析纯化(硅胶，99∶1至95∶5CH2Cl2/MeOH)。使含有产物的洗脱级份于真空下浓缩，而产生酰胺产物。
一般方法5关于3-(被取代苄氧基)-5-(3-二烷氨基甲基-1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基胺的制备：
Figure A20058002881800592
于苯并***(1.0摩尔当量)在二氯甲烷(0.2M)中的溶液内，添加胺(1.0摩尔当量)。将反应物在室温下搅拌5分钟，然后添加甲醛(37％重量，1.0摩尔当量)，并将反应物加盖，及于室温下搅拌3小时。一旦TLC(10％醋酸乙酯∶二氯甲烷)显示起始苯并***被消耗，使反应物以无水硫酸镁(10克)脱水干燥，过滤，并在真空中浓缩。使粗产物以硅胶管柱纯化，以1∶1醋酸乙酯∶二氯甲烷洗脱，而产生所需产物，为白色固体。
于氨基甲基苯并***中间物(1.0摩尔当量)在二氯甲烷(0.43M)中的溶液内，添加氯化铝(2.0摩尔当量)，接着添加3-(2，6-二氯-苄氧基)-5-(1H-吲哚-5-基)-吡啶-2-基胺(1.1摩尔当量)。将反应物加盖，及加热至40℃，并搅拌3-4小时。然后将反应物移离热，并使其冷却至室温。将反应混合物以氢氧化钠(0.2M)与氯仿稀释，再加盖，并于室温下激烈搅拌，以使残留物溶解于小玻瓶中。使氯仿萃取离开水溶液，以无水硫酸钠脱水干燥，并在真空中浓缩。使粗产物以硅胶管柱纯化，首先以1∶1醋酸乙酯∶二氯甲烷洗脱，以洗脱较低极性杂质，然后使产物以90∶9∶1氯仿∶甲醇∶氢氧化铵洗脱(产率10-67％)。
一般方法6关于使用3-(3-甲氧基-苄氧基)-5-苯基-吡啶-2-基胺合成3-(被取代苄氧基)-5-苯基-吡啶-2-基胺：
Figure A20058002881800601
于3-苄氧基-5-苯基-吡啶-2-基胺(实施例1-87，3.27克，11.8毫摩尔)在甲醇(30毫升)中的溶液内，添加Pd(OH)2(2.5克，2.37毫摩尔)。使混合物脱气，并装填氢三次，然后于氢气瓶下搅拌5小时。使反应物经过Celite垫片过滤，以甲醇洗涤，并冷凝。于高真空干燥后，获得2-氨基-5-苯基-吡啶-3-醇(2.04克，93％产率)。MS m/z 187[M+1]。
于2-氨基-5-苯基-吡啶-3-醇(2.04克，10.95毫摩尔)在THF(无水，30毫升)中的溶液内，慢慢地添加NaH(1.31克，32.85毫摩尔)。将混合物于氮气下搅拌20分钟，然后添加氯化三苯甲烷(3.66克，13.14毫摩尔)。将反应物在室温及氮气下搅拌过夜。蒸发溶剂，并使残留物溶于二氯甲烷中，以水洗涤，并以Na2SO4脱水干燥。在过滤与冷凝后，使粗产物于硅胶管柱上纯化，以EtOAc-己烷(1∶10)洗脱，以提供5-苯基-2-(三苯甲基-氨基)-吡啶-3-醇(1.09克，23％产率)。MS m/z427[M+1]。
于5-苯基-2-(三苯甲基-氨基)-吡啶-3-醇(100毫克，0.24毫摩尔)在THF(3毫升)中的溶液内，添加Cs2CO3(79毫克，0.24毫摩尔)。将混合物于室温下搅拌20分钟，然后添加3-甲氧基溴化苄(0.037毫升，0.26毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌过夜，以二氯甲烷(5毫升)稀释，并过滤以移除盐。蒸发溶剂，并使残留物溶于二氯甲烷中的10％三氟醋酸(2毫升)内。将反应物搅拌2小时，并蒸发。使残留物溶于二氯甲烷中，通过饱和NaHCO3洗涤，并以Na2SO4脱水干燥。在过滤与浓缩后，使粗产物于硅胶管柱上纯化，以甲醇-二氯甲烷(3％至15％梯度液)洗脱，以提供3-(3-甲氧基-苄氧基)-5-苯基-吡啶-2-基胺，为白色固体(43.5毫克，60％产率)。
一般方法7关于使用5-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-3-(3-硝基-苄氧基)-吡啶-2-基胺以合成3-(被取代苄氧基)-5-芳基-吡啶-2-基胺：
Figure A20058002881800611
于2-氨基-5-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-3-醇(根据美国专利申请案序号10/786,610(PCT/US2004/005495)的实施例1-88中关于2-氨基-5-苯基-吡啶-3-醇的方法制成)(45.5毫克，0.14毫摩尔)在DMF(3毫升)中的溶液内，在0℃下，添加NaH(60％，于油中)(5.6毫克，0.14毫摩尔)，并将混合物在0℃下搅拌20分钟。然后，添加1-溴甲基-3-硝基-苯，并将混合物在0℃下搅拌1小时，并在室温下2小时。添加冷1N HCl水溶液(0.1毫升)，并于减压下移除溶剂。使残留物以硅胶层析纯化(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝100∶3∶0.3)，得到5-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-3-(3-硝基-苄氧基)-吡啶-2-基胺，为黄色固体(44毫克，68％)。
一般方法8关于使用{4-[6-氨基-5-(4-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2R)-2-四氢吡咯-1-基甲基-四氢吡咯-1-基]-甲酮以合成{4-[6-氨基-5-(被取代苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2R)-2-四氢吡咯-1-基甲基-四氢吡咯-1-基]-甲酮：
Figure A20058002881800621
1.6-氨基-5-苄氧基-烟碱酸根据方法3，起始于3-苄氧基-5-溴-吡啶-2-基胺与4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯甲酸。MS m/z 321(M+1)。
2.[4-(6-氨基-5-苄氧基-吡啶-3-基)-苯基]-[(2R)-2-四氢吡咯-1-基甲基-四氢吡咯-1-基]-甲酮按照方法4，使用6-氨基-5-苄氧基-烟碱酸与(2R)-四氢吡咯-1-基甲基-四氢吡咯(以美国专利申请案序号10/786,610(PCT/US2004/005495)的实施例1-39中制成)制成。MS m/z457(M+1)。
3.于[4-(6-氨基-5-苄氧基-吡啶-3-基)-苯基]-[(2R)-四氢吡咯-1-基甲基-四氢吡咯-1-基]-甲酮(2.28克，5.00毫摩尔)在甲醇(25毫升)中的溶液内，添加10％Pd/C(100毫克)。使混合物脱气，并装填氢三次，然后在氢气瓶下搅拌过夜。使反应物经过Celite垫片过滤，以甲醇洗涤，并冷凝。于高真空干燥后，获得[4-(6-氨基-5-羟基-吡啶-3-基)-苯基]-[(2R)-2-四氢吡咯-1-基甲基-四氢吡咯-1-基]-甲酮(1.74克，95％产率)。                                                             (400MH 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.79(s，1H)，7.54(m，3H)，7.46(m，2H)，7.14(s，1H)，5.68(s，2H)，4.22(m，1H)，3.45(m，2H)，2.66(m，1H)，2.52(m，4H)，1.96(m，2H)，1.84(m，3H)，1.64(m，4H)；MS m/z 367(M+1).
1.96(m，2H)，1.84(m，3H)，1.64(m，4H)；MSm/z 367(M+1)。
4.于[4-(6-氨基-5-羟基-吡啶-3-基)-苯基]-[(2R)-2-四氢吡咯-1-基甲基-四氢吡咯-1-基]-甲酮(100毫克，0.27毫摩尔)在无水DMF(15毫升)中的经搅拌溶液内，在N2大气及0℃下，添加氢化钠(在矿物油中的60％分散液，11毫克，0.49毫摩尔)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。添加1-(溴甲基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯(0.046毫升，0.27毫摩尔)。将混合物于室温下搅拌2小时。将反应物以EtOAc稀释，并以H2O分配。将水层以EtOAc(2×25毫升)萃取。合并有机层，以H2O(1×15毫升)、盐水(1×15毫升)洗涤，以MgSO4脱水干燥，过滤，浓缩，并于硅胶管柱上纯化，而产生{4-[6-氨基-5-(4-氟-2-三氟甲基-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-[(2R)-2-四氢吡咯-1-基甲基-四氢吡咯-1-基]-甲酮，为灰白色结晶。
一般方法9关于使用2-二乙氨基-乙烷磺酸{4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺以合成2-二烷氨基-乙烷磺酸[6-氨基-5-(被取代苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基-酰胺
Figure A20058002881800641
1.于4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯胺(5克，22.8毫摩尔)在二氯甲烷(120毫升)中的溶液内，添加N-甲基吗啉(7.5毫升，68.4毫摩尔)。使此混合物在氮气气氛下冷却至0℃。然后逐滴添加二氯甲烷(60毫升)中的氯化2-氯乙烷磺酰(2.5毫升，23.9毫摩尔)，并搅拌。一旦添加完成后，将烧瓶在0℃下搅拌1小时，接着在室温下，同时通过TLC(1∶1醋酸乙酯∶己烷)监测，并以水和第三酮染色。于4小时搅拌后，一些起始二羟基硼烷酯仍然留下，故于室温下逐滴添加二氯甲烷(25毫升)中的另外0.2当量(0.5毫升)氯化2-氯乙烷磺酰。1小时后，二羟基硼烷酯已被消耗，如通过TLC所示，并通过回转式蒸发，使总反应体积减少达一半。将内含物以醋酸乙酯(200毫升)稀释，以50％盐水(2×100毫升)洗涤，以无水硫酸钠脱水干燥，并在真空中浓缩。将粗产物使用硅胶(120克)纯化，并以10％醋酸乙酯、二氯甲烷洗脱，而产生乙烯磺酸[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-酰胺，为白色固体(6.2克，20.2毫摩尔，89％产率)。
                                                               1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ7.76(d，J＝8.4，2H)，7.12(d，J＝8.45，2H)6.65(s，1H)，6.55(dd，J＝9.77，6.7，1H)，6.31(d，J＝16.54，1H)，5.96(d，J＝9.8，1H)，1.33(s，12H).
2.于乙烯磺酸[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-酰胺(0.500克，1.6毫摩尔)在甲醇(5毫升)中的溶液内，添加甲醇(5毫升)中的二乙胺(0.707克，4.0毫摩尔)，并将反应物在室温下搅拌，及通过TLC(1∶1醋酸乙酯∶己烷)监测。2小时后，使反应物在真空中浓缩，并使残留物于醋酸乙酯(50毫升)与水(50毫升)之间进行分液处理。然后，将醋酸乙酯以50％盐水(1×50毫升)洗涤，以无水硫酸钠脱水干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物使用10克预先装填的硅胶管柱纯化，以1∶1醋酸乙酯∶二氯甲烷洗脱，以提供2-二乙氨基-乙烷磺酸[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-酰胺，为白色固体(0.346克，0.90毫摩尔，56％)。                                         1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.78(d，J＝6.65，2H)7.15(d，J＝6.66，2H)，3.20(m，2H)，3.0(m，2H)，2.55(q，J＝7.15，7.164H)，1.34(s，12H)，1.05(t，J＝7.19，6H).
3.2-二乙氨基-乙烷磺酸{4-[6-氨基-5-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺按照一般Suzuki偶合方法3，起始于5-溴-3-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-吡啶-2-基胺，与在部份2中制成的2-二乙氨基-乙烷磺酸[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-酰胺，为白色固体，60％产率。
一般方法10：
1：使4-(4，4，5，5-四甲基1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯胺(3克，0.013摩尔)溶于二氯甲烷(350毫升)中，于其中添加吡啶(1.02克，0.013摩尔)与氯甲酸4-硝基苯酯。在TLC分析显示所有起始物质均被消耗的情况下，将反应物搅拌13小时。将溶液以饱和NaHCO3(3×50毫升)、水(3×50毫升)及盐水(3×50毫升)洗涤。使有机层以Na2SO4脱水干燥，并移除溶剂，而产生白色结晶性固体，[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-氨基甲酸苯酯，4.45克，91％。
1H NMR(CDCl3 300MHz).δ1.4(s，12H)，7.1(brs，1H)，7.3(d，2H)，7.5(d，2H)，7.8(d，2H)，8.3(d，2H).
Figure A20058002881800661
2：使[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-氨基甲酸苯酯(500毫克，1.3毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(0.5毫升)与三乙胺(0.187毫升，1.3毫摩尔)中。于此经搅拌溶液中，添加1-甲基哌嗪(或任何其它胺)(0.144毫升，1.3毫摩尔)。溶液立即转变成黄色，且tlc分析显示所有起始物质均被消耗。将反应物以水(3×500毫升)、饱和碳酸氢钠(2×200毫升)洗涤，并在真空中移除溶剂之前，经脱水干燥。使用此二羟基硼烷酯，无需纯化。
3：于2.1毫升DME与2.8毫升2N Na2CO3的混合物中，添加100毫克溴化物骨架、1当量二羟基硼烷及5摩尔％Pd(PPh3)4。将反应物搅拌，并于80℃下，在二英钱小玻瓶中加热过夜。使粗制混合物经过硅藻土过滤，并以EtOAc(2×100毫升)萃取。将合并的萃取液以NaHCO3(1×100毫升)，接着水(1×100毫升)然后以饱和盐水(1×100毫升)洗涤。使所形成的混合物在真空中浓缩。使残留物溶于己烷中，并通过管柱层析纯化。
一般方法11：
Figure A20058002881800671
1：于3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺(10.0克，33.2毫摩尔)在乙腈(600毫升)与醋酸(120毫升)中的溶液内，添加N-碘琥珀酰亚胺(11.2克，49.8毫摩尔)。将混合物于室温下搅拌4小时，并以Na2S2O5溶液使反应淬灭。于蒸发后，使残留物于醋酸乙酯与水之间进行分液处理。将有机层以2N NaOH溶液、盐水洗涤，并以Na2SO4脱水干燥。使粗产物于硅胶管柱上纯化，以提供3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-碘-吡啶-2-基胺(7.1克，50％产率)。MS m/z427[M+1]
2：于3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-碘-吡啶-2-基胺(7.1克，16.6毫摩尔)与丙-2-炔基-氨基甲酸叔丁酯(3.1克，20.0毫摩尔)在THF(60毫升)与Et3N(60毫升)中的溶液内，添加CuI(63毫克，0.3毫摩尔)与Pd(PPh3)4(384毫克，0.3毫摩尔)。将混合物于氮气下搅拌，并通过TLC监测，直到反应完成为止。将混合物以EtOAc萃取，并通过水洗涤。使粗产物于硅胶管柱上纯化，以己烷中的20-40％EtOAc洗脱，以提供(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔基)-氨基甲酸叔丁酯(2.2克，29％产率)。
3：将(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔基)-氨基甲酸叔丁酯在二氯甲烷中的25％TFA内的溶液搅拌2小时，然后通过2N NaOH、水(两次)、盐水洗涤，以Na2SO4脱水干燥。在过滤与蒸发后，获得5-(3-氨基-丙-1-炔基)-3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺，93％产率。
4：于5-(3-氨基-丙-1-炔基)-3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺(0.282毫摩尔，1当量)与氯甲酸4-硝基苯酯(1当量)在无水二氯甲烷(10毫升)中的溶液内，添加吡啶(1当量)。将反应物于氮气下搅拌4小时，然后添加所选定的胺(1当量)与三乙胺(1当量)。使混合物回流5分钟，并冷却至室温。将反应混合物以水洗涤。使有机层蒸发，并于硅胶管柱上纯化，以二氯甲烷中的0-20％甲醇，在预先装填的硅胶管柱上洗脱。最后产率是在24％与71％之间改变。
一般方法12：
Figure A20058002881800681
1：于5-(3-氨基-丙-1-炔基)-3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺(方法11中制成)(400毫克，1.1毫摩尔)在二氯甲烷(17毫升)中的溶液内，添加氯化氯乙酰(153毫克，1.4毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌，并以TLC监测反应完成。于完成后，蒸发溶剂，得到粗产物。
2：于N-(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔基)-2-氯-乙酰胺(1当量)在乙腈(5当量)中的溶液内，添加单独的胺(5当量)。使混合物于氮气下回流过夜。于蒸发溶剂后，使残留物于硅胶管柱上纯化，以二氯甲烷中的1-10％甲醇洗脱，以提供产物，其中产率是在47％至97％之间改变。
一般方法13：
Figure A20058002881800691
1.于2-氨基-3-苄氧基吡啶(42.0克，0.21摩尔)在CH3CN(600毫升)中的经搅拌溶液内，在0℃下，添加N-溴琥珀酰亚胺(37.1克，0.21摩尔)，历经30分钟。将混合物搅拌0.5小时，然后将反应物以EtOAc(900毫升)稀释，并以H2O(900毫升)分配。将有机层以盐水洗涤，并脱水干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空下浓缩至干涸，而产生3-苄氧基-5-溴-吡啶-2-基胺(31.0克，0.11摩尔，53％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.63-4.78(brs，2H)，5.04(s，2H)，7.07(d，1H，J，1.8Hz)，7.33-7.42(m，5H)，7.73(d，1H，J，1.8Hz).
2.于3-苄氧基-5-溴-吡啶-2-基胺(31.0克，0.11摩尔)在DME(600毫升)与H2O(600毫升)混合物中的经搅拌混合物内，添加4-羧甲基二羟基硼烷(29.9克，0.11摩尔)、Pd(PPh3)4(6.4克，5.55毫摩尔)及Na2CO3(82.0克，0.78摩尔)。将反应物慢慢地加热至回流，并将其搅拌3小时使反应物冷却至室温，然后以CH2Cl2(1.5升)稀释，并以H2O(700毫升)分配。将有机层以饱和NaHCO3(700毫升)洗涤，脱水干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空中浓缩。使粗制物质通过管柱层析纯化(硅胶，1∶1至4∶1EtOAc∶己烷)，并合并含有产物的洗脱级份，并在真空中浓缩，而产生4-(6-氨基-5-苄氧基-吡啶-3-基)-苯甲酸甲酯(29.4克，0.086摩尔，79％)。                                                       1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.92(s，3H)，4.82-4.94(brs，2H)，5.15(s，2H)，7.22(d，1H，J，1.8Hz)，7.33-7.42(m，5H)，7.54(d，2H，J，8.6)，7.98(d，1H，J，1.8Hz)，8.06(d，2H，J，8.6Hz).
3.于4-(6-氨基-5-苄氧基-吡啶-3-基)-苯甲酸甲酯(10.0克，0.03摩尔)在EtOH∶H2O(95∶5，600毫升)中的正在搅拌溶液内，添加Pd/C(15.9克，0.015摩尔)(使反应物在真空下脱气)。将溶液于H2大气下搅拌22小时。使溶液经过潮湿硅藻土过滤，并将硅藻土以EtOH洗涤。使滤液在真空下浓缩，而产生4-(6-氨基-5-羟基-吡啶-3-基)-苯甲酸甲酯(2.3克，9.3毫摩尔，31％)。
1H NMR(MeOD，300MHz)δ3.90(s，3H)，7.21(d，1H，J，1.9Hz)，7.62(d，2H，J，8.5Hz)，7.76(d，1H，J，1.9Hz)，8.04(d，2H，J，8.5Hz).
4.于4-(6-氨基-5-羟基-吡啶-3-基)-苯甲酸甲酯(2.3克，9.3毫摩尔)在CH2Cl2(180毫升)中的正在搅拌溶液内，添加N，N-二异丙基乙胺(3.2毫升，0.019摩尔)、氯化4-甲基-苯磺酰(2.66克，0.014摩尔)及PS-DMAP(催化量)。将反应物于环境温度下搅拌6小时，然后过滤以移除树脂。将树脂以CH2Cl2(3×20毫升)洗涤，并将合并的离份以10％柠檬酸(100毫升)、饱和NaCl(100毫升)洗涤，脱水干燥(Na2SO4)，并过滤，并在真空中浓缩。使所形成的粗制物质通过管柱层析纯化(硅胶，100％CH2Cl2至95∶5CH2Cl2∶MeOH)，并合并含有所要产物的洗脱级份，并在真空中浓缩，而产生4-[6-氨基-5-(甲苯-4-磺酰氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸甲酯(3.3克，8.2毫摩尔，88％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.47(s，3H)，3.93(s，3H)，4.81-4.88(brs，2H)，7.36-7.44(m，5H)，7.81(d，2H，J， 8.3Hz)，8.05(d，2H，J，8.4Hz)，8.19-8.27(brs，1H).
