KR101544624B1 - 피리미디닐 피리다지논 유도체 - Google Patents

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Abstract

청구항 제 1 항에 따른 군으로부터 선택되는 화합물은 티로신 키나아제의 억제제, 특히 Met 키나아제의 억제제이며, 특히 종양 치료에 사용될 수 있다.

Description

피리미디닐 피리다지논 유도체 {PYRIMIDINYL PYRIDAZINONE DERIVATIVES}
본 발명의 목적은 중요한 특성을 갖는, 특히 약제 제조용으로 사용될 수 있는 신규 화합물을 발견해내는 것이다.
본 발명은 키나아제, 특히 티로신 키나아제 및/또는 세린/트레오닌 키나아제에 의한 신호전달의 억제, 조절 및/또는 조정 역할을 하는 화합물, 및 그 화합물의 용도, 더욱이 이들 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 키나아제로 유도되는 질병 치료를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
상세하게는, 본 발명은 Met 키나아제에 의한 신호 전달의 억제, 조절 및/또는 조정 역할을 하는 화합물 및 이 화합물의 용도에 관한 것이다.
세포 조절이 실시되는 주요 메커니즘 중 하나는, 세포 내에서 생화학적 경로를 차례로 조정하는 막을 가로지르는 세포밖 신호들의 전달을 통하는 것이다. 단백질 인산화란, 분자에서 분자까지 세포내 신호들을 전달시켜 최종적으로 세포 반응을 도모하는 하나의 과정을 나타낸다. 이들 신호 전달 연속단계 (cascade)는 다수의 단백질 키나아제뿐 아니라 인산분해효소의 존재에서 명백히 드러나듯이 잘 조절되고 종종 중복된다. 단백질 인산화는 세린, 트레오닌 또는 티로신 잔기에서 현저하게 발생되며, 따라서 단백질 키나아제는 그의 인산화 위치의 특이성에 따라, 즉 세린/트레오닌 키나아제 및 티로신 키나아제로 분류되어 왔다. 인산화는 세포 내에서 상당히 편재(遍在)되어 있는 과정이고, 세포의 표현형은 이러한 경로의 활성도에 의해 크게 영향받기 때문에, 현재, 대다수의 질병 상태 및/또는 질병은 키나아제 연속단계의 분자 성분들에서의 비정상 활성화 또는 기능성 돌연변이에 기인한 것으로 여겨지고 있다. 그리하여, 그의 활성을 조정할 수 있는 이들 단백질 및 화합물의 특징에 상당히 주의를 기울여 왔다 (참조: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279).
인간의 종양형성 및 HGF (간세포 성장 인자)-의존형 Met 활성화의 억제 가능성에서 수용체 티로신 키나아제 Met 의 역할이 하기 문헌에 기재되어 있다: S. Berthou et al. in Oncogene, Vol. 23, No. 31, pages 5387-5393 (2004). 이 문헌에 기술되어 있는 억제제 SU11274 인 피롤-인돌린 화합물은 잠재적으로 암 퇴치에 적합하다. 암치료를 위한 또 다른 Met 키나아제 억제제는 문헌 [J.G. Christensen et al. in Cancer Res. 2003, 63(21), 7345-55] 에 기술되어 있다. 암 퇴치를 위한 추가 티로신 키나아제 억제제는 문헌 [H.　Hov et al. in Clinical Cancer Research Vol. 10, 6686-6694 (2004)] 에 보고되어 있다. 화합물 PHA-665752 인 인돌 유도체는 HGF 수용체 c-Met 에 대항하여 유도된다. 또한 상기 문헌에서는 HGF 및 Met 가 각종 형태의 암, 예컨대 다발골수종의 악성 프로세스에서 상당한 기여를 한다고 보고되어 있다.
따라서, 티로신 키나아제 및/또는 세린/-트레오닌 키나아제, 특히 Met 키나아제에 의한 신호 전달을 특이적으로 억제, 조절 및/또는 조정하는 소형 화합물의 합성이 바람직하며, 이는 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따른 화합물 및 그의 염은 내약성이 좋으면서도 매우 유용한 약리학적 특성을 지닌 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 구체적으로 Met 키나아제에 의한 신호 전달을 억제, 조절 및/또는 조정하는 본 발명의 화합물, 이 화합물을 함유하는 조성물, 및 포유류에서의 Met-키나아제로 유도되는 질병 및 호소, 예를 들어 혈관신생, 암, 종양 형성, 성장 및 전이, 동맥경화, 안구 질병, 예컨대 연령-유도성 황반변성, 맥락막 신혈관생성 및 당뇨망막병증, 염증성 질병, 관절염, 혈전증, 섬유화, 사구체신염, 신경변성, 건선, 재협착, 상처 치료, 이식 거부, 대사 질병 및 면역계 질병, 또한 자가면역 질병, 간경화, 당뇨병 및 혈관 질환, 또한 불안정 및 투과성 등 치료를 위한 이의 사용 방법에 관한 것이다.
고형 종양, 특히 급속히 자라는 종양은 Met 키나아제 억제제로 치료될 수 있다. 이들 고형 종양에는 단구성 백혈병, 뇌, 비뇨생식기, 림프계, 위, 후두 및 폐 선암종 및 소세포 폐 암종을 포함하는 폐 암종이 포함된다.
본 발명은 조절되지 않거나 또는 불안정한 Met 키나아제 활성과 연관된 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 Met 키나아제의 조절, 조정 또는 억제 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 화합물이 특정 형태의 암 치료에서 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 나아가 특정 기존의 암 화학요법에서 부가적 또는 상조적 효과를 제공하는데 사용될 수 있고/있거나 특정 기존의 암 화학요법 및 방사선 요법의 효능을 회복시키는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 Met 키나아제의 활성 또는 발현을 단리하고 조사하는데 사용할 수 있다. 게다가, 이는 특히 조절되지 않거나 또는 불안정한 Met 키나아제 활성과 관련된 질병 진단법에서 사용하기에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물이 이종이식 종양 모델에서 생체내 항증식성 작용을 지닌다는 것을 나타낼 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 과다증식 질환을 가진 환자에게, 예를 들어 종양 성장을 억제하기 위해, 림프증식 질병과 관련된 염증을 가라앉히기 위해, 이식 거부 또는 조직 복구 등으로 인한 신경 손상을 억제하기 위해 투여된다. 본 화합물은 예방 또는 치료 목적에 적합하다. 본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "치료" 란, 질병 예방과 이미 존재하는 병태의 치료 둘 모두를 일컫는데 사용된다. 명백한 질병들이 발생하기 이전에, 예를 들어 종양 성장을 방지, 전이성 성장을 방지, 심장혈관 수술 등과 연계되는 재협착을 감소시키기 위해 본 발명에 따른 화합물을 투여함으로써 증식이 방지된다. 대안적으로는, 화합물은 환자의 임상 증상을 안정화 또는 개선시켜 진행중인 질병을 치료하는데 사용된다.
숙주 또는 환자는 임의의 포유류 종, 예를 들어 영장류, 특히 인간; 마우스, 래트 및 햄스터를 포함하는 설치류; 토끼; 말과, 소과, 개과, 고양이과 등일 수 있다. 동물 모델은 인간 질병의 치료용 모델을 제공하므로 실험용 연구에 있어서 중요하다.
본 발명에 따른 화합물을 이용하는 치료에 대한 특정 세포의 감수성은 시험관 내 테스트로 측정할 수 있다. 통상적으로, 활성제가 세포사를 유도하거나 또는 세포이동을 억제하기에 충분한 기간, 보통 약 1 시간 내지 1 주의 기간 동안 본 발명에 따른 화합물을 다양한 농도로 하여 세포 배양액과 조합시킨다. 시험관 내 테스트는 생검 샘플로부터의 배양 세포를 사용하여 실시할 수 있다. 이어서, 처리 후 남은 생존가능한 세포의 수를 센다.
투여량은 사용하는 특정 화합물, 특정 질병, 환자 병태 등에 따라 가변적이다. 통상적으로 치료적 투여량은 환자의 생존가능성을 유지하면서 표적 조직에서의 바람직하지 않은 세포군을 현저하게 감소시키기에 충분한 것이다. 치료는 일반적으로 현저한 감소, 예를 들어, 약 50 % 이상의 세포 더미의 감소가 있을 때까지 계속되고, 체내에서 바람직하지 않은 세포가 본질적으로 더이상 검출되지 않을 때까지 계속될 수 있다.
신호전달 경로의 식별 및 다양한 신호전달 경로 간의 상호작용 검출을 위해, 여러 과학자들이 적합한 모델 또는 모델 시스템, 예컨대 세포 배양 모델 (예를 들어, Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) 및 유전자 삽입 동물의 모델 (예를 들어 White et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072) 을 개발해왔다. 신호 전달 연속단계에서 특정 단계를 측정하는데 있어서, 상호 작용하는 화합물들을 활용하여 신호를 조절할 수 있다 (예를 들어 Stephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105). 동물 및/또는 세포 배양 모델에서 또는 본 출원에서 언급한 임상 질환에서 키나아제 의존형 신호전달 경로 테스트용 시약으로서 본 발명에 따른 화합물을 또한 사용할 수 있다.
