JP5735987B2 - 窒素含有へテロアリール誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、式（Ｉ）：
｛式中、
Ａ１及びＡ２は、ＣＨ及びＮからなる群より独立して選択され（但し、Ａ１及びＡ２は同時にＮではない）；
Ｒ１は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アセチル、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−、シアノ、ハロゲン、１又は２個の低級アルキルもしくは低級アルコキシ低級アルキルにより場合により置換されているアミノ、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ４は、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アセチル、シアノ、及び１又は２個の低級アルキルもしくは低級アルコキシ低級アルキルにより場合により置換されているアミノからなる群より選択される１〜３個の置換基により場合により置換されているヘテロアリールであり；
Ｙは、以下：
からなる群より選択される５員ヘテロアリールであり、
ここで、前記ヘテロアリールは、
低級アルキル［アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、１又は２個の低級アルキルにより場合により置換されているアミノ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−低級アルキル、オキソ、シアノならびにヘテロアリール（ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アセチル、シアノ、及び１又は２個の低級アルキルもしくは低級アルコキシ低級アルキルにより場合により置換されているアミノからなる群より選択される１〜３個の置換基により場合により置換されている）からなる群より選択される１〜３個の置換基により場合により置換されている］、
シクロアルキル（ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アセチル、シアノ、及び１又は２個の低級アルキルもしくは低級アルコキシ低級アルキルにより場合により置換されているアミノからなる群より選択される１〜３個の置換基により場合により置換されている）、及び
ヘテロシクリル（ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アセチル、シアノ、及び１又は２個の低級アルキルもしくは低級アルコキシ低級アルキルにより場合により置換されているアミノからなる群より選択される１〜３個の置換基により場合により置換されている）からなる群より選択される１個の置換基により場合により置換されており；そして
Ｒ５は、アリール及びヘテロアリール（ここで、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アセチル、シアノ及び１又は２個の低級アルキルもしくは低級アルコキシ低級アルキルにより場合により置換されているアミノからなる群より選択される１〜３個の置換基により場合により置換されている）からなる群より選択される｝で示される新規な窒素含有ヘテロアリール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
｛式中、
Ａ１及びＡ２は、ＣＨ及びＮからなる群より独立して選択され（但し、Ａ１及びＡ２は同時にＮではない）；
Ｒ１は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アセチル、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−、シアノ、ハロゲン、１又は２個の低級アルキルもしくは低級アルコキシ低級アルキルにより場合により置換されているアミノ、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ４は、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アセチル、シアノ、及び１又は２個の低級アルキルもしくは低級アルコキシ低級アルキルにより場合により置換されているアミノからなる群より選択される１〜３個の置換基により場合により置換されているヘテロアリールであり；
Ｙは、以下：
からなる群より選択される５員ヘテロアリールであり、
ここで、前記ヘテロアリールは、
低級アルキル［アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、１又は２個の低級アルキルにより場合により置換されているアミノ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−低級アルキル、オキソ、シアノならびにヘテロアリール（ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アセチル、シアノ、及び１又は２個の低級アルキルもしくは低級アルコキシ低級アルキルにより場合により置換されているアミノからなる群より選択される１〜３個の置換基により場合により置換されている）からなる群より選択される１〜３個の置換基により場合により置換されている］、
シクロアルキル（ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アセチル、シアノ、及び１又は２個の低級アルキルもしくは低級アルコキシ低級アルキルにより場合により置換されているアミノからなる群より選択される１〜３個の置換基により場合により置換されている）、及び
ヘテロシクリル（ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アセチル、シアノ、及び１又は２個の低級アルキルもしくは低級アルコキシ低級アルキルにより場合により置換されているアミノからなる群より選択される１〜３個の置換基により場合により置換されている）からなる群より選択される１個の置換基により場合により置換されており；そして
Ｒ５は、アリール及びヘテロアリール（ここで、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アセチル、シアノ及び１又は２個の低級アルキルもしくは低級アルコキシ低級アルキルにより場合により置換されているアミノからなる群より選択される１〜３個の置換基により場合により置換されている）からなる群より選択される｝で示される新規な窒素含有ヘテロアリール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
さらに、本発明は、上記化合物の製造方法、そのような化合物を含有する医薬製剤、ならびに医薬製剤の製造のためのこれらの化合物の使用に関する。
統合失調症は、妄想、幻覚、思考障害及び精神病などの一過性の陽性症状ならびに感情鈍麻、注意力欠如及び社会的引きこもりなどの持続的陰性症状、そして認知障害により特徴付けられる進行性かつ破滅的な神経疾患である（Lewis DA and Lieberman JA, Neuron,, 28:325-33, 2000）。数十年の間、「ドーパミン作動性活動亢進」仮説に焦点を当てた研究がなされており、それがドーパミン作動系の遮断を含む治療的介入に結びついている（Vandenberg RJ and Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4): 507-518, 2001; Nakazato A and Okuyama S, et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98, 2000）。この薬理学的手法は、統合失調症患者の陽性症状を改善することを除いては、機能転帰の最良の予測因子である陰性及び認知症状への取り組みが不十分である（Sharma T., Br.J. Psychiatry, 174(suppl. 28): 44-51, 1999）。加えて、現在の抗精神病薬処置は、体重増加、錐体外路症状又はグルコース及び脂質代謝に対する効果（それらの非特定的な薬理学に関連する）などの副作用と関係する。
結論として、有効性及び安全性プロフィールが改善された新規な抗精神病薬を開発する必要性が依然として存在している。非競合的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである、フェンシクリジン(ＰＣＰ)及び関連する薬剤(ケタミン)などの化合物によるグルタミン酸系の遮断により引き起こされる精神異常作用に基づいて、１９６０年代中頃に、統合失調症の補完モデルが提唱された。興味深いことに、健康な志願者においては、ＰＣＰ誘発性精神異常作用は、認知機能障害と同様に陽性及び陰性症状を併せ持ち、したがって患者における統合失調症と酷似している（Javitt DC et al., Biol. Psychiatry, 45: 668-679, 1999）。
環状ヌクレオチド 環状アデノシン一リン酸(ｃＡＭＰ)及び環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）は、神経伝達物質、光及びホルモンなどの多様な細胞外信号の生物学的応答の媒介に関与する偏在性の第二メッセンジャーである。ｃＡＰＭ及びｃＧＭＰは、多様な細胞内プロセス（特に、中枢神経系のニューロン内の）を、ｃＡＰＭ−及びｃＧＭＰ−依存性キナーゼを活性化することにより調節し、次にそれらは、シナプス伝達、神経分化及び生存の調節に関与するタンパク質をリン酸化する。
細胞内環状ヌクレオチドレベル、ひいては環状ヌクレオチド信号伝達を制御する上で極めて重要な機構は、ホスホジエステラーゼによる３’，５’−ホスホジエステル結合の加水分解を介する。ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、ヒトの２１個の異なる遺伝子（各遺伝子は幾つかのスプライス変異体をコードする）によりコードされた広く発現した酵素のファミリーである（Beavo, J., Physiol. Rev. 1995, 75, 725-748; Conti, M., Jin, S.L., Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 1999, 63, 1-38; Soderling, S.H., Beavo, J.A., Curr. Opin. Cell Biol. 2000,12, 174-179, Manallack, D.T. et al. J. Med.Chem. 2005, 48 (10), 3449-3462）。
ＰＤＥファミリーは、環状ヌクレオチドに対するその基質特異性、その調節機構、及び阻害剤に対するその感受性において異なる。さらに、それらは、生体内で、器官の細胞間で、また細胞内においても局在化が異なる。これらの相違が、種々の生理学的機能におけるＰＤＥファミリーの関与の相違につながる。
ＰＤＥ１０Ａは、１９９９年に、３つの異なる研究グループ（Fujishige K., et al., Eur J Biochem (1999) 266(3):1118-1127, Soderling S.H., et al., ProcNatl Acad Sci USA (1999) 96(12):7071-7076, Loughney K., et al., Gene (1999) 234(1):109-117）により報告されているように、単一の遺伝子によりコードされた二重基質ＰＤＥである。ＰＤＥ１０Ａは、アミノ酸配列（７７９ａａ）、発現の組織特異的パターン、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰに対する親和性、ならびに特異的阻害剤及び一般的阻害剤によるＰＤＥ活性に対する効果に関して、多重遺伝子ファミリーの他の要素と異なり独特である。
ＰＤＥ１０Ａは、あらゆるＰＤＥファミリーの中で最も制限された分布の一つを有し、脳内、特に側坐核及び尾状核被殻内で主に発現する。加えて、視床、嗅球、海馬及び前頭皮質は、適度なＰＤＥ１０Ａ発現レベルを示す。これら全ての脳領域は、統合失調症及び精神病の病態生理学に関与することが提唱されており、この破滅的な精神疾患におけるＰＤＥ１０Ａの中心的な役割を示唆する。中枢神経系外では、ＰＤＥ１０Ａ転写物の発現が、甲状腺、下垂体、インスリン分泌膵臓細胞及び精巣などの末梢組織においても観察される（Fujishige, K. et al., J. Biol. Chem. 1999, 274, 18438-18445, Sweet, L. (2005) WO 2005/012485）。一方、ＰＤＥ１０Ａタンパク質の発現は、腸神経節、精巣及び精巣上体***においてのみ観察されている（Coskran T.M, et al., J. Histochem. Cytochem. 2006, 54 (11), 1205-1213）。
線条体において、ｍＲＮＡ及びタンパク質は両方とも、ＧＡＢＡ（γ−アミノ酪酸）含有中型有棘投射ニューロンにおいてのみ発現するため、中枢神経系の疾患の処置の興味深い標的となっている（Fujishige, K. et al., Eur. J. Biochem. 1999, 266, 1118-1127; Seeger, T.F. et al., Brain Res. 2003, 985, 113-126）。線条体中型有棘ニューロンは、哺乳動物の脳の大脳基底核回路における情報統合のための主要な入力部位かつ第一の部位である。大脳基底核は、広範囲に及ぶ大脳皮質の入力をドーパミン作動性信号伝達と統合して、関連する運動及び認識パターンを計画及び実行しながら、一方で望まない又は無関連のパターンを抑制する一連の相互接続された皮質下核である（Graybiel, A.M. Curr. Biol. 2000, 10, R509-R511 (2000）。
比較的特異的なＰＤＥ１０Ａ阻害剤であるパパベリン及びＰＤＥ１０Ａノックアウトマウスは、この酵素の生理機能及びＰＤＥ１０Ａ阻害の治療有用性の可能性を探るために使用されている。この酵素の阻害は、薬理学的に、あるいは遺伝子破壊により、活性の減少及び精神運動刺激に対する反応の減少を引き起こす。阻害はまた、臨床的抗精神病活性の前兆となる行動反応である、条件回避反応を減少させる（Siuciak, J.A.; et al., Neuropharmacology 2006, 51 (2), 386-396; Siuciak, J.A.; et al., Neuropharmacology 2006, 51 (2), 374-385）。
加えて、ＰＤＥ１０Ａ阻害は、統合失調症に関連する陰性及び認知症状を改善する潜在性を有する。実際、パパベリンは、ＮＭＤＡ受容体機能不全の動物の実例である、ＰＣＰを用いた亜慢性処置により、ラットに誘発される次元外移行学習（extra-dimensionalshift learninｇ）の欠点を弱めることが示されている（Rodefer, J,S., et al., Eur. J. Neuroscience 2005, 2,: 1070-1076）。加えて、ＰＤＥ１０Ａ２欠損マウスにおける社会的相互作用の増大が観察されている（Sano, H. J. Neurochem. 2008, 105, 546-556）。
ＰＤＥ１０Ａ阻害剤を用いて処置することができる疾患には、大脳基底核、中枢神経系の他の部分、及び他のＰＤＥ１０Ａ発現組織の機能不全により部分的に媒介されると考えられる疾患が含まれるが、これらに限定されない。特に、ＰＤＥ１０Ａの阻害が治療効果を有しうる疾患を処置することができる。
これらの疾患には、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、妄想性障害又は物質誘発性精神障害などの特定の精神障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害又は全般性不安障害などの不安障害、強迫性障害、薬物中毒、パーキンソン病又は下肢静止不能症候群などの運動障害、アルツハイマー病又は多発梗塞性認知症などの認知欠損障害、鬱病又は双極性障害などの気分障害、あるいは精神病、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）又は関連する注意障害などの神経精神病態が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物はまた、ｃＡＭＰ信号伝達系を調節することにより、糖尿病及び肥満症などの関連障害の処置に好適である。
ＰＤＥ１０Ａ阻害剤はまた、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰレベルを上昇させることにより、ニューロンがアポトーシスに至ることを防ぐ上で有用であるので、抗炎症特性を有しうる。ＰＤＥ１０Ａ阻害剤を用いて処置可能な神経変性障害には、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中又は脊髄損傷が含まれるが、これらに限定されない。
癌細胞の増殖は、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰにより阻害される。したがって、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰを上昇させることにより、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤を、異なる固形腫瘍及び血液学的悪性腫瘍、例えば腎細胞癌又は乳癌の処置に使用することもできる。
他に示さない限り、本明細書の発明を記載するために使用される種々の用語の意味及び範囲を説明し、定義するために、以下の定義を示す。
本明細書において、用語「低級」は、１〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子からなる基を意味するために使用される。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表し、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
用語「アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子の分岐鎖又は直鎖状一価飽和脂肪族炭化水素基を表す。下記低級アルキル基も好ましいアルキル基である。
用語「低級アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子の分岐鎖又は直鎖状一価アルキル基を表す。この用語はさらに、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどの基により例示される。
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子の一価炭素環式基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルを表す。
用語「低級ハロアルキル」は、ハロゲンで一又は多置換されている低級アルキル基を表す。低級ハロアルキル基の例は、例えば、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３（ＣＨ２）２、（ＣＦ３）２ＣＨ及びＣＦ２Ｈ−ＣＨ２である。
用語「アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−（ここで、Ｒ’はアルキルである）を表す。用語「低級アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−（ここで、Ｒ’は低級アルキルである）を表す。
用語「低級アルコキシ低級アルキル」は、低級アルコキシで一又は多置換されている低級アルキル基を表す。低級アルコキシ低級アルキル基の例は、例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、及び−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３である。
用語「低級ヒドロキシアルキル」は、１〜３個のヒドロキシ基により置換されている、上記で定義した低級アルキル基を表す。低級ヒドロキシアルキル基の例は、例えば、ヒドロキシ−メチル、２−ヒドロキシ−エチル、ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシ−プロピル、３−ヒドロキシ−プロパ−２−イル、２，３−ジヒドロキシ−プロピル及び１，３−ジヒドロキシ−プロパ−２−イルである。
用語「アミノ」は、２個の水素原子と共に窒素原子を有する一価の基を表す（−ＮＨ２により表される）。
用語「ヘテロシクリル」は、Ｎ、Ｏ又はＳより選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素原子である、一価飽和５〜６員単環式環を表す（ここで、結合点は炭素原子又はヘテロ原子のいずれかを介することができる）。ヘテロシクロアルキルの例は、例えば、モルホリニル、テトラヒドロピラニル及びピペリジニルである。
用語「アリール」は、一価芳香族炭化水素環を表す。アリール基は、好ましくは、Ｃ６−１０アリール基を含む。アリール基の例は、例えば、フェニル、１−ナフチル及び２−ナフチルである。
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び／又は硫黄より選択される１、２又は３個の原子を含む芳香族５〜６員単環式環又は９〜１０員二環式環、例えば、フリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル及びイソキノリニルを表す。好ましいヘテロアリール基は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル又はイミダゾリルである。
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容しうる塩を形成することができる。そのような薬学的に許容しうる塩の例は、生理学的に適合しうる鉱酸、例えば、塩酸、硫酸、亜硫酸又はリン酸との；あるいは有機酸、例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸又はサリチル酸との式（Ｉ）の化合物の塩である。用語「薬学的に許容しうる塩」は、そのような塩を表す。酸性基、例えば、ＣＯＯＨ基を含む式（Ｉ）の化合物は更に、塩基との塩を形成することができる。そのような塩の例は、アルカリ塩、アルカリ土類塩及びアンモニウム塩、例えば、Ｎａ−、Ｋ−、Ｃａ−及びトリメチルアンモニウム塩である。用語「薬学的に許容しうる塩」は、そのような塩も表す。酸を加えることにより得られた塩が好ましい。
用語「薬学的に許容しうるエステル」は、カルボキシル基がエステルに変換された式（Ｉ）の化合物の誘導体を包含する。低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、モノ−又はジ−低級アルキル−アミノ−低級アルキル、モルホリノ−低級アルキル、ピロリジノ−低級アルキル、ピペリジノ−低級アルキル、ピペラジノ−低級アルキル、低級アルキル−ピペラジノ−低級アルキル及びアラルキルエステルが、好適なエステルの例である。メチル、エチル、プロピル、ブチル及びベンジルエステルが、好ましいエステルである。用語「薬学的に許容しうるエステル」は更に、ヒドロキシ基が、（生体に対して非毒性である）無機又は有機酸、例えば、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などで、対応するエステルに変換された式（Ｉ）の化合物を包含する。
詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
｛式中、
Ａ１及びＡ２は、ＣＨ及びＮからなる群より独立して選択され（但し、Ａ１及びＡ２は同時にＮではない）；
Ｒ１は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アセチル、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−、シアノ、ハロゲン、１又は２個の低級アルキルもしくは低級アルコキシ低級アルキルにより場合により置換されているアミノ、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ４は、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アセチル、シアノ及び１又は２個の低級アルキルもしくは低級アルコキシ低級アルキルにより場合により置換されているアミノからなる群より選択される１〜３個の置換基により場合により置換されているヘテロアリールであり；
Ｙは、以下：
からなる群より選択される５員ヘテロアリールであり、
ここで、前記ヘテロアリールは、
低級アルキル［アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、１又は２個の低級アルキルにより場合により置換されているアミノ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−低級アルキル、オキソ、シアノならびにヘテロアリール（ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アセチル、シアノ、及び１又は２個の低級アルキルもしくは低級アルコキシ低級アルキルにより場合により置換されているアミノからなる群より選択される１〜３個の置換基により場合により置換されている）からなる群より選択される１〜３個の置換基により場合により置換されている］、
シクロアルキル（ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アセチル、シアノ、及び１又は２個の低級アルキルもしくは低級アルコキシ低級アルキルにより場合により置換されているアミノからなる群より選択される１〜３個の置換基により場合により置換されている）、及び
ヘテロシクリル（ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アセチル、シアノ、及び１又は２個の低級アルキルもしくは低級アルコキシ低級アルキルにより場合により置換されているアミノからなる群より選択される１〜３個の置換基により場合により置換されている）からなる群より選択される１個の置換基により場合により置換されており；そして
Ｒ５は、アリール及びヘテロアリール（ここで、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アセチル、シアノ及び１又は２個の低級アルキルもしくは低級アルコキシ低級アルキルにより場合により置換されているアミノからなる群より選択される１〜３個の置換基により場合により置換されている）からなる群より選択される｝で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
｛式中、
Ａ１及びＡ２は、ＣＨ及びＮからなる群より独立して選択され（但し、Ａ１及びＡ２は同時にＮではない）；
Ｒ１は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アセチル、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−、シアノ、ハロゲン、１又は２個の低級アルキルもしくは低級アルコキシ低級アルキルにより場合により置換されているアミノ、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ４は、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アセチル、シアノ及び１又は２個の低級アルキルもしくは低級アルコキシ低級アルキルにより場合により置換されているアミノからなる群より選択される１〜３個の置換基により場合により置換されているヘテロアリールであり；
Ｙは、以下：
からなる群より選択される５員ヘテロアリールであり、
ここで、前記ヘテロアリールは、
低級アルキル［アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、１又は２個の低級アルキルにより場合により置換されているアミノ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−低級アルキル、オキソ、シアノならびにヘテロアリール（ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アセチル、シアノ、及び１又は２個の低級アルキルもしくは低級アルコキシ低級アルキルにより場合により置換されているアミノからなる群より選択される１〜３個の置換基により場合により置換されている）からなる群より選択される１〜３個の置換基により場合により置換されている］、
シクロアルキル（ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アセチル、シアノ、及び１又は２個の低級アルキルもしくは低級アルコキシ低級アルキルにより場合により置換されているアミノからなる群より選択される１〜３個の置換基により場合により置換されている）、及び
ヘテロシクリル（ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アセチル、シアノ、及び１又は２個の低級アルキルもしくは低級アルコキシ低級アルキルにより場合により置換されているアミノからなる群より選択される１〜３個の置換基により場合により置換されている）からなる群より選択される１個の置換基により場合により置換されており；そして
Ｒ５は、アリール及びヘテロアリール（ここで、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アセチル、シアノ及び１又は２個の低級アルキルもしくは低級アルコキシ低級アルキルにより場合により置換されているアミノからなる群より選択される１〜３個の置換基により場合により置換されている）からなる群より選択される｝で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
上述のＹの化学構造は、式（Ｉ）において、その左側でアミド窒素に結合し、その右側でＲ５に結合する。
式（Ｉ）の化合物は個々に好ましく、その生理学的に許容しうる塩は個々に好ましく、そしてその薬学的に許容しうるエステルは個々に好ましいが、式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
式（Ｉ）の化合物は１個以上の不斉Ｃ原子を有することができ、したがって鏡像異性体混合物、立体異性体の混合物又は光学的に純粋な化合物として存在することができる。
本発明の好ましい実施態様は、Ｒ１が、低級アルキル、シクロアルキル又は低級アルコキシ低級アルキル、より好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロヘキシル又はメトキシメチルである、上述の式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の別の好ましい実施態様は、Ｒ２及びＲ３が水素である、上述の式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の別の好ましい実施態様では、Ｒ４は、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アセチル、シアノ及び１又は２個の低級アルキルもしくは低級アルコキシ低級アルキルにより場合により置換されているアミノからなる群より選択される１〜３個の置換基により場合により置換されているピリミジニルである。Ｒ４がピリミジン−５−イルである化合物が、より好ましい。
本発明に係る他の好ましい化合物は、Ｒ５が、フェニルあるいは１又は２個の窒素を含む６又は１０員ヘテロアリール（前記フェニル及び前記ヘテロアリールは、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アセチル、シアノ及び１又は２個の低級アルキルもしくは低級アルコキシ低級アルキルにより場合により置換されているアミノからなる群より選択される１〜３個の置換基により場合により置換されている）である化合物である。Ｒ５が、上記で定義した置換基により場合により置換されている、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、又はキノリニルである化合物が、より好ましい。上記で定義した置換基のうち、ハロゲン及び低級アルコキシが、より好ましい。さらにより好ましくは、Ｒ５は、フェニル、２−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピリジン−２−イル、ピラジン−２−イル又はキノリン−２−イルである。
本発明に係る他の好ましい化合物は、Ｙが、
以下：
［式中、
Ｒ６は、低級アルキル（アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、１又は２個の低級アルキルにより場合により置換されているアミノ、ＣＯＯ−低級アルキル、シアノ及び低級アルキルにより場合により置換されているヘテロアリールからなる群より選択される１〜３個の置換基により場合により置換されている）、
シクロアルキル、及び
ヘテロシクリル（低級アルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基により場合により置換されている）からなる群より選択され、そして
Ｒ７は、低級アルキルあるいは１又は２個の低級アルキルにより場合により置換されているアミノにより置換されている低級アルキルである］からなる群より選択される化合物である。
以下：
［式中、
Ｒ６は、低級アルキル（アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、１又は２個の低級アルキルにより場合により置換されているアミノ、ＣＯＯ−低級アルキル、シアノ及び低級アルキルにより場合により置換されているヘテロアリールからなる群より選択される１〜３個の置換基により場合により置換されている）、
シクロアルキル、及び
ヘテロシクリル（低級アルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基により場合により置換されている）からなる群より選択され、そして
Ｒ７は、低級アルキルあるいは１又は２個の低級アルキルにより場合により置換されているアミノにより置換されている低級アルキルである］からなる群より選択される化合物である。
より好ましくは、Ｒ６は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル、２，２，２−トリフルオロ−エチル、２−ヒドロキシ−エチル、２−メトキシ−エチル、−ＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５、２−ジメチルアミノ−エチル、２−シアノ−エチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、２−モルホリン−４−イル−エチル、ベンジル、２−フェニルエチル又は３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルであり、Ｒ７は、メチル又は２−ジメチルアミノ−エチルである。
本発明に係る他の好ましい化合物は、
Ｙが、以下：
からなる群より選択される化合物である。
Ｙが、以下：
からなる群より選択される化合物である。
特に、好ましい化合物は、個々の化合物として実施例に記載の式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及び薬学的に許容しうるエステルである。更に、下記の特定の実施例に見出される置換基は、本発明の別個の好ましい実施態様を個々に構成する。
好ましい式（Ｉ）の化合物は、以下：
６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−メトキシメチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
２−メトキシメチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−メチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−シクロヘキシル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
（５−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ピリジン−２−イル−ピラゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−フェネチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−tert−ブチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−エチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［５−ピリジン−２−イル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−メチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［５−ピリジン−２−イル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−プロピル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［５−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−キノリン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［５−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−イソプロピル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−イソブチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−ベンジル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−エチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−シクロペンチルメチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−シクロヘキシルメチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−シアノ−エチル）−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−エチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−メチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−メトキシ−エチル）−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［５−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−５−キノリン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［５−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−フェニル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−フェニル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−ピラジン−２−イル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アミド、