5.于1-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙醇(2.0克，9.6毫摩尔)在无水DMF(500毫升)中的经搅拌溶液内，在0℃及N2大气下，添加NaH(0.38克，9.6毫摩尔)。将反应物搅拌0.5小时。将4-[6-氨基-5-(甲苯-4-磺酰氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸甲酯(3.8克，9.6毫摩尔)在无水DMF(30毫升)中的溶液添加至反应混合物中，使其慢慢地回复至环境温度，并在此温度下搅拌21小时。将反应物以EtOAc(500毫升)与H2O(100毫升)稀释。分离出有机层，并将水溶液进一步以EtOAc(1×200毫升)萃取。合并有机层，并以盐水(1×100毫升)洗涤，以Na2SO4脱水干燥，并在真空下浓缩至干涸。使粗制混合物通过管柱层析纯化(硅胶，40∶60至70∶30 EtOAc∶己烷)，并合并含有产物的洗脱级份，并在真空中浓缩，而产生4-{6-氨基-5-[1-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲酸甲酯(1.4克，3.2毫摩尔，34％)。                                         1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.73(d，3H，J，6.2 Hz)，3.91(s，3H)，4.87-4.64(brs，2H)，5.81(q，1H，J，6.1，6.3Hz)，6.92(d，1H，J，1.8Hz)，7.38(d，2H，J，8.5Hz)，7.46-7.66(m，3H)，7.93(d，1H，J，1.8Hz)，8.02(d，2H，J，8.5Hz).
6.于4-{6-氨基-5-[1-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲酸甲酯(1.4克，3.2毫摩尔)在温热IPA(72毫升)中的经搅拌溶液内，添加含有LiOH(0.68克，16.2毫摩尔)的H2O(38毫升)。将反应物加热至回流，历经3.5小时。在冷却时，中和反应物，并以EtOAc(200毫升)稀释，及萃取。将有机层以盐水(50毫升)洗涤，以Na2SO4脱水干燥，并在真空下浓缩，而产生4-{6-氨基-5-[1-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲酸(1.2克，2.8毫摩尔，88％)。
            1H NMR(MeOD，300MHz)δ1.75(d，3H，J，6.2Hz)，4.88-4.93(m，1H)，7.01(d，1H，J，1.8Hz)，7.39(d，2H，J，8.3Hz)，7.52-7.67(m，3H)，7.80(d，1H，J，1.8Hz)，7.97(d，2H，J，8.3Hz).
7.酰胺化合物的制备：将4-{6-氨基-5-[1-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲酸(50毫克，0.12毫摩尔)、EDC(27.0毫克，0.13毫摩尔)及HOBt(18.0毫克，0.13毫摩尔)在DMF(2毫升)中的正在搅拌溶液，添加至含有NHR1R2(0.12毫摩尔)的二英钱小玻瓶中。将反应物在室温下搅拌18小时。然后将反应物以CH2Cl2(3毫升)稀释，并以H2O分配。分离有机物，以饱和NaCl(1×2毫升)与饱和NaHCO3(1×2毫升)洗涤。使有机物在真空下浓缩至干涸。将物质使用管柱层析纯物化(硅胶，99∶1至95∶5 CH2Cl2/MeOH)。使含有产物的洗脱级份于真空下浓缩，而产生酰胺化合物。
一般方法14：
Figure A20058002881800721
1：于1-(2-氯乙基)四氢吡咯盐酸盐(200毫克，1.18毫摩尔)与4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-1H-吡唑(229毫克，1.19毫摩尔)在DMF(6毫升)中的混合物内，添加Cs2CO3。将混合物于室温下搅拌过夜。然后将水(10毫升)添加至混合物中。将产物以EtOAc(3×10毫升)萃取。接着将合并的萃取液以盐水(5×10毫升)洗涤，以移除DMF，然后以Na2SO4脱水干燥，及浓缩(142毫克，41％产率)。
2：于3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-碘-吡啶-2-基胺(200毫克，0.468毫摩尔)、频哪醇硼烷酯(1.2当量)、Na2CO3(149毫克，1.41毫摩尔)在水(1.25毫升)与二甲基乙基二醇(3.75毫升，0.1M)中的混合物内，在微波反应容器中，添加Pd(PPh3)2Cl2(16毫克，0.020毫摩尔)。使***脱气，并充氮气。将混合物于160℃下，在微波装置中搅拌15分钟。使混合物冷却至室温，接着添加水(10毫升)。将产物以EtOAc(3×20毫升)萃取，以Na2SO4脱水干燥，及浓缩。使粗产物通过逆相HPLC，以水与乙腈中的0.1％TFA纯化。
一般方法15：
Figure A20058002881800731
1：于3H-唑并[4，5-b]吡啶-2-酮(13.6克，100毫摩尔)在乙腈(600毫升)与醋酸(120毫升)中的溶液内，添加N-溴琥珀酰亚胺(21.4克，120毫摩尔)。将混合物于室温下搅拌4小时，并以Na2S2O5溶液使反应淬灭。于蒸发后，使残留物于醋酸乙酯与水之间进行分液处理。将有机层以2N NaOH溶液、盐水洗涤，并以Na2SO4脱水干燥。使粗产物于硅胶管柱上纯化，以提供6-溴-3H-唑并[4，5-b]吡啶-2-酮(11.5克，55％产率)。
2：使6-溴-3H-唑并[4，5-b]吡啶-2-酮(21.5克，100毫摩尔)悬浮于NaOH溶液(2N，250毫升，500毫摩尔)中。使混合物回流过夜，并获得透明溶液。于冷却至室温后，使反应溶液中和至pH～7。释出大量CO2，且亦发现沉淀物。过滤产物，以水洗涤，并在高真空下干燥，以提供2-氨基-5-溴-吡啶-3-醇，为灰白色固体(17.8克，98％产率)。
3：于2-氨基-5-溴-吡啶-3-醇(358毫克，1.89毫摩尔)在DMF(8毫升)中的溶液内，添加Cs2CO3(620毫克，1.89毫摩尔)。将混合物于室温及氮气下搅拌1小时。于反应混合物中，慢慢地添加DMF(5毫升)中的溴化合物(0.9当量)。将反应溶液于氮气下搅拌五小时，然后于水与醋酸乙酯之间进行分液处理。将有机层以盐水洗涤三次，以MgSO4脱水干燥。使粗产物于硅胶管柱上纯化，以己烷-醋酸乙酯(4∶1)洗脱，以提供产物，具有70％-80％产率。
一般方法16使用美国专利申请案序号10/786,610(PCT/US2004/005495)的实施例1-488：
Figure A20058002881800732
1.于3-苄氧基-5-溴-吡啶-2-基胺(1克，3.58毫摩尔)在二甲亚砜(7毫升)中的溶液内，相继地添加双(频哪醇基)二硼烷(1.0克，3.94毫摩尔)、醋酸钾(1.05克，10.7毫摩尔)、与二氯甲烷复合的[1，1′-双(二苯基膦基)二环戊二烯铁]二氯钯(II)(1∶1)(146毫克，0.18毫摩尔)。将混合物加热至80℃，历经16小时，然后冷却至室温。将反应混合物以醋酸乙酯(50毫升)稀释，及过滤。将滤液以水(2×50毫升)洗涤，并以硫酸镁脱水干燥。在真空中浓缩，产生粗制二羟基硼烷酯，为褐色固体(1.13克，97％)。                                         1H NMR(CDCl3)δ1.32(s，12H)，5.08(s，2H)，5.44(brs，2H)，7.33-7.42(m，6H)，8.03(s，1H).
2.于18毫升反应容器中装填粗制3-苄氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-吡啶-2-基胺(161毫克，0.49毫摩尔)、二甲氧基乙烷(3毫升)及2-溴吡啶(117毫克，0.74毫摩尔)。于此溶液中添加与二氯甲烷复合的[1，1′-双(二苯基膦基)二环戊二烯铁]二氯钯(II)(1∶1)(20毫克，0.05毫摩尔)及碳酸铯在水中的2M溶液(0.75毫升，1.5毫摩尔)。使反应器在氮气气氛下温热至80℃，历经66小时，然后冷却至室温。使反应混合物于醋酸乙酯(5毫升)与水(5毫升)之间进行分液处理。将有机层以另外的水(5毫升)洗涤，并以二甲基甲酰胺(5毫升)稀释。将聚合体结合的磺酸(0.5克，2.1毫摩尔)添加至有机溶液中，并将所形成的混合物温和地搅拌2小时。过滤树脂，并以二甲基甲酰胺、甲醇及二氯甲烷(各溶剂3×5毫升)洗涤。然后使聚合体与甲醇中的2M氨反应1小时。过滤树脂，并以另外的甲醇中的2M氨(2×5毫升)洗涤，并使合并的滤液在真空中浓缩。使粗产物通过急骤式管柱层析纯化，产生52.2毫克产物，为黄褐色固体(38％产率)。
一般方法17：
Figure A20058002881800741
1.于3-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-吡啶-2-基胺(方法16)(10.0克，24.3毫摩尔)在叔丁基醇(50毫升)中的溶液内添加boc酐(5.83克，26.7毫摩尔)，并将反应物在室温下搅拌过夜。添加另外的boc酐(2.25克，10.3毫摩尔)，并将反应物再搅拌过夜。使物质浓缩成粘稠黑色油，并以本身使用。
2.将THF(150毫升)中的粗制二羟基硼烷酯(理论上24.3毫摩尔)添加至碳酸氢钠(16.3克，194毫摩尔)在水(150毫升)与丙酮(23毫升)中的溶液内。使混合物冷却至2℃，并慢慢地添加生氧剂(oxone)(13.5克，21.9毫摩尔)，保持温度低于8℃。于添加完成时，将反应物搅拌5分钟，然后，以水(28毫升)中的亚硫酸氢钠(14.2克)使反应淬灭。添加醋酸乙酯(200毫升)，并分离液层。使水层以6N HCl中和，并以醋酸乙酯(2×200毫升)萃取。将合并的有机物质以水(250毫升)与盐水(250毫升)洗涤，脱水干燥(Na2SOr)，及浓缩成粗制黑色油。硅胶层析(醋酸乙酯/己烷)，获得产物，为淡褐色泡沫物(4.78克，49.0％)。
                                          1H NMR(CDCl3)δ1.48(s，9H)，1.74(d，3H)，5.75(q，1H)，6.61(d，1H)，76.89(dt，1H)，6.94-7.04(m，2H)，7.26(d，1H)，8.19(bs，1H). MS m/z 401(M+H)+.
3.于2英钱小玻瓶中的碳酸铯内，添加无水DMF(1毫升)中的[3-(2-氯-3，6-二氟-苄氧基)-5-羟基-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(100毫克，0.25毫摩尔)，接着添加溴化苄(89.2微升，0.75毫摩尔)。将小玻瓶加盖，并于90℃下搅拌过夜。使反应物经过以水(3.5毫升)预润湿的5毫升Chem-Elut管过滤，并以1∶1醋酸乙酯∶二氯甲烷洗脱。在部份浓缩后，添加二氧六环中的4N HCl(1-2毫升)，并使溶液浓缩。逆相层析(水∶乙腈，0.05％TFA)，接着为冷冻干燥，获得所需产物，为灰白色非晶质固体(25.3毫克，20.0％)与双-加成产物，为黄褐色非晶质固体(35.2毫克，23.7％)。
一般方法18：
Figure A20058002881800761
于氮气氛围下，将硼氢化钠(1.5摩尔当量)添加至酮(3.89毫摩尔)在10毫升乙醇中的溶液内。将所形成的混合物于室温下搅拌12小时。然后将混合物置于冰浴中，并以稀HCl水溶液使反应淬灭。蒸发乙醇，并添加EtOAc以萃取水溶液。将EtOAc层用Na2SO4脱水干燥。滤出Na2SO4，并使滤液蒸发，得到油残留物，化合物A5。使用此残留物，而无需进一步纯化。
将3-羟基-2-硝基吡啶(1.1摩尔当量)与三苯膦(1.5摩尔当量)添加至化合物A5(1.1毫摩尔)在10毫升THF中的溶液内。然后将反应混合物置于冰浴中，并添加偶氮二羧酸二异丙酯(1.5摩尔当量)。移除冰浴，并将混合物于室温下搅拌12小时。蒸发溶剂，得到黄色油残留物。使残留物通过硅胶层析纯化(己烷中的EtOAc洗脱)，得到化合物A1。
将2M HCl(0.2毫升)添加至化合物A1(0.97毫摩尔)在2毫升乙醇中的溶液内。然后将混合物置于冰浴中，并慢慢添加Fe粉末(365毫克)。将反应物加热至85℃，历经1小时，并冷却至室温。添加硅藻土(0.5克)且搅拌，并使所形成的混合物经过硅藻土床过滤，及以乙醇冲洗。蒸发滤液，得到褐色油残留物，化合物A2。使用此残留物，而无需进一步纯化。
将过碘酸(0.25摩尔当量)、碘(0.5摩尔当量)、H2O(0.5毫升)及浓硫酸(0.03毫升)添加至化合物A2在3毫升醋酸中的溶液内。将反应混合物加热至85℃，历经5小时。然后使反应混合物在冰浴中冷却，并以饱和Na2CO3水溶液碱化至pH值3-4。添加醋酸乙酯以萃取水溶液。将EtOAc层用Na2SO4脱水干燥。滤出Na2SO4，并蒸发滤液，得到褐色油残留物。使残留物通过硅胶层析纯化(以EtOAc与己烷洗脱)，得到所需产物，化合物A3。
一般方法19：
Figure A20058002881800771
将二羟基硼烷酯或二羟基硼烷(1.3摩尔当量)添加至化合物A3(0.47毫摩尔)在5毫升DME中的溶液内。将混合物用氮气吹扫数次，然后添加二氯双(三苯基膦基)钯(II)(0.05摩尔当量)。将1毫升H2O中的碳酸钠(3摩尔当量)添加至反应混合物中，并将所形成的溶液加热至85℃，历经12小时。将水添加至反应混合物中，以使反应淬灭。接着添加EtOAc以萃取水溶液。将EtOAc层用Na2SO4脱水干燥。滤出Na2SO4，并蒸发滤液，得到深褐色油残留物。使残留物通过硅胶层析纯化(以CH3OH、CH2Cl2、EtOAc及己烷洗脱)，得到所需产物，化合物A4。
一般方法20：
Figure A20058002881800772
化合物A6使用一般方法19制成。于氮气氛围下，将五氟化磷O-(7-氮苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基(HATU)(1.1摩尔当量)、二异丙基乙胺(5摩尔当量)及胺(1.3摩尔当量)添加至化合物A6(0.17毫摩尔)在3毫升DMF中的溶液内。将反应物在室温下搅拌12小时。将饱和NaHCO3添加至反应混合物中，以使反应淬灭。然后添加EtOAc以萃取水溶液。将EtOAc层用Na2SO4脱水干燥。滤出Na2SO4，并使滤液蒸发，得到褐色油残留物。使残留物通过硅胶层析纯化(以EtOAc与己烷洗脱)，得到所要的酰胺产物，化合物A7，为黄色油。
一般方法21：
Figure A20058002881800781
于室温下，将酸(16摩尔当量或较少)添加至化合物A7(0.13毫摩尔)中。将所形成的溶液于室温下搅拌，或加热至60℃，历经12小时。蒸发反应混合物，并使残留物通过硅胶层析纯化(以CH3OH、EtOAc及CH2Cl2洗脱)，得到所要的酰胺产物，化合物A8，为淡黄色至白色固体。
一般方法22：
化合物A9使用一般方法19制成。将二碳酸二叔丁酯(3摩尔当量)与4-(二甲氨基)吡啶(0.14摩尔当量)添加至化合物A9(3毫摩尔)在20毫升DMF中的溶液内。将反应混合物于室温下搅拌12小时。将水添加至反应混合物中，以使反应淬灭。然后添加EtOAc以萃取水溶液。将EtOAc层用Na2SO4脱水干燥。滤出Na2SO4，并蒸发滤液，得到褐黄色油残留物。使残留物通过硅胶层析纯化(以己烷中的25→30％EtOAc洗脱)，得到所需产物，化合物A10，为淡黄色油(87.8％产率)。于-78℃下，使臭氧起泡通过化合物A10在50毫升CH2Cl2中的溶液，并添加硫化二甲烷，以使反应淬灭。将饱和氯化钠添加至反应混合物中，并添加EtOAc以萃取水溶液。使合并的EtOAc层以Na2SO4脱水干燥。滤出Na2SO4，并蒸发滤液，得到黄色油残留物。使残留物通过硅胶层析纯化(以己烷中的35→40％EtOAc洗脱)，得到所需产物，化合物A11，为淡黄色油(58.4％产率)。
一般方法23：还原胺化作用
Figure A20058002881800791
于氮气氛围下，将胺盐酸盐(1.2摩尔当量)、醋酸钠(2摩尔当量，对该胺盐酸盐)添加至化合物A11(0.45毫摩尔)在4毫升CH3OH中的溶液内。将分子筛(0.5克)添加至反应混合物中，然后添加氰基硼氢化钠(2摩尔当量)。将所形成的混合物于室温及氮气气氛下搅拌12小时。使反应混合物经过硅藻土床过滤，并使滤液蒸发，及通过硅胶层析纯化(CH3OH、EtOAc及CH2Cl2洗脱)，得到所需产物，化合物A12，为油状物(52.6％产率)。于室温下，将酸(16摩尔当量或较少)添加至化合物A12(0.17毫摩尔)中。将所形成的溶液于室温下搅拌，或加热至60℃，历经12小时。蒸发反应混合物，并使残留物通过硅胶层析纯化(以CH3OH、EtOAc及CH2Cl2洗脱)，得到所需产物，化合物A13。
一般方法24：
Figure A20058002881800792
将O-苯基二胺(1.2摩尔当量)与亚硫酸氢钠(2.1摩尔当量)添加至化合物A11(0.41毫摩尔)在5毫升DMA中的溶液内。将所形成的溶液加热至110℃，历经12小时。将水添加至反应混合物中，以使反应淬灭。然后添加EtOAc以萃取水溶液。将EtOAc层用Na2SO4脱水干燥。滤出Na2SO4，并蒸发滤液，得到褐色黄色油残留物。使残留物通过硅胶层析纯化(以己烷中的EtOAc洗脱)，得到所需产物，化合物A14。于室温下，将酸(16摩尔当量或较少)添加至化合物A14(0.16毫摩尔)中。将所形成的溶液于室温下搅拌，或加热至60℃，历经12小时。蒸发反应混合物，并使残留物通过硅胶层析纯化(以CH3OH、EtOAc及CH2Cl2洗脱)，得到所要的酰胺产物，化合物A15。
一般方法25：
Figure A20058002881800801
将二碳酸二叔丁酯(3摩尔当量)、4-(二甲氨基)吡啶(0.14摩尔当量)添加至化合物A3b(2毫摩尔)在10毫升DMF中的溶液内。将反应混合物于室温下搅拌12小时。将水添加至反应混合物中，以使反应淬灭。然后添加EtOAc以萃取水溶液。将EtOAc层用Na2SO4脱水干燥。滤出Na2SO4，并蒸发滤液，得到褐黄色油残留物(化合物a16)。使用此残留物，而无需进一步纯化。