키나아제 활성 측정법은 당업자에게 익히 공지된 기술이다. 히스톤과 같은 기질 (예를 들어 Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, pages 333-338) 또는 수초염기성 단백질을 이용하는 키나아제 활성 측정용 일반 테스트 시스템은 문헌 (예를 들어 Campos-Gonzalez, R. and Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, page 14535) 에 기재되어 있다.
키나아제 억제제 식별을 위해, 각종 어세이 시스템이 이용가능하다. 신틸레이션 근접 어세이 (scintillation proximity assay, Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) 및 플래쉬플레이트 어세이 (flashplate assay) 에서, γATP 로 기질인 단백질 또는 펩티드의 방사성인산화를 측정한다. 억제성 화합물의 존재하에서는, 방사성 신호가 감소되어 검출될 수 있거나 또는 전혀 검출가능하지 않는다. 게다가, 균일한 시간차 형광 공명 에너지 전이 (homogeneous time-resolved fluorescence resonance energy transfer (HTR-FRET)) 및 형광편광 (fluorescence polarisation (FP)) 기법이 어세이 방법으로서 적합하다 (Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
기타 비방사능 ELISA 어세이 방법에서는 특이 포스포-항체 (phospho-AB) 를 이용한다. 포스포-AB 는 오직 인산화된 기질에만 결합한다. 이러한 결합은 2 차 과산화효소-콘쥬게이션된 항-면양 항체를 이용하는 화학발광을 통해 검출할 수 있다 (Ross et al., 2002, Biochem. J.).
세포 증식 및 세포사 (세포자멸사) 의 규제 완화와 연관된 질병이 다수 존재한다. 관심있는 병태에는 하기가 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 따른 화합물은, 예를 들어 신생내막 폐색성 병변 (neointimal occlusive lesion) 의 경우에, 민무늬근 세포 및/또는 염증성 세포의 혈관 내막층으로의 이동 및/또는 증식으로 인해 혈관을 통한 혈액 흐름이 제한되는 각종 병태의 치료에 적합하다. 관심 있는 폐색성 혈관이식병 (occlusive graft vascular disease) 에는 죽상동맥경화증, 이식 후 관상혈관질환, 정맥 이식편 협착, 주위-문합 보철 (peri-anastomatic prosthetic) 재협착, 혈관성형술 또는 스텐트 삽입 (stent placement) 후 재협착 등이 포함된다.
선행 기술
기타 피리다진 유도체는 WO　2007/065518 에 MET 키나아제 억제제로서 기술되어 있다.
티아디아지논은 DE19604388, WO2003/037349, WO2007/057093 또는 WO2007/057092 에 기술되어 있다.
암 퇴치용 디히드로피리다지논은 WO03/037349 A1 에 기술되어 있다.
면역계 질환, 허혈성 및 염증성 질환의 치료를 위한 기타 피리다진은 EP　1　043　317 A1 및 EP　1　061　077 A1 에 공지되어 있다.
EP　0　738　716 A2 및 EP　0　711　759 B1 에는 살진균제 및 살충제로서의 기타 디히드로피리다지논 및 피리다지논이 기술되어 있다.
기타 피리다지논은 US　4,397,854 에 강심제 (cardiotonic agent) 로서 기술되어 있다.
JP 57-95964 에는 기타 피리다지논이 개시되어 있다.
암 퇴치를 위한 기타 MET 키나아제 억제제의 용도는 WO　2007/075567 에 기술되어 있다.
본 발명의 개요
본 발명은 하기 군으로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다:
번호 명칭 및/또는 구조
"A1" 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일에톡시)-피리미딘-2-일]벤질}-2H-피리다진-3-온, 술페이트
"A2" 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일에톡시)-피리미딘-2-일]벤질}-2H-피리다진-3-온, 메실레이트
"A3" 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일에톡시)-피리미딘-2-일]벤질}-2H-피리다진-3-온, 베실레이트
"A4" 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일에톡시)-피리미딘-2-일]벤질}-2H-피리다진-3-온, p-토실레이트
"A5" 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일에톡시)-피리미딘-2-일]벤질}-2H-피리다진-3-온, 푸마레이트
"A6" 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일에톡시)-피리미딘-2-일]벤질}-2H-피리다진-3-온, 말레에이트
"A7" 3-(1-{3-[5-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)벤조니트릴, 히드로클로라이드 모노히드레이트
"A8" 3-(1-{3-[5-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)벤조니트릴, 히드로브로마이드
"A9" 3-(1-{3-[5-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)벤조니트릴, 메실레이트
"A10" 3-(1-{3-[5-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)벤조니트릴, 베실레이트
"A11" 3-(1-{3-[5-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)벤조니트릴, 말레이트
"A12" 3-(1-{3-[5-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)벤조니트릴, 푸마레이트
"A13" 3-(1-{3-[5-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)벤조니트릴, 말레에이트
"A14" 3-(1-{3-[5-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)벤조니트릴, p-토실레이트
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본 발명은 또한 이러한 화합물의 광학 활성 형태 (입체이성질체), 거울상체 (enantiomer), 라세미체, 부분입체이성질체 및 히드레이트 및 용매화물과 관련이 있다. 화합물의 용매화물이라는 용어는, 그 상호 인력으로 인해 형성한 화합물 상 불활성 용매 분자의 부가물 (adduction) 을 의미한다. 용매화물은 예를 들어, 모노- 또는 디-히드레이트 또는 알콕시드이다.
"유효량" 이라는 표현은 예를 들어 연구원 또는 임상의학자에 의해 탐구 또는 요구되는 조직, 시스템에서, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 약제 (medicament) 또는 약학적 활성 성분의 양을 의미한다.
또한, "치료적 유효량" 이라는 용어는 이 같은 양을 투여받지 못한 상응하는 대상체에 비하여, 하기의 결과를 갖는 양을 의미한다: 질병, 증후군, 병태, 통증의 호소, 장애 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 제거, 또는 또한 질병, 통증의 호소 또는 장애의 진전 감소.
"치료적 유효량" 이라는 용어는 또한 정상적인 생리학적 기능을 증가시키기에 유효한 양을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 혼합물, 예를 들어, 두 부분입체이성질체를, 예를 들어, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000의 비율로 하는 혼합물의 용도와 관련이 있다. 이것은 특히 바람직하게 입체이성질체 화합물의 혼합물이다.
약학적 염 및 기타 형태
본 발명에 따른 상기 화합물은 이의 최종 무 (non) 염 형태로 사용될 수 있다. 한편으로는, 본 발명은 또한 이의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 하는 이들 화합물의 용도를 포함하는데, 이는 각종 유기 및 무기산 및 염기로부터 당기술에서 공지된 절차로 유도될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 대부분의 경우 종래 방법을 통해 제조된다. 본 발명에 따른 화합물이 카르복실기를 함유하는 경우, 이의 적합한 염 중 하나는 상기 화합물을 적합한 염기와 반응시켜 상응하는 염기-부가염을 생산시켜 형성될 수 있다. 그러한 염기에는, 예를 들어, 수산화칼륨, 수산화나트륨 및 수산화리튬을 포함하는 알칼리 금속 수산화물; 수산화바륨 및 수산화칼슘과 같은 알칼리토금속 수산화물; 알칼리 금속 알콕시드, 예를 들어 칼륨 에톡시드 및 나트륨 프로폭시드; 및 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루타민과 같은 각종 유기 염기가 있다. 화합물의 알루미늄 염도 마찬가지로 포함된다. 특정한 화합물의 경우, 산-부가염은 이들 화합물을 약학적으로 허용가능한 유기 및 무기산, 예를 들어 할로겐화수소, 예컨대 염화수소, 브롬화수소 또는 요오드화수소, 기타 광물산 및 이의 해당염, 예컨대 술페이트, 니트레이트 또는 포스페이트 등 및 알킬- 및 모노아릴술포네이트, 예컨대 에탄술포네이트, 톨루엔술포네이트 및 벤젠술포네이트 및 기타 유기산 및 이의 해당염, 예컨대 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등으로 처리함으로써 형성될 수 있다. 따라서, 화합물의 약학적으로 허용가능한 산-부가염에는 하기가 포함되나 이에 제한되지 않는다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아르기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), 비술페이트, 비술파이트, 브로마이드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디히드로겐포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 갈락터레이트 (점액산 유래), 갈락투로네이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메틸벤조에이트, 모노히드로겐포스페이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올레에이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트, 프탈레이트.
또한, 본 발명의 화합물의 염기 염에는 하기가 포함되나, 이로 제한하는 것은 의도되지 않는다: 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철(III), 철(II), 리튬, 마그네슘, 망간(III), 망간(II), 칼륨, 나트륨 및 아연 염. 상술한 염 중에서, 암모늄; 알칼리금속 염 나트륨 및 칼륨, 및 알칼리토금속 염 칼슘 및 마그네슘이 바람직하다. 약학적으로 허용가능한 유기 무독성 염기로부터 유도된, 화합물의 염에는 이에 제한되지는 않지만 하기의 염이 포함된다: 1 차, 2 차 및 3 차 아민, 치환된 아민, 또한 천연 발생 치환된 아민, 시클릭 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어, 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로카인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민 (벤자틴), 디시클로헥실아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라브아민 (hydrabamine), 이소프로필아민, 리도카인, 리신, 메글루민, N-메틸-D-글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트리스(히드록시메틸)메틸아민 (트로메타민).