２−イソプロピル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−メチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
２−シクロプロピル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−メチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
２−tert−ブチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−メチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（４−ブロモ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−アミド、
６−メトキシメチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
２−シクロヘキシル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−メチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
２−イソブチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−メチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−ピリジン−２−イル−チアゾール−５−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−ピリジン−２−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、及び
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アミド、
からなる群より選択される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩である。
６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−メトキシメチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
２−メトキシメチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−メチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−シクロヘキシル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
（５−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ピリジン−２−イル−ピラゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−フェネチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−tert−ブチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−エチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［５−ピリジン−２−イル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−メチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［５−ピリジン−２−イル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−プロピル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［５−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−キノリン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［５−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−イソプロピル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−イソブチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−ベンジル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−エチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−シクロペンチルメチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−シクロヘキシルメチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−シアノ−エチル）−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−エチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−メチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−メトキシ−エチル）−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［５−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−５−キノリン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［５−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−フェニル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−フェニル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−ピラジン−２−イル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アミド、
２−イソプロピル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−メチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
２−シクロプロピル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−メチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
２−tert−ブチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−メチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（４−ブロモ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−アミド、
６−メトキシメチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
２−シクロヘキシル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−メチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
２−イソブチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−メチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−ピリジン−２−イル−チアゾール−５−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−ピリジン−２−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、及び
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アミド、
からなる群より選択される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩である。
特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、以下：
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−メトキシメチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［５−ピリジン−２−イル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−メチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−エチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−メトキシ−エチル）−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［５−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アミド、
２−tert−ブチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−メチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−メトキシメチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
２−イソブチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−メチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、及び
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−ピリジン−２−イル−チアゾール−５−イル）−アミド、
からなる群より選択される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩である。
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−メトキシメチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［５−ピリジン−２−イル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−メチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−エチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−メトキシ−エチル）−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［５−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アミド、
２−tert−ブチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−メチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−メトキシメチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
２−イソブチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−メチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、及び
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−ピリジン−２−イル−チアゾール−５−イル）−アミド、
からなる群より選択される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩である。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物を官能基において誘導体化して、インビボで再び親化合物に変換することができる誘導体を得てもよいことが理解される。
本発明はさらに、上記で定義した式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ） 式（IV）又は式（IVａ）：
で示される化合物を、式（XIV）：
［式中、Ｒは低級アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は上述のとおりである］で示される化合物と反応させて、所望であれば、化合物をその薬学的に許容しうる塩に変換する工程；
ｂ） 式（VII）：
で示される化合物、又はその遊離酸を、式（XIV）：
［式中、Ｒは低級アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は上述のとおりである］で示される化合物と反応させて、所望であれば、化合物をその薬学的に許容しうる塩に変換する工程；
ｃ） 式（VIII）：
で示される化合物を、式（XV）：
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は上述のとおりである］で示される化合物と反応させて、所望であれば、化合物をその薬学的に許容しうる塩に変換する工程；あるいは
ｄ） 式（XIII）又は式（XIIIａ）：
で示される化合物を、式（XIV）：
［式中、Ｒは低級アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は上述のとおりである］で示される化合物と反応させて、所望であれば、化合物をその薬学的に許容しうる塩に変換する工程を含む方法に関する。
ａ） 式（IV）又は式（IVａ）：
で示される化合物を、式（XIV）：
［式中、Ｒは低級アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は上述のとおりである］で示される化合物と反応させて、所望であれば、化合物をその薬学的に許容しうる塩に変換する工程；
ｂ） 式（VII）：
で示される化合物、又はその遊離酸を、式（XIV）：
［式中、Ｒは低級アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は上述のとおりである］で示される化合物と反応させて、所望であれば、化合物をその薬学的に許容しうる塩に変換する工程；
ｃ） 式（VIII）：
で示される化合物を、式（XV）：
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は上述のとおりである］で示される化合物と反応させて、所望であれば、化合物をその薬学的に許容しうる塩に変換する工程；あるいは
ｄ） 式（XIII）又は式（XIIIａ）：
で示される化合物を、式（XIV）：
［式中、Ｒは低級アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は上述のとおりである］で示される化合物と反応させて、所望であれば、化合物をその薬学的に許容しうる塩に変換する工程を含む方法に関する。
上述の反応は、明細書及び実施例に記載の条件下、又は当業者に周知の条件下で実施することができる。
式（IV）、（IVａ）、（VII）、（VIII）、（XIII）、（XIIIａ）、（XIV）及び（XV）の化合物は、当技術分野で公知の方法により、あるいは下記のとおり又はそれと同様にして調製することができる。他に示さない限り、Ｒは低級アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は上述のとおりである。
本発明はまた、上述の方法により調製される、上記で定義した式（Ｉ）の化合物に関する。
Ａ１及びＡ２がＣＨである一般式（Ｉ）の化合物は、US 2006/0199960に記載の一般的方法に従って、スキーム１及び２ならびに一般手順１、２ａ及び２ｂに概説するように調製することができる。
一般手順１：
工程１：
Ｒが低級アルキルである式（II）の化合物は、市販であるか、又はUS 2006/0199960に従ってピリジン−２，３−ジカルボン酸から出発して調製することができる。式（II）の化合物は、有機溶媒（例えば、ジオキサン）中で、Ｐｄ−触媒（例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）２）及び塩基（例えば、リン酸カリウム）を使用する、有機金属試薬Ｒ１−Ｍ（例えば、有機ボロン酸又は有機ボロン酸エステル）とのＰｄ−触媒カップリング反応により、式（III）の化合物に変換することができる。式（III）の化合物は、常法により、単離かつ精製することができる。
工程１：
Ｒが低級アルキルである式（II）の化合物は、市販であるか、又はUS 2006/0199960に従ってピリジン−２，３−ジカルボン酸から出発して調製することができる。式（II）の化合物は、有機溶媒（例えば、ジオキサン）中で、Ｐｄ−触媒（例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）２）及び塩基（例えば、リン酸カリウム）を使用する、有機金属試薬Ｒ１−Ｍ（例えば、有機ボロン酸又は有機ボロン酸エステル）とのＰｄ−触媒カップリング反応により、式（III）の化合物に変換することができる。式（III）の化合物は、常法により、単離かつ精製することができる。
ＲがＨである式（II）の化合物は市販であるか、又はWO 2008/106692に従って調製することができ、そして当業者に公知のエステル形成という標準的な方法により、Ｒが低級アルキルである式（II）の化合物に転換することができる。
工程１ａ：
Ｒが低級アルキルである式（II）の化合物はまた、US 2006/0199960に記載の方法に従って、ｉ）例えば、有機又は無機塩基（例えば、ＤＭＡＰ又はトリエチルアミン）の存在下、有機溶媒中で、ジ−tert−ブチル−ジカルボナートを使用する、好適な保護基（例えば、Ｂｏｃ）でのアミノ基の保護、ii）有機溶媒（例えば、ジオキサン）中で、Ｐｄ−触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）及び塩基（例えば、炭酸カリウム）を使用する、有機金属試薬Ｒ１−Ｍ（例えば、有機亜鉛試薬又は有機スズ試薬）とのＰｄ−触媒カップリング反応、及びiii）有機溶媒中で、例えば、有機又は無機酸（例えば、ＨＣｌ又はトリフルオロ酢酸）を使用する、アミノ基の脱保護により、式（III）の化合物に変換することができる。式（III）の化合物は、常法により、単離かつ精製することができる。
Ｒが低級アルキルである式（II）の化合物はまた、US 2006/0199960に記載の方法に従って、ｉ）例えば、有機又は無機塩基（例えば、ＤＭＡＰ又はトリエチルアミン）の存在下、有機溶媒中で、ジ−tert−ブチル−ジカルボナートを使用する、好適な保護基（例えば、Ｂｏｃ）でのアミノ基の保護、ii）有機溶媒（例えば、ジオキサン）中で、Ｐｄ−触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）及び塩基（例えば、炭酸カリウム）を使用する、有機金属試薬Ｒ１−Ｍ（例えば、有機亜鉛試薬又は有機スズ試薬）とのＰｄ−触媒カップリング反応、及びiii）有機溶媒中で、例えば、有機又は無機酸（例えば、ＨＣｌ又はトリフルオロ酢酸）を使用する、アミノ基の脱保護により、式（III）の化合物に変換することができる。式（III）の化合物は、常法により、単離かつ精製することができる。
工程２：
式（IV）の化合物は、例えば、有機溶媒（例えば、トルエン、ｏ−キシレン）中で、ハロゲン化アリール又はハロゲン化ヘテロアリール（例えば、５−ブロモピリミジン）Ｒ４−Ｘ、Ｐｄ−触媒（例えば、ＰｄＯＡｃ２）、好適なリガンド（例えば、４，５−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）及び塩基（例えば、炭酸カリウム）を使用する、式（III）の化合物のアミノ基のＰｄ−触媒アリール化により得ることができる。式（IV）の化合物は、常法により、単離かつ精製することができる。
式（IV）の化合物は、例えば、有機溶媒（例えば、トルエン、ｏ−キシレン）中で、ハロゲン化アリール又はハロゲン化ヘテロアリール（例えば、５−ブロモピリミジン）Ｒ４−Ｘ、Ｐｄ−触媒（例えば、ＰｄＯＡｃ２）、好適なリガンド（例えば、４，５−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）及び塩基（例えば、炭酸カリウム）を使用する、式（III）の化合物のアミノ基のＰｄ−触媒アリール化により得ることができる。式（IV）の化合物は、常法により、単離かつ精製することができる。
工程２ａ：
Ｒが低級アルキルである式（IIIａ）の化合物は、US 2006/0199960に従って調製することができる。代替的には、式（III）の化合物は、例えば、亜硝酸ナトリウム又は亜硝酸tert−ブチルを使用するジアゾ化と、それに続く好適なハロゲン化銅を使用する置換により、Ｘがハロゲンである式（IIIａ）の化合物に変換することができる。次に、式（IV）の化合物は、例えば、有機溶媒（例えば、トルエン、ｏ−キシレン）中で、アリールアミン又はヘテロアリールアミン（例えば、５−アミノピリミジン）Ｒ４−ＮＨ−Ｒ３、Ｐｄ−触媒（例えば、ＰｄＯＡｃ２）、好適なリガンド（例えば、４，５−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）及び塩基（例えば、炭酸カリウム）を使用する、化合物（IIIａ）のＰｄ−触媒アミノ化により、得ることができる。式（IV）の化合物は、常法により、単離かつ精製することができる。
Ｒが低級アルキルである式（IIIａ）の化合物は、US 2006/0199960に従って調製することができる。代替的には、式（III）の化合物は、例えば、亜硝酸ナトリウム又は亜硝酸tert−ブチルを使用するジアゾ化と、それに続く好適なハロゲン化銅を使用する置換により、Ｘがハロゲンである式（IIIａ）の化合物に変換することができる。次に、式（IV）の化合物は、例えば、有機溶媒（例えば、トルエン、ｏ−キシレン）中で、アリールアミン又はヘテロアリールアミン（例えば、５−アミノピリミジン）Ｒ４−ＮＨ−Ｒ３、Ｐｄ−触媒（例えば、ＰｄＯＡｃ２）、好適なリガンド（例えば、４，５−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）及び塩基（例えば、炭酸カリウム）を使用する、化合物（IIIａ）のＰｄ−触媒アミノ化により、得ることができる。式（IV）の化合物は、常法により、単離かつ精製することができる。
工程３：
式（IV）の化合物は、有機溶媒（例えば、トルエン又はジオキサン）中で、ヘテロアリールアミンＲ５−Ｙ−ＮＨ−Ｒ２及びルイス酸（例えば、トリメチルアルミニウム又はジメチルアルミニウムクロリド）を使用する、エステル基の直接アミノリシスにより、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。式（Ｉ）の化合物は、常法により、単離かつ精製することができる。ヘテロアリールアミンＲ５−Ｙ−ＮＨ−Ｒ２は、市販であるか、又は当業者に公知の標準的な方法により、各実施例に記載のように調製することができる。
式（IV）の化合物は、有機溶媒（例えば、トルエン又はジオキサン）中で、ヘテロアリールアミンＲ５−Ｙ−ＮＨ−Ｒ２及びルイス酸（例えば、トリメチルアルミニウム又はジメチルアルミニウムクロリド）を使用する、エステル基の直接アミノリシスにより、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。式（Ｉ）の化合物は、常法により、単離かつ精製することができる。ヘテロアリールアミンＲ５−Ｙ−ＮＨ−Ｒ２は、市販であるか、又は当業者に公知の標準的な方法により、各実施例に記載のように調製することができる。
工程３ａ：
代替的には、式（IV）の化合物のエステル基は、有機溶媒（例えば、エタノール、ジオキサン、ＴＨＦ）又はその混合物中で、無機塩基（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム）を使用して、その遊離酸（IVａ）に鹸化することができる。次に、式（IVａ）の化合物は、有機溶媒（例えば、ＤＭＦ、酢酸エチル、ＴＨＦ）中で、ヘテロアリールアミンＲ５−Ｙ−ＮＨ−Ｒ２、カップリング試薬（例えば、プロピルホスホン酸無水物、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ）及び有機塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチル−モルホリン又はトリエチルアミン）を使用するアミド結合形成により、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。式（Ｉ）の化合物は、常法により、単離かつ精製することができる。
代替的には、式（IV）の化合物のエステル基は、有機溶媒（例えば、エタノール、ジオキサン、ＴＨＦ）又はその混合物中で、無機塩基（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム）を使用して、その遊離酸（IVａ）に鹸化することができる。次に、式（IVａ）の化合物は、有機溶媒（例えば、ＤＭＦ、酢酸エチル、ＴＨＦ）中で、ヘテロアリールアミンＲ５−Ｙ−ＮＨ−Ｒ２、カップリング試薬（例えば、プロピルホスホン酸無水物、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ）及び有機塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチル−モルホリン又はトリエチルアミン）を使用するアミド結合形成により、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。式（Ｉ）の化合物は、常法により、単離かつ精製することができる。
スキーム１及び一般手順１に概説するように合成することができない、Ａ１及びＡ２がＣＨである一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム２ならびに一般手順２ａ及び２ｂに概説するように、一般式（IIIｂ）又は（IIIｃ）の中間体から調製することができる。
一般手順２ａ：
市販の５−ブロモピリジン−２−カルボン酸から出発して、式（IIIｂ）の５−ブロモ−２−メトキシメチル−ピリジン−２−カルボキシラート中間体は、以下：
ｉ） 有機溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で、還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、ボラン−ジメチルスルフィド）を使用する、カルボキシラートの還元
ii） 有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、酸化試薬（例えば、ｍ−クロロ安息香酸）を使用する、ピリジンのピリジン−Ｎ−オキシドへの酸化
iii） 有機溶媒（例えば、ＴＨＦ又はジオキサン）中で、アルキル化試薬（例えば、ヨウ化メチル）及び好適な無機塩基（例えば、水素化ナトリウム）を使用する、ヒドロキシル基のアルキル化
iv） 有機溶媒（例えば、アセトニトリル又はＤＭＦ）中で、例えば、シアノトリメチルシラン、好適な塩基（例えば、トリエチルアミン）を使用する、ピリジニウム−Ｎ−オキシドのシアノ化
ｖ） 有機溶媒（例えば、メタノール又はエタノール）中で、強無機塩基（例えば、水酸化カリウム）を使用する、遊離酸を得るためのニトリルの加水分解
vi） 例えば、強酸の存在下でアルコールを、塩基の存在下でハロゲン化アルキルを、又は特殊なアルキル化試薬（例えば、トリメチルシリルジアゾメタン）を使用する、酸性基のエステル形成により調製することができる。
式（IIIｂ）中間体は、上述の一般的方法により、一般式（Ｉ）の化合物にさらに変換することができる。
市販の５−ブロモピリジン−２−カルボン酸から出発して、式（IIIｂ）の５−ブロモ−２−メトキシメチル−ピリジン−２−カルボキシラート中間体は、以下：
ｉ） 有機溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で、還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、ボラン−ジメチルスルフィド）を使用する、カルボキシラートの還元
ii） 有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、酸化試薬（例えば、ｍ−クロロ安息香酸）を使用する、ピリジンのピリジン−Ｎ−オキシドへの酸化
iii） 有機溶媒（例えば、ＴＨＦ又はジオキサン）中で、アルキル化試薬（例えば、ヨウ化メチル）及び好適な無機塩基（例えば、水素化ナトリウム）を使用する、ヒドロキシル基のアルキル化
iv） 有機溶媒（例えば、アセトニトリル又はＤＭＦ）中で、例えば、シアノトリメチルシラン、好適な塩基（例えば、トリエチルアミン）を使用する、ピリジニウム−Ｎ−オキシドのシアノ化
ｖ） 有機溶媒（例えば、メタノール又はエタノール）中で、強無機塩基（例えば、水酸化カリウム）を使用する、遊離酸を得るためのニトリルの加水分解
vi） 例えば、強酸の存在下でアルコールを、塩基の存在下でハロゲン化アルキルを、又は特殊なアルキル化試薬（例えば、トリメチルシリルジアゾメタン）を使用する、酸性基のエステル形成により調製することができる。
式（IIIｂ）中間体は、上述の一般的方法により、一般式（Ｉ）の化合物にさらに変換することができる。
一般手順２ｂ：
Ｒが低級アルキルである式（II）の化合物から出発して、式（IIIｃ）の３−アミノ−６−シアノ−ピリジン−２−カルボキシラート中間体を、有機溶媒、例えば、ＤＭＦ中で、例えば、シアン化銅（Ｉ）を使用する、ニトリル基による臭素の置換により調製することができる。この中間体は、上述の一般的方法により、一般式（Ｉ）の化合物に変換することができる。あるいは、ニトリル基を、例えば、カルボン酸（加水分解により）、カルボン酸アルキル（加水分解及びエステル形成により）、アルコール（加水分解及び還元により）、ケトン（加水分解、例えば、ワインレブアミドなどの活性化、及び、例えば、グリニャール試薬を用いたアルキル化により）、又はアミノ基（加水分解及びクルチウス反応により）（別個の中間体又は最終生成物のいずれかの段階で、例えば、アルキル基によりさらに置換することができる）にさらに変換することができる。これらの中間体は、上述の一般的方法により、一般式（Ｉ）の化合物にさらに変換することができる。
Ｒが低級アルキルである式（II）の化合物から出発して、式（IIIｃ）の３−アミノ−６−シアノ−ピリジン−２−カルボキシラート中間体を、有機溶媒、例えば、ＤＭＦ中で、例えば、シアン化銅（Ｉ）を使用する、ニトリル基による臭素の置換により調製することができる。この中間体は、上述の一般的方法により、一般式（Ｉ）の化合物に変換することができる。あるいは、ニトリル基を、例えば、カルボン酸（加水分解により）、カルボン酸アルキル（加水分解及びエステル形成により）、アルコール（加水分解及び還元により）、ケトン（加水分解、例えば、ワインレブアミドなどの活性化、及び、例えば、グリニャール試薬を用いたアルキル化により）、又はアミノ基（加水分解及びクルチウス反応により）（別個の中間体又は最終生成物のいずれかの段階で、例えば、アルキル基によりさらに置換することができる）にさらに変換することができる。これらの中間体は、上述の一般的方法により、一般式（Ｉ）の化合物にさらに変換することができる。
Ａ１がＣＨであり、Ａ２がＮである一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム３及び４ならびに一般手順３及び４に概説するように調製することができる。
一般手順３：
工程１：
式（Ｖ）の化合物は、市販であるか、あるいは、例えば、WO 2000/066566又はWO 2005/021500に記載の一般的方法に従って、有機塩基（例えば、ナトリウムエチラート）の存在下、有機溶媒（例えば、エタノール）中、周囲温度又は高温での、例えば、ムコブロム酸の、残基Ｒ１を含有する好適なアミジンとの縮合により調製することができる。
工程１：
式（Ｖ）の化合物は、市販であるか、あるいは、例えば、WO 2000/066566又はWO 2005/021500に記載の一般的方法に従って、有機塩基（例えば、ナトリウムエチラート）の存在下、有機溶媒（例えば、エタノール）中、周囲温度又は高温での、例えば、ムコブロム酸の、残基Ｒ１を含有する好適なアミジンとの縮合により調製することができる。
工程２：
式（Ｖ）の化合物は、例えば、強酸の存在下でアルコールを、酸塩化物形成試薬（例えば、塩化チオニル）の存在下でアルコールを、塩基の存在下でハロゲン化アルキルを、又は特殊なアルキル化試薬（例えば、トリメチルシリルジアゾメタン）を使用する、エステルの形成により、Ｒが低級アルキルである式（VI）の化合物に変換することができる。式（VI）の化合物は、常法により、単離かつ精製することができる。
式（Ｖ）の化合物は、例えば、強酸の存在下でアルコールを、酸塩化物形成試薬（例えば、塩化チオニル）の存在下でアルコールを、塩基の存在下でハロゲン化アルキルを、又は特殊なアルキル化試薬（例えば、トリメチルシリルジアゾメタン）を使用する、エステルの形成により、Ｒが低級アルキルである式（VI）の化合物に変換することができる。式（VI）の化合物は、常法により、単離かつ精製することができる。
工程３：
式（VII）の化合物は、例えば、有機溶媒（例えば、トルエン、ｏ−キシレン）中で、アリールアミン又はヘテロアリールアミン（例えば、５−アミノピリミジン）Ｒ４−ＮＨ−Ｒ３、Ｐｄ−触媒（例えば、ＰｄＯＡｃ２）、好適なリガンド（例えば、４，５−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）及び塩基（例えば、炭酸カリウム）を使用する、（VI）のアミノ基のＰｄ−触媒アリール化により得ることができる。式（VII）の化合物は、常法により、単離かつ精製することができる。
式（VII）の化合物は、例えば、有機溶媒（例えば、トルエン、ｏ−キシレン）中で、アリールアミン又はヘテロアリールアミン（例えば、５−アミノピリミジン）Ｒ４−ＮＨ−Ｒ３、Ｐｄ−触媒（例えば、ＰｄＯＡｃ２）、好適なリガンド（例えば、４，５−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）及び塩基（例えば、炭酸カリウム）を使用する、（VI）のアミノ基のＰｄ−触媒アリール化により得ることができる。式（VII）の化合物は、常法により、単離かつ精製することができる。
工程４：
式（VII）の化合物は、有機溶媒（例えば、トルエン又はジオキサン）中で、ヘテロアリールアミンＲ５−Ｙ−ＮＨ−Ｒ２及びルイス酸（例えば、トリメチルアルミニウム又はジメチルアルミニウムクロリド）を使用する、エステル基の直接アミノリシスにより、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。式（Ｉ）の化合物は、常法により、単離かつ精製することができる。
代替的には、式（VII）の化合物は、有機溶媒（例えば、エタノール、ジオキサン、ＴＨＦ）又はその混合物中で、無機塩基（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム）を使用して、その遊離酸に鹸化することができる。次に、式（VII）の化合物の遊離酸は、有機溶媒（例えば、ＤＭＦ、酢酸エチル、ＴＨＦ）中で、ヘテロアリールアミンＲ５−Ｙ−ＮＨ−Ｒ２、カップリング試薬（例えば、プロピルホスホン酸無水物、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ）及び有機塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチル−モルホリン又はトリエチルアミン）を使用するアミド結合形成により、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
式（VII）の化合物は、有機溶媒（例えば、トルエン又はジオキサン）中で、ヘテロアリールアミンＲ５−Ｙ−ＮＨ−Ｒ２及びルイス酸（例えば、トリメチルアルミニウム又はジメチルアルミニウムクロリド）を使用する、エステル基の直接アミノリシスにより、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。式（Ｉ）の化合物は、常法により、単離かつ精製することができる。
代替的には、式（VII）の化合物は、有機溶媒（例えば、エタノール、ジオキサン、ＴＨＦ）又はその混合物中で、無機塩基（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム）を使用して、その遊離酸に鹸化することができる。次に、式（VII）の化合物の遊離酸は、有機溶媒（例えば、ＤＭＦ、酢酸エチル、ＴＨＦ）中で、ヘテロアリールアミンＲ５−Ｙ−ＮＨ−Ｒ２、カップリング試薬（例えば、プロピルホスホン酸無水物、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ）及び有機塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチル−モルホリン又はトリエチルアミン）を使用するアミド結合形成により、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
工程５：
式（Ｖ）の化合物は、式（VII）の酸の変換のための工程４に記載の方法に従って、式（VIII）の化合物に変換することができる。
式（Ｖ）の化合物は、式（VII）の酸の変換のための工程４に記載の方法に従って、式（VIII）の化合物に変換することができる。
工程６：
式（VIII）の化合物は、式（VII）の化合物の形成のための工程３に記載の方法に従って、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
式（VIII）の化合物は、式（VII）の化合物の形成のための工程３に記載の方法に従って、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
工程７：
式（Ｖ）の化合物は、遷移金属（例えば、硫酸銅（II））の存在下、水などの溶媒中で、アンモニア源（例えば、水酸化アンモニウム）を使用する、臭化物のアミノ化により、式（IX）の化合物に変換することができる。
式（Ｖ）の化合物は、遷移金属（例えば、硫酸銅（II））の存在下、水などの溶媒中で、アンモニア源（例えば、水酸化アンモニウム）を使用する、臭化物のアミノ化により、式（IX）の化合物に変換することができる。
工程８：
式（IX）の化合物は、式（VI）の化合物の形成のための工程２に記載の方法に従って、式（Ｘ）の化合物に変換することができる。
式（IX）の化合物は、式（VI）の化合物の形成のための工程２に記載の方法に従って、式（Ｘ）の化合物に変換することができる。
工程９：
式（Ｘ）の化合物は、ハロゲン化アリール又はハロゲン化ヘテロアリール（例えば、５−ブロモピリミジン）Ｒ４−Ｘを使用する式（VII）の化合物の形成のための工程３に記載の方法に従って、式（VII）の化合物に変換することができる。