将双(频哪醇基，pinacolato)二硼(1.2摩尔当量)与醋酸钾(3.4摩尔当量)添加至化合物a16在4毫升DMSO中的溶液内。将混合物用氮气吹扫数次，然后添加二氯双(三苯基膦基)钯(II)(0.05摩尔当量)。将所形成的溶液加热至80℃，历经12小时。将水添加至反应混合物中，以使反应淬灭。接着添加EtOAc以萃取水溶液。将EtOAc层用Na2SO4脱水干燥。滤出Na2SO4，并蒸发滤液，得到深褐色油残留物。使残留物通过硅胶层析纯化(以己烷中的30％EtOAc洗脱)，得到所需产物，化合物A17(76％产率)。将HCl(5摩尔当量)添加至化合物A17(0.43毫摩尔)在4毫升CH2Cl2中的溶液内。将所形成的混合物加热至50℃，历经12小时。将饱和NaHCO3添加至反应混合物中，以中和反应。然后添加EtOAc以萃取水溶液。将EtOAc层用Na2SO4脱水干燥。滤出Na2SO4，并蒸发滤液，得到所需产物(化合物A18)，为黄色固体(75％产率)。
一般方法26：
将化合物A17(1.3摩尔当量)添加至芳基卤化物(0.36毫摩尔)在3毫升DME中的溶液内。将混合物用氮气吹扫数次，然后添加二氯双(三苯基膦基)钯(II)(0.05摩尔当量)。将0.8毫升H2O中的碳酸钠(3摩尔当量)添加至反应混合物中，并将所形成的溶液加热至85℃，历经12小时。将水添加至反应混合物中，以使反应淬灭。接着添加EtOAc以萃取水溶液。将EtOAc层用Na2SO4脱水干燥。滤出Na2SO4，并蒸发滤液，得到深褐色油残留物。使残留物通过硅胶层析纯化(以己烷中的EtOAc洗脱)，得到所需产物，化合物A19(74.4％产率)。将HCl(5摩尔当量)添加至化合物A19(0.26毫摩尔)在10毫升异丙醇中的溶液内。将所形成的混合物加热至50℃，历经12小时。蒸发溶剂，得到所需产物，化合物A20。
一般方法27：
Figure A20058002881800812
将化合物A18(1.3摩尔当量)添加至芳基卤化物(0.21毫摩尔)在3毫升DME中的溶液内。将混合物用氮气吹扫数次，然后添加二氯双(三苯基膦基)钯(II)(0.05摩尔当量)。将0.6毫升H2O中的碳酸钠(3摩尔当量)添加至反应混合物中，并将所形成的溶液加热至85℃，历经12小时。将水添加至反应混合物中，以使反应淬灭。然后添加EtOAc以萃取水溶液。将EtOAc层用Na2SO4脱水干燥。滤出Na2SO4，并蒸发滤液，得到深褐色油残留物。使残留物通过硅胶层析纯化(以CH3OH、CH2Cl2、EtOAc及己烷洗脱)，得到所需产物，化合物A21。
一般方法28：
Figure A20058002881800821
将胺(1.5摩尔当量)与K2CO3(1.5摩尔当量)添加至4-卤苄基卤化物(1.0摩尔当量)在2毫升甲苯中的溶液内。将所形成的混合物使用Smithsynthesizer微波(150℃，1小时)。将水添加至反应混合物中，以使反应淬灭。然后添加EtOAc以萃取水溶液。将EtOAc层用Na2SO4脱水干燥。滤出Na2SO4，并蒸发滤液，得到所需产物，化合物A23。将残留物使用于方法11中，无需进一步纯化，以合成化合物A22。
一般方法29：
Figure A20058002881800822
于氮气氛围下，将胺(1.2摩尔当量)与二异丙基胺(5摩尔当量)添加至氯化4-溴苯磺酰(0.77毫摩尔)在5毫升CHCl3中的溶液内。将所形成的混合物于室温下搅拌4小时。将水添加至反应混合物中，以使反应淬灭。然后添加EtOAc以萃取水溶液。将EtOAc层用Na2SO4脱水干燥。滤出Na2SO4，并蒸发滤液，得到所需产物，化合物A25。将残留物使用于方法11中，无需进一步纯化，以合成化合物A24。
一般方法30：
Figure A20058002881800831
于氮气氛围下，将二羟基硼烷酯或二羟基硼烷(1.2摩尔当量)添加至1-氯-4-碘苯(0.84毫摩尔)在10毫升(DME)中的溶液内。将混合物用氮气吹扫数次，然后添加二氯双(三苯基膦基)钯(II)(0.05摩尔当量)。将1.8毫升H2O中的碳酸钠(3摩尔当量)添加至反应混合物中，并将所形成的溶液加热至85℃，历经12小时。将水添加至反应混合物中，以使反应淬灭。接着添加EtOAc以萃取水溶液。将EtOAc层用Na2SO4脱水干燥。滤出Na2SO4，并蒸发滤液，得到深褐色油残留物。使残留物通过硅胶层析纯化(以CH3OH、CH2Cl2、EtOAc及己烷洗脱)，得到所需产物，化合物A27。将化合物A27使用于方法11中，以合成化合物A26。
一般方法31，关于外消旋物的手性分离：
外消旋样品使用预备的超临界流体层析SFC-MS纯化。举例的纯化条件：管柱-Chiralpak AD-H，250×21毫米，5微米，100A管柱(管柱#：ADHOCCJ-C1003)；柱温35℃；流动相35％甲醇(具有0.1％异丙胺)-改变的CO2；预备的流率52毫升/分钟；等压在120巴下。
一般方法32：使用(4-{6-氨基-5-[1-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure A20058002881800832
于4-[4-(6-氨基-5-羟基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100毫克，0.23毫摩尔)与1-(1-溴-乙基)-3-三氟甲基-苯(64毫克，0.25毫摩尔)在DMF(2毫升)中的混合物内，在0℃下，添加NaH(12毫克，0.47毫摩尔)。将混合物搅拌过夜。LCMS显示反应完成，移除DMF与水。将TFA(2毫升)添加至残留物中，并于室温下搅拌3小时。移除TFA，接着添加甲醇。使残留物通过制备型HPLC纯化，得到(4-{6-氨基-5-[1-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(30毫克，产率25.7％)。
一般方法33：使用(4-{6-氨基-5-[1-(2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure A20058002881800841
于4-[4-(6-氨基-5-羟基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(50毫克，0.12毫摩尔)与1-(1-溴-乙基)-2-三氟甲基-苯(32毫克，0.12毫摩尔)在DMF(2毫升)中的混合物内，添加2MCs2CO3(0.18毫升，0.35毫摩尔)，接着添加水(0.5毫升)，将混合物搅拌过夜，然后在70℃下加热8小时，LCMS显示反应完成。移除DMF与水。将TFA(2毫升)添加至残留物中，并于室温下搅拌3小时。移除TFA，接着添加甲醇。使残留物通过制备型HPLC纯化，得到(4-{6-氨基-5-[1-(2-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(20毫克，产率34.2％)。
一般方法34：使用{4-[6-氨基-5-(2-甲基-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure A20058002881800842
于(2R，6S)-4-[4-(6-氨基-5-羟基-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-2，6-二甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100毫克，0.23毫摩尔)与1-溴甲基-2-甲基-苯(47毫克，0.25毫摩尔)在DMF(2毫升)中的混合物内，添加2MCs2CO3(0.35毫升，0.7毫摩尔)，接着添加水(0.5毫升)。将混合物于室温下搅拌过夜。LCMS显示反应完成，移除DMF，接着添加二氧六环中的4N HCl(2毫升)，并将反应物在室温下搅拌3小时。移除挥发性物质，接着添加甲醇。使此溶液通过制备型HPLC纯化，得到{4-[6-氨基-5-(2-甲基-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯基}-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(47毫克，产率46.6％)。
一般方法35：使用(6-氨基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基)-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-甲酮
于[3-(4-碘-苯甲酰基)-3-氮-双环并[3.1.0]己-6-基]-氨基甲酸叔丁酯(100毫克，0.234毫摩尔)与3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-吡啶-2-基胺(100毫克，0.234毫摩尔)在DME(2毫升)中的混合物内，添加Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(10毫克，0.012毫摩尔)与Cs2CO3(351毫克，0.702毫摩尔)。用氮气使混合物起泡10分钟，然后于150℃下微波30分钟。LCMS确认反应已完成。将粗制反应混合物以醋酸乙酯稀释，接着以水与盐水洗涤。使溶液以MgSO4脱水干燥。通过制备型HPLC纯化，获得固体。将固体在室温下与4N HCl/二氧六环(3毫升)一起搅拌3小时。移除挥发性物质，获得残留物，使其通过制备型HPLC纯化，得到(6-氨基-3-氮-双环并[3.1.0]己-3-基)-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-甲酮(30毫克，产率26％)。
一般方法36：使用5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-6′-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-[3，3′]联吡啶基-6-基胺
Figure A20058002881800861
于6′-氨基-5′-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-[3，3′]联吡啶基-6-醇(78毫克，0.20毫摩尔)、三苯膦(63毫克，0.24毫摩尔)及2-吗啉-4-基-乙醇(0.026毫升，0.22毫摩尔)的混合物中，添加DEAD(0.034毫升，0.22毫摩尔)。于搅拌过夜后，添加更多PPh3(63毫克，0.24毫摩尔)与更多DEAD(0.034毫升，0.22毫摩尔)。数小时后，添加更多醇(0.026毫升，0.22毫摩尔)。再过几个小时后，添加更多PPh3(63毫克，0.24毫摩尔)与更多DEAD(0.034毫升，0.22毫摩尔)。于搅拌过夜后，使混合物于二氯甲烷与半饱和盐水之间进行分液处理。分离液相，并将水相以二氯甲烷萃取。使合并的有机相以Na2SO4脱水干燥，及通过回转式蒸发浓缩。使残留物通过硅胶层析纯化，使用二氯甲烷、甲醇的梯度洗脱液，得到5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-6′-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-[3，3′]联吡啶基-6-基胺(53毫克，53％)。
一般方法37：使用美国专利申请案序号10/786,610(PCT/US2004/005495)的实施例1-650
Figure A20058002881800862
3-(2，6-二氯-3-氟-苄氧基)-5-噻唑-2-基-吡啶-2-基胺：于装有搅拌棒的微波管件中，添加碘-吡啶基起始物质(300毫克，0.702毫摩尔)、四(三苯膦)钯(0)(40毫克，5摩尔％)及四氢呋喃(无水，6毫升)。将小玻瓶加盖，并用氮气吹扫5分钟。然后通过注射器添加2-噻唑基溴化锌(0.5M，在THF中，1.4毫摩尔，2.8毫升)。将小玻瓶在微波中加热至120℃，历经10分钟。TLC(1∶1醋酸乙酯∶二氯甲烷)显示大量起始物质残留。添加另外的2-噻唑基溴化锌(0.5M，在THF中，500微升)，并将小玻瓶在微波中加热至120℃，历经20分钟。TLC(1∶1醋酸乙酯∶二氯甲烷)显示大量起始物质仍然留下。添加另外的2-噻唑基溴化锌(0.5M，在THF中，500微升)，并将小玻瓶在微波中加热至120℃，历经60分钟。TLC(1∶1醋酸乙酯∶二氯甲烷)又再显示大量起始物质仍然残留，而且已变得极混乱。将小玻瓶内含物倒入饱和NH4Cl溶液(10毫升)中，并将此溶液以醋酸乙酯(2×30毫升)萃取。使合并的醋酸乙酯层以Na2SO4脱水干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物装填至10克预先装填的硅胶管柱上，并使用1∶1醋酸乙酯∶二氯甲烷洗脱所需产物(40毫克，15％)。
一般方法38：使用美国专利申请案序号10/786,610(PCT/US2004/005495)的实施例1-652
Figure A20058002881800871
3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-2-基胺：于50毫升圆底烧瓶中，使N-甲基咪唑(92毫克，1.1毫摩尔)溶于四氢呋喃(无水，4毫升)内。在氮气气氛下，以干冰/丙酮浴使烧瓶冷却。通过注射器，以100微升部份添加N-丁基锂(2.5M，562微升，1.4毫摩尔)，历经5分钟。将反应物于-70℃下搅拌30分钟。添加固体氯化锌(无水，383毫克，2.8毫摩尔)，并将反应物搅拌15分钟。然后移除冰浴，并使反应物温热至室温。一旦所有氯化锌在室温下均溶解于溶液及反应物中，添加四氢呋喃(无水，4毫升)中的碘骨架(400毫克，0.936毫摩尔)，接着添加四(三苯膦)钯(0)(108毫克，10摩尔％)，及将反应物加热至回流。通过LC/MS监测反应，直到所有起始碘骨架被消耗为止。使反应物冷却，然后以饱和NH4Cl溶液(20毫升)稀释。将此溶液以醋酸乙酯(2×50毫升)萃取。使合并的醋酸乙酯层以Na2SO4脱水干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗产物装填至10克预先装填的硅胶管柱上，并使用10％甲醇∶醋酸乙酯洗脱所需产物(25毫克，7％)。
一般方法39：使用美国专利申请案序号10/786,610(PCT/US2004/005495)的实施例1-657
Figure A20058002881800881
于0℃下，使70毫升无水甲醇中的6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-烟碱腈(400毫克，1.23毫摩尔)以HCl气体起泡3分钟。于3℃下搅拌过夜。移除挥发性物质，并以***洗涤固体，而定量地产生酰亚氨酸酯。于4毫升甲醇中的200毫克酰亚氨酸酯内，在0℃下，添加THF中的2N甲胺(837微升)。将其在0℃下搅拌约1小时，然后温热至室温过夜。移除挥发性物质，并使残留物以10-20％甲醇/二氯甲烷层析，而产生70毫克产物。
一般方法40：
1.6-硝基-5-羟基烟碱酸(B2)：于5-羟基烟碱酸(B1)(7.0克，50毫摩尔)在浓H2SO4中的溶液内，添加9毫升发烟HNO3(90％)(9毫升)。将反应混合物于55-60℃下，在密封管中搅拌四天。然后将混合物倒入冰中，并将pH值以50％NaOH调整至3。将MgSO4添加至饱和含水混合物中，接着将其以异丙醇(4×45毫升)萃取。在减压下移除异丙醇后，获得5.93克(64％产率)B2，为黄色固体。                                                  MS(APCI)，(M+H)+182.1HNMR(DMSO-d6)□8.01(d，1H，Ar-H)，8.41(d，1H，Ar-H).
2.2，6-二氯苄基-6-硝基-5-[(2，6-二氯苄基)氧基]烟碱酸盐(B3)：于250毫升圆底烧瓶中，使6-硝基-5-羟基烟碱酸(B2)(3.4克，18.5毫摩尔)、2，6-二氯溴化苄(8.88克，37毫摩尔)、DIPEA(5.5克，42.5毫摩尔)溶于DMF(25毫升)内，并将反应物在室温下搅拌4.5小时，然后在减压下浓缩。将所形成的混合物倒入冰中，并过滤。使已收集的固体在减压下干燥，得到4.25克(46％产率)B3。
                                                           MS(APCI)(M+H)+503.1HNMR(DMSO-d6)□5.47(s，2H，ArCH2O)，5.71(s，2H，ArCH2O)，7.24-7.43(m，6H，Ar-H)，8.26(d，1H，Ar-H)，8.66(d，1H，Ar-H).
3.2，6-二氯苄基-6-氨基-5-[(2，6-二氯苄基)氧基]烟碱酸盐(B4)：将2，6-二氯苄基-6-硝基-5-[(2，6-二氯苄基)氧基]烟碱酸盐(B3)(5.5克，10.96毫摩尔)、铁粉(0.92克，16.43毫摩尔)、冰醋酸(20毫升)及甲醇(17毫升)的混合物，于85℃下搅拌三小时。使反应混合物浓缩至几乎干涸，并添加氢氧化铵(30％)以中和混合物。添加最少量的DMF以溶解反应混合物，使其通过急骤式管柱层析仪纯化(洗脱剂∶EtOAc-EtOH，9∶1)，得到4.5克(87％)B4，为淡黄色固体。MS(APCI)(M+H)+473。
4.6-氨基-5-[(2，6-二氯苄基)氧基]烟碱酸(B5)：将2，6-二氯苄基-6-氨基-5-[(2，6-二氯苄基)氧基]烟碱酸盐(B4)(3.5克，7.4毫摩尔)、氢氧化锂(0.41克，17毫摩尔)、水(22毫升)及甲醇(30毫升)的混合物搅拌，并于85℃下回流5小时。使混合物在减压下浓缩至干涸。使所形成的残留物溶于水中，以Et2O/己烷(1∶1，4×25毫升)混合物萃取，以1N HCl中和，以形成白色沉淀作用，将其过滤，并在减压下干燥，以提供1.83克(79％)B5，为白色固体。
                                       MS(APCI)(M+H)+313.1HNMR(DMSO-d6)□5.26(s，2H，ArCH2O)，6.37(s，2H，NH2)，7.43-7.48(t，1H，Ar-H)，7.54(s，2H，Ar-H)，7.56(s，1H，Ar-H)，8.18(s，1H，Ar-H).