염기성 질소-함유기를 함유하는 본 발명의 화합물은 (C1-C4)-알킬 할라이드, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필 및 tert-부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디(C1-C4)알킬 술페이트, 예를 들어 디메틸, 디에틸 및 디아밀술페이트; (C10-C18)알킬 할라이드, 예를 들어 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 및 아릴(C1-C4)알킬 할라이드, 예를 들어 벤질 클로라이드 및 펜에틸 브로마이드와 같은 시약을 이용해 4차화시킬 수 있다. 본 발명에 따른 수용성 및 지용성 화합물 모두를 상기 염을 이용해 제조할 수 있다.
바람직한 상술한 약학적 염에는 이에 제한되지 않지만 하기가 포함된다: 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 베실레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 헤미숙시네이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 이세티오네이트, 만델레이트, 메글루민, 니트레이트, 올레에이트, 포스포네이트, 피발레이트, 나트륨 포스페이트, 스테아레이트, 술페이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 티오말레이트, 토실레이트 및 트로메타민.
염기성 화합물의 산-부가염은, 요구되는 산 충분량과 자유 염기 형태를 접촉시켜 종래 방식으로 염을 형성시킴으로써 제조된다. 자유 염기는 종래 방식으로 염 형태를 염기와 접촉시키고 자유 염기를 단리시킴으로써 재생시킬 수 있다. 자유 염기 형태는 이의 상응하는 염 형태와 극성 용매 내 용해도와 같은 일정한 물리적 특성에 있어서 어느 정도 차이가 나지만, 본 발명의 목적상, 염들은 이외의 부분에서는 그의 각 자유 염기 형태와 일치한다.
언급한 바와 같이, 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기-부가염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 금속 및 알칼리토금속 또는 유기아민으로 형성된다. 바람직한 금속은 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘이다. 바람직한 유기 아민은 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-D-글루카민 및 프로카인이다.
본 발명에 따른 산성 화합물의 염기-부가염은 요구되는 염기 충분량과 자유 산 형태를 접촉시켜 종래 방식으로 염을 형성시킴으로써 제조된다. 자유 산은 종래 방식으로 염 형태를 산과 접촉시키고 자유 산을 단리시킴으로써 재생될 수 있다. 자유 산 형태는, 이의 상응하는 염 형태와 극성 용매 내 용해도와 같은 일정한 물리적 특성에 있어서 어느 정도 차이가 나지만, 본 발명의 목적상, 염들은 이외의 부분에서는 그의 각 자유 산 형태와 일치한다.
본 발명에 따른 화합물이 상기 유형의 약학적 허용가능한 염을 형성할 수 있는 기 하나 이상을 함유하는 경우, 본 발명은 또한 다중 염을 포함한다. 전형적인 다중 염 형태에는, 예를 들어 하기가 포함되나 이에 제한되지는 않는다: 비타르트레이트, 디아세테이트, 디푸마레이트, 디메글루민, 디포스페이트, 디소듐 및 트리히드로클로라이드.
상기에서 언급한 점과 관련하여, 본 문맥에서 "약학적으로 허용가능한 염"이란 표현은, 화합물을 이의 염 중 한 형태로 포함하는 활성 성분을 의미하는데, 특히 상기 염 형태가 활성 성분의 자유 형태 또는 이전에 사용되었던 활성 성분의 임의 다른 염 형태와 비교했을 때, 활성 성분에 개선된 약물동력학적 특성을 부여하는 경우의 염 형태로 상기를 포함하는 활성 성분을 의미하는 것으로 사용되는 것처럼 보일 수 있다. 활성 성분의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 또한 초기에는 갖지 않은 바람직한 약물동력학적 특성을 처음으로 상기 활성 성분에 제공할 수 있고, 심지어는 이의 신체 내 치료 효능 면에서 상기 활성 성분의 약역학에 긍정적인 영향을 끼칠 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 (이의 모든 비율의 혼합물을 포함함), 및 임의로 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 약제에 관한 것이다.
약학적 제형물은, 투약 단위 당 소정량의 활성 성분을 포함하는 투약 단위 형태로 투여될 수 있다. 이러한 단위는 치료되는 병태, 투여 방법 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라, 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물 0.5 mg 내지 1 g, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 특히 바람직하게는 5 mg 내지 100 mg 을 포함할 수 있거나, 또는 상기 약학적 제형물이 투약 단위 당 소정량의 활성 성분을 포함하는 투약 단위 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투약 단위 제형물은 상기에서 나타낸 바와 같은 1일 투여량 또는 부분-투여량 또는 활성 성분의 이의 대응하는 분율을 포함하는 것들이다. 또한, 이러한 유형의 약학적 제형물은 약학 분야에 일반적으로 공지되어 있는 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
약학적 제형물은 임의의 목적한 적합한 방법, 예를 들어, 경구 (협측 또는 설하 포함), 직장내, 비강내, 국소 (협측, 설하 또는 경피 포함), 질내 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함) 방법에 의한 투여에 적합할 수 있다. 이러한 제형물은 예를 들어, 활성 성분을 부형제(들) 또는 보조제(들) 과 조합함으로써 약학 분야에 공지된 모든 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
경구 투여에 적합한 약학적 제형물은 예를 들어 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비(非)수성액 중의 용액 또는 현탁액; 식용 포말 또는 포말 식품; 또는 수중유 (oil-in-water) 액체 에멀젼 또는 유중수 (water-in-oil) 액체 에멀젼과 같은 개별 단위로 투여될 수 있다.
따라서, 예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여인 경우, 활성 성분은 예를 들어, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성 및 약학적으로 허용가능한 불활성 부형제와 조합될 수 있다. 분말은 화합물을 적합한 미세 크기로 분쇄하고, 이를 유사한 방식으로 분쇄된 약학적 부형제, 예를 들어, 전분 또는 만니톨과 같은 식용 탄수화물과 혼합함으로써 제조된다. 마찬가지로 향미제, 방부제, 분산제 및 염료가 존재할 수 있다.
캡슐은 상술한 바와 같은 분말 혼합물을 제조하고 이를 성형된 젤라틴 껍질에 충전함으로써 제조된다. 충전 작업 전에, 활제 (glidant) 및 윤활제 (lubricant), 예컨대 고체 형태의 고분산 규산, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜을 상기 분말 혼합물에 첨가할 수 있다. 마찬가지로 붕해제 또는 가용화제, 예컨대 한천 (agar-agar), 탄산칼슘 또는 탄산나트륨을 첨가하여, 캡슐 복용 후의 약제의 이용가능성을 개선시킬 수 있다.
또한, 바람직하거나 또는 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제 및 붕해제 및 염료를 마찬가지로 혼합물 내로 혼입시킬 수 있다. 적합한 결합제에는, 전분, 젤라틴, 천연 당류, 예컨대 글루코오스 또는 베타-락토오스, 옥수수로부터 제조된 감미제, 천연 및 합성 고무, 예컨대 아카시아, 트래거캔스 또는 나트륨 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등이 포함된다. 이러한 투약 형태에 사용되는 윤활제에는, 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등이 포함된다. 붕해제에는, 이에 제한되지는 않지만, 전분, 메틸셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 잔탄 검 등이 포함된다.
정제는 예를 들어, 분말 혼합물을 제조하고, 상기 혼합물을 과립화 또는 건식 가공하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고 전체 혼합물을 압착하여 정제를 형성함으로써 제형화된다. 분말 혼합물은 적절한 방식으로 분쇄된 화합물을, 상술한 바와 같은 희석제 또는 염기와, 및 임의로는 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈, 용해 지연제, 예컨대 파라핀, 흡수 촉진제, 예컨대 4차 염, 및/또는 흡수제, 예컨대 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트와 혼합함으로써 제조된다. 분말 혼합물은 이를 결합제, 예컨대 시럽, 전분 페이스트 (paste), 아카디아 점액 또는 셀룰로오스 또는 중합체 물질의 용액으로 적시고, 체 (sieve) 를 통해 압착시킴으로써 과립화될 수 있다. 과립화에 대한 대안법으로서, 분말 혼합물을 타정기에 통과시킴으로써, 분열되어 과립을 형성하는 비균질한 형상의 덩어리를 생성할 수 있다. 정제 주조 금형에 달라붙는 것을 방지하기 위해 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 광유를 첨가하여 상기 과립을 윤활시킬 수 있다. 그 후 윤활된 혼합물을 압착하여 정제를 생성한다. 또한 본 발명에 따른 화합물을 자유롭게 흐르는 불활성 부형제와 조합한 후, 과립화 또는 건식 가공 단계를 수행하지 않고 직접 압착시켜 정제를 생성한다. 쉘락 (shellac) 밀봉층으로 이루어진 투명 또는 불투명 보호층, 당 또는 중합체 물질층 및 왁스의 광택층이 존재할 수 있다. 상이한 투약 단위 간의 구별이 가능하도록 상기 코팅에 염료를 첨가할 수 있다.