式（Ｘ）の化合物は、ハロゲン化アリール又はハロゲン化ヘテロアリール（例えば、５−ブロモピリミジン）Ｒ４−Ｘを使用する式（VII）の化合物の形成のための工程３に記載の方法に従って、式（VII）の化合物に変換することができる。
工程１０：
式（XI）の化合物は、式（VII）の化合物の変換のための工程４に記載の方法に従って、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
式（XI）の化合物は、式（VII）の化合物の変換のための工程４に記載の方法に従って、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
スキーム３及び一般手順３に概説するように合成することができない、Ａ１がＣＨであり、Ａ２がＮであり、ＲがＨ又は低級アルキルである一般式（VI）の化合物は、スキーム４及び一般手順４に概説するように、例えば、市販の一般式（VIａ）の中間体から調製することができる。
一般手順４：
市販の一般式（VIａ）の５−ブロモ−２−メチルチオ−ピリミジン−４−カルボキシラートから出発して、Ｒ１がアルコキシ又は場合により置換されているアミンである式VIの中間体は、以下：
ｉ） メチルスルホン基を形成するための、有機溶媒（例えば、塩化メチレン）中で酸化試薬（例えば、３−クロロ過安息香酸）を使用するメチルチオ基の酸化
ii） 中間体（VI）を得るための、有機溶媒（例えば、塩化メチレン）中での酸素又は窒素求核試薬（例えば、アルキルアミン又はアルキルアルコール）によるメチルスルホン基の求核置換により調製することができる。
これらの中間体は、上述の一般的方法により、一般式（Ｉ）の化合物にさらに変換することができる。
市販の一般式（VIａ）の５−ブロモ−２−メチルチオ−ピリミジン−４−カルボキシラートから出発して、Ｒ１がアルコキシ又は場合により置換されているアミンである式VIの中間体は、以下：
ｉ） メチルスルホン基を形成するための、有機溶媒（例えば、塩化メチレン）中で酸化試薬（例えば、３−クロロ過安息香酸）を使用するメチルチオ基の酸化
ii） 中間体（VI）を得るための、有機溶媒（例えば、塩化メチレン）中での酸素又は窒素求核試薬（例えば、アルキルアミン又はアルキルアルコール）によるメチルスルホン基の求核置換により調製することができる。
これらの中間体は、上述の一般的方法により、一般式（Ｉ）の化合物にさらに変換することができる。
Ａ１がＮであり、Ａ２がＣＨである一般式（Ｉ）の化合物は、US 2006/0199828に記載の一般的方法に従って、スキーム５及び一般手順５に概説するように、調製することができる。
一般手順５：
工程１：
式（XII）の化合物は、市販であるか、又はUS 2006/199828に記載の方法に従って、アミノ−シアノ−酢酸エステル及び適切なα−ケトアルデヒドオキシムから出発して調製することができる。
Ｒが低級アルキルである式（XII）の化合物はまた、式（XI）の化合物（市販であるか、又は３−アミノ−ピラジン−２−カルボン酸メチルもしくは３−アミノ−ピラジン−２−カルボン酸から出発して、例えば、J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 2798もしくはWO 2004/092177に従って調製することができる）から出発して調製することができる。式（XI）の化合物は、有機溶媒（例えば、ジオキサン）中で、Ｐｄ−触媒（例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３）及び塩基（例えば、リン酸カリウム）を使用する、有機金属試薬Ｒ１−Ｍ（例えば、有機ボロン酸又は有機ボロン酸エステル）とのＰｄ−触媒カップリング反応により、式（XII）の化合物に変換することができる。式（XII）の化合物は、常法により、単離かつ精製することができる。
工程１：
式（XII）の化合物は、市販であるか、又はUS 2006/199828に記載の方法に従って、アミノ−シアノ−酢酸エステル及び適切なα−ケトアルデヒドオキシムから出発して調製することができる。
Ｒが低級アルキルである式（XII）の化合物はまた、式（XI）の化合物（市販であるか、又は３−アミノ−ピラジン−２−カルボン酸メチルもしくは３−アミノ−ピラジン−２−カルボン酸から出発して、例えば、J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 2798もしくはWO 2004/092177に従って調製することができる）から出発して調製することができる。式（XI）の化合物は、有機溶媒（例えば、ジオキサン）中で、Ｐｄ−触媒（例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３）及び塩基（例えば、リン酸カリウム）を使用する、有機金属試薬Ｒ１−Ｍ（例えば、有機ボロン酸又は有機ボロン酸エステル）とのＰｄ−触媒カップリング反応により、式（XII）の化合物に変換することができる。式（XII）の化合物は、常法により、単離かつ精製することができる。
工程１ａ：
Ｒが低級アルキルである式（XI）の化合物はまた、ｉ）有機又は無機塩基（例えば、ＤＭＡＰ又はトリエチルアミン）の存在下、有機溶媒中で、例えば、ジ−tert−ブチル−ジカルボナートを使用する、好適な保護基（例えば、Ｂｏｃ）でのアミノ基の保護、ii）有機溶媒（例えば、ジオキサン）中で、Ｐｄ−触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）及び塩基（例えば、炭酸カリウム）を使用する、有機金属試薬Ｒ１−Ｍ（例えば、有機亜鉛試薬又は有機スズ試薬）とのＰｄ−触媒カップリング反応、及びiii）有機溶媒中で、例えば、有機又は無機酸（例えば、ＨＣｌ又はトリフルオロ酢酸）を使用するアミノ基の脱保護により、式（XII）の化合物に変換することができる。式（XII）の化合物は、常法により、単離かつ精製することができる。
Ｒが低級アルキルである式（XI）の化合物はまた、ｉ）有機又は無機塩基（例えば、ＤＭＡＰ又はトリエチルアミン）の存在下、有機溶媒中で、例えば、ジ−tert−ブチル−ジカルボナートを使用する、好適な保護基（例えば、Ｂｏｃ）でのアミノ基の保護、ii）有機溶媒（例えば、ジオキサン）中で、Ｐｄ−触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）及び塩基（例えば、炭酸カリウム）を使用する、有機金属試薬Ｒ１−Ｍ（例えば、有機亜鉛試薬又は有機スズ試薬）とのＰｄ−触媒カップリング反応、及びiii）有機溶媒中で、例えば、有機又は無機酸（例えば、ＨＣｌ又はトリフルオロ酢酸）を使用するアミノ基の脱保護により、式（XII）の化合物に変換することができる。式（XII）の化合物は、常法により、単離かつ精製することができる。
工程２：
式（XIII）の化合物は、例えば、有機溶媒（例えば、トルエン、ｏ−キシレン）中で、ハロゲン化アリール又はハロゲン化ヘテロアリール（例えば、５−ブロモピリミジン）Ｒ４−Ｘ、Ｐｄ−触媒（例えば、ＰｄＯＡｃ２）、好適なリガンド（例えば、４，５−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）及び塩基（例えば、炭酸カリウム）を使用する、（XII）のアミノ基のＰｄ−触媒アリール化により、得ることができる。式（XIII）の化合物は、常法により、単離かつ精製することができる。
式（XIII）の化合物は、例えば、有機溶媒（例えば、トルエン、ｏ−キシレン）中で、ハロゲン化アリール又はハロゲン化ヘテロアリール（例えば、５−ブロモピリミジン）Ｒ４−Ｘ、Ｐｄ−触媒（例えば、ＰｄＯＡｃ２）、好適なリガンド（例えば、４，５−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）及び塩基（例えば、炭酸カリウム）を使用する、（XII）のアミノ基のＰｄ−触媒アリール化により、得ることができる。式（XIII）の化合物は、常法により、単離かつ精製することができる。
工程２ａ：
代替的には、式（XII）の化合物は、例えば、亜硝酸ナトリウム又は亜硝酸tert−ブチルを使用するジアゾ化と、それに続く好適なハロゲン化銅を使用する置換により、Ｘがハロゲンである式（XIIａ）の化合物に変換することができる。次に、式（XIII）の化合物は、例えば、有機溶媒（例えば、トルエン、ｏ−キシレン）中で、アリールアミン又はヘテロアリールアミン（例えば、５−アミノピリミジン）Ｒ４−ＮＨ−Ｒ３、Ｐｄ−触媒（例えば、ＰｄＯＡｃ２）、好適なリガンド（例えば、４，５−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）及び塩基（例えば、炭酸カリウム）を使用する、化合物（XIIａ）のＰｄ−触媒アミノ化により、得ることができる。式（XIII）の化合物は、常法により、単離かつ精製することができる。
代替的には、式（XII）の化合物は、例えば、亜硝酸ナトリウム又は亜硝酸tert−ブチルを使用するジアゾ化と、それに続く好適なハロゲン化銅を使用する置換により、Ｘがハロゲンである式（XIIａ）の化合物に変換することができる。次に、式（XIII）の化合物は、例えば、有機溶媒（例えば、トルエン、ｏ−キシレン）中で、アリールアミン又はヘテロアリールアミン（例えば、５−アミノピリミジン）Ｒ４−ＮＨ−Ｒ３、Ｐｄ−触媒（例えば、ＰｄＯＡｃ２）、好適なリガンド（例えば、４，５−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）及び塩基（例えば、炭酸カリウム）を使用する、化合物（XIIａ）のＰｄ−触媒アミノ化により、得ることができる。式（XIII）の化合物は、常法により、単離かつ精製することができる。
工程３：
式（XIII）の化合物は、有機溶媒（例えば、トルエン又はジオキサン）中で、ヘテロアリールアミンＲ５−Ｙ−ＮＨ−Ｒ２及びルイス酸（例えば、トリメチルアルミニウム又はジメチルアルミニウムクロリド）を使用する、エステル基の直接アミノリシスにより、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。式（Ｉ）の化合物は、常法により、単離かつ精製することができる。
式（XIII）の化合物は、有機溶媒（例えば、トルエン又はジオキサン）中で、ヘテロアリールアミンＲ５−Ｙ−ＮＨ−Ｒ２及びルイス酸（例えば、トリメチルアルミニウム又はジメチルアルミニウムクロリド）を使用する、エステル基の直接アミノリシスにより、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。式（Ｉ）の化合物は、常法により、単離かつ精製することができる。
工程３ａ：
代替的には、式（XIII）の化合物のエステル基は、有機溶媒（例えば、エタノール、ジオキサン、ＴＨＦ）中で、無機塩基（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム）を使用して、その遊離酸（XIIIａ）に鹸化することができる。次に、式（XIIIａ）の化合物は、有機溶媒（例えば、ＤＭＦ、酢酸エチル、ＴＨＦ）中で、ヘテロアリールアミンＲ５−Ｙ−ＮＨ−Ｒ２、カップリング試薬（例えば、プロピルホスホン酸無水物、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ）及び有機塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチル−モルホリン又はトリエチルアミン）を使用するアミド結合形成により、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。式（Ｉ）の化合物は、常法により、単離かつ精製することができる。
代替的には、式（XIII）の化合物のエステル基は、有機溶媒（例えば、エタノール、ジオキサン、ＴＨＦ）中で、無機塩基（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム）を使用して、その遊離酸（XIIIａ）に鹸化することができる。次に、式（XIIIａ）の化合物は、有機溶媒（例えば、ＤＭＦ、酢酸エチル、ＴＨＦ）中で、ヘテロアリールアミンＲ５−Ｙ−ＮＨ−Ｒ２、カップリング試薬（例えば、プロピルホスホン酸無水物、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ）及び有機塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチル−モルホリン又はトリエチルアミン）を使用するアミド結合形成により、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。式（Ｉ）の化合物は、常法により、単離かつ精製することができる。
基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５についての特定の置換基は上述の合成順序の条件に対して不活性でないかもしれず、当技術分野で公知の標準的な保護基による保護を必要とするかもしれない。例えば、アミノ又はヒドロキシル基は、アセチル又はtert.−ブトキシカルボニル誘導体として保護してもよい。代替的には、幾つかの置換基を、反応順序の最後で、他のものから誘導してもよい。例えば、ニトロ−、エトキシカルボニル、エーテル、スルホン酸置換基を基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５に有する式Ｉの化合物を合成し、その置換基を最終的に、アミノ−（例えば、ニトロ基の還元又は好適なアミノ保護基の開裂（例えば、Ｂｏｃ基のＴＦＡでの除去）により）、アルキルアミノ−（例えば、アミノ基の還元的アミノ化により）、ジアルキルアミノ−（例えば、アミノ基のアルキル化、適切なアシルアミノ基の水素化アルミニウムリチウムを用いた還元又は適切なアミノもしくはアルキルアミノ基を用いたエシュバイラー・クラーク反応により）、アシルアミノ−（アミノ基からの、例えば、ＣＤＩ、ＥＤＣなどを用いたその活性化後の適切なハロゲン化アシル又は適切なカルボン酸を用いたアミド形成により）、アルキルスルホニルアミノ（例えば、アミノ基の塩化スルホニルとの反応により）、アリールスルホニルアミノ置換基（例えば、アミノ基の塩化スルホニルとの反応により）、ヒドロキシル−（好適なヒドロキシ保護基の開裂（例えば、ベンジルエーテルの水素化分解による除去又はｐ−メトキシベンジルエーテルの酸化的開裂により）、エーテル−（例えば、ヒドロキシル基からのウィリアムソンエーテル合成により）、又はカルボキサミド置換基（例えば、ＣＤＩ、ＥＤＣなどを用いたカルボン酸基の活性化又は塩化アシルへの変換後の適切なアミンを用いたカルボン酸基からのアミド形成により）に、あるいは標準的な手順によりスルホンアミド置換基に変換してもよい。
典型的には、全ての反応は、好適な溶媒中、かつアルゴン又は窒素の雰囲気下で実施する。
酸との対応する塩は、当業者に公知の標準的な方法により、例えば、式（Ｉ）の化合物を、例えば、ジオキサン又はＴＨＦなどの好適な溶媒に溶解し、適量の対応する酸を加えることにより得ることができる。生成物は通常、濾過又はクロマトグラフィーにより単離することができる。塩基との式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩への変換は、そのような化合物をそのような塩基で処理することにより実施することができる。そのような塩を形成する一つの可能な方法は、例えば、１／ｎ当量の塩基性塩、例えば、Ｍ（ＯＨ）ｎ（ここで、Ｍは金属又はアンモニウムカチオンであり、ｎは水酸化物アニオンの数である）を、好適な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物）中の化合物の溶液に加えて、溶媒を蒸発又は凍結乾燥により除去することである。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうるエステルへの変換は、例えば、分子内に存在する好適なカルボキシ基を、好適なアルコールを用い、例えば、縮合試薬、例としては、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）又はＯ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラ−メチルウロニウム−テトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ）を使用して処理することにより、あるいは好適なアルコールを用い、酸性条件下、例えば、塩酸、硫酸などの強鉱酸の存在下で直接反応させることにより実施することができる。ヒドロキシル基を有する化合物は、類似の方法により、好適な酸を用いてエステルに変換することができる。
その調製が実施例において記載されない限り、式（Ｉ）の化合物ならびに全ての中間体生成物は、類似の方法又は上述の方法に従って調製することができる。出発物質は当技術分野で公知の市販のものであるか、あるいは当技術分野で公知の方法又はそれと類似の方法により調製することができる。
上述のとおり、本発明の新規化合物はＰＤＥ１０Ａ活性を阻害することが見出されている。したがって、本発明の化合物は、単独で、又は他の薬物と組み合わされて、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤により調節される疾患の治療及び／又は予防に使用することができる。これらの疾患には、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、妄想性障害又は物質誘発性精神障害などの特定の精神障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害又は全般性不安障害などの不安障害、薬物中毒、パーキンソン病又は下肢静止不能症候群などの運動障害、アルツハイマー病又は多発梗塞性認知症などの認知欠損障害、鬱病又は双極性障害などの気分障害、あるいは精神病、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）又は関連する注意障害などの神経精神病態が含まれるが、これらに限定されない。他の障害は、２型糖尿病などの糖尿病及び関連障害、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中又は脊髄損傷などの神経変性障害、固形腫瘍ならびに腎細胞癌又は乳癌などの血液学的悪性腫瘍である。
したがって、本発明はまた、上記で定義された化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物に関する。
本発明は同様に、治療活性物質として、とりわけＰＤＥ１０Ａ阻害剤により調節される疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として、特に、精神障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、妄想性障害、物質誘発性精神障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物中毒、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠損障害、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、双極性障害、神経精神病態、精神病、注意欠陥／多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液学的悪性腫瘍、腎細胞癌ならびに乳癌の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用するための上記化合物を包含する。
別の好ましい実施態様において、本発明は、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤により調節される疾患の治療及び／又は予防処置方法、特に、精神障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、妄想性障害、物質誘発性精神障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物中毒、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠損障害、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、双極性障害、神経精神病態、精神病、注意欠陥／多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液学的悪性腫瘍、腎細胞癌ならびに乳癌の治療及び／又は予防処置方法であって、上記で定義された化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
本発明はまた、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤により調節される疾患の治療及び／又は予防処置のための、特に精神障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、妄想性障害、物質誘発性精神障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物中毒、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠損障害、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、双極性障害、神経精神病態、精神病、注意欠陥／多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液学的悪性腫瘍、腎細胞癌ならびに乳癌の治療及び／又は予防処置のための上記で定義された化合物の使用を包含する。
本発明はまた、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤により調節される疾患の治療及び／又は予防処置用の、特に精神障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、妄想性障害、物質誘発性精神障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物中毒、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠損障害、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、双極性障害、神経精神病態、精神病、注意欠陥／多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液学的悪性腫瘍、腎細胞癌ならびに乳癌の治療及び／又は予防処置用の医薬の調製のための上記化合物の使用に関する。そのような医薬は、上記化合物を含む。
本発明はまた、精神障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、妄想性障害、物質誘発性精神障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物中毒、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠損障害、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、双極性障害、神経精神病態、精神病、注意欠陥／多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液学的悪性腫瘍、腎細胞癌あるいは乳癌の治療又は予防用の上記で定義した化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
統合失調症の予防及び／又は治療が好ましい適応症である。更に、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状の予防及び／又は治療が好ましい。
本発明の化合物の活性を決定するために以下の試験を実施した。本発明の化合物のＰＤＥ１０活性を、以前に記述された方法（Fawcett, L. et al., ProcNatl Acad Sci USA(2000) 97(7):3702-3707）に類似のシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）に基づく方法を使用して決定した。
ヒトＰＤＥ１０Ａ全長アッセイを、９６ウェルマイクロタイタープレート中で実施した。反応混合物５０μlは、２０mM ＨＥＰＥＳｐＨ＝７．５／１０mM ＭｇＣｌ２／０．０５mg／ml ＢＳＡ（Sigma cat. # A-7906）、５０nMｃＧＭＰ（Sigma, cat. # G6129）及び５０nM［３Ｈ］−ｃＧＭＰ（GE Healthcare, cat. # TRK392 S.A. １３．２Ci/mmol）、３．７５ng／ウェル ＰＤＥ１０Ａ酵素（Enzo Life Science, Lausen, Switzerland cat # SE-534）を含有していた（特定の試験化合物の有無に関わらず）。様々な濃度の阻害剤候補を使用して、効果の５０％という結果をもたらす阻害剤の濃度（例えば、ＩＣ５０（ＰＤＥ１０Ａ活性を５０％阻害する競合剤の濃度））を計算するためのデータを生成した。非特異的な活性を、酵素を用いずに試験した。反応は、基質溶液（ｃＧＭＰ及び［３Ｈ］−ｃＧＭＰ）を加えることにより開始し、室温で２０分間進行させた。反応は、１８mM硫酸亜鉛溶液（停止試薬）中のYsi‐SPAシンチレーションビーズ（GE Healthcare, cat. # RPNQ0150）２５μlを加えることにより終了した。振とう下で１時間後、プレートを１７０ｇで１分間遠心分離して、ビーズを沈降させた。その後、PerkinElmerトップカウントシンチレーションプレートリーダーで放射能カウントを計測した。
式（Ｉ）の化合物は、好ましくは１０μM未満、好ましくは５μM未満、より好ましくは１μM未満のＩＣ５０値を有する。好ましくは、ＩＣ５０値は０．０１nM超である。以下の表は、幾つかの実施例についてのデータを示す。
式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例としては錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、直腸的に、例としては坐剤の剤形で、非経口的に、例としては注射液もしくは懸濁剤又は注入用液剤の剤形で、あるいは局所的に、例としては軟膏、クリーム剤又は油剤の剤形で投与することができる。経口投与が好ましい。
医薬製剤の製造は、記載された式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容しうる塩を、場合により他の治療上有用な物質と組み合わせて、適切であり、非毒性であり、不活性であり、治療上適合性のある固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬佐剤と一緒にガレヌス製剤にする、当業者に周知であろう方法で実施することができる。
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体材料として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に好適な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪ならびに半固体及び液体ポリオールである（ただし、軟ゼラチンカプセル剤の場合、有効成分の性質によっては、担体を必要としないこともある）。液剤及びシロップ剤の製造に好適な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射液に好適な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に好適な担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体又は液体ポリオールである。局所用製剤に好適な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、水素添加油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変更する塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、ならびに酸化防止剤が医薬佐剤として考慮される。
式（Ｉ）の化合物の投薬量は、制御されるべき疾患、患者の年齢及び個別の状態、ならびに投与形態に応じて広範囲に変更することができ、当然それぞれの特定の事例における個別の要件に適合されるであろう。成人患者では、約０．１〜２０００mg、特に約１〜５００mgの１日投薬量が考慮される。疾患の重篤度及び正確な薬物動態学的プロフィールに応じて、化合物を、１つ又は幾つかの１日投薬量単位、例えば、１〜３投薬量単位で投与することが可能である。
医薬製剤は、好都合には、式（Ｉ）の化合物を約０．１〜５００mg、好ましくは１〜２００mg含有する。
以下の実施例は、本発明をより詳細に説明するために役立つ。しかし、それらはその範囲をいかようにも制限することを意図しない。
実施例
Ａ．中間体：
Ａ−１： ６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
本化合物を、US 2006/199960に記載の方法に従って調製した。
ＭＳ：Ｍ＝２５９．３（Ｍ＋Ｈ）＋
Ａ．中間体：
Ａ−１： ６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
本化合物を、US 2006/199960に記載の方法に従って調製した。
ＭＳ：Ｍ＝２５９．３（Ｍ＋Ｈ）＋
Ａ−２： ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
工程１： ３−アミノ−６−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
トルエン（２５ml）中の３−アミノ−６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（US 2006/199960に従って調製；１．０ｇ、４．０８mmol）、リン酸カリウム（３．０３ｇ、１４．３mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．２２８ｇ、０．８２mmol）及び水（１．２５ml）の溶液に、シクロプロピルボロン酸（０．９１ｇ、１０．６mmol）及び酢酸パラジウム（II）（９０mg、０．４mmol）を加えた。得られた懸濁液を１００℃で２４時間撹拌した。溶媒の蒸発後、標記化合物を、ヘプタン／酢酸エチル勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーの後、黄色の固体として得た（０．３７４ｇ、４４％）。
ＭＳ：Ｍ＝２０７．０（Ｍ＋Ｈ）＋
トルエン（２５ml）中の３−アミノ−６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（US 2006/199960に従って調製；１．０ｇ、４．０８mmol）、リン酸カリウム（３．０３ｇ、１４．３mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．２２８ｇ、０．８２mmol）及び水（１．２５ml）の溶液に、シクロプロピルボロン酸（０．９１ｇ、１０．６mmol）及び酢酸パラジウム（II）（９０mg、０．４mmol）を加えた。得られた懸濁液を１００℃で２４時間撹拌した。溶媒の蒸発後、標記化合物を、ヘプタン／酢酸エチル勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーの後、黄色の固体として得た（０．３７４ｇ、４４％）。
ＭＳ：Ｍ＝２０７．０（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２： ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
ｏ−キシレン（１０ml）中の３−アミノ−６−シクロプロピルピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（７６３mg、３．７mmol）、５−ブロモピリミジン（８２３mg、５．２mmol）、水（１４０μl、７．８mmol）及び炭酸カリウム（９２０mg、６．７mmol）の懸濁液を排気し、アルゴンで通気した。酢酸パラジウム（II）（３３mg、０．１５mmol、）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Xantphos；１０７mg、０．１８μmol）を、不活性ガス雰囲気下で連続して加え、反応混合物を１４０℃に加熱し、一晩攪拌した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を塩化メチレン（１５ml）で希釈し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、生成物を、ヘプタン／酢酸エチル勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（７９６mg、７５．７％）を明黄色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２８５．３（Ｍ＋Ｈ）＋
ｏ−キシレン（１０ml）中の３−アミノ−６−シクロプロピルピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（７６３mg、３．７mmol）、５−ブロモピリミジン（８２３mg、５．２mmol）、水（１４０μl、７．８mmol）及び炭酸カリウム（９２０mg、６．７mmol）の懸濁液を排気し、アルゴンで通気した。酢酸パラジウム（II）（３３mg、０．１５mmol、）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Xantphos；１０７mg、０．１８μmol）を、不活性ガス雰囲気下で連続して加え、反応混合物を１４０℃に加熱し、一晩攪拌した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を塩化メチレン（１５ml）で希釈し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、生成物を、ヘプタン／酢酸エチル勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（７９６mg、７５．７％）を明黄色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２８５．３（Ｍ＋Ｈ）＋
Ａ−３： ６−メトキシメチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
工程１： ５−ブロモ−ピリジン−２−イル−メタノール
ＴＨＦ（１００ml）中の５−ブロモピリジン−２−カルボン酸（８ｇ、４２．１mmol）の溶液に、ボラン−ジメチルスルフィド（１６ml、１６８．３０mmol）を０℃で滴下した。周囲温度まで温めた後、撹拌を２４時間続けた。溶液を０℃に再び冷却し、ＭｅＯＨでクエンチし、１時間還流した。溶媒を除去し、残留物を水で処理した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物４．７６g（６４％）を得た。
ＭＳ：Ｍ＝１８８．０＆１９０．０（Ｍ＋Ｈ）＋
ＴＨＦ（１００ml）中の５−ブロモピリジン−２−カルボン酸（８ｇ、４２．１mmol）の溶液に、ボラン−ジメチルスルフィド（１６ml、１６８．３０mmol）を０℃で滴下した。周囲温度まで温めた後、撹拌を２４時間続けた。溶液を０℃に再び冷却し、ＭｅＯＨでクエンチし、１時間還流した。溶媒を除去し、残留物を水で処理した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物４．７６g（６４％）を得た。
ＭＳ：Ｍ＝１８８．０＆１９０．０（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２： ５−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−ピリジン−１−オキシド
５−ブロモ−ピリジン−２−イル−メタノール（６．０ｇ、３１．９mmol）を塩化メチレン（８０ml）に溶解し、０℃に冷却した。塩化メチレン（２０ml）中の３−クロロ過安息香酸（８．２６ｇ、４７．９mmol）の溶液をゆっくりと加え、氷浴を添加の完了後に除去し、反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。溶媒を除去し、粗生成物を、酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物３．６８g（５６％）を得た。
ＭＳ：Ｍ＝２０４．０＆２０６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
５−ブロモ−ピリジン−２−イル−メタノール（６．０ｇ、３１．９mmol）を塩化メチレン（８０ml）に溶解し、０℃に冷却した。塩化メチレン（２０ml）中の３−クロロ過安息香酸（８．２６ｇ、４７．９mmol）の溶液をゆっくりと加え、氷浴を添加の完了後に除去し、反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。溶媒を除去し、粗生成物を、酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物３．６８g（５６％）を得た。
ＭＳ：Ｍ＝２０４．０＆２０６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３： ５−ブロモ−２−メトキシメチル−ピリジン−１−オキシド
ＴＨＦ（２００ml）中の５−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−ピリジン−１−オキシド（６．４３ｇ、３１．５mmol）の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（１．５１ｇ、６３．１mmol）を加え、次に反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。０℃に冷却した後、ＭｅＩ（２．９０ml、４６．６mmol）を加えた。温度を周囲温度に上げ、反応混合物を７０℃に１時間加熱した。０℃に冷却した後、反応混合物をＭｅＯＨでクエンチした。溶媒を除去し、粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサン溶離剤を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物４．８g（７０％）を得た。
ＭＳ：Ｍ＝２１８．２＆２２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＴＨＦ（２００ml）中の５−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−ピリジン−１−オキシド（６．４３ｇ、３１．５mmol）の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（１．５１ｇ、６３．１mmol）を加え、次に反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。０℃に冷却した後、ＭｅＩ（２．９０ml、４６．６mmol）を加えた。温度を周囲温度に上げ、反応混合物を７０℃に１時間加熱した。０℃に冷却した後、反応混合物をＭｅＯＨでクエンチした。溶媒を除去し、粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサン溶離剤を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物４．８g（７０％）を得た。
ＭＳ：Ｍ＝２１８．２＆２２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４： ３−ブロモ−６−メトキシメチル−ピリジン−２−カルボニトリル