Figure A20058002881800891
在96-孔板中，于一系列400微升不同胺类在DMF中的0.2M溶液内，添加400微升(0.2M，在DMF中)4-[6-氨基-5-(2，6-二氯-3-氟-苄氧基)-吡啶-3-基]-苯甲酸、80微升三乙胺(1M，在DMF中)及160微升HATU(0.5M，在DMF中)，并将反应物于70℃下搅拌2小时。使用SpeedVac装置移除溶剂，并使粗制反应混合物再溶解于DMSO中，及使用液体处理器转移至1毫升96-孔板中，得到最后理论浓度～10mM。分析反应物，并使用LC/MS进行正产物确认。将母液稀释至50nM，并在50nM下检测c-MET的抑制百分比。
一般方法41：
在96-孔板中，于一系列400微升不同胺类在DMF中的0.2M溶液内，添加400微升(0.2M，在DMF中)6-氨基-5-[(2，6-二氯苄基)氧基]烟碱酸、80微升三乙胺(1M，在DMF中)及160微升HATU(0.5M，在DMF中)，并将反应物于70℃下搅拌2小时。使用SpeedVac装置移除溶剂，并使粗制反应混合物再溶解于DMSO中，及使用液体处理器转移至1毫升96-孔板中，得到最后理论浓度～10mM。分析反应物，并使用LC/MS进行正产物确认。将母液稀释至1nM并检测。
一般方法42使用2-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-N-(3-二甲氨基-丙基)-异丁酰胺
Figure A20058002881800911
于4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(5克，25.77毫摩尔)与2-溴-2-甲基-丙酸甲酯(12.6克，27.06毫摩尔)在DMF(85毫升)中的溶液内，添加Cs2CO3(12.6克，38.65毫摩尔)。将反应混合物于油浴中加热至90℃过夜。使反应溶液冷却至室温，并于水与醋酸乙酯之间进行分液处理。将合并的醋酸乙酯溶液以水洗涤五次，以Na2SO4脱水干燥，及浓缩，得到产物2-甲基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-吡唑-1-基]丙酸甲酯(4.776克，63％产率)。
于3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-碘-吡啶-2-基胺(6.363克，14.901毫摩尔)与2-甲基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-吡唑-1-基]丙酸甲酯(4.6克，15.64毫摩尔)在DME(27毫升)中的溶液内，添加CsF(6.79克，44.7毫摩尔)在水(9.3毫升)中的溶液。使反应混合物用N2脱气3次。添加Pd(dppf)CH2Cl2，并使反应混合物用N2脱气3次。将反应物于微波中加热至120℃(接着在30分钟间隔内添加Pd，直到反应已完成)。添加水，并将反应物以EtOAc萃取，以Na2SO4脱水干燥，及浓缩，得到2-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-2-甲基-丙酸甲酯。使粗产物通过硅胶管柱层析纯化，使用25％-50％EtOAc/己烷梯度液，以提供2-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-2-甲基-丙酸甲酯(1.46克，21％产率)，具有Rf0.11(50％EtOAc/己烷)。
于甲酯(2.92克，6.25毫摩尔)在MeOH(31毫升)中的溶液内，添加LiOH(450毫克，18.76毫摩尔)在水(6.25毫升)中的溶液。将反应物加热至60℃，直到LCMS显示完成水解作用为止(约45分钟)。于真空中移除MeOH，并添加MeOH(2.5毫升)与水(1毫升)。将pH值以1N HCl调整至pH5，于其中沉淀析出产物。在过滤后，获得2-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-2-甲基-丙酸产物(2.825克，定量)。
于2-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-2-甲基-丙酸(1.00克，2.20毫摩尔)在DMF(5.5毫升)中的溶液内，添加HOBT(300毫克，2.20毫摩尔)、EDC(633毫克，3.30毫摩尔)及N，N-二甲基-丙烷-1，3-二胺(225毫克，2.20毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌过夜。然后，使反应物通过逆相C-18制备型HPLC纯化，以具有0.1％醋酸的乙腈/水洗脱，得到2-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-N-(3-二甲氨基-丙基)-异丁酰胺(170毫克，14％产率)。
一般方法43使用3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-(3-甲基-吡唑-1-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20058002881800921
于3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-碘-吡啶-2-基胺(100毫克，0.23毫摩尔)与3-甲基-1H-吡唑(59毫克，0.70毫摩尔)在DMSO(1毫升)中的经搅拌溶液内，添加K3PO4(101毫克，0.47毫摩尔)、十二烷(0.015毫升，0.05毫摩尔)、环己烷二胺(0.009毫升，0.07毫摩尔)及碘化铜(CuI)(14毫克，0.07毫摩尔)。用氮气使溶液起泡5分钟，然后于150℃下以微波辐射2小时，LCMS确认反应已完成，使混合物通过制备型HPLC纯化，以留下3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-(3-甲基-吡唑-1-基)-吡啶-2-基胺(30毫克)，产率34.2％。
一般方法44
Figure A20058002881800931
使2，5-二溴吡啶(1摩尔当量)溶于无水甲苯(0.085M)中，并冷却至-78℃。慢慢添加n-BuLi(1.2摩尔当量)，历经5分钟，然后将所形成的混合物于-78℃下搅拌。2小时后，添加R1COR2(1.3摩尔当量)，并将溶液保持于-78℃下。1小时后，添加饱和NH4Cl水溶液，并使溶液温热至室温。将产物以EtOAc(3X)萃取，并合并有机萃取液，脱水干燥(Na2SO4)，浓缩，及通过管柱层析纯化(10％EtOAc/己烷-100％EtOAc)，得到粗产物。将其直接使用于一般方法27中，得到25。
一般方法45
于3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺(1.8克，6.04毫摩尔)、氰化锌98％(2.07克，12.07毫摩尔)及1，1′-双(二苯基膦基)-二环戊二烯铁97％(0.4克，0.712毫摩尔)在DMF(48毫升)中的溶液内，添加与二氯甲烷复合的[1，1′-双(二苯基膦基)-二环戊二烯铁]二氯钯(II)(1∶1)(0.25克，0.30毫摩尔)。将反应混合物在氮气气氛下加热至150℃过夜。将反应物以EtOAc(50毫升)稀释，以4∶1∶4饱和NH4Cl/28％NH4OH/H2O(2×28毫升)洗涤，以Na2SO4脱水干燥。使粗制混合物以硅胶管柱纯化，以25％-50％(EtOAc/己烷)的线性梯度洗脱液，以提供2-[1-(2-氨基-吡啶-3-基氧基)-乙基]-3-氯-4-二甲氨基-苯甲腈，为黄色固体(37％产率)与2-[1-(2-氨基-吡啶-3-基氧基)-乙基]-4-二甲氨基-异苯二甲腈，为深褐色固体(33％产率)。
一般方法46
Figure A20058002881800941
于4-溴-咪唑(995毫克，6.77毫摩尔)、氢氧化钾(380毫克，6.77毫摩尔)、碳酸钾(936毫克，6.77毫摩尔)及四-正-丁基溴化铵(109毫克，0.339毫摩尔)在二氯甲烷(7毫升)中的混合物内，添加溴醋酸叔丁酯(0.50毫升，3.4毫摩尔)。于搅拌过夜后，过滤反应物。使滤液以硫酸钠脱水干燥，过滤，及通过回转式蒸发浓缩。使残留物通过硅胶层析纯化，使用二氯甲烷、醋酸乙酯的梯度洗脱液，得到(4-溴-咪唑-1-基)-醋酸叔丁酯(696毫克，79％)。
一般方法47
将盐酸在二氧六环中的4M溶液(0.22毫升，0.89毫摩尔)添加至(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-咪唑-1-基)-醋酸叔丁酯(86毫克，0.18毫摩尔)在二氯甲烷(2毫升)中的溶液内。在搅拌两天后，使反应物通过回转式蒸发浓缩，并使残留物溶于最少量的甲醇中。将此溶液逐滴添加至醚中，并使所形成的混合物静置过夜。过滤混合物，并将沉淀物以醚洗涤，及风干，得到(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-咪唑-1-基)-醋酸(83毫克，93％)。
一般方法48
Figure A20058002881800951
将4-溴-咪唑(217毫克，1.48毫摩尔)与碳酸铯(875毫克，2.69毫摩尔)在二甲基甲酰胺(5毫升)中的混合物搅拌30分钟。添加4-(2-氯-乙基)-吗啉盐酸盐(250毫克，1.34毫摩尔)，并将混合物加热至50℃。在加热过夜后，使反应物通过回转式蒸发浓缩。使残留物悬浮于二氯甲烷与甲醇的混合物中，及过滤。使滤液通过回转式蒸发浓缩。使残留物通过硅胶层析纯化，使用二氯甲烷、甲醇的梯度洗脱液，得到4-[2-(4-溴-咪唑-1-基)-乙基]-吗啉(148毫克，42％)。
一般方法49
Figure A20058002881800952
将异唑(0.64毫升，10毫摩尔)添加至N-碘琥珀酰亚胺(2.3克，10毫摩尔)在三氟醋酸(20毫升)中的溶液内。于搅拌过夜后，将水(50毫升)、己烷(50毫升)及亚硫酸氢钠添加至反应物中。分离液相，并使有机相以Na2SO4脱水干燥，过滤，及通过回转式蒸发浓缩，得到4-碘-异唑(218毫克，11％)。
一般方法50
Figure A20058002881800961
将三氟醋酸(5毫升)添加至6′-溴-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-[3，3′]联吡啶基-6-基-双-(叔丁氧羰基)-胺(1.3克，2.0毫摩尔)在二氯甲烷(15毫升)中的溶液内。3小时后，添加相等部份的水与饱和碳酸氢钠水溶液。分离液相，并将水相以二氯甲烷萃取。使合并的有机相以Na2SO4脱水干燥，及通过回转式蒸发浓缩，得到6′-溴-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-[3，3′]联吡啶基-6-基胺(968毫克，106％)。
于管件中装填6′-溴-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-[3，3′]联吡啶基-6-基胺(92毫克，0.20毫摩尔)、4-四氢吡咯-1-基-哌啶(0.62克，4.0毫摩尔)及N-甲基四氢吡咯酮(0.8毫升)。将管件密封，并将混合物在80℃下加热过夜。使温度增加至100℃，历经5.5小时，然后停止加热。使反应物于醋酸乙酯与水之间进行分液处理。分离液相，并将水相以醋酸乙酯萃取。使合并的有机相以MgSO4脱水干燥，及通过回转式蒸发浓缩。使残留物通过硅胶层析纯化，使用二氯甲烷、甲醇、氢氧化铵的梯度洗脱液，得到5″-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-4-四氢吡咯-1-基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′；5′，3″]三吡啶-6″-基胺(53毫克，50％)。
一般方法51
Figure A20058002881800962
将氢化钠(56毫克，2.3毫摩尔)添加至哌啶-4-醇(214毫克，2.11毫摩尔)在DMSO(8毫升)中的溶液内。于搅拌30分钟后，添加2，5-二溴吡啶。在搅拌24小时后，添加氢化钠(56毫克，2.3毫摩尔)。再搅拌24小时后，使反应物于醋酸乙酯与水之间进行分液处理。分离液相，并将水相以醋酸乙酯萃取。使合并的有机相以MgSO4脱水干燥，及通过回转式蒸发浓缩。使残留物通过硅胶层析纯化，使用二氯甲烷、甲醇、氢氧化铵的梯度洗脱液，得到5-溴-2-(哌啶-4-基氧基)-吡啶(316毫克，58％)。
一般方法52
Figure A20058002881800971
于管件中装填2，5-二溴吡啶(0.24克，1.0毫摩尔)、4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.22克，1.1毫摩尔)、二-异丙基乙胺(0.19毫升，1.1毫摩尔)及N-甲基四氢吡咯酮(1.0毫升)。将管件密封，并将混合物在80℃下加热过夜。使温度增加至120℃，并加热过夜。使反应物于醋酸乙酯与水之间进行分液处理。分离液相，并将水相以醋酸乙酯萃取。使合并的有机相以MgSO4脱水干燥，及通过回转式蒸发浓缩。使残留物通过硅胶层析纯化，使用醋酸乙酯与己烷的梯度洗脱液，得到4-(5-溴-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(36毫克，10％)。
一般方法53
Figure A20058002881800972
4-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-乙氧基苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯：于4毫升DMSO中，添加0.124毫升乙醇，接着添加32毫克NaH。于搅拌30分钟后，添加250毫克4-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯甲酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，并将反应物加热至40℃。三小时后，使反应物冷却，并倒入水中以沉淀。在中和至pH6后，分离200毫克黄褐色固体，77％。
一般方法54
Figure A20058002881800981
(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-羟基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-苯基)-哌嗪-1-基-甲酮：于140毫克4-[4-(6-氨基-5-{1-[2，6-二氯-3-(2，4，6-三甲氧基-苄氧基)-苯基]-乙氧基}-吡啶-3-基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(得自一般方法53)中，添加1毫升TFA，溶液立即转变成带红色，3秒后，接着添加100微升三乙基硅烷。溶液转变成黄色。在搅拌四小时后，添加5毫升甲苯，并于真空中移除溶剂。以10％MeOH/CH2Cl2至0.5％至1％NH4OH/9.5至9％MeOH/90％CH2Cl2层析，获得55毫克白色固体，62％产率。
一般方法55
Figure A20058002881800982
2-(4-溴-2-甲氧基苯氧基)乙醇(8a))：于惰性大气下，将碳酸钾(1.4克，10毫摩尔)添加至碳酸乙烯酯(1.8克，20毫摩尔)与4-溴-2-甲氧基酚(1.05克，5毫摩尔)在5毫升甲苯中的溶液内。将反应物于115℃下加热12小时。将水(50毫升)与醋酸乙酯(2×100毫升)添加至反应混合物中，以搅拌。合并有机层，脱水干燥，过滤及蒸发，得到黄色油残留物。使残留物通过急骤式层析纯化(以己烷中的40→45％EtOAc洗脱)，得到化合物8a，为淡褐黄色油(1克；4.13毫摩尔；82.6％产率)；
                                        MS(APCI)(M+H)+246.1H NMR(400MHz，氯仿-D)□ppm 2.83(t，J＝6.3Hz，1H)3.84(s，3H)3.89-4.01(m，2H)4.03-4.13(m，2H)6.78(d，J＝8.3Hz，1H)6.99(d，1H)7.02(d，1H).
4-溴-1-(2-氯乙氧基)-2-甲氧基苯(8b)：于冰浴中，将二氯化亚硫酰(0.3毫升)添加至化合物1在1毫升吡啶中的溶液内。将反应物在冰浴中搅拌10分钟，然后加热至100℃，历经2小时。使反应物冷却至室温，并以稀HCl(1M)中和。添加CH2Cl2(2×100毫升)以萃取水溶液。使合并的有机层以Na2SO4脱水干燥，然后在真空下浓缩。使残留物通过急骤式层析纯化(以己烷中的10→15％EtOAc洗脱)，得到化合物8b，为无色油(485毫克；1.84毫摩尔；50.3％产率)；
                                                       MS(APCI)(M+H)+264.1HNMR(400 MHz，氯仿-D)□ppm3.81(t，J＝6.2Hz，2H)3.85(s，3H)4.23(t，J＝6.2Hz，2H)6.78(d，J＝8.6Hz，1H).
化合物9：式9化合物可通过按照下述举例的方法形成：将化合物A18(1.3摩尔当量)添加至芳基卤化物(0.51毫摩尔)在7毫升DME中的溶液内。将混合物用氮气吹扫数次，然后添加二氯双(三苯膦基)钯(II)(0.05摩尔当量)。将1.5毫升H2O中的碳酸钠(3摩尔当量)添加至反应混合物中，并将所形成的溶液加热至85℃，历经12小时。将水(20毫升)添加至反应混合物中，以使反应淬灭。接着添加EtOAc(50毫升×2)以萃取水溶液。将EtOAc层用Na2SO4脱水干燥。滤出Na2SO4，并蒸发滤液，得到深褐色油残留物。使残留物通过硅胶层析纯化(以CH3OH、CH2Cl2、EtOAc及己烷洗脱)，得到所需产物，化合物9。
化合物10：式10化合物可通过下述举例的方法形成：将胺(7摩尔当量)添加至化合物9(0.17毫摩尔)在3毫升2-甲氧基乙醇中的溶液内。将所形成的溶液加热至85℃，历经12小时。将水(20毫升)添加至反应混合物中，以使反应淬灭。然后，着添加EtOAc(50毫升×2)以萃取水溶液。将EtOAc层用Na2SO4脱水干燥。滤出Na2SO4，并蒸发滤液，得到淡褐色油残留物。使残留物通过硅胶层析纯化(以CH3OH、CH2Cl2、EtOAc及己烷洗脱)，得到所需产物，化合物10。
一般方法56
Figure A20058002881801001
化合物14：式14化合物可通过下述举例的方法形成：将六甲基二硅氮化锂(1.2摩尔当量；1M，在THF中)添加至醇(1毫摩尔)在2毫升THF中的溶液内。将混合物在室温及氮气气氛下搅拌30分钟，然后添加5-溴-2-氯嘧啶(1摩尔当量)。将所形成的溶液加热至75℃，历经12小时。将水(20毫升)添加至反应混合物中，以使反应淬灭。接着添加EtOAc(50毫升×2)以萃取水溶液。将EtOAc层用Na2SO4脱水干燥。滤出Na2SO4，并蒸发滤液，得到油状残留物。使残留物通过硅胶层析纯化(以己烷中的EtOAc洗脱)，得到所需产物，化合物14。
化合物11：将化合物A18(1.3摩尔当量)添加至5-溴-2-氯嘧啶或化合物14(1毫摩尔)在24毫升DME中的溶液内。将混合物用氮气吹扫数次，然后添加二氯双(三苯基膦基)钯(II)(0.05摩尔当量)。将3毫升H2O中的碳酸钠(3摩尔当量)添加至反应混合物中，并将所形成的溶液加热至85℃，历经12小时。将水(50毫升)添加至反应混合物中，以使反应淬灭。接着添加EtOAc(100毫升×2)以萃取水溶液。将EtOAc层用Na2SO4脱水干燥。滤出Na2SO4，并蒸发滤液，得到深褐色油残留物。残留物通过急骤式层析纯化(以己烷中的40→55％EtOAc洗脱)，得到化合物11。
化合物12：将胺(2摩尔当量)添加至化合物11在3毫升正-丁醇中的溶液内。使反应混合物于微波中，在120℃下照射30分钟。将所形成的混合物倒入H2O与EtOAc的混合物(100毫升；v∶v：1∶1)中。使有机层脱水干燥，过滤，并蒸发，得到淡褐色油残留物。使残留物通过硅胶层析纯化(以CH3OH、CH2Cl2、EtOAc及己烷洗脱)，得到所需产物，化合物12。
化合物13：于室温下，将酸(16摩尔当量或较少)添加至化合物12(0.14毫摩尔)中。将所形成的溶液于室温下搅拌，或加热至60℃，历经12小时。蒸发反应混合物，并使残留物通过硅胶层析纯化(以CH3OH、EtOAc及CH2Cl2洗脱)，得到所要的酰胺产物，化合物13，为淡黄色至白色固体。
一般方法57
Figure A20058002881801011
化合物15：将氢化钠(1.3摩尔当量)与RX(1.1摩尔当量)添加至2-氨基-5-溴吡啶(0.84毫摩尔)在3毫升DMF中的溶液内。使反应混合物于微波中，在100℃下照射20分钟。将所形成的混合物倒入H2O与EtOAc的混合物(100毫升；v∶v：1∶1)中。使有机层脱水干燥，过滤，并蒸发，得到淡褐色油残留物。使残留物通过硅胶层析纯化(以CH3OH、CH2Cl2、EtOAc及己烷洗脱)，得到所需产物，化合物15。
化合物16：将化合物A18(1.3摩尔当量)添加至化合物15(0.25毫摩尔)在5毫升DME中的溶液内。将混合物用氮气吹扫数次，然后添加二氯双(三苯基膦基)钯(II)(0.05摩尔当量)。将0.8毫升H2O中的碳酸钠(3摩尔当量)添加至反应混合物中，并将所形成的溶液加热至85℃，历经12小时。将水(50毫升)添加至反应混合物中，以使反应淬灭。接着添加EtOAc(100毫升×2)以萃取水溶液。将EtOAc层用Na2SO4脱水干燥。滤出Na2SO4，并蒸发滤液，得到深褐色油残留物。使残留物通过急骤式层析纯化(以CH3OH、CH2Cl2、EtOAc及己烷洗脱)，得到所需产物，化合物16。
化合物17：于室温下，将酸(16摩尔当量或较少)添加至化合物16(0.114毫摩尔)中。将所形成的溶液于室温下搅拌，或加热至60℃，历经12小时。蒸发反应混合物，并使残留物通过硅胶层析纯化(以CH3OH、EtOAc及CH2Cl2洗脱)，得到所要的酰胺产物，化合物17，为淡黄色至白色固体。
一般方法58
Figure A20058002881801021
使1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-羧酸( 1-1)(AXL016917，1000毫克，4.97毫摩尔)溶于MeOH(5毫升)/甲苯(20毫升)中，然后冷却至0℃。接着逐滴添加TMSCHNN(三甲基硅烷基重氮甲烷)(7.45毫摩尔)，历经15分钟，并发现部份起泡。颜色开始透明，并慢慢转变成黄色。将溶液在0℃下搅拌10分钟，然后温热至室温，历经30分钟。接着使溶液浓缩，并泵送以移除甲苯，得到1.055克氮杂环丁烷-1，3-二羧酸1-叔丁基3-甲酯( 1-2)，将其直接使用于下一步骤中，无需纯化(99％粗产率)。
使氮杂环丁烷-1，3-二羧酸1-叔丁基3-甲酯(1055毫克，4.90毫摩尔)溶于THF(17毫升)中，然后冷却至0℃。相继地添加MeOH(0.397毫升，9.80毫摩尔)与LiBH4(14.7毫摩尔)。使反应物温热至室温，历经3小时。接着添加10％酒石酸钾钠四水合物水溶液(Rochelle氏盐)(30毫升)与EtOAc(30毫升)，并将溶液于室温下搅拌30分钟。分离有机层，然后脱水干燥(Na2SO4)，及浓缩，得到674毫克3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯( 1-3)，为粗产物(透明油)。将产物直接使用于下一步骤中，无需纯化。
使3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(674毫克，3.60毫摩尔)溶于CH2Cl2(13毫升，0.25M)中，然后在0℃下，相继地添加Et3N(1.0毫升，7.20毫摩尔)、DMAP(44毫克，0.360毫摩尔)及氯化甲烷磺酰(0.31毫升，3.96毫摩尔)，并慢慢地进行添加MsCl。使溶液温热至室温，历经1小时。15小时后，添加饱和NaHCO3水溶液(50毫升)，接着将产物以CH2Cl2(2×50毫升)萃取，并将合并的有机萃取液以盐水(50毫升)洗涤，脱水干燥(Na2SO4)，浓缩，并通过急骤式层析纯化(BiotageHorizon-10％EtOAc/己烷-100％EtOAc)，得到962毫克( 1-4)，为油状物(定量)。
于N2及室温下，将NaH(95％，96毫克，3.99毫摩尔)在DMF(10毫升)合并。然后添加4-溴吡唑(533毫克，3.63毫摩尔)，并将混合物于室温下搅拌。30分钟后，添加( 1-4)，并将溶液加热至95℃。2小时后，添加饱和NH4Cl水溶液(50毫升)，接着添加EtOAc(50毫升)。使有机萃取液脱水干燥(Na2SO4)，及浓缩，然后通过硅胶短垫片，使用50％EtOAc/己烷，得到846毫克粗制( 1-5)，将其直接使用于下一步骤(74％粗产率)。
将( 1-5)(846毫克，2.68毫摩尔)、( 1-6)(815毫克，3.21毫摩尔)、[1，1′-双(二苯基膦基)-二环戊二烯铁]二氯钯(108毫克，0.133毫摩尔)及KOAc(893毫克，9.10毫摩尔)在DMSO(10毫升，用氮气吹扫10分钟)中合并，然后使溶液温热至80℃。16小时后，使溶液经过硅藻土过滤，接着添加H2O(50毫升)与EtOAc(50毫升)。萃取有机相，并脱水干燥(Na2SO4)，浓缩，然后通过硅胶填充柱，使用50％EtOAc/己烷。使溶剂浓缩，得到1.22克粗制( 1-7)，直接使用于下一步骤中。
将二羟基硼烷酯( 1-7)(4144毫克，11.4毫摩尔)、( 1-8)(2890毫克，7.60毫摩尔)、二氯双(三苯膦)钯(II)(534毫克，0.760毫摩尔)、DME(40毫升，用N2脱气30分钟)及1N Na2CO3(40毫升，用N2脱气30分钟)合并，并加热至80℃。16小时后，使反应物冷却至室温，并添加EtOAc(80毫升)。使溶液经过硅藻土过滤，然后添加水(80毫升)。分离有机层，脱水干燥(Na2SO4)，及浓缩。使产物通过急骤式层析纯化，得到1486毫克( 1-9)，为黄褐色固体(36％)。
1克DOWEX 50WX2-400离子交换树脂通过将其以H2O(500毫升)、1∶1H2O/MeOH、MeOH(5×250毫升)、CH2Cl2(500毫升)及己烷(500毫升)洗涤而制成。然后，使DOWEX于真空烘箱中，在40℃下干燥1天。使( 1-9)溶于MeOH中，接着添加DOWEX(588毫克，1.096毫摩尔)。将此溶液在室温下搅拌2小时。然后过滤溶液，并将树脂以MeOH(3×200毫升)洗涤，并抛弃洗液。接着将树脂以3.5M NH3/MeOH洗涤，并收集。然后使溶液浓缩，得到374毫克( 1-10)，为胶粘固体(78％)。
可按照下述举例的方法以形成式( 1-11)化合物。使1摩尔当量( 1-10)溶于DMF或CH2Cl2中，然后添加碱(3摩尔当量)及/或偶合试剂(1.5摩尔当量)。于溶液中，添加X-R(1.1摩尔当量)，其中X为例如Cl、Br、I、OMs、COCl、CO、COOH、乙烯或碳酸酯，且R为所要的基团，例如于本文实施例中所显示的，或类似基团。将所形成的溶液在室温下搅拌4小时。添加H2O与EtOAc，并萃取有机相，脱水干燥(Na2SO4)，及浓缩。粗产物可通过制备型HPLC或其它本领域已知的方法纯化，得到产物( 1-11)。
一般方法59
Figure A20058002881801051
3-氮杂环丁烷醇( 2-2)：使N-二苯甲基氮杂环丁烷-3-醇HCl盐(2.76克，10.0毫摩尔)与氢氧化钯20％Pd(干燥为基础)于C(400毫克)上，在50毫升MeOH中的反应混合物，于55psi下氢化48小时。使反应混合物经过硅藻土垫过滤，并以MeOH充分洗涤。使滤液于真空下，在室温水浴下浓缩。将残留物以醚(3×30毫升)处理，并将溶剂倾析。使固体风干，得到571毫克HCl盐产物( 2-2)，为白色固体(52％产率)。
                                                     NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm3.33(s，1H)3.63-3.80(m，2H)3.93-4.09(m，2H)4.40-4.58(m，1H)6.18(d，J＝6.32Hz，1H).