경구용 액체, 예컨대 용액, 시럽 및 엘릭시르 (elixir) 는, 주어진 양이 미리한정된 양의 화합물을 포함하도록 하는 투약 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은, 상기 화합물을 적합한 향미제와 함께 수용액에 용해시킴으로써 제조될 수 있고, 엘릭시르는 무독성 알코올계 비히클 (vehicle) 을 사용하여 제조된다. 현탁액은, 상기 화합물을 무독성 비히클에 분산시킴으로써 제형화될 수 있다. 가용화제 및 에멀젼화제, 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알코올 및 폴리에틸렌 소르비톨 에테르, 방부제, 향미 첨가제, 예컨대 박하 오일 또는 천연 감미제 또는 사카린, 또는 기타 인공 감미제 등을 마찬가지로 첨가할 수 있다.
경구 투여용 투여 단위 제형물은 바람직하다면, 마이크로캡슐 내에 캡슐화될 수 있다. 상기 제형물은 또한 방출이 연장 또는 지연되는 방식으로, 예컨대 미립자 물질을 중합체, 왁스 등으로 코팅하거나 이에 함침시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 생리적으로 기능적인 유도체는 또한 리포좀 전달 시스템 형태, 예컨대 소형 단일 라멜라 (unilamellar) 소포, 대형 단일 라멜라 소포 및 다중 라멜라 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 생리적으로 기능적인 유도체는 또한, 상기 화합물 분자가 커플링 (coupling) 되는 개개의 담체로서 모노클로날 항체를 사용하여 전달될 수 있다. 상기 화합물은 또한 표적화된 약제 담체로서 가용성 중합체에 커플링될 수 있다. 이러한 중합체에는, 팔미토일 라디칼로 치환된, 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미도페놀, 폴리히드록시에틸아스파르타미도페놀 또는 폴리에틸렌 옥시드 폴리리신이 포함될 수 있다. 상기 화합물은 또한 약제의 제어된 방출을 달성하기에 적합한 생분해성 중합체 부류, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리-엡실론-카프로락톤, 폴리히드록시부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드록시피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.
경피 투여에 적합한 약학적 제형물은 수용자의 표피와 연장되고 밀접한 접촉을 위해 독립적인 첩부제로서 투여될 수 있다. 따라서, 활성 성분은 예를 들어, 문헌 [Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)] 에서 일반적인 용어로 기재된 전리요법에 의해 첩부제로부터 전달될 수 있다.
국소 투여에 적합한 약학적 화합물은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제형화될 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 입 및 피부의 치료를 위해, 제형물은 바람직하게는 국소 연고 또는 크림으로서 적용된다. 연고를 생성하기 위한 제형물의 경우, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 크림 베이스 중 어느 하나와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 제형화되어 수중유 크림 베이스 또는 유중수 베이스와의 크림을 생성할 수 있다.
눈에 국소 적용하기에 적합한 약학적 제형물에는, 활성 성분이 적합한 담체, 특히 수성 용매에 용해 또는 현탁된 점안액이 포함된다.
입에 국소 적용하기에 적합한 약학적 제형물에는, 마름모꼴정제 (lozenge), 향정 및 구강세정제 (mouthwashes) 가 포함된다.
직장내 투여에 적합한 약학적 제형물은 좌제 또는 관장제 형태로 투여될 수 있다.
담체 물질이 고체인 비강내 투여에 적합한 약학적 제형물은, 코담배 (snuff) 가 흡입되는 방식으로, 즉, 코에 가까이 놓여진 분말을 함유하는 용기로부터 비강내 경로에 의해 빠르게 흡입함으로써 투여되는, 입자 크기가 20 ~ 500 미크론 범위인 조분 (coarse powder) 을 포함한다. 담체 물질로서의 액체와 함께 비강내 스프레이 또는 점비약으로서 투여하기에 적합한 제형물은 물 또는 오일 중의 활성 성분 용액을 포함한다.
흡입 투여에 적합한 약학적 제형물은, 에어로졸, 분무기 또는 취입기를 갖는 다양한 유형의 가압 디스펜서에 의해 생성될 수 있는 미립자 먼지 또는 미스트를 포함한다.
질내 투여에 적합한 약학적 제형물은 페서리 (pessary), 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 (foam) 또는 스프레이 제형물로서 투여될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 약학적 제형물에는, 제형물이 치료될 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 항산화제, 완충제, 정균제 (bacteriostatic) 및 용질을 포함하는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁 매질 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액이 포함된다. 상기 제형물은 단일 투여량 또는 다중 투여량 용기, 예를 들어 밀폐된 앰플 및 바이알로 투여될 수 있으며, 냉동 건조 (동결건조) 상태로 보관될 수 있어, 사용 직전에 멸균 담체 액체, 예를 들어 주입 목적용 물을 첨가하기만 하면 된다. 레시피에 따라 제조되는 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
상기 구체적으로 언급된 구성성분에 부가하여, 상기 제형물들은 또한 특정 유형의 제형물에 대해 당 분야에서 통상적인 기타 시약을 포함할 수 있음은 말할 것도 없다; 따라서, 예를 들어, 경구 투여에 적합한 제형물은 향미제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량은 예를 들어, 동물의 연령 및 체중, 치료가 필요한 정확한 병태, 및 그의 경중도, 제형물의 성질 및 투여 방법을 포함하는 다수의 인자에 따라 달라지며, 궁극적으로는 치료의 또는 치료 수의사에 의해 결정된다. 그러나, 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 일반적으로 하루에 수용자 (포유류) 의 체중 1 kg 당 0.1 내지 100 mg, 특히 전형적으로는 하루에 체중 1 kg 당 1 내지 10 mg 이다. 따라서, 체중이 70 kg 인 성체 포유류에 대한 1 일 당 실제량은 통상적으로 70 내지 700 mg 인 반면에, 이 양은 1 일 당 개별 투여량으로서, 또는 통상적으로는 총 1 일 투여량이 동일해지도록 1 일 당 부분 투여량의 연속으로 (예컨대, 2, 3, 4, 5 또는 6 회) 투여될 수 있다. 이의 염 또는 용매화물 또는 생리적으로 기능적인 유도체의 유효량은 그 자체로 본 발명에 따른 화합물의 유효량의 분율로서 결정될 수 있다. 유사한 투여량이 상기 언급된 다른 병태의 치료에 적합한 것으로 추정될 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 (이의 모든 비율의 혼합물을 포함함), 및 하나 이상의 추가 약제 활성 성분을 포함하는 약제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하기의 개별 팩으로 이루어진 세트 (키트) 에 관한 것이다:
(a) 유효량의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 (이의 모든 비율의 혼합물을 포함함), 및
(b) 유효량의 추가 약제 활성 성분.
상기 세트는 적합한 용기, 예컨대 박스, 개별 병, 백 (bag) 또는 앰플을 포함한다. 상기 세트는, 예를 들어, 따로 따로의 앰플들을 포함할 수 있는데, 그 각각은 유효량의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 (이들의 모든 비율의 혼합물을 포함함), 및 유효량의 용해된 또는 냉동건조된 형태의 추가적인 약제 활성 성분의 유효량을 포함한다.
용도
본 화합물은 티로신 키나아제로 유도되는 질병 치료에서 포유류, 특히 인간을 위한 약학적 활성 성분으로서 적합하다. 이들 질병에는 종양 세포의 증식, 고형 종양의 성장을 촉진하는 병리학적 신생혈관증식 (또는 혈관신생), 안구 신생혈관증식 (당뇨망막병증, 연령-유도성 황반변성 등) 및 염증 (건선, 류마티스 관절염 등) 이 포함된다.
본 발명은 암 치료 또는 예방용 약제 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도를 포함한다. 치료를 위한 바람직한 암종은 뇌 암종, 비뇨기관 암종, 림프계 암종, 위 암종, 후두 암종 및 폐 암종 군으로부터 기원한다. 바람직한 형태의 암의 추가 군은 단구성 백혈병, 폐 선암종, 소세포 폐암종, 췌장 암, 아교모세포종 및 유방 암종이다.
또한 혈관신생이 포함되는 질병의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 본 발명에 따른 청구항 제 1 항에 따른 화합물의 용도도 포함된다.
혈관신생이 포함되는 그러한 질병은 안구 질병, 예컨대 망막혈관신생, 당뇨망막병증, 연령-유도성 황반변성 등이 있다.
염증성 질병의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 본 발명에 따른 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도도 또한 본 발명의 범주 내에 속한다. 그러한 염증성 질병의 예에는 류마티스 관절염, 건선, 접촉 피부염, 지연형 과민반응 등이 포함된다.
또한 포유류에서 티로신 키나아제로 유도되는 질병 또는 티로신 키나아제로 유도되는 병태의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도가 포함되는데, 여기서 이러한 방법으로 치료학적 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 상기 치료를 필요로 하는 아픈 포유류에 투여된다. 치료적 양이란 특정 질병에 따라 가변적이며 과도한 노력 없이도 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본 발명은 또한 망막 혈관신생의 치료 또는 예방용 약제 제조를 위한 본 발명의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도가 포함된다.