アセトニトリル（１０ml）中の５−ブロモ−２−メトキシメチル−ピリジン−１−オキシド（５．０ｇ、２２．７mmol）、トリエチルアミン（１２．７ml、９１mmol）及びシアン化トリメチルシリル（９．１ml、６８．２mmol）の溶液を、密閉管中で、１２０℃に１８時間加熱した。反応の完了後、水を反応混合物に加え、アセトニトリルを除去した。粗物質を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサン溶離剤を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物３．０g（５８％）を得た。
ＭＳ：Ｍ＝２２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
アセトニトリル（１０ml）中の５−ブロモ−２−メトキシメチル−ピリジン−１−オキシド（５．０ｇ、２２．７mmol）、トリエチルアミン（１２．７ml、９１mmol）及びシアン化トリメチルシリル（９．１ml、６８．２mmol）の溶液を、密閉管中で、１２０℃に１８時間加熱した。反応の完了後、水を反応混合物に加え、アセトニトリルを除去した。粗物質を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサン溶離剤を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物３．０g（５８％）を得た。
ＭＳ：Ｍ＝２２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程５： ３−ブロモ−６−メトキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸
ＭｅＯＨ（６ml）中の３−ブロモ−６−メトキシメチル−ピリジン−２−カルボニトリル（３００mg、１．３２mmol）の溶液に、水（４ml）中の水酸化カリウム（１．４８ｇ、２６．４３mmol）の溶液を加えた。混合物を３時間還流した。ＭｅＯＨを真空下で除去し、水溶液を、冷却下、濃ＨＣｌで中和し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた生成物（２７６mg、８５％）を、さらに精製しないで次の工程で使用した。
ＭＳ：Ｍ＝２４６．２＆２４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＭｅＯＨ（６ml）中の３−ブロモ−６−メトキシメチル−ピリジン−２−カルボニトリル（３００mg、１．３２mmol）の溶液に、水（４ml）中の水酸化カリウム（１．４８ｇ、２６．４３mmol）の溶液を加えた。混合物を３時間還流した。ＭｅＯＨを真空下で除去し、水溶液を、冷却下、濃ＨＣｌで中和し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた生成物（２７６mg、８５％）を、さらに精製しないで次の工程で使用した。
ＭＳ：Ｍ＝２４６．２＆２４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程６： ３−ブロモ−６−メトキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
ベンゼン（４ml）及びＭｅＯＨ（１ml）中の３−ブロモ−６−メトキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸（２００mg、０．８１mmol）の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（０．４１ml、０．８１mmol）を周囲温度でゆっくりと加え、反応混合物を２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサン溶離剤を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１５８mg（７５％）を明黄色の油状物として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２６０．０＆２６２．０（Ｍ＋Ｈ）＋
ベンゼン（４ml）及びＭｅＯＨ（１ml）中の３−ブロモ−６−メトキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸（２００mg、０．８１mmol）の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（０．４１ml、０．８１mmol）を周囲温度でゆっくりと加え、反応混合物を２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサン溶離剤を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１５８mg（７５％）を明黄色の油状物として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２６０．０＆２６２．０（Ｍ＋Ｈ）＋
工程７： ６−メトキシメチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例Ａ−２の工程２に記載の方法に従って、標記化合物をオフホワイトの固体として収率７５％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝２７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例Ａ−２の工程２に記載の方法に従って、標記化合物をオフホワイトの固体として収率７５％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝２７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
Ａ−４： ２−メトキシメチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル
工程１： ２−メトキシ−アセトアミジン
ＭｅＯＨ（６０ml）中のメトキシ−アセトニトリル（６ｇ、８４．４mmol）の溶液に、ナトリウムメチラート（０．８６ｇ、１６．０mmol）を加え、反応混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。塩化アンモニウム（４．５２ｇ、８４．５mmol）を反応混合物に加え、撹拌をさらに１２時間続けた。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物を得て、それを、さらに精製しないで次の工程で使用した。収率：６．５ｇ（８８％）
ＭＳ：Ｍ＝８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
ＭｅＯＨ（６０ml）中のメトキシ−アセトニトリル（６ｇ、８４．４mmol）の溶液に、ナトリウムメチラート（０．８６ｇ、１６．０mmol）を加え、反応混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。塩化アンモニウム（４．５２ｇ、８４．５mmol）を反応混合物に加え、撹拌をさらに１２時間続けた。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物を得て、それを、さらに精製しないで次の工程で使用した。収率：６．５ｇ（８８％）
ＭＳ：Ｍ＝８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２： ５−ブロモ−２−メトキシメチル−ピリミジン−４−カルボン酸
ＥｔＯＨ（５０ml）中の２−メトキシ−アセトアミジン（７．２１ｇ、８９．１９mmol）の溶液に、ナトリウムエチラート（２６ml、ＥｔＯＨ中２２％溶液）を加え、反応混合物を５０℃に３０分間加熱した。ＥｔＯＨ（５０ml）中のムコブロム酸（６．５ｇ、３８．７７mmol）の溶液、続いてナトリウムエチラート（１４ml、ＥｔＯＨ中２２％溶液）を加え、反応混合物を５０℃で１時間攪拌し続けた。濾過し、溶媒を蒸発させた後、水（５ml）を加え、反応混合物を０℃に冷却し、２N ＨＣｌ溶液でｐＨ約６に酸性化した。水の蒸発後、残留物をＭｅＯＨに溶解し、濾過し、濾液を蒸発させた。粗物質を、メタノール／塩化メチレン溶離剤を溶媒として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物３．７３ｇ（６０％）を得た。
ＭＳ：Ｍ＝２４６．９＆２４８．９（Ｍ＋Ｈ）＋
ＥｔＯＨ（５０ml）中の２−メトキシ−アセトアミジン（７．２１ｇ、８９．１９mmol）の溶液に、ナトリウムエチラート（２６ml、ＥｔＯＨ中２２％溶液）を加え、反応混合物を５０℃に３０分間加熱した。ＥｔＯＨ（５０ml）中のムコブロム酸（６．５ｇ、３８．７７mmol）の溶液、続いてナトリウムエチラート（１４ml、ＥｔＯＨ中２２％溶液）を加え、反応混合物を５０℃で１時間攪拌し続けた。濾過し、溶媒を蒸発させた後、水（５ml）を加え、反応混合物を０℃に冷却し、２N ＨＣｌ溶液でｐＨ約６に酸性化した。水の蒸発後、残留物をＭｅＯＨに溶解し、濾過し、濾液を蒸発させた。粗物質を、メタノール／塩化メチレン溶離剤を溶媒として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物３．７３ｇ（６０％）を得た。
ＭＳ：Ｍ＝２４６．９＆２４８．９（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３： ５−ブロモ−２−メトキシメチル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル
アセトン（１００ml）中の５−ブロモ−２−メトキシメチル−ピリミジン−４−カルボン酸（２．５ｇ、１０．１mmol）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１９．８ｇ、６０．７mmol）、続いてヨウ化メチル（３．８ml、６０．７mmol）を加えた。混合物を８時間加熱還流した。次に、反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。粗物質を、酢酸エチル／ヘキサン溶離剤を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物７００mg（２７％）を黄色の油状物として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２６０．９＆２６２．７（Ｍ＋Ｈ）＋
アセトン（１００ml）中の５−ブロモ−２−メトキシメチル−ピリミジン−４−カルボン酸（２．５ｇ、１０．１mmol）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１９．８ｇ、６０．７mmol）、続いてヨウ化メチル（３．８ml、６０．７mmol）を加えた。混合物を８時間加熱還流した。次に、反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。粗物質を、酢酸エチル／ヘキサン溶離剤を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物７００mg（２７％）を黄色の油状物として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２６０．９＆２６２．７（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４： ２−メトキシメチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル
実施例Ａ−２の工程２に記載の方法に従って、標記化合物を、黄色の固体として収率１７％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝２７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例Ａ−２の工程２に記載の方法に従って、標記化合物を、黄色の固体として収率１７％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝２７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
Ａ−５： ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸
ＥｔＯＨ（１５ml）中の実施例Ａ−２の６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１．８５ｇ、６．５mmol）の懸濁液を１N ＮａＯＨ（１３ml）で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。１N ＨＣｌを加えて、密な懸濁液をｐＨ６にした。固体を濾過により回収し、ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥させて、生成物（１．２９ｇ、７７％）をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２５５．０（Ｍ−Ｈ）
ＥｔＯＨ（１５ml）中の実施例Ａ−２の６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１．８５ｇ、６．５mmol）の懸濁液を１N ＮａＯＨ（１３ml）で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。１N ＨＣｌを加えて、密な懸濁液をｐＨ６にした。固体を濾過により回収し、ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥させて、生成物（１．２９ｇ、７７％）をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２５５．０（Ｍ−Ｈ）
Ａ−６： ６−エチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
本化合物を、US 2006/199960に記載の方法に従って調製した。
ＭＳ：Ｍ＝２７３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
本化合物を、US 2006/199960に記載の方法に従って調製した。
ＭＳ：Ｍ＝２７３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
Ａ−７： ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
工程１： ３−アミノ−６−シクロプロピルピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
トルエン（４４５ml）及び水（２２ml）中の３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（１７．８ｇ、７６．７mmol）、シクロプロピルボロン酸（８．５７ｇ、９９．７mmol）、リン酸カリウム（５７．０ｇ、２６８mmol）及びトリシクロヘキシルホスフィン（２．１５ｇ、７．６７mmol）の懸濁液に、酢酸パラジウム（II）（０．８６ｇ、３．８４mmol）を加えた。反応混合物を１００℃に加熱し、２０時間撹拌した。水（２００ml）を加え、有機層を水及びブラインで洗浄し、水層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。生成物を、ヘプタン／酢酸エチル勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーの後、黄色の固体として得た（１．６９ｇ、１１．４％）。
ＭＳ：Ｍ＝１９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
トルエン（４４５ml）及び水（２２ml）中の３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（１７．８ｇ、７６．７mmol）、シクロプロピルボロン酸（８．５７ｇ、９９．７mmol）、リン酸カリウム（５７．０ｇ、２６８mmol）及びトリシクロヘキシルホスフィン（２．１５ｇ、７．６７mmol）の懸濁液に、酢酸パラジウム（II）（０．８６ｇ、３．８４mmol）を加えた。反応混合物を１００℃に加熱し、２０時間撹拌した。水（２００ml）を加え、有機層を水及びブラインで洗浄し、水層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。生成物を、ヘプタン／酢酸エチル勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーの後、黄色の固体として得た（１．６９ｇ、１１．４％）。
ＭＳ：Ｍ＝１９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２： ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
ｏ−キシレン（４３．４ml）中の３−アミノ−６−シクロプロピルピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（２．１７ｇ、１１．２mmol）、５−ブロモピリミジン（２．５ｇ、１５．７mmol）、水（４２５μl、２３．６mmol）及び炭酸カリウム（２．７９ｇ、２０．２mmol）の懸濁液をアルゴンで通気し、超音波で２分間処理した。酢酸パラジウム（II）（１０１mg、０．４５mmol、）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Xantphos；３２５mg、０．５６μmol）を、不活性ガス雰囲気下で連続して加え、反応混合物を１４０℃に加熱し、２時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を水（１００ml）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮した。生成物を、ヘプタン／酢酸エチル勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーの後、黄色の固体として得た（２．４９ｇ、８１．７％）。
ＭＳ：Ｍ＝２７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
ｏ−キシレン（４３．４ml）中の３−アミノ−６−シクロプロピルピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（２．１７ｇ、１１．２mmol）、５−ブロモピリミジン（２．５ｇ、１５．７mmol）、水（４２５μl、２３．６mmol）及び炭酸カリウム（２．７９ｇ、２０．２mmol）の懸濁液をアルゴンで通気し、超音波で２分間処理した。酢酸パラジウム（II）（１０１mg、０．４５mmol、）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Xantphos；３２５mg、０．５６μmol）を、不活性ガス雰囲気下で連続して加え、反応混合物を１４０℃に加熱し、２時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を水（１００ml）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮した。生成物を、ヘプタン／酢酸エチル勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーの後、黄色の固体として得た（２．４９ｇ、８１．７％）。
ＭＳ：Ｍ＝２７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
Ａ−８： ６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸
工程１： ３−アミノ−６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル
本化合物を、US 2006/199828に記載の方法に従って調製した。
ＭＳ：Ｍ＝１８２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
本化合物を、US 2006/199828に記載の方法に従って調製した。
ＭＳ：Ｍ＝１８２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２： ６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル
キシレン（７ml）中の３−アミノ−６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル（５００mg、２．８mmol）、５−ブロモピリミジン（６１４mg、３．９mmol）、水（１０４μl、５．８mmol）及び炭酸カリウム（６８６mg、５．０mmol）の懸濁液をアルゴンで通気した。酢酸パラジウム（II）（２５mg、０．１１mmol）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Xantphos；８０mg、０．１４μmol）を、不活性ガス雰囲気下で連続して加え、反応混合物を１４０℃に加熱し、５時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を、水（５ml）で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。生成物を、ヘプタン／酢酸エチル勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーの後、明黄色の固体（５８５mg、８１．８％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋
キシレン（７ml）中の３−アミノ−６−メチル−ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル（５００mg、２．８mmol）、５−ブロモピリミジン（６１４mg、３．９mmol）、水（１０４μl、５．８mmol）及び炭酸カリウム（６８６mg、５．０mmol）の懸濁液をアルゴンで通気した。酢酸パラジウム（II）（２５mg、０．１１mmol）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Xantphos；８０mg、０．１４μmol）を、不活性ガス雰囲気下で連続して加え、反応混合物を１４０℃に加熱し、５時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を、水（５ml）で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。生成物を、ヘプタン／酢酸エチル勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーの後、明黄色の固体（５８５mg、８１．８％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３： ６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸
６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル（３００mg、１．１５mmol）を、ＴＨＦ／エタノール（５ml／１ml）混合物に溶解し、０℃に冷却し、水酸化リチウム（４．７ml、１N水溶液）で処理した。反応混合物を周囲温度に温め、その温度で１時間撹拌した。その後、ｐＨ値を酸性に調整し、得られた懸濁液を濾過した。沈殿物を水及び酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、生成物を明黄色の固体（１８５mg、６９％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル（３００mg、１．１５mmol）を、ＴＨＦ／エタノール（５ml／１ml）混合物に溶解し、０℃に冷却し、水酸化リチウム（４．７ml、１N水溶液）で処理した。反応混合物を周囲温度に温め、その温度で１時間撹拌した。その後、ｐＨ値を酸性に調整し、得られた懸濁液を濾過した。沈殿物を水及び酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、生成物を明黄色の固体（１８５mg、６９％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
Ａ−９： ２−イソプロピル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル
工程１： ５−ブロモ−２−イソプロピル−ピリミジン−４−カルボン酸
ＥｔＯＨ（３０ml）中の室温のイソブチルアミジン塩酸塩（６．４７ｇ、４７．５mmol）の撹拌懸濁液に、アルゴン雰囲気下、ナトリウムエチラート溶液（２１ml、ＥｔＯＨ中２１％）を５分間かけて加えた。懸濁液を５０℃に加熱し、ＥｔＯＨ（２４ml）中のムコブロム酸（５．７ｇ、２２．１mmol）の溶液を５０℃で５分間かけて滴下した。追加量のナトリウムエチラート溶液（１２ml、ＥｔＯＨ中２１％）を５分間かけて滴下した。次に、混合物を室温に冷却した。固体を濾別し、ケークを多量のエタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、粗生成物を明褐色の固体として得た。粗物質を、２N ＨＣｌ（１００ml）中でトリチュレートした。生成物を濾過により回収し、多量のＨ２Ｏ及び多量のｎ−ヘプタンで洗浄し、乾燥させて、生成物（２．０９ｇ、７３％）をベージュ色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２４４．９（Ｍ−Ｈ）＋
ＥｔＯＨ（３０ml）中の室温のイソブチルアミジン塩酸塩（６．４７ｇ、４７．５mmol）の撹拌懸濁液に、アルゴン雰囲気下、ナトリウムエチラート溶液（２１ml、ＥｔＯＨ中２１％）を５分間かけて加えた。懸濁液を５０℃に加熱し、ＥｔＯＨ（２４ml）中のムコブロム酸（５．７ｇ、２２．１mmol）の溶液を５０℃で５分間かけて滴下した。追加量のナトリウムエチラート溶液（１２ml、ＥｔＯＨ中２１％）を５分間かけて滴下した。次に、混合物を室温に冷却した。固体を濾別し、ケークを多量のエタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、粗生成物を明褐色の固体として得た。粗物質を、２N ＨＣｌ（１００ml）中でトリチュレートした。生成物を濾過により回収し、多量のＨ２Ｏ及び多量のｎ−ヘプタンで洗浄し、乾燥させて、生成物（２．０９ｇ、７３％）をベージュ色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２４４．９（Ｍ−Ｈ）＋
工程２： ５−ブロモ−２−イソプロピル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル
メタノール（５０ml）中の５−ブロモ−２−イソプロピル−ピリミジン−４−カルボン酸（３ｇ、１２．２mmol）の撹拌し、冷却した（０℃）溶液に、アルゴン雰囲気下、塩化チオニル（４．３７ｇ、２．６８ml、３６．７mmol）を滴下した。添加が完了したら、混合物を室温に温め、室温での撹拌を１７時間続けた。橙色の混合物を濃縮して、ペーストを得て、それをＥｔＯＡｃ（５０ml）／飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ml）に取った。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物（２．９８ｇ、９４％）を明褐色の油状物として得て、それをさらに精製しないで次の反応工程で使用した。
ＭＳ：Ｍ＝２６０．９（Ｍ＋Ｈ）＋
メタノール（５０ml）中の５−ブロモ−２−イソプロピル−ピリミジン−４−カルボン酸（３ｇ、１２．２mmol）の撹拌し、冷却した（０℃）溶液に、アルゴン雰囲気下、塩化チオニル（４．３７ｇ、２．６８ml、３６．７mmol）を滴下した。添加が完了したら、混合物を室温に温め、室温での撹拌を１７時間続けた。橙色の混合物を濃縮して、ペーストを得て、それをＥｔＯＡｃ（５０ml）／飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ml）に取った。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物（２．９８ｇ、９４％）を明褐色の油状物として得て、それをさらに精製しないで次の反応工程で使用した。
ＭＳ：Ｍ＝２６０．９（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３： ２−イソプロピル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル
実施例Ａ−２の工程２に記載の方法に従って、標記化合物を黄色の固体として収率７６％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝２７２．１（Ｍ−Ｈ）−
実施例Ａ−２の工程２に記載の方法に従って、標記化合物を黄色の固体として収率７６％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝２７２．１（Ｍ−Ｈ）−
Ａ−１０： ２−シクロプロピル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル
実施例Ａ−９に記載の方法に従って、標記化合物を、シクロプロパンカルボキシアミジン塩酸塩から出発して、黄色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２７０．１（Ｍ−Ｈ）−
実施例Ａ−９に記載の方法に従って、標記化合物を、シクロプロパンカルボキシアミジン塩酸塩から出発して、黄色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２７０．１（Ｍ−Ｈ）−
Ａ−１１： ２−tert−ブチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル
実施例Ａ−９に記載の方法に従って、標記化合物を、２，２−ジメチル−プロピオンアミジン塩酸塩から出発して、ロウ状の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２８８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例Ａ−９に記載の方法に従って、標記化合物を、２，２−ジメチル−プロピオンアミジン塩酸塩から出発して、ロウ状の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２８８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
Ａ−１２： ２−シクロヘキシル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル
実施例Ａ−９に記載の方法に従って、標記化合物を、シクロヘキサンカルボキシアミジンから出発して、ロウ状の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３１４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例Ａ−９に記載の方法に従って、標記化合物を、シクロヘキサンカルボキシアミジンから出発して、ロウ状の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３１４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
Ａ−１３： ２−イソブチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル
実施例Ａ−９に記載の方法に従って、標記化合物を、３−メチル−ブチルアミジン塩酸塩から出発して、粘性油状物として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２８８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例Ａ−９に記載の方法に従って、標記化合物を、３−メチル−ブチルアミジン塩酸塩から出発して、粘性油状物として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２８８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
Ａ−１４： ６−エチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸
６−エチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（US 2006/199960に従って調製；２００mg、０．７３mmol）をＴＨＦ／エタノール（１２ml／３ml）混合物に溶解し、０℃に冷却し、水酸化リチウム（２．２ml、１N水溶液）で処理した。反応混合物を周囲温度まで温め、その温度で２時間撹拌を続けた。その後、ｐＨ値を酸性に調整し、反応混合物をジクロロメタン（３×４０ml）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、蒸発させて、生成物を明黄色の固体として得た（１７５mg、９７％）。
ＭＳ：Ｍ＝２４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
６−エチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（US 2006/199960に従って調製；２００mg、０．７３mmol）をＴＨＦ／エタノール（１２ml／３ml）混合物に溶解し、０℃に冷却し、水酸化リチウム（２．２ml、１N水溶液）で処理した。反応混合物を周囲温度まで温め、その温度で２時間撹拌を続けた。その後、ｐＨ値を酸性に調整し、反応混合物をジクロロメタン（３×４０ml）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、蒸発させて、生成物を明黄色の固体として得た（１７５mg、９７％）。
ＭＳ：Ｍ＝２４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
Ａ−１５： ３−アミノ−６−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ（８００μL）中の３−アミノ−６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（４０mg、１６３μmol）及びシアン化銅（Ｉ）（２９．２mg、３２６μmol）の溶液を、２２０℃にて８分間、マイクロ波で加熱した。反応混合物を珪藻土濾過助剤を通して濾過し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（８．３mg、２６．６％）。
ＭＳ：Ｍ＝１９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＤＭＦ（８００μL）中の３−アミノ−６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（４０mg、１６３μmol）及びシアン化銅（Ｉ）（２９．２mg、３２６μmol）の溶液を、２２０℃にて８分間、マイクロ波で加熱した。反応混合物を珪藻土濾過助剤を通して濾過し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（８．３mg、２６．６％）。
ＭＳ：Ｍ＝１９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
Ａ−１６： ５−ブロモ−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル
工程１： ５−ブロモ−２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル
ジクロロメタン（５０ml）中の３−クロロ過安息香酸（１．７８ｇ、７．２mmol）の溶液を、ジクロロメタン（５０ml）中の５−ブロモ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ、３．６mmol）の溶液に、０〜５℃でゆっくりと加えた。３０分後、冷却浴を除去し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び水で抽出した。水相をジクロロメタンで逆抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチル／ヘプタン溶離剤を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色のロウ状固体として得た（０．８３ｇ、７４％）。
ＭＳ：Ｍ＝３１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
ジクロロメタン（５０ml）中の３−クロロ過安息香酸（１．７８ｇ、７．２mmol）の溶液を、ジクロロメタン（５０ml）中の５−ブロモ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ、３．６mmol）の溶液に、０〜５℃でゆっくりと加えた。３０分後、冷却浴を除去し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び水で抽出した。水相をジクロロメタンで逆抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチル／ヘプタン溶離剤を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色のロウ状固体として得た（０．８３ｇ、７４％）。
ＭＳ：Ｍ＝３１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２： ５−ブロモ−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル
２−メトキシエチルアミン（０．２７８ml、３．２mmol）を、室温で、ジクロロメタン（５ml）中の５−ブロモ−２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．２ｇ、０．６５mmol）の溶液に加えた。撹拌を４５℃で２時間続けた。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、酢酸エチル／ヘプタン溶離剤を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の油状物（０．１７５ｇ、８９％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
２−メトキシエチルアミン（０．２７８ml、３．２mmol）を、室温で、ジクロロメタン（５ml）中の５−ブロモ−２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．２ｇ、０．６５mmol）の溶液に加えた。撹拌を４５℃で２時間続けた。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、酢酸エチル／ヘプタン溶離剤を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を無色の油状物（０．１７５ｇ、８９％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｂ．最終生成物：