3-羟基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯( 3-3)：于化合物( 2-2)(570毫克，5.20毫摩尔)在10毫升EtOH中的冷(0℃浴液)经搅拌溶液内，添加Et3N(1.8毫升，13.0毫摩尔)与二碳酸二叔丁酯(1.702克，7.38毫摩尔)。将所形成的透明溶液混合物于室温下搅拌过夜。使反应混合物通过真空浓缩。使残留物在EtOAc(200毫升)与0.5N柠檬酸溶液(30毫升)、盐水(30毫升)之间分配。使有机层脱水干燥(Na2SO4)，然后通过真空浓缩，得到899毫克( 2-3)，为透明油(52％)。
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.42(s，9H)3.78(dd，J＝9.47，4.42Hz，2H)4.13(dd，J＝9.35，6.57Hz，2H)4.49-4.63(m，1H).
3-甲烷磺酰氧基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯( 2-4)：于化合物( 2-3)(466毫克；2.69毫摩尔)与Et3N(0.75毫升；5.38毫摩尔)及4-(二甲氨基)-吡啶(33毫克，0.269毫摩尔)在10毫升CH2Cl2中的溶液内，在0℃下，添加氯化甲烷磺酰(0.25毫升，3.23毫摩尔)。将所形成的褐色溶液混合物在0℃至室温下搅拌过夜。以NaHCO3使反应混合物淬灭，然后于CH2Cl2(200毫升)与饱和NaHCO3溶液(50毫升)之间进行分液处理。使有机层脱水干燥(Na2SO4)，接着经过硅胶垫过滤，以己烷∶EtOAc/1∶1洗脱；使滤液通过真空浓缩，得到614毫克( 2-4)，为黄色油(91％产率)。
                                                                  1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ ppm 1.43(s，9H)3.05(s，3H)4.08(dd，J＝10.36，4.29Hz，2H)4.26(dd，J＝10.36，6.82Hz，2H)5.11-5.26(m，1H).
1-(3-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯)-4-溴吡唑( 2-6)：于5毫升微波管件中装填化合物( 2-4)(304毫克，1.21毫摩尔)；4-溴吡唑( 2-5，178毫克，1.21毫摩尔)及矿物油中的60％NaH(73毫克，1.82毫摩尔)与2毫升DMF。使所形成的混合物于110℃下微波30分钟。使反应混合物于EtOAc(200毫升)与饱和NaHCO3溶液(2×50毫升)；盐水(50毫升)之间进行分液处理。使有机层脱水干燥(Na2SO4)，然后通过真空浓缩，得到360毫克( 2-6)，为黄色油(98％)。1HNMR(400MHz，DM1H NMR(400 ppm1.36-MHz，DMSO-D6)δppm 1.36-1.43(m，9H)4.08(s，2H)4.18-4.31(m，2H)5.12-5.22(m，1H)7.67(s，1H)8.14(s，1H).
3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3-二酮基硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯( 2-8)：将化合物( 2-6)(225毫克，0.74毫摩尔)及双(频哪考酸酯)二硼( 2-7，227毫克，0.89毫摩尔)与KOAc(247毫克，2.52毫摩尔)在3毫升DMSO中的反应混合物，用氮气吹扫15分钟，然后添加PdCl2(dppf)2CH2Cl2(30毫克，2.52毫摩尔)。将所形成的混合物于80℃及N2下搅拌过夜。在使其冷却至室温后，使混合物经过硅藻土垫过滤，并以EtOAc充分洗涤。将滤液以H2O(2×50毫升)、盐水(50毫升)萃取。使有机层脱水干燥(Na2SO4)，然后通过真空浓缩。接着使残留物经过硅胶垫过滤，以己烷∶EtOAc/3∶2洗脱。使滤液通过真空浓缩，得到250毫克( 2-8)，为透明油(97％产率)。
         1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.18-1.27(m，9H)1.28-1.34(m，6H)1.41-1.49(m，6H)4.22-4.33(m，2H)4.36(t，J＝8.59Hz，2H)4.98-5.13(m，1H)7.83(s，2H).
3-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯( 2-10)：将化合物( 2-8)(459毫克；1.31毫摩尔)与3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基1-5-碘吡啶-2-胺( 2-9)(374毫克；0.88毫摩尔)在13毫升无水乙二醇二甲基醚(DME)中的反应混合物，用氮气吹扫15分钟，然后添加Pd(II)(PPh3)2Cl2(46毫克，0.07毫摩尔)，并持续以N2再涤气15分钟。在用氮气吹扫15分钟后，添加另一份1.0N Na2CO3溶液(3.9毫升；3.9毫摩尔)。将所形成的混合物于85℃及N2下搅拌过夜。使反应混合物经过硅藻土垫过滤，并以MeOH充分洗涤。使滤液通过真空浓缩。使残留物于EtOAc(200毫升)与饱和NaHCO3溶液(2×50毫升)；盐水(50毫升)之间进行分液处理。使有机层脱水干燥(Na2SO4)，然后通过真空浓缩。使残留物通过Biotage***(25M，100％CH2Cl2；100％CH2Cl2至90％CH2Cl2与10％MeOH)纯化，收集所要的洗脱级份，得到421毫克( 2-10)，为褐色油脂(92％产率)。
(m，9H1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.17-1.26(m，9H)1.80-1.87(m，3H)4.04-4.18(m，2H)4.20-4.33(m，2H)4.34-4.41(m，1H)4.79(s，2H)5.02(d，J＝7.58Hz，1H)7.04(t，J＝8.46Hz，1H)7.33-7.41(m，1H)7.44-7.52(m，1H)7.53-7.58(m，1H)7.59-7.65(m，1H)7.72-7.78(m，1H)；LCMS calcd for C24H26Cl2FN5O3(M+H)523，found 523.
对C24H26Cl2FN5O3(M+H)的LCMS计算值523，实测值523。
5-(1-氮杂环丁烷-3-基-1H-吡唑-4-基)-3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-2-胺( 2-11)：将化合物( 2-10)(421毫克；0.81毫摩尔)与二氧六环中的4.0M HCl(2.0毫升；8.1毫摩尔)在5毫升CH2Cl2中的反应混合物，于室温下搅拌2.0小时。使反应混合物通过真空浓缩。将残留物以EtOAc处理。将已沉淀的固体滤出，并以EtOAc、己烷充分洗涤，然后在真空下干燥，得到275毫克( 2-11)，为HCl盐的砂色固体(81％产率)。
                                             1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.79-1.89(m，3H)3.56(s，1H)4.35(s，4H)5.40(s，1H)6.23(d，J＝6.57Hz，2H)7.09(s，1H)7.40-7.54(m，1H)7.59(dd，J＝8.84，5.05Hz，1H)7.73-7.83(m，1H)7.86(s，1H)8.12(s，1H)9.20(s，1H).
对C19H18Cl2FN5O(M+H)的LCMS计算值423，实测值423。
式 2-12化合物可通过下述举例的方法制成：于化合物( 2-11)(1.0当量)与Et3N(2.0当量)在2.0毫升DMF中的反应混合物，在室温下，添加烷基溴化物(1.1当量)。将所形成的混合物于N2及室温下搅拌过夜。使反应混合物于EtOAc(200毫升)与饱和NaHCO3溶液(2×50毫升)、盐水(50毫升)之间进行分液处理。使有机层脱水干燥(Na2SO4)，然后通过真空浓缩。使残留物通过Dionex***(5％至95％MeCN∶H2Ow 0.1％HOAc缓冲剂)纯化，收集所要的洗脱级份得到( 2-12)。
或者，式 2-12化合物可通过下述举例的方法制成：于烷基胺(1.0当量)与iPr2EtN(二异丙基乙胺)(3.0当量)在2.0毫升DMF中的反应溶液内，添加HATU(1.5当量)。于搅拌30分钟后，添加化合物( 2-11)(1.0当量)。将所形成的混合物于室温下搅拌过夜。使反应混合物于EtOAc(200毫升)与饱和NaHCO3溶液(2×50毫升)及盐水(50毫升)之间进行分液处理。使有机层脱水干燥(Na2SO4)，及通过真空浓缩。使残留物通过Dionex***(5％至95％McCN∶H2O w 0.1％HOAc)纯化，收集所需产物，得到( 2-12)。
一般方法60：
Figure A20058002881801091
1-氧-6-氮螺[2.5]辛烷-6-羧酸叔丁酯( 3-2)：二甲基氧化锍甲基化物的溶液系于N2下起始于NaH在矿物油中的60％分散液(440毫克；11.0毫摩尔)与5毫升无水DMSO中的碘化三甲基硫
Figure A20058002881801092
(2.421克；11.0毫摩尔)。逐滴添加另一份1-Boc-4-酮基-1-哌啶羧酸( 3-1，1-993克；10.0毫摩尔)在5毫升DMSO中的溶液。将所形成的混合物于55℃下搅拌6小时。将已冷却的反应混合物倒入冰-H2O中，并以EtOAc(2×20O毫升)萃取。将合并的有机层以H2O(50毫升)、盐水(50毫升)洗涤，然后脱水干燥(Na2SO4)，接着通过真空浓缩，得到1.4791克( 3-2)，为黄色油(69％产率)。                                                        1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.37-1.52(m，11H)1.7-1.84(m，2H)2.63-2.72(m，2H)3.35-3.49(m，2H)3.62-3.78(m，2H).
4-羟基-4-{[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯( 3-4)：将化合物( 3-2)(214毫克；1.0毫摩尔)及4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑( 3-3，194毫克；1.0毫摩尔)与NaH在矿物油中的60％分散液(60毫克；1.5毫摩尔)在3毫升DMF中的反应混合物，于90℃下搅拌3小时。使反应混合物于EtOAc(200毫升)与饱和NaHCO3溶液(50毫升)及盐水(50毫升)之间进行分液处理。使有机层脱水干燥(Na2SO4)，及通过真空浓缩，得到361毫克( 3-4)，为黄色油脂(89％产率)。
                           1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.21-1.34(m，4H)3.1412H)1.39-1.50(m，9H)1.56-1.78(m，4H)3.14(s，2H)3.72-3.91(m，J＝32.34Hz，2H)4.05(s，2H)7.65(s，1H)7.80(s，1H)8.00(s，1H).
对C20H34BN3O5(M+H)的LCMS计算值408，实测值408.HPLC纯度85％。
4-[(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯( 3-6)：将化合物( 3-4)(361毫克；0.89毫摩尔)与3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-碘吡啶-2-胺( 3-5)(378毫克；0.89毫摩尔)在9.0毫升无水乙二醇二甲基醚(DME)中的反应混合物，用氮气吹扫15分钟，然后添加Pd(II)(PPh3)2Cl2(32毫克，0.05毫摩尔)，并持续以N2再涤气15分钟。在用氮气吹扫15分钟后，添加另一份1.0N Na2CO3溶液(3.9毫升；3.9毫摩尔)。将所形成的混合物于85℃及N2下搅拌过夜。使反应混合物经过硅藻土垫过滤，并以MeOH充分洗涤。使滤液通过真空浓缩。使残留物于EtOAc(200毫升)与饱和NaHCO3溶液(2×50毫升)、盐水(50毫升)之间进行分液处理。使有机层脱水干燥(Na2SO4)，然后通过真空浓缩。使残留物通过Dionex***(25％至95％MeCN∶H2O w 0.1％HOAc缓冲剂)纯化，收集所要的洗脱级份，得到147毫克( 3-6)，为白色固体(28％产率)。
         1HNM1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.34-1.39(m，9H)1.70-1.77(m，2H)1.79(d，J＝6.57Hz，3H)3.06(d，J＝12.63Hz，2H)3.62(s，2H)4.03(s，2H)4.79(s，1H)5.66(s，2H)6.08(d，J＝6.82Hz，1H)6.86(d，J＝1.52Hz，1H)7.44(t，J＝8.72Hz，1H)7.51-7.58(m，2H)7.58-7.65(m，2H)7.73(d，J＝1.52Hz，1H)7.78(s，1H).
对C27H32Cl2FN5O4(M+H)的LCMS计算值581，实测值581.HPLC纯度87％。
4-[(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]哌啶-4-醇( 3-7)：将化合物( 3-6)(145毫克；0.25毫摩尔)与二氧六环中的4.0M HCl(2.0毫升；8.1毫摩尔)在5毫升CH2Cl2中的反应混合物，于室温下搅拌2.0小时。使反应混合物通过真空浓缩。使残留物通过Dionex***(5％至95％MeCN∶H2O w 0.1％HOAc缓冲剂)纯化，收集所要的洗脱级份，得到76毫克( 3-7)，为黄色油脂(63％产率)。                      1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.41-1.55(m，2H)1.59-1.71(m，2H)1.81(d，J＝6.57Hz，3H)2.88-3.00(m，2H)3.02-3.14(m，2H)4.08(s，2H)5.17(s，2H)6.14-6.27(m，J＝6.57Hz，1H)7.05(s，1H)7.40-7.49(m，J＝8.72，8.72Hz，1H)7.51-7.60(m，J＝9.09，4.80Hz，1H)7.63(s，1H)7.76(s，1H)7.91(s，1H)8.51(s，1H)8.81(s，1H).
对C22H24Cl2FN5O2(M+H)的LCMS计算值481，实测值481.HPLC纯度98％.分析(C22H24Cl2FN5O2x2.2HOAcx2.3H2O)C，H，N。
一般方法61：
2-[(4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基]环丙烷羧酸乙酯( 4-3)：于2-(羟甲基)环丙烷羧酸乙酯( 4-1)(577毫克；4.0毫摩尔)与Et3N(1.1毫升；8.0毫摩尔)及DMAP(49毫克；0.4毫摩尔)在12毫升CH2Cl2中的反应溶液内，在0℃下，添加氯化甲烷磺酰(0.4毫升；4.8毫摩尔)。将所形成的褐色悬浮混合物在0℃至室温及N2下搅拌过夜。以NaHCO3使反应混合物淬灭，然后于CH2Cl2(200毫升)与饱和NaHCO3溶液(50毫升)、盐水(50毫升)之间进行分液处理。使有机层脱水干燥(Na2SO4)，然后经过硅胶垫过滤，以己烷∶EtOAc/1∶1洗脱。使滤液通过真空浓缩，得到880毫克2-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}环丙烷羧酸乙酯，为黄色油(99％产率)。
                                                                1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.91-1.02(m，1H)1.26(q，J＝6.99Hz，3H)1.29-1.36(m，1H)1.63-1.74(m，1H)1.79-1.92(m，1H)3.02(s，3H)3.99-4.24(m，4H).
使2-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}环丙烷羧酸乙酯(880毫克；4.0毫摩尔)、4-溴吡唑( 4-2，588毫克，4.0毫摩尔)及矿物油中的60％NaH(240毫克，6.0毫摩尔)与3.0毫升DMF的反应混合物形成。将所形成的混合物于90℃及N2下搅拌四小时。使反应混合物于EtOAc(200毫升)与饱和NaHCO3溶液(2×50毫升)、盐水(50毫升)之间进行分液处理。使有机层脱水干燥(Na2SO4)，然后通过真空浓缩，得到812毫克( 4-3)，为黄色油(74％)。                                              1HNMR(400MHz，氯仿-D)δppm0.85(dd，J＝7.96，3.16Hz，1H)0.88-0.98(m，1H)1.18-1.29(m，3H)1.56-1.71(m，1H)1.79-1.94(m，1H)3.96-4.08(m，2H)4.07-4.17(m，2H)7.45(d，J＝3.79Hz，2H).
对C10H13BrN2O2(M+H)的LCMS计算值274，实测值274.HPLC纯度95％。
2-{[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3-二酮基硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}环丙烷羧酸乙酯( 4-4)：将化合物( 4-3)(812毫克，2.97毫摩尔)及双(频哪考酸酯)二硼(906毫克，3.57毫摩尔)与KOAc(991毫克，10.10毫摩尔)在10.0毫升DMSO中的反应混合物，用氮气吹扫15分钟，然后添加PdCl2(dppf)2CH2Cl2(122毫克，0.15毫摩尔)。将所形成的混合物于80℃及N2下搅拌过夜。在冷却至室温后，使混合物经过硅藻土垫过滤，并以EtOAc充分洗涤。将滤液以H2O(2×50毫升)、盐水(50毫升)萃取。使有机层脱水干燥(Na2SO4)，然后通过真空浓缩。然后使残留物经过硅胶垫过滤，并以己烷∶EtOAc/3∶1洗脱。使滤液通过真空浓缩，得到945毫克( 4-4)，为黄色油(98％产率)。
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.85(dd，J＝7.83，3.03Hz，1H)0.90-0.96(m，1H)1.20-1.24(m，3H)1.29-1.34(m，12H)1.62-1.71(m，1H)1.84-1.97(m，1H)3.96-4.07(m，1H)4.06-4.14(m，2H)4.15-4.23(m，J＝14.27，6.44Hz，1H)7.73(s，1H)7.77(s，1H).
2-[(4-(6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]环丙烷羧酸乙酯( 4-6)：将化合物( 4-4)(643毫克；2.01毫摩尔)与3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-碘吡啶-2-胺( 4-5)(572毫克；1.34毫摩尔)在20.0毫升无水乙二醇二甲基醚(DME)中的反应混合物，用氮气吹扫15分钟，然后添加Pd(II)(PPh3)2Cl2(71毫克，0.1毫摩尔)，并持续以N2再涤气15分钟。在用氮气吹扫15分钟后，添加另一份1.0N Na2CO3溶液(6.0毫升；6.0毫摩尔)。将所形成的混合物于85℃及N2下搅拌过夜。使反应混合物经过硅藻土垫过滤，并以MeOH充分洗涤。使滤液通过真空浓缩。使残留物于EtOAc(200毫升)与饱和NaHCO3溶液(2×50毫升)、盐水(50毫升)之间进行分液处理。使有机层脱水干燥(Na2SO4)，然后通过真空浓缩。使残留物通过Biotage***(25M CH2Cl2 100％；CH2Cl2 100％至90％CH2Cl2∶10％MeOH)纯化，收集所要的洗脱级份，得到600毫克( 4-6)，为褐色油脂(91％产率)。
                            1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.96-1.10(m，2H)1.15(t，J＝7.07Hz，2H)1.74(s，3H)1.79(d，J＝6.57Hz，3H)3.95-4.14(m，4H)5.66(s，2H)6.08(d，J＝6.57Hz，1H)6.88(s，1H)7.43(t，J＝8.72Hz，1H)7.49-7.62(m，2H)7.73(s，1H)7.88(s，1H).
对C23H23Cl2FN4O3(M+H)的LCMS计算值494，实测值494.HPLC纯度95％。
2-[(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]环丙烷羧酸( 4-7)：于化合物( 4-6)(377毫克，0.76毫摩尔)在5.0毫升MeOH中的反应溶液内，在室温及N2下，添加另一份2.0N NaOH(2)(1.5毫升，3.04毫摩尔)的溶液。将所形成的混合物于80℃下搅拌3小时。使反应混合物通过真空浓缩，以移除大部份MeOH，并通过2M HCl酸化至pH4.0。将混合物以CH2Cl2(2×200毫升)萃取；将有机层以盐水(50毫升)洗涤，并脱水干燥(Na2SO4)，及通过真空浓缩，得到324毫克( 4-7)，为黄色固体。(92％产率)。
              1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 0.92-1.04(m，2H)1.57-1.72(m，2H)1.76-1.90(m，3H)3.98-4.18(m，2H)6.46(s，2H)6.89-7.02(m，1H)7.29-7.52(m，2H)7.52-7.63(m，2H)7.73(d，J＝1.52Hz，1H)7.94(s，1H)12.19(s，1H).