안구 질병, 예컨대 당뇨망막병증 및 연령 유도성 황반변성의 치료 또는 예방 방법도 마찬가지로 본 발명의 한 부분이다. 류마티스 관절염, 건선 접촉 피부염 및 지연형 과민반응과 같은 염증성 질병의 예방 또는 치료를 위한 용도뿐 아니라 골육종, 골관절염 및 구루병 군으로부터의 골 병상 치료 또는 예방 용도도 마찬가지로 본 발명의 범주에 속한다.
표현 "티로신 키나아제로 유도되는 질병 또는 병태" 란 하나 이상의 티로신 키나아제의 활성에 좌우되는 병리학적 상태를 일컫는다. 티로신 키나아제는 직간접적으로 증식, 부착 및 이동 및 분화를 포함하는 각종 세포 활성의 신호 전달 경로에 참여한다. 티로신 키나아제 활성과 연관된 질병에는 종양 세포의 증식, 고형 종양의 성장을 촉진하는 병리학적 신생혈관증식, 안구 신생혈관증식 (당뇨망막병증, 연령-유도성 황반변성 등) 및 염증 (건선, 류마티스 관절염 등) 이 포함된다.
본 발명에 따른 화합물은 암, 특히 급속히 자라는 종양의 치료를 위해 환자에게 투여될 수 있다.
따라서 본 발명은 키나아제 신호 전달의 억제, 조절 및/또는 조정 역할을 하는 질병 치료용 약제 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물 및 그의 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물의 용도에 관련된다.
본원에서는 Met 키나아제가 바람직하다.
청구항 제 1 항에 따른 화합물에 의한 티로신 키나아제의 억제에 영향받는 질병 치료용 약제 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물, 및 그의 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들 모든 비율의 혼합물의 용도가 바람직하다.
청구항 제 1 항에 따른 화합물에 의한 Met 키나아제의 억제에 영향받는 질병 치료용 약제 제조를 위한 용도가 특히 바람직하다.
질병이 고형 종양인 질병 치료를 위한 용도가 특히 바람직하다.
고형 종양은 바람직하게는 폐, 편평 상피, 방광, 위, 신장, 두경부, 식도, 자궁경부, 갑상선, 장, 간, 뇌, 전립선, 비뇨기관, 림프계, 위 및/또는 후두의 종양 군으로부터 선택된다.
나아가 고형 종양은 바람직하게는 폐 선암종, 소세포 폐 암종, 췌장 암, 아교모세포종, 결장 암종 및 유방 암종 군으로부터 선택된다.
혈액 및 면역계 종양의 치료, 바람직하게는 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병 및/또는 만성 림프성 백혈병 군으로부터 선택된 종양 치료를 위한 용도가 바람직하다.
개시된 본 발명에 따른 화합물은 항암제를 포함하는 다른 공지된 치료제와 병용 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "항암제"는 암 치료를 목적으로 암환자에게 투여되는 임의 시약에 관한 것이다.
본원에서 정의된 항암 치료는 단독 치료로서 적용될 수 있거나 또는 본 발명의 화합물에 더해 통상적인 수술 또는 방사선치료 또는 화학요법이 포함될 수 있다. 그러한 화학요법은 하기 항종양제의 카테고리 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
(i) 의학 종양학에서 사용되는 바와 같은 항증식제/항신생물제/DNA-손상제 및 이의 조합, 예컨대 알킬화 제제 (예를 들어, 시스-플라틴 (cis-platin), 카르보플라틴 (carboplatin), 시클로포스파미드 (cyclophosphamide), 질소 머스타드 (nitrogen mustard), 멜팔란 (melphalan), 클로로암부실 (chloroambucil) , 부술판 (busulphan) 및 니트로소우레아 (nitrosourea)); 항대사제 (예를 들어, 항폴린산제 (antifolate), 예컨대 플루오로피리미딘 (fluoropyrimidine), 예컨대 5-플루오로우라실 (5-fluorouracil) 및 테가푸르 (tegafur), 랄티트렉세드 (raltitrexed), 메토트렉세이트 (methotrexate), 사이토신 아라비노사이드 (cytosine arabinoside), 히드록시우레아 (hydroxyurea) 및 젬시타빈 (gemcitabine)); 항종양 항생제 (예를 들어 안트라사이클린 (anthracycline), 예컨대 아드리아마이신 (adriamycin), 블레오마이신 (bleomycin), 독소루비신 (doxorubicin), 다우노마이신 (daunomycin), 에피루비신 (epirubicin), 이다루비신 (idarubicin), 미토마이신-C (mitomycin-C), 닥티노마이신 (dactinomycin) 및 미트라마이신(mithramycin)); 세포분열 저해제 (예를 들어 빈카 알칼로이드 (vinca alkaloid), 예컨대 빈크리스틴 (vincristine), 빈블라스틴 (vinblastine), 빈데신 (vindesine) 및 빈노렐빈 (vinorelbine), 및 탁소이드 (taxoid), 예컨대 탁솔 (taxol) 및 탁소테레 (taxotere)); 국소이성화효소 억제제 (예를 들어 에피포도필로톡신 (epipodophyllotoxin), 예컨대 에토포시드 (etoposide) 및 테니포시드 (teniposide), 아마사크린 (amsacrine), 토포테칸 (topotecan), 이리노테칸 (irinotecan) 및 캄프토테신 (camptothecin)) 및 세포분화제 (예를 들어 올-트랜스-레티노산 (all-trans-retinoic acid), 13-시스-레티노산 및 펜레티니드(fenretinide));
(ii) 세포증식 억제제, 예컨대 항에스트로겐 (예를 들어 타목시펜 (tamoxifen), 토레미펜 (toremifene), 랄록시펜 (raloxifene), 드롤록시펜 (droloxifene) 및 요오독시펜 (iodoxyfene)), 에스트로겐 수용체 하향조절제 (예를 들어 풀베스트란트 (fulvestrant)), 항남성호르몬 (예를 들어 비칼루타미드 (bicalutamide), 플루타미드 (flutamide), 닐루타미드 (nilutamide) 및 시프로테론 아세테이트 (cyproterone acetate)), LHRH 안타고니스트 또는 LHRH 아고니스트 (예를 들어 고세렐린 (goserelin), 류프로렐린 (leuprorelin) 및 부세렐린 (buserelin)), 프로게스테론 (예를 들어 메게스트롤 아세테이트 (megestrol acetate)), 아로마타아제 억제제 (예를 들어 아나스트로졸 (anastrozole), 레트로졸 (letrozole), 보라졸 (vorazole) 및 엑세메스탄 (exemestane)) 및 피나스테리드 (finasteride)와 같은 5α-환원효소 억제제;
(iii) 암 세포 침투를 억제하는 제제 (예를 들어 금속단백질분해효소 억제제, 예컨대 마리마스타트 (marimastat), 및 우로키나아제 플라스미노겐 활성화제 수용체 작용 억제제);
(iv) 성장 인자 기능 억제제, 예를 들어 그러한 억제제는 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체 (예를 들어, 항-erbb2 항체 트라스투주마브 (trastuzumab) [HerceptinTM] 및 항-erbbl 항체 세툭시마브 (cetuximab) [C225]), 파네실 전이효소 억제제, 티로신 키나아제 억제제 및 세린/트레오닌 키나아제 억제제, 예를 들어 표피 성장 인자 패밀리 억제제 (예를 들어 EGFR 패밀리 티로신 키나아제 억제제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시) 퀴나졸린-4-아민 (게피티닙 (gefitinib), AZD1839), N-(3-에티닐-페닐)-6,7-비스 (2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (에르로티닙 (erlotinib), OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노-프로폭시)-퀴나졸린-4-아민 (CI 1033)), 예를 들어 혈소판-유래 성장 인자 패밀리의 억제제 및 예를 들어 간세포 성장 인자 패밀리 억제제를 포함함;
(v) 항혈관형성제, 예컨대 혈관내피 성장인자 효과를 억제하는 것, (예를 들어 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주마브 (bevacizumab) [AvastinTM], 국제 특허 출원 WO　97/22596, WO　97/30035, WO　97/32856 및 WO　98/13354 에 개시된 것과 같은 화합물) 및 기타 메커니즘에 의해 작용하는 화합물 (예를 들어 리노미드 (linomide), 인테그린 αvβ3 작용 억제제 및 혈관생성억제인자);
(vi) 혈관 손상제 (vessel-damaging agent), 예컨대 콤브레타스타틴 (combretastatin) A4 및 국제 특허 출원 WO　99/02166, WO　00/40529, WO　00/41669, WO　01/92224, WO　02/04434 및 WO　02/08213 에 개시된 화합물;
(vii) 안티센스 요법, 예를 들어 상기에서 열거한 표적물을 향하는 것, 예컨대 ISIS 2503, 항-Ras 안티센스;
(viii) 유전자 요법 접근법, 예를 들어, 이상 (aberrant) 유전자 대체를 위한 접근법, 예컨대 이상 p53 또는 이상 BRCA1 또는 BRCA2, GDEPT (유전자-지향 효소 프로드러그 요법) 접근법, 예컨대 사이토신 디아미나아제, 티미딘 키나아제 또는 박테리아 니트로리덕타아제 효소를 이용하는 것, 및 화학요법 또는 방사선치료에 환자의 내성을 증가시키는 접근법, 예컨대 다중-약물 저항 유전자 요법 포함; 및
(ix) 면역요법 접근법, 예를 들어, 인터루킨 2, 인터루킨 4 또는 과립구 대식세포 집락 자극인자와 같은 사이토킨으로의 트랜스펙션과 같은 환자 종양 세포의 면역원성 증가를 위한 생체외 및 생체내 접근법, T-세포 무반응 감소를 위한 접근법, 사이토킨-트랜스펙션된 수지상 세포와 같은 트랜스펙션된 면역 세포를 이용한 접근법, 사이토킨-트랜스펙션된 종양 세포주를 이용한 접근법 및 항 이디오타입 항체를 이용한 접근법 포함.