実施例１： ６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（２７７mg、１．７４mmol）を、不活性ガス雰囲気下でジオキサン（８ml）に溶解し、トリメチルアルミニウム（１．０２ml、２Mヘプタン溶液）を加えた。周囲温度で３０分間攪拌後、６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（Ａ−１；１５０mg、０．５８mmol）を加え、反応混合物を１．５時間加熱還流した。室温に冷却して、水（０．７ml）を加え、激しい撹拌を５分間続けた。撹拌を続けながら、水吸収に十分な硫酸ナトリウム及びジクロロメタンを加えた。次に、得られた溶液をデカライトを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。溶媒を蒸発させ、最終生成物を、ヘプタン／酢酸エチル勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーの後、明黄色の結晶性物質として得た（１７６mg、８１％）。
ＭＳ：Ｍ＝３７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１： ６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（２７７mg、１．７４mmol）を、不活性ガス雰囲気下でジオキサン（８ml）に溶解し、トリメチルアルミニウム（１．０２ml、２Mヘプタン溶液）を加えた。周囲温度で３０分間攪拌後、６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（Ａ−１；１５０mg、０．５８mmol）を加え、反応混合物を１．５時間加熱還流した。室温に冷却して、水（０．７ml）を加え、激しい撹拌を５分間続けた。撹拌を続けながら、水吸収に十分な硫酸ナトリウム及びジクロロメタンを加えた。次に、得られた溶液をデカライトを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。溶媒を蒸発させ、最終生成物を、ヘプタン／酢酸エチル勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーの後、明黄色の結晶性物質として得た（１７６mg、８１％）。
ＭＳ：Ｍ＝３７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２： ６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
工程１： １−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
tert−ブタノール（３０ml）中のカリウムtert−ブトキシド（２．５４ｇ、２３mmol）の高温溶液に、４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（１．６７ｇ、１０mmol）を加えた。周囲温度に冷却した後、tert−ブタノール（５ml）中の３−エトキシアクリロニトリル（１．０ｇ、１０mmol）の溶液を加え、混合物を３時間還流した。周囲温度に冷却した後、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ、蒸発させた。ヘプタン／酢酸エチル勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、アミンを橙色の固体として得た（０．７８ｇ、４２％）。
ＭＳ：Ｍ＝１７８．３（Ｍ＋Ｈ）＋
tert−ブタノール（３０ml）中のカリウムtert−ブトキシド（２．５４ｇ、２３mmol）の高温溶液に、４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（１．６７ｇ、１０mmol）を加えた。周囲温度に冷却した後、tert−ブタノール（５ml）中の３−エトキシアクリロニトリル（１．０ｇ、１０mmol）の溶液を加え、混合物を３時間還流した。周囲温度に冷却した後、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ、蒸発させた。ヘプタン／酢酸エチル勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、アミンを橙色の固体として得た（０．７８ｇ、４２％）。
ＭＳ：Ｍ＝１７８．３（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２： ６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（５５mg、０．３１mmol）を、不活性ガス雰囲気下でジオキサン（２ml）に溶解し、トリメチルアルミニウム（０．１５４ml、２Mトルエン溶液）を加えた。周囲温度で３０分間攪拌後、６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（Ａ−１；２０mg、０．０８mmol）を加え、反応混合物を１８時間加熱還流した。室温に冷却して、水（０．５ml）を加え、激しい撹拌を５分間続けた。撹拌を続けながら、水吸収に十分な硫酸ナトリウム及びジクロロメタンを加えた。次に、得られた溶液をデカライトを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。溶媒を蒸発させ、最終生成物を、ヘプタン／酢酸エチル勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーの後、オフホワイトの固体として得た（５mg、１６％）。
ＭＳ：Ｍ＝３９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（５５mg、０．３１mmol）を、不活性ガス雰囲気下でジオキサン（２ml）に溶解し、トリメチルアルミニウム（０．１５４ml、２Mトルエン溶液）を加えた。周囲温度で３０分間攪拌後、６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（Ａ−１；２０mg、０．０８mmol）を加え、反応混合物を１８時間加熱還流した。室温に冷却して、水（０．５ml）を加え、激しい撹拌を５分間続けた。撹拌を続けながら、水吸収に十分な硫酸ナトリウム及びジクロロメタンを加えた。次に、得られた溶液をデカライトを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。溶媒を蒸発させ、最終生成物を、ヘプタン／酢酸エチル勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーの後、オフホワイトの固体として得た（５mg、１６％）。
ＭＳ：Ｍ＝３９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３： ６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
工程１： １−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
実施例２の工程１に記載の方法に従って、アミンを、２−フルオロフェニルヒドラジン×ＨＣｌから出発して、褐色の固体として収率２４％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝１７８．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２の工程１に記載の方法に従って、アミンを、２−フルオロフェニルヒドラジン×ＨＣｌから出発して、褐色の固体として収率２４％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝１７８．３（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２： ６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
実施例２の工程２に記載の方法に従って、標記化合物を、Ａ−１及び１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから出発して、オフホワイトの固体として収率１６％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝３９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２の工程２に記載の方法に従って、標記化合物を、Ａ−１及び１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから出発して、オフホワイトの固体として収率１６％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝３９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４： ６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
工程１： １−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
実施例２の工程１に記載の方法に従って、アミンを、ピリジン−２−イルヒドラジンから出発して、黄色の固体として収率３４％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝１６１．５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２の工程１に記載の方法に従って、アミンを、ピリジン−２−イルヒドラジンから出発して、黄色の固体として収率３４％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝１６１．５（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２： ６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
実施例２の工程２に記載の方法に従って、標記化合物を、Ａ−１及び１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから出発して、オフホワイトの固体として収率４８％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝３７３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２の工程２に記載の方法に従って、標記化合物を、Ａ−１及び１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから出発して、オフホワイトの固体として収率４８％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝３７３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５： ６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
工程１： １−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
水（２０ml）中の炭酸カリウム（４．４６ｇ、３２mmol）の溶液に、ピリジン−４−イル−ヒドラジン×２ＨＣｌ（１．４７ｇ、８mmol）を加え、混合物を１０℃に冷却した。２，３−ジクロロプロピオニトリル（１．０ｇ、８mmol）をその温度で滴下した。その後、混合物を４５℃で３時間、そして周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。ヘプタン／酢酸エチル勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、アミンを黄色の固体として得た（８０mg、６％）。
ＭＳ：Ｍ＝１６１．３（Ｍ＋Ｈ）＋
水（２０ml）中の炭酸カリウム（４．４６ｇ、３２mmol）の溶液に、ピリジン−４−イル−ヒドラジン×２ＨＣｌ（１．４７ｇ、８mmol）を加え、混合物を１０℃に冷却した。２，３−ジクロロプロピオニトリル（１．０ｇ、８mmol）をその温度で滴下した。その後、混合物を４５℃で３時間、そして周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。ヘプタン／酢酸エチル勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、アミンを黄色の固体として得た（８０mg、６％）。
ＭＳ：Ｍ＝１６１．３（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２： ６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
実施例２の工程２に記載の方法に従って、標記化合物を、Ａ−１及び１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから出発して、オフホワイトの固体として収率２５％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝３７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２の工程２に記載の方法に従って、標記化合物を、Ａ−１及び１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから出発して、オフホワイトの固体として収率２５％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝３７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６： ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
実施例２の工程２に記載の方法に従って、標記化合物を、Ａ−２及び１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから出発して、明黄色の固体として収率８６％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝４１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２の工程２に記載の方法に従って、標記化合物を、Ａ−２及び１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから出発して、明黄色の固体として収率８６％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝４１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７： ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
実施例２の工程２に記載の方法に従って、標記化合物を、中間体Ａ−２及び１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから出発して、黄色の固体として収率６２％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝３９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２の工程２に記載の方法に従って、標記化合物を、中間体Ａ−２及び１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから出発して、黄色の固体として収率６２％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝３９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８： ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
実施例１に記載の方法に従って、標記化合物を、中間体Ａ−２及び１−メチル−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンから出発して、明黄色の固体として収率６３％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝４１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１に記載の方法に従って、標記化合物を、中間体Ａ−２及び１−メチル−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンから出発して、明黄色の固体として収率６３％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝４１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９： ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
実施例１に記載の方法に従って、標記化合物を、中間体Ａ−２及び２−（５−アミノ−３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−エタノール（ＣＡＳ １４０８５−４２−８）から出発して、明黄色の固体として収率１２％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝４４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１に記載の方法に従って、標記化合物を、中間体Ａ−２及び２−（５−アミノ−３−フェニル−ピラゾール−１−イル）−エタノール（ＣＡＳ １４０８５−４２−８）から出発して、明黄色の固体として収率１２％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝４４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１０： ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
工程１： ２−（５−アミノ−３−ピリジン−２−イル−ピラゾール−１−イル）−エタノール
ＥｔＯＨ（２０ml）中の３−オキソ−３−ピリジン−２−イル−プロピオニトリル（０．５ｇ、３．４mmol；ＣＡＳ ５４１２３−２１−６）の溶液を、２−ヒドロキシエチルヒドラジン（０．７ml、１０．３mmol）で処理した。反応混合物を一晩還流し、次に濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーの後、生成物を、黄色の粘性油状物として得た（０．５６ｇ、８０％）。
ＭＳ：Ｍ＝２０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋
ＥｔＯＨ（２０ml）中の３−オキソ−３−ピリジン−２−イル−プロピオニトリル（０．５ｇ、３．４mmol；ＣＡＳ ５４１２３−２１−６）の溶液を、２−ヒドロキシエチルヒドラジン（０．７ml、１０．３mmol）で処理した。反応混合物を一晩還流し、次に濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーの後、生成物を、黄色の粘性油状物として得た（０．５６ｇ、８０％）。
ＭＳ：Ｍ＝２０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２： ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
実施例１に記載の方法に従って、標記化合物を、中間体Ａ−２及び２−（５−アミノ−３−ピリジン−２−イル−ピラゾール−１−イル）−エタノールから出発して、黄色の固体として収率１６％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝４４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１に記載の方法に従って、標記化合物を、中間体Ａ−２及び２−（５−アミノ−３−ピリジン−２−イル−ピラゾール−１−イル）−エタノールから出発して、黄色の固体として収率１６％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝４４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１： ６−メトキシメチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
実施例１に記載の方法に従って、標記化合物を、中間体Ａ−３及び２−（５−アミノ−３−ピリジン−２−イル−ピラゾール−１−イル）−エタノールから出発して、黄色の固体として収率１８％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝４４７．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１に記載の方法に従って、標記化合物を、中間体Ａ−３及び２−（５−アミノ−３−ピリジン−２−イル−ピラゾール−１−イル）−エタノールから出発して、黄色の固体として収率１８％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝４４７．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２： ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
実施例１０に記載の方法に従って、標記化合物を、２工程で、ジメチルアミノエチルヒドラジン二塩酸塩（第１工程；収率２５％）及び中間体Ａ−２（第２工程；収率２９％）から出発して、黄色の固体として得た。
実施例１０に記載の方法に従って、標記化合物を、２工程で、ジメチルアミノエチルヒドラジン二塩酸塩（第１工程；収率２５％）及び中間体Ａ−２（第２工程；収率２９％）から出発して、黄色の固体として得た。
実施例１３： ２−メトキシメチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−メチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
実施例１に記載の方法に従って、標記化合物を、中間体Ａ−４及び１−メチル−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンから出発して、黄色の固体として収率１８％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝４１８．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１に記載の方法に従って、標記化合物を、中間体Ａ−４及び１−メチル−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンから出発して、黄色の固体として収率１８％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝４１８．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１４： ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−シクロヘキシル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
工程１： ２−シクロヘキシル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
実施例１０の工程１に記載の方法に従って、標記化合物を、シクロヘキシルヒドラジン塩酸塩から、オフホワイトの固体として収率５３％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝２４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１０の工程１に記載の方法に従って、標記化合物を、シクロヘキシルヒドラジン塩酸塩から、オフホワイトの固体として収率５３％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝２４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２： ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−シクロヘキシル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５０mg、０．２mmol；中間体Ａ−５）の懸濁液に、アルゴン雰囲気下、室温で、２−シクロヘキシル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（４７mg、０．２mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．１ml、０．６mmol）を加えた。黄色の懸濁液を０°に冷却し、プロピルホスホン酸無水物（０．３１ml、１mmol；ＡｃＯＥｔ中５０％）を加えた。懸濁液を、０°で３０分間、そして室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーの後、生成物を、黄色の固体として収率２９％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝４８１．３（Ｍ＋Ｈ）＋
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５０mg、０．２mmol；中間体Ａ−５）の懸濁液に、アルゴン雰囲気下、室温で、２−シクロヘキシル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（４７mg、０．２mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．１ml、０．６mmol）を加えた。黄色の懸濁液を０°に冷却し、プロピルホスホン酸無水物（０．３１ml、１mmol；ＡｃＯＥｔ中５０％）を加えた。懸濁液を、０°で３０分間、そして室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーの後、生成物を、黄色の固体として収率２９％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝４８１．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１５： （５−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ピリジン−２−イル−ピラゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル
実施例１４に記載の方法に従って、標記化合物を、２工程で、ヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩（第１工程；収率２２％）及び中間体Ａ−５（第２工程；収率２９％）から出発して、黄色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４８５．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１４に記載の方法に従って、標記化合物を、２工程で、ヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩（第１工程；収率２２％）及び中間体Ａ−５（第２工程；収率２９％）から出発して、黄色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４８５．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１６： ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
実施例１４に記載の方法に従って、標記化合物を、２工程で、（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ヒドラジン（第１工程；収率２３％）及び中間体Ａ−５（第２工程；収率１４％）から出発して、ベージュ色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝５１２．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１４に記載の方法に従って、標記化合物を、２工程で、（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ヒドラジン（第１工程；収率２３％）及び中間体Ａ−５（第２工程；収率１４％）から出発して、ベージュ色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝５１２．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１７： ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−フェネチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
工程１： ２−フェネチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
ＥｔＯＨ（１０ml）中の室温の３−オキソ−３−ピリジン−２−イル−プロピオニトリル（０．４６ｇ、３．１mmol；ＣＡＳ ５４１２３−２１−６）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、トリエチルアミン（２．６ml、１８．９mmol）及びフェネルジン硫酸塩（２．２ｇ、９．４mmol）を加えた。混合物を加熱還流し、撹拌を２時間続けた。橙色の溶液を室温に冷却した。固体を濾別した。濾液を濃縮して、橙色の粘性油状物を得て、それをＥｔＯＡｃに取り、水で洗浄した。水層を、ＥｔＯＡｃ、及びＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、勾配としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィーの後、オフホワイトの固体として得た（０．７２２ｇ、８７％）。
ＭＳ：Ｍ＝２６５．１（Ｍ＋Ｈ）＋
ＥｔＯＨ（１０ml）中の室温の３−オキソ−３−ピリジン−２−イル−プロピオニトリル（０．４６ｇ、３．１mmol；ＣＡＳ ５４１２３−２１−６）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、トリエチルアミン（２．６ml、１８．９mmol）及びフェネルジン硫酸塩（２．２ｇ、９．４mmol）を加えた。混合物を加熱還流し、撹拌を２時間続けた。橙色の溶液を室温に冷却した。固体を濾別した。濾液を濃縮して、橙色の粘性油状物を得て、それをＥｔＯＡｃに取り、水で洗浄した。水層を、ＥｔＯＡｃ、及びＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を、勾配としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィーの後、オフホワイトの固体として得た（０．７２２ｇ、８７％）。
ＭＳ：Ｍ＝２６５．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２： ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−フェネチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
実施例１４の工程２に記載の方法に従って、標記化合物を、中間体Ａ−５及び２−フェネチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから、明黄色の固体として収率２１％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝５０３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１４の工程２に記載の方法に従って、標記化合物を、中間体Ａ−５及び２−フェネチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから、明黄色の固体として収率２１％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝５０３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１８： ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−tert−ブチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
工程１： ２−tert−ブチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
ＥｔＯＨ（１０ml）中の室温の３−オキソ−３−ピリジン−２−イル−プロピオニトリル（０．４０ｇ、２．７mmol；ＣＡＳ ５４１２３−２１−６）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、トリエチルアミン（１．１ml、８．２mmol）及びｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩（１．０２ｇ、８．２mmol）を加えた。混合物を加熱還流し、撹拌を２時間続けた。橙色の溶液を室温に冷却した。固体を濾別した。濾液を濃縮して、橙色の粘性油状物を得て、それをＥｔＯＡｃに取り、水で洗浄した。水層を、ＥｔＯＡｃ、及びＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。勾配としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィーの後、生成物をオフホワイトの固体として得た（０．３６６ｇ、６２％）。
ＭＳ：Ｍ＝２６５．１（Ｍ＋Ｈ）＋
ＥｔＯＨ（１０ml）中の室温の３−オキソ−３−ピリジン−２−イル−プロピオニトリル（０．４０ｇ、２．７mmol；ＣＡＳ ５４１２３−２１−６）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、トリエチルアミン（１．１ml、８．２mmol）及びｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩（１．０２ｇ、８．２mmol）を加えた。混合物を加熱還流し、撹拌を２時間続けた。橙色の溶液を室温に冷却した。固体を濾別した。濾液を濃縮して、橙色の粘性油状物を得て、それをＥｔＯＡｃに取り、水で洗浄した。水層を、ＥｔＯＡｃ、及びＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。勾配としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィーの後、生成物をオフホワイトの固体として得た（０．３６６ｇ、６２％）。
ＭＳ：Ｍ＝２６５．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２： ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−tert−ブチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
実施例１に記載の方法に従って、標記化合物を、２−tert−ブチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン及び中間体Ａ−２から、明黄色の固体として収率３９％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝４５５．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１に記載の方法に従って、標記化合物を、２−tert−ブチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン及び中間体Ａ−２から、明黄色の固体として収率３９％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝４５５．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１９： ６−エチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
不活性ガス雰囲気下で０℃に冷却した、ジオキサン（５ml）中の２−メチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（０．１ｇ、０．５５mmol）の溶液を、トリメチルアルミニウム（０．２７５ml、２Mヘプタン溶液）で処理し、周囲温度で２時間撹拌した。中間体Ａ−６（０．０５ｇ、０．１８mmol）を一度に加え、得られた反応混合物を２４時間加熱還流した。周囲温度まで冷却した後、溶媒を蒸発させた。最終生成物を、水／アセトニトリル勾配を使用する分取ＨＰＬＣによる精製及び酢酸エチルを用いたトリチュレーションの後、明黄色の固体として得た（７mg、１０％）。
ＭＳ：Ｍ＝４０１．４（Ｍ＋Ｈ）＋
不活性ガス雰囲気下で０℃に冷却した、ジオキサン（５ml）中の２−メチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（０．１ｇ、０．５５mmol）の溶液を、トリメチルアルミニウム（０．２７５ml、２Mヘプタン溶液）で処理し、周囲温度で２時間撹拌した。中間体Ａ−６（０．０５ｇ、０．１８mmol）を一度に加え、得られた反応混合物を２４時間加熱還流した。周囲温度まで冷却した後、溶媒を蒸発させた。最終生成物を、水／アセトニトリル勾配を使用する分取ＨＰＬＣによる精製及び酢酸エチルを用いたトリチュレーションの後、明黄色の固体として得た（７mg、１０％）。
ＭＳ：Ｍ＝４０１．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２０： ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［５−ピリジン−２−イル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
実施例１４に記載の方法に従って、標記化合物を、２工程で、（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ヒドラジン塩酸塩（第１工程；収率１０％）及び中間体Ａ−５（第２工程；収率１１％）から出発して、黄色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４８３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１４に記載の方法に従って、標記化合物を、２工程で、（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ヒドラジン塩酸塩（第１工程；収率１０％）及び中間体Ａ−５（第２工程；収率１１％）から出発して、黄色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４８３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２１： ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−メチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