对C21H19Cl2FN4O3(M-H)的LCMS计算值463，实测值463.HPLC纯度87％。
2-[(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}-1H-吡唑-1-基)甲基]-N-甲基环丙烷羧酰胺( 4-8)(R＝Me，R′＝H)：于( 4-7)(1.0当量)与iPr2EtN(2.0当量)在1.0毫升DMF中的反应溶液内，添加HATU(1.5当量)。于搅拌30分钟后，添加烷基胺(1.1当量)。将所形成的混合物于室温下搅拌过夜。使反应混合物于EtOAc(200毫升)与饱和NaHCO3溶液(2×50毫升)及盐水(50毫升)之间进行分液处理。使有机层脱水干燥(Na2SO4)，及通过真空浓缩。通过在EtOAc(200毫升)与饱和NaHCO3溶液(50毫升)及盐水(50毫升)之间分配，使样品自由碱化。使有机层脱水干燥(Na2SO4)，及通过真空浓缩。将残留物以1.0毫升H2O处理，并冻干，得到( 4-8)。
一般方法62：
于5-溴-3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺(12.83克，33.76毫摩尔)在无水DMF(100毫升)中的溶液内，添加二碳酸二叔丁酯(21.25克，97.35毫摩尔)与4-二甲氨基吡啶(0.793克，6.49毫摩尔)。将反应物于环境温度及氮气下搅拌18小时。于混合物中，添加饱和NaHCO3溶液(300毫升)，并以EtOAc(3×250毫升)萃取。将合并的萃取液以水(5×100毫升)、饱和NaHCO3及盐水洗涤，然后以Na2SO4脱水干燥。在过滤、蒸发及高真空干燥后，获得二-boc保护的5-溴-3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺，为灰白色泡沫固体(19.59克，100％产率)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.18(d，1H)，7.83(d，1H)，7.59(dd，1H)，7.48(t，1H)，6.25(q，1H)，1.75(d，3H)，1.39(s，9H)，1.19(s，9H).
于二-boc保护的5-溴-3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺(19.58克，33.76毫摩尔)在DMSO(68毫升)中的溶液内，添加醋酸钾(11.26克，114.78毫摩尔)与双(频哪醇基)二硼(10.29克，40.51毫摩尔)。使混合物脱气，并充氮气三次，然后添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.38克，1.69毫摩尔)。使反应混合物脱气，并充氮气三次，接着于80℃油浴下，在氮气下搅拌12小时。使反应物冷却至环境温度，以醋酸乙酯稀释(100毫升)，并经过以醋酸乙酯洗涤过的硅藻土垫过滤。将合并的醋酸乙酯溶液(700毫升)以水(5×100毫升)、盐水(100毫升)洗涤，并以Na2SO4脱水干燥。在过滤与浓缩后，使残留物于硅胶管柱上纯化，以EtOAc/己烷(0％-50％)洗脱，提供二-boc保护的3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-吡啶-2-基胺，为泡沫固体(20.59克，97％产率)。                              1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.20(d，1H)，7.70(d，1H)，7.63(dd，1H)，7.47(t，1H)，6.20(q，1H)，1.73(d，3H)，1.50-1.13(m，30H).
于二-boc保护的3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-吡啶-2-基胺(20.34克，32.42毫摩尔)在CH2Cl2(80毫升)中的溶液内，添加二氧六环中的无水HCl(4N，40.5毫升，162毫摩尔)溶液。将反应溶液于40℃油浴下，在氮气下搅拌12小时。使反应混合物冷却至环境温度，以EtOAc(400毫升)稀释，然后小心但迅速地以饱和NaHCO3洗涤，直到水层为碱性(pH＞8)。将有机层以盐水洗涤，并以Na2SO4脱水干燥。在过滤、蒸发及高真空干燥后，获得3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-吡啶-2-基胺，为灰白色泡沫固体(13.48克，97％产率)。
                                                            1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.01(d，1H)，7.27(dd，1H)，7.17(d，1H)，7.03(t，1H)，6.12(q，1H)，5.08(bs，2H)，1.81(d，3H)，1.30(s，6H)，1.28(s，6H).
于3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-吡啶-2-基胺(4.2711克，10.0毫摩尔)与4-(4-溴-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(参阅方法11)(3.9628克，12.0毫摩尔)在DME(40毫升)中的经搅拌溶液内，添加Na2CO3(3.1787克，30.0毫摩尔)在水(10毫升)中的溶液。使溶液脱气，并充氮气三次。于此溶液中，添加Pd(PPh3)2Cl2(351毫克，0.50毫摩尔)。使反应溶液脱气，并再充氮气三次。将反应溶液于87℃油浴下搅拌约16小时(或直到硼烷频哪考酯被消耗为止)，冷却至环境温度，并以EtOAc(200毫升)稀释。使反应混合物经过硅藻土垫过滤，并以EtOAc洗涤。将EtOAc溶液以盐水洗涤，以Na2SO4脱水干燥，及浓缩。使粗产物于硅胶管柱上纯化，以EtOAc/己烷***(0％EtOAc至100％EtOAc)洗脱，得到4-(4-{6-氨基-5-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.4167克，65％产率，～95％纯度)，具有Rf为0.15(50％EtOAc/己烷)。MS m/e 550(M+1)+。
于4-(4-{6-氨基-5-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(566.7毫克，1.03毫摩尔)在甲醇(5毫升)或二氯甲烷(30毫升)中的溶液内，添加4N HCl/二氧六环(15毫升)。将溶液搅拌约1小时，或直到去除保护完成为止。蒸发溶剂，并使残留物溶于甲醇中，及于逆相C-18制备型HPLC上纯化，以具有0.1％醋酸的乙腈/水，从5％至30％，以线性梯度洗脱。于冻干后，获得3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺乙酸盐，为白色固体(410毫克，78％产率，100％HPLC纯度，96.4％ee)。                                                              1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.84(s，1H)，7.68(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.46(s，1H)，7.37(t，1H)，6.83(d，1H)，6.02(q，1H)，5.57(bs，2H)，4.09(m，1H)，2.98(m，2H)，2.53(m，2H)，1.88(m，2H)，1.82(s，3H)，1.73(d，3H)，1.70(m，2H).MS m/e450(M+1)+
一般方法63：
Figure A20058002881801171
在作成HCl盐的3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺(方法6)(150毫克，0.288毫摩尔)于CH2Cl2(2毫升)中的悬浮液内，添加NEt3(0.121毫升，0.863毫摩尔)，并在室温下搅拌30分钟。使反应物冷却至0℃，并添加醋酸氯羰基甲酯，并在室温下搅拌1小时。通过LC-MS监测反应，并在完全转化成所需产物后，添加水(2毫升)。将反应物以EtOAc(4×10毫升)萃取，以Na2SO4脱水干燥，及浓缩，得到定量产率的醋酸2-[4-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-2-酮基-乙酯(164毫克，定量)。
于醋酸2-[4-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-2-酮基-乙酯(164毫克，0.298毫摩尔)在MeOH(4毫升)中的溶液内，添加已溶于1毫升水中的LiOH(7毫克，0.298毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌30分钟，其中LC-MS显示完全转化成1-[4-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-2-羟基-乙酮。使产物于逆相C-18制备型HPLC上纯化，以具有0.1％醋酸的乙腈/水，从10％至40％洗脱。
一般方法64：
Figure A20058002881801181
使具有搅拌棒的100毫升烧瓶在烘箱中干燥，并于干燥氮气气氛中冷却。将烧瓶装上橡胶注射器罩盖。使烧瓶于氮气下浸没在冰水浴中，并引进1.6毫升(1.6毫摩尔)1.0M硼烷在THF中的溶液。然后，引进无水THF(1.0毫升)中的2-(4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-吡唑-1-基)-2-甲基-丙酸(方法5)(0.1克，0.221毫摩尔)。将所形成的混合物于环境温度及氮气下搅拌5小时，并慢慢添加6NHCl(1.1毫升)，接着引进H2O(1.1毫升)与MeOH(7.4毫升)。将反应混合物持续搅拌过夜。在真空中蒸发大部份溶剂，然后使用1N NaOH溶液，以调整pH至11。添加水，并将溶液以EtOAc(3×30毫升)萃取，及以Na2SO4脱水干燥。在过滤与浓缩后，使粗产物以逆相制备型HPLC纯化，以含有0.1％醋酸的乙腈/水，从10％至60％洗脱。于纯洗脱级份冻干后，获得醋酸2-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-1-醇酯，为白色固体(21毫克，22％产率)。
一般方法65：
Figure A20058002881801191
于4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(7.94克，39.45毫摩尔)在CH2Cl2(100毫升)中，已冷却至0℃的经搅拌溶液内，慢慢添加NEt3(5.54毫升，39.45毫摩尔)，接着添加氯化甲烷磺酰(3.06毫升，39.45毫摩尔)与DMAP(48毫克，0.39毫摩尔)。将混合物于室温下搅拌过夜。于混合物中，添加水(30毫升)。以CH2Cl2(3×30毫升)萃取，接着脱水干燥(Na2SO4)，并在真空中移除溶剂，获得4-甲烷磺酰氧基-哌啶-1-羧酸叔丁酯为白色固体(11.00克，＞99％产率)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.89(m，1H)，3.69(m，2H)，3.31(m，2H)，3.04(s，3H)，1.95(m，2H)，1.83(m，2H)，1.46(s，9H).
于4-溴-吡唑(10.44克，71.03毫摩尔)在无水DMF(96毫升)中，已冷却至0℃的经搅拌溶液内，慢慢添加NaH(60％，在矿物油中)(3.13克，78.133毫摩尔)。将溶液在0℃下搅拌1小时。慢慢添加4-甲烷磺酰氧基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(19.82克，71.03毫摩尔)，并将反应物加热至100℃过夜，或直到通过NMR得知吡唑被消耗为止。使反应物冷却至室温，并添加水(20毫升)，接着以EtOAc萃取。将合并的萃取液以饱和NaCl水溶液(4×20毫升)洗涤，以Na2SO4脱水干燥及浓缩，得到4-(4-溴-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为橘色油。将此油使用硅胶层析纯化，以10％EtOAc/己烷至25％EtOAc/己烷洗脱，提供4-(4-溴-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为白色固体(10.55克，45％产率)，具有Rf＝0.4(25％EtOAc/己烷，使用碘作为着色料)。                                            1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.46(s，1H)，7.43(s，1H)，4.23(m，3H)，2.88(m，2H)，2.10(m，2H)，1.88(m，2H)，1.47(s，9H).
于4-(4-溴-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(500毫克，1.515毫摩尔)在CH2Cl2(3毫升)中的溶液内，添加TFA(3毫升)。将反应物在室温下搅拌，直到LCMS显示反应已完成。在真空中移除溶剂，并使残留物溶于MeOH(15毫升)中。将溶液的pH值以氢氧化物树脂调整至9，得到4-(4-溴-吡唑-1-基)-哌啶。
于4-(4-溴-吡唑-1-基)-哌啶(375毫克，1.63毫摩尔)在DMF(3.26毫升)中的溶液内，添加NEt3(230微升，1.63毫摩尔)，并搅拌5分钟。添加碘化甲烷(MeI)(1.63毫升，1M MeI，在DMF中，刚制成)，并将反应物在室温下搅拌过夜。添加水，并将溶液以EtOAc(4×10毫升)萃取。将有机溶液以盐水洗涤，以Na2SO4脱水干燥，浓缩，并在真空中干燥，得到4-(4-溴-吡唑-1-基)-1-甲基-哌啶(251毫克，63％产率)。
一般方法66：
Figure A20058002881801201
于3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-(1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基胺(295毫克，0.80毫摩尔)在无水DMF(4毫升)中的溶液内，添加NaH(60％，在矿物油中，30.7毫克，0.80毫摩尔)。将混合物于环境温度及氮气下搅拌0.5小时，然后引进4-甲烷磺酰氧基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(223.5毫克，0.80毫摩尔)。将反应混合物于氮气下，在油浴中加热至90℃，历经0.5小时，并冷却至环境温度。将水慢慢添加至混合物中，将其以EtOAc萃取，以盐水洗涤，并以Na2SO4脱水干燥。使粗产物于硅胶管柱上纯化，提供4-(4-{5-氨基-6-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为白色固体(265毫克，59％产率)。
于4-(4-{5-氨基-6-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(265毫克，0.48毫摩尔)在CH2Cl2中的溶液内，添加4N HCl/二氧六环(4毫升)。将混合物于环境温度下搅拌一小时。于蒸发后，使残留物溶于甲醇(2.5毫升)中，并于逆相C-18制备型HPLC纯化，以含有0.1％醋酸的乙腈/水，使用10％-40％的线性梯度洗脱。在冻干后，获得3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基胺乙酸盐，为白色固体(125毫克，51％产率)。
一般方法67：
Figure A20058002881801211
将五氟化磷O-(7-氮苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基(HATU)(66毫克，0.17毫摩尔)添加至2-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-丙酸(69毫克，0.16毫摩尔)、三乙胺(0.024毫升，0.17毫摩尔)及3-二甲氨基-丙胺(0.022毫升，0.17毫摩尔)在1.6毫升DMF中的溶液内。在搅拌3小时后，使反应物通过回转式蒸发浓缩。使残留物通过硅胶层析纯化，使用二氯甲烷、甲醇、氢氧化铵的梯度洗脱液，获得2-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-N-(3-二甲氨基-丙基)-丙酰胺。(41毫克，50％)。
一般方法68：
Figure A20058002881801221
将偶氮二羧酸二乙酯(0.48毫升，3.1毫摩尔)添加至三苯膦(0.80克，3.1毫摩尔)在THF(20毫升)中的0℃溶液内。在搅拌5分钟后，添加4-溴-吡唑(0.30毫克，2.0毫摩尔)。再搅拌5分钟后，添加(2-羟乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.45克，2.6毫摩尔)。使反应温热至室温，并搅拌过夜。使反应物冷却至0℃，及过滤。使滤液通过回转式蒸发浓缩。使残留物通过硅胶层析纯化，使用二氯甲烷、醋酸乙酯的梯度洗脱液，获得[2-(4-溴-吡唑-1-基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(541毫克，87％)。
一般方法69：
Figure A20058002881801222
将氢化钠(0.12克，4.9毫摩尔)添加至4-溴-4H-吡唑(0.60克，4.1毫摩尔)在DMF(10毫升)中的溶液内。在搅拌10分钟后，添加2-氯-丙酸甲酯在DMF中的溶液(4毫升)。在搅拌4小时后，使反应物于醋酸乙酯与水之间进行分液处理。分离液相，并将水相以醋酸乙酯萃取。使合并的有机相以MgSO4脱水干燥，及通过回转式蒸发浓缩。使残留物通过硅胶层析纯化，使用醋酸乙酯与己烷的梯度洗脱液，获得2-(4-溴-吡唑-1-基)-丙酸甲酯(733毫克，77％)。
一般方法70：
Figure A20058002881801231
将LiOH(34毫克，1.4毫摩尔)在水(0.4毫升)中的溶液添加至2-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-丙酸甲酯(70毫克，0.15毫摩尔)在THF(1.5毫升)与MeOH(0.4毫升)的混合物中的溶液内。于搅拌过夜后，使反应物于二氯甲烷与半饱和盐水之间进行分液处理。添加少量乙醇，并将pH值以1MHCl调整至7。分离液相，并将水相以二氯甲烷萃取。使合并的有机相以Na2SO4脱水干燥，过滤及通过回转式蒸发浓缩，得到2-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-丙酸(69毫克，100％)。
一般方法71：
Figure A20058002881801232
于4-(3-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-四氢吡咯-2-羧酸甲酯(105毫克，0.21毫摩尔)在THF(5毫升)中的经搅拌溶液内，添加THF中的2M CH3NH2(1.06毫升，2.12毫摩尔)，将混合物搅拌，并于55℃下加热18小时，LCMS确认反应已完成，移除THF，使残留物通过制备型HPLC纯化，留下4-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-四氢吡咯-2-羧酸甲基酰胺(30毫克)，产率28.6％。
一般方法72：
Figure A20058002881801241
4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯( 21-1)：将二碳酸二-叔丁酯(7.2摩尔当量)、4-(二甲氨基)吡啶(0.84摩尔当量)添加至4，4，5，5-四甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-1，3，2-二氧硼戊环(6毫摩尔)在40毫升DMF中的溶液内。将反应混合物在室温下搅拌12小时。将水添加至反应混合物中，以使反应淬灭。然后添加EtOAc以萃取水溶液。将EtOAc层用Na2SO4脱水干燥。滤出Na2SO4，并使滤液蒸发，得到褐黄色油残留物，为化合物 21-1(1.32克；4.56毫摩尔；76％)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.32(s，12H)1.63(s，9H)7.91(s，1H)8.37(s，1H)。将残留物用于下一步骤反应中，无需进一步纯化。
化合物 21-3，以3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺( 21-3a)的具体实施例显示：
Figure A20058002881801242
将化合物 21-1(1.0摩尔当量)添加至化合物 21-2a(化合物 21-2，具有R取代基，得到2，6-二氯-3-氟苯基)(1.92毫摩尔)在20毫升DME中的溶液内。将混合物于室温及氮气气氛下搅拌30分钟，然后添加二氯双(三苯基膦基)钯(II)(0.05摩尔当量)。将4毫升H2O中的碳酸钠(3摩尔当量)添加至反应混合物中，并将所形成的溶液加热至85℃，历经12小时。所使用的替代碱为CsF与Cs2CO3，使用1或2当量的二羟基硼烷酯，并在室温下(CsF)或80℃(全部)。将水添加至反应混合物中，以使反应淬灭。然后添加EtOAc(150毫升×2)以萃取水溶液。将EtOAc层用Na2SO4脱水干燥。滤出Na2SO4，并蒸发滤液，得到深褐色油残留物。使残留物通过硅胶层析纯化(以醋酸乙酯中的0→10％MeOH洗脱)，得到所需产物，化合物 21-3a(2.05克，53.6％产率)。
                         1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.60(s，1H)1.84(d，J＝6.57Hz，3H)5.07(s，2H)6.06(q，J＝6.57Hz，1H)6.89(d，J＝1.77Hz，1H)6.96-7.06(m，1H)7.22-7.33(m，1H)7.67(s，2H)7.80(d，J＝1.52Hz，1H).