하기 표 I 로부터의 약제는 바람직하게, 그러나 배타적이지 않게, 본 발명의 화합물과 조합된다.
Figure 112010008969210-pct00001
Figure 112010008969210-pct00002
Figure 112010008969210-pct00003
Figure 112010008969210-pct00004
Figure 112010008969210-pct00005
Figure 112010008969210-pct00006
Figure 112010008969210-pct00007
Figure 112010008969210-pct00008
Figure 112010008969210-pct00009
Figure 112010008969210-pct00010

Figure 112010008969210-pct00011
Figure 112010008969210-pct00012
Figure 112010008969210-pct00013
Figure 112010008969210-pct00014
Figure 112010008969210-pct00015
Figure 112010008969210-pct00016
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Figure 112010008969210-pct00018
Figure 112010008969210-pct00019
Figure 112010008969210-pct00020
상기 유형의 병용 치료는 치료의 각 구성요소를 동시, 속발 또는 개별 조제하는 것으로 달성될 수 있다. 이러한 유형의 조합 생성물은 본 발명에 따른 화합물을 활용한다.
어세이
실시예에서 기술한 본 발명의 화합물을 하기에서 설명하는 어세이로 테스트하여 이것이 키나아제 억제 활성을 가짐을 발견하였다. 다른 어세이는 문헌에 공지되어 있으며, 당업자는 용이하게 이를 수행할 수 있다 (참고, 예를 들어, Dhana-bal et al., Cancer Res . 59:189-197; Xin et al., J. Biol . Chem . 274:9116-9121; Sheu et al., Anticancer Res . 18:4435-4441; Ausprunk et al., Dev. Biol . 38:237-248; Gimbrone et al., J. Natl . Cancer Inst . 52:413-427; Nicosia et al., In Vitro 18:538- 549).
Met 키나아제 활성도의 측정
제조자의 자료 (Met, 활성, upstate, 카탈로그 번호 14-526) 에 따르면, Met 키나아제는 곤충 세포 (Sf21; S. frugiperda) 에서의 단백질 생성 및 바큘로바이러스 발현 벡터에서 "N-말단 6His-태깅된" 재조합 인간 단백질로서의 후속적 친화 크로마토그래피 정제를 목적으로 발현된다.
키나아제 활성도는 각종 사용가능한 측정 시스템을 이용해 측정할 수 있다. 신틸레이션 근접 방법 (Sorg et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19), 플래쉬플레이트 방법 또는 필터 결합 테스트에서는, 방사성 표지된 ATP (32P-ATP, 33P-ATP) 를 이용해 기질인 단백질 또는 펩티드의 방사성 인산화를 측정한다. 억제성 화합물이 존재하는 경우에는, 방사성 신호가 감소되어 검출될 수 있거나 또는 전혀 검출될 수 없다. 또한, 균일한 시간차 형광 공명 에너지 전이 (HTR-FRET) 및 형광편광 (FP) 기법을 어세이 방법으로 사용할 수 있다 (Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
기타 비방사능 ELISA 어세이 방법에서는 특이 포스포-항체 (phospho-AB) 를 이용한다. 포스포-항체는 오직 인산화된 기질에만 결합한다. 이러한 결합은 2 차 과산화효소-콘쥬게이션된 항체를 이용하는 화학발광을 통해 검출할 수 있다 (Ross et al., 2002, Biochem. J.).
플래쉬플레이트 방법 ( Met 키나아제 )
사용된 테스트 플레이트는 Perkin Elmer 의 96-웰 FlashplateR 마이크로티터 플레이트 (카탈로그 번호 SMP200) 이다. 하기에 설명되는 키나아제 반응의 구성요소를 어세이 플레이트로 피펫팅하였다. Met 키나아제 및 기질인 폴리 Ala-Glu-Lys-Tyr (pAGLT, 6:2:5:1) 를 3 시간 동안 실온에서 방사표지된 33P-ATP 과 함께 테스트 물질의 존재 또는 부재하에서 총부피 100 ㎕ 로 인큐베이션한다. 반응을 150 ㎕ 의 60 mM EDTA 용액을 이용해 종결한다. 추가 30 분 동안 실온에서 인큐베이션 후, 상층액을 흡입으로 여과시켜내고, 웰을 매번 200 ㎕ 의 0.9% NaCl 용액으로 3 회 세정한다. 신틸레이션 측정 기기 (Topcount NXT, Perkin-Elmer) 를 이용해 결합 방사성의 측정을 실시한다.
사용된 최고조 값은 억제제가 없는 키나아제 반응에서다. 이는 약 6000-9000 cpm 범위여야 한다. 사용된 약리학적 0 값은 최종 농도가 0.1 mM 인 스타우로스포린 (staurosporin) 이다. 억제값 (IC50) 은 RS1_MTS 프로그램을 이용해 결정한다.
웰 당 키나아제 반응 조건:
어세이 완충액 30 ㎕
10% 의 DMSO 함유 어세이 완충액 중 테스트될 물질 10 ㎕
ATP (최종 농도 1 μM 레벨링 되지 않은 것, 0.35 μCi 의 33P-ATP) 10 ㎕
어세이 완충액 중 Met 키나아제/기질 혼합물 50 ㎕;
(10 ng 의 효소/웰, 50 ng 의 pAGLT/웰)
사용되는 용액:
- 어세이 완충액:
50 mM HEPES
3 mM 염화마그네슘
3 μM 나트륨 오르토바나데이트
3 mM 염화마그네슘 (II)
1 mM 디티오트레이톨 (DTT)
pH　=　7.5 (수산화나트륨을 이용하여 세팅함)
- 정지액:
60 mM Titriplex III (EDTA)
- 33P-ATP: Perkin-Elmer;
- Met 키나아제: Upstate, 카탈로그 번호 14-526, Stock 1 ㎍/10 ㎕; 특이적 활성 954 U/mg;
- Poly-Ala-Glu-Lys-Tyr, 6　:　2　:　5　:　1　:　Sigma Cat. 번호 P1152
생체 내 시험 (Fig. 1/1)
실험 절차: 암컷 Balb/C 마우스 (사육자: Charles River Wiga)를 생후 5 주된 것으로 입수하였다. 이들을 본 실험의 사육 조건에 따라 7 일 동안 순응시켰다. 이어서, 각각의 마우스의 골반 부위에 100 μl 의 PBS (Ca++ 및 Mg++ 부재) 중의 4 백만 개의 TPR-Met/NIH3T3 세포를 피하로 주입하였다. 5 일 후, 상기 동물들을 각각의 군의 9 마리 마우스의 평균 종양 부피가 110 μl (범위: 55 - 165)가 되도록, 3 개의 군으로 무작위 추출하였다. 100 μl 의 비히클 (0.25% 메틸셀룰로오스/100　mM 아세테이트 완충액, pH 5.5)을 대조군에게 매일 투여하고, 상기 비히클 중에 용해된 200　mg/kg 의 "A56" 또는 "A91" (마찬가지로 부피는 100 μl/동물)를 처리군에게 매일 투여하였다 (각각의 경우 위삽입관을 통해 투여함). 9 일 후, 상기 대조군이 평균 부피 1530 μl 를 갖게 되었고, 실험을 종결하였다.
종양 부피의 측정: 버니어 캘리퍼(Vernier calliper)를 사용하여 길이 (L) 및 너비 (B)를 측정하고, 상기 종양 부피를 식 L x B x B/2 으로부터 계산하였다.
사육 조건: 케이지 당 4 또는 5 마리, 시판되는 마우스 사료(Sniff)로 급식함.
화합물 "A18" 및 "A22" 는 유의한 항종양 작용을 갖는다.
상기 및 하기에 모든 온도는 ℃ 를 나타낸다. 하기 실시예에서, "통상적인 마무리 작업"은 하기를 의미한다: 필요시 물을 첨가하고, 필요시 최종 생성물의 구성에 따라 pH 를 2 내지 10 사이의 수치로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 상을 분리하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조,및 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 통해 및/또는 결정화를 통해 정제함. 실리카겔 상의 Rf 수치; 용리액: 에틸 아세테이트/메탄올 9:1.