実施例１９に記載の方法に従って、標記化合物を、Ａ−７及び２−メチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから出発して、シリカゲルクロマトグラフィー及び分取ＨＰＬＣ精製の後、黄色の固体として収率２１％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝４１４．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１９に記載の方法に従って、標記化合物を、Ａ−７及び２−メチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから出発して、シリカゲルクロマトグラフィー及び分取ＨＰＬＣ精製の後、黄色の固体として収率２１％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝４１４．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２２： ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［５−ピリジン−２−イル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
実施例１０に記載の方法に従って、標記化合物を、２工程で、２，２，２−トリフルオロエチルヒドラジン（７０％水溶液；第１工程、収率２９％）及び中間体Ａ−２（第２工程；収率５９％）から出発して、オフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１０に記載の方法に従って、標記化合物を、２工程で、２，２，２−トリフルオロエチルヒドラジン（７０％水溶液；第１工程、収率２９％）及び中間体Ａ−２（第２工程；収率５９％）から出発して、オフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２３： ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−プロピル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
実施例１７に記載の方法に従って、標記化合物を、２工程で、プロピルヒドラジンシュウ酸塩（第１工程；収率７０％）及び中間体Ａ−５（第２工程；収率３３％）から出発して、黄色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４３９．３（Ｍ−Ｈ）−
実施例１７に記載の方法に従って、標記化合物を、２工程で、プロピルヒドラジンシュウ酸塩（第１工程；収率７０％）及び中間体Ａ−５（第２工程；収率３３％）から出発して、黄色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４３９．３（Ｍ−Ｈ）−
実施例２４： ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［５−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
工程１： ３−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル
トルエン（３０ml）中のＮａＨ（１．０３g、２６mmol；鉱油中６０％）の懸濁液を、アルゴン雰囲気下で６５°に加熱した。次に、トルエン（２０ml；エステルを溶解するために加熱が必要）中の６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（４．４ｇ、２６mmol）及びアセトニトリル（１．３３ml、２６mmol）の溶液を滴下し（発熱）、混合物を６５°で２４時間撹拌した（密なスラリー）。室温に冷却した後、攪拌しながら氷水を加えた。水相を回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、ＨＣｌで中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーの後、褐色の固体として得た（２．０４ｇ、４０％）。
ＭＳ：Ｍ＝１８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
トルエン（３０ml）中のＮａＨ（１．０３g、２６mmol；鉱油中６０％）の懸濁液を、アルゴン雰囲気下で６５°に加熱した。次に、トルエン（２０ml；エステルを溶解するために加熱が必要）中の６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（４．４ｇ、２６mmol）及びアセトニトリル（１．３３ml、２６mmol）の溶液を滴下し（発熱）、混合物を６５°で２４時間撹拌した（密なスラリー）。室温に冷却した後、攪拌しながら氷水を加えた。水相を回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、ＨＣｌで中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーの後、褐色の固体として得た（２．０４ｇ、４０％）。
ＭＳ：Ｍ＝１８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２： ２−［５−アミノ−３−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−エタノール
実施例１０の工程１に記載の方法に従って、標記化合物を、３−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル及び２−ヒドロキシエチル−ヒドラジンから、明褐色の固体として収率６４％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝２３９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１０の工程１に記載の方法に従って、標記化合物を、３−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−オキソ−プロピオニトリル及び２−ヒドロキシエチル−ヒドラジンから、明褐色の固体として収率６４％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝２３９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２： ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［５−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
実施例１に記載の方法に従って、標記化合物を、中間体Ａ−２及び２−［５−アミノ−３−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−エタノールから、黄色の固体として収率８％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝４７７．１５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１に記載の方法に従って、標記化合物を、中間体Ａ−２及び２−［５−アミノ−３−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−エタノールから、黄色の固体として収率８％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝４７７．１５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２５： ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−キノリン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
工程１： ２−（５−アミノ−３−キノリン−２−イル−ピラゾール−１−イル）−エタノール
実施例２４の工程１及び２に記載の方法に従って、標記化合物を、キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（第１工程；収率４３％）及び２−ヒドロキシエチル−ヒドラジン（第２工程；収率４２％）から、オフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２４の工程１及び２に記載の方法に従って、標記化合物を、キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（第１工程；収率４３％）及び２−ヒドロキシエチル−ヒドラジン（第２工程；収率４２％）から、オフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２： ２−［５−アミノ−３−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−エタノール
実施例１４の工程２に記載の方法に従って、標記化合物を、中間体Ａ−５及び２−（５−アミノ−３−キノリン−２−イル−ピラゾール−１−イル）−エタノールから、収率５％で黄色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１４の工程２に記載の方法に従って、標記化合物を、中間体Ａ−５及び２−（５−アミノ−３−キノリン−２−イル−ピラゾール−１−イル）−エタノールから、収率５％で黄色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２６： ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［５−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
実施例２４に記載の方法に従って、標記化合物を、５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（第１工程；収率１３％）、２−ヒドロキシエチル−ヒドラジン（第２工程；収率６４％）及び中間体Ａ−５（第３工程；収率２３％）から、オフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４７７．１５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２４に記載の方法に従って、標記化合物を、５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（第１工程；収率１３％）、２−ヒドロキシエチル−ヒドラジン（第２工程；収率６４％）及び中間体Ａ−５（第３工程；収率２３％）から、オフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４７７．１５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２７： ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−イソプロピル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
実施例１７に記載の方法に従って、標記化合物を、２工程で、イソプロピルヒドラジン塩酸塩（第１工程；収率７６％）及び中間体Ａ−５（第２工程；収率２２％）から出発して、黄色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４４１．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１７に記載の方法に従って、標記化合物を、２工程で、イソプロピルヒドラジン塩酸塩（第１工程；収率７６％）及び中間体Ａ−５（第２工程；収率２２％）から出発して、黄色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４４１．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２８： ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−イソブチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
実施例１７に記載の方法に従って、標記化合物を、２工程で、２−メチルプロピルヒドラジン塩酸塩（第１工程；収率６１％）及び中間体Ａ−５（第２工程；収率２６％）から出発して、黄色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４５５．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１７に記載の方法に従って、標記化合物を、２工程で、２−メチルプロピルヒドラジン塩酸塩（第１工程；収率６１％）及び中間体Ａ−５（第２工程；収率２６％）から出発して、黄色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４５５．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２９： ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−ベンジル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
実施例１７に記載の方法に従って、標記化合物を、２工程で、ベンジルヒドラジン二塩酸塩（第１工程；収率７４％）及び中間体Ａ−５（第２工程；収率６％）から出発して、オフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４８９．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１７に記載の方法に従って、標記化合物を、２工程で、ベンジルヒドラジン二塩酸塩（第１工程；収率７４％）及び中間体Ａ−５（第２工程；収率６％）から出発して、オフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４８９．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３０： ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−エチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
実施例１８に記載の方法に従って、標記化合物を、２工程で、エチルヒドラジンシュウ酸塩（第１工程）及び中間体Ａ−２（第２工程）から出発して、明黄色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１８に記載の方法に従って、標記化合物を、２工程で、エチルヒドラジンシュウ酸塩（第１工程）及び中間体Ａ−２（第２工程）から出発して、明黄色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３１： ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−シクロペンチルメチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
実施例１７に記載の方法に従って、標記化合物を、２工程で、１−（シクロペンチルメチル）ヒドラジン二塩酸塩（第１工程；収率３３％）及び中間体Ａ−５（第２工程；収率８％）から出発して、黄色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４８１．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１７に記載の方法に従って、標記化合物を、２工程で、１−（シクロペンチルメチル）ヒドラジン二塩酸塩（第１工程；収率３３％）及び中間体Ａ−５（第２工程；収率８％）から出発して、黄色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４８１．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３２： ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−シクロヘキシルメチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
実施例１７に記載の方法に従って、標記化合物を、２工程で、１−（シクロヘキシルメチル）ヒドラジン二塩酸塩（第１工程；収率５３％）及び中間体Ａ−５（第２工程；収率２８％）から出発して、黄色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４９５．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１７に記載の方法に従って、標記化合物を、２工程で、１−（シクロヘキシルメチル）ヒドラジン二塩酸塩（第１工程；収率５３％）及び中間体Ａ−５（第２工程；収率２８％）から出発して、黄色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４９５．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３３： ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−シアノ−エチル）−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
実施例１４に記載の方法に従って、標記化合物を、２工程で、２−シアノエチルヒドラジン（第１工程；収率５５％）及び中間体Ａ−５（第２工程；収率２６％）から出発して、黄色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４５２．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１４に記載の方法に従って、標記化合物を、２工程で、２−シアノエチルヒドラジン（第１工程；収率５５％）及び中間体Ａ−５（第２工程；収率２６％）から出発して、黄色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４５２．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３４： ６−エチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
ＤＭＦ（２ml）中の中間体Ａ−１４（５０mg、０．２mmol）の溶液に、ＴＢＴＵ（７５mg、０．２３mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７４μl、１．０mmol）及び２−（５−アミノ−３−ピリジン−２−イル−ピラゾール−１−イル）−エタノール（４６mg、０．２３mmol；実施例１０、工程１を参照）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、酢酸エチルと水に分配し、抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、１０％硫酸水素カリウム水溶液、水及びブラインで洗浄し、合わせた有機相を乾燥させ、蒸発させた。最終生成物を、ヘプタン／酢酸エチル勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、明黄色の固体として得た（８mg、９％）。
ＭＳ：Ｍ＝４３１．３（Ｍ＋Ｈ）＋
ＤＭＦ（２ml）中の中間体Ａ−１４（５０mg、０．２mmol）の溶液に、ＴＢＴＵ（７５mg、０．２３mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７４μl、１．０mmol）及び２−（５−アミノ−３−ピリジン−２−イル−ピラゾール−１−イル）−エタノール（４６mg、０．２３mmol；実施例１０、工程１を参照）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、酢酸エチルと水に分配し、抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、１０％硫酸水素カリウム水溶液、水及びブラインで洗浄し、合わせた有機相を乾燥させ、蒸発させた。最終生成物を、ヘプタン／酢酸エチル勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、明黄色の固体として得た（８mg、９％）。
ＭＳ：Ｍ＝４３１．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３５： ６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−メチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
実施例３４に記載の方法に従って、標記化合物をＡ−８及び２−メチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから出発して、水溶液処理後、黄色の沈殿物質として、クロマトグラフィーによる精製をしないで、収率１５％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝３８８．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３４に記載の方法に従って、標記化合物をＡ−８及び２−メチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから出発して、水溶液処理後、黄色の沈殿物質として、クロマトグラフィーによる精製をしないで、収率１５％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝３８８．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３６： ６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
実施例３４に記載の方法に従って、標記化合物を、Ａ−８及び２−（５−アミノ−３−ピリジン−２−イル−ピラゾール−１−イル）−エタノール（実施例１０、工程１を参照）から出発して、分取ＨＰＬＣ精製の後、明黄色の固体として収率９％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝４１８．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３４に記載の方法に従って、標記化合物を、Ａ−８及び２−（５−アミノ−３−ピリジン−２−イル−ピラゾール−１−イル）−エタノール（実施例１０、工程１を参照）から出発して、分取ＨＰＬＣ精製の後、明黄色の固体として収率９％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝４１８．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３７： ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
実施例１７に記載の方法に従って、標記化合物を、２工程で、（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ヒドラジン二塩酸塩（第１工程；収率６７％）及び中間体Ａ−５（第２工程；収率１５％）から出発して、明黄色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４９３．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１７に記載の方法に従って、標記化合物を、２工程で、（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ヒドラジン二塩酸塩（第１工程；収率６７％）及び中間体Ａ−５（第２工程；収率１５％）から出発して、明黄色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４９３．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３８： ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−メトキシ−エチル）−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
実施例１７に記載の方法に従って、標記化合物を、２工程で、２−（メトキシエチル）ヒドラジン二塩酸塩（第１工程；収率７３％）及び中間体Ａ−５（第２工程；収率２８％）から出発して、黄色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４５７．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１７に記載の方法に従って、標記化合物を、２工程で、２−（メトキシエチル）ヒドラジン二塩酸塩（第１工程；収率７３％）及び中間体Ａ−５（第２工程；収率２８％）から出発して、黄色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４５７．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３９： ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［５−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
実施例２４に記載の方法に従って、標記化合物を、５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（第１工程；収率１３％）、メチルヒドラジン（第２工程；収率７５％）及び中間体Ａ−２（第３工程；収率１５％）から、黄色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４４７．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２４に記載の方法に従って、標記化合物を、５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（第１工程；収率１３％）、メチルヒドラジン（第２工程；収率７５％）及び中間体Ａ−２（第３工程；収率１５％）から、黄色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４４７．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４０： ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−５−キノリン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
実施例２５に記載の方法に従って、標記化合物を、キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（第１工程；収率４３％）、メチルヒドラジン（第２工程；収率８３％）及び中間体Ａ−５（第３工程；収率４７％）から、黄色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４６３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２５に記載の方法に従って、標記化合物を、キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（第１工程；収率４３％）、メチルヒドラジン（第２工程；収率８３％）及び中間体Ａ−５（第３工程；収率４７％）から、黄色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４６３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４１： ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［５−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
実施例２４に記載の方法に従って、標記化合物を、６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（第１工程；収率４０％）、メチルヒドラジン（第２工程；収率６８％）及び中間体Ａ−２（第３工程；収率２５％）から、黄色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４４７．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２４に記載の方法に従って、標記化合物を、６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（第１工程；収率４０％）、メチルヒドラジン（第２工程；収率６８％）及び中間体Ａ−２（第３工程；収率２５％）から、黄色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４４７．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４２： ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
標記化合物を、６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−ジメチル−アミノ−エチル）−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド（実施例１２）の調製の最終工程における少量の副生成物として、シリカゲルクロマトグラフィーにより単離した。
ＭＳ：Ｍ＝４７０．３（Ｍ＋Ｈ）＋
標記化合物を、６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−ジメチル−アミノ−エチル）−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド（実施例１２）の調製の最終工程における少量の副生成物として、シリカゲルクロマトグラフィーにより単離した。
ＭＳ：Ｍ＝４７０．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４３： ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
実施例１７に記載の方法に従って、標記化合物を、２工程で、（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ヒドラジン二塩酸塩（第１工程；収率６８％）及び中間体Ａ−５（第２工程；収率６％）から出発して、黄色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４９６．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１７に記載の方法に従って、標記化合物を、２工程で、（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ヒドラジン二塩酸塩（第１工程；収率６８％）及び中間体Ａ−５（第２工程；収率６％）から出発して、黄色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４９６．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４４： ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−アミド
ジオキサン（１．５ml）中の中間体Ａ−２（５０mg、０．２mmol）及び５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミン（７３mg、０．４mmol）の溶液に、不活性ガス雰囲気下、トリメチルアルミニウム（０．１７６ml、２Mヘプタン溶液）を加えた。得られた反応混合物を一晩加熱還流した。最終生成物を、水／アセトニトリル勾配を使用する分取ＨＰＬＣによる精製の後、黄色の固体として得た（４mg、５％）。
ＭＳ：Ｍ＝４４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋
ジオキサン（１．５ml）中の中間体Ａ−２（５０mg、０．２mmol）及び５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミン（７３mg、０．４mmol）の溶液に、不活性ガス雰囲気下、トリメチルアルミニウム（０．１７６ml、２Mヘプタン溶液）を加えた。得られた反応混合物を一晩加熱還流した。最終生成物を、水／アセトニトリル勾配を使用する分取ＨＰＬＣによる精製の後、黄色の固体として得た（４mg、５％）。
ＭＳ：Ｍ＝４４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４５： ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−アミド
実施例４４に記載の方法に従って、標記化合物を、Ａ−２及び５−（４−フルオロフェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミンから出発して、分取ＨＰＬＣ精製の後、黄色の固体として収率１７％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝４３４．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４４に記載の方法に従って、標記化合物を、Ａ−２及び５−（４−フルオロフェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミンから出発して、分取ＨＰＬＣ精製の後、黄色の固体として収率１７％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝４３４．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４６： ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−フェニル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド
実施例４４に記載の方法に従って、標記化合物を、Ａ−２及び３−フェニル−イソオキサゾール−５−イルアミンから出発して、分取ＨＰＬＣ精製の後、黄色の固体として収率２２％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝３９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４４に記載の方法に従って、標記化合物を、Ａ−２及び３−フェニル−イソオキサゾール−５−イルアミンから出発して、分取ＨＰＬＣ精製の後、黄色の固体として収率２２％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝３９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４７： ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−フェニル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド
工程１： ５−フェニル−イソオキサゾール−３−イルアミン
このアミンを、市販の出発物質としてのベンゾイルアセトニトリル又はフェニルプロピオロニトリルのいずれかから、公知の文献の手順（Heterocycles 1991, 32 (6), 1153; J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1984 (5), 1079; Chem. Pharm. Bull. 1966, 14 (11), 1277）に従って、固体物質として得た。
ＭＳ：Ｍ＝１６１．３（Ｍ＋Ｈ）＋
このアミンを、市販の出発物質としてのベンゾイルアセトニトリル又はフェニルプロピオロニトリルのいずれかから、公知の文献の手順（Heterocycles 1991, 32 (6), 1153; J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1984 (5), 1079; Chem. Pharm. Bull. 1966, 14 (11), 1277）に従って、固体物質として得た。
ＭＳ：Ｍ＝１６１．３（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２： ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−フェニル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド
実施例４４に記載の方法に従って、標記化合物を、Ａ−２及び５−フェニル−イソオキサゾール−３−イルアミンから出発して、分取ＨＰＬＣ精製の後、黄色の固体として収率９％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝３９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４４に記載の方法に従って、標記化合物を、Ａ−２及び５−フェニル−イソオキサゾール−３−イルアミンから出発して、分取ＨＰＬＣ精製の後、黄色の固体として収率９％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝３９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４８： ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミド
ＤＭＦ（２ml）中の中間体Ａ−５（４２mg、０．１６mmol）の溶液に、ＴＢＴＵ（６０mg、０．１８mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３９μl、０．８mmol）及び５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミン（３２mg、０．１８mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。最終生成物を、水／アセトニトリル勾配を使用する分取ＨＰＬＣによる精製の後、黄色の固体として得た（１２mg、１７％）。
ＭＳ：Ｍ＝４１６．３（Ｍ＋Ｈ）＋
ＤＭＦ（２ml）中の中間体Ａ−５（４２mg、０．１６mmol）の溶液に、ＴＢＴＵ（６０mg、０．１８mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３９μl、０．８mmol）及び５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミン（３２mg、０．１８mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。最終生成物を、水／アセトニトリル勾配を使用する分取ＨＰＬＣによる精製の後、黄色の固体として得た（１２mg、１７％）。