可使用下述举例的方法以制造式 21-4化合物：将氢化钠(1.2摩尔当量)添加至化合物 21-3(0.87毫摩尔)在10毫升DMF中的溶液内。将混合物在室温及氮气气氛下搅拌30分钟，然后添加化合物 21-6(1摩尔当量)。将所形成的溶液加热至85-90℃，历经12小时。将水(20毫升)添加至反应混合物中，以使反应淬灭。然后添加EtOAc(50毫升×2)以萃取水溶液。将EtOAc层用Na2SO4脱水干燥。滤出Na2SO4，并使滤液蒸发。使残留物通过硅胶层析纯化(以己烷中的EtOAc洗脱)，得到所需产物，化合物 21-4(20-50％产率)。
一般方法73：
Figure A20058002881801251
L＝Br，Cl，COOH，COCl，OMs，碳酸乙烯酯，醛式 22-3化合物可通过下述举例的方法制成：将化合物 22-2(1.2摩尔当量)添加至化合物 22-1(0.24毫摩尔)与碱(3-5摩尔当量)及/或偶合试剂(1摩尔当量)在5毫升DMF中的溶液内。将混合物在氮气气氛下搅拌12小时。将水(20毫升)添加至反应混合物中，以使反应淬灭。然后添加EtOAc(50毫升×2)以萃取水溶液。将EtOAc层用Na2SO4脱水干燥。滤出Na2SO4，并使滤液蒸发。使残留物通过硅胶层析纯化(以CH3OH、CH2Cl2、EtOAc及己烷洗脱)，得到所需产物，化合物 22-3。
一般方法74：
下述方法可用以制备哌啶-吡唑-2-氨基吡啶衍生物。
Figure A20058002881801261
4-(4-碘-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(23-1a)
于4℃下，将NaH(1.2当量，0.68毫摩尔)分次添加至4-碘吡唑(0.57毫摩尔)在DMF(2升)中的经搅拌溶液内。将所形成的混合物于4℃下搅拌1小时，然后添加化合物 23-4(1.1当量，0.63毫摩尔)。将所形成的混合物加热至100℃，历经12小时。以H2O使反应淬灭，并以EtOAc萃取数次。使合并的有机层脱水干燥，过滤，及浓缩，得到橘色油。使残留物通过硅胶层析纯化(以戊烷中的5％EtOAc洗脱)，得到化合物 23-1a，为白色固体(140克，66％)。
4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1- 基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(23-1b)
将双(频哪醇基)二硼(1.4当量，134克，0.52摩尔)与醋酸钾(4当量，145克，1.48摩尔)相继地添加于化合物 23-1a(140克，0.37摩尔)在1.5升DMSO中的溶液内。将混合物用氮气吹扫数次，然后添加二氯双(三苯基膦基)钯(II)(0.05当量，12.9克，0.018摩尔)。将所形成的混合物在80℃下加热2小时。使反应混合物冷却至室温，并经过硅藻土床过滤，及以EtOAc洗涤。将滤液以饱和NaCl(500毫升×2)洗涤，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩。使残留物通过硅胶层析纯化(以己烷中的5％EtOAc洗脱)，得到化合物 23-1b，为白色固体(55克，40％)。
将化合物 23-2(1.0摩尔当量)添加至化合物 23-1b(1.3摩尔当量)在15毫升DME中的溶液内。将混合物用氮气吹扫数次，然后添加二氯双(三苯基膦基)钯(II)(0.05摩尔当量)。将4毫升H2O中的碳酸铯(3摩尔当量)添加至反应混合物中，并将所形成的溶液加热至85℃，历经12小时。将水(10毫升)添加至反应混合物中以使反应淬灭。接着添加EtOAc(150毫升×2)以萃取水溶液。将EtOAc层用Na2SO4脱水干燥。滤出Na2SO4，并蒸发滤液，得到深褐色油残留物。使残留物通过硅胶层析纯化(以己烷中的75→100％EtOAc洗脱)，得到化合物 23-3a(61％产率)。
将盐酸盐(19当量，12毫摩尔)添加至化合物 23-3a(0.63毫摩尔)在MeOH(4毫升)中的溶液内。将混合物于室温下搅拌12小时。蒸发溶剂，并添加H2O(10毫升)。添加饱和NaHCO3(水溶液)以中和溶液至pH7。添加醋酸乙酯(100毫升×2)以萃取水溶液。使合并的有机层以Na2SO4脱水干燥，过滤，并蒸发，得到化合物 23-5a，为固体残留物(0.6毫摩尔，95％产率)。
式 23-7化合物可根据下述一般方法形成：将化合物 23-8(1.2摩尔当量)添加至化合物 23-5a(0.24毫摩尔)与碱(3-5摩尔当量)及/或偶合试剂(1摩尔当量)在5毫升DMF中的溶液内。将混合物在氮气气氛下搅拌12小时。将水(20毫升)添加至反应混合物中，以使反应淬灭。然后添加EtOAc(50毫升×2)以萃取水溶液。将EtOAc层用Na2SO4脱水干燥。滤出Na2SO4，并蒸发滤液，得到油状残留物。使残留物通过硅胶层析纯化(以CH3OH、CH2Cl2、EtOAc及己烷洗脱)，得到所需产物，化合物 23-7a。
一般方法75：
3-甲氧基化合物可通过下述一般方法，起始于其相应的3-氟化合物。于4毫升DMSO中，添加0.124毫升乙醇，接着添加32毫克NaH。于搅拌30分钟后，添加250毫克 24-1，并将反应物加热至40℃。三小时后，使反应物冷却，并倒入水中沉淀。在中和至pH6后，分离产物 24-2。
一般方法76：
Figure A20058002881801282
于3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-[1-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-基胺(150毫克，0.31毫摩尔)在THF(3毫升)与H2O(2毫升)中的经搅拌溶液内，在0℃下，添加TFA(2毫升)，将混合物搅拌，并温热至室温，然后在50℃下加热5小时，LCMS确认反应已完成，移除THF，使残留物通过制备型HPLC纯化，留下3-(4-{6-氨基-5-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-丙烷-1，2-二醇(102毫克)，产率74.2％。
一般方法77：
Figure A20058002881801291
于4-溴-1H-吡唑在DMF中的经搅拌溶液内，在室温下，添加氢化钠。将混合物搅拌30分钟，添加[1，3]二氧戊环-2-酮，将混合物搅拌，并慢慢地温热至室温。通过TLC监测反应。于反应完成后，添加EtOAc，以饱和NaHCO3、水及盐水洗涤，以Na2SO4脱水干燥，过滤及浓缩。使残留物通过硅胶纯化，洗脱剂EtOAc与DCM10％，得到2-(4-溴-吡唑-1-基)-乙醇0.22克，产率34％。                                   1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 7.49(s，1H)7.46(s，1H)4.18-4.23(m，2H)3.93-3.98(m，2H)3.09(s，1H).
实施例1：5-溴-3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基胺
标题化合物根据方法2，起始于(1S)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇。         1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.53(s，1H)，7.48(m，1H)，7.39(t，1H)，6.48(s，2H)，6.41(q，1H)，1.74(d，3H)；LCMS：381[M+1]；c-Met Ki：0.796μM.
实施例2：4-{5-氨基-6-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲酸
标题化合物根据方法3制成。
                                                                      1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16(s，1H)，7.84(d，2H)，7.77(d，2H)，7.53(m，1H)，7.37(t，1H)，6.64(s，2H)，6.53(q，1H)，1.78(d，3H)；LCMS：422[M+1]；c-Met Ki：0.154μM.
实施例3：(4-{5-氨基-6-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-哌嗪-1-基-甲酮
Figure A20058002881801302
标题化合物根据方法4制成。
                                                                        1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.11(s，1H)，7.73(d，2H)，7.53(m，1H)，7.37(t，1H)，7.31(d，2H)，6.55(m，3H)，3.51(br，2H)，3.32(br，2H)，2.67(br，4H)，1.77(d，3H)；LCMS：490[M+1]；c-Met Ki：0.027μM.
实施例4：4-(4-{5-氨基-6-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure A20058002881801311
标题化合物根据方法16，接着为方法20制成。
                                                                              1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.12(s，1H)，7.72(d，2H)，7.50(m，1H)，7.33(t，3H)，6.55(m，3H)，3.51(br，2H)，3.39(m，3H)，3.32(br，3H)，1.77(d，3H)，1.40(s，9H)；LCMS：590[M+1]；c-Met Ki：0.335μM.
实施例5：3-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[4-(哌嗪-1-基羰基)苯基]吡啶-2-胺
Figure A20058002881801312
标题化合物根据方法20，接着为方法21，以外消旋混合物制成，具有实施例119的相应S对映异构体，接着通过手性层析分离。标题化合物亦以对映异构体纯的化合物，自手性起始物质开始而制成。
                                   1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.83(d，J＝6.57Hz，3H)3.35(s，4H)3.69(s，4H)6.24(q，J＝6.57Hz，1H)6.91-7.08(m，2H)7.10(d，J＝1.26Hz，1H)7.46(t，J＝8.72Hz，1H)7.50(s，4H)7.58(dd，J＝8.97，4.93Hz，1H)7.91(d，J＝1.77Hz，1H)9.35(s，2H)；LCMS：490[M+1]；c-Met Ki：0.01μM.
实施例6：4-{6-氨基-5-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基苯甲酰胺
Figure A20058002881801321
标题化合物根据方法20制成。
                                                       1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.80(d，J＝6.82Hz，3H)1.97(s，3H)2.19(s，3H)2.30-2.42(m，J＝1.77Hz，2H)2.93(s，3H)3.22-3.29(m，1H)3.44-3.61(m，1H)5.95(s，2H)6.14(q，J＝6.57Hz，1H)6.98(d，J＝1.01Hz，1H)7.30-7.39(m，2H)7.40-7.47(m，3H)7.51-7.62(m，1H)7.87(d，J＝1.77Hz，1H)；LCMS：506[M+1]；c-Met Ki：0.01μM.
实施例7：(4-{6-氨基-5-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}苯基)甲醇
Figure A20058002881801322
标题化合物根据方法27制成。
                                                             1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.84(d，J＝6.57Hz，3H)4.49(d，J＝5.81Hz，2H)5.20(t，J＝5.81Hz，1H)6.25(q，J＝6.57Hz，1H)6.46-6.88(m，2H)7.04(d，J＝1.52Hz，1H)7.34(s，4H)7.46(t，J＝8.72Hz，1H)7.59(dd，J＝8.97，4.93Hz，1H)7.76(d，J＝1.52Hz，1H)；LCMS：408[M+1]；c-Met Ki：0.051μM.
实施例8：4-{6-氨基-5-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}-N-[3-(二甲氨基)丙基]-N-甲基苯甲酰胺
标题化合物根据方法27制成。
                                                         1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.60-1.73(m，2H)1.80(d，J＝6.57Hz，3H)1.94(s，3H)2.13(s，3H)2.20-2.29(m，2H)2.92(s，3H)3.36-3.50(m，2H)5.96(s，2H)6.14(q，J＝6.57Hz，1H)6.98(s，1H)7.37(s，2H)7.40-7.51(m，3H)7.55(dd，J＝8.84，4.80Hz，1H)7.86(d，J＝1.77Hz，1H)；LCMS：520[M+1]；c-MetKi：0.01μM.
实施例9：4-(4-{6-氨基-5-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure A20058002881801332
标题化合物根据方法20制成。
                                                        1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.46(s，9H)1.86(d，J＝6.82Hz，3H)3.30-3.89(m，8H)4.90(s，2H)6.11(q，J＝6.57Hz，1H)6.98(d，J＝1.52Hz，1H)7.01-7.10(m，1H)7.30(dd，J＝8.97，4.93Hz，1H)7.35-7.43(m，4H)7.88(d，J＝1.77Hz，1H)；LCMS：590[M+1]；c-Met Ki：0.03μM.
实施例10：3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-基胺
Figure A20058002881801341
标题化合物根据方法62，使用3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-吡啶-2-基胺与4-(4-溴-吡唑-1-基)-1-甲基-哌啶(根据一般方法11制成)制成。
                                                                           1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(s，1H)，7.55(s，1H)，7.50(s，1H)，7.31(m，1H)，7.06(m，1H)，6.87(s，1H)，6.08(m，1H)，5.50(bs，2H)，4.18(m，1H)，3.11(m，2H)，2.40(s，3H)，2.30(m，2H)，2.20(m，4H)，2.07(s，3H)，1.86(d，J8Hz，3H)；LCMS：464[M+1]；c-Met Ki：0.01μM.
实施例11：1-[4-(4-{6-氨基-5-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-2-羟基-乙酮
Figure A20058002881801342
标题化合物根据方法63制成。
                                                              1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.72(s，1H)，7.57(s，1H)，7.47(s，1H)，7.31(m，1H)，7.06(m，1H)，6.86(s，1H)，6.08(m，1H)，5.00(bs，2H)，4.70(m，1H)，4.36(m，1H)，4.21(s，1H)，3.70(m，1H)，3.18(m，1H)，3.00(m，1H)，2.223(m，2H)，2.01(m，2H)，1.86(d，J8Hz，3H)；LCMS：508[M+1]；c-Met Ki：0.004μM.
实施例12：3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20058002881801351
标题化合物根据方法62，使用3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-吡啶-2-基胺与4-(4-溴-吡唑-1-基)-1-环戊基-哌啶(根据一般方法11，使用溴环戊烷作为烷基化试剂制成)制成。
                                      1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(s，1H)，7.55(s，1H)，7.48(s，1H)，7.31(m，1H)，7.07(m，1H)，6.88(s，1H)，6.08(m，1H)，4.64(m，1H)，2.04(m，2H)，1.98(m，2H)，1.86(d，J8Hz，3H)，1.73(m，2H)；LCMS：435[M+1]；c-Met Ki：0.02μM.
实施例13：3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺
标题化合物根据方法62制成。
                                                         1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(s，1H)，7.56(s，1H)，7.50(s，1H)，7.32(m，1H)，7.07(m，1H)，6.87(m，1H)，6.07(m，1H)，5.25(bs，2H)，4.30(m，1H)，3.41(m，2H)，2.96(m，2H)，2.26(m，2H)，2.12(m，2H)，1.86(d，J 8Hz，3H)；LCMS：450[M+1]；c-Met Ki：0.003μM.
实施例14：3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基胺
Figure A20058002881801361
标题化合物根据方法66制成。
                                                                     1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.86(s，1H)，7.76(s，1H)，7.63(m，2H)，7.54(m，1H)，7.37(t，1H)，6.46(q，1H)，6.15(s，1H)，4.10(m，1 H)，3.01(m，2H)，1.95(m，2H)，1.85(s，2H)，1.75(d，3H)，1.67(dd，1H)；LCMS：451[M+1]；c-Met Ki：0.010μM.
实施例15：3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-(1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基胺
Figure A20058002881801362
标题化合物根据方法3，使用5-溴-3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺与4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼戊环-2-基)-吡唑-1-羧酸叔丁酯制成。
                                             1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.81(s，1H)，7.79(s，1H)，7.48(m，1H)，7.36(t，1H)，6.48(q，1H)，6.12(s，2H)，1.75(d，3H)；LCMS：368[M+1]；c-Met Ki：0.065μM.
实施例16：1-[4-(4-{5-氨基-6-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-2-羟基-乙酮
Figure A20058002881801371
标题化合物根据方法62与63，使用5-溴-3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺作为起始物质制成。
                                                                              1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91(s，1H)，7.76(s，1H)，7.64(s，1H)，7.49(m，1H)，7.36(t，1H)，6.46(q，1H)，6.15(s，2H)，4.57(br，1H)，4.40(m，2H)，4.12(br，2H)，3.77(m，1H)，3.35(m，2H)，3.43(m，1H)，3.16(m，2H)，1.75(d，3H)；LCMS：509[M+1]；c-Met Ki：0.015μM.
实施例17：3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-吡嗪-2-基胺
Figure A20058002881801372
标题化合物根据方法62，使用5-溴-3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺与4-(4-溴-吡唑-1-基)-1-甲基-哌啶(根据一般方法11制成)制成。
                                                         1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(s，1H)，7.76(s，1H)，7.64(s，1H)，7.49(m，1H)，7.36(t，1H)，6.46(q，1H)，6.15(s，2H)，4.02(m，1H)，2.84(m，2H)，2.19(s，3H)，2.00(m，4H)，1.85(m，3H)，1.75(d，3H)；LCMS：465[M+1]；c-Met Ki：0.03μM.
实施例18：1-[4-(4-{5-氨基-6-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-2-二甲氨基-乙酮
标题化合物根据方法63制成，使用3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺，与二甲氨基醋酸偶合，于HOB t/EDC/三乙胺存在下，在DMF中，按方法5中所述，使用5-溴-3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺作为起始物质。                                                                              1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.90(s，1H)，7.76(s，1H)，7.65(s，1H)，7.49(m，1H)，7.36(t，1H)，6.47(q，1H)，6.15(s，2H)，4.39(m，1H)，4.16(m，1H)，3.16(m，2H)，3.02(m，1H)，2.75(m，1H)，2.19(s，6H)，2.01(m，2H)，1.88(s，1H)，1.75(d，3H).；LCMS：536[M+1]；c-MetKi：0.015μM.
实施例19：3-[(R)-1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺
Figure A20058002881801391
标题化合物根据方法62，使用5-溴-3-[(R)-1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺作为起始物质(根据关于得自SynChem公司的(S)-1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙醇，以合成5-溴-3-[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺的方法)制成。
                                                                  1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(s，1H)，7.70(s，1H)，7.50(s，1H)，7.38(m，1H)，7.25(m，1H)，6.99(s，1H)，5.88(m，1H)，5.48(bs，2H)，4.08(m，1H)，2.96(m，2H)，2.53(m，1H)，2.45(m，1H)，1.89(m，1H)，1.80(m，4H)，1.67(m，4H)；LCMS：434[M+1]；c-Met Ki：0.09μM.