질량 분석법(MS): EI(전자 충격 이온화) M+
FAB (고속 원자 충격법) (M+H)+
ESI (전자분무 이온화) (M+H)+
APCI-MS (대기압 화학적 이온화-질량 분석기) (M+H)+
질량 분석법(MS): EI(전자 충격 이온화) M+
FAB (고속 원자 충격법) (M+H)+
ESI (전자분무 이온화) (M+H)+
APCI-MS (대기압 화학적 이온화-질량 분석기) (M+H)+
HPLC / MS 분석 은 3 μ Silica-Rod 컬럼 내에서, 210 초 동안 20 에서 100% 물/아세토니트릴/0.01% 의 트리플루오로아세트산의 구배로, 2.2　ml/분의 유량으로, 220 nm 에서의 검출로 수행하였다.
HPLC 분석 (방법 A)
컬럼: Chromolith RP18e 100*3　mm
유속: 2　ml/분
용매 A: H2O + 0.1% 의 트리플루오로아세트산
용매 B: 아세토니트릴 + 0.1% 의 트리플루오로아세트산
구배 5 분
0-4 분: 99:1 → 1:99
4-5 분: 1:99 - 1:99
HPLC 분석 (방법 B)
컬럼: Chromolith RP18e 100*3　mm
유속: 4　ml/분
용매 A: H2O + 0.05% 의 HCOOH
용매 B: 아세토니트릴 + 10% 의 용매 A
구배 8 분
0-1 분: 99:1 → 99:1
1-7 분: 99:1 - 1:99
7-8 분: 1:99 → 1:99
HPLC 분석 (방법 C)
유속: 2　ml/분
99:01 - 0:100 물 + 0.1% (부피)의 TFA : 아세토니트릴 + 0.1% (부피)의 TFA
0.0 에서 0.2 분: 99:01
0.2 에서 3.8 분: 99:01 → 0:100
3.8 에서 4.2 분: 0:100
컬럼: Chromolith Performance RP18e; 길이 100　mm, 내부 직경 3　mm, 파장: 220nm
체류 시간 Rt: 분 [분].
실시예 1 ( 비교예 )
하기 화합물의 제조를 하기 반응식과 유사하게 실시한다:
6-(1-메틸-1-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일에톡시)피리미딘-2-일]-벤질}-2H-피리다진-3-온 ("A229"),
2-[3-(5-브로모피리미딘-2-일)벤질]-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2H-피리다진-3-온 ("A230") 및
2-[3-(5-히드록시피리미딘-2-일)벤질]-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2H-피리다진-3-온 ("A231").
Figure 112010008969210-pct00021
12.4 g (43.6 mmol) 의 5-브로모-2-(3-클로로메틸페닐)피리미딘 및 14.2 g (43.6 mmol) 의 세슘 카르보네이트를 90 ml 의 DMF 중 7.68 g (43.6 mmol) 의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2H-피리다진-3-온에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 400 ml 의 물에 첨가한다. 생성 침전물을 흡입으로 여과해내고, 물로 세정한 다음 진공 하 건조시킨다; 2-[3-5-(브로모피리미딘-2-일)벤질]-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2H-피리다진-3-온을 황갈색 결정으로서 수득한다; 녹는점 184℃; ESI 423, 425.
10.9 g (42.9 g) 의 비스(피나콜라토)디보론 및 9.72 g (99.0 mmol) 의 칼륨 아세테이트를 65 ml 의 DMF 중 14.0 g (33.0 mmol) 의 2-[3-(5-브로모-피리미딘-2-일)벤질]-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2H-피리다진-3-온의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 70℃ 로 질소 하에서 가열한다. 15 분 동안 상기 온도에서 교반한 후, 695 mg (0.99 mmol) 의 비스(트리페닐-포스핀)팔라듐(II) 클로라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 하 70℃ 에서 18 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고, 물 및 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 유기상을 분리해낸다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조하고, 증발 및 잔류물을 2-프로판올로부터 재결정화한다: 회색 결정으로서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(4,4,5,5-테트라-메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리미딘-2-일]벤질}-2H-피리다진-3-온; 녹는점 204℃;
Figure 112010008969210-pct00022
8.50 g (85.1 mmol) 의 소듐 퍼보레이트를, 55 ml 의 THF 및 55 ml 의 물 중 13.4 g (28.4 mmol) 의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리미딘-2-일]벤질}-2H-피리다진-3-온의 현탁액에, 빙냉하면서 분량으로 해 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 교반한다. 반응 혼합물을 흡입으로 규조토를 통해 여과시킨다. 여과물을 진공 하에서 원 부피의 대략 절반으로 농축하고, 2N 염산을 이용해 pH 를 1 로 조절한다. 생성 침전물을 흡입으로 여과해내고, 물로 세정하고, 진공 하 건조한다: 옅은 베이지색 결정으로서의 2-[3-(5-히드록시피리미딘-2-일)벤질]-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2H-피리다진-3-온; 녹는점 239℃; ESI 361.
394 mg (1.50 mmol) 의 트리페닐포스핀 및 242 ㎕ (2.00 mmol) 의 4-(2-히드록시에틸)모르폴린을 연이어서 2 ml 의 THF 중 360 mg (1.00 mmol) 의 2-[3-(5-히드록시피리미딘-2-일)벤질]-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2H-피리다진-3-온의 현탁액에 첨가한다. 294 ㎕ (1.50 mmol) 의 디이소프로필 아조디카르복실레이트를 이어서 천천히 빙냉하로 적가한다. 생성 용액을 실온에서 18 시간 교반한다. 반응 혼합물을 진공하 증발시키고, 오일성 잔류물을 2-프로판올 중에서 용해한다. 일정 시간 후 형성한 고체를 흡입으로 여과해내고, 2-프로판올 및 tert-부틸 메틸 에테르로 세정하고, 진공 하 건조시킨다: 무색 결정으로서의 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일에톡시)피리미딘-2-일]벤질}-2H-피리다진-3-온 ("A229"); 녹는점 134℃; ESI 474;
Figure 112010008969210-pct00023
"A229" 로부터 염 형성하여 p-톨루엔술포네이트 및 포스페이트를 제공한다.
하기 화합물을 표준 조건 하에서 유사하게 하여 수득한다:
화합물 번호 명칭 및/또는 구조 ESI [M+H]+
"A232" 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)피리미딘-2-일]벤질}-2H-피리다진-3-온, 히드로클로라이드 ("A229" 로부터) 474
"A236" 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)피리미딘-2-일]벤질}-2H-피리다진-3-온, 디히드로클로라이드 ("A229"로부터) 474
실시예 2
하기 화합물을 표준 조건 하에서 실시예 1 과 유사하게 하여 수득한다.
"A1" 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)피리미딘-2-일]벤질}-2H-피리다진-3-온, 술페이트
"A2" 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)피리미딘-2-일]벤질}-2H-피리다진-3-온,메실레이트
"A3" 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)피리미딘-2-일]벤질}-2H-피리다진-3-온, 베실레이트
"A4" 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)피리미딘-2-일]벤질}-2H-피리다진-3-온, p-토실레이트
"A5" 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)피리미딘-2-일]벤질}-2H-피리다진-3-온, 푸마레이트
"A6" 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)피리미딘-2-일]벤질}-2H-피리다진-3-온, 말레에이트
실시예 3 ( 비교예 )
화합물 3-(1-{3-[5-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]벤질}-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)벤조니트릴 ("A257") 의 제조는 하기 반응식과 유사하게 실시한다.
Figure 112010008969210-pct00024
17.7 g (67.8 mmol) 의 트리페닐포스핀을 13.0 g (56.5 mmol) 의 메틸 3-(5-히드록시피리미딘-2-일)벤조에이트 및 13.4 g (62.1 mmol) 의 N-Boc-피페리디닐메탄올의 115 ml 의 THF 중 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 5℃ 로 냉각시킨다. 13.3 ml (67.8 mmol) 의 디이소프로필 아조디카르복실레이트를 교반하면서 상기 온도에서 45 분에 걸쳐 유지시킨 현탁액에 적가한다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한다. 추가 22.2 g (84.7 mmol) 의 트리페닐포스핀 및 16.6 ml (84.7 mmol) 의 디이소프로필 아조디카르복실레이트를 후속해서 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 진공 하 증발시킨다. 생성 고체를 흡입으로 여과해내고, 디에틸 에테르로 세정하고, 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올을 이용하는 실리카-겔 상에서 크로마토그래피한다: 레몬-황색 결정으로서의 tert-부틸 4-[2-(3-메톡시카르보닐페닐)피리미딘-5-일옥시메틸]-피페리딘-1-카르복실레이트; 녹는점 166℃; ESI 428.
25 ml (25 mmol) 의 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 THF 중 1 M 용액을 질소 하에서 20 ml 의 THF 중 1.71 g (3.99 mmol) 의 tert-부틸 4-[2-(3-메톡시카르보닐페닐)피리미딘-5-일옥시메틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 현탁액에 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 1 ml 의 포화 황산나트륨 용액을 첨가한다. 생성 침전물을 흡입으로 여과해내고 THF 및 고온의 2-프로판올로 세정한다. 여과물을 증발시키고 tert-부틸 메틸 에테르로부터 재결정화한다: 베이지색 결정으로서의 {3-[5-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)피리미딘-2-일]페닐}메탄올; 녹는점 175℃; ESI 314.