ＭＳ：Ｍ＝４１６．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４９： ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−ピラジン−２−イル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミド
実施例４８に記載の方法に従って、標記化合物を、Ａ−５及び５−ピラジン−２−イル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミンから出発して、分取ＨＰＬＣ精製の後、黄色の固体として収率１８％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝４１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４８に記載の方法に従って、標記化合物を、Ａ−５及び５−ピラジン−２−イル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミンから出発して、分取ＨＰＬＣ精製の後、黄色の固体として収率１８％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝４１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５０： ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−イル）−アミド
工程１： ５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−イルアミン
このアミンを、市販の５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸から出発して、WO 2007/058942に従い、固体物質として、２工程の手順で収率２７％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝１７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
このアミンを、市販の５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸から出発して、WO 2007/058942に従い、固体物質として、２工程の手順で収率２７％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝１７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２： ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−イル）−アミド
実施例４４に記載の方法に従って、標記化合物を、Ａ−２及び５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−イルアミンから出発して、分取ＨＰＬＣ精製の後、固体物質として収率３８％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝４１５．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４４に記載の方法に従って、標記化合物を、Ａ−２及び５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−イルアミンから出発して、分取ＨＰＬＣ精製の後、固体物質として収率３８％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝４１５．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５１： ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド
実施例４４に記載の方法に従って、標記化合物を、Ａ−２及び３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−５−イルアミンから出発して、分取ＨＰＬＣ精製の後、固体物質として収率２４％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝４００．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４４に記載の方法に従って、標記化合物を、Ａ−２及び３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−５−イルアミンから出発して、分取ＨＰＬＣ精製の後、固体物質として収率２４％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝４００．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５２： ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アミド
工程１： ２−（４−ニトロ−イミダゾール−１−イル）−ピリジン
ＤＭＦ（１５ml）中の４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（０．５ｇ、４．４mmol）の懸濁液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（０．２３ｇ、５．３mmol）で処理した。０℃で１時間撹拌を続け、その後−３０℃に冷却した。ＤＭＦ（１０ml）中のＮ−フルオロピリジニウムトリフラート（０．５５ｇ、２．２mmol）の溶液を５分間以内に加えた。周囲温度まで温めた後、反応混合物をその温度で一晩撹拌した。酢酸エチル（２×１００ml）で抽出し、合わせた有機相を１０％硫酸水素カリウム水溶液、水及びブラインで洗浄し、最後に乾燥させて溶媒を蒸発させた後、粗生成物を得た。このオフホワイトの固体物質（０．３３ｇ、３９％）を、さらに精製しないで次の工程に使用した。
ＭＳ：Ｍ＝１９１．３（Ｍ＋Ｈ）＋
ＤＭＦ（１５ml）中の４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（０．５ｇ、４．４mmol）の懸濁液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（０．２３ｇ、５．３mmol）で処理した。０℃で１時間撹拌を続け、その後−３０℃に冷却した。ＤＭＦ（１０ml）中のＮ−フルオロピリジニウムトリフラート（０．５５ｇ、２．２mmol）の溶液を５分間以内に加えた。周囲温度まで温めた後、反応混合物をその温度で一晩撹拌した。酢酸エチル（２×１００ml）で抽出し、合わせた有機相を１０％硫酸水素カリウム水溶液、水及びブラインで洗浄し、最後に乾燥させて溶媒を蒸発させた後、粗生成物を得た。このオフホワイトの固体物質（０．３３ｇ、３９％）を、さらに精製しないで次の工程に使用した。
ＭＳ：Ｍ＝１９１．３（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２： １−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルアミン
ＴＨＦ（１２ml）中の２−（４−ニトロ−イミダゾール−１−イル）−ピリジン（１５０mg、０．７９mmol）の溶液に、不活性ガス雰囲気下、１０％Ｐｄ／Ｃ（２８mg、０．０２６mmol）を加えた。排気して、反応容器に水素を充填し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。触媒を濾別し、溶媒容量を減少させ、アミンをさらに精製しないで、約０．２M ＴＨＦ溶液として、次の工程に使用した。
ＭＳ：Ｍ＝１６１．０（Ｍ＋Ｈ）＋
ＴＨＦ（１２ml）中の２−（４−ニトロ−イミダゾール−１−イル）−ピリジン（１５０mg、０．７９mmol）の溶液に、不活性ガス雰囲気下、１０％Ｐｄ／Ｃ（２８mg、０．０２６mmol）を加えた。排気して、反応容器に水素を充填し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。触媒を濾別し、溶媒容量を減少させ、アミンをさらに精製しないで、約０．２M ＴＨＦ溶液として、次の工程に使用した。
ＭＳ：Ｍ＝１６１．０（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３： ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アミド
実施例４８に記載の方法に従って、標記化合物を、Ａ−５及び１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルアミン（約０．２M ＴＨＦ溶液）から出発して、分取ＨＰＬＣ精製の後、明黄色の固体として収率２７％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝３９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４８に記載の方法に従って、標記化合物を、Ａ−５及び１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルアミン（約０．２M ＴＨＦ溶液）から出発して、分取ＨＰＬＣ精製の後、明黄色の固体として収率２７％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝３９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５３： ２−イソプロピル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−メチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
実施例１に記載の方法に従って、標記化合物を、中間体Ａ−９及び１−メチル−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンから出発して、明黄色の固体として収率３８％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝４１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１に記載の方法に従って、標記化合物を、中間体Ａ−９及び１−メチル−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンから出発して、明黄色の固体として収率３８％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝４１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５４： ２−シクロプロピル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−メチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
実施例１に記載の方法に従って、標記化合物を、中間体Ａ−１０及び１−メチル−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンから出発して、黄色の固体として収率５０％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝４１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１に記載の方法に従って、標記化合物を、中間体Ａ−１０及び１−メチル−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンから出発して、黄色の固体として収率５０％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝４１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５５： ２−tert−ブチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−メチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
実施例１に記載の方法に従って、標記化合物を、中間体Ａ−１１及び１−メチル−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンから出発して、黄色の固体として収率３１％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝４３０．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１に記載の方法に従って、標記化合物を、中間体Ａ−１１及び１−メチル−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンから出発して、黄色の固体として収率３１％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝４３０．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５６： ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−アミド
ＴＨＦ（１ml）中の中間体Ａ−５（３０mg、０．１２mmol）、ＨＡＴＵ（４９mg、０．１３mmol）及び３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルアミン（２５mg、０．１３mmol）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（６５μl、０．６mmol）を加えた。反応混合物を還流下で一晩撹拌した。最終生成物を、水／アセトニトリル勾配を使用する分取ＨＰＬＣによる精製の後、明黄色の固体として得た（１１mg、２３％）。
ＭＳ：Ｍ＝４３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
ＴＨＦ（１ml）中の中間体Ａ−５（３０mg、０．１２mmol）、ＨＡＴＵ（４９mg、０．１３mmol）及び３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルアミン（２５mg、０．１３mmol）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（６５μl、０．６mmol）を加えた。反応混合物を還流下で一晩撹拌した。最終生成物を、水／アセトニトリル勾配を使用する分取ＨＰＬＣによる精製の後、明黄色の固体として得た（１１mg、２３％）。
ＭＳ：Ｍ＝４３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５７： ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（４−ブロモ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−アミド
実施例５６に記載の方法に従って、標記化合物を、Ａ−５及び３−（４−ブロモ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルアミンから出発して、分取ＨＰＬＣ精製の後、明黄色の固体として収率５２％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝４７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５６に記載の方法に従って、標記化合物を、Ａ−５及び３−（４−ブロモ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルアミンから出発して、分取ＨＰＬＣ精製の後、明黄色の固体として収率５２％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝４７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５８： ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−アミド
実施例５６に記載の方法に従って、標記化合物を、Ａ−５及び３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルアミンから出発して、分取ＨＰＬＣ精製の後、明黄色の固体として収率１４％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝４１７．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５６に記載の方法に従って、標記化合物を、Ａ−５及び３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イルアミンから出発して、分取ＨＰＬＣ精製の後、明黄色の固体として収率１４％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝４１７．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５９： ６−メトキシメチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
実施例１に記載の方法に従って、標記化合物を、中間体Ａ−３及び１−メチル−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンから出発して、明黄色の固体として収率１８％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝４１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１に記載の方法に従って、標記化合物を、中間体Ａ−３及び１−メチル−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンから出発して、明黄色の固体として収率１８％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝４１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６０： ２−シクロヘキシル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−メチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
実施例１に記載の方法に従って、標記化合物を、中間体Ａ−１２及び１−メチル−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンから出発して、黄色の固体として収率７％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝４５６．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１に記載の方法に従って、標記化合物を、中間体Ａ−１２及び１−メチル−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンから出発して、黄色の固体として収率７％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝４５６．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６１： ２−イソブチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−メチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
実施例１に記載の方法に従って、標記化合物を、中間体Ａ−１３及び１−メチル−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンから出発して、黄色の固体として収率１９％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝４３０．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１に記載の方法に従って、標記化合物を、中間体Ａ−１３及び１−メチル−３−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンから出発して、黄色の固体として収率１９％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝４３０．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６２： ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−ピリジン−２−イル−チアゾール−５−イル）−アミド
工程１： ２−ピリジン−２−イル−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル
ＴＨＦ（１２．５ml）中の２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（０．５ｇ、２．２５mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１３ｇ、０．１１mmol）の懸濁液に、ブロモ−（ピリジン−２−イル）−亜鉛（６．７５ml、０．５M ＴＨＦ溶液）を不活性ガス雰囲気下で加えた。反応混合物を、マイクロ波条件下、１２０℃で１０分間照射した。溶媒を除去し、生成物を、ヘプタン／酢酸エチル勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、黄色の結晶として得た（０．３４ｇ、６８％）
ＭＳ：Ｍ＝２２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＴＨＦ（１２．５ml）中の２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（０．５ｇ、２．２５mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１３ｇ、０．１１mmol）の懸濁液に、ブロモ−（ピリジン−２−イル）−亜鉛（６．７５ml、０．５M ＴＨＦ溶液）を不活性ガス雰囲気下で加えた。反応混合物を、マイクロ波条件下、１２０℃で１０分間照射した。溶媒を除去し、生成物を、ヘプタン／酢酸エチル勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、黄色の結晶として得た（０．３４ｇ、６８％）
ＭＳ：Ｍ＝２２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２： ２−ピリジン−２−イル−チアゾール−５−カルボン酸
２−ピリジン−２−イル−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（０．３４ｇ、１．５５mmol）をＴＨＦ／メタノール（５ml／１ml）混合物に溶解し、０℃に冷却し、水酸化リチウム（４．７ml、１N水溶液）で処理した。反応混合物を周囲温度まで温め、その温度で３０分間撹拌し、その後ｐＨ値を約５に調整した。得られた懸濁液をジクロロメタン（５０ml）で処理し、濾過した。沈殿物を水及びジクロロメタンで洗浄し、濾液をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、蒸発させ、沈殿物と合わせて、生成物を明褐色の固体として得た（０．３ｇ、９２％）。
ＭＳ：Ｍ＝１６１．１（Ｍ−ＣＯ２−Ｈ）−
２−ピリジン−２−イル−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（０．３４ｇ、１．５５mmol）をＴＨＦ／メタノール（５ml／１ml）混合物に溶解し、０℃に冷却し、水酸化リチウム（４．７ml、１N水溶液）で処理した。反応混合物を周囲温度まで温め、その温度で３０分間撹拌し、その後ｐＨ値を約５に調整した。得られた懸濁液をジクロロメタン（５０ml）で処理し、濾過した。沈殿物を水及びジクロロメタンで洗浄し、濾液をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、蒸発させ、沈殿物と合わせて、生成物を明褐色の固体として得た（０．３ｇ、９２％）。
ＭＳ：Ｍ＝１６１．１（Ｍ−ＣＯ２−Ｈ）−
工程３： （２−ピリジン−２−イル−チアゾール−５−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
tert−ブタノール（４．５ml）中の２−ピリジン−２−イル−チアゾール−５−カルボン酸（２５０mg、１．２mmol）の溶液を、ジフェニルホスホリルアジド（０．４ml、１．８５mmol）及びトリエチルアミン（０．３４ml、２．４mmol）で処理し、９０℃で５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を、飽和酢酸アンモニウム溶液、水及びブラインで洗浄した。最終生成物を、ヘプタン／酢酸エチル勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、黄色の油状物として得た（１８０mg、５４％）。
ＭＳ：Ｍ＝２７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
tert−ブタノール（４．５ml）中の２−ピリジン−２−イル−チアゾール−５−カルボン酸（２５０mg、１．２mmol）の溶液を、ジフェニルホスホリルアジド（０．４ml、１．８５mmol）及びトリエチルアミン（０．３４ml、２．４mmol）で処理し、９０℃で５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を、飽和酢酸アンモニウム溶液、水及びブラインで洗浄した。最終生成物を、ヘプタン／酢酸エチル勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、黄色の油状物として得た（１８０mg、５４％）。
ＭＳ：Ｍ＝２７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４： ２−ピリジン−２−イル−チアゾール−５−イルアミン
ジオキサン（３ml）中の（２−ピリジン−２−イル−チアゾール−５−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２００mg、０．７２mmol）の溶液を、ジオキサン（３ml）中の４M ＨＣｌで処理し、得られた懸濁液を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、沈殿物を水酸化ナトリウム（２０ml、０．５M水溶液）に溶解し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、生成物を橙色の固体として得て（７８mg、６０％）、それをさらに精製しないで使用した。
ＭＳ：Ｍ＝１７８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
ジオキサン（３ml）中の（２−ピリジン−２−イル−チアゾール−５−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２００mg、０．７２mmol）の溶液を、ジオキサン（３ml）中の４M ＨＣｌで処理し、得られた懸濁液を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、沈殿物を水酸化ナトリウム（２０ml、０．５M水溶液）に溶解し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、生成物を橙色の固体として得て（７８mg、６０％）、それをさらに精製しないで使用した。
ＭＳ：Ｍ＝１７８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程５： ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−ピリジン−２−イル−チアゾール−５−イル）−アミド
ＴＨＦ（１．５ml）中の中間体Ａ−５（４０mg、０．１６mmol）、ＨＡＴＵ（６６mg、０．１７mmol）及び２−ピリジン−２−イル−チアゾール−５−イルアミン（３９mg、０．２２mmol）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（８６μl、０．７８mmol）を加えた。反応混合物を還流下で一晩撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、回収した固体物質をＴＨＦで十分に洗浄した。沈殿物を乾燥させて、最終生成物を黄色の固体として得た（４０mg、６１％）。
ＭＳ：Ｍ＝４１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＴＨＦ（１．５ml）中の中間体Ａ−５（４０mg、０．１６mmol）、ＨＡＴＵ（６６mg、０．１７mmol）及び２−ピリジン−２−イル−チアゾール−５−イルアミン（３９mg、０．２２mmol）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（８６μl、０．７８mmol）を加えた。反応混合物を還流下で一晩撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、回収した固体物質をＴＨＦで十分に洗浄した。沈殿物を乾燥させて、最終生成物を黄色の固体として得た（４０mg、６１％）。
ＭＳ：Ｍ＝４１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６３： ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
工程１： （Ｚ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−４−ピリジン−２−イル−ブタ−３−エン酸エチルエステル
ジエチルエーテル（７５ml）中の２−アセチルピリジン（５．０ｇ、４０mmol）及びシュウ酸ジエチル（５．９ｇ、４０mmol）の溶液を０℃に冷却し、ナトリウムエチラート（１６．６ml、エタノール中２１％溶液）で処理した。一晩攪拌しながら、反応混合物をゆっくりと周囲温度まで温めた。反応混合物を酢酸で酸性化し、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。単離した残留物をヘプタン（３０ml）及びジエチルエーテル（５ml）で２時間トリチュレートし、得られた懸濁液を濾過して、生成物を回収した。この方法を繰り返して、生成物を明褐色の固体として得た（３．９６ｇ、４４％）。
ＭＳ：Ｍ＝２２０．１（Ｍ−Ｈ）−
ジエチルエーテル（７５ml）中の２−アセチルピリジン（５．０ｇ、４０mmol）及びシュウ酸ジエチル（５．９ｇ、４０mmol）の溶液を０℃に冷却し、ナトリウムエチラート（１６．６ml、エタノール中２１％溶液）で処理した。一晩攪拌しながら、反応混合物をゆっくりと周囲温度まで温めた。反応混合物を酢酸で酸性化し、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。単離した残留物をヘプタン（３０ml）及びジエチルエーテル（５ml）で２時間トリチュレートし、得られた懸濁液を濾過して、生成物を回収した。この方法を繰り返して、生成物を明褐色の固体として得た（３．９６ｇ、４４％）。
ＭＳ：Ｍ＝２２０．１（Ｍ−Ｈ）−
工程２： １−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
ＥｔＯＨ（１５ml）中の室温の（Ｚ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−４−ピリジン−２−イル−ブタ−３−エン酸エチルエステル（２．３２ｇ、１０mmol）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、メチルヒドラジン（０．５５ml、１０mmol）を加えた。混合物を加熱還流し、撹拌を９０分間続けた。混合物を室温に冷却し、濃縮して、褐色のペーストを得た。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーの後、生成物（１．４３ｇ、５９％）を黄色のロウ状固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２３２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
ＥｔＯＨ（１５ml）中の室温の（Ｚ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−４−ピリジン−２−イル−ブタ−３−エン酸エチルエステル（２．３２ｇ、１０mmol）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、メチルヒドラジン（０．５５ml、１０mmol）を加えた。混合物を加熱還流し、撹拌を９０分間続けた。混合物を室温に冷却し、濃縮して、褐色のペーストを得た。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーの後、生成物（１．４３ｇ、５９％）を黄色のロウ状固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２３２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３： １−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
エタノール（６ml）中の室温の１−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（６５５mg、２．８mmol）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、１N ＮａＯＨ（５．７ml）を一度に加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、１N ＨＣｌを加えて中和し、濃縮して、明褐色の固体を得た。これを、Ｅｔ２Ｏ（１０ml）及びＥｔＯＨ（１ml）の混合物中でトリチュレートした。懸濁液を室温で２時間撹拌した。固体を濾過により回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、標記化合物（０．７９ｇ、１００％ 純度７３％；不純物：ＮａＣｌ）を明褐色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
エタノール（６ml）中の室温の１−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（６５５mg、２．８mmol）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、１N ＮａＯＨ（５．７ml）を一度に加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、１N ＨＣｌを加えて中和し、濃縮して、明褐色の固体を得た。これを、Ｅｔ２Ｏ（１０ml）及びＥｔＯＨ（１ml）の混合物中でトリチュレートした。懸濁液を室温で２時間撹拌した。固体を濾過により回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、標記化合物（０．７９ｇ、１００％ 純度７３％；不純物：ＮａＣｌ）を明褐色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４： （１−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
tert−ブタノール（３．８ml）中の１−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２０５mg、１．０mmol）の溶液を、ジフェニルホスホリルアジド（２２５μl、１．０mmol）及びトリエチルアミン（２８０μl、２．０mmol）で処理し、９０℃で２４時間撹拌した。反応が完了しなかったので、さらなる当量のジフェニルホスホリルアジド（２２５μl）及び２当量のトリエチルアミン（２８０μl）を加え、撹拌を９０℃でさらに２４時間続けた。粗生成物を、ヘプタン／酢酸エチル勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、最終生成物をオフホワイトの固体として得た（６６mg、２４％）。
ＭＳ：Ｍ＝２１９．３（Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ）＋
tert−ブタノール（３．８ml）中の１−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２０５mg、１．０mmol）の溶液を、ジフェニルホスホリルアジド（２２５μl、１．０mmol）及びトリエチルアミン（２８０μl、２．０mmol）で処理し、９０℃で２４時間撹拌した。反応が完了しなかったので、さらなる当量のジフェニルホスホリルアジド（２２５μl）及び２当量のトリエチルアミン（２８０μl）を加え、撹拌を９０℃でさらに２４時間続けた。粗生成物を、ヘプタン／酢酸エチル勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、最終生成物をオフホワイトの固体として得た（６６mg、２４％）。
ＭＳ：Ｍ＝２１９．３（Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ）＋
工程５： １−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
ジオキサン（０．８５ml）中の（１−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（８２mg、０．３０mmol）の溶液を、ジオキサン中の４M ＨＣｌ（０．８５ml）で処理し、得られた懸濁液を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。酢酸エチル相を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、生成物を明褐色の粘性油状物として得て（５１mg、９７％）、それをさらに精製しないで使用した。
ＭＳ：Ｍ＝１７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
ジオキサン（０．８５ml）中の（１−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（８２mg、０．３０mmol）の溶液を、ジオキサン中の４M ＨＣｌ（０．８５ml）で処理し、得られた懸濁液を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。酢酸エチル相を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、生成物を明褐色の粘性油状物として得て（５１mg、９７％）、それをさらに精製しないで使用した。
ＭＳ：Ｍ＝１７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程６： ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