生物学实施例
应明了的是，在任何特定系列化合物中，生物学活性的范围将被发现。在其目前优选方面，本发明涉及能够调节、调节及/或抑制蛋白质激酶活性的新化合物。可采用下述检测以选择展现最适宜程度的所要活性的化合物。
检测方法
下述活体外检测可用以测定本发明的不同化合物对于一种或多种PK的活性与作用的程度。类似检测可使用本领域已知的技术，沿着关于任何PK的相同路线设计。提供文献参考数据(Technikova-DobrovaZ，Sardanelli AM，Papa S FEBS Lett.1991 Nov 4；292：69-72)。
一般方法系如下述：将化合物与激酶检测试剂引进试验孔中。检测通过添加激酶而引发。酶抑制剂会降低所测量的酶活性。
在连续偶合分光光度测定检测中，ADP通过激酶的时间依赖性生产，通过分析NADH的消耗速率而测得，其方式是测量340毫微米下的吸光率降低。当PK产生ADP时，其通过与丙酮酸磷酸烯醇酯及丙酮酸激酶反应，被再转化成ATP。丙酮酸酯亦在此反应中产生。丙酮酸酯接着通过与乳酸脱氢酶反应而被转化成乳酸酯，其同时使NADH转化成NAD。NADH在340毫微米下具有可测量吸光率，然而NAD则否。
关于对特定PK进行连续偶合分光光度测定实验的目前优选方法，提供于下文。但是，此方法的修改以测定化合物针对其它RTK以及CTK与STK的活性，是本领域技术人员的知识范围内已知的。
HGFR连续偶合分光光度测定检测
此项检测是分析HGFR对于Met-2底物肽的酪氨酸激酶活性，该肽为一种衍生自HGFR活化作用圈环的肽。
物料与试剂：
1.得自Upstate的HGFR酶(Met，活性)目录#14-526
2.Met-2肽(HGFR活化作用圈环)Ac-ARDMYDKEYYSVHNK(MW＝1960)。溶解于200mM HEPES，pH7.5中，在10mM储备液下。
3.1M PEP(丙酮酸磷酰基-烯醇酯)在200mM HEPES，pH7.5中
4.100mM NADH(B-烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸，还原形式)在200mMHEPES，pH7.5中
5.4M MgCl2(氯化镁)在ddH2O中
6.1M DTT(二硫基苏糖醇)在200mM HEPES，pH7.5中
7.15单位/毫升LDH(乳酸脱氢酶)
8.15单位/毫升PK(丙酮酸激酶)
9.5M NaCl，已溶于ddH2O中
10.Tween-20(蛋白质级)10％溶液
11.1M HEPES缓冲剂：(N-[2-氢乙基]哌嗪-N-[2-乙烷磺酸])钠盐。溶解于ddH2O中，调整pH至7.5，使体积达1升。在0.1微米下过滤。
12.HPLC级水；Burdick与Jackson#365-4，1×4升(或当量)
13.100％DMSO(Sigma)
14.Costar#3880-黑色透明平底半面积板，供Ki测定与％抑制
15.Costar#3359-96孔聚丙烯板，圆形底部，供连续稀释
16.Costar#3635-UV-板，透明平底板，供％抑制
17.Beckman DU-650w/微细胞保持器
18.Beckman 4-位置微细胞比色杯
方法：
制备稀缓冲液(DB)供酶用(提供30毫升制剂)
1.DB最后浓度为2mM DTT，25mM NaCl2，5mM MgCl2，0.01％Tween-20及50mM HEPES缓冲剂，pH7.5。
2.通过添加1.5毫升1M HEPES至28.1毫升ddH2O中，构成50mMHEPES。添加其余试剂。于50毫升圆锥形小玻瓶中，添加60微升1MDTT，150微升5M NaCl2，150微升1M MgCl2及30微升10％Tween-20，得到总体积30毫升。
3.涡动5-10秒。
4.取出DB液份，在1毫升/管件下，并将管件标识为″DB HGFR″
5.注意：这可预先制备与储存。
6.将未使用的液份在微离心管中，于-20℃冷冻库中冷冻。
制备化合物
1.对化合物稀释板，添加4微升10mM储备液至板的直行1中，并以100％DMSO使体积达100微升。
2.设立精密(Precision)2000稀释法。最后浓度为200μM化合物在50％DMSO，100mM HEPES中(1∶2连续稀释)。
制备偶合酶缓冲剂：
1.于检测中的最后浓度：
试剂(储备液浓度)        于检测中的最后浓度
a.PEP(1M)                1mM
b.NADH(100mM)            300μM
c.MgCl2(4M)              20mM
d.DTT(1M)                2mM
e.ATP(500mM)             300μM
f.HEPES200mM(pH7.5)      100mM
g.丙酮酸激酶(PK)         15单位/毫升
h.乳酸脱氢酶(LDH)        15单位/毫升
i.Met-2肽(10mM)          0.500mM
j.HGFR                   50nM
2.关于10毫升反应缓冲剂，系将10微升1M PEP，33微升100mMNADH，50微升4M MgCl2，20微升1M DTT，6微升500mM ATP及500微升10mMMet-2肽添加至100mM HEPES缓冲剂pH7.5中，并涡动/混合。
3.添加偶合酶、LDH及PK至反应混合物中。通过温和倒置进行混合。
操作样品
1.分光光度计设定：
i.吸光率波长(λ)：    340毫微米
ii.诱导时间：         10分钟
iii.操作时间：        10分钟
iv.温度：             37℃
2.添加85微升CE反应混合物至检测板的各孔中。
3.添加5微升经稀释化合物至检测板的孔中。
4.添加5微升供阴性对照组用的50％DMSO至检测板的最后直行中。
5.以多通道移液器或轨道振荡器混合。
6.在37℃下预培养10分钟。
7.添加10微升500nM HGFR至检测板的各孔中；最后HGFR浓度为50nM，在总最后体积为100微升中。
8.在λ＝340毫微米与37℃下，测量活性10分钟。
下述活体外检测可用以测定本发明不同化合物对于一种或多种PK的活性与作用的程度。类似检测可使用本领域已知的技术，沿着关于任何PK的相同路线设计。
数种本文中所述的检测是在ELISA(酶联免疫吸附三明治检测)格式中进行(Voller等人，1980，″酶联免疫吸附检测″，临床免疫学手册，第2版，Rose与Friedman，Am.Soc.Of Microbiology，Washington，D.C.，第359-371页)。一般方法如下述：将化合物引进能表达试验激酶的细胞中，无论是以自然方式或以重组方式，历经所选定的时间，然后，若试验激酶为受体，则添加已知会活化该受体的配位体。使细胞溶解，并将溶胞产物转移至ELISA板的孔中，该板预先涂覆会辨识酶磷酰化反应底物的专一抗体。将细胞溶胞产物的非底物成份洗离，而在底物上磷酰化作用的量是以专一性地辨识磷酸酪氨酸的抗体检测，与未和待测化合物接触的对照细胞比较。
对于特定PK进行ELISA实验的目前优选方法，提供了于下文。但是，这样的方法的修改，以测定化合物针对其它RTK以及CTK与STK的活性，是在本领域技术人员的知识范围内已知的。
于本文中所述的其它检测系测量应答试验激酶的活化作用所制成DNA的量，其为增生应答的一般测量方式。关于此项检测的一般方法如下述：将化合物引进能表达试验激酶的细胞中，无论是以自然方式或以重组方式，历经所选定的时间，然后，若试验激酶为受体，则添加已知会活化该受体的配位体。于培养至少过夜后，添加DNA标识试剂，例如5-溴脱氧尿苷(BrdU)或H3-胸苷。经标识DNA的量系以无论是抗-BrdU抗体，或通过测量放射活性检测，并与未和待测化合物接触的对照细胞比较。
MET转磷酰化作用检测
此项检测系用以测量对于聚(谷氨酸∶酪氨酸4∶1)底物的磷酸酪氨酸含量，作为确认底物的met转磷酰化作用的催动剂/拮抗剂的一种方式。
物料与试剂：
1.Corning96-孔ELISA板，Corning目录#25805-96。
2.聚(glu-tyr)，4∶1，Sigma目录编号；P0275。
3.PBS，Gibco目录#450-1300EB
4.50mM HEPES
5.阻断缓冲剂：使25克牛血清白蛋白，Sigma目录编号A-7888，溶解于500毫升PBS中，经过4微米滤器过滤。
6.含有Met激酶功能部位的经纯化GST融合蛋白质，SUGEN公司
7.TBST缓冲剂。
8.10％含水(MilliQue H2O)DMSO。
9.10mM含水(dH2O)腺苷-5′-三磷酸盐，Sigma目录编号A-5394。
10.2X激酶稀缓冲液：对100毫升，将10毫升1M HEPES在pH7.5下，与0.4毫升5％BSA/PBS、0.2毫升0.1M原钒酸钠及1毫升5M氯化钠在88.4毫升dH2O中混合。
11.4X ATP反应混合物：对10毫升，将0.4毫升1M二氯化锰与0.02毫升0.1MATP在9.56毫升dH2O中混合。
12.4X阴性对照组混合物：对10毫升，将0.4毫升1M二氯化锰在9.6毫升dH2O中混合。
13.NUNC 96-孔V型底部聚丙烯板，应用科学公司目录#S-72092
14.500mM EDTA。
15.抗体稀缓冲液：对100毫升，将10毫升5％BSA/PBS、在PBS中的0.5毫升5％Carnation速溶奶粉并在88.4毫升TBST中的0.1毫升0.1M原钒酸钠混合。
16.兔子多克隆抗磷酸酪氨酸抗体，SUGEN公司
17.山羊抗兔子辣根过氧化酶共轭抗体，Biosource公司
18.ABTS溶液：对1升，将19.21克柠檬酸、35.49克Na2HPO4及500毫克ABTS，与足量dH2O混合，以造成1升。
19.ABTS/H2O2：在使用之前五分钟，将15毫升ABST溶液与2微升H2O2混合。
20.0.2M HCl
方法：
1.以在100微升PBS中的2微克聚(Glu-Tyr)涂覆ELISA板，于4℃下保持过夜。
2.以150微升5％BSA/PBS，将板阻断60分钟。
3.以PBS洗涤板两次，然后以50mM Hepes缓冲剂pH7.4洗涤一次。
4.添加50微升经稀释的激酶至所有孔(经纯化的激酶以激酶稀缓冲液稀释。最后浓度应为10毫微克/孔)。
5.添加25微升待测化合物(在4％DMSO中)或供对照组用的单独DMSO(4％，在dH2O中)至板。
6.将激酶/化合物混合物培养15分钟。
7.添加25微升40mM MnCl2至阴性对照孔。
8.添加25微升ATP/MnCl2混合物至所有其它孔(惟阴性对照组除外)。培养5分钟。
9.添加25微升500mM EDTA以终止反应。
10.以TBST洗涤板3x。
11.添加以1∶10,000稀释于抗体稀缓冲液中的100微升兔子多克隆抗-Ptyr至各孔。在室温下培养一小时，并振荡。
12.以TBST洗涤板3x。
13.将Biosource HRP共轭抗-兔子抗体以1∶6,000稀释于抗体稀缓冲液中。每孔添加100微升，并在室温下培养一小时，且振荡。
14.以PBS洗涤板1X。
15.添加100微升ABTS/H2O2溶液至各孔中。
16.若必要，则每孔添加100微升0.2M HCl，终止反应的发展。
17.在具有试验滤光镜在410nM下与参考滤光镜在630nM下的Dynatech MR7000 ELISA读取器上读取板。
BrdU掺入检测
下述检测使用经设计以表达所选择受体的细胞，然后评估令人感兴趣的化合物对于配位体所引致DNA合成活性的作用，其方式是测定BrdU掺入DNA中。
下述物料、试剂及方法对各下述BrdU掺入检测是一般性的。标示出了在特定检测中的变异。
一般物料与试剂：
1.适当配位体。
2.经适当工程化的细胞。
3.BrdU标识试剂：10mM，在PBS中，pH7.4(Roche分子生物化学品，Indianapolis，IN)。
4.FixDenat：固定溶液(Roche分子生物化学品，Indiana polis，IN)。
5.抗-BrdU-POD：与过氧化酶共轭的小鼠单克隆抗体(Chemicon，Temecula，CA)。
6.TMB底物溶液：四甲基联苯胺(TMB，立即可用，Roche分子生物化学品，Indianapolis，IN)。
7.PBS洗涤溶液：1XPBS，pH7.4。
8.牛白蛋白(BSA)，部份V粉末(Sigma化学公司，USA)。
一般方法：
1.细胞系于8000个细胞/孔下，在10％CS，2mM Gln在DMEM中，接种于96孔板中。细胞系于37℃，5％CO2中培养过夜。
2.24小时后，将细胞以PBS洗涤，然后在不含血清的培养基(0％CS而具有0.1％BSA的DMEM)中经血清消耗24小时。
3.于第3天，将适当配位体与待测化合物同时添加至细胞中。阴性对照孔接受不含血清而仅具有0.1％BSA的DMEM；正对照组细胞接受配位体，但无待测化合物。待测化合物是在不含血清而具有配位体的DMEM中制备于96孔板中，并连续性地稀释，提供7种试验浓度。
4.配位体活化18小时后，添加经稀释的BrdU标识试剂(1∶100，在DMEM中，0.1％BSA)，并将细胞与BrdU(最后浓度为10μM)一起培养1.5小时。
5.与标识试剂一起培养后，通过倾析移除培养基，并使已倒置的板在纸巾上放液。添加FixDenat溶液(50微升/孔)，并将板在室温下，于板振荡器上培养45分钟。
6.通过倾析移除FixDenat溶液，并将已倒置的板，于纸巾上放液。添加牛乳(5％脱水奶粉在PBS中，200微升/孔)作为阻断溶液，并将板在室温下，于板振荡器上培养30分钟。
7.通过倾析移除阻断溶液，并将孔以PBS洗涤一次。添加抗-BrdU-POD溶液(1∶200稀释于PBS，1％BSA中，50微升/孔)，并将板在室温下，于板振荡器上培养90分钟。
8.通过倾析移除抗体共轭物，并以PBS冲洗孔5次，及通过倒置与放液于纸巾上使板干燥。
9.添加TMB底物溶液(100微升/孔)，并在室温下，于板振荡器上培养20分钟，直到颜色发展足供光度计检测为止。
10.样品的吸光率是在410毫微米下(于″双波长″模式中，具有在490毫微米下读取的滤光镜，作为参考波长)于Dynatech ELISA板读取器上测量。
HGF-引致的BrdU并入检测
物料与试剂：
1.重组人类HGF(目录编号249-HG，R&D***公司，USA)。
2.BxPC-3细胞(ATCC CRL-1687)。
其余物料与试剂均如上述。
方法：
1.将细胞于9000个细胞/孔下，在RPMI10％FBS中，接种于96孔板中。细胞系于37℃，5％CO2中培养过夜。
2.24小时后，将细胞以PBS洗涤，然后在100微升不含血清的培养基(RPMI，具有0.1％BSA)中血清消耗24小时。
3.于第3天，含有配位体(于1微克/毫升下，在具有0.1％BSA的RPMI中制成；最后HGF浓度为200毫微克/毫升)与待测化合物的25微升量添加至细胞中。阴性对照孔接受25微升不含血清而仅具有0.1％BSA的RPMI；正对照组细胞接受配位体(HGF)但无待测化合物。待测化合物是在5倍其最后浓度下，在不含血清而具有配位体的RPMI中，于96孔板中制成，并连续性地稀释，以获得7种试验浓度。典型地，待测化合物的最高最后浓度为100μM，且使用1∶3稀释液(意即，最后待测化合物浓度范围为0.137-100μM)。
4.于配位体活化18小时后，将12.5微升经稀释的BrdU标识试剂(1∶100在RPMI，0.1％BSA中)添加至各孔中，并将细胞与BrdU(最后浓度为10μM)一起培养1小时。
5.与一般方法相同。
6.与一般方法相同。
7.通过倾析移除阻断溶液，并将孔以PBS洗涤一次。添加抗-BrdU-POD溶液(1∶100稀释于PBS，1％BSA中)(100微升/孔)，并将板在室温下，于板振荡器上培养90分钟。
8.与一般方法相同。
9.与一般方法相同。
10.与一般方法相同。
细胞HGFR自磷酰化作用检测
将A549细胞(ATCC)使用于此项检测中。细胞于生长培养基(RPMI+10％FBS)中，接种至96孔板中，并在37℃下培养过夜，以供吸附。使细胞曝露至饥饿培养基(RPMI+0.05％BSA)。将抑制剂的稀释液添加至板，并在37℃下培养1小时。然后，通过添加40毫微克/毫升HGF，使细胞刺激15分钟。将细胞以HBSS中的1mM Na3VO4洗涤一次，然后溶解。将溶胞产物以HBSS中的1mM Na3VO4稀释，并转移至96孔山羊抗-兔子涂覆板(Pierce)，该板预先涂覆抗-HGFR抗体(Zymed实验室)。将板于4℃下培养过夜，并以PBS中的1％Tween 20洗涤七次。将HRP-PY20(SantaCruz)稀释，并添加至板，历经30分钟培养。然后，将板再一次洗涤，并添加TMB过氧化酶底物(Kirkegaard&Perry)，且培养10分钟。接着，通过添加0.09N H2SO4，使反应停止。将板在OD-450毫微米下，使用分光光度计测量。IC50值通过曲线吻合，使用四参数分析计算。
本发明化合物针对HGFR抑制活性进行测量；数据示于各实施例中。Ki数据使用HGFR连续偶合分光光度测定检测获得，而IC50数据使用细胞HGFR自磷酰化作用检测获得，此两者均描述于上文。
虽然本发明已参考特定与优选具体实施例加以说明，但本领域技术人员将明了可经过例行实验与本发明的实施，进行变型与改变。因此，本发明并不意欲受限于前述说明，而是被随文所附的权利要求及其等效物所界定。
本文中所引用的所有参考数据，包括任何先前文件，均据此以其全文合并于本文供参考。

Claims (15)

1.一种式1对映异构体纯的化合物
其中：
Y为N或CR12；
R1选自氢、卤素、C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基、3-12元杂脂环基、-O(CR6R7)nR4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-CN、-NO2、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-C(O)NR4R5、-NR4C(O)R5、-C(＝NR6)NR4R5、C1-8烷基、C2-8烯基及C2-8炔基；且R1中的各个氢原子选择性地被一或多个R3基团取代；
R2为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环基、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，且R2中的各个氢原子选择性地被R8取代；
各R3独立地为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环基、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，R3中的各个氢原子选择性地被R8取代，且相邻原子上的R3基团可结合在一起并形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环基；
各R4，R5，R6及R7独立地为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环基、5-12元杂芳基；或任意两个结合在相同氮原子的R4，R5，R6及R7可与其所结合的氮一起合并，以形成3至12元杂脂环基或5-12元杂芳基，选择性地含有1至3个另外的选自N、O及S的杂原子；或任意两个结合在相同碳原子的R4，R5，R6及R7可结合在一起并形成C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环基或5-12元杂芳基；且R4，R5，R6及R7中的各个氢原子选择性地被R8取代；
各R8独立地为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环基、5-12元杂芳基、-NH2、-CN、-OH、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12环烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂环基)或-O-(CH2)n(5-12元杂芳基)；且R8中的各个氢原子选择性地被R11取代；
各R9与R10独立地为氢、卤素、C1-12烷基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环基、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5；R9或R10可与A的环原子或A的取代基结合在一起以形成C3-12环烷基、3-12元杂脂环基、C6-12芳基或稠合至A的5-12元杂芳基环；且R9与R10中的各个氢原子选择性地被R3取代；
各R11独立地为卤素、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环基、5-12元杂芳基、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12环烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂环基)、-O-(CH2)n(5-12元杂芳基)或-CN，且R11中的各个氢原子选择性地被卤素、-OH、-CN、可被部份或完全卤化的-C1-12烷基、可被部份或完全卤化的-O-C1-12烷基、-CO、-SO或-SO2取代；
R12为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环基、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，且R12中的各个氢原子选择性地被R3取代；
各R13独立地为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环基、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5、-C(O)NR4R5、-(CR6R7)n(3-12元杂脂环基)、-(CR6R7)n(C3-12环烷基)、-(CR6R7)n(C6-12芳基)、-(CR6R7)n(5-12元杂芳基)、-(CR6R7)nC(O)NR4R5或-(CR6R7)nC(O)R4，在相邻原子上的R13基团可结合在一起并形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环基，且R13中的各个氢原子选择性地被R3取代；
各m独立地为0，1或2；
各n独立地为0，1，2，3或4；
各p独立地为1或2；
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
2.如权利要求1的化合物，其中R2为氢。
3.如权利要求1的化合物，其中Y为N。
4.如权利要求1的化合物，其中Y为N，且R2为氢。
5.如权利要求1的化合物，其中Y为CR12。
6.如权利要求1的化合物，其中Y为CR12，且R12为H。
7.如权利要求1的化合物，其中R1为呋喃、噻吩、吡咯、二氢吡咯、四氢吡咯、二氧戊环、唑、噻唑、咪唑、二氢咪唑、四氢咪唑、吡唑、二氢吡唑、四氢吡唑、异唑、异噻唑、二唑、***、噻二唑、吡喃、吡啶、哌啶、二氧六环、吗啉、二硫杂环己烷、硫代吗啉、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、三嗪、三硫杂环己烷、氮杂环丁烷或苯基，且R1中的各个氢原子选择性地被R3取代。
8.如权利要求1的化合物，其中R1为7至12-元稠合环杂芳基，且R1中的各个氢原子选择性地被一或多个R3基团取代。
9.如权利要求1的化合物，其中R1为氢。
10.如权利要求1的化合物，其中R1为卤素。
11.一种式1a对映异构体纯的化合物
Figure A2005800288180005C1
其中：
Y为N或CH；
R1为呋喃、噻吩、吡咯、二氢吡咯、四氢吡咯、二氧戊环、唑、噻唑、咪唑、二氢咪唑、四氢咪唑、吡唑、二氢吡唑、四氢吡唑、异唑、异噻唑、二唑、***、噻二唑、吡喃、吡啶、哌啶、二氧六环、吗啉、二硫杂环己烷、硫代吗啉、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、三嗪、三硫杂环己烷、氮杂环丁烷或苯基；且R1中的各个氢原子选择性地被R3取代；
各R3独立地为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环基、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5，R3中的各个氢原子选择性地被R8取代，且相邻原子上的R3基团可结合在一起并形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环基；
各R4，R5，R6及R7独立地为氢、卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环基、5-12元杂芳基；或任意两个结合在相同氮原子的R4，R5，R6及R7可与其所结合的氮一起合并，以形成3至12元杂脂环基或5-12元杂芳基，选择性地含有1至3个另外的选自N、O及S的杂原子；或任意两个结合在相同碳原子的R4，R5，R6及R7可结合在一起并形成C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环基或5-12元杂芳基；且R4，R5，R6及R7中的各个氢原子选择性地被R8取代；
各R8独立地为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环基、5-12元杂芳基、-NH2、-CN、-OH、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12环烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂环基)或-O-(CH2)n(5-12元杂芳基)；且R8中的各个氢原子选择性地被R11取代；
各R9与R10独立地为氢、卤素、C1-12烷基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环基、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nNCR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5或-C(O)NR4R5；R9或R10可与A的环原子或A的取代基结合在一起以形成C3-12环烷基、3-12元杂脂环基、C6-12芳基或稠合至A的5-12元杂芳基环；且R9与R10中的各个氢原子选择性地被R3取代；
各R11独立地为卤素、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环基、5-12元杂芳基、-O-C1-12烷基、-O-(CH2)nC3-12环烷基、-O-(CH2)nC6-12芳基、-O-(CH2)n(3-12元杂脂环基)、-O-(CH2)n(5-12元杂芳基)或-CN，且R11中的各个氢原子选择性地被卤素、-OH、-CN、可被部份或完全卤化的-C1-12烷基、可被部份或完全卤化的-O-C1-12烷基、-CO、-SO或-SO2取代；
各R13独立地为卤素、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂脂环基、5-12元杂芳基、-S(O)mR4、-SO2NR4R5、-S(O)2OR4、-NO2、-NR4R5、-(CR6R7)nOR4、-CN、-C(O)R4、-OC(O)R4、-O(CR6R7)nR4、-NR4C(O)R5、-(CR6R7)nC(O)OR4、-(CR6R7)nOR4、-(CR6R7)nC(O)NR4R5、-(CR6R7)nNCR4R5、-C(＝NR6)NR4R5、-NR4C(O)NR5R6、-NR4S(O)pR5、-C(O)NR4R5、-(CR6R7)n(3-12元杂脂环基)、-(CR6R7)n(C3-12环烷基)、-(CR6R7)n(C6-12芳基)、-(CR6R7)n(5-12元杂芳基)、-(CR6R7)nC(O)NR4R5或-(CR6R7)nC(O)R4，在相邻原子上的R13基团可结合在一起并形成C6-12芳基、5-12元杂芳基、C3-12环烷基或3-12元杂脂环基，且R13中的各个氢原子选择性地被R3取代；
各m独立地为0，1或2；
各n独立地为0，1，2，3或4；
各p独立地为1或2；
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
12.一种对映异构体纯的化合物，其选自下列化合物，包括5-溴-3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基胺；5-碘-3-[(R)1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺；5-溴-3-[1(R)-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺；4-{5-氨基-6-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲酸；(4-{5-氨基-6-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯基)-哌嗪-1-基-甲酮；4-(4-{5-氨基-6-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-苯甲酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯；3-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[4-(哌嗪-1-基羰基)苯基]吡啶-2-胺；4-{6-氨基-5-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}-N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲基苯甲酰胺；(4-{6-氨基-5-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}苯基)甲醇；4-{6-氨基-5-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}-N-[3-(二甲氨基)丙基]-N-甲基苯甲酰胺；4-(4-{6-氨基-5-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]吡啶-3-基}苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶-2-基胺；1-[4-(4-{6-氨基-5-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-2-羟基-乙酮；3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺；3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺；3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基胺；3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-(1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基胺；1-[4-(4-{5-氨基-6-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-2-羟基-乙酮；3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-[1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-吡嗪-2-基胺；1-[4-(4-{5-氨基-6-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-吡嗪-2-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-2-二甲氨基-乙酮；3-[(R)-1-(2-氯-3，6-二氟-苯基)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-2-基胺；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
13.一种如权利要求1-12中任一项所述的化合物、盐、水合物或溶剂化物用于制备药物的用途，所述药物是在哺乳动物中治疗异常细胞生长。
14.如权利要求13的用途，其中异常细胞生长为癌症。
15.一种药物组合物，其包含如权利要求1-12中任一项所述的化合物、盐、水合物或溶剂化物，及药学上可接受的载体。
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