264 mg (1.30 mmol) 의 3-(6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)벤조니트릴 및 397 mg (1.5 mmol) 의 트리페닐포스핀을 연속해서 313 mg (1.00 mmol) 의 {3-[5-1-(메틸피페리딘-4-일메톡시)피리미딘-2-일]-페닐}메탄올의 2 ml 의 THF 중 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 얼음 조 (bath) 에서 냉각하고, 294 ㎕ (1.5 mmol) 의 디이소프로필 아조디카르복실레이트를 교반하면서 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고 증발시킨다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올로 실리카-겔 컬럼 상에서 크로마토그래피한다. 생성물-함유 분획을 조합하고, 증발시키고, 잔류물을 tert-부틸 메틸 에테르로 소화시키고, 흡입으로 여과해내고, 진공 하 건조시킨다: 무색 결정으로서의 3-(1-{3-[5-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)-피리미딘-2-일]벤질}-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)벤조니트릴; 녹는점 177℃; ESI 493;
Figure 112010008969210-pct00025
"A257" 로부터의 염 형성으로 헤미술페이트, 시트레이트, 타르트레이트, 술페이트, 숙시네이트 및 히드로클로라이드를 수득한다.
실시예 4
하기 화합물들을 표준 조건 하에서 실시예 3 과 유사한 방식으로 수득한다.
화합물 번호 명칭 및/또는 구조 ESI [M+H]+
"A7" 2.233 ml 의 1N 염산을 150 ml 의 아세톤 중 1 g 의 "A257" 에 첨가하여, 맑은 용액을 수득한다. 용액을 여과하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 침전된 생성물인 3-(1-{3-[5-(1-메틸-피페리딘-4-일메톡시)피리미딘-2-일]벤질}-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)벤조니트릴, 히드로클로라이드 모노히드레이트 ("A7") 을 분리해낸다.
Figure 112010008969210-pct00026


원소 분석:
실제 명목상
C=63.6% C=63.7%
H=5.6% H=5.7%
N=15.2% N=15.4%
O=8.9% O=8.8%
Cl=6.0% Cl=6.5%
"A8" 3-(1-{3-[5-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)벤조니트릴, 히드로브로마이드
"A9" 3-(1-{3-[5-(1-메틸피레리딘-4-일메톡시)피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)벤조니트릴, 메실레이트
Figure 112010008969210-pct00027
"A10" 3-(1-{3-[5-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)벤조니트릴, 베실레이트
"A11" 3-(1-{3-[5-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)벤조니트릴, 말레이트
Figure 112010008969210-pct00028
"A12" 3-(1-{3-[5-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)벤조니트릴, 푸마레이트
Figure 112010008969210-pct00029
"A13" 3-(1-{3-[5-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)벤조니트릴, 말레에이트
Figure 112010008969210-pct00030
"A14" 3-(1-{3-[5-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)벤조니트릴, p-토실레이트
Figure 112010008969210-pct00031
약리학 자료
표 1 본 발명에 따른 일부 화합물의 Met 키나아제 억제
Figure 112010008969210-pct00032
하기 실시예는 약제에 관한 것이다:
실시예 A: 주사 바이알
2 차 증류수 (bidistilled water) 3 L 중의 본 발명의 활성 성분 100 g 및 디소듐 히드로겐포스페이트 5 g 의 용액을, 2N 염산을 사용하여 pH 6.5 로 조정, 멸균 여과하고, 주사 바이알로 옮긴 후, 멸균 조건 하에 동결건조하고 멸균 조건 하에 밀봉한다. 각각의 바이알에는 5 mg 의 활성 성분이 포함된다.
실시예 B: 좌제
대두 레시틴 100 g 및 코코아 버터 1400 g 과 본 발명의 활성 성분 20 g 의 혼합물을 용융시켜, 금형에 부어 넣고, 냉각되게 한다. 각각의 좌제에는 20 mg 의 활성 성분이 포함된다.
실시예 C: 용액
940 ml 의 2 차 증류수 중 1 g 의 본 발명의 활성 성분, 9.38 g 의 NaH2PO4ㆍ2H20, 28.48 g 의 Na2HPO4ㆍ12H20 및 0.1 g 의 벤즈알코늄 클로라이드로부터 용액을 제조한다. pH 를 6.8 로 조정하고, 용액을 1 ℓ로 만들어 조사하여 멸균시킨다. 상기 용액은 점안제 형태로 사용할 수 있다.
실시예 D: 연고
500 mg 의 본 발명의 활성 성분을 무균 조건 하에서 99.5 g 의 바셀린과 혼합한다.
실시예 E: 정제
1 kg 의 본 발명의 활성 성분, 4 kg 의 락토오스, 1.2 kg 의 감자 전분, 0.2 kg 의 탈크 및 0.1 kg 의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을 통상의 방식으로 압착시켜, 각각의 정제가 10 mg 의 활성 성분을 포함하는 방식으로 정제를 수득한다.
실시예 F: 당의정
정제를 실시예 E 와 유사하게 압착시킨 후, 수크로오스, 감자 전분, 탈크, 트래거캔스 및 염료 코팅으로, 통상적인 방식으로 코팅한다.
실시예 G: 캡슐
2 kg 의 본 발명의 활성 성분을, 각각의 캡슐이 20 mg 의 활성 성분을 포함하도록 통상의 방식으로 경질 젤라틴 캡슐 내로 도입한다.
실시예 H: 앰플
60 ℓ의 2 차 증류수 중 1 kg 의 본 발명의 활성 성분의 용액을 멸균 여과하고, 앰플 내로 옮겨서 멸균 조건 하에 동결 건조하고 멸균 조건 하에 밀봉한다. 각각의 앰플에는 10 mg 의 활성 성분이 포함된다.

Claims (13)

  1. 하기의 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체: 번호 명칭 및/또는 구조 "A1" 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일에톡시)-피리미딘-2-일]벤질}-2H-피리다진-3-온, 술페이트 "A2" 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일에톡시)-피리미딘-2-일]벤질}-2H-피리다진-3-온, 메실레이트 "A3" 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일에톡시)-피리미딘-2-일]벤질}-2H-피리다진-3-온, 베실레이트 "A4" 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일에톡시)-피리미딘-2-일]벤질}-2H-피리다진-3-온, p-토실레이트 "A5" 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일에톡시)-피리미딘-2-일]벤질}-2H-피리다진-3-온, 푸마레이트 "A6" 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-{3-[5-(2-모르폴린-4-일에톡시)-피리미딘-2-일]벤질}-2H-피리다진-3-온, 말레에이트 "A7" 3-(1-{3-[5-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)벤조니트릴, 히드로클로라이드 모노히드레이트 "A8" 3-(1-{3-[5-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)벤조니트릴, 히드로브로마이드 "A9" 3-(1-{3-[5-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)벤조니트릴, 메실레이트 "A10" 3-(1-{3-[5-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)벤조니트릴, 베실레이트 "A11" 3-(1-{3-[5-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)벤조니트릴, 말레이트 "A12" 3-(1-{3-[5-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)벤조니트릴, 푸마레이트 "A13" 3-(1-{3-[5-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)벤조니트릴, 말레에이트 "A14" 3-(1-{3-[5-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)피리미딘-2-일]-벤질}-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)벤조니트릴, p-토실레이트


    .
  2. 제 1 항에 따른 하나 이상의 화합물, 이의 호변이성질체 및 이의 입체이성질체에서 선택되는 하나 이상과, 임의로는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는, 암 및 종양형성으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질병의 예방 또는 치료용 약제.
  3. 제 1 항에 따른 하나 이상의 화합물, 이의 호변이성질체 및 이의 입체이성질체에서 선택되는 하나 이상을 포함하는, 암 및 종양형성으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질병의 예방 또는 치료용 약제.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제 3 항에 있어서, 치료될 질병이 고형 종양인 약제.
  7. 제 6 항에 있어서, 고형 종양이 편평상피, 방광, 위, 신장, 두경부, 식도, 자궁경부, 갑상선, 장, 간, 뇌, 전립선, 비뇨기관, 림프계, 위, 후두 및/또는 폐의 종양 군에서 유래하는 것인 약제.
  8. 제 6 항에 있어서, 고형 종양이 단구성 백혈병, 폐 선암종, 소세포 폐 암종, 췌장암, 아교모세포종 및 유방 암종의 군에서 유래하는 것인 약제.
  9. 제 7 항에 있어서, 고형 종양이 폐 선암종, 소세포 폐 암종, 췌장암, 아교모세포종, 결장 암종 및 유방 암종의 군에서 유래하는 것인 약제.
  10. 제 3 항에 있어서, 치료될 질병이 혈액 및 면역계의 종양인 약제.
  11. 제 10 항에 있어서, 종양이 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병 및/또는 만성 림프성 백혈병의 군에서 유래하는 것인 약제.
  12. 제 1 항에 따른 하나 이상의 화합물, 이의 호변이성질체 및 이의 입체이성질체에서 선택되는 하나 이상과 하나 이상의 추가 항종양제를 포함하는, 종양 치료용 약제.
  13. 하기의 개별 팩으로 이루어진, 종양 치료용 세트 (키트):
    (a) 유효량의 제 1 항에 따른 화합물, 이의 호변이성질체 및 이의 입체이성질체에서 선택되는 하나 이상,
    및
    (b) 유효량의 추가 항종양제.
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