実施例６２に記載の方法に従って、標記化合物を、Ａ−５及び１−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから出発して、沈殿した明黄色の固体として収率８７％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝４１３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６２に記載の方法に従って、標記化合物を、Ａ−５及び１−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから出発して、沈殿した明黄色の固体として収率８７％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝４１３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６４： ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−ピリジン−２−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−アミド
実施例６２に記載の方法に従って、標記化合物を、Ａ−５及び５−ピリジン−２−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミンから出発して、分取ＨＰＬＣ精製及び酢酸エチルを用いたトリチュレーションの後、明褐色の固体として収率１７％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝４０１．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６２に記載の方法に従って、標記化合物を、Ａ−５及び５−ピリジン−２−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミンから出発して、分取ＨＰＬＣ精製及び酢酸エチルを用いたトリチュレーションの後、明褐色の固体として収率１７％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝４０１．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６５： ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
工程１： １−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ（２６．８ml）中の１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．２５ｇ、８．９mmol）、２−クロロピリジン（２．０２ｇ、１７．８mmol）及び炭酸セシウム（８．７ｇ、２６．７５mmol）の溶液を、マイクロ波条件下、１８０℃で１０分間照射した。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を水及びブラインで洗浄した。生成物を、ヘプタン／酢酸エチル勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーの後、白色の固体として得た（０．８１mg、４２％）。
ＭＳ：Ｍ＝２１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＤＭＦ（２６．８ml）中の１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．２５ｇ、８．９mmol）、２−クロロピリジン（２．０２ｇ、１７．８mmol）及び炭酸セシウム（８．７ｇ、２６．７５mmol）の溶液を、マイクロ波条件下、１８０℃で１０分間照射した。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を水及びブラインで洗浄した。生成物を、ヘプタン／酢酸エチル勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーの後、白色の固体として得た（０．８１mg、４２％）。
ＭＳ：Ｍ＝２１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２： １−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．８１ｇ、３．７３mmol）をＴＨＦ／エタノール（５０ml／１０ml）混合物に溶解し、０℃に冷却し、水酸化リチウム（１１．２ml、１N水溶液）で処理した。反応混合物を周囲温度まで温め、その後その温度で７時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（４×１００ml）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、蒸発させて、生成物を白色の固体として得て（０．６８ｇ、９６％）、それをさらに精製しないで使用した。
ＭＳ：Ｍ＝１８８．２（Ｍ−Ｈ）−
１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．８１ｇ、３．７３mmol）をＴＨＦ／エタノール（５０ml／１０ml）混合物に溶解し、０℃に冷却し、水酸化リチウム（１１．２ml、１N水溶液）で処理した。反応混合物を周囲温度まで温め、その後その温度で７時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（４×１００ml）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、蒸発させて、生成物を白色の固体として得て（０．６８ｇ、９６％）、それをさらに精製しないで使用した。
ＭＳ：Ｍ＝１８８．２（Ｍ−Ｈ）−
工程３： （１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
tert−ブタノール（４．０ml）中の１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２００mg、１．０６mmol）の溶液を、ジフェニルホスホリルアジド（２４０μl、１．０６mmol）及びトリエチルアミン（３００μl、２．１２mmol）で処理し、９０℃で３時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を、ヘプタン／酢酸エチル勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物を明黄色の固体として得た（１９０mg、６９％）。
ＭＳ：Ｍ＝２６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
tert−ブタノール（４．０ml）中の１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２００mg、１．０６mmol）の溶液を、ジフェニルホスホリルアジド（２４０μl、１．０６mmol）及びトリエチルアミン（３００μl、２．１２mmol）で処理し、９０℃で３時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を、ヘプタン／酢酸エチル勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物を明黄色の固体として得た（１９０mg、６９％）。
ＭＳ：Ｍ＝２６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４： １−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン
ジオキサン（１．８５ml）中の（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１８５mg、０．７２mmol）の溶液を、ジオキサン中の４M ＨＣｌ（１．８５ml）で処理し、得られた懸濁液を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を、水酸化ナトリウム（２０ml、０．５M水溶液）で、塩基性のｐＨに調整し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、生成物を明褐色の固体として得て（１１０mg、９６％）、それをさらに精製しないで使用した。
ＭＳ：Ｍ＝１６１．３（Ｍ＋Ｈ）＋
ジオキサン（１．８５ml）中の（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１８５mg、０．７２mmol）の溶液を、ジオキサン中の４M ＨＣｌ（１．８５ml）で処理し、得られた懸濁液を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を、水酸化ナトリウム（２０ml、０．５M水溶液）で、塩基性のｐＨに調整し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、生成物を明褐色の固体として得て（１１０mg、９６％）、それをさらに精製しないで使用した。
ＭＳ：Ｍ＝１６１．３（Ｍ＋Ｈ）＋
工程５： ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
実施例６２に記載の方法に従って、標記化合物を、Ａ−５及び１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンから出発して、沈殿した明黄色の固体として収率２４％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝３９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６２に記載の方法に従って、標記化合物を、Ａ−５及び１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンから出発して、沈殿した明黄色の固体として収率２４％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝３９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６６： ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アミド
実施例６２に記載の方法に従って、標記化合物を、Ａ−７及び１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルアミン（約０．２M ＴＨＦ溶液；実施例５２、工程２）から出発して、分取ＨＰＬＣ精製の後、褐色の固体として収率２％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝４００．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６２に記載の方法に従って、標記化合物を、Ａ−７及び１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルアミン（約０．２M ＴＨＦ溶液；実施例５２、工程２）から出発して、分取ＨＰＬＣ精製の後、褐色の固体として収率２％で得た。
ＭＳ：Ｍ＝４００．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠は常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物 １０．０mg ２００．０mg
微晶質セルロース ２３．５mg ４３．５mg
含水乳糖 ６０．０mg ７０．０mg
ポビドンK30 １２．５mg １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム １２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．５mg ４．５mg
（核重量） １２０．０mg ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００ ０．８mg １．６mg
タルク １．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色） ０．８mg １．６mg
二酸化チタン ０．８mg １．６mg
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠は常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物 １０．０mg ２００．０mg
微晶質セルロース ２３．５mg ４３．５mg
含水乳糖 ６０．０mg ７０．０mg
ポビドンK30 １２．５mg １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム １２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．５mg ４．５mg
（核重量） １２０．０mg ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００ ０．８mg １．６mg
タルク １．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色） ０．８mg １．６mg
二酸化チタン ０．８mg １．６mg
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物をポリビニルピロリドンの水溶液と共に造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg
乳糖 １５０．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
タルク ５．０mg
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg
乳糖 １５０．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
タルク ５．０mg
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
実施例Ｃ
注射液は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物 ３．０mg
ポリエチレングリコール４００ １５０．０mg
酢酸 ｐＨ５．０を得る適量
注射用水 １．０mlにする量
注射液は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物 ３．０mg
ポリエチレングリコール４００ １５０．０mg
酢酸 ｐＨ５．０を得る適量
注射用水 １．０mlにする量
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸により、ｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mLに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、減菌する。
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造することができる：
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物 ５．０mg
黄ろう ８．０mg
硬化大豆油 ８．０mg
部分硬化植物油 ３４．０mg
大豆油 １１０．０mg
カプセル内容物の重量 １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン ７５．０mg
グリセリン８５％ ３２．０mg
Karion 83 ８．０mg（乾物）
二酸化チタン ０．４mg
酸化鉄黄 １．１mg
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造することができる：
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物 ５．０mg
黄ろう ８．０mg
硬化大豆油 ８．０mg
部分硬化植物油 ３４．０mg
大豆油 １１０．０mg
カプセル内容物の重量 １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン ７５．０mg
グリセリン８５％ ３２．０mg
Karion 83 ８．０mg（乾物）
二酸化チタン ０．４mg
酸化鉄黄 １．１mg
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造することができる：
式（Ｉ）の化合物 ５０．０mg
乳糖、微細粉末 １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102） １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム １４．０mg
ポリビニルピロリドンK 30 １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム １０．０mg
風味添加剤 １．０mg
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造することができる：
式（Ｉ）の化合物 ５０．０mg
乳糖、微細粉末 １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102） １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム １４．０mg
ポリビニルピロリドンK 30 １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム １０．０mg
風味添加剤 １．０mg
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
Claims (23)
- 式（Ｉ）：
{式中、
Ａ１及びＡ２は、ＣＨ及びＮからなる群より独立して選択され（但し、Ａ１及びＡ２は同時にＮではない）；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシＣ１−Ｃ７−アルキル、アセチル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、シアノ、ハロゲン、１又は２個のＣ１−Ｃ７−アルキルもしくはＣ１−Ｃ７−アルコキシＣ１−Ｃ７−アルキルにより場合により置換されているアミノ、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ７−アルキルであり；
Ｒ４は、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシＣ１−Ｃ７−アルキル、アセチル、シアノ、及び１又は２個のＣ１−Ｃ７−アルキルもしくはＣ１−Ｃ７−アルコキシＣ１−Ｃ７−アルキルにより場合により置換されているアミノからなる群より選択される１〜３個の置換基により場合により置換されているヘテロアリールであり；
Ｙは、以下：
からなる群より選択される５員ヘテロアリールであり、
ここで、前記ヘテロアリールは、
Ｃ１−Ｃ７−アルキル［アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、１又は２個のＣ１−Ｃ７−アルキルにより場合により置換されているアミノ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、オキソ、シアノならびにヘテロアリール（ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシＣ１−Ｃ７−アルキル、アセチル、シアノ、及び１又は２個のＣ１−Ｃ７−アルキルもしくはＣ１−Ｃ７−アルコキシＣ１−Ｃ７−アルキルにより場合により置換されているアミノからなる群より選択される１〜３個の置換基により場合により置換されている）からなる群より選択される１〜３個の置換基により場合により置換されている］、
シクロアルキル（ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシＣ１−Ｃ７−アルキル、アセチル、シアノ、及び１又は２個のＣ１−Ｃ７−アルキルもしくはＣ１−Ｃ７−アルコキシＣ１−Ｃ７−アルキルにより場合により置換されているアミノからなる群より選択される１〜３個の置換基により場合により置換されている）、及び
ヘテロシクリル（ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシＣ１−Ｃ７−アルキル、アセチル、シアノ、及び１又は２個のＣ１−Ｃ７−アルキルもしくはＣ１−Ｃ７−アルコキシＣ１−Ｃ７−アルキルにより場合により置換されているアミノからなる群より選択される１〜３個の置換基により場合により置換されている）からなる群より選択される１個の置換基により場合により置換されており；そして
Ｒ５は、フェニルあるいは１又は２個の窒素を含む６又は１０員ヘテロアリール（ここで、前記フェニル及び前記ヘテロアリールは、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシＣ１−Ｃ７−アルキル、アセチル、シアノ、及び１又は２個のＣ１−Ｃ７−アルキルもしくはＣ１−Ｃ７−アルコキシＣ１−Ｃ７−アルキルにより場合により置換されているアミノからなる群より選択される１〜３個の置換基により場合により置換されている）である｝で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。 - Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、シクロアルキル、又はＣ１−Ｃ７−アルコキシＣ１−Ｃ７−アルキルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
- Ｒ２及びＲ３が水素である、請求項１〜２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
- Ｒ４が、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ７−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシＣ１−Ｃ７−アルキル、アセチル、シアノ、及び１又は２個のＣ１−Ｃ７−アルキルもしくはＣ１−Ｃ７−アルコキシＣ１−Ｃ７−アルキルにより場合により置換されているアミノからなる群より選択される１〜３個の置換基により場合により置換されているピリミジニルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
- ６又は１０員ヘテロアリールが、ピリジニル、ピラジニル、又はキノリニルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
- Ｙが、
以下：
［式中、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ７−アルキル（アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、１又は２個のＣ１−Ｃ７−アルキルにより場合により置換されているアミノ、ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、シアノ、及びＣ１−Ｃ７−アルキルにより場合により置換されているヘテロアリールからなる群より選択される１〜３個の置換基により場合により置換されている）、
シクロアルキル、及び
ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ７−アルキルからなる群より選択される１〜３個の置換基により場合により置換されている）からなる群より選択され、そして
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、あるいは１又は２個のＣ１−Ｃ７−アルキルにより場合により置換されているアミノにより置換されているＣ１−Ｃ７−アルキルである］からなる群より選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 - Ｙが、以下：
からなる群より選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 - 以下：
６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−メトキシメチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
２−メトキシメチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−メチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−シクロヘキシル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
（５−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−ピリジン−２−イル−ピラゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−フェネチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−tert−ブチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−エチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［５−ピリジン−２−イル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−メチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［５−ピリジン−２−イル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−プロピル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［５−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−キノリン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［５−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−イソプロピル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−イソブチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−ベンジル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−エチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−シクロペンチルメチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−シクロヘキシルメチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−シアノ−エチル）−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−エチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−メチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−メトキシ−エチル）−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［５−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−５−キノリン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［５−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−フェニル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−フェニル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−ピラジン−２−イル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アミド、
２−イソプロピル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−メチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
２−シクロプロピル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−メチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
２−tert−ブチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−メチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（４−ブロモ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−イソオキサゾール−５−イル］−アミド、
６−メトキシメチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
２−シクロヘキシル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−メチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
２−イソブチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−メチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−ピリジン−２−イル−チアゾール−５−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−ピリジン−２−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、及び
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アミド、
からなる群より選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。 - 以下：
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−メトキシメチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−ジメチルアミノ−エチル）−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［５−ピリジン−２−イル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−メチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−エチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−メチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２−メトキシ−エチル）−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［５−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−ピリジン−２−イル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−アミド、
２−tert−ブチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−メチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
６−メトキシメチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、
２−イソブチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−メチル−５−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、及び
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−ピリジン−２−イル−チアゾール−５−イル）−アミド、
からなる群より選択される、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。 - ａ） 式（IV）又は式（IVａ）：
で示される化合物を、式（XIV）：
［式中、ＲはＣ１−Ｃ７−アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、請求項１〜９のいずれかで定義したとおりである］で示される化合物と反応させる工程を含む、請求項１〜９のいずれかで定義した式（Ｉ）の化合物の製造方法。 - ｂ） 式（VII）：
で示される化合物、又はその遊離酸を、式（XIV）：
［式中、ＲはＣ １ −Ｃ ７ −アルキルであり、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、及びＲ ５ は、請求項１〜９のいずれかで定義したとおりである］で示される化合物と反応させる工程を含む、請求項１〜９のいずれかで定義した式（Ｉ）の化合物の製造方法。 - ｃ） 式（VIII）：
で示される化合物を、式（XV）：
［式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、及びＲ ５ は、請求項１〜９のいずれかで定義したとおりである］で示される化合物と反応させる工程を含む、請求項１〜９のいずれかで定義した式（Ｉ）の化合物の製造方法。 - ｄ） 式（XIII）又は式（XIIIａ）：
で示される化合物を、式（XIV）：
［式中、ＲはＣ １ −Ｃ ７ −アルキルであり、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、及びＲ ５ は、請求項１〜９のいずれかで定義したとおりである］で示される化合物と反応させる工程を含む、請求項１〜９のいずれかで定義した式（Ｉ）の化合物の製造方法。 - 請求項１０〜１３のいずれかに記載の方法により式（Ｉ）の化合物を得る工程と、該化合物をその薬学的に許容しうる塩に変換する工程を含む、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩の製造方法。
- 請求項１〜９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物。
- 治療活性物質として使用するための、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
- ＰＤＥ１０Ａ阻害剤により調節される疾患の治療及び／又は予防用の治療活性物質として使用するための、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
- ＰＤＥ１０Ａ阻害剤により調節される疾患の治療及び／又は予防処置、又は、
精神障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、妄想性障害、物質誘発性精神障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物中毒、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠損障害、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、双極性障害、神経精神病態、精神病、注意欠陥／多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液学的悪性腫瘍、腎細胞癌ならびに乳癌の治療及び／又は予防処置のための、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 - ＰＤＥ１０Ａ阻害剤により調節される疾患の治療及び／又は予防処置のための、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
- 精神障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、妄想性障害、物質誘発性精神障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物中毒、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠損障害、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、双極性障害、神経精神病態、精神病、注意欠陥／多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液学的悪性腫瘍、腎細胞癌ならびに乳癌の治療及び／又は予防処置のための、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
- ＰＤＥ１０Ａ阻害剤により調節される疾患の治療及び／又は予防処置用の医薬の調製のための、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用。
- 精神障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、妄想性障害、物質誘発性精神障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物中毒、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠損障害、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、双極性障害、神経精神病態、精神病、注意欠陥／多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液学的悪性腫瘍、腎細胞癌ならびに乳癌の治療及び／又は予防処置用の医薬の調製のための、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用。
- 精神障害、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、妄想性障害、物質誘発性精神障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物中毒、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠損障害、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、気分障害、鬱病、双極性障害、神経精神病態、精神病、注意欠陥／多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液学的悪性腫瘍、腎細胞癌あるいは乳癌の治療又は予防のための、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